JPS62169787A - 置換アミド類、それらの製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物 - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、製薬学的実用性を有するアミド類、それらの
製造法およびそれらを含有する製薬学的組成物に関する
。

ＰＣＴ特許出願第８４１００，４８９号には、式： のベンズアミド誘導体類が記載されており、そしてこれ
らは抗不整脈剤として有用である。

オランダ国特許出願第７３７０５．４８２号および米国
特許第３，９９３，６５６号には、構造式： の１，８−ナフチリジン誘導体類が記載されており、そ
してこれらは気管支拡張剤および末梢血管拡張剤として
、あるいは低血圧剤として有用であ本発明は、式： ％式％（） 式中、 （Ａ）Ｒは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、シク
ロヘキサジェニルまたはフェニル（前記フェニルは置換
されていないか、あるいは１または２個のフッ素原子に
より、ヒドロキシルにより、３−または４−位置におい
てアルキルまたはアルキルオキシにより、３−および４
−位置においてメチレンジオキシにより、２−または３
−位置においてジアルキルアミノにより、４−位置にお
いてアルキルアミノまたはアルコキシカルボニルアミノ
により置換されている）を表わすか、おりるいはＲは３
−ピリジル、アルコキシ−３−ピリジル、チェニル、ア
ルキルチェニル、フリル、テトラヒドロピリジル、ピリ
ダジニルまたはアルキルピリダジニルを表わし、そして Ｈｅｔは７−位置においてアルキルオキシ、アルキルチ
オまたはアルキルスルフィニルにより置換された１、８
−ナフチリジン−２−イルを表わし、前記アルキルオキ
シ、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルはアルキ
ルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでアルキルは、それ
らが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員
の複素環式環系を形成することができ、前記複素環式環
系は窒素、酸素およびイオウから選択される他の異種原
子を含有してもよくかつアルキルで置換されていてもよ
い）、Ｎ−アルキル−Ｎ−（アルキルオキシカルボニル
）アミンまたはジアルキルカルバモイルにより置換され
ており、あるいは前記１．８−ナフチリジニル基は７−
位置においてジアルキルアミノビニルにより置換されて
おり、あるいは（Ｂ）Ｒは４−（アルキルアミノ）フェ
ニルまたは４−（アルキルオキシカルボニルアミノ）フ
ェニルを表わし、そして Ｈｅｔは７−位置においてアルキルオキシまたはアルキ
ルチオにより置換された１、８−ナフチリジン−２−イ
ルを表わし、 前述のアルキル基およびアルキル部分は直鎖状または分
枝鎖状でありかつ各々１〜４個の炭素原子を含有する、 の新規な置換アミド類およびそれらの酸付加塩類を提供
する。

本発明の１つの面に従えば、ＲおよびＨｅｔが上に定義
した通りであり、ただしＨｅｔが７−ジアルキルアミノ
ビニル−１，８−ナフチリジン−２−イル基であるもの
を除外する、式（Ｉ）のアミドは、式： ％式％（） 式中、Ｒは上に定義した通りである、 の酸、またはこの酸の反応性誘導体を、式：％式％（） 式中、Ｈｅｔは上に定義した通りである、のアミンと反
応させることによって製造することができる。

式（ＩＩ　）の酸を使用するとき、この反応は好ましく
はペプチド縮合剤、例えば、カーポジイミド（例えば、
ジシクロへキシルカーポジイミド）またはＮ、Ｎ’−カ
ルボニルジイミダゾールまたは２−エトキシ−１−エト
キシカルボニル−１，２−ジヒドロキノリンの存在下に
、有機溶媒、例えば、エーテル（例えば、テトラヒドロ
フラン、ジオキサン、グリム、ジグリム）、アミド（例
えば、ジメチルホルムアミド）、ニトリル（例えば、ア
セトニトリル）または塩素化溶媒（例えば、塩化メチレ
ン、ジクロロエタンまたはクロロホルム）中で、０℃な
いし反応混合物の還流温度において実施する。この反応
は好ましくは約２０℃において実施する。

式（Ｈ）の酸の反応性誘導体を使用するとき、無水物、
混合無水物、酸ハロゲン化物またはエステル［これは一
般式（ｎ　）の酸の活性化エステルまたは非活性化エス
テルから選択することができる］を反応させることがで
きる。次いで、反応は有機媒質中で、必要に応じて酸受
容体、例えば、窒素を含む有機塩基（例えば、トリアル
キルアミン、ピリジン、１，８−ジアザビシクロ［５゜
４．０］ウンデク−７−エンまたは１．５−ジアザビシ
クロ［４、３、０］　ノン−５−エン）の存在下に、溶
媒、例えば、前述のものの中で実施するか、あるいは２
相の水性媒質中でアルカリ金属塩基またはアルカリ土類
金属塩基（例えば、水酸化ナトリウムまたは水酸化カリ
ウム）あるいはアルカリ金属の炭酸塩または重炭酸塩あ
るいはアルカリ土類金属の炭酸塩または重度酸塩の存在
下に、０〜４０℃の温度において実施する。また、溶媒
を使用しないで反応混合物の融点において実施すること
が可能である。

式（ＩＩ　）の酸がヒドロキシル基を含有するとき、こ
のヒドロキシル基は、この分子の残部に影響を及ぼさな
い任意の既知の方法により、前もって保護することを理
解すべきである。−例として、それをとくにアセチル基
によって保護することができ、このアセチル基は塩基性
媒質中の処理により、例えば、エタノール性水酸化カリ
ウムの処理により、除去することができる。

また、一般式（ＩＩ）の酸（またはその反応性誘導体）
あるいは一般式（ｍ）のアミンが第二アミンを含有する
置換基を有するとき、この第二アミン基は、この分子の
残部に影響を及ぼさない任意の既知の方法により、前も
って保護することを理解すべきである。

この目的に、除去容易な保護基を使用することができ、
このような基は、とくに、ペプチド化学において慣用さ
れている基１例えば、トリフルオロアセチル、ｔ−ブト
キシカルボニル ２−トリクロロエトキシカルボニル、トリチル、ベンジ
ル、ベンジルオキシカルボニル、ｐ−ニトロベンジルオ
キシカルボニル、ｐ−メトキシベンジルオキシカルボニ
ルまたはホルミル基から選択される。

いくつかの保護基が分子上に存在するとき、除去は同時
にあるいは順次に実施することができる。

例えば、 一保護基がｔ−ブトキシカルボニル、トリチル、ｐ−メ
トキシベンジルレオキシ力ルポニルまたはホルミル基で
あるとき、除去は酸性媒質中で実施する。好ましくは、
トリフルオロ酢酸を０〜３０℃の温度において使用する
か、あるいは無水または水性のギ酸またはパラトルエン
スルホン酸またはメタンスルホン酸をアセトニトリル中
で、２０℃ないし反応混合物の還流温度において使用す
る；−保護基がトリフルオロアセチル基であるとき、除
去は塩基性媒質中で実施する。例えば、それはアルカリ
金属炭酸塩の存在下に水性アルコール性媒質中で実施す
る； 一保護基が２．２．２−１リクロロエトキシカルポニル
またはであるとき、除去は還元により（例えば、酢酸中
で亜鉛で処理することにより）実施する； 一保護基がベンジルまたはベンジルオキシカルボニル基
であるとき、除去は接触水素化により実施する。

本発明の他の面によれば、Ｒが上に定義した通りであり
、そしてＨｅｔが一般式（Ｉ）において定義した置換さ
れた７−アルキルスルフィニル−１，８−ナフチリジン
−２−イル基である式（Ｉ）のアミドは、Ｒが上に定義
した通りであり、そしてＨｅｔが上に定義したように置
換された７−フルキルチオ−１，８−ナフチリジン−２
−イル基である一般式（Ｉ）の対応するアミドを酸化す
ることによって、また、製造できる。

この反応は一般に酸化剤の存在下に、分子の残部に影響
を及ぼさないで、サルファイドからスルホキシドを製造
するために普通に使用される任意の方法によって実施す
る。既知の酸化剤のうちで、過酸化水素、または無機も
しくは有機の過酸、例えば、過ヨウ素酸または３−クロ
口過安息香酸を使用することが有利である。

塩素過溶媒（例えば、塩化メチレンまたはクロロホルム
）中で０〜４０°Ｃの温度において作業することが有利
である。

Ｈｅｔが７−アルキルチオ−１，８−ナフチリジン−２
−イル基である一般式（Ｉ）の生成物がヒドロキシまた
は第二アミン基を含有する別法において、この生成物は
その製造の終りにおいて保護された状態で使用できるこ
とを理解すべきである。次いで、保護された基の遊離は
酸化反応後、分子の残部に悪影響を及ぼさない任意の方
法により実施する。

本発明の他の面によれば、Ｒが上に定義した通りであり
、そしてＢｅｔが７−ジアルキルアミノビニル−１，８
−ナフチリジン−２−イルである、式（Ｉ）のアミドは
、式： ＣＨ−ＮＲＩ　　Ｒ２（ＩＶ） 式中、Ｒ１およびＲ２はアルキルを表わし、そしてＲ３
およびＲ４は、同一もしくは相異り、アルキルオキシま
たはジアルキルアミノを表わす、 の化合物を１式： 式中、Ｒは対応する定義を有する、 の化合物に作用させることによって製造することができ
る。

＼１、 ′＼ 一般式（ＩＴ）の酸は、下の実施例中に記載する方法を
適用することにより、あるいは次の方法（またはこれら
の方法に類似する方法）を適用することによって製造で
きる： Ｈ、Ｄ　、　ハ）Ｌｔトウ（Ｈａｒｔｏｕｇｈ）、複素
環式化合物、チオフェンおよびその誘導体の化学（Ｔｈ
ｅ　　Ｃｈｅｍｉｓｔｒｙ　　ｏｆ　　Ｈｅｔｅｒｏｃ
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フニグ（ＨＵＮＩＧ）ら、ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈ
ｅｍ、　　Ｂｅｒ、）。

旦、２３８　（１９５７）またはＨ，ブリエニンガー（
ＰＬＩＥＮＩＮＧＥＲ）ら、ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃ
ｈｅｍ、　　Ｂｅｒ、）、９４．２０８８　（１９６１
）、酸がシクロへキサジェニルカルボン酸であるとき。

記号Ｈｅｔがアルキルオキシまたはアルキルチオ置換基
を有し、前記アルキルオキシまたはアルキルチオ置換基
がアルキルアミノ基またはジアルキルアミノ基（ここで
アルキル部分は、それらが結合する窒素原子と一緒にな
って、付加に従って上に定義した複素環式環系を形成す
ることができる）またはＮ−アルキル−Ｎ−（アルキル
オキシカルボニル）アミンまたはジアルキルカルバモイ
ルミンは、記号Ｈｅｔが７−位置においてハロゲン原子
（好ましくは塩素原子）で置換された１，８−ナフチリ
ジン−２−イル基である対応するアミンから、それぞれ
、一般式二 Ｒ　’　−ＯＨ　　　　　　（ＶＩａ）または Ｒ’−ＳＨ　　　　　（Ｖｌｂ） 式中、Ｒ゛は上に定義した置換基を有していてもよいア
ルキル基である、 のヒドロキシル誘導体またはチオールを、塩基性媒質中
で作用させるか、あるいは対応するアルコラードまたは
チオラートを作用させることによって製造することがで
きる。

この反応は一般に強塩基（例えば、水酸化ナトリウム、
水酸化カリウム、第四アンモニウム水酸化物またはナト
リウムエチラート）の存在下に、５０〜１５０℃の温度
において実施するか、あるいは対応するアルコラードま
たはチオラート（例えば、ナトリウムアルコラード）の
存在下に、溶媒、例えば、アミド（例えば、ジメチルホ
ルムアミド）またはエーテル（例えば、テトラヒドロフ
ランまたはジメトキシエタン）、塩素化溶媒（例えば、
クロロベンゼン）、芳香族炭化水素（例えば、トルエン
）またはオキシド（例えば、ジメチルスルホキシド）中
で、あるいは溶媒を使用しないで、過剰のヒドロキシル
誘導体またはチオールの存在下に７０℃ないし反応混合
物の還流温度において実施する。必要に応じて、この反
応は転相触媒（例えば、トリス（５，６−ジオキサへブ
チル）アミンまたは塩化ベンジルトリエチルアンモニウ
ム）の存在下に実施する。

アルコラードまたはチオラートを使用するとき、後者は
ナトリウムを一般式（Ｖｌ．ａ）のアルコールまたは一
般式（■ト）のチオールに２０〜８０℃の温度において
作用させることにより、あるいは水素化ナトリウムを０
〜２０℃の温度において溶媒、例えば、ジメチルホルム
アミド、ジメトキシエタンまたはテトラヒドロフラン中
で作用させることにより前もって生成させる。得られる
アルコラードまたはチオラートを引続く反応において使
用するために単離する必要はない。

Ｈｅｔが７−位置においてハロゲン原子で置換された１
．８−ナフチリジン−２−イル基である対応するアミン
Ｈｅｔ−ＮＨ２は、Ｓ、カルポニ（ＣＡＲＢＯＮＩ）、
ガゼッタ・ヒミカ・イタリアナ（Ｇａｚｚ、　　Ｃｈｉ
ｍ、　　Ｉｔａｌｉａｎａ）、−シロ、１４５６　（１
９６６）に記載される方法に従い製造することができる
。

記号Ｈｅｔが上に定義したように置換されたアルキルス
ルフィニル置換基を有する一般式（ｍ）のアミンは、記
号Ｈｅｔが置換されたアルキルチオ基を有する一般式（
ＩＩＩ）の対応するアミンを酸化することによって製造
できる。

この反応は、Ｈｅｔが置換されたアルキルスルフィニル
基を有する一般式（Ｉ）のアミドの製造について前述し
た条件に類似する条件下に、Ｈｅｔが置換されたアルキ
ルチオ基を有する一般式（Ｉ）のアミドを用いて出発し
て実施する。

必要に応じて、反応前にアミン基を保護することは有利
であることがある。このような場合において、導入およ
び除去が分枝の残部に悪影響を及ぼさずかつ酸化反応に
関して不活性である、任意の安定な保護基を使用する。

例えば、保護はクロロアセタミド基またはフタルアミド
基の形態で実施することができる。

一般式（ＩＶ）の生成物は、Ｈ，プレプレツク（Ｂ’Ｒ
ＥＤＥＲＥＣＫ）ら、ヘミッシェ・ベリヒテ（Ｃｈｅｍ
、Ｂｅｒ、）　、１０１．４１　（１９６８）およびア
ンゲバンテ・ヘミ−・インターナショナル・エディジョ
ン（Ａｎｇｅｗ、Ｃｈｅｍ、Ｉｎｔｅｒｎａｔ、Ｅｄ、
）、２，７３８（１９６３）に記載される方法に従い製
造できる。

一般式（Ｖ）の生成物は、本発明による生成物の製造法
に類似する方法により、一般式（ＩＩ　）の酸、または
この酸の反応性誘導体を２−アミノ−７−メチル−１，
８−ナフチリジンに作用させる　　　′ことによって製
造できる。

２−アミノ−７−メチル−１，８−ナフチリジンは、Ｅ
、Ｖ、ブラ’）７　（ＢＲＯＷＮ）、　ジ＋−ナル・オ
ブーオーガニック・ケミストリー（Ｊ。

Ｏｒｇ、Ｃｈｅｍ、）、３０．１６０７　（１９６５）
に記載される方法に従って製造できる。

本発明により新規なアミドは、適当ならば、酸付加塩に
転化することができる。

製薬学的に許容されうる塩として、無機酸（例えば、塩
酸、臭化水素酸、硫酸、硝酸またはリン酸）または有機
酸（例えば、コハク酸、フマル酸、マレイン酸またはｐ
−）ルエンスルホン酸）との付加塩を述べることができ
る。

本発明のアミドは、適当ならば、物理的方法、例えば、
結晶化またはクロマトグラフィーにより精製することが
できる。

本発明による一般式（Ｉ）の生成物は、ことに有利な薬
理学的性質を有する。それらは下に述べる試験において
立証されるように不安解消剤（ａｎｘｉｏｌｙｔｉｃｓ
）、催眠剤、抗痙牽剤、抗てんかん剤および筋肉弛緩剤
として高いレベルの活性を有する。

とくに、一般式ＣＩ）の生成物は、スクワイャーズ（Ｓ
ｑｕｉｒｅｓ）およびブレストラップ（Ｂｒａｅｓｔｒ
ｕｐ）、ネイチ−？−（Ｎａｔｕｒｅ）、２旦６，７３
２（１９７７）（７）研究をモデルにした、Ｊ、Ｃ，ブ
ランチヤード（Ｂ　ｌ　ａｎｃｈａｒｄ）およびり、シ
ュロウ（Ｊｕｌ。

ｕ）、神経化学雑誌（Ｊ、　　ｏｆ　　Ｎｅｕｒｏｃｈ
ｅｍｉ　ｓｔ　ｒｙ）、４０．６０１　（１９８３）に
記載される実験技術を使用して、１０〜約１０００ナノ
モルの濃度でベンゾジアゼピン受容体について生体外で
高い親和性を有する。

動物（マウス）において、一般式（Ｉ）の生成物は、エ
ベレッ）　（ＥＶＥＲＥＴＴ）およびリチャーゾ（ＲＩ
ＣＨＡＲＤＳ）、ジャーナル・オブｅ　７７−マコロジ
ー（Ｊ　、　　Ｐｈａｒｍａｃ。

１、）、旦ユ、４０２　（１９４４）の実験に類似する
実験を用いて、ベンテトラゾールにより誘発された痙中
を抑制するとき、１０〜２００ｍｇ／ｋｇ経口の投与量
において活性であることが示された。

さらに、式（Ｉ）のアミドは低い毒性を有し、それらの
マウスにおける経口的ＬＤＳ　ｏは３００〜９ｏｏｍｇ
／ｋｇ以上である。

各記号が次の意味を有する式（Ｉ）のアミドは、ことに
価値がある： （Ａ）Ｒはフェニルを表わし、前記フェニルは置換され
ていないか、あるいは１または２個のフッ素原子により
、あるいは４−位置においてアルキルオキシ、アルキル
アミノまたはアルキルオキシカルボニルアミノにより置
換されており、そしてＨｅｔは７−位置においてアルキ
ルオキシ、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルに
より置換された１、８−ナフチリジン−２−イルを表わ
し、前記アルキルオキシ、アルキルチオまたはアルキル
スルフィニルはジアルキルアミノ（ここでアルキルは、
それらが結合する窒素原子と一緒になって、６員の複素
環式環系を形成することができ、前記複素環式環系は窒
素、酸素およびイオウから選択される他の異種原子を含
有してもよくかつアルキルで置換されていてもよい）ま
たはＮ−アルキル−Ｎ−（アルキルオキシカルボニル）
アミノにより置換されており、あるいは前記１．８−ナ
フチリジニル基は７−位置においてジアルキルアミノビ
ニルにより置換されており、あるいは （Ｂ）Ｒは４−（アルキルアミノ）フェニルまたは４−
（アルキルオキシカルボニルアミノ）フェニルを表わし
、そしてＨｅｔは７−位置においてアルキルオキシによ
り置換された１、８−ナフチリジン−２−イルを表わし
、前述のアルキル基およびアルキル部分は直鎖状または
分枝鎖状でありかつ各々１〜４個の炭素原子を含有する
。

これらの生成物のうちで、各記号が次の意味を有する式
（Ｉ）のアミドはことに活性である：Ｒは１または２個
のフッ素原子により、あるいは４−位置においてアルキ
ルオキシにより置換されたフェニルを表わし、そしてＨ
ｅｔは７−位置において２または３個の炭素原子を含有
するアルキルオキシまたはアルキルチオで置換された１
゜８−ナフチリジン−２−イルを表わし、前記アルキル
オキシまたはアルキルチオはジアルキルアミノ（アルキ
ル部分は各々１または２個の炭素原子を含有する）によ
り置換されている；およびとくに、 Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−１，８
−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミ
ド、 Ｎ−［７−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−１，８
−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミ
ド、 Ｎ−［７−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−１，８
−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミ
ド、 Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−１，
８−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズア
ミド、および Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−１．８
−ナフチリジン−２−イル］　−２，６−ジフルオロベ
ンズアミド。

次の実施例により本発明を説明する。

実施例１ Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（１００９ｇ）を
無水テトラヒドロフラン（２０００ｃｃ）中の４−メト
キシ安息香酸（１ｏ、２ｇ）の溶液に添加する。ガスの
発生が直ちに観察される。この混合物を２０℃付近でガ
スの発生がやむまで２時間攪拌する。次いで、２−アミ
ノ−７−（２−ジメチルアミンエトキシ）−１，８−ナ
フチリジン（１ｔ、ｓｇ）を添加し、次いでこの混合物
を２５時間還流加熱する。この混合物を蒸留水（１２０
０ｃｃ）中に注ぎ、そして形成した沈殿を濾過により分
離し、水で洗浄し、次いで空気中で乾燥し、そして最後
に３０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。

得られる固体（５、３ｇ）を沸騰するエタノール（５０
ｃ　ｃ）中に溶解する。４℃で１５時間冷却した後、結
晶化した生成物を濾過により分離し、エタノール（２Ｘ
１０ｃｃ）で洗浄し、そして２０℃で減圧（０，０７ｋ
Ｐａ）乾燥する。Ｎ−［７−（２−ジメチルアミノエト
キシ）−１゜８−ナフチリジン−２−イル］−４−メト
キシベンズアミド（４，５ｇ）、融点７７−８９°Ｃ１
が得られる。

２−アミノ−７−（２−ジメチルアミノエトキシ）−１
，８−ナフチリジンは次の方法で製造できる： ２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（８９
，７ｇ）、２−ジメチルアミンエタノール（１７８ｇ）
および水酸化カリウムのペレット（８５％の純度；６５
．８ｇ）から構成された混合物を１２０℃に２時間３０
分間加熱する。得られる混合物を蒸留水（１５００ＣＣ
）中に注ぐ。

沈殿した生成物を濾過により除去する。

濾液を塩化メチレン（３Ｘ３００ＣＣ）で抽出する。有
機抽出液を蒸留水（２Ｘ２００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マ
グネシウムで乾燥し、そして６゜０Ｃで減圧（４ｋ　Ｐ
　ａ）濃縮乾固する。

得られる生成物をイソプロピルエーテル（１５０ｃｃ）
中に懸濁させる。２５°Ｃで１時間攪拌した後、不溶性
生成物を濾過し、次いでイソプロピルエーテル（２５’
ｃｃ）で洗浄し、そして減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥す
る。２−アミノ−７−（２−ジメチルアミノエトキシ）
−１，８−ナフチリジン（４５，８ｇ）、融点１０５’
０、がこれにより得られる。

実施例２ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−メト
キシ安息香酸（Ｌｏｇ）、Ｎ、Ｎ′−カルボニルジイミ
ダゾール（ｉｏ、７ｇ）および２−アミノー７−（３−
ジメチルアミノプロポキシ）−１，８−ナフチリジン（
１０，９ｇ）を用いて出発し、６時間還流加熱する。こ
の反応混合物を水（３００ｃ　ｃ）中に注ぎ、そして塩
化メチレン（３Ｘ１００ｃｃ）で抽出する。有機相を減
圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮乾固した後、得られる油状残留
物（２１，４ｇ）をイソプロピルエーテル（１００ｃ　
ｃ）で攪拌しながら処理する。得られる結晶化した固体
（１３，９ｇ；融点はぼ８０°Ｃ）をシリカ（１４０ｇ
；０．０６−０．２０ｍｍ）を含有する直径３４ｍｍの
カラムのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンおよ
びメタノールの混合物（９５：５容量）で溶離し、そし
て５０ｃＣの分画を集めることによって精製する。分画
４１〜９９を４０℃で減圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮乾固し
た後、濃厚油（ｔｏ、１ｇ）が得られ、これをイソプロ
ピルエーテル（１１０ｃｃ）とともに攪拌する。得られ
る固体（４，３ｇ；融点はぼ８０℃）をシリカ（１３０
ｇ；０．０４−０．０６ｍｍ）を含有する直径４０ｍｍ
のカラムのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレンお
よびメタノールの混合物（９７：３容量）で溶離し、そ
して２５ＣＣの分画を集めることによって精製する。分
画１０〜５０を４０℃で減圧（４ｋＰ＆）濃縮乾固し、
そして４０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥した後、Ｎ
−［７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−１，８−
ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド
（Ｉｇ）、融点１３０℃、が得られる。

２−アミノ−７−（３−ジメチルアミノエトキシ）−１
，８−ナフチリジンは次の方法で製造できる： ３−ジメチルアミノ−１−プロパツール（２３６ｃｃ）
中の２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（
８９，７５ｇ）の懸濁液をほぼ３０℃に加熱する。次い
で、水酸化カリウムのペレット（８５％の純度；６５．
８ｇ）を徐々に導入する。この反応は発熱性であり、そ
して温度は添加の終りに８０℃に上昇する。次いで、こ
の反応混合物を９０℃にさらに３０分間加熱し、６０°
Ｃに放冷し、次いで水（１５００ｃｃ）中に塩化メチレ
ン（５００ｃ　ｃ）の存在下に注ぐ。デカンテーション
した有機抽出液を水（２Ｘ２００ｃＣ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして４０’Ｏで減圧（４ｋＰ
ａ）濃縮乾固する。油の形態で得られる生成物をヘキサ
ン（３００ｃ　ｃ）中で攪拌することにより結晶化する
。次いで、結晶化した固体を濾過により分離し、ヘキサ
ンで洗浄し、そして２０°Ｃで減圧（ｏ、ｏ７に、ｐａ
）乾燥する。２−アミノ−７−（３−ジメチルアミノエ
トキシ）−１，８−ナフチリジン（１０９ｇ）、融点８
８℃、が得られる。

実施例３ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−メト
キシ安息香酸（７，１ｇ）、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジ
イミダゾール（７、６ｇ）および２−アミノー７−（３
−ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−１，８−
ナフチリジン（７，８ｇ）を用いて出発する。この反応
混合物を蒸留水（５００ｃ　ｃ）中に注ぎ、そして塩化
メチレン（４Ｘ１００ｃｃ）で抽出する。有機抽出液を
蒸留水（１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾
燥し、そして４０°Ｃで減圧（４ｋＰａ）ｉ１Ｍ乾固す
る。

単離した生成物をエタノール（５０ｃ　ｃ）中に溶解し
、次いでこれにより得られた溶液を塩酸の４Ｎのエタノ
ール溶液（９，１ｃｃ）で処理する。形成した沈殿を濾
過により分離し、エタノール（１０ｃｃ）で洗浄し、そ
して４０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。

得られる生成物を沸騰するエタノール（５５０ｃｃ）中
に溶解する。４℃に３時間冷却した後、結晶化した固体
を濾過により分離し、エタノール（１０ｃ　ｃ）で洗浄
し、そして４０’Ｏで減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する
。Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプロポ
皐シ）−１゜８−ナフチリジン−２−イル］−４−メト
キシベンズアミド塩酸塩（４，６５ｇ）、融点２６００
Ｃ１が得られる。

２−アミノ−７−（３−ジメチルアミノ−２−メチルプ
ロポキシ）−１，８−ナフチリジンは次の方法で製造で
きる： ２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（２１
ｇ）、３−ジメチルアミノ−２−メチルプロパツール（
５４，８ｇ）および水酸化カリウムのペレット（８５％
の純度；ｘ５．４ｇ）から構成された混合物を１２０℃
に３時間加熱する。

次いで、この反応混合物を蒸留水（５００ｃ　ｃ）中に
注ぎ、そして塩化メチレン（３Ｘ３００ｃＣ）で抽出す
る。有機抽出液を蒸留水（３Ｘ２００ｃｃ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃で減圧（０，
０７ｋＰａ）乾燥する。

得られる生成物をエタノール（５０ｃ　ｃ）中に溶溶解
し、次いで得られる溶液を塩酸の４Ｎのエーテル溶液（
８２，５ｃｃ）で処理する。形成した沈殿をエタノール
（２Ｘ５０　ｃ　ｃ）で洗浄し、そして空気中で乾燥す
る。

単離した生成物を蒸留水（２００ｃｃ）中に溶解し、次
いで５％強度の炭酸ナトリウム水溶液（４５０ｃｃ）で
処理する。この混合物を塩化メチレン（４Ｘ２００ｃｃ
）で抽出する。抽出液を蒸留水（６Ｘ３００ｃｃ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして４０℃で減圧（
０，０７ｋＰａ）乾燥する。

得られる生成物を沸騰するイソプロピルエーテル（５０
０ｃ　ｃ）中に溶解する。４℃に１８時間冷却した後、
結晶化した固体を濾過により分離し、インプロピルエー
テル（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そして４０°Ｃで減圧
（０，０７ｋＰａ）乾燥する。２−アミノ−７−（３−
ジメチルアミノ−２−メチルプロポキシ）−１，８−ナ
フチリジン（８，５ｇ；融点１０８°Ｃ）が得られる。

実施例４ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−メト
キシ安息香酸（４，１ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール（４、３ｇ）および２−アミノー７−（３−
ジエチルアミンプロポキシ）−１，８−ナフチリジン（
５ｇ）を用いて出発する。次いで、この反応混合物を蒸
留水（５００ｃｃ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（２
×１００ｃｃ）で抽出する。有機抽出液を蒸留水（１０
０ｃ　ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て４０℃で減圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮乾固する。

得られた生成物をエタノール（１５ｃｃ）中に溶解し、
次いでこれにより得られた溶液を塩酸の４Ｎのエタノー
ル溶液（３，９ｃｃ）で処理する。形成した白色沈殿を
濾過により分離し、エタノール（１０ｃｃ）で洗浄し、
そして４０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥し、次いで
沸騰するエタノール（１００ｃｃ）中に溶解する。４℃
に３時間冷却した後、結晶化した固体を濾過により分離
し、エタノール（１０ｃｃ）で洗怖し、そして４０℃で
減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−［７−（３−ジ
エチルアミノプロポキシ）−１゜８−ナフチリジン−２
−イル］−４−メトキシベンズアミド塩酸塩（２，５ｇ
）、融点２００℃および次いで２４０℃、が得られる。

２−アミノ−７−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−
１，８−ナフチリジンは次の方法で製造できる： ２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（２６
，９ｇ）、３−ジエチルアミノ−１−プロパツール（７
８ｇ）および水酸化カリウムのペレット（８５％の純度
；１９．７４ｇ）から構成された混合物を１２０℃に３
時間加熱する。次いで、この反応混合物を蒸留水（５０
０ｃ　ｃ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（５００ｃｃ
、次いで３Ｘ５０ｃｃ）で抽出する。有機抽出液を蒸留
水（５００ｃ　ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして４０℃で減圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮乾固する
。

得られる生成物をエタノール（１００ｃｃ）中に溶解し
、これにより得られる溶液を塩酸の３゜５Ｎのエーテル
溶液（ｌＯｃｃ）を添加する。形成した沈殿をエタノー
ル（２Ｘ５０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃で減圧（０
，０７ｋＰａ）乾燥する。

得られた生成物を沸騰するメタノール（１００ｃｃ）中
に溶解する。４℃で３時間冷却した後、結晶化した固体
を濾過により分離し、メタノール（１０ｃｃ）で洗浄し
、４０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥し、次いで蒸留
水（１０ｃｃ）中に溶解する。これにより得られた溶液
に５％強度の炭酸ナトリウム溶液（５５ｃ　ｃ）を添加
する。この混合物を塩化メチレン（３Ｘ６０ｃｃ）で抽
出する。有機抽出液を水（５Ｘ１００ｃｃ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃で減圧（０，
０７ｋＰａ）乾燥する。これにより２−アミノー７−（
３−ジエチルアミノプロポキシ）−１，８−ナフチリジ
ン（５ｇ）が褐色油の形態で得られ、これを次の合成の
工程においてそのまま使用する。

丈惠桝１ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−メト
キシ安息香酸（９，９ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイ
ミダゾール（１０，５ｇ）および２−アミノ−７−［２
−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］−１，
８−ナフチリジン（１４，２ｇ）を用いて出発する。こ
の反応混合物を水（６００ｃ　ｃ）中に注ぎ、そして塩
化メチレン（３Ｘ１５０ＣＣ）で抽出する。有機相を減
圧（４ｋｐ　ａ）濃縮乾固した後、得られる残留物をエ
タノール（１５０ｃｃ）中に溶解し、次いで得られた溶
液を塩酸の３．ＩＮのエーテル溶液（３０，３ｃｃ）で
処理する。形成した沈殿を濾過し、エタノール（１５ｃ
ｃ）で洗浄し、４５°Ｃで減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥
し、次いで蒸留水（１５０ｃｃ）中に溶解する。

得られる溶液を４Ｎの水酸化ナトリウムでＰＨ１０にア
ルカリ性化し、そして沈殿した生成物を塩化メチレン（
１５０ｃｃ）で抽出する。デカンテーション後、水相を
再び塩化メチレン（２×１５０　ｃ　ｃ）で抽出する。

有機抽出液を水（２×１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグ
ネシウムで乾燥し、そして７０°Ｃで減圧（４ｋＰａ）
濃縮乾固する。

得られる油をエタノール（５０ｃ　ｃ）中に溶解する。

これにより得られた溶液に、エタノール（５０ｃ　ｃ）
中に溶解したフマル酸（３、５ｇ）を添加する。４℃で
２時間後、結晶化した固体を濾過により分離し、エタノ
ール（１５ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃で減圧（０，
０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−（７−［２−（４−メチル
−１−ピペラジニル）エトキシ］−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル）−４−メトキシベンズアミドフマレート
（１０，２ｇ）、融点１７５°Ｃ１がコレニより得られ
る。

２−アミノ−７−［２−（４−メチル−１−ピペラジニ
ル）エトキシ］−１，８−ナフチリジンは、次の方法で
製造することができる：２−アミノー７−クロロー１．
８−ナフチリジン（１８ｇ）、１−（２−ヒドロキシエ
チル）−４−メチルピペラジン（２，８８ｇ）および粉
末状水酸化カリウム（８０％の純度；７ｇ）から構成さ
れた混合物を１０５℃に６時間３０分間加熱する。有機
抽出液を水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そし
て７０℃で減圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮乾固する。

得られる油状残留物を中性アルミナ（２５０ｇ）を含有
する直径３２ｍｍのカラムのクロマトグラフィーにかけ
、塩化メチレンで溶離し、そして５０ｃｃの分画を集め
ることによって精製する。分画３〜４５を６０°Ｃで減
圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮乾固した後、２−アミノ−７−
［２−（４−メチル−１−ピペラジニル）エトキシ］−
１，８−ナフチリジン（１０ｇ）が濃厚ガムの形態で得
られる。

１−（２−ヒドロキシエチル）−４−メチルピペラジン
は、■、ブック（ＺＯＴＴＡ）　ら。

ファーマシア（Ｆａｒｍａｃｉａ）、１０，６０５（１
９６２）に記載される方法により製造でき実施例６ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−メト
キシ安息香酸（８ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダ
ゾール（８，５ｇ）および２−アミノ−７−（２−モル
ホリノエトキシ）−１，８−ナフチリジン（９，６ｇ）
を用いて出発する。

水（５００ｃ　ｃ）中の沈殿により得られる生成物を塩
化メチレン（５００ｃｃ、次いで２Ｘ２５０ｃｃ）で抽
出する。水（２５０ｃ　ｃ）で洗節しそして硫酸マグネ
シウムで乾燥した後、有機抽出液を５００℃で減圧（０
，０７ｋＰａ）乾燥５０℃で減圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮
乾固する。

得られる油（１７，３ｇ）をシリカ（１７３ｇ；　０．
０４−０．０８ｍｍ）を含有する直径４０ｍｍのカラム
のフラッシュクロマトグラフィーに減圧（３０ｋＰａ）
下にかけ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９
８：２容量）で溶離し、そして５０ｃｃの分画を集める
ことによって精製する。

分画４８〜９５を４０℃で減圧（４ｋＰａ）濃縮乾固し
た後、得られる生成物（ｔ３．４ｇ）をエタノール（１
００ｃｃ）中に溶解し、次いで塩酸の３．８Ｎのエーテ
ル溶液（９ｃ　ｃ）で処理する。形成した沈殿を濾過し
、エタノール（３×２０ｃｃ）およびジエチルエーテル
（３Ｘ２０ｃｃ）で洗節し、そして５０’Ｏで減圧（０
，０７ｋＰａ）乾燥する。得られる生成物を沸騰する１
−プロパツール（２５０ｃ　ｃ）中に溶解スル。４°Ｃ
で２時間冷却後、結晶化した固体を濾過により分離し、
ｌ−プロパツール（３Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、そして４
０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−［７−（
２−モルホリノエトキシ）−１，８−ナフチリジン−２
−イル］−４−メトキシベンズアミド塩酸塩（９ｇ）、
融点２４２℃、が得られる。

２−アミノ−７７（２−モルホリノエトキシ）−１，８
−ナフチリジンは次の方法で製造できるニ ドリス（３，６−シオキサヘプチル）アミン（１，４７
ｇ）、粉末状水酸化カリウム（８０％の純度；６．７５
ｇ）およびモルホリノエタノール（１２ｇ）を、クロロ
ベンゼア（４５０ＣＣ）中の２−アミノ−７−クロロ−
１，８−ナフチリジン（１６，２ｇ）の懸濁液に添加す
る。この混合物を１２０°Ｃにし、そしてこの温度に３
時間維持する。冷却後書られる懸濁液を濾過により分離
する。分離した生成物をクロロベンゼン（３×５０ｃｃ
）および水（３Ｘ５０ｃｃ）で洗浄する。

得られる固体を塩化メチレン（４００ｃ　ｃ）中に再溶
解する。残留する不溶性物質を濾過により除去する。濾
液な硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃で減圧（
４ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる粗生成物（２３，５
ｇ；融点１６４℃）をイソプロピルエーテル（１００ｃ
ｃ）の存在下に攪拌し、濾過し、そして３０℃で減圧（
０，０７ｋＰａ）乾燥する。２−アミノ−７−（２−モ
ルホリノエトキシ）−１，８−ナフチリジン（１３゜９
ｇ）、融点１６４℃、が得られる。

実施例７ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−メト
キシ安息香酸（２１，３ｇ）、Ｎ、Ｎ”−カルボニルジ
イミダゾール（２２，７ｇ）および２−アミノ−７−［
２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エトキシ］−１，８−ナフチリジン（３０，６
ｇ）を用いて出発する。この反応混合物を蒸留水（１０
００ｃＣ）中に注ぎ、そして塩化メチレン（２Ｘ５００
ｃｃ）で抽出する。有機抽出液を水（５００ｃｃ）で洗
浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０°Ｃで減
圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮乾固する。

得られる油をシリカ（４００ｇ、０．０６−０．２０ｍ
ｍ）を含有する直径６０ｍｍのカラムのクロマトグラフ
ィーにかけ、塩酢酸エチルおよびシクロヘキサンの混合
物（５０：５０容量）で溶離し、そして１００ｃｃの分
画を集めることによって精製する。分画６〜２０を４０
°Ｃで減圧（４ｋＰａ）濃縮乾固した後、濃厚油（３５
ｇ）が得られる。この生成物をエタノール（７５ｃＣ）
中に溶解し、次いで塩酸の３．８Ｎのエーテル溶液（４
、３５ｃ　ｃ）を添加する。形成した沈殿を濾過により
分離し、エタノール（３Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、４０℃
で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥し、次いで沸騰するアセ
トニトリル（２８０ｃｃ）中に溶解する。４℃に３時間
冷却した後、結晶化した生成物を濾過し、アセトニトリ
ル（３Ｘ２０ｃｃ）およびジエチルエーテル（３Ｘ２０
ＣＣ）で洗浄し、そして５０°Ｃで減圧乾燥する。

Ｎ−（７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキ
シカルボニルアミノ）エトキシ］−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル）−４−メトキシベンズアミド塩酸塩（６
，５ｇ）、融点１９４℃、がこれにより得られる。

２−アミノ−７−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−
ブトキシカルボニルアミノ）エトキシ］−１，８−ナフ
チリジンは、次の方法で製造することができる： ２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（１１
２ｇ）、トルエン（１５００ｃｃ）、２−（Ｎ−メチル
−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノー
ル（１０９，４ｇ）、５０％強度（重量による）の水酸
化ナトリウム水溶液（３ｓ　ｏ　ｇ）および塩化ベンジ
ルトリエチルアンモニウム（１４，，２ｇ）から成る混
合物を５０°Ｃの温度において２０時間攪拌する。不溶
性生成物を濾過により分離し、そしてトルエン（３Ｘ１
００ｃｃ）および水（４Ｘ１００ｃｃ）で洗浄する。

濾液の有機相をデカンテーションにより分離し、蒸留水
（３Ｘ３００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥
し、そして６０℃で減圧（４ｋＰａ）濃縮乾固する。得
られる残留物を情態するアセトニトリル（２２５−ｃｃ
）中に溶解する。４０Ｃで２時間冷却した後、結晶化し
た固体を濾過により分離し、アセトニトリル（３Ｘ２０
ｃｃ）で洗浄し、そして空気乾燥する。２−アミノ−７
−［２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボ
ニルアミノ）エトキシ］−１，８−ナフチリジン（３０
，６ｇ）、融点１６０℃、が得られる。

２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニル
アミノ）エタノールは次の方法で製造できる： 炭酸ナトリウム（７０ｇ）を水（８５０ｃ　ｃ）中の２
−メチルアミノエタノール（５０ｇ）の溶液の徐々に添
加する。５分かけて、ジオキサン（７００ｃ　ｃ）中の
ジーｔｅｒｔ−ブチルジカーボネート（１５５ｇ）の溶
液に注入する：この反応はわずかに発熱性である。はぼ
２０°Ｃで１５時間攪拌した後、得られる懸濁液を濾過
により分離し、そして水（１００ｃｃ）で洗浄する。濾
液を塩化メチレン（３Ｘ５００ｃｃ）で抽出し、そして
わせだ有機抽出液を水（５００ｃ　ｃ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして６０°Ｃで減圧（４ｋ　
Ｐ　＆）濃縮乾固する。２−（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒ
ｔ−ブトキシカルボニルアミノ）エタノールが油の形態
で得られる。

赤外スペクトル、特性帯（Ｃｍ　　）：３６２５；３４
３０；１６’７５；１３９５；１３６８；１１６０．１
０５０゜ 実施例８ トリフルオロ酢酸（６０ｃ　ｃ）中のＮ−（７−［２−
（Ｎ−メチル−Ｎ−ｔｅｒｔ−ブトキシカルボニルアミ
ノ）エトキシ］−１，８−ナフチリジン−２−イル）−
４−メトキシベンズアミド（２０ｇ）の溶液を、２０℃
付近において１時間攪拌する。得られる不溶性生成物を
濾過により分離し、水で洗浄しそして空気乾燥し、次い
で沸騰するアセトニトリル（２５０ｃｃ）中に溶解する
。４℃で２時間冷却後、結晶化した固体を濾過により分
離し、アセトニトリル（３Ｘ２０ｃｃ）で洗浄し、そし
て５０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−［７
−（２−メチルアミノエトキシ）−１，８−ナフチリジ
ン−２−イル］−４−メトキシベンズアミド（８，７ｇ
）、融点１４６℃、が得られる。

実施例９ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−メト
キシ安息香酸（９，３ｇ）、Ｎ、Ｎ’　−カルボニルジ
イミダゾール（９、９ｇ）および２−アミノ−７−（ジ
メチルカルバモイルメトキシ）−１，８−ナフチリジン
（ｔｏ、１ｇ）を用いて出発する。この反応混合物を水
（１２５０ｃｃ）中に注ぎ、得られた沈殿を濾過により
分離し、水で洗浄し、そして４０℃で減圧（０，０７ｋ
Ｐａ）乾燥する。固体（９，２ｇ）が得られる、融点は
ぼ１１０℃。濾液を塩化メチレン（２Ｘ５００ｃｃ）で
抽出し、水で洗浄し、そして５０℃で減圧（４ｋＰａ）
濃縮乾固すると、ガム（４ｇ）が得られる。これにより
得られる２つの生成物を合わせ、そしてシリカ（１６０
ｇ；０゜０４−０．０６ｍｍ）を含有する直径４０ｍｍ
のカラムのフラッシュクロマトグラフィーに減圧（３０
ｋＰａ）下にかけ、塩化メチレンおよびメタノールの混
合物（９９：１容量）で溶離し、そして５０ｃｃの分画
を集めることによって精製する。分画２３〜１２０を４
０℃で減圧（ＡｋＰａ）濃縮乾固した後、費消しつ固体
（７、３ｇ）が得られる。この生成物をエチルエーテル
（１５０ｃｃ）中で攪拌し、そして得られた結晶化した
固体を濾過し、エチルエーテルで洗浄し、そして空気乾
燥する。次いで、結晶化した固体を沸騰するエタノール
および水の混合物（５０：５０容量）　　（５０ｃ　ｃ
）中に溶解する。４°Ｃで２時間冷却後、結晶化した固
体を濾過により分離し、結晶化用溶媒（３ｘ２０ｃｃ）
で洗浄し、そして５０’Ｏ−ｔ’減圧（０，０７ｋＰａ
）乾燥する。Ｎ−［７−（ジメチルカルバモイルメトキ
シ）−１，８−ナフチリジン−２−イルコー４−メトキ
シベンズアミド（４，３ｇ）、融点１６５℃、が得られ
２−アミノ−７−（ジメチルカルバモイルメトキシ）−
１，８−ナフチリジンは次の方法で製造できる： 粉末状水酸化カリウム（８０％の純度；７．５ｇ）を、
７０°Ｃに予熱した２−アミノ−７−クロロ−ｔ、ａ−
ナフチリジン（１２ｇ）およびＮ。

Ｎ−ジメチルグリコールアミド（２５，７ｇ）から成る
懸濁液に徐々に添加する。この反応は発熱性である。温
度を添加の間１００℃の債誠に維持する。添加が完結し
たとき、この混合物を９０℃にさらに１時間３０分間加
熱する。冷却後、反応混合物を水（２０００Ｃ）中に注
ぐ。この混合物塩化メチレン（４Ｘ２００ｃｃ）で洗浄
し、硫酸マグネシウムで乾燥しそして５０℃で減圧（４
ｋＰａ）濃縮乾固する。

得られる生成物をエチルエーテル（１００ｃＣ）ととも
に攪拌する。結晶化した固体を濾過し、エチルエーテル
で洗節し、そして５０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥
する。２−アミノ−７−（ジメチルカルバモイルメトキ
シ）−１，８−ナフチリジン（１０，２ｇ）、融点１８
２°Ｃ１が得られる。

Ｎ、Ｎ−ジメチルグリコールアミドは、Ｗ。

Ｐ、ラッチフォード（ＲＡＴＣＨＦＯＲＤ）ら。

ジャーナル・オブ・オーガニック・ケミストリー（Ｊ、
　　Ｏｒｇ、　　Ｃｈｅｍ、）、１５，３１７（１９５
０）に記載される方法により製造できる。

実施例１０ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−メト
キシ安息香酸（２１，１ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール（２２，５ｇ）および２−アミノ−７−（
２−ジメチルアミノエチルチオ）−１，８−ナフチリジ
ン（２２ｇ）を用いて出発する。反応混合物を実施例１
に記載する条件下に処理し、そして乾燥後書られる生成
物をジメチルホルムアミド（６００ｃｃ）中に溶解し、
そして塩酸の３Ｎのエーテル溶液で処理する。形成した
沈殿を濾過により分離し、エチルエーテル（３Ｘ２０ｃ
ｃ）で洗浄し、そして４０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）
乾燥する。

得られる生成物を情態するメタノール（７５０ｃｃ）中
に溶解する。４℃で３時間冷却後、結晶化した固体を濾
過により分離し、メタノール（３０ｃ　ｃ）で洗浄し、
そして４０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−
［７−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−１，８−ナ
フチリジン−２−イＡｙ］−４−メトキシベンズアミド
ニ塩酸塩（２３，６ｇ）、融点２６０℃（分解）、が得
られる。

２−アミノ−７−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−
１，８−ナフチリジンは次の方法で製造できる： ２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（２９
，６ｇ）、２−ジメチルアミンエタンチオール塩酸塩（
４８ｇ）、水酸化カリウムのぺレッド（８５％の純度；
４３．５ｇ）およびジメチルスルホキシド（３００ｃ　
ｃ）から構成された混合物を９０℃に２時間加熱する。

次いで、この混合物を蒸留水（４００ｃｃ）中に注ぎ、
そして塩化メチレン（６Ｘ２５０ｃｃ）で抽出する。抽
出液を蒸留水（３００ｃ　ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシ
ウムで乾燥し、そして４０℃で減圧（４ｋＰａ）濃縮乾
固する。得られる残留物をエタノール（ｌｏｏｃｃ）中
に取り、そして不溶性生成物を濾過により分離し、エタ
ノール（２Ｘ３０ｃｃ）で洗浄し、そして４０℃で減圧
（０，０７ｋＰａ）乾燥する。２−アミノ−７−（２−
ジメチルアミノエチルチオ）−１，８−ナフチリジン（
２２ｇ）、融点１７４℃、が得られる。

実施例１１ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−メト
キシ安息香酸（５，３２ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジ
イミダゾール（５，６７ｇ）および２−アミノ−７−（
３−ジメチルアミノプロピルチオ）−１，８−ナフチリ
ジン（９ｇ）を用いて出発する。反応混合物を蒸留水（
１０００ｃＣ）中に注ぎ、塩化メチレン（３Ｘ３００　
ＣＣ）で抽出する。この有機抽出液を蒸留水（２００ｃ
ｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０
℃で減圧（４ｋＰａ）濃縮乾固する。

得られた積褐色のペース）（９，３２ｇ）をエタノール
（５０ｃ　ｃ）中に溶解し、次いで塩酸の４．７Ｎのエ
ーテル溶液（４、６ｃ　ｃ）で処理する。形成した沈殿
を濾過により分離し、エチルエーテル（１０ｃｃ）で洗
浄し、４０℃で減圧（ｏ、ｏ７ｋｐａ）乾燥し、次いで
沸騰する１−プロパツール（２００ｃ　ｃ）中に溶解す
る。４℃で１５時間冷却後、結晶化した固体を濾過によ
り分離し、ｌ−プロパツール（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し
、そして４０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ
−［７−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−１，８
−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズアミ
ド（７，２４ｇ）、融点２１０℃、が得られる。

２−アミノ−７−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）
−１，８−ナフチリジンは次の方法で製造できる： ２−アミノ−７−クロロ−１，８−ナフチリジン（８ｇ
）、３−ジメチルアミンプロパンチオール（１１，４ｇ
）、水酸化カリウムのペレット（８５％の純度；６．２
６ｇ）およびジメチルスルホキシド（８７ｃ　ｃ）から
構成される混合物を９０℃に３時間３０分間加熱する。

次いで、この反応混合物を水（１５００ｃｃ）中に注ぎ
、次いで塩化メチレン（５Ｘ４００ｃｃ）で抽出する。

有機油液を合わせ、蒸留水（４００ｃ　ｃ）で洗浄し、
硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃で減圧（４ｋ
Ｐａ）５縮乾固する。得られる残留物をエチルエーテル
（１００ｃｃ）で処理する。不溶性生成物を濾過により
分離し、エチルエーテル（１０ｃｃ）で洗浄し、そして
４０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。２−アミノ
−７−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−１，８−
ナフチリジン（９ｇ）、融点１６４℃、が得られる。

夾施鍔１ヱ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、安息香酸
（５，５ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（
８、１ｇ）および２−アミノ−７−（２−ジメチルアミ
ノエトキシ）−１，８−ナフチリジン（１１，６ｇ）を
用いて出発し、５時間還流加熱する。この反応混合物を
水（１５００ＣＣ）中に注ぎ、そして酢酸エチル（２Ｘ
１０００ｃｃ）で抽出する。有機相を減圧（４ｋＰａ）
濃縮乾固した後、得られる油状残留物（９，２ｇ）を沸
騰する酢酸エチル（２５ｃｃ）中に溶解する。次いで、
４℃で２時間冷却後、結晶化した固体を濾過により分離
しし、酢酸エチル（３ｃｃ）で洗節し、そして４０℃で
減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−［７−（２−ジ
メチルアミノエトキシ）−１，８−ナフチリジン−２−
イル〕ベンズアミド（４，５ｇ）、融点１０９℃、が得
られる。

実施例１３ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、２．６−
ジフルオロ安息香酸（１ｔ、３ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボ
ニルジイミダゾール（１２，９ｇ）および２−アミノ−
７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−１，８−ナフ
チリジン（１１゜８ｇ）を用いて出発する。水中の沈殿
および引続く乾燥により得られる生成物を沸騰するアセ
トン（４５０ｃ　ｃ）中に溶解する。４℃で３時間冷却
後、結晶化した固体を濾過により分離し、アセトン（１
０ｃｃ）で洗浄し、そして４０°Ｃで減圧（０，０７ｋ
Ｐａ）乾燥する。Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノプロ
ポキシ）−１，８−ナフチリジン−２−イル］−２，６
−ジフルオロベンズアミド（７，２■）、融点１９０℃
、が得られる。

４−（Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミド）安息香酸
（７ｇ）、Ｎ、Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（４、
２ｇ）および２−アミノ−７−メドキシー１．８−ナフ
チリジン（３、５ｇ）を用いて出発する。次いで、この
反応混合物を水（１０００ｃ　ｃ）中に注ぎ、そして塩
化メチレン（２×２００　ｃ　ｃ）で抽出する。有機抽
出液を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃で減圧
（４ｋＰａ）濃縮乾固する。

得られる生成物をメタノール（２０ｃ　ｃ）中で環流下
に溶解し、次いでイソプロピルエーテル（１５０ｃｃ）
で処理する。形成した沈殿を濾過により分離し、イソプ
ロピルエーテル（２Ｘ１０ｃｃ）で洗浄し、そして４０
℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−［７−メド
キシー１，８−ナフチリジン−２−イル］　−４−（Ｎ
−エチルトリフルオロアセトアミド）ベンズアミド（５
゜１ｇ）、融点１５０℃、が得られる。

Ｎ−［７−メドキシー１．８−ナフチリジン−２−イ）
Ｌ、］−４−（Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミド）
ベンズアミド（５ｇ）、７％強度の炭酸カリウム水溶液
（１２５ｃｃ）およびメタノール（２５ｃ　ｃ）から構
成された混合物を８０°Ｃに１５分間加熱する。形成し
た沈殿を濾過により分離しし、蒸留水（４’Ｘ　２０　
ｃ　ｃ）で洗浄し、そして４０°Ｃで減圧（０，０７ｋ
Ｐａ）乾燥する。

この生成物を：１ｔＡＩｌｌ！するメタノール（５０ｃ
ｃ）中に溶解する。２０℃で２時間冷却後、結晶化した
固体を濾過により分離し、メタノール（１０ｃｃ）で洗
浄し、そして４０℃で減圧乾燥する。Ｎ−（７−メドキ
シー１．８−ナフチリジン−２−イル）−４−エチルア
ミノベンズアミド（２、２ｇ）、融点１３４℃および次
いで１７４℃、が得られる。

４−（Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミド）−安息香
酸は次の方法で製造できる： ４−エチルアミノ安息香酸（１８ｇ）、トリフルオロ酢
酸無水物（２０，７ｃｃ）およびテトラヒドロフラン（
１００ｃｃ）から構成された混合物を２５℃で５時間還
流加熱する。次いで、この混合物を水（２００ｃ　ｃ）
中に注ぎ、そして塩化メチレン（２Ｘ２００ｃｃ）で抽
出する。有機抽出液を蒸留水（２２０ｃ　ｃ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして４０℃で減圧（４
ｋＰａ）濃縮乾固する。得られる生成物をシリカ（３２
０ｇ；０．０４−０．０６ｍｍ）を含有する直径３４ｍ
ｍのカラムのクロマトグラフィーにかけ、塩化メチレン
およびメタノールの混合物（９８：２容量）で溶離し、
そして２０ｃｃの分画を集めることによって精製する。

分画２〜２１を４０℃で減圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮乾固
した後、４−（Ｎ−エチルトリフルオロアセトアミド）
−安息香酸（７ｇ）、融点１３２℃、が得られる。

４−エチルアミノ安息香酸は次の方法で製造できる二　
′ ４−アミノ安息香酸（３０ｇ）、ホウ水素化ナトリウム
（３２，３ｇ）および酢酸（５５０ｃＣ）から構成され
た混合物を２５℃で２６時間攪拌しつづける。次いで、
反応混合物を７０℃で減圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃縮乾固す
る。得られる生成物を蒸留水（２０００ｃ　ｃ）で処理
し、そして形成した沈殿を濾過により分離し、蒸留水（
２０ｃ　ｃ）で洗浄し、そして空気乾燥する。得られる
生成物を沸騰するアセトニトリル（２５０ｃ　ｃ）中に
溶解する。２５℃で２時間冷却後、結晶化した固体を濾
過により分離し、アセトニトリル（１０ｃｃ）で洗浄し
、そして４０℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。４
−エチルアミノ安息香酸（１８ｇ）、融点１７４℃、が
得られる。

衷施輿↓１ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、４−（エ
トキシカルボニルアミノ）安息香酸（７，３ｇ）、Ｎ、
Ｎ’−カルボニルジイミダゾール（５，６ｇ）および２
−アミメー７−メトキシー１，８−ナフチリジン（４、
７ｇ）を用いて出発する。次いで、この反応混合物を水
中に注ぎ、そして形成した白色沈殿を濾過により分離し
、水（１０ｃｃ）で洗浄し、そして１８時間空気乾燥す
る。

得られる生成物（９，５ｇ；１９４℃）を沸騰するアセ
トニトリル（１５０ｃｃ）中に溶解する。２５°Ｃで２
時間冷却後、結晶化した固体を濾過により分離し、アセ
トニトリル（２Ｘ　１０　ｃｃ）で洗浄し、そして４０
°Ｃで減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−（７−メ
ドキシー１，８−ナフチリジン−２−イル）−４−（エ
トキシカルボニルアミノ）ベンズアミド（６，５ｇ）、
融点２００℃、が得られる。

４−（エトキシカルボニルアミノ）安息香酸は次の方法
で得られる： ４−アミノ安息香酸（Ｌｏｇ）、ＩＮの重炭酸ナトリウ
ムおよび（３６５ｃ　ｃ）およびクロロギ酸エチル（７
ｃ　ｃ）から構成された混合物を５℃で３０分間攪拌し
つづける。次いで、２．５Ｎの塩酸（１５０ｃｃ）をこ
の反応混合物に添加する。形成した沈殿を濾過により分
離し、水（３×２００　ｃ　ｃ）で洗浄し、そして４０
℃で減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。４−（エトキシ
カルボニルアミノ）安息香酸（１３，８ｇ）、融点２０
７°Ｃ１が得られる。

実施例１６ 手順は実施例１に記載する手順に類似するが、シクロプ
ロパンカルボン酸（５，７５ｇ）、Ｎ。

Ｎｏ−カルボニルジイミダゾール（１０，９ｇ）および
２−アミノ−７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−
１，８−ナフチリジン（１２，３ｇ）を用いて出発する
。この反応混合物を水（８００ｃｃ）中に注ぎ、そして
塩化メチレン（３×２００　ｃ　ｃ）で抽出する。合わ
せた有機抽出液を水（３Ｘ２００ｃｃ）で洗浄し、硫酸
マグネシウムで乾燥し、そして減圧（４ｋ　Ｐ　ａ）濃
縮乾固する。得られた油をエタノール（５０ｃ　ｃ）中
に４０°Ｃにおいて溶解する；木炭で処理し、蒸留水（
１５０ｃｃ）を濾液に添加する。４°Ｃで２時間冷却後
、得られた固体を濾過により分離し、エタノールおよび
水（ｌ：３容量）の混合物（２０ＣＣ）で洗浄し、そし
て２０°Ｃで減圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。

得られた固体（１２ｇ）をエタノール（２０ＣＣ）中に
溶解する。これにより得られた溶液にエタノール（５０
ｃ　ｃ）中に溶解したギ酸（４，４ｇ）を添加する。４
℃で２時間冷却後、結晶化した固体を濾過により分離し
、エタノール（２０ＣＣ）で洗浄し、そして４０℃で減
圧（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−［７−（３−ジメ
チルアミノプロポキシ）−１，８−ナフチリジン−２−
イルコシクロプロパンカルボキシアミドフマレート（１
℃ｇ）、融点２１０℃、がこれにより得られる。

衷簾輿１ヱ ３−クロロ安息香酸を、塩化メチレン（９０ｃＣ）中の
Ｎ−［７−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−１，８
−ナフチリジン−２−イル］−４一メトキシベンズアミ
ド（６ｇ）の溶液に０℃において添加する。Ｏ′Ｃで２
時間攪拌した後、この反応混合物を５％強度の炭酸ナト
リウム溶液（２００ｃ　ｃ）中に注ぎ、そして塩化メチ
レン（４×１００ｃｃ）で抽出する。有機抽出液を溶液
水（１００ｃｃ）で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥し
、そして４０℃で減圧（ｏ、０７ｋＰａ）乾燥する。

生成物をシリカ（５０ｇ；０．０４−０．０６ｍｍ）の
フラッシュクロマトグラフィーに減圧（３０ｋＰ＆）下
にかけ、塩化メチレンおよびメタノールの混合物（９５
：５容量）で溶離し、そして５０ｃｃの分画を集めるこ
とによって分離する。分画３〜１３を４０°ｃ−ｃ’減
圧（４ｋＰ＆、）濃縮乾固した後、固体（２，３ｇ）が
得られる、融点１４０℃。この生成物を沸騰するアセト
ニトリル（３０ｃ　ｃ）中に溶解する。５℃で１時間冷
却後、結晶化した固体ＷＰ濾過により分離し。エチルエ
ーテル（２Ｘ１０ＣＣ）で洗浄し、そして４０℃で減圧
（０，０７ｋＰａ）乾燥する。Ｎ−［７−（２−ジメチ
ルアミ゛ノエチルスルフィニル）−１，８−ナフチリジ
ン−２−イルツー４−メトキシベンズアミド（２，２ｇ
）、融点１５８化合物、が得られる。

実施例１８ Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−４−メトキシベンズアミド（１２ｇ）および無水ジメ
チルホルムアミド（１２ｃｃ）から構成された懸濁液に
、ｔｅｒｔ−ブトキシビス（ジメチルアミノ）メタン（
２８ｇ）を添加する。この混合物を１３０℃で３時間攪
拌する。得られた溶液を水（１００ｃｃ）中に注ぎ、そ
してこの混合物を塩化メチレン（２００ｃ　ｃ）で抽出
する。この有機抽出液を水（２Ｘ１００ｃｃ）で洗浄し
、硫酸マグネシウムで乾燥し、そして５０℃で減圧（０
，５ｋＰａ）濃縮乾固する。得られた非晶質残留物を沸
騰する四塩化炭素（ｌｏｎｅＣ）中に溶解する。イソプ
ロピルエーテル（１５Ｏｃｃ）をゆっくり添加すると、
固体が沈殿する。得られた結晶化した固体を濾過により
分離し、イソプロピルエーテル（３０ｃ　ｃ）で洗浄し
、そして空気乾燥する。得られた塩基（９，２ｇ；融点
はぼ１１０℃）をエタノール（１５０ｃＣ）中に溶解し
、塩酸の４．７Ｎのエチルエーテル溶液（２０ｃ　ｃ）
を添加する。得られる生成物を濾過により分離し、エチ
ルエーテル（３Ｘ３０ＣＣ）で洗浄し、そして２５℃で
減圧（４ｋＰａ）乾燥する。得られた組成塩酸塩をエタ
ノール（１６０ｃｃ）中の再結晶化により精製する。こ
れによりＮ−［７−（２−ジメチルアミノビニル）−１
，８−ナフチリジン−２−イルツー４−メトキシベンズ
アミドが塩酸塩の形Ｓ（６ｇ）、融点２４０℃、で得ら
れる。

Ｎ−（７−メチル−１，８−ナフチリジン−２−イル）
−４−メトキシベンズアミドは、フランス国特許第２．
５６７．８８７号に記載された。

本発明は、また、純粋な状態の式（Ｉ）の新規なアミド
を適合性でありかつ製薬学的に許容されうるアジュバン
ト、希釈剤および／または被膜と組み合わせて含有する
製薬学的組成物を提供する。これらの組成物は、経口的
に、経直腸的に、非経口的にあるいは経皮的に使用する
ことができる。

経口的投与のための固体組成物として、錠剤、丸剤、粉
剤（とくにゼラチンカプセル）または粒剤を使用するこ
とがきる。これらの組成物において、本発明による活性
生成物を１種または２種以上の不活性希釈剤、例えば、
セルロース、スクロース、ラクトースまたはシリカと混
合する。これらの組成物は、希釈剤以外の物質、例えば
、ステアリン酸マグネシウムのような潤滑剤を含むこと
ができる。

経口的投与のための組成物として、不活性希釈剤、例え
ば、水または液状パラフィン製薬学的に許容されうる乳
濁液、溶液、懸濁液、シロップまたはエリキシルを使用
することができる。これらの組成物は、希釈剤以外の物
質、例えば、湿潤剤、甘味剤または香味剤を含有するこ
とができる。

非経口的投与のための組成物は、水性もしくは非水性の
溶液、懸濁液または乳濁液であることができる。溶媒ま
たは賦形剤として、プロピレングリコール、ポリエチレ
ングリコール、植物油、ことにオリーブ油、注射可能な
エステル、例えば、オレイン酸エチルまたは他の適当な
有機溶媒を溶媒または賦形剤として使用することができ
る。これらの組成物は、また、アジュバント、ことに湿
潤剤、乳化剤および分散剤を含有することができる。滅
菌は種々の方法で、例えば、細菌学的フィルター、滅菌
剤の組成物への混入、照射または加熱により実施するこ
とができる。組成物は、また、使用時に水または他の注
射可能な無菌媒質中に溶解することができる無菌の固体
組成物の形態で調製することができる。

経直腸的に投与するための組成物は生薬であリ、これは
、活性生成物に加えて、賦形剤、例えば、カカオバター
またはザラポーワックス（ＳＵｐｐｏ−ｗａｘ）を含有
するじちができる。

経皮的投与のための組成物は、例えば、クリーム、軟膏
、ローションおよびリニメントであり、ここで活性生成
物は液状またはペースト状の賦形剤、好ましくは皮膚を
経る移動を促進する賦形剤と組み合わせる。

本発明による組成物は、不安解消、催眠、抗痙中、抗て
んかんおよび筋肉弛緩の作用をもつため人間の治療にお
いてことに有用である。

人間の治療において、投与量は、要求する効果および処
置の期間に依存する。大人について、投与量は一般に経
口的に１０〜５００ｍｇ７日である。

一般に、投与量は、処置すべき患者の年令、体重および
前記患者に特有のすべての他の因子の関数として、医師
により決定されるであろう。

以下の実施例は、本発明による組成物を例示す実施例Ａ １０ｍｇの投与量の活性生成物を含有しかつ次の組成を
有する錠剤を通常の技術に従い調製する： Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノ プロポキシ）−１，８−ナフチリ ジン−２−イル］−４−メトキシ ベンズアミド　　　　　　　　　　　０．０１０ｇ澱粉
　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ沈殿シリカ
　　　　　　　　　　　０．０３６ｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　０．００４ｇ実施例Ｂ １０ｍｇの投与量の活性生成物を含有しかつ次の組成を
有する錠剤を通常の技術に従い調製する： Ｎ−［７−（２−ジメチルアミノ エチルチオ）−１，８−ナフチリ ジン−２−イル］−４−メトキシ ベンズアミド　　　　　　　　　　　０．０１０ｇ澱粉
　　　　　　　　　　　　　　０．２００ｇ沈殿シリカ
　　　　　　　　　　　０．０３６ｇステアリン酸マグ
ネシウム　　　　０．００４ｇ新規な化合物の薬理学的
活性および比較的低い毒性、次の実験において立証され
た。

直性 マウスに経口的に投与したとき、マウスの５０％を死亡
させる生成物の投与量（ＬＤｓ　ｏ　）を決定した。

スクワイヤーズ（ＳＱＵＩＲＥＳ）およびブレストラッ
プ（ＢＲＡＥＳＴＲＵＰ）、ネイチャー（Ｎａｔｕｒｅ
）、２旦６．７３２−７３４　（１９７７）に記載され
る技術をモデルとする技術は、試験生成物の存在下に、
ベンゾジアゼピン受容体に対する配位子、トリチウム化
フルニトラゼパム（ｔｒｉｔｉａｔｅｄ　　ｆｌｕｎｉ
ｔｒａｚｅｐａｍ）の特異的結合を測定することから成
る。

試験する生成物がベンゾジアゼピン受容体部位に対する
親和性を有する場合、トリチウム化配位子の特異的結合
は減少する。

この技術は次の条件下に実施する。

受容体源二全ラット脳皮質のＬＰ分画（リゾソーム＋膜
）；試験濃度：０．１ｍｇの蛋白質／ｍｌ。

試験緩衝液＝５０ミリモルのトリス（Ｔｒｉｓ）−ＨＣ
ｌ緩衝液ＰＨ７，４，２０’０゜６ｍｇ／ｍｌのアルブ
ミンを含有する５０ミリモルのトリス（Ｔｒｉ　ｓ）　
−ＨＣｌ緩衝液ｐＨ７，４中に溶解した配位子；試験濃
度：最終反応媒質中の１．５ナノモル。

生成物は３〜６種類の濃度で研究する。

配位子の特異的結合は試験化合物の不存在下の比較につ
いて評価する。

非特異的は１０．モルのダイアゼパムの存在下に決定す
る。ＩＣ５ｏはトリチウム化配位子の特異的結合を５０
％だけ減少する試験化合物の濃度である。

生体内ベンテトラゾール誘発化学的痙傘体重１８〜２２
ｇのマウスを使用する。

マウスのすべてに１５０ｍｇ／ｋｇの固定投与量のベン
テトラゾール（ｐｅｎｔｅｔｒａｚ。

ｌ）を皮下に与える（単位の投与量は２５ｍ１の溶液／
ｋｇのマウス中に含有されている）。試験生成物をベン
テトラゾールの前４５分または１時間３０分に経口的に
投与し、単位投与量は２５ｍ１の容量／ｋｇのマウス中
の含有されている。３匹のマウス／投与および３投与／
生成物を用いる。

ベンテトラゾールの注射後、マウスを側面１３ｃｍの１
５の隔室に分割された箱に入れ、こうして各マウスが観
察期間を通じて隔離されてとどまるようにする。これら
の箱を透明なロドイド（Ｒｈｏｄｏｉｄ）のシートで覆
う。１５０ｍｇ／にｇ皮下の投与量のベンテトラゾール
で処置した対照マウスのすべては、１５分より短い期間
で、急速に致死的である、多少激しい痙中を示す。ベン
テトラゾールの注射後３０分にマウスを観察する。次い
で、この３０分の間隔で、痙中を示さないマウスは、痙
季に対して保護されたと考える。

生成物のＡＤ５ｏは、その効果のピークのとき、動物の
５０％においてベンテトラゾール誘発痙中を抑制する投
与量である。

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １、式： Ｒ−ＣＯＮＨ−Ｈｅｔ 式中、 （Ａ）Ｒは３〜６個の炭素原子のシクロアルキル、シク
   ロヘキサジエニルまたはフェニル（前記フェニルは置換
   されていないか、あるいは１または２個のフッ素原子に
   より、ヒドロキシルにより、３−または４−位置におい
   てアルキルまたはアルキルオキシにより、３−および４
   −位置においてメチレンジオキシにより、２−または３
   −位置においてジアルキルアミノにより、または４−位
   置においてアルキルアミノまたはアルコキシカルボニル
   アミノにより置換されている）を表わすか、あるいはＲ
   は３−ピリジル、アルコキシ−３−ピリジル、チエニル
   、アルキルチエニル、フリル、テトラヒドロピリジル、
   ピリダジニルまたはアルキルピリダジニルを表わし、そ
   して Ｈｅｔは７−位置においてアルキルオキシ、アルキルチ
   オまたはアルキルスルフィニルにより置換された１，８
   −ナフチリジン−２−イルを表わし、前記アルキルオキ
   シ、アルキルチオまたはアルキルスルフィニルはアルキ
   ルアミノ、ジアルキルアミノ（ここでアルキルは、それ
   らが結合する窒素原子と一緒になって、５員または６員
   の複素環式環系を形成することができ、前記複素環式環
   系は窒素、酸素およびイオウから選択される他の異種原
   子を含有してもよくかつアルキルで置換されていてもよ
   い）、Ｎ−アルキル−Ｎ−（アルキルオキシカルボニル
   ）アミノまたはジアルキルカルバモイルにより置換され
   ており、あるいは前記１，８−ナフチリジニル基は７−
   位置においてジアルキルアミノビニルにより置換されて
   おり、あるいは（Ｂ）Ｒは４−（アルキルアミノ）フェ
   ニルまたは４−（アルキルオキシカルボニルアミノ）フ
   ェニルを表わし、そして Ｈｅｔは７−位置においてアルキルオキシまたはアルキ
   ルチオにより置換された１，８−ナフチリジン−２−イ
   ルを表わし、 前述のアルキル基およびアルキル部分は直鎖状または分
   枝鎖状でありかつ各々１〜４個の炭素原子を含有する、 の置換アミドおよびその酸付加塩。 ２、（Ａ）Ｒはフェニルを表わし、前記フェニルは置換
   されていないか、あるいは１または２個のフッ素原子に
   より、あるいは４−位置においてアルキルオキシ、アル
   キルアミノまたはアルキルオキシカルボニルアミノによ
   り置換されており、そしてＨｅｔは７−位置においてア
   ルキルオキシ、アルキルチオまたはアルキルスルフィニ
   ルにより置換された１，８−ナフチリジン−２−イルを
   表わし、前記アルキルオキシ、アルキルチオまたはアル
   キルスルフィニルはジアルキルアミノ（ここでアルキル
   は、それらが結合する窒素原子と一緒になって、６員の
   複素環式環系を形成することができ、前記複素環式環系
   は窒素、酸素およびイオウから選択される他の異種原子
   を含有してもよくかつアルキルで置換されていてもよい
   ）またはＮ−アルキル−Ｎ−（アルキルオキシカルボニ
   ル）アミノにより置換されており、あるいは前記１，８
   −ナフチリジニル基は７−位置においてジアルキルアミ
   ノビニルにより置換されており、あるいは （Ｂ）Ｒは４−（アルキルアミノ）フェニルまたは４−
   （アルキルオキシカルボニルアミノ）フェニルを表わし
   、そしてＨｅｔは７−位置においてアルキルオキシによ
   り置換された１，８−ナフチリジン−２−イルを表わし
   、前述のアルキル基およびアルキル部分は直鎖状または
   分枝鎖状でありかつ各々１〜４個の炭素原子を含有する
   、 特許請求の範囲第１項記載のアミドおよびその酸付加塩
   。 ３、Ｒは１または２個のフッ素原子により、あるいは４
   −位置においてアルキルオキシにより置換されたフェニ
   ルを表わし、そしてＨｅｔは７−位置において２または
   ３個の炭素原子を含有するアルキルオキシまたはアルキ
   ルチオで置換された１，８−ナフチリジン−２−イルを
   表わし、前記アルキルオキシまたはアルキルチオはジア
   ルキルアミノ（アルキル部分は各々１または２個の炭素
   原子を含有する）により置換されている特許請求の範囲
   第１項記載のアミドおよびその酸付加塩。 ４、Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−１
   ，８−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズ
   アミドである特許請求の範囲第１項記載のアミドおよび
   その酸付加塩。 ５、Ｎ−［７−（３−ジエチルアミノプロポキシ）−１
   ，８−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズ
   アミドである特許請求の範囲第１項記載のアミドおよび
   その酸付加塩。 ６、Ｎ−［７−（２−ジメチルアミノエチルチオ）−１
   ，８−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベンズ
   アミドである特許請求の範囲第１項記載のアミドおよび
   その酸付加塩。 ７、Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノプロピルチオ）−
   １，８−ナフチリジン−２−イル］−４−メトキシベン
   ズアミドである特許請求の範囲第１項記載のアミドおよ
   びその酸付加塩。 ８、Ｎ−［７−（３−ジメチルアミノプロポキシ）−１
   ，８−ナフチリジン−２−イル］−２，６−ジフルオロ
   ベンズアミドである特許請求の範囲第１項記載のアミド
   およびその酸付加塩。 ９、ＲおよびＨｅｔが特許請求の範囲第１項において定
   義した通りであり、ただしＨｅｔが７−ジアルキルアミ
   ノビニル−１，８−ナフチリジン−２−イルであるもの
   を除外する、特許請求の範囲第１項記載のアミドを製造
   する方法であって、式： Ｒ−ＣＯＯＨ 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   である、 の酸またはその反応性誘導体を、式： Ｈｅｔ−ＮＨ＿２ 式中、Ｈｅｔは上に定義した通りである、 のアミンと反応させ、そして、適当ならば、保護基を除
   去し、そして得られた生成物を必要に応じて酸付加塩に
   転化することを特徴とする方法。 １０、式： Ｒ−ＣＯＯＨ 式中、Ｒはヒドロキシ基または第二アミド残基を有する
   、 の特許請求の範囲第９項において定義した酸、またはこ
   の酸の反応性誘導体を保護された誘導体の形態で使用す
   る特許請求の範囲第９項記載の方法。 １１、式： Ｈｅｔ−ＮＨ＿２ 式中、Ｈｅｔは第二アミン基を含有する置換基である、 の特許請求の範囲第９項において定義したアミンを保護
   された誘導体の形態で使用する特許請求の範囲第９項記
   載の方法。 １２、Ｒが特許請求の範囲第１項において定義した通り
   であり、そしてＨｅｔがアルキルアミノまたはジアルキ
   ルアミノ（ここでアルキルは、それらが結合する窒素原
   子と一緒になって、５員または６員の複素環式環系を形
   成することができ、前記複素環式環系は窒素、酸素およ
   びイオウから選択される他の異種原子を含有してもよく
   かつアルキルで置換されていてもよい）により置換され
   た７−アルキルスルフィニル−１，８−ナフチリジン−
   ２−イルであるか、あるいはＮ−アルキル−Ｎ−（アル
   キルオキシカルボニル）アミノまたはジアルキルカルバ
   モイルにより置換された前記ナフチリジニル基である、
   特許請求の範囲第１項記載のアミドを製造する方法であ
   って、Ｒが特許請求の範囲第１項において定義した通り
   であり、そしてＨｅｔが上に定義したように置換された
   ７−アルキルチオ−１，８−ナフチリジン−２−イル基
   である特許請求の範囲第１項記載の対応するアミドを酸
   化し、そして、適当ならば、存在するヒドロキシ基およ
   び／または第二アミン基を保護し、そして、適当ならば
   、保護された基を遊離し、そして得られた生成物を必要
   に応じて酸付加塩に転化することを特徴とする方法。 １３、Ｒが特許請求の範囲第１項において定義した通り
   であり、そしてＨｅｔが７−ジアルキルアミノビニル−
   １，８−ナフチリジン−２−イルである、特許請求の範
   囲第１項記載のアミドを製造する方法であって、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒ＿１およびＲ＿２はアルキルを表わし、そして
   Ｒ＿３およびＲ＿４は、同一もしくは相異り、アルキル
   オキシまたはジアルキルアミノ（ここでアルキルは各々
   １〜４個の炭素原子を含有する）を表わす、 の化合物を、式： ▲数式、化学式、表等があります▼ 式中、Ｒは特許請求の範囲第１項において定義した通り
   である、 の化合物と反応させ、そして得られた生成物を必要に応
   じて酸付加塩に転化することを特徴とする方法。 １４、少なくとも１種の特許請求の範囲第１項記載のア
   ミドと、適合性でありかつ製薬学的に許容されうる１種
   または２種以上の希釈剤またはアジュバントとを含んで
   なることを特徴とする製薬学的組成物。