NO164836B - Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive naftyridinderivater. - Google Patents

Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive naftyridinderivater. Download PDF

Info

Publication number
NO164836B
NO164836B NO870166A NO870166A NO164836B NO 164836 B NO164836 B NO 164836B NO 870166 A NO870166 A NO 870166A NO 870166 A NO870166 A NO 870166A NO 164836 B NO164836 B NO 164836B
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
residue
substituted
naphthyridin
het
acid
Prior art date
Application number
NO870166A
Other languages
English (en)
Other versions
NO164836C (no
NO870166L (no
NO870166D0 (no
Inventor
Claude Cotrel
Claude Guyon
Gerard Roussel
Gerard Taurand
Original Assignee
Rhone Poulenc Sante
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Rhone Poulenc Sante filed Critical Rhone Poulenc Sante
Publication of NO870166D0 publication Critical patent/NO870166D0/no
Publication of NO870166L publication Critical patent/NO870166L/no
Publication of NO164836B publication Critical patent/NO164836B/no
Publication of NO164836C publication Critical patent/NO164836C/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/02—Muscle relaxants, e.g. for tetanus or cramps
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/08—Antiepileptics; Anticonvulsants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Cephalosporin Compounds (AREA)
  • Breeding Of Plants And Reproduction By Means Of Culturing (AREA)
  • Reinforced Plastic Materials (AREA)
  • Protection Of Plants (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår en fremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater samt syreaddisjonssalter med syrer.
I PCT-søknad 8400489 er det beskrevet benzamidderivater med den generelle formel:
som kan benyttes som antiarytmika.
I NL-søknad 73 05482 og US-PS 3 993 656 er det beskrevet derivater med 1,8-naftyridinstruktur:
som kan benyttes som perifere bronkodilatoriske og vasodila-toriske midler eller som hypotensive midler.
Foreliggende oppfinnelse angår som nevnt ovenfor en analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater med den generelle formel:
der:
symbolet R betyr enten en cykloalkylrest inneholdende 3 til 6 karbonatomer, fenyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 fluoratomer eller substituert 1 4-stllling med en
metoksyrest, og
Het betyr en 1,8-naftyridin-2-yl-rest substituert 1
7—stilling med en C^_4alkyloksy-, C^_4alkyltlo- eller en alkylsulf inylrest som i sin tur er substituert med en Ci_4alkylamino- eller di-C^^alkylaminorest, der alkyldelene eventuelt sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet kan danne en 4-metylpiperazin- eller morfolinring, eller med en N-C^_4alkyl-N-C1_4alkyloksyk'arbonylamino-eller di-Cj_4alkylkarbamoylrest, eller substituert i
7—stilling med en di-C^^alkylaminovinylrest',eller
R betyr en 4-C^_4alkylaminofenylrest eller eni;4-C^_4alkyl-oksykarbonylaminofenylrest og
- Het betyr en 1,8-naftyridin-2-ylrest som i 7-stilling er substituert med en C^^alkyloksyrest. Forbindelsene med den generelle formel (I) kan.; fremstilles ved at man for å fremstille et amid der Het er forskjelligf;fra en 7-di-C1_4alkylaminovinyl-l,8-naftyridin-2-yl-rest, omsetter en syre med den generelle formel: der R er definert som ovenfor, eller et reaktivt derivat av syren, med et amin med den generelle formel:
der Het er definert som ovenfor, og så eliminerer alt efter som de beskyttende grupper,
eller for å fremstille et amid der Het er en".7-C^^alkylsulf inyl-1,8-naf tyridin-2-yl-rest substituerttmed en C^_4~ alkylamino-, di-Ci_4alkylamino- (der alkyldélene sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, kan danne en 4-metyl piperazinring eller en morfolinring),eller med en
N-C1_4alkyl-N-alkoksykarbonylamino-, eller dl-C1_4alkyl-karbamoylrest, oksyderer det tilsvarende amin med den generelle formel (I) der R er definert som angitt ovenfor og Het er en 7-C1_4alkyltio-l,8-naftyridin-2-ylrest substituert med en rest som angitt ovenfor, og der, alt efter som, hydroksy- og/eller de sekundære aminfunksJoner som i molekylet kan være beskyttet, alt efter som, settes fri, og eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt, eller
for å fremstille et amid der Het er en 7-di-C^^alkylamino-vinyl-1,8-naftyridin-2-ylrest,
omsetter et produkt med den generelle formel:
der Ri og R2 betyr en alkylrest og R3 og R4 er like eller forskjellige og betyr enten en alkyloksygruppe eller en dialkylaminogruppe, der alkyldelene inneholder 1 til 4 karbonatomer, med et produkt med den generelle formel:
der R er definert som angitt ovenfor,
og, eventuelt
omdanner det oppnådde produkt til et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre.
Når man benytter et reaktivt derivat av syren med den generelle formel (II) er det mulig å benytte anhydridet, et blandet anhydrid, et syrehalogenid eller en ester som eventuelt kan velges blant eventuelt aktive estere av syren med den generelle formel (II). Man arbeider i: et organisk medium, eventuelt I nærvær av en syreakseptor slik som en organisk nitrogenbase, for eksempel et triålkylamin, et pyridin, 1,8-diaza-[5,4,0]-bicyklo-7-undecen eller 1,5-diaza-[4,3,0]-bicyklo-5-nonen, i et oppløsningsmiddel som angitt ovenfor, eller en blanding av slike oppløsningsmidler, ved en temperatur mellom 0°C og reaksjonsblandingens* tilbakeløps-temperatur, eller i et bifasehydroorganisk medium i nærvær av en alkali- eller jordalkalibase (natrium, kalium) eller et karbonat eller bikarbonat av et alkali- eller jordalkali-metall ved en temperatur mellom 0 og 40°C.
Det er likeledes mulig å arbeide uten oppløsningsmiddel ved smeltetemperaturen for reaksjonsblandingen. Det;, er klart at hvis syren med den generelle formel (II) inneholder en hydroksyrest er den siste på forhånd beskyttet på enhver i og for seg kjent måte som ikke påvirker resten av molekylet. Som eksempel er den spesielt beskyttet av en acetylrest som kan fjernes ved behandling i basisk medium, for eksempel ved behandling med etanolisk kalium.
Det er likeledes klart at hvis syren med den generelle formel (II) blir det reaktive derivat derav, eller aminet med den generelle formel (III), bærer en substituent som inneholder et sekundært amin, beskyttes fortrinnsvis dette siste på enhver kjent metode for beskyttelse av aminer uten å påvirke resten av molekylet.
Man benytter til dette formål enhver beskyttende gruppe som lett kan fjernes, spesielt valgt blant de vanlige som benyttes i peptidkjemien, for eksempel trifluoracetyl-, t-butoksykarbonyl-, 2 ,2 ,2-trikloretoksykarbonyl-, trityl-, benzyl-, benzyloksykarbonyl-, p-nitrobenzylbksykarbonyl-, p-metoksybenzyloksykarbonyl- eller formylgrupper.
Når flere beskyttende grupper er til stede på molekylet kan elimineringen skje samtidig eller suksessivt.
Som et eksempel:
når det dreier seg om en t-butoksykarbonyl-, trityl-,
p—metoksybenzyloksykarbonyl- eller formylrest, kan elimineringen skje i surt miljø. Fortrinnsvis benytter man trifluoreddiksyre ved en temperatur mellom 0 og 30°C, eller man benytter vannfri eller vandig maursyre, eller p—toluensulfonsyre eller -metansulfonsyre i acetonitril, ved en temperatur mellom 20°C og reaksjonsblandingens
tilbakeløpstemperatur;
når det dreier seg om en trifluoracetylrest kan elimineringen skje ved behandling i basisk medium. For eksempel arbeider man i nærvær av et alkalimetallkarbonat i
hydroalkoholisk medium;
- når det dreier seg om en 2,2,2-trikloretoksykarbonyl-eller p-nitrobenzyloksykarbonylrest kan elimineringen skje ved reduksjon (for eksempel ved behandling med sink i
eddiksyre);
når det dreier seg om en benzyl- eller benzyloksykarbonyl-rest skjer elimineringen ved katalytisk hydrogenering.
Produktene med den generelle formel (I) der R er som angitt ovenfor og Het betyr en 7-alkyl-sulfinyl-1,8-naftyridin-2-yl-rest som er substituert som angitt ovenfor i den generelle formel (I), kan som nevnt fremstilles ved oksydasjon av amidet som tilsvarer den generelle formel (I) der R er angitt som tillegg og Het betyr en 7-alkyltio-l,8-naftyridin-2-yl-rest som er substituert i henhold til den generelle formel
(I).
Reaksjonen skjer generelt i nærvær av et reaktivt oksyda-sjonsmiddel på enhver i og for seg kjent metode som benyttes for fremstilling av et sulfoksyd ut fra et sulfid uten å berøre resten av molekylet. Blant de reaktive kjente oksyda-sjonsmidler benyttes med fordel H2O, en mineralpersyre eller organisk persyre, for eksempel perjodsyre eller 3-klorperbenzosyre.
Man arbeider fortrinnsvis i et klorert oppløsningsmiddel, for eksempel metylenklorid eller kloroform, ved en temperatur som ligger mellom 0 og 40°C.
Det er klart at i det tilfelle der produktet med den generelle formel (I) der Het er en 7-alkyltio-l,8-naftyridin-2-yl-rest inneholder hydroksy- eller sekundære aminfunksjoner, benyttes disse i beskyttet tilstand ved fremstillingen. Frigjøring av de beskyttende rester gjennomføres efter oksydasjonsreaksjonen på enhver kjent metode som ikke endrer resten av molekylet.
Ifølge oppfinnelsen kan amidene med den generelle formel (I) der R er som angitt ovenfor og Het er en 7-dialkylaminovinyl-1,8-naftyridin-2-yl-rest, som nevnt fremstilles ved omsetning av et produkt med den generelle formel (IV) med en forbin-delse med den generelle formel (V).
Man arbeider her generelt i et organisk oppløsningsmiddel slik som et amid, for eksempel i metylformamid, dimetylacet-amid, heksametylfosfortriamid, eller et nitril som acetonitril, eller i en blanding av disse, ved en temperatur mellom 20 og 150°C.
Når man benytter et middel med den generelle formel (IV) der R3 og/eller R4 betyr en dialkylaminogruppe, velges denne rest på en slik måte at det tilsvarende amin er mere flyktig enn HNR1R2.
Syren med den generelle formel (II) kan fremstilles ved anvendelse av metoder som beskrevet nedenfor i eksemplene eller ved anvendelse av de nedenfor beskrevne metoder eller analoge metoder: - H.D. Hartough, "The Chemistry of heterocyclic compounds, tiophen and its derivatives", Interscience Publishers Inc. New-York, p. 363 (1952); J.W. Mason, "The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridazine carboxylic acids", John Wiley and Sons Inc., New-York, p. 407 (1973); E.P. Ollveto, "The Chemistry of heterocyclic compounds Pyridinecarboxylic acids", Interscience Publishers Inc., p. 179 (1962); - A.A. Petrov et al., "Zhur Obshchei Khim", 26, 1588 (1956), M.E. Kuehne et al., "Org. Synth.", 43, 22 (1968), S. Hunig et al., "Chem. Ber.", 90, 238 (1957) eller H. Plieninger et al., "Chem. Ber.", 94, 2088 (1961) når det dreier seg om en cykloheksadienylkarboksylsyre.
Aminene med den generelle formel (III) der symbolet Het har en alkyloksy- eller alkyltiosubstituent, eventuelt substituert med enn alkylamino-, dialkylamin- (der alkyldelen sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet kan utgjøre en heterocykel som angitt ovenfor), eller med en N-alkyl-N-alkyloksykarbonyl-amino- eller —dialkylkarbamoylrest, kan fremstilles ut fra det tilsvarende amin der symbolet Het er en 1,8-naftyridin-2-yl-rest som i 7-stilling er substituert med et halogenatom, fortrinnsvis et kloratom, ved innvirkning henholdsvis på et hydroksy- eller tiolderivat med den generelle formel: R'-0H (Via) eller R<*->SH (VIb)
der R' er en alkylrest som eventuelt har en substituent som angitt ovenfor, i basisk medium, eller ved å benytte det tilsvarende alkoholat eller tiolat.
Reaksjonen gjennomføres generelt i nærvær av en sterk base som for eksempel natrium-, kalium- eller ammoniumhydroksyd, natriumetoksylat og så videre, ved en temperatur mellom 50 og 150°C, eller i nærvær av det tilsvarende alkoholat eller tiolat, for eksempel natriumalkoholat, i et oppløsnings-middel, for eksempel et amid som dimetylformamid, en eter som tetrahydrofuran eller dimetoksyetan, et klorert oppløsnings-middel som klorbenzen, et aromatisk hydrokarbonn som toluen eller et oksyd som dimetylsulfoksyd, eller uten.oppløsnings-middel men i nærvær av et overskudd av et hydroksylert eller tiolderivat, ved en temperatur mellom 70"C og reaksjonsblandingens tilbakeløpstemperatur. Eventuelt arbeider man i nærvær av en faseoverføringskatalysator, for eksempel tris-(5,6-dioksa-heptyl)amin eller benzyltrietylammoniumklorid.
Når man benytter alkoholatet eller tiolatet oppnås dette på forhånd ved omsetning mellom natrium og alkohol med den generelle formel Via eller tiolet med den generelle formel VIb ved en temperatur mellom 20 og 80°C, eller ved omsetning med natriumhydrid ved en temperatur mellom 0 og 20° C I et oppløsningsmiddel som dimetylformamid, dimetoksyetan eller tetrahydrofuran. Det er ikke nødvendig å isolere alkoholatet som oppnås for å benytte dette ved den efterfølgende reaksjon.
Aminet Het-NEtø der Het er en 1,8-naftyridin-2-yl-rest som i 7-stilling er substituert med et halogenatom, kan fremstilles i henhold til S. Carboni, "Gazz. Chim. Italiana", 96, 1456
(1966).
Aminene med den generelle formel (III) der symbolet Het har en alkylsulfinylsubstituent som i sin tur er substituert som angitt ovenfor, kan fremstilles ved oksydasjon av det tilsvarende amin med den generelle formel (III) der symbolet Het har en substituert alkyltiorest.
Reaksjonen skjer under betingelser som tilsvarer de som tidligere er beskrevet for fremstilling av et amid med den generelle formel (I) der Het har en substituert alkylsulfinylrest, ut fra et amid med den generelle formel (I) der Het har en substituert alkyltiorest.
Det kan eventuelt være fordelaktig å beskytte aminfunksjonen før reaksjonen. I et slikt tilfelle benytter man enhver hensiktsmessig og beskyttende gruppe som ikke påvirker det generelle reakskjonsforløp. For eksempel kan beskyttelsen skje ved hjelp av kloracetamido- eller ftalimidogrupper.
Produkter med den generelle formel (IV) kan fremstilles I henhold til H. Bredereck et al., "Chem. Ber.", 101, 41
(1968) og "Angew. Chem. Internat." Ed., 2, 738 (1963).
Produktene med den generelle formel (V) kan fremstilles analogt metoden for fremstilling av produkter ifølge oppfinnelsen ved omsetning av en syre med den generelle formel (II) eller et reaktivt derivat derav, og 2-amino-7-metyl-l,8-naftyridin.
2-amino-7-metyl-l,8-naftyridin kan oppnås ved den fremgangsmåte som er beskrevet av E.V. Brown, "J. Org. Chem.", 30, 1607 (1965).
De nye amider ifølge oppfinnelsen kan omdannes alt efter som til syreaddlsjonssalter med syrer.
Som farmasøytisk aksepterbare salter kan nevnes salter med mineralsyrer, altså hydroklorider, hydrobromider, sulfater, nitrater og fosfater, eller med organiske syrer, altså succinater, fumarater, maleater, p-toluensulfonater og så videre.
De nye amider som fremstilles ifølge oppfinnelsen kan renses ved fysikalske metoder som krystallisering eller kromatografi.
Produktene med den generelle formel (I) som fremstilles ifølge oppfinnelsen oppviser spesielt Interessante farmakolo-giske egenskaper. De viser seg brukbare som anxiolytiske, hypnotiske, antikonvulsive, antiepileptiske og myorelaksante midler, noe som påvises ved de følgende prøveresultater. Spesielt viser de en god virkning in vitro for benzodiacepin-reseptorseter ved konsentrasjoner mellom 10 og nær 1000 nM i henhold til den teknikk som beskrives av J.C. Blanchard og L. Julou, "J. of Neurochemistry", 40, 601 (1983) inspirert av arbeidet til Squires og Braestrup, "Nature", 266, 732 (1977).
Hos dyr (mus) har de vist seg virksomme i doser som ligger mellom 10 og 200 mg/kg, administrert oralt, vis-å-vis konvulsjoner Indusert av penetrazol i henhold til en teknikk tilsvarende den som er beskrevet av Everett og Richards, "J. Pharmacol.", 81, 402 (1944).
Videre oppviser produktene som fremstilles ifølge oppfinnelsen en lav toksisitet, deres DL,5ø-verdi ved oral admini-strering til mus ligger mellom 300 og doser over 900 mg/kg.
Av spesiell interesse er produkter med formel (I) der:
enten symbolet R betyr en fenylrest, eventuelt substituert med 1 eller 2 fluoratomer eller med en alkyloksy-, alkylamino- eller alkyloksykarbonylaminorest i 4-posisjon, og symbolet Het betyr en 1,8-naftyridin-2-yl-rest som i 7—posisjon er substituert med en alkyloksy-, alkyltio-eller alkylsulfInylrest som i sin tur er substituert [med en dialkylamino (der alkyl sammen med nitrogenatomer hvortil de er bundet kan danne en 6-leddet heterocykel eventuelt inneholdende et annet heteroatom valgt blant nitrogen, oksygen eller svovel, og eventuelt substituert med en alkylrest) eller med en N-alkyl-N-alkyloksykarbonylaminorest], eller substituert i 7-stilling med en
dialkylaminovinylrest, eller
symbolet R betyr en 4-alkylamino-fenylrest eller 4-alkyl-oksykarbonylaminofenylrest og symbolet Het betyr en 1,8-naftyridin-2-yl-rest som i 7-stilling er substituert med en alkyloksyrest, forutsatt at alkylrestene eller -delene som er angitt ovenfor er rette eller forgrenede og inneholder 1 til 4 karbonatomer.
Blant disse produkter er de spesielt aktive de med den generelle formel (I) der symbolet R betyr en fenylrest, substituert med 1 eller 2 fluoratomer eller en alkyloksyrest i 4-posisjon, og symbolet Het betyr en 1,8-naftyridin-2-yl-rest, substituert i 7-posisjon med en alkyloksyrest eller alkyltiorest inneholdende 2 eller 3 karbonatomer, i sin tur substituert av en dialkylaminorest hvis alkyldeler inneholder 1 eller 2 karbonatomer;
og spesielt
- N-[7-(3-dimetylamino-propoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksybenzamid, - N - [7-(3-dietylamino-propoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksybenzamld, - N- [7-(2-dimetylamino-etyltio)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksybenzamid, - N- [7-( 3-dimetylamino-propyltio )-l,8-naftyrIdin-2-yl] -4-metoksybenzamid, - N- [7 - ( 3-dimetylamino-propoksy )-l ,8-naf tyri din-2-yl] -2 ,6-difluorbenzamid.
De følgende eksempler er gitt for å illustrere oppfinnelsen uten å begrense den.
EKSEMPEL 1
Til en oppløsning av 10,2 g 4-metoksybenzosyre i 2000 cm<3 >vannfri tetrahydrofuran tilsettes 10,9 g N ,N'-karbonyldi-lmidazol. Man observerer en umiddelbar gassavglvelse. Blandingen omrøres i 2 timer ved en temperatur nær 20° C Inntil gassutviklingen opphører. Man tilsetter derefter 11,6 g 2-amino-7-(2-dimetylaminoetoksy)-l,8-naftyridin og man oppvarmer til tilbakeløp I 25 timer. Blandingen bringes til 1200 cm<3> med destillert vann, det dannede presipitat separeres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes så i luft og derefter ved 0,07 kPa ved 30°C.
Det oppnådde faststoff på 5,3 g oppløses i 50 cm<3> kokende etanol. Efter 15 timers avkjøling til 4°C blir det utkrystal-liserte produkt separert ved filtrering, vasket med 2 ganger 10 cm<3> etanol og tørket ved 20°C og 0,07 kPa. Man oppnår på denne måte 4,5 g N-[7-(2-dimetylamino-etoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksy-benzamid med smeltepunkt 77-80°C.
2-amino-7-(2-dimetylamino-etoksy)-l,8-naftyridin kan fremstilles på følgende måte: Man oppvarmer i 2 timer og 30 minutter og ved 120° C en blanding bestående av 89,7 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin, 178 g 2-dimetylaminoetanol og 65,8 g 85 %- lg kaliumpastiller. Den oppnådde blanding bringes til 1500 cm<3> med destillert vann. Det utfelte produkt felles ut ved filtrering.
Filtratet ekstraheres med 3 ganger 300 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 2 ganger 200 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 60°C og 4 kPa.
Det oppnådde produkt bringes i suspensjon i 150' cm<3> Isopropyloksyd. Efter 1 times omrøring ved 25°C blir det uoppløse-lige produkt filtrert og så vasket med 25 cm<3> isopropyloksyd og tørket ved 20°C og 0,07 kPa. Man oppnår således 45,8 g 2—amino-7-(2-dimetylamino-etoksy)-l,8-naftyridin som smelter ved 105°C.
EKSEMPEL 2
Man arbeider på en måte analog den som er beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 10 g 4-metoksybenzosyre, 10,7 g N,N'-karbonyldiimidazol og 10,9 g 2-amino-7-(3-dimetylamino-propoksy)-l,8-naftyridin , og oppvarmer det hele .til tilbake-løp i 6 timer. Reaksjonsblandingen helles i 300 cm<3> vann og ekstraheres med 3 ganger 100 cm<3> metylenklorid. Efter konsentrasjon til tørr tilstand av de organiske, faser under et redusert trykk på kPa blir den oljeaktige rest på 21,4 g behandlet under omrøring med 100 cm<3> isopropyloksyd. Det faste krystalliserte produkt, 13,9 g, smeltepunkt ca. 80°C, renses ved kromatografi på en kolonne med diameter 34 mm inneholdende 140 g silisiumdioksyd med partikkelstørrelser 0,06-0,20 mm og ved eluering med en 95:5 blanding metylen: kloridmetanol og ved å gjenvinne fraksjoner på 50 cm<3>. Efter konsentrasjon til tørr tilstand av fraksjonene 41 til 99 ved 40°C og 4 kPa oppnås 10,1 g av en tykk olje som omrøres med 110 cm<3> isopropyloksyd. Det oppnådde faststoff i en mengde på 2,3 g og med smeltepunkt ca. 80°C blir renset på ny ved f lashkromatograf i ved 30 kPa på en 4 0 mm kolonne inneholdende 130 g silisiumdioksyd med partikkelstørrelse 0,04 til 0,06 mm og eluering med en 97:3 volumblanding av metylenklorid:metanol og ved å gjenvinne fraksjoner på 25 cm<3>. Efter konsentrasjon til tørr tilstand av fraksjonene 10 til 50 ved 40°C og 4 kPa og efter tørking ved 40°C og 0,07 kPa oppnås 1 g N-[7-(3-dimetylaminopropoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksy-benzamid med smeltepunkt 130°C. 2-amino 7-(3-dimetylaminopropoksy)-l,8-naftyridin kan fremstilles som følger: En suspensjon av 89,75 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin i 236 cm<3> 3-dimetylamino-l-propanol forvarmes til ca. 30°C. Man tilsetter derefter progressivt 65,8 g 85 #-ig kaliumpastiller. Reaksjonen er eksoterm, temperaturen stiger til 80°C ved slutten av tilsetningen. Man oppvarmer derefter nok en gang i løpet av 30 minutter til 90° C, lar det hele avkjøles til 60°C hvorefter man heller reaksjonsblandingen i 1500 cm<3> vann i nærvær av 500 cm<3> metylenklorid. De dekan-terte organiske ekstrakter vaskes med 2 ganger 200 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til 40°C og 4 kPa. Produktet som oppnås i form av en olje krystalliseres ved omrøring fra 300 cm<3> heksan. Det krystalliserte faststoff separeres derefter ved filtrering, vaskes med heksan og tørkes ved 20°C og 0,07 kPa. Man oppnår 109 g 2-amino-7-(3-dimetylaminopropoksy)-l,8-naftyridin som smelter ved 88°C.
EKSEMPEL 3
Man arbeider på en måte analog den som er beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 7,1 g 4-metoksy-benzosyre, 7,6 g N,N'-karbonyldiimidazol og 7,8 g 2-amino-7-(3-dimetylamino-2-propoksy)-l,8-naftyridin. Reaksjonsblandingen helles i 500 cm<3> destillert vann og ekstraheres 4 ganger med 100 cm<3 >metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 100 cm<3 >destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 4 kPa og 40°C. Det isolerte produkt oppløses i 50 cm<3> etanol, hvorefter den således oppnådde oppløsning tilsettes til 9,1 cm<3> av en eterisk oppløsning av 4N saltsyre. Det dannede presipitat separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm<3> etanol og tørkes ved 40°C og 0,07 kPa.
Det oppnådde produkt oppløses i 550 cm<3> kokende etanol. Efter 3 timers avkjøling til 4°C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 10 cm<3> etanol og tørket ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnår 4,65 g N-7-(3-dimetylamino-2-metyl-propoksy)-l,8-naftyridin-2-yl] -4-metoksy-benzamid, med smeltepunkt 260°C.
2-amino-7-(3-dimetylamino-2-metylpropoksy)-l,8-naftyridin kan fremstilles på følgende måte: Man oppvarmer i løpet av 3 timer og 30 minutter og til 120°C en blanding bestående av 21 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin, 54,8 g 3-dimetylamino-2-metylpropanol og 15,4 g kaliumpastiller til 85%. Reaksjonsblandingen ble derefter helt i 500 cm<3 >destillert vann, ekstrahert 3 ganger med 300 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes 3 ganger med 200 cm<3 >destiller vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 4 kPa.
Det oppnådde produkt oppløses i 50 cm<3> etanol hvorefter den oppnådde oppløsning tilsettes til 82,5 cm<3> av en eterisk 4N saltsyreoppløsning. Det dannede presipitat separeres ved filtrering, vaskes med 2 ganger med 50 cm<3> etanol og tørkes i luft.
Det isolerte produkt oppløses i 200 cm<3> destillert vann hvorefter den oppnådde oppløsning tilsettes til 450 cm<3> av en vandig 5 #-ig natriumkarbonatoppløsning. Man ekstraherer med 4 ganger 200 cm<3> metylenklorid. Ekstraktene vaskes med 6 ganger 300 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 4 kPa.
Det oppnådde produkt oppløses i 500 cm<3> kokende isopropyloksyd. Efter 18 timers avkjøling til 4°C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 2 ganger 10 cm<3> isopropyloksyd og tørket ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnår 8,5 g 2-amino-7-(3-dimetylamin-2-metyl-propoksy)-1,8-naftyridin med smeltepunkt 108°C.
EKSEMPEL 4
Man arbeider på en måte analog den som er beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 4,1 g 4-metoksybenzosyre, 4,3 g N,N'-karbonyldiimidazol og 5 g 2-amino-7-(3-dietylamino-propoksy)-l,8-naftyrldin. Reaksjonsblandingen blir derefter helt i 500 cm<3> destillert vann og ekstrahert to ganger med 100 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 100 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 4 kPa.
Det oppnådde produkt oppløses i 15 cm<3> etanol og man tilsetter til den således oppnådde oppløsning 3,9 cm<3> av en 4N eterisk oppløsning av saltsyre. Det dannede hvite presipitat separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm<3> etanol og tørkes ved 40°C og 0,07 kPa, oppløses derefter i 100 cm<3> kokende etanol. Efter 3 timers avkjøling til 4°C blir det utkrystal-liserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 10 cm<3 >etanol og tørket ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnår således 2,5 g N-7-[(3-dietylamino-propoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksybenzamid som smelter ved 200°C og derefter ved 240°C.
2-amino-7-(3-dietylamino-propoksy)-l,8-naftyridin kan fremstilles som følger: Man oppvarmer I 3 timer til 120°C en blanding bestående av 26,9 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin, 78 g 3-dietylamlno-l-propanol og 19,74 g 85 #-ig kaliumpastiller. Reaksjonsblandingen helles derefter i 500 cm<3> destillert vann og ekstraheres med 500 cm<3> og derefter med 3 ganger 5 cm<3 >metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 500 cm<3 >destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 4 kPa.
Det oppnådde produkt oppløses i 100 cm<3> etanol og til den således oppnådde oppløsning tilsettes 10 cm<3> av en eterisk 3,5N saltsyreoppløsning. Det dannede presipitat separeres ved filtrering, vaskes med 2 ganger 50 cm<3> etanol og tørkes ved 40°C og 0,07 kPa.
Det således oppnådde produkt oppløses i 100 cm<3> kokende metanol. Efter 3 timers avkjøling til 4°C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 10 cm<3 >metanol og tørket ved 40°C og 0,07 kPa og derefter oppløst i 10 cm<3> destillert vann. Til den således oppnådde oppløsning tilsettes 55 cm<3> av en 5 %- ig natriumkarbonatoppløsning. Man ekstraherer 3 ganger med 60 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 5 ganger 100 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 4 kPa. Man oppnår på denne måte 5 g 2-amino-7-(3-dietyl-aminopropoksy )-l ,8-naf tyr idin i form av en brun olje som benyttes som sådan ved den senere syntese.
EKSEMPEL 5
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra 9,9 g 4-metoksy-benzosyre, 10,5 g N,N'-karbonyldiimidazol og 14,2 g 2-amino-7-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)-etoksy]-l,8-naftyridin. Reaksjonsblandingen helles I 600 cm<3> vann og ekstraheres med 3 ganger 150 cm<3> metylenklorid. Efter konsentrasjon av de organiske faser til tørr tilstand og 4 kPa blir den oppnådde rest oppløst i 150 cm<3> etanol hvorefter den oppnådde oppløsning tilsettes til 30,3 cm<3> av en 3,IN saltsur etanoloppløsning. Det dannede presipitat filtreres, vaskes med 15,3 cm<3> etanol og tørkes ved 45"C og 0,07 kPa og oppløses så i 150 cm<3> destillert vann.
Den oppnådde oppløsning blir derefter gjort alkalisk til pH 10 med 4N soda, og det utfelte produkt ekstraheres med 150 cm<3> metylenklorid. Efter dekantering blir den vandige fase ekstrahert på ny med 2 ganger 150 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 2 ganger 100 c<m3> vann, tørkes over magnesiumsulfat, og konsentreres til tørr tilstand ved 60°C og 4 kPa.
Den oppnådde olje oppløses i 50 cm<3> etanol. Man tilsetter til oppløsningen som oppnås på denne måte 3,5 g fumarsyre i oppløsning i 50 cm<3> etanol. Efter 2 timer ved 40° C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 15 cm<3> etanol og tørket ved 40° C og 0,07 kPa. Man oppnår på denne måte 10,2 g N-7-[2-(4-metyl-l-plperazinyl)-etoksy-l,8-naf tyrIdin-2-yl-4-metoksybenzamid som smelter ved 175°C.
2-amino-7-[2-(4-metyl-1-piperazinyletoksy]-1,8-naftyridin kan fremstilles som følger: I 6 timer oppvarmes til 105°C en blanding bestående av 18 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin, 2,88 g 1-(2-hydroksyetyl)-4-metyl-piperazin og 7 g 80 %- ig pulverisert kalium. Reaksjonsblandingen bringes derefter inn i 800 cm<3> destillert vann og ekstraheres 3 ganger med 200 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 70°C og 4 kPa.
Den oljeaktlge rest som oppnås renses ved kromatografl på en kolonne med diameter 32 mm og inneholdende 250 g nøytralt aluminium, og elueres med metylenklorid og gjenvinnes i fraksjoner på 50 cm<3>. Efter konsentrasjon til tørr tilstand av fraksjonene 3 til 45 ved 60° C og 4 kPa, oppnås 10 g 2—amino-7-[2-(4-metyl-l-piperazinyl)-etoksy]-l,8-naftyridin i form av en tykk gummi.
1- (2-hydroksyetyl)-4-metylpiperazin fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av V. Zotta et al., "Farmacia", 10, 6095 (1962).
EKSEMPEL 6
Man arbeider på en måte analog den som er beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 8 g 4-metoksybenzosyre, 8,5 g N,N'-karbonyldiimidazol og 9,6 g 2-amino-7-(2-morfolinoksy)-1,8-naftyridin. Produktet som oppnås ved presipitering i 500 cm<3> ekstraheres med 500 cm<3> og så 2 ganger 250 cm<3> metylenklorid. Efter vasking med 250 cm<3> vann og tørking over magnesiumsulfat, blir de organiske ekstrakter konsentrert til tørr tilstand ved 50°C og 4 kPa. Den oppnådde olje på 17,3 g renses ved flashkromatografi ved 30 kPa på en kolonne med diameter 40 mm inneholdende 173 g silisiumdioksyd med partikkelstørrelse 0,04 til 0,06 mm og ved å eluere med metylenklorid:metanol i volumforholdet 98:2 og å gjenvinne fraksjoner på 50 cm<3>.
Det oppnådde produkt på 13,4 g oppløses efter konsentrasjon til tørr tilstand av fraksjonene 48:95 ved 40°C og 4 kPa, oppløses i 100 cm<3> etanol og dertil settes 9 cm<3> av en eterisk 3,8N saltsyreoppløsning. Det dannede presipitat filtreres, vaskes med 3 ganger 20 cm<3> etanol, 3 ganger 20 cm<3 >dietyloksyd og tørkes ved 50° C og 0,07 kPa. Det oppnådde produkt oppløses i 250 cm<3> kokende propanol-1. Efter 2 timers avkjøling til 4°C blir det faste krystalliserte produkt separert ved filtrering, vasket med 3 ganger 20 cm<3> propanol-1 og tørket ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnår 9 g N-[7-(2-morfolinoetoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksy-benzamid som smelter ved 242°C.
2- amino-7-(morfollno-2-etoksy)-l,8-naftyridin kan fremstilles på følgende måte: Til en suspensjon av 16,2 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin i 450 cm<3> klorbenzen tilsettes 1,47 g tris-(3,6-dioksaheptyl)-amin, 6,75 g pulverisert 80 %-ig kalium og 12 g morfolino-etanol. Blandingen bringes til 120°C og holdes i 3 timer ved denne temperatur. Suspensjonen som oppnås efter avkjøling separeres ved filtrering. Det separerte produkt vaskes med 3 ganger 50 cm<3> klorbenzen og 3 ganger 50 cm<3> vann. Det oppnådde faststoffet oppløses i 400 cm<3> metylenklorid. Det uoppløselige som er tilbake elimineres ved filtrering. Filtratet tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40° C og 4 kPa. Det oppnådde råprodukt på 23,5 g og med smeltepunkt 164°C omrøres i nærvær av 100 cm<3 >isopropyloksyd, filtreres og tørkes ved 30°C og 0,07 kPa. Man oppnår 13,'9 g 2-amino-7-(2-morfolinoetoksy)-l,8-naftyridin som smelter ved 164°C.
EKSEMPEL 7
Man arbeider på en måte som beskrevet i eksempel 5, men går ut fra 21,3 g 4-metoksybenzosyre, 22,7 g N ,N * -karbonyldi-imidazol og 30,6 g 2-amino-7-[2-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonyl-amino)-etoksy-l,8-naftyridin. Reaksjonsblandingen bringes i 1000 cm<3> vann og ekstraheres med 2 ganger 500 cm3 metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 500 cm<3 >vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 4 kPa.
Den oppnådde olje renses ved kromatografi på en kolonne med diameter 60 mm og inneholdende 400 g silisiumdioksyd med partikkelstørrelse 0,06-0,20 mm og det hele elueres med en 50:50 volumblanding etylacetat:cykloheksan og ved gjenvinning av fraksjoner på 100 cm<3>. Efter konsentrasjon til tørr tilstand av fraksjonene 6 til 20 ved 40°C og 4 kPa, oppnås 35 g av en tykk olje. Dette produkt oppløses i 75 cm<3> etanol og derefter tilsettes 4,35 cm<3> av en 3,8N eterisk saltsyre-oppløsning. Det dannede presipitat separeres ved filtrering, vaskes med 3 ganger 20 cm<3> etanol og tørkes ved 40°C og 0,07 kPa og oppløses så i 280 cm<3> kokende acetonitril. Efter 3 timers avkjøling ved 4°C blir det krystalliserte produkt filtrert, vasket med 3 ganger 20 cm<3> acetonitril, 3 ganger 20 cm<3> dietyloksyd og tørket ved 50° C under et redusert trykk. Man oppnår 6,5 g N-7-[2-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonyl-amino )-etoksy] -1 ,8-naf tyridin-2-yl-4-metoksybenzamidhydro-klorid med smeltepunkt 194°C.
2-amino-7-[2-( N-metyl -N-tert-butoksykarbonylamino )-etoksy] - 1,8-naftyridin kan fremstilles på følgende måte: En blanding bestående av 112 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin, 1500 cm<3> toluen, 109,4 g 2-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonyl-amino)-etanol, 350 g av en vandig oppløsning av 50 vekt-$ soda og 14,2 g benzyltrietylammoniumklorid omrøres i 20 timer ved en temperatur på 50°C. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering og vaskes med 3 ganger 100 cm<3> toluen og 4 ganger 100 cm<3> vann.
Den organiske fase i filtratet separeres ved dekantering, vaskes 3 ganger med 300 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 60°C og 4 kPa. Den oppnådde rest oppløses 1 225 cm<3> kokende acetonitril. Efter 5 timers avkjøling ved 4°C blir det faste krystalliserte stoff separert ved filtrering, vasket med 3 ganger 20 cm<3> acetonitril og tørket i luft. Man oppnår 30,6 g 2-amlno-7-[2-( N-metyl -N-tert-butoksykarbonyl-amino )-etoksy-1,8 naftyridin som smelter ved 170°C.
2-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonyl-amino)-etanol kan fremstilles på følgende måte: Man tilsetter progressivt 70 g natriumkarbonat til en oppløsning av 50 g 2-metylaminoetanol i 850 cm<3> vann. Temperaturen stiger progressivt fra 25 til 38°C. Man tilsetter derefter i løpet av 5 minutter en oppløsning av 155 g ditert-butyldlkarbonat i 700 cm<3> dioksan, reaksjonen er noe eksoterm. Efter 15 timers omrøring rundt 20°C blir den
oppnådde suspensjon separert ved filtrering og vasket med 100 cm<3> vann. Filtratet ekstraheres med 3 ganger 500 cm<3 >metylenklorid, de forenede organiske ekstrakter vaskes med 500 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand til 60°C og 4 kPa. Man oppnår 114,7 g 2-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonylamino)-etanol i form av en olje.
IR-spektrum, karakteristiske topper, cm-<*>:
3625; 3430; 1675; 1395; 1368; 1160; 1050.
EKSEMPEL 8
En oppløsning av 20 g N-{7-[2-(N-metyl-N-tert-butoksykarbonylamino)-etoksy-l,8-naftyridin-2-yl>-4-metoksybenzamld i 60 cm<3> trifluoreddiksyre omrøres i 1 time ved en temperatur nær 20° C. Reaksjonsblandingen helles i 100 cm<3> vann og nøytraliseres med 180 cm<3> 4N NaOH. Det uoppløselige oppnådde produkt separeres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes i luft og oppløses derefter i 250 cm<3> kokende acetonitril. Efter 2 timers avkjøling ved 4°C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 3 ganger 20 cm<3 >acetonitril og tørket ved 50°C og 0,07 kPa. Man oppnår 8,7 g N-7-[(2-metylaminoetoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksy-benzamid med smeltepunkt 146°C.
EKSEMPEL 9
Man arbeider på en måte tilsvarende det som er beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 9,3 g 4-metoksybenzosyre, 9,9 g N,N'-karbonyldiimidazol og 10,1 g 2-amino-7-(dimetylkarba-moylmetoksy )-l,8-naftyridin. Reaksjonsblandingen helles i 1250 cm<3> vann og det oppnådde presipitat separeres ved filtrering, vaskes med vann og tørkes ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnår 9,2 g av et faststoff som smelter ved ca. 110°C. Filtratet ekstraheres med 2 ganger 500 cm<3> metylenklorid, vaskes med vann og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C ved 4 kPa for derved å gi 4 g av en gummilignende substans. I således oppnådde produkter forenes og renses ved flashkromatografi ved 30 kPa på en kolonne med diameter 40 mm inneholdende 160 g silisiumdioksyd med partikkelstørrelse 0,04-0,06 mm og ved eluering med metylenklorid:metanol i et volumforhold på 99:1 og ved å gjenvinne fraksjoner på 50 cm<3>. Efter konsentrering til tørr tilstand av fraksjonene 23 til 120 ved 40°C og 4 kPa oppnås 7,3 g av et fast amorft stoff. Dette omrøres ved 150 cm<3> etyleter og det oppnådde faststoff filtreres, vaskes med etyleter og tørkes i luft. Det krystalliserte faststoff oppløses derefter i 50 cm<3> av en kokende blanding av etanol:vann i volumforholdet 50:50* Efter 2 timers avkjøling til 4°C blir det krystalliserte produkt separert ved filtrering, vasket med 3 ganger 20 cm<3> krystal-liseringsoppløsnlngsmiddel og tørket ved 50° C og 0,07 kPa. Man oppnår 4,3 g N-[7-(dimetylkarbamoylmetoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksybenzamid som smelter ved 165°C.
2-amino-7-(dimetylkarbamoylmetoksy)-l,8-naftyridin som fremstilles på følgende måte: Man tilsetter progressivt 7,5 g pulverisert 80 56-ig kalium til en suspensjon bestående av 12 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin og 25,7 g N,N-dimetylglykolamid som på forhånd er oppvarmet til 70°C. Reaksjonen er eksoterm. Temperaturen holdes nær 100°C under tilsetningen. Efter at tilsetningen er ferdig oppvarmes nok en gang i 1 time og 30 minutter til 90°C. Efter avkjøling blir reaksjonsblandingen innført i 200 cm<3> vann. Blandingen ekstraheres med 4 ganger 200 cm<3 >metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 200 cm<3 >vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 4 kPa.
Det omrørte produkt omrøres med 100 cm<3> etyleter. Faststoffet som krystalliseres ut filtreres, vaskes med etyleter og tørkes i 50°C og 0,07 kPa.
Man oppnår på denne måte 10,2 g 2-amino-7-(dimetylkarbamoyl-metoksy)-l,8-naftyridin som smelter ved 182°C. N,N-dimetylglykolamid kan fremstilles i henhold til den metode som er beskrevet av W.P. Ratchford et al., "J. Org. Chem., 15, 317 (1950).
EKSEMPEL 10
Man arbeider på en måte tilsvarende den som er beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 21,1 g 4-metoksybenzosyre, 22,5 g N,N'-karbonyldiimidazol og 22 g 2 amino-7-(2-dimetylamino-etyltio)-l,8-naftyridin. Produktet som oppnås efter behandling av reaksjonsblandingen under de betingelser som er beskrevet i eksempel 1 og så tørket, oppløses i„ 600 cm<3 >dimetylformamid og behandles med 52 cm<3> av en 3N eterisk saltsyreoppløsning. Det dannede presipitat separeres ved filtrering, vaskes med 3 ganger 30 cm<3> etyleter og tørkes ved 40°C og på 0,07 kPa.
Det oppnådde produkt oppløses i 750 cm<3> kokende metanol. Efter 6 timers avkjøling til 40°C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 30 cm<3> metanol og tørket ved 40°C under redusert trykk. Man oppnår 23,6 g N- [7 - ( 2-dimetylaminoetyltio)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksy-benzamid med smeltepunkt 260°C under dekomponering.
2-amino-7-(2-dimetylaminoetyltio)-l,8-naftyridin kan fremstilles på følgende måte: Man oppvarmer i løpet av 2 timer og til 90° C en blanding bestående av en 29,6 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin, 48 g 2-dimetylaminoetantiolhydroklorid, 43,5 g 85 %- ig kalium-hydroksydpastiller og 300 cm<3> dimetylsulfoksyd. Reaksjons-blandlngen bringes derefter inn i 400 cm<3> destillert vann og ekstraheres med 6 ganger 250 cm<3> metylenklorid. Ekstraktene vaskes med 300 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand til 40°C under redusert trykk. Den oppnådde rest tas opp i 100 cm<3> etanol og det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes med 2 ganger 30 cm<3> etanol og tørkes ved 40 cm<3> og 0,07 kPa. Man
oppnår på denne måte 22 g 2-amino-7-(2-dimetylaminoetyltio)-1,8-naftyridin som smelter ved 174°C.
EKSEMPEL 11
Man arbeider på samme måte som beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 5,32 g 4-metoksybenzosyre, 5,67 g N,N'-karbonyldi-imidazol og 9 g 2-amino-7-(3-dimetylaminopropyltio)-l,8-naftyridin. Reaksjonsblandingen helles i 1000 cm<3> destillert vann, og tørkes med tre ganger 300 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 200 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 4 kPa.
Den oppnådde masse i en mengde av 9,32 g oppløses i 50 cm<3 >etanol og tilsettes så til 4,6 cm<3> av en 4,7N eterisk saltsyreoppløsning. Det dannede presipitat dannes og separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm<3> etyleter og tørkes ved 40° C og 0,07 kPa og oppløses derefter i 200 cm<3> kokende 1- propanol. Efter 4 timers avkjøling til 4°C blir det utkry-stalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 2 ganger 10 cm<3> 1-propanol og tørket ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnår 7,24 g N-[7-(3-dimetylaminopropyltio)-l,8-naftyridin-2- yl]-4-metoksy-benzamid med smeltepunkt 210°C.
2-amino-7-(3-dimetylaminopropyltio)-l,8-naftyridin kan fremstilles som følger.
Man oppvarmer til 90°C i 3,5 time en blanding av 8 g 2-amino-7-klor-l,8-naftyridin, 11,4 g 3-dimetylaminopropantiol, 6,26 g 85 #-ig kaliumpastiller og 87 cm<3> dimetylsulfoksyd. Reaksjonsblandingen helles derefter i 1500 cm<3> vann og ekstraheres med 5 ganger 400 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter forenes og vaskes med 400 cm<3> destillert vann, tørkes over magnsiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 4 kPa. Den oppnådde rest behandles med 100 cm<3> etyleter. Det uoppløselige produkt separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm<3> etyleter og tørkes ved 40°C ved 0,07 kPa. Man oppnår 9 g 2-amino-7-(3-dimetylaminopropyltio)-l,8-naftyridin med smeltepunkt 164°C.
EKSEMPEL 12
Man arbeider som i eksempel 1 ut fra 5,5 g benzosyre, 8,1 g N,N'-karbonyldiimidazol og 11,6 g 2-amino-7-(2-dimetylamino-etoksy)-l,8-naftyridin ved oppvarming i 5 timer til tilbake-løp. Reaksjonsblandingen helles i 1500 cm<3> vann og ekstraheres med 2 ganger 1000 cm<3> etylacetat. Efter konsentrering av de organiske faser til tørr tilstand ved 4 kPa oppløses resten på 9,2 g i 25 cm<3> kokende etylacetat.
Derefter blir efter 2 timers avkjøling til 4°C det utkrystal-liserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 3 cm<3 >etylacetat og tørket ved 40° C og 0,07 kPa. Derved oppnås 4,5 g N-[7-(2-dimetylaminoetoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-benzamid som smelter ved 190°C.
EKSEMPEL 13
Man arbeider på en måte analog den som er beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 11,3 g 2,6-difluor-benzosyre, 12,9 g N,N'-karbonyldiimidazol og 11,8 g 2-amino-7-(3-di-metylaminopropoksy)-l,8-naftyridin. Produktet som oppnås ved utfelling i vann blir så tørket og oppløst ved koking i 450 cm<3> aceton. Efter 3 timers avkjøling til 4°C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 10 cm<3> aceton og tørket ved 40° C og 0,07 kPa. Man oppnår 7,2 g N-[7-(3-dimetylaminopropoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-2,6-difluorbenzamid med smeltepunkt 190°C.
EKSEMPEL 14
Man arbeider på samme måte som i eksempel 1 men går ut fra 7 g N-4-etyltrifluoracetamidobenzosyre, 4,2 g N,N'-karbo-nyldiimidazol og 3,5 g 2-amino-7-metoksy-l,8-naftyridin. Reaksjonsblandingen helles derefter i 1000 cm<3> vann og ekstraheres med 2 ganger 200 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand med 40"C og 4 kPa.
Det oppnådde produkt oppløses i 20 cm<3> metanol og kokes under tilbakeløp hvorefter det tilsettes 150 cm<3> isopropyloksyd. Det utfelte produkt separeres ved filtrering, vaskes med 2 ganger 10 cm<3> isopropyloksyd og tørkes ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnår 5,1 g N-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-4-(N'-etyltrifluoracetamido)-benzamid med smeltepunkt 150°C.
Man oppvarmer til 80°C i 15 minutter en blanding bestående av 5 g N-(7-metoksy-l,8-naftyridin-2-yl)-4-(N-etyltrifluoracet-amid), 125 cm<3> av en vandig oppløsning av 7 56-lg kaliumkarbo-nat og 25 cm<3> metanol. Det dannede presipitat separeres ved filtrering, vaskes med 4 ganger 20 cm<3> destillert vann og tørkes ved 40°C og 0,07 kPa.
Dette produkt oppløses i 50 cm<3> kokende metanol. Efter 2 timers avkjøling til 20°C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 10 cm<3> metanol og tørket ved 40°C under redusert trykk. Man oppnår 2,2 g N-(7-metoksy-1,8-naftyridin-2-yl)-4-etylaminobenzamid med smeltepunkt 134°C og derefter 174°C.
N-etyltrifluoracetamido-4-benzosyre kan fremstilles som følger: I løpet av 5 timer omsetter man ved 25° C en blanding bestående av 18 g 4-etylaminobenzosyre, 20,7 cm<3> trifluoreddiksyre og 100 cm<3> tetrahydrofuran. Blandingen helles derefter i 200 cm<3> vann og ekstraheres med 2 ganger 200 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 220 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 40°C og 4 kPa. Det oppnådde produkt blir derefter renset ved kromatografi på en kolonne med diameter 40 mm og inneholdende 320 g silisiumdioksyd med partikkel-størrelse 0,04 til 0,06 mm, og ved efterfølgende eluering med en volumb land ing 98:2 etylen :metanol og ved å koke fraksjonene med 20 cm<3>. Efter konsentrering til tørr tilstand av fraksjonene 2 til 21 ved 40° C og 4 kPa oppnås 7 g N-4-etyltrifluoracetamidobenzosyre som smelter ved 132°C.
4-etylaminobenzosyren kan fremstilles som følger:
Man omrører i 26 timer ved 25°C en blanding bestående av 30 g 4-amino-benzosyre, 32,3 g natriumborhydrid og 550 cm<3 >eddiksyre. Reaksjonsblandingen blir derefter konsentrert i tørr tilstand ved 75°C og 4 kPa. Det oppnådde produkt blir så behandlet med 2000 cm<3> destillert vann og det dannede presipitat separeres ved filtrering, vaskes med 20 cm<3 >destillert vann og tørkes i luft. Det oppnådde produkt oppløses i 250 cm<3> kokende acetonitril. Efter 2 timers avkjøling til 25°C blir de oppnådde faststoffer separert ved filtrering, vasket med 10 cm<3> acetonitril og tørket ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnår 18 g 4-etylaminobenzosyre med smeltepunkt 174°C.
EKSEMPEL 15
Man arbeider på en måte analog den som er beskrevet I eksempel 1, men går ut fra 7,3 g 4-etoksykarbonylaminobenzosyre, 5,6 g N,N'-karbonyldiimidazol og 4,7 g 2-amlno-7-metoksy-1,8-naftyridin. Reaksjonsblandingen helles derefter i vann og det hvite presipitat som dannes separeres ved filtrering, vaskes med 10 cm<3> vann og tørkes i luft i 18 timer.
Det oppnådde produkt i en mengde av 9,5 g og smeltepunkt 194°C oppløses I 150 cm<3> kokende acetonitril. Efter 2 timers avkjøling til 25°C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 2 ganger 10 cm<3> acetonitril og tørket ved 40° C under redusert trykk. Man oppnår 6,5 g N-(7-metoksy-1,8-naftyridin-2-yl )-4-etoksykarbonylaminbbenzamid med smeltepunkt 200°C.
4-etoksykarbonylaminobenzosyre kan fremstilles på følgende måte: Man omsetter i løpet av 30 minutter og ved 5°C en blanding bestående av 10 g 4-aminobenzosyre, 365 cm<3> av en vandig IN natriumbikarbonatoppløsning og 7 cm<3> etylklorformat. Man tilsetter derefter til reaksjonsblandingen 150 cm<3> 2.5N saltsyre. Det dannede presipitat separeres ved filtrering, vaskes med 3 ganger 200 cm<3> vann og tørkes ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnår 13,8 g 4-etoksykarbonylaminobenzosyre med smeltepunkt 207°C.
EKSEMPEL 16
Man arbeider på samme måte som beskrevet i eksempel 1, men går ut fra 5,75 g cyklopropankarboksylsyre, 10,9 g N,N'-karbonyldiimidazol og 12,3 g 2-amino-7-(3-dimetylamino-propoksy)-l,8-naftyridin. Reaksjonsblandingen helles i 800 cm<3> vann og ekstraheres med 3 ganger 200 cm<3> metylenklorid. De forenede organiske ekstrakter vaskes med 3 ganger 100 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 4 kPa. Den oppnådde olje oppløses i 50 cm<3 >etanol ved 40°C efter arbeid i mørke, og man tilsetter til filtratet 150 cm<3> destillert vann. Efter 4 timers avkjøling til 4°C blir det oppnådde faststoff separert ved filtrering, vasket med 20 cm<3> av en 1:3 volumblanding etanol: vann og tørket ved 20°C og 0,07 kPa.
Det oppnådde faststoff på 12 g oppløses i 20 cm<3> etanol. Til den oppnådde oppløsning settes 4,4 g fumarsyre i oppløsning i 50 cm<3> etanol. Efter 2 timer ved 4°C blir det utkrystal-liserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 20 cm<3 >etanol og tørket ved 40°C og 0,07 kPa. Man oppnådde på denne måte 11 g N-7-[(3-dimetylaminopropoksy)-l,8-naftyridin-2-yl]-cyklopropankarboksamidfumarat med smeltepunkt 210°C.
EKSEMPEL 17
Til en oppløsning av 6 g N-[7-(2-dimetylaminoetyltio)-l,8-naf tyridin-2-yl]-4-metoksybenzamid i 90 cm<3> metylenklorid ved 0°C, settes 3,6 g 3-klorperbenzosyre. Efter 2 timers omrøring ved 0°C blir reaksjonsblandingen helt i 200 cm3 5 *-ig natriumkarbonat, ekstrahert med 4 ganger 100 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 100 cm<3> destillert vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres ved 40°C og 4 kPa.
Produktet separeres ved flashkromatografi under et, trykk på 30 kPa over 50 g silisiumdioksyd ved partikkelstørrelse 0,04-0,06 mm og ved eluering med en volumblanding 95:5 metylenklorid :metanol og ved å gjenvinne fraksjoner på 50 cm<3>. Efter konsentrasjon til tørr tilstand og fraksjonene 2-13 oppnås 2,3 g av et faststoff med smeltepunktet 140°C. Dette produkt oppløses i 30 cm<3> kokende acetonitril. Efter 1 times avkjøl-ing til 5°C blir det krystalliserte faststoff separert ved filtrering, vasket med 2 ganger 10 cm<3> etyleter og tørket ved 40"C og 0,07 kPa.
Man oppnår 2,2 g N-7-(2-dimetylaminoetylsulfinyl)-l,8-naf tyrldin-2-yl]-4-metoksybenzamid med smeltepunkt 158°C.
EKSEMPEL 18
Man tilsetter 28 g tert-butoksy bis-(dimetylamino)metan til en suspensjon bestående av 12 g N-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-4-metoksybenzamid og 12 cm<3> vannfri dimetylformamid. Blandingen opprøres i 3 timer til 130°C. Den oppnådde blanding helles 1 100 cm<3> vann og ekstraheres derefter med 200 cm<3> metylenklorid. De organiske ekstrakter vaskes med 2 ganger 100 cm<3> vann, tørkes over magnesiumsulfat og konsentreres til tørr tilstand ved 50°C og 0,5 kPa. Den amorfe rest oppløses i 100 cm<3> kokende karbontetraklorid. Det felles ut et faststoff ved langsom tilsetning av 150 cm<3> isospropyl-oksyd. Det krystalliserte faststoff som oppnås separeres ved filtrering, vaskes med 100 cm<3> isopropyloksyd og tørkes i luft. Den oppnådde base på 9,2 g og med smeltepunkt 110°C oppløses i 150 cm<3> etanol hvorefter det tilsettes 20 cm<3> av en 4,7N saltsyreoppløsning i etyleter. Det oppnådde bunnfall separeres ved filtrering, vaskes med 3 ganger 30 cm<3> etyleter og tørkes ved 25 °C og 4 kPa. Det urene hydroklorld som oppnås renses ved omkrystalllsering fra 160 cm<3> etanol. Man oppnår på denne måte 6 g N-[7-(2-dimetylaminovinyl,8-naftyridin-2-yl]-4-metoksybenzamid hydroklorld med smeltepunkt 240"C.
Fremstillingen av N-(7-metyl-l,8-naftyridin-2-yl)-4-metoksy-benzamid er beskrevet tidligere i FR-PS 2 567 887.

Claims (1)

  1. Analogifremgangsmåte for fremstilling av terapeutisk aktive naftyridinderivater med den generelle formel:
    der: symbolet R betyr enten en cykloalkylrest inneholdende 3
    til 6 karbonatomer, fenyl, eventuelt substituert med 1 eller 2 fluoratomer eller substituert i 4-stilling med en metoksyrest, og - Het betyr en 1,8-naftyridin-2-yl-rest substituert i 7-stilling med en Cj^alkyloksy-, C^_4alkyltio- eller en alkylsulf inylrest som i sin tur er substituert med en Ci_4alkylamino- eller di-C^_4alkylaminorest, der alkyldelene eventuelt sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet kan danne en 4-metylpiperazin- eller morfolinring, eller med en N-C1_4alkyl-N-C1_4alkyloksykarbonylamino-eller di-C1_4alkylkarbamoylrest, eller substituert i 7—stilling med en di-C^_4alkylaminovinylrest, eller R betyr en 4-C1_4alkylaminofenylrest eller en 4-C^_4alkyl-oksykarbonylaminofenylrest og - Het betyr en 1,8-naftyridin-2-ylrest som i 7-stilling er substituert med en C^^lkyloksyrest, samt syreaddisjonssalter med syrer, karakterisert ved at man for å fremstille et amid der Het er forskjellig fra en 7-di-C1_4alkylaminovinyl-l,8-naftyridin-2-yl-rest, omsetter en syre med den generelle formel:
    der R er definert som ovenfor, eller et reaktivt derivat av syren, med et amin med den generelle formel:
    der Het er definert som ovenfor, og så eliminerer alt efter som de beskyttende grupper,
    eller for å fremstille et amid der Het er en 7-C.j_4alkyl
    sulfinyl-1,8-naftyridin-2-yl-rest substituert med en C^_4-alkylamino-, di-Ci_4alkylamino- (der alkyldelene sammen med nitrogenatomet hvortil de er bundet, kan danne en 4-metyl piperazinring eller en morfolinring), eller med en N-Cj_4alkyl-N-alkoksykarbonylamino-, eller di-C1_4<a>lkyl-karbamoylrest, oksyderer det tilsvarende amin med den generelle formel (I) der R er definert som angitt ovenfor og Het er en 7-C1_4alkyltio-l,8-naftyridin-2-ylrest substituert med en rest som angitt ovenfor, og der, alt efter som, hydroksy- og/eller de sekundære aminfunksjoner som i molekylet kan være beskyttet, alt efter som, settes fri, og eventuelt omdannes til et syreaddisjonssalt, eller
    for å fremstille et amid der Het er en 7-di-C1_4alkylamlno-vinyl-1,8-naftyridin-2-ylrest,
    omsetter et produkt med den generelle formel:
    der Ri og R2 betyr en alkylrest og R3 og R4 er like eller forskjellige og betyr enten en alkyloksygruppe eller en dialkylaminogruppe, der alkyldelene inneholder 1 til 4 karbonatomer, med et produkt med den generelle formel: der R er definert som angitt ovenfor, og, eventuelt omdanner det oppnådde produkt til et syreaddisjonssalt med en farmasøytisk akseptabel syre.
NO870166A 1986-01-16 1987-01-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive naftyridinderivater. NO164836C (no)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR8600556A FR2592882B2 (fr) 1986-01-16 1986-01-16 Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Publications (4)

Publication Number Publication Date
NO870166D0 NO870166D0 (no) 1987-01-15
NO870166L NO870166L (no) 1987-07-17
NO164836B true NO164836B (no) 1990-08-13
NO164836C NO164836C (no) 1990-11-21

Family

ID=9331170

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO870166A NO164836C (no) 1986-01-16 1987-01-15 Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive naftyridinderivater.

Country Status (21)

Country Link
US (1) US4753933A (no)
EP (1) EP0234971B1 (no)
JP (1) JPS62169787A (no)
KR (1) KR870007169A (no)
AT (1) ATE56213T1 (no)
AU (1) AU589484B2 (no)
CS (1) CS262446B2 (no)
DD (1) DD260069A5 (no)
DE (1) DE3764667D1 (no)
DK (1) DK19787A (no)
ES (1) ES2018025B3 (no)
FI (1) FI870150A (no)
FR (1) FR2592882B2 (no)
HU (1) HU196070B (no)
IE (1) IE870126L (no)
NO (1) NO164836C (no)
PH (1) PH24461A (no)
PL (1) PL263677A3 (no)
PT (1) PT84101B (no)
YU (1) YU46041B (no)
ZA (1) ZA87292B (no)

Families Citing this family (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5258356A (en) * 1989-03-11 1993-11-02 Basf Aktiengesellschaft Substituted 1,8-naphthyridines, their preparation and their use as antidotes
EP1195372A1 (en) * 1994-04-18 2002-04-10 Mitsubishi Pharma Corporation N-heterocyclic substituted benzamide derivatives with antihypertensive activity
DE69607389T2 (de) * 1995-12-27 2000-07-27 Sumitomo Bakelite Co Verfahren zur herstellung eines flammenhemmenden, silan-vernetzten polyolefins
GB9711257D0 (en) * 1997-05-30 1997-07-30 Smithkline Beecham Plc Novel compounds
EP1155017B1 (en) * 1999-02-22 2003-01-15 Shire Biochem Inc. [1,8] naphthyridine derivatives having antiviral activity

Family Cites Families (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR1006725A (fr) * 1948-08-31 1952-04-28 Cilag Spa Nouveaux dérivés de la naphtyridine et procédé pour leur préparation
FR2567887B1 (fr) * 1984-07-19 1986-12-19 Rhone Poulenc Sante Nouveaux amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent
CA1265803A (fr) * 1985-07-11 1990-02-13 Claude Cotrel Amides substitues, leur preparation et les medicaments qui les contiennent

Also Published As

Publication number Publication date
AU589484B2 (en) 1989-10-12
HUT43603A (en) 1987-11-30
PT84101A (fr) 1987-02-01
ATE56213T1 (de) 1990-09-15
CS25687A2 (en) 1988-07-15
PH24461A (en) 1990-06-25
FR2592882A2 (fr) 1987-07-17
CS262446B2 (en) 1989-03-14
NO164836C (no) 1990-11-21
IE870126L (en) 1987-07-16
FI870150A (fi) 1987-07-17
FI870150A0 (fi) 1987-01-15
YU5387A (en) 1988-06-30
PT84101B (pt) 1989-07-31
ZA87292B (en) 1987-08-26
NO870166L (no) 1987-07-17
JPS62169787A (ja) 1987-07-25
US4753933A (en) 1988-06-28
EP0234971B1 (fr) 1990-09-05
FR2592882B2 (fr) 1988-03-11
AU6760287A (en) 1987-07-23
PL263677A3 (en) 1988-06-09
DE3764667D1 (de) 1990-10-11
DK19787A (da) 1987-07-17
EP0234971A1 (fr) 1987-09-02
DD260069A5 (de) 1988-09-14
YU46041B (sh) 1992-12-21
HU196070B (en) 1988-09-28
KR870007169A (ko) 1987-08-17
ES2018025B3 (es) 1991-03-16
NO870166D0 (no) 1987-01-15
DK19787D0 (da) 1987-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
AU592271B2 (en) Anti-cancer quinazoline derivatives
NO174387B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive isoindolonderivater
PL169672B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny PL PL
PL119520B1 (en) Process for preparing novel,condensed pyrimidine derivatives pirimidina
Barnett et al. Asymmetric synthesis of dideazafolate antitumor agents via amidomethylation of nonracemic oxazolidinone imidates. Synthesis of LY309887, a cytotoxic dideazafolate analog related to lometrexol
NO164836B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye terapeutisk aktive naftyridinderivater.
AU597809B2 (en) Imidazopyridine derivatives and compositions containing them
KR101143073B1 (ko) Ｇｌｙｔ-1 억제제의 합성 방법
PT93673B (pt) Processo para a preparacao de derivados da piridina
PL144341B1 (en) Method of obtaining new heterocyclic compounds
NO161673B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av nye, substituerte 1,8-naftyridin-2-yl-amider.
AP9801410A0 (en) Indoline derivatives useful as 5-HT-2C receptor antagonists.
CA1263390A (en) 3-(acylaminomethyl)imidazol[1,2-a]pyridine derivatives, their preparation and their application in therapy
WO2002020523A1 (en) Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
AU2001284594A1 (en) Process for preparing a substituted imidazopyridine compound
US3424749A (en) Certain n-(benzenesulfonyl) pipecolinic acids and lower alkyl esters thereof
SK37394A3 (en) 1,8-benzonaphthyridine derivatives, method of their preparation and compositions containing these derivatives
EP0593286B1 (en) Intermediates for preparing antifolate compounds and processes thereto
US6127362A (en) 9,10-diazatricyclo[4,4,1,12,5 ] decane and 2,7-diazatricyclo [4,4,0,03,8 ] decane derivatives having analgesic activity
NO164596B (no) Analogifremgangsmaate for fremstilling av terapeutisk aktive imidazokinolinderivater.
CA1129412A (en) Process for the preparation of imidazo-and pyrimido-pyridoindoles
CA1219264A (en) Benzobisoxazinetetrones
FI66858B (fi) Foerfarande foer framstaellning av nya terapeutiskt anvaendbara sulfoximider och salter daerav
US5302722A (en) 3-carboxy-pyrrole derivatives
KR810001451B1 (ko) 피리도 벤조디아제피논의 제조방법