CS262446B2

CS262446B2 - Process for preparing new substituted amides derived from aminonaphthtytyridine

Info

Publication number: CS262446B2
Application number: CS87256A
Authority: CS
Inventors: Claude Cotrel; Claude Guyon; Gerard Roussel; Gerard Taurand
Original assignee: Rhone Poulenc Sante
Priority date: 1986-01-16
Filing date: 1987-01-14
Publication date: 1989-03-14
Also published as: AU589484B2; KR870007169A; DK19787D0; DK19787A; IE870126L; YU46041B; ATE56213T1; NO164836C; NO164836B; AU6760287A; EP0234971A1; FR2592882A2; FI870150A; DE3764667D1; PT84101A; PL263677A3; HU196070B; EP0234971B1; PH24461A; FR2592882B2

Description

R znamená cykloalkyl o 3 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru, nebo substituovaný v. poloze 3 nebo 4 alkoxyskupinou nebo v poloze 4 alkylaminoskupinou nebo alkoxykarbonylaminoskupinou, a

R‘ znamená alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfinylovou skupinu, které jsou dále substituované alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou jejichž alkylové skupiny popřípadě tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený heterocyklický kruh o 6 atomech, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem nebo N-alkyl-N-alkoxykarbonylskupinou nebo dialkylkarbamoylovou skupinou nebo

R znamená 4-alkylaminofenyl nebo 3-alkoxykarbonylaminofenyl a

R' znamená alkoxyskupinu, přičemž všechny alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se působí kyselinou obecného vzorce II

R—COOH (II) kde R má svrchu uvedený význam, nebo působením reaktivního derivátu této kyseliny a to anhydridu, směsného anhydridu, halogenidu nebo esteru, na amin obecného vzorce III

C lil) kde R‘ má svrchu uvedený význam, přičemž v případě, že substituenty R a R‘ obsahují sekundární aminoskupinu, chrání se tato skupina před reakcí trifluoracetylovou, terc.butoxykarbonylovou. 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou, tritylovou, benzylovou, benzyloxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, p-methoxybenzyloxykarbonylovou nebo formylovou skupinou, načež se popřípadě odstraní ochranné skupiny a popřípadě se převede získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.

V případě, že se užije kyselina obecného vzorce II, provádí se postup za přítomnosti kondenzačního činidla peptidové povahy, například karbodiimidu jako dicyklohexylkarbodiimidu nebo N,N‘-karbonyIdiimidazolu nebo 2-ethoxy-l-ethoxykarbonyl-l,2-dihydrochinoleinu v organickém rozpouštědle, jako etheru, například tetrahydrofuranu, dioxanu, glymediglymc, amidu, například dimethylformamidu, nitrilu, například acetonitrilu nebo chlorovaného rozpouštědla, například methylenchloridu, dichlorethanu nebo chloroformu při teplotě 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. S výhodou se postup provádí při teplotě 10 stupňů Celsia.

V případě, že se к provádění reakce užije reaktivní derivát kyseliny obecného vzorce II, je možno užít anhydrid, směsný anhydrid, halogenid kyseliny nebo ester, který je možno volit z aktivovaných nebo neaktivovaných esterů kyseliny obecného vzorce II. Postup se provádí v organickém prostředí, popřípadě za přítomnosti látky, která váže kyselinu, jako organické dusíkaté báze, například za přítomnosti trialkylaminu, pyridinu, l,8-diazabicyklo[ 5.4.0 ]-7-undecenu nebo l,5-diazabicyklo[4.3.0 ]-5-nonenu v některém ze svrchu uvedených rozpouštědel při teplotě v rozmezí 0 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, nebo je možno postup provádět ve dvoufázovém prostředí ve směsi vody a organického rozpouštědla za přítomnosti hydroxidu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin nebo za přítomnosti uhličitanu nebo hydrogenuhličitanu alkalického kovu nebo kovu alkalických zemin při teplotě 0 až 40 °C. Postup je rovněž možno provádět bez použití rozpouštědla při teplotě tání reakční směsi.

Dále je samozřejmé, že v případě, že kyselina obecného vzorce II nebo její reaktivní derivát nebo amin obecného vzorce III nesou substituent s obsahem sekundárního aminu, je nutno tuto skupinu předem chránit jakýmkoliv známým způsobem pro ochranu aminu bez ovlivnění zbytku molekuly.

К tomuto účelu je možno užít jakoukoliv ochrannou skupinu, kterou je možno snadno odstranit, zvláště vhodné jsou skupiny, obvykle užívané v chemii peptidů, například trifluoracetylová skupina, terc.-butoxykarbonylová skupina, 2,2,2-trichlorethoxykarbonylová skupina, tritylová skupina, benzylová skupina, benzyloxykarbonylová skupina, p-nitrobenzyloxykarbonylová skupina, p-methoxybenzyloxykarbonylová skupina nebo formylová skupina.

V případě, že molekula obsahuje větší počet ochranných skupin, je možno tyto skupiny odstranit buď současně nebo postupně.

Jako příklad je možno uvést následující postupy:

— v případě, že jde o terc.butoxykarbonylovou skupinu, tritylovou skupinu, p-methoxybenzyloxykarbonylovou skupinu nebo formylovou skupinu je možno tyto skupiny odstranit v kyselém prostředí. К tomuto účelu se s výhodou užije kyselina trifluoroctová při teplotě 0 až 30 °C nebo vodná nebo bezvodá kyselina mravenčí, kyselina p-toluensulfonová nebo methansulfonová v acetonitrilu při teplotě 20 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem, — v případě, že běží o trifluoracetylový zbytek, odstraňuje se tento zbytek v alkalickém prostředí. Je možno užít například působením uhličitanu alkalického kovu ve směsi vody a alkoholu, — v případě, že běží o 2,2,2-trichlorethoxykarbonylovou skupinu nebo o p-nitrobenzyloxykarbonylovou skupinu, je možno tyto skupiny odstranit redukcí, například působením zinku v prostředí kyseliny octové, — v případě, že běží o benzylovou skupinu nebo o benzyloxykarbonylovou skupinu, je možno tyto skupiny odstranit katalytickou hydrogenací.

Kyseliny obecného vzorce II je možno zís6 kat použitím postupů, které budou dále popsány v příkladech nebo následujícími postupy, popřípadě postupy, analogickými následujícím postupům:

— H. D. Hartough, The Chemistry of heterocyclic compounds, thiophen and tis derivatives, Interscience Publischer s lne. New York, str. 363 (1952);

— J. W. Mason, The Chemistry of heterocyclic compounds, Pyridazine carboxylic acids, John Wiley and Sons lne., New York, str. 407 (1973);

— E. P. Oliveto, The Chemistry of heterocyclic compounds Pyridinecarboxylid acids, Interscience Publishers lne., str. 179 (1962);

— A. A. Petrov a další, Zhur Obschei Khim, 26, 1588 (1956), Μ. E. Kuehne a další, Org. Synth., 43, 22 (1968); S. Hunig a další, Chem. Ber., 90, 238 (1957) a H. Plieninger a další, Chem. Ber., 94, 2 088 (1961) v případě, že běží o kyselinu cyklohexadienylcarboxylovou.

Aminy obecného vzorce III, v nichž symbol Het nese jako substituent alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu, popřípadě substituovanou alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou (jejichž alkylové části mohou tvořit s atomem dusíku, na nějž jsou vázány svrchu definovaný heterocyklický kruh) nebo N-alkyl-N-alkoxykarbonylaminoskupinou nebo dialkylkarbamoylovou skupinou je možžno získat z odpovídajícího aminu, v němž R‘ znamená atom halogenu, s výhodou atom chloru, a to působením hydroxylovaného derivátu nebo thiolu obecného vzorce Via nebo VIb

R^u—OH (Via) nebo

R“—SH (VIb) kde

R“ znamená alkylový zbytek, popřípadě nesoucí některý ze svrchu uvedených zbytků, v zásaditém prostředí nebo je možno reakci provádět působením odpovídajícího alkoholátu nebo odpovídajícího thiolátu.

Reakce se obvykle provádí za přítomnosti silné zásady, například za přítomnosti hydroxidu sodného, hydroxidu draselného, hydroxidu amonného, ethylátu sodíku při teplotě 50 až 150 °C nebo za přítomnosti odpovídajícího alkoholátu nebo thiolátu, například alkoholátu sodíku v rozpouštědle, například amidu jako dimethylformamidu, v etheru jako tetrahydrofuranu nebo dimethoxyfuranu, v chlorovaném rozpouštědle, například chlorbenzenu, aromatickém uhlovodíku jako toluenu nebo v oxidu, například dimethylsulfoxidu, reakce však může probíhat i bez rozpouštědla za přítomnosti přebytku hydroxylovaného derivátu nebo thio lu při teplotě 70 °C až teplotě varu reakční směsi pod zpětným chladičem. Postup se popřípadě provádí za přítomnosti katalyzátoru pro fázový přenos, například za přítomnosti tris(5,6-dioxaheptyl)aminu nebo benzyltriethylamoniumchloridu.

V případě, že se užije alkoholát nebo thiolát, získává se tato látka působením sodíku na alkohol obecného vzorce (Via) nebo thiol obecného vzorce (VIb) při teplotě 20 až 80 °C nebo působením hydridu sodíku při teplotě 0 až 20 °C v rozpouštědle, například v dimethylformamidu, dimethoxyethanu nebo tetrahydrofuranu. Získaný alkoholát není nutno izolovat před použitím v následující reakci.

Amin obecného vzorce III, v němž R‘ znamená atom halogenu je možno získat způsobem podle publikace S. Carboni, Gazz. Chim. Italiana, 96, 1 456 (1966).

Aminy obecného vzorce III, v němž R‘ znamená alkylsulfinylovou skupinu, dále substituovanou svrchu uvedeným způsobem je možno získat oxidací odpovídajícího aminu obecného vzorce (III), v němž R‘ znamená substituovanou alkylthioskupinu.

Reakce se provádí za obdobných podmínek, jaké byly svrchu popsány pro přípravu amidu obecného vzorce I, v němž R‘ znamená substituovanou alkylsulfinylovou skupinu z amidu obecného vzorce I, v němž R‘ znamená substituovanou alkylthioskupinu.

V některých případech může být výhodné před reakcí chránit aminoskupinu. V tomto případě je možno použít jakoukoliv vhodnou ochrannou skupinu, při jejímž zavádění a uvolňování nedochází к ovlivnění zbytku molekuly a která je inertní z hlediska oxidační reakce. К ochraně aminoskupiny je možno užít například chloracetamidoskupinu nebo ftalimidoskupinu.

Nové amidy, získané způsobem podle vynálezu je možno v případě potřeby převést na adiční soli s kyselinami.

Ze solí, přijatelných z farmaceutického hlediska je možno uvést adiční soli s anorganickými kyselinami, například hydrochloridy, hydrobromidy, sírany, dusičnany nebo fosforečnany, nebo soli s organickými kyselinami, například jantarany, fumaráty, maleáty nebo p-toluensulfonáty.

Nové amidy, získané způsobem podle vynálezu je možno po ukončení reakce čistit fyzikálním způsobem, například krystalizací nebo chromatografií.

Sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu mají velmi zajímavé farmakologické vlastnosti. Jsou účinné proti úzkostným stavům, jako anxiolytika, dále jako hypnotika, jako protikrečové látky, mimo to je možno tyto látky užít jako autiepileptika a myorelaxancia s velmi dobrým účinkem, jak bylo prokázáno na základě farmakologických pokusů.

Uvedené sloučeniny mají zvláště dobrou afinitu in vitro к receptorům, citlivým na

I

В benzodiazepin v koncentračním rozmezí 10 až 1 000 mM při pokusech, které byly popsány v publikaci J. C. Blanchard a L. Julou,

J. of Neurochemistry, 40, 601 (1983), práce byla dalším pokračováním pokusů, popsaných v publikaci Squires a Braestrup, Nátuře, 266, 732 (1977).

Při pokusech na zvířatech, zejména na myších, jsou uvedené sloučeniny účinné v dávkách 10 až 200 mg/kg při perorálním podání proti křečím, které byly vyvolány pentetrazolem způsobem, popsaným v publikaci Everett a Richards, J. Pharmacol., 81, 402 (1944).

Mimo to mají sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu velmi malou toxicitu. Jejích hodnota DLso při perorálním podání u myši se pohybuje v rozmezí 300 mg/kg až do dávek, vyšších než 900 mg/kg.

Zvláštní význam mají ty sloučeniny obecného vzorce I, získané způsobem podle vynálezu, v nichž — symbol R znamená fenylový zbytek, popřípadě substituovaný 1 až 2 atomy fluoru nebo alkoxyskupinou, alkylaminoskupinou, nebo alkoxykarbonylaininoskupinou v poloze 4 a R‘ znamená alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfinylovou skupinu (popřípadě dále substituovanou dialkylaminoskupinou, [jejíž alkylová část může tvořit s atomem dusíku, na nějž je vázána heterocyklický kruh o 6 atomech, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny atom dusíku nebo kyslíku a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem] nebo N-alkyl-N-alkoxykarbonylaminoskupinou), — nebo symbol R znamená alkylaminofenyl nebo 4-alkoxykarbonylaminofenyl a R‘ znamená alkoxyskupinu, přičemž všechny alkylové zbytky a alkylové části jiných zbytků mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a obsahují 1 až 4 atomy uhlíku.

Ze svrchu uvedených sloučenin jsou zvláště účinné ty sloučeniny obecného vzorce I, v němž symbol R znamená fenylový zbytek, substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru nebo alkoxyskupinou v poloze 4 a symbol R‘ znamená alkoxyskupinu nebo alkylthioskupinu s obsahem 2 nebo 3 atomu uhlíku, popřípadě dále substituovanou dialkylaminoskupinou s alkylovou částí o 1 až 2 atomech uhlíku.

Zvláště účinné jsou následující sloučeniny:

— N- [ 7- (3-dimethylaminopropoxy ] -1,8-naf tyridin-2-yl ] -4-methoxybenzamid, — N- [ 7 ’ (3-diethylaminopropoxy) -l,8-naftyridin-2-yl ] -4-methoxybenzamid, — N- [ 7- [ 2-dimethylaminoethylthio )-l,8-naftyridin-2-yl ] -4-methoxybenzamid, — N- [ 7- [ 3-dimethylaminopropylthio) -l,8-naftyridin-2-yl ] -4-methoxybenzamid a — N- [ 7- (3-dimethylaminopropoxy) -l,8-naftyridin-l-yl]-2,6-difluorbenzamid.

Praktické provedení způsobu podle vynálezu bude osvětleno následujícími příklady:

Popis použitých testů

Toxicita

Stanoví se dávka zkoumané látky (DLso), která po podání myším perorálně vyvolá uhynutí 50 % myší.

Pokusy in vítr o

Afinita к centrálním benzodiazepinovým receptorům

Metoda, popsaná v publikaci SQUIRE a BRAESTRUP, Nátuře, 265, 732—734 (1977) spočívá, v tom, že se měří za přítomnosti sledované látky specifická fixace ligandu na benzodiazepinové receptory, užívá se triciovaný flunitrazepam.

V případě, že produkt má afinitu pro benzodiazepinové receptory, specifická fixace ligandu se sníží.

Reakce se provádí za následujících podmínek:

— zdroj receptorů: frakce LP (lysosomy plus membrány) mozkové kůry krysy koncentrace je 0,1 mg bílkoviny/ml, — užitý pufr: tris-HCl 50 mM o pH 7,4 při teplotě 20 °C, — ligand se užije v roztoku v uvedeném pufru s obsahem 6 mg/ml albuminu, koncentrace je 1,5 nM v reakčním prostředí, — produkt se zkouší ve třech až šesti koncentracích, — specifická fixace ligandu se srovnává s fixací v nepřítomnosti zkoumaného produktu, — nespecifická fixace se stanoví za přítomnosti 10 μπιοί diazepamu, — koncentrace CIso je koncentrace, která sníží specifickou fixaci ligandu na 50 %.

Pokusy in vivo

Křeče vyvolané pentetrazolem

К pokusům se užijí myši o hmotnosti 18 až 22 g. Těmto myším se podá podkožně 150 miligramů na kg pentetrazolu ve 25 ml roztoku na 1 kg hmotnosti myši. Sloučeniny s ochranným účinkem se podávají perorálně 45 minut nebo 1,5 hodiny před podáním pentetrazolu opět v dávce 25 ml na kg hmotnosti myši. Užije se pět myší na jednu dávku a tři koncentrace produktu.

Po injekčním podání pentetrazolu se myši uloží do klece, rozdělené na 15 oddílů o straně 13 cm, takže každá myš je v průběhu pozorování izolována. Klec je přikryta průhledným materiálem (Rhodoid). Všechny kontrolní myši s dávkou 150 mg/kg pentetrazolu podkožně dostávají v průběhu 15 minut křeče, na které rychle hynou. Myši jsou poozorovány 30 minut po podání pentetra zolu. Jako ochranný účinek proti křečím se hodnotí účinek u všech myší, u nichž v tomto časovém období nedojde ke křeči. Hodnota DAso produktu je dávka, která potlačí křeče, vyvolané pentetrazolem u 50 % pokusných zvířat.

Výsledky jsou uvedeny v následující tabulce:

č. příkladu	vazba CI50 (nM)	DA50 pro myš	toxicita pro myš DLso
		(mg/kg p. o.)	(mg/kg p. o.)

1	340	25	bez toxicity při 900
2	27	14,5	ž900
3	83	14,5	300—900
4	33	37,5	S300
5	418	75	bez toxicity při 900
6	737	24,5	300—900
7	308	112	vyšší než 900
8	273	187	bez toxicity při 900
9	923	75	bez toxicity při 900
10	17	22	300—900
11	13	23	300—900
12	500	58	300—900
13	23	105	300—900
14	245	50	bez toxicity při 900
15	302	200	bez toxicity při 900
16	96	80	Й300
17	575	55	bez toxicity

při 900

Příklad 1

К roztoku 10,2 g kyseliny 4-methoxybenzoové ve 2 000 ml. bezvodého tetrahydrofuranu se přidá 10,9 g N^-karbonyldiimidazolu. Okamžitě se počne vyvíjet plyn. Získaná směs se míchá 2 hodiny při teplotě přibližně 20 °C až do té doby, než se plyn přestane vyvíjet. Pak se přidá 11,6 g 2-amino-7-(2-díniethylaminoethoxy)-l,8-naftyridin.u a směs se zahřívá 25 hodin, na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se směs vlije do 1 200 ml destilované vody, vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se vodou a pak se usuší nejprve na vzduchu a pak za sníženého tlaku 0,07 kPa při teplotě 30 °C.

5,3 g takto získané pevné látky se rozpustí v 50 ml vroucího ethanolu. Po 15 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaný výsledný produkt oddělí filtrací, dvakrát se promyje 10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 4,5 g N- [ 7- (2-dimethylaminoethoxy) -1,8-naf tyridm-2-yl]-4.-methoxybenzamidu s teplotou tání 77 až 80 °C.

Výchozí 2-amino-7-(2-dimethylaminoethoxy )-l,8-naftyridin je inožno získat následujícím způsobem:

2,5 hodiny se zahřívá na teplotu 120 °Cj směs 89,7 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridin, 178 g 2-dimethylaminoethanolu a 65,8 g hydroxidu draselného v tabletované formě s koncentrací 85 %. Získaná směs se vlije do 1 500 ml destilované vody. Vysrážený produkt se izoluje filtrací.

Získaný filtrát se extrahuje třikrát 300 ml methylenehloridem. Organické extrakty se slijí, promyjí se dvakrát 200 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Takto získaný produkt se uvede do suspenze ve 150 ml isopropyloxidu. Suspenze se hodinu míchá při teplotě 25 °C, načež se nerozpustný produkt oddělí filtrací, promyje se 25 ml isopropyloxidu a pak se suší při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá celkem 45,8 g 2-amino-7- (2-dimethylaminoethoxy) -1,8-naftyridinu s teplotou tání 105 °C.

Příklad 2

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak jako výchozích materiálů se užije 10 g kyseliny 4-methoxybenzoové,

10,7 g N,N‘-karbonyldiimidazOlu a 10,9 g 2-amino-7- (3-dimethylaminopropoxy )-1,8[ -naftyridinu, reakce trvá 6 hodin za součas11 ného zahřívání na teplotu varu pod zpětným chladičem. Reakční směs se pak vlije do 300 ml vody a roztok se 3X extrahuje 100 mililitry methylenchloridu. Organické fáze se slijí a odpaří do sucha za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 21,4 g olejovitého zbytku, který se za míchání smísí se 100 ml isopropyloxidu. Získá se 13,9 g pevné krystalické látky s teplotou tání přibližně 80 °C. Tento produkt se dále čistí chromatografií na sloupci s průměrem 34 mm s obsahem 140 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,06 až 0,20 mm, sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 95 : 5 a odebírají se frakce s objemem 50 ml. Frakce 41 až 99 se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 10,1 g olejovité kapaliny, která se smísí se 110 ml isopropyloxidu. Tímto způsobem se získá 4,3 g výsledné pevné látky s teplotou tání přibližně 80 °C. Tento výsledný produkt se znovu čistí rychlou chromatografií při tlaku 30 kPa na sloupci s průměrem 40 mm s obsahem 130 g oxidu křemičitého se středním průměrem částic 0,04 až 0,06 mm, sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 97 : 3, přičemž se odebírají frakce s objemem 25 ml. Frakce 10 až 50 se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa a pak se dále suší za sníženého tlaku 0,07 kPa, čímž se získá 1 g N-[7~(3-dimethylaminopropoxy)-l,8-naftyridín-2-yl J-4-methoxybenzamidu s teplotou tání 130 °C.

Výchozí 2-amino-7- (3-dimethylaminopropoxy)-l,8-na.ftyridin je možno získat následujícím způsobem:

Suspenze 89,75 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu ve 236 ml 3-dimethylamino-l-propanolu se předem zahřeje na teplotu přibližně 30 °C. Pak se postupně přidává 65,8 g tabletovaného hydroxidu draselného s koncentrací 85 %. Reakce je exothermní, takže teplota na konci přidávání stoupne až na 80 °C. Pak se reakční směs ještě dále zahřívá 30 minut na teplotu 90 ^CC, načež se nechá zchladnout na teplotu 60 °C a pak se reakční směs vlije do 1 500 ml vody za přítomnosti 500 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí a dvakrát se promyjí 200 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa. Získaný olejovitý produkt se nechá krystalizovat za míchání z 300 ml hexanu. Vykrystalizovaná pevná látka se oddělí filtrací, promyje se hexanem a pak se usuší při teplotě 20 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 109 g 2-amino-7-(3-dimethylaminopropoxy)-l,8-naftyridinu s teplotou tání 88 °C.

Příklad 3

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se ze 7,1 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 7,6 g N,N‘-karbonyl diimidazolu a 7,8 g 2-amino-7-(3-dimethylamino-2-methylpropoxy)-l,8-naftyridin. Reakční směs se vlije do 500 ml destilované vody a pak se 4X extrahuje 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 100 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Izolovaný produkt se rozpustí v 50 ml ethanolu а к takto získanému roztoku se přidá 9,1 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4N. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací, promyje se 10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 stupňů Celsia za sníženého tlaku 0,07 kPa.

Takto získaný produkt se rozpustí v 550 mililitrech vroucího ethanolu. Po 3 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 10 mililitry ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 4,65 g hydrochloridu N-[7- (3-diméthylamino-2-methylpr opoxy )-1,8-naftyridin-2-yl]-4-methoxybenzamidu s teplotou tání 260 °C.

Výchozí 2-amino-7- (3-dimethylamino-2-methylpropoxy)-l,8-naftyridin je možno získat následujícím způsobem:

Celkem 3 hodiny a 30 minut se zahřívá na teplotu 120 °C směs 21 g 2-amino-7-chlor-1,8-naftyridinu, 54,8 g 3-dimethylamino-2-methylpropanolu a 15,4 g hydroxidu draselného ve formě pelet s koncentrací 85 % hydroxidu. Pak se reakční směs vlije do 570 mililitrů destilované vody a vzniklá směs se 3X extrahuje 300 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, 3X se promyjí 200 mililitry destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha při tjeplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Získaný produkt se rozpustí v 50 ml ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 82,5 mililitru etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4N. Vznikne sraženina, která se oddělí filtrací, 2X se promyje 50 ml ethanolu a pak se usuší na vzduchu.

Oddělený produkt se rozpustí ve 200 ml destilované vody a ke vzniklému roztoku se přidá 450 ml vodného roztoku uhličitanu sodného o koncentraci 5 °/o. Výsledná směs se 4X extrahuje 200 ml methylenchloridu. Extrakty se slijí, 6 X se promyjí 300 ml destilované vody, pak se vysuší síranem hořečnatým a odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Získaný produkt se rozpustí v 500 ml vroucího· isopropyloxidu. Směs se 18 hodin chladí na teplotu 4 °C, načež se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, dvakrát se promyje 10 ml isopropyloxidu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 8,5 g 2-amino-7- (3-dimethylamino-2-methylpropoxy) -1,8-naftyridinu s teplotou tání 108 °C.

P ř í к 1 a d 4

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 4,1 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 4,3 g N,N‘-karbonyldiimidazolu a 5 g 2-amino-7-(3-diethylaminopropoxy)-l,8-naftyridinu. Pak se reakční směs vlije do 500 ml destilované vody a vzniklá směs se dvakrát extrahuje 100 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 100 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Získaný výsledný produkt se rozpustí v 15 ml ethanolu а к takto získanému roztoku se přidá 3,9 nil etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 4N. Vytvoří se bílá sraženina, která se oddělí nitraci, promyje se .10 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 C za sníženého tlaku 0,07 kPa, načež se rozpustí ve 100 ml vroucího ethanolu. Směs se 3 hodiny chladí na teplotu 4 ^JC, vykrystalizovaná pevná látka se oddělí filtrací, promyje se 10 ml ethanolu a pak se suší při. teplotě 40 C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 2,5 gramu N-[7-(3-diethylaminopropoxy) -1,8-naftyridin-2-ylj-4-methoxybenzamidu s teplotou tání 200 až 240 °C.

Výchozí 2-amino-7-(3-diethyla.ininopropoxy)-1,8-naftyridin je možno získat následujícím způsobem:

hodiny se zahřívá na teplotu 120 °C směs 26,9 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu, 78 g 3-diethylamino-l-propanolu a 19,74 g hydroxidu draselného ve formě pelet s obsahem 85 % hydroxidu. Pak se reakční směs vlije d-o 500 ml destilované vody a nejprve se extrahuje 500 ml methylenchloridu a pak ještě 3X 50 ml této látky. Organické extrakty se slijí, promyjí se 500 ml destilované vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Takto získaný produkt se rozpustí ve 100 mililitrech ethanolu a ke vzniklému roztoku se přidá 10 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3,5 N. Vytvoří se sraženina,, která se oddělí filtrací, dvakrát se promyje 50 ml ethanolu a pak se usuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa.

Takto získaný produkt se rozpustí ve 100 mililitrech vroucího methanolu. Po 3 hodinách chlazení na teplotu 4°C vykrystalizuje pevná látka, která se oddělí filtrací, promyje se 10 ml methanolu, usuší se při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa a pak se rozpustí v 10 ml destilované vody. К takto získanému roztoku se přidá 55 ml 5% vodného roztoku uhličitanu sodného. Směs se 3X extrahuje 60 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, 5X se promyjí 100 mililitry vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha při teplotě 40 stupňů Celsia za sníženého tlaku 4 kPa. Tímto způsobem se získá 5 g 2-amino-7-(3-diethyl.aminopropoxy)-l,8-naftyridinu ve formě hnědé olejovité kapaliny, kterou je možno užít jako takovou к dalšímu postupu.

Příklad 5

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 9,9 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 10,5 g N,^-karbony ldiimidazolu a 14,2 g 2-amino-7-[2-(3-methy 1- 1-piperazinyl) ethoxy ] -1,8-naftyridin. Reakční směs se vlije do 600 ml vody а 3X se extrahuje 150 ml methylenchloridu. Organická fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku 4 kPa a pak se získaný odparek rozpustí ve 150 ml ethanolu. К získanému roztoku se přidá 30,3 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3,1 N. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací, promyje se 15 ml ethanolu a pak se usuší při teplotě 45 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa, načež se rozpustí ve 150 ml destilované vody.

Takto získaný roztok se alkalizuje na pH 10 přidáním hydroxidu sodného o koncentraci 4N a produkt, který se tímto zpúsooem vysráží se extrahuje 150 ml methylenchloridu. Po slití se vodná fáze znovu 2X extrahuje 150 ml methylenchloridu. Organické extrakty se 2X promyjí 100 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří do sucha při teplotě 70 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Takto získaná olejovitá kapalina se -rozpustí v 50 ml ethanolu. Ke vzniklému roztoku se přidá 3,5 g kyseliny fumarové v roztoku v 50 ml ethanolu. Směs se 2 hodiny chladí na teplotu 4 °C, načež se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 15 ml ethanolu a pak se usuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 10,2 g fumarátu N-[7-(2-/4-methyl-l-piperazidin/ethoxy ]-1,8-inaftyridin-2-yl]-4-methoxybenzamidu s teplotou tání 175 °C.

Výchozí 2-amino-7- [ 2- (4-methyl-l-piperazinyl) ethoxy]-1,8-naftyridin je možno získat následujícím způsobem:

hodin a 30 minut se zahřívá na teplotu 105 °C směs 18 g 2-amino-7-chl'or-l,8-naftyridinu, 1,88 g l-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazinu a 7 g práškovaného hydroxidu draselného o koncentraci 80 %. Pak se reakční směs vlije do 800 ml destilované vody a vzniklá směs se 3X extrahuje 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se vodou, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha při teplotě 70 C za sníženého tlaku 4 kPa. ’

Získaný olejovitý zbytek se čistí chromatografií na sloupci o průměru 32 mm s obsahem 250 g neutrálního oxidu hlinitého, sloupec se vymývá methylenchloridem a odebírají se frakce s objemem 50 ml. Frakce až 45 se odpaří do sucha při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá IQ

252446 gramů 2-amino-7- [ 2- (4-methyl-l-piperazinyl)ethoxy]-l,8-naftyridinu v pryžovité formě.

Výchozí ,l-(2-hydroxyethyl)-4-methylpiperazin je možno získat způsobem, popsaným v publikaci V. Zotta a další, Farmacia, 10, 605 (1962).

Příklad 6

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 8 g kyseliny

4-methoxybenzoové, 8,5 g N,N‘-karbonyldiimidazolu a 9,6 g 2 amino-7-(2-morfolinethoxy)-l,8-naftyridinu. Produkt, získaný vysrážením z 500 ml vody se extrahuje nejprve 500 ml а pak 2X 200 ml methylenchloridu. Pak se směs promyje 250 ml vody a vysuší síranem horečnatým, načež se organické extrakty odpaří do sucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

17,3 g takto získané olejovité kapaliny se čistí rychlou chromatografii při tlaku 30 kPa na sloupci s průměrem 40 mm s obsahem 173 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,04 až 0,06 mm, sloupec se vymývá směsí methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2 a odebírají se frakce s objemem 50 ml.

Získá se 13,4 g výsledného produktu po odpaření frakcí 48 až 95 při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa. Tento produkt se rozpustí ve 100 ml ethanolu а к roztoku se přidá 9 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3,8 N. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací, třikrát se promyje 20 ml ethanolu, pak ještě 3 X 20 mililitrů diethyloxidu a pak se suší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Získaný produkt se rozpustí ve 250 ml vroucího propanolu. Po 2 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, 3X se promyje 20 ml propanolu a pak se usuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 9 g hydrochloridu N-[ 7-(2-morf olinethoxy) -1,8 naftyridin-2-yl ] -4-methoxybenzamidu s teplotou tání 242 °C.

Výchozí 2-amino-7- (2-morf olinethoxy) -1,8-naftyridin je možno získat následujícím způsobem:

К suspenzi 16,2 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu ve 450 ml chlorbenzenu se přidá 1,47 g tris-(3.6-dioxaheptyl) aminu, 6,75 g práškovaného hydroxidu draselného s koncentrací 80 o/o a 12 g ethanolového roztoku morfolinu. Směs se zahřeje na teplotu 120 stupňů Celsia a 3 hodiny se udržuje na této teplotě. Vznikne suspenze, která se po· zchlazení zfiltruje. Oddělený produkt se 3X promyje 50 ml chlorbenzenu a pak ještě 3 X 50 ml vody. Získá se pevná látka, která se znovu rozpustí ve 400 ml methylenchloridu. Nerozpustný podíl, který směs ještě obsahuje se oddělí filtrací. Filtrát se vysuší síranem horečnatým a pak se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlá ku 4 kPa. Tímto způsobem se získá 23,5 g surového produktu s teplotou tání 164 °C, tento produkt se smísí za míchání se 100 ml isopropyloxidu, směs se zfiltruje a usuší při teplotě 30 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 13,9 g 2-amino-7-(2-morfolinethoxy )-l,8-naftyridinu s teplotou tání 164 °C.

Příklad 7

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 21,3 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 22,7 g N,Ν'-karbony ldiimldazolu a 30,6 g 2-amino-7-[2-(N-methyl-N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy)-l,8-naftyridinu. Reakční směs se vlije do 1 000 ml vody a vzniklá směs se 2 X extrahuje 500 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 500 ml vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Získaná olejovitá kapalina se čistí chromatografií na sloupci s průměrem 60 mm s obsahem 400 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,06 až 0,20 mm, jako eluční činidlo se užije směs ethylacetátu a cyklohexanu v objemovém poměru 50 : 50 a odebírají se frakce po 100 ml. Frakce 6 až 20 se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 35 g olejovité kapaliny. Tento produkt se rozpustí v 75 ml ethanolu a pak se přidá 4,35 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové s koncentrací 3,8 N. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací, 3X se promyje 20 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa, načež se rozpustí ve 280 ml vroucího acetonitrilu. Po 3 hodinách chlazení na teplotu 4°C se vykrystalizovaný výsledný produkt oddělí filtrací, 3X se promyje 20 ml acetonitrilu, pak ještě 3X vždy 20 ml diethyloxidu a pak se suší při teplotě 50 °C za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 6,5 g hydrochloridu N-[7-(2-/N-methyl-N-terc.butoxykarbonylamino/ethoxy )-l,8-naftyridin-2-yl ] -4-methoxybenzamidu s teplotou tání 194 °C.

Výchozí 2-amino-7- [ 2-.( N-methyl-N-terc.butoxykar bony lamino) ethoxy ] -1,8-naf tyridin je možno získat následujícím způsobem:

Směs 112 g 2-amino-7-chlor-l,8-naftyridinu, 1 500 ml toluenu, 109,4 g 2-(N-methyl-N-terc.butoxykarbonylamino) ethanolu, 350 g vodného roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 50 % hmotnostních a 14,2 g benzyltriethylamoniumchloridu se míchá 20 hodin při teplotě 50 °C. Vyloučí se nerozpustný produkt, který se oddělí filtrací, načež se 3X promyje 100 ml toluenu a pak ještě 4X 100 ml vody.

Organická fáze filtrátu se oddělí dekantací, 3X se promyje 300 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se

Y1 do sucha při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 4 kPa. Získaný -odparek se rozpustí ve 225 ml vroucího acetonítrilu. Po 2 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, 3X se promyje 20 ml acetonítrilu a pak se usuší na vzduchu. Tímto způsobem se získá 30,6 g 2-amino-7- [ 2- (N-methyl-N-terc.butoxykarbonylamino)ethoxy]-1,8-naftyridinu s teplotou tání 170 °C.

Výchozí 2-(N-methyl-N-terc.butoxykarbonylaminojethanol je možno získat následujícím způsobem:

Postupně se přidává 70 g uhličitanu sodného к roztoku 50 g 2-methylaminoethanolu v 850 ml vody. Teplota se postupně zvýší z 25 na 38 °C. Pak se v průběhu 5 minut přidá roztok 155 g di-terc.butyldikarbonátu v 700 ml dioxauu, reakce je mírně exotermní. Po 15 hodinách míchání při teplotě přibližně 20 °C se vzniklá suspenze zfiltruje a promyje 100 ml vody. Filtrát se 3X extrahuje 500 ml methylenchloridu, organické extrakty se slijí, promyjí se 500 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a odpaří se do sucha při teplotě 60 °C za sníženého tlaku 4 kPa. Tímto způsobem se získá 114,7 g 2-(N-me~ thyl-N-terc.butoxykarbonylamino) ethanolu ve formě olejovité kapaliny.

Spektrum v infračerveném, světle má charakteristické pásy při 3 625, 3 430, 1 675, 1 395, 1 368, 1 160, 1 050 cm-¹.

Příklad 8

Roztok 20 g N-[7-(2-/N-methyl-N-terc.butoxykarbonylamino/ethoxy) -1,8-naf tyridin-2-yl]-4-methoxybenzamidu v 60 ml kyseliny trifluoroctové se 1 hodinu míchá při teplotě přibližně 20 °C. Pak se reakční směs vlije do 100 ml vody a neutralizuje se přidáním 180 ml roztoku hydroxidu sodného o koncentraci 4N. Nerozpustný produkt, který se tímto způsobem získá se oddělí filtrací, promyje se vodou a usuší se na vzduchu, načež se rozpustí ve 250 ml vroucího acetonitrilu. Směs se 2 hodiny chladí na teplotu 4 stupně Celsia, vykrystalizovaná pevná látka se oddělí filtrací, 3X se promyje 20 ml acetonitrilu a usuší se při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 8,7 g N-7-[2-(2-methylaminoethoxy)-l,8-naftyridin-2-yl ] -4-methoxybenzamidu s teplotou tání 146 °C.

Příklad 9

Postupuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 9,3 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 9,9 g N,N‘-karbonyldiimidazolu a 10,1 g 2-amino-7-(dimethylkarbamoylmethoxy) -1,8-naftyridinu. Reakční směs se vlije do 1 250 ml vody a vzniklá sraženina se oddělil filtrací, promyje se vodou a usuší se při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 9_?2 g pevné látky s teplotou tání přibližně

110 °C. Filtrát se 2X extrahuje 500 ml methylenchloridu, promyje se vodou a odpaří se do sucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získají 4 g pryžovitého produktu. Dva takto získané produkty se spojí a čistí se rychlou chromatografií za sníženého tlaku 30 kPa na sloupci s průměrem 400 mm s obsahem 160 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0.,04 až 0,06 mm, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methano-lu v objemovém poměru 99 : 1, odebírají se frakce po 50 ml. Frakce 23 až 120 se odpaří do sucha při teplotě 40 stupňů Celsia za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 7,3 g amorfní pevné látky. Tento produkt se smísí za míchání se 150 ml diethyletheru a vykrystalizovaný pevný produkt se oddělí filtrací, promyje se ethyletherem a usuší, se na vzduchu. Krystalická pevná látka se pak rozpustí v 50 ml směsi ethanolu a vody v objemovém poměru 50 : : 50, udržované na teplotě varu. Po 2 hodinách chlazení na teplotu 4 °C se krystalická pevná látka oddělí filtrací, 3X se promyje 20 ml rozpouštědla, užitého ke krystalizaci a pak se usuší pri teplotě 50 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 4,3 g N-[7-(dimethylkarbamoylmethoxy)-l,8-naftyrid.in-2-yl]-4-methoxybenzamidu s teplotou tání 165 ^CC.

Výchozí 2-amino-7-(dimethylkarbamoylmethoxy)-1,8-naftyridin je možno získat následujícím způsobem:

Postupně se přidává 7,5 g práškovaného hydroxidu draselného s koncentrací hydroxidu 80 % к suspenzi 12 g 2-amino-7-chlor-1,8-naftyridinu a 25,7 g Ν,Ν-dimethylglykolamidu, předehřáté na teplotu 70 °C. Reakce je exotermní. Teplota se udržuje na hodnotě přibližně 100 °C v průběhu přidávání. Jakmile je přidávání ukončeno, zahřívá se směs ještě jednu hodinu a 30 minut na teplotu 90 stupňů Celsia. Po zchlazení se reakční směs vlije do 200 ml vody. Vzniklá směs se 4X extrahuje 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 200 ml vody, vysuší se síranem horečnatým a pak se odpaří do sucha při teplotě 50 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Takto získaný produkt se smísí se 100 ml ethyletheru. Vykrystalizovaná pevná látka se oddělí filtrací, promyje se ethyletherem a pak se suší při teplotě 50 ^JC za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 10,2 gramu 2-amino-7- (dimethylkarbamoylmethoxy)-1,8-naftyridinu s teplotou tání 182 stupně Celsia.

N.N-dimethylglykolamid je možno získat způsobem, popsaným v publikaci W. P. Ratchford a. další, J.-Org. Chem., 15, 317 (1950).

Příklad 10

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 21,1 g kyselí18 ny 4-methoxybenzoové, 22,5 g N,N‘-karbonyldiimidazolu a 22 g 2-amino-7-(2-dimethylaminoethylthio]-l,8-nafíyridinu. Produkt, který se získá po zpracování reakční směsi stejným způsobem jako v příkladu 1, a po usušení a rozpuštění v 600 ml dimethylformamidu se ještě dále zpracovává působením 52 ml etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 3N. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, 3X se promyje 30 ml ethylethoru a pak se usuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa.

Získaný produkt se rozpustí v 750 ml vroucího methanolu. Po 3 hodinách chlazení na teplotu 4 ^CC se vykrystalizovaný pevný podíl oddělí filtrací, promyje se 30 ml methanolu a usuší se při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 23,6 gramu dihydrocliloridu N-[7-( 2-dimethylaminoeLhylthio)-l,8-naftyi’idin-2-yl J-4-methoxybeuzamidu s teplotou tání 260 C za rozkladu.

Výchozí 2-amino 7- (2-duuethylamiiioethylthiop1,8-naltyridm je možno získat následujícím způsobem:

hodiny se zahřívá na teplotu 40 ’C směs 29,6 g 2-ainino-7-chlor-l,8-naftyridiini, 48 g hydrochloridu 2-dimethylaminoethaiithiohi, 43,5 g hydroxidu draselného ve formě pelet s koncentrací 85 % hydroxidu a 300 ml dimethylsulfoxidu. Reakční směs se vlije do 400 ml destilované vody a 6 X se extrahuje 250 ml methylenchloridu. Organické extrakty se spojí, promyjí se 300 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří do suchei při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Získaný odparek se smísí se 100 ml ethanolu a nerozpustný produkt se oddělí filtrací, 2X se promyje 30 ml ethanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 22 g 2-amino-7-(2-dimethylaminoetliylthio)-1,8-naftyridinu s teplotou tání 174 stupně Celsia.

Příklad 11

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu .1, avšak vychází se z 5,32 g kyseliny 4-methoxybenzoové, 5,67 g N,N‘-karbonyldiirnidazoJu a 9 g 2-ainino-7-(3-dimetliylaminopropylthio)-l,8-naftyridinu. Reakční směs se vlije do 1 000 ml destilované vody a pak se 3 X extrahuje 300 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 200 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

9,32 g špinavé bílého pastovltého produktu, získaného tímto způsobem se rozpustí v 50 ml ethanolu а к roztoku se pak přidá 4,6 mililitru etherového roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 4,7 N. Vytvořená sraženina se oddělí filtrací, promyje se 10 mililitry etbyletheru a pak se usuší při teplotě 40 ^OC za sníženého tlaku 0,07 kPa, načež se rozpustí ve 200 ml vroucího 1-propa nolu a po 15 hodinách chlazení na teplotu 4 ^ÚC se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, 2 X se promyje vždy 10 ml 1-propanolu a pak se usuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 7,24 g hydrochloridu N-[7-(3-dimethylaminopropylthio)-l,8-naftyridin-2-yl]-4-methoxybenzainidu s teplotou tání 210 °C.

Výchozí 2-amin o-7-(3 -dimethylaminopropylthio)-l,8-naftyridin je možno získat následujícím způsobem:

Na teplotu 90 °C se 3 hodiny a 30 minut zahřívá směs 8 g 2-amin?o-7-chlor-l,8-naftyridinu, 1J.4 g 3-dirnethylaniinopropanthiolu, 6,26 g hydroxidu draselného ve formě pelet s koncentrací hydroxidu 85 % a 87 ml dimethylsull.‘oxidu. Reakční směs se pak vlije do 1 500 ml vody a vzniklá směs se 5X extrahuje 400 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 400 ml destilované vody, vysuší se síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa. Získaný odparek se smísí se 100 ml etbyletheru. Nerozpustný produkt se oddělí filtrací, promyje se 10 ml ethylelheru a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 9 g 2-amino-7-[3-dimetbylaminopropylthio)-l,8-naftyridinu s teplotou tání 164 °C.

Příklad 12

Postupuje se obdobně jako v příkladu 1, avšak vychází se z 5,5 g kyseliny benzoové, 8,1 g N,N^c-.karbonyldnmidazolu a 11,6 g 2-amino-7- (2-dimethylaminoethoxy )-1,8-naftyridinu, reakční směs se zahřívá 5 hodin na teplotu varu pod zpětným chladičem. Pak se reakční směs vlije do 1 500 ml vody a výsledná směs se 2X extrahuje 1000 ml ethylacetátu. Organická fáze se odpaří do sucha za sníženého tlaku 4 KPa. Získá se 9,2 gramu olejovitého zbytku, který se rozpustí ve 25 ml vroucího ethylacetátu. Směs se chladí 2 hodiny na teplotu 4^OC, načež se vykrystalizovaná pevná Látka oddělí filtrací, promyje se 3 ml ethylacetátu a pak se usuší při teploto 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 4,5 g N-[7-(2-dimethylaminoothuxy )-l,8-naftyridm-2-ylj-beiÍzamidu s teplotou tání 109 °C.

P г í к 1 a d 13

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu, avšak vychází se z 11,3 g kyseliny 2,6-difluorbenzoové, 12,9 g N,N‘-karbonyldiimidazolu a 11,8 g 2-amino-7-[3-dimethylaminopropoxy 1-1,8-naftyridinu. Výsledný produkt se vysráží přidáním vody, usuší se a pak se rozpustí ve 450 ml vroucího acetonu. Roztok se chladí 3 hodiny na teplotu 4 °C, čímž dojde к vykrystalizování pevné látky, která se oddělí filtrací, promyje se 10 ml acetonu a pak se usuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa.

Tímto způsobem se získá 7,2 g N-[7-(3-dimethylaminopropoxy ] -l,8-naftyridin-2-yl]-2,6-difluorbenzamidu s teplotou tání 190 stupňů Celsia.

Příklad 14

Postupuje se analogickým způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se ze 7 g kyseliny 4-N-ethyltrifluoracetamidobenzoové, 4,2 gramu N,N‘-karbonyldiimidazolu a 3,5 g 2-amino-7-methoxy-l,8-naftyridinu. Reakční směs se pak vlije do 1 000 ml vody, načež se 2X extrahuje 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se vysuší síranem hořečnatým a pak se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa.

Získaný produkt se rozpustí ve 20 ml methanolu při teplotě varu pod zpětným chladičem а к získanému roztoku se přidá 150 mililitrů isopropyloxidu. Vytvoří se sraženina, která se oddělí filtrací, 2 X se promyje 10 ml isopropyloxidu a pak se usuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 5,1 g N-(7-methoxy-l,8-naf tyridin-2-yl) -4- (N‘-ethyltrif luoracetamidu )-benzamid s teplotou tání 150 °C.

Na teplotu 80 °C se na 15 minut zahřívá směs 5 g N-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-ylj-4- (N‘-ethyltrif luoracetamido) benzamidu, 125 ml vodného roztoku uhličitanu draselného o koncentraci 7 % a 25 ml methanolu. Vzniklá, sraženina se oddělí filtrací, 4X se promyje 20 ml destilované vody a pak se usuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa.

Tento produkt se rozpustí v 50 ml vroucího methanolu. Po 2 hodinách chlazení na teplotu 20 °C se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 10 ml methanolu a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 2,2 g N- (7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl) -4-ethylaminobenzamidu s teplotou tání nejprve 134 stupně Celsia a pak 174 °C.

Výchozí kyselinu 4-N-ethyltrifluoracetamidobenzoovou je možno získat následujícím způsobem:

hodin se míchá při teplotě 25 °C směs 18 g kyseliny 4-ethylaminobenzoové, 20,7 rnl anhydridu kyseliny trifluoroctové a 100 ml tetrahydrofuranu. Výsledná směs se pak vlije do 200 ml vody a směs se extrahuje 2X 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 220 ml destilované vody, vysuší se síranem horečnatým a pak se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa. Takto získaný produkt se čistí chromatografií na sloupci s průměrem 40 mm s obsahem 320 g oxidu křemičitého s průměrem částic 0,04 až 0,06 mm, jako eluční činidlo se užije směs methylenchloridu a methanolu v objemovém poměru 98 : 2 a odebírají se frakce s objemem 20 ml.

Frakce 2 až 21 se odpaří do sucha při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 4 kPa, čímž se získá 7 g kyseliny 4-N-ethyltrifluoracetamidobenzoové s teplotou tání 132 °C.

Výchozí kyselinu 4-ethylammobenzoovou je možno získat následujícím způsobem:

Celkem 26 hodin se při teplotě 25 °C míchá směs 30 g kyseliny 4-aminobenzoové, 32,3 g borohydridu sodíku a 550 ml kyseliny octové. Reakční směs se pak odpaří do sucha při teplotě 70 °C za sníženého tlaku 4 kPa. Získaný produkt se smísí s 200 ml destilované vody, vzniklá sraženina se oddělí filtrací, promyje se 20 ml destilované vody a pak se usuší na vzduchu. Takto získaný produkt se rozpustí ve 250 ml vroucího acetonitrilu. ?o 2 hodinách chlazení na teplotu 25 °C se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 10 ml acetonitrilu a usuší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 18 g kyseliny 4-ethylaminobenzoové s teplotou tání 174 °C.

Příklad 15

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 7,3 g kyseliny 4-ethoxykarbonylaminobenzoové, 5,6 g N,N‘-karbonyldiimidazolu a 4,7 g 2-amino-7-methoxy-1,8-naftyridinu. Reakční směs se pak vlije do vody a vytvořená bílá sraženina se oddělí filtrací, promyje se 10 ml vody a pak se usuší na vzduchu 18 hodin.

Tímto způsobem se získá 9,5 g produktu s teplotou tání přibližně 194 °C. Tento produkt se rozpustí ve 150 ml vroucího acetonitrilu. Po 2 hodinách chlazení na teplotu 25 °C se vytvořená krystalická látka oddělí filtrací, 2 X se promyje 10 ml acetonitrilu a pak se suší při teplotě 4O'°C za sníženého tlaku. Tímto způsobem se získá 6,5 g N-(7-methoxy-l,8-naftyridin-2-yl)-4-ethoxykarbonylaminobenzamidu s teplotou tání 200 stupňů Celsia.

Výchozí kyselinu 4-ethoxykarbonylaminobenzoovou je možno získat následujícím způsobem:

minut se míchá při teplotě 5 °C směs 10 g kyseliny 4-aminobenzoové, 365 ml vodného roztoku hydrogenuhličitanu sodného o koncentraci IN a 7 ml ethylchlormravenčanu. Pak se к reakční směsi přidá ještě 150 mililitrů roztoku kyseliny chlorovodíkové o koncentraci 2,5N. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací, 3X se promyje 200 ml vody a pak se suší při teplotě 40 °C za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 13,8 gramu kyseliny 4-ethoxykarbonylaminobenzoové s teplotou tání 207 °C.

Příklad 16

Postupuje se obdobným způsobem jako v příkladu 1, avšak vychází se z 5,75 g kyseliny cyklopropankarboxylové, 10,9 g N,N‘-karbonyldiimidazolu a 12,3 g 2-amlno-7-(3-dimethylaminopropoxy) -1,8-naftyridinu. Re23 akční směs se vlije do 800 ml vody a pak se 3X extrahuje 200 ml methylenchloridu. Organické extrakty se slijí, promyjí se 3 X 100 mililitry vody, vysuší se síranem hořečnatým a odpaří se do sucha za sníženého tlaku 4 kPa. Získá se olejovitá kapalina, která se rozpustí v 50 ml ethanolu při teplotě 40 ^?C, směs se zpracuje působením aktivního uhlí а к filtrátu se přidá 150 ml destilované vody. Po 3 hodinách chlazení na teplotu 4 C se získaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 20 ml směsi vody a ethanolu v objemovém poměru 3:1a pak se suší při teplotě 20 ^fJC za sníženého tlaku 0,07 kPa.

Získá se 12 g pevné látky, která se rozpustí ve 20 ml ethanolu. К získanému roztoku se přidá 4,4 g kyseliny fumarové v roztoku v 50 ml ethanolu. Po 2 hodinách chlazení na teplotu 4 ^GC se vykrystalizovaná pevná látka oddělí filtrací, promyje se 20 ml ethanolu a pak se usuší při teplotě 40 ^CC za sníženého tlaku 0,07 kPa. Tímto způsobem se získá 11 g fumarátn N-[7-(3-dimethylaminopropoxy) -1,8-naf tyridin-2-yl ] -cyklopropankarboxamidu s teplotou tání 210 °C.

Příklad 17

Obdobným způsobem je možno získat také N-[7-(2-diniethylaminoethylsulfinyl )-1,8-naftyridin-2-yl]-4-methoxybemzamid s teplotou tání 158 C.

Sloučeniny, získané způsobem podle vynálezu je možno zpracovávat na farmaceutické prostředky, které obsahují sloučeniny obecného vzorce I v čisté formě nebo spolu s pomocným činidlem, ředidlem a/nebo povlakem, obvyklý při zpracování na tyto prostředky. Uvedené farmaceutické prostředky je možno podávat perorálně, rektálně, parenterálně nebo na kůži.

Z pevných farmaceutických prostředků pro perorální podání je možno uvést tablety, pilulky, prášky, obvykle uložení do želatinových kapslí nebo granuláty. V těchto prostředcích je účinná látka smísena s jedním nebo větším počtem inertních ředidel, jako jsou sacharóza, laktóza nebo škrob. Farmaceutické prostředky mohou rovněž obsahovat jiné látky než ředidla, například kluzné látky jako stearan hořečnatý.

Z kapalných prostředků pro perorální podání je možno užít emulze, přijatelné z farmaceutického hlediska, roztoky, suspenze, sirupy a elixíry s obsahem inertních ředidel, jako je například voda nebo parafinový olej. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat kromě ředidel ještě další látky, například zvláčňovadla, sladidla nebo aromatické látky.

Farmaceutické prostředky s obsahem sloučenin, vyrobených způsobem podle vynálezu, určené pro parenterální podání jsou například sterilní vodné nebo nevodné roztoky, suspenze nebo emulze. Jako rozpouštěd lo nebo nosné prostředí je možno užít propylenglykol, polyethyleuglykol, rostlinné oloje, zejména olivový olej nebo organické estery, vhodné pro injekční podání, například ethyloleát. Tyto prostředky mohou rovněž obsahovat pomocné látky, zejména zvláčňovadla, emulgační prostředky a dispergačoí prostředky. Sterilizaci těchto prostředků je možno uskutečnit různým způsobem, například použitím bakteriologického filtru, včleněním sterllizačních prostředků, ozářením nebo zahříváním. Tyto prostředky mohou také mít formu pevných sterilních prostředků, které jsou určeny к ředění těsně před použitím sterilní vodou nebo jakýmkoliv jiným sterilním prostředím, vhodným pro injekční podání.

Prostředky pro rektální podání jsou čípky, které mohou obsahovat kromě účinné látky ještě například nosič, jako kakaové máslo nebo syntetický voskový základ.

Prostředky, určené к podání na kůži jsou krémy, mazání a suspenze, v nichž je účinná látka smísena. s kapalným nebo pastovitým nosným prostředím, s výhodou takovým prostředím, které usnadňuje průnik kůží.

Farmaceutické prostředky s obsahem látek, vyrobených způsobem podle vynálezu se užívají v lidském lékařství pro svůj anxiolytický, hypnotický, protikřečový, antiepileptický a myorelaxační účinek.

Dávky účinných látek závisí na požadovaném účinku a na trvání léčby a obvykle se pohybují v rozmezí 10 až 500 mg denně při perorálním podání u dospělého.

Dávka se v jednotlivých případech stanoví podle věku nemocného, jeho hmotnosti a v závislosti na dalších faktorech, které je obvykle zapotřebí brát v úvahu.

V .následujících příkladech bude uvedeno možné sležení některých farmaceutických prostředků s obsahem sloučenin, vyrobených způsobeni podle vynálezu.

Příklad A

Tablety s obsahem 10 mg účinné látky je možno připravit z následující směsi:

účinná látka množství v g

N- f 7- [ 3 -di uiethylaminopropoxy) -l,8-naftyridin-2-yl]-

-4-niethoxybenzamid	0,010
škrob	0,200
vysrážený oxid křemičitý	0,036
stearan hořečnatý	0,004
Příklad В

hydroclilorid N-f7- (2-dimethy laminocthylthio) 25

-l,8-naftyridin-2-yl]-4-methoxybenzamid škrob vysrážený oxid křemičitý 0,036 g

0,012 g stearan hořečnatý 0,004 g

0,200 g

Claims

pRedmEt

Zpíisob výroby nových substituovaných amidu odvozených od aminonaftyridinu obecného vzorce I r-conh ^R/ (I) kde

R znamená cykloalkyl o 3 až 4 atomech uhlíku, fenyl, popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy fluoru, nebo substituovaný v poloze 3 nebo 4 alkoxyskupinou nebo v poloze 4 alkylaminoskupinou nebo alkoxykarbonylaminoskupinou, a

R‘ znamená alkoxyskupinu, alkylthioskupinu nebo alkylsulfinylovou skupinu, které jsou dále substituované alkylaminoskupinou, dialkylaminoskupinou jejichž alkylové skupiny popřípadě tvoří s atomem dusíku, na nějž jsou vázány, nasycený heterocyklický kruh o 6 atomech, popřípadě obsahující další heteroatom ze skupiny dusík nebo kyslík a popřípadě substituovaný alkylovým zbytkem nebo N-alkyl-N-alkoxykarbonylskupinou nebo dialkylkarbamoylovou skupinou nebo

R znamená 4-alkylaminofenyl nebo 3-alkoxykarbonylaminofenyl a

R⁴ znamená alkoxyskupinu, přičemž alkylové zbytky a alkylové části jiVYNALEZU ných zbytků mohou mít přímý nebo rozvětvený řetězec a mohou obsahovat 1 až 4 atomy uhlíku, jakož i adičních solí těchto sloučenin s kyselinami, vyznačující se tím, že se působí kyselinou obecného vzorce II

R—COOH (II) kde R má svrchu uvedený význam, nebo působením reaktivního derivátu této kyseliny a to anhydridu, směsného anhydridu, halogenidu nebo esteru, na amin obecného vzorce III kde R‘ má svrchu uvedený význam, přičemž v případě, že substituenty R a R‘ obsahují sekundární aminoskupinu, chrání se tato skupina před reakcí trifluoracetylovou, terc.butoxykarbonylovou.
2,2,2-trichloretho xykarbonylovou, tritylovou, benzylovou, benzyloxykarbonylovou, p-nitrobenzyloxykarbonylovou, p-methoxybenzyloxykarbonylovou nebo formylovou skupinou, načež se popřípadě odstraní ochranné skupiny a popřípadě se převede získaný produkt na svou adiční sůl s kyselinou.