PL169672B1 - Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny PL PL - Google Patents

Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny PL PL

Info

Publication number
PL169672B1
PL169672B1 PL92293414A PL29341492A PL169672B1 PL 169672 B1 PL169672 B1 PL 169672B1 PL 92293414 A PL92293414 A PL 92293414A PL 29341492 A PL29341492 A PL 29341492A PL 169672 B1 PL169672 B1 PL 169672B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
radical
radicals
formula
carbon atoms
alkyl
Prior art date
Application number
PL92293414A
Other languages
English (en)
Other versions
PL293414A1 (en
Inventor
Francois Clemence
Michel Rortin
Jean-Luc Haesslein
Original Assignee
Roussel Uclaf
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Priority claimed from FR9101372A external-priority patent/FR2672597B1/fr
Priority claimed from FR9110433A external-priority patent/FR2680511B1/fr
Priority claimed from FR9114282A external-priority patent/FR2684671B1/fr
Application filed by Roussel Uclaf filed Critical Roussel Uclaf
Publication of PL293414A1 publication Critical patent/PL293414A1/xx
Publication of PL169672B1 publication Critical patent/PL169672B1/pl

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/20—Oxygen atoms
    • C07D215/22—Oxygen atoms attached in position 2 or 4
    • C07D215/233—Oxygen atoms attached in position 2 or 4 only one oxygen atom which is attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D237/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D237/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D237/14—Oxygen atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/02—Drugs for disorders of the urinary system of urine or of the urinary tract, e.g. urine acidifiers
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
    • A61P15/02—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives for disorders of the vagina
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/26—Psychostimulants, e.g. nicotine, cocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/08—Vasodilators for multiple indications
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/12—Antihypertensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D237/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings
    • C07D237/26—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazine or hydrogenated 1,2-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D237/28—Cinnolines
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Reproductive Health (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Gynecology & Obstetrics (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines Containing Antibodies Or Antigens For Use As Internal Diagnostic Agents (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)

Abstract

1. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny o wzorze ogól- nym ID, w którym ugrupowanie o wzorze 9 przedstawiaja wzory 10 lub 11, ( 5 4 ) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny PL PL

Description

Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny.
Nowe N-podstawione pochodne chinoliny wytwarzane sposobem według wynalazku przedstawia wzór 1D, w którym ugrupowanie o wzorze 9 oznacza grupę o wzorze 10 lub o wzorze 11, w którym Di, D2, D3 i D4 jednakowe lub różne oznaczają rodnik metynowy lub rodnik metylenowy ewentualnie podstawiony rodnikiem dobranym spośród Rb, Rrb i R3B; Rib oznacza atom wodoru; rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione; rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, w postaci soli, zestryfikowany lub zamidowany, Rb R2B i R3B jednakowe lub różne, oznaczają;
a/ atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy mający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, acyloksy mający co najwyżej 12 atomów węgla, b/ rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkoksy lub alkilotio, prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony, c/ rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy, aryloksy lub arylotio, w których rodniki alkilowe 1 alkenylowe, proste lub rozgałęzione zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, zaś rodniki arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy lub arylotio są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy o 5 lub 6 członach lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni, zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualniejeden lub kilka heteroatomów takich jak atom tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione, d/ rodnik o wzorze 12, o wzorze 13 lub o wzorze 14, w których R17, Rób 1 R7B lub Rsb i R9B jednakowe lub różne oznaczają:
- atom wodoru,
- rodnik karboksylowy wolny, w postaci soli, zestryfikowany lub zamidowany,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy, zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców i rodnika hydroksy,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający 2-6 atomów węgla podstawiony rodnikiem alkoksy o co najwyżej 6 atomach węgla,
- rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, zaś rodniki arylowy i aryloalkilowy są takie, ze rodnik
169 672 arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy o 5 lub 6 członach lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksy, alkilotio i acylowego, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli zestryfikowanego
- rodnik -/CH2/mi-S/O/m2-Z-Ri4, w którym ml oznacza liczbę całkowitą 0-4 a m 2 korzystnie 2, i Bądź -Z-R 14 oznacza -NH2, bądź Z oznacza rodniki -N/R15/-, -N/R15/-C0-, -N/B15/-CON/Rió- luB wiązanie pojedyncze, R14 oznacza rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkenylowy lub arylowy, przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione a R15 i Rió jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub R14 taki jak zdefiniowany powyżej, Bądź Rób i R7B lub Rsb i R9B tworzą odpowiednio razem z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy o 5 luB 6 członach lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki 1 są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkiloksy, alkilotio i acylowego zawierających co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, bądź Rsb i R9B jednakowe lub różne lub jeden z Rób luB R7B oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla, e/ rodnik -/CH2/m -S/0/m2-Z'-R'i4, w którym ml oznacza liczbę całkowitą 0-4, m 2 oznacza liczbę całkowitą 0-4, m2 oznacza liczbę całkowitą 0-2 korzystnie 2, taki, ze: gdy ml jest różne od 0, Z'-R'i4 oznacza rodnik amino ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami dobranymi spośród rodników alkilowych i alkenylowych zawierających co najwyżej 6 atomów węgla i rodnika fenylowego, przy czym rodniki te same są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodnika hydroksylowego, rodników alkilowego i alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla, rodnika trójfluorometylowego, karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, cyjano lub tetrazolowego, bądź gdy ma ono wartość ml: R'14 oznacza rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla lub arylowy przy czym same te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowca, rodnika hydroksylowego, rodników alkilowego i alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla, rodnika trójfluorometylowego, karboksylowego wolnego, w postaci soli, zestryfikowanego lub zamidowanego, cyjano lub tetrazolilowego a Z' oznacza pojedyncze wiązanie luB rodniki -N/RLs/-, -N/RL5/-CO-, -N/R15-C02-, -N/R^-CO-N/RW- i -N/RL5/-S0/0/m3- lub Z%RX oznacza grupę o wzorze 16, w którym R'15 i R'ió jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub dobrane są spośród znaczeń R'i4, m3 oznacza liczbę całkowitą 0-2 a Rób i R7B mają znaczenie podane powyżej,
X oznacza atom tlenu luB atom siarki,
A oznacza atom azotu lub rodnik C-R4, w którym R4 może przyjąć znaczenia takie jakie ma Rib, przy czym gdy A oznacza atom azotu lub rodnik CH, Rib nie oznacza atomu wodoru,
R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
Yb oznacza rodnik -Y1B-B-Y2B, w którym Y ib oznacza rodnik arylowy jednopierścieniowy o 5 lub 6 członach łub złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki 1 są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi spośród rodników które mogą oznaczać Rb, R2B lub R3b; B oznacza bądź wiązanie pojedyncze pomiędzy Yib i Y2B, bądź jeden z następujących dwuwartościowych rodników: -C0-, -Nh-CO-, -C0-NH-, -O-/CH2/,, - lub -S-/CH2/n-· gdzie n jest równe 0-4; Y2B oznacza bądź, gdy B oznacza pojedyncze wiązanie, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub izoksazolowy, bądź gdy któreś ze znaczeń B i Y2Bjest jednakowe lub różne od Yib, ma znaczenia podane dla Yib, z
169 672 wyjątkiem produktów o wzorze 1D, w których ugrupowanie o wzorze 9 bądź oznacza grupę o wzorze 10, gdzie Rb oznacza atom wodoru, Di, D2, D31 D4 oznaczają, każdy, rodnik metynowy, X oznacza atom tlenu i.
bądź A oznacza rodnik CH podstawiony rodnikiem metylowym, który sam jest podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym, lub zestryfikowanym, Rib, R2B i R3B wszystkie trzy jednakowe oznaczają atom wodoru a -Rs-Yb oznacza rodnik benzylowy podstawiony atomem fluoru, albo A oznacza rodnik CH, Rib, R2B i R3B wszystkie trzy jednakowe oznaczają rodnik metylowy a R5 Yb oznacza rodnik benzylowy, bądź A oznacza atom azotu, Rib oznacza rodnik etylowy podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym cyjano lub karbymoilowym, jeden z R2B i R3B oznacza atom wodoru a drugi oznacza rodnik alkilowy, alkoksylowy lub fenylowy, -Rs-Yb oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, alkoksylowym lub fenylowym, bądź oznacza grupę o wzorze 16, zaś A i Rib są takie, ze albo A oznacza rodnik metynowy podstawiony rodnikiem alkilowym a Rib = H,albo A oznacza rodnik metynowy a Rib oznacza rodnik alkilowy, R5 oznacza
CH2 a Yb oznacza rodnik dwufenylowy podstawiony w pozycji orto pierścienia niezwiązanego z R 5 rodnikiem karboksylowym lub teterazeledym.
W zakres wynalazku wchodzi wytwarzanie związków o wzorze 1D we wszystkich postaciach izomerycznych, ewentualnie reacemicznych, enancjomerów, Ziastereoizomeród, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi produktów o wzorze 1D. Według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1D takie jak zdefiniowane powyżej, odpowiadające wzorowi 1E w którym ugrupowanie o wzorze 17 oznacza grupę o wzorze 18 lub o wzorze 19, w których D 51 Dó jednakowe lub różne, oznaczają rodnik metynowy lub rodnik metylenowy ewentualnie podstawiony rodnikiem dobranym spośród Rb, R2B 1 R3B,
Rib oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik cykloalkilody zawierający 3-7 atomów węgla, wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione, łub rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, w postaci soli, zestryfikowany lub w postaci amidu,
Rb, R2B i R3B, jednakowe lub różne, oznaczają:
a/ atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy mający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, cyklealkilewy zawierający 3-7 atomów węgla, acyloksy mający co najwyżej 12 atomów węgla, b/ rodnik alkilowy, alkenylowy, alkilowy, alkoksylowy lub alkilotio, prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony, c/ rodnik arylowy, aryloalkilowy, arylealkenylody, aryloksy lub arylotio, w których rodniki alkilowe i alkenylowe, proste lub rozgałęzione, zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, zaś rodniki arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy lub arylotio są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy o 5 lub 6 członach lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te ewentualnie zawierająjeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione, d/ rodnik o wzorze 12 lub o wzorze 13, w których Rób i R7B lub Rsb i R9Bjednakode lub różne oznaczają:
- atom wodoru,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla 1 ewentualnie podstawiony jednym łub kilkoma podstawnikami takimi jak atomy chlorowców i rodnik hydroksylowy,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający 2-6 atomów węgla podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
- rodnik arylowy lub aryloalkilody, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, zaś rodnik arylowy 1 aryloalkilody są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jeZnopierścieniody o 5 lub 6 członach lub rodnik złozony ze skonden18
169 672 sowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, a-aenylowego, alkiloksy, alkilotio i acylowego, które zwierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego,
- rodnik -/CH2/mi-S/O/m2-Z-Ri4, w którym ml oznacza liczbę całkowitą 0-4 a m2 oznacza liczbę całkowitą 0-2, korzystnie 2, i albo -Z-R14 oznacza -NH2-, albo Z oznacza rodnik -N/R15/-, -N/RisACO-, -N/R 15/-CO-N/Rió/- lub wiązanie pojedyncze, R14 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub arylowy ewentualnie podstawiony a R15 i Ri6 jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub R14 taki jak zdefiniowany powyżej, albo Rób i R7B -uB Rsb i R9B tworzą odpowiednio razem z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy o 5 lub 6 członach lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowców, rodniki hydroksylowy, cyjano, tróJf-uorrmety-owy, nitro, rodniki alkilowy, alkenylowy, a-aoasylowy, alkilotio i acylowy, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfiarwany, albo Rsb i R9B jednakowe lub różne lub jeden z Rób lub R7B oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla, e/ rodnik -/CH2/mi-S/O/m2-Z-Ri4 taki jak zdefiniowany powyżej,
X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
A oznacza atom azotu lub rodnik C-R4, w którym R4 może przyjąć znaczenia podane dla Rib, przy czym, gdy A oznacza atom lub rodnik CH, Rib me oznacza atomu wodoru,
R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
Yb oznacza rodnik -Yb-B-Y^, w którym Yib, oznacza rodnik arylowy jednopierścieniowy o 5 lub 6 członach lub złożony jest ze skondensowanych pierścieni zawierających 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród rodników, które mogą oznaczać Rb, R2B lub R.3b; B oznacza albo wiązanie pojedyncze pomiędzy Yib i Y2B, albo jeden z następujących rodników dwuwartościowych: -CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-/CH2A1- lub -S-/CH2/n, gdzie n jest równe 0-4; Y2B oznacza, gdy B oznacza wiązanie pojedyncze, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub izoksazolowy, albo gdy którekolwiek ze znaczeń B i Y2B jednakowych lub różnych z Yib, ma znaczenie podane dla Y ib.
Wymienione produkty o wzorze 1E we wszystkich postaciach izomerycznych ewentualnie racemicznych, enancjomerów i diastereoizomerów, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi wymienionych produktów o wzorze 'E wytwarzane są według wynalazku.
Gdy Di, D2, D3, D4, D5 lub Dó oznacza rodnik -NRb, -NR2B lub -NR3B, rodniki Rb, R2B i R3B korzystnie nie oznaczają atomów chlorowca i rodników merkapto, cyjano, nitro, sulfo, karboksylowego i acyloksylowego.
Według wynalazku wytwarza się też produkty o wzorze 1D zdefiniowanym powyżej, odpowiadające wzorowi 1B, w którym ugrupowanie o wzorze 20 oznacza grupę o wzorze 21 lub grupę o wzorze 22, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony, lub rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany; R2b i R3Bjednaaowe lub różne oznaczają:
a/ atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy mający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, acyloksylowy mający co najwyżej 12 atomów węgla,
169 672 b/ raCnik alkilawy, alkenylawy, alZinylawy, alZilaZsy lub alkilatia, przy czym raCniki te sa prastz lub rozgałęziane, zawieraja ca najwyżej 6 atamów węgla i sa ewentualnie paCstawiane, c/ naCniZ arylawy, anylaalZilawy, anylaalZznylawo, anylaZsy lub ai-ylatia, w których raCniki alkilawy i alkenylawy, prasty lub rozgałęziany zawieraja ca najwyżej 6 atamów węgla, raCniki ęrylawo, ęrolaalkilawy, arylaalkenolawo lub anylatia sa takie, ze raCnik ęJrylawo aznacza raCnik jzCnapierścieniawy a 5 lub 6 człanach lub raCnik złazany ze skanCznsawanoch pierścieni zawierajacy 8-10 człanów, przy czym raCniki te zawieraja ewentualnie jeCen lub kilka hetzraatamów takich jak atamy tlenu, azatu i sięnZi i sa ewentualnie paCstawiane,
C raCnik a wzarze 12 lub a wzarze 13, w których: baCź k6B i k7B lub k8B i k9b jzCnakawe lub różne aznaczaja.
- atam waCaru,
- raCnik alkilawy lub alkenylawy zawierajacy ca najwyżej 6 atamów węgla i ewentualnie paCstawiany jzCnym lub kilkama paCstawniZami takimi jak atamy chlanawców i raCnik hyCraksylawy,
- raCnik alkilawy lub alkenylawy, zawierajacy 2-6 atamów węgla paCstawiany raCnikizm ęlkilaksylawom zawierajacym ca najwyżej 6 atamów węgla,
- raCniZ anylawo lub arylaalkilawy, w którym raCnik alkilawy prasty lub rozgałęziany zawiera ca najwyżej 6 atamów węgla, przy czym raCniki arylawy i arylaalkilawy sa takie, ze raCnik arylawy aznacza raCnikjeCnapierściznlawy 5 lub 6 człanawy lub raCnik anylowy złazany ze sZanCensawanoch pierścieni zawierajacy 8-10 człanów, przy czym raCniki te zawieraja ewentualnie jzCen lub kilka heteraatamów takich jak atamy tlenu, azatu i siarki i sa ewentualnie paCstawiane jeCnym lub kilkama raCnikami CaUnęnymi spaśróC atamów chlanawca, raCników hyCroksylawega, cyjana, trójfluarometylawega, nitra, raCników alkilawzga, ęlZenylawzga, alZaksylawega, alkilatia i acylawega, zawierajacych ca najwyżej 6 atamów węgla, raCnika Zanboksylawega walnzga, w pastaci sali lub zestnofikawanega,
- raCnik -/CH(/ai-S/O/a(-Z-kio, w którym ml aznacza liczbę całkawita 0-0 a m2 aznacza liczbę całkawita 0-2, Ζήτ^^ϊζ 2, i baCź -Z-R10 aznacza -NHc, baCź Z aznacza raCniZi -N/k .5/-, -N/kt^-CO-, -N/ki^-CO-NR.^- lub wiazanie pajeCyncze, k.ó aznacza naCniZ alkilawy, alkenylawy lub arylawo, Ztóne sa ewentualnie paCstapiane a k.5) kujzCnaZawe lub różne aznaczaja atam waCaru łub kió takie jaZ zCefiniawanz pawyżej, alba k6B i k7B lub k8B i k9B twarza aCpawieCnia razem z atamzm azatu Ca Ztónzga sa przyłaczane naCnik jzCnapienścieniawy 5 lub 6 człanawy lub raCnik złażany ze skanCensawanych piznścizni a 8-t0 człanach, raCniki te ewentualnie zawiznaja jzCen lub lalka hztenaatamów takich jaZ atamy tlenu, azatu i siarki i sa ewentualnie paCstawiane jzCnym lub kilZama paCstawnikami takimi jak atamy chlanawców, raCniki hyCraksylawy, cyjana, trójfluarametylawy, nitra, naCniki ^Zilawy, alkenylawy, alkaZsylawy, alkilatia i acylawy zawizrajace ca najwyżej 6 atamów węgla, naCniZ ZanboZsylawy walny, w pastaci sali lub zestnofiZawęny, alba k8b i k9B jeCnakawz lub różne lub jeCen z k6B lub k7B aznaczaja naCniZ acylawy pachaCzacy aC kwasu Zanbaksylawzga zawiznajacega ca najwyżej 6 atamów węgla, e/ rodnik -/CH2/r-S/O/r2-Z-Ri0 taki jak zdefiniowany wyżej, X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
A aznacza atam azatu lub raCnik C-kó, w którym kó maże pnzyjać znaczenia raCniZa R1, przy czym gCy A aznacza atam azatu lub raCniZ CH, R1 nie aznacza atamu waCaru, k5 aznacza Cwuwartasciawy raCnik alZenylawy, prasty lub rozgałęziany zawierajacy ca najwyżej 0 atamy węgla,
Yb aznacza raCniZ -Y ib-B-Ycb, w Ztórym Y ib aznacza raCnik arylawy jzCnapienścizniawo zawierajacy 5 lub 6 człanów lub złażany zz sZanCznsowano'ch pierścieni zawierajacy 8-10 człanów, przy czym naCniki te zawieraja ewentualnie jeCzn lub kilka hetzraatamów takich jaZ atamy tlenu, azatu i siarki i sa ewentualnie paCstawiane jzCnym lub kilkama naCnikami a znaczeniu paCanym Cla Rcb lub R3B; B aznacza alba pajeCyncze wiazanie pamięCzy Yib a Ycb, alba jeCzn z Cwu pa.ntościawych, następujących raCników: -CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O/CH2/n- lub -S-/CH2/n-, gCzie n jest równz 0-0, Y2b aznacza, gCy B aznacza pajzCyncze wiazanie, atam waCaru lub chlarawca, raCniZ hoCraksylawy, cojanawo, nitra, trójfluarometylawo, Zarboksylawy walny, w pastaci sali lub zestryfikawany, tetrazoϊawo lub izaZsazalawy, alba gCy
169 672 znaczenia B i Y2B są jednakowe lub różne z Yib, mają znaczenia podane dla Yib, z wyjątkiem produktów o wzorze 1B, w których ugrupowanie o wzorze 20 oznacza grupę o wzorze 21, X oznacza atom tlenu 1 albo A oznacza rodnik CH podstawiony rodnikiem metylowym, który sam jest podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, R1, R2B i R3b jednakowe wszystkie trzy oznaczają atomy wodoru a -Rs-Yb oznacza rodnik benzylowy podstawiony atomem fluoru, albo A oznacza rodnik CH, R1, R2B i R3B wszystkie trzy jednakowe oznaczają rodnik metylowy a -Rs-Yb oznacza rodnik benzylowy, albo A oznacza atom azotu, R1 oznacza rodnik etylowy podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, cyjano lub karbamoilowym, jeden z R2B i R3B oznacza atom wodoru a drugi oznacza rodnik alkilowy, alkoksylowy lub fenylowy, -R s-Yb oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, alkoksylowym lub fenylowym, przy czym wynalazek obejmuje wymienione produkty o wzorze 1B we wszystkich postaciach izomerycznych, ewentualnie racemicznych enancjomerów i diastereoizomerów, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi wymienionych produktów o wzorze 1B.
Korzystne są zwłaszcza produkty o wzorach 1D i 1E zdefiniowanych powyżej, odpowiadające wzorowi 1G, w którym D5 i Dó jednakowe lub różne oznaczają rodnik metynowy ewentualnie podstawiony rodnikiem takim jak R, R2 i R3, Rib oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik cykloalkf Iowy zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione, lub rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, w postaci soli, zestryfikowany lub w postaci amidu, R2, R3 i R jednakowe lub różne oznaczają:
a/ atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy mający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, b/ rodnik alkilowy, alkenylowy, alkmylowy, alkoksylowy lub alkilotio, które są proste lub rozgałęzione, zawierają co najwyżej 6 atomów węgla 1 są ewentualnie podstawione, cl rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy, aryloksy lub arylotio, w których rodniki alkilowe i alkenylowe proste lub rozgałęzione zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy lub arylotio są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy zawierający 5 lub 6 członów lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione, d/ rodnik o wzorze 23 lub o wzorze 24, w których albo Ró i R7 lub Rs i R9 jednakowe lub różne oznaczają:
- atom wodoru,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla 1 ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowców i rodnik hydroksylowy,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający 2-6 atomów węgla podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
- rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawieraco najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowy i aryloalkilowy są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego o co najwyżej 6 atomach węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo Ró i R7 lub Rs i R9 tworzą odpowiednio razem z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy zawierający 5 lub 6 członów lub rodnik złozony ze skondensowanych pierścieni o 8-10 członach, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów dobranych spośród atomów tlenu, azotu 1 siarki 1 są
169 672 ewentualnie podstawione jednym luB kilkoma podstawnikami dobranymi spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli luB zestryfikowanego, albo^e i R9 jednakowe luB różne luB jeden z Ró lub R7 oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla,
X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
A oznacza atom azotu lub rodnik C-R4, w którym R4 przyjmuje takie same znaczenia jak rodnik Rib, przy czym gdy A oznacza atom azotu luB rodnik CH, Rib nie oznacza atomu wodoru,
R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
Y oznacza rodnik -Y1-B-Y2, w którym Yi oznacza rodnik arylowy jednopierścieniowy o 5 lub 6 członach lub złożony ze skondensowanych pierścieni, o 8-10 członach, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden luB kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami, które mogą mieć znaczenia takie jak R, R2 lub R3; B oznacza albo pojedyncze wiązanie między Yii Y2, albo jeden z dwuwartościowych następujących rodników: -CO-, NH-CO-, -CO-nH-, -O-/CH2/n lub -S-/CH2/n-, gdzie n oznacza 0-4, Y2 oznacza albo, gdy B oznacza pojedyncze wiązanie, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub oksazolowy, alBo gdy którekolwiek ze znaczeń B 1 Y2 jednakowe lub różne od Yi, ma znaczenia podane dla Yi, przy czym produkty o wzorze 1G nie mogą oznaczać produktów w których X oznacza atom tlenu, D5 i Dó, każdy, oznacza rodnik metynowy, R oznacza atom wodoru i takich, że alBo A oznacza rodnik CH podstawiony rodnikiem metylowym, który sam jest podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, Ri, R2 i R3 wszystkie trzy jednakowe oznaczają atomy wodoru a -R5-Y oznacza rodnik Benzylowy podstawiony atomem fluoru albo A oznacza rodnik CH, Ri, R21 R3 wszystkie trzy jednakowe oznaczają rodnik metylowy a -R5-Y oznacza rodnik Benzylowy, albo A oznacza atom azotu, Ri oznacza rodnik etylowy podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, cyjano luB karbamoilowym, jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru a drugi oznacza rodnik alkilowy, alkoksylowy lub fenylowy, -R5-Y oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, alkoksylowym luB fenylowym.
Według wynalazku wytwarza się związki o wzorze 1G występujące we wszystkich postaciach izomerycznych, ewentualnie racemicznych, enancjomerów i diastereoizomerów, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi 1 organicznymi luB zasadami nieorganicznymi lub organicznymi wymienionych produktów o wzorze 1G.
Szczególnie korzystne są zwłaszcza produkty o wzorze 1B zdefiniowanym powyżej, odpowiadające wzorowi 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony, rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, R2 1 R3 jednakowe lub różne oznaczają:
a/ atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy mający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli zestryfikowany, cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, b/ rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkiloksy lub alkilotio, przy czym rodniki te są proste lub rozgałęzione, zawierają co najwyżej 6 atomów węgla i są ewentualnie podstawione, c/ rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy, aryloksy lub arylotio, w których rodniki alkilowy i alkenylowy, proste luB rozgałęzione zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, przy czym rodniki arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy lub arylotio są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 luB 6 członowy lub rodnik złozony ze skondensowanych pierścieni o 8-10 członach, rodniki te zawierają jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione,
- rodnik o wzorze 23 luB o wzorze 24, w których albo Ró i R7 luB Rs i R9, jednakowe lub różne oznaczają:
- atom wodoru,
169 672
- rodnik alkilowy luB alkenylowy zawierające co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowca i rodnika hydroksylowego,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający 2-6 atomów węgla podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
- rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty luB rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowy i aryloalkilowy są takie, ze rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy luB rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni o 8-l0 członach, rodniki te zawierająewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkiloksy, alkilotio i acylowego, rodniki te zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo Ró i R7 luB Rs i R9 tworzą odpowiednio razem z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy 5 luB 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni o 8-10 członach, przy czym rodniki te ewentualnie zawierają jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkiloksy, alkilotio i acylowego, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo Rs i R9, jednakowe lub różne lub jeden z Ró lub R7 oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla,
X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
A oznacza atom azotu lub rodnik C-R4, w którym R4 może przyjąć znaczenia rodnika Ri, przy czym A oznacza atom azotu lub rodnik CH, Ri nie oznacza atomu wodoru,
R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
Y oznacza rodnik -Y/-B-Y2, w którym Yi oznacza arylowy rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub złożony ze skondensowanych pierścieni o 8-10 członach, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranych spośród rodników, które mogą mieć znaczenia R2 lub R3; B oznacza albo wiązanie pojedyncze pomiędzy Y1 i Y2, albo jeden z następujących rodników dwuwartościowych: -CO-, -Nh-CO-, -CO-NH-, -O-/CH/// -lub -S-/CH2A1-, gdzie n jest równe 0-4, Y2 oznacza, jeśli B oznacza pojedyncze wiązanie, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub izoksozolowy, albo, gdy którekolwiek ze znaczeń B i Y2 jednakowych lub różnych od Y/, ma znaczenie podane dla Yi, przy czym produkty o wzorze 1 nie mogą oznaczać produktów w których X oznacza atom tlenu i takich, ze:
albo A oznacza rodnik CH podstawiony rodnikiem metylowym, który sam jest podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, Ri, R2 i R3 wszystkie trzy jednakowe oznaczają atom wodoru a -R5-Y oznacza rodnik benzylowy podstawiony atomem fluoru, albo A oznacza rodnik CH, Ri, R2 i R3 wszystkie trzy jednakowe oznaczają rodnik metylowy a -R5-Y oznacza rodnik benzylowy, albo A oznacza atom azotu, Ri oznacza rodnik etylowy podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, cyjano lub karbamoilowym, jeden z R2 i R3 oznacza atom wodoru a drugi oznacza rodnik alkilowy, alkoksylowy lub fenylowy, -R5-Y oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, alkoksylowym lub fenylowym.
Według wynalazku wytwarza się też produkty o wzorze 1 we wszystkich postaciach izomerycznych ewentualnie racemicznych, enacjomerów i diastereoizomerów, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi lub z zasadami nieorganicznymi i organicznymi wymienionych produktów o wzorze /.
169 672
W produktach o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1 i w tym co następuje:
- określenie rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony oznacza korzystnie rodniki metylowy, etylowy, n-propylowy, izopropylowy, n-butylowy, izobutylowy, sec-butylowy i tert-butylowy, ale mogą również oznaczać rodnik pentylowy lub heksylowy a zwłaszcza izopentylowy i izoheksylowy,
- określenie rodnik alkenylowy prosty lub rozgałęziony oznacza korzystnie rodnik winylowy, allilowy, 1-propenylowy, butenylowy a zwłaszcza buten- 1-ylowy lub pentenylowy,
- określenie rodnik alkinylowy prosty lub rozgałęziony oznacza korzystnie rodnik etynylowy, propargilowy, butynylowy lub pentynylowy,
- określenie rodnik acylowy może oznaczać rodnik dekanoilowy, dodekanoilowy a korzystnie rodnik acetylowy, propionylowy, butyrylowy i benzoilowy, ale może również oznaczać rodnik walerylowy, kapronoilowy, akryloilowy, krotonoilowy lub karbamoilowy: można również wymienić rodnik formylowy;
- określenie karboksylowy zestryfikowany oznacza korzystnie grupę niższą alkiloksykarbonylową ewentualnie podstawioną w sposób wskazany powyżej i poniżej, taką jak metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, aminoalkoksykarbonylowa taka jak aminobutoksykarbonylowa w której grupa aminowa może być podstawiona lub cyklizowana przyjmując znaczenia podane dla grupy o wzorze 23 zdefiniowanym powyżej i poniżej, tertbutoksykarbonylowa lub grupa benzyloksykarbonylowa,
- określenie karboksylowy zamidowany /w postaci amidu/ oznacza korzystnie rodnik typu przedstawionego wzorem 12, w którym Rób i R7B mają znaczenia podane powyżej,
- określenie atom chlorowca oznacza korzystnie atom chloru, ale może również oznaczać atom fluoru, bromu lub jodu;
- określenie cykloalkil oznacza korzystnie rodnik cyklopropylowy, cyklopentylowy lub cykloheksylowy ale również rodnik cyklobutylowy,
- określenie acyloksy oznacza rodniki, w których rodniki acylowe mają znaczenia podane powyżej 1 na przykład rodniki acetoksy lub propionyloksy;
- określenie rodnik alkoksylowy prosty lub rozgałęziony oznacza korzystnie rodniki metoksylowy lub etoksylowy, ale może również oznaczać rodnik propoksy, izopropoksy, butoksy prosty, drugorzędowy lub trzeciorzędowy,
- określenie rodnik alkilotio prosty łub rozgałęziony oznacza rodniki w których rodnik alkilowy może oznaczać na przykład dla rodnika alkilowego znaczenia wskazane powyżej; rodnik alkilotio oznacza korzystnie rodniki metylotio lub etylotio, ale może oznaczać również rodnik propylotio, izopropylotio, n-butylotio, sec-butylotio, tert-butylotio, izopentylotio lub izoheksylotio,
- określenie rodnik arylowy oznacza rodniki jednopierścieniowe lub złożone ze skondensowanych pierścieni, karbocykliczny lub heterocykliczny, przy czym rodniki heterocykliczne mogą zawierać jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i jeśli te rodniki heterocykliczne zawierają więcej niż jeden heteroatom, to te heteroatomy mogą być jednakowe lub różne,
- określenie rodnik jednopierścieniowy oznacza korzystnie rodniki, które mają 5 lub 6 członów jako rodnik jednopierścieniowy karbocykliczny, można wymienić rodnik fenylowy; wśród rodników jednopierścieniowych heterocyklicznych można wymienić na przykład rodniki tienylowy, furylowy, piranylowy, pirolilowy, imidazolilowy, pirazolilowy, pirymidyny lowy, pirydazynylowy, tiazolilowy, oksazolilowy, furazanylowy, pirolinylowy taki jak delta 2-pirolinylowy, imidazolinylowy taki jak delta 2-imidazolinylowy, pirazolinylowy taki jak delta 3-pirazolinylowy, jak również izomery związane z pozycją, w której usytuowane są heteroatomy wchodzące w skład tych rodników, takich jak na przykład rodniki tetrazolowy, izotiazolilowy lub oksazolilowy;
- określenie rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni oznacza korzystnie rodniki, które zawierają 8 do 14 członów: wśród rodników tworzących skondensowane pierścienie karbocykliczne, można wymienić, na przykład rodniki naftylowy i fenantrylowy; wśród rodników tworzących skondensowane pierścienie heterocykliczne można wymienić na przykład benzotienylowy, nafto[2,3-b]tienylowy, indanylowy, indenylowy, tiantrenylowy, izobenzofura24
169 672 nylowy, chromenylowy, ksantenylowy, fenoksatnnylowy, indolizynylowy, izoindolilowy, 3Hindolilowy, indolilowy, indazolilowy, pirynylowy, chnolizynylowy, izochmolilowy, chinolilowy, ftalazynylowy, naftyrydynylowy, chinoksalinylowy, chinazolinylowy, cynohnylowy, pterydynylowy, karbazoilowy, Beta-karbolinylowy, akrydynylowy, fenazynylowy, fenotiazynylowy, fenoksazynylowy, indolinylowy, izoindolinylowy, imidazopirydylowy, lmidazopirymidynylowy, lub jeszcze układy policykliczne skondensowane złożone z jednopierścieniowych heterocyklicznych takich jak na przykład zdefiniowane powyżej, na przykład furo[2,3-B]pirolowy lub tieno[2,3-b]furanowy,
Jako przykładowe rodniki arylowe można wymienić rodniki fenylowy, naftylowy, tienylowy taki jak tien-2-ylowy i tien-3-ylowy, furylowy taki jak fur-2-ylowy, pirydylowy taki jak piryd-3-ylowy, pirymidylowy, pirolilowy, tiazolilowy, izotiazolilowy, diazolilowy, triazolilowy, tetrazolilowy, tiadiazolilowy, tiatriazolilowy, oksazolilowy, oksadiazolilowy, 3- lub 4-izoksazolilowy; grupy heterocykliczne skondensowane, zawierające co najmniej jeden heteroatom dobrany spośród atomów siarki, azotu i tlenu, na przykład Benzotienylowy, taki jak Benzotien3-ylowy, benzofurylowy, benzopirolilowy, benzimidazolilowy, benzoksazolilowy, tionaftylowy, indolilowy lub purynylowy; takie rodniki arylowe mogą ewentualnie być podstawione jak na przykład N-podstawiony rodnik pirolilowy, na przykład N-metylopirolilowy, podstawiony rodnik 3- luB 4-oksazolilowy, na przykład 3-arylo-5-metyloizoksazol-4-ilowy, gdzie grupa arylowa jest ewentualnie grupą fenylową lub chlorowcofenylową;
- określenie aryloalkil i aryloalkenyl oznacza rodniki, w których odpowiednio rodniki alkilowy, alkenylowy i arylowy mogą przyjąć znaczenia podane powyżej dla tych rodników; jako przykłady takich rodników aryloalkilowych można wymienić rodniki benzylowy, dwufenylometylowy, trójfenylometylowy, naftylometylowy, indenylometylowy taki jak tien-2ylometyiowy, furylometylowy taki jak furfurylowy, pirydylometylowy, pirymidylometylowy lub pirolilometylowy, przy czym w niewyłącznej liście przykładowych rodników takich jak wymienione powyżej, rodnik alkilowy może być reprezentowany również zarówno przez rodniki etylowy, propylowy i Butylowy, tak jak na przykład w rodniku fenyloetylowym;
jako przykłady rodników aryloalkenylowych można wymienić przykłady podane powyżej rodników aryloalkilowych, w których rodnik alkilowy został zastąpiony rodnikiem alkenylowym tak jak na przykład w rodnikach fenylowinylowym lub fenyloallilowym, przy czym w rodnikach tych rodnik fenylowy może być zastąpiony również zarówno przez rodnik naftylowy, pirydylowy lub jeszcze na przykład przez jeden z rodników arylowych takich jak zdefiniowane powyżej w niewyłącznym wykazie rodników aryloalkiłowych,
- określenia aryloksy i arylotio oznaczają rodniki, w których rodnik arylowy może przyjąć znaczenia podane powyżej dla tego rodnika; w sposób nieograniczający wymienić można takie rodniki aryloksy i arylotio jak na przykład rodniki fenoksylowy, naftyloksylowy, pirydyloksylowy, fenylotio i naftylotio.
Wśród produktów o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i li w tym co następuje:
- określenia rodnik jednopierścieniowy i rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni oznaczają rodniki arylowe, bądź rodniki karbocykliczne bądź heterocykliczne nienasycone takie jak zdefiniowane powyżej, ale oznaczają zarówno rodniki heterocykliczne nasycone, przy czym rodniki heterocykliczne zdefiniowane powyżej mogą zawierać jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu lub siarki i gdy te rodniki heterocykliczne zawierają więcej niż jeden heteroatom, to heteroatomy w tych rodnikach heterocyklicznych mogą być jednakowe lub różne:
wśród jednopierścieniowych rodników heterocyklicznych nasyconych można wymienić na przykład rodniki pirolidynylowy, imidazolidynylowy, pirazolidynylowy, piperydylowy, piperazynylowy lub morfolinylowy, wśród rodników nasyconych heterocyklicznych złożonych ze skondensowanych pierścieni można wymienić na przykład diaza-1, 1 0antryl-4,
- określenie rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony oznacza korzystnie rodniki metylenowy i etylenowy, ale również rodniki n-propylenowy, izopropylenowy, n-butylenowy, izobutylenowy, sec-butylenowy i tert-Butylenowy,
169 672
- określenie karbamoilody oznacza rodnik karbamoilowy mepodstawiony lub rodnik karbamoilowy podstawiony na przykład w sposób przedstawiony wzorem 23, w szczególności karbamoilowy reprezentowany na przykład grupą niższą N-monaalkilokarbamoilową taką jak N-metylekarbamoilewa, N-etylokarbamolloda, grupą nizszą N,N-dialkilokarbamoilową, taką jak N,N-dimetylokarbamoilowa, N,N-dietylekarbamoiloda; grupa N-/hydroksy niższa alkilo/karbamoilowa, taka jak N-/hydroksymetyle/karbamollowa, N-/hydroksyetylo/karbamoilowa, niższa grupa karbamoiloalkiloda, taka jak karbamolloetyloda, karbamoilometylowa.
Rodniki aminowe, które mogą reprezentować jeden lub kilka ewentualnych podstawników rodników zdefiniowanych przy produktach o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1 i w tym co następuje i które mogą oznaczać lub mieć przyłączone rodniki zwłaszcza takie jak przedstawione wzorami 23,24 i 25, oznaczają rodniki w których do atomu azotu są przyłączone dwa rodniki jednakowe lub różne, dobrane spośród atomów wodoru; rodników alkilowego takiego jak zdefiniowany powyżej, dla uzyskania korzystnie rodników monoalkilo- lub Zwualkiloamlnowego, w których rodniki alkilowe proste lub rozgałęzione zawierają 1-6 atomów węgla, a zwłaszcza rodniki metylowy, etylowy, izopropylowy, trójfluerometylody, pentafluoroetylowy, hydroksymetylowy, hydroksyetylowy, metoksymetylowy, metoksyctylowy, etoksyetylody; rodniki alkenylowe takie jak podano powyżej i oznaczające korzystnie rodniki winylowy i allilowy, rodniki arylowy lub aryloalkilowy takie jak podano powyżej, karbocykliczne lub heterocykliczne a zwłaszcza fenylowy, tetrazolilowy, benzylowy, fenyloetylowy, naftylowy, indolilody, indolinylowy, tienylowy, furylowy, pirolilowy, pirydylowy, pirolidynylowy, piperydyno, morfolino, piperazynylo, rodniki te mogą być podstawione jednym lub kilkoma rodnikami takimi j ak podano powyżej, jak na przykład w rodnikach metylopiperazynylowym, fluoromety lopiperazynylowym, etylopiperazynylowym, ąropyloplperanynylowym, fenylopiperazynylowym lub benzylopiąerazynylewym.
Powyzsze rodniki oznaczają na przykład, nie ograniczając się do nich, rodniki -NH-arylowy taki jak -NH-tetrazolilowy, -NH-alkilowy, -N-/alkilowy/2; -NH-CO-NH-alkilowy taki jak -NH-CO-NH-tBu; -NH-CO-NH-n-propylowy; NH-CO-NH-arylowy taki jak -NH-CO-NH-tetrazolilewy lub -NH-CO-NH-pirydylowy lub -N/alkilo/-CO-NH-tetrazelilewy, przy czym we wszystkich tych rodnikach, rodniki alkilowy i arylowy mogą mieć znaczenia podane powyżej dla tych rodników i mogą być ewentualnie podstawione w sposób podany powyżej dla tych rodników.
Gdy Ró i R7 z jednej strony lub Rs i R9 z drugiej strony tworzą razem z atomem azotu do którego są przyłączone grupę heterocykliczną, chodzi na przykład o pierścień pirolilowy, imidazelowy, pirydylowy, pirazynylowy, pirymidylowy, indolilowy, inZellnylowy, purynylowy, chinolilowy, pirelidynylewy, piperydylowy, piperydyno, morfolino, piperazynylowy; rodniki te mogą być ewentualnie podstawione podstawnikami juz dymienionyml poprzednio a zwłaszcza jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chloru i fluoru, rodniki metylowy, etylowy, izopropylowy, tert-butylowy, metoksylowy, etoksylowy, propoksylowy, benzoilowy, metoksykarbonylowy, etoksykarbonylowy, jak na przykład grupy metylopiperazynylowa, etylopiperazynylowa, propylopiperazynyloda, fenylopiperazynylowa lub benzylopiperazynylowa: w tych dwóch ostatnich grupach, rodniki femylowy i benzylowy mogą być podstawione jak wskazano poprzednio w rodnikach arylowym, aryloalkilowym i aryloalkenylowym.
Rodniki acylowe, które mogą oznaczać Rg i R9 mają znaczenia podane powyżej i mogą być wybrane na przykład spośród rodników acetylowego, propienylewego, butyrylowego, walerylewego lub karbamellowego.
Rodniki Y11 Y 2 mogą mieć znaczenia podane powyżej dla rodników arylowych jednopierścieniowego lub złożonego ze skondensowanych pierścieni, przy czym w przypadku, gdy B oznacza pojedyncze wiązanie Y2 może również oznaczać rodnik nie cykllizowany taki jak na przykład atom wodoru, rodnik cyjano lub rodnik karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, zestryfikowany rodnik karboksylowy oznacza korzystnie grupę niższą alkoksykarbonylową taką jak meteksykarbonylewa, etoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonyloda.
Rodniki Y1 lub Y 2, jednakowe lub różne, mogą oznaczać rodnik arylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi, korzystnie, spośród atomów chlorowca
169 672 i rodników o wzorach 23, 24, 25, -/CH2/ni-S/O/n2-Z'-R'14, hydroksylowego, nitro, teterazolowego, izoksazolowego, alkilowego, alkenylowego, alkiloksy, acylowego i karboksylowego wolnego, w postaci soli, zestryfikowanego lub w postaci amidu, przy czym rodniki te są takie jak podano powyżej i poniżej.
Rodnik lub rodniki karboksylowe produktów o wzorze i mogą buyć w postaci soli, zestryfikowane lub zamidowane różnymi znanymi grupami, wśród których można wymienić grupy takie jak na przykład:
- dla związków przeprowadzonych w sole, zasady nieorganiczne takie jak na przykład równoważnik sodu, potasu, litu, wapnia, magnezu lub amonu, lub zasady organiczne takie jak na przykład metyloamina, propyloamina, trójmetyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, Ν,Ν-dimetyloetanoloamina, tris/hydroksymetylo/aminometan, etanoloamina, pirydyna, pikolina, dicykloheksyloamina, morfolina, benzyloamina, prokaina, lizyna, arginina, histydyna, Νmetyloglukamina,
-wśród związków zestryfikowanych rodniki alkilowe mogą tworzyć grupy alkoksykarbonylowe takie jak, na przykład, metoksykarbonylowa, etoksykarbonylowa, tert-butoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa; rodniki alkilowe mogą być podstawione rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, alkoksylowego, acylowego, acyloksylowego, alkilotio, amino lub arylowego, jak na przykład w grupach chlorometylowej, hydroksypropylowej, metoksymetylowej, propionyloksymetylowej, metylotiometylowej, dimetyloaminoetylowej, benzylowej lub fenyloetylowej,
- wśród związków zamidowanych można wymienić rodniki -CO2-NHCOOH,-CO2-NHCOOaryl, -CO2-NHCOOalkil,-CO2-NH-SO2-O-alkil, -CO2-NH-SO2-Oaryl, -CO2-NH-SO2N/alkil/2, w których rodniki alkilowy i arylowy mają znaczenia podane powyżej dla tych rodników i są ewentualnie podstawione w sposób również podany powyżej i zwłaszcza aryl oznacza fenyl i tertazolil ewentualnie w postaci soli.
Sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi produktow o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G 1 1 mogą być na przykład solami utworzonymi z kwasami chlorowodorowym, bromowodorowym, jodowodorowym, azotowym, siarkowym, fosforowym, propionowym, octowym, mrówkowym, benzoesowym, maleinowym, fumarowym, bursztynowym, winowym, cytrynowym, szczawiowym, glioksylowym, asparaginowym, askorbinowym, kwasdami alkilomonosulfonowymi takimi jak na przykład kwas metanosulfonowy, kwas etanosulfonowy, kwas propanosulfonowy, kwasy alkilodwusulfonowe takie jak na przykład kwas metanodisulfonowy kwas alfa, beta-etanodisulfonowy, kwasy arylomonosulfonowe takie jak kwas benzenosulfonowy i kwadsy arylodisulfonowe.
Rodnik lub rodniki karboksylowe produktow o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1 mogą być salifikowane zasadami nieorganicznymi takimi jak na przykład, równoważnik sodu, potasu, litu, wapnia, magnezu lub amonu lub zasadami organicznymi takimi jak na przykład metyloamina, propyloamina, trójmetyloamina, dwuetyloamina, trójetyloamina, Ν,Ν-dimetyloetanoloamina, tris/hydroksymetylo/aminometan, etanoloamina, pirydyna, pikolina, dicykloheksyloamina, morfolina, benzyloamina, prokaina, lizyna, arginina, histydyna, Ν-metyloglukamina.
Rodniki alkilowy, alkenylowy i alkinylowy takie jak zdefiniowane powyżej, jak również rodniki alkilowy, lub alkenylowy z rodnikow alkilotio, aryloalkilowego i aryloalkenylowego jak zdefiniowane powyżej, mogą nie być podstawione, lub mieć jeden lub kilka podstawników dobranych spośród grupy utworzonej na przykład z atomów chlorowca, takiego jak chlor, brom, jak na przykład w grupie 2-bromoetylowej; rodników hydroksylowego, arylowego takiego jak zdefiniowany powyżej bądź rodnika jednopierścieniowego lub złożonego ze skondensowanych pierścieni karbocyklicznych lub heterocyklicznych, przy czym rodniki heterocykliczne takie jak zdefiniowane powyżej mogą zawierać jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu lub siarki i gdy te rodniki heterocykliczne zawierają więcej niż jeden heteroatom, heteroatomy z tych rodników heterocyklicznych mogą być jednakowe lub różne a rodnik heterocykliczny może być połączony poprzez atom węgla lub w danym przypadku, poprzez atom azotu; aralkilopwy a którym rodnik arylowy jest taki jak określony powyżej; cykloalkilowy na przykład cyklopropylowy, cyklopentylowy lub cyklohesylowy; cykloalkenylowy taki jak na przykład rodnik cyklohesylowy mogący być ewentuanie podstawiony, wśród których można
169 672 wymienić ',3-dlmetylocyaloheasan; alkiloksy taki jak określony powyżej, na przykład metoksylowy, etoksylowy, n-propoksylowy lub izopropoksylowy, jak na przykład w grupach metoksymetylowej lub 1 -etoksyetylowej; alailrasy podstawiona taka jak/ruchlorowcoalkilo/oksy jak na przykład tróJfluorometoasylowa, aryloksy na przykład fenoksylowa; /aryloalkilo/oksy na przykład benzyloksylowa; merkapto; alkilotio na przykład metylotio lub etylotio; alkilotio podstawiona taka jak trójchlorowcoalkilotio jak, na przykład, trójfluorometylotio; arylotio; ary-oalki-otio; amino jak na przykład grupa 2-aminoetylowa; aminowa podstawiona jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak rodniki alkilowy, alkenylowy, arylowy i aryloalkilowy takie jak określone powyżej, jak na przykład monoalailoamino w, na przykład, metyloamino lub etyloamino, jak na przykład dwualkiloamino na przykład w dimetyloamino; nitro; cyjano; azydo; aarboksy; grupa karboksylowa zestryfikowana na przykład metrasykaΓbony-owa lub etoksyaarbonylowa; formylowa; acylowa; na przykład acetylowa, propionylowa lub Benzoilowa; acetylowa podstawiona na przykład jednym rodnikiem aminowym takim jak zdefiniowany powyżej lub ropdnikiem cyklicznym przyłączonym do rodnika arylowego atomem azotu, przy czym rodnik cykliczny może zawierać ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy azotu, tlenu lub siarki i taki jak zdefiniowany powyżej, acyloksy, na przykład acetoksy lub propionyloksy; karbamoilowy; karbamoilowy podstawiony na przykład rodnik N-monoalkilo niższy karbamoilowy, taki jak N-metylokarBamoilowy, N-etylokarbamoilowy, grupę N,Ndialallo niższą karBamoilową, taką jak N,N-dwumetylokarBamoilowa, N,N-dietylokarBamoilowa; grupa N-/hydroksy niższą alkilo/karBamoilowa taka jak N-/hydroasymetylo/karbamoi-owa, N-/hydroasyetylo/aarbamoilowa, niższa grupa karbamoiloalkilowa takajak aarBamoilomety-owa, karBamoiloetylowa; ftalimidowa; acyloamido na przykład acetamido lub benzamido; alkoksykarbonyloamino,na przykład metoasy-karbonyloammo lub etoksykarbonyloamino na przykład metoksykarbonyloamino lub etoksykarbonyloamino; lub /aryloa-kllo/oksyaarBonyloamino na przykład benzyloksykarbonyloamino.
Rodniki arylowe i alailrksylowe takie jak zdefiniowane powyżej i rodniki arylowe u rodników aryloalkilowych i aryloalkenylowych takie jak zdefiniowane powyżej, mogą nie Być podstawione lub mogą mneec jeden lub kilka podstawników dobranych na przykład z wykazu wskazanego powyżej ewentualnych podstawników rodników alkilowych, alkenylowych i a-ainylowych takich jak zdefiniowane powyżej, jak na przykład dla uzyskania rodnika o-chlorofenylowego, ale mogą również Być podstawione jednym lub kilkoma rodnikami z grupy obejmującej rodniki alkilowe, takie jak niższe alkilowe, na przykład metylowy, etylowy lub również izopropylowy lub tert-Butylowy, alkenylowe; alkilowe podstawione takie jak na przykład trójchlorowcoalkilowe jak trójfluorometyl; alkenylowe takie jak na przykład winyl lub allil; alkinylowe takie jak na przykład propargil.
Korzystnie wytwarza się produkty o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1 takie jak zdefiniowane powyżej, charakteryzujące się tym, że podstawnik lub podstawniki, jednakowe lub różne mogą mieć:
a/ rodnik alkilowy, który może oznaczać Rib i Ri;
b/ rodniki alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkiloksy i alkilotio, które mogą oznaczać Rb, R2B, R 3b, R, R1, R2 i R3;
d rodniki arylowy, aΓyloa-ki-owy, aryloalkenylowy, aryloksy i arylotio, które mogą oznaczać Rb, R2B, R3B, R, R2 i R3, d/ rodniki alkilowy, alkenylowy i arylowy, które mogą oznaczać R14 dobrane są z grupy utworzonej przez:
- atomy chlorowca, rodniki hydroksylowy, cyjano, nitro, formylowy, acylowy lub acyloksy mające co najwyżej 6 atomów węgla, Benzoilowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
- rodniki alkilowy 1 alkenylowy zawierające co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi spośród atomów chlorowca, rodnika hydroksylowego, rodników alkoksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla, karbamoilowego, karboksylowego wolnego lub zestryfikowanego, tetrazolowego,
- rodników alai-oksy 1 alkilotio prostych lub rozgałęzionych, zawierających co najwyżej 6 atomow węgla,
169 672
- rodników arylowego i aryloalkilowego, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, a te rodniki arylowy i aryloalkilowy są takie, ze rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów dobranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami takimi jak atomy, chlorowca, rodniki hydroksylowy, cyjano, trójfluorometylowy, nitro, rodniki alkilowy, alkenylowy, alkiloksy i acylowy zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany,
- rodniki o wzorach 26 lub 27, w których albo Rio i Rn lub R12 i R13, jednakowe lub różne, oznaczają:
- atom wodoru,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierające co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowca 1 rodnik hydroksylowy,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierające 2-6 atomów węgla podstawione jednym rodnikiem alkiloksy zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
- rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, przy czym rodniki arylowy i aryloalkilowy są takie, ze rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pioerścieni zawierający 8-10 członów, które zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów dobranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki 1 są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowca, rodniki hydroksylowy, cyjano, trójfluorometylowy, nitro, rodniki alkilowy, alkenylowy, alkiloksy 1 acylowy, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, albo R101 Rn lub R12 i R13 tworzą odpowiednio z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów dobranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkiloksy i acylowego zawierających co najwyżej 6 atomów węgla, rodników karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo R12 i R13 jednakowe lub różne lub jeden z R10 i R11 oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla, wymienione produkty o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1 występujące we wszystkich postaciach izomerycznych ewentualnie racemicznych, enancjomerów i diastereoizomerow, jak również soli addycyjnych z kwasami mineralnymi lub organicznymi lub z zasadami mineralnymi i organicznymi wymienionych produktów o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1.
Rodniki o wzorach 261 27 zdefiniowane powyżej mogą przyjąć znaczeni a takie jak podano odpowiednio w odniesieniu do rodników o wzorach 23 i 24.
Wśród podstawników, którymi mogą być podstawione rodniki alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkiloksy, alkilotio, arylowy, aryloalkilowy i aryloalkenylowy zdefiniowane powyżej, wymienić można zwłaszcza atomy chlorowców, takie jak chlor 1 brom; rodniki hydroksylowe; acylowy taki jak na przykład acetylowy, propionylowy, butyrylowy, walerylowy, kapronylowy, akryloilowy, krotonoilowy; benzoilowy, karboksy zestryfikowany oznaczający korzystnie niższą grupę alkoksykarbonylową taką jak metoksykarbonylowy, etoksykarbonylowa lub benzyloksykarbonylowa; metylowy lub etylowy; aminowy; aminoiwy podstawiony, taki jak monoalkilo- i dwualkiloaminowy, na przykład metyloaminowy, etyloaminowy lub dwumetyloammowy; alkoksylowy, na przykład metoksylowy, etoksylowy lub izopropoksylowy; arylowy taki jak fenylowy, dwufenylowy, naftylowy, mdenylowy, andohlowy lub indohnylowy, aryloalkilowy taki jak na przykład benzylowy lub fenyloetylowy; rodniki alkilopwy, alkoksylowy i arylowy takie jak zdefiniowane powyżej mogą same być podstawione jednym lub kilkoma rodnikami jednakowymi lub różnymi takimi na przykład jak rodniki hydroksylowy, alkilowy i alkoksylowy proste lub rozgałęzione, na przykład metylowy, etylowy, tert-butylowy, metoksy169 672 lowy, etoksylowy, izopropoksylowy; aminowy podstawiony, taki jak monoalkilo-1 dwualkiloaminowy na przykład metyloaminowy, etyloaminowy luB dwumetyloaminowy; rodniki jednopierściemowe karbocykliczne lub neterocykliczne zawierające 6 członów takie jak rodniki fenylowy, piranylowy, pirydylowy, pirymidynylowy, pirydazynylowy, pirazynylowy, piperydylowy, piperazynylowy, piperydyno i morfolino; rodniki jednopierścieniowe karbocykliczne lub heterocykliczne zawierające 5 członów takie jak na przykład rodniki furylowy, pirolilowy, pirolinylowy, lmidazolilowy, luB pirozolilowy, izotiazolilowy, izoksazolilowy, pirolidynylowy, imidazolidynylowy, pirazolidynylowy; rodniki złożone ze skondensowanych pierścieni karBopcyklicznych lub heterocyklicznych, wśród których wymienić można na przykład rodniki naftylowy, indolilowy, chinolilowy lub purynylowy jak również ich izomery związane z pozycją heteroatomu lub heteroatomow na przykład azotu tak jak na przykład w rodniku indazolilowym lub izochinolilowym.
Gdy te rodniki heterocykliczne zawierają jeden lub kilka atomów azotu, atomy te mogą Być niepodstawione lub jeden luB kilka z tych atomów azotu mogą Być podstawione, na przykład rodnikiem alkilowym lub alkoksylowym, prostym luB rozgałęzionym zawierającym 1-5 atomów węgla, takim jak zdefiniowany powyżej, na przykład metylowym, etylowym, izopropylowym, tert-butylowym, metoksylowym lub etoksylowym, rodnikiem fenylowym lub benzolowym, przy czym rodniki te same mogą Być podstawione podstawnikami już wymienionymi powyżej przy rodnikach arylowym i aryloalkilowym: jako przykłady można wymienić na przykład rodniki metylopiperazynylowy, rtylopiperazynylowy, propylopiperazynylowy, fenylopiperazynylowy lub benzylopiperazynylowy.
Wśród szczególnie korzystnych znaczeń tych rodników, można wymienić zwłaszcza rodniki fenylowy, naftylowy, pirydylowy, piperazynylowy, pirymidynylowy, pirydazynylowy i pirazynylowy.
Z takich produktów o wzorach 1B i 1 można tym sposobem przedstawić pochodne chinoliny gdy A oznacza rodnik C-R4 taki jak zdefiniowany powyżej i pochodne cynoliny gdy A oznacza atom azotu.
Szczególnie korzystne są produkty o wzorze 1B takie jak zdefiniowano powyżej odpowiadające wzorowi 1C, w którym ugrupowanie o wzorze 28 oznacza grupę o wzorze 29 lub 30, Ru oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-proppenylowy, n-butylowy lub butenylowy,
R2c i R3c. jednakowe lub różne. są dobrane z giupy obejmujące
- atom wodoru,
- atomy chlorowców,
- rodnik hydroksylowy,
- rodnik merkapto, cyjano, nitro, formylowy, benzoilowy, acylowy mający co najwyżej 6 atomów węgla, sulfo,
- rodniki karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla, tetrazolowym,
- rodniki alkilowy, alkenylowy, alkiloksy i alkilotio, proste lub rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, fenylowy, naftylowy, benzylowy i fenylotio, przy czym wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami jednakowymi lub różnymi, taki jak atomy chlorowców, rodnik hydroksylowy, rodniki alkoksylowy zawierający co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy, izoksazolowy, pirolidynylowy, pirolidynylokarbonylowy i fenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodnika hydroksylowego, rodników alkilowego i alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla,
- rodniki aminowy, jedno- lub dwualkiloaminowy, karbamoilowy, pirolilowy, morfolino, piperazynylowy, pirolilometylowy, morfolinometylowy, piperazynylometylowy, pirolilokarbonylowy, morfolinokarBonylowy, pirolidynylokarbonylowy, piperazynylokarBonylowy, wszystkie rodniki piperazynylowe są ewentualnie podstawione przy drugim atomie azotu rodnikiem alkilowym luB fenylowym, rodniki alkilowy i fenylowy same są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, grup hydroksylowej, nitro, alkilowej lub alkoksylowej zawierających co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylo30
169 672 wej, cyjano, karboksylowej wolnej, w postaci soli lub zestryfikowanej, tetrazolowej i lzoksazolowej,
Aa oznacza atom azotu lub rodnik C-Rta, w którym R4a oznacza atom wodoru, rodnik acylowy zawierający co najwyżej 6 atomow węgla; cyjano; karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem al;kilowym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla: alkilowy zawuierający co najwyżej 6 atomów węgla ewentualnie podstawiony jednym luB kilkoma rodnikami takimi jak rodnik hydroksylowy i atomy chlorowców, X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
Yc oznacza rodnik fenylowy lubg dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym luB kilkoma rodnikami takimi jak rodniki hydroksylowy; chlorowiec, alkilowy i alkoksylowy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla: trójfluorometylowy; cyjano; nitro; karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany; tetrazolowy; izoksazolowy;
-rodnik -/CH2/p-SO2-Zc-Ri4c, w którym p jest równe 0 i 1, Zc oznacza rodniki -NH-, -NH-C0-, NH-C0-NH- lub wiązanie pojedyncze a Ri4c oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, winylowy, allilowy, pirydylowy, fenylowy, Benzylowy, pirydylometylowy, pirydyloetylowy, nitropirydylowy, pirymidylowy, tetrazolilowy, diazohlowy, piperydynylowy, alkilopiperydynylowy, tiazolilowy, alkilotiazolilowy, tetrahydrofuranylowy, metylotetrahydrofuranylowy; aminowy luB karbamooilowy ewentualnie podstawiony jednym luB dwoma rodnikami takimi jak -/CH2/p-S02-Zc-Ri4c zdefiniowanym powyżej i rodnikami alkilowym i alkenylowym zawierającymi co najwyżej 4 atomy węgla i co najwyżej podstawionymi, wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowców, rodnik hydroksylowy, alkilowy i alkenylowy, alkoksylowy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany lub tetrazolilowy;
wymienione produkty o wzorze 1C Będące we wszystkich możliwych postaciach izomerow, racemicznych, enancjomewrów i diastereoizomerów, jak również sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub z zasadami nieorganicznymi i organicznymi produktow o wzorze 1C.
Rodnik -/CH2/mi-S/O/mrZ'-R'i4 może oznaczać na przykład rodniki, w których /CH2/mi oznacza rodnik alkilenowy taki jak na przykład metylenowy, etylenowy, n-propylowy lub n-butyłenowy a R'14 może oznaczać rodnik alkilowy lub alkenylowy zdefiniowane powyżej luB rodnik arylowy również o znaczeniach podanych powyżej, takich jak na przykład fenylowy, pirydylowy, dwufenylowy, naftylowy, tetrazolowy, rodnik alkilowy luB alkenylowy, który może oznaczać rodnik RL4 może również Być podstawiony rodnikiem arylowym dobranym spośród wyżej podanych znaczeń, tworząc rodnik aryloalkilowy lub aryloalkenylowy.
Wymienione rodniki alkilowy, alkenylowy, arylowy, aryloalkilowy i aryloalkenylowy same mogą być podstawione w sposób wskazany powyżej dla tych rodników.
Można wymienić w sposób nieograniczający następujące rodniki:
-CH2-SO2NH2, -CH2-SO2-NH-C6H5, -SO2-NH-CO-NH-CH3-, -SO2-NH-CO-NH-C0SH5-, -SO2-NH-CO-NH-CF3-, -SO-NH-CO-NH-alkil, -SO2-NH-CO-NH-tBu, -SO2-NH-CO-NH-CH2-C6H5, SO2-NH-CO-NH-C6H5-CI, -SO2-NH-CO-NH-, aryl, -SO-NH-CO-NH-tetrazolil, rodnik o wzorze 31, -SC^-NH-C0^NH^-^CH^=CH^-CH^3, rodnik o wzorze 32, w którym A i B jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub rodniki fenylowy, pirydylowy i pirymidylowy, rodnik o wzorze 33, -SO-NH-tetrazolil, rodnik o wzorze 34, o wzorze 35, o wzorze 36, -SO2-NH-SO2-tetrazolilowy, -SO2-NH-SO2-NH2; -SO2-iNH-SC2-NH/t-Bu/; -SO2-NH-SO2-tBu i również tytułem przykładów nieograniczających -NH/alkil/, -NH-aryl, -NH-tetrazolil, -SO2-NH-CO2-alkil, -SO2-NH-CO2-aryl, -SO2-INH-CO2-teterazolil, -NH-CO-NH-aryl, -NH-CO-NH-tetrazolil, -CO2-NH-CO2-aryl, -CO2-NH-CO2-tetrazolil, -CO2-NHSO2-O-aryl, -CO^H-S^-N/alk© -CO2-NH-SO2-N.
Rodnik arylowy, który reprezentuje Yi może być podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami o znaczeniach podanych dla R2 i R3 a zwłaszcza rodnikami -NH-/CH2/m-SO2-Z-Ri41 -C0-NH-/CH2/m-S02-Z-R4, w których rodnik /CH2/m-SO2-Z-Ri4 może przyjąć znaczenia wskazane powyżej.
169 672
Można również wymienić w sposób nieograniczający rodniki- -NH-SO2-CH3, -NH-SCh-CóHs, -NH-SO2-CF3, -NH-CH2-SO2-NH-C6H5 ,-CQ-NH-SO2-C2H5, -CO-NH-SO2-CH3,
Szczególnie korzystne są związki o wzorze 1B, 1 i 1C zdefiniowanych powyżej 1 odpowiadających wzorowi 1A, w którym Ria oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-propenylowy, n-butylowy lub butenylowy, R2.·; 1 E3a, jednakowe lub różne, dobrane są z grupy obejmującej:
- atom wodoru,
- atomy chlorowców,
- rodnik hydroksylowy,
- rodnik merkapto, cyjano, nitro, formylowy, benzoilowy, acylowy mający co najwyżej 6 atomów węgla, sulfo,
- rodniki karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym o co najwyżej 4 atomach węgla, tetrazolilowym,
- rodniki alkilowy, alkiloksy 1 alkilotio proste lub rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, fenylowy, nafttylowy, benzylowy i fenylotio, przy czym wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami jednakowymi lub różnymi takimi jak atomy chlorowców, rodnik hydroksylowy, rodniki alkiloksy zawierający co najwyżej 4 atomy węgla, tróJfluorometylewy, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolilowy i izoksazolilowy,
- rodniki aminowy, jedno- lub dwualklloaminody, karbamoilowy, plrolilody, morfolino, piperazynylowy, plrolilemetylody morfollnometylody, piperazynylometylowy, pirolilokarbonylowy, morfolinokarbonylowy, piperazynylokarbonylowy, wszystkie te rodniki piperazynylowe są ewentualnie podstawione przy drugim atomie azotu rodnikiem alkilowym lub fenylowym, przy czym rodniki alkilowy i fenylowy same są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowca, rodniki hydroksylowy, nitro, alkilowy lub alkiloksy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, trÓJfluerometylewy, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy i izeksazelowy,
Aa oznacza atom azotu lub rodnik C-Ra, w którym Ra oznacza atom wodoru, rodnik acylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla lub alkilowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla ewentualnie podstawionym jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak rodnik hydroksylowy i atomy chlorowców,
X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
Ya oznacza rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak hydroksylowy, chlorowiec, alkilowy i alkoksylowy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, nitro, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy i izoksazolowy, wymienione produkty o wzorze 1A występują we wszystkich postaciach izomerycznych ewentualnie racemicznych, enancjomerów i Ziastereolzomerów, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub z zasadami nieorganicznymi i organicznymi wymienionych produktow o wzorze 1A.
Korzystne są zwłaszcza produkty o wzorze 1D zdefiniowane powyżej, w których:
R oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-propenylowy, n-butylowy, cyklopropylowy, karboksylowy wolny lub zestryfikowany,
Rb, Rb i Rb jednakowe lub różne, dobrane są z grupy obejmującej·
- atom wodoru, atomy chlorowców,
- rodniki merkapto i alkilotio,
- rodniki alkilowy i alkenylowy, proste lub rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgla 1 ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi dobranymi apośród atomow chlorowca, rodnika hydroksylowego, rodników alkoksylowych zawierających 1-4 atomów węgla, rodników alkilotio, fenylotio, pirydylotio, w których rodnik alkilowy zawiera 1-4 atomow węgla i atom siarki jest ewentualnie utleniony do postaci sulfot32
169 672 lenku lub sulfonu, rodnik amino, jedno- i dwualkiloaminowy, pirolidynylowy, mor^olinylowy, piperydynylowy, femylowy,
- rodnik karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 0 atomy węgla, ewentualnie podstawionym w sposób wskazany powyżej.
- rodnik fenylowy, pirydylowy, pirolidynylowy,
- rodnik pirolidynylokarbonylowy, morfolinylokarbonylowy, karbamoilowy, dialklilokarbamoilowy, piperydynylokarbonylowy
A oznacza atom azotu lub rodnik CH ewentualnie podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym,
X oznmacza atom tlenu lub atom siarki,
R5 oznacza rodnik metylenowy,
Y oznacza rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma eodnikami takimi jak cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli i zestryfikowany, tetrazolilowy i oksazolilowy, produkty o wzorze 1D występujące w ewszystkichpostaciach izomerycznych ewentualnie racemicznych, enancjomerów i diastereoizomerow, jak również sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub z zasadami nieorganicznymi i organicznymi wymienionych produktów o wzorze 1D.
Wynalazek obejmuje również zwłaszcza produkty o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1 zdefiniowane powyżej, w którychRb lu Rt oznaczają rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-propenylowy, n-Butylowy,
R 2B i R3B lub R2 i R3 jednakowe lub różne dobrane są z grupy skaadającej się z:
- atom wodoru,
- rodnika merkapto i alkilotio,
- rodników alkilowych prostych luB rozgałęzionych zawierających co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawionych jednym luB kilkoma podstawnikami jednakowymi luB różnymi dobranymi spośród atomów chlorowca, rodnika hydroksylowego, rodnika aminowego, jedno- i dwualkiloaminowego, pirolidynylowego, morfolinylowego, piperydynylowego,
- rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 0 atomy węgla,
- rodnik pirolidynylokarbonylowy, morfolinylokarbonylowy, karBaRoilowy, dialkilokarbamoilowy, piperydynylokarbonylowy
A oznacza atom azotu lub rodnik CH,
X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
R5 oznacza rodnik metylenowy,
Yb lub Y oznacza rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak rodniki cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli i zestryfikowany, tetrazolowy i izoksazolilowy, wymienione produkty o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1 występujące we wszystkich postaciach izomerycznych, ewentualnie racemicznych, enancjomerow i diastereoizomerow, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub z zasadami mineralnymi i organicznymi wymienionych produktow o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1.
Jako najkorzystniejsze można wymienić zwłaszcza następujące produkty o wzorze 1:
. kwas 0'-[/3-Butylo-1,4-dihydro-4-okso-1 -chinolinylo/metylo]-/1,1'-dwufenylo/2-2-karboksylowy, . kwas 0' - [/3-butylo-1,4-dihydro-0-tiokso-1-chinolinylo/-metylO]-/1,1' -dwufenylo/-2karboksylowy, . kwas 3-butylo-l-[/2'-karboksy-/1,r-dwufenylo/-4-ylo/metylo]-1,0-dihydro-0-okso-7chinolmokarboksylowy, . kwas 0z-[/3-butylo-1,0-dihydro-8-bromo-4-okso-1 -chinolinylo/metylo]-/1, T-dwufenylo/-2-karboksylowy, . kwas 0'-[/3-Butylo-l,4-dlhydro-7-/hydroksyRetylo/-4-okso-1-chInollnylo/metylo]-/1,i'dwufenylo/-2-karboksylowy,
169 672 . kwas 4' -[/3-Butylo-1,4-dihydro-4-osko-7-[/1-pirolidynylo/karbonylo]-1-chinolinylo/metylo]-/1,r-dwufeny^Z^-karBoksylowy, . kwas 4'-[/3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-4-okso-'-[/' -chinolinylo/mety lo]-/1, ''-dwufenylo/^-karboksylowy, . kwas 4 -[/3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-6-metylo-4-okso-1-chinolinylo/metylo]/iG-dwufenylo/G-karboksylowy, . kwas 3-butylo-2,4-dihydro-1-[[2'-/1H-teterazol-5-ilo/-/1,1'-dwufenylo/-4-ylo]metylo]8-chmolinokarboksylowy, . kwas 1,4-dihydro-3-metylo-4-okso-1-[[2'-/1H-tetrazol-5-ilo-/-/1,1'-dwufenylo/-4ylo]metylo]-8-chinolinokarBoksylowy, . kwas 1,4-dihydro-3-etylo-4-okso-'-[[2'-/'H-tetrazol-5-ilo//',1'-dwufenylo/-4-ylo]metylo]-8-chinolinokarboksylowy.
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania produktów o wzorze 1D zdefiniowanych powyżej, polegający na tym, że reakcji poddaje się produkt o wzorze 2D, w którym Dj Dj, Dj, Dj, R'b, R2b, i R3b mają znaczenia podane powyżej w odniesieniu do D1, D2, D3, D4, Rb, R2B i R3B, w których ewentualne grupy reaktywne zostały ewentualnie zabezpieczone grupami ochronnymi, z produktem o wzorze 3, w którym RjB i Rj mają znaczenia podane powyżej w odniesieniu do Rb i R4, w których ewentualne grupy reaktywne zostały zabezpieczone ewentualnie grupami ochronnymi a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, otrzymując produkty o wzorze 4D, w których D j, Dj, Dj, D j, RjB, RjB, RSb, R'b, R4 i alk mają znaczenia podane powyżej, który cyklizuje się otrzymując produkty o wzorze 5D, w którym Dj, Dj, Dj, Dj, R'b, RjB, RjB, R3b i Rj mają znaczenia podane powyżej, po czym w otrzymanym związku o wzorze 5D ewentualnie przekształca się grupę okso w grupę tiookso za pomocą odczynnika Lawessona lub pięciosiarczku fosforu, następnie związek o wzorze 5D, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca a Rj 1 Y'b mają znaczenia podane powyżej odpowiednio dla R5 i Yb, w których ewentualne reaktywne grupy funkcyjne ewentualnie zabezpiecza się grupami ochronnymi, otrzymując produkt o wzorze 1'D w którym ugrupowanie o wzorze 37 oznacza grupę o wzorze 38 lub o wzorze 39, w których Dj, Dj, Dj, Dj, Rj, RjB, R2b, R3b, R4b, Rj i Y' mają znaczenie podane powyżej, A oznacza rodnik C-R4 lub atom azotu, a X ma znaczenie podane powyżej, produkty o wzorze 1'D, w którym ugrupowanie o wzorze 37 oznacza grupę o wzorze 38 można ewentualnie poddać reakcji uwodorniania otrzymując produkty o wzorze 1'D, w którym ugrupowanie o wzorze 37 oznacza grupę o wzorze 38, po czym z otrzymanych produktów ewentualnie usuwa się grupy ochronne, a następnie otrzymane produkty w postaci wolnych kwasów ewentualnie przeprowadza się w sole lub estry, produkty w postaci soli lub estrów ewentualnie przekształca się w wolne kwasy, a produkty w postaci racematów ewentualnie rozdziela się na izomery, występujące we wszystkich możliwych postaciach izomerycznych, racemicznych, enancjomerów i diastereoizomerów.
Korzystny sposób według wynalazku dotyczy wytwarzania produktów o wzorze 1B zdefiniowanych powyżej, polegający na tym, ze albo poddaje się reakcji produkt o wzorze 2, w którym RjB i RSb mają znaczenia podane powyżej, w odniesieniu do R2B i R3B, w których ewentualne reaktywne grupy funkcyjne zostały ewentualnie zabezpieczone grupami ochronnymi, z produktem o wzorze 3, w którym Rj i Rj mają znaczenia podane powyżej w odniesieniu do Rii R4, w których ewentualne reaktywne grupy funkcyjne zostały ewentualnie zabezpieczone grupami ochronnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, otrzymując produkty o wzorze 4, w którym Rj, R2b, R3b, Rj i alk mają znaczenia podane powyżej, które cyklizuje się dla otrzymania produktów o wzorze 5, w którym Rj, R2b, RjB i R '4 mają znaczenia podane powyżej, ewentualnie poddaje się reakcji przekształcenia funkcyjnej grupy okso do funcyjnej grupy tiokso w sposób wyżej opisany i poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a Rpimes i Yb mają znaczenia podane powyżej w odniesieniu do R5 i Yb, w których ewentualne funkcyjne grupy reaktywne zostały ewentualnie zabezpieczone grupami ochronnymi, otrzymując produkt o wzorze 1'B, w którym ugrupowanie o wzorze 40 oznacza grupę o wzorze 41 lub o wzorze 42, w których Rj, R 2b RjB 1 Y'b mają znaczenia wskazane powyżej, A oznacza rodnik C-Rj, w którym R4 ma poprzednie
169 672 znaczenie lub oznacza atom azotu, a X ma znaczenia podane powyżej, produkty o wzorze 11, w których ugrupowanie o wzorze 40 oznacza grupę o wzorze 41 można ewentualnie poddać reakcji uwodorniania dla otrzymania produktów o wzorze 1'B, w którym ugrupowanie o wzorze 40 oznacza grupę o wzorze 41. Wytworzone produkty przeprowadza się ewentualnie w sole, estry, wolne kwasy i/lub izomery. Wymienione produkty o wzorze 1B otrzymane tym sposobem mogą występować we wszystkich postaciach izomerycznych ewentualnie racemicznych, enancjomerów i diastereoizomerów.
W korzystnych warunkach realizacji wynalazku, powyższy sposób wytwarzania produktów o wzorze 1B można realizować w sposób następujący: produkt o wzorze 4 można otrzymać w reakcji pochodnej karbonylowej o wzorze 3 z grupą funkcyjną wolnej aminy produktu o wzorze 2 na przykład w obecności rozpuszczalnika takiego jak na przykład toluen lub alkohol taki jak etanol lub jeszcze kwas octowy w warunkach wrzenia; reakcję tę można również przeprowadzić pod nieobecność rozpuszczalnika doprowadzając mieszaninę do temperatury topnienia związków, przy ewentualnej obecności środka suszącego takiego jak na przykład Siliporite R.
Reakcję cyklizacji tak utworzonego produktu o wzorze 4 do produktu o wzorze 5 można realizować na przykład przez ogrzewanie związku do jego temperatury topnienia lub również w rozpuszczalniku takim jak na przykład tlenek dwufenylu lub mieszanina tlenku dwufenylu i dwufenylu w temperaturze około 100 - 250°C.
Reakcję uwodorniania produktów o wzorze 5 do produktów o wzorze 5B można przeprowadzić w znanych warunkach, na przykład w rozpuszczalniku takim jak metanol, etanol, octan etylu, kwas octowy i za pomocą uwodorniania w obecności na przykład tlenku platyny, palladu na węglu drzewnym, rodu na węglu drzewnym.
Produkty o wzorach 5, 5B można poddać reakcji przekształcenia funkcyjnej grupy okso do grupy funkcyjnej tiokso, co można przeprowadzić znanym sposobem, na przykład za pomocą reagenta Lawessona, lub pięciosiarczku fosforu w warunkach wrzenia rozpuszczalnika takiego jak na przykład etanol.
Addycję związku o wzorze 6 przy wolnej grupie aminowej produktu o wzorach 5 lub 5B dla uzyskania produktow o wzorze 11 można przeprowadzić na przykład w obecności słabej zasady takiej jak na przykład węglan sodu lub potasu lub jeszcze w obecności wodorku sodu w warunkach wrzenia w rozpuszczalniku takim jak na przykład aceton, eter lub tetrahydrofuran.
Grupę okso produktów o wzorach 5 lub 5B, można również zabezpieczyć i wówczas reakcję addycji przeprowadza się na wolnej grupie aminowej zdefiniowanej powyżej przez zwykłe ogrzewanie z produktem o wzorze 6.
Addycja związku o wzorze 6 do wolnej grupy aminowej produktu o wzorze 5 daje produkty o wzorze 1'B, w którym A oznacza rodnik = C-R4 taki jak zdefiniowany powyżej.
Produkt o wzorze 63 może również reagować z funkcyjną grupą okso nie ochronionych produktów o wzorach 5, 5B dając produkty o wzorze 7. W tym przypadku można otrzymać mieszaninę produktów o wzorach 11 i 7 przez reakcję produktow o wzorach 5,5B, ze związkiem o wzorze 6 w warunkach określonych poniżej.
Reakcję uwodorniania produktów o wzorze 1'B w celu otrzymania innych produktów o wzorze 1'B można przeprowadzić w takich samych warunkach jak podano powyżej, przy uwodornianiu produktów o wzorze 5 do produktów o wzorze 5B.
Zależnie od znaczeń RS, RSb, R3b, RS, A, Y' i X tak otrzymane produkty o wzorze 1'B stanowią lub nie stanowią produkty o wzorze 1B.
Tak otrzymane produkty o wzorze 113, zwłaszcza dla otrzymania produktów o wzorze 1B, można poddać ewentualnie i w razie potrzeby jednej lub kilku reakcjom wskazanym powyżej. Wśród tych reakcji przekształcenie funkcyjnej grupy okso do funkcyjnej grupy tiokso przeprowadza się tak jak wskazano powyżej.
Różne reaktywne grupy funkcyjne, które mogą być przy niektórych związkach z reakcji przedstawionych powyżej, mogą, w razie potrzeby, zostać zabezpieczone; chodzi tu na przykład o rodniki hydroksylowy, acylowy, karboksylowy wolny lub jeszcze amino ' i monoalkiloamino, które mogą być zabezpieczone za pomocą odpowiednich grup ochronnych.
169 672
Można wymienić następujący wykaz me ograniczający, przykładów grup ochraniających funkcyjne grupy reaktywne
- grupy hydroksylowe mogą być zabezpieczone na przykład rodnikami alkilowymi takimi jak tert-butylowy, trójalkilosililowy, dihydropiranowy, metoksymetylowy lub tetrahydropiranylowy,
- grupy amino mogą być chronione na przykład rodnikami acetylowym, tritylowym, benzylowym, tert-butoksykarbonylowym, ftalimido lub innymi rodnikami znanymi w chemii peptydów,
- grupy acylowe, takie jak grupa formylowa mogą być zabezpieczone na przykład w postaci ketali cyklicznych lub niecyklicznych takich jak dimetylo- lub dietyloketal lub etyle nodioksyketal,
- grupy kwasowe produktów opisanych powyżej można, ewentalnie przeprowadzić w amid za pomocą pierwszorzędowej lub drugorzędowej aminy, na przykład w chlorku metylenu w obecności chlorowodorku 1-etylo-3-/dimetyloaminopropylo/karbodiimidu w temperaturze otoczenia,
- grupy kwasowe można zabezpieczyć na przykład w postaci estrów utworzonych z Łatwo odszczepialnych estrów takich jak estry benzylowe lub tert-butylowe lub estry znane w chemii peptydów.
Usuwanie grup ochronnych przeprowadza się w znanaych warunkach, zwykl;e za pomocą kwaśnej hydrolizy, przy użyciu kwasu takiego jak kwas chlorowodorowy, benzenosulfonowy lub para-toluenosulfonowy, mrówkowy lub trójfluorooctowy.
Grupę ftalimido usuwa się hydrazyną. Wykaz różnych przydatnych grup ochronnych znajduje się na przykład w opisie patentowym BF 2 499 995.
Produkty opisane powyżej mogą, ewentualnie, zostać przeprowadzone w sól za pomocą kwasu nieorganicznego lub organicznego lub za pomocą zasady nieorganicznej lub organicznej, a zwłaszcza przy ewentualnych grupach karboksylowych reakcje te mogą być przeprowadzone znanymi sposobami.
Produkty opisane powyżej mogą ewentualnie zostać poddane przy ewentualnych grupach karboksylowych, reakcjom estryfikacji, które można przeprowadzić znanym sposobem.
Ewentualne grupy estrowe produktów opisanych powyżej, mogą być ewentualnie zmydlone do grupy kwasowej, przy czym reakcje zmydlania można przeprowadzić w znanych warunkach, zwłaszcza za pomocą hydrolizy kwaśnej lub alkalicznej, na przykład za pomocą wodorotlenku sodu lub potasu w środowisku alkoholowym, takim jak na przykład metanolu lub za pomocą kwasu solnego lub siarkowego.
Ewentualne postacie optycznie czynne produktów o wzorze 1B można sporządzić przez rozdział racematu znanym sposobem.
Wytwarzanie produktów o wzorze 1D może być realizowane w takich samych warunkach jak opisane powyżej przy wytwarzaniu produktów o wzorze 1B, przy czym tak jak wskazano powyżej w odniesieniu do produktów o wzorze 1B, związki o wzorach 2, 4, 5, 5B i 1B są odpowiednio zastąpione związkami o wzorach 2D, 4D, 5D, 5BD i fD, których odpowiednie znaczenia podano powyżej.
Związki o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1 zdefiniowane powyżej jak również ich sole addycyjne z kwasami posiadają interesujące własności farmakologiczne.
Produkty te są obdarzone własnościami antagonistycznymi receptorów angiotensyny II i są zatem w szczególności inhibitorami działania angiotensyny II, w szczególności działania zwężającego naczynia krwionośne i również działania odżywczego na poziomie komórek mięśniowych.
Niektóre produkty według wynalazku posiadają również własności antagonistyczne wobec receptorów endoteliny i są zatem w szczególności działania endoteliny zwężającego naczynia krwionośne.
Związki o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G i 1 posiadają również własności poprawiające funkcje poznawcze.
Dzięki wymienionym własnościom wymienione wyżej związki wytwarzane sposobem według wynalazku są bardzo korzystne jako leki.
169 672
Szczególnie korzystnejako leki są związki o wzorze 1B zdefiniowane powyżej i odpowiadające wzorowi 1C, w którym ugrupowanie o wzorze 37 oznacza grupę o wzorze 38 lub 39, Ru oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-propenylowy, n-Butylowy lub Butenylowy, R 2C i R3C, jednakowe lub różne, dobrane są z grupy obejmującej:
- atom wodoru,
- atomy chlorowców,
- rodnik hydroksylowy,
- rodnik merkapto, cyjano, nitro, formylowy, benzoilowy, acylowy mający co najwyżej 6 atomów węgla, sulfo,
- rodniki karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla, tetrazolowy,
- rodniki alkilowy, alkenylowy, alkiloksy i alkilotio, proste lub rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, fenylowy, naftylowy, benzylowy i fenylotio, wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami jednakowymi lub różnymi dobranymi spośród atomow chlorowców, rodnika hydroksylowego, rodników alkiloksylowego zawierającego co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowego, cyjano, karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, tetrazolowego, izoksazolowego, pirolidynylowego, pirolidynylokarBonylowego i fenylowego ewentualnie podstawionego jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodnika hydroksylowego, rodników alkilowego i alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla,
- rodniki aminowy, mono- lub dwualkiloaminowy, karbamoilowy, pirolilowy, morfolino, piperazynylowy, pirolilometylowy, morfolinometylowy, piperazynylometylowy, pirolilokarbonylowy, morfolinokarbonylowy, pirolidynylokarbonylowy, piperazynylokarbonylowy; wszystkie rodniki piperazynylowe są ewentualnie podstawione przy drugim atomie azotu rodnikiem alkilowym lub fenylowym, przy czym rodniki alkilowy i fenylowy same są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowcow, rodniki hydroksylowy, nitro, alkilowy lub alkoksylowy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy i izoksazolowy, Aa oznacza atom azotu luB rodnik C-R4 w którym R4a oznacza atom wodoru, rodnik acylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany za pomocą rodnika alkilowego zawierającego co najwyżej 4 atomy węgla, alkilowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak rodnik hydroksylowy i atomy chlorowca,
X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
Rs oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
Yc oznacza rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród rodników hydroksylowego, chlorowca, alkiloweo i alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowego, cyjano, nitro, karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, teterazolowego, izoksazolowego, - rodnik -/CH2/p-SO2-Zc-Ri4c, w których p oznacza liczbę 0 ii, Zc oznacza rodnik -NH-, -NH-CO-, -NH-CO-NH- lub wiązanie pojedyncze a Ri4c oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, winylowy, alilowy, pirydylowy, fenylowy, benzylowy, pirydylometylowy, pirydyloetylowy, nitropirydylowy, pirymidylowy, tetrazolilowy, diazolilowy, piperydynylowy, alkilopiperydynylowy, tiazolilowy, alkilotiazolilowy, tetrahydrofuranylowy, metylotetrahydrofuranylowy, aminowy lub karbamoilowy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma podstawnikami takimi jak rodniki -/CH2/p-SO2-Zc-Riic zdefiniowany powyżej i rodniki alkilowy i alkenylowy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla i ewentualnie podstawione; wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione jednym luub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowców, rodnik hydroksylowy, alkilowy i alkenylowy, alkoksylowy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany lub tetrazolowy; wymienione produkty o wzorze 1C występujące we wszystkich postaciach możliwych izomerów, racemiczne, enancjomerów i diastereoizomerów, jak rowmez
169 672 soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi luB z zasadami nieorganicznymi i organicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi, produktow o wzorze 1C.
Szczególnie korzystne jako leki są związki o wzorze 1 zdefiniowanych powyżej i odpowiadających wzorowi 1'A, w którym ugrupowanie o wzorze 43 oznacza grupę o wzorze 44 lub o wzorze 45, a Riaoznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-propenylowy, n-butylowy lub butenylowy; R2a i R3a jednakowe luB różne, dobiera się z grupy obejmującej:
- atom wodoru,
- atomy chlorowców,
- rodnik hydroksylowy,
- rodnik merkapto, cyjano, nitro, formylowy, benzoilowy, acylowy, mający co najwyżej 6 atomów węgla, sulfo,
- rodniki karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla, tetrazolowy,
- rodniki alkilowy, alkoksylowy, alkilotio, proste luB rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgła, fenylowy, naftylowy, Benzylowy i fenylotio, wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione jednym luB kilkoma rodnikami jednakowymi luB różnymi, takimi jak atomy chlorowców, rodnik hydroksylowy, rodniki alkoksylowy zawierający co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy i izoksazolowy,
- rodniki aminowy, jedno- lub dwualkiloaminowy, karbamoilowy, pirolilowy, morfolino, piperazynylowy, pirolilometylowy, morfolinometylowy, piperazynylometylowy, pirolilokarBonylowy, morfolinokarbonylowy, piperazynylokarbonylowy, przy czym wszystkie rodniki piperazynylowe są ewentualnie podstawione przy drugim atomie azotu rodnikiem alkilowym luB fenylowym, które same są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowca, rodniki hydroksylowy, nitro, alkilowy lub alkoksylowy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, karboksylowy, wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy i izoksazolowy,
Aa oznacza atom azotu lub rodnik C-R4a, w którym Ria oznacza atom wodoru, rodnik acylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, cyjano, karboksylowy wolny, w-postaci soli luB zestryfikowany rodnikiem alkilowym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla lub rodnik alkilowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla ewentualnie podstawiony jednym luB kilkoma rodnikami dobranymi spośród rodnika hydroksylowego i atomów chlorowców,
X oznacza atom tlenu luB atom siarki,
R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
Ya oznacza rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród rodników hydroksylowego, chlorowców, alkilowego i alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowego, cyjano, nitro, karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, teterazolowego i izoksazolowego; wymienione produkty o wzorze 1Ά występujące we wszystkich postaciach możliwych izomerów, racemicznych, enancjomerów i diastereoizomerów, jak i soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi luB z zasadami nieorganicznymi i organicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi, wymienionych produktów o wzorze 1'A.
Dalej, szczególnie korzystnejako leki są produkty, o wzorze 1D, zdefiniowanym powyżej, w którym:
Ri oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-propenylowy, n-butylowy, cyklopropylowy, karboksylowy wolny lub zestryfikowany, Rb, R2B i R3B jednakowe lub różne dobrane są z grupy obejmującej:
- atom wodoru, atomy chlorowcow,
- rodnik merkapto i alkilotio,
- rodniki alkilowy i alkenylowy, proste luB rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi dobranymi spośród atomów zhlorowców, rodnika hydroksylowego, rodników alkoksylowego zawierającego 1-4 atomów węgla, rodników alkilotio, fenylotio, pirydylotio, w których rodnik
169 672 alkilowy zawiera 1-4 atomów węgla i atom siarki jest ewentualnie utleniony do postaci sulfotlenku luB sulfonu, rodnika amino, jedno- i dwualkiloamino, pirolidynylowego, morfolinylowego, piperydynylowego, fenylowego,
- rodnik karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla, ewentualnie podstawionym w sposób wskazany powyżej,
- rodnik fenylowy, pirydylowy, pirolidynylowy,
- rodnik pirolidynylokarBonylowy, morfolinylokarbonylowy, karbamoilowy, dialkilokarBamoilowy, piperydynylokarbonylowy,
A oznacza atom azotu lub rodnik CH, ewentualnie podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym,
X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
R5 oznacza rodnik metylenowy,
Y oznacza rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród rodników cyjano, karboksylowego wolnego, w postaci soli i zestryfikowanego, tetrazolowego i izoksazolowego, wymienione produkty o wzorze 1D występujące we wszystkich postaciach możliwych izomerów, racemiczne, enancjomerów i diastereoizomerów, jak również sole addycyjne z kwasami mineralnymi i organicznymi lub z zasadami mineralnymi luB organicznymi farmaceutycznie dopuszczalnymi produktów o wzorze 1D.
Szczególnie korzystnejako leki są produkty o wzorze 1B zdefiniowane powyżej, w których Ri oznacza rodnik n-butylowy; R2 i R3 jednakowe lub różne dobrane są z grupy obejmującej:
- atom wodoru,
- rodnik merkapto i alkilotio,
- rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi dobranymi spośród atomów chlorowców, rodnika hydroksylowego, rodnika amino, jedno- lub dwualkiloamino, pirolidynowego, morfolinowego, piperydynowego,
- rodnik karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla,
- rodnik pirolidynylokarBonylowy, morfolinylokarbonylowy, karbamoilowy, dialkilokarbamoilowy, piperydynylokarbonylowy,
A oznacza atom azotu lub rodnik CH,
X oznacza atom tlenu luB atom siarki,
R5 oznacza rodnik metylenowy,
Y oznacza rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym luB kilkoma podstawnikami takimi jak rodniki cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli i zestryfikowany, tetrazolowy i izoksazolowy, wymienione produkty o wzorze 1B występujące we wszystkich postaciach możliwych izomerów, racemicznych, enancjomerów i diastereoizomerów, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi i organicznymi lub zasadami nieorganicznymi lub organicznymi, farmaceutycznie dopuszczalnymi, produktow o wzorze 1B.
Jako leki szczególnie korzystne są związki opisane poniżej w przykładach, a zwłaszcza następujące produkty o wzorze /:
. kwas 4'-[/3-butylo-1,4-dihydro-4-okso-1-chinolinylo/metylo]-/1,r' -dwufenylo/-2-karboksylowy, . kwas 4/-[/3-butylo-1,4-dihydro-4-tiokso-1-chinolinylo/-metylo]-/1,1' -dwufenylo/-2karboksylowy, . kwas 3-butylo-1-[/2'-karBoksy-/1,1' -dwufenylo/-4-ylo/-metylo]-1,4-dihydro-4-okso-7chinolinokarboksylowy, . kwas 4'-[/3-butylo-1,4-dihydro-8-bromo-4-okso-1-chinolinylo/metylo]-/1,1' -dwufenylo/-2-karboksylowy, . kwas 4'-[/3-butylo-1,4-dihydro-7-/hydroksy 1 -chinolinylo/metylo]-/1,1
-dwufenylo/-2-karboksylowy,
169 672 . kwas 4'-[/3-buty lo-1,4-dihydro-^-okso-7-[j/1-piroli<^:^i^^l<^j/^ia^l^<^i^;^lo]-1 -chinolinylo/metylo]-/1,1' -dwufenylo/-2-karboksylowy, . kwas 4'-[/3-butylo-1,4,5,6,7,8,-heksahy&o-4-okso-1-[/1-chinolinylo/metylo]-/1,1' dwufenylo/-2-karboksylowy, . kwas 4'-[/3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydiO-6-metylo-4-okso-1-chinolinylo/metylo]/1,1' -dwufenylo/-2-karboksylowy, . kwas 3-but^^o-1,4-dihydro-1-[[2'-/lH^-^t^eterazol-5-il<^/^-^/'1,1' -dwufenylo/-4-ylo]metylo]8-chinolinokarboksylowy, . kwas 1,4-dihydro-3-metylo-4-okso-1-[[2'-/1H-tetrazol-5-ilo/-/1,1' -dwufenylo/-4ylobnetyM-g-chinolinokarboksylowy, . kwas 1,4-dihydro-3-etylo-4-okso-1-[[2'-/1H-tetrazol-5-ilo/-/1,1' dwufenylo/-4-ylo]metylo]-8-chinolinokarboksylowy, jak również ich sole addycyjne z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi farmaceutycznie dopuszczalne.
Związki wytwarzane według wynalazku mogą być stosowane do leczenia schorzeń sercowo-naczyniowych takich jak zmiany naczynioruchowe, zawał mięśnia sercowego, niewydolność nerkowa, dusznica bolesna, skurcz naczyniowo mózgowy, choroba Raynauda, nadciśnienie tętnicze i wszystkie niedomogi będące skutkiem niedotlenienia.
Leki te będą mogły być stosowane również do leczenia jaskry, miażdżycowego stwardnienia tętnic, astmy i różnych typów skurczów trzewiowych, jak również jako substancje ochronne komórek nerwowych lub również do zapobiegania ponownym zwężeniom naczyń po plastyce naczyniowej.
Mogą również być stosowane do leczenia niektórych chorób żołądkowo-jelitowych, ginekologicznych a zwłaszcza do działania rozluźniającego na poziomie macicy.
Leki te mogą również być stosowane do leczenia zaburzeń pamięci i czynności poznawczych, lęku, depresji, demencji starczej i choroby Alzheimera.
Do leczenia tych chorób stosuje się kompozycje farmaceutyczne, które jako składnik aktywny zawierają co najmniej jeden związek zdefiniowany powyżej.
Powyższe kompozycje farmaceutyczne mogą być podawane drogą doustną, doodbytniczą, drogą pozajelitową lub miejscowo przez podawanie zewnętrzne na skórę lub błonę śluzową.
Kompozycje te mogą mieć postać stalą lub ciekłą i mogą być sporządzone we wszystkich postaciach farmaceutycznych zwykle stosowanych w medycynie ludzkiej jak na przykład zwykłych tabletek lub drażetek, kapsułek, granulek, czopków, preparatów do iniekcji, maści, kremów, żelów i preparatów w aerozolu; sporządza się je w sposób tradycyjny. Składnik aktywny może zostać wprowadzony do zwykle stosowanych zarobek w kompozycjach farmaceutycznych, takich jak talk, guma arabska, laktoza, skrobia, stearynian magnezu, masło kakaowe, nośniki wodne i niewodne, substancje tłuszczowe pochodzenia zwierzęcego i roślinnego, pochodne parafinowe, glikole, różne środki nawilżające, dyspergujące lub emulgujące i środki konserwujące.
Dawkowanie zwykłe zależnie od stosowanego produktu, leczonego pacjenta i danego schorzenia może na przykład wynosić 1-100 mg na dzień, drogą doustną.
Związki wyjściowe o wzorach 2D, 2, 3 i 6 mogą być dostępne w handlu lub mogą być sporządzone znanymi sposobami.
Wśród związków o wzorze 2, które mogą znajdować się w handlu, można wymnienić na przykład niektóre związki o wzorze 2, w których jeden z R'2 lub R'3 oznacza rodnik aminowy jak na pryzkład meta-aminobenzoesan metylu dostarczany w postaci produktu handlowego z firmy Lancaster.
Jako inne związki o wzorze 2, które mogą znajdować się w handlu można wymienić na przykład niektóre związki o wzorze 2, w których jeden z R '2 lub R'3 oznacza rodnik nitro, jak na przykład orto-nitroamlina, dostarczana w postaci produktu handlowego z firmy UCB.
Jako związek wyjściowy o wzorze 2D można wymienić na przykład związek o wzorze 46 dostarczany przez firmę Columbia i związek o wzorze 47 dostarczany przez firmę Aldrich.
Związki o wzorze 3 mogą stanowić estry pochodzące od kwasu formylooctowego.
169 672
Wśród przykładów wytwarzania takich związków o wzorze 3 opisanych w literaturze można wymienić: J.Hel.Chem. 20 str. 623-628 /1983/; Liebigs Ann. Chem. 697, str. 62-68 /1966/.
Przykłady wytwarzania związków o wzorze 6 są opisane w literaturze i przykłady takie znajdują się zwłaszcza w opisach patentowych US 4 880 804 lub EP 0 253 310.
Sposób wytwarzania niektórych produktów o wzorze 6, zdefiniowanych powyżej, może polegać na poddaniu jodobenzoesanu metylu działaniu jodotoluenu; reakcję przeprowadza się na przykład w obecności sproszkowanej miedzi w temperaturze około 100°C do 300°C, otrzymując produkt o wzorze 6C, którego zestryfikowany rodnik alkilowy może, ewentualnie, zostać uwolniony od rodnika alkilowego metodami klasycznymi, na przykład za pomocą hydrolizy kwaśnej lub alkalicznej, który można poddać reakcji bromowania przy rodniku metylowym znanym sposobem, na przykład działaniem lmidu n-bromobursztynowego w czterochlorku węgla.
Szczególnie korzystne jako leki są związki, o wzorze 8, w którym ugrupowanie o wzorze 20 oznacza grupę o wzorze 21 lub o wzorze 22, w których Rib oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione, acylowy, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli, zestryfikowany lub w postaci amidu; R2B i R3b, jednakowe lub różne, oznaczają: /a/ atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy mający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, cykloalkilowy o 3-7 atomach węgla, acyloksy mający co najwyżej 12 atomow węgla, /b/ rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkoksylowy lub alkilotio, proste lub rozgałęzione, zawierające co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawione, /c/ rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy, aryloksy lub arylotio, w których rodniki alkilowy i alkenylowy, proste lub rozgałęzione, zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowy i aryloalkilowy, aryloalkenylowy lub arylotio są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy zawierający 5 lub 6 członów lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomow takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione, /d/ rodnik o wzorze 21 lub o wzorze 14, w którym albo Rób i R7B lub Rsb 1 R9B, jednakowe lub różne, oznaczają:
- atom wodoru,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierające co najwyżej 6 atomow węgla i ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak atomy chlorowcow i rodnik hydroksylowy,
- rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierające 2-6 atomów węgla podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
- rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawieraco najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowy i aryloalkilowy są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierających 8-10 członów, przy czym rodniki te ewentualnie zawierają jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomow chlorowcow, rodnikow hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodnikow alkilowego, alkenylowego, alkiloksy, alkilotio 1 acylowego, przy czym rodniki te zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego,
- rodnik -/CH2/m1-S/O/m2-Z-Ri4, w którym ml oznacza liczbę 0-4 a m2 liczbę 0-2 i albo -Z-R14 oznacza -NH2, albo Z oznacza rodniki -N/R15/-, -N/R15/-CO-, -N/R 1s/-CO-N/R 10/- lub wiązanie pojedyncze, a R14 oznacza rodnik alkilopwy, alkenylowy lub arylowy które są ewentualnie podstawione, R15 i Rió jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub Ri4,albo Rób i R7B lub RgB i R9B tworzą odpowiednio razem z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik monocykliczny o 5 lub 6 członach lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, rodniki te ewentualnie zawierają jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami
169 672 takimi jak atomy chlorowcow, rodniki hydroksylowy, cyjano, tróJfluorometylody, nitro, rodniki alkilowy, alkenylowy, alkiloksy, alkilotio i acylowy zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, albo R.8B i R-9B jednakowe lub oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, /c/ rodnik -/CH 2/o1-S/O/o2-Z-Ri4 zdefiniowany powyżej,
X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
A oznacza atom azotu lub rodnik =C-R, w którym R4 przyjmuje wartości R1, przy czym gdy A oznacza atom azotu lub rodnik =C-H, R1 nie oznacza atomu wodoru,
R 5 oznacza dwuwartośclody rodnik alkilenowy, prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
Ya oznacza rodnik -Y1B-B-Y2B, w którym Y 1b oznacza rodnik arylowyjednopierscieniowy o 5 lub 6 członach lub złozony ze skondensowanych pierścieni zawierających 8-10 członow, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu 1 siarki 1 są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami mogącymi oznaczać R2B lub R3b; B oznacza albo pojedyncze wiązanie pomiędzy Yjb 1 Y2B, albo jeden z dwuwartościowych rodników -CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-/CH2/11- lub -S-/CH2/1,- gdzue n jest równe 0-4, Y2 b oznacza albo, jeśli B oznacza pojedyncze wiązanie, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylody, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub izoksazolowy, albo, gdy znaczenie B i Y2b są jednakowe lub różne z Y1B, znaczenia podane dla Y^b, wymienione produkty o wzorze 17 występujące we wszystkich postaciach izomerycznych, ewentualnie racemicznych, enancjomerow i dlastereeizomerów, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi lub organicznymi lub z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi produktów o wzorze 17, stosuje się do sporządzania leków przeznaczonych: albo do leczenia nadciśnienia tętniczego, niedomóg serca, niewydolności nerek i do zapobiegania przewęzaniu naczyń po plastyce naczyniowej, albo do leczenia niektórych zaburzeń zołądkowo-jelitowych lub ginekologicznych, albo do leczenia zaburzeń pamięci i funkcji poznawczych, niepokoju, depresji 1 demencji starczej oraz choroby Alzheimera.
Szczególnie korzystne jest zastosowanie produktów o wzorach 1D i 17 w preparatach medycznych przeznaczonych do leczenia nadciśnienia tętniczego, niewydolności sercowych, niewydolności nerkowych, do zapobiegania zwężaniu naczyń po zabiegach plastyki naczyniowej, jak również do leczenia różnych postaci skurczów trzewiowych, a zwłaszcza zastosowanie produktów o wzorach 1D i 17 w kompozycjach farmaceutycznych przeznaczonych do leczenia zaburzeń pamięci 1 funkcji poznawczych, niepokoju, depresji, demencji starczej i choroby Alzheimera.
Pniższe przykłady ilustrują wynalazek nie ograniczając jego zakresu.
Preparat dla przykładu 1. 3-butylo-1H-chinolinon.
W następujący sposób sporządzono produkt wyjściowy dla przykładu I:
Etap A: 2-butylo-3-keto-ąropanodwukarbeksylan dwuetylu.
Do zawiesiny etanolanu sodu / sporządzonego przez mieszanie przez 1 godzinę w temperaturze 40°C 2,3 g sodu i 150 cm3 etanolu, a następnie odparowanie rozpuszczalnika/ w 100 cm 3 eteru, dodano 13,55 cm3 szczawianu dietylu. Ogrzewano 15 minut w warunkach wrzenia, ochłodzono lekko i dodano 50 cm3 kapronianu etylu, mieszano 3 godziny w warunkach wrzenia a następnie 16 godzin w temperaturze 30-35°C. Dodano 50 cm3 wody, oddzielono fazę wodną przez zdekantowanie, przemyto eterem dwukrotnie i zakwaszono 2n kwasem solnym. Wyekstrahowano 3 krotnie eterem, przemyto fazy organiczne wodą a następnie nasyconym roztworem chlorku sodu, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymane 9,5g produktu zastosowano w tym stanie w etapie następnym.
Etap B: 2-butylo-3-/fenyloamino/-2-propenoZdukarboksylan dwuetylu.
Przez 3 dni mieszano w temperaturze 75°C mieszaninę 1g aniliny z 2,65g produktu otrzymanego w etapie A powyżej i 150 mg siliporiteR NK10, ochłodzono 1 chromatografowano środowisko reakcyjne na krzemionce /eluent: heksan - octan etylu /9-1//. Otrzymano 1,55 g oczekiwanego produktu. Widmo IR /w CHCI3/
169 672 =C-NH
C=O
C=C +
substancje aromatyczne
3260 cm'1
1733 - 1656 cm4
1610 cm4 /zgrubienie pierścieniowe/ 1596 cm4 1584 cm4 1500 cm-1
Etap C: 3-butylo-4-hydroksy-2-chinilinokarboksylan etylu i 3-butylo-1,4-dihydro-4okso-2-chinolinokarboksylan etylu.
Ogrzewano przez 30 minut na łaźni o temperaturze 250°C mieszaninę 2,5 g produktu otrzymanego w etapie B powyżej, z 30 cm3 eteru dwufenylowego. Pozostawiono, aBy temperatura powróciła do temperatury otoczenia, odciśnięto, przemyto pentanem i odebrano 1,82 g poszukiwanego produktu. Widmo IR /w CH^Cb/
=C-NH 3425 - 3383 cm4
C=O 1746- 1706 cm4/F/
inne C=O 1624 cm4
C=C 1605 cm4
+ 1585 cm4
substancje aromatyczne 1572 cm4
1532 cm4
Etap D: Kwas 3-butylo-1,4-dihydro-4-okso-2-chinolinokarBoksylowy.
Ogrzewano przez 1 godzinę w temperaturze 60°C, 1,8 g estru otrzymanego w etapie C powyżej, z 25 cmi ln roztworu wodorotlenku sodu. Ochłodzono i zakwaszono ln kwasem solnym, przesączono, przemyto wodą i osuszono w temperaturze 60°C pod obniżonym ciśnieniem, otrzymując 1,58 g poszukiwanego produktu.
Widmo NMR 60 Hz (DMSO) ppm
CH 3-CH 2-CH 2-CH 2- 0,89 (t)
C-C-C-C 1,39 (m)
C-C-C-C- 2,78
H6 1 H7 7,30 (t) - 7,63 (t)
Hs i H8 7,80 (d) - 8,08 (d)
ruchomy proton 11,64
Etap E: 3-butylo-4(lH)-chino-mon
Ogrzewano przez 30 minut w temperaturze 250°C mieszaninę 1,55 g produktu otrzymanego w etapie D powyżej i 10 cm3 eteru dwufenylowego. Ochłodzono, przesączono, przemyto pentanem i osuszono pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 1,17 g produktu,który rozpuszczono w 80 cm3 etanolu i traktowano 15 minut w warunkach wrzenia w obecności węgla aktywnego przesączono przez hyflosupercel, odparowano etanol do sucha i rozprowadzono pentanem, przesączono, przemyto pentanem i osuszono w temperaturze 50°C pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 971 mg poszukiwanego produktu. Widmo IR (w CHClb) (mieszanina dwóch postaci enolowej i ketonowej).
=C-NH c=o c=c +
substancje aromatyczne
3440 cm4 + absorpcja ogólna 1632 cm4 1590 cm4
1570 cm'1 (zgrubienie pierścieniowe) 1558 cm'1 1524 i 1506 cm4
169 672
Przykład I. 4-/3-butylo-i,4-dihydro-4-oksochinolinylo-metylo/benzonitryl.
Do zawiesiny 2,3 g produktu otrzymanego w etapie E przykładu preparatu 1 w 50 cm3 acetonu, dodano 3,3 g aktywnego węglanu-potasu. Mieszano 10 minut, następnie dodano 4,7 g 4-bromobenzonitrylu, ogrzewano przez 4 godziny w temperaturze wrzenia. Odparowano aceton i rozprowadzono pozostałość w 100 cm3 wody. Wyekstrahowano octanem etylu, przemyto roztworem nasyconym chlorku amonu, osuszono i odparowano do sucha. Otrzymano 4,1 g oczekiwanego produktu, który chromatografowano na krzemionce / eluent: chlorek metylenu metanol /98-2//. Uzyskano 3,3 g poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 168°C. Widmo IR /CHCI3/. Nieobecność NH.
C=N 2235 cm’
>C=C 1630 cm’
C=C 1587cm’
+ 1558 cm’
substancje aromatyczne 1510 cm’ 1490 cm’
Przykład II. Kwas 4-[/3-butylo-1,4-dihydro-4-okso-1-chinolinylo/metylo]benzoesowy.
Mieszając, ogrzewano w warunkach wrzenia przez 4 godziny mieszaninę 0,5 g produktu otrzymanego w przykładzie I z 8 cm3 etanolu i 1,6 cm3 5n wodorotlenku sodu. Po ochłodzeniu do temperatury 0°C zakwaszono kwasem solnym stężonym. Mieszano przez i noc w temperaturze 0°C, odciśnięto, przemyto wodą, osuszono, odparowano do sucha. Otrzymano 0,48 g produktu, który rekrystalizował z 20 cm3 etanolu. Otrzymano 275 mg poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 224°C.
Analiza dla C21H 21NO 3 = 335,41 obliczono: C% 75,20 H%6,31 N%4,17 oznaczono: C% 75,30 H% 6,30 N%4,1 Widmo IR /CHCW. Nieobecność C=N Absorpcja kompleksu typu OH kwasu
C=O 1699 cm
1623 cm
+ 1614 cm
aromatyczne 1562 cm
inne C=O 1535 cm 1494 cm
Przykład III. 4,-[/3-butylo-1,4-dihydro-4-okso-i-chinolinylo/metylo]-/1,i' -dwufenylo/-2-karBoksylan metylu.
Postępowano tak jak w przykładzie I wychodząc z 4,02 g związku otrzymanego w etapie E preparatu dla przykładu I stosując 5,52 g węglanu potasu i 6,2 g bromometylo-/1,l'-dwufenylo/-2-karboksylanu metylu/ preparat według EP 0253310/. Po chromatografii na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - metanol /98-2//. Otrzymano 8 g poszukiwanego produktu. Widmo IR /CHCI3/· '
O
-C-CH3 inne C=O C=C + aromatyczne
1723 cm’1 1437 cm’1 1628 cm’1 1583 cm’1
1556 cm’! 1492 cm’1
169 672
Przykład IV. Kwas 4z-[/3-butylOll,4-dlhydro-4-oaso-1-chinollnylo/metylo]-/',1z -dwufenylo/-2-karboksylowy.
Postępowano tak jak w przykładzie II wychodząc z 0,48 g produktu otrzymanego w przykładzie 3.
Po rekrystalizacji z etanolu uzyskano 0,240 g produktu poszukiwanego o temperaturze topnienia 2'4°C.
Analiza dla: C27H25NO3 = 411,51 obliczono: C% 78,8 H%6,12 N% 3,403 oznaczono: C% 78,7 H% 6,10 N% 3,400 Widmo IR /CHCl3/.
Absorpcja kompleksu obszaru OH/NH
C=O
C=C +
aromatyczne
1665 - 1615 cm'1 1602 cm-1 1560 cm-1 1530 cmPrzykład V. 4z-[/3-butylo-1,4-dihydro-4-tiokso-1-chinolinylo/metylo]-/1,1z -dwufenylo/-2-aarboksy-an metylu.
Do roztworu 400 mg produktu otrzymanego w przykładzie ΙΠ w 20 cm3 toluenu dodano 210 mg reagenta Lawessona i ogrzewano przez 1,5 godziny w warunkach wrzenia. Przelano do 100 cm3 wody i wyestrahowano octanem etylu, przemyto wodą, osuszono, przesączono 1 odparowano do sucha, otrzymując 0,6 g oczekiwanego produktu, który chromatografowano na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - aceton /98-2// uzyskując 0,42 g poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 158°C. Widmo IR: CDCI3
C=O /ester/ 1724 cm’'
Układ sprzężony + substancje aromatyczne 1616, 1602, 1548, 1499 cm4
Przykład VI. Kwas 4'-[/3-Butylo-1,4-dihydro-4-tiokso-1-chinolinylo/metylo]-/1,1z -dwufenylo/-2-karboksylowy.
Postępowano tak jak w przykładzie II wychodząc z 400 mg produktu otrzymanego w przykładzie V i stosując 15 cm 3 stężonego wodorotlenku sodu; otrzymano 0,35 g surowego produktu o temperaturze topnienia powyżej 260°C. Po rekrystalizacji z etanolu otrzymano 270 mg produktu poszukiwanego. Temperatura topnienia >260°C.
Analiza dla C27H25NO2S = 427,57 obliczono· C% 75,85 H% 5,89 N% 3,27 S% 7,5 oznaczono:C%75,70 H% 5,80 N% 3,20 S% 7,5 Widmo IR /Nujol/.
Absorpcja w obszarze OH kwasu
C=O
C=C +
substancje aromatyczne
1701 - 1675 cm’' 1612 cm’'
1602 cm’'
1574 cm’'
1545 cm’'
1500 cm’'
Preparat dla przykładu VII: 3-butylo-5-/metylotio/-4-/1H/chinolinon.
Etap A: 2-Butylo-3-[[/3-metylotio/fenylo]amino]-2-propenodwukarBoksylan dwuetylu. Do roztworu 4,3 g produktu otrzymanego w etapie A preparatu dla przykładu I z 2 cm 3
3-metylomerkaptoamliny w 100 cm3 toluenu dodano 50 mg kwasu para-toluerosufronowego. Mieszano przez 4 godziny w warunkach wrzenia usuwając powstającą wodę. Odparowano do sucha 1 pozostałość chromatografowano na krzemionce /eluent: chlorek metylenu do 30%
169 672 heksanu/, otrzymano 5,1 g poszukiwanego produktu Temperatura topnienia 55°C. Widmo IR /CHCl3/ =C-NH kompleksu C=O C=C + aromatyczne
3240 cm-1 1732- 1658 cm-1 1598 cm-1 1583 cm’1 1488 cm'1
Etap B: 3-butylo-1,4-dihydro-5-/metylotio/-0-okso-2-chinolinokarboksylan etylu. Ogrzewano przez 05 minut w temperaturze 250°C, 1 g produktu otrzymanego w etapie A.
Ochłodzono i chromatografowano na krzemionce surowy produkt reakcji /eluent: chlorek metylenu/ otrzymując 700 mg poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 80°C. Widmo IR/CHC13/
NH kompleksu C=O C=O + c=c + aromatyczne
3330 cm'1/F/ 1743 cm'1 1707 /f/
1610 cm'1 1596 cm'1 1559 cm'1 1530 cm'1
Etap C: Chlorowodorek kwasu 3-butylo-1,0-dihydro-5-/metylotio/-4-okso-2-chinolinokarboksylowego.
Przez 2 godziny mieszano w warunkach wrzenia 0,63 g produktu otrzymanego powyżej w etapie B w 10 cm 3 ln roztworu wodorotlenku sodu. Przelano do lodowatej wody, zakwaszono stężonym kwasem solnym, odsączono, przemyto wodą, osuszono t roztarto w 100 cm3 octanu etylu. Otrzymano 095 mg poszukiwanego produktu o temperaturze 200°C Widmo IR /Nujol/.
Absorpcja OH/NH 3328 cm'
C=O 1744 cm'
C=O + 1610 cm'
C=C + 1592 cm'
substancje aromatyczne 1560 cm' 1540 cm' 1516 cm'
Etap D: 3-Butylo-5-/metylotio/-4-/1H/chInolinon.
Przez 5 minut ogrzewano w temperaturze 260°C, 390 mg produktu otrzymanego w etapie C. Otrzymano 300 mg poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 140°C. Widmo IR /CHC13/
=C'NH 3365 cm
C=O 1627 cm
+ 1609 cm
c=c 1585 cmi
+ 1560 cm
aromatyczne 1520 cm
Przykład VII. 0'-[[3-Butylo-1,0-dIhydro-5-/ϊRetylotio/-4-okso-1-chinolinylo]metylo]-/1,1' -dwufenylo/-2-karboksylan metylu.
Postępowano tak jak w przykładzie I, wychodząc z 1,1 g produktu otrzymanego w etapie D preparatu dla przykładu VII stosując 1,63 g 0-broROIRetylo-/1,1' - dwufenylo/-2-karboksylanu metylu /sporządzonego według EP C253310/ i 1,2 g węglanu potasu. Po chromatografii na
169 672 krzemionce /eluent: octan etylu - heksan 15-511. Otrzymano 270 mg oczekiwanego produktu. Widmo NMR /CDC13 250 MHz
CH3-/CH2/2-CH2-CCHs-CHk-C^-C^-CCH3-CH2-CH2-CH2-CCHy/CHz/z-CHz-CSCH3
N-CH=C
N-CH2-C6H4
CO2-CH3 substancje aromatyczne
0,91 Λ/
1,36/m/
1,58/m/
2,56 /m/
2,37/s/
7,47 /s/
5,99/o/
3,57/o/
7,04 - 7,21 /dl/ i 7,25 do 7,83 /ml /6H/ 8,44 /dd/ /1H/
Przykład VIII. Kwas 4'-[/3-Butylo-1,4-dihydro-5-/metyiotio/-4-okso-1-chinolinylo/metylo]-/1,1' -dwufenylo/-2-karboksylowy.
Przez 2 godziny mieszano w warunkach wrzenia mieszaninę 270 mg produktu otrzymanego w przykładzie Vn z 5 cm.3 5n roztworu wodorotlenku sodu w 5 cm3 etanolu. Ochłodzono w wodzie i zakwaszono wodorofosforanem sodu, wyekstrahowano octanem etylu, przemyto wodą, osuszono i odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - metanol /9-1//. Otrzymany produkt roztarto w mieszaninie 5 cm 3 octanu etylu i 5 cm3 eteru izopropylowego. Tym sposobem otrzymano 90 mg poszukiwanego związku. Temperatura topnienia 155°C.
Analiza dla C2SH27NO 3S = 457,60 obliczono: C% 73,5 H% 5,95 N% 3,06 S% 7,00 oznaczono: C% 73,5 H% 5,80 N% 3,20 S% 6,8 Widmo IR /CHC33/
C=O
C=O +
C=C + aromatyczne
1728 cm4 /ep/ kwasu 1698 cm4 /maks/ 1624 cm4
1604 cm4 1577 cm4 1542 cm4
Wytwarzanie preparatu z przykładu IX: 3-Butylo-1,4-dihydro-4-okso-7-chinolinokarBoksylan metylu.
Etap A: 2-Butylo-3-[[3-/metoksykarbonylo/fenylo]amino]-2-propenodwukarBoksylan dwuetylu.
Sporządzono roztwór 3,02 g meta-aminobenzoesanu metylu i 4,9 g 2-butylo-3-oksopropanodwukarboksylanu dwuetylu otrzymanego w etapie A preparatu dla przykładu I w 100 cm 3 toluenu do którego dodano 20 mg kwasu para-toluenosulfonowego. Mieszano w warunkach wrzenia przez około 4 godziny. Odparowano do sucha i chromatografowano pozostałość na krzemionce /eluent: octan etylu - heksan /2-8//. Otrzymano 6,5 g oczekiwanego produktu Widmo IR /CHCI3/.
=C-NH kompleksu C=O z którego COCH3 z CH3 O
C=O
C=C + aromatyczne
- 3250 cm4
1725 cm4 sprzęzone estry
1438 cm-1
1655 cm4 schelatowany ester 1596 cm4 F/
1493 cm4
169 672
Etap B: 3-Butylo-1,4-dihydro-4-okso-2,7-chinolinodwukarboksylan 2-etylu 7-metylu. Postępowano jak w etapie B przy preparacie do przykładu VII z 6 g produktu otrzymanego w etapie A powyżej. Otrzymano po chromatografii na krzemionce /eluent: octan etylu - heksan /4-6// 1,8 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 210°C. Widmo IR /CHCI3/ =C-NH
C=O kompleksu obszar C=O C=C + aromatyczne CH3 z CO2CH3
3422 cm'1
3377 cm4
Maksymalnie 1724 cm-1 /estry/
1631 cm-1
1605 cm-1
1569 cm-1
1537 cm-1
1439 cm'1
Etap C: Kwas 3-Butylo-1,4-dihydro-4-okso-2,7-chinolinokarboksylowy.
Postępowano jak w etapie C z preparatu do przykładu VII z 1,8 g produktu otrzymanego powyżej w etapie B. Otrzymano 1,27 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia >260°C. Widmo IR /Nujol/
Obszar OH/NH maks
C=O
C=C +
aromatyczne
3385 cm-1
3280 cm‘1 + absorpcja ogólna 1688 cm-1 kompleks 1631 cm-1 1593 cm-1
1550 cm-1 1520 cm'1
Etap D: Kwas 3-Butylo-1,4-dihydro-4-okso-7-chinolinokarBoksylowy.
Postępowano tak jak w etapie D przy preparacie z przykładu VII z 1,23 g produktu otrzymanego w etapie C powyżej. Otrzymano 1 g oczekiwanego produktu Temperatura topnienia 260°C. Widmo IR /Nujol/.
Absorpcje kompleksów obszaru OH/NH
C=O
C=C +
substancje aromatyczne
1710 cm-1 1692 cm-1 1640 cm-1 1619 cm-1 1594 cm-1 1570 cm-1 1517 cm-1
Etap E: 3-butylo-1,4-dihydro-4-okso-7-chinolinokarboksylan metylu.
Do roztworu produktu otrzymanego powyżej w etapie D w chlorku metylenu dodano diazometanu do utrzymującego się żółtego zabarwienia. Nadmiar diazometanu rozłozono kwasem octowym. Mieszaninę reakcyjną odparowano do sucha i odebrano oczekiwany produkt
Przykład IX. 3-Butylo-1-[[2'-/metoksykarBonylo/-/1,T-dwufenylo/-4-ylo]metylo]1,4-dihydro-4-okso-7-chinolinokarboksylan metylu.
Postępowano tak jak w przykładzie I wychodząc z 220 mg produktu otrzymanego w etapie E preparatu dla powyższego przykładu i stosując 285 mg bromometylo/1,1' -dwufenylo/-2-karBoksylanu metylu/ sporządzonego według EP 0253310/.
Po chromatografii na krzemionce/eluent: chlorek metylenu - acetonitryl 87-13/ otrzymano 340 mg poszukiwanego produktu. Widmo IR /CHCI3/.
169 672
C=O
C=O +
aromatyczne +
C=C
1723 cm1 /F/ ester 1631 cm1 1590 cm1 1548 cm1 1514 cm1 1495 cm1
Przykład X. Kwas 3-butylo-1-[[2'-karboksy-/1,1' -dwufenklo/-4-ylo]metylo]-1,4-dlhydro-4-okso-7-chinolinokarboksylowy.
Postępowano tak jak w przykładzie Π wychodząc z 290 mg produktu otrzymanego w przykładzie lX, stosując 5 cm 3 5n roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymano 210 mg poszukiwanego produktu. Temperatura topnienia 260°C.
Analiza dla C28H25NO 5 = 455,515 obliczono: C% 73,83 H% 5,53 N% 3,07 oznaczono: C% 73,70 H% 5,50 N% 3,0 Widmo IR /Nujol/
Absorpcja ogólna OH/NH
C=O
C=C +
aromatyczne
1706 cm 1628 cm1 1590 cm1 1576 cm1
1540 cm1 1498 cm1
Preparat dla przykładu XI: 3-butylo-7-hydroksymetylo-4-/1H/-chinolinon.
Do roztworu 240 mg produktu otrzymanego w etapie E preparatu dla przykładu IX w 50 cm? tetrahydrofuranu dodano 35 mg wodorku glinowo-litowego, mieszano 30 minut w temperaturze otoczenia. Dodano tetrahydrofuran do 10% wody, po czym 50 cm3 wody. Wyestrahowano octanem etylu, przemyto wodą, wysuszono i odparowano do sucha. Po chromatografii na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - metanol /9-1/ otrzymano 170 mg poszukiwanego produktu. Temperatura topnienia 200°C. Widmo IR /Nujol/.
Nieobecność C=0 estrowego.
Absorpcje kompleksów obszaru OH/NH
Aromatyczne
C=O
C=O
1640 cm1
1616 cm1
1558 cm1 1526 cm1 1503 cm1
Przykład XI. 4'-[[3-butylo-1,4-dihydro-7-/hydroksymetylo/-4-okso-1 -chinolinylojmetylo]--'1,1' -dwufenylo/-.-karboksylan metylu.
Postępowano tak jak w przykładzie I wychodząc ze 160 mg produktu otrzymanego powyżej, stosując 260 mg bromometylo-/1,1' -dwufenylo/-2-karboksylan metylu/ sporządzony według EP 0253310/. Po chromatografii na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - metanol /95-5//. Otrzymano 280 mg poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 140°C. Widmo IR/CHCI3/.
OH C=O C=C + aromatyczne
3610 cm1 + zasocjowane /silnie/ 1719 cm’1 ester 1628 cm1 sprzężony keton 1583 cm1 1548 cm1 1518 cm1 1501 cm1
169 672
Przykład XII. Kwas 4'-[[3-butyl(^^1;4-dilhydi^i^-7-^/ł^;^c^i^i^.k.ss^i^i^tt^y(:^/_^'i^^^(^)kso-1-chinołinynylojmetylo]-/1,1' -dwufenylo/©-karboksylowy.
Postępowano tak jak w przykładzie II wychodząc z 280 mg produktu otrzymanego w przykładzie XI stosując 5 cm3 normalnego roztworu wodorotlenku sodu. Po rekrystalizacji z 50% etanolu w wodzie otrzymano 200 mg poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 212°C.
Analiza dla C28H 27NO 4 = 441,5 obliczono: C% 76,17 H%6,16 N%3,17 oznaczono: C% 76,40 H% 6,00 N% 3,1 Widmo IR /CHCI3/
Absorpcja ogólna OH/NH
C=O
C=O sprzężone +
Aromatyczne
1727 cm' 1626 cm' 1618 cm’ 1527 cm' 1492 cm'
1/F/ 1714 cm’1 1 1
1506 cm’1 1
Preparat dla przykładu XIII. 3/butylo/4/hyZroksycynołina
Etap A: 2//1/heksynylo/benzenoamina.
Do roztworu 4,4 g 2/jodoaniliny w 100 cm3 trójetyloaminy dodano 32 mg jodku miedzi i 140 mg chlorku bls/tΓÓjfenylefesfine/palłaZu, po czym 2,3 cm3 1 -heksyny. Mieszano przez 15 godzin w temperaturze otoczenia. Odparowano do sucha, rozprowadzono pozostałość eterem, odsączono substancje nierozpuszczalne, przemyto eterem i przesącz odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano na kτzemience/eluent: heksan - octan etylu /9-1//. Otrzymano 3,27 g poszukiwanego produktu. Widmo IR /CHCI3/
-CóH4’NH2
NH2 def + aromatyczne
3486 cm’1 3390 cm’1 1613 cm’1 1570 cm’1 1493 cm’1
Etap B: 3/butyłe-4/hyZroksycynelina.
Do zawiesiny sporządzonej w temperaturze 0°C z 3,2 g produktu otrzymanego w etapie A w 100 cm 3 stężonego kwasu solnego dodano w temperaturze 0°C roztwór 2 g azotynu sodu w 60 cm 3 wody. Mieszano przez 1 godzinę 30 minut w temperaturze 0°C, następnie 1 godzinę w temperaturze 100°C. Ochłodzoną mieszaninę reakcyjną przelano do 100 m3 lodowatej wody. Osad odciśnięto i przemyto wodą, wilgotny produkt surowy rozprowadzono w 100 cm 3 wody zanalizowanej stężonym amoniakiem, odciśnięto i przemyto wodą. Po osuszeniu w temperaturze 70°C otrzymano 1,47 g poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 180°C. Widmo IR /Nujol/.
Obszar absorpcji NH/OH
C=C + 1636 cm’1 ^4 cm’1 1580 cm’1 substancje aromatyczne 1578 cm’1 1498 Cm 4
Przykład XIII. 4-[[ O-butylo- 1,4/dlhyZro--4-okso-1/cynolinyle]metyło]benzonitryl. Postępowano tak jak w przykładzie I wychodząc z 406 mg produktu otrzymanego w etapie
B preparatu dla przykładu XIII i stosując 430 mg 4/bremometylobenzonitrylu i 830 mg węglanu potasu. Po chromatografii na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - metanol /98-2// otrzymano 460 mg poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 180°C. Widmo IR /CHCI3/. Nieobecność OH.
169 672 sprzęzony C=N
C=C
C=N aromatyczne
C=O
2233 cm’1 1622 cm’1 ~T606 cm’!
1574 cm’1 1526 cm’1 cm
Przykład XIV. Kwas4-[[3-butylo-i,4-dihydro-4-okso-i-cynolmylo]metylo]benroesowy.
Postępowano tak jak w przykładzie II wychodząc z 400 mg produktu otrzymanego w przykładzie XIII i stosując 4 cm3 5n roztworu wodorotlenku sodu. Otrzymano 400 mg oczekiwanego produktu o temperaturze 220°C. Po rekrystalizacji z acetonitrylu /50 cm3/ odebrano 270 mg oczyszczonego produktu o temperaturze topnienia 220°C.
Analiza dla C20H20N 2O3 = 336,393
Obliczono: C% 71,41 H% 5,99 N% 8,33
Znaleziono: C% 71,30 H% 6,00 N% 8,30.
Widmo IR /Nujol/ Nieobecność C=N.
Kwas z C=O Aromatyczne +
Heteroatom
1700 cm’1 1609 cm’1 /ep/ 1596 cm’1 1577 cm’1 1523 cm’1 1490 cm’1
Przykład XV. 4'-[[ 3-Butyl o- i ,4-dihydro-4-oks o-7-[/1 -pirolidynylo/karbonyloj-1 -chinohnylo]metylo]/i,1' -dwufenylo/-2-karBoksylan metylu.
Etap A: 3-Butylo-1,4-dihydro-4-okso-7-[/i-pirolidynylo/karBonylochinolina.
Sporządzono zawiesinę 1,52 g produktu otrzymanego w etapie D preparatu dla przykładu IX w 100 cm3 tetrahydrofuranu do którego dodano 0,65 cm 3 pirolidyny, mieszaninę reakcyjną ochłodzono do temperatury 0°C i kolejno dodano do niej 1 cm 1 trójetyloaminy, 100 cm3 chlorku metylenu, 1 g hydroksyBenzotriazolu i 1,82 g chlorowodorku 1-/3-dimetyloaminopropylo/-3etylokarBodiimidu.
Mieszano przez 3 godziny w temperaturze otoczenia. Następnie dodano wody lodowatej, zakwaszono do pH 5 - 6 0,1 n kwasem solnym. Fazę organiczną przemyto wodą, osuszono i odparowano do sucha. Pozostałość chromatografowano na krzemionce /eluent: Chlorek metylenu - metanol /9-1//. Otrzymano 1,8 g oczekiwanego produktu. Widmo IR /CHCI3/.
Absorpcja kompleksowa NH CO + aromatyczne + heterocykl
3430 cm’1 3240 cm’1 3190 cm 3130 cm’1 3Q90 cm’1 1638 cm’1
1605 cm’1 /kompleks/
Etap B: 4'-[[3-butylo-i,4-dihydro-4-okso-7-[/1-pirolidynylo/karBonylo]-1-chinolinylo]/1,1' -dwufenylo/-2-karboksylan metylu.
Postępowano tak jak w przykładzie III wychodząc z 500 mg produktu otrzymanego powyżej w etapie A. Otrzymano 0,675 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 191 °C po roztarciu z eterem etylowym. Widmo IR /CHCI3/.
C=O /ester/ inne C=O + aromatyczne + heterocykl
1723 cm
1618 cm’ /kompleks/
1588 cm’ 1543 cm’ 1498 cm’
169 672
P rz y k ł aTTXVI. Kwas 4'-[[3-butylo-1,4-dihydro-4-okso-7-[/1-pirolidynylo/karbonylo]1-chinolmylo]metylo]-/1,r-dwufenylo/-2-karBoksylowy.
Postępowano tak jak w przykładzie II wychodząc z 1,1 g produktu otrzymanego w przykładzie XV. Po rekrystralizacji z etanolu otrzymano 0,67 g oczekiwanego produktu.
Temperatura topnienia >260°C. Widmo IR /Nujol/
Absorpcja obszaru OH/NH c=o aromatyczne + heterocykliczne
1714 cm4/ep/
1695 cm4 /maks/ 1618 cm4 /ep/
1607 cm4 /maks/ 1598 cm Ί 1563 cm4 1524 cm4 1500 cm4
Mikroanaliza dla C32H 32N 2O4 = 508,62 obliczono: C% 75,57 H% 6,34 N%5,51 oznaczono: C% 75,40 H% 6,20 N% 5,30
Preparat dla przykładu XVII. 4-[[3-Butylo-8-bromo-4-chinolinylo]oksy]benzyl.
Etap A: 2-butylo-3-[[2-Bromofenylo]amino]-propenodwukarBoksylan dwuetylu. Mieszano przez 4 godziny w warunkach wrzenia roztwór 5 g Bromoaniliny z 7,9 g
2-butylo-3-oksopropanodwukarboksylanu dwuetylu w 100 cm3 toluenu i 100 mg kwasu paratoluenosulfonowego. Odparowano do sucha i pozostałość chromatografowano na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - heksan /6-4//. Otrzymano 7,2 g poszukiwanego produktu. Widmo IR/CHCb/.
NH
C=O
C=C +
aromatyczne
3230 cm4 1732 - 1658 cm’1 1600 cm4 1572 cm4 1490 cm4
Etap B 3-butylo-1,4-dihydro-8-Bromo-4-okso-2-chinolinokarboksylan etylu. Postępowano tak jak w etapie B przy preparacie dla przykładu VII, wychodząc z 7 g produktu otrzymanego w etapie A. Po chromatografii na krzemionce /eluent: chlorek metylenu/ otrzymano 6,3 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 88°C. Widmo IR /CHCI3/ =C-NH C=O C=O +
C=C + aromatyczne
3398-3350 cm4 1744- 1708 cm4 1620 cm4 1598 cm4 1558 cm4 1530 cm4
Etap C: Kwas 3-butylo-1,4-dihydro-8-Bromo-4-okso-3-chinolinokarboksylowy Postępowano jak w etapie C przy preparacie dla przykładu VII wychodząc z 6,3 g produktu otrzymanego powyżej w etapie B. Otrzymano 6 g poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 220°C. Widmo IR /Nujol/
Absorpcja OH/NH
-C=O
C=O +
c=c +
aromatyczne
3376 - 3316 cm4 1734- 1704 cm4 1618 cm4 1590 cm4 1560 cm4 1542 cm4 1518 cm4
169 672
Etap D: 3-butylo-8-bromo-4/'H/-chinohnon.
Postępowano tak jak w etapie D przy preparacie dla przykładu VII wychodząc z 6 g produktu otrzymanego w etapie C powyżej. Otrzymano 3,4 g poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 172°C. Widmo IR /Nujol/.
C=O +
C=C + aromatyczne
1638 cm’' 1626 cm'1 1610 cm’' 1580 cm’' 1546 cm’' 1520 cm’'
Etap E: 4-[/3-butyło-8-Bromo-4-chinolinylo/oksy]benzyl.
Mieszano przez 5 godzin w warunkach wrzenia 2 g produktu otrzymanego powyżej w etapie D, '00 cn? acetonu z 1 cm3 bromku benzylu i 2 g węglanu potasu. Po chromatografii na krzemionce /eluent: chlorek metylenu/ otrzymano 2,12 g produktu poszukiwanego. Widmo IR /CHCI3/
C=C +
aromatyczne
1598 cm’1 1554 cm’' 1498 cm’'
Przykład XVII. 4' -[[3-butylo-1,4-dihydro-8-bromo-1-chmolinylo]metylo]-/1,r -dwufenylo/-2-aarbrksylan metylu.
Przez 15 godzin utrzymywano w temperaturze 130°C mieszaninę 500 mg produktu otrzymanego w etapie E przy preparacie dla przykładu XVII i 500 mg bromometylo/1,1' dwufenylo/-2-karboksylanu metylu. Po chromatografu na krzemionce /eluent: chlorek metylenu - metanol/95-5// otrzymano 490 mg poszukiwanego produktu. Widmo ER /CHCIj
C=O aromatyczne + C=C
1720 cm’'
1625 cm’' 1614 cm’' 1583 cm’' 1540 cm’'
Przykład XVIII. Kwas 4’ [/3-butylo-1,4-dlhydro-8-bromo-4-okso-1-chlno-lny-o/metylo]-/', 1 ’-dwufenylo/-2-karboksylowy.
Postępowano tak jak opisano w przykładzie II wychodząc z 380 mg produktu otrzymanego w przykładzie XVII, stosując 10 cm3 in wodorotlenku sodu i 5 cm3 etanolu i otrzymano 120 mg poszukiwanego produktu, który rekrystalizowany z octanu etylu ma temperaturę topnienia 180°C.
Analiza dla CizHa-tNOjBr = 490,45 obliczono: C% 66,13 H% 4,93 N% 2,86 Br% 16,29 oznaczono:C% 66,40 H% 4,90 N% 2,80 Br% 16,20 Widmo ER/Nujol/
C=O C=C + aromatyczne
1706 cm’'
1622 cm’' 1602 cm’' 1556 cm’' 1528 cm’1
Preparat dla przykładu XIX: 4-[[/2-butylo-4-chinolinylo/oksy]metylo]Benzyl,
Etap A: 3-oksrheksanoaarboksylan etylu.
Do zawiesiny 27,3 g wodorku sodu /50% w oleju, przemyty 3 krotnie heksanem/ w 250 cm3 eteru dodano 70,8 g węglanu etylu w roztworze w 50 cm3 eteru. Mieszano 10 minut i dodano 30 g heksanonu. Ogrzewano przez 2 godziny w warunkach wrzenia. Dodano roztwór 35 cm3 eteru zawierającego 12 cm3 etanolu. Roztwór ochłodzono do temperatury 0°C i dodano roztwór 36 cm? kwasu octowego w 300 rn wody, dodano 12 cm3 nasyconego roztworu wodorowęglanu
169 672 sodu, wyestrahowano eterem, przemyto wodą, osuszono, przesączono i odparowano do sucha pod obniżonym ciśnieniem. Otrzymano 100 g oleju, który przedestylowano pod obniżonym ciśnieniem 0,3 kPa w temperaturze 70°C. Otrzymano 32,5 g poszukiwanego produktu. Widmo
NMR CDCl3 /250 MHz/.
CH3'CH2 0,91 ppm
CH2 środkowe 1,34'1,59 ppm
CH2-C 2,55 ppm/t/
II
0 1,28 ppm /t/
C02Et 4,20 ppm/q/
ę-CH2-ę 3,44 ppm /s/
Ó ó
Etap B: 3-/fenyIoamino/-2-heksenokarboksylan etylu.
Przez 08 godzinmieszano mieszaninę 17,9 g aniliny z 05 g 3 -okso-heksanokarboksylanu etylu otrzymanego jak w etapie A, w obecności 5 g aktywnego siliporytu. Mieszaninę reakcyjną chromatografowano przez krzemionkę /eluent: hekdsan - octan etylu 195-5//. Otrzymano 28,7 g poszukiwanego produktu. Widmo IR /CHCI3/.
NH 3260 cm
>C=O 1648 cm
C=C 1612 cm
+ 1594 cm
aromatyczne 1588 cm
Etap C: 2-Butylo-4/1H/-chInolInon.
Przez 05 minut ogrzewano w temperaturze 250°C roztwór 28,7 g związku otrzymanego w etapie B powyżej, w 60 cm3 eteru dwufenylowego. Pozostawiono do ochłodzenia roztarto w 000 cm3 pentanu, odsączoono i przemyto pentanem. Otrzymano 16,95 g poszukiwanego produktu. Temperatura topnienia 140°C. Widmo IR /CHCI3/
=C'NH 3428 cm
C=O + 1636 cm
C=C + 1606 cm
C=N 1596 cm
aromatyczne 1547 cm 1502 cm
Etap D: 0-[[/2-butylo-0-chinolinylo/oksy]metylo]Benzyl.
Przez 5 godzin mieszano w warunkach wrzenia 3 g produktu otrzymanego w etapie C, 2,8 cm3 bromku benzylu i 0,1 g węglanu potasu w 70 cm acetonu. Przelano do 100 cm3 wody, wyestrahowano octanem etylu. Po chromatografii na krzemionce /eluent: chlorek metylenu metanol 195-5/ otrzymano 3,2 g poszukiwanego produktu. Widmo IR /CHCI3/. Nieobecność OH
C=C + 1620 cm'1 1598 cm'1 aromatyczne 1568 cm'1 1508 cm'1
Przykład XIX. 0Z-[/2-Butylo-i ,4-dihydro-4-okso-i-chinolinylo/IRetylo]-/i,1 / dwufenylo/©-karboksylan metylu.
Ogrzewano 15 godzin w temperaturze 130°C mieszaninę 1 g 0-[/2-butylo-0-chinohnylo/oksy]benzylu otrzymanego w etapie D powyżej /preparat dla przykładu XIX/ 1 1,0 g bromo54
169 672 metylo-/1,1' -dwufenylo/-2-karBoksylanu metylu. Po chromatografii na krzemionce otrzymano 1,3 g poszukiwanego związku.
Widmo IR/CHC13/
C=O układ sprzężony + aromatyczne
1725 cm4 1623 cm4 1602 cm4 1575 cm4 1555 cm4
Przykład XX. Kwas 4z-[/2-Butylo-1,4-dihydro-^-okso-1-chinoli^inyl<^/m^tt/lo]^/1,1/ -dwufenylo/-2-karBoksylowy.
Postępowano tak jak w przykładzie II, wychodząc z produktu otrzymanego w przykładzie XIX, stosując 3 cm3 in wodorotlenku sodu i 2 cm3 etanolu. Po rekrystalizacji z dwumetyloformamidu otrzymano 155 mg poszukiwanego produktu o temperaturze topnienia 260°C.
Analiza dla C 27H2SNO 3 = 411,48 obliczono: C% 78,80 H%6,12 N% 3,4 oznaczono:C% 78,60 H% 6,00 N% 3,3 Widmo IR /Nujol/
C=O C=O +
C=C + aromatyczne
1692 cm4
1616 cm4 1596 cm4 1550 cm4 1532 cm4 1496 cm4
Preparat dla przykładu XXI· 3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-4-okso-1-chinolina. Wprowadzono 1 g produktu otrzymanego w etapie E przy preparacie dla przykładu I w 60 cm3 metanolu. Dodano około 10 mg tlenku platyny 1 uwodorniano pod ciśnieniem około 20 kPa. Po około 3 godzinach mieszania w temperaturze otoczenia dodano 10 mg tlenku platyny i mieszano 16 godzin pod ciśnieniem 20 kPa wodoru. Przesączono roztwór i odparowano. Po chromatografii /eluent: chlorek metylenu - metanol /98-2// otrzymano 0,6 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 223°C. Widmo LR /chloroform/ =C-N-H > =O układy sprzęzone
3430 cm4 1632 cm4 1538 cm4 1510 cm4
Przykład XXIA: 4'-[/3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-4-okso-1-chmohnylo/metylo]/1,1' -dwufenylo/-2-karboksylan metylu, jak również B: 4'-[//3-Butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro4-chinolinylo/oksy/metylo]-/1,1' -dwufenylo/-2-karboksylan metylu.
Wprowadzono 0,4 g produktu otrzymanego przy preparacie dla przykładu XXI do 10 (Y bezwodnego acetonu. Dodano 0,52 g węglanu potasu i 0,6 g bromometylo/1,1' -dwufenylo/-2karBoksylanu metylu. Ogrzewano przez noc w warunkach wrzenia, po czym przelano mieszaninę reakcyjną do 100 cm3 wody wyestrahowano fazę wodną 3 krotnie 50 cm 3 octanu etylu. Osuszono 1 odparowano do sucha. Po chromatografii /eluent: chlorek metylenu - metanol 98-2/ otrzymano 0,45 g oczekiwanego produktu A oraz 0,15 g produktu B. Widmo IR produktu A /chloroform/ > =O C=C aromatyczne
C=O
1726 cm4 1637 cm4 1595 cm4 1547 cm4 1495 cm4
169 672
Widmo IR produktu B /chloroform/ > =O aromatyczne
1720 cm4
1617 cm4 1600 cm4 1589 cm 1519 cm4 1482 cm4
Przykład XXII: Kwas4/-[/3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-4-okso-1-chinolinylo/:metylo]-/1,1 -dwufenylo/-2-karboksylowy.
Wprowadzono 0,43 g produktu A otrzymanego w przykładzie XXI do 10 cm3 ln roztworu wodorotlenku sodu. Ogrzewano 1 godzinę w temperaturze 60°C, mieszano przez około lgodzinę i dodano 1 cm3 etanolu. Mieszano przez noc w temperaturze około 40°C, ochłodzono do temperatury otoczenia i dodano powoli lodowatego kwasu octowego aż do krystalizacji kwasu. Mieszano przez około 1 godzinę, odsączono, przemyto wodą a anstppnie eterem. e.k]yystalizowao o s80 crn enanulu i otrzymano 0,310 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia 260°C. Widmo IR /Nujol/.
>=0 układ sprzężony C=0 C=C aromatyczne
1672 cm4 1630 cm4 1600 cm4
1535 cm4 1520 cm4
Wychodząc z produktu B również otrzymanego w przykładzie XXI i postępując w takich samych warunkach jek dla otrzymanie produktu z przykładu XXII wychodząc z produktu A z przykładu XXI otrzymano kwas 4'-[//3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydrz-4okso-1 -ohlnolinylz/oksy/metylo]-/1,1' -dwufenylo/-2-karBoksylowy.
Preparat dla przykładu XXIII.
Etap A: 3-butylo-4-hyd]:Όksy-2,6-chinolinzdlkerbzksylan 2-etylu 6-metylu. e/2-butylo-3-[/4-metzksykarBonylz/fenylz/amlao]-2-pΓopenodwuk;wboksylandwuetylu Użyto 27,8 g 4-αminobeazzesαnu metylu 147 g 2-Butylz-3-oksopropanodwukarboksytanu dwuetylu i dodano 2 g aktywnego silipontu. Mieszano przez około 30 godzin w temperaturze 60°C. Po chromatografii /eluent: heksan-octan etylu 95-5/ otrzymano 70 g oczekiwanego produktu.
b/ 3-butylz-4-hydrzksy-2,6-chlazlinodwukerBoksylea 2-etylu 6-metylu.
g produktu otrzymanego powyżej w punkcie a/ zmieszano z 70 cm3 Dowthermu. Ogrzewano w temperaturze około 250°C przez około 30 minut, chłodzono, roztarto w eterze i odsączono. Otrzymano 45 g oczekiwanego produktu o temperaturze 160°C. Widmo IR /chloroform/.
=C-NH>=O aromatyczne C=C
3422 cm4 3380 cm4
1742 cm4 1715 cm4 1631 cm4
1603 cm4 1577 cm4 1525 cm4
Etap B: Kwas 3-butylo-4-hydrzksy-6-ohlazllnokarbzksylzwy.
a/ Kwas 3-Butylo-1,4-dihydro-4-hydroksy-2,6-chinolinodwukarboksylowy.
Użyto 40 g produktu otrzymanegopowyżej w etapie A w 150 cm3 stężonego wodorotlenku sodu i dodano 15 cm3 etanolu. Ogrzewano przez około 4 godziny w temperaturze około 80°C, dodano 100 cm3 mieszaniny wody z lodem, zakwaszono kwasem solnym stężonym, odsączono, przemyto wodą i osuszono. Otrzymano 24 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia >260°C.
b/ Kwas 3-butytz-4-hydrzksy-6-ohlaolinzkarboksylzwy.
Użyto 24 g produktu otrzymanego powyżej w punkcie a/ w 350 cm3 Dowthermu, ogrzewano w temperaturze około 250°C przez 5 godzin, ochłodzono do temperatury otoczenia, roztarto w eterze, odsączono, przemyto wodą i osuszono. Otrzymano 17,8 g oczekiwanego produktu. Temperatura topnienia > 260°C.
169 672
Widmo IR /Nujol/ >=O
C=C aromatyczne
1702 cm1 1682 cm 1640 cm'1 1616 cm1 1597cm
1568 cm1 1492 cm
Etap C: 3-butyIt^^(^^lhy<dn^l^i^;yT^K^t^t^l0'^^^/1HH/-chinolina.
Użyto 3 g produktu otrzymanego powyżej w etapie B w 800 cm3 tetrahydrofuranu. Dodano 1,8 g czterowodorku litowo glinowego i mieszano przez około 5 godzin w temperaturze otoczenia. Dodano około 5 cm roztworu tetrahydrofuran-woda 80-20, powoli dodano nasycony roztwór soli podwójnego winianu, przesączono, przemyto wytrącony osad tetrahydrofuranem i osuszono. Otrzymano 2,5 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia >260°C. Widmo IR /Nujol /.
C=O układ sprzężony aromatyczny
1638 cm
1620 cm
1568 cm 1550 cm 1508 cm 1490 cm
Etap D: 3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-6-metylo-4-/1H7-chinolinta/1//również 3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksymetylo-4-/1H/-chmolina/2//.
Utrzymywano 0,5 g produktu otrzymanego powyżej w etapie C w 100 cm3 metanolu, dodano 10 mg tlenku platyny i uwodorniano pod ciśnieniem około 30 kpa przez około 24 godziny. Przesączono, przemyto metanolem i osuszono. Po chromatografii /eluent: chlorek metylenu - metanol 95-5/otrzymano 0,47 g oczekiwanego produktu Ul. Temperatura topnienia około 260°C. Widmo IR /NUjol /1//:
>=O układ sprzężony C=N
1632 cm'1 1603 cm 1500 cm
C'N
Przykład XXIII /AJ: 4'-[/3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-6-metylo-4-okso-1-chinolinylo/metylo]-/1,T dwufenylo/-2-karboksylan metylu oraz /B/ 4'[/butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro6-metylo-4-chinolinylo/oksy/metylo]-/1, Y -dwufenylo/-2-karboksylan metylu.
Postępowano tak jak w przykładzie XXI wychodząc z 0,45 g produktu /A/ otrzymanego powyżej w etapie D przy preparacie dla przykładu XXIII w 20 cm3 bezwodnego acetonu, dodano 0,55 g węglanu potasu i 0,61 g bromometylo/1,1'-dwufenylo/-2-karboksklanu metylu. Ogrzewano przez około 3 godziny w warunkach wrzenia, przelano mieszaninę reakcyjną do 100 cm3 wody, fazę wodną wyestrahowano 3 krotnie 50 cm3 octanu etylu, osuszono fazę organiczną i odparowano. Po chromatografii /eluent: chlorek metylenu - metanol 95-5/ otrzymano 0,58 g oczekiwanego produktu /A/. Otrzymano również 0,1 g produktu /B/. Widmo ER /chromoform produkt AJ
-C-OCH3
O c=o
C=C aromatyczne
1725 cm'1 1434 cm 1638 cm 1600 cm 1545 cm 1494 cm
Przykład XXIV. Kwas 4'-[(3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-6-metylo-4-oksol-chinohnylo)metylo]-(1,Γ-dwufenylo)-2-karboksylowk
Postępowano tak jak w przykładzie XXII wychodząc z 0,4 g produktu z przykładu XXIII (A) w 10 cm3 2n wodorotlenku sodu. Mieszano przez noc w temperaturze około 60°C, ochłodzono do temperatury otoczenia, zakwaszono lodowatym kwasem octowym,
169 672 zdekantowano, roztarto w 2n roztworze kwasu solnego odsączono, osuszono, rekrystalizowano z 50 cm3 mieszaniny etanol - woda (49-1) i otrzymano 0,220 g oczekiwanego produktu o temperaturze topnienia 225°C. Widmo IR (Nujol) >=O 1675 cm4 16(8 cm4
C=C aromatyczne 1000cm4 1333an4 5517 0-4
- Wychodząc z produktu (B) również otrzymanego w przykładzie XXIII i postępując w takich samych warunkach jak dla otrzymania produktu przykładu XXIV z produktu (A) z przykładu XXIII można otrzymać kwas 4'-[[(3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-6-metylo4-chinolinylo)oksy]metylo]-(1,1'-dwufenylo)-2-karboksylowy,
- Wychodząc z produktu (2) otrzymanego również z etapu D preparatu dla przykładu XXIII i postępując w taki sam sposób jak dla otrzymania produktu przykładu XXIII z produktu /1/ z powyższego etapu D można otrzymać produkty /A1/ 4’-[/3-butylo-1, 4, 5, 6, 7, 8-heksahydro-6-hyd:^c^]k^;y^<^'t^lo-‘4^i^;kso-1-ch.inolt^^l(^y^^(ety]^io]-/'1,1 ’-dwufenylo/-2-karboksylan metylu jak również /B1/ 4’-[[/3-butylo-1, 4,5, 6, 7, 8-heksahydro-6-hydroksymetylo4-chmolinylo/oksy]metylo]-/1, 1 ’-dwufenylo/-2-karboksylan metylu.
Wychodząc z produktów /A/ i /B1/ zdefiniowanych powyżej i postępując w taki sam sposób jak dla otrzymania produktu przykładu XXTV można otrzymać odpowiednio z/A1/ kwas 4'-[/3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksymetylo-4-okso-1 -1 -chmol iny lo] -11,1dwufenylo/-2-karboksylowy zaś z /B1/ kwas 4'-[[/3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-6-hydroksymetylo-4-chinolinylo/oksy]metylo-/1)1' -dwufenylo/-2-karboksylowy.
Produkty z przykładów XXV do XXXVIII, które przedstawiono poniżej odpowiadają wzorowi 1B zdefiniowanemu powyżej, w którym X oznacza atom wodoru, R1 oznacza rodnik n-butylowy, R 5-Y oznacza rodnik o wzorze 48, A oznacza grupę C-R4 a R2, R3 i R4 oraz M mają znaczenia podane w tabeli 1.
Tabela 1
Przykład R2 R3 R4 R5
XXV 6-COOH H H COOH
XXVI 6-CH2OH H H COOH
XXVII H 8-COOH H COOH
XXVIII H H COOH COOH
XXIX 6-CON H COOH COOH
XXX H 7-CHO COOH COOH
XXXI H 7-/CH2/2COOH COOH COOH
XXXII 6-COOH H COOH COOH
XXXIII 6-CHO H COOH COOH
XXXIV 6-/CH2/2-Ph H COOH COOH
xxxxv H 7-COOH COOH COOH
XXXXVI H 8-CF3 COOH COOH
XXXVII H 7-CH2-COOH COOH COOH
XXXVIII H wzór 49 COOH wzór 51
Produkty z przykładów XXV do XXXVIII sporządzono w sposób przedstawiony dla produktów z przykładów opisanych powyżej.
Produkty z przykładów xXv do XXXVIII scharakteryzowano w tabeli 2 za pomocą ich temperatur topnienia i wyników mikroanalizy chemicznej.
169 672
Tabela 2
Przykład Temp topnienia °C Mikroanaliza
obliczono oznaczono
C% H% N% C% H% N%
XXV >260 73,83 5,55 3,07 73,1 5,4 3,0
XXVI 258 76,17 6,16 3,14 76,1 6,2 3,1
XXVII 219 73,83 5,53 3,07 73,7 5,2 2,9
XXVIII 248 73,83 5,53 3,07 73,9 5,5 3,1
XXIX 150 75,57 6,30 5,5 75,7 6,2 5,4
XXX 225 76,51 5,73 3,18 76,7 5,7 3,0
XXXI 210 74,52 6,04 2,90 74,4 5,9 2,9
XXXII >260 74,83 5,65 2,9 74,6 5,6 2,7
xxxm >260 76,50 5,73 3,18 76,1 5,8 3
XXXIV 250 81,50 6,45 2,72 81,2 6,4 2,6
XXXV >260 74,83 5,65 2,91 74,6 5,9 3,1
XXXVI 196 70,14 5,04 70,2 5,1
XXXVII 245 74,18 5,80 2,98 74,0 5,9 2,9
XXXVIII rozkład 190-195 72,16 6,05 15,78 71,9 6,1 15,1
Produkty przedstawione w poniższej tabeli stanowią przykłady XXXIX-LXVI odpowiadające wzorowi 52, w którym A, B i C mają znaczenia i usytuowania w pierścieniu /w pozycjach 5, 6,7 lub 8/ podano poniżej w tabeli, L oznaczają liczby 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7 lub 8, które mają następujące znaczenia: - cyfry 1 do 6 oznaczają rodnik dwufenylowy o wzorze 53, taki, że:
. cyfra 1 odpowiada Li o znaczeniu -CH=CH-CO2CH3 . cyfra 2 odpowiada Li o znaczeniu -CH=CH-C02H . cyfra 3 odpowiada Li o znaczeniu -CO2CH3 . cyfra 4 odpowiada L' o znaczeniu -CO2H . cyfra 5 odpowiada Li oznaczającemu rodnik tetrazolilowy przeprowadzony w sól rodnikiem trójfenylowym, . cyfra 6 odpowiada Li oznaczającemu rodnik tetrazolilowy o wzorze 54 . cyfra 7 odpowiada Li o znaczeniu -SO2-NH-CO-NH-CH2-CH=CH2, . cyfry 8 i 9 oznaczają rodnik fenylowy o wzorze 55, takim, że:
. cyfra 8 odpowiada L2 o znaczeniu -CH2CO2CH3 . cyfra 9 odpowiada L 2 o znaczeniu -CH2-CC2H
K ma znaczenie podane w poniższej tabeli a ugrupowanie o wzorze 56 oznacza bądź grapę o wzorze 57 oznaczoną literą Q w kolumnie zatytułowanej N, bądź grupę o wzorze 58 oznaczoną literą TQ w kolumnie zatytułowanej N.
Produkty te otrzymano tymi samymi sposobami co wskazane powyżej. T.t.°C oznacza temperaturę topnienia produktów
169 672
Przykład nr A B C K L N T.t.°C
XXXIX H H H nBu /9/ Q 166
XL 6-CH3 H H nBu /41 Q 215
XLI H H H nBu /6/ TQ >260
XLII wzór 59 H H nBu /4/ TQ 191
XLIII H 7-CO2H H nBu /4/ TQ 236
XLIV 6-CH2.S-C6H5 H H nBu /4/ Q 210
XLV H H H nBu /2 / Q 140 rozkład
XLVI H 8-CH3 H nBu /4/ Q 201
XLVII 6-CH2-O-C2H5 H H nBu /4/ Q 175
XLVIII H wzór 60 H nBu /4/ Q 205
XLIX H 8-CO2CH3 H nBu /6/ Q 217
L H 8-CO2H H nBu /6/ Q 252
LI 6-CH=CH-CóH5/Z/ H H nBu /4/ Q 212
LII H H H nBu /6/ Q 255
LIII 5-CH3 7-CH3 H nBu /6/ Q 158
LIV H 7-CO2H H nBu /6/ Q 190
LV H 8-CO2H H CH3 /6/ Q >260
LVI H wzór 61 H nBu /6/ Q 190
LVII wzór 62 H H nBu /6/ Q 182
LVIII wzór 62 wzór 63 H nBu /4/ Q 160
LIX wzór 62 8-CO2H H C2H5 /6/ Q >260
LX 6-CH=CH-C6N5 H H nBu 141 Q 244
LXI 6-CH2-S-C6H5 H H nBu /6/ Q >260
LXII 6-CH2-S-C6H5 H H nBu /6/ Q >260
LXIII 6-CH2-S-CH3 H H nBu /6/ Q 210
LXIV 6-F 7-F 8-F nBu /6/ Q 243
LXV 6-F wzór 65 8-F nBu /6/ Q 203
LXVI H 8-CO2H H CO2H /6/ Q 196
Wśród produktów o wzorze 1D takich jak zdefiniowane powyżej, otrzymanych sposobem według wynalazku, można wymienić zwłaszcza produkty przedstawione wzorami 50 i 64, które otrzymano jak produkty przykładów LXVII i LXVHI.
Badania farmakologiczne.
1/ Test na receptor angiotensyny II.
Stosowano świeży preparat błonowy otrzymany z wątroby szczura. Tkankę roztarto w polytronie w roztworze Buforowym Tris 50 mmoli, pH 7,4, roztartą masą poddano następnie 3' wirowaniom przy 30 000 g przez 15 minut z rozprowadzaniem pośrednich osadów w Buforze Tns pH 7,4.
Z ostatnich osadów sporządzono zawiesinę w Buforowym roztworze inkubacyjnym o pH 7,4/Tns 20 mmoli, NaCl 135 mmoli, KC110 mmoli, glukoza 5 mmoli, MgCl2 19 mmoli, fluorek fenylometylosulfonylu 0,3 mmoli, batricyna 0,1 mmol /surowica albuminy bydlęcej 0,2%/.
Rozdzielono frakcje na 2 ml porcje w probówkach do hemolizy i dodano 125J angiotensyny II /25 000 DPM/proBówkę/ oraz Badany produkt./ Produkt najpierw Badano 3 razy przy 3 x 1θ'5 mola/. Ponieważ Badany produkt wypiera więcej niż 50% radioaktywności specyficznie zwią60
169 672 zanej z receptorem, został ponownie poddany badaniu w zakresie 7 stężeń, ażeby określić stężenie, które inhibituje 50% radioaktywności specyficznie związanej z receptorem. Tym sposobem określono stężenie inhibitujące 50%.
Wiązanie niespecyficzne oznaczono przez dodanie produktu z przykładu 90 europejskiego opisu patentowego 0253310 do 10'5 mola/ 3 razy/. Inkubowano w temperaturze 25°C przez 150 minut, przeniesiono do łaźni wodnej o temperaturze 0°C na 5 minut, przesączono pod próżnią, przepłukano buform Tris o pH 7,0 i policzono radioaktywność w obecności scyntylacyjnego Tritona.
Wynik wyrażony jest bezpośrednio w stężeniu hamującym 50% /CI50/ to znaczy w stężeniu badanego produktu, wyrażonym w mmolach, potrzebnym do wyparcia 50% specyficznej radioaktywności przyłączonej do badanego receptora.
Wyniki:
Produkt z przykładu CI50 w nanomolach
X 92
IV 180
VI 400
XVI 79
XVIII 74
XXII 90
XXX 54
LII 8,7
2/Wykazanie działania antagonistycznego angiotensyny II na wyodrębnioną żyłę zwrotną.
Pobrano żyłę zwrotną od samców szczurów Wistar /około 350 g/ /1FFA Credo Francja/ po przemieszczeniu szyjnym i szybko włożono do roztworu fizjologicznego, o poniższym składzie, w temperaturze otoczenia. Około 1 rr pierścień zmontowano w kąpieli do wyodrębnionego organu, zawierającej 20 ml roztworu fizjologicznego o składzie w mmolach: NaCl 118,3 - KC1 0,7 - MgSOó 1,2 - KHcPOó t,c - NaHCO3 25 - glukoza 11,1 - CaCl2 2,5. Środowisko utrzymywano w temperaturze 37°C i natleniano mieszaniną Cc 95%, COc 5%. Przyłożone naprężenie początkowe wynosi 1g, pierścienie pozostawiono w spoczynku na 60 do 90 minut. Ażeby uniknąć spontanicznego skurczenia do kąpieli inkuBacyJneJ dodano verapanil /1.10‘6m/.
Pod koniec okresu spoczynku do kąpieli InkubacyJnee dodano angiotensynę II /hipertensyna Ciba/ 3.10’8 mola i pozostawiono w kontakcie z preparatem przez 1 minutę. Operację tę powtarzano co 30 minut, tkankę przemywano 3 lub 0 krotnie pomiędzy dwoma stymulacjami angiotensyną. Badany związek wprowadzano do kąpieli na 15 minut przed nową stymulacją angiotensyną. Stosowano wzrastające stężenia cząsteczek, CI50 /stężenie dające 50% inhibicję reakcji na angiotensynę/ może być obliczone, tutejsze jest wyrażone w nanomolach. Wyniki:
Produkt z przykładu CI50 w nanomolach
X 31
w 96,5
VI 66
XII 49
XVI 31,7
3/ Badanie działania antagonistycznego angiotensyny II u szczurów pozbawionych rdzenia.
Samce szczurów Sprague-Dawley /250 - 350 g/ uśpiono za pomocą iniekcji dootrzewnowej pentoBarbitalem sodowym /60 Rg/kg/. Ciśnienie tętnicze rozkurczowe rejestrowano za pomocą cewnika /PE50/ heparyny wprowadzonej do lewej tętnicy szyjnej zwierzęcia połączo169 672 nego z kalkulatorem ciśnienia /Gould, Pressure Processor/ za pośrednictwem czujnika ciśnienia Goulda.
Cewnik wprowadzono do prawej żyły szyjnej w celu iniekcji Badanych cząstek.
Zwierzę umieszczono pod wspomaganym oddychaniem. Wykonano obustronne cięcie nerów Błędnych Zatem szczur został pozbawiony rdzenia.
Po wystarczająco długim okresie stabilizacji przystąpiono do badania antagonizmu związków wobec angiotensyny II /Hypertensine Ciba/.
- Trzy iniekcje kolejne angiotensyny II /0,75 mikrogramów/kg/ w przedziale czasowym co 15 minut pozwoliły na uzyskanie pozytywnej reakcji powtarzalnej i trwałej.
- Przy przestrzeganiu 15 minutowej okresowości podawania angiotensyny II, badane cząstki podawano drogą iniekcji na 5 minut przed angiotensyną II.
Działanie angiotensyny II zwiększające ciśnienie krwi w obecności czynnika antagonistycznego wyrażono jak % działania zwiększającego ciśnienie krwi przez samą angiotensynę II. Oznaczono również dawkę inhibitującą w 50% Badane działanie.
Każde zwierzę stanowiło swoją własną próbę kontrolną.
Wyniki:
Produkt z przykładu Dawka inhibitującą w 50% /mg/kg/
X 1,27
IV 7,55
VI 6,55
XII 3,76
XVI 1,2
XVIII 3,9
XXXVII 0,61
XXXVIII 0,23
XXII 1
XXVII 0,21
4/ Próba biernego unikania.
Samce myszy /CDi Charles River/ o wadze 25-30 g umieszczono w części oświetlonej Boksu z dwoma przedziałami połączonymi jednym otworem.
W chwili przechodzenia myszy z przedziału oświetlonego do przedziału ciemnego otwór zamykał się i była natychmiast karcona ładunkiem elektrycznym w łapy. Zwierzę poddane takiemu postępowaniu nauczyło się zapamiętywać karę. W rezultacie, jeśli pozostawało w przedziale oświetlonym, będzie zatem unikało przekraczania otworu i ponownego wchodzenia do przedziału ciemnego.
Dla wywołania amnezji zwierzęta potraktowano acopolaminą/0,7 mg/kg I.P./ na i 5 minut przed przyuczaniem. Produkty podawano drogą doustną w dawkach 0,1; 0,25; i; 2,5; 10; 25; 100; 250; 1000 (ig/kg.
Każdą dawkę podawano 10-50 zwierzętom.
Działanie produktów przeciw utracie pamięci oceniano 24 godziny po podaniu produktów, według protokołu stosowanego przy uczeniu zwierząt.
Jako parametr oceny stosowano czas dany zwierzęciu dla powrotu do przedziału ciemnego / czas ograniczono do 180 sekund.
W tych samych warunkach doświadczenia, zwierzęta kontrolne wchodziły w przedziałach czasowych 40-50 sekund.
169 672
Przykład % wydłużenia czasu ukrycia w stosunku do zwierząt kontrolnych
dawka gg/kg s c
0,1 0,25 1 2,5 10 25 100 250 1000
XXII 8/20/ 26/20/ 66/20/ 128/20/ 127/20/
XXVII 23/20 37/20/ 65/30/ 91/30/ 144/20/ 126/20/
XXXI 1/10/ 57/10 118/30 /132/20/ 131/20/ 101/10/ 158/10/
XXXIX 24/20/ 49/20/ 98/20/ 105/20/ 122/20/
XXXVII 20/20/ 31/20 84/30/ 93/20/ 190/20/ 225/20/ 149/20/
XL 3/20/ 29/20/ 112/30/ 110/20/ r^^y/20/
Produktami aktywnymi są te, które skutkują w znacznym wydłużeniu czasu ukrycia, przy krzywej dawka-reakcja w postaci dzwonu.
Wyniki podane w powyższej tabeli wyrażone są w % wydłużenia czasu ukrycia odpowiednio w stosunku do zwierząt kontrolnych.
169 672
r3q Rga Ya
Wzór 1'A
169 672
Wzór 1D
Wzór 1G
NH2
Wzór 2D
169 672
Ri -HC-C=O alkO2C R'4 Wzór 3
r2B CCbalk
R’3B
Wzór 4D
°3/κΛ N r'3B H r'1B
Wzór 5D
Hal-R'5-YB Wzór 6
Wzór 6C
R'2B ?-R5’Y' R'1
R'3B
Wzór 7
169 672
Wzór 11
R3B
Wzór 9
-CO-N'
Λβ-λ r7©
Wzór 12
R3B
Wzór 10
-N-CO-N R6B 'Rg
R17 /B Wzór 13
Wzór 14 ©6B-N(RV5)-S(O)m3-N ^r7B'
Wzór 15
N
Wzór 16
169 672
R?R
Wzór 22
Wzór 18 Wzór 19
CO-N
Λ,
Re,
R? Wzór 23
N ^R© Wtór 24
Wzór 20
-N-CO-N i \ /
Rj7 R7~
WZó'^ 25 .R
10,
-CO-N >1Wzór 26 ©12''\
Wzór 27
R2C
Wzór 28
R 2P
R3c
Wzór 29
R3c
Wzo'r 30
169 672
S Ο 2 - N H-CO-NH-C Η2~\Ο/— C L Wzór 31 so2-nh-co-nh-ch2©^
Wzór 34
-so2-nh-co-nh-ch2
-so2-nh-co-nh-ch2-c=ch
NXN
Wzór 32
Wzór 35
-so2-nh-co-nh-ch2-ch2^3>
N x
-SO2-NH-CO-NH-(CH2K )
Wzór 33
Wzór 36
Wzór 38
Wzór 39
169 672
Rfo
Wzó 01 Wzór 00 r2B.
R2ą
r'3B
Wzór 02
R3a Wzór 05
HO'
NH2
Wzór 06
169 672
7-ΰΟθ
Wzór49
Κ
Wzór 52
Wzór 54 Wzór 55
Wzór 56
169 672
Wzór 57 Wzór 58
6-C-N 1
II
O
Wzór 59
7Wzór 60
7-C-0-^-N<
II o
Wzór 61
6-CH2-S
Wzór 62 7<Η2ΫΝΟ
O
Wzór 63
169 672
Departament Wydawnictw UP RP. Nakład 90 egz Cena 6,00 zł

Claims (11)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny o wzorze ogólnym ID, w którym ugrupowanie o wzorze 9 przedstawiają wzory 10 lub 11, w których D1, D2, D3 i D4 jednakowe lub różne oznaczają rodnik metynowy lub rodnik metylenowy ewentualnie podstawiony rodnikiem dobranym spośród Rb, R2B i R3b; Rib- oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, przy czym wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione, rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, zestryfikowany, w postaci soli lub amidu, Rb, R2B i R3B jednakowe lub różne oznaczają (a) atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy zawierający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, zestryfikowany lub w postaci soli, cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, acyloksy zawierający co najwyżej 12 atomów węgla, (b) rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkoksy lub alkilotio, które są proste lub rozgałęzione, zawierają co najwyżej 6 atomów węgla i są ewentualnie podstawione, (c) rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy, aryloksy lub arylotio, w których rodniki alkilowe i alkenylowe proste lub rozgałęzione zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, zaś w rodnikach arylowym, aryloalkilowym, aryloalkenylowym lub arylotio, rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów dobranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione, (d) rodnik o wzorze 12, o wzorze 13 lub o wzorze 14, w których albo R1, Rób i R7B lub Rsb i H9B jednakowe lub różne oznaczają:
    - atom wodoru,
    - atom karboksylowy wolny, zestryfikowany, w postaci soli lub amidu,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowca i rodnika hydroksylowego,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierające 2-6 atomów węgla podstawione rodnikiem alkoksylowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
    - rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, zaś w rodnikach arylowym lub aryloalkilowym rodnik alkilowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów dobranych spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego, przy czym rodniki te zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego,
    - rodnik -(CH2)m1-S(O)m2-Z-Ri4, w którym ml oznacza liczbę całkowitą 0-2, korzystnie 2 i albo -Z-R14 oznacza -NH2, albo Z oznacza rodniki -N(Ri5)-,, -N(Ris)-CO-,
    -N(Rió)-CO-N-(Rió)- lub wiązanie pojedyncze, R14 oznacza rodnik alkilowy, alkoksylowy, alkenylowy lub arylowy przy czym rodniki te są ewentualnie podstawione, zaś R15 i Rió jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub Ri4 takie jak zdefiniowano powyżej, albo Rób lub R7B lub Rsb i R9B tworzą odpowiednio razem z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluoro169 672 metylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego, przy czym rodniki te zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo RgB i R9Bjednakowe lub różne lub jeden z Rób lub R7b oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla;
    (e) rodnik - (CH2)mi - S(0)m2-Z'-R'i4, w którym ml oznacza liczbę całkowitą 0-4 a m2 oznacza liczbę całkowitą 0-2, korzystnie 2, tak, ze gdy ml jest różne od 0, -Z'-R'u oznacza rodnik aminowy ewentualnie podstawiony jednym lub dwoma rodnikami spośród rodników alkilowych lub alkenylowych zawierających co najwyżej 6 atomów węgla 1 rodnika fenylowego, przy czym same te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowca, rodnika hydroksylowego, rodnika alkilowego lub alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla, rodnika trójfluorometylowego, karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, cyjano lub tetrazolilowego, albo, gdy ml ma którąkolwiek z podanych wartości Ri4 oznacza rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla lub rodnik arylowy, przy czym same te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowca, rodnika hydroksylowego, alkilowego i alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla, rodnika trójfluorometylowego, karboksylowego wolnego, w postaci soli, zestryfikowanego lub w postaci amidu, cyjano lub tetrazolilowego a Z' oznacza wiązanie pojedyncze lub rodniki -N(R'i 5)-, -N(R'is)-CO-, -N(R'is)CO2-, -N(R'i5)-CO-N(R,ió)- 1 - N(R i5)-S O (0)m3-, lub -Z -R14 oznacza grupę o wzorze 15, w którym R'15 i RYjednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub mają znaczenia podane dla R'i4, m3 oznacza liczbę całkowitą 0-2 a Rób i R78 mają znaczenia podane powyżej,
    X oznacza atom tlenu lub siarki,
    A oznacza atom azotu lub rodnik C-R4, w którym R4 może przyjąć znaczenia podane dla rodnika Rib, przy czym gdy A oznacza atom azotu lub rodnik CH, Rib nie oznacza atomu wodoru,
    R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
    Yb oznacza rodnik -Y18-B-Y2B, w którym Y ib oznacza rodnik arylowy jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te ewentualnie zawierają jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu lub siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród rodników, które mogą oznaczać Rb, R2B lub R.3b; B oznacza bądź wiązanie pojedyncze pomiędzy Yib 1 Y2B, bądź jeden z następujących rodników dwuwartościowych: -CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-(CH 2)n- lub -S-(CH2)n-, gdzie n jest równe 0-4, Y 2b oznacza albo, jeśli B oznacza wiązanie pojedyncze, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub izoksazolowy, albo gdy którekolwiek ze znaczeń B i Y2B jest jednakowe lub różne od Y ib, ma znaczenie podane dla Y ib; za wyjątkiem produktów o wzorze ogólnym ID, w którym ugrupowanie o wzorze 9 bądź oznacza grupę o wzorze 10, w którym Rb oznacza atom wodoru, każdy z Di, D2, D3 i D4 oznacza rodnik metynowy, X oznacza atom tlenu i albo A oznacza rodnik CH podstawiony rodnikiem metylowym, który sam z kolei jest podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, wszystkie trzy Rib, R2B i R3B jednakowe oznaczają atom wodoru a -Rs-Yb oznacza rodnik benzylowy podstawiony atomem fluoru, albo A oznacza rodnik CH, wszystkie trzy Rib, R2B i R.3B jednakowe oznaczają rodnik metylowy a -R5-YB oznacza rodnik benzylowy, albo A oznacza atom azotu, Rib oznacza rodnik etylowy podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, cyjano lub karbamoilowym, jeden z R2B i R3B oznacza atom wodoru a drugi oznacza rodnik alkilowy, alkoksylowy lub fenylowy, -R5-Yb oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, alkoksylowym lub fenylowym, bądź oznacza grupę o wzorze 16 a A i Rib są takie, że albo A oznacza rodnik metynowy podstawiony rodnikiem alkilowym, a Rib oznacza atom wodoru albo A oznacza rodnik metynowy a Rib oznacza rodnik alkilowy; R5 oznacza CH2 a Yb oznacza rodnik dwufenylowy podstawiony w pozycji orto pierścienia nie związanego z R5 rodnikiem karboksylowym lub tetrazolilowym, przy czym wymienione pochodne o wzorze ID występują we wszystkich postaciach izomerycznych ewentualnie racemicznych, enancjomerów i diastereoizomerów, jak również soli addycyjnych
    169 672 z kwasami mineralnymi lub organicznymi lub z zasadami mineralnymi lub organicznymi wymienionych produktów o wzorze ID, znamienny tym, ze poddaje się reakcji produkt o wzorze 2D, w którym D'i, D'2, D'3, D4, R'b, R'2b i R'3B mają znaczenie podane powyżej odpowiednio dla D3, D2, D'3, D4, R'b, R2b i R3b, w których ewentualne reaktywne grupy funkcyjne zostały ewentualnie zabezpieczone grupami ochronnymi, a produktem o wzorze 3, w którym R'ib i R'4, mają znaczenia podane odpowiednio dla R;b i R4, w których ewentualne reaktywne grupy funkcyjne zostały ewentualnie zabezpieczone grupami ochronnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, otrzymując produkty o wzorze 4D, w którym D3, D2, D'3, D4, R'b, R2b, R'4 i alk mają znaczenia podane powyżej, które cyklizuje się otrzymując produkty o wzorze 5D, w którym D2, D2, D'3, D4, R'b, R2b i R3b i R'4 mają znaczenia podane powyżej, po czym w otrzymanym związku o wzorze 5D ewentualnie przekształca się grupę okso w grupę tiokso za pomocą odczynnika Lawessona lub pięciosiarczku fosforu, następnie związek o wzorze 5D, w którym X oznacza atom tlenu lub siarki poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca a R5 i Y'b mają znaczenia podane powyżej odpowiednio dla R5 i Yb, w których ewentualne reaktywne grupy funkcyjne zostały ewentualnie zabezpieczone grupami ochronnymi, otrzymując produkt o wzorze 1'D, w którym ugrupowanie o wzorze 37 oznacza grupę o wzorze 38 lub o wzorze 39, w którym D'1, D3, D3, D4, R'b, R2b i R3b, R'4 R'5 i Y'b mają znaczenia podane powyżej, A oznacza rodnik C-R'4 lub atom azotu a X ma znaczenie podane powyżej, przy czym produkty o wzorze 1'D, w których ugrupowanie o wzorze 37 oznacza grupę o wzorze 38 poddaje się ewentualnie reakcji uwodorniania produkty o wzorze 1'D, w których ugrupowanie o wzorze 37 oznacza grupę o wzorze 39, po czym z otrzymanych produktów ewentualnie usuwa się grupy ochronne, a następnie otrzymane produkty w postaci wolnych kwasów ewentualnie przeprowadza się w sole lub estry, produkty w postaci soli lub estrów ewentualnie przekształca się w wolne kwasy, a produkty w postaci racematów ewentualnie rozdziela się na izomery.
  2. 2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym ID, przedstawionych wzorem ogólnym 1b, w którym ugrupowanie o wzorze 20 oznacza grupę o wzorze 21 lub o wzorze 22, w którym R1 oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najmniej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, R2B 1 R3B, jednako- lub różne oznaczają:
    (a) atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy, zawierający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, acyloksylowy zawierający co najwyżej 12 atomów węgla, (b) rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkoksylowy lub alkilotio, prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony, (c) rodnik aryłowy, aryloalkiłowy, aryloalkenylowy, aryloksy lub arylotio, w których rodniki alkilowe i alkenylowe, proste lub rozgałęzione zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowy, aryloałkilowy, aryloalkenylowy lub arylotio są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy łub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki są ewentualnie podstawione, (d) rodnik o wzorze 12 lub o wzorze 13 w których: albo Rób i R?b lub Rsb i R9B jednakowe lub różne oznaczają:
    - atom wodoru,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowca lub rodnika hydroksylowego,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający 2-6 atomów węgla podstawiony rodnikiem alkilowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
    - rodnik arylowy lub aryloałkilowy, w których rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgła, zaś rodniki arylowe i aryloalkilowe są takie, ze rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złozony ze skonden169 672 sowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego,
    - rodnik -(CH2)mi -3(0)m2 - Z-Ri4, w którym ml oznacza liczbę całkowitą 0-4 a m2 oznacza liczbę całkowitą 0-2, korzystnie 2, i albo -Z-Ru oznacza -NH2 albo Z oznacza rodniki -N(Ris)-, -N(Ri5)-CO-, -N(Ri5)-CO-N(Ri6)- lub wiązanie pojedyncze, R14 oznacza rodnik alkilowy, alkenylowy lub arylowy, które są ewentualnie podstawione a R15 i Ri jednakowe lub różne oznaczają atom wodoru lub R14 takie jak zdefiniowano powyżej, albo Rób i R7B lub Rsb i R9B tworzą odpowiednio razem z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu 1 siarki 1 są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo Rsb 1 R9B jednakowe lub różne lub jeden z Rób lub R7B oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla, (e) rodnik -(CH2)mi-S(O)m2-Z-Ri4 taki jak zdefiniowano powyżej,
    X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
    A oznacza atom azotu lub rodnik C-R4, w którym R4 przybiera znaczenia takie same jak rodnik Ri, przy czym gdy A oznacza atom azotu lub rodnik CH, Ri nie oznacza atomu wodoru, R 5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej
    4 atomy węgla,
    Yb oznacza rodnik -Y ib-B-Y 2b, w którym Y 13 oznacza arylowy rodnik jednopierścieniowy
    5 lub 6 członowy lub złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu lub siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami, które mogą oznaczać R28 lub R3B, B oznacza albo pojedyncze wiązanie pomiędzy Yib 1 Y2B, albo jeden z następujących rodników dwuwartościowych: -CO-, -NH-CO-, -CO-nH-, -C-(CH2)n- lub -S-(CH2)n, gdzie n jest równe 0-4, Y2B oznacza albo, gdy B oznacza wiązanie pojedyncze, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub izoksazolowy, albo gdy którekolwiek ze znaczeń B i Y2B jednakowe lub różne od Yib ma znaczenie podane dla Yib, za wyjątkiem produktów o wzorze iB, w którym ugrupowanie o wzorze 20 oznacza grupę o wzorze 21, X oznacza atom tlenu i albo A oznacza rodnik CH podstawiony rodnikiem metylowym, który sam jest podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub estryfikowanym, Ri, R2B1 R3B wszystkie trzy jednakowe oznaczają atom wodoru a -Ró-Yb oznacza rodnik Benzylowy podstawiony atomem fluoru, albo A oznacza rodnik CH, Ri, R2B i R3B wszystkie trzy jednakowe oznaczają rodnik metylowy, a Ró-Yb oznaczają rodnik benzylowy, albo A oznacza atom azotu, Ri oznacza rodnik etylowy podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, cyjano, luB karbamoilowym, jeden z R2B i R3B oznacza atom wodoru zaś drugi oznacza rodnik alkilowy, alkoksylowy lub fenylowy, -Ró-Yd oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, alkoksylowym lub fenylowym, wymienione produkty o wzorze 1B występujące we wszystkich postaciach izomerycznych ewentualnie racemicznych, enancjomerów, diastereoizomerów, jak również soli addycyjnych z kwasami nieorganicznymi luB organicznymi lub z zasadami nieorganicznymi lub organicznymi produktów o wzorze 1B, związek o wzorze 2, w którym R'2B i R'3b mają znaczenia wyżej podane dla R2B i R3B, w których ewentualnie reaktywne grupy funkcyjne zostały ewentualnie zabezpieczone grupami ochronnymi, ze związku o wzorze 3, w którym R'i i R4 mają znaczenia wyżej podane odpowiednio dla Ri i R4, w których ewentualne reaktywne grupy funkcyjne zostały zabezpieczone grupami ochronnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, po czym otrzymany związek
    169 672 o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mają znaczenia podane powyżej, cyklizuje się do związku o wzorze 5, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, po czym związek o wzorze 5 ewentualnie poddaje się reakcji przekształcenia grupy funkcyjnej okso do grupy funkcyjnej tiokso i poddaje reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca a R'5 i Y'b mają znaczenia wyżej podane odpowiednio dla R5 i Yb, w których ewentualnie reaktywne grupy funkcyjne zostały zabezpieczone grupami ochronnymi, otrzymując produkt o wzorze 1'B, w którym ugrupowanie o wzorze 40 oznacza grupę o wzorze 41 lub o wzorze 42, w których R'1, R4b, R'3b, R'5 i Yb mają znaczenia podane powyżej, A oznacza rodnik C-R4, w którym RL ma znaczenie podane powyżej lub oznacza atom azotu, a X oznacza atom tlenu lub siarki, produkty o wzorze 1'B, w których ugrupowanie o wzorze 40 oznacza grupę o wzorze 41 poddaje się ewentualnie reakcji uwodorniania otrzymując produkty o wzorze 1'B, w których ugrupowanie o wzorze 40 oznacza grupę o wzorze 42, po czym ze związków o wzorze 1'B ewentualnie usuwa się grupy ochronne, wolne kwasy przekształca się w sole lub estry, związki w postaci soli lub estrów ewentualnie przekształca się w wolne kwasy, a racematy ewentualnie rozdziela się na izomery.
  3. 3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorze ogólnym 1D, przedstawionych wzorem ogólnym 1E, w którym ugrupowanie o wzorze 17 oznacza grupę o wzorze 18 lub o wzorze 19, w których D 5 i Dó jednakowe lub różne oznaczają rodnik metynowy lub rodnik metylenowy ewentualnie podstawiony rodnikiem dobranym spośród Rb, R2B i R3d; Ris oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione, rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, w postaci soli, zestryfikowany lub w postaci amidu;
    Rb, R2B i R3B jednakowe lub różne oznaczają:
    (a) atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy zawierający co najmniej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, acyloksylowy mający co najmniej 12 atomów węgla, (b) rodnik alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, alkiloksy lub alkilotio, przy czym rodniki te są proste lub rozgałęzione, zawierają co najwyżej 6 atomów węgla i są ewentualnie podstawione, (c) rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy, aryloksy, lub arylotio, w których rodniki alkilowy i alkenylowy, proste lub rozgałęzione zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowe, aryloalkilowe, aryloalkenylowe lub arylotio są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, rodniki te zawierają ewentualnie jedne lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione, (d) rodnik o wzorze 12 lub o wzorze 13, w których albo Rób i R7B lub Rsb i R9B, jednakowe lub różne oznaczają:
    - atom wodoru.
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowca i rodnika hydroksylowego,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający 2-6 atomów węgla podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
    - rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik arylowy i aryloalkilowy są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego zawierających co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego,
    169 672
    - rodnik -(CH2)mi-S(O)m2 -Ζ-Ru, z którym ml ozima liczbę całkowitą 0-
  4. 4 a m2 oznacza liczbę całkawita 0-2, karzystnie 2 t alba -Z-Ró aznacza -NHc, alba Z aznacza raCniki -N(Rts)-r -N(kj<)-CO-, -N(ki5)-CO-N(ki6)- lub wiazanie pajeCyncze, ku aznacza raCnik ęlkilawy, aikenylawy lub arylowy, przy czym raCniki te sa ewentualnie paCstawiane, a ki5 i ki6jeCnakawe lub różne aznaczaja atam waCaru lub kió takie jak zCefiniawane pawyżej, albo Rób t R7B lub Rsb i R 9B tworzą odpowiednio razem z atomem azotu do którego są przyłączone, rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondesowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu t siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo R8b t R9B jednakowe lub różne, lub jeden z Rób i R7B oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla, (e) rodnik ((CRz-hc-S(O)m- (O-Ru takijak zdefiniCwano powa zea X oznacaa nacm deaa lub siarki,
    A oznacza atom azotu lub rodnik C-Ró, w którym Ró może przyjąć takie same znaczenie jak rodnik Rib, przy czym gdy A oznacza atom azotu lub rodnik CH, Rib nie oznacza atomu wodoru, R 5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy, prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 0 atomy węgla,
    Yb oznacza rodnik -Y ib-B-Y2b, w którym Y 1 oznacza rodnik arylowy jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złozony zeskondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród rodników, które mogą oznaczać Rb, Rcb lub R3B, B oznacza albo wiązanie pojedyncze pomiędzy Yib i Ycb albo jeden z dwuwartościowych następujących rodników -CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -O-(CH2)i - lub -S-(CHc)n-, w których n oznacza liczbę całkowitą 0-0, Ycb oznacza albo, gdy B oznacza pojedyncze wiązanie, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub izoksazolowy, albo gdy któregokolwiek ze znaczeń B i Ycb jest jednakowe lub różne od Yib, ma znaczenie podane dla Yib, związek o wzorze 2 w którym R'(b i RSb mają znaczenie wyżej podane dla Rcb i R3B, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R'i i R'4 mają znaczenie wyżej podane dla Ri i Ró, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgla, po czym otrzymany związek o wzorze 0, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej cyklizuje się do związku o wzorze 5, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym Hal oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie oraz przekształca się w pożądany związek o wzorze 1E sposobami opisanymi w zastrz. 1.
    0. Sposób według zcstrz . 1 znamienny tym, żew przywapku wytwarpyn-a zw^ków o wzarze agólnym tD przeCstwianym wzarem agólnym tG, w którym D5 i D6jzCnakawz lub różne aznaczaja raCnik metynawy ewentualnie paCstawiany raCniki spaśróC k, k2 i k3,
    Rib oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, rodnik cykloalkilowy zawierający 3-6 atomów węgla, wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione, rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, w postaci soli, zestrykowany lub w postaci amidu, k, kc i k3 jeCnakawe lub różne aznaczaja (a- atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy, merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy, acylowy zawierający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, (b) raCnik alkilawy, alkznylawo, ęlZinylawy, ęlZaZsylawo lub alkilatia, prasty lub rozgałęziany, który zawiera ca najwyżej 6 atamów węgla i jest ewentualnie paCstawiany,
    169 672 (c) rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy, aryloksy lub arylotio, w którym rodniki alkilowy i alkenylowy, proste lub rozgałęzione zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy lub arylotio są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni zawierający 8-10 członów, przy czym rodniki te zawierają jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione, (d) rodnik o wzorze 23 lub o wzorze 24, w których albo Rs i R7 albo Rg i R9 jednakowe lub różne oznaczają:
    - atom wodoru,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców lub rodnika hydroksylowego,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający 2-6 atomów węgla podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
    - rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, zaś rodniki arylowy i aryloalkilowy są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego, zawierających co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo Rs i R7 lub Rs i R9 tworzą odpowiednio razem z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-l0 członowy, rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego zawierających co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo Rs i R9 jednakowe lub różne lub jeden z Rs lub R7 oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla,
    X oznacza atom tlenu łub siarki,
    A oznacza atom azotu lub rodnik C-R4, w którym R4 może przyjąć znaczenia rodnika Rib, przy czym gdy A oznacza atom azotu lub rodnik CH, Rib nie oznacza atomu wodoru,
    R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy, prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
    Y oznacza rodnik-Y1-B-Y 2, w którym Y1 oznacza rodnik arylowy jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu lub siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród R, R 2 lub R 3;B oznacza pojedyncze wiązanie pomiędzy Y1 1 Y 2 albo jeden z następujących rodników dwuwartościowych: -CO-, -NH-CO-, -CO-NH-, -0-(CH2)n- lub -S-(CH2)n-, w których n jest równe 0-4, Y2 oznacza, albo gdy B oznacza pojedyncze wiązanie, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub izoksazolowy, albo gdy którekolwiek z B i Y 2 jednakowe lub różne od Y1, ma znaczenie podane dla Y1, przy czym produkty o wzorze 1G nie mogą oznaczać produktów, w których X oznacza atom tlenu, każdy z D5 i Ds oznacza rodnik metynowy, R oznacza atom wodoru i takich, ze:
    albo A oznacza rodnik CH podstawiony rodnikiem metylowym, który sam jest podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, wszystkie trzy jednakowe R1, R2 i R3 oznaczają atom wodoru a -R5-Y oznaczają rodnik benzylowy podstawiony atomem fluoru,
    169 672 albo A oznacza rodnik CH, wszystkie trzy jednakowe Rh R2 1 R3 oznaczają rodnik metylowy a R5-Y oznacza rodnik benzylowy, albo A oznacza atom azotu, Ri oznacza rodnik etylowy podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, cyjano lub karbamoilowym, jeden z R2 1 R3 oznacza atom wodoru a drugi oznacza rodnik alkilowy, alkoksylowy lub fenylowy, -R5-Y oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem alkilowym, alkenylowym lub fenylowym, związek o wzorze 2 w którym R'?b 1 R3b mają znaczenie wyżej podane dla R?b 1 R3B, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R'i i RL mają znaczenie wyżej podane dla Ri 1 R4, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgla, po czym otrzymany związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, cyklizuje się do związku o wzorze 5, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym hal oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie oraz przekształca się w pożądany związek o wzorze 1G sposobami opisanymi w zastrz. 1
  5. 5. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B, przedstawionego wzorem 1, w którym Ri oznacza atom wodoru, rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony, rodnik acylowy lub karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany; R 2 i R3 jednakowe lub różne oznaczają:
    (a) atom wodoru, atom chlorowca, rodnik hydroksylowy merkapto, cyjano, nitro, sulfo, formylowy, benzoilowy , acylowy zawierający co najwyżej 12 atomów węgla, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, cykloalkilowy zawierający 3-7 atomów węgla, (b) rodnik alkilowy alkenylowy, alkinylowy, alkoksylowy lub alkilotio, prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony, (c) rodnik arylowy, aryloalkilowy, aryloalkenylowy, aryloksy lub arylotio, w którym rodniki alkilowy i alkenylowy proste lub rozgałęzione zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowe, aryloalkilowe, aryloalkenylowe lub arylotio są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione, (d) rodnik o wzorze 23 lub o wzorze 24, w których: albo Ró i R7 lub Rs i R9 jednakowe lub różne oznaczają:
    - atom wodoru,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców i rodnika hydroksylowego,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający 2-6 atomów węgla podstawiony rodnikiem alkoksylowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
    - rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, rodniki arylowy i aryloalkilowy są takie, że rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, rodniki te ewentualnie zawierają jedne lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego zawierających co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo Ró i R7 lub Rs i R9 tworzą odpowiednio z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak tlen, azot i siarka i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników
    169 672 alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego, alkilotio i acylowego, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodnika karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo R8 i R.9 jednakowe lub różne lub jdden z R9 lub R7 oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla,
    X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
    A oznacza atom azotu lub rodnik C-R4, w którym R4 przyjmuje te znane znaczenie co rodnik Ri, przy czym, gdy A oznacza atom azotu lub rodnik CH, Ri nie oznacza atomu wodoru,
    R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
    Y oznacza rodnik -Y1-B-Y2, w którym Y1 oznacza arylowy rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te ewentualnie zawierają jeden lub kilka heteroatomów spośród atomów tlenu, azotu lub siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród rodników, które mogą mieć znaczenie R2 lub R3, B oznacza albo pojedyncze wiązanie pomiędzy Y1 i Y2 albo jeden z następujących rodników dwuwartościowych -CO-, -NH-CO, -CO-NH-, -0-(CH2)n lub -S-(CH2)n-, gdzie n jest równe 0-4, Y2 oznacza albo, jeśli B oznacza wiązanie pojedyncze, atom wodoru lub chlorowca, rodnik hydroksylowy, cyjano, nitro, trójfluorometylowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy lub izoksazolowy, albo gdy którekolwiek ze znaczeń B i Y2 jest jednakowe lub różne od Y, ma znaczenie podane albo Y,', przy czym produkty o wzorze 1 me mogą oznaczać produktów, w których X oznacza atom tlenu 1 takich, że albo A oznacza rodnik CH podstawiony rodnikiem metylowym, który sam jest podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, wszystkie trzy jednakowe Ri, R2i R3 oznaczają atom wodoru, a -R5-Y oznacza rodnik benzylowy podstawiony atomem fluoro, albo A oznacza rodnik CH, wszystkie trzy R,, R2 i R3 jednakowe oznaczają rodnik metylowy, a -R5-Y oznacza rodnik benzylowy, albo A oznacza atom azotu, Ri oznacza rodnik etylowy podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, cyjan, lub karmaboiłowym, jeden z R2 1 R3 oznacza atom wodoru a drugi oznacza rodnik a-ki-owy, alkoksylowy lub fenylowy, -R5-Y oznacza rodnik benzylowy ewentualnie podstawiony rodnikiem a-ki-owym, alkoksylowym lub fenylowym, związek o wzorze 2 w którym R'2b i R'3b mają znaczenie wyżej podane dla R2B i R3B, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R'i i R'4 mają znaczenie wyżej podane dla Rii R4, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a alk oznacza rodnik a-ai-owy zawierający do 6 atomów węgla, po czym otrzymany związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej cyklizuje się do związku o wzorze 5, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym hal oznacza atom chlorowca oraz przekształca się w pożądany związek o wzorze 1 sposobami opisanymi w zastrz. 2.
  6. 6. Sposób według zastrz. ' albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorach 1D, 1E, 1G, 1B i ' zdefiniowanych w zastrz. 1-5, które mogą posiadać jednakowe lub różne następujące podstawniki lub podstawnik:
    (a) rodnik alkilowy, który może reprezentować R' i R1 (b) rodniki alkilowy, alkenylowy, alkinylowy, a-koksy-owy i a-kilotio, które mogą reprezentować Rb, R2B, R4B, R, R2 i R3, (c) rodniki arylowy, ary-oa-kilowy, aryloa-keny-owy, aryloksy 1 arylotio, które mogą reprezentować Rb, R2B, R, R21R3, (d) rodniki alkilowy, alkenylowy, arylowy, które mogą oznaczać R'4 dobrane są z grupy utworzonej przez:
    - atomy chlorowców, rodniki hydroksylowy, cyjano, nitro, formylowy, acylowe 1 acyloksylowe zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, benzoilowy, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
    - rodniki alkilowy 1 alkenylowy zawierające co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami dobranymi spośród atomów chlorowców,
    169 672 rodnika hydroksylowego, rodników alkoksylowych zawierających co najwyżej 6 atomów węgla, karbamoilowego, karboksylowego wolnego lub zestryfikowanego, tetrazolowego,
    - rodniki alkoksylowy i alkilotio proste lub rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgla,
    - rodniki arylowy i aryloalkilowy, w których rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgła, rodnik arylowy i aryloalkilowy są takie, ze rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złozony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierając jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowca, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego i acylowego zawierających co najwyżej 6 atomów węgla, rodników karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego,
    - rodniki o wzorach 26 lub 27, w których albo Rio i Rn lub Rn i R13 jednakowe lub różne oznaczają:
    - atom wodoru,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców i rodnika hydroksylowego,
    - rodnik alkilowy lub alkenylowy zawierające 2-6 atomów węgla podstawione rodnikiem alkoksylowym zawierającym co najwyżej 6 atomów węgla,
    - rodnik arylowy lub aryloalkilowy, w którym rodnik alkilowy prosty lub rozgałęziony zawiera co najwyżej 6 atomów węgla, zaś rodnik arylowy i aryloalkilowy są takie, ze rodnik arylowy oznacza rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy lub rodnik złozony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jedne lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu i siarki i są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylowego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego i acylowego zawierających co najwyżej 6 atomów węgla, rodników karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, albo Rio i Ri i lu 12 Rn 3 wo tw orzą odpowiednio z atomem azotu do którego są przyłączone rodnik jednopierścieniowy 5 lub 6 członowy łub rodnik złożony ze skondensowanych pierścieni 8-10 członowy, przy czym rodniki te zawierają ewentualnie jeden lub kilka heteroatomów takich jak atomy tlenu, azotu lub siarki 1 są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, cyjano, trójfluorometylewego, nitro, rodników alkilowego, alkenylowego, alkoksylowego i acylowego, które zawierają co najwyżej 6 atomów węgla, rodników karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryίϊkodanege, albo R12 i R13 jednakowe lub różne lub jeden z R10 i R1 oznaczają rodnik acylowy pochodzący od kwasu karboksylowego zawierającego co najwyżej 6 atomów węgla, związek o wzorze 2 w którym R2b i R2b mają znaczenie wyżej podane dla R2B i R3B, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R2 i R2 mają znaczenie wyżej podane dla R1 R4, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgla, po czym otrzymany związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej cyklizuje się do związku o wzorze 5, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym hal oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie oraz przekształca się w pożądany związek o wzorze 1D, 1E, 1G, 1B lub 1 sposobami opisany w zastrz. 1.
  7. 7. Sposób według zastrz.2, znamienny tym, ze w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B zdefiniowanego w zastrz. 2 wyrażonego wzorem 1C, w którym ugrupowanie o wzorze 28 oznacza grupę o wzorze 29 lub o wzorze 30, R:a oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-propylenowy, n-butylowy lub butenowy, R2C r R3cjednakode lub różne dobrane są z grupy utworzonej przez:
    169 672
    - atom wodoru,
    - atomy chlorowców,
    - rodnik hydroksylowy,
    - rodnik merkapto, cyjano, nitro, formylowy, benzoilowy, acylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, sulfo,
    - rodniki karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla, tetrazolowy,
    - rodniki alkilowy, alkenylowy, alkoksylowy i alkilotio, prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, fenylowy, naftylowy, benzylowy i fenylotio, przy czym wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami jednakowymi lub różnymi dobranymi spośród atomów chlorowców, rodnika hydroksylowego, rodników alkoksylowego zawierającego co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowego, cyjano, karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, tetrazolowego, izoksazolowego, pirolidynylowego, pirolidynylokarbonylowego i fenylowego ewentualnie podstawionego jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodnika hydroksylowego, rodników alkilowego i alkoksylowego o co najwyżej 4 atomach węgla,
    - rodniki aminowy, jedno- lub dwualkiloaminowy, karbamoilowy, pirolilowy, morfolino, piperazynylowy, pirolilometylowy, morfolinometylowy, piperazynylometylowy, pirolilokarbonylowy, morfolinokarbonylowy, pirolidynylokarbonylowy, piperazynylokarbonylowy, przy czym wszystkie te rodniki piperazynyłowe są ewentualnie podstawione przy drugim atomie azotu rodnikiem alkilowym lub fenylowym, które same są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami dobranymi spośród atomów chlorowców, rodników hydroksylowego, nitro, alkilowego lub alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgła, trójfluorometylowego, cyjano, karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, tetrazolowego i izoksazolowego,
    Aa oznacza atom azotu lub rodnik C-Ra w którym Rja oznacza atom wodoru; rodnik acylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla; cyjano; karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla; alkilowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak rodnik hydroksylowy i atomy chlorowców,
    X oznacza atom tlenu lub atom siarki.
    R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony, zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
    Yc oznacza rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami takimi jak hydroksylowy, atomy chlorowców, alkilowy i alkoksylowy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, nitro, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy, izoksazolowy:
    - rodnik - (CH2)p-SO2-Zc-Ri4c, w którym p jest równe 0-1, Zc oznacza rodnik -NH-, -NH-CO-, NH-CO-NH- lub wiązanie pojedyncze a Ri4c oznacza rodnik metylowy, etylowy, propylowy, winylowy, allilowy, pirydylowy, fenylowy, benzylowy, pirydylometylowy, pirydyloetylowy, nitropirydylowy, pirimidylowy, tetrazolilowy, diazolilowy, piperydynylowy, alkilperydynylowy, tiazolilowy, alkilotiazolilowy, tetrahydrofuranylowy, metylotetrahydrofuranylowy; aminowy lub karbamoilowy ewentualnie podstawione jednym lub dwoma rodnikami spośród rodników -(CH 2)p)-SO-2-Zc-Ri4c takich jak zdefiniowane powyżej i rodników alkilowego i alkenylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla i ewentualnie podstawionych; przy czym wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawionejednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców, rodnika hydroksylowego, alkilowego i alkenylowego, alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla, trójfenylometylowego, cyjano, karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego lub tetrazolilowego, związek o wzorze 2 w którym R'2b i R'2b mają znaczenie wyżej podane dla R2B i R3B, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R'1 i R'4 mają znaczenie wyżej podane dla R1i R4, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgla, po czym otrzymany związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane wyżej cyklizuje się do związku
    169 672 o wzorze 5, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym hal oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie oraz związek 5 przekształca się w pożądany związek o wzorze 1C sposobami opisanymi w zastrz. 2.
  8. 8. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze 1B wyrażonym wzorem 1A, w którym
    Ru oznacza rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-propenylowy, n-butylowy lub butenylowy,
    R2a i R3a jednakowe lub różne dobrane są z grupy utworzonej przez:
    - atom wodoru,
    - atomy chlorowców,
    - rodnik hydroksylowy,
    - rodnik merkapto, cyjano, nitro, formylowy, benzoilowy, acylowy zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, sulfo,
    - rodniki karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla, tetrazolilowy,
    - rodniki alkilowy, alkoksylowy i alkilotio proste lub rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgla, fenylowy, naftylowy, Benzylowy i fenylotio, wszystkie te rodniki są ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma rodnikami jednakowymi luB różnymi takimi jak atomy chlorowców, rodniki hydroksylowe, rodniki alkoksylowe zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolilowy i izoksazolilowy,
    - rodniki aminowy, jedno- lub dwualkiloaminowy, karbamoilowy, pirolilowy, morfolino, piperazynylowy, piroliłometylowy, morfolinometylowy, piperazynylometylowy, pirolilokarbonylowy, morfolinokarbonylowy, piperazynylokarbonylowy, przy czym wszystkie rodniki piperazynylowe są ewentualnie podstawione przy drugim atomie azotu rodnikiem alkilowym lub fenylowym, które same są podstawione ewentualnie jednym lub kilkoma rodnikami spośród atomów chlorowców, rodnika hydroksylowego, nitro, alkilowego lub alkoksylowego zawierających co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowego, cyjano, karboksylowego wolnego, w postaci soli lub zestryfikowanego, tetrazolowego i izoksazolowego,
    Aa oznacza atom azotu lub rodnik C-R4a, w którym R4a oznacza atom wodoru, rodnik acylowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla, cyjano, karboksylowy wolny, w postaci estru lub rodnik alkilowy zawierający co najwyżej 4 atomy węgla lub alkilowy zawierający co najwyżej 6 atomów węgla ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród rodnika hydroksylowego i atomów chlorowców,
    X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
    R5 oznacza dwuwartościowy rodnik alkilenowy prosty lub rozgałęziony zawierający co najwyżej 4 atomy węgla,
    Ya oznacza rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym luB kilkoma rodnikami takimi jak rodniki hydroksylowy, atomy chlorowców, alkilowy i alkoksylowy zawierające co najwyżej 4 atomy węgla, trójfluorometylowy, cyjano, nitro, karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany, tetrazolowy i izoksazolowy, związek o wzorze 2 w którym RLb i R3b mają znaczenie wyżej podane dla R2B i R3B, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R'1 i R'4 mają znaczenie wyżej podane dla Ri 1 R4, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgla, po czym otrzymany związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej cyklizuje się do związku o wzorze 5, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie związek o wzorze poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym hal oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie oraz związek o wzorze 5 przekształca się w pożądany związek o wzorze 1A sposobami opisanymi w zastrz. 2.
  9. 9. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związku o wzorze lD zdefiniowanym w zastrz. 1, w którym Ri oznacza rodnik metylowy, etylowy,
    169 672 n-propylowy, n-propenylowy, n-Butylowy, cyklopropylowy, karboksylowe wolny lub zestryfikowany; Rb, R2B i R3Bjednakowe luB różne dobiera się z grupy utworzonej przez:
    - atom wodoru, atomy chlorowców,
    - rodniki merkapo i alkilotio,
    - rodniki alkilowy i alkenylowy proste luB rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi takimi jak atomy chlorowców, rodnik hydroksylowy, rodniki alkoksylowe zawierające 1-4 atomów węgla, rodnik alkilowy zawierający 1-4 atomów węgla a atom siarki jest ewentualnie utleniony w postaci sulfotlenku luB sulfonu, rodnik mainowy, jedno- lub dwualkiloaminowy, pirolidynylowy, morfolinylowy, piperydynylowy, fenylowy,
    - rodnik karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym lub rozgałęzionym zawierającym co najwyżej 4 atomy węgla, ewentualnie podstawionym w sposób wskazany powyżej,
    - rodnik fenylowy, pirydylowy, pirolidynylowy,
    - rodnik pirolidynylokarbonylowy, morfolinylokarBonylowy, karbamoilowy, dwualkilokarBamoilowy, pirydylokarBonylowy,
    A oznacza atom azotu luB rodnik CH, ewentualnie podstawiony rodnikiem karboksylowym wolnym lub zestryfikowanym, X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
    R5 oznacza rodnik metylenowy,
    Y oznacza rodnik fenylowy luB dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród rodników cyjano, karboksylowego wolnego, w postaci soli luB zestryfikowanego, tetrazolilowego i izoksazolilowego, związek o wzorze 2, w którym R'2b i R'3b mają znaczenie wyżej podane dla R2B i R3B, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R'i i R'4 mają znaczenie wyżej podane dla R ii R4, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgla, po czym otrzymany związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej cyklizuje się do związku o wzorze 5, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym hal oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie oraz związek o wzorze 5 przekształca się w pożądany związek o wzorze 1D sposobami opisanymi w zastrz. 1.
  10. 10. Sposób według zastrz. 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania związków o wzorach 1D, 1E, 1B, 1G 11 zdefiniowanych w zastrz . 1 albo 2 albo 3 albo 4 albo 5, w których Rb lub Ri oznaczają rodnik metylowy, etylowy, n-propylowy, n-butylowy,
    R2B i R3B lub R2 i R3 jednakowe lub różne dobrane są z grupy utworzonej przez:
    - atom wodoru,
    - rodnik merkapto i alkilotio,
    - rodniki alkilowe proste lub rozgałęzione zawierające co najwyżej 6 atomów węgla i ewentualnie podstawione jednym lub kilkoma podstawnikami jednakowymi lub różnymi spośród atomów chlorowców, rodnika hydroksylowego, rodnika aminowego, jedno- lub dwualkiloaminowego, pirolidynylowego, morfolinylowego, piperydynylowego,
    - rodnik karboksylowy wolny, w postaci soli lub zestryfikowany rodnikiem alkilowym prostym łub rozgałęzionym zawierającym 4 atomy węgla,
    - rodnik pirolidynylokarbonylowy, morfolinylokarBonylowy, karbamoilowy, dwualkilokarbamoilowy, piperydynylokarbonylowy,
    A oznacza atom azotu luB rodnik CH,
    - X oznacza atom tlenu lub atom siarki,
    - R-5 oznacza rodnik metylenowy,
    - Yb lub Y oznaczają rodnik fenylowy lub dwufenylowy ewentualnie podstawiony jednym lub kilkoma rodnikami spośród rodników cyjano, karboksylowego wolnego, w postaci soli i zestryfikowanego, tetrazolowego i izoksazolowego,
    169 672 związek o wzorze 2 w którym RSb i R3b mają znaczenie wyżej podane dla Rb i R3B, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 3, w którym R' 11 R4 mają znaczenie wyżej podane dla Ri i R4, z ewentualnie zabezpieczonymi grupami funkcyjnymi, a alk oznacza rodnik alkilowy zawierający do 6 atomów węgla, po czym otrzymany związek o wzorze 4, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej cyklizuje się do związku o wzorze 5, w którym wszystkie symbole mają znaczenie podane powyżej, po czym ewentualnie związek o wzorze 5 poddaje się reakcji ze związkiem o wzorze 6, w którym hal oznacza atom chlorowca, a pozostałe symbole mają wyżej podane znaczenie oraz związek o wzorze 5 przekształca się w pożądany związek o wzorach lD, 1E, 1B, 1G i 1 sposobami opisanymi w zastrz. 1.
  11. 11. Sposób według zastrz. 2, znamienny tym, że w przypadku wytwarzania kwasu 4 '-//3-butylo-1,4,5,6,7,8-heksahydro-4-okso-lY/ 1-chinolinylo/metylo/-/1,1/-dwufenylo/-karboksylowego-2 - poddaje się reakcji związek o wzorze 2D, w którym D'i, DR, DS, D4 oznaczają rodniki metylenowe oraz RSb, R'b i R3b oznaczają atomy wodoru, ze związkiem o wzorze 3, w którym R'ib oznacza grupę butylową, R4 oznacza atom wodoru, alk oznacza grupę alkilową do 6 atomów węgla, po czym otrzymany produkt cyklizuje się, następnie produkt cyklizacji poddaje się reakcji z bromometylo/1,1'-dwufenylo/-2-karboksylanem metylu, po czym otrzymany ester hydrolizuje się do wolnego kwasu.
PL92293414A 1991-02-07 1992-02-07 Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny PL PL PL169672B1 (pl)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
FR9101372A FR2672597B1 (fr) 1991-02-07 1991-02-07 Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR9110433A FR2680511B1 (fr) 1991-08-20 1991-08-20 Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.
FR9114282A FR2684671B1 (fr) 1991-11-20 1991-11-20 Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments.

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL293414A1 PL293414A1 (en) 1993-05-04
PL169672B1 true PL169672B1 (pl) 1996-08-30

Family

ID=27252397

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL92293414A PL169672B1 (pl) 1991-02-07 1992-02-07 Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny PL PL

Country Status (24)

Country Link
US (1) US5985894A (pl)
EP (1) EP0498721B1 (pl)
JP (1) JP3599350B2 (pl)
KR (1) KR100334208B1 (pl)
CN (1) CN1064076A (pl)
AT (1) ATE187964T1 (pl)
BR (1) BR9200432A (pl)
CA (1) CA2060843A1 (pl)
CZ (1) CZ291217B6 (pl)
DE (1) DE69230449T2 (pl)
DK (1) DK0498721T3 (pl)
ES (1) ES2141098T3 (pl)
FI (1) FI103574B (pl)
GR (1) GR3032711T3 (pl)
HU (1) HUT64524A (pl)
IE (1) IE920395A1 (pl)
IL (1) IL100555A (pl)
MA (1) MA22410A1 (pl)
NZ (1) NZ241546A (pl)
OA (1) OA09528A (pl)
PL (1) PL169672B1 (pl)
PT (1) PT498721E (pl)
RU (1) RU2125047C1 (pl)
TW (1) TW214554B (pl)

Families Citing this family (28)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
IL101860A0 (en) * 1991-05-31 1992-12-30 Ici Plc Heterocyclic derivatives
GB9121727D0 (en) * 1991-10-14 1991-11-27 Ici Plc Heterocyclic compounds
JPH05310732A (ja) * 1992-03-12 1993-11-22 Mitsubishi Kasei Corp シンノリン−３−カルボン酸誘導体
SE9903028D0 (sv) 1999-08-27 1999-08-27 Astra Ab New use
WO2002018344A1 (fr) * 2000-08-29 2002-03-07 Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. Nouveaux derives esteriques ou amidiques
EG24415A (en) * 2002-03-07 2009-05-25 Novartis Ag Quinoline derivatives
AU2003270446A1 (en) * 2002-09-25 2004-04-19 The Board Of Trustees Of The University Of Illinois Method and composition for treating alzheimer's disease and dementias of vascular origin
EP4059923A1 (en) 2002-11-20 2022-09-21 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as hiv integrase inhibitor
MY134672A (en) 2004-05-20 2007-12-31 Japan Tobacco Inc Stable crystal of 4-oxoquinoline compound
US7531554B2 (en) 2004-05-20 2009-05-12 Japan Tobacco Inc. 4-oxoquinoline compound and use thereof as HIV integrase inhibitor
EP2229945A1 (en) 2004-05-21 2010-09-22 Japan Tobacco, Inc. Combinations comprising a 4-isoquinolone derivative and anti-HIV agents
US20070071679A1 (en) * 2005-09-29 2007-03-29 Hilakivi Ilkka T Methylamine risks and treatment of hyperactivity, depression, and alcoholism with epinephrine-N-quinolines
JP2009525261A (ja) * 2006-02-01 2009-07-09 日本たばこ産業株式会社 レトロウイルス感染症の治療のための、６−（３−クロロ−２−フルオロベンジル）−１−［（２ｓ）−１−ヒドロキシ−３−メチルブタン−２−イル］−７−メトキシ−４−オキソ−１，４−ジヒドロキノリン−３−カルボン酸またはその塩の使用
PL1992607T3 (pl) 2006-03-06 2015-05-29 Japan Tobacco Inc Sposób wytwarzania związku 4-oksochinolinowego
US8969514B2 (en) 2007-06-04 2015-03-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of hypercholesterolemia, atherosclerosis, coronary heart disease, gallstone, obesity and other cardiovascular diseases
ES2393885T7 (es) 2007-06-04 2014-01-30 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de la guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
GB0716532D0 (en) * 2007-08-24 2007-10-03 Angeletti P Ist Richerche Bio Therapeutic compounds
ES2522968T3 (es) 2008-06-04 2014-11-19 Synergy Pharmaceuticals Inc. Agonistas de guanilato ciclasa útiles para el tratamiento de trastornos gastrointestinales, inflamación, cáncer y otros trastornos
AU2009270833B2 (en) 2008-07-16 2015-02-19 Bausch Health Ireland Limited Agonists of guanylate cyclase useful for the treatment of gastrointestinal, inflammation, cancer and other disorders
EP2318406B1 (en) 2008-07-17 2016-01-27 Critical Outcome Technologies, Inc. Thiosemicarbazone inhibitor compounds and cancer treatment methods
TWI492943B (zh) * 2008-12-05 2015-07-21 大塚製藥股份有限公司 喹啉酮化合物及藥學組成物（二）
WO2011120153A1 (en) * 2010-04-01 2011-10-06 Critical Outcome Technologies Inc. Compounds and method for treatment of hiv
US9616097B2 (en) 2010-09-15 2017-04-11 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Formulations of guanylate cyclase C agonists and methods of use
US9180242B2 (en) 2012-05-17 2015-11-10 Tandem Diabetes Care, Inc. Methods and devices for multiple fluid transfer
US9173998B2 (en) 2013-03-14 2015-11-03 Tandem Diabetes Care, Inc. System and method for detecting occlusions in an infusion pump
CA2905435A1 (en) 2013-03-15 2014-09-25 Synergy Pharmaceuticals Inc. Compositions useful for the treatment of gastrointestinal disorders
JP2016514671A (ja) 2013-03-15 2016-05-23 シナジー ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド グアニル酸シクラーゼのアゴニストおよびその使用
US10011637B2 (en) 2013-06-05 2018-07-03 Synergy Pharmaceuticals, Inc. Ultra-pure agonists of guanylate cyclase C, method of making and using same

Family Cites Families (18)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2555943A (en) * 1947-06-28 1951-06-05 Sterling Drug Inc Dihalo-4-(aliphatic tertiaryamino-alkylamino)quinolines
US3002001A (en) * 1958-04-03 1961-09-26 Sterling Drug Inc 4-alkylimino-1-[aromatic-(lower - alkyl)]-1,4-dihydroquinolines and their preparation
GB1419788A (en) * 1972-08-02 1975-12-31 Pfizer Herbicidal method using 2-trifuluromethyl-4-quinolinols
GB1432649A (pl) * 1973-09-07 1976-04-22 Ici Ltd
GB1472767A (en) * 1974-11-07 1977-05-04 Ici Ltd Process for the preparation of cinnoline derivatives
FR2377400A2 (fr) * 1977-01-18 1978-08-11 Roussel Uclaf Nouveaux derives de l'acide 3-quinoleine carboxylique, leur procede de preparation et leur application comme medicament
NZ193167A (en) * 1979-03-27 1984-08-24 Boots Co Plc Quinoline derivatives and pharmaceutical compositions
JPS58219166A (ja) * 1982-06-14 1983-12-20 Nippon Shinyaku Co Ltd ４−キノロン誘導体
US4920131A (en) * 1987-11-03 1990-04-24 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene D4
DE68917024D1 (de) * 1988-05-24 1994-09-01 Kirin Brewery 4(1H)-Chinolonderivate.
US4918081A (en) * 1988-06-20 1990-04-17 Rorer Pharmaceutical Corp. Quinoline derivatives and use thereof as antagonists of leukotriene d4
US5064825A (en) * 1989-06-01 1991-11-12 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists
US4959363A (en) * 1989-06-23 1990-09-25 Sterling Drug Inc. Quinolonecarboxamide compounds, their preparation and use as antivirals.
DE69016125T2 (de) * 1989-08-11 1995-06-01 Zeneca Ltd Chinolin-Derivate, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Anwendung als Arzneimittel.
CA2037630C (en) * 1990-03-07 2001-07-03 Akira Morimoto Nitrogen-containing heterocylic compounds, their production and use
US5157040A (en) * 1991-04-05 1992-10-20 Merck & Co., Inc. Substituted quinolines as angiotensin ii antagonists
US5162325A (en) * 1991-05-07 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Angiotensin ii antagonists incorporating a substituted benzyl element
US5162340A (en) * 1991-05-10 1992-11-10 Merck & Co., Inc. Substituted 1-(2h)-isoquinolinones bearing acidic functional groups as angiotensin ii antagonists

Also Published As

Publication number Publication date
IL100555A0 (en) 1992-09-06
FI103574B1 (fi) 1999-07-30
US5985894A (en) 1999-11-16
FI920504A0 (fi) 1992-02-06
KR100334208B1 (ko) 2002-08-09
OA09528A (fr) 1992-11-15
JPH04360872A (ja) 1992-12-14
FI103574B (fi) 1999-07-30
BR9200432A (pt) 1992-10-13
GR3032711T3 (en) 2000-06-30
CN1064076A (zh) 1992-09-02
DE69230449D1 (de) 2000-01-27
HUT64524A (en) 1994-01-28
TW214554B (pl) 1993-10-11
EP0498721A1 (fr) 1992-08-12
NZ241546A (en) 1995-03-28
DK0498721T3 (da) 2000-06-26
CA2060843A1 (fr) 1992-08-08
KR920016432A (ko) 1992-09-24
DE69230449T2 (de) 2000-08-03
ES2141098T3 (es) 2000-03-16
IL100555A (en) 2000-08-31
CZ291217B6 (cs) 2003-01-15
JP3599350B2 (ja) 2004-12-08
HU9200367D0 (en) 1992-04-28
IE920395A1 (en) 1992-08-12
MA22410A1 (fr) 1992-10-01
RU2125047C1 (ru) 1999-01-20
PT498721E (pt) 2000-04-28
CZ35792A3 (en) 1993-10-13
PL293414A1 (en) 1993-05-04
FI920504A (fi) 1992-08-08
EP0498721B1 (fr) 1999-12-22
ATE187964T1 (de) 2000-01-15

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL169672B1 (pl) Sposób wytwarzania nowych N-podstawionych pochodnych chinoliny PL PL
KR100260010B1 (ko) 질소 함유 비시클릭 유도체, 그의 제조 방법, 신규 중간체, 약제로서의 그의 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
US5470867A (en) Imidazoles and their salts having antagonistic activity to angiotesin II recetors
US5599830A (en) Sulphorous derivatives of imidazole and their use as medicaments
US4675332A (en) Acidic tetrazolyl substituted indole compounds and their use as antiallergy agents
AU719392B2 (en) Nitrogen-containing heterocyclic compounds
US5650414A (en) Method of inhibiting angiotensin effects
CZ20032142A3 (cs) Chinazoliny jako inhibitory MMP-13, způsob jejich přípravy a jejich použití
KR20100022456A (ko) 글루코코르티코이드 수용체 결합 활성을 갖는, 술폰산에스테르 또는 술폰산아미드 구조를 도입한 페닐기를 치환기로서 갖는 신규 1,2,3,4-테트라히드로퀴녹살린 유도체
JPH05178840A (ja) ピリミジンの新誘導体、それらの製造法、得られる中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
KR20030076706A (ko) 피리도피리미딘 또는 나프틸리딘 유도체
KR100204633B1 (ko) 신규 벤즈이미다졸 유도체 그의 제조방법 그의 신규 중간체 그의 약물 용도 및 그를 함유하는 제약 조성물
AU667880B2 (en) Novel pyridone derivatives, preparation method therefor, novel intermediates thereby obtained, their use as drugs, and pharmaceutical compositions containing same
JP3723585B2 (ja) イミダゾールの含硫黄誘導体の新製造法及び得られる新中間体
US5674883A (en) Derivatives of pyridone, their preparation process, the new intermediates obtained, their use as medicaments and the pharmaceutical compositions containing them
JP3766443B2 (ja) イミダゾールの新規な二環式誘導体、それらの製造法、得られる新規な中間体、それらの薬剤としての使用及びそれらを含有する製薬組成物
FR2672597A1 (fr) Nouveaux derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2672596A1 (fr) Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
FR2684671A1 (fr) Nouveaux derives de la quinoleine, leur procede de preparation et intermediaires et leur application a titre de medicaments.
FR2680511A1 (fr) Derives n-substitues de la quinoleine, leur procede de preparation, intermediaires obtenus, leur application comme medicaments et les compositions les renfermant.
CS228519B2 (cs) Způsob výroby nových chinolonů
FR2680510A1 (fr) Nouveaux derives bicycliques azotes, leur procede de preparation, les nouveaux intermediaires obtenus, leur application a titre de medicaments et les compositions pharmaceutiques les renfermant.
AU2002253070A1 (en) Quinazolines as MMP-13 inhibitors