CZ20032142A3 - Chinazoliny jako inhibitory MMP-13, způsob jejich přípravy a jejich použití - Google Patents

Chinazoliny jako inhibitory MMP-13, způsob jejich přípravy a jejich použití Download PDF

Info

Publication number
CZ20032142A3
CZ20032142A3 CZ20032142A CZ20032142A CZ20032142A3 CZ 20032142 A3 CZ20032142 A3 CZ 20032142A3 CZ 20032142 A CZ20032142 A CZ 20032142A CZ 20032142 A CZ20032142 A CZ 20032142A CZ 20032142 A3 CZ20032142 A3 CZ 20032142A3
Authority
CZ
Czechia
Prior art keywords
methyl
dioxo
group
ylmethyl
tetrahydroquinazoline
Prior art date
Application number
CZ20032142A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Andrianjara
Nicole Chantel-Barvian
Bernard Gaudilliere
Henri Jacobelli
Daniel Fred Ortwine
William Chester Patt
Ly Pham
Catherine Rose Kostlan
Michael William Wilson
Original Assignee
Warner-Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner-Lambert Company Llc filed Critical Warner-Lambert Company Llc
Publication of CZ20032142A3 publication Critical patent/CZ20032142A3/cs

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Indole Compounds (AREA)

Description

Chinazoliny jako inhibitory MMP-13, způsob jejich přípravy a jejich použití
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká nových substituovaných chinazolinů, které jsou vhodné pro přípravu léčebných látek pro léčení onemocnění zahnrujících léčbu inhibitory matricové metaloproteázy-13 (MMP-13). Tyto léčebné látky jsou vhodné zejména pro léčení některých zánětlivých onemocnění, jako je revmatoidní artritida nebo osteoartritida a také některých proliferativních onemocnění, jako je rakovina.
Dosavadní stav techniky
Matricové metaloproteázy (MMP) jsou enzymy, které jsou zahrnuty do obnovování extracelulární matricové tkáně, jako je chrupavka, šlacha a klouby. MMP způsobují destrukci extracelulární matricové tkáně, která se při nepatologickém fyziologickém stavu kompenzuje její současnou regenerací.
Za normálních fyziologických podmínek se aktivita těchto extrémně agresivních peptidáz kontroluje specializovanými proteiny, které inhibují MMP, jako jsou tkáňově inhibitory metaloproteáz (TIMP).
Lokální rovnováha aktivit MMP a TIMP je kritická pro obnovování extracelulární matrice. Změny této rovnováhy, které vedou k nadměrné aktivitě MMP, vzhledem k inhibitoru, vyvolávají patologickou destrukci chrupavky, ke které dochází zejména při revmatoidní artritidě a při osteoartritidě.
Při patologických stavech probíhá nevratná degradace kloubní chrupavky, což je případ revmatoidních onemocnění, jako je
• · · • ·<
• · · · · • · · · revmatoidní artritida nebo osteoartritida. Při těchto onemocněních převládá proces degradace chrupavky, což vede k destrukci tkáně a následně ke ztrátě funkce.
Dodnes bylo identifikováno nejméně dvacet různých matricových metaloproteáz, které se dělí do čtyř podskupin, kterými jsou kolagenázy, želatinázy, stromelysiny a MMP membránového typu (MT-MMP).
Matricová metaloproteáza-13 MMP-13 je MMP kolagenázového typu, která tvoří převládající kolagenázu vyskytující se při osteoartritidě, přičemž v průběhu tohoto onemocnění chondrocyt řídí destrukci chrupavky.
Podle dosavadního stavu techniky existuje potřeba nových inhibitorů MMP, přesněji inhibitorů MMP-13, aby bylo možné předcházet a/nebo korigovat nerovnováhu při obnovování extracelulární matricové tkáně při onemocněních, jako je artritida, revmatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodontální onemocnění, zánětlivé střevní onemocnění, psoriáza, mnohočetná skleróza, srdeční nedostatečnost, atheroskleróza, astma, chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD) , maculární degradace spojetiá se stárnutím (ARMD) a rakovina.
Sloučeniny inhibující MMP jsou známé. Většina inhibitorů MMP není selektivní k jedné MMP, což se týká například látek popsaných autory Montana a Baxter (2000) nebo Clark a kol. (20002) .
Podle dosavadního stavu techniky existuje také potřeba nových inhibitorů, které by byly aktivní na matricové metaloproteáze13, aby bylo možné obohatit léčebný arzenál, který by bylo ► · · • · « • ·· ···· ·· • · ··· · • · · • · · · I možné použít při léčení onemocnění spojených s destrukcí extracelulární matrice a rakoviny.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se týká substituovaných chinazolinů obecného vzorce I:
(0 kde:
Ri je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří
- atom vodíku, aminoskupina;
- alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, a tříčlenná až šestičlenná cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kdy tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, • · • · » · skupina C(=O)OR4, skupina 0R4 a skupina SR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
W je atom kyslíku, atom síry nebo skupina =N-R', kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina nebo kyanoskupina,
Xi, X2 a X3 jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupina -CR6, kde R6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu, s podmínkou, že ne více, než dvě ze skupin Xx, X2 a X3 jsou současně atom dusíku,
Y je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny -NH a skupiny -N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Z je:
- atom kyslíku, atom síry,
- nebo skupina -NR7, kde R7 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina a
- pokud Y je atom kyslíku, atom síry, nebo -N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Z je popřípadě atom uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až β • · · · • · • · • · · • · · · · atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aromatická nebo nearomatická heterocyklická skupina nebo cykloalkylová skupina, n je celé číslo 1 až 8 včetně,
Zi je skupina -CR8R9, kde R8 a R9 jsou nezávisle na sobě skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, skupina 0R4, skupina SR4 nebo skupina C(=O)OR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
- pokud n je vyšší nebo rovno dvěma, uhlovodíkový řetězec Ζχ popřípadě obsahuje jednu nebo více násobných vazeb.
- a/nebo jeden z atomů uhlíku v uhlovodíkovém řetězci Z4 může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, nebo atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- pokud jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Ζχ je nahrazen atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, potom může být skupina -C(Y)-Z- ve sloučenině obecného vzorce I nepřítomna,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
- aromatický nebo nearomatický, pětičlenný nebo šestičlenný monocyklus obsahující 0 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a
- bicyklus tvořený dvěma aromatickými nebo nearomatickými, pětičlennými nebo šestičlennými kruhy, které mohou být stejné nebo různé, obsahující 0 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, m je celé číslo 0 až 7 včetně, skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je(jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -N02, skupina -SCF3, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10R11, skupina -ORio, skupina -SRío, skupina -SORio, skupina -SO2Ri0, skupina - (CH2) kSO2NR10Rn, skupina -X5 (CH2) kC (=0) OR10, skupina (CH2) kC (=0) ORio, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR1ORU, skupina (CH2) kC (=0) NRioRn, a skupina -X4-Ri2, kde:
- X5 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, a atom dusíku substituovaný atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- k je celé číslo O až 3 včetně,
- R10 a Ru, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- X4 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -CH2-, atom kyslíku, atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy kyslíku, a atom dusíku substituovaný atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R12 je aromatická nebo nearomatická, heterocyklická nebo neheterocyklická, pětičlenná nebo šestičlenná cyklická skupí·· · ·
• · ·
na, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina, a pokud kruh je heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry;
R3 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
- atom vodíku,
- alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, kdy tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina skupina, kyanoskupina, halogenalkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, skupina -C(=0)NRi0Rn, skupina
C(=0)ORio, skupina ORi0, a skupina SRío, kde R10 a Rn, které mohou být stejné nebo různé, jsou atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- a skupina vzorce kde p je celé číslo 0 až 8 včetně
Z2 je skupina -CR13R14, kde Ri3 a Ri4 jsou nezávisle na sobě skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, skupina 0R4, skupina SR4 a skupina C(=O)OR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
- pokud p je vyšší nebo rovno dvěma, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu nebo více násobných vazeb,
- a/nebo atomy uhlíku v uhlovodíkovém řetězci Z2 mohou být nahrazeny atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo karbonylovou skupinou,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
- aromatický nebo nearomatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklus obsahující 0 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, a
- bicyklus tvořený dvěma aromatickými nebo nearomatickými, pětičlennými nebo šestičlennými kruhy, které mohou být stejné nebo různé, obsahující 0 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, q je celé číslo 0 až 7 včetně, skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRisRíe, skupina -N (Ri5) C (=0) Rie, skupina -N (R15) C (=0) 0Ri6, skupina -N (Ri5) SO2R16, skupina -N(SO2Ri5)2ř skupina -ORis, skupina -S(O)kiRis, skupina -SO2N (R15) - (CH2) k2“NRi6Ri7z skupina _ (CH2) kSO2NRi5Ri6, skupina • ·· ·
-X7 (CH2) kC (=0) OR15, s kupina - (CH2) kC (=0) 0Ri5, s kupina -C(=0)0(CH2) kž-NRisRíez skupina -C (=0) 0- (CH2) k2~C (=0) 0R15, skupina —X7 (CH2) kC (=0) NRi5Rie, skupina - (CH2) kC (=0) NR15R3.6, skupina -RigC(=0)0Ri5, skupina -X6-R2o, a skupina -C (=0)-R21-NRi5Ri6, kde
- X7 je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry popřípadě substituovaného jedním nebo dvěma atomy kyslíku, a atomu dusíku substituovaného atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- k je celé číslo 0 až 3 včetně,
- kl je celé číslo 0 až 2 včetně,
- k2 je celé číslo 1 až 4 včetně,
- Ris, Ri6 a R17, které mohou být stejné nebo různé, jsou
vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- Ri8 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -R2i-NRi5Ri6, skupina R2i-NRi5-C (=0)-R2i-NRi6Ri7, a skupina -C (=0) O-R2i-NRi5R16, kde R2í je lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a Ri5, Ri6 a Ri7 jsou definovány výše,
- Rig je cykloalkylové skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
- X6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -CH2-, atom kyslíku, atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, a atom dusíku substituovaný atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
• ♦ · · • · · ··4·»
- R2o je aromatický nebo nearomatický, heterocyklický nebo neheterocyklický, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, tetrazolová skupina, aminoskupina, a skupina -C(=O)OR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a pokud je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, s podmínkou, že pokud X4 je atomu dusíku, X2 nesmí být atom uhlíku substituovaný methylovou skupinou nebo skupinou NH-CH3, popřípadě jejich racemických forem, jejich izomerů, N-oxidů a jejich farmaceuticky přijatelných solí.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou vhodné jako inhibitory, zejména jako selektivní inhibitory, enzymu matricové metaloproteázy-13 (MMP-13).
Předkládaný vynález se také týká sloučenin používaných zejména jako meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I. Tyto meziprodukty mají obecný vzorec III níže:
HO'
H kde R3 má stejný význam, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I.
·· ··«· ’ · · • · · · • · • · · • · ·· · • · »··· I
Předkládaný vynález se také týká sloučenin používaných zejména jako meziprodukty pro syntézu sloučenin obecného vzorce I, které mají obecný vzorec IV níže:
(tV) kde Ri a R3 mají stejný význam, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I.
Předkládaný vynález se také týká způsobu výroby sloučeniny obecného vzorce I, kde
- R2, R?/· Ζχ, A, n a m jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I
- Xi, X2, X3 jsou každá skupina -C-R6, kde Rg je atom vodíku,
- Y je atom kyslíku,
- Z je skupina -N-R7, kde R7 je stejná jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I,
- a W je atom kyslíku.
Tento způsob se vyznačuje tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II:
MeO (Π) ·* ·4 • · 4 · • ·· ♦ 4 · • 4 4 ·· ·· 4 4 » ·♦«· ·
• 444 • 9 • 9 9 • ·♦·· s pyridinem a sloučeninou obecného vzorce V:
O=C=N~R3 (V) kde R3 je stejná, jako bylo definováno výše pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce VI:
kde je stejná, jako bylo definováno výše, po čemž následuje reakce sloučeniny obecného vzorce VI
v přítomnosti hydroxidu lithného za získání sloučeniny
obecného vzorce III, kde R3 je definovaná výše.
0 0
cm)
H
V dalším kroku syntetického postupu se sloučenina obecného
vzorce III získaná výše reaguje v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je 0-[(ethoxykarbonyl)kyanomethylenamíno]N, Ν,Ν',N'-tetramethyluroniumtetrafluoroborát (TOTU), se sloučeninou obecného vzorce VII:
• · ·· ·
w,
(VH) kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Ζχ, n a m jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx je atom vodíku, Χχ, X2 a X3 jsou každá skupina -C-R6, kde Rg je atom vodíku, Y je atom kyslíku, Z je skupina N-R7, W je atom kyslíku, a A, R2, Ζχ, n a m jsou stejné, jako bylo definováno výše.
Zejména pokud W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku a Z je atom kyslíku, se může sloučenina obecného vzorce I odpovídající této definici získat reakcí sloučeniny obecného vzorce III:
HO
H (III) kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, se sloučeninou obecného vzorce XVI:
OH
(XVI) ·* BB » · Β · ·· ···· • Β
•Β « • Β Β • · · Β • ·ΒΒΒΒ kde Ζι, A, R2, η a m jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce XVII:
kde A, R2, R3, Zi, man jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I a Xi, X2, a X3 jsou každá skupina -C-R6, kde R6 je atom vodíku, potomse reaguje sloučenina obecného vzorce XVII v přítomnosti báze se sloučeninou obecného vzorce VIII, X-Ri, kde Rx je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I a X je odstupující skupina jako je atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Χχ, X2 a X3 jsou každá skupina -C-R6, kde R6 je definovaná výše, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku, Z je atom kyslíku a Ri, R2, R3, Ζχ, A, n a m jsou definovány výše.
Zejména pokud X2 a X3 jsou každá skupina -C-Rg, kde R6 je atom vodíku, Xi je atom dusíku, Z je atom kyslíku a Y je atom kyslíku se mohou sloučeniny obecného vzorce I odpovídající této definici připravit reakcí sloučeniny obecného vzorce XIX:
O o
MeO'
OMe (X3X) ·· ···<
• · . . . . : : ···. · · · . ............ ·..· :
s pyridinem a sloučeninou obecného vzorce O-C=N-R3 (V) , kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce
Ir za získání sloučeniny obecného vzorce XX:
(XX) kde R3 je definovaná výše, potom se sloučenina obecného vzorce XX reaguje v přítomnosti manganistanu draselného za získání sloučeniny obecného vzorce XXI:
kde R3 je stejná,
jako bylo (XXI) definováno výše, potom se sloučenina obecného vzorce XXI reaguje v přítomnosti SOC12 a chloroformu za získání sloučeniny obecného vzorce XXII:
(XXII) kde R3 je stejná, jako bylo definováno výše, ·· ···· • 9 9 • · * · ·
Β 9 ·
• · · • ···· potom se sloučenina obecného vzorce XXII reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVI:
AI /OH (XVI) kde A, R2, Ζχ, n a m jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I:
(XXIV) kde A, R2, R3, Ζχ m a n jsou stejné, jako bylo definováno výše, X2 a X3 jsou každá skupina -C-R6, kde R6 je definovaná výše, a R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I.
Předkládaný vynález se také týká farmaceutické kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I a farmaceuticky přijatelnou přísadu.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I pro přípravu medicinálního produktu určeného pro léčení onemocnění nebo stavu zahrnujícího léčbu inhibici matricové metaloproteázy, a přesněji matricové metaloproteázy typu-13 (MMP-13).
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení onemocnění nebo stavu zahrnujícího léčbu inhibici matricové metaloproteázy, a přesněji MMP-13, kdy jmenovaný způsob zahrnuje ·· ··»· ·
·« 9 *· «« • » · · · • ·· · • · · · · • 9 9 · ···· ·· β • 9 • 4 · • 4»4l podávání účinného množství sloučeniny obecného vzorce I pacientovi.
Podrobný popis vynálezu
Přihlašovatel identifikoval podle předkládaného vynálezu nové sloučeniny, které jsou inhibitory matricové metaloproteázy a přesněji nové sloučeniny, které jsou inhibitory MMP-13.
Jedním předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy substituovaný chinazolin obecného vzorce I:
kde Ri, R2, R3, Xi, X2, X3, W, Y, Z, Zx, n a m jsou definovány výše pro sloučeninu obecného vzorce I, popřípadě jejich racemické formy, jejich izomerní formy, jejich N-oxidy a jejich farmaceuticky přijatelné soli.
Předkládaný vynález se týká zejména sloučenin obecného vzorce I, kde:
Rx je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v aíkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo tříčlenná až šestičlenná cykloalkylalkylová skupina obsahující v aíkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
W je atom kyslíku nebo atom síry,
Xi je atom dusíku nebo skupina -C-Rg, kde Rg je atom vodíku, ·· * • · · • · « • · * « · · • ·
X2 a X3 jsou každá skupina -C-R6, kde R6 je atom vodíku,
Y je atom kyslíku,
Z je atom kyslíku nebo skupina -NR7, kde R7 je atom vodíku.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, kde:
n je celé číslo 1 až 6 včetně,
Zx je skupina -CR8R9, kde R8 je atom vodíku a R9 je atom vodíku nebo methylová skupina, a
- pokud n je vyšší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Zx popřípadě obsahuje dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku v uhlovodíkovém řetězci Zi může být nahrazen atomem kyslíku nebo atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo více atomy kyslíku,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, piperidylová skupina, 1,3benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, benzofurazanylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 7 včetně, skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána zeskupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10R11, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -S02Rio, skupina - (CH2) kS02NRioRn, skupina -X5(CH2)kC• · • · • · · · · • · · · ···· ··
(=O)ORi0, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10Rn, skupina - (CH2) kC (=0)NRioRn a skupina -X4-Ri2, kde:
X5 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, k je celé číslo O až 3 včetně,
R10 a Ru, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
X4 je skupina -CH2~, nebo atom kyslíku,
R12 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1· až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylové skupina a aminoskupina.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, kde R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina vzorce:
kde p je celé číslo 0 až 3 včetně,
Z2 je skupina -CRi3Ri4, kde Ri3 a R44 jsou nezávisle na sobě skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina a
- pokud p je vyšší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku v uhlovodíkovém řetězců Z2 může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo karbonylovou skupinou,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 včetně;
skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina NO2, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR15Ri6, skupina -N(R15)C(=O)Ri6, skupina -N (Ri5) C (=0) 0R16, skupina -N (R15) SO2Ri6, skupina -N(SO2R15)2, skupina -OR15, skupina -S(O)kiR15, skupina -SO2N (Ris) - (CH2) k2-NRi6Ri7, skupina - (CH2) kSO2NRi5Ri6, skupina —X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C (=0) 0(CH2) k2-NRi5Ri6z skupina -X7 (CH2) kC (=0) NRi5Ri6 a skupina - (CH2) kC (=0) NR15R16, kde
- X7 je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry nebo skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 včetně,
- kl je celé číslo 0 až 2 včetně,
- k2 je celé číslo 1 až 4 včetně, • · • · · · • ·
A · · • · ♦ · • · · ····· • · · ·
- Ris, Ri6 a Riv, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Předkládaný vynález se výhodněji týká sloučenin obecného vzorce I, kde
Ri je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 .atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, a tříčlenná až šestičlenná cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kdy tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(=O)OR4, skupina 0R4 a skupina SR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
W je atom kyslíku, atom síry nebo skupina N-R', kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylové skupina nebo kyanoskupina,
Xi je atom dusíku nebo skupina -C-R6, kde R6 je atom vodíku, • · · · • · · • · · · • · ···· ··
X2 a X3 jsou nezávisle na sobě skupina -C-Rg, kde R6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, hydroxylová skupina a atom halogenu,
Y je atom kyslíku,
Z je atom kyslíku nebo skupina -NR7, kde R7 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je celé číslo 1 až 6 včetně,
Zi je skupina -CR8R9, kde R8 a Rg jsou nezávisle na sobě skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxylová skupina a
- pokud n je celé číslo vyšší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Ζχ popřípadě obsahuje jednu nebo více násobných vazeb,
- nebo jeden z atomů uhlíku v uhlovodíkovém řetězci Ζχ může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, nebo atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, benzofurazanylová skupina, 2,1,3benzothiadiazolylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 včetně • · • · · • · · · • · · · · · · · • · · · skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NRi0Rn, skupina -ORio, skupina -SRi0, skupina -SO2Ri0, skupina - (CH2) kSO2NRi0Rn, skupina -X5(CH2)kC(=0)ORio, skupina - (CH2) kC (=0) ORi0, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NRi0Ru, skupina - (CH2) kC (=0) NR10R11 a skupina -X4-Ri2, kde:
X5 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, k je celé číslo O až 3 včetně,
R10 a Ru, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
X4 je skupina -CH2-, nebo atom kyslíku,
R12 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu a hydroxylová skupina.
R3 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a skupina vzorce
kde p je celé číslo 0 až 6 včetně, • ·
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a Ri4 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a hydroxylová skupina a
- pokud p je větší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu nebo více násobných vazeb,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Z2 může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů
uhlíku,
B je skupina vybraná ze skupina, pyridylová skupina, skupina, furylová skupina, benzodioxinylová skupina, skupiny, kterou tvoří fenylová thienylová skupina, imidazolylová 1,3-benzodioxolylová skupina, benzothienylová skupina,
benzofurylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylóvá skupina, q je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRi5Ri6, skupina -N (Rí5) C (=0) Rig, skupina -N (RX5) C (=0) 0Ri6, skupina -N (Ri5) SO2Ri6, skupina -N(SO2Ri5)2, skupina -OR15, skupina -S (0) uRis, skupina -SO2N (R15) - (CH2) k2-NRi6Ri7ř skupina - (CH2) kSO2NRi5Ri6, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0(CH2) k2-NRi5Ri6, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15Ri6, skupina -(CH2)kC(=O)NRi5Ri6 a skupina -X6-R2o< kde • · · 9 · 9
9 • 999 • 4
- X7 je skupina skupiny NH, vybraná z atomu kyslíku, atomu síry nebo
- k je celé číslo 0 až 3 včetně,
- kl je celé číslo 0 až 2 včetně,
- k2 je celé číslo 1 až 4 včetně,
Rl5, Rl6 3 R17, které mohou být stejné nebo různé, j sou
vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6
atomů uhlíku,
- X6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří jednoduchá vazba, skupina -CH2-, atom kyslíku nebo atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku,
- R20 je aromatický nebo nearomatický, heterocyklický nebo neheterocyklický, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylové skupina a aminoskupina, a pokud je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, kde:
Ri je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, monoalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina • · • · obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a tříčlenná až šestičlenná, cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
W je atom kyslíku nebo atom síry,
Xi je atom dusíku nebo skupina -CH,
X2 a X3 jsou skupina -CH,
Y je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina -NH, a -N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Z je atom kyslíku nebo skupina -NH, n je celé číslo 1 až 3 včetně,
Zi je skupina -CRgRg, kde Rg a Rg jsou nezávisle na sobě skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxylová skupina, a
- pokud n je větší nebo rovno dvěma, uhlovodíkový řetězec Zi popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Ζχ může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy uhlíku, nebo skupinou -NH,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylové skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NRioRn, skupina -ORio, skupina -SRío, skupina -SO2Ri0, skupina - (CH2) kS02NRioRn, skupina -X5(CH2)kC(=0)ORio, skupina - (CH2) kC (=0) ORio, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NRi0Rn, skupina - (CH2) kC (=0) NRi0Rn a skupina -X4-Ri2, kde:
X5 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 včetně,
Rio a Ru, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
X4 je skupina -CH2-, nebo atom kyslíku,
R12 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu a hydroxylové skupina,
R3 je skupina vybraná z methylové skupiny a skupiny vzorce:
kde p je celé číslo 0 až 3 včetně, •9 ···« • Β
Ζ2 je skupina -CR13R10 kde Ri3 a Ri4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxylová skupina, a
- pokud je p větší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Z2 může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 uhlíku, nebo atomů az
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina NO2, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRi5R16, skupina -N (Ri5) C (=0) Rig, skupina -N (R15) C (=0) 0Ri6, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N(SO2Ri5)2, skupina -OR15, skupina -S(O)klR15, skupina -SO2N (R15) - (CH2) k2-NRi6Ri7, skupina - (CH2) kSO2NRisRi6r skupina —X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0(CH2) k2-NRi5Ri6, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NRi5Ri6, skupina -(CH2)kC(=O)NRi5Ri6 a skupina -X6-R20/ kde
4 • · 4
4 4 4 φ • · ♦ 4 • 4 4
4 4 • 4444
- X7 je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry nebo skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 včetně,
- kl je celé číslo 0 až 2 včetně,
- k2 je celé číslo 1 až 4 včetně,
- Ris, Ri6 a Ri7, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- X6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří jednoduchá vazba, skupina -CH2-, atom kyslíku nebo atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku,
- R20 je aromatický nebo nearomatický, heterocyklický nebo neheterocyklický, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina, a pokud je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry.
Předkládaný vynález se také týká sloučenin obecného vzorce I, kde:
Ri je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, tříčlenná až šestičlenná cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
W je atom kyslíku ·· 44 • 4 4 • 4 4444
4
444
4 4 • 4 4 4 • · 4 4444 • 4 «
4
Xi je skupina -CH nebo atom dusíku a X2 a X3 jsou každá skupina -CH;
Y je atom kyslíku,
Z je atom kyslíku nebo skupina -NH, n je celé číslo 1 až 3 včetně,
Zi je skupina -CR8R9, kde. R8 a Rg jsou nezávisle na sobě skupina vybraná z atomu vodíku a methylové skupiny a
- pokud n je větší nebo rovno dvěma, uhlovodíkový řetězec Zi popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Zx může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy uhlíku, nebo skupinou -NH,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina a 1,3-benzodioxolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NRioRn, skupina -ORio, skupina -SRío, skupina -S02Rio, skupina - (CH2) kSO2NRi0Rn, skupina -X5(CH2) kC (=0)ORio, skupina - (CH2) kC (=0) ORi0, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10Rn a skupina - (CH2) kC (=0) NR10Rn, kde:
X5 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 včetně, ·· ··«· • · • · · · • * · · • · · · ····
Rio a Ru, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 je skupina vzorce
kde p je celé číslo 0 až 3 včetně,
Z2 je skupina -CRi3Ri4, kde RX3 a R34 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a methylové skupiny a
- pokud je p větší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Z2 může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina a 1,3-benzodioxolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRi5Ri6, skupina -N (R15) C (=0) Ri6, skupina -N (Ri5) C (=0) OR16, skupina -N (R15) SO2Ri6, » ♦ » · ·· ··· • · · · ···· skupina -S(O)kxRx5, skupina
- (CH2) kSO2NRi5Ri6, skupina • ··· φ
··· skupina -N(SO2Rxs)2, skupina -OR15,
-SO2N (Ri5) - (CH2) k2-NR16Ri7, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) 0R15, skupina -C(=0)0(CH2)k2-NRi5Ri6, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NRx5R16 a skupina - (CH2) kC (=0) NR15R16, kde
- X7 je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry nebo skupiny NH,
- k je celé číslo O až 3 včetně,
- kl je celé číslo 0 až 2 včetně,
- k2 j e celé číslo 1 až 4 včetně,
~ Rl5z Ri6 a Rl7 t které mohou být stejné nebo různé, jsou
vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Předkládaný vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Předkládaný vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I, kde W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku, Z je skupina NH, Ζχ je methylenová skupina a n je rovno jedné.
Předkládaný vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I, kde Χχ je skupina -CH nebo atom dusíku, a X2 a X3 jsou každá skupina -CH.
Předkládaný vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I, kde Χχ a X3 jsou každá skupina -CH a X2 je skupina -CH nebo atom dusíku.
Předkládaný vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I, kde Xi a X3 jsou každá skupina -CH a X2 je atom dusíku.
Předkládaný vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I, kde A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina a benzofurazanylová skupina, m je rovno 0 nebo 1 a R2 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, atom halogenu a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Předkládaný vynález se týká také sloučenin obecného vzorce I, kde R3 je skupina vzorce:
k je celé číslo 0 až 1 včetně, kde:
p je rovno 1,
Z2 je methylenová skupina,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina a benzofurazanylová skupina, q je celé číslo 0 až 2 včetně, a Rs je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina CN, skupina - (CH2) kNRi5Ri6, skupina -S(O)klRi5, skupina
- (CH2) kSO2NRi5Ri6, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -X6-R20 a skupina - (CH2) kC (0) NR15R16, kde
• · • · · • ···· • · kl je celé číslo 0 až 2 včetně,
Ris a Rig, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku.
Χβ je jednoduchá vazba,
R2o je pětičlenný heterocyklický kruh obsahující 3 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku a popřípadě substituovaný methylovou skupinou nebo oxoskupinou.
Mezi skupinami definovanými výše jsou zvláště výhodné následující substituenty:
- atom halogenu: F, Cl, Br, I, s výhodou F, Br a Cl;
- alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: lineární nebo rozvětvená obsahující 1 až 6 a s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku;
- alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku: lineární nebo rozvětvená obsahující 1 až 6 a s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku;
alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku: obsahující 3 až 6 a s výhodou 3 nebo 4 atomy uhlíku, výhodněji allylová skupina;
alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku: obsahující 3 až 6 a s výhodou 3 nebo 4 atomy uhlíku, výhodněji propargylová skupina;
- arylová skupina: obsahující 5 až 10 a s výhodou 5 nebo 6 atomů uhlíku;
- heteroarylová skupina: arylová skupina přerušená jedním nebo několika heteroatomy vybranými z atomu dusíku, atomu kyslíku a • · · · · · ····· «·· ···· ·· ·· ··· · · atomu síry. Termín „přerušená znamená, že heteroatom může nahradit atom uhlíku v kruhu. Mezi příklady takových skupin obsahujících heteroatom mimo jiné patří thienylová skupina, pyridylová skupina, benzofurazanylová skupina;
heterocyklická skupina: aromatická nebo nearomatická, pětičlenná nebo šestičlenná monocyklická skupina obsahující 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry;
arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, s výhodou 1 až 4 atomy uhlíku;
- cykloalkylová skupina: obsahující 3 až 8 a s výhodou 3 až 6 atomů uhlíku;
- cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku a s výhodou 1 až 3 atomy uhlíku a cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku;
- vícenásobná vazba zahrnuje dvojnou nebo trojnou vazbu.
Mezi sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které jsou výhodné, patří sloučeniny popsané níže v příkladech 1 až 227.
Přesněji jsou výhodnými sloučeninami podle předkládaného vynálezu sloučeniny obecného vzorce I, kterými jsou:
4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamdyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoová kyselina (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
4 4 ► 4 · 4 4 •44 ····· • · · 4 » 4» ·
4-[6-(4-Fluorbenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
- 4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihy dro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- hemivápenatá sůl 4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny
Methyl-4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoát
4-[6-(3-Methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
- 4-methoxy-benzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol-5 yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Methyl-2-hydroxy-4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
3-methoxy-benzylamid 3-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4—{6—[(1, 3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-l-methyl-2,4 dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
2-Hydroxy-4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Methyl-4[6-(3-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo1.4- dihydro-2Hchinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
3-methoxybenzylamid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny • · · · · ·
4-Pyridylmethyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochina zolin-6-karboxylát
Methyl-4-{6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-1-me thyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoát
- 4-methoxybenzylamid l-methyl-3-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol 3-yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxy-benzylamid l-methyl-3-[4-(3-methyl-l, 2,4-oxadi azol-5-yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)amid 3-(3-fluorbenzyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové ky seliny
4-[6-(4-Methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4 dihydro-2H]chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina — {4 —[6—(4-Methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]fenyl}cyklopropankarboxylová kyselina
4-Pyridylmethyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
3-methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(3,4-Difluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dio xo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylkarbamoylbenzyl)-1-methyl·
2.4- dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · · · • · ·· ·· • · · · · • ·· · • · · · · • · · · • · ·· ··
4-methoxybenzylamid l-methyl-3-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)amid 3-(4-brombenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-3-ylmethyl)amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylát (benzo [1, 3] dioxol.-5-ylmethyl) amid 3-benzyl-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-methylkarbamoylbenzyl)2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-[6-(4-Hydroxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
Methyl-4-[6-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoát
3- (4-chlorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid
4- methoxybenzylamid l-methyl-3-[4-(l-methyl-lH-tetrazol-5yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny ·· ·· • · « • ·· • · · · · · • ·
4-Pyridylmethyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-2,4-dioxo 1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo 1,4^-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoát
- 4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-pyridin-4-ylmethyl
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolinkarboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-aminobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
2-methoxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
4-methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-methylsulfamoylbenzyl)
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoyl benzyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)amid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
2-Methyl-4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
• · · · • ·
4-methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4- {1-Methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-karbamoyl]
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}benzoová kyselina
4-methoxybenzylamin 3-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-[l-Ethyl-6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(benzo[1,3]dioxol-5 ylmethyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(2'-kyano-bifenyl-4-ylmethyl)-1 methyl-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-[l-Methyl-6-(4-methylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazoíin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
4-{6-[(Benzofurazan-5-ylmethyl)karbamoyl]-l-methyl-2,4 dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
Methyl-2-methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl·
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoát
4-methoxybenzylamid 3-(4-acetylaminobenzyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(benzo[1,3]dioxol-5· ylmethyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny
4
4-methoxy-benzylamid 3-(4-dimethylkarbamoylmethylbenzyl)-1 méthyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-benzyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-karboxylát {4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]fenyl}octová kyselina (4-{l-Methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)karbamoyl]
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}fenyl)octová kyselina
4-methoxybenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro chinazolin-6-karboxylové kyseliny
Methyl-{4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]fenyl}acetát (pyridin-4-ylmethyl)amid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dio xo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 2,4-dioxo-3-(thien-2-ylme thyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxy-benzylamid l-methyl-3-(4-methylsulfamoylbenzyl)
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Methyl-4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-karba moyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethylJbenzoát
2-Fluor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
4-methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny ·· ·9 • 9 · ·
4-[6-(3-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
- hemihořečnatá sůl 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
4-methoxybenzylamid 3-[4-(N-methylsulfonylamino)benzyl]-1methyl-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Ethyl-2-fluor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoát
4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny a (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny.
Předkládaný vynález se také týká farmaceuticky přijatelných solí sloučenin obecného vzorce I. Uvedené farmaceuticky přijatelné soli je možné nalézt v publikaci J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66:1-19. Avšak výraz „farmakologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I s bazickou funkcí znamená adiční soli sloučenin obecného vzorce I tvořené z netoxických minerálních nebo organických kyselin jako jsou například kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, octová, kyselina jantarová, citrónová, kyselina maleinová, kyselina kyselina kyselina kyselina vinná, kyselina hydroxymaleinová,
43 ·· ·· • » · · • ·· • · · • · · ···· ·· ·· ···· ·· . • · · · .. • · ··· · · · . * · ♦·· »·«·« • · » · · , ·· ··· ·· i
kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina toluen-
sulfonová, kyselina isethionová a podobně. Do této kategorie
sloučenin podle předkládaného vynálezu také patří různé
kvarterní amoniové soli sloučenin obecného vzorce I. Dále
výraz „farmakologicky přijatelné soli sloučenin obecného vzorce I s kyselou funkcí znamená obvykle soli sloučenin obecného vzorce I tvořené netoxickými minerálními nebo organickými bázemi, jako jsou například hydroxidy alkalických kovů a kovů alkalických zemin (sodíku, draslíku, hořčíku a vápníku) , aminy (dibenzylethylendiamin, trimethylamin, piperidin, pyrrolidin, benzylamin a podobně) nebo kvarterní amoniové hydroxidy, jako je tetramethylamoniumhydroxid.
Jak bylo uvedeno výše sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou inhibitory matricové metaloproteázy a přesněji inhibitory enzymu MMP-13. V tomto smyslu se doporučuje jejich použití při léčení obemocnění nebo stavů zahrnujících léčbu pomocí inhibice MMP-13. Například se doporučuje použití sloučenin podle předkládaného vynálezu při léčbě jakéhokoli onemocnění, při kterém dochází k destrukci extracelulární matricové tkáně a nejvýhodněji onemocnění, jako je artritida, revmatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodontální onemocnění, zánětlivé onemocnění střev, psoriáza, mnohočetná skleróza, srdeční nedostatečnost, atheroskleróza, astma, chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), maculární degenerace spojená s věkem (ARMD) a některé typy rakoviny.
Selektivita sloučenin obecného vzorce 1 k enzymu MMP-13
Většina inhibitorů matricové metaloproteázy popsaných ve stavu techniky jsou neselektivní inhibitory, které jsou schopné současné inhibovat několik matricových metaloproteáz.
···· φ
• · · *· • · φ φ
Například sloučeniny, jako jsou CGS-27.023A a AG-3340 (Montana a Baxter (2000)) inhibují jak MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 tak MMP-13, to znamená, že tyto sloučeniny podle dosavadního stavu techniky inhibují MMP jak typu kolagenázy, tak želatinázy a stromelysinu.
Podle předkládaného vynálezu bylo prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I jsou selektivními inhibitory MMP-13. „Selektivní inhibitory MMP-13 jsou sloučeniny obecného vzorce I, které mají IC50 k MMP-13 nejméně pětkrát nižší, než IC50 k MMP jiného typu, než je MMP-13, a s výhodou nejméně desetkrát, patnáctkrát, dvacetkrát, třicetkrát, čtyřicetkrát, padesátkrát, stokrát nebo tisíckrát nižší, než je IC50 k MMP jiného typu, než je MMP-13.
MMP jiného typu, než je MMP-13, znamená s výhodou matricové metaloproteázy vybrané z MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 a MMP-14.
Zejména bylo podle předkládaného vynálezu prokázáno, že sloučeniny obecného vzorce I, a zejména skupina sloučenin uvedených jako příklady v popise, má hodnotu IC50 k enzymu MMP13, která je často tisíckrát nižší, než je hodnota jejich IC50 k jiným matricovým metaloproteázám, zejména MMP-1, MMP-2, MMP3, MMP-7, MMP-9, MMP 12 a MMP-14.
Výsledkem toho je, že sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu jsou zvláště vhodné při léčení onemocnění zejména souvisejících s fyziologickou nerovnováhou mezi enzymy MMP-13 a jejich přirozenými tkáňovými inhibitory.
• I
Farmaceutické kompozice sloučenin podle předkládaného vynálezu
• · · • ····
Předmětem podle předkládaného vynálezu je také farmaceutická kompozice obsahující sloučeninu obecného vzorce I definovanou výše a farmaceuticky přijatelnou přísadu.
Předkládaný vynález se také týká použití sloučeniny obecného vzorce I definované výše pro přípravu léčebného produktu určeného pro léčení onemocnění nebo stavu zahrnujícího léčbu pomocí inhibice matricové metaloproteázy a přesněji onemocnění nebo stavu zahrnujícího léčbu pomocí inhibice matricové metaloproteázy typu 13 (MMP-13), jako je artritida, revmatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodontální onemocnění, zánětlivé onemocnění střev, psoriáza, mnohočetná skleróza, srdeční nedostatečnost, atheroskleróza, astma, chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), maculární degenerace spojená s věkem (ARMD) a některé typy rakoviny.
Předkládaný vynález se také týká způsobu léčení onemocnění spojeného s nerovnováhou aktivity MMP a přesněji MMP-13, kdy jmenovaný způsob zahrnuje krok, během kterého se pacientovi vyžadujícímu takovou léčbu podává farmaceuticky účinné množství sloučeniny inhibující MMP podle předkládaného vynálezu nebo farmaceutické kompozice obsahující tuto sloučeninu.
Mezi různými onemocněními spojenými s nerovnováhou aktivity MMP je sloučenina obecného vzorce I inhibující MMP-13 podle předkládaného vynálezu zvláště vhodná pro léčení všech onemocnění způsobených degradací extracelulární matricové tkáně a přesněji pro léčení revmatoidní artritidy, osteoartritidy, osteoporózy, periodontálních onemocnění, zánětlivého onemocnění střev, psoriázy, mnohočetné sklerózy, srdeční nedostatečnosti, atherosklerózy, astmatu, chronického
-**.·· ·· ···· • · · · · · · • ·» · · ·.· ·····» · • ♦ · · · . ···· ·· «· ·«·
obstrukčního plicního onemocnění (COPD), maculární degenerace spojené s věkem (ARMD) a rakoviny.
V nejvýhodnějším provedení se bude sloučenina obecného vzorce I definovaná podle předkládaného vynálezu používat s výhodou pro léčení artritidy, osteoartritidy a revmatoidní artritidy.
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se podávají ve formě kompozic, které jsou vhodné pro povahu a závažnost onemocnění, které se má léčeit. Denní dávka se bude u člověka pohybovat mezi 2 mg až 1 g sloučeniny, která může být soustředěna v jedné nebo více dávkách. Kompozice se připraví pomocí postupů, které jsou odborníkům v této oblasti dobře známé a obvykle obsahují 0,5 až 60 % hmotnostních aktivní látky (sloučeniny obecného vzorce I) a 40 až 99,5 % hmotnostního farmaceuticky přijatelného vehikula.
Kompozice podle předkládaného vynálezu se tedy připraví ve formách, které jsou kompatibilní s požadovaným způsobem podávání. Například se předpokládají následující farmaceutické formy, vynález se však neomezuje pouze na tyto příklady:
1) Formy pro perorální podávání
Roztoky určené pro pití, suspenze, sáčky obsahující prášek pro roztoky určené pro pití, sáčky obsahující prášek pro suspenze určené k pití, gastrorezistentní gelové tobolky, formy s prodlouženým uvolňováním, emulze, HPMR tobolky nebo gelové tobolky, lyofilizázy určené pro rozplynutí pod jazykem.
2) Formy pro parenterální podávání
Intravenózní způsob:
4
Vodné roztoky, roztoky voda/kosolvent, roztoky využívající jedno nebo více solubilizujících činidel, koloidní suspenze, emulze, suspenze nanočástic, které se mohou použít pro injekční formy s prodlouženým uvolňováním, dispergované formy a liposomy.
Subkutánní/intramuskulární způsob:
Kromě forem, které se mohou použít intravenózně a které se mohou také použít pro subkutánní a intramuskulární způsob, jsou dalšími vhodnými formami suspenze, dispergované formy, gely s prodlouženým uvolňováním a implantáty s prodlouženým uvolňováním.
3) Formy pro topické podávání
Mezi nejběžnější topické formy, které je možné rozlišit, patří krémy, gely (vodné fáze gelované s polymery), náplasti, které jsou napuštěny a určeny pro přímé nalepení na pokožku a které se mohou použít pro léčení dermatózy bez perkutánní penetrace aktivní látky, spreje, emulze a roztoky.
4) Formy pro plicni podávání
Do této kategorie patří formy, jako jsou roztoky pro aerosoly, prášky pro inhalátory a další vhodné formy.
5) Formy pro nosní použití
Do této kategorie patří zejména roztoky pro kapky.
6) Formy pro rektální podávání
Zde je možné uvést čípky a gely.
···· ·· · • · · • ····
Je také možné uvažovat použití forem umožňujících podávání očních roztoků nebo umožňujících vaginální podávání aktivní látky.
Další významnou kategorií farmaceutických forem, které se mohou použít v souvislosti s předkládaným vynálezem, jsou formy zlepšující rozpustnost aktivní látky. Například je možné uvažovat použití vodných roztoků cyklodextrinu a přesněji forem obsahujících hydroxypropyl-p-cyklodextrin. Podrobný přehled tohoto typu farmaceutických forem je uvedený v článku publikovaném v Journal of Pharmaceutical Sciences, 85 (11) , 1142-1169 (1996), a tento článek zde uvádíme jako odkaz.
Různé farmaceutické formy doporučované výše jsou podrobně popsány v knize „Pharmacie galénique od A. Lehir (vydal Masson, 1992 (šesté vydání)), a tuto knihu zde uvádíme jako odkaz.
MEZIPRODUKTY
Předkládaný vynález se také týká meziproduktů obecného vzorce III
kde R3 má stejný význam, jako bylo uvedeno výše pro sloučeninu obecného vzorce I.
Podle dalšího aspektu se předkládaný vynález také týká meziproduktu obecného vzorce IV:
·♦ ···· ·« * « • · • · • 9
999
9 • · 9 • ····
(IV) kde Ri a R3 mají stejný význam, sloučeninu obecného vzorce I.
ZPŮSOBY SYNTÉZY SLOUČENIN OBECNÉHO jako bylo uvedeno výše pro
VZORCE I
Podle předkládaného vynálezu mají zkratky uvedeneé dále následující významy:
DEAD: Diethylazodikarboxylát
DIPEA: N,N-diisopropylethylamin
DMF: Ν,Ν-dimethylformamid
NMP: l-methyl-2-pyrrolidinon
THF: tetrahydrofuran
TOTU: 0-[(ethoxykarbonyl)kyanomethylenamino]-Ν,N,N,N'-tetramethyluroniumtetrafluorborát
EDCI: hydrochlorid 1-(3-dimethylaminopropyl)-3-ethylkarbodiimidu
HOBT: hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou získat pomocí několika syntetických postupů. Některé z vhodných syntetických postupů jsou popsány dále:
·♦ ···· » · · 1 · ···
I * ♦ ·· ··· 1 ·· • · · • ·· • · • · · • ··*·
A) Obecný způsob:
Obecný způsob syntézy sloučenin obecného vzorce I je popsaný v násldujícím schématu:
kde R7 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v aíkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina nebo heteroarylová skupina, R je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina .·· ««·· obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aromatický nebo nearomatický heterocyklus nebo cykloalkylová skupina, a Ri, ^2/ ^3/ Xi, -^3/ A, W, Y, Zi, n a m mají stejné významy, jako je uvedeno výše pro sloučeninu obecného vzorce I.
B) Způsob syntézy čislo 1
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou získat nejprve pomocí způsobu uvedeného ve schématu 1 níže:
Schéma 1:
kde každý substituent má význam definovaný pro sloučeninu obecného vzorce I.
Meziprodukt obecného vzorce II, který je výchozí látkou pro způsob syntézy ilustrovaný ve schématu 1 výše, se může připravit podle následujícího schématu 2 níže:
·· ·»>· f · · k · ··# • · • ♦ · • ····
Schéma 2:
HjSO4 ->
MeOH
Meziprodukt obecného vzorce II, který je výchozí látkou při způsobu syntézy sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu ilustrovaném ve schématu 1 výše, se může také připravit podle postupu ilustrovaného ve schématu 3 níže.
Schéma 3:
Sloučenina obecného vzorce III se může připravit v souladu se způsobem popsaným ve schématu 1 výše ze sloučeniny obecného vzorce II podle syntetického schématu 4 (způsob A) níže:
Schéma 4/Způsob A
kde R3 je definovaná výše pro sloučeninu obecného vzorce I.
.·*. :··· • · ··· *· · • · · ·· ·· • · · • ·· • 9 * ® 9 · · Λ φ · · β
Podle jiného aspektu se může meziprodukt obecného vzorce III v souladu se syntetickým způsobem ilustrovaným ve schématu 1 výše připravit podle Způsobu B, který je ilustrován v syntetickém schématu 5 níže:
Schéma 5:
•xTolueni “X;'
Toluen
JHN-R,
O
o'
NH O^NH
I »3
MeOH
MeONa
Trifosgeň
O
kde R3 je definována pro sloučeninu obecného vzorce I.
Podle dalšího aspektu se meziprodukt obecného vzorce III, kde R3 je benzylová skupina, může získat v souladu se syntetickým způsobem ilustrovaným ve schématu 1 výše podle způsobu C ilustrovaného v syntetickém schématu 6 níže:
Schéma 6/Způsob C:
Předmětem podle předkládaného vynálezu je konečně také způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I:
4 ·· ·· 4 · · · ·· 4 • · · · 444 444
44 4 4444 4 444
444 4 444 44444
4444 44 44 444 44 ·
kde Ri, R2, R3, Ζχ, A, n a m jsou definovány v popise vynálezu, Xx, X2 a X3 jsou skupina CH, Y je atom kyslíku, Z je skupina NR7 a W je atom kyslíku, kdy se jmenovaný způsob vyznačuje tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II:
(H) s pyridinem a sloučeninou obecného vzorce V:
O=C=N-R3 (V) kde R3 je definovaná v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce VI:
(VI) kde R3 je definovaná výše, potom následuje reakce v přítomnosti hydroxidu obecného vzorce III, kde R3 sloučeniny obecného vzorce VI lithného za získání sloučeniny je definovaná v popise vynálezu.
«··· ·· ·« ··· ·· ·
σπ)
Výše uvedený způsob se také vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce III, kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, reaguje v přítomnosti kyselého aktivátoru, jako je TOTU, se sloučeninou obecného vzorce VII:
R7 /NH
W, (VH) kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Zi, man jsou stejné, jako bylo definováno výše pro sloučeniny obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku, Xi, X2 a X3 jsou skupina CH, Y je atom kyslíku, Z je skupina NR7, W je atom kyslíku, a A, R2, R3, Z3, man jsou definovány výše.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Rlř R2, R3, A, Zi, man jsou definovány pro sloučeninu obecného vzorce I, Xi, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku a Z je skupina N-R7, kdy se jmenovaný způsob vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce VI:
• · ···· ·· * • · · φφφ · · · ··· φ φφφφ φ φφφ • · φφφ φ φφφ I ΜΦΙ » » · ΦΙ φφ
kde R3 je definována v popise, reaguje v přítomnosti báze se sloučeninou VIII obecného vzorce X-Ri, kde Rx je definovaná v popise vynálezu a X je odstupující skupina, jako je atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce IX:
kde R3 a Ri jsou definovány výše.
Výše uvedený způsob se také vyznačuje obecného vzorce IX:
tím, že se sloučenina
(IX) reaguje v přítomnosti hydroxidu lithného za získání sloučeniny obecného vzorce IV:
* · ···· ··· · » ·
99 9 9 999 9 9 9 9
999 9 999 99999
9999 99 44 999 99 ·
dV) kde Ri a R3 jsou stejné, jako bylo definováno výše.
Výše uvedený způsob se také vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce IV:
(TV) kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, reaguje v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je TOTU, se sloučeninou obecného vzorce VII:
(VII) kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Zx, man jsou definovány v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce I:
• · ···· ··· ··· • ·· · · ··· · · · · • · ··· · ··· ····· ······ ····· ·· ·
kde Ri, R2, R3, A, Ζχ, man jsou definovány v popise vynálezu, Xx, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku a Z je skupina N-R7.
Dalším předmětem podle předkládaného vynálezu je způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Rx, R2, R3, W, Χχ, X2, X3, A, Zlz man jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, Y je atom kyslíku a Z je skupina Ň-R7, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I, kde Rx je atom vodíku,
reaguje v přítomnosti báze se sloučeninou VIII obecného vzorce X-Ri, kde Rx je definovaná v popise vynálezu a X je odstupující skupina, jako je atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je definovaná v popise vynálezu.
C) Způsob syntézy číslo 2
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu se mohou také připravit pomocí způsobu uvedeného ve schématu 7 níže.
• 4 4 4 · · 4 4·· ·· 4 • · · · 4·· 4·4
444 4 4444 4 444
44« 4 «44 44444
4444 44 44 444 44 ·
Schéma 7:
ve kterém jsou všechny obecného substituenty stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Xx, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku, Z je skupina N-R7, Ri, R3, A, R2, Z3, man jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeninu
obecného vzorce I, který se vyznačuje tím, že se sloučenina
obecného vzorce
0 0
MefT
(XI)
1
kde Ri je definovaná výše,
reaguje s chloridem hlinitým v rozpouštědle, jako je benzen,
za získání sloučeniny obecného vzorce XII:
• ·
4 4
4 4 4 4 · 9 4 »444 4· <
4 4
4 > 4 4 4
(ΧΠ) kde Ri je definovaná výše.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I výše se také vyznačuje tím, že zahrnuje krok, ve kterém se sloučenina obecného vzorce XII reaguje v přítomnosti hydroxidu lithného a směsi dioxan/voda za získání sloučeniny obecného vzorce XIII:
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I se také vyznačuje tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XIII reaguje v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je TOTU, se sloučeninou obecného vzorce VII:
Rr (VH) kde R7 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Zh m a n jsou definovány v popise vynálezu,
X2 a X3 jsou a R7, Riz A, • · ·· • · · · · · · · ·· • · · · ···· · ··· • · · · · · · · · ·»··« ···· ·· ·· ··· ·· · za získání sloučeniny obecného vzorce XIV, kde Χχ, skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku, R2, Ζχ, man jsou definovány výše:
(Xiv)
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I výše se také vyznačuje tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XIV reaguje se sloučeninou XV vzorce X-R3, kde R3 je definovaná v popise vynálezu a X je odstupující skupina, jako je atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku, Z je skupina N-R7, a R7, Rlz A, R2, Ζχ, m and n jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I.
D) Způsob přípravy číslo 3
Sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se mohou také připravit pomocí způsobu uvedeného ve schématu 8 níže:
« · ·· ·· · · · · ·· · • · · · · · · ··· • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · · ···· ···· ·· ·· ··· 99 9
Schéma 8:
O)
V tomto schématu je každý obecný substituent stejný, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I výše.
Předkládaný vynález se tedy také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I, která je definovaná výše, kde Xlf X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku,.Y je atom kyslíku a Z je atom kyslíku, který se vyznačuje tím, že se sloučenina obecného vzorce III:
·· ·· ·· ΒΒΒΒ ·· · • BBB · · Β Β · Β
ΒΒΒ Β ΒΒΒΒ 9 «Β·
Β Β Β · Β Β Β ♦ Β · ΒΒΒΒ
9999 99 99 ΒΒΒ ·· Β
σπ) kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVI:
kde A, R2, sloučeninu za získání
OH oyAAá
Ζχ, man jsou stejné, obecného vzorce I, sloučeniny obecného vzorce (XVT) jako bylo definováno pro
XVII:
H
(XVTT) kde A, R2, R3, Zi, man jsou stejné, jako bylo definováno v popise vynálezu, X3, X2 a X3 jsou skupina CH, a W je atom kyslíku.
Podle způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I výše, jmenovaný způsob také zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XVII reaguje v přítomnosti báze se sloučeninou VIII obecného vzorce X-Ri, kde Rx je stejná, jako bylo definováno v popise a X je odstupující skupina, jako je atom ·· ♦ • · ·· 9 9 ·· 9 99 9
9 9 9 9 9 9 ·
99 9 9 999 9 9 9 ·
999 9 999 99999
9 99 9 9 9 9 999 9 9 9 halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Xx, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku,. Z je atom kyslíku, a A, R2, R3, Rx, Zx, man jsou stejné, jako bylo definováno v popise vynálezu.
Předkládaný vynález se také týká způsobu přípravy sloučeniny obecného vzorce I definované výše, který se vyznačuje tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce IV reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVI za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Xx, X2 a X3 jsou skupina CH, W je je atom kyslíku, Y je atom kyslíku a Z je atom kyslíku.
E) Způsob přípravy číslo 4
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, a zejména sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které tvoří pyridinestery, se mohou získat pomocí postupu ilustrovaného ve schématu 9 níže:
Schéma 9:
kde všechny obecné substituenty meziproduktů mají stejné významy, jako je uvedeno u sloučenin obecného vzorce I definovaných v popise vynálezu.
44*4 ♦ 4 44
4444 444 4 · 4
44 4 4 444 4 4 4 4 · 444 4 4 4» 44444
444 44 4 444
4444 44 44 444 «4 4
Předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy také způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde X2 a X3 jsou skupina CH, Xi je atom dusíku, Z je atom kyslíku a Y je atom kyslíku, který se vyznačuje tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XIX:
(XIX) reaguje s pyridinem a sloučeninou V obecného vzorce O=C=N-R3, kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XX:
(XX) kde R3 je stejná, jako bylo definováno výše.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I výše se také vyznačuje tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XX reaguje v přítomnosti manganistanu draselného za získání sloučeniny obecného vzorce XXI:
HO
(XXI) • · ·· 9 99 9 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 999 9 9 9 9
9 999 · 999 9 999·
9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 9 99· 9· · kde R3 je definovaná výše.
Výše uvedený způsob se také vyznačuje tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XXI reaguje
v přítomnosti SOC12 obecného vzorce XXII: a chloroformu za získání sloučeniny
0 o
ir -
Ν' II ΐ (XXH)
yo
H
kde R3 je definovaná výše.
Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu se také vyznačuje tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XXII reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVI:
(XV3) kde A, R2, Zi, man jsou stejné, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, za získání sloučeniny obecného vzorce XXIV, kde X2 a X3 jsou skupina CH a A, n, m, Zx, R2 a R3 jsou stejné, jako bylo definováno v popise vynálezu.
O
O φ φ φφφ φφφφ φφ φ
φ φ φ φφφ • φ φ • φφφφ
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které tvoří pyridinamid se mohou také získat pomocí způsobu ilustrovaného ve schématu 10 níže.
Schéma 10:
Předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy také způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde X2 a X3 jsou skupina CH, X je atom dusíku, Z je skupina -NR7, kde R7 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, W je atom kyslíku a Y je atom kyslíku, kdy se způsob vyznačuje tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XXV:
(XXV) • · ♦♦ ·· ··· · ·· ♦ • · · · * · · · * 9
99 9 9 9 99 9 9 9 9
9 999 9 999 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 9 reaguje v prvním kroku s dimethylacetalem N,N'-dimethylformamidu za varu v dimethylformamidu a v druhém kroku se reaguje s N-jodsukcinimidem za získání sloučeniny vzorce XXVI:
potom následuje reakce sloučeniny obecného vzorce XXVI s ethylakrylátem v přítomnosti palladiumdiacetátu, jodidu měďného a báze za získání sloučeniny obecného vzorce XXVII:
a potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXVII v přítomnosti hydroxidu lithného za získání sloučeniny obecného vzorce XXVIII:
(XXVffl) se jmenovaná sloučenina vzorce XXVIII:
se buď reaguje v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je TOTU, se sloučeninou vzorce VII:
99
9 9 · ·
99 9
9 9 9 9
9 9 9 • A
AAA
999·
AAA
A
(VH)
AAA kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Ζχ, man jsou definovány v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce XXIX:
(XXIX) kde A, R2, R7, Ζχ, man jsou definovány výše, a X2 a X3 jsou každá skupina -CH, nebo se reaguje v prvním kroku s chloridem hlinitým v přítomnosti benzenu a v druhém kroku v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je TOTU, se sloučeninou vzorce VII:
(VH) kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Ζχ, man jsou definovány v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce XXX:
44 44 444· 4· 4 • 444 444 4 4 4
44 4 4 444 4 4 4 4
944 4 449 94444
944 44 4 4 4 4
4444 44 44 444 49 4
kde A, R2, R7, Zi, každá skupina -CH, n jsou definovány výše a X2 a X3 j sou potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXX se sloučeninou vzorce R3-X, kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu vzorce I, v přítomnosti báze za získání sloučeniny vzorce XXXI:
(XXH)
Sloučeniny podle předkládaného vynálezu, které tvoří pyridinamid, a zejména deriváty pyrido[3,4-d]pyrimidinu, se mohou také získat pomocí způsobu ilustrovaného ve schématu 11 níže:
·· ·« ······ ·· ·
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 999 9 9 9 9
999 9 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 9
í TOTO
DJHEA DMF
R3—X
Předmětem podle předkládaného vynálezu je tedy přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Χχ a X3 také způsob jsou skupina
CH, X2 je atom dusíku, Z je skupina -NR7, kde R7 je definovaná pro sloučeninu vzorce I, W je atom kyslíku a Y je atom kyslíku, kdy se způsob vyznačuje tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XXXII:
(ΧΧΧΠ) reaguje v provním kroku s oxidem seleničitým v přítomnosti aktivátoru kyseliny, v druhém kroku s dimethylhydrazinem a ve «· φφ φφ φφφφ φφ φ • φ · φ φ φ φ · · · φ φ φ φ φφφφ φ · φ φ φ · φ φ φ · * φ · · φφφφ φ · φ φ φ · φ φ φ ··«· ·· φφ ··· φφ φ třetím kroku s dimethylacetalem N,N'-dimethylformamidu za varu v dimethylformamidu, za získání sloučeniny vzorce XXXIII:
CXXXHI) potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXXIII s methylakrylátem v přítomnosti palladiumdiacetátu za získání sloučeniny obecného vzorce XXXIV:
(XXXTV) potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXXIV s chlorbenzenem a kyselinou octovou za získání sloučeniny vzorce XXXV:
potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXXV v přítomnosti báze za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVI:
φφ φφφφ • Φ φ φφ φφ φφφφ φφφ φφφ φφφ φ Φ··· φ «φφ φφ φφφ φ φφφ φ φφφφ φφφφφ φφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ φ
TOTU, se buď reaguje v přítomnosti se sloučeninou vzorce VII:
aktivátoru kyseliny, jako je (Řz)m
A
(VH) kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Ζχ, man jsou definovány v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVII:
(XXXVII) kde A, R2, R7, Ζχ, m každá skupina -CH, n jsou definovány výše a Χχ a X3 jsou nebo se reaguje v prvním v přítomnosti benzenu a ve aktivátoru kyseliny, jako je TOTU kroku s chloridem hlinitým druhém kroku v přítomnosti , se sloučeninou vzorce VII:
0« ··«· • 0 9« » 0 0 · • 00 • 0 0 0 • · ·
0000 ·· • · 00» • 0 0 0
0 0 ··· • 0 0 • 9 · • · « » • 0 »·♦*
0 0 • Λ ·
kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku,
alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová
skupina obsahující v a lkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Ζχ, man jsou definovány v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVIII:
(XXXVIII) kde A, R2, R7z Ζχ, man jsou definovány výše a Χχ a X3 jsou každá skupina -CH, potom následuje reakce sloučeniny obecného vzorce XXXVIII se sloučeninou obecného vzorce R3-X, kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeniny obecného vzorce I, v přítomnosti báze, za získání sloučeniny vzorce XXXIX:
Me
(XXXIX)
Předkládaný vynález bude dále ilustrován příklady, které v žádném ohledu neomezují jeho rozsah.
• Φ ·· ·* ··«· ·Φ Λ • · · · ··· « « φ • ·· · · ··» Φ · · · ··♦··· Φ Φ Φ Φ ····
ΦΦΦΦΦ Φ Φ Φ Φ ···· ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ ·· φ
Příklady provedení vynálezu
Příprava A: dimethyl-4-aminoisofthalát
Příprava podle schématu 2
Krok 1-2: 4-nitroisofthalová kyselina
Do suspenze 25 g (138 mmol) 5-methyl-2-nitrobenzoové kyseliny v 300 ml vody se přidá 5 g (89,1 mmol) KOH. Směs se zahřívá na 90 °C a po částech se přidá 158 g KMnO4 (414 mmol) za vyplachování vodou. Po 3 hodinách se reakční směs filtruje přes křemelinu a filtrát se okyselí na pH = 1 pomocí koncentrované HCI. Získaná sraženina se oddělí filtrací a vysuší vakuu, získá se 15,3 g produktu; výtěžek = 53 %.
NMR: DMSO XH 5 (ppm) 5,62-5,70 (d,lH); 7,88 (d,1H); 8,16 (s,lH)
Krok 2-2: dimethyl-4-nitroisofthalát
Směs 12,75 g (60,4 mmol) 4-nitroisofthalové kyseliny z předchozího kroku a 13 ml H2SO4 a 100 ml methanolu se přes noc zahřívá k varu. Po ochlazení se methanol odstraní ve vakuu, zbytek se rozpustí v 400 ml EtOAc a organická fáze se promyje 50 ml H2O a pak 50 ml 5% roztoku NaHCO3, vysuší se bezvodým síranem hořečnatým a zahustí ve vakuu, získá se krystalický zbytek, hmotnost 12,17 g. Výtěžek 84 %.
NMR DMSO ΧΗ δ (ppm) 3,86 (s,3H); 3,91 (s,3H); 8,16 (d,lH);
8,29-8,34 (m,2H)
Krok 3-2: dimethyl-4-aminoisofthalát
Sloučenina z předchozího kroku se redukuje vodíkem v přítomnosti palladia jako katalyzátoru. Filtrace přes křemelinu přes křemelinu a zahuštění poskytne 5,12 g produktu, výtěžek = 70 %, teplota tání 127-128 °C.
NMR CDC13 XH δ (ppm) 3,87 (s,3H); 3,88 (s,3H); 6,30 (šs,2H);
6,65 (d,lH); 7,89 (dd,lH); 8,57 (d,lH)
Příprava podle schématu 3 - J. Org, Chem. 1997, 62 (12), 40884096
Krok 1-3: dimethyl-4-amino-l-hydroxycyklohexa-3,5-dien-l,3dikarboxylát
Do litrové tříhrdlé baňky opatřené zpětným chladičem se předloží 52 6 ml benzenu a 250 ml methylakrylátu. Směs se umístí do inertní atmosféry bez vlhkosti a přidá se 10 g (70,8 mmol) methyl-5-amino-2-furankarboxylátu. Směs se 24 h zahřívá k varu. Pak se zahustí do sucha na rotační vakuové odparce při 50 °C a vakuu 20 mm Hg. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu v dichlormethanu progresivně obohacovaném ethylacetátem. Získá se 15 g žluté sraženiny, výtěžek = 93 %. TLC: CH2Cl2/EtOAc 70/30 (objemově) Rf = 0,35; teplota tání = 101,3 °C
NMR: CDCI3 τΗ δ (ppm) 2,87 (d,lH); 2,93 (d,lH); 3,20 (s,lH);
3,71 (s,3H); 3,82 (s,3H); 6,02 (d, 1H) ; 5, 60-6, 40 (šs,2H); 6,17 (d,lH)
Krok 2-3: dimethyl-4-aminoisofthalát
Do litrové tříhrdlé baňky opatřené zpětným chladičem se předloží 15 g (66 mmol) sloučeniny získané v kroku 1-3 a 600 ml benzenu. Směs se umístí do inertní atmosféry s ochranou proti vlhkosti a za míchání se přidá 13,8 g (12 ml, 98 mmol) BF3 etherátu. Směs se 2 min zahřívá k varu a pak se ochladí na teplotu místnosti. Přidá se nasycený vodný roztok hydrogen• 4 n 4« • · · · · · ·· 4 4·· ·· 444 4 444 4 444( • 44 44 4 444
4444 44 44 444 44 4 uhličitanu sodného (pH 9), fáze se oddělí, vodná fáze se dvakrát extrahuje dichlormethanem. Organické fáze se spojí a vysuší Na2SO4. Po odstranění rozpouštědla ve vakuu se 13,8 g zbytku chromatograficky čistí na silikagelu v dicmormethanu. Získá se 8,5 g krystalického produktu, výtěžek = 62 %. TLC: CH2C12 Rf = 0,30; teplota tání = 130,1 °C
NMR: CDC13 XH δ (ppm) 3,87 (s,3H); 3,88 (s,3H); 6,30 (šs,2H);
6,65 (d,lH); 7,89 (dd, 1H) ; 8,57 (d, 1H)
Příprava B: 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylová kyselina
Příprava podle schématu 4
Krok 1-4: methyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do 50ml tříhrdlé baňky opatřené zpětným chladičem a ochranou proti vlhkosti se předloží 4 g (19,1 mmol) sloučeniny z přípravy A a 4 0 ml pyridinu a pak se přidá 3,2 g (24 mmol) benzylisokyanátu. Bezbarvý roztok se míchá a zahřívá na 95-100 °C. Po 6 hodinách se přidá 1 ml benzylisokyanátu a míchání pak pokračuje při 100 °C přes noc. Další den se reakční směs ochladí a nalije do 400 ml směsi vody a ledu a nechá se míchat 30 minut. Získaná sraženina se pak oddělí filtrací a produkt se suspenduje za varu ve 150 ml ethanolu. Po ochlazení se produkt oddělí filtrací, získá se 3,7 g produktu, výtěžek = 62 %.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,75 (s,3H); 4,95 (s,2H); 7,1-7,2 (m;
6H); 8,05 (d,1H); 8,35 (s,lH); 11,8 (šs,lH)
Krok 2-4: 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin6-karboxylová kyselina » · · · · · φ · • φφφ φ φ
Do lOOml kulaté baňky opatřené zpětným chladičem se předloží 1,5 g (4,84 mmol) methyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylátu, 14 ml dioxanu a 48 ml vody. Pak se za míchání přidá 0,41 g (9,68 mmol) hydratovaného hydroxidu lithného. Směs se 1 h zahřívá k varu (rozpuštění). Po ochlazení v ledové lázni se směs okyselí na pH 1 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Jemná sraženina se oddělí filtrací za získání 1,3 g produktu; výtěžek = 96 %.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 5,1 (s,2H); 7,2-7,35 (m,6H); 8,15 (d,lH); 8,48 (s,lH); 11,85 (s,lH); 13,1 (šs,lH)
Příprava podle schématu 5
Krok 1-5: dimethyl-4-(3-benzylureido)fthalát
Do 1 litrové kulaté baňky opatřené zpětným chladičem a ochranou proti vlhkosti se předloží 10 g (48 mmol) sloučeniny z přípravy A, 200 ml bezvodého toluenu, 100 mg aktivního uhlí a pak 12 g (40 mmol) trifosgenu. Suspenze se 2 h míchá a zahřívá k varu, pak se filtruje přes křemelinu a pak se zahustí do sucha při 50 °C a vakuu 20 mm Hg. Zbytek se rozpustí ve 200 ml bezvodého toluenu a za míchání se během několika minut přidá 4,7 ml (43 mmol) benzylaminu. Okamžitě vznikne sraženina, přidá se 200 ml toluenu a směs se míchá při teplotě místnosti přes noc. Další den se sraženina oddělí filtrací a důkladně promyje toluenem a pak etherem. Vysušením ve vakuu se získá 13,9 g produktu; výtěžek = 84,6 %. TLC: CH2Cl2/aceton 98/2 Rf = 0,35; teplota tání = 181,9 °C
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,8 (s,3H); 3,9(s,3H); 4,3 (s,2H); 7,2-7,4 (m,5H); 8,0 (d,lH); 8,3 (s,lH); 8,5 (s,lH); 8,55 (d,1H); 10,2 (s,lH) • · · · · · · · · · ·· · • · · · · · · · · · • · · · · · · · · · · · • · · · · · · · · ····· ······ ·» ·♦ · · · ·
Krok 2-5: methyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do litrové kulaté baňky opatřené zpětným chladičem a ochranou proti vlhkosti se předloží 13,7 g (40 mmol) sloučeniny získané v kroku 1-5, 300 ml methanolu a pak 1,3 g (24 mmol) methoxidu sodného. Bílá suspenze 3 h zahřívá k varu, polovina methanolu se pak odstraní na odparce při 50 °C. Směs se ochladí a okyselí na pH 4 pomocí 2 ml koncentrované chlorovodíkové kyseliny a pak se 15 min míchá. Krystalický produkt se pak oddělí filtrací, získá se 12 g produktu; výtěžek = 96,7 %; TLC:
CH2Cl2/aceton 98/2 Rf = 0,05-0,2; teplota tání = 248,1 °C
NMR DMSO XH δ (ppm) 3,9 (s,3H); 5,1 (s,2H); 7,2-7,4 (m, 6H) ;
8,15 (d,lH); 8,45 (s,lH); 11,9 (šs,lH)
Krok 3-5: 3-benzyl-2, 4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinazolin6-karboxylová kyselina
Produkt se získá analogickým postupem jako v kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2-5.
Příprava podle schématu 6:
Krok 1-6: 3-benzyl-6-brom-lH-chinazolin-2,4-dion
Do 250ml kulaté baňky opatřené zpětným chladičem a ochranou proti vlhkosti se předloží 10 g (46,3 mmol) 2-amino-5-brombenzoové kyseliny, 100 ml bezvodého pyridinu a 6,16 g (46,3 mmol) benzylisokyanátu. Roztok se 36 h zahřívá k varu a míchá. Reakční směs se ochladí a přidá se voda, začne srážení. Směs se 1 h nechá krystalizovat a sraženina se pak oddělí filtrací a promyje. Surový produkt (8 g) se čistí krystalizací z vroucího ethanolu, získá se 3,4 g produktu.
• · ·
9 »1
9
NMR DMSO τΗ δ (ppm) : 4,9 (s,2H); 7,0 (d,lH); 7,03-7,2 (m, 5H) ;
7,65 (d,lH); 7,85 (s,lH); 11,5 (s,lH)
Krok 2-6: 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin6-karbonitril
Do 50ml tříhrdlé baňky opatřené zpětným chladičem a ochranou proti vlhkosti se předloží 2,5 g (7,5 mmol) sloučeniny z kroku
1- 6; 1,215 g (13,6 mmol) kyanidu mědi a 22,5 ml 1-methyl2- pyrrolidinonu. Béžový roztok se 1,5 h zahřívá na vnitřní teplotu 200 °C. Reakční směs se zahustí do sucha při 80 °C ve vakuu <1 mm Hg. Zbytek se rozpustí v 300 ml 2N NH4OH a 3x se extrahuje dichlormethanem. Nerozpustný podíl se dvakrát zpracuje ve 20 ml směsi 50/50 (objemově) MeOH/CH2Cl2. Organické fáze se spojí a promyjí vodou, vysuší Na2SO4 a zahustí ve vakuu. Krystalizací z 10 ml CH2C12 se získá 1,2 g černého produktu; výtěžek 60 %. TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf=0,50
NMR DMSO ΧΗ δ (ppm): 4,82 (s,2H); 6,97-7,12 (m, 6H) ; 7,80 (d,lH); 8,1 (s,lH); 11,75 (šs, 1H)
Krok 3-6: 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin6-karboxylová kyselina
Do lOOml kulaté baňky opatřené zpětným chladičem se předloží
1,4 g (5,05 mmol) sloučeniny z kroku 2-6 a 35 ml vody a pak se opatrně přidá 35 ml H2SO4. Suspenze se 3 h zahřívá k varu, po ochlazení se béžová sraženina oddělí filtrací a promyje do neutrální reakce vodou a pak methanolem. Získá se 1,5 g produktu, výtěžek - 100 %. TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,10;
teplota tání = 360 °C.
9 · ·
9 · 9 • 9 • · · · • 9 • 9·· 9 · 9 9 9
Příprava C: 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahvdrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Krok 1: methyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do 250ml tříhrdlé baňky se předloží 11,8 g (38,0 mmol) produktu z přípravy B, 120 ml dimethylformamidu a 7,9 g (57 mmol) K2CO3. Suspenze se míchá 15 min při teplotě místnosti. Pak se během 2 min přidá 27 g (12 ml, 190 mmol) jodmethanu. Suspenze se míchá při teplotě místnosti 30 až 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 500 ml dichlormethanu a promyje se 3x 300 ml vody. Organická fáze se vysuší a rozpouštědlo se odstraní. Získá se 12 g produktu; výtěžek =
97.4 %. TLC: CH2Cl2/aceton 98/2 Rf = 0,60; teplota tání
179,3 °C.
NMR DMSO XH δ (ppm) 3,6 (s,3H); 3,90 (s,3H); 5,1 (s,2H); 7,27.4 (m,5H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,6 (s,lH)
Krok 2: 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Produkt se získá ve 100% výtěžku (10 g) postupem analogickým jako v kroku 2-4 přípravy B za použití 9,5 g (29,3 .mmol) sloučeniny získané v kroku 1. TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50; teplota tání 227,2 °C.
DMSO ΧΗ δ (ppm) 3,55 (s,3H); 5,15 (s,2H); 7,2-7,4 (m,5H); 7,55 (d,1H); 8,25 (d,1H); 8,6 (s, 1H); 1 3,2 (šs, 1H) ·· 44 44 44·· ·· ·
4 4 4 ··· 4 4 4 • · · 4 4444 4 444 ·· 444 4 449 44449 • •••4 4 44·
4494 94 99 444 94 4
Příprava D: l-methyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3, 4tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Krok 1: methyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do kulaté baňky se předloží 5,5 g (26,3 mmol) sloučeniny z přípravy A a 50 ml pyridinu. Pak se přidá 5,0 g (33,1 mmol)
3-fluorbenzylisokyanátu. Směs se 6 hodin zahřívá k varu a pak se najednou přidá 0,8 g (5,3 mmol) 3-fluorbenzylisokyanátu. Směs se zahřívá přes noc k varu. Směs se ochladí a produkt se sráží přidáním vody a filtruje se. Produkt se suspenduje v horkém ethanolu a filtruje za získání 6,7 g požadované sloučeniny (výtěžek 78 %).
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 329,1 [M] +
CHN analýza - vypočteno (%): C 62,20; H 3,99; N 8,53; nalezeno (%) : C 62,09; H 3,85; N 8,42.
Krok 2: methyl-l-methyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do roztoku 1,8 g (5,5 mmol) produktu z předchozího kroku 1 se rozpustí v 30 ml dimethylformamid a přidá se 1,8 g (8,1 mmol) uhličitanu česného. Směs se míchá 10 min a pak se přidá 1,1 g (8,1 mmol) jodmethanu. Míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (60 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml). Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4 x 20 ml) a vysuší MgSO4. Pevný produkt se suspenduje v horkém ethylacetátu a filtruje za získání 1,7 g (výtěžek 90 %) požadované sloučeniny; hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+)
343,1 [M]+.
• ·
4··
4« 4 • 4 · · • · 4 4 4 4 4
444 4 «444 · «44 4
4 4 4 4
4444 4 4 44 44«
CHN analýza: vypočteno (%) : C 63,16; H 4,42; N 8,18; nalezeno (%): C 63,02; H 4,26; N 8,06.
Krok 3: l-methyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Produkt (0,71 g; výtěžek 76 %) se získá analogickým postupem jako v kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2. hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 329,0 [M] +
CHN analýza: vypočteno (%) C 62,20; H 3,99; N 8,53; nalezeno C 61,94; H 3,78; N 8,57.
Příprava E: l-ethyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Krok 1: methyl-l-ethyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do roztoku 2,0 g (6,1 mmol) sloučeniny z kroku 1 přípravy D v 30 ml dimethylformamidu se přidá 1,96 g (9,2 mmol) uhličitanu česného. Směs se míchá 10 minut a pak se přidá
1,4 g (9,2 mmol) jodethanu. Míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Pak se přidá voda (60 ml) a produkt se extrahuje ethylacetátem (2 x 30 ml) . Organické extrakty se spojí a promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4 x 20 ml) a vysuší MgSO4. Pevný produkt se suspenduje v horkém ethylacetátu a filtruje za získání 1,4 g (výtěžek: 67 %) požadované sloučeniny, hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+)
357,1 [M]+
CHN analýza: vypočteno (%): C 64,04; H 4,81; N 7,86; nalezeno (%) C 63,72; H 4,68; N 7,75.
• · · »··· 99 ·*·
Krok 2: l-ethyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Požadovaná sloučenina (1,1 g; výtěžek 71 %) se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1. hmotnostní spektrum m/z (APCI, AP+) 343,0 [M] +
CHN analýza: vypočteno (%) : C 63,16; H 4,42; N 8,18; nalezeno (%): C 63,06; H 4,41; N 8,03.
Příklady 1 až 461 ilustrují (bez vymezení) syntézu sloučenin vzorce (1), které jsou zejména aktivní podle předkládaného vynálezu.
Příklad 1
Benzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny
Do 25ml kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti se za míchání předloží 0,150 g (0,5 mmol) sloučeniny z přípravy B a 8,0 ml bezvodého dimethylformamidu. Pak se přidá 0,054 g (56 μΐ, 0,51 mmol) benzylaminu a 0,17 g (0,51 mmol) TOTU. Roztok se ochladí v ledové lázni lázni na 0 °C a pak se přidá 0,132 g (0,18 ml, 1,02 mmol) N,N-diisopropylethylaminu. Směs se přes noc vytemperuje na teplotu místnosti. Po TLC analýze (90/10 CH2Cl2/MeOH) se dimethylformamid odstraní ve vakuu. Získaný krystalický zbytek se převede do dichlormethanu s přídavkem methanolu (jen pro úplné rozpuštění). Organická fáze se ml nasyceného vodného a nakonec 40 ml vodv.
• · · · Φ · · · · I » * · « · · · • · · · · · · · ·»··· 4 •··· « · promyje 4 0 ml IN HCI, 40 ml vody, roztoku hydrogenuhličitanu sodného Organická fáze se vysuší Na2SO4 a rozpouštědla se odstraní ve vakuu. Získá se 0,140 g produktu, který se rekrystalizuje z 30 ml acetonitrilu: získá se 0,110 g produktu; výtěžek 56 %; TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,65.
NMR DMSO XH δ (ppm): 4,45 (d,2H); 5,1 (s,2H); 7,1-7,4 (m,llH);
8,1 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,15 (m,ÍH); 11,15 (šs,lH)
IČ spektrum: 3425, 2364, 1722, 1640, 1509, 1442, 1304, 1261,
1078, 927, 845 cm’1 teplota tání = 241,2 °C; HPLC: 98,3 %
Příklad 2 (4-Pyridylmethyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 46 % (0,090 g) postupem příkladu 1 za použití 4-pikolylaminu a po rekrystalizaci ze směsi 50/50 EtOAc/EtOH. TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60
NMR DMSO XH δ (ppm): 4,5 (d,2H); 5,1 (s,2H); 7,2-7,4 (m,8H);
8,15 (d,lH); 8,5 (d,2H); 8,55 (s,lH); 9,25 (t,lH); 11,75 (s,lH)
IČ spektrum: 3250, 1725, 1669, 1642, 1623, 1450, 1345, 1301,
1075, 1006, 830 cm-1 ·· ·Φ φφ φφφφ •φφφ φφφ • φφ φ φφφφ φφφφφφ φ * · · φ ♦ φ φφφφ «φ · φ φφφ
• φ • ΦΦΦ teplota tání = 305,2 °C; HPLC: 95,1 %
Příklad 3
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 64 % (0,140 g) postupem příkladu 1 za použití piperonylaminu a po krystalizací z acetonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,65
NMR DMSO XH δ (ppm): 4,35 (d,2H) ; 5,1 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,7-
6,95 (m,3H); 7,15-7,4 (m, 6H) ; 8,15 (d, 1H) ; 8,5 (s,lH); 9,1
(t,lH); 11,7 (šs,lH)
IČ spektrum: 3200, 1727, 1636, 1493, 1444, 1299, 1261, 1041,
938, 841, 763, 726 cm'1
teplota tání = 256 °C; HPLC: 99 O. Ό
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,65
Příklad 4 (2-Thienylmethyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 40 % (0,080 g) postupem příkladu 1 ale za použití 2-thienylmethylaminu a po krystalizací z acetonitrilu.
• a
A A ·A· * · · A · A A
A A· « A··· ' A A A A « · • A » · *
A · A · 9 9 9 9 A A *
NMR DMSO XH δ (ppm): 4,35 (d,2H); 4,85 (s,2H); 6,7-6,85 (m,2H); 6,95-7,2 (m,7H); 7,9 (d,lH); 8,3 (s,lH); 9,05 (t,lH); 11,55 (šs,lH)
IČ spektrum: 1729, 1637, 1511, 1444, 1346, 1298, 1261, 1072,
845, 763 cm-1 teplota tání = 236,3 °C; HPLC: 98,7 %
Příklad 5 (3-Pyridylmethyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-trahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 66 % (0,130 g) postupem příkladu 1 ale za použití 3-(aminomethyl)-pyridinu a po krystalizací z acetonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,40
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 4,5 (d,2H); 5,15 (s,2H); 7,15-7,4 (m,7H);
7,7 (d,lH); 8,15 (d,1H); 8,45 (d,lH); 8,55 (d,2H); 9,25 (t,lH); 11,8 (s,lH)
IČ spektrum: 3345, 1716, 1670, 1638, 1621, 1450, 1433, 1348,
1298, 1068, 829, 774 cm-1 teplota tání = 252,3 °C, HPLC: 97,4 %
Příklad 6
4-Methoxybenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraltydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 47,2 % (0,100 g) postupem příkladu 1 ale za použití 4-methoxybenzylaminu a po krystalizaci z acetonitrilu.
99 » 9 9 9
99
9 9
9 9
9999 99
99 9 •9 9
9 9
9 9 9
9 99999
9 9
9 ·
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,45
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,7 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,1 (s,2H); 6,9 (d,2H); 7,2-7,4 (m,8H) ; 8,15 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,15 (t,lH);
11,8 (šs,lH)
IČ spektrum: 3400, 3210, 1727, 1638, 1513, 1441, 1300, 1253,
1173, 1040, 843, 760 cm-1 teplota tání = 269 °C; HPLC: 100 %
Příklad 7
4-Chlorbenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 19 % (0,040 g) postupem příkladu 1 ale za použití 4-chlorbenzylaminu a po krystalizaci z acetonitrilu .
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf =0,45
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 4,5 (d,2H); 5,1 (s,2H); 7,2-7,45 (m, 10H);
8,15 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,25 (t,lH); 11,8 (šs,lH)
IČ spektrum 3365, 3200, 1726, 1638, 1551, 1512, 1444, 1305, 1263, 1012, 844, 763 cm-1 teplota tání = 290,6 °C; HPLC: 98,1 %
Příklad 8
4-Methylbenzylamid 3-benzyl-2,4-diaxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny *
»· ·· ·· 99·· • 9 9 9 9 9 9
99 9 9999
9 9 9 9 9 · · · · ···· • 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 99 99 9 9 9 ·
Produkt se získá s výtěžkem 19 % (0,040 g) postupem příkladu 1 ale za použití 4-methylbenzylaminu a po krystalizaci z acetonitrilu .
TLC: CH2Cl2/McOH 95/5 Rf = 0,40
NMR: DMSO XH δ (ppm) 2,3 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,1 (s,2H); 7,07,4 (m,10H); 8,15 (d, 1H) ; 8,55 (s,lH); 9,1 (t,lH); 11,8 (šs,1H)
IČ spektrum: 3280, 1720, 1671, 1640, 1623, 1550, 1278, 848,
774, 744 cm1 teplota tání = 267,8 °C; HPLC: 98,7 %
Příklad 9 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do 50ml kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti se za míchání předloží 0,500 g (1,61 mmol) sloučeniny z přípravy C v 25 ml bezvodého dimethylformamidu. Pak se přidá 0,244 g (0,201 ml, 1,61 mmol) piperonylaminu a 0,531 g (1,61 mmol) TOTU. Roztok se ochladí v ledové lázni na 0 °C a pak se přidá 0,415 g (0,564 ml, 3,22 mmol) N,N-diisopropylethylaminu. Směs se vytemperuje na teplotu místnosti a míchá se přes noc. Po TLC analýze (90/10 CH2Cl2/MeOH) se dimethylformamid odstraní ve vakuu a získaný krystalický zbytek se převede do dichlormethanu. Organická fáze se promyje postupně IN HCl, vodou, nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného a nakonec opět vodou. Organická fáze se vysuší Na2SO4 a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Získá se 0,540 g produktu, který se rekrystalizuje z acetonitrilu, získá se 0,390 g výsledné látky; výtěžek =54,6%.
99 9 9
9 • 99·
99 • 9 9 9 9
99 9
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9 99 9 9 9 9 999 • « 999·
9
9
TLC: CH2Cl2/aceton 90/10 Rf = 0,40
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,55 (s,3H); 4,35 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,75-6,95 (m,3H); 7,2-7,4 (m,5H); 7,55 (d,1H); 8,25 (d, 1H); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 3303, 1703, 1656, 1637, 1498, 1444, 1322, 1254,
1040, 932, 845 cm'1 teplota tání = 215,1 °C; HPLC: 99,5 %
Příklad 10
Benzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 56,8 % (0,110 g) postupem příkladu 9 ale za použití benzylaminu a po krystalizací z acetonitrilu.
TLC: CH2Cl2/aceton 90/10 Rf = 0,55
NMR: CDCI3 1H δ (ppm) 3,65 (s,3H); 4,65 (d,2H); 5,3 (s,2H);
6,55 (m,lH); 7,2-7,6 (m, 1H) ; 8,3 (d, 1H) ; 8,5 (s,lH);
IČ spektrum: 1708, 1655, 1641, 1616, 1507, 1478, 1326, 1246,
930, 750 cm1 teplota tání = 198,9 °C; HPLC: 100 %
Příklad 11
Methyl-4-({[1-(3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-yl)methanoyl]amino}methyl)benzoát
Produkt se získá s výtěžkem 61,5 % (0,135 g) postupem příkladu 9 ale za použití hydrochloridu methyl-4-(aminomethyl)91 fcfc fcfc ♦ fcfc · • fcfc • fcfc • fcfc ···· 99 ·· fcfc·· 99
9 9 9 9 • fcfc·· · ·· • ♦ ··· fcfcfcfc fcfc · 9 9
999 9 9 benzoátu a 3,5 ekvivalentu N, N-diisopropylethylaminu. Surový produkt se chromatograficky čisti na silikagelu za použití gradientu 95/5 CH2Cl2/MeOH a pak krystalizací v etheru.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf 0,36
NMR: DMSO *Η δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,55 (d,2H);
5,15 (s,2H); 7,2-7,35 (m,5H); 7,45 (d,2H); 7,6 (d,lH); 7,95
(d,2H); 8,3 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH)
IČ spektrum: 1123, 1706, 1657, 1642, 1617, 1506, 1477, 1284,
1109, 749 cm' -1
teplota tání = 196 °C; HPLC: 100 O. Ό
Příklad 12
4-Hydroxy-3-methoxybenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2, 4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 42 % (0,090 g) postupem příkladu 9 ale za použití hydrochloridu 4-hydroxy-3-methoxybenzylaminu a
3,5 ekvivalentu N,N-diisopropylethylaminu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za použití gradientu 95/5 CH2Cl2/MeOH a pak krystalizací v etheru.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf 0,59
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,4 (d,2H);
5,15 (s,2H); 6,75 (s,2H); 6,95 (s,lH); 7,2-7,40 (m,6H); 7,55 (d,lH); 8,3 (d,lH); 8,65 (s,lH); 8,8 (s,lH); 9,15 (t,lH)
IČ spektrum: 1707, 1655, 1618, 1502, 1477, 1277, 704 cm’1 teplota tání = 183 °C; HPLC: 87,1 %
44 44 «··· 44 4
4 9 4 4 4 4 4 4 9
44 · · ··· * ···
9 4 9 9 9 9*9 4 4 999
9 4 4 4 9 4 4 9
99 9 4 4 4 ·«· · · «
Příklad 13
4-Methoxybenzylamid 3-benzyl-l-m.ethyl-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 77,7 % (0,320 g) postupem příkladu 9 ale za použití 4-methoxybenzylaminu. Surový produkt se chromatograficky čistina silikagelu za použití směsi 97/3 CH2Cl2/MeOH. Požadované frakce se spojí a zahustí, produkt se kryszalizuje z etheru a pak oddělí filtrací.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,8
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,2 (s,2H); 6,9 (d,2H); 7,2-7,4 (m, 7H) ; 7,6(d,lH); 8,3(d,lH);
8,65(s,lH); 9,25(t,lH)
IČ spektrum: 1705, 1660, 1636, 1505, 1251, 750 cm-1 teplota tání = 191 °C; HPLC: 97,3 %
Příklad 14 (4-Pyridylmethyl)amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 67,7 % (0,130 g) postupem příkladu 9 ale za použití 4-pikolylaminu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za použití eluentu 95/5
CH2Cl2/MeOH. Požadované frakce se spojí a zahustí. Produkt se sráží v etheru a pak oddělí filtrací.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,18
• · · • 4 4 4 4
4 · 4 ·
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,15 (s,2H);
7,2-7,4. (m,7H); 7,6 (d,1H); 8,3 (d,lH); 8,5 (d,2H); 8,65 (S,1H); 9,35 (t,lH)
IČ spektrum 1705, 1658, 1634, 1508, 1332, 831, 749, 705 cm-1; teplota tání 172 °C; HPLC 98,8 %
Příklad 15 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid l-methyl-2,4-dioxo3-fenethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinozolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: Methyl-2,4-dioxo-3-fenethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do kulaté baňky se předloží 0,750 g (3,6 mmol) sloučeniny z přípravy A a 7,5 ml pyridinu. Pak se přidá 0, 530 g (0,5 ml;
3,6 mmol) fenethylisokyanátu. Směs se přes noc ponechá při teplotě 100 °C. Protože reakce neskončila, přidá se druhý podíl fenethylisokyanátu tj. 2 ekvivalenty. Po srážení vodou, filtraci a čištění suspendováním v horkém ethanolu se získá 0,640 g produktu, výtěžek= 54,9 %.
NMR: DMSO 7Η δ (ppm): 2,85-2,95 (m;2H); 4,90 (s,3H); 4,05-4,15 (m,2H); 7,15-7,3 (m,6H); 8,15 (d,lH); 8,45 (s,lH); 11,8 (šs,1H)
Krok 2: 2,4-Dioxo-3-fenethyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin6-karboxylová kyselina ·» ΦΦ·· • φ φφ φ * · φ φ φφ φ φφ • ·· · · ··♦ · · · · • · » ♦ · · ··» · »<· ····· · · · ί ···· «· ♦· ··· ·· ·
Produkt z předchozího kroku se hydrolyzuje na kyselinu postupem kroku 2-4 přípravy B za získání 0,500 g požadované sloučeniny (výtěžek: 80 %) .
NMR: DMSO XH δ (ppm) 2,85-2,95 (m,2H); 4,05-4,15 (m,2H); 7,157,3 (m,6H); 8,15 (d,1H), 8,45 (s,lH); 11,75 (s,lH); 13,05 (šslH)
Krok 3: (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 2,4-dioxo3-fenethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 57,8 % (0,205 g) postupem příkladu 1 za použití 250 mg (0,8 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 2 a piperonylaminu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,9 (t,2H); 4,1 (t,2H); 4,4 (d,2H); 5,95 (s,2H); 6, 75-6, 95 (m, 3H) ; 7,15-7,35 (m, 6H) ; 8,1 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,1 (t,lH); 11,65 (šs,lH)
IČ spektrum: 3249, 1704, 1658, 1636, 1488, 1251, 810, 753 cm-1 teplota tání = 296 °C; HPLC: 99,5 %
Krok 4: (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid l-methyl-2,4-dioxo3-fenethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do 25ml kulaté baňky se předloží 0,190 g (0,46 mmol) produktu z předchozího kroku 3, 2 ml dimethylformamidu a 0,095 g (0,68 mmol) K2CO3. Směs se míchá 15 min při teplotě místnosti a pak se přidá 0,325 g (0,15 ml, 2,29 mmol) jodmethanu. Míchání pokračuje 30 až 45 minut. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu., zbytek se převede do dichlormethanu a promyje se vodou. Organická fáze se oddělí a vysuší Na2SO4. Po zahuštění ve vakuu se produkt chromatograficky čistí na silikagelu za použití ··
4444
44
4444 444 44 • 44 44444 44 • · 444 * 444 4
444 44 4 44 gradientu 98/2 CHžC^/MeOH a pak se sráží v etheru za získání 0,080g požadované sloučeniny (výtěžek: 76 %) .
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,9 (t,2H); 3,55 (s,3H); 4,15 (t,2H); 4,4 (d,2H); 5,95 (s,2H); 6,8-6,95 (m,3H); 7,15-7,35 (m,5H); .7,55
(d,lH); 8,25 (d,1H) ; 8,6 (S,1H); 9,15 (t,lH)
IČ spektrum: 3272, 1705, 1664, 1635, 1501, 1254, 1041, 751,
698 cm-1
teplota tání = 183 °C; HPLC 99,7 o. Ό
Příklad 16 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrachinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: methyl-3-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Produkt se získá s výtěžkem 61,3 % (0,750 g) postupem kroku 1 příkladu 15 ale za použití 4-methoxybenzylisokyanátu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,7 (s,3H); 3,8 (s,3H); 5,0 (s,2H); 6,86,95 (m,2H); 7,2-7,3 (m,3H); 8,1-8,2 (m,lH); 8,5 (s,lH); 11,9 (šs,1H)
Krok 2: 3-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Produkt z předchozího kroku 1 se hydrolyzuje na kyselinu postupem kroku 2-4 přípravy B za získání 0,680 g požadované sloučeniny (výtěžek: 94,8 %).
·· · ·· ·· ·· » 9 9 9 • ·· • · · • · · 99 99 9 9
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,7 (s,3H); 5,0 (s,2H); 6,8-7,9 (m,2H);
7,2-7,3 (m,3H); 8,1-8,2 (m,lH); 8,5 (s,lH); 11,8 (s,lH); 13,1 (šs,1H)
Krok 3: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 79,9 % (0,220 g) postupem příkladu 9 za použití 200 mg (0,6 mmol) sloučeniny získané v
předchozím kroku 2 a piperonylaminu. Surový produkt se sráží
v dichlormethanu.
NMR: DMSO XH δ (ppm) : 3,7 (s,3H); 4,35 (d,2H); 5,0 (s,2H) ; 5,95
(s,2H); 6, 75-6, 9 (m,5H); 7,2-7,3 (m,3H); 8,1 (d,lH) ; 8,5
(S,1H); 9,1 (t,lH); 11,75 (S,1H)
IČ spektrum: 1720, 1648, 1634, 1504, 1442, 1300, 1250, 1036,
7 66 cm“1
teplota tání = 252 °C; HPLC: 96,2 %
Přiklad 17 (Benzo[1, 3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Alkylace produktu získaného v příkladu 16 methyljodidem se provede za použití postupu příkladu 15, krok 4. Produkt se získá po krystalizací z etheru: 0,080 g (výtěžek: 70,4 %).
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,05 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,8-6,95 (m, 5H) ; 7,3 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,6 (s, 1H) ; 9,2 (t, 1H)
4* 444· ·
4 4·
4
4· 44 • 4 4 4
44 • 4 4
4 4 •444 44
4 >
4 44 4 • 4 4 • 4 4 4
44444 <44 >4 4
IČ spektrum: 3265, 1704, 1662, 1634, 1504, 1443, 1320, 1248,
1040, 771 cm1 teplota tání = 178 °C; HPLC: 99,2 %
Příklad 18
4-Methoxybenzylamid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: (4-methoxybenzyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)-2,4-dioxo1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 82 % (0,270 g) postupem příkladu 9 za použití 240 mg (0,74 mmol) sloučeniny získané v kroku 2 příkladu 16 a 4-methoxybenzylaminu.
NMR DMSO ΤΗ δ (ppm): 3,7 (2s, 6H) ; 4,4 (d,2H); 5,0 (s,2H); 6,86,95 (m,4H); 7,2-7,35 (m,5H); 8,15 (d,2H); 8,5 (s,lH); 9,15 (t,lH); 11-75 (ŠS,1H)
Krok 2: 4-methoxybenzylamid 3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 94,4 % (0,260 g) postupem příkladu 15 kroku 4 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,6 (s,3H); 3,7 (dd,6H); 4,45 (d,2H); 5,1 (s,2H); 6,8-6,95 (m,4H); 7,25-7,40 (m,4H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 1705, 1655, 1641, 1614, 1510, 1247, 1175,
1033 cm“1 teplota tání = 195 °C; HPLC: 99,5 % ·· ···· a· ·· • 9 9 9
99
9 9 9
9 9
9999 99
9 9 • · · · · • » 9 9
9 9
99 9
9 ·» 9 · • ♦ · · • · 9 · « · • · · ·· 9
Příklad 19 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(1-naft-l-ylethyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá postupem příkladu 16 kroku 1 až 3 za použití v kroku 1 1-(1-naftyl)ethylisokyanátu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,95 (d,3H); 4,35 (d,2H); 6,0 (s,2H);
6,7-6,8 (m,2H); 6,8-6,9 (m,2H); 7,2 (d,lH); 7,4-7,5 (m,2H);
7,6 (t,lH); 7,85-8,0 (m,5H); 8,10 (d,lH); 8,45 (s,lH); 9,10 (t,lH); 11,6 (šs,lH)
Příklad 20 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 2,4-dioxo-3-(pyrid-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: dimethyl-4-(3-pyrid-4-ylmethylureido)isofthalát
Produkt se získá s výtěžkem 94,2 % postupem kroku 1-5 přípravy B za použití sloučeniny získané v přípravě A a 4-pyridinmethylaminu.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,8 (s,3H); 3,9 (s,3H); 4,3 (d,2H); 7,307,35 (m,2H); 8,0-8,1 (m,lH); 8,4 (t,lH); 8,5-8,6 (m, 4H) ; 10,3 (S,1H)
Krok 2: methyl-2,4-dioxo-3-(pyrid-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochina zolin-6-karboxylát
Produkt se získá postupem kroku 2-5 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1.
DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,85 (s,3H); 5,1 (s,2H); 7,20-7,30 (m,3H); 8,2 (d,lH); 8,4-8,5 (m,3H); 11,95 (šs,lH) ·· ···· * · • · ··· * · · ·
9 9
999 ·· • · · · • ·· • · ♦ • · · ·♦·· ·«
9t> · • · » • · · · • · · 999
9 9 «
Krok 3: 2,4-dioxo-3-(pyyrid-4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Produkt se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 5,1 (s,2H); 7,20-7,30 (m,3H); 8,2 (d,lH);
8,4-8,5 (m,3H); 11,9 (s,lH); 13,1 (šs,lH)
Krok 4: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 2,4-dioxo-3-(pyrid4-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 26,7 % (0,850 g) postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 3 a piperonylaminu. Po odfiltrování nerozpustného materiálu se dimethylformamid odstraní ve vakuu. Zbytek se sráží v dichlormethanu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,40
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 4,40 (d,2H); 5,0 (s,2H); 5,95 (s,2H);
6,80-6,9 (m,3H); 7,20-7,30 (m,3H); 8,1-8,2 (m,lH); 8,4-8,5 (m,3H); 9,1 (t,lH); 11,8 (s,lH)
IČ spektrum: 3267, 1713, 1645, 1626, 1444, 1313, 1040, 920,
69 cm-1 teplota tání = 291,2 °C; HPLC: 87,7 %
Příklad 21
Benzylamid 2,4-dioxo-3-(thien-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochianazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: Methyl-N-benzyl-6-(3-thien-2-ylmethylureido)isofthalát ·· ·· • · · • ·· ·· ···· ·· · • · · · · · • · ··· · · · · • · · · · · ··· • · · · · · ·· ··« ·· ·
100 • · · • · · ···· ··
Produkt se získá postupem kroku 1-5 přípravy B za použití sloučeniny získané v přípravě A a 2-thiofenmethylaminu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,8 (s,3H); 3,9 (s,3H); 4,5 (d,2H); 6,97,0 (m,2H); 7,4 (m,lH); 8,0-8,05 (m,lH); 8,4 (t,lH); 8,5 (s,lH); 8,6-8,65 (m,lH); 10,15 (s,lH)
Krok 2: methyl-2,4-dioxo-3-(thien-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Produkt se získá postupem kroku 2-5 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1.
NMR DMSO τΗ δ (ppm): 3,8 (s,3H); 5,25 (s,2H); 6,9 (d,lH); 7,1 (s,lH); 7,25 (d,lH); 7,4 (d,1H); 8,1-8,15 (m,lH); 8,5.(s,lH); 11,9 (ŠS,1H)
Krok 3: 2,4-dioxo-3-(thien-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Produkt se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 5,25 (s,2H); 6,95 (d,lH); 7,15 (d,lH);
7,2-7,3 (m,lH); 7,4 (d,1H); 8,1-8,2 (m,1H); 8,5 (s,lH); 11,9 (S,1H); 13,1 (šs,lH)
Krok 4: benzylamid 2,4-dioxo-3-(thien-2-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 61,9 % (0,160 g) postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 3 a benzylaminu. TLC: CHžClž/MeOH 95/5 Rf = 0,8
NMR: DMSO δ (ppm): 4,50 (d,2H); 5,2 (s,2H); 6,90-7,4 (m,9H); 8,15 (d,lH); 8,6 (s,lH); 9,2 (t,lH); 11,8 (s,lH)
101 ·· ··
IČ spektrum 3185, 1730, 1646, 1633, 1512, 1446, 1292, 1260,
845, 763 cm“1 teplota tání = 264,8 °C; HPLC: 99,5 %
Příklad 22
Benzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(thien-2-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydrachinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 87 % (0,090 g) postupem kroku 4 příkladu 15 za použití sloučeniny získané v příkladu 21.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,8
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,6 (s,3H); 4,50 (d,2H); 5,3 (s,2H);
6,90-7,0 (m,lH); 7,2-7,5 (m,7H) ; 7,55 (d,1H); 8,3 (d,lH); 8,7 (s,lH); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 3257, 1704, 1657, 1637, 1513, 1490, 1325, 1251,
829, 787 cm“1 teplota tání = 223,7 °C; HPLC: 99,9 %
Příklad 23 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 2,4-dioxo-3-(thien-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 59 % (0,170 g) postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v kroku 3 příkladu 21 a piperonylaminu. Surový produkt se sráží v dichlormethanu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,4 • ·· «. i;· ····
............ ·..· ;
102
NMR: DMSO XH δ (ppm): 4,40 (d, 2H); 5,25 (s,2H); 5,0 (s,2H);
6,75-7,0 (m,4H); 7,1 (s,lH); 7,25 (d,lH); 7,40 (d,lH); 8,2 (d,lH); 8,55 (s,lH); 9,20 (t,lH); 11,8 (s,lH)
IČ spektrum: 3185, 1727, 1632, 1502, 1445, 1300, 1259, 1040,
936, 846, 765 cm-1 teplota tání = 270,1 °C; HPLC 95,2 %
Příklad 24 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid l-methyl-2,4-dioxo-3-(thien2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 79,7 % (0,085 g) postupem kroku 4 příkladu 15 za použití sloučeniny získané v příkladu 23.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,8
NMR: DMSO 2H δ (ppm): 3,6 (s,3H); 4,40' (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,8-7,0 (m,4H); 7,2 (d,1H); 7,40 (d,lH); 7,5-7,6 (m,lH); 8,2-8,30 (m,1H); 8,6 (s,lH); 9,20 (t, 1H)
IČ spektrum: 3251, 1705, 1659, 1635, 1501, 1446, 1328, 1253,
1041, 926, 784 cm-1 teplota tání = 224,2 °C; HPLC: 99,8 %
Příklad 25 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-chlorbenzyl)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 67,8 % (0,170 g) postupem příkladu 15 kroků 1 až 3 za použití v prvním kroku sloučeniny
103 získané v přípravě A a 4-chlorbenzylisokyanátu. Produkt se získá po srážení v dichlormethanu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 4,35 (t,2H); 5,1 (s,2H); 5,95 (s,2H);
6,75-6,9 (m,3H); 7,25 (d,lH), 7,35 (s,4H); 8,15 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,15 (t,lH); 11,8 (šs,lH)
IČ spektrum: 3265, 1734, 1653, 1633, 1504, 1440, 1254, 1041,
811, 761 cm1 teplota tání = 290 °C; HPLC: 99,2 %
Příklad 26 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-chlorbenzyl-l-methyl2.4- dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 88,9 % (0,085 g) postupem příkladu 15 kroku 4 za použití sloučeniny získané v příkladu 25. Produkt se izoluje krystalizaci v etheru.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,40 (t,2H); 5,15 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,75-6,9 (m,3H); 7,35 (s,4H); 7,55 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3249, 1704, 1658, 1636, 1488, 1251, 810, 753 cm1 teplota tání = 231 °C; HPLC: 99,6 %
Přiklad 27 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 1,3-dimethyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá (0,035 g) postupem příkladu 20 kroků 1 až 4 za použití v prvním kroku sloučeniny získané v přípravě A a monomethylaminu a v kroku 4 piperonylaminu pro amidaci.
• ·
104
TLC: CH2Cl2/MeOH 96/10 Rf = 0,50
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,35 (s,3H); 3,55 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6,0 (s,2H); 6,75-6, 95 (m, 3H) ; 7,55 (d, ÍH) ; 8,25 (d,lH); 8,6 (S,1H); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 1703, 1649, 1501, 1486, 1256, 1037, 923 cm'1 teplota tání = 279 °C; HPLC: 97,3 %
Příklad 28 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 36 % (0,040 g) postupem příkladu kroků 1 až 4 za použití v prvním kroku sloučeniny získané v přípravě A a piperonylaminu a v kroku 4 piperonylaminu pro amidaci.
Krok 1: dimethyl-4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ylmethylureido)isofthalát
NMR: CDC13 1H δ (ppm): 3,9 (s,6H); 4,4 (s,2H); 5,1 (t,lH);
6,70-6,85 (m,3H); 6,95 (s,2H); 8,1-8,2 (m,lH); 8,6-8,7 (s,2H);
10,6 (šs,lH)
Krok 2: methyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,8 (s,3H); 5,0 (s,2H); 5,9 (s,2H); 6,8 (s,2H); 6,9 (s,lH); 7,25 (d, ÍH) ; 8,15 (d, ÍH) ; 8,5 (s,lH); 11,8 (šs,lH) • ·· · ’ · · · ·
105 • · φφ»| φ · φφφφ φφ φ • · · • · · φ • · · φ · · • · φ ·· φ
Krok 3: 3-(benzo[l,3]dioxol-5-ylmethyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
NMR: DMSO δ (ppm): 5,0 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,8 (s,2H); 6,9 (S,1H); 7,3 (d,lH); 8,2 (d,1H); 8,5 (s,lH); 11,85 (s,lH);
13,05 (šs,lH)
Krok 4: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(benzo[1,3]dioxol5- ylmethyl)-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70
NMR: DMSO XH δ (ppm): 4,40 (s,2H); 5,0 (s,2H); 5,9 (s,4H);
6,75-6,95 (m,6H); 7,20-7,30 (m,1H); 8,05-8,15 (m,lH); 8,458,55 (m,1H); 9,1 (m,1H); 10,3 (m,1H)
IČ spektrum: 3271, 1739, 1649, 1630, 1503, 1440, 1250, 1041,
926, 759 cm-1 teplota tání 245,2 °C; HPLC: 81,5 %
Příklad 29 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl) amid 3- (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin6- karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 40,5 % (0,050 g) postupem příkladu 15 kroku 4 za použití sloučeniny získané v příkladu 28.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,35 (s,2H); 5,0 (s,2H); 6,0 (s,4H); 6,80-7,0 (m,6H); 7,5 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,6 (s,lH);
9,15-9,2 (m,lH)
106
IČ spektrum: 3302, 1703, 1663, 1630, 1490, 1247, 1041, 929,
807, 785 cm’1 teplota tání 197,5 °C; HPLC: 100 %
Příklad 30 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-ethyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do kulaté baňky opatřené ochranou proti vlhkosti se za míchání předloží 0,150 g (0,35 mmol) sloučeniny z příkladu 2 a pak 3 ml bezvodého dimethylformamidu. Pak se přidá 0,075 g (0,525 mmol) K2CO3. Směs se míchá 15 min a pak se přidá 0,273 g (0,14 ml, 1,75 mmol) jodethanu. Míchání pokračuje 1 h. Rozpouštědlo se pak odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v 50 ml dichlormethanu a promyje se 2x 50 ml vody a pak se vysuší nad Na2SO4 a zahustí ve vakuu. Produkt se krystalizuje z 8 ml acetonitrilu, získá se 0,070 g požadované sloučeniny; výtěžek = 43,7 %. TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70
NMR: DMSO δ (ppm): 1,25 (t,3H); 4,2 (q,2H); 4,4 (d,2H); 5,15 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,75-6, 95 (m, 3H) ; 7,2-7,4 (m,5H); 7,65 (d,lH); 8,25 (d,1H); 8,65 (s,lH); 9,15 (t,lH)
IČ spektrum: 1701, 1658, 1633, 1506, 1488, 1458, 1246, 1217,
1038, 926, 803 cm’1 teplota tání = 176,5 °C; HPLC: 99 %
Příklad 31 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-cyklopropylmethyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
107
Produkt se získá s výtěžkem 76,8 % (0,130 g) postupem příkladu 30 za použití cyklopropylmethylbromidu. Produkt se získá po srážení v diisopropyletheru.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70
NMR: DMSO 2Η δ (ppm): 0,4-0,55 (m,4H); 1,25 (m,1H); 4,1 (d,2H); 4,35 (d,2H); 5,15 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,85 (m,3H); 7,3 (m, 5H); 7,7 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 1703, 1656, 1641, 1504, 1467, 1307, 1261, 1241,
1043, 936, 845, 748 cm’1 teplota tání = 184,4 °C; HPLC: 97,2 %
Příklad 32 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-isobutyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Produkt se získá s výtěžkem 35,3 % (0,060 g) postupem příkladu 30 za použití isobutylbromidu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0,65
NMR: CDC13 χΗ δ (ppm) 1,0 (d, 6H) ; 2,15 (m, 1H) ; 4,0 (d,2H); 4,5 (d,2H); 4,25 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,55 (m,lH); 6,8 (m, 3H) ;
7,25 (m,4H); 7,45 (d,2H); 9,25 (t,lH); 8,45 (s,lH)
IČ spektrum: 1705, 1660, 1643, 1548, 1502, 1456, 1303, 1260, 1245, 1043, 923 teplota tání = 146,0 °C; HPLC: 96,8 % • 4
4 «
44
4·· · 4
108 • 4 « ···· ·· «
• · · • 4 4* • 44444 • > · ·· 4
Příklad 33 (Benzo[1, 3]dioxol-5-ylmethyl)amid l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: methyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Směs 0,870 g (1,7 mmol) sloučeniny získané v kroku 1 přípravy C, 20 ml benzenu a 2,1 g (16,1 mmol) AICI3 se 7 h ponechá při teplotě 50 °C. Po ochlazení se směs sráží směsí vody a ledu. Nerozpustný materiál se rozpustí v dichlormethanu a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce gradientem CH2Cl2/aceton. Získá se 0,510 g požadované sloučeniny.
Krok 2: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Hydrolýza sloučeniny získané v předchozím kroku 1 se provede pomocí LiOH ve směsi dioxan/voda jako v předchozím příkladu. Amidace s piperonylaminem poskytne 0,160 g požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,45
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm) 3,45 (s,3H); 4,4 (d,2H); 6,0 (s,2H);
6, 75,-6, 95 (m,3H); 7,5 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,55 (s,lH); 9,2 (t,lH); 11,7 (S,1H)
IČ spektrum: 3290, 1697, 1635, 1503, 1484, 1324, 1258, 1040,
844 cm'1 teplota tání = 279 °C; HPLC: 98,7 % ·· 00 ► 0 0 0 • 00
0 0 0 « 0
0 0
0 0 0 0
109
Příklad 34
Methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethylbenzoát
Krok 1: 4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-l,2, 3, 4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Příprava je stejná jako v příkladu 33 za použití l-methyl-2,4dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,50 (s,3H); 7,5 (d,lH); 8,20 (d,lH); 8,50 (s,lH); 11,75 (šs,lH); 13,1 (šs,lH)) a 4-methoxybenzylaminu v dimethylformamidu s TOTU a DIPEA.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,50 (s,lH); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,1H); 8,20 (d,1H); 8,55 (s,lH); 9,20 (t,lH); 11,65 (šs,lH)
Krok 2: methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Směs 0,8 g (2,36 mmol) produktu získaného v předchozím kroku 1 a 8 ml bezvodého dimethylformamidu se míchá s 1,15 g (3,54 mmol) uhličitanu česného. Míchání trvá 15 minut a pak se přidá 0,81 g (3,54 mmol) methyl-4-(brommethyl)benzoátu a směs se
1,25 h ponechá při 90 °C a pak se míchá přes noc. Pak se přidá 15 ml vody a směs se extrahuje dichlormethanem. Organická fáze se promyje vodou a zahustí do sucha. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem CH2Cl2/MeOH za získání 0,220 g požadované sloučeniny.
·· ··
110 » » · · β
9 9 9 • 9 99 99 99
9 9999 ·· 9 *
TLC: CH2C12/MEOH 90/10 Rf = 0,85
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H ); 3,85 (s,3H);
4,4 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,9 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,9 (d,2H); 8,25 (dd,lH); 8,6 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 3387, 1709, 1658, 1642, 1508, 1286, 1248, 1110,
1032, 835, 750 cm-1 teplota tání = 189,2 °C; HPLC: 96,5 %
Příklad 35
4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Směs 0,16 g (3,3 mmol) produktu získaného v příkladu 34 se hydrolyzuje směsí 1,2 ml dioxanu a 4,2 ml vody pomocí 28 mg monohydrátu LiOH. Směs se 10 min zahřívá k varu. Po okyselení na pH 1 koncentrovanou HCI se sraženina oddělí filtrací za získání 0,120 g požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,9 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (d,2H); 7,60 (d,lH); 7,85 (d,2H); 8,25 (dd, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH)
12,9 (šs,lH)
IČ spektrum 3378, 1702, 1658, 1645, 1616, 1506, 1297, 1248,
1125, 839, 788, 751 cm-1 teplota tání = 262,5 °C; HPLC 100 %
111
99
9 9 9 9
99 9
9 9 9 9
9 9 9 •999 99 •9 9999 •9 9
999 φ · 9 · • · ·
9 99 9
Příklad 36 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyt)amid l-methyl-2,4-dioxo-3-( (E) — 3-fenylallyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Směs 0,100 g (0,28 mmol) sloučeniny z příkladu 33 a bezvodého dimethylf ormamidu se míchá s 0,060 g (0,42 mmol) K2CO3. Směs se 15 min míchá a pak se přidá 0, 085 g (0,42 mmol) cinnamylbromidu. Směs se 2 h ponechá při 70 °C. Po zahuštění ve vakuu se zbytek převede do dichlormethanu, promyje vodou a pak vysuší nad Na2SO4. Rozpouštědlo se odstraní a produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem 95/5 CH2Cl2/MeOH. Srážení v etheru poskytne 0,070 g (výtěžek=51 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,46
NMR: DMSO Y δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,4 (d,2H); 4,75 (d,2H); 6,0 (s,2H); 6,3-6,4 (m,lH); 6,6 (d,lH); 6, 80-6, 95 (m,3H); 7,2-7,35 (m,3H); 7,4 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH);
9,25 (t,lH)
IČ spektrum 1659, 1643, 1503, 1477, 1246, 754 cm-1 teplota tání = 174 °C; HPLC: 98,4 %
Příklad 37
Benzyl-3-benzyl-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Směs 0,5 g (1,7 mmol) sloučeniny z přípravy B, 0,44 g (1,7 mmol) trifenylfosfinu a 0,44 ml (4,3 mmol) benzylalkoholu se míchá v 20 ml THF. Pak se po kapkách za míchání přidá roztok 0,27 ml (1,1 mmol) DEAD v 10 ml tetrahydrofuranu.
112 • fc fcfc • fcfc fc • fcfc ♦ fcfc fcfcfc • fcfcfc fcfc • fc ···· ·· fc • fcfc • fcfcfcfc
Míchání pokračuje přes noc při teplotě místnosti. Sraženina se oddělí filtrací přes křemelinu a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se rozpustí v 50 ml ethylacetátu a postupně promyje vodou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu sodného. Po vysušení na MgSO4 a zahuštění ve vakuu se surový produkt chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 50/50 hexan/EtOAc. Požadované frakce se spojí odstraní ve vakuu za získání 0,190 g požadované krystalické sloučeniny.
a rozpouštědlo se (výtěžek = 29 %) hmotnostní spektrum: m/z 387,2 (M+H)+
NMR: DMSO Η δ (ppm): 5,06 (s,2H); 5,34 (s,2H); 7,22-7,46 (m, 10H) ; 8,20 (d,lH); 8,48 (s,lH); 11,89 (s,lH)
CHN analýza (C23H18N2O4) vypočteno (%) : 0=71,49, H=4,70, N=7,25; nalezeno (%): 0=71,28, H=4,94, N=7,ll
Příklad 38
Benzyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochioazolin-6-karboxylát
Směs 0,084 g (0,217 mmol) produktu z příkladu 37 a bezvodého tetrahydrofuranu se míchá v aparatuře s ochranou proti vlhkosti a v inertní atmosféře. Pak se přidá 0,14 ml 1,6M roztoku BuLi v hexanu (0,224 mmol). Směs se míchá 10 minut a pak se přidá 0,04 ml (0,642 mmol) methyljodidu. THF se odstraní ve vakuu a zbytek se rozpustí v EtOAc a promyje postupně codou a pak nasyceným vodným roztokem chloridu
113
• · • ·♦· •· ···· ·· · * « ··· sodného. Po vysušení nad MgSO4 a zahuštění ve vakuu se surový produkt chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 50/50 hexan/EtOAc. Požadované frakce se spojí a rozpouštědlo se odstraní ve vakuu. Světle žlutý produkt se sráží v etheru, získá se 0,049 g požadované sloučeniny, výtěžek= 56 %.
hmotnostní spektrum: m/z 401,2 (M+H)+
NMR DMSO δ (ppm): 3,31 (s,3H); 5,12 (s,2H); 5,37 (s,2H);
7,21-7,60 (m,llH); 8,28 (d,lH); 8,58 (s,lH)
CHN analýza (C24H2oN204) vypočteno (%) : C = 71,99, H = 5,03, N = 7,00; nalezeno (%): C = 71,71, H= 5,25, N = 6,87
Příklad 39
4-Piridylmethyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Sloučenin se získá postupem příklad 37 ale za použití dichlormethanu jako rozpouštědla, hmotnostní spektrum produktu: m/z 388,2 (M+H)+.
DMSO τΗ δ (ppm): 5,07 (s,2H); 5,41 (s,2H); 7,20-7,32 (m, 6H) ;
CHN analýza (C22H17N3O4.0,3H2O) vypočteno (%) : C=67,27, H=4,52,
N=10,70; nalezeno (%): C=67,32, H=4,40, N=10,47
Příklad 40
4-Pyridylmethyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karbuylát
Sloučenina se získá postupem příkladu 37 ale za použití sloučeniny z přípravy C a 4-pyridylkarbinolu.
• · • · ·
114 hmotnostní
NMR: DMSO 7,23-7,33
spektrum: m/z 402,3 (M+H)+ •’Ή δ (ppm): 3,55 (s,3H);
(m,5H); 7,43-7,45 (m,2H)
5,14 ; 7 (m, 1H) ; 8,57-8, 64 (m, 3H) • · • ·*· • · • · ·♦» (s,2H); 5,42 (s, 2H) ;
(d,lH); 8,32-8,36
CHN analýza (C23H19N3O4.0,14 H2O) : vypočteno (%) : C 68,39, H 4,81, N 10,40; nalezeno (%): C 68,40, H 4,71, N 10,38.
Příklad 41
Benzo[1,3]dioxól-5-ylmethyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti se předloží 0,100 g (0,337 mmol) sloučeniny z přípravy B a 1 ml bezvodého THF. Suspenze se míchá a přidá se 0,24 g (0,150 ml, 2, 025 mmol) thionylchloridu. Směs se pak 1,5 h zahřívá k varu. Po ochlazení se roztok zahustí do sucha a získaných 0,110 g chloridu kyseliny se se použije v následujícím kroku bez dalšího čištění.
Do kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti se předloží 0,080 g (0,51 mmol) piperonylalkoholu a 1 ml dichlormethanu a 0,051 g (0,070 ml, 0,51 mmol) triethylaminu. Roztok se ochladí na 0 °C a přidá se směs výše uvedeného chloridu kyseliny ve 2,5 ml dichlormethanu. Směs se pak míchá 48 h při teplotě místnosti. Vzniklá sraženina se oddělí filtrací a 0,050 g surového produktu se čistí rekrystalizací z acetonitrilu. Výtěžek 0,025 g; 17 %; TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,85.
NMR DMSO 1H δ (ppm): 5,1 (s,2H); 5,25 (s,2R); 6,05 (s,2H); 6,ΟΙ,4 (m,9H); 8,2 (d,lH); 8-5 (s,lH); 11,9 (šs,lH)
9
9 · ·· ···* • · • 999
115
IČ spektrum: 1715, 1656, 1624, 1446, 1285, 1262, 1080, 928,
865, 764 cm-1 teplota tání = 238,5 °C; HPLC: 99,7 %
Příklad 42
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá (0,140 g) postupem příkladu 41 ale za použití sloučeniny z přípravy C a piperonylalkoholu.
TLC CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,85
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm) 3,55 (s,3H); 5,15 (s,2H); 5,30 (s,2H); 6,05 (s,2H); 6,9-7,4 (m, 8H) ; 7,6 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,6 (s,lH)
IČ spektrum: 1716, 1703, 1659, 1618, 1447, 1294, 1227, 1103,
935, 813, 763 teplota tání = 199,5 °C; HPLC: 98,8 %
Příklad 43
Benzyl-l-benzyl-2,4-dioxo-3-pyrid-4-ylmethyl-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Směs 0,5 g (1,7 mmol) sloučeniny získané v kroku 3 příkladu 20 a 15 ml bezvodého THF se za míchání doplní 0,2 ml (1,7 mmol) benzylchloridu a 1,2 g (8,7 mmol) K2CO3. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti. Obvyklým zpracováním se získá požadovaná sloučenina.
hmotnostní spektrum: m/z 478,2 (M+H)+
116 ♦ · φφ φφφφ φ • ·· φ • · φφφ φ φφφ φ φ φφφφ φφ Μ φφ φφφφ • · • φφφ
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 5,19 (s,2H); 5,35
7,25-7,45 (m,13H); 8,19 (d,lH); 8,47-8,49 (s,2H); 5,39 (s,2H);
(m,2H); 8,62 (s,lH)
CHN analýza (C29H23N3O4) vypočteno (%) : C=72, 94, H=4,85, N=8,80; nalezeno (%) C=72,58, H=4,79, N=8,57
Příklad 44
4-Pyridylmethyl-2,4-dioxo-3-(thienyl-2-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Sloučenina získaná v kroku 3 příkladu 21 (0,69 g; 2,3 mmol) reaguje postupem příkladu 37 za použití 4-pyridylkarbinolu.
hmotnostní spektrum: m/z 394,2 (M+H)+
NMR: DMSO XH δ (ppm): 5,21 (s,2H); 5,40 (s,2H); 6,93 (d,H);
7,11 (m,lH); 7,28 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 7,40(t,2H); 8,24 (d,lH); 8,49-8,59 (m,3H)
CHN analýza C20H15N3O4S . 0,13CH2C12.0,03ether vypočteno: C=59,81; H=3,86; N=10,33; nalezeno (%): C 59,79, H 3,82, N 10,32
Příklad 45
4-Pyridylmethyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá (0,040 g) postupem příkladu 37 ale za použití sloučeniny získané v kroku 3 příkladu 28 a 4-pyridylkarbinolu. Produkt se krystalizuje z methanolu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,70
NMR DMSO 1H δ (ppm): 5,0 (s,2H); 5,70 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,85 (s,2H); 7,0 (s,lH); 7,4 (d,lH); 7,95-8,05 (m,2H); 8,3-8,35 (m,lH); 8,60 (s,lH); 8,8-8,95 (m,2H); 12,0 (m,lH) • ·
• · ·
117 ·· ···· • ···
IČ spektrum: 1710, 1670, 1622, 1501, 1440, 1279, 1236, 1041,
923, 764 cm'1 teplota tání = 204,4 °C; HPLC: 92,4 %
Příklad 46
Benzyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylát
Krok 1: 3-Benzyl-6-methyl-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidin-2,4-dion
Směs 20 g (111 mmol) ethyl-2-amino-5-methylnikotinátu a 200 ml pyridinu se zahřívá k varu a pak se přidá 13,7 ml (111 mmol) benzylisokyanátu. Zahřívání k varu pokračuje přes noc. Po ochlazení se sraženina oddělí filtrací a promyje 2x100 ml ethanolu a 2x100 ml etheru. Ve dvou podílech se získá 10 g produktu; výtěžek 34 %.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,5
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,2 (s,3H); 5,0 (s,2H); 7,15-7,35 (m,5H); 8,1 (S,1H); 9,5 (s, 1H) teplota tání = 279 °C; HPLC: 91 %
Krok 2: 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylová kyselina
Do kulaté baňky se předloží 3,0 g (11,2 mmol) produktu z předchozího kroku 1, 100 ml H2O, 7,1 g (44,9 mmol) KMnO4 a 10 ml NMP. Reakční směs se přes noc zahřívá k varu a pak se horká • · ·· ·» ·« ··»· • · · · · · · • ·· · · ··· • · · · · · · • · · · · · ···· ·· 99
118 filtruje. Filtrát po ochlazení krystalizuje. Sraženina se oddělí filtrací a do filtrátu se přidá 40 ml pryskyřice Amberlite IR 120(+). Směs pryskyřice a kyseliny se filtruje a kyselina se extrahuje promytím směsí 70/30 ΟΗ2012/ΜθΟΗ. Rozpouštědlo se odstraní ve vakuu za získání 0,32 g bílé pevné látky (výtěžek = 10 %) .
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 5,0 (s,2H); 7,15-7,25 (m, 5H) ; 8,65 (S,1H); 9,1 (s,lH); 12,4 (s,lH)
Krok 3: benzyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylát
ESterifikace sloučeniny z předchozího kroku 2 se provede postupem popsaným v příkladu 37 za použití benzylalkoholu. Po srážení v methanoi se získá 0,040 g požadovaného produktu (výtěžek = 31 %) : TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,8
NMR CDC13 XH δ (ppm): 5,2 (s,2H); 5,4 (s,2H); 7,2-7,6 (m, 1H) ;
9,05 (S,1H); 9,3 (s,lH); 10,9 (s,lH) teplota tání = 223 °C; HPLC: 93,1 %
Příklad 47
4-Pyridylmethyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylát
O φφ *· » · · <
• ··
119 φφ φφφφ • · • · φ ♦ φ φ φ φφ «φφ φφ φ • * ♦ φ φφφ • φ φφφφ • · φ
Uvedená sloučenina se získá s výtěžkem 20 % (0,050 g) postupem popsaným v příkladu 37 ale za použití sloučeniny získané v kroku 2 příkladu 46 a 4-pyridylkarbinolu.
TLC: EtOAc/MeOH 99/1 Rf = 0,6
NMR DMSO XH δ (ppm): 5,05 (s,2H); 5,4 (s,2H); 7,15-7,41 (m,5H); 7,45 (d,2H); 8,55 (d,2H); 8,7 (s,lH); 9,15 (s,lH); 12,55 (S,1H) teplota tání 280 °C; HPLC: 97 %
Příklad 48 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-4-oxo-2-thioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Syntéza se provede podle syntetického schématu 1, během cyklizace na 4-oxo-2-thioxochinazolin se použije benzylisothiokyanát. Po hydrolýze a amidaci piperonylaminem se získá 0,100 g požadované sloučeniny. TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf 0,64
NMR: DMSO *H δ (ppm): 4,4 (d,2H); 5,65 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,75-6,95 (m,3H); 7,2-7,4 (m,5H); 7,45 (d,lH); 8,2 (d,lH); 8,55 (S,1H); 9,2 (t,lH); 13,2 (šs,lH)
IČ spektrum: 1698, 1636, 1619, 1528, 1446, 1194, 1037, 768 teplota tání 249 °C; HPLC: 97,2 % ·· ·· » · ·
120 • ·· * · ♦ • · · ···· 4·
Příklad 49
4-[6-(4-Hydroxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Do kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti se za míchání předloží 0,7 g (1,44 mmol) sloučeniny z příkladu 34 a 70 ml bezvodého dichlormethanu. Za míchání se po kapkách přidá 1,4 ml (14,4 mmol) BBr3 v 7 ml dichlormethanu. Po 2 h při teplotě místnosti je reakce skončena. Po obvyklém zpracování se získá 0,280 g požadované sloučeniny, výtěžek = 42 %.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,15
NMR: DMSO τΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,35 (d,2H); 5,2 (s,2H); 6,65 (d,2H); 7,10 (d,2H); 7,40 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,85 (d,2H); 8,25 (d, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,15 (t,lH); 9,2 (s,lH);
12,8 (šs,lH)
IČ spektrum: 3403, 2553, 1697, 1658, 1615, 1507, 1482, 1423,
1247, 1109, 829, 752 cm-1 teplota tání = 174,0 °C; TLC 97,06 %
Příklad 50
4-Methoxybenzylamid 3-(4-dimethylkarbamoylbenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Postupem popsaným v příkladu 1 se nechá reagovat 0,3 g (0,64 inmol) sloučeniny z příkladu 35 a 2M roztok dimethylaminu v THF. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu a sráží v etheru za získání 0,160 požadované sloučeniny (výtěžek: 49,9 %).
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0,70 • · · · · · • · • ·
121 • · • · ···· ··
·· ···
NMR: CDC13 XH δ (ppm): 2,0 (s,3H); 3,05 (s,3H); 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,60 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,60 (t,lH); 6,85 (d,2H); 7,3 (m,5H); 7,45 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,50 (s,lH)
IČ spektrum: 3378, 1710, 1654, 1641, 1618, 1508, 1476, 1246, 752 cm-1 teplota tání = 189 °C; HPLC: 97 %
Příklad 51
4-Methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-methylkarbamoylbenzyl)-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 50 ale za použití methylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,55
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,75 (d,3H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,35 (d,2H); 7,55 (d,1H); 7,75 (d,2H); 8,25 (q,lH); 8,35 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 333@, 1708, 1654, 1616, 1548, 1507, 1329, 1245,
1036, 825, 751 cm1 teplota tání = 255,1 °C; HPLC: 97,0 %
Příklad 52
4-Methoxybenzylamid 3-allyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxyiové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 3-allylbromidu.
• ··· • f • *
122 • ·
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,8 (s,3H); 4,4 (d,2H); 4,55 (d,2H); 5,10-5,20 (m,2H); 5,80-5,95 (m,1H); 6,9 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,6 (s,lH); 9,25 (t,lH).
IČ spektrum: 1703, 1642, 1615, 1508, 1477, 1246, 765 cm'1 teplota tání 207 °C; HPLC 98,9 %
Příklad 53
4-Methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(2-pyrrrol-l-ylethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a
1-(2-bromethyl)pyrrolu.
NMR DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,15 (m,2H); 4,25 (m,2H); 4,40 (d,2H); 5,90(s,2H)); 6,7 (s,2H); 6,90(d,2H);
7,25(d,2H); 7,55(d,lH); 8,25(d,lH); 8,55(s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 3338, 1708, 1655, 1640, 1508, 1478, 1251, 1117,
1032, 835, 734 cm-1 teplota tání = 147 °C; HPLC 96,6 %
Příklad 54
4-Methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(2-prop-2-ynyl)1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a prop2-ynylbromidu.
123
• ·· · ···· • · · · · ·
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,15 (s,lH); 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H); 4,70 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH);
•8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 3265, 1710, 1667, 1635, 1501, 1326, 1249, 1036,
825, 783, 752 cm’1 teplota tání = 206 °C; HPLC: 97,7 %
Příklad 55
4-Methoxybenzylamid l-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 1-brom3-methylbut-2-enu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1, 65 (s,3H); 1,75 (s,3H); 3, 50 (s,3H);
3,7 (s,3H); 4, 40 (d,2H); 4,55 (d,2H); 5,20 (t,lH) ; 6,90
(d, 2H); 7,25 (d ,2 H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH);
9,25 (t,lH)
IČ spektrum 3282, 1705, 1659, 1634, 1500, 1314, 1246, 826 cm“1 teplota tání = 187 °C; HPLC: 96,9 %
Příklad 56
4-Methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-2-ylmethyl)1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 2-(bromethyl)pyridinu.
Β · ► β
Β Β
ΒΒΒΒ
Β Β
ΒΒΒΒ
Β Β
Β Β
124
NMR: DMSO XH δ (ppm) : 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,40 (d,lH);
5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (m,3H); 7,35 (d,lH) ; 7,60
(4,1H); 7,70 (m,ÍH); 8,25 (d,ÍH); 8,40 (d,lH); 8,60 (s,lH) ;
9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 1702, 1658, 1643, 1618, 1508, 1476, 1331 , 1248,
751 cm-1
teplota tání = 156 °C; HPLC 99,5 %
Příklad 57
4-Methoxybenzylamid 3-karbamoylmethyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 2-chloracetamidu.
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H); 4,5 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,20 (s,lH); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,ÍH);
7,65 (s,lH); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 1655, 1531, 1509, 1477, 1303,1249, 752 cm-1 teplota tání = 269 °C; HPLC: 99,2 %
Příklad 58
4-Methoxybenzylamid l-methyl-2, 4-dioxo-3-(pyridin-3-ylmethyl)1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 3-(brommethyl)pyridinu.
125
DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,20-7,40 (m,3H); 7,55 (d,lH); 7,75 (d,lH); 8,25 (m,1H); 8,45 (d,lH);8,60 (m,2H); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 1699, 1660, 1615, 1500, 1479, 1249, 1032, 752,
712 cm-1 teplota tání = 140 °C; HPLC: 89,6 %
Příklad 59
4-Methoxybenzylamid 1,l-methyl-3-(l-methylpiperidin-3-ylmethyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 3-brommethyl-l-methylpiperidinu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 0,85-1,00 (m,1H); 1,30-1,45 (m,1H); 1,552,05 (m,5H); 2,10 (s,3H); 2,60 (m,2H); 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 3,85 (d,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,lH); 8,25 (d, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 2926, 1655, 1641, 1508, 1247, 788 cm-1 teplota tání = 174 °C; HPLC: 99,3 %
Příklad 60
4-Methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 4-(brommethyl)benzonitrilu.
• · · ·
126
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45-7,60 (m,3H); 7,75 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3411, 2216, 1708, 1649, 1616, 1251, 839, 765 cm'1 teplota tání = 222 °C; HPLC: 97,2 %
Příklad 61
4-Methoxybenzylamid 3-(3-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 3-(brommethyl)-benzonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf=0,80
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,45 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (m,2H); 7,70 (m,2H); 7,80 (s,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum 1708, 1660, 1619, 1503, 1477, 1335, 1247, 1160,
952, 760, 718 cm'1 teplota tání 201 °C; HPLC: 97,1 %
Příklad 62
4-Methoxybenzylamid 3-(2-methoxyethyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 1-brom2-methoxyethanu.
• ·· · · ··· · · · • · · · · · ·«· · ·· ··· · · · · « •··· ·» ·· ··· «·
127 ····
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,25 (s,3H); 3,55 (m, 5H) ; 3,70 (s,3H);
4,15 (t,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t, 1H)
IČ spektrum: 3274, 1709, 1660, 1633, 1514, 1249, 1030, 823 cm-1 teplota tání 200 °C; HPLC: 99,2 %
Příklad 63
4-Methoxybenzylamid 3-(3-methoxybenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 3-(brommethyl)-1-methoxybenzenu.
NMR DMSO 3H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,10 (s,6H); 4,40 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,75-6,90 (m,5H); 7,15-7,30 (m,3H); 7,55 (d,1H); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum 3387, 1704, 1657, 1640, 1616, 1509, 1250, 766 cm-1 teplota tání = 154 °C; HPLC 99,4 %
Příklad 64
4-Methoxybenzylamid 3-cyklopropylmethyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenin se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a brommethylcyklopropanu.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 0,40 (m, 4H) ; 1,2 (m, 1H) ; 3,55 (s,3H);
3,70 (s,3H); 3,85 (d,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25,(m,lH); 8,60 (d,lH); 9,20 (t,lH) • · · ·
128 * ♦ · · · ► · ··♦· 9 9 9 9 * · * · ··· · ···!
• · « • · « »··· · ·
IČ spektrum: 3282, 1703, 1657, 1634, 1502, 1258, 1028, 829,
752 cm-1 teplota tání = 209 °C; HPLC: 98,2 %
Příklad 65
4-Methoxybenzylamid l-methyl-3-(2-morfolin-4-ylethyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá stupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 4-(2-bromethyl)morfolinu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,40 (m,4H); 2,55 (m,2H); 3,50 (m, 7H) ; 3,75 (s,3H); 4,10 (t,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d, 1H) ; 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3419, 1707, 1656, 1612, 1506, 1475, 1246, 1111,
752 cm'
-i teplota tání = 135 °C; HPLC: 98,5 %
Příklad 66
4-Methoxybenzylamid 3-cyklohexylmethyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a (brommethyl)cyklohexanu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 0,9-1,20 (m, 5H); 1,5-1,85 (m, 6H) ; 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (d,2H); 4,40 (d,2Hl); 6,90 (d,2H);
7,25 (d,2H); 7,50 (d,lH); 8,25 (m,1H); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH) φφφ
129
ΦΦ ·· • φ · • ·· φ φ φ · φφφφ φ φ φφφφ φφ • · φ φ φφφφ φ φ • φφφφ • φ · < φ φφφ φ φ φ ····
IČ spektrum: 3378, 2918, 1703, 1654, 1640, 1508, 1478, 1329,
1244, 789, 767 cm1 teplota tání = 183 °C; HPLC: 99,0 %
Příklad 67
4-Methoxybenzylamid l-methyl-2,4,dioxo-3-(3-fenylpropyl)1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenin se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané kroku 1 příkladu 34 a 3fenylpropylbromidu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,90 (m,2H); 2,65 (t,2H); 3,50 (s,3H);
3,70 (s,3H); 4,0 (t,2H); 4,40 (d,2H), 6,85 (d,2H); 7,10-7,30 (m,7H); 7,50 (d, 1H) ; 8,20 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3395, 1704, 1641, 1615, 1509, 1477, 1327, 1245,
1032, 749 cm-1 teplota tání = 167 °C HPLC: 98,8 %
Příklad 68
4-Methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydroehinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 4-(brommethyl)-fluorbenzenu.
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,1 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,10 (t,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (m,2H);
7,50 (d,lH); 8,25 (m,1H); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH)
1509, 1477 1327, 1245,
A A · • AAAA • A
130
IČ spektrum: 3395, 1704, 1641, 1615,
1032, 749 cm1 teplota tání = 180 °C; HPLC: 99,4 %
Příklad 69
4-Methoxybenzylamid 3- [2- (4-diethylaminofenyl)-2-oxoethyl]l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 2-chlor1-(4-diethylaminofenyl)-ethan-l-onu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,15( t,6H); 3, 30-3,50 (m,4H); 3,60 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H); ,5,35 (s,2H); 6,75 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,30 (d,2H); 7,65 (d, 1H) ; 7,90 (d,2H); 8,30 (m,lH); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 3370, 1670, 1655, 1596, 1504, 1258, 1242, 1190,
808 cm1 teplota tání - 237 °C; HPLC: 97,0 %
Příklad 70
Ethyl-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-acetát
4 4 4
131
4 • 444 • 4 • · 4 • 4444 • 4
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a ethyl2-chloracetátu.
NMR: DMSO δ (ppm): 1,20 (t,3H), 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,15 (q,2H); 4,40 (d,2H); 4,70 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,60 (d,lH); 8,30 (m,1H); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 1711, 1668, 1637, 1509, 1247, 1212, 1032, 835, 7 52 cm-1 teplota tání 170 °C; TLC 97,7 %
Příklad 71
4-Methoxybenzylamid 3-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 2-bromethan-l-olu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,50-3, 65 (s,5H); 3,70 (s,3H); 4,05 (t,2H); 4,40 (d,2H); 4,80 (t,lH); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H);
7,50 (s,lH); 8,25 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 3290, 1702, 1654, 1639, 1619, 1509, 1327, 1240, 1071, 835, 753 cm-1 teplota tání = 168 °C; HPLC: 96,7 %
Příklad 72
Methyl-3-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-propionát •0 ·0 ·· 000* ···· 000 000 • 00 0 0 000 0 0 0 0 • · ··· · ··♦ * ·**
0 0 0 0 0 00· ···· ·· 00 000 00 ·
132
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a methyl3-brompropanoátu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,60 (t,2H); 3,50 (s,3H); 3,60 (s,3H);
3,70 (s,3H); 4,20 (t,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,1H); 8,25 (dd,lH); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,1H)
IČ spektrum: 3411, 2361, 1704, 1656, 1644, 1618, 1508, 1478,
1328, 1244, 953, 766 cm'1 teplota tání = 154,8 °C; HPLC: 95,1 %
Příklad 73
3-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-propionová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B ale za použití sloučeniny získané v příkladu 72.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,25
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 2,50 (t,2H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,15 (t,2H); 4,40 (d,2H); 6,85 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,lH); 8,25 (dd,lH); 8,55 (s,lH); 9,15 (t,lH); 12,3 (šs,lH)
IČ spektrum: 3395, 2353, 1701, 1656, 1639, 1508, 1478, 1244,
1040, 839, 799, 754 cm1 teplota tání = 201,5 °C; HPLC: 96,4 %
Příklad 74
Ethyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-butyrát
133
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a ethyl4-brombutyrátu.
NMR DMSO XH δ (ppm): 1,10 (t,3H); 1,90 (q,2H); 2,30 (t,2H);
3,55 (s,3H); 3,70 (s;3H); 4,00 (šs,4H); 4,45 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (q,2H); 7,50 (d,lH); 8,20 (dd,1H); 8,60 (s,lH);
9,15 (t,lH)
IČ spektrum: 3378, 2943, 1704, 1657, 1647, 1617, 1509, 1477,
1246, 1178, 1030, 751 cm-1 teplota tání = 138,9 °C; HPLC: 99,1 %
Příklad 75
4- [6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-butanová kyselina
Uvedená sloučenin se získá postupem kroku 2-4 přípravy B ale za použití sloučeniny získané v příkladu 74.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf =0,50
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 1,80 (q, 2H) ; 2,25 (t,2H); 3,50 (s,3H);
3,70 (s,3H); 4,0 (t,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,lH); 8,25 (dd,1H); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH);
12,0 (šs,lH)
IČ spektrum: 3346, 1691, 1651, 1637, 1512, 1234, 1248, 1178,
1024, 835, 752 cm1 teplota tání 165,6 °C; HPLC 99,1 %
9 9
9 9 9
9 9 9999
9 9
134 ·· ·· • # · · • ·· ♦ · · · · 9
9 9 99
9 9 9 9 9 9 99 9 ·· ···· • · • · · ·
Příklad 76
Methyl-{4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-fenyl}-acetát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a methyl4-(brommethyl)fenylacetátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,60 (s,lH); 3,65 (s,2H);
3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,10-7,35 (m,6H); 7,55 (d,lH); 8,25 (dd,lH); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3370, 2951, 1707, 1655, 1639, 1616, 1509, 1328,
1251, 1157, 1036, 766 cm“1 teplota tání = 173,2 °C; HPLC: 99,0 %
Příklad 77 {4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-fenyl}-octová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B ale za použití sloučeniny získané v příkladu 76.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,2H); 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,10-7,35 (m,6H); 7,55 (d,lH); 8,25 (dd, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH); 12,3 (šs,lH)
IČ spektrum: 3378, 1706, 1653, 1640, 1616, 1508, 1330, 1249,
1149, 1032, 823, 766 cm“1
• · · • ·
135 ·· ·· • · · · *· ··· · • · • ··· • « • · · • ···· • · teplota tání = 165 °C; HPLC: 96,7 %
Příklad 78
4-Methoxybenzylamid 3-(4-dimethylkarbamoylmethylbenzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenin se získá ze sloučeniny získané v příkladu 77, která se in-situ transformuje na chlorid kyseliny působením oxalylchloridu a pak reaguje s 2M roztokem dimethylaminu v THF.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,80 (s,3H); 3,0 (s,3H); 3,55 (s,3H);
3,60 (s,2H); 3,75 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,15 (d,2H); 7,25(d,4H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH);
8,65 (s,lH) ; 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3308, 2926, 1706, 1665, 1640, 1504, 1474, 1320,
1250, 1133, 11036, 834 cm'1 teplota tání 183 °C; HPLC 93,2, %
Příklad 79
4-Methoxybenzylamid l-methyl-2,4,dioxo-3-[(E)-3-(pyridin-3yl)-allyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenin se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 3—((E)— 3-chlorpropenyl)-pyridinu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,63
4
4 4
4 4 4 4 (d,2H) ;
(d,2H) ;
·· ·· 44 4444 • 4 4 4 9 9 9 • 44 4 4 444 ♦ ♦ 444 4 44 • · · « 4 4
4444 44 «4 444
136
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,40 4,75 (d,2H); 6, 40-6, 50 (m, 1H) ; 6,50-6,60 (d,lH); 6,90
7,20-7,35 (m,3H); 7,55 (d,lH); 7,85 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,40 (s,lH); 8,60 (d,2H); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3395, 1703, 1643, 1509, 1479, 1254, 761 cm-1 teplota tání = 200,0 °C; HPLC: 98,7 %
Příklad 80
4-Methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[(E)-3-(pyridin4-yl)-allyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina .se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 4-((E)3- chlorpropenyl)-pyridinu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,43
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H);
4,80 (d,2H); 6,55 (d,lH); 6, 60-6,70 (m,lH); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,35 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (dd,lH); 8,45 (d,2H);
8,65 (s,lH) ; 9,20 (t,lH) .
IČ spektrum: 3395, 1704, 1643, 1509, 1479, 1332, 1254, 980,
65 cm'1 teplota tání = 241 °C; HPLC: 98,1 %
Příklad 81
4- Methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoylbenzyl)1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
137 ··
9 « · • ·· • · >
9 « ·»·· ·« ···· • « • ···
9
9 9 • 9 9 9 • · ·*·· • · « ·♦ ♦
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 4-brommethylbenzensulfonamidu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0,48
DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,30 (s,2H); 7,50 (d,2H);
7,55 (d,lH); 7,75 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 3338, 1708, 1654, 1616, 1548, 1507, 1329, 1245, 1036, 825, 751 cm-1 teplota tání = 219,0 °C; HPLC: 94,9 %
Příklad 82
4-Methoxybenzylamid 3-(4-methansulfonylbenzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroků 1-5 až 2-5 přípravy B za použití 3-(4-methansulfonylbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,20 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,15 (d,2H); 7,50-7,60 (m,3H); 7,85 (d,2H); 8,30 (dd,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3370, 1707, 1658, 1641, 1303, 1149, 783 cm'1 teplota tání = 210 °C; HPLC: 97,9 %
Příklad 83
4-Methoxybenzylamid 3-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
138 • · · · • ·· • · · * • · · ·*·· ·· ·♦ ···· • · · • · ··· • · · · · · ·· *·· ·· 9 • · 9
9 9 9
9 9999
9 9 • 9 9
Krok 1: methyl-3-(4-chlors.ulfonylbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti se za míchání předloží 3,2 ml (47,5 mmol) chlorsulfonové kyseliny. Směs se ochladí v ledové lázni a pomalu se přidá 2,2 g (6,80 mmol) sloučeniny získané v kroku 1 přípravy C. Po 3 hodinách míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do směsi vody a ledu. Sraženina se filtruje a vysuší za získání 1,8 g požadovaného produktu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s, 3H) ; 3,90 (s,3H); 5,15 (s,2H); 7,25 (m,2H); 7,50-7, 60 (m,3H); 8,25 (dd,lH); ,60 (s,lH)
Krok 2: methyl-3-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Do míchaného roztoku 0,4 g (0,94 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 1 v 25 ml dichlormethanu se přidá 3,3 ml (66 mmol) 2M roztoku dimethylaminu v THF. Po 1 hodině se reakční směs se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/aceton: 98/2, získá se 0,370 g požadovaného produktu (výtěžek: 91 %).
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 2,6 (s,6H); 3,6 (s,3H); 3,9 (s,3H); 5,25 (d,2H); 7,60 (m,3H); 7,70 (m,2H); 8,25 (dd,lH); 8,60 (s,lH)
Krok 3: 3-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2.
• ·
139
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,60 (s,6H); 3,55 (s,3H); 5,25 (s,2H); 7,60 (m,3H); 7,70 (m, 2H) ; 8,25 (dd,1H); 8,60 (s,lH); 13,20 (šs,1H)
Krok 4: 4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 ale za použití 4-methoxybenzylaminu. Požadovaná sloučenina krystalizuje ve směsi dichloramethan/ether.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,48
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,55 (s,6H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55-7,60 (m,3H), 7, 60-7,70 (m,2H); 8,30 (d,lH); 8,65 (s,lH);
9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 1708, 1660, 1618, 1503, 1477, 1335, 1247, 1160,
952, 760, 718 cm'1 teplota tání 112 °C; HPLC 94,8 %
Příklad 84
4-Methoxybenzylamid 3-[4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)benzyl]-l-methyl-2,4-didxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroků 1 až 4 příkladu 83 za použití (v kroku 2) Ν,N'-dimethylethylenu. Požadovaná sloučenina krystalizuje ve směsí dichlormethan/ether.
TLC CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,47 • · ·»·· ·· ·· ··· ··
140
NMR DMSO XH δ (ppm): 2,0-2,15 (m,6H) ; 2,20-2,35 (m, 2H); 2,752,85 (m,2H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45-7,65 (m,4H); 7,65-7,80 (m, 2H); 8,25 (d,lH); 8,60 (m, 1H) ; 9,20 (m, 1H)
IČ spektrum: 1707, 1656, 1618, 1508, 1477, 1326, 1249,
1155 cm’1 teplota tání = 114 °C; HPLC: 90,9 %
Příklad 85
4-Methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-methylsulfamoylbenzyl)2.4- dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: methyl-l-methyl-3-(4-methylsulfamoylbenzyl)-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroků 1 až 3 příkladu 83 za použití methylaminu v kroku 2.
Krok 2: 4-methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-methylsulfamoylbenzyl) -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do ochlazeného roztoku 0,2 g (0,5 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 1 v 10 ml dichlorethanu se přidá 3,2 ml (6,4 mmol) 2M roztok trimethylhliníku v toluenu a 0,875 g (6,4 mmol) 4-methoxybenzylaminu. Roztok se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak 24 hodin při 60 °C. Roztok se odpaři ve vakuu a zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ether, získá se 0,085 g (výtěžek 32 %) požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60 • · • · ···« ··· ··· ··· · ···· · · · · • · ··· · ··· · ···· • · · · · ···· ······ ····· ·· ·
141
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,40 (d,3H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (q,lH); 7,50 (d,2H);, 7,60 (d,1H); 7,70 (d,2H); 8,25 (d,1H);
8,65 (S,1H); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3338, 1708, 1654, 1616, 1548, 1507, 1329, 1245,
1036, 825, 751 cm1 teplota tání = 217,0 °C; HPLC 95,0 %
Příklad 86
Methyl-3-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1, 4-dihýdro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a methyl3-(brommethyl)benzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf =0,80
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,2 (s,2H); 6,80-6,90 (m,2H); 7,2-7,3 (m,2H);
7,4-7,5 (m,lH); 7,5-7,6 (m,1H); 7,6-7,7 (m,lH); 7,8- 7,9 (m,lH); 7,95 (s,lH); 8,30 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 3254, 1729, 1705, 1659, 1637, 1502, 1299, 1249, 7 4 9 cm-1 teplota tání = 193,5 °C; HPLC: 100 %
Příklad 87
3-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina ·· · » · · ► · · · » · · · · · • · ·
142
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny z příkladu 86.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,70
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40-7,45 (m,1H) ; 7,57,65 (m,2H); 7,80 (d,lH); 7,95 (S,1H); 8,20 (d,lH); 8,60 (S,1H); 9,2 (t,lH); 12,95 (s,lH)
IČ spektrum: 3400, 3190, 1705, 1659, 1646, 1616, 1510, 1247,
1197, 750 cm-1 teplota tání = 182 °C; HPLC 98,8 %
Příklad 88 (E)-Methyl4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dibydro-2H-chinazol·in-3-yl]-but-2-enoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a methyl4-bromkrotonátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,75
NMR: DMSO JH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,45 (d,lH); 4,75 (d,2H); 5,9 (d,1H); 6,80-6,90 (m, 2H) ; 6,9-
6, 95 (m,lH); 7,2-7,3 (m,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH) ; 8,60
(s,lH); 9,2 (t,lH)
NMR: 3408, 1708, 1644, 1617, 1507, 1477, 1280, 1248, 1036,
65 cm'1 teplota tání = 107,9 °C; HPLC: 96,2 %
BB
Β Β Β
Β
Β Β
Β Β
ΒΒΒΒ « • Β
ΒΒΒ
Β ΒΒΒΒ • Β
143
Příklad 89
4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-but-2-enová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny z příkladu 88.
TLC CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,30 (d,2H); 4,70 (d,2H); 5,70-5,80 (m,ÍH); 6,70-6, 85 (m,1H) ; 6,90 (d,2H);
7,25 (d,2H); 7,50 (d,ÍH); 8,20-8,25 (m,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH); 12,3 (šs,lH)
IČ spektrum: 3409, 1700, 1644, 1617, 1506, 1304, 1248, 767 cm'1 teplota tání 245,5 °C; HPLC: 91,3 %
Příklad 90
Methyl-5-[6-(4-methoxybezylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-furan-2-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a methyl(chlormethyl)-2-furoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,75 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,55' (d,lH); 6,85 (d,2H); 7,25 (m,3H); 7,55 (d,ÍH); 8,25 (d,ÍH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3249, 1711, 1664, 1636, 1503, 1446, 1299, 1250, 1148, 1023, 824, 765 cm-1 • fc fcfc fcfc fcfcfcfc fcfc · • · fc · ··· fcfcfc • fcfc · fcfcfc* · fcfcfc •fc fcfcfc · fcfcfc ····· • fcfc fcfc · fcfcfc • fcfcfc fcfc ·· fcfcfc *· ·
144 teplota tání = 195,5 °C; HPLC: 99,2 %
Příklad 91
5- [6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-furan-2-karboxylová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou sloučeniny z příkladu 90 v přítomnosti K2CO3 ve směsi dioxan/voda.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,10
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (s,2H);
5,20 (s,2H); 6,50 (s,lH); 6,90 (d,2H); 7,10 (s,lH); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,1H); 13,05 (šs,lH).
IČ spektrum: 1711, 1661, 1618, 1505, 1477, 1326, 1248, 1141,
1024, 969, 824, 787 cm-1 teplota tání = 198 °C; HPLC 100,0 %
Příklad 92
Methyl-5-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-thiofen-2-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a methyl5-brommethylthiofen-2-karboxylátu. Tato sloučenina se získá postupem popsaným v publikaci J. Med. Chem. 1998, 41 (1), 7495.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,20
NMR DMSO _1Η δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 3,80 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,15 (d,lH), 7,25
Φ· ·· • · ·
145 ···· ·· · • · · · · ··«· · ··· • · · · · ···* (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,60 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH);
9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 3249, 1707, 1660, 1635, 1515, 1326, 1294, 1092,
1036, 625, 749 cm’1 teplota tání = 200,5 °C; HPLC 91,5 %
Příklad 93
5-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-thiofen-2-karboxylová kyselina
Uvedená sloučenin se získá hydrolýzou sloučeniny z příkladu 92 v přítomnosti K2CO3 ve směsi dioxan/voda.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,25
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,36 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,15 (d, 1H) ; 7,25 (d,2H); 7,55 (m,2H); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH); 13,0 (m,lH)
IČ spektrum: 3241, 1705, 1662, 1632, 1541, 1325, 1246, 1032, 921, 826, 783 cm-1 teplota tání = 198,5 °C; HPLC: 92,2 %
Příklad 94
4-Methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 4-nitrobenzylbromidu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,47
44 444444 44 4 • · 4 · 4 4 4 444
444 4 4444 4 444 • · 4·· · 444 ·····
444 44 4 444
4444 44 44 444 44 4
146
NMR DMSO 1Η δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50-7,65 (m,3H); 8,15 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 1706, 1661, 1618, 1513, 1477, 1345, 1248, 752 cm“1 teplota tání = 129,0 °C; HPLC: 100 %
Příklad 95
4-Methoxybenzylamid 3-(4-aminobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Sloučenina z příkladu 94 (1 g; 2,1 mmol) se hydrogenuje na
Pd/C ve směsi dichlormethan/methanol 80/20 (objemově). Po 2 h míchání v atmosféře vodíku se reakční směs filtruje. Rozpouštědlo se z filtrátu odstraní ve vakuu a surový produkt se sráží ze směsi dichlormethan/ether za získání 0,800 g požadované sloučeniny (výtěžek: 85,8 %).
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,19
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,45 (d,2H); 4,90-5, 05 (m,4H); 6,45 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,05 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,lH); 8,25 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 3387, 1701, 1647, 1615, 1511, 1478, 1245, 799 cm“1 teplota tání = 167 °C; HPLC: 99,0 %
Příklad 96
4-Methoxybenzylamid 3-(4-dimethylaminobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti se předloží 0,220 g (0,5 mmol) sloučeniny z příkladu 95 v 5 ml CH3CN a za míchání
9
9 9
9999
147
9999
9
9 9 9 9 9 9 9
999 9 9999 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 9 99 9 9 9 9 se přidá 0,150 g (5 mmol) práškového paraformaldehydu, 0,695 g (1,5 mmol) NaBHaCN a 100 μΐ octové kyseliny. Po 2 h při teplotě místnosti a 1,5 h zahřívání k varu se reakční směs převede do dichlorlmethanu promyje se 1M roztokem NaOH. Organická fáze se dekantuje, promyje, vysuší a pak zahustí ve vakuu. Produkt se rekrystalizuje z acetonitrilu za získání 0,130 g (výtěžek: 55 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf=0,42
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,80 (s,6H); 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,00 (s,2H); 6,60 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,15-7,25 (m,4H); 7,50 (d,lH); 8,20 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 1699, 1654, 1640, 1616, 1508, 1324, 1324 cm’1 teplota tání = 205,0 °C; HPLC: 98,9 %
Příklad 97
4-Methoxybenzylamid 3-(4-acetylaminobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti se předloží 0,190 g (0,43 mmol) sloučeniny z příkladu 95 v 10 ml dichlormethanu. Roztok se míchá a přidá se 36 μΐ (40 mg, 0,51 mmol) acetylchloridu a 72 μΐ triethylaminu. Po 1 h při při teplotě místnosti se přidá 36 μΐ acetylchloridu a 72 μΐ triethylaminu. Po 1 h se organická fáze promyje 1M roztokem HCI a vysuší a chromatograficky se čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/ether za získání 0,120 g (výtěžek: 57 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,17
148 ·· ·* • · · · 9
99 9
9 9 9 9
9 9 9
9999 9 9 ·* ····
9
9 9 9 9
9 99 9 9 9 9
9 9 9 9 9999 • 9 9 9 9
999 99 9
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,0 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,05 (s,2Hj; 6,90 (d,2H); 7,20-7,30 (m,4H); 7,45 (d,2H); 7,50 (d,lH); 9,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH); 9,85 (S,1H).
IČ spektrum: 3330, 1661, 1617, 1511, 1475, 1322, 1244, 825,
752 cm’1 teplota tání = 251,0 °C; HPLC: 100,0 %
Příklad 98
4-Methoxybenzylamid 3-[4-(N,N-methylsulfonylamino)-benzyl]l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 97 za použití sloučeniny získané v příkladu 95 a methansulfonylchloridu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf=0,40
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,50 (s,6H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40-7,50 (m,4H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 1655, 1639, 1507, 1376, 1252, 1157, 905, 761 cm’1 teplota tání = 198 °C; HPLC: 100,0 %
Příklad 99
4-Methoxybenzylamid 3-(benzofurazan-5-ylmethyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 5-brommethylbenzofurazanu.
4 ·· Μ 4 4»· 44 · • 444 4 4 4 · · 4 «· 4 · 444 4 4 4 ·
4 «·· 4 4 4 4 4 ··♦·
444 44 4 444
4444 44 44 444 44 4
149
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,60 (m,2H); 7,90 (S,1H); 8,0 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 2370, 1701, 1653, 1617, 1499, 1477, 1326, 1243,
1181, 1028, 881, 781 cm'1 teplota tání = 140,5 °C; HPLC: 100,0 %
Příklad 100
4-Methoxybenzylamid 3-[2-(4-fluorfenoxy)-ethyl]-l-methyl-2,4dioxo-1, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za
použití sloučeniny získané fenoxyethylbromid. v kroku 1 příkladu 34 a 4-fluor-
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0, 60
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H) ; 3,70 (s,3H); 4,20 (d,2H);
4,3-4,4 (m,2H); 4,4-4,50 (m,2H) ; 6,80-7,0 (m,4H); 7,0-7,1
(m,2H); 7,2-7,30 (m,2H); 7,4-7,5 (m,lH); 8,20-8,30 (m, 1H) ;
8, 60-8,70 (m,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 1707, 1656, 1641, 1520, 1475, 1247, 1209, 1034,
828, 752 cm1 teplota tání = 159,6 °C; HPLC: 99,7 %
Příklad 101
4-Methoxybenzylamid 3-(2-benzensulfonylethyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny ·· ··· · • · · · · · ··· ····· ····· · · · · ···· ·· ·· ··· ·· 9
150
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 2-chlorethylfenylsulfonu.
TLC: CH2C12/ MeOH 90/10 Rf = 0,55
DMSO XH δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,6-3,70 (m,2H); 3,75 (s,3H); 4,3 (d,2H); 4,4-4,50 (m,2H); 6,90 (d,2H); 7,30 (d,2H); 7,4-7,7 (m,4H); 7,9 (d,2H); 8,20 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3274, 1708, 1663, 1638, 1514, 1499, 1249, 1147, 1034, 825, 746 cm’1 teplota tání = 192,9 °C; HPLC: 96,0 %
Příklad 102
4-Methoxybenzylamid 3-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku- 1 příkladu 34 a 4-chlormethyl-2-fluor-l-methoxybenzenu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,80
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,20 (m,5H); 7,55 (d,lH);
8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3411, 2362, 1705, 1644, 1617, 1513, 1325, 1275,
1246, 1028, 827, 786 cm-1 teplota tání = 136 °C; HPLC: 100,0 % • ·
151 ··· · ···· · ··· • · · · · · φ · · · · · · · ······ · · · · · ·· *
Příklad 103
4- Methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol5- yl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Roztok 3 g (6,6 mmol) sloučeniny z příkladu 60 ve 100 ml toluenu, 1,3 g (19,8 mmol) NaN3 a 2,72 g (19,8 mmol) hydrochloridu triethylaminu se v inertní atmosféře zahřívá na 80 °C. Po 5 h se přidá 10 ml DMF a zahřívání k varu pokračuje přes noc. Po ochlazení se sraženina oddělí filtrací a promyje postupně
AcOEt, MeOH a 3N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná pevná látka se zahřívá k varu ve směsi AcOEt/MeOH a filtruje se a chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí 10 % NH4OH v DIMETHYLFORMAMIDU, získají se 2 g požadované sloučeniny (výtěžek: 36 %) . TLC: CH2Cl2/MeOH 80/20 Rf = 0,30
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,50 (šs,lH); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,4 (m,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,2H); 7,50 (m,3H); 8,0 (m,2H); 8,3 (m,lH); 8,70 (s,lH); 9,2 (m,lH) teplota tání = 286 °C; HPLC: 96,7 %
Příklad 104
4-Methoxybenzylamid l-methyl-3-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol3-yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
152
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 3-(4-chlormethylfenyl)-5-methyl-[1,2,4]oxadiazolu, který se získá ve 4 krocích z 4-hydroxymethylbenzonitrilu).
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,50 NMR: CDC13 1H δ (ppm): 2,60 (s,3H); 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,55 (m, 2H) ; 5,25 (s,2H); 6,60 (s,lH); 6,85 (m,2H); 7,30 (m,3H); 7,55 (m,2H); 7,90 (m,2H); 8,3 (m, 1H); 8,50 (s,lH) teplota tání = 235,0 °C; HPLC: 95,1 %
Příklad 105
4- Methoxybenzylamid l-methyl-3-[4-(3-methyl-l, 2,4-oxadiazol5- yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin6- karboxylové kyseliny
Do kulaté baňky se předloží molekulová síta 4Á, 5 ml DMF,
6 mg (1,02 mmol) N-hydroxyacetamidinu a 25 mg (1,02 mmol) NaH. Směs se míchá 15 minut a pak se přidá 0,5 g (1,02 mmol) sloučeniny z příkladu 34. Reakční směs se 4 h zahřívá na 65 °C a pak se filtruje přes křemelinu. Filtrát se nalije do 100 ml vody, sraženina se filtruje, promyje postupně ethanolem, vodou a etherem. Získá se 0,210 g (výtěžek: 40 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,50
NMR: DMSO 4H δ (ppm): 3,3 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (m,2H); 5,25 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,2H); 7,55 (m,3H); 8,0 (d,2H); 8,3 (m,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (m,lH) teplota tání = 226,0 °C; HPLC: 98,6 % • · • · • · <
• * · <
···· ··
153
Příklad 106
Methyl-2-chlor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a methyl2-chlor-4-chlormethylbenzoátu.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,3H); 7,60 (d,lH); 7,75 (d,lH); 7,95 (s,lH); 8,3 (m, 1H) ; 8,70 (s,lH); 9,2 (m, 1H) teplota tání = 229,0 °C; HPLC: 98,8 %
Příklad 107
2-Chlor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou sloučeniny z příkladu 106 vodným roztokem methanolu a K2CO3.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,30
DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (m,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (m,2H); 7,20 (m, 3H) ; 7,60 (m, 1H) ; 7,70 (m, 1H) ;
7,95 (m,lH); 8,3 (m,1H); 8,60 (s,lH); 9,2 (m,lH); 13,2 (s,lH) teplota tání = 216,0 °C; HPLC: 96,5 %
Příklad 108
4-Methoxybenzylamid l-methyl-3-[4-(l-methyl-lH-tetrazol-5-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • ·
154 • ·· · · ·· · ’ · · ·♦· · ···· · ··· • · · · · · ··· ····· ···· ·· ·· 0·· »· ·
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 5-(4-chlormethylfenyl)-1-methyl-lH-tetrazolu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,40
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,10 (s,3H),
4,40 (m,2H); 5,20 (s,2H); 6,80 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (m,3H); 7,80 (m,2H); 8,2 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (s,lH) teplota tání = 143,0 °C; HPLC 100 %
Příklad 109
4-Methoxybenzylamid l-methyl-3-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a 5-(4-chlormethylfenyl)-2-methyl-2H-tetrazolu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50 » · · · · • · • ··· • · • · · • · φ · ·
155
DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (m,5H); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,2H); 7,50 (m,3H); 8,0 (m,2H); 8,3 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,2 (m,1H) teplota tání = 226,0 °C; HPLC: 98,2 %
Příklad 110
Methyl-2-methoxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a methyl4-brommethyl-2-methoxybenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60
CDC13 XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H); 3,85 (s,3H); 3,90 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,45 (m,lH); 6,80 (d,2H);
7,05 (d,lH); 7,20 (m,4H); 7,70 (d, 1H); 8,3 (d,1H); 8,50 (s,lH) teplota tání = 170,0 °C; HPLC: 98,6 %
Příklad 111
2-Methoxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou sloučeniny z příkladu 110 za použití K2CC>3 ve směsi methanolu a vody. Po okyselení reakční směsi se vzniklá sraženina oddělí filtrací za získání požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (s;3H);
4,40 (s,2H); 5,15 (s,2H); 6,90 (m,3H); 7,10 (s,lH); 7,30
ΦΦ Φ···
156 (m,2H); 7,60 (m,2H); 8,3 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,2 (m,lH); 12,5 (šs,1H) teplota tání = 189 °C; HPLC: 100,0 %
Příklad 112
Methyl-2-hydroxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Do míchaného roztoku 1 g (1,93 mmol) sloučeniny z příkladu 111 v 15 ml dichlormethanu se při 0 °C po kapkách přidá v inertní atmosféře 7,7 ml (7,7 mmol) ÍM roztoku BC13 v dichlormethanu. Po 15 min míchání při 0 °C a 1 h při teplotě místnosti se reakční směs nalije na led a extrahuje se ethylacetátem. Organická fáze se vysuší a zahustí ve vakuu. Získaná sraženina se chromatografíčky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 99/1 za získání 0,460 g (výtěžek: 47 %) požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,85 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,85 (m,4H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,70 (d,lH); 8,3 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,2 (m,lH); 10,5 (s,lH) teplota tání = 205,0 °C; HPLC: 100,0 %
Příklad 113
2-Hydroxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou sloučeniny z příkladu 112 za použití K2CO3 ve směsi methanolu a vody. Po okyselení ·» ····
157 získání • · · • · · ·· ·· ··
reakční směsi se získaná sraženina oddělí filtrací za požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,80 (m,4H); 7,25 (m,2H); 7,55 (m,1H); 7,70 (d,lH); 8,3 (m,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (m,lH); 11,3 (šs,lH);
13,8 (S,1H) teplota tání = 262,0 °C; TLC: 98,2 %
Příklad 114
Methyl-2-methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 ze sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a methyl-4-brommethyl-2-methylbenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0,80
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,5 (s,3H); 3,50 (s,3H); 3,70 <s,3H); 3,80 (s,3H); 4,40 (s,2H); 5,10 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,4H); 7,50 (d,lH); 7,70 (d,lH); 8,2 (m,1H); 8,60 (s,lH); 9,2 (s,lH) teplota tání = 167,0 °C; HPLC: 100,0 %
Příklad 115
2-Methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou sloučeniny z příkladu 114 působením nejdřív K2CO3 ve směsi methanolu a vody a pak ····
158
LiOH za varu po dobu 2 dnů. Po okyselení reakční směsi se získaná sraženina oddělí filtrací za získání požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
NMR: DMSO τΗ δ (ppm): 2,5 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H),
4,40 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,80 (d,2H); 7,25-7,1 (m,4H); 7,55 (m,lH); 7,75 (m,1H); 8,2 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH); 12,7 (S,1H) teplota tání = 179,0 °C; HPLC: 95,6 %
Příklad 116 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amid l-methyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-4-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinkarboxylové kyseliny
Krok 1: methyl-2,4-dioxo-l-methyl-3-(pyridin-4-ylmethyl)1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 4 příkladu 15 za použití sloučeniny získané v kroku 2 příkladu 20.
Krok 2: 2,4-dioxo-l-methyl-3-(pyridin-4-ylmethyl)-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1.
Krok 3: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amid l-methyl-2,4-dioxo3-(pyridin-4-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 0,2 g (0,65 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 2 v 7 ml dichlormethanu se přidá 0, 113 g ·· ····
159 (0,65 mmol) EDCI; 0, 680 g (0,65 mmol) HOBT a 0,064 g (0,060 ml, 0,65 mmol) 3,4-methylendioxybenzylaminu. Po 20 hodinách míchání při teplotě místnosti a obvyklém zpracování se získá 0,140 g (výtěžek: 48 %) požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80
NMR: DMSO 2H δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H);
6,0 (s,2H); 6,80-6,95 (m,3H); 7,25-7,35 (m,2H); 7,55-7,60 (m,lH); 8,25-8,35 (m,1H); 8,45-8,50 (m,2H); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3265, 1707, 1663, 1618, 1501, 1490, 1254, 1037,
925 cm1 teplota tání = 161,7 QC; HPLC: 94,6 %
Příklad 117
4-Methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylmethyl)1,2,3,4-tetrahydrochinazolinkarboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 3 příkladu 116 za použití sloučeniny získané v kroku 2 příkladu 116 a 4methoxybenzylaminu. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu, získá se 0,280 g (výtěžek 25 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,70
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,15 (s,2H); 6,80 (d,2H); 7,2-7,3 (m,4H); 7,55-7,60 (m,1H);
8,25-8,30 (m,lH); 8,45 (d,2H); 8,60 (s,lH); 9,20 (m,lH)
IČ spektrum: 3231, 1706, 1657, 1625, 1505, 1324, 1248, 1039,
827 cm'1
9 99
160
9
99 9 teplota tání 180,7 °C; HPLC: 94,3 %
Příklad 118 *
4-Hydroxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylmethyl)1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 0,280 g (0,67 mmol) sloučeniny z příkladu 117 ve 20 ml dichlormethanu se při 0 °C v inertní atmosféře přidá roztok 1,7 g (0,63 ml, 6,7 mmol) BBr3 ve 2 ml dichlormethanu. Po 20 min míchání při teplotě místnosti se reakční směs nalije do nasyceného roztoku NaHCO3, dekantuje a extrahuje. Organická fáze se vysuší a zahustí ve vakuu za získání 0,150 g (výtěžek: 53,4 %) požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60
DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,70
(d,2H); 7,15 (d,2H); 7,3 (d,2H); 7,55-7,60 (m,lH); 8,30
(d,1H); 8,50 (d,2H); 8,65 (s,lH); 9,20 (m,1H); 9,30 (S,1H)
IČ spektrum: 3388, 1701, 1656, 1639, 1615, 1508, 1251, 830,
772, 751 cm1
teplota tání = = 137,7 °C; HPLC: 91,1 %
Příklad 119
Methyl-4-[6-(3-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Krok 1: benzyl-3-(4-methoxykarbonylbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 1-5 až 2-5 přípravy B, v kroku 1-5 se použije l-benzylester-3-methylester • « ·· ···· ► · · * · · · · • · • · ·· ···
161 ·«
I « • ·
4-aminoisoftalové kyseliny a methyl-4-aminomethylbenzoát.
Požadovaný produkt se čistí varem v methanolu.
TLC CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,65; HPLC: 97,0 %
NMR: DMSO XH 5 (ppm): 3,8 (s, 3H) ; 5,10 (s 2H) ; 5,35 (s,2H);
7,20-7,80 (m,8H); 7,80-7,90 (m,2H); 8,20-8,30 (m,1H); 8,50 (s,lH); 11,90 (s,lH)
Krok 2: benzyl-3-(4-methoxykarbonylbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 4 příkladu 15 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,65; HPLC: 97,0 %
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,60 (s, 3H) ; 3,80 (s,3H); 5,20 (s,2H);
5,35 (s,2H); 7,30-7,60 (m,8H); 7,80-7,90 (m,2H); 8,20-8,30 (m,1H); 8,60 (s,1H)
Krok 3: 3-(4-methoxykarbonylbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Do míchaného roztoku 10,8 g (23,6 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 2 ve 120 ml dichlormethanu a 80 ml methanolu se přidá 3,2 g Pd/C. Reakční směs se 1 h míchá v atmosféře vodíku při teplotě místnosti a pak se filtruje přes křemelinu. Filtrát se zahustí ve vakuu za získání prvního podílu krystalů. Nerozpustná část se třikrát extrahuje směsí methanol/voda/nasycený roztok NaHCO3. Organická, fáze se oddělí a okyselí na pH 1 koncentrovaným roztokem chlorovodíkové kyseliny za získání druhého podílu požadovaného produktu. Oba podíly se pak spojí a vysuší ve vakuu za získání 6,9 g požadovaného produktu (výtěžek: 79 %) .
• ·
162
• e » « · • · ·· ·
(s,lH); 13,20 (šs,lH)
HPLC > 97,0 %
Krok 4: methyl-4-[6-(3-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 3 a 3-methoxybenzylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf =0,70
DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,80 (d, 1H) ; 6,90 (m,2H); 7,25 (m, 1H) ; 7,45 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,85 (d,20); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 3435, 2361, 1716, 1703, 1666, 1617, 1498, 1455,
1282, 1125, 839, 749 cm'1 teplota tání = 199,0 °C; HPLC 98,6 %
Příklad 120
4-[6-(3-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou sloučeniny z příkladu 119 za použití K2CO3 ve směsi methanolu a vody za varu po dobu 9 hodin. Po okyselení se získaná sraženina oddělí filtrací za získání požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,40
163
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,80 (d,1H); 6,90 (m,2H); 7,25 (t,lH); 7,45 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,85 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH);
9,25 (t,lH); 12,85 (šs,lH)
IČ spektrum: 3395, 2345, 1719, 1647, 1616, 1501, 1310, 1238,
1052, 839, 781, 751 cm“1 teplota tání = 279,0 °C; HPLC: 97,4 %
Příklad 121
Methyl-4-[l-methyl-6-(4-methylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v kroku 3 příkladu 119 a 4-methylthiobenzylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 2,45 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,20 (s,2H); 7,20 (m,4H); 7,45 (d,2H); 7,55 (s,lH); 7,90 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3395, 1708, 1656, 1641, 1508, 1479, 1330, 1280, 1254, 1117, 783, 749 cm“1 teplota tání 172 °C; HPLC: 99,2 %
Příklad 122
4-[l-Methyl-6-(4-methylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou sloučeniny z příkladu 121 za použití K2CO3 ve směsi methanolu a vody za varu po • ·
164 dobu 48 hodin. Po okyselení se získaná sraženina oddělí filtrací za získání požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,35
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 2,45 (s,3H); 3,55 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,20 (s,2H); 7,25 (m,4H); 7,40 (d,2H); 7,55 (d, 1H) ; 7,85 (d,2H); 8,25 (d, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 9,25 (t, 1H) ; 12,85 (šs, 1H)
IČ spektrum 1705, 1656, 1642, 1616, 1479, 1330, 1247, 1101,
1020, 760, 751 cm'1 teplota tání = 171 °C; HPLC: 98,0 %
Příklad 123
Methyl-4-[l-methyl-2,4-dioxo-6-(4-trifluormethoxybenzylkarbamoyl)-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v kroku 3 příkladu 119 a 4-trifluormethoxybenzylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf 0,35
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,50 (d,2H);
5,20 (s,2H); 7,30 (d,2H); 7,35-7,50 (m,4H) ; 7,55 (d,1H); 7,90 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,30 (t,lH)
IČ spektrum: 1712, 1656, 1639, 1506, 1274, 1156, 1104, 751 cm’1 teplota tání = 212 °C; HPLC: 99,6 %
165 ·· · · · · ···· ·· · ···· · · · · · · • ·· · · ··· · · · · • · ··· · · · · ·····
Příklad 124
Methyl-4-[6-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 3 a 4-fluorbenzylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,45
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,20 (s,2H); 7,10-7,20 (m,2H); 7,30-7,40 (m,2H); 7,40-7,50 (d,2H); 7,55 (d, 1H) ; 7,85 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH);
9,25 (t,lH).
IČ spektrum: 1709, 1657, 1618, 1499, 1264, 769, 749, 716 cm'1 teplota tání = 198 °C; HPLC: 98,2 %
Příklad 125
4-[6-(4-Fluorbenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v příkladu 124.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,25
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H) ; 4,45 (d,2H); 5,20 (s,2H) ;
7,10-7,20 (m,2H); 7,30-7,40 (m,2H) ; 7,45 (d,2H); 7,55 (d,lH);
7,90 (d,2H); 8,25 (d,1H); 8,65 (s,lH); 9,25 (t,lH) ; 12,90
(šs,1H)
IČ spektrum: 3661, 2765, 1710, 1649,1617, 1505, 1224, 829,
752 cm'1 ·· ··«· » · · ► · · · · ) · · » · · ·· ··· • · • ·
166 teplota tání = 272 °C; HPLC: 98,0 %
Příklad 126
Methyl-4-{6-[(benzofurazan-5-ylmethyl)-karbamoyl]-1-methyl2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v kroku 3 příkladu 119 a C-benzofurazan5-ylmethylaminu, který se získá z 5-brommethylbenzofurazanu reakcí nejdřív s diformylamidem sodným v acetorilitrilu při 70 °C přes noc a pak 2 hodinovým varem s 5% roztokem HCl/ethanol.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,65 (d,2H);
5,25 (s,2H); 7,45 (d,2H); 7,60 (d,2H); 7,90 (m,3H); 8,00 (d,lH); 8,30 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,40 (t,lH)
IČ spektrum: 3257, 1731, 1702, 1659, 1619, 1506, 1419, 1281, 1109, 877, 769, 751 cm'1 teplota tání = 234 °C; HPLC: 98,6 %
Příklad 127
4-{6-[(Benzofurazan-5-ylmethyl)-karbamoyl]-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v příkladu 126. Po okyselení se sraženina oddělí filtrací.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,35
167
Φ Φ φ φ ·» φφφ» ·· · φφφφ φφφ · · φ * φ · φ φφφφ · φ φ φ φ φ φ · φ φ φφφ φφφφφ φφφφ ·« φφ φφφ φφ φ
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,60 (d,2H); 5,20 (s,2H);
7,40 (d,2H); 7,60 (d,2H); 7,85 (d,3H); 8,00 (d,ÍH); 8,25 (d, 1H); 8,65 (s,lH); 9,40 (t,lH); 12,9 (šs,lH)
IČ spektrum: 3249, 1708, 1662, 1617, 1479, 1427, 1322, 1250, 1008, 879, 790, 754 cm-1 teplota tání = 276 °C; HPLC: 97,6 %
Příklad 128
Methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4-dihydro2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Krok 1: 3-methylester 4-aminoisoftalové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 3 příkladu 119 za použití l-benzylester-3-methylesteru 4-aminoisoftalové kyseliny.
Krok 2: methylester 6-amino-N-(4-methoxybenzyl)-isoftalamové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1 a 4-methoxybenzylaminu.
Krok 3: methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 1-5 až 2-5 přípravy B za použití v kroku 1-5 sloučeniny získané v předchozím kroku 2 a methyl-4-aminomethylbenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,55
168 • · ·· ·· · · · · · · · • · · · fcfcfc · · · • fcfc · fcfcfcfc · · · · • · · · · · fcfcfc fcfc fcfc · • fcfcfc · · · · · • fcfcfc ·· ·· fcfcfc fcfc ·
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,70 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,20 (m, 3H) ; 7,45 (d,2H); 7,90 (d,2H); 8,15 (d, 1H); 8,50 (s,lH); 9,15 (t,lH); 11,8 (s,lH)
IČ spektrum: 3265, 2935, 2553, 1719, 1665, 1637, 1514, 1459, 1275, 1105, 827, 751 cm1 teplota tání = 287,5 °C; HPLC: 98,3 %
Příklad 129
Methyl-4-[l-ethyl-6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 4 příkladu 15 za použití sloučeniny získané v příkladu 128 a jodmethanu v DMF a K2CO3. Požadovaná sloučenina krystalizuje ve směsi dichlormethan/ether.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,55
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,25 (t,3H); 3,75 (s,3H);. 3,85 (s,3H);
4,20 (d,2H); 4,40 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45 (d,2H); 7,60 (d,lH); 7,90 (d,2H); 8,25 (d,lH);
8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3403, 2361, 1708, 1659, 1646, 1615, 1508, 1273,
1251, 1113, 847, 758 cm'1 teplota tání = 190 °C; HPLC: 96,9 %
Příklad 130
4- [l-Ethyl-6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4-dihydro2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina • · ·· ·· · · ·· ·· · · · · · · · · · * • · · · · · · · · · · * · · · · · · · · · · · · · «···· · · * · ···· ·· ·· · · · ·· ·
169
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou sloučeniny z příkladu 112 za použití K2CO3 ve směsi methanolu a vody za varu po dobu 3 hodin. Po okyselení reakční směsi se získaná sraženina oddělí filtrací za získání požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,45
NMR: DMSO *Η δ (ppm): 1,25 (t,3H); 3,70 (s,3H); 4,20 (q,2H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (d,2H); 7,60 (d,1H); 7,85 (d,2H); 8,25 (d,1H); 8,65 (s,lH);
9,20 (t,lH); 12,85 (šs,lH)
IČ spektrum: 2361, 1708, 1655, 1616, 1501, 1466, 1322, 1250,
1177, 1032, 823, 754 cm1 teplota tání = 160 °C; HPLC: 98,2 %
Příklad 131 (Pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-dióxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: methyl-3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 4 příkladu 15 za použití sloučeniny získané v kroku příkladu 16.
Krok 2: 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1.
Krok 3: pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • ·
170 • · ·· · · · · · · • · · · · · · ··« • ·· · ···· · · 9 9
999 9 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 9 9 999 99 9
Uvedená sloučenina se získá (0,160 g, výtěžek: 63 %) postupem kroku 3 příkladu 116 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2 a 4-(aminomethyl)pyridinu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,70
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,5 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,80-6,90 (m,2H); 7,30-7,35 (m, 4H) ; 7,55-7,60 (m,lH);
8,25-8,30 (m,lH); 8,38-8,42 (m,2H); 8,70 (s,lH); 9,35 (t,lH)
IČ spektrum: 3269, 1705, 1659, 1644, 1615, 1510, 1245, 1180,
842, 785 cm1 teplota tání 213,9 °C; HPLC: 97,8 %
Příklad 132 (Pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-hydroxybenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 0,630 g (1,46 mmol) sloučeniny z
příkladu 131 v 50 ml dichlormethanu se v inertní atmosféře
přidá roztok 3,7 g (1,3 ml, 14,6 mmol) BBr3 v 5 ml
dichlormethanu. Po 1 h míchání při teplotě místnosti se
reakční směs ochladí a nalije se do 100 ml nasyceného roztoku NaHCO3. Získaná sraženina se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem methanolu v dichlormethanu a pak se sráží v dichlormethanu za získání požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,45 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,0 (s,2H); 6,60 (d,2H); 7,1 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,5 (d,1H); 8,20 (d, 1H) ;
8,40 (d,2H); 8,60 (s,lH); 9,20 (s,lH); 9,20 (t,lH)
A · · A • AAA AAA A · A
AAA » AAAA « AAA •A AAA A AAA AAAAA
AAAAAA AAAAA AA A
171
IČ spektrum: 3048, 1705, 1659, 1642, 1507, 1479, 1328, 1244,
831 cm-1 teplota tání = 262,0 °C; HPLC: 94,8 %
Příklad 133 (Pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: (pyridin-4-ylmethyl)-amid l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 33 za použití stejného substrátu a 4-pikolylamidu (při amidaci).
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,25
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,45 (s,3H); 4,5 (d,2H); 7,3 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH), 8,5 (d,2H); 8,6 (s,lH); 9,35 (t,lH); 11,7 (s, 1H)
IČ spektrum: 3185, 1686, 1618, 1479, 1417, 1326, 782 cm1 teplota tání = 292 °C HPLC: 96,4 %
Krok 2: (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-kyanobenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina Se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1 a a-bromp-tolunitrilu.
TLC: AcOEt Rf = 0,55
172 • · · · ··♦ · · « • · · · · *«· φ ··· • · · · · · ··· · · · · ·
NMR CDC13 1H δ (ppm): 3, 60 (s,3H); 4,60 (d,2H); 5,30 (s,2H);
7,3 (m,3H); 7,60 (s, 4H) ; 8,40 (m,lH); 8,45 (m,2H); 8,65
(m,1H); 8,80 (s,lH)
teplota tání - 258 °C; HPLC 98,9 %
Příklad 134
(Pyridin-4-ylmethyl)-amid l-methyl-2,4-dioxo-3-(3-pyridin4-yl-allyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 133 a hydrochloridu 4-(3-chlorpropenyl)-pyridinu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,50 (m,2H); 4,80 (m,2H); 6,50 (m, 1H); 6,65 (m, 1H); 7,3 (m,2H); 7,40 (m,2H); 7,60 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,50 (m,4H); 8,65 (s,lH); 9,35 (m, 1H) teplota tání - 117 °C; HPLC: 99,5 %
Příklad 135
Methyl-4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 133 a methyl4-(brommethyl)-benzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,45
173 • 44* 444 494 • 44 4 444· 4 444 · 494 4 444 44444
444 44 9 444
4444 44 44 444 44 4
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,5 (d,2H);
5,20 (s,2H); 7,3 (m,2H); 7,45 (d,2H); 7,60 (d, 1H) ; 7,90 (m,2H); 8,25 (d,1H); 8,5 (m,2H); 8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH)
IČ spektrum 3265, 1718, 1704, 1663, 1641, 1318, 1289, 1113, 751 cm-1 teplota tání = 236 °C; HPLC: 97,5 %
Příklad 136
4-{1-Methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-karbamoyl]1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v příkladu 135. Příslušný hydrochlorid se získá rozpuštěním sloučeniny v horké směsi isopropanol/O,1M HCl. Požadovaná sloučenina se čistí krystalizaci z acetonitrilu.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 2,4-4,40 (m, 1H) ; 3,60 (s,3H); 4,15 (t,2H); 5,20 (s,2H); 7,40 (d,2H); 7,60 (d,lH); 7,90 (m,4H),
8,30 (d,1H) ; 8,70 (s,lH); 8,80 (d,1H); 9,65 (t,lH); 12,9 (šs,1H)
IČ spektrum: 3265, 1718, 1704, 1663, 1641, 1318, 1289, 1113,
751 cm'1 teplota tání = 268 °C; HPLC: 97,9 %
Příklad 137
Methyl-(4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-karbamoyl] -1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-fenyl)-acetát ·· ····
174
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 133 a methyl4-(brommethylfenyl)-acetátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,45
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,50-3, 60 (s,6H); 3,65 (s,2H); 4,5 (t,2H); 5,15 (s,2H); 7,20 (m,2H); 7,20-7,35 (m,4H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,5 (d,2H)-8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH)
IČ spektrum: 3298, 1736, 1707, 1663, 1631, 1505, 1473, 1320,
1157, 751 cm'1 teplota tání = 141 °C; HPLC: 96,4 %
Příklad 138 (4-{l-Methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-karbamoyl]1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-fenyl)-octová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v příkladu 137. Příslušný hydrochlorid se získá rozpuštěním sloučeniny v horké směsi isopropanol/0,1M HCl. Požadovaná sloučenina se čistí krystalizací z acetonitrilu.
NMR: DMSO *H δ (ppm): 2,50-5,50 (šs, HC1+OH); 3,45-3,60 (2s,5H); 4,70 (d,2H); 5,15 (s,2H); 7,15 (d,2H); 7,25 (d,2H);
7,55 (d,lH); 7,85 (d,2H); 8,30 (d,lH); 8,65 (s,lH); 8,75 (d,2H); 9,55 (t,lH)
IČ spektrum: 3298, 1736, 1707, 1663, 1631, 1505, 1473, 1320,
1157, 751 cm-1 teplota tání = 241 °C; HPLC: 97,5 %
175
9 99 9 9 9 99 9 9 9 · • · · ♦ 9 9 9 9 9 9
99 9 9 9 99 « 9 9 9
999 9 999 9 99 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 9
Příklad 139
Methyl-4-{l-methyl-2, 4-dioxo-6-[(l-oxypyridin-4-ylmethyl)karbamoyl] -1,4-dihydro-2’H-chinazolin-3-ylmethyl} -benzoát
Do míchané suspenze 0,500 g (1,10 mmol) sloučeniny z příkladu 135 ve 20 ml dichlormethanu se při -20 °C přidá roztok 0,250 g (1,10 mmol) meta-chlorperbenzoové kyseliny v 5 ml dichlormethanu. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se promyje postupně nasyceným roztokem Na2CO3 a vody. Organická fáze se vysuší a zahustí ve vakuu, zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce gradientem methanolu v dichlormethanu. Produkt se sráží ve směsi dichlormethan/ether za získání 0,300 g (výtěžek: 57 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,28
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,25 (s,2H); 7,3 (d,2H); 7,45 (d,2H); 7,60 (d,lH); 7,90 (d,2H); 8,15 (d,2H); 8,30 (s,lH); 8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH)
IČ spektrum: 1705, 1655, 1617, 1478, 1283, 750, 711 cm'1 teplota tání = 218 °C; HPLC: 99,1 %
Příklad 140
4-{1-Methyl-2, 4-dloxo-6-[(l-oxypyridin-4-ylmethyl)-karbamoyl]1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy 13 za použití sloučeniny získané v příkladu 139.
·· ··
·.· ····
Π6 >
··♦·
♦ 9 9 • · · · 9
9 9 9
9 9
999
9
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
9
NMR: DMSO A δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,20 (s,2H);
7,30-7,50 (m,4H); 7,60 (d,lH) 7,85 (d,2H); 8,25 (d,2H); 8,30 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH); 12,9 (ŠS,1H).
IČ spektrum: 1702, 1655, 1617, 1479, 1245, 753 cm'1 teplota tání = 192 °C; HPLC: 98,4 %
Příklad 141
Methyl-{6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-3-benzyl2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolia-l-yl}-acetát
Uvedená sloučenina se získá alkylací sloučeniny z příkladu 3 za použití K2CO3 a methylbromacetátu v DMF.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,05 (s,2H); 5,15 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,85 (m,3H); 7,30 (m,5H); 7,55 (d,lH); 8,20 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3282, 2361, 1736, 1669, 1632, 1464, 1370, 1236, 1040, 833, 776, 758 cm’1 teplota tání = 194,0 °C; HPLC: 97,6 %
Příklad 142 [6-[(1, 3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-3-benzyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl}-octová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v příkladu 141.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70
9 9
177 ·« ·· ·· ···· « · · 9 9 9 9
99 9 9 999
9 9 9 9 9 · · 9 9 · ·
9999 99 99 99·
NMR: DMSO XH δ (ppm): 4,35 (d,2H); 4,90 (s,2H); 5,15 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,80 (m,3H); 7,30 (m,5H); 7,50 (d,1H); 8,20 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH); 13,25 (šs,lH)
IČ spektrum: 3346, 2935, 1709, 1668, 1612, 1499, 1467, 1305,
1250, 1117, 1036, 873 cm-1 teplota tání = 163,0 °C; HPLC 99,6 %
Příklad 143
Methyl-4-{6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-1-methyl2,4-dioxo-l,4-dihydrO“2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v příkladu 37 a methyl-4-(brommethyl)-benzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80
NMR: DMSO XH d (ppm): 3,60 (s,3H); 3,90 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6, 80-6, 95 (m, 3H) ; 7,45 (d,2H); 7,60 (d,lH); 7,85 (d,2H); 8,30 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3418, 1713, 1666, 1657, 1617, 1497, 1477, 1280, 1252, 1038, 770, 749 cm'1 teplota tání = 233,5 °C; HPLC: 99,6 %
Příklad 144
4-{6-[(1,3-Benzodíoxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny získané v příkladu 143.
A •4 4444
178 • 4 4 4
44
4 4
4 4
4444 44
4 4
4 4 44
4 4
4 4
444
4
4 4
4 4 4
44444
4 4
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,40
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H),
5,95 (s,2H); 6,80-6,95 (m,3H); 7,40 (d,2H); 7,60 (d,1H); 7,85 (d,2H); 8,30 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH); 12,85 (s,lH)
IČ spektrum: 3377, 3233, 1717, 1698, 1665, 1649, 1502, 1481, 1236, 751 cm’1 teplota tání = 295,7 °C; HPLC: 97,9 %
Příklad 145
4-Sulfamoylbenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 9 za použití sloučeniny získané v přípravě C a hydrátu hydrochloridu 4-(aminomethyl)benzensulfonamidu.
TLC: CH2C12/MEOH 90/10 Rf = 0,37
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,15 (s,2H);
7,2-7,35 (m,7H); 7,50 (d,2H); 7,60 (d,lH); 7,80 (d,2H); 8,30 (d,1H); 8,65 (s,lH); 9,35 (t,1H)
IČ spektrum 3290, 1709, 1652, 1618, 1503, 1321, 1154, 702 cm’1 teplota tání = 266 °C; HPLC: 97,5 %
Příklad 146 [3-(Pyridin-4-ylsulfanyl)-propyl]-amid 3-benzyl-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochimazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 9 za použití sloučeniny získané v přípravě C, 3-(pyrydin-4-ylsulfanyl)4» 4444
179
4· 44 • 444 4
44 · • 4 4 4·
4 4 ·
4
4 4
4444 • 4 propylaminu a dichlormethanu jako rozpouštědla. 3-(Pyridin4-ylsulfamyl)-propylamin se získá postupem popsaným v publikaci Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 557-562.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,70
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,8-1,90 (m,2H); 3,1-3,20 (m,2H); 3,43,50 (m,2H); 3,60 (s,3H); 5,20 (s,2H); 7,2-7,40 (m,7H); 7,507,55 (m,lH); 8,20 (d,lH); 8,30-8,40 (m,2H); 8,60(s,lH); 8,80 (t,lH)
IČ spektrum: 3308, 1705, 1662,1636, 1578, 1509, 1447, 1321, 804, 712 cm1 teplota tání = 130,7 °C; HPLC: 99,2 %
Příklad 147 (4-Morfolin-4-ylbutyl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 3 příkladu 116 za použití sloučeniny získané v přípravě C, 4-morfolin-4-ylbutylaminu a dichlormethanu jako rozpouštědla. 4-Morfolin4-ylbutylamin se získá postupem popsaným v J. Med. Chem. 1997, 40, 3915-3925.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 1,4-1,60 (m,4H); 2,2-2,35 (m,6H); 3,203.35 (m,2H); 3,55 (s,3H); 3,5-3,60 (m,4H); 5,20 (s,2H); 7,27.35 (m,5H); 7,50 (d,1H); 8,20-8,25 (m,1H) ; 8,60 (s,lH); 8,70 (t,lH)
IČ spektrum: 3402, 2942, 1707, 1645, 1476, 1327, 1118, 763 cm1 ·« 9999
9« ·· • · · • 9 9 • «
180 •9·· ·· teplota tání = 170,6 °C; HPLC: 99,3 %
Příklad 148 (l-Benzylpiperidin-4-yl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2, 4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenin se získá postupem příkladu 9 za použití sloučeniny získané v přípravě C, 4-amino-l-benzylpiperidinu a dichlormethanu jako rozpouštědla. Požadovaná sloučenina se krystalizuje ze směsi dichlormethanu a etheru.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,60 (m,2H); 1,75 (m,2H); 2,0 (t,2H); 2,8
(d,2H); 3,45 (s,2H) ; 3,55 (s,3H); 3,75 (m, 1H) ; 5,15 (s,2H) ;
7,30 (m, 10H) ; 7,55 (d,1H); 8,20 (d,1H); 8,50 (d,lH) ; 8,60
(s,lH)
IČ spektrum: 3257, 2943, 2749, 1709, 1656, 1633, 1511, 1332,
1242, 1077, 829, 750 cm-1 teplota tání = 219,4 °C; HPLC: 98,6 %
Příklad 149
4-Hydroxybenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti s v inertní atmosféře předloží 1,9 g (4,4 mmol) sloučeniny příkladu 13 ve 200 ml dichlormethanu. Do míchaného roztoku se po kapkách přidá 4,2 ml (11,1 g, 44 mmol) BBr3 v 17 ml dichlormethanu. Po 30 min při teplotě místnosti se reakční směs nalije do 500 ml nasyceného roztoku NaHCO3, extrahuje se dichlormethanem, vysuší se a zahustí ve vakuu. Krystalizace surového produktu ve směsi ·· I* •φ ♦· ·φ ©· · · • · · · 9 9 9 9 9 · ·«· » · 9 · · 9 9 9 9
9 9 9 9 · · · · ····· • · · 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 9
181 methanol/ether poskytne 1,35 g (výtěžek: 74 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,55
NMR: DMSO Y δ (ppm) 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H);
6,7-6,75 (m,2H); 7,10-7,20 (m,2H); 7,2-7,40 (m,5H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH); 9,0-9,3 (šs,lH)
IČ spektrum: 3314, 1698, 1635, 1622, 1500, 1480, 1453, 1255,
826, 748 cm'1 teplota tání = 191,8 °C; HPLC: 96,4 %
Příklad 150
Ethyl-(4 — {[(3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karbonyl)-amino]-methyl}-fenoxy)-acetát
Do kulaté baňky s ochranou proti vlhkosti se v inertní atmosféře předloží 0,45 g (1,08 mmol) sloučeniny z příkladu 149 v 13,5 ml DMF. Do míchaného roztoku se přidá 0,3 g K2CO3 (2,16 mmol) a 0,24 ml (2,016 mmol) ethylbromacetátu. Po 1 h při 60 °C se reakční směs zahustí ve vakuu, surový produkt se převede do dichlormethanu, promyje vodou, vysuší a zahustí ve vakuu za získání 0,410 g (výtěžek 75,8 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,70
182 ·« ·««··· ·· « ···· > · « · · · • · · * · · »· · « · · » « ··» · · · · · ···· ····· · · · · ···« ·· ·· *♦· ·· ·
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,2 (t,3H); 3,60 (s,3H); 4,15 (q,2H);
4,45 (d,2H); 4,80 (s,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,2-7,40 (m,7H); 7,5 (d,1H); 8,20 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3407, 1755, 1705, 1642, 1508, 1324, 1210, 750 cm'1 teplota tání = 172,6 °C; HPLC: 97,8 %
Příklad 151 (4—{[(3-Benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karbonyl)-amino]-methyl}-fenoxy)-octová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny z příkladu 150.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,70
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 4,65 (s,2H);
5,15 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,2-7,40 (m,7H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,1H); 12,95 (šs,lH)
IČ spektrum: 3407, 1755, 1705, 1642, 1508, 1324, 1210, 750 cm1 teplota tání = 195,6 °C; HPLC 98,3 %
Příklad 152
4-Dimethylkarbamoylmethoxybenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny z příkladu 151 a 2M roztoku dimethylaminu v THF.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,70
183 ·« ·· ·· ···· *· · ·<·· · · · · · · • »· 9 9 999 9 9 9 9
9 9 9 9 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 9
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,80 (s,3H); 3,0 (s,3H); 3,55 (s,3H);
4,40 (d,2H); 4,80 (s,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,2-7,40 (m,7H); 7,50 (d,lH); 9,20 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,25 (t,l H)
IČ spektrum: 3276, 1704, 1659, 1635, 1499, 1317, 1240, 1066, 7 50 cm1 teplota tání 152,7 °C; HPLC: 96,5 %
Příklad 153 (3-Fenylallyl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 9 za použití sloučeniny z přípravy C a hydrochloridu 3-fenylallylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,10 (m, 2H) ; 5,20 (s,2H);
6,35 (m,lH); 6,60 (m,lH); 7,20-7,35 (m,8H); 7,40 (m,2H); 7,55 (d,1H); 8,30 (d,lH); 8,70 (s,lH); 9,00 (m, 1H) teplota tání = 193,0 °C; HPLC: 99,7 %
Příklad 154
4-Kyanobenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 9 za použití sloučeniny z přípravy C a 4-aminobenzylbenzonitrilu.
Požadovaný produkt se sráží ze směsi dichlormethan/ether.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,46
184 »· ·· ·· ···· ·· · • · · · · · · · > t • ·· · · ··· · · · · • · · · · · ·«· · ···· • · · · · ···· ···· <· ·· ··· ·· ·
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,55 (s,3H); 4,60 (d,2H); 5,15 (s,2H); 7,20-7,40 (m,5H); 7,45-7,60 (m,3H) ; 7,80 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,40 (t,lH)
IČ spektrum: 3305, 2224, 1708, 1664, 1638, 1507, 1318, 751 cm’1 teplota tání = 245,0 °C; HPLC: 96,2 %
Příklad 155
4-{[(3-Benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin6-karbonyl)-amino]-methyl}-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny z příkladu 11.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,30
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,15 (s,2H); 7,25 (m,5H); 7,40 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,90(d,2H); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,30 (t,lH); 12,90 (šs,lH)
IČ spektrum: 3395, 1707, 1698, 1642, 1618, 1501, 1431, 1291,
1242, 938, 829, 759 cm'1 teplota tání = 228,5 °C; HPLC: 96,9 %
Příklad 156
4-Dimethylkarbamoylbenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny z příkladu 155 a 2M roztoku dimethylaminu v THF.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,70 • · · · ·« ···· ·· · • · · · ··· ··· • · · · ···· · ··· ·· ··· · ··· ····· ····· · · · · ······ · · · · · ·· ·
185
NMR: DMSO ÍH δ (ppm): 3,0 (m, 6H) ; 3,55 (s,3H); 4,55 (d,2H);
5,15 (s,2H); 7,30 (m,9H); 7,60 (d,lH); 8,30 (d,ÍH); 8,65 (s,lH); 9,30 (t,lH)
IČ spektrum: 3249, 2361, 1705, 1657, 1609, 1504, 1452, 1254,
1069, 1020, 839, 750 cm'1 teplota tání = 194,7 °C; HPLC: 96,8 %
Příklad 157
4-Methoxybenzylamid 3-(4-dimethylaminobenzyl)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroků 1-5 až 3-5 přípravy B za použití (v kroku 1-5) 4-dimethylaminobenzylisokyanátu a pak postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku a 4-methoxybenzylaminu.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 2,80 (s,6H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
4,95 (s,2H); 6,60 (d,2H); 6,85 (d,2H); 7,15-7,25 (m,5H); 8,10 (dd,lH); 8,50 (s,lH); 9,10 (t,lH); 11,7 (s,lH)
IČ spektrum: 3177, 1729, 1630, 1512, 1445, 1249,765 cm'1 teplota tání = 267 °C; HPLC: 98,5 %
Příklad 158
4-Methoxybenzylamid 3- [4- (N-methylsulfonylamino)-benzyl]-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 97 za použití sloučeniny získané v příkladu 95 a 2,5 ekvivalentu methansulf onyl chloridu .
• · • ·
186 ······ · • · · · · • · • · •
• · · · · · • · · · ·
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,22
NMR: DMSO XH δ (ppm), 2,90 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6, 90 (d,2H); 7,10 (d,2H) ; 7,25
(d,2H); 7,30 (d,2H); 7,55 (s,lH); 8,25 (d,lH) ; 8,60 (s,lH);
9,2 (t,lH); 9,70 (s,lH)
IČ spektrum: 1655, 1615, 1513, 1500, 1325, 1248, 1148 cm1 teplota tání = 224 °C; HPLC: 98,8 %
Příklad 159 t-Butyl-{5-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-karbamát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 34 a t-butyl(5-brommethylpyridin-2-yl)-karbamátů.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80
NMR DMSO ]Ή δ (ppm): 1,45 (s,9H); 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,70 (m,2H); 8,25-8,30 (m,2H); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH); 9,70 (s,lH)
IČ spektrum: 1711, 1654, 1614, 1508, 1478, 1302, 1243,
1159 cm'1 teplota tání = 204 °C; HPLC: 99,3 %
Příklad 160
4-Methoxybenzylamid 3-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · A · • · · · · · · · · · ··· A AAAA A AAA ·· AAA A AAA AAAAA
AAAAAA AAAAA AA A
187
Uvedená sloučenina se získá deprotekcí sloučeniny z příkladu 159 za použití trifluoroctové kyseliny v dichlormethanu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,40
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,40 (d,2H);
4,95 (s,2H); 5,80 (šs,2H); 6,35 (d, 1H) ; 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (dd,lH); 7,50 (d,lH); 7,95 (s,lH); 8,25 (dd,lH); 8,60 (S,1H); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum: 1704, 1648, 1615, 1509, 1477, 1245 cm-1 teplota tání = 155 °C; HPLC: 99,5
Příklad 161 (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 1,3-dimethyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: 1,3-dimethyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3d]-pyrimidin-6-karboxylová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou ethyl-1,3-dimethyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylátu ve směsi dioxan/voda (Heterocycles 1998, 48 (12) ,
2521-2528) v přítomnosti LiOH.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,10
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,30 (s,3H); 3,60 (s,3H); 8,70 (s,lH);
9,15 (S,1H); 13,5 (šs,lH) • · · · · · • fc • · ·
188
Krok 2: (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 1,3-dimethyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu I za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1 a piperonylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,90
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,35 (s,3H); 3,6 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6,0 (s,2H); (m,2H); 6,90 (s,lH); 8,80 (s,lH); 9,15 (s,lH); 9,30 (t,lH)
IČ spektrum: 3227, 1705, 1663, 1632, 1608, 1498, 1299, 1250,
1040, 794 cm’1 teplota tání 218,4 °C; HPLC: 94,6 %
Příklad 162 (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 1,3-dimethyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: 1,3-dimethyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4d]-pyrimidin-6-karboxylová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou methyl-1,3-dimethyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylátu (Heterocycles 1994, 37(1), 563-570) ve směsi dioxan/voda v přítomnosti LiOH.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf 0,01
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,30 (s,3H); 3,60 (s,3H); 8,40 (s,lH);
9,00 (s,lH); 13,3 (šs,lH) • · · · · · • ·
189 • · · · · · · · · ··· ·· ··· · · · · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ·
Krok 2: (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 1,3-dimethyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1 a piperonylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,90
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,35 (s,3H); 3,65 (s,3H); 4,45 (d,2H); 6,0 (s,2H); 6, 80-6, 90 (m,2H); 6,95 (s,lH); 8,50 (s,lH); 8,95 (S,1H); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 3379, 1713, 1662, 1478, 1253, 1238, 924, 750 cm’1 teplota tání = 288,7 °C; HPLC: 96,3 %
Příklad 163 (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2, 4-dioxo1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: Ν'-(l-Benzyl-3-methyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl)- N,N-dimethylformamidin
Směs 0,56 g (2,5 mmol) 6-amino-3-benzyl-lH-pyrimidin-2,4-dionu (Tetrahedron Letters 1991, 32(45), 6534-6540) a 20 ml DMF se míchá ve inertní atmosféře. Pak se přidá 1 ml (7,5 mmol) dimethylacetalu N,N'-dimethylformamidu a směs se 20 min zahřívá k varu. Po ochlazení a zahuštění ve vakuu se zbytek převede do • · · · 0 0 0· · · · · ·· 0 0 0 0 0 · 0 0 0 0 0 0
0···· 0 · 0 0 0000 00 00 000 00 0
190 dichlormethanu a organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad Na2SO4 a zahustí ve vakuu na malý objem. Surový produkt se sráží přidáním etheru. Po filtraci s ezíská 0,680 g (výtěžek: 72,6 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,80
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,0 (s,3H); 3,15 (s,3H); 3,30 (s,3H);
4,90 (s,2H); 5,20 (s,lH); 7,2-7,35 (m,5H); 8,10 (s,lH)
Krok 2: Ν'-(l-Benzyl-5-jod-3-methyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl)-N,N-dimethylformamidin
Do míchaného roztoku 0,68 g (2,38 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 1 ve 24 ml bezvodého dichlormethanu se přidá 0,64 g (2,85 mmol) N-jodsukcinimidu. Po 30 min varu se reakční směs ochladí a organická fáze se promyje vodou, vysuší se nad Na2SO4 a zahustí ve vakuu. Surový produkt se sráží v etheru za získání 0,680 g (výtěžek: 69,3 %) požadované sloučeniny.
NMR: CDC13 ΧΗ δ (ppm): 3,05 (s,3H); 3,15 (s,3H); 3,40 (s,3H);
5,20 (s,2H); 7,2-7,30 (m,3H); 7,5-7,55 (m,2H); 7,7 (s,lH) teplota tání = 186,3 °C
Krok 3: ethylester 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Do míchaného roztoku 0,68 g (1,65 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 2 v 45 ml bezvodého DMF se postupně přidá 18 mg Pd(OAC)2, 8 mg Cul, 330 mg K2CO3 a 0,22 ml ethylakrylátu. Po 30 min varu se reakční směs zahustí ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu, organická fáze se filtruje, dvakrát se promyje vodou, vysuší se nad Na2SO4 a pak zahustí ve vakuu. Surový produkt se chromatograficky čistí na silikagelu za • · · ·
191 eluce směsí dichlormethan/methanol 97/3 a pak se krystalizuje z etheru za získání 0,320 9 (výtěžek: 57 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 97,5/2,5 Rf = 0,50
NMR: CDC13 τΗ δ (ppm): 1,40 (t,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (q,2H);
5,30 (s,2H); 7,2-7,30 (m,3H); 7,5-7,55 (m,2H); 9,0 (s,lH); 9,2 (s,lH)
Krok 4: 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylová kyselina
Uvedená sloučenina se získá hydrolýzou sloučeniny získané v předchozím kroku 3 ve směsi dioxan/voda v přítomnosti LiOH.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,10
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,60 (s,3H); 5,20 (s,2H); 7,2-7,40 (m,5H); 8,75 (s,lH) ; 9,2 (s,lH); 13,5 (šs,lH)
HPLC = 100 %
Krok 5: (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 3-benzyl-l-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 4 a piperonylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf =0,60
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,2 (s,2H);
5,95 (s,2H); 6,75-6,95 (m,3H); 7,2-7,40 (m,5H); 8,85 (s,lH);
9,2 (S,1H) ; 9,25. (t,lH) • « · · ··· · · · • · · · · · · · · ··· • · · · · · ··· ·····
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 9 9 9 9
192
IČ spektrum: 3271, 1709, 1665, 1630, 1614, 1488, 1248, 1042,
937, 795 cm’1 teplota tání = 174,9 °C; HPLC: 97,5 %
Příklad 164
4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Krok 1: l-methyl-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylová kyselina
Roztok 1,3 g (4,17 mmol) sloučeniny získané v kroku 4 příkladu 163 a 3,1 g (23 mmol) A1C13 ve 44 ml benzenu se 2 hodiny míchá při teplotě místnosti. Pak se přidá směs voda/led, reakční směs se extrahuje postupně ethylacetátem a dichlormethanem, vodná vrstva se okyselí na pH 1 přidáním koncentrované HCl. Získaná sraženina se oddělí filtrací a promyje 10 ml methanolu a 10 ml dichlormethanu za získání požadované sloučeniny (výtěžek: 62,9 %) .
NMR: DMSO δ (ppm): 3,50 (s,3H) ; 8,60 (s,lH); 9,10 (s,lH);
11,9 (šs,lH); 13,5 (šs,lH)
HPLC = 100 %
Krok 2: 4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2 a 4-methoxybenzylaminu .
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,45 • · · • · · · ·
193 ·· ·· ·· ···· • · · · φ φ · • φφ · ΦΦΦ· • · · · · · · • •ΦΦΦ · ···· ·· ·· ···
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6, 85-6, 95 (m,2H); 7,25-7,30 (m,2H); 8,80 (s,lH); 9,15 (s,lH); 9,30 (t,lH); 11,85 (šs,lH)
HPLC = 92 %
Krok 3: methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2 a methyl4-(brommethyl)benzoátu. Po srážení v etheru se získá 0,41 g (výtěžek: 71,1 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,90
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H); 3,90 (s,3H);
4,45 (d,2H); 5,2 (s,2H); 6,90 (dd,2H); 7,30 (dd,2H); 7,50 (dd,2H); 7,90 (dd, 9H) ; 8,90 (s,lH); 9,20 (s,lH) ; 9,3 0 (t,lH)
HPLC = 96,8 %
Krok 4: 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 35 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 3.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45 (d,2H); 7,90 (d,2H); 8,85 (s,lH); 9,20 (s,lH); 9,30 (t,lH); 12,90 (šs,lH)
IČ spektrum: 3292, 1718, 1695, 1667, 1633, 1609, 1497, 1301,
1242, 797 cm'1 • · · φ φφφ © φφφφφ • · φ
194 ·· ©· • · · · φ φ • ·· · φ * · · · · · • · · · · ···· φφ ·· teplota tání = 229,5 °C; HPLC: 93,6 %
Příklad 165
4-Methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá (0,11 g ; výtěžek 68,4 %) postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 2 příkladu 164 a 4-(brommethyl)benzonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70
NMR DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,20 (S,2H); 6,90 (d,2H); 7,30 (d,2H); 7,55 (d,2H); 7,80 (d,2H); 8,85 (s,lH); 9,20 (s,lH); 9,30 (t,lH)
IČ spektrum: 3230, 2230, 1710, 1673, 1635, 1609, 1494, 1303, 1252, 794 cm-1 teplota tání = 197 °C; HPLC: 97,2 %
Příklad 166
4-Methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 2 příkladu 164 a 4-fluorbenzylbromidu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,70 ·· ·· • · · ·· ····
195 • · · ·· ··· ·· · ♦ · · • · · · • · ··»·· • · ·
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,10 (s,2H); 6,8-6,90 (m,2H); 7,1-7,2 (m,2H); 7,25-7,35 (m,2H); 7,4-7,50 (m,2H); 8,85 (s,lH); 9,15 (s,lH); 9,30 (t,lH)
IČ spektrum: 3260, 1709, 1664, 1616, 1497, 1245, 1221, 1035,
96 cm-1 teplota tání = 211,5 °C; HPLC: 98,3 %
Příklad 167 (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2, 4-dioxo1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: l-benzyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-karbaldehyd
Roztok 9,5 g (43,9 mmol) 3-benzyl-6-methyl-lH-pyrimidin2,4-dion (Synthetic Communications 1991, 2181-2188) a 129 ml chladné octové kyseliny se míchá 5 min a pak se přidá 5,75 g SeO2. Reakční směs se 2,5 h zahřívá k varu, pak se filtruje a zahustí ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu, nerozpustné částice se oddělí a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 95/5, získá se 4,0 g požadované sloučeniny (výtěžek: 39,5 %).
NMR: CDC13 XH δ (ppm): 5,20 (s,2H); 6,30 (s,lH); 7,2-7,30 (m,3H); 7,40-7,50 (m,2H); 9,0 (šs,lH); 9,60 (s,lH)
9999
9
999
9
9 9
9 9 9 • ·*···
99 • 9 « • « ·· · ·
196
Krok 2: dimethylhydrazon l-benzyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-karbaldehydu
Do míchaného roztoku 3,6 g (15,6 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 1 v 80 ml bezvodého DMF se přidá 1,2 ml (0,94 g, 15,6 mmol) dimethylhydrazinu. Po 1 h míchání při teplotě místnosti se rozpouštědlo odstraní ve vakuu a zbytek se převede do dichlormethanu. Organická vrstva se promyje, vysuší nad Na2SO4 a zahustí. Zbytek se chromatograficky čistí na ' silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 97/3, získá se 2,5 g (výtěžek: 59 %) požadované sloučeniny.
NMR: CDC13 1H δ (ppm) 3,10 (s,6H); 5,10 (s,2H); 5,55 (s,lH);
6,50 (s,lH); 7,2-7,30 (m,3H); 7,40-7,50 (m,2H); 8,50 (šs,lH)
Krok 3: dimethylhydrazon l-benzyl-2,6-dioxo-3-methyl-l,2,3,6tetrahydropyrimidin-4-karbaldehydu
Do míchaného roztoku 2,3 g (8,45 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 2 v 58 ml bezvodého DMF se přidá 2,3 ml (2,0 g, 1,69 mmol) acetalu Ν,Ν'-dimethylformamidu. Reakční směs se 10 min zahřívá na 100 °C a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se převede do dichlormethanu a produkt se sráží přidáním etheru za získání 1,75 g (výtěžek: 72,3 %) požadované sloučeniny.
NMR: CDCI3 XH δ (ppm) 3,20 (s,6H); 3,50 (s,3H); 5,15 (s,2H);
6,10 (s, 1H); 6,60 (s,lH); 7,2-7,30 (m,3H); 7,40-7,50 (m,2H)
Krok 4: methyl-l-benzyl-2,6-dioxo-3-methyl-l, 2,3, 6-tetrahydropyrimidin-4-(dimethylhydrazon karbaldehydu)-5-karboxylát
Do míchaného roztoku 1,7 g (5,94 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 3 v 61 ml bezvodého acetonitrilu se postupně přidá 1,68 g (7,1 mmol) Pd(0Ac)2 a 0,613 g (7,1 mmol) methylφφ * φ · V • · φ ·
197
• * · · ··«· • · · · akrylátu. Po 20 min míchání za varu se reakční směs rozdělí filtrací a filtrát se zahustí ve vakuu. Zbytek se chromatograficky čistí na silikagelu za eluce směsí dichlormethan/methanol 97/3 za získání 1,40 g (výtěžek 63,6 %) požadované sloučeniny.
NMR: CDCla XH δ (ppm): 3,20 (s,6H); 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H);
5,20 (s,2H); 6,70 (s,lH); 7,1-7,76 (m,7H)
Krok 5: methylester 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Roztok 1,4 g (3,78 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 4, 18 ml chlorbenzenu a 3,6 ml octové kyseliny se 3 h míchá za varu, pak se zahustí ve vakuu, získá se 1,4 g sraženiny. Požadovaná sloučenina (0,76 g; výtěžek: 62 %) se získá rekrystalizací surového produktu ve 120 ml ethylacetátu.
NMR: CDC13 XH δ (ppm): 3,70 (s,3H); 4,0 (s,3H); 5,30 (s,2H);
7,2-7,35 (m,3H); 7,45-7,55 (m,2H); 8,80 (s,lH); 8,85 (s,lH)
Krok 6: 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylová kyselina
Směs 0,76 g (2,34 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 5, 7,6 ml methanolu, 7,6 ml vody a 0,646 g (4,67 mmol)
K2CO3 se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se 5 min zahřívá k varu. Po ochlazení se přidá voda, směs se okyselí na pH 1 a vzniklá sraženina se rozpustí ve směsi methanoldichlormethan. Organická vrstva se promyje vodou, vysuší se azahustí ve vakuu. Zbytek se sráží ve směsi dichlormethan/ether za získání 0,54 g (výtěžek: 74 %) požadované sloučeniny.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,60 (s,3H); 5,20 (s,2H); 7,2-7,40 (m,5H);
8,50 (s,lH); 9,0 (s,lH); 13,3 (šs,lH)
198
teplota tání = 240 °C; HPLC = 100 %
Krok 7: (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 3-benzyl-l-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 6 a piperonylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,60
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,65 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H);
5,95 (s,2H); 6,75-6,85 (m,2H); 6,90 (s,lH); 7,2-7,40 (m,5H);
8,45 (s,lH); 8,90 (s,lH); 9,25 (t,lH)
IČ spektrum: 3387, 1716, 1662, 14875, 1442, 1250, 1239, 1040, 7 99 cm'1 teplota tání = 197,5 °C; HPLC: 100 %
Příklad 168
Methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1, 4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoát
Krok 1: l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidin-6-karboxylová kyselina
Sloučenina získaná v kroku 6 příkladu 167 (3,3 g; 10,6 mmol) se nechá reagovat postupem popsaným v kroku 1 příkladu 164 za získání 2,0 g (výtěžek: 85,3 %) požadované sloučeniny.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,60 (s,3H); 8,40 (s,lH), 8,95 (s,lH);
12,0 (s,lH); 12,90 (šs,lH)
HPLC = 100 %
199
Krok 2: 4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá (výtěžek: 78 %) postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1 a 4-methoxybenzylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,50
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,40 (d,2H);
6,85 (dd,2H); 7,25 (dd,2H); 8,40 (s,lH); 8,85 (s,lH); 9,20 (t,lH); 12,0 (s,lH)
HPLC = 99 %
Krok 3: methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4—d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoát
Uvedená sloučenina se získá (0,2 g; výtěžek 77 %) postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2 a methyl-4-(brommethyl)benzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,80
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,85 (s,3H);
4,50 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,20 (d,2H); 7,50 (d,2H); 7,90 (d,2H); 8,5 (s,lH); 8,90 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3396, 1719, 1661, 1439, 1279, 1250, 1110, 753 cm'1 teplota tání 211,1 °C; HPLC: 99,5 %
Příklad 169 t-Butyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoát
200 • · ·· ·
Uvedená sloučenina se získá (výtěžek: 80,4 %) postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 2 příkladu 168 a t-butyl-4-brommethylbenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,80
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,50 (s,9H); 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (dd,2H); 7,25 (dd,2H); 7,45 (dd,2H); 7,85 (dd,2H); 8,50 (s,l-H); 8,90 (s,lH); 9,2 (t,lH);
HPLC = 98 %
Příklad 170
4-[6-(3-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Krok 1: 3-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá (výtěžek: 62,4 %) postupem příkladu 1 za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 168 a 3-methoxybenzylaminu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,50
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,50 (d,2H); 6, 75-6, 95 (m,3H); 7,20-7,30 (m,1H) ; 8,40 (s,lH); 8,85 (s,lH);
9,25 (t,lH); 12,0 (s,lH)
HPLC = 98 %
Krok 2: t-butyl-4-[6-(3-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethylbenzoát
201
Uvedená sloučenina se získá (výtěžek: 80,4 %) postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v předchozím, kroku 1 a t-butyl-4-(brommethyl)benzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,80
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,50 (s,9H); 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H);
4,50 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,80-6, 95 (m,3H) ; 7,20-7,30 (m,ÍH);
7,5 (dd,2H); 7,85 (dd,2H); 8,50 (s,lH); 8,95 (s,lH); 9,3 (t,lH)
HPLC = 93,6 %
Krok 3: 4-[6-(3-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1, 4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 169 za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,60
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,50 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,75-6,80 (s,lH); 6,90 (s,2H); 7,20-7,25 (m,ÍH);
7,45 (d,2H); 7,85 (d,2H); 8,5 (s,lH); 8,90 (s,lH); 9,30 (t,lH); 12,95 (šs,lH)
IČ spektrum: 3378, 1712, 1660, 1600,1439, 1266, 1056, 790 cm-1 teplota tání = 208,1 °C; HPLC: 96,6 %
Příklad 171
4-Methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-dJpyrimidin-6-karboxylové kyseliny ····
202
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití sloučeniny získané v kroku 2 příkladu 168 a (4-brommethyl)-benzonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,80
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,2H); 7,80 (d,2H); 8,5 (s,lH); 8,95 (s,lH); 9,20 (t,lH)
IČ spektrum: 3391, 2298, 1716, 1662, 1443,1331, 1251, 789 cm-1 teplota tání = 230 °C; HPLC: 98,8 %
Příklad 172
3-Benzyl-l-methyl-6-(3-fenylpropionyl)-lH-chinazolin-2,4-dion
Sloučenina z přípravy C reaguje s SOC12 v THF za získání svého chloridu, který reaguje fenethylmagnesiumbromidem a Cul v přítomnosti THF. Po obvyklém zpracování se získá požadovaná sloučenina.
NMR: CDC13 1H δ (ppm): 3,0 (m,2H); 3,30 (m,2H); 3,60 (s,3H);
5,25 (s,2H); 7,10-7,35 (m, 9H) ; 7,56 (m,2H); 8,3 (m, 1H) ; 8,80 (s,lH) teplota tání = 155 °C; HPLC: 98,0 %
Příklad 173 (E)-3-Pyridin-4-ylallylester 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
NMR CDCL3 ΧΗ δ (ppm) 3,60 (s,3H); 5,0 (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,56,7 (m,2H); 7,15-7,35 (m,6H); 7,55 (m,2H); 8,40 (m,1H); 8,60 (m,2H); 9,0 (s,lH) ·· ····
203 teplota tání 147 °C; HPLC 97,5 %
Příklad 174 (E)-3-Pyridin-3-ylallylester 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6--karboxylové kyseliny
NMR CDC1 3 XH δ (ppm) : 3,60 (s,3H) ; 5,0 (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,5
(m, 1H) ; 6,8 (d,lH) ; 7,30 (m, 5H) ; 7,60 (m,2H); 7,7 (d,lH); 8,40
(d,lH); 8,55 (m,1H); 8,70 (s,lH); 9,0 (s,lH)
teplota tání = 184 °C; HPLC: 99,6 O. 0
Příklad 175
3- Benzyl-l-methyl-6-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetyl]-1Hchinazolin-2,4-dion
TLC: CH2Cl2/MeOH 98/2 Rf = 0,20
NMR: CDC13 XH δ (ppm): 3,65 (s,3H); 4,45 (s,2H); 5,25 (s,2H);
7,18 (d,2H); 7,20-7,35 (m,4H); 7,50 (d,2H); 8,3 (d,1H); 8,40 (d,2H); 8,80 (s,lH)
IČ spektrum: 1706, 1693, 1657, 1610, 1574, 1508, 1480, 1448, 1428, 1321, 1307, 1206, 1093, 831, 810, 782, 703 cm’1 teplota tání = 187 °C; HPLC: 98,0 %
Příklad 176
4- Methoxybenzylamid 3-(4-aminomethylbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá katalytickou hydrogenací sloučeniny z příkladu 60 za použití Raneyova Ni a NH3 v methanolu.
TLC: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90/10/1 Rf = 0,25
204
NMR: CDC13 1H δ (ppm): 1,45-1,70 (m,2H); 3,6 (s,3H); 3,8 (m,5H); 4,55 (d,2H); 5,22 (s,2H); 6,74 (m,lH); 6,86 (d,2H);
7,2-7,30 (m,5H); 7,44 (d,2H); 8,28 (d,1H); 8,48 (s,lH)
IČ spektrum: 3370, 1702, 1655, 1640, 1617, 1542, 1508, 1477,
1324, 1303, 1247, 1173, 1032, 829, 786, 756 cm“1 teplota tání = 187 °C; HPLC: 98,4 %
Příklad 177
4-Methoxybenzylamid 3-(2'-kyanobifenyl-4-ylmethyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití 2-(4-brommethylfenyl)-benzonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 98,5/1,5 Rf = 0,20
NMR: CDC13 xH δ (ppm): 3,65 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,55 (d,2H);
5,30 (s,2H); 6,55-6,65 (m,lH); 6,25 (d,2H); 7,2-7,30 (m,3H);
7,35-7,50 (m,4H); 7,55-7,65 (m,3H); 7,75 (d,lH); 8,25-8,35 (m,1H); 8,45 (s,lH)
IČ spektrum: 1702, 1661, 1629, 1508, 1478, 1332, 1242, 1036,
833, 766 cm-1 teplota tání = 200 °C; HPLC: 99,8 %
Příklad 178
4- Methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[2' - (lH-tetrazol5- yl)-bifenyl-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin6- karboxylové kyseliny
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití 5-[(4-brommethyl)bifenyl]-tetrazolů.
·· 9 9 99 99 ·
9 9 9 9
9999 9 999
999 99999
9 9 9 9
99999 99 · φ · **
205
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,50
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s, 3H) ; 3,75 (s,3H) 4,40 '(d,2H);
5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,05 (d,2H); 7,25 (d,4H); 7,45-7,70 (m,6H); 8,30 (d,1H), 8,6 (s,lH); 9,25 (m,1H)
IČ spektrum: 2943, 1702, 1656, 1618, 1510, 1477, 1450, 1323,
1302, 1247, 1032, 829, 814, 782, 757 cm’1
HPLC: 99,6 %
Příklad 179
Methyl-4'-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-bifenyl-2-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití methyl-4-(brommethylfenyl)benzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 97/3 Rf =0,30
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,61 (s,3H); 3,62 (s,3H); 3,80 (s,3H);
4,55 (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,65 (t,lH); 6,85(d,214); 7,2-7,30 (m,6H); 7,35-7,40 (m,lH); 7,45-7,55 (m,3H); 7,80 (d,1H); 8,27 (d,lH); 8,47 (s,lH)
IČ spektrum: 1707, 1668, 1656, 1638, 1616, 1509, 1478, 1330,
1294, 1248, 1089, 765, 754 cm’1 teplota tání = 172 °C; HPLC: 99,7 %
Příklad 180
4'-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-bifenyl-2-karboxylová kyselina ·· ♦ ··· • ·
206
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny z příkladu 179.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,40
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,57 (s,3H); 3,72 (s,3H); 4,42 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25-7,45 (m,8H) ; 7,50-7,60 (m,2H);
7,70 (d,lH); 8,26 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,17-9,27 (m, 1H) ; 12,513,2 (m,lH)
IČ spektrum: 1698, 1668, 1655, 1639, 1612, 1508, 1479, 1330,
1304, 1248, 765, 754 cm'1 teplota tání = 175 °C; HPLC: 100 %
Příklad 181
Ethyl-2-fluor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2 příkladu 34 za použití methyl-4-brommethyl)-2-fluorbenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60
NMR: CDC13 XH δ (ppm): 1,30 (t,3H); 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,35 (q,2H); 4,60 (m, 2H) ; 5,30 (s,2H); 6,55 (m, 1H) ; 6,90 (m,2H); 7,30 (m,5H); 7,90 (m,1H); 8,30 (m,1H); 8,50 (s,lH) teplota tání = 156 °C; HPLC: 100 %
Příklad 182
2-Fluor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
207 φφ φφ φφφφ φ φ φφφ • φφφφ
Uvedená sloučenina se získá postupem kroku 2-4 přípravy B za použití sloučeniny z příkladu 181.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,20
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,40 (m,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,30 (m, 4H) ; 7,60 (d,lH); 7,80 (m,lH); 8,30 (m,lH); 8,70 (s,lH); 9,2 (s,lH); 13,2 (s,lH) teplota tání = 160 °C; HPLC: 100 %
Příklad 183
2-Dimethylaminoethylester 2-methoxy-4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,20
NMR: CDC13 XH δ (ppm) 2,3 (s,6H); 2,60 (m,2H); 3,60 (s, 3H) ;
3,75 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,35 (m,2H); 4,55 (m,2H); 5,25 (s,2H); 6,50 (m,1H); 6,80 (m,2H); 7,10 (d,lH); 7,25 (m,4H); 7,70 (d,lH); 8,25 (m,1H); 8,5 (s,lH) teplota tání = 130 °C; HPLC: 97,3 %
Příklad 184
2-Dimethylaminoethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)l-methyl-2, 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-2-methylbenzoové kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,60
NMR: CDCI3 Y δ (ppm) 2,3 (s,6H); 2,55 (s,3H); 2,70 (m,2H); 3,60 (s, 3H) ; 3,80 (s,3H); 4,40 (m,2H); 4,60 (m,2H); 5,20
208 (s,2H); 6,60 (s,lH); 6,80 (m,2H);
8,30 (m,lH); 8,5 (s,lH) teplota tání = 146 °C; HPLC: 99 %
Příklad 185
4-Methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochi.nazolin-6-karboxylové kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0,30
NMR: DMSO 4H δ (ppm) 3,2 (m, 1H) ; 3,55 (s, 3H) ; 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2R); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,2H); 7,40 (m,2H); 7,55 (m,1H); 7,70 (m,2H); 8,30 (m,lH); 8,60 (s,lH);
9,2 (m,1H) teplota tání = 305 °C; HPLC: 100 %
Příklad 186 {4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylfenyl}-octová kyselina
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf=0,35
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,50 (m,5H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6,80 (d,2H); 7,20 (m,4H); 7,40 (d,2H); 7,60 (d,lH); 8,30 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH)
IČ spektrum = 1717, 1645, 1619, 1501, 1298, 1240, 823, 750
7,30 (m,5H); 7,80(m,1H);
HPLC:. 100 %
209 «· fcfc fcfc ··♦· • fcfc · · · · • fcfc · fcfcfcfc • ••fcfcfc · • fc · · · · • fcfcfc fcfc fcfc fcfcfc fcfc · • fcfc fc fcfcfc • · fcfcfcfc • fcfc
Příklad 187 (1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-amid l-methyl-3-(1-naftalen-l-ylethyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,58
NMR: DMSO XH δ (ppm) 2,0 (d, 3H) ; 3,45 (s, 3H) ; 4,40 (d,2H); 6,00 (s,2H); 6,80-6,95 (m,4H); 7,4-7,50 (m,3H); 7,55 (t,1H); 7,85-8,0 (m,4H); 8,20 (d,1H); 8,6 (s,lH); 9,15 (t,lH)
IČ spektrum: 1656, 1618, 1503, 1440, 1254, 1040, 777, 754 cm-1 teplota tání = 157 °C; HPLC: 96,2 %
Příklad 188
4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Do míchaného roztoku 0,5 g (0,9 mmol) sloučeniny získané v příkladu 169 v 50 ml dichlormethanu se přidá 5 ml trifluoroctové kyselina. Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se přidá 60 ml etheru. Produkt krystalizuje a po filtraci se získá 0,44 g (výtěžek: 100 %) požadované sloučeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0,60
NMR: DMSO TH δ (ppm): 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,2H); 7,90 (d,2H); 8,5 (s,lH); 8,95 (s,lH); 9,20 (tlH) , 12,85 (šs,lH)
IČ spektrum: 3388, 1715, 1662, 1475, 1442, 1247, 791 cm1 teplota tání = 264,4 °C; HPLC: 98,9 % ·· ···· • ·
210
Příklad 189 (Pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Ke směsi 0,5 g (1,5 mmol) sloučeniny z přípravy D a dimethylformamidu (10 ml) se přidá 0,38 g EDAC.HC1 (1,9 mmol), 0,27 g HOBT (1,9 mmol) a pak 0,21 g 4-pyridylbenzylaminu (1,9 mmol) . Směs se míchá 48 hodin při teplotě místnosti a pak se přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4 x 20 ml) a pak se vysuší MgSO4. Krystalizací z horkého ethylacetátu se získá 0,13 g (výtěžek: 20 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 419,2 [M]+
CHN analýza: vypočteno C 66,02; H 4,58; N 13,39; nalezeno C 65,73; H 4,47; N 13,36
Příklad 190 (2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,10 g; výtěžek: 17 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití 2-methoxy-4-pyridylbenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 449,2 [M]+
CHN analýza: C24H21FN4O4.0,1H2O vypočteno (%) : C 64,02; H 4,75; N 12,44; nalezeno (%): C 63,66; H 5,07; N 12,16
211 ·» ·· 44 9999 • 9 4 9 9 4 9
44 4 4494 • 9 9 4 4 9 9
9 4 4 9 4
4494 94 99 444
4
4 4
4 4 4
44444
4 9
9
Příklad 191 (Pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,11 g; výtěžek 26 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití 3-pyridylbenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 419,1 [M]+
CHN analýza: C23H19FN4O3.1,9H2O vypočteno (%) : C 62,78; H 4,90; N 12,73; nalezeno (%): C 62,75; H 4,90; N 12,73.
Příklad 192
4-Methoxybenzylamid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,12 g; výtěžek: 35 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití 4-methoxybenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 448,1 [M]+
CHN analýza: C25H22FN3O4.0,1H2O vypočteno (%) C 66, 84; H 4,98; N 9,35; nalezeno (%) C 66,57; H 4,83; N 9,03
Příklad 193
3-Methoxybenzylamid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,20 g; výtěžek: 59 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití 3-methoxybenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI AP+) 448,1 [M]+
CHN analýza: C25H22FN3O4 vypočteno (%) C 67,11; H 4,96; N 9,39; nalezeno (%) C 66,82; H 4,87; N 9,11
212 ·· ·« ·* ···· ·· * • « · · · » · «·· ··· ····· » · · · • · · · · · · · · · ···· • · · · · ··« · ···· ·· ·· ··· ·· *
Přiklad 194 (Pyridin-4-ylmethyl)-amid l-ethyl-3-(3-fluorbenzyl)-2, 4-dioxo1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,13 g; výtěžek: 20 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití sloučeniny z přípravy E a
4-pyridylbenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 433,2 [M]+
CHN analýza: vypočteno (%) C 66,66; H 4,89; N 12,96; nalezeno (%) C 66,26; H 4,71; N 19,78
Příklad 195 (Pyridin-3-ylmethyl)-amid l-ethyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,18 g; výtěžek: 51 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití sloučeniny z přípravy E a
3- pyridylbenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 433,1 [M]+
CHN analýza: vypočteno (%): C 66,66; H 4,89; N 12,96; nalezeno (%): C 66,43; H 5,03; N 12,84
Příklad 196
4- Methoxybenzylamid 3-(4-brombenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: methyl-3-(4-brombenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát • ·· * •9 ···· • · « • · ··· • 9 ·
213 • · ···· ·· • · ·* ··· • · · ····· 9 · · ·
Požadovaná sloučenina (4,6 g; výtěžek: 59 %) se získá postupem kroku 1 přípravy D ale za použití 4-brombenzylisokyanátu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 388,9 [M]+
CHN analýza: vypočteno (%) C 52,46; H 3,37; N 7,20; nalezeno (%) C 52,16; H 3,30; N 7,30
Krok 2: methyl-l-methyl-3-(4-brombenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Požadovaná sloučenina (1,49 g; výtěžek: 71 %) se získá postupem kroku 2 přípravy D ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI AP+) 404,9 [M]+
CHN analýza: vypočteno C 53,62; H 3,75; N 6,95; nalezeno C 53,24; H 3,71; N 6,84.
Krok 3: l-methyl-3-(4-brombenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Požadovaná sloučenina (1,3 g; výtěžek: 87 %) se získá postupem kroku 2-4 přípravy D ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI AP+) 388,9
CHN analýza: vypočteno (%) : C 52,46; H 3,37; N 7,20; nalezeno (%): C 52,12; H 3,30; N 7,11
Krok 4: 4-methoxybenzylamid 3-(4-brombenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · ·· ·· ··«· · · · • · · · · · · · · · ··· · ···· · ·· · *· · · · · ··· · · · · · ····· ···· ······ ·· ·· · ·· ·
214
Požadovaná sloučenina (0,24 g; výtěžek: 76 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 3 a 4-methoxybenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 508 [M]+
CHN analýza: C25H22BrN3O4.0,2H20 vypočteno (%) : C 58,65; H 4,41; N 8,21; nalezeno (%): C 58,32; H 4,32; N 8,12
Příklad 197 (2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brombenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,22 g; výtěžek: 33 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 3 a 2-methoxy-4-pyridylbenzylaminu.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,52 (3H,s); 3,79 (3H,s); 4,43 (2H,d);
5,09 (2H,S); 6,66 (lH,s); 6,89 (lH,d); 7,26-7,56 (5H,m); 8,06 (lH,d); 8,24-8,26 (lH,m); 8,61(lH,m); 9,31 (lH,t) hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 509 [M] +
Příklad 198 (Pyridin-3-ylmethyl)-amid 3- (3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: methyl-3-(3,4-difluor-benzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá s 51% výtěžkem postupem kroku 1-5 až 2-5 přípravy B za použití sloučeniny z přípravy A a 3,4-difluorbenzylaminu.
• ·
215 • e · · · · ι »· ttt · ·
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,86 (3H,s); 5,05 (2H,s), 6,66 (lH,s);
7,18-7,43 (4H,m); 8,18 (lH,dd); 8,47 (lH,s) hmotnostní spektrum: m/z (APCI AP+) 347,1 [M]+
Krok 2: methyl-l-methyl-3-(3,4-difluorbenzyl)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina (1,5 g; výtěžek: 72 %) se získá postupem kroku 2 přípravy D ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI AP+) 361,0 [M]+
CHN analýza: vypočteno (%): C 60,00; H 3,92; N 7,77; nalezeno (%): C 60,05; H 3,85; N 7,72
Krok 3: l-methyl-3-(3,4-difluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Požadovaná sloučenina (1,1 g; výtěžek: 82 %) se získá postupem kroku 2-4 přípravy B ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 437,0 [M]+
CHN analýza: vypočteno (%) : C 58,96; H 3,49; N 8,09; nalezeno (%): C 58,67; H 3,99; N 7,27
Krok 4: (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,48 g; výtěžek: 79 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 3 a 3-pyridylbenzylamin.
216 • · ·· ·· ···· ·· · • · · · ··· ··· ··· · ···· · · · · • · ··· · ··· · · · · · ···· ·· ·· ··· · hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 437,1 [M]+
CHN analýza: C23H18F2N4O3.0,2H2O vypočteno (%) C 62,78; H 4,21; N 12,73; nalezeno (%) C 62,50; H 4,13; N 12,82
Příklad 199 (Pyridin-4-ylmethyl)-amid 3- (3,4-difluorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydroehinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,23 g; výtěžek: 38 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití sloučeniny získané v kroku 3 příkladu 198 a 4-pyridylbenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 437,1 [M]+
CHN analýza: C23Hi8F2N4O3 vypočteno (%/o) : C 63, 30; H 4,16; N 12,84; nalezeno (%): C 63,19; H 4,07; N 12,81
Příklad 200
4-Methoxybenzylamid 3-(3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,11 g; výtěžek: 39 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití sloučeniny získané v kroku 3 příkladu 198 a 4-methoxybenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI AP+) 466,2 [M]+
CHN analýza: C25H2iF2N3O4 vypočteno (%) C 64,51; H 4,55; N 9,03; nalezeno (%) C 64,41; H 4,53; N 8,87
Příklad 201 (Pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · · · ·
217 • · · · · · • · · • · · · · • · · · ·
Krok 1: methyl-3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Uvedená sloučenina se získá s 18,1% výtěžkem postupem kroku 1-5 až kroku 2-5 přípravy B za použití sloučeniny z přípravy A a 3-chlor-4-fluorbenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP-) 361,0 [M] +
Krok 2: methyl-l-methyl-3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Požadovaná sloučenina (0,5 g; výtěžek: 72 %) se získá postupem kroku 2 přípravy D ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 377,0 [M]+
CHN analýza: vypočteno (%) C 57,38; H 3,75; N 7,44; nalezeno (%) C 57,34; H 3,73; N 7,27
Krok 3: 1-methyl-3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Požadovaná sloučenina (0,45 g; výtěžek: 92 %) se získá postupem kroku 2-4 přípravy B ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 2.
hmotnostní spektrum m/z (APCI, AP+) 363,0 [M]+
CHN analýza: vypočteno (%) C 56,29; H 3,33; N 7,72; nalezeno C 56,24; H 3,21; N 7,64
Krok 4: (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · · · • 4 • · · · ·
4 4 4 4 4 4 4 • 4 4 4 · · · · ·
218
4 4 ··
Požadovaná sloučenina (0,17 g; výtěžek: 69 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 3 a 4-pyridylbenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 453, 1 [M]+
CHN analýza: C23H18F2N4O3.1,1H2O vypočteno (%) : C 58,44; H 4,31; N 11,85; nalezeno (%): C 58,23; H 4,23; N 11,75
Příklad 202
4-Methoxybenzylamid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,21 g; výtěžek: 80 %) se získá postupem příkladu 189 ale za použití sloučeniny získané v kroku 3 příkladu 201 a 4-methoxybenzylaminu.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI AP+) 482,1
CHN analýza: C25H2iClFN3O4 vypočteno (%) : C 62,31; H 4,39; N 8,72; nalezeno (%): C 62,12; H 4,37; N 8,51
Příklad 203
4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl-benzoan (2-hydroxyethyl)-trimethylamonný
Do duspenze 0,5 g (1,05 mmol) sloučeniny z příkladu 34 v horkém methanolu se přidá 0,22 g (1,03 mmol) bikarbonátu cholinu. Směs se 1 h zahřívá k varu, pak se ochladí a zahustí. Výsledná pevná látka se rekrystalizuje z ethanolu za získání 0,41 g (výtěžek: 68 %) požadované sloučeniny.
CHN analýza: C3iH36N4O7.0,5H20 vypočteno (%) : C 63, 58; H 6,37; N 9,57; nalezeno (%): C 63,32; H 6,58; N 9,57.
• φ
219 φφ φφ φφφφ » φ φφφ φφφ φφ φφφφφ φφφφ
I φφφ Φ ΦΦΦ ΦΦΦΦΦ φφ φφφφφ φφ ·
Příklad 204
Polovápenatá sůl 4-[β-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
Do suspenze 0,5 g (1,05 mmol) sloučeniny z příkladu 34 v teplém tetrahydrofuranu se přidá 1,05 ml 1M roztoku NaOH. Směs se míchá 0,5 h a pak se najednou přidá 0,058 g (0,525 mmol) CaCl2· Směs se míchá 2 hodiny a pak se zahustí, přidá se ethanol a směs se filtruje. Zbytek se suší při 88 °C ve vakuové sušárně po dobu 72 hodin, získá se 0,49 g (výtěžek: 94 %) požadované sloučeniny.
CHN analýza: C52H44CaN6Oi2.1,0H20 vypočteno C 62,27; H 4,62; N 8,38; nalezeno C 61,95; H 4,70; N 8,34.
Příklad 205
Polohořečnatá sůl 4-[6-(4-methoxybenzylkárbamoyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
Do suspenze 0,5 g (1,05 mmol) sloučeniny z příkladu 34 v teplém tetrahydrofuranu se přidá 1,05 ml 1M roztoku NaOH. Směs se míchá 0,5 h a pak se najednou přidá 0,052 g (0,525 mmol) MgCl2. Směs se míchá 2 hodiny a pak se zahustí, přidá se ethanol a směs se filtruje. Zbatek se suší při 88 °C ve vakuové sušárně 72 hodin, získá se 0,49 g (výtěžek: 96 %) požadované sloučeniny.
CHN analýza: C52H44MgN6Oi2.1,0H20 vypočteno (%) : C 63,26; H 4,70; N 8,51; nalezeno (%): C 63,07; H 4,89; N 8,50
220 ·· ······ • · · · 4 4 ·
44 · 4 ··· · • 4 444 4 4 4 4
4444 · 4 *· ···
Příklad 206 (Pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: (pyridazin-4-ylmethyl)-amid l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do suspenze sloučeniny z kroku 1 příkladu 33 (1,00 g; 4,54 mmol), EDAC (1,13 g, 5,90 mmol) a HOBT (0,675 g, 5,00 mmol) ve 20 ml DMF se přidá roztok 4-aminomethylpyridinu (0,507 ml, 5,00 mmol). Světle oranžová suspenze se míchá přes noc při teplotě místnosti. Po 24 h se reakční směs zahustí, získá se šedobílá pevná látka, která se postupně promyje 10 ml ethylacetátu, nasyceným roztokem Na2CO3 a 10 ml H20 za získání 1,20 g (výtěžek: 85,7 %) produktu.
teplota tání: 141-145 °C hmotnostní spektrum (APCI+): m/z 309,1
Krok 2: (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Do suspenze sloučeniny získané v předchozím kroku 1 (0,200 g,
0,645 mmol) v 6 ml DMF se přidá Cs2CC>3 (0,630 g, 1,93 mmol). Směs se 30 min míchá při teplotě místnosti a pak se po kapkách přidá roztok 4-chlorbenzylbromidu (0,132 g, 0,645 mmol) v 2 ml DMF a směs se míchá přes noc. Vzniklá pevná bílá látka (česná sůl) se filtruje a roztok se zahustí, výsledná suspenze se zředí 10 ml ethyl acetát a opět se filtruje. Filtrát se zahustí a zbytek se převrství 10 ml ethylacetátu, získá se 0,26 g (výtěžek: 92,9 %) bílé pevné látky odpovídající požadované sloučenině.
• · · · • ·
221 teplota tání: 228-230 °C
CHN analýza: C23H19N4O3CI vypočteno (%) : C 63, 52; H 4,40; N 12,88; nalezeno (%): C 63,40; H 4,41; N 12,84
Příklad 207 (Pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,2 g výtěžek: 74,1 %) se získá postupem příkladu 206 kroků 1 až 2 ale za použití (v kroku 2) 4-fluorbenzylbromidu.
teplota tání 210-212 °C
CHN analýza: C23H19N4O3F vypočteno (%) : C 66, 02; H 4,58; N 13,39; nalezeno (%): C 65,74; H 4,60; N 13,03
Příklad 208 (Pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: (pyridin-3-ylmethyl)-amid l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (1,18 g; výtěžek: 83,7 %) se získá postupem kroku 1 příkladu 206 ale za použití 3-aminomethylpyridinu.
hmotnostní spektrum (APCI+): m/z 309,1 (MH)
NMR (400 MHz), DMSO-d6 δ 3,43 (s, 3H, NCH3) , 4,47 (d, J=5,86
Hz, 2H, NCH2Ar), 7,31-7,34 (m,1H, ArH), 7,48 (d, J=8,79 Hz, 1H, ArH), 7,70 (d, J=7,82 Hz, 1H, ArH), 8,20 (dd, J=8,79, 1,95 Hz, ·« ·· 44 4444 ·♦ · ···* 444 4*4
444 4 4444 4 444 •4 44* 4 444 4 4444
1H, ArH), 8, 42-8,43 (m, 1H, ArH) , 8,53 (d, J=2,20 Hz, 2H,
ArH), 9,30 (t, J=5,62, 1H, ArH), 11,65 (s, 1H, NH)
Krok 2: (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,25 g; výtěžek: 82,6 %) se získá postupem příkladu 206, krok 2, ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1 a 4-fluorbenzylbromidu.
teplota tání: 166-168 °C
CHN analýza vypočteno pro C23H19N4O3F: C 65, 79; H 4,60; N 13,34; nalezeno C 65,40; H 4,40; N 13,18
Příklad 209 (Pyridiyn-3-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,25 g; výtěžek 89,3 %) se získá postupem příkladu 206 kroku 2 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 208 a 4-chlorbenzylbromidu.
teplota tání: 173-175 °C
CHN analýzy (%) vypočteno pro C23H19N4O3CI: C 62,77; H 4,48; N 12,73; nalezeno: C 62,39; H 4,46; N 12,71
Příklad 210
3-Methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Krok 1: 3-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · ♦ · φ φ
223
%) se získá použití 3φ · · * » · φ φφφφ φ φφφ φ · · · · φ ···· φ φ φφφφ φφφφ· φ · *
Požadovaná sloučenina (1,29 g; výtěžek 83,8 postupem příkladu 206 kroku 1 ale za methoxybenzylaminu.
teplota tání: 235-238 °C
Krok 2: 3-methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,25 g; výtěžek 95 %) se získá postupem příkladu 206 křiku 2 ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1 a 4-fluorbenzylbromidu.
teplota tání: 176-178 °C
CHN analýza (%) vypočteno pro C25H22N3O4F: C 67,11; H 4,96; N 9,39; nalezeno: C 66,99; H 4,99; N 9,18
Příklad 211
3-Methoxybenzylamid 3- (4-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,25 g; výtěžek: 92 %) se získá postupem příkladu 206 kroku 2 ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 210 a 4-chlorbenzylbromidu.
teplota tání: 178-180 °C
CHN analýza (%) vypočteno pro C25H22N3O4CI: C 64,60; H 4,79; N 9,04; nalezeno: C 64,22; H 4,72; N 8,84
Příklad 212 (2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • 4 • · ····
224 • 4 • 4 · • 44 • · · ► ·· 44 • · 4 4 · 4 4 4 • · · · · • 4 4 4 · * ·
4 · · 4 4 • · · · · • 4 99 9 99
Krok 1: (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (1,00 g; výtěžek 76,9 %) se získá postupem příkladu 206 kroku 1 ale za použití (2methoxypyridin-4-yl)-methylaminu.
teplota tání: 215-218 °C hmotnostní spektrum (APCI+): m/z 339,1 (MH)
Krok 2: (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,07 g; výtěžek 26,5 %) se získá postupem příkladu 206, krok 2, ale za použití sloučeniny získané v předchozím kroku 1 a 4-fluorbenzylbromidu.
teplota tání: 174-175 °C
CHN analýza (%) vypočteno pro C24H21N4O4F: C 64,20; H 4,73; N 12,48; nalezeno: C 63,88; H 4,73; N 12,08
Příklad 213 (2-Methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Požadovaná sloučenina (0,09 g; výtěžek 33 %) se získá postupem příkladu 206, krok 2, ale za použití sloučeniny získané v kroku 1 příkladu 212 a 4-chlorbenzylbromidu.
teplota tání: 169-170 °C
CHN analýza (%) vypočteno pro C24H21N4O4CI: C 62,02; H 4,61; N 11,98; nalezeno: C 62,01; H 5,01; N 11,70 • φ φ φ · φ φ φ φ φ φ φ φφφφ ··
225
Příklad 214 t-Butyl-1-{4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-fenyl}-cyklopropankarboxylát ·· φφφφ ► φ φ ► φφφφ
Požadovaná sloučenina (0,5 g; výtěžek 67 %) se získá postupem příkladu 206, krok 1 až 2, ale za použití v kroku 1 4-methoxybenzylaminu a v kroku 2 t-butyl-1-(4-brommethylfenyl)-cyklopropankarboxylátu.
teplota tání: 148-149 °C
CHN analýza (%) vypočteno pro C33H35N3O6: C 68,88; H 6,24; N 7,30; nalezeno: C 68,49; H 6,29; N 7,21
Příklad 215 l-{4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-fenyl}-cyklopropankarboxylová kyselina
Do roztoku sloučeniny z příkladu 214 (0,35 g, 0,61 mmol) ve ml CH2CI2 se přidá 2 ml TFA. Žlutý roztok se míchá při teplotě místnosti 4 hodiny, reakční směs se zahustí a zbytek se převrství diethyletherem. Získá se 0,25 g (výtěžek 79 %) pevné bílé látky odpovídající požadované sloučeninině.
teplota tání: 179-181 °C • · • · ·
AAAA AA
226
CHN analýza (%) vypočteno pro C29H27N3O6: C 66,22; H 5,35; N 7,77; nalezeno C 66,61; H 5,40; N 8,04
Příklad 216
3-Benzyl-6-benzylsulfanyl-l-methyl-lH-chinazolin-2,4-dion
Tyle
Krok 1: 5-jod-2-methylaminobenzoová kyselina
Do roztoku N-methylanthranilové kyseliny (5,00 g, 3,31 mmol) v 30 ml octové kyseliny se přidá 60 ml H20 a pak po částech během 5 minut krystalický jód (8,39 g, 3,31 mmol). Reakční směs se .2 dny míchá při teplotě místnosti. Po 48 hodinách se produkt oddělí filtrací a promyje 30 ml vody. Matečné louhy se zahustí za získání dalšího podílu produktu. Získá se 7,3 g; výtěžek = 80 %; požadovaného produktu.
teplota tání: 170-172 °C hmotnostní spektrum (APCI+): m/z 276,0 (MH)
Krok 2: 3-Benzyl-6-jod-l-methyl-lH-chinazolin-2,4-dion
Do směsi sloučeniny získané v předchozím kroku 1 (0,50 g,
1,9 mmol), isothiokyanátu (0,236 g, 1,58 mmol) a CF3CO2Ag (0,838 g, 3,90 mmol) se pomalu přidá Et3N. Reakční směs se zahřívá 1,5 hodiny k varu. Po ochladí nan teplotu místnosti se sulfid stříbrný oddělí filtrací a filtráte se zahustí. Získá se hnědý olej, který se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetát/hexan: 20/80) za získání 0,300 g (48,0 %) bílé pevné látky.
227 • fc ·· • · · • fc· • · · • fcfc ti ···« • fcfc • · · · · • · • · • fc ··· teplota tání: 149-150 °C hmotnostní spektrum (APCI+): m/z 391,0 (MH)
Krok 3: 3-benzyl-6-benzylsulfanyl-l-methyl-lH-chinazolin2,4-dion
Do směsi KHCO3 (0,009 g, 0,089 mmol), PPh3 (0,007 g, 0,027 mmol), n-BuLi (0,033 g, 0,089 mmol), Pd(OAc)2 (0,002 g, 0,009 mmol) se po odplynění dusíkem po dobu 5 min při teplotě místnosti přidá roztok sloučeniny z předchozího kroku 2 (0,035 g, 0,089 mmol) a S-benzylester butylthiokarbamové kyseliny (0,020 g, 0,089 mmol) v 5 ml dioxanu. Hnědý roztok se přes noc zahřívá na 100 °C. Po 24 hodinách se reakční směs ochladí na teplotu místnosti a zředí se 20 ml ethylacetátu, filtruje se přes křemelinu, promyje vodou (2x5 ml) a nakonec zahustí za získání žlutého oleje. Převrstvení diethyletherem poskytne 0,025 g (výtěžek: 72 %) žluté pevné látky odpovídající požadované sloučenině.
teplota tání: 117-118 °C
CHN analýza (%) vypočteno pro C23H20N2O2S: C 69, 66; H 5,31; N 7,06; nalezeno: C 69,26; H 5,04; N 6,93
Příklad 217
3-Benzyl-l-methyl-6-fenylmethansulfinyl-lH-chinazolin-2,4-dion íjíe
Do roztoku sloučeniny z příkladu 216 (0,050 g, 0,129 mmol) v 9 ml bezvodého CH2C12 se při -5 °C přidá m-chlorperbenzoová • 0 ···· • ·· · · 000 0 0 0 0
000 0 000 000·· · · · · 0 00· ···· ·· ·· ··· ·· ·
228 kyselina (0,029 g, 0,127 mmol). Směs se 3 hod míchá při -5 °C a pak se v ledové lázni rozloží 20 ml roztoku NaHCO3. Organická vrstva se oddělí a vodná se extrahuje CH2C12 (2x20 ml). Spojené organické vrstvy se zahustí a získá se žlutý olej. Produkt se chromatograficky čistí na silikagelu (ethylacetát/hexan 30/70) za získání 0,070 g (výtěžek: 33,7 %) bílé pevné látky odpovídající požadované sloučenině.
teplota tání 182-183 °C
CHN analýza (%) vypočteno pro C23H20N2O3S: C 67,84; H 5,03; N 6,88; nalezeno: C 68,13; H 4,86; N 6,48
Příklad 218
3-Benzyl-l-methyl-6-fenylmethansulfonyl-lH-chinazolin-2,4-dion
Do roztoku sloučeniny z příkladu 216 (0,133 g, 0,342 mmol) v 25 ml bezvodého CH2C12 se při -5 °C přidá m-chlorperbenzoová kyselina (0,153 g, 0,685 mmol). Směs se 5 min míchá při -5 °C, ledová lázeň se pak odstraní a reakční směs se pak 3 h míchá při teplotě místnosti. Reakce se ukončí přidáním 5 ml nasyceného vodného roztoku NaHCO3. Organická vrstva se oddělí a vodná se extrahuje CH2C12 (2x20 ml) . Spojené organické vrstvy se zahustí za získání žlutého oleje, který se převrství ethylacetátem za získání 0,80 g (výtěžek: 56 %) světle žluté pevné látky odpovídající požadované sloučeninině.
teplota tání: 173-175 °C
CHN analýza (%) vypočteno pro C23H20N2O4S: C 64,73; H 4,89; N 6,56; nalezeno: C 64,34; H 4,72; N 6,18
229 «0 0« ·· ···· 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 999 9 * 9 9
999 9 999 9 9*99
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 9
Příklad 219 t-Butoxykarbonylmethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny
oV°YMe
O M&fe
Do roztoku 0,40 g (0,84 mmol) sloučeniny z příkladu 35 v dimethylformamidu (10 ml) se přidá 0,13 g diisopropylethylaminu (1,0 mmol) a pak 0,18 g t-butylacetylchloridu (1,18 mmol). Směs se přes noc míchá při teplotě místnosti a pak se zahustí ve vakuu. Zbytek se zředí ethylacetátem (20 ml) a organická vrstva se promyje nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x20 ml) , vysuší se MgSO4 a chromatograficky se čistí na silikagelu (EtOAc/hexan) za získání 0,11 g (výtěžek 23 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 588,4 [M]+
CHN analýza (%) : C32H33N3O8.1,8H20 vypočteno: C 61,97; H 5,61;
N 6,70; nalezeno: C 61,58; H 5,61; N 6,70
Příklad 220
Dimethylaminodimethylpropylester 4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethylbenzoové kyseliny φφ φφ φφ ···· φφ φ
9·· · » · ΦΦΦ
Φ φφ · · ΦΦΦ Φ ΦΦΦ
ΦΦ φφφ Φ ΦΦΦ Φ···«
ΦΦΦΦΦ ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ ΦΦ ΦΦΦ Φ* ·
230
Do roztoku 0,50 g (1,6 mmol) sloučeniny z příkladu 35 v dimethylformamidu (20 ml) se přidá 0,39 g EDAC HCI (2,1 mmol), 0,28 g HOBT (2,1 mmol) a pak 0,27 g dimethylaminodimethylpropan-l-olu (2,1 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4 x 20 ml) a vysuší se nad MgSO4. Surový produkt se rozpustí ve směsi EtOAc/MeOH a přidá se nasycený etherický roztok HCI. Směs se zahustí a krystalizuje v EtOAc, získá se 0,49 g (výtěžek 43 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 587,0 [M]+
CHN analýza (%) : C33H35N4O6.1,0HC1.1,2H20 vypočteno: C 61,40;
H 6,48; N 8,68; nalezeno: C 61,01; H 6,31; N 8,99
Příklad 221
Dimethylaminomethylpropylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl) -l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny
Do roztoku 0,50 g thylformamidu (20 (1,6 mmol) sloučeniny ml) se přidá 0,39 g z příkladu 35 v dimeEDAC HCI (2,1 mmol), • · · · • ·
231
0,28 g HOBT (2,1 mmol) a pak 0,24 g dimethylaminomethylpropan-l-olu (2,1 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2x20 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (4 x 20 ml) a pak se vysuší nad MgSO4. Surový produkt se rozpustí ve směsi EtOAcMeOH a přidá se nasycený etherický roztok HCI. Po zahuštění a krystalizací v EtOAc se získá 0,21 g (výtěžek 21 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI AP+) 573,2 [M]+
CHN analýza (%) C32H36N4O6.1,0HC1.0,48H2O vypočteno: C 62,22;
H 6,19; N 9,07; nalezeno: C 61,82; H 6,00; N 9,16
Příklad 222
2-Dimethylaminoethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny
Mé O
Μβ°ΤΊ h ΓΝΥ°Πτ AQ^NMe2
O 0
Do roztoku 0,73 g (1,5 mmol) sloučeniny z příkladu 35 v dime-
thylformamidu (10 ml) se přidá 0,38 g EDAC HCI (2,0 mmol),
0,27 g HOBT (2,0 mmol) a pak 0,18 g dimethylaminopropan-l-olu (2,0 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2x20 ml.) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml) a vysuší nad MgSOí. Surový produkt se krystalizuje v EtOAc za získání 0,49 g (výtěžek. 60 %) požadované sloučeniny.
φ φ φφφφφ
232 φφφφ φ« hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 545,3 [Μ]+
CHN analýza (%) : C3oH32N406.0,25H20 vypočteno: C 65, 62; H 5,97; N 10,20; nalezeno: C 65,62; H 5,92; N 10,23
Příklad 223
Chlormethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
Do roztoku 1,0 g (2,1 mmol) sloučeniny z příkladu 35 v dimethylformamidu (15 ml) se přidá 0,47 g diisopropylethylaminu (3,6 mmol) a pak 1,86 g chlorjodmethanu (10,5 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se zředí ethylacetátem (20 ml), organická vrstva se promyje vodou (1x10 ml) , nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2x10 ml) a nakonec se vysuší nad MgSO4. Krystalizace v etheru poskytne 0,29 g (výtěžek 26 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 522,2 [M]+
CHN analýza (%) : Ο27Η24Ο1Ν3Ο6 vypočtemo: C 62,13; H 4,63;
N 8,05; nalezeno: C 62,08; H 4,61; N 7,95
Příklad 224
2-t-Butoxykarbonylamino-3-methyl-(1-butanoyloxymethylester)ester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny • · ·· · · 4 4 4 4 · · · · 4 4 4 4 4 4 · 4 • 44 · 4 4 4 4 · 4 4 4
4 444 4 4 4 4 4 4 4 4 4
444 44 4 444
4444 44 44 444 44 4
233
Do roztoku 0,39 g (0,75 mmol) sloučeniny z příkladu 223 v dimethylformamidu (10 ml) se přidá 0,12 g diisopropylethylaminu (0,96 mmol) a pak 0,21 g t-butoxykarbonylleucinu 0,21 g (0,96 mmol). Směs se míchá přes noc (12 h) při 60-70 °C, pak se ochladí a zředí ethylacetátem (20 ml) . Organická vrstva se promyje vodou (1 x 10 ml), 5% vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1x10 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1x10 ml) a nakonec se vysuší nad MgSO4. Zbytek po odpaření se chromatograficky čistí na silikagelu (EtOAC/hexan) za získání 0,14 g (výtěžek 25 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 701,3 [M-Boc]-
CHN analýza (%) C37H42N4Oi0 vypočtemo: C 61,97; H 5,61; N 6,70; nalezeno: C 61,58; H 5,61; N 6,70
Příklad 225
Hydrochlorid- 2-amino-3-methylbutanoyloxymethylesteru 4—[6—(4— methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2Hchinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
Do roztoku 0,14 g (0,19 mmol) sloučeniny z příkladu 224 v dioxanu (10 ml) se přidá l,0M roztok HCl v etheru (10 ml). Do směsi se pak 2 min zavádí plynný chlorovodík. Směs se pak • · · · · ·
234 míchá 90 min při teplotě místnosti, zahustí se a zbytek se převrství EtOAc. Získá se 0,039 g (výtěžek 30 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 603,2 [M]+
CHN analýza (%) : C37H42N4O10 vypočteno: C 61,97; H 5,61; N 6,70; nalezeno: C 61,58; H 5,61; N 6,70
Příklad 226
2-(2-t-Butoxykarbonylamino-3-methylbutanoylamino) -3-methylbutanoyloxymethylester 4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny
Krok 1: methylester 2-(2-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanoylamino)-3-methylbutanové kyseliny
Do roztoku 1,3 g (5,9 mmol) t-butoxykarbonylleucinu v dimethylformamidu (15 ml) se přidá 1,4 g EDAC HCl (7,1 mmol), 0,95 g HOBT (7,1 mmol) a pak 1,0 g NH2-Leu-0Me (5,9 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti a pak se přidá voda (20 ml) a směs se extrahuje ethylacetátem (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí s 10% vodným roztokem Na2CO3 (1x10 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (2 x 20 ml) a pak se vysuší nad MgSO4. Krystalizace v etheru poskytne 1,05 g (výtěžek 53 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 331,2 [M]+
235 • · · · φ · φ · · · * · · φ · · · φφφ Φ·· • ΦΦ φ φφφφ φ φφφ • · φφφ φ φφφ φφφφφ φφφφ φφ φφ φφφ φφ ·
CHN analýza (%) Ci6H3oN205 vypočteno: C 58,16; Η 9,15; Ν 8,48; nalezeno: C 58,32; Η 9,24; Ν 8,51
Krok 2: 2-(2-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanoylamino)3-methylbutanová kyselina
Do roztoku 0,4 g (1,2 mmol) sloučeniny získané v předchozím kroku 1 ve směsi 3:1:1 methanol/voda/THF (10 ml) se přidá LiOH.H20 (0, 06 g; 1,44 mmol). Směs se míchá přes noc při teplotě místnosti, pak se roztřepe mezi vodu (20 ml) a ethylacetát (30 ml) . Vrstvy se oddělí a vodná vrstva se okyselí 2M roztokem HCI. Produkt se extrahuje EtOAc (2 x 20 ml), promyje se nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (1 x 20 ml) a vysuší se nad MgSO4. Krystalizace v etheru poskytne 0,22 g (výtěžek 58 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI AP+) 317,2 [M]+
CHN analýza Ci5H28N2O5 vypočteno: C 56, 94; H 8,92; N 8,85; nalezeno: C 56,72; H 8,89; N 8,64
Krok 3: 2-(2-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanoylamino)3-methylbutanoyloxymethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny
Do roztoku 0,29 g (0,56 mmol) sloučeniny získané v příkladu 223 v dimethylf ormamidu (10 ml) se přidá 0, 092 g diisopropylethylaminu (0,72 mmol) a pak 0,23 g sloučeniny získané v předchozím kroku 2 (0,72 mmol) a pak katalytické množství Nal. Směs se míchá přes noc (18 h) při 50 °C. Pak se ochladí, zředí se vodou a extrahuje se ethylacetátem (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy se promyjí nasyceným vodným roztokem hydrogenuhličitanu sodného (1 x 10 ml), nasyceným vodným roztokem chloridu sodného (3 x 10 ml) a pak se vysuší nad ···· ··· ··· • · · · ···· · ··· •4 · * · · ··· ····· ···· ·· ·· «·· »·
236
MgSO4. Krystalizace ve směsi EtOAc/hexan poskytne 0,27 g (výtěžek 63 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum: m/z (APCI, AP+) 800,4 [M-Boc]
CHN analýza (%) : C37H42N4O10 vypočteno: C 62,91; H 6,41; N 8,73; nalezeno: C 62,59; H 6,44; N 8,39
Příklad 227
2-(2-Amino-3-methylbutanoylamino)-3-methylbutanoyloxymethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl] -benzoové kyseliny
Do roztoku 0,25 g (0,31 mmol) sloučeniny z příkladu 226 v dioxanu (10 ml) se přidá l,0M roztok HCI v etheru (10 ml). Pak se do směsi 2 min zavádí plynný HCI a směs se pak míchá 90 min při teplotě místnosti. Směs se pak zahustí a převrství EtOAc, získá se 0,12 g (výtěžek 55 %) požadované sloučeniny.
hmotnostní spektrum m/z (APCI AP+) 702,0 [M]+
CHN analýza (%) : C37H43N5O9 vypočteno: C 63, 33; H 6,18; N 9,98;
nalezeno C 62,99; H 6,06; N 9,72
Příklady 228 až 345
Postupem popsaným v příkladu 168 a pak postupem z příkladu 169 se získají i následující sloučeniny:
·· tt 99 9999 99 -9
9 9 9 9 9 9 9 ·/ · • ·· 9 9 9 99 φ · · ·
9 9 9 9 9 9 9 9 · ··♦· • · · · · ···· • ••β ·· 99 999 99 9
237 (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-bromfenoxy)-ethyl] l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-fluorfenoxy)ethyl]-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-chlorfenoxy)ethyl]-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brombenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlorbenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brombenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, • ·
238 ··«· ··· · · 9 ·· · « · 9 · · · · *
9 999 9 9 9 9 99999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 ·» ·· ··» ·· » (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidinβ-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-methoxybenzyl)-l-methyl-2 , 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidinβ-krboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrlmidin6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-bromfenoxy)-ethyl]l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-fluorfenoxy)-ethyl] l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-chlorfenoxy)-ethyl] l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidinβ-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brombenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, • · 9 · · · • · 9 9 · « 9 999 9 99
99 9 9999 9 999
999 9 999 99999
999 *9 9 999
9999 99 99 «99 99 <
239 (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brombenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidinβ-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-methoxybenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidinβ-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-bromfenoxy)-ethyl]-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]-pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-fluorfenoxy)-ethyl]-1-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidinβ-karboxylové kyseliny, φ φ • » · ·
240 « Φ · Φ φ Φ Φ Φ Φ * Φ Φ Φ ΦΦΦΦ φ Φ Φ ·
Φ « Φ Φ Φ φ Φ Φ Φ · ΦΦΦΦ
ΦΦΦΦ ΦΦ ®Φ « ΦΦ ΦΦ Φ (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-chlorfenoxy)-ethyl]-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidinβ-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brombenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brombenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1, 2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, ·· · · ·
9 9
9 999
999
241 • · · · * · · * 9
99 9
9 9 9 9
999 (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-bromfenoxy)-ethyl]l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidinβ-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-fluorfenoxy)-ethyl]l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-chlorfenoxy)-ethyl]l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidinβ-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brombenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlorbenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, • 0 0» • 0 · · · · • 0 ·
242
0000 • 0 0 · 0 0 0 0 0 «000 000· ·· ··· (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brombenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-kar boxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl·)-amid 3-(3-methoxybenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-bromfenoxy)-ethyl] l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3- [2-(4-fluorfenoxy)ethyl]-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyri midin-6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-chlorfenoxý)ethyl]-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyri midin-6-karboxylové kyseliny,
9 • 9
9 9
9 999
9 9 *
• · ·
243 ·« ·· ·· 99 • · 9 · 9 9 9
99 9 9 99
9 9 9 9 9
9 9 9 9
9999 99 9· 99 (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-brombenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-chlorbenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-brombenzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin6-karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluor-benzyl) l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6 karboxylové kyseliny, (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-methoxy-benzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny,
4444 • 4 4
4 4 4 4 * 4 4
4 4
444
4 4
244 • 4 4
4 4
4444 ·4
4 • 4 4 • 4 4 4
4 4444
4 4
4 (6-methoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4—d]pyridin-6karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-bromfenoxy)-ethyl]l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6 karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-fluorfenoxy)ethyl-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylethyl)-amid 3-[2-(4-chlorfenoxy)ethyl]-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6kaxboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny,
245 ·« ·· φφ ·φφ· ·· · * · · « · · · · · · • ·· φ · ··· · ··· φ φ φφφ · φφφ φφφφφ φφφφφ φφφφ
Φ··· ·· φφ ··· ·· φ (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3- (3-fluor-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyxido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6 karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-methoxy-benzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-ethoxypyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxy-benzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-4]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)amid 3-[2-(4-brom-fenoxy)-ethyl-l-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-fluor-fenoxy)-ethyl]-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-dlpyrimidin-6karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-chlor-fenoxy)-ethyl]-1-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny,
246 ·· φφ »· φφφφ φφ φ φφφφ ΦΦΦ ΦΦΦ φ φφ φ φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ • Φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φ φφφφ φφφφφ ΦΦΦ· φφφφ ·φ φφ ΦΦΦ φφ φ (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-kaxboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluor-benzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluor-benzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-methoxy-benzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxy-benzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, *· ····
·. *
247 ·· ·· • · · · · • fcfc fc fcfc fcfcfc • fcfcfc • fcfcfc fcfc fc • fcfcfc · • fcfcfc fc fcfc • fcfc • · ·
Ϊ · ···· • · (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-brom-fenoxy)-ethyll-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6 karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-fluor-fenoxy)ethyl]-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4— d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-chlor-fenoxy)ethyl]-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny,
248
A A · · A A A A A · A A A
AAAA AAA AAA
AAA AAAAA AAAA
A A AAA A AAA AAAAA
AAAAA AAAA
AAAA AA AA AAA AA A (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-methoxy-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (6-amino-pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxy-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-brom-fenoxy)ethyl]-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-brom-fenoxy)ethyl]-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-[2-(4-chlor-fenoxy)ethyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny,
249 ·· φφ φφ φφφφ φφ φ φφφφ φφφ φφφ «φφ · φφφφ φ φφφ φφ φφφ φ φφφ φ φφφφ • ΦΦΦΦ φφφφ φφφφ φ« φφ φφφ φφ φ (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-1methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4—d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3- (3-fluor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3- (3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl) -l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-methoxy-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny, a (2-methylamino-pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxy-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6karboxylové kyseliny.
Příklady 345 až 461
Tyto sloučeniny se připraví podle postupu popsaného v příkladu 131:
250 ·* ·* ···· ·* fr • · · · · · · * « * • ·· 9 9 ··· · · « ·
9 9 9 9 999 9 9999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 99 9 (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-dichlor-benzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-jod-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-dichlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3, 4-difluor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-jod-benzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, • · e · · · • · · · • · · • · · · • · · • · · · ····
251 (2-methoxypyridin-4-ylme-thyl)-amid 3-(4-jod-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-dichlor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmethyl) -amid 3- (3-chlor-benzyl) -.1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (1-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, • · · · · · • ·
252 « · · · · · β · · ····· ···· ·· ·· ··» ·· · (l-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (l-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-dichlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (l-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (l-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,.3, 4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, • · • · · ·
253 ···· (l-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-dichlor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl) -l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-{3—fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-chinazolln-6-karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-jod-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny,
254 • · «· · * ···· · · · ···· · · · ··· »·· · · · · · · · · · • · · · · · ··« ····· ···· ·· ·· ··· ·· · (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-jod-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-dichlorbenzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl) -l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny,
255 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · ··· · · · • · · · ···· · · » · · 4 4 4 · · · · ·····
4444 ·· 44 999 99 · (2-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-chinazohne-6-karboxylové kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chiriazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-dichlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl) -l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, « · • · · · • · • · · · ··· · ··
256 • · · · • · · · · · » · · • · · (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl) -amid 3- (4-fluor-benzyl) -l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3, 4-difluor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-dichlor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chiazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3- (3-chlor-4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny,
257 (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-jod-benzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-jod-benzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridazin-4-^ylmethyl) -amid 3- (3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-dichlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, • · ···· ·· 9
9 9 · ·
9999 9 999 • 9 9 9 99999 • · ·
258
999 (2-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tatrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methylamino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3- (3,4-dichlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methyl-pyridazn-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl) -l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (l-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3—fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karoxylové kyseliny, (l-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny,
999 9
9 9
9 9 99
9 9 • · « · « · * • · · · ·
259
9 9
9 · ···· 9 9 (l-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny,
3- (4-fluor-benzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (l-methyl-pyridazin-4-ylme thyl)-amid, (l-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (l-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl) -l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid .3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny,
260 • φ « φ φφ φφφ· ·· φ • · · C ΦΦΦ φφφ φφφ φ φφφφ · φφφ φφ φφφ · φφφ φφφφφ φφφ·· φφφφ φφφφ φφ φφφφφ φφ « (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-jod-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-te-trahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-ethoxypyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-jod-benzyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3- (3,4-dichlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (2-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny,
261 ·· 00 000· 0· 0 • 000 · 0 0 0··
00 0 0000 0 000 0 0 000 0 000 00000
000 00 0 00« 0000 00 0· «00 00 * (2-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, . .
(2-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-amino-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3, 4-difluor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3, 4-dichlor-benzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6karboxylové kyseliny, (2-methyl-pyridazÍn-4-ylmethyl)-amid 3-(3—fluor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny,
262 ·· «· 99 9999 99 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
99 9 9 999 9 9 9 9
99· 9 999 9 9 999
9 9 9 9 9 9 9 9
9999 99 99 99 9 9 9 9 (2-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluor-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, (2-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlor-benzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny, a (2-methyl-pyridazin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brom-benzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny.
Příklad 462
Hodnocení in vitro aktivity sloučeniny obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu
Schopnost sloučenin obecného vzorce I podle předkládaného vynálezu inhibovat matricovou metaloproteázu 13 byla hodnocena měřením jejich hodnot IC50 (koncentrace potřebná k 50% inhibici enzymatické aktivity) podle postupu popsaného dále.
MMP13CD thiopeptolidový test:
Jako primární model pro určení hodnot IC50 pro inhibitory MMP13 se použije proteolýza thiopeptolidového substrátu Ac-ProLeu-Gly-thioester-Leu-Leu-Gly-OEt. 100 μΐ reakční směsi obsahuje 50 mM HEPES, 10 mM CaCl2, pH 7,0 (teplota místnosti),
263 ·« ·· Α· ··»· ·· · • A A A AAA AAA
A AA A A AAA A AAA
999 « AAA AAAAA
AAAAA AAAA • •AA AA ·· AA· ·· · mM 5,5'-dithiobis(2-nitrobenzoová kyselina) (DTNB), 100 μΜ substrátu, inhibitor v 2,0% DMSO a 2,5 nM humánní katalytické enzymové domény kolagenáza-3. Inhibitory se testují od 100 μΜ do 0,5 nM. Změna absorbance při 405 nm se monitoruje na zařízení pro odečítání mikrotitračních destiček při teplotě místnosti kontinuálně 10 až 15 minut. Za účelem výpočtu hodnot IC50 se procentuální hodnoty kontrolní rychlosti u inhibovaných vzorků se zaznamenávají proti koncentraci inhibitoru.
Tabulka 1:
Příklad IC50 (μΜ) Příklad IC50 (μΜ)
1 0,193 26 0,009
2 0,183 27 1,7
3 0,021 28 0, 017
4 1, 87 29 0,003
5 0,366 30 0,026
6 0,049 31 0,157
7 0,167 32 0,6
8 1, 32 33 0,75
9 0,005 34 0, 004
10 0,057 35 0,001
11 2,25 36 0,028
12 0,042 37 0,029
13 0,012 38 0,031
14 0,051 39 0,011
15 0, 7 40 0,004
16 0,015 41 0,007
17 0,009 42 0,0025
18 0,01 43 1,21
20 0,051 44 0,016
21 0,3 45 0, 007
22 0,096 46 0,096
23 0,029 47 0,062
24 0, 009 48 0,014
25 0,028
Výsledky testů uvedené v tabulce 1 ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu testované při testu účinně inhibují matricovou metaloproteázu 13.
264 • 4 44 · · · 4 4 4 4 4 ·
4 4 4 4 4« 4 · 4 • 4« · · 444 ♦ 4 · 4
4 999 9 9 9 9 99··· · · · 9 9 9 9 9
9999 44 99 444 99 9
Postup popsaný výše byl také použit pro měřeni aktivity sloučenin podle předkládaného vynálezu proti MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP9, MMP12 a MMP14. Při tomto testu se získaly hodnoty IC50 pro tyto MMP často vyšší, než 100 μΜ. Tyto výsledky ukazují, že sloučeniny podle předkládaného vynálezu jsou selektivními inhibitory MMP13.
Bibliografické odkazy:
Montana J. a Baxter A., Current opinion in drug discovery and development, 2000, 3 (4), 353-361.
Clark IM a kol., Current opinion in anti-inflammatory and immunomodulatory investigational drugs, 2000, 2 (1), 16-25.

Claims (39)

1. Sloučenina obecného vzorce I:
Υ
Ο kde:
Rx je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoři
- atom vodíku, aminoskupina;
- alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, a tříčlenná až šestičlenná cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kdy tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, halogenalkylové skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina C(=O)OR4, skupina 0R4 a skupina SR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, φφ φφφφ φ φ φ
266 φφφ φ φ φφφ φ φφφφ
W je atom kyslíku, atom síry nebo skupina =N-R', kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina nebo kyanoskupina,
Xi, X2 a X3 jsou nezávisle na sobě atom dusíku nebo skupina -CR6, kde R6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoskupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a atom halogenu, s podmínkou, že ne více, než dvě ze skupin Xx, X2 a X3 jsou současně atom dusíku,
Y je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry, skupiny -NH a skupiny -N-alkyl obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- atom kyslíku, atom síry,
- nebo skupina -NR7, kde R7 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina a
- pokud Y je atom kyslíku, atom síry, nebo -N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, Z je popřípadě atom uhlíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný skupinou vybranou ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, aromatická nebo
44 44 444444 44 4
4444 444 444
4 44 4 4444 4 444
44 444 4 444 4 ··♦·
444 44 4 444
4444 44 44 44« 44 4
267 nearomatická heterocyklická skupina nebo cykloalkylová skupina, n je celé číslo 1 až 8 včetně,
Ζχ je skupina -CRgRg, kde R8 a Rg jsou nezávisle na sobě skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, skupina 0R4, skupina SR4 nebo skupina C(=O)OR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a
- pokud n je vyšší nebo rovno dvěma, uhlovodíkový řetězec Ζχ popřípadě obsahuje jednu nebo více násobných vazeb.
- a/nebo jeden z atomů uhlíku v uhlovodíkovém řetězci Ζχ může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, nebo atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- a pokud jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Ζχ je nahrazen atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, potom může být skupina -C(=Y)-Z- ve sloučenině obecného vzorce I nepřítomna,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
- aromatický nebo nearomatický, pětičlenný nebo šestičlenný monocyklus obsahující 0 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry a
- bicyklus tvořený dvěma aromatickými nebo nearomatickými, pětičlennými nebo šestičlennými kruhy, které mohou být stejné • 4 44 ·· 44*4 44 4 • 444 4 4 4 4 4 4 ··· · 4 4 44 · 4 4 4
4 4 ·4· · 4·· 4 4444
444 44 4 444 • 444 44 44 4·< 44 4
268 nebo různé, obsahující 0 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, m je celé číslo 0 až 7 včetně, skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je(jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -NO2, skupina -SCF3, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NRi0Rn, skupina -ORio, skupina -SRi0, skupina -SORio, skupina -S02Rio, skupina - (CH2) kSO2NR10Ru, skupina -X5 (CH2) kC (=0) ORio, skupina
- (CH2) kC (=0) ORio, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10Ru, skupina
- (CH2) kC (=0)NRioRn, a skupina -X4-Ri2, kde:
- X5 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, a atom dusíku substituovaný atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- k je celé číslo O až 3 včetně,
- Rio a Ru, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- X4 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -CH2-, atom kyslíku, atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo více atomy kyslíku, a atom dusíku substituovaný atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- Ri2 je aromatická nebo nearomatická, heterocyklická nebo neheterocyklická, pětičlenná nebo šestičlenná cyklická skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, a jsou ·· ·· ·· ···· ·· · ♦ «·· ··« · · · «·· · · · ·· · ··· • · · · t β ··· » · « · « ··««· · · · · ····«· ·· ··· *· ·
269 vybrány ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina, a pokud kruh je heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry;
R3 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
- atom vodíku,
- alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, kdy tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé a jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří aminoskupina skupina, kyanoskupina, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová
skupina, skupina -C (=0) NRi0Rn, skupina a skupina SRío, kde Rio a Ru, které různé, jsou atom vodíku nebo alkylová 6 atomů uhlíku, -C(=0)ORio, skupina mohou být stejné skupina obsahující ORio, nebo 1 až - a skupina vzorce kde p je celé číslo 0 až 8 včetně, Z2 je skupina -CRi3R14, kde Ri3 a R14 jsou nezávisle na sobě
skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, fenylová skupina, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, aminoskupina, skupina 0R4, skupina SR4 a skupina ♦ * -φφφφ φ φ φ • φφφφ φ φφφ • φ φ φ φφφ φφφ φ φφφφ • v φ φφ
270 φφφ
-C(=O)OR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a
- pokud p je vyšší nebo rovno dvěma, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu nebo více násobných vazeb,
- a/nébo atomy uhlíku v uhlovodíkovém řetězci Z2 mohou být nahrazeny atomem kyslíku, atomém síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo karbonylovou skupinou,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří:
- aromatický nebo nearomatický pětičlenný nebo šestičlenný monocyklus obsahující 0 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, a
- bicyklus tvořený dvěma aromatickými nebo nearomatickými, pětičlennými nebo šestičlennými kruhy, které mohou být stejné nebo různé, obsahující 0 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, q je celé číslo 0 až 7 včetně, skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina NO2, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRi5R16, skupina -N (Ri5) C (=0) Ri6, skupina -N (Ri5) C (=0) 0R16, skupina -N (RX5) SO2Ri6, skupina -N(SO2Ri5)2, skupina -0Ri5, skupina -S(O)kiR15, skupina -SO2N (Ris) - (CH2) k2-NRi6Ri7, skupina - (CH2) kSO2NRisRi6, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C (=0) 0(CH2)k2-NRi5Ri6, skupina -C (=0) 0-(CH2) k2-C (=0) OR15, skupina
271 fc* fcfc fc* ··*· 9» « fc··· «·· ·«· • fc· fcfc ··· · ··· <· fcfcfc · ··· · fcfcfcfc ··>·· ···· • fcfcfc ·· ·· ··· ·« · —X7 (CH2) kC (=0) NR15R16, skupina - (CH2) kC (=0) NRi5Ri6, skupina -R19C(=0)0Ri5, skupina -X6-R2o< a skupina -C (=0) -R21-NR15R167 kde
- X7 je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry popřípadě substituovaného jedním nebo dvěma atomy kyslíku, a atomu dusíku substituovaného atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- k je celé číslo 0 až 3 včetně,
- kl je celé číslo 0 až 2 včetně,
- k2 je celé číslo 1 až 4 včetně,
- Ri5ř Ri6 a Ri7< které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- Rig je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -R2i-NR15Ri6, skupina R21-NR15-C (=0) -R21-NR16R17/ a skupina -C (=0) O-R2i-NRi5R16, kde R2i je lineární nebo rozvětvená alkylenová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a R15, Ri6 a Ri7 jsou definovány výše,
- Rig je cykloalkylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku,
- X6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří přímá vazba, skupina -CH2~, atom kyslíku, atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, a atom dusíku substituovaný atomem vodíku nebo alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- R20 je aromatický nebo nearomatický, heterocyklický nebo neheterocyklický, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami,
272 které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, tetrazolová skupina, aminoskupina, a skupina -C(=O)OR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a pokud je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, s podmínkou, že pokud Xi je atomu dusíku, X2 nesmí být atom uhlíku substituovaný methylovou skupinou nebo skupinou NH-CH3, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
2. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Ri je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku nebo tříčlenná až šestičlenná cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
W je atom kyslíku nebo atom síry,
Xi je atom dusíku nebo skupina -C-R6, kde R6 je atom vodíku,
X2 a X3 jsou každá skupina -C-R6, kde R6 je atom vodíku,
Y je atom kyslíku,
Z je atom kyslíku nebo skupina -NR7, kde R7 je atom vodíku, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
3. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde • * ···· • ·
273 n je celé číslo 1 až 6 včetně,
Zi je skupina -CR8R9, kde R8 je atom vodíku a R9 je atom vodíku nebo methylová skupina, a
- pokud n je vyšší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Zx popřípadě obsahuje dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku v uhlovodíkovém řetězci Zx může být nahrazen atomem kyslíku nebo atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, iitiidazolylová skupina, furylová skupina, piperidylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, benzofurazanylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 7 včetně, skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána zeskupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NRi0Rn, skupina -OR10, skupina -SRXo, skupina -S02Rioř skupina - (CH2) kSO2NRi0Rn, skupina -X5(CH2)kC(=0)ORio, skupina - (CH2) kC (=0) ORi0, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NRi0Ru, skupina - (CH2) kC (=0) NRi0Rii a skupina -X4-R12f kde:
X5 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 včetně,
4 ···
274
4·
Rio s Rn, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
X4 je skupina -CH2-, nebo atom kyslíku,
R12 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
4. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R3 je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku nebo skupina vzorce:
kde p je celé číslo 0 až 3 včetně,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a RX4 jsou nezávisle na sobě skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, methylová skupina nebo fenylová skupina a
- pokud p je vyšší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku v uhlovodíkovém řetězců Z2 může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substi·· ···· • * · • · · · · • · · • · · ·· ··· • ·
275 • · · • ···· tuovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, nebo karbonylovou skupinou,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 včetně;
skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRi5Ri6, skupina -N (R15) C (=0) Rie, skupina -N (R15) C (=0) 0R16, skupina -N (R15) SO2Ri6, skupina -N (SO2R15) 2, skupina -OR15, skupina -S(0)kiRi5, skupina -SO2N (R15) - (CH2) k2 -NRi6Ri7, skupina - (CH2) kSO2NRi5Ri6, skupina -X7 (CH2) kC (=0) 0Ri5, skupina - (CH2) kC (=0) 0Ri5, skupina -C(=0)0(CH2) k2—NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NRi5Ri6 a skupina ~(CH2)kC(=0) NR15R16, kde
- X7 je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry nebo skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 včetně,
- kl je celé číslo 0 až 2 včetně, - k2 je celé číslo 1 až 4 včetně, ~ Rl5z Ri6 a Rl7 r které mohou být stejné nebo různé, jsou
vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
276 popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
5. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Ri je vybrána ze skupiny, kterou tvoří:
atom vodíku, aminoskupina, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, monoalkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, heterocyklická skupina, a tříčlenná až šestičlenná cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, kdy tyto skupiny jsou nesubstituované nebo substituované jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, kyanoskupina, halogenalkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, skupina -C(=O)OR4, skupina 0R4 a skupina SR4, kde R4 je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
W je atom kyslíku, atom síry nebo skupina =N-R, kde R' je alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylové skupina nebo kyanoskupina,
Xi je atom dusíku nebo skupina -C-R6, kde R6 je atom vodíku,
X2 a X3 jsou nezávisle na sobě skupina -C-R6, kde R6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina
277 ·· · obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, aminoskupina, hydroxylová skupina a atom halogenu,
Y je atom kyslíku,
Z je atom kyslíku nebo skupina -NR7, kde R7 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, n je celé číslo 1 až 6 včetně,
Ζχ je skupina -CRgRg, kde Rg a Rg jsou nezávisle na sobě skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxylová skupina a
- pokud n je celé číslo vyšší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Z7 popřípadě obsahuje jednu nebo více násobných vazeb,
- nebo jeden z atomů uhlíku v uhlovodíkovém řetězci Zi může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, nebo atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, benzofurazanylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 • · · • · ···
278 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10R11, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -S02Rioz skupina - (CH2) kSO2NR10Rii, skupina -X5(CH2)kC(=O)0Ri0, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10Rn, skupina - (CH2) kC (=0) NR10R11 a skupina -X4-Ri2, kde:
X5 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, k je celé číslo O až 3 včetně,
R10 a Rn, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
X4 je skupina -CH2-, nebo atom kyslíku,
Ri2 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu a hydroxylová skupina,
R3 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a skupina vzorce kde p je celé číslo O až 6 včetně,
Z2 je skupina -CRi3Ri4, kde R13 a R14 jsou nezávisle na sobě atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, a hydroxylová skupina a
4444 44
44 4444
4 · · • 4 4 4 ·
4 4 ·
4 4 ·
44 444
279
- pokud p je větší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu nebo více násobných vazeb,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Z2 může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRi5R16, skupina -N (Ri5) C (=0) Ri6, skupina -N (R15) C (=0) OR3.6, skupina -N (R15) SO2Ri6, skupina -N(SO2Ri5)2, skupina -0Ri5, skupina -S(O)kiRi5, skupina -SO2N (Ri5) - (CH2) k2-NR16Ri7z skupina - (CH2) kSO2NRi5Ri6ř skupina -X7(CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) 0Ri5, skupina -C(=0)0(CH2) k2-NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NRi5Ri6< skupina -(CH2)kC(=0) NR15R16 a skupina -X6-R2oř kde
- X7 je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry nebo skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 včetně, »4 444«
4 4
4 444
280 ·· ·
4444 44
- kl je celé číslo 0 až 2 včetně, - k2 je celé číslo 1 až 4 včetně, R15, Ri6 a R17, které mohou být stejné nebo různé, j sou vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6
atomů uhlíku,
- X6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří jednoduchá vazba, skupina -CH2-, atom kyslíku nebo atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku,
- R2o je aromatický nebo nearomatický, heterocyklický nebo neheterocyklický, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylová skupina a aminoskupina, a pokud je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné solí.
6. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Ri je vybrána ze skupiny, monoalkylaminoalkylová skupina části 1 až 6 atomů uhlíku, kterou tvoří atom vodíku, obsahující v každé alkylové dialkylaminoalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, alkynylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, a • · ·
I ···· • · • ···
281 tříčlenná až šestičlenná cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
W je atom kyslíku nebo atom síry,
Xi je atom dusíku nebo skupina -CH,
X2 a X3 jsou skupina -CH,
Y je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom kyslíku, atom síry, skupina -NH, a -N-alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Z je atom kyslíku nebo skupina -NH, n je celé číslo 1 až 3 včetně,
Zi je skupina -CR8R9, kde R8 a Rg jsou nezávisle na sobě skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxylová skupina, a
- pokud n je větší nebo rovno dvěma, uhlovodíkový řetězec Zi popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Ζχ může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy uhlíku, nebo skupinou -NH,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 včetně,
282 skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NRioRn, skupina -ORi0, skupina -SR10, skupina -S02Rio, skupina - (CH2) kSO2NRi0Rn, skupina -X5(CH2)kC(=0)ORio, skupina - (CH2) kC (=0) ORi0, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NRioRn, skupina - (CH2) kC (=0) NRioRn a skupina -X4-R12, kde:
X5 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, k je celé číslo O až 3 včetně,
Rio a Rn, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
X4 je skupina -CH2-, nebo atom kyslíku,
Ri2 je fenylová skupina, která je nesubstituovaná nebo substituovaná jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu a hydroxylové skupina,
R3 je skupina vybraná z methylové skupiny a skupiny vzorce:
kde p je celé číslo O až 3 včetně,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R43 a Ri4 jsou nezávisle na sobě vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku a hydroxylové skupina, a ·· ···· • · • ···
283 ·· • » · • 9 • · ···· ·· ·· • · • · · ·· «·· ·· * • > · • · * · • · · ···· • · · • t ♦
- pokud je p větší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Z2 může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzothienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzothiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRi5R16, skupina -N (R15) C (=0) Ri6, skupina -N (R15) C (=0) ORi6, skupina -N (Ri5) SO2R16, skupina -N (SO2R15) 2/ skupina -OR15, skupina -S(0)kiRi5z skupina -SO2N (R15) - (CH2) k2-NRi6Ri7z skupina - (CH2) kSO2NRi.5Ri6, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0(CH2)k2-NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NRi5Ri6, skupina -(CH2)kC(=0) NRi5Ri6 a skupina -X6-R20, kde
- X7 je skupina vybraná z atomu kyslíku, atomu síry nebo skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 včetně, • · • · ·
284 • · ···· ·· · • · · · · ···· · · · ·
- kl je celé číslo 0 až 2 včetně,
- k2 je celé číslo 1 až 4 včetně,
- Risz Rie a Ri7z které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
- X6 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří jednoduchá vazba, skupina -CH2-, atom kyslíku nebo atom síry popřípadě substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku,
- R20 je aromatický nebo nearomatický, heterocyklický nebo neheterocyklický, pětičlenný nebo šestičlenný kruh, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jednou nebo více skupinami, které mohou být stejné nebo různé, vybranými ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, hydroxylové skupina a aminoskupina, a pokud je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatomy vybrané z atomu dusíku, atomu kyslíku a atomu síry, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
7. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Ri je atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, alkenylová skupina obsahující 3 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, tříčlenná až šestičlenná cykloalkylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku,
W je atom kyslíku,
Xi je skupina -CH nebo atom dusíku a X2 a X3 jsou každá skupina -CH;· • ·
285
je atom kyslíku, je atom kyslíku nebo skupina -NH je celé číslo 1 až 3 včetně,
Ζχ je skupina -CRgRg, kde R8 a R9 jsou nezávisle na sobě skupina vybraná z atomu vodíku a methylové skupiny a
- pokud n je větší nebo rovno dvěma, uhlovodíkový řetězec Ζχ popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Ζχ může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy uhlíku, nebo skupinou -NH,
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina a 1,3-benzodioxolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R2, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NRxoRn, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NRx0Rxx, skupina -X5 (CH2) kC (=0) OR10, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10Rxx a skupina - (CH2) kC (=0) NRxoRn, kde:
X5 je atom kyslíku, atom síry nebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 včetně, • ·
286 • · · · · · · · · ··· · · · · · · · · · • · · · · · · · ·····
Rio a Ru, které jsou stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
R3 je skupina vzorce kde p je celé číslo 0 až 3 včetně,
Z2 je skupina -CR13R14, kde RX3 a Ri4 jsou nezávisle na sobě vybrány z atomu vodíku a methylové skupiny a
- pokud je p větší nebo rovno 2, uhlovodíkový řetězec Z2 popřípadě obsahuje jednu dvojnou vazbu,
- nebo jeden z atomů uhlíku uhlovodíkového řetězce Z2 může být nahrazen atomem kyslíku, atomem síry, který je nesubstituovaný nebo substituovaný jedním nebo dvěma atomy kyslíku, atomem dusíku, který je nesubstituovaný nebo substituovaný alkylovou skupinou obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, thienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina a 1,3-benzodioxolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 včetně, skupina(y) R5, které mohou být stejné nebo různé, je (jsou) vybrána ze skupiny, kterou tvoří alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, atom halogenu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRi5Ri6, skupina -N (R15) C (=0) Ri6, skupina -N (RX5) C (=0) 0Ri6, skupina -N (R15) SO2Ri6, • · • ·
287 skupina -N (SO2Ri5) 2, skupina -0R15, skupina -S(O)kiRi5, skupina -SO2N (R15) - (CH2) k2“NRi6Ri7ř skupina - (CH2) kSO2NRi5Ri6, skupina -X7 (CH2) kC (=0) 0R15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=Q)0(CH2)k2-NRi5Ri6, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NRi5Ri6 a skupina
- (CH2) kC (=0) NR15R16, kde - X7 je skupina skupiny NH, vybraná z atomu kyslíku, atomu síry nebo - k je celé číslo 0 až 3 včetně, - kl je celé číslo 0 až 2 včetně, - k2 je celé číslo 1 až 4 včetně, Rl5z Rl6 3 Rl7r které mohou být stejné nebo různé, j sou
vybrány z atomu vodíku nebo alkylové skupiny obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
8. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Ri je atom vodíku nebo alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
9. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
W je atom kyslíku,
Y je atom kyslíku,
Z je skupina NH, • · • · • · • · · · · ·
288
ΦΦΦΦ • · · · · • ···· · ··· • φ φ · · ····· • · · · φ · ····· φφ *
Ζχ je methylenová skupina a n je rovno jedné, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
10. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Xi je skupina -CH nebo atom dusíku, a
X2 a X3 jsou každá skupina -CH, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
11. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Xi a X3 jsou každá skupina -CH a
X2 je skupina -CH nebo atom dusíku, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
12. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
Xx a X3 jsou každá skupina -CH a
X2 je atom dusíku, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
13. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
A je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina a benzofurazanylová skupina, m je rovno 0 nebo 1 a • · ·
289 • · ··
R2 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří alkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, hydroxylová skupina, atom halogenu a thioalkoxyskupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
14. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kde
R3 je skupina vzorce:
kde:
p je rovno 1,
Z2 je methylenová skupina,
B je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří fenylová skupina, pyridylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina a benzofurazanylová skupina, q je celé číslo 0 až 2 včetně, a R5 je skupina vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom halogenu, skupina CN, skupina - (CH2) kNRi5Ri6, skupina -S(O)kiRi5, skupina (CH2) kSO2NR15Ri6, skupina - (CH2) kC (=0) 0R15, skupina -X6-R20 a skupina - (CH2) kC (0) NR15R16, kde k je celé číslo 0 až 1 včetně, kl je celé číslo 0 až 2 včetně
290 ·· ·· ·· · • · · · · · · • · · · · · • · · · · · ···· ·· ·· · • ·· · • · · • · ♦ · • · · · ···· • · · · • · ·
Ris a Rx6, které mohou být stejné nebo různé, jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku a alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku,
Xg je jednoduchá vazba,
R2o je pětičlenný heterocyklický kruh obsahující 3 až 4 heteroatomy vybrané z atomu kyslíku a atomu dusíku a popřípadě substituovaný methylovou skupinou nebo oxoskupinou, popřípadě její racemické formy, její izomery, její N-oxidy a její farmaceuticky přijatelné soli.
15. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je:
benzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny
- (4-pyridylmethyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (2-thienylmethyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (3-pyridylmethyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-trahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraltydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-chlorbenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4 4
4 4 4
4 4 4 4 4
291
44 4444
4-methylbenzylamid 3-benzyl-2,4-diaxo-l,2,3,4-tetrahydro chinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny benzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro chinazolin-6-karboxylové kyseliny methyl-4-({[1-(3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-yl)methanoyl]amino}methyl)benzoát
4-hydroxy-3-methoxybenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (4-pyridylmethyl)amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid l-methyl-2,4-dioxo 3-fenethyl-l,2,3, 4-tetrahydrochinozolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)-2,4 dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrachinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1, 3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)-1-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(1-naft-l-ylethyl)-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · · • · © · • · · · · · ·
292 ·· ··· ·
- (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 2,4-dioxo-3-(pyrid-4-ylme thyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny benzylamid 2,4-dioxo-3-(thien-2-ylmethyl)-1,2,3,4 tetrahydrochianazolin-6-karboxylové kyseliny
- benzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(thien-2-ylmethyl)-1,2,3,4 tetrahydrachinazolin-6-karboxylové kyseliny
- (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 2,4-dioxo-3-(thien-2-ylme thyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid l-methyl-2,4-dioxo-3 (thien-2-ylmethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-chlorbenzyl)-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-chlorbenzyl-l-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 1,3-dimethyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid benzo[1,3]dioxol-5-ylme thyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(benzo[1,3]dioxol-5-yl methyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetrahydrochinazolin6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-ethyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny ···· • · ♦·· ·· · · ··* · · · · « · · · · « · · ····♦ ···· · · * · • · ·« ··· ·· ·
293 (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-cyklopropylme thyl-2, 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-isobutyl-2,4 dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethylbenzoát
4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid l-methyl-2,4-dioxo-3-((E) 3-fenylallyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny benzyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6 karboxylát benzyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydro chioazolin-6-karboxylát
4-pyridylmethyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochina zolin-6-karboxylát
4-pyridylmethyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetra hydrochinazolin-6-karboxylát benzo[1, 3]dioxol-5-ylmethyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-karboxylát benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
294
44 44 44 4444
4 4 4 · 4 4 4
444 4 4444
4 4 4 4 4 4 4
4 4 4 4 4 4 •444 44 44 ··· benzyl-l-benzyl-2,4-dioxo-3-pyrid-4-ylmethyl-l,2,3,4-tetra hydrochinazolin-6-karboxylát
4-pyridylmethyl-2,4-dioxo-3-(thienyl-2-ylmethyl)-1,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
4-pyridylmethyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylát benzyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d] pyrimidin-6-karboxylát
4-pyridylmethyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydro pyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylát (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-4-oxo-2-thioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-[6-(4-hydroxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylkarbamoylbenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-methylkarbamoylbenzyl)
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-allyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(2-pyrrrol-l-yl ethyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(2-prop~2-ynyl)
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny φφ φφ φ φ φ
295 φφ φφφφ ·· · φφφ φφφ φ φ φφφ φ φφφ φ · φφφφ φφφφ φ φ φ · · φ • Φ φφφ φφ ·
4-methoxybenzylamid 1-methyl-3-(3-methylbut-2-enyl)-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-2-ylme thyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-karbamoylmethyl-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-3-ylme thyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 1,1-methyl-3-(l-methylpiperidin-3-ylme thyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(3-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(2-methoxyethyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(3-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-cyklopropylmethyl-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 1-methyl-3-(2-morfolin-4-ylethyl)-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-cyklohexylmethyl-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny ·· 99 • · · · • ··
296 ·» 9999 99 9
9 9 9 9 9 9
9 9999 9 999
9 9 999 99999
9 9 9 9 9 9
99 999 99 9
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4,dioxo-3-(3-fenylpropyl)1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-[2-(4-diethylaminofenyl)-2-oxoethyl]l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny ethyl-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-acetát
4-methoxybenzylamid 3-(2-hydroxyethyl)-l-methyl-2, 4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny methyl-3-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-propionát
3-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-propionová kyselina ethyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-butyrát
4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-butanová kyselina methyl-{4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-fenyl}-acetát {4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-fenyl}-octová kyselina
4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylkarbamoylmethylbenzyl)l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
297 φφ φφ φφ ΦΦΦ· φ φ φ φ φ · φ φφφ φ φφφφ φφφφφφ φ
ΦΦΦΦ· · φφφφ φφ φφ ··· φ φ φ φ φφφ φ φ φ · φ φ φφφ φφ ·
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4,dioxo-3-[(Ε)-3-(pyridin-3yl)-allyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[(E)-3-(pyridin4-yl)-allyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoylbenzyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- 4-methoxybenzylamid 3-(4-methansulfonylbenzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-[4-(2-dimethylaminoethylsulfamoyl)benzyl]-l-methyl-2,4-didxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin6-karboxylové kyseliny
4-Methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-methylsulfamoylbenzyl)2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny methyl-3-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-chlnazolin-3-ylmethyl]-benzoát
3- [6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina (E)-methyl4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-dibydro-2H-chinazolin-3-yl]-but-2-enoát
4- [6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]-but-2-enová kyselina methyl-5-[6-(4-methoxybezylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-furan-2-karboxylát
298 ·· ···· ·· · ···· · · · · · · ··· · ···· · «·· • · ··· · ··· ····· ····« · · · · ···· ·· ·♦ ··· ·· ·
5-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-furan-2-karboxylová kyselina methyl-5-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2, 4-dioxo 1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-thiofen-2-karboxylát
5—[6—(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l,4-di hydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-thiofen-2-karboxylová kyselina
4-methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-aminobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylaminobenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- 4-methoxybenzylamid 3-(4-acetylaminobenzyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-[4-(N,N-methylsulfonylamino)-benzyl] l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(benzofurazan-5-ylmethyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-[2-(4-fluorfenoxy)-ethyl]-1-methyl
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(2-benzensulfonylethyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-1-methyl·
2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny ·· ·
9 9
9 9 9
9 9999
9 · • · ·
299 ·» ·· ·**· r · · · · · • «· · · ··· • · · · · · • · · · · • ·· ·· ···
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol 5-yl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- 4-methoxybenzylamid 1-methyl-3-[4-(5-methyl-l,2,4-oxadiazol 3-yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- 4-methoxybenzylamid 1-methyl-3-[4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol 5-yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolinβ-karboxylové kyseliny methyl-2-chlor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
2-chlor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
4-methoxybenzylamid 1-methyl-3-[4-(l-methyl-lH-tetrazol-5 yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 1-methyl-3-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5 yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny methyl-2-methoxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl
2.4- dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
2-methoxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina methyl-2-hydroxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát ·· fcfc fc fcfc 9 • ·· fcfcfc • fcfc • fcfcfc fcfc
300 fcfc fcfcfcfc • fcfc • fcfcfcfc • fcfc · • · · fcfc fcfcfc • fc · • fcfc • fcfcfc • · · fcfcfc • fcfc • fc fc
2-hydroxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina methyl-2-methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
2-methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-amid l-methyl-2,4-dioxo-3 (pyridin-4-methyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinkarboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylme thyl)-1, 2,3,4-tetrahydrochinazolinkarboxylové kyseliny
4-hydroxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylme thyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny methyl-4-[6-(3-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
4-[6-(3-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina methyl-4-[l-methyl-6-(4-methylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4 dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
4-[l-methyl-6-(4-methylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina methyl-4-[l-methyl-2,4-dioxo-6-(4-trifluormethoxybenzyl karbamoyl)-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát methyl-4-[6-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4· dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát φφφφ • φ
301 • · · · ··· · ··· φ φφφφ · ··· • φ ΦΦΦ φ ΦΦΦ φφφφφ
ΦΦΦ φφ φ ΦΦΦ φφφφφφ φφφφφ φφ ·
4-[6-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyseliny methyl-4-{6-[(benzofurazan-5-ylmethyl)-karbamoyl]-1-methyl2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoát
4—{6—[(benzofurazan-5-ylmethyl)-karbamoyl]-l-methyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát methyl-4-[l-ethyl-6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo1, 4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
4-[l-ethyl-6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-hydroxybenzyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)-amid l-methyl-2,4-dioxo-3-(3-pyridin4-yl-allyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny methyl-4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoát
4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-karbamoyl]1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
302 ·· ·· ·· ···· ·· · • · · · ··· · · · ··· · ···· · · · · ·· · · · · ··· ····· ···· ·· ·· ··· ·· · methyl-(4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-kar bamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-fenyl) -acetát (4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-karbamoyl]
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-fenyl)-octová kyselina methyl-4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(l-oxypyridin-4-ylmethyl) karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoát
4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(l-oxypyridin-4-ylmethyl) karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina methyl-]6—[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-3-benzyl
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolia-l-yl}-acetát [6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-3-benzyl-2,4-di oxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl}-octová kyselina methyl-4-{6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-1-me thyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoát
4 —{6—[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-1-methyl
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
4-sulfamoylbenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny [3-(pyridin-4-ylsulfanyl)-propyl]-amid 3-benzyl-l-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochimazolin-6-karboxylové kyseliny (4-morfolin-4-ylbutyl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (l-benzylpiperidin-4-yl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · ·
303
4-hydroxybenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-díoxo-l,2,3,4 tetrahydfochinazolin-6-karboxylové kyseliny ethyl-(4-{[(3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydro chinazolin-6-karbonyl)-amino]-methyl}-fenoxy)-acetát (4 — {[(3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazo lin-6-karbonyl)amino]-methyl}-fenoxy)-octová kyselina
4-dimethylkarbamoylmethoxybenzylamid 3-benzyl-l-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- (3-fenylallyl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tet rahydrochinazolin-6-karboxyiové kyseliny
- 4-kyanobenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra hydrochinazolin-6-karboxyiové kyseliny
4 — {[(3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochina zolin-6-karbonyl)-amino]-methyl}-benzoová kyselina
4-dimethylkarbamoylbenzylamid 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylaminobenzyl)-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-[4-(N-methylsulfonylamino)-benzyl] l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny t-butyl-{5-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-pyridin-2-yl}-karbamát
4-methoxybenzylamid 3-(6-aminopyridin-3-ylmethyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · · ·
304 (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 1,3-dimethyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 1,3-dimethyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
4-methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 3-benzyl-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoát t-butyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoát
4-[6-(3-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-di hydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
305 • · · · 9 9 99·· 9 9 9
9 99 9 9 9 9· 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9 9 999 9
9 9 9 9 9 9 9 9 9
9 9 99 9 9 9 9 99 9 9 9 9
4-methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo 1,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
3-benzyl-l-methyl-6-(3-fenylpropionyl)-lH-chinazolin-2,4 dion (E)-3-pyridin-4-ylallylester 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (E)-3-pyridin-3-ylallylester 3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
3-benzyl-l-methyl-6-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)-acetyl]-1H chinazolin-2,4-dion
- 4-methoxybenzylamid 3-(4-aminomethylbenzyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- 4-methoxybenzylamid 3-(2z-kyanobifenyl-4-ylmethyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[2'-(lH-tetrazol 5-yl)-bifenyl-4-ylmethyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolinβ-karboxylové kyseliny methyl-4'-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-bifenyl-2-karboxylát
4'-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-bifenyl-2-karboxylová kyselina ethyl-2-fluor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
2-fluor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
306 • · · · ·♦ ··*· ·· · • · · · · · · ··· • · · · · · · · · ··· • · · · · · ··· ···>· ······ ·· ··· ·· ·
2-dimethylaminoethylester 2-methoxy-4-[6-(4-m,ethoxy-benzyl karbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
2-dimethylaminoethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl) l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-2-methylbenzoové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5-di hydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny {4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H-chinazolin-3-ylfenyl}-octová kyselina (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-amid 1-methyl-3-(1-naftalen-l yl-ethyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-di hydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-1-me· thyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-di· oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny • · • «
I Φ
307 ♦ ·
3- methoxybenzylamid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)-amid l-ethyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-3-ylmethyl)-amid l-ethyl-3-(3-fluorbenzyl)-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4- methoxybenzylamid 3-(4-brombenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-brombenzyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-Methoxybenzylamid 3-(3-chlor-4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl-benzoan (2-hydroxyethyl)-trimethylamonný hemivápenatá sůl 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
308 ··
I « • · hemiřečnatá sůl 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
- (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-3-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridi.n-3-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
3-methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
3-methoxybenzylamid 3-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-fluorbenzyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)-amid 3-(4-chlorbenzyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny t-butyl-l-{4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-fenyl}-cyklopropankarboxylát
99 9999
9 9
9 9 9
9 9··9
9 · •
309 ·· ·9
9 9 9 9 9 9 • 99 9 ·
9 9 9 9 9 9 • 99 9 ·
1—{4—[6—(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-fenyl}-cyklopropankarboxylová kyselina
- 3-benzyl-6-benzylsulfanyl-l-methyl-lH-chinazolin-2,4-dion
3-benzyl-l-methyl-6-fenylmethansulfinyl-lH-chinazolin-2,4 dion
3-benzyl-l-methyl-6-fenylmethansulfonyl-lH-chinazolin-2,4 dion
- t-butoxykarbonylmethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl) l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny dimethylaminodimethylpropylester 4-[6-(4-methoxy-benzyl karbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3ylmethyl- benzoové kyseliny
- dimethylaminomethylpropylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamo yl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny
2-dimethylaminoethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl) l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny chlormethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl
2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
2-t-butoxykarbonylamino-3-methyl-(1-butanoyloxymethyl ester)ester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny • 0
310 ·· ···· 0* 0 0 0 0 · ··· 0 0 0 • · · · 0 · · 0 · · · · • · ··· * 999 9 9999
9 9 9 9 9 ···«
0000 ·· 00 000 00 0 hydrochlorid 2-amino-3-methylbutanoyloxymethylesteru 4-[6(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2Hchinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
2-(2-t-butoxykarbonylamino-3-methylbutanoyÍamino)-3-methylbutanoyloxymethylester 4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny
2-(2-amino-3-methylbutanoylamino)-3-methylbutanoyloxymethylester 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl] -benzoové kyseliny.
16. Sloučenina obecného vzorce I podle nároku 1, kterou je:
4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamdyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoová kyselina (1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-methyl-2,4dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyseliny
4- [6-(4-Fluorbenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
- 4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
- hemivápenatá sůl 4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoové kyseliny
Methyl-4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.4- dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoát
311 · ·· ·· ···· ·· * ···* ··· « r • »· · · μ» « · · « • · · · · · ··· · «··· ····· · · · · ···· ·· ·· ··· »· «
4-[6-(3-Methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2, 4-dioxo-l, 4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
- 4-methoxy-benzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol-5 yl)benzyl]-1, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Methyl-2-hydroxy-4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
3- methoxy-benzylamid 3-(4-chlorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4— {6—[(1,3-Benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-l-methyl-2,4 dioxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
2-Hydroxy-4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoová kyselina
Methyl-4[6-(3-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo
1.4- dihydro-2Hchinazolin-3-ylmethyl]-benzoát
3- methoxybenzylamid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4- Pyridylmethyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Methyl-4-{6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmethyl)-karbamoyl]-l-methyl-2, 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoát
- 4-methoxybenzylamid 1-methyl-3-[4-(5-methyl-l, 2,4-oxadiazol3-yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxy-benzylamid 1-methyl-3-[4-(3-methyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)-benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny
9 9
312 (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)amid 3-(3-fluorbenzyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové ky seliny
4-[6-(4-Methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H]chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
1—{4—[6—(4-Methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]fenyl)cyklopropankarboxylové kyselina
4-Pyridylmethyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahy drochinazolin-6-karboxylát
3-methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(3,4-Difluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dio xo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylkarbamoylbenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-3-[4-(2-methyl-2H-tetrazol-5 yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny (2-methoxypyridin-4-ylmethyl)amid 3-(4-brombenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
- (pyridin-3-ylmethyl)amid 3-(3,4-difluorbenzyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-benzyl-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
313 (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-benzyl-l-methyl-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 1-methyl-3-(4-methylkarbamoylbenzyl)
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-[6-(4-Hydroxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihy dro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
- Methyl-4-[6-(4-fluorbenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoát
3- (4-chlorbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6 karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid
4- methoxybenzylamid 1-methyl-3-[4-(l-methyl-lH-tetrazol-5 yl)benzyl]-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-Pyridylmethyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)-2,4-dioxo 1,2,3, 4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
Methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoát
- 4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-pyridin-4-ylmethyl·
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolinkarboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-aminobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny • β
314 ···· ··· ··· • · · · ···· · ··· ·· · · · · · · · ····· ····· ···· ···· · · · · ··· ·· ·
4-methoxybenzylamíd l-methyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
2-methoxy-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
4-methoxybenzylamid l-methyl-3-(4-methylsulfamoylbenzyl)
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid l-methyl-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoyl benzyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzylamid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)amid 3-(4-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny (pyridin-4-ylmethyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)-l-methyl-2, 4 dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
2-Methyl-4-[6-(4-methoxy-benzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
4-methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-{l-Methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-karbamoyl]
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethylJbenzoová kyselina
4-methoxybenzylamin 3-(3-fluor-4-methoxybenzyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-[l-Ethyl-6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4-dihy dro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina • · · · • · *
315 • · ···· ·· · • · · · · • · · · · φ · · • · · · ····· • · · « » • · · · · · · · (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(benzo[1,3]dioxol-5 ylmethyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxybenzyiamid 3-(2'-kyano-bifenyl-4-ylmethyl)-1-me thyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-[l-Methyl-6-(4-methylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazoiin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
4—{6—[(Benzofurazan-5-ylmethyl)karbamoyl]-l-methyl-2,4-di oxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}-benzoová kyselina
Methyl-2-methyl-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl
2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoát
4-methoxybenzylamid 3-(4-acetylaminobenzyl)-l-methyl-2,4 dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(benzo[1,3]dioxol-5 ylmethyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6karboxylové kyseliny
4-methoxy-benzylamid 3-(4-dimethylkarbamoylmethylbenzyl)-1 methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 tetrahydrochinazolin-6-karboxylát {4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4 dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]fenyl[octová kyselina (4-{l-Methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)karbamoyl]
1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl}fenyl)octová kyselina
316 • · · · · » 4 · · · 9999
9 9 9 9 9 9 9 9 »
9999 9 9 9 9 999 99 Λ
4-methoxybenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetrahydro chinazolin-6-karboxylové kyseliny
Methyl-{4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]fenylJacetát
- (pyridin-4-ylmethyl)amid 3-(3-fluorbenzyl)-l-methyl-2,4-dio xo-1,2,3,4-tetrahydro-chinazolin-6-karboxylové kyseliny
- (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 2,4-dioxo-3-(thien-2-ylme thyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
4-methoxy-benzylamid l-methyl-3-(4-methylsulfamoylbenzyl)
2.4- dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny
Methyl-4-{l-methyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmethyl)-karba moyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethylJbenzoát
2-Fluor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo
1.4- dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
4-methoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-methyl-2, 4-dioxo
1.2.3.4- tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylové kyše liny
4-[6-(3-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoová kyselina
- hemihořečnatá sůl 4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-1-methyl2.4- dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]-benzoové kyseliny
4-[6-(4-Methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmethyl]benzoová kyselina ·· ·· • · • · · • 4 • · • · «
4 4 4 4 • · ·
317 • 4 4 4 4 4 • · • 44»
4-methoxybenzylamid 3-[4-(N-methylsulfonylamino)benzyl]-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny ethyl-2-fluor-4-[6-(4-methoxybenzylkarbamoyl)-l-methyl-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmethyl]benzoát
4-methoxybenzylamid 3-(4-dimethylsulfamoylbenzyl)-1-methyl2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny a (benzo[1,3]dioxol-5-ylmethyl)amid 3-(4-methoxybenzyl)-1methyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylové kyseliny.
17. Meziprodukt obecného vzorce III:
cm) kde R3 má stejný význam, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I.
18. Meziprodukt obecného vzorce IV:
(TV) sloučeninu obecného vzorce I.
kde Rx a R3 máji stejný význam, jako bylo definováno pro
318 • · · · ··· · · · • 9· · · ··· · · · · ·· · · · » · · « ····· • · · · · ···» ···· ·« «· ··· *
19. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce
I:
kde R2, R3, Ζχ, A, n a m jsou definovány podle nároku 1, Rx je atom vodíku, Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH, Y je atom kyslíku, Z je skupina N-R7 a W je atom kyslíku, vyznačující se tím, že zahrnuje reakci sloučeniny obecného vzorce II:
(Π) s pyridinem a sloučeninou obecného vzorce V:
O=C=N-R3 (V) kde R3 je definovaná podle nároku 1, za získání sloučeniny obecného vzorce VI:
(VI) kde R3 je definovaná výše, • · · · 9 9 9 · • ·· · · 999 9 • · · · · 9 9 9 9 • · · · 9 9 9 ···· · · «9 999
319 vzorce VI sloučeniny potom následuje reakce sloučeniny obecného v přítomnosti hydroxidu lithného za získání obecného vzorce III, kde R3 je definovaná výše:
(DO) jmenovaná sloučenina obecného vzorce III v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je sloučeninou obecného vzorce VII:
se reaguje TOTU, se oy: (VH) kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Zi, man jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je atom vodíku, Xx, X2 a X3 jsou skupina CH, Y je atom kyslíku, Z je skupina NR7, W je atom kyslíku, a A, R2, R3, Zx, man jsou definovány výše.
• · • · ·
9 9999
320 ·♦ 9·· · • ·
20. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I kde Ri, R2, R3, A, Ζχ, man jsou definovány podle nároku 1, Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku a Z je skupina N-R7, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce VI:
(vr>
kde R3 je definována podle nároku 1, reaguje v přítomnosti báze se sloučeninou VIII obecného vzorce X-Ri, kde Ri je definovaná v nároku 1 a X je odstupující skupina, jako je atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce IX:
(IX) kde R3 a Rx jsou definovány výše,
321 ·· ·· ·· ···· jmenovaná sloučenina obecného vzorce IX se reaguje v přítomnosti hydroxidu lithného za získání sloučeniny obecného vzorce IV:
dV) kde Ri a R3 jsou stejné, jako bylo definováno výše, jmenovaná sloučenina obecného vzorce IV se reaguje v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je TOTU, se sloučeninou obecného vzorce VII:
(vn) kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Zi, man jsou definovány podle nároku 1, za získání sloučeniny obecného vzorce I:
322 ··*· ·· 99 99 • ♦ « · 9 9 9
999 99 999 • 9 9 9 9 9 9
9 9 9 9 9 9
9999 99 99 999 kde Rlr R2, R3, A, Zi, man jsou definovány podle nároku 1, Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku a Z je skupina N-R7.
21. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde R1( R2, R3, W, Xi, X2, X3, A, Ζχ, man jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1, Y je atom kyslíku a Z je skupina N-R7, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce I
Y kde Ri je atom vodíku, a R2, R3, W, Χχ, X2, X3, A, Ζχ, man jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1, reaguje v přítomnosti báze se sloučeninou VIII obecného vzorce X-Ri, kde Rx je definovaná v nároku 1 a X je odstupující skupina, jako je atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce I, kde Ri je definovaná podle nároku 1.
22. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku, Z je skupina N-R7, R3 je atom vodíku a Rlř R2, A, Ζχ, man jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1, vyznačující se t i m , že se sloučenina obecného vzorce XI (XI) • 9
99 9999 • · 9
323 kde Ri je definovaná výše, reaguje s chloridem hlinitým v rozpouštědle, jako je benzen, za získání sloučeniny obecného vzorce XII:
(XH) kde Ri je definovaná výše, jmenovaná sloučenina obecného vzorce XII se reaguje v přítomnosti hydroxidu lithného a směsi dioxan/voda za získání sloučeniny obecného vzorce XIII:
(XIII) kde Ri je definovaná výše, jmenovaná sloučenina obecného vzorce XIII se reaguje v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je TOTU, se sloučeninou obecného vzorce VII:
IL (VH) kde R7 je vybrána ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v každé alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, ·· ·· • · ♦ · • ·· • * · • · · ···· ·· • · · • · · · ·
324 ·· ···· ·· « · · · * ···· · * » · · · • · · · · · ·· ··· ·· · cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Ζχ, man jsou definovány podle nároku 1, za získáni sloučeniny obecného vzorce XIV, (XIV) kde Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku, a R7, Rx, A, R2, Ζχ, man jsou definovány výše.
23. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XIV:
(XIV) kde Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, kyslíku, a R7, Rx, A, R2, Ζχ, m and n jsou stejné, definováno v nároku 1,
Y je atom jako bylo reaguje se sloučeninou XV obecného vzorce X-R3, kde R3 je definovaná podle nároku 1 a X je odstupující skupina, jako je atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce I:
kde Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je atom kyslíku, a R7, Rx, A, R2, R3, Ζχ, m and n jsou stejné, jako bylo definováno v nároku 1.
24. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde
Xi, X2 kyslíku tím, a X3 jsou skupina CH, W je atom kyslíku, Y je a Z je atom kyslíku, vyznačuj ící že se sloučenina obecného vzorce III:
atom s e kde R3 je stejná, jako bylo definováno v nároku 1, reaguje se sloučeninou obecného vzorce XVI:
kde A, R2,
Ζχ, man jsou stejné, jako bylo definováno podle za získání sloučeniny obecného vzorce XVII:
/OH (XVI)
09» nároku 1,
9 9
9 9 9
9 9999
9 9
326
99 99 • 9 9 9
9 99
9 9 9 9
9 9 9
9999 ··
99 9999 ♦99 9
9 9999 9 ♦ 9 9 9 9 (ΧΥΠ) kde A, R2, R3, Ζχ, man jsou stejné, jako bylo definováno výše, Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH, a W je atom kyslíku.
25. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, vyznačující se tím, že se sloučenina obecného vzorce XVII:
(KVIT) kde A, R2, R3, v nároku 1, Χχ,
Ζχ, man X2 a X3 jsou jsou stejné, jako skupina CH, a W je bylo definováno atom kyslíku, reaguje v přítomnosti báze se sloučeninou VIII obecného vzorce X-Rx, kde Rx je stejná, jako bylo definováno v nároku 1 a X je odstupující skupina, jako je atom halogenu, za získání sloučeniny obecného vzorce I:
(I) • ·
9999 99
327 ·· · • ♦ · · · · • · ·«· · « · « * · · · · · ··»· • · · · · · ·· ♦ ·· ·· Λ kde A, Ri, R2, R3, Ζχ, man jsou definovány výše, Χχ, X2 a X3 jsou skupina CH a W je atom kyslíku.
26. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde X2 a X3 jsou skupina CH, Χχ je atom dusíku, Z je atom kyslíku, Y je atom kyslíku, Rx je atom vodíku, W je atom kyslíku a A, R2, R3, Ζχ, m a jsou definovány v nároku 1, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XIX:
reaguje s pyridinem a sloučeninou V obecného vzorce O=C=N-R3, kde R3 je stejná, jako bylo definováno v nároku 1, za vzniku sloučeniny obecného vzorce XX:
kde R3 je stejná, jako bylo definováno výše, jmenovaná sloučenina obecného vzorce XX se reaguje v přítomnosti manganistanu draselného za získání sloučeniny obecného vzorce XXI:
kde R3 je definovaná výše, jmenovaná sloučenina obecného vzorce XXI se reaguje v přítomnosti SOC12 a popřípadě rozpouštědla za získání sloučeniny obecného vzorce XXII:
jmenovaná sloučenina obecného vzorce XXII se reaguje sloučeninou obecného vzorce XVI:
-OH (XVI) kde A, R2, Zi, man jsou stejné, jako bylo definováno v nároku
1/ za získání sloučeniny obecného vzorce XXIV:
329 »· 99 9» 9999 • * 9 · · · 1 a ··♦ · 9 9 99 a .······ · · « • · 9 9 · · a ·*·· ·Φ 99 999 »
• 9
9 9 9
9 9999 • · ♦
Η (XXIV) kde Χ2 a Χ3 jsou skupina CH a A, n, m, Ζχ, R2 a R3 jsou stejné, jako bylo definováno výše.
27. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde X2 a X3 jsou skupina CH, Χχ je atom dusíku, Z je skupina -NR7, kde R7 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, W je atom kyslíku a Y je atom kyslíku, vyznačuj ící se tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XXV:
(XXV) reaguje v prvním kroku s dimethylacetalem N,N’-dimethylformamidu za varu v dimethylformamidu a v druhém kroku se reaguje s N-jodsukcinimidem za získání sloučeniny vzorce XXVI:
potom následuje reakce sloučeniny obecného vzorce XXVI s ethylakrylátem v přítomnosti palladiumdiacetátu, jodidu měďného a báze za získání sloučeniny obecného vzorce XXVII:
330 • · ···· • <· · • · ··· • · · • · · · ···· • · · · • · · ·· «
EtO
Me (XXVH) a potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXVII v přítomnosti hydroxidu lithného za získání sloučeniny obecného vzorce XXVIII:
HO
Me jmenovaná sloučenina vzorce XXVIII:
se buď reaguje v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je TOTU, se sloučeninou vzorce VII:
kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Zx, man jsou definovány v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce XXIX:
• · · · ·· ···· ·· · ···· ··· ··· ··· · · · · · · ··· • · · · · · · · · ····· ···· ·· ·· ··· ·· «
331 (XXIX) a X2 a X3 jsou kde A, R2, R7, Ζχ, man jsou definovány výše, každá skupina -CH, nebo se reaguje v prvním kroku s chloridem hlinitým v přítomnosti benzenu a v druhém kroku v přítomnosti aktivátoru kyseliny, jako je TOTU, se sloučeninou vzorce VII:
(VH) kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Ζχ, man jsou definovány v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce XXX:
{XXX) kde A, R2, R7, Ζχ, každá skupina -CH, man jsou definovány výše a X2 a X3 jsou potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXX se sloučeninou vzorce R3-X, kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro • · · · · ·
332 sloučeninu vzorce I, v přítomnosti báze za získání sloučeniny vzorce XXXI:
(XXXI)
28. Způsob přípravy sloučeniny obecného vzorce I, kde Χχ a X3 jsou skupina CH, X2 je atom dusíku, Z je skupina -NR7, kde R7 je definovaná pro sloučeninu vzorce I, W je atom kyslíku a Y je atom kyslíku, vyznačující se tím, že zahrnuje krok, při kterém se sloučenina obecného vzorce XXXII:
reaguje v prvním kroku s oxidem seleničitým v přítomnosti aktivátoru kyseliny, v druhém kroku s dimethylhydrazinem a ve třetím kroku s dimethylacetalem N,N'-dimethylformamidu za varu v dimethylformamidu, za získání sloučeniny vzorce XXXIII:
eman) potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXXIII s methylakrylátem v přítomnosti palladiumdiacetátu za získání sloučeniny obecného vzorce XXXIV:
• · · · · · • · potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXXIV s chlorbenzenem a kyselinou octovou za získání sloučeniny vzorce XXXV:
potom následuje reakce sloučeniny vzorce XXXV v přítomnosti báze za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVI:
jmenovaná sloučenina vzorce XXXVI:
TOTU, se buď reaguje v přítomnosti aktivátoru kyseliny, se sloučeninou vzorce VII:
jako je (VH) kde R7 je vybraná ze skupiny, alkylová skupina obsahující 1 až kterou tvoří atom vodíku, 6 atomů uhlíku, arylalkylová • · ···· ·· ·· ··· ·· ·
334 skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Ζχ, man jsou definovány v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVII:
(xxxvn) kde A, R2,
R7, Ζχ, m a n jsou definovány výše a Χχ a X3 jsou každá skupina -CH, nebo se reaguje v prvním v přítomnosti benzenu a ve aktivátoru kyseliny, jako je TOTU, kroku s chloridem hlinitým druhém kroku v přítomnosti se sloučeninou vzorce VII:
V7 ^NH (VH) kde R7 je vybraná ze skupiny, kterou tvoří atom vodíku, alkylová skupina obsahující 1 až 6 atomů uhlíku, arylalkylová skupina obsahující v alkylové části 1 až 6 atomů uhlíku, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Ζχ, man jsou definovány v popise vynálezu, za získání sloučeniny obecného vzorce XXXVIII:
(χχχνπΐ) » · 44 4
4 4 4 > 4 4 4 4
444 4 4 4 4 1
4444 44
335 kde A, R2, R7, Ζχ, man jsou definovány výše a Χχ a X3 jsou každá skupina -CH, potom následuje reakce sloučeniny obecného vzorce XXXVIII se sloučeninou obecného vzorce R3-X, kde R3 je stejná, jako bylo definováno pro sloučeninu obecného vzorce I, v přítomnosti báze, za získání sloučeniny vzorce XXXIX:
(XXXIX)
29. Farmaceutická kompozice, vyznačující se tím, že obsahuje sloučeninu podle kteréhokoli z nároků 1 až 15 a farmaceuticky přijatelnou přísadu.
30. Použití sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pro přípravu léčebného prostředku určeného pro léčení onemocnění nebo stavu zahrnujícího léčbu inhibici matricové metaloproteázy typu 13.
31. Použití podle nároku 30, kdy léčeným onemocněním je artritida, revmatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodontální onemocnění, zánětlivé střevní onemocnění, psoriáza, mnohočetná skleróza, srdeční nedostatečnost, atheroskleróza, astma, chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), maculární degradace spojená s věkem (ARMD) a rakovina.
32. Použití podle nároku 31, kdy onemocněním je artritida.
33. Použití podle nároku 31, kdy onemocněním je osteoartritida .
• · • · · • · · · ·»· · · · • · · · · · · · · · · · ·· ··· · «·· · ···· ··· · · ···· ···· ·· ·· ··· ·· ·
336
34. Použití podle nároku 31, kdy onemocněním je revmatoidní artritida.
35. Způsob léčení onemocnění nebo stavu zahrnujícího léčbu inhibici MMP-13, vyznačující se tím, že zahrnuje podávání účinného množství sloučeniny podle kteréhokoli z nároků 1 až 16 pacientovi.
36. Způsob léčení podle nároku 35, vyznačující se tím, že onemocnění nebo stav jsou vybrány ze skupiny, kterou tvoří artritida, revmatoidní artritida, osteoartritida, osteoporóza, periodontální onemocnění, zánětlivé střevní onemocnění, psoriáza, mnohočetná skleróza, srdeční nedostatečnost, atheroskleróza, astma, chronické obstrukční plicní onemocnění (COPD), maculární degradace spojená s věkem (ARMD) a rakovina.
37. Způsob léčení podle nároku 35, vyznačující se tím, že onemocněním je artritida.
38. Způsob léčení podle nároku 35, vyznačující se tím, že onemocněním je osteoartritida.
39. Způsob léčení podle nároku 35, vyznačující se tím, že onemocněním je revmatoidní artritida.
CZ20032142A 2001-02-14 2002-02-11 Chinazoliny jako inhibitory MMP-13, způsob jejich přípravy a jejich použití CZ20032142A3 (cs)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26866101P 2001-02-14 2001-02-14

Publications (1)

Publication Number Publication Date
CZ20032142A3 true CZ20032142A3 (cs) 2004-12-15

Family

ID=23023949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CZ20032142A CZ20032142A3 (cs) 2001-02-14 2002-02-11 Chinazoliny jako inhibitory MMP-13, způsob jejich přípravy a jejich použití

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20020193377A1 (cs)
EP (1) EP1368324A1 (cs)
JP (1) JP2004523546A (cs)
KR (1) KR20030074827A (cs)
CN (1) CN1537105A (cs)
AP (1) AP2003002841A0 (cs)
AR (1) AR032676A1 (cs)
BG (1) BG108091A (cs)
BR (1) BR0207268A (cs)
CA (1) CA2437122A1 (cs)
CZ (1) CZ20032142A3 (cs)
EA (1) EA200300792A1 (cs)
EC (1) ECSP034730A (cs)
EE (1) EE200300384A (cs)
HU (1) HUP0303164A2 (cs)
IL (1) IL157109A0 (cs)
IS (1) IS6886A (cs)
MA (1) MA26994A1 (cs)
MX (1) MXPA03007248A (cs)
NO (1) NO20033593L (cs)
OA (1) OA12550A (cs)
PA (1) PA8539401A1 (cs)
PE (1) PE20021005A1 (cs)
PL (1) PL367396A1 (cs)
SK (1) SK10012003A3 (cs)
SV (1) SV2003000876A (cs)
TN (1) TNSN03045A1 (cs)
UY (1) UY27173A1 (cs)
WO (1) WO2002064572A1 (cs)
ZA (1) ZA200306008B (cs)

Families Citing this family (68)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DOP2002000334A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
WO2003076416A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Warner-Lambert Company Llc Oxo azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
AU2003281169A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
WO2004007024A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
BR0312744A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Associação de um inibidor carboxìlico alostérico da metaloproteinase-13 de matriz com um inibidor selectivo da ciclooxigenase-2, à excepção do celecoxib ou valdecoxib
MXPA05000729A (es) * 2002-07-17 2005-04-08 Warner Lambert Co Combinacion de un inhibidor alosterico de metaloproteinasa-13 de matriz con celecoxib o valdecoxib.
AU2003249540A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250470A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
AU2003250466A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2003253176A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Monocyclic derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
AU2003253150A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001784A (es) * 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de isoquinolina como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
WO2004014908A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
ES2283851T3 (es) 2002-08-13 2007-11-01 Warner-Lambert Company Llc Derivados de pirimidin-2,4-diona como inhibidores de las metaloproteinasas de matriz.
WO2004014869A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014354A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003253186A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014866A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014921A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249539A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004052890A1 (en) * 2002-12-06 2004-06-24 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Heterocyclic compounds, methods of making them and their use in therapy
WO2004060878A2 (en) * 2002-12-31 2004-07-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatases
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
WO2005016926A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Warner-Lambert Company Llc Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors
WO2005019188A1 (ja) * 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited 縮合ピリミジン誘導体およびその用途
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
ATE533490T1 (de) 2004-05-06 2011-12-15 Warner Lambert Co 4-phenylamino-chinazolin-6-yl-amide
DK1860098T3 (da) * 2005-03-16 2012-12-17 Toyama Chemical Co Ltd Nyt anthranilsyrderivat eller salt deraf
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
EP3255045A1 (en) 2007-02-16 2017-12-13 Debiopharm International SA Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
US8633211B2 (en) 2007-03-06 2014-01-21 Novartis Ag Bicyclic organic compounds suitable for the treatment of inflammatory or allergic conditions
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
MX2010007419A (es) 2008-01-04 2010-11-12 Intellikine Inc Ciertas entidades quimicas, composiciones y metodos.
CA2726164A1 (en) 2008-05-27 2009-12-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
WO2010132815A1 (en) 2009-05-15 2010-11-18 The Research Foundation Of State University Of New York Curcumin analogues as zinc chelators and their uses
EP2266984A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Pyrido[2,3-d]pyrimidines as Wnt antagonists for treatment of cancer and arthritis
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
EP2663309B1 (en) 2011-01-10 2017-03-15 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Processes for preparing isoquinolinones and solid forms of isoquinolinones
EP2736330A4 (en) * 2011-07-29 2015-05-27 Tempero Pharmaceuticals Inc COMPOUNDS AND METHODS
FR2991578B1 (fr) * 2012-06-06 2019-12-27 L'oreal Composes pour application anti-age et peau seche
BR112014031635B1 (pt) 2012-06-19 2022-01-11 Debiopharm International Sa Derivados de pró-fármaco de (e)-n-metil-n-( (3-metilbenzofuran-2-il) metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8- tetraidro- 1, 8- naftirindin-3-il) acrilamida
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
RU2702908C2 (ru) 2012-11-01 2019-10-14 Инфинити Фармасьютикалз, Инк. Лечение злокачественных опухолей с использованием модуляторов изоформ pi3-киназы
ITMI20130646A1 (it) * 2013-04-19 2014-10-20 Univ Bologna Alma Mater Composti chinazolindionici con attività inibente sulle sirtuine
CN103664767A (zh) * 2013-12-06 2014-03-26 常熟市联创化学有限公司 一种2,6-吡啶二甲酸的制备方法
US20150320755A1 (en) 2014-04-16 2015-11-12 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016023831A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
JP6573968B2 (ja) * 2014-08-11 2019-09-11 ハイドラ バイオサイエンシズ インコーポレイテッドＨｙｄｒａ Ｂｉｏｓｃｉｅｎｃｅｓ，Ｉｎｃ． ＴＲＰＣ５調節因子としての、精神神経障害の処置のためのチエノおよびフロ［２，３−ｄ］ピリミジン−２，４［１Ｈ，３Ｈ］−ジオン誘導体
WO2016023825A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
WO2016023830A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
JPWO2016039408A1 (ja) 2014-09-11 2017-06-22 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
BR112018016721A2 (pt) 2016-02-26 2018-12-26 Debiopharm Int Sa uso de di-hidrogeno fosfato de {6-[(e)-3-{metil[(3-metil-1-benfofuran-2-iol)metil]amino)-3-xopro-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-di-hidro-1,8-naftiridin-1(2h)-il}metila e composição farmacêutica para tratamento de infecções bacterianas associadas ao pé diabético
AU2017281797A1 (en) 2016-06-24 2019-01-24 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
BR112021015825B1 (pt) 2019-02-14 2024-03-12 Debiopharm International S.A. Formulação de afabicina e método para obtenção da mesma
US12414958B2 (en) 2019-06-14 2025-09-16 Debiopharm International S.A. Medicament and use thereof for treating bacterial infections involving biofilm
CN111116494B (zh) * 2019-12-31 2022-08-16 江苏中旗科技股份有限公司 一类含喹唑啉二酮结构的酰胺类化合物、其制备方法与应用
CN115978796B (zh) * 2022-12-26 2025-03-07 烟台宁远药业有限公司 取代含氮喹唑啉酮类化合物的合成方法

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU119879A1 (ru) * 1958-10-21 1958-11-30 В.М. Нестеров Способ получени 1,3-диметил-4-имино-5,-изонитрозоурацила
CA764962A (en) * 1962-03-22 1967-08-08 Ohnacker Gerhard Pyrido-pyrimidines
CA762455A (en) * 1962-03-22 1967-07-04 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pyrido-pyrimidines
DK408574A (cs) * 1973-09-06 1975-05-05 Ciba Geigy Ag
DE3502590A1 (de) * 1985-01-26 1986-07-31 Gödecke AG, 1000 Berlin 5-alkoxy-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3502742A1 (de) * 1985-01-28 1986-07-31 Gödecke AG, 1000 Berlin 5-oxo-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
GB9214053D0 (en) * 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
US5281602A (en) * 1993-04-23 1994-01-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-D]pyrimidin-4(3H)-ones
DE59408453D1 (de) * 1993-04-23 1999-08-12 Hoechst Ag Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
ES2153975T3 (es) * 1995-08-02 2001-03-16 Uriach & Cia Sa J Derivados de pirimidona con actividad antifungica.
ZA974030B (en) * 1996-05-15 1998-02-19 Bayer Ag Inhibition of matrix metalloproteases by substituted biaryl oxobutyric acids.
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
AU741768B2 (en) * 1996-12-09 2001-12-06 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
WO1999064400A1 (en) * 1998-06-12 1999-12-16 Vertex Pharmaceuticals Incorporated INHIBITORS OF p38
PA8539301A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
US20030114666A1 (en) * 2001-06-19 2003-06-19 Ellsworth Edmund Lee Antibacterial agents
US7038048B2 (en) * 2002-05-23 2006-05-02 Cytokinetics, Inc. 3H-pyridopyrimidin-4-one compounds, compositions, and methods of their use
WO2004007025A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
AU2003281169A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
BR0312744A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Associação de um inibidor carboxìlico alostérico da metaloproteinase-13 de matriz com um inibidor selectivo da ciclooxigenase-2, à excepção do celecoxib ou valdecoxib
BR0312708A (pt) * 2002-07-17 2005-04-26 Warner Lambert Co Combinação de um inibidor alcina alostérico de metaloproteinase-13 de matriz com celecoxib ou valdecoxib
AU2003253150A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250466A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
WO2004014921A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001784A (es) * 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de isoquinolina como inhibidores de metaloproteinasa de matriz.
WO2004014869A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014388A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
MXPA05001642A (es) * 2002-08-13 2005-04-25 Warner Lambert Co Derivados de naftaleno como inhibidores de metaloproteinasas de matriz.
AU2003253149A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3,4-dihydroquinolin-2-one, 5,6-fused oxazin-3-one, and 5,6-fused thiazin-3-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014354A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7439249B2 (en) * 2002-12-31 2008-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatases
WO2004112793A1 (en) * 2003-05-23 2004-12-29 Chiron Corporation Guanidino-substituted quinazolinone compounds as mc4-r agonists
US7462721B2 (en) * 2003-09-19 2008-12-09 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
KR20030074827A (ko) 2003-09-19
HUP0303164A2 (hu) 2004-01-28
ECSP034730A (es) 2003-12-01
EE200300384A (et) 2003-12-15
US20020193377A1 (en) 2002-12-19
WO2002064572A1 (en) 2002-08-22
SK10012003A3 (sk) 2004-09-08
MA26994A1 (fr) 2004-12-20
IL157109A0 (en) 2004-02-08
SV2003000876A (es) 2003-08-19
UY27173A1 (es) 2002-09-30
JP2004523546A (ja) 2004-08-05
PE20021005A1 (es) 2002-11-27
OA12550A (en) 2006-06-05
CN1537105A (zh) 2004-10-13
NO20033593D0 (no) 2003-08-13
BG108091A (en) 2004-12-30
EP1368324A1 (en) 2003-12-10
AR032676A1 (es) 2003-11-19
IS6886A (is) 2003-07-24
BR0207268A (pt) 2005-03-15
NO20033593L (no) 2003-08-13
TNSN03045A1 (en) 2005-12-23
CA2437122A1 (en) 2002-08-22
ZA200306008B (en) 2005-01-26
EA200300792A1 (ru) 2004-02-26
MXPA03007248A (es) 2005-02-14
PL367396A1 (en) 2005-02-21
PA8539401A1 (es) 2002-10-28
AP2003002841A0 (en) 2003-09-30

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CZ20032142A3 (cs) Chinazoliny jako inhibitory MMP-13, způsob jejich přípravy a jejich použití
EP1362048B1 (en) Triazolo compounds as mmp inhibitors
DE69233113T2 (de) Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
JP2923742B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
JP2763036B2 (ja) 複素環化合物
US20030176454A1 (en) N-coating heterocyclic compounds
US20050004126A1 (en) Method of determining potential allosterically-binding matrix metalloproteinase inhibitors
EA019027B1 (ru) Производные флуорена, содержащие их композиции и применение
WO1999000372A1 (fr) Sulfamides et leur utilisation medicale
EP2234486A1 (en) Benzimidazoles and analogs as rho kinase inhibitors
SK17132002A3 (sk) Substituované pyrolopyridinónové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy
JP2002511462A (ja) ビトロネクチンアンタゴニストとしてのヘテロ環式グリシルβ−アラニン誘導体
KR20080087070A (ko) 피리미딘 또는 트리아진 융합된 비시클릭 메탈로프로테아제억제제
TW200536545A (en) Pyrazine derivatives and pharmaceutical use thereof
JP2007507546A (ja) キナーゼ阻害剤としての１，６−二置換アザベンゾイミダゾールの調製
CZ114593A3 (en) Imidazopyridine derivatives, process of their preparation and pharmaceutical preparations in which they are comprised
WO2003033478A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors
EP0834512A1 (en) Tricyclic benzazepine compounds
JPH10226685A (ja) ピリジン誘導体、その製法及びその合成中間体
AU2002253070A1 (en) Quinazolines as MMP-13 inhibitors
WO2010129848A2 (en) 2,6-dioxo-1,2,3,6-tetrahydropyrimidine-4-carboxamides
AU2007202607B2 (en) Substituted Pyridinones as Modulators of p38 MAP Kinase
EP1465878A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors
HK1190396B (en) Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
HK1190396A (en) Hedgehog antagonists having zinc binding moieties