KR20030074827A - Ｍｍｐ-13 억제제로서의 퀴나졸린 - Google Patents

Ｍｍｐ-13 억제제로서의 퀴나졸린 Download PDF

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니콜 챈텔-바비언
베르나르 고딜리에르
앙리 자코벨리
대니얼 프레드 오트와인
윌리엄 체스터 패트
리 팜
캐더린로즈 코스틀랜
마이클 윌리엄 윌슨
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워너-램버트 캄파니 엘엘씨
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Abstract

본 발명은 화학식(I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것으로, 여기서, R1은 수소, 아미노, 알킬, 알케닐, 아미노알킬, 아릴, 아릴알킬, 헤테로사이클, 및 시클로알킬알킬, (임의로 치환된)을 나타내고, W는 산소, 황, 또는 =N-R'(여기서 R'은 명세서에 정의한 바와 같다)을 나타내고, X1, X2및 X3는 질소 또는 -C-R6(여기서 R6는 명세서에 정의한 바와 같다)을 나타내고, Y는 산소, 황, -NH, 또는 -N(C1-C6)알킬을 나타내고, Z는 산소, 황, -NR7(여기서 R7은 명세서에 정의한 바와 같다), 및 임의로 탄소 원자를 나타내고, n은 1 내지 8의 정수이고, Z1은 -CR8R9(여기서, R8및 R9는 명세서에 정의한 바와 같다)을 나타내고, A는 방향족 또는 비방향족, 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭 고리 시스템을 나타내고, m은 0 내지 7의 정수이고, R2기(들)은 명세서에 정의한 바와 같고, R3는 수소, 알킬, 알케닐, 알키닐, 또는 다음 화학식의 기(여기서, Z2, B, R5, P 및 q는 명세서에 정의한 바와 같다)를 나타낸다. 상기 화합물을 포함하는 약제는 유형-13 기질 메탈로프로테아제의 특정 억제제로서 유용하다.

Description

ＭＭＰ-13 억제제로서의 퀴나졸린{QUINAZOLINES AS MMP-13 INHIBITORS}
기질 메탈로프로테아제 (matrix metalloprotease: MMPs)는 연골, 힘줄 및 관절과 같은 세포외 기질 조직의 재생에 관련되는 효소이다. MMP는 세포외 기질 조직을 분해시키는데, 비병리적인 생리적 상태에서는 동시에 재생이 이루어져서 이를 보상한다.
정상적인 생리적 조건하에서는, 메탈로프로테아제의 조직 억제제(tissue inhibitor의 metalloprotease: TIMPs)와 같은 MMP를 억제하는 특수 단백질에 의해 이러한 극도로 공격적인 펩테드분해효소의 활동이 제어된다.
MMP 및 TIMP 활성의 국소적 평형은 세포외 기질의 재생에 중요하다. 상기 평형이 변화되면 억제제에 비하여 과량의 활성 MMP가 생기게 되고, 이는 연골의 병리적 분해를 유도하는데, 이는 특히 류마토이드 관절염 및 골관절염에서 관찰된다.
병리적 상황에서는 류마토이드 관절염 또는 골관절염와 같은 류마티스성 질환에서와 같이 관절연골의 비가역적인 분해가 일어난다. 이러한 병리상태에서는, 연골 분해 과정이 우세하게 되어 조직의 붕괴를 일으키고, 기능의 손실을 가져온다.
현재까지 20 가지 이상의 상이한 기질 메탈로프로테아제가 확인되어 왔으며, 콜라겐분해효소, 젤라틴분해효소, 스트로멜라이신(stromelysin), 멤브레인-형 MMP (MT-MMPs)의 4개의 군으로 각각 분류되었다.
기질 메탈로프로테아제-13 (MMP-13)은, 연골세포가 연골의 분해를 지시하는 병리과정을 보이는 골관절염에서 관찰되는 우세한 콜라겐분해효소를 이루는 콜라겐분해효소형 MMP이다.
종래 기술에서는 관절염, 류마토이드 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주 질환, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증, 심부전증, 죽상경화증, 천식, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 나이-관련 황반 변성 (ARMD) 및 암과 같은 세포외 기질 조직의 재생의 불균현을 예방하고(하거나) 교정하기 위한 신규한 MMP 억제제, 보다 특히 MMP-13 억제제에 대한 요구가 있다.
MMP-억제제 화합물은 알려져있다. 몬태나(Montana) 및 백스터(Baxter) (2000) 또는 클라크(Clark) 등에 의해 기술된 바와 같은 MMP-억제제의 대부분은 단일 MMP에 대해 선택적이지 않다.
종래 기술에서는 세포외 기질의 붕괴 및 암과 연관된 병리증상을 치료하는데 사용될 수 있는 치료제를 풍부히 하기 위한 기질 메탈로프로테아제-13에 대하여 활성인 신규 저해제에 대한 요구가 있다.
본 발명은 기질 메탈로프로테아제-13 (MMP-13) 억제제를 사용하는 치료와 관련된 징후를 치료하기 위한 약제 제조에 유용한 신규한 치환된 퀴나졸린에 관한 것이다. 상기 약제는 특히 류마토이드 관절염 또는 골관절염과 같은 특정 염증성 증상 뿐 아니라 암과 같은 특정 증식성 증상의 치료에 적합하다.
발명의 요약
본 발명은 화학식(I)의 치환된 퀴나졸린, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다:
상기 식에서:
R1은 수소, 아미노이거나,
(C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, 및 3원 내지 6원 시클로알킬 (C1-C6)알킬(여기서 상기 기들은 치환되지 않거나 아미노, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로 (C1-C6)알킬, C(=O)OR4, OR4및 SR4[여기서 R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다]로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된다)을 나타내고,
W는 산소 원자, 황 원자, 또는 =N-R' 기(여기서 R'은 (C1-C6)알킬, 히드록실, 또는 시아노를 나타낸다)을 나타내고,
X1, X2및 X3은 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 -C-R6기(여기서 R6은 수소, (C1-C6)알킬, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 히드록실, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로 부터 선택된 기를 나타낸다)을 나타내는데, 단, X1, X2및 X3중 2개 이하가 동시에 질소 원자를 나타내고,
Y는 산소 원자, 황 원자, -NH, 및 -N(C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
Z는 산소 원자, 황 원자를 나타내거나
-NR7기(여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타낸다)이거나,
Y가 산소 원자, 황 원자, 또는 -N(C1-C6)알킬기인 경우, Z는 임의로 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클 또는 시클로알킬로 치환된 탄소원자를 임의로 나타내고,
n은 1 내지 8의 정수이고,
Z1은 -CR8R9(여기서 R8및 R9는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 아미노, OR4, SR4또는 C(=O)OR4[여기서 R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다]을 나타낸다)인데,
n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 하나 이상의 다중 결합을 함유하고(하거나), 탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있고,
탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자로 치환된 경우, -C(=Y)-Z- 기는 일반식(I)에서 임의로 부재할 수도 있고,
A는 방향족 또는 비방향족, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클, 및
동일하거나 상이할 수 있으며 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 두개의 방향족 또는 비방향족으로 구성된 비사이클로부터 선택된 기를 나타내고,
m은 0 내지 7의 정수이고,
R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, SCF3, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11, -(CH2)kC(=O)NR1OR11, 및 -X4-R12으로부터 선택되는데,
여기서 X5는 산소, 하나 또는 두개의 산소 원자로 임의로 치환된 황, 및 수소 또는 (C1-C6)알킬로 치환된 질소로부터 선택된 기를 나타내고,
k는 0 내지 3의 정수이고,
R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
X4는 단일 결합, -CH2-, 산소 원자, 하나 또는 두개의 산소 원자로 임의로 치환된 황, 및 수소 또는 (C1-C6)알킬로 치환된 질소로부터 선택된 기를 나타내고,
R12는 방향족 또는 비방향족, 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭인, 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실 및 아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된, 5원 또는 6원 고리이고, 상기 고리가 헤테로시클릭인 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
R3은 수소이거나,
(C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐(여기서 상기 기는 치환되지 않거나, 아미노, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 시클로알킬, -C(=O)NR10R11, -C(=O)OR10, OR10, 및 SR10[여기서, R10및 R11, 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다]으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된다)이거나,
하기 화학식의 기인데,
여기서, p는 0 내지 8의 정수이고,
Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 아미노, OR4, SR4및 -C(=O)OR4[여기서 R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다]이고, p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나 이상의 다중 결합을 함유하고(하거나), 탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있고,
B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 모노사이클, 및
질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 동일하거나 상이할 수 있는, 두개의 방향족 또는 비방향족, 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클로부터 선택된 기를 나타내고,
q는 0 내지 7의 정수이고,
R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)C(=O)OR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -C(=O)O-(CH2)k2-C(=O)OR18, -X7(CH2)kC(=O)NR15R16, -(CH2)kC(=O)NR15R16, -R19-C(=O)OR15, -X6-R20, 및 -C(=O)-R21-NR15R16으로부터 선택되는데,
X7은 산소원자, 하나 또는 두개의 산소 원자로 임의로 치환된 황, 및 수소 또는 (C1-C6)알킬로 치환된 질소로부터 선택된 기를 나타내고,
k는 0 내지 3의 정수이고,
k1은 0 내지 2의 정수이고,
k2는 1 내지 4의 정수이고,
R15, R16및 R17, 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
R18은 (C1-C6)알킬, -R21-NR15R16, - R21-NR15-C(=O)-R21-NR16R17, 및 -C(=O)O-R21-NR15R16으로부터 선택된 기(여기서, R21은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기이고, 및 R15, R16및 R17는 상기 정의한 바와 같다)를 나타내고,
R19는 (C3-C6) 시클로알킬기를 나타내고,
X6은 단일 결합, -CH2-, 산소 원자, 하나 또는 두개의 산소 원자로 임의로 치환된 황, 및 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기로 치환된 질소 원자로부터 선택된 기를 나타내고,
R20은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, 테트라졸, 아미노, 및 -C(=O)OR4(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되는, 방향족 또는 비방향족, 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭, 5원 또는 6원 고리를 나타내고, 상기 고리가 헤테로시클릭인 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하는데,
단, X1이 질소 원자를 나타내는 경우, X2는 메틸기 또는 NH-CH3으로 치환된 탄소 원자를 나타낼 수 없다.
본 발명의 화합물은 효소 기질 메탈로프로테아제-13 (MMP-13)의 억제제, 특히, 선택적인 억제제로서 유용하다.
본 발명은 또한, 화학식 (I)의 화합물의 합성에 중간체로서 주로 사용되는 화합물에 관한 것이다. 상기 중간체 화합물은 하기 화학식(III)을 갖는다:
여기서,
R3은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 또한, 하기 화학식(IV)을 갖는 화학식 (I)의 화합물의 합성에 중간체로서 주로 사용되는 화합물에 관한 것이다:
여기서,
R1및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
본 발명은 또한,
R2, R3, Z1, A, n 및 m이 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고,
X1, X2, X3이 각각 -C-R6기(여기서, R6는 수소 원자이다)이고,
Y가 O이고,
Z가 -N-R7(여기서 R7은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다)이고,
W가 O인 화학식(I)의 화합물의 제조방법에 관한 것이다.
상기 방법은 화학식(II)의 화합물을 피리딘 및 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하는 단계, Li0H의 존재하에 상기 화학식(VI)의 화합물을 반응시켜 R3이 상기 언급한 바와 같은 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
여기서, R3는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
<화학식 III>
상기 합성 방법의 다음 단계에서는 O-[(에톡시카르보닐)시아노메틸렌 아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트 (TOTU)와 같은 산 활성화제의 존재하에 상기 수득한 화학식(III)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜, R1이 수소를 나타내고, X1, X2및 X3이 각각 -C-R6(여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다)이고, Y가 O이고, Z가 N-R7이고, W가 O이고, A, R2, Z1, n 및 m는 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 수득한다:
여기서,
R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
A, R2, Z1, n 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
특히, W가 O이고, Y가 O이고, Z가 O인 경우, 화학식(III)의 화합물을 화학식(XVI)의 화합물과 반응시켜 화학식(XVII)의 화합물을 수득하고, 염기 존재하에서 화학식(XVII)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물, X-R1(여기서 R1은 화학식(I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이다)과 반응시켜,
X1, X2및 X3가 각각 -C-R6(여기서 R6은 상기 정의한 바와 같다)이고, W가 O이고, Y가 O이고, Z가 0이고, R1, R2, R3, Z1, A, n 및 m가 상기 정의한 바와 같은화학식(I)의 화합물을 수득할 수 있다:
<화학식 III>
여기서, R3는 화학식(I)의 화합물에 정의한 바와 같다.
여기서, Z1, A, R2, n 및 m은 화학식(I)의 화합물에 정의한 바와 같다.
여기서, A, R2, R3, Z1, m 및 n은 화학식(I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고, X1, X2및 X3는 각각 -C-R6(여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다)이다.
특히, X2및 X3이 각각 -C-R6(여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다)이고, X1은 N이고, Z는 O이고, Y는 O인 경우, 화학식(XIX)의 화합물을 피리딘 및 화학식(V)의 화합물, O=C=N-R3(여기서, R3는 화학식(I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다)과반응시켜 화학식(XX)의 화합물을 수득하는 단계, 화학식(XX)의 화합물을 KMnO4의 존재하에 반응시켜 화학식(XXI)의 화합물을 수득하는 단계, 화학식(XXI)의 화합물을 SOCl2및 CHCl3의 존재하에 반응시켜 화학식(XXII)의 화합물을 수득하는 단계, 및 화학식(XXII)의 화합물을 화학식(XVI)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물(여기서, A, R2, R3, Z1, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, X2및 X3는 각각 -C-R6[여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다]이고, R3는 화학식(I)에 대하여 정의한 바와 같다)을 수득하는 단계를 포함하는 방법에 의해 상응하는 정의를 갖는 화학식(I)의 화합물을 수득한다:
여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
<화학식 XVI>
여기서, A, R2, Z1, n 및 m은 화학식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
여기서, A, R2, R3, Z1, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, X2및 X3는 각각 -C-R6(여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다)이고, R3는 화학식(I)에 대하여 정의한 바와같다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 기질 메탈로프로테아제, 보다 특히 유형-13 기질 메탈로프로테아제 (MMP-13)의 저해에 의한 치료 방법에 관련된 질환 또는 징후를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한, 유효량의 화학식 (I)의 화합물을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, 기질 메탈로프로테아제, 보다 특히 타입-13 기질 메탈로프로테아제 (MMP-13)의 저해에 의한 치료 방법에 관련된 질환 또는 징후를 치료하기 위한 방법에 관한 것이다.
발명의 상세한 설명
본 발명자는 본 발명에 따른 신규한 화합물은 기질 메탈로프로테아제 억제제, 보다 특정하게는 신규한 화합물이 MMP-13 억제제임을 확인하였다.
본 발명의 한 가지 주제는 화학식 (I)의 치환된 퀴나졸린 또는 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 및 그의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다.
<화학식 I>
여기서, R1, R2, R3, X1, X2, X3, W, Y, Z, Z1, n 및 m는 화학식 (I)의 화합물에서 상기 정의한 바와 같다.
본 발명은 특히
R1이 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 3원 내지 6원 시클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고,
W가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
X1이 질소 원자 또는 -C-R6(여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내고,
X2및 X3가 각각 -C-R6(여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내고,
Y가 산소 원자를 나타내고,
Z가 산소 원자 또는 -NR7(여기서 R7은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
n이 1 내지 6의 정수이고,
Z1이 -CR8R9(여기서, R8은 수소 원자를 나타내고, R9는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다)를 나타내고,
n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 이중 결합을 포함하거나,
탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 또는 치환되지 않거나하나 또는 2개의 산소로 치환된 황 원자로 대체될 수 있고,
A가 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 피페리딜, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 및 인돌릴로부터 선택된 기를 나타내고,
m이 0 내지 7의 정수이고,
R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11, -(CH2)kC(=O)NR1OR11, 및 -X4-R12으로부터 선택되는데,
여기서 X5는 O, S 또는 NH를 나타내고, k는 0 내지 3의 정수이고, R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, X4는 단일 결합, -CH2-, 또는 산소 원자를 나타내고, R12는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실 및 아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타내는
화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
R3가 수소, (C1-C6)알킬 또는 하기 화학식의 기(여기서, p는 0 내지 3의 정수이다)이고,
Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 또는 페닐로부터 선택된 기를 나타낸다)을 나타내는데,
p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나,
탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 탄소 원자 중 하나가 산소 원자, 치환되지 않거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치한된 황 원자, 비치환되거나 (C1-C6)알킬, 또는 카르보닐 기로 치환된 질소원자로 대체되고,
B는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라자닐, 나프틸 및 인돌릴로부터 선택된 기를 나타내고,
q는 0 내지 3의 정수이고,
R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)COR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)NR15R16, 및 -(CH2)kC(=O)NR15R16으로부터 선택되는데,
X7은 S, O 또는 NH이고,
k는 0 내지 3의 정수이고,
k1은 0 내지 2의 정수이고,
k2는 1 내지 4의 정수이고,
R15, R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 보다 특히,
R1은 수소, 아미노,
(C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, 및 3원 내지 6원 시클로알킬 (C1-C6)알킬인데 (여기서, 상기 기는 치환되지 않거나 아미노, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, C(=O)OR4, OR4및 SR4[여기서 R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다]로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된다)로부터 선택되고,
W는 산소 원자, 황 원자, 또는 =N-R' 기(여기서 R'은 (C1-C6)알킬, 히드록실, 또는 시아노이다)을 나타내고,
X1은 질소 원자 또는 -C-R6기(여기서, R6은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내고,
X2및 X3은 서로 독립적으로, -C-R6기(여기서 R6는 수소, (C1-C6)알킬, 아미노, 히드록실 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타낸다)를 나타내고,
Y는 산소 원자를 나타내고,
Z는 산소 원자, 또는 -NR7기(여기서, R7는 수소, 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타낸다)를 나타내고
n은 1 내지 6의 정수이고,
Z1은 -CR8R9(여기서, R8및 R9는 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬 및 히드록실로부터 선택된 기이다)를 나타내는데,
n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 하나 이상의 다중 결합을 함유하거나,
탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 치환되지 않거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환되는 황원자, 또는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬로 치환되는 질소 원자로 대체될 수 있고,
A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 및 인돌릴로부터 선택된 기이고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11, -(CH2)kC(=O)NR1OR11, 및 -X4-R12으로부터 선택되는데,
여기서 X5는 O, S 또는 NH를 나타내고,
k는 0 내지 3의 정수이고,
R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
X4는 -CH2- 또는 산소 원자를 나타내고,
R12는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된 페닐을 나타내고,
R3은 수소, (C1-C6)알킬, 및
하기 화학식의 기인데,
여기서, p는 0 내지 6의 정수이고,
Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬 및 히드록시를 나타내는데,
p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나 이상의 다중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있고,
B는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라자닐, 나프틸 및 인돌릴로부터 선택된 기를 나타내고,
q는 0 내지 3의 정수이고,
R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)COR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)NR15R16, -(CH2)kC(=O)NR15R16및 -X6-R20으로부터 선택되는데,
X7은 S, O 또는 NH이고,
k는 0 내지 3의 정수이고,
k1은 0 내지 2의 정수이고,
k2는 1 내지 4의 정수이고,
R15, R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
X6은 단일 결합, -CH2-, 산소 원자, 또는 치환되지 않거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환된 황 원자를 나타내고,
R20은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실 및 아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되는, 방향족 또는 비방향족, 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭, 5원 또는 6원 고리(상기 고리가 헤테로시클릭인 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함한다)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
R1이 수소, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐, 아릴, 아릴 (C1-C6)알킬, 및 3원 내지 6원 시클로알킬 (C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
W가 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내고,
X1이 질소 원자 또는 -CH 기를 나타내고,
X2및 X3가 -CH 기를 나타내고,
Y가 산소 원자, 황 원자, -NH, 및 -N(C1-C6)알킬로부터 선택되는 기를 나타내고,
Z는 산소 원자 또는 -NH 기를 나타내고,
n은 1 내지 3의 정수이고,
Z1은 -CR8R9(여기서, R8및 R9는, 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬 및 히드록시로부터 선택된 기를 나타낸다)를 나타내는데,
n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환된 황 원자, 또는 -NH 기로 대체될 수 있고,
A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라자닐, 나프틸 및 인돌릴로부터 선택되는 기를 나타내고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11, -(CH2)kC(=O)NR1OR11, 및 -X4-R12으로부터 선택되는데,
여기서 X5는 O, S 또는 NH를 나타내고,
k는 0 내지 3의 정수이고,
R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
X4는 -CH2-, 또는 산소 원자를 나타내고, R12는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
R12는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된 페닐을 나타내고,
R3은 하기 화학식의 기인데,
여기서, p는 0 내지 3의 정수이고,
Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는, 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬 및 히드록시를 나타내는데,
p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있다)이고,
B는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라자닐, 나프틸 및 인돌릴로부터 선택된 기를 나타내고,
q는 0 내지 3의 정수이고,
R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)C(=O)OR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)NR15R16, -(CH2)kC(=O)NR15R16, 및 -X6-R20으로부터 선택되는데,
X7은 S, O 또는 NH이고,
k는 0 내지 3의 정수이고,
k1은 0 내지 2의 정수이고,
k2는 1 내지 4의 정수이고,
R15, R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
X6은 단일 결합, -CH2-, 산소 원자, 또는 치환되지 않거나 하나 또는 두개의산소 원자로 치환된 황 원자를 나타내고,
R20은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실 및 아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되는, 방향족 또는 비방향족, 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭, 5원 또는 6원 고리(상기 고리가 헤테로시클릭인 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함한다)를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
R1이 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 3원 내지 6원 시클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고,
W는 산소 원자를 나타내고,
X1은 -CH 기 또는 질소 원자를 나타내고,
X2및 X3는 각각 -CH 기를 나타내고,
Y는 산소 원자를 나타내고,
Z는 산소 원자 또는 -NH 기를 나타내고,
n은 1 내지 3의 정수이고,
Z1은 -CR8R9(여기서, R8및 R9는, 서로 독립적으로, 수소 및 메틸로부터 선택된 기를 나타내고,
n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 치환되지 않거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환된 황 원자, 또는 -NH 기로 대체될 수 있고,
A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 및 1,3-벤조디옥솔릴로부터 선택된 기를 나타내고,
m은 0 내지 3의 정수이고,
R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11및 -(CH2)kC(=O)NR1OR11으로부터 선택되는데,
여기서 X5는 O, S 또는 NH를 나타내고,
k는 0 내지 3의 정수이고,
R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
R3은 하기 화학식의 기인데,
여기서, p는 0 내지 3의 정수이고,
Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는, 서로 독립적으로, 수소 및 메틸로부터 선택된 기를 나타낸다)를 나타내는데,
p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있고,
B는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸, 푸릴 및 1,3-벤조디옥솔릴로부터 선택된 기를 나타내고,
q는 0 내지 3의 정수이고,
R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)C(=O)OR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)NR15R16, 및 -(CH2)kC(=O)NR15R16으로부터 선택되는데, 여기서,
X7은 S, O 또는 NH이고,
k는 0 내지 3의 정수이고,
k1은 0 내지 2의 정수이고,
k2는 1 내지 4의 정수이고,
R15, R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 R1이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 W가 산소 원자를 나타내고, Y가 산소 원자를 나타내고, Z가 NH 기를 나타내고, Z1이 메틸렌기를 나타내고, n이 0과 같은 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X1은 -CH기 또는 질소 원자를 나타내고, X2및 X3가 각각 -CH 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X1및 X3가 각각 -CH 기를 나타내고, X2가 -CH 기 또는 질소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 X1및 X3가 -CH 기를 나타내고, X2가 질소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한 A가 페닐, 피리딜, 1,3-벤조디옥솔릴 및 벤조푸라자닐로부터 선택된 기이고, m이 0 또는 1이고, R2가 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 할로겐, 및 (C1-C6)티오알콕시로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물에 관한 것이다.
본 발명은 또한,
R3이 하기 화학식의 기인데,
여기서, p는 1이고,
Z2는 메틸렌기이고,
B는 페닐, 피리딜, 1,3-벤조디옥솔릴 및 벤조푸라자닐로부터 선택된 기를 나타내고,
q는 0 내지 2의 정수이고,
R5는 할로겐, -CN, -(CH2)kNR15R16, -S(O)k1R15, -(CH2)kSO2NR15R16, -(CH2)kC(=O)OR15, -X6-R20및 -(CH2)kC(=O)NR15R16으로부터 선택되는 기를 나타내는데, 여기서,
k는 0 내지 1의 정수이고,
k1은 0 내지 2의 정수이고,
R15및 R16은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
X6은 단일 결합을 나타내고,
R20이 산소 및 질소 및 메틸기로부터 선택되는 3 내지 4의 헤테로원자를 포함하고 메틸기 또는 옥소기로 임의로 치환되는 5원 헤테로시클릭 고리를 나타낸다.
상기 정의한 기들 중에서, 하기 치환체들이 특히 바람직하다:
- 할로겐: F, Cl, Br, I, 바람직하게는 F, Br 및 Cl이다;
-(C1-C6)알킬: 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형이다;
-(C1-C6)알콕시: 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형이다;
-(C3-C6)알케닐: 3 내지 6, 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하며, 보다 특히 알릴이다;
-(C3-C6)알키닐: 3 내지 6, 바람직하게는 3 또는 4개의 탄소 원자를 포함하며, 보다 특히 프로파르길이다;
- 아릴 : 5 내지 10, 바람직하게는 5 또는 6개의 탄소 원자를 함유한다;
- 헤테로아릴 : 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 하나 또는 수개의 헤테로 원자가 중간에 끼어 있는 아릴기이다. "중간에 끼어 있는(interrupted)"는 헤테로 원자가 고리의 탄소원자를 대체할 수 있다는 의미이다. 헤테로 원자를 함유하는 기의 예로는, 그 중에서도, 티에닐, 피리딜, 벤조푸라자닐이다;
- 헤테로사이클: 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로 원자를 포함하는 방향족 또는 비방향족, 5원 또는 6원 모노사이클이다;
- 아릴(C1-C6)알킬: 여기서 알킬은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 4개의 탄소 원자를 함유한다;
- 시클로알킬: 3 내지 8, 바람직하게는 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다;
- 시클로알킬(C1-C6)알킬: 여기서 알킬은 1 내지 6, 바람직하게는 1 내지 3개의 탄소 원자를 포함하고, 시클로알킬은 3 내지 6개의 탄소 원자를 포함한다.
- 다중 결합은 이중 결합 또는 삼중 결합을 나타낸다.
본 발명의 화합물 중에서 바람직한 화합물들은 하기 실시예 1 내지 227에서 기술된 것들이다.
보다 특히, 본 발명의 바람직한 화합물들은 다음과 같은 화학식 (I)의 화합물이다:
- 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조산
- 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-6 카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
- 4-[6-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
- 1-메틸-2,4-디옥소-3-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메에틸]-벤조산 헤미칼슘 염
- 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조에이트
- 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
- 1-메틸-2,4-디옥소-3-[4-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 메틸 2-히드록시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
- 3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
- 4-{6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
- 2-히드록시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
- 메틸 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
- 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
- 4-피리딜메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6카르복실레이트
- 메틸 4-{6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트
- 1-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 1-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1 2, 3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드
- 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H]퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
- 1-{4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-시클로프로판카르복실산
- 4-피리딜메틸 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
- 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
- 3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 3-(4-디메틸카르바모일-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
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- 벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸-3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
- 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
- 1-메틸-3-(4-메틸카르바모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
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- 메틸 4-[6-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
- 3-(4-클로로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
- 1-메틸-3-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
- 4-피리딜메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
- 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
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- 2-메톡시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
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- 2-메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸] 벤조산
- 3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
- 3-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시 벤질아민
- 4-[1-에틸-6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
- 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
- 3-(2'-시아노-비페닐-4-일메에틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 4-[1-메틸-6-(4-메틸술파닐-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
- 4-{6-[(벤조푸라잔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
- 메틸 2-메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
- 3-(4-아세틸아미노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
- 3-(4-디메틸카르바모일메틸-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
- {4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-아세트산
- (4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-페닐)-아세트산
- 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
- 메틸 {4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-아세테이트
- 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
- 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
- 1-메틸-3-(4-메틸술파모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 메틸 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트
- 2-플루오로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
- 3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d] 피리미딘-3-일메틸]-벤조산
- 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 헤미마그네슘 염
- 실시예 164 : 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4 디히드로-2H-피리도[2,3-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조산
- 3-[4-(N-메틸술포닐아미노)-벤질]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 에틸 2-플루오로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
- 3-(4-디메틸술파모일-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
- 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 제약학적으로 허용되는 염에 관한 것이다. 제약학적으로 허용되는 염에 대한 조사는 문헌[J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66: 1-19]에 기재되어 있다. 그러나, "염기성을 지닌 화학식 (I)의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염"은, 수소화브롬산, 염산, 황산, 인산, 질산, 아세트산, 숙신산, 타르타르산, 시트르산, 말레산, 히드록시말레산, 벤조산, 푸마르산, 톨루엔술폰산, 이세티온산 등과 같은 비독성 무기 또는 유기산으로부터 형성된 화학식 (I)의 화합물 부가염을 의미한다. 화학식 (I)의 화합물의 다양한 4차 암모늄도 이러한 본 발명의 화합물 부류에 포함된다. 또한, "산성을 지닌 화학식 (I)의 화합물의 약리학적으로 허용되는 염"은, 예를 들면 알칼리 금속 및 알칼리 토금속(나트륨, 칼륨, 마그네슘 및 칼슘)의 수산화물, 아민(디벤질에틸렌디아민, 트리메틸아민, 피페리딘, 피롤리딘, 벤질아민 등) 또는 테트라암모늄 히드록시드와 같은 4차 암모늄 수산화물과 같은 비독성 무기 또는 유기염기로부터 형성된 화학식 (I)의 화합물 통상적인 염을 의미한다.
상기 언급한 바과 같이, 본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 기질 메탈로프로테아제 억제제, 및 보다 특히 MMP-13 효소의 억제제이다.
이러한 점에서, MMP-13 억제에 의한 치료와 관련한 질환 또는 징후의 치료에 이들을 사용하는 것이 추천된다. 예를 들면, 세포외 기질 조직의 파괴와 관련된 임의의 병리현상, 특히, 관절염, 류마토이드 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주 질환, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증, 심부전증, 죽상경화증, 천식, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 나이-관련 황반 변성 (ARMD) 및 특정 암과 같은 병리 현상의 치료시에 본 발명의 화합물을 사용하는 것이 추천될 수 있다.
MMP-13 효소에 대한 화학식(I)의 화합물의 선택성
종래 기술에 기재된 기질 메탈로프로테아제 억제제의 대부분은 비선택적 억제제로서 여러가 지 기질 메탈로프로테아제를 동시에 저해할 수 있다. 예를 들면, CGS-27.023A 및 AG-3340 (몬태나[Montana] 및 백스터[Baxter] (2000))와 같은 화합물들은 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 및 MMP-13을 모두 억제한다. 즉, 종래 기술의 상기 화합물은 콜라겐 분해효소, 젤라틴 분해 효소 및 스트로멜리신 형의 MMP를 모두 억제한다.
본 발명에 따르면 화학식 (I)의 화합물은 MMP-13의 선택적인 억제제이다. "MMP-13의 선택적 억제제"는 MMP-13에 대한 IC50이 MMP-13이 아닌 다른 MMP에 대한 IC50보다 5배 이상 낮고, 바람직하게는 MMP-13가 아닌 MMP에 대한 IC50값 보다, 10배, 15 배, 20 배, 30 배, 40 배, 50 배, 100 배 또는 1000 배 낮은 화학식(I)의 화합물을 지칭한다.
MMP-13이 아닌 다른 MMP는 MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 및 MMP-14로부터 선택된 기질 메탈로프로테아제를 지칭한다.
특히, 본 발명에 따르면, 화학식(I)의 화합물, 보다 특히 본 발명의 상세한 설명에 실시예로서 나타낸 부류의 화합물은, 효소 MMP-13에 대한 IC50값은 다른 기질 메탈로프로테아제, 특히, MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 및 MMP-14에 대한 IC50값 보다 1000 배 이상 낮다.
이러한 결과, 본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물은 MMP-13 효소 및 그들의 천연 조직 억제제 사이의 생리학적 불균형과 주로 관련된 질환의 치료에 특히 유용하다.
본 발명의 화합물의 약학 제형
본 발명의 주제는 또한 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물이다.
본 발명은 또한 기질 메탈로프로테아제의 억제에 의한 치료와 관련된 질환 또는 징후, 관절염, 류마토이드 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주 질환, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증, 심부전증, 죽상경화증, 천식, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 나이-관련 황반 변성 (ARMD) 및 암과 같은 유형-13 기질 메탈로프로테아제 (MMP-13)의 억제에 의한 치료와 관련된 질환 또는 징후를 치료하기 위한 약제 제조용의 상기 정의한 화학식 (I)의 화합물의 용도에 관한 것이다.
본 발명은 또한 본 발명에 따른 MMP-억제제 또는 상기 화합물을 포함하는 제약 조성물의 약학적 유효량을 치료가 필요한 환자에게 투여하는 단계를 포함하는, MMP, 보다 특정하게는 MMP-13 활성의 불균형과 관련된 병리현상을 치료하는 방법에 관한 것이다.
MMP 활성의 불균형과 관련된 여러가지 병리현상 중에서, 본 발명에 따른 화학식(I)의 MMP-13-억제제는, 세포외 기질 조직의 분해에 의해 야기되는 모든 병리현상, 보다 특히 류마토이드 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주 질환, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증, 심부전증, 죽상경화증, 천식, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 나이-관련 황반 변성 (ARMD) 및 암의 치료에 특히 유용하다.
아주 바람직한 방식에서, 본 발명에 따라 정의된 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 관절염, 골관절염 및 류마토이드 관절염을 치료에 바람직하게 사용될 것이다.
본 발명의 화합물은 치료 대상 징후의 성질 및 경중에 대해 적합한 조성물의 형태로 투여된다. 인간에서 일일 투여량은 통상적으로 화합물 2 mg 내지 1 g이며, 1회 이상의 단위 용량으로 흡수될 수 있다. 조성물은 당업자에게 통상적인 방법에 의해 제조되며, 일반적으로 활성 주성물(화학식(I)의 화합물) 0.5 중량% 내지 60중량% 및 제약학적으로 허용되는 비히클 40중량% 내지 99.5중량%를 포함한다.
따라서, 본 발명의 조성물은 원하는 투여 경로와 상용성인 형태로 제조된다. 예를 들면, 하기의 제약 형태가 고려될 수 있으나 이에 제한되는 것은 아니다:
1) 경구 투여 형태:
음용가능한 용액, 현탁액, 음용가능한 용액용 분말의 포장 용기(sachets), 음용가능한 현탁액용 분말의 포장 용기, 위-내성 겔 캡슐, 서방형, 유화액, HPMR 캡슐 또는 겔 캡슐, 설하 용융형 동결건조제.
2) 장관외 투여 형태:
정맥내 경로:
하나 이상의 용해제를 사용하는 수용액, 물/공용매 용액, 콜로이드성 현탁액, 유화액, 서방형 주사용으로 사용될 수 있는 나노입자 현탁액, 분산형 및 리포좀.
피하/근육 경로:
정맥내로 사용될 수 있고 피하 및 근육 경로로도 사용될 수 있는 제형외에도, 현탁액, 분산형, 서방형 겔 및 서방형 임플란트도 사용될 수 있다.
3) 국소 투여 형태:
통상적인 국소 투여 형태 중에서 바람직한 것은 크림, 겔(중합체로 겔화된 수성상), 피부상에 직접적으로 부착되는 드레싱 및 활성 성분의 경피 투과 없이 피부염을 치료하는데 사용된 수 있는 패치, 스프레이, 및 용액이다.
4) 폐 투여 형태:
에러로졸용 용액과 같은 형태, 흡입기용 분말 및 기타 적절한 형태가 이러한 카테고리에서 바람직하다.
5) 비강 투여용 형태:
본원에서 이는 점적약제용 용액과 관련이 있다.
6) 직장 투여용 형태:
그 중에서도 좌약 및 겔이 선택될 것이다..
활성물질의 안과용 용액의 투여 또는 질용 용액의 투여를 가능하게 하는 형태를 사용하는 것도 고려할 수 있다.
본 발명에 사용될 수 있는 제약 조성물의 다른 중요한 카테고리는 활성 주성분의 용해도를 개선시키기 위한 형태에 관한 것이다.
예를 들면, 시클로덱스트린의 수용액, 및 보다 특히 히드록시프로필-p-시클로덱스트린을 포함하는 제형을 사용하는 것을 고려할 수 있다. 이러한 유형의 제약 형태에 관한 상세한 조사는 문헌[Journal의 Pharmaceutical Sciences, 85 (11), 1142-1169 (1996)]에 제시되어 있으며 본원에 참고로서 포함된다.
상기 추천된 다양한 제약 형태는 문헌["Pharmacie galenique"by A. Lehir (published by Masson, 1992 (6th edit10n))]에 상세히 기술되어 있으며 본원에 참고로서 포함된다.
중간체 화합물
본 발명 또한 화학식 (III)의 중간체 화합물에 관한 것이다.
<화학식 III>
여기서 R3는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
다른 측면에 따르면, 본 발명 또한 화학식(IV)의 중간체 화합물에 관한 것이다:
<화학식 IV>
여기서 R1및 R3는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
화학식(I)의 화합물 제조를 위한 방법
본원 전체를 통하여 하기 약어들은 다음과 같은 의미를 갖는다:
DEAD: 디에틸 아조디카르복실레이트
DIPEA: N,N-디이소프로필에틸아민
DMF: N,N-디메틸포름아미드
NMP: 1-메틸-2-피롤리돈
THF : 테트라히드로푸란
TOTU: O-[(에톡시카르보닐)시아노메틸렌아미노]-N,N,N',N'-테트라메틸우로니움 테트라플루오로보레이트
EDCI: 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 염화수소
HOBT: 1-히드록시벤조트리아졸 수화물
본 발명에 따른 화합물은 여러가지 합성 방법에 의해 수행될 수 있다. 이들 합성 방법 중 몇가지를 하기에 기술하였다:
A) 일반적 방법:
화학식(I)의 화합물의 제조방법은 하기의 반응 도식에 기술된다.:
여기서, R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴, R"는 (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클 또는 시클로알킬이고, R1, R2, R3, X1, X2, X3, A, W, Y, Z1, n 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
B) 합성 방법 1
본 발명의 화합물은 하기 반응 도식 1에 나타낸 방법에 의해 먼저 제조될 수 있다.
반응도식 1
여기서, 각각의 일반 치환체 들은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
상기 반응도식 1에 예시된 합성 방법에 대한 출발 물질을 구성하는 화학식(II)의 중간체 화합물은 하기 반응도식 2에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 2
상기 반응도식 1에 예시된 바와 같은 화학식(I)의 화합물 합성 방법에서 출발물질을 구성하는 화학식 (II)의 중간체 화합물은 또한 하기 반응도식 3에 따라 제조될 수 있다.
반응도식 3
화학식(III)의 화합물은 하기 합성 반응도식 4에 따라 화학식(II)의 화합물로부터 상기 반응도식 1에 기술된 방법에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 4/방법 A
여기서 R3화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
다른 측면에 따르면, 화학식(III)의 중간체 화합물은 하기 합성 반응도식 5에 예시된 바와 같은 반응 B에 따라 상기 반응도식 1에 예시된 합성 방법에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 5/방법 B
여기서 R3는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
또 다른 측면에 따르면, 화학식(III)의 중간체 화합물(여기서 R3는 벤질 라디칼이다)은 하기 합성 반응도식 6에 예시된 방법 C에 따라 상기 반응도식 1에 예시된 합성 방법에 따라 얻을 수 있다:
반응도식 6/방법 C
결과적으로, 본 발명의 주제는 또한 화학식 (I)의 화합물의 제조방법이다:
<화학식 I>
여기서, R1, R2, R3, Z1, A, n 및 m은 본 발명의 요약에서 정의한 바와 같고,X1, X2및 X3은 CH이고, Y는 O이고, Z는 N-R7이고, W는 O인데,
상기 방법은, 화학식(II)의 화합물을 피리딘 및 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하는 단계, 이어서, Li0H의 존재하에 상기 화학식(VI)의 화합물을 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
<화학식 II>
<화학식 V>
여기서, R3는 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
<화학식 VI>
여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
<화학식 III>
여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
상기 합성 방법은 또한 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 상기 수득한 화학식(III)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜, R1이 수소를 나타내고, X1, X2및 X3이 각각 -C-R6(여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다)이고, Y가 O이고, Z가 N-R7이고, W가 O이고, A, R2, Z1, n 및 m는 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 VII>
여기서,
R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
A, R2, Z1, n 및 m은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
본 발명 또한 화학식 (I)의 화합물(여기서 R1, R2, R3, A, Z1, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같고, X1, X2및 X3은 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, Z는 N-R7이다)의 제조 방법에 관한 것인데,
상기 방법은 화학식(VI)의 화합물을 염기 존재하에 화학식 X-R1(여기서, R1은 발명의 요약에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이다)의 화합물과 반응시켜 화학식(IX)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 VI>
여기서, R3는 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
여기서 R1및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법은 또한 화학식(IX)의 화합물을 Li0H 존재하에 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 IX>
<화학식 IV>
여기서 R1및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
상기 방법은 또한 화학식(IV)의 화합물을 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜, 화학식(I)의 화합물을 수득하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 IV>
여기서 R3은 상기 정의한 바와 같다.
<화학식 VII>
여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에 정의한 바와 같다.
<화학식 I>
여기서 R1, R2, R3, A, Z1, m 및 n은 발명의 요약에 정의한 바과 같고, X1, X2및 X3은 각각 -CH이고, W는 O이고, Z는 N-R7이다.
본 발명의 다른 측면은 화학식(I)의 화합물(여기서, R1, R2, R3, W, X1, X2, X3, A, Z1, m 및 n은 발명의 요약에 정의한 바와 같다)의 제조방법인데,
상기 방법은 R1이 H인 화학식(I)의 화합물을 염기의 존재하에 화학식 (VIII)의 화합물 X-R1(여기서 R1발명의 요약에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이다)와 반응시켜 R1이 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 한다.
C. 합성 방법 2
본 발명의 화합물은 또한 하기 반응도식 7에 나타낸 방법에 의해 수득할 수 있다:
반응도식 7
여기서 각각의 일반 치환체 들은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
본 발명 또한 화학식 (I)의 화합물(X1, X2및 X3는 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, Z is N-R7이고, R1, R3, A, R2, Z1, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다)의 제조방법에 관한 것인데,
화학식(XI)의 화합물을 벤젠과 같은 용매 중에서 AlCl3와 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 한다:
여기서 R1은 상기 정의한 바와 같다.
여기서 R1은 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 제조방법은 또한 화학식 (XII)의 화합물을 Li0H 및 디옥산/H2O의 존재하에 화학식 (XIII)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 한다:
여기서 R1은 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 제조방법은 또한 화학식 (XIII)의 화합물을 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식(XIV)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 VII>
여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에 정의한 바와 같다.
여기서, X1, X2및 X3은 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, R7, A, R2, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 제조방법은, 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물, X-R3(여기서 R3는 발명의 요약에 정의한 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이다)과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기서 X1, X2및 X3은 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, Z는 is N-R7이고, R7, R1, A, R2, Z1, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같다)을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
D. 제조 방법 3
본 발명의 화학식 (I)의 화합물은 또한 하기 반응도식 8에 나타낸 방법에 의해 수득할 수 있다:
반응도식 8
상기 반응도식에서, 각각의 일반 치환체는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 상기 정의한 바와 같다.
따라서, 본 발명 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물(여기서, X1, X2및 X3는 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, Z는 O이다)의 제조 방법에 관한 것인데, 화학식 (III)의 화합물을 화학식(XVI)의 화합물과 반응시켜 화학식(XVII)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 한다:
<화학식 III>
여기서 R3는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
<화학식 XVI>
여기서 A, R2, Z1, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
<화학식 XVII>
여기서 A, R2, R3, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같고, X1, X2및 X3은 CH이고, W은 O이다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 제조방법에 따르면, 상기 방법은 또한 화학식 (XVII)의 화합물을 염기 존재하에, 화학식 (VIII)의 화합물, X-R1(여기서 R1은 발명의 요약에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이다)과 반응시켜 화학식(I)의 화합물(여기서 X1, X2및 X3는 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, Z는 0이고, A, R2, R3, R1, Z1, m 및 n은 발명의 요약에 정의한 바와 같다)을 얻는 것을 특징으로 한다.
본 발명 또한 상기 정의한 바와 같은 화학식 (I)의 화합물의 제조방법에 관한 것인데, 화학식(IV)의 화합물을 화학식(XVI)의 화합물과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물(여기서 X1, X2및 X3는 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, Z는 0이다)로 반응시키는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
E. 제조 방법 4
본 발명의 화합물 및 가장 특히 피리딘 에스테르를 구성하는 본 발명의 화합물은 하기 반응도식 9에 나타낸 방법에 의해 수득할 수 있다:
반응도식 9
여기서 중간체 화합물 상의 각각의 일반적 치환체는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같은 의미를 갖는다.
결과적으로, 본 발명의 주제는 또한 화학식 (I)의 화합물(여기서, X2및 X3은 CH이고, X1은 N이고, Z는 O이고, Y는 O이다)의 제조 방법에 관한 것인데, 상기 방법은 화학식(XIX)의 화합물을 피리딘 및 화학식(V)의 화합물, O=C=N-R3(여기서 R3는 화학식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식(XX)의 화합물을얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 XIX>
<화학식 XX>
여기서 R3는 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 또한 화학식(XX)의 화합물을 KMn04의 존재하에 반응시켜 화학식(XXI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 XXI>
여기서 R3는 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 또한 화학식(XXI)의 화합물을 SOCl2및 CHCl3존재하에 반응시켜 화학식 (XXII)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 XXII>
여기서 R3은 상기 정의한 바와 같다.
상기 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법은 화학식(XXII)의 화합물을 화학식(XVI)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다:
<화학식 XVI>
여기서 A, R2, Z1, m 및 n은 화학식 (I)의 화합물에서 정의한 바와 같다.
<화학식 XXIV>
여기서 X2및 X3는 CH이고, A, n, m, Z1, R2및 R3는 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
피리딘 아미드를 구성하는 본 발명의 화합물은 하기 반응도식 10에 나타낸 방법에 의해 제조될 수 있다:
반응도식 10
결과적으로 본 발명의 주제는 또한 화학식 (I)의 화합물(여기서 X2및 X3는 CH이고, X1은 N이고, Z는 -NR7[여기서, R7은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다]이고, W는 O이고, Y는 O이다)의 제조방법에 관한 것으로,
상기 방법은 화학식 (XXV)의 화합물을 첫 번째 단계에서 DMF 환류하에 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시키고, 두 번째 단계에서 N-요오도숙신이미드와 반응시켜 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻는 단계, 이어서, 화학식 (XXVI)의 화합물을 팔라듐 디아세테이트, CuI 및 염기의 존재하에 에틸 아크릴레이트와 반응시켜 화학식(XXVII)의 화합물을 얻는 단계, 이어서, 화학식(XXVII)의 화합물을 Li0H의 존재하에 반응시켜 화학식 (XXVIII)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
상기 화합물(XXVIII)을 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XXIX)의 화합물을 수득하거나,
또는 화합물 (XXVIII)의 화합물을 첫번째 단계에서 벤젠 존재하에 AlCl3와 반응시키고, 두 번째 단계에서 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXX)의 화합물을 수득하는 단계, 이어서, 화학식(XXX)의 화합물을 화학식 R3-X의 화합물(여기서 R3는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)과 염기 존재하에 반응시켜 화학식(XXXI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 한다.
<화학식 VII>
여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
여기서 A, R2, R7, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같고, X2및 X3는 각각 -CH 기를 나타낸다.
<화학식 VII>
여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
여기서 A, R2, R7, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같고, X2및 X3는 각각 -CH 기이다.
피리딘 아미드를 구성하는 본 발명의 화합물 및 특히 피리도[3,4-d] 피리미딘 유도체도 하기 반응도식 11에 나타낸 방법에 따라 제조될 수 있다:
반응도식 11
결과적으로, 본 발명의 주제는 또한 화학식(I)의 화합물(여기서 X1및 X3는 CH이고, X2는 N이고, Z는 -NR7[여기서 R7은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다]이고, W는 O이고, Y는 O이다)의 제조 방법에 관한 것인데,
상기 방법은 화학식(XXXII)의 화합물을 첫번째 단계에서 아세트산 존재하에 이산화셀레늄과 반응시키고, 두번째 단계에서 디메틸히드라진과 반응시키고, 세번째 단계에서는 DMF 환류하에 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시켜 화학식(XXXIII)의 화합물을 얻는 단계, 이어서, 화학식(XXXIII)의 화합물을 팔라듐디아세테이트 존재하에 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 화학식(XXXIV)의 화합물을 얻는 단계, 이어서, 화학식(XXXIV)의 화합물을 클로로벤젠 및 아세트산과 반응시켜 화학식 (XXXV)의 화합물을 얻는 단계, 이어서, 화학식 (XXXV)의 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 화학식 (XXXVI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
상기 화학식(XXXVI)의 화합물을 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXXVII)의 화합물을 얻거나,
<화학식 VII>
여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
여기서 A, R2, R7, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같고, X1및 X3는 각각 -CH 기를 나타낸다.
또는, 화학식(XXXVI)의 화합물을 첫번째 단계에서 벤젠 존재하에 AlCl3와 반응시키고, 두번째 단계에서 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXXVIII)의 화합물을 얻는 단계, 이어서, 화학식(XXXVIII)의 화합물을 염기 존재하에 화학식 R3-X의 화합물(여기서, R3는 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식(XXXIX)의 화합물을 얻는 것을 특징으로 한다:
<화학식 VII>
여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
여기서 A, R2, R7, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같고, X1 및 X3은 각각 -CH기를 나타낸다.
본 발명은 하기의 실시예에 의해 예시되나, 이에 제한되는 것은 아니다.
실시예:
제조예 A: 디메틸 4-아미노이소프탈레이트
반응도식 2에 따른 제조예:
단계 1-2: 4-니트로이소프탈산
25 g (138 mmol)의 5-메틸-2-니트로벤조산을 300 ml의 물에 현탁시켰다. 5 g (89.1 mmol)의 KOH을 가하여 용해시켰다. 매질을 90℃로 가열시키고, 158 g의 KMnO4(414mmol)를 나누어 가하고, H20로 세정하였다. 3시간 후, 반응 매질을 셀라이트를 통하여 여과하고, 여액을 농축 HCl로 pH 1으로 산성화시켰다. 수득한 침전물을 여과시키고, 진공하에 제거하였다.
중량 = 15.3 g; 수율 = 53%
NMR: DMSO1H δ(ppm) 5.62-5.70 (d, 1H) ; 7.88 (d, 1H) ; 8.16 (s, 1H)
단계 2-2: 디메틸 4-니트로이소프탈레이트
상기 단계에서의 4-니트로이소프탈산 12.75 g (60.4 mmol) 및 13 ml의 H2SO4및 100 ml의 메탄올을 밤새 환류 유지시켰다. 냉각후, 메탄올을 감압하에 제거하였다. 잔사를 400 ml의 EtOAc에 용해시켰다. 유기상을 50 ml의 H20, 이어서, 50 ml의 5% NaHCO3용액으로 세척하였다. MgSO4상에서 건조시켜 결정상의 잔사를 수득하였다.
중량 = 12.17 g 수율 = 84%
NMR : DMSO1H δ(ppm) 3.86 (s, 3H); 3.91 (s, 3H); 8.16 (d, 1H); 8. 29-8. 34 (m, 2H)
단계 3-2: 디메틸 4-아미노이소프탈레이트
상기 단계에서 얻은 화합물을 촉매로서 팔라듐의 존재하에 수소로 환원시켰다.
셀라이트를 통하여 여과하고, 농축시켜 하기를 얻었다:
중량 = 5.12 g; 수율 = 70%; m.p. = 127-128 C
NMR: CDCl3 1H δ (ppm) 3.87 (s, 3H); 3.88 (s, 3H); 6.30 (brs, 2H) ; 6.65 (d, 1H) ; 7.89 (dd, 1H) ; 8. 57 (d, 1H)
반응도식 3에 따른 제조-문헌[J. Org. Chem., 1997, 62 (12), 4088-4096]
단계 1-3: 디메틸 4-아미노-1-히드록시시클로헥사-3,5-디엔-1,3-디카르복실레이트
526 ml의 벤젠 및 20 ml의 메틸 아크릴레이트를 환류 콘덴서가 장착된 1-리터 들이 3구 플라스크에 가하고, 불활성 대기하에 위치시키고, 수분으로부터 보호한 후, 10 g (70.8 mmol)의 메틸 5-아미노-2-푸란 카르복실레이트를 가하였다. 혼합물을 환류시키고, 24시간 동안 유지시켰다. 20 mmHG의 진공하 50℃에서 회전 증발기 상에서 반응 매질을 건고시켰다. 용매로서 디클로로메탄에 점진적으로 에틸아세테이트 함량을 높이면서 플래쉬 크로마토그래피에 의해 수득한 잔사를 정제하였다. 생성물을 하기와 같이 수득되었다:
중량 = 15 g의 황색 침전; 수율 = 93%
단계 2-3: 디메틸 4-아미노이소프탈레이트
15 g (66 mmol)의 단계 1-3에서 수득한 화합물 및 600 ml의 벤젠을 환류 콘덴서가 장착된 1-리터 들이 3구 플라스크에 가하고, 불활성 대기하에 위치시키고, 수분으로부터 보호하였다. 13.8 g (12 ml, 98 mmol)의 BF3 에터레이트를 교반하면서 가하였다. 혼합물을 2분 동안 환류시킨 후, 실온으로 냉각시키고, 포화 NaHC03용액 (pH 9)을 가한 후, 정치시켜 상을 분리시켰다. 수성상을 디클로로메탄으로 재추출시켰다. 유기상을 합하여 황산나트륨 상에서 건조시켰다. 진공하에 용매를 제거한 후, 13.8 g의 잔사를 디클로로메탄을 용출 용매로 사용하여 크로마토그래피하였다. 생성물을 다음과 같이 수득하였다:
중량 = 8.5 g의 결정형 잔사; 수율 = 62%
제조예 B: 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
반응도식 4에 따른 제조예
단계 1-4: 메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린- 6-카르복실레이트
4 g (19.1 mmol)의 제조예 A의 화합물 및 40 ml의 피리딘을 연속적으로 환류 콘덴서가 장착된 50 ml 3구 플라스크에 가하고 수분으로부터 보호한 후, 3.2 g (24 mmol)의 벤질 이소시아네이트를 가하였다. 무색용액을 교반하고, 95 내지 100℃로가열하였다. 상기 온도에서 6시간을 방치한 후, 1 ml의 벤질 이소시아네이트를 가하고, 100 ℃에서 밤새 교반을 계속하였다. 다음 날, 반응 매질을 냉각시키고, 400 ml의 물과 얼음의 혼합물에 가한 후, 약 30분간 교반을 계속하고, 수득한 잔사를 여과하였다. 생성물을 150ml의 에탄올에서 환류하에 재슬러리화시켰다. 냉각후, 생성물을 여과하였다. 생성물은 다음과 같이 수득되었다:
중량 = 3.7 g; 수율 = 62%
단계 2-4: 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
1.5 g (4.84 mmol)의 메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실레이트, 14 ml의 디옥산 및 48 ml의 H2O를 환류 콘덴서가 장착된 100 ml 환저 플라스크에 도입하였다. 0.41 g (9.68 mmol)의 수화된 수산화리튬을 교반하면서 현탁물에 가하였다. 혼합물을 환류시키고, 약 1시간 동안 유지하였다 (용액). 빙조 속에서 냉각시킨후, 매질을 농축 염산을 사용하여 pH 1로 산성화시켰다. 수득한 매우 미세한 침전물을 여과시켜 다음을 얻었다:
중량 = 1.3 g; 수율 = 96%
반응도식 5에 따른 제조예:
단계 1-5: 디메틸 4-(3-벤질우레이도) 이소프탈레이트
10 g (48 mmol)의 제조예 A의 화합물, 200 ml의 무수 톨루엔, 약 100 mg의동물 차콜(animal charcoal) 및 이어서 12 g (40 mmol)의 트리포스겐을 환류 콘덴서가 장착된 1-리터 1구 플라스크에 도입하고, 수분으로부터 보호하였다. 현탁액을 교반하고 톨루엔의 환류 온도에서 2시간 동안 유지시켰다. 반응 매질을 적층류토(infusorial earth)를 통하여 여과시킨 후 약 20 mm Hg의 진공하 50℃에서 건고 농축시켰다. 수득한 잔사는 200 ml의 무수 톨루엔에 용해시키고 교반하였다.
4.7 ml (43 mmol)의 벤질아민을 상기 용액에 수분에 걸쳐 가하였다. 침전물이 즉시 형성되었다. 200 ml의 톨루엔을 가하여 교반을 촉진하고, 혼합물을 실온에서 밤새 유지시켰다. 다음 날, 침전물을 여과하고, 톨루엔 및 에테르로 차례로 세척하였다. 진공하에 건조시키고, 생성물을 다음과 같이 수득하였다:
중량 = 13.9 g; 수율= 84.6%
단계 2-5: 메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실레이트
13.7 g (40 mmol)의 단계 1-5에서 수득한 화합물, 300 ml의 메탄올 및 이어서 1.3 g (24 mmol)의 메톡시화 나트륨을 환류 콘덴서가 장착된 1-리터 1구 플라스크에 도입하고 수분으로부터 보호하였다. 백색 현탁액을 3시간 동안 환류에서 쥬지시켰다(현탁액은 형태가 변화하였다). 진공하 50℃에서 회전 증발기 상에서 메탄올의 절반을 재거하였다. 혼합물을 냉각시키고, 2ml의 농축 염산으로 pH 4로 냉각시켰다. 이를 냉각시키면서 15분간 교반시켜 결정형 잔사를 얻은 후 여과하였다.
중량 = 12 g; 수율 = 96.7%
단계 3-5: 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
단계 205에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
반응도식 6에 따른 제조예:
단계 1-6: 3-벤질-6-브로모-lH-퀴나졸린-2,4-디온
10 g (46.3 mmol)의 2-아미노-5-브로모벤조산, 100 ml의 무수 피리딘 및 6.16 g (46.3 mmol)의 벤질 이소시아네이트를 환류 콘덴서가 장착된 250 ml 1구 플라스크게 도입하고 수분으로부터 보호하였다. 상기 용액을 36 시간 동안 교반하면서 환류를 유지하였다. 반응 혼합물을 냉각시키고, 침전이 생기기 시작할때까지 H20을 첨가하였다. 혼합물을 약 1 hour 동안 침전화시키고, 이어서 수득한 침전물을 여과하고 세척하였다. 8 g의 조생성물을 환류에탄올에 재슬러리화시켜 정제하였다.
중량: 3.4 g
단계 2-6: 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6카르보니트릴
2.5 g (7.5 mmol)의 단계 1-6의 화합물, 1.215 g (13.6 mmol)의 시안화구리 및 22.5 ml의 1-메틸-2-피롤리디논을 환류 콘덴서가 장착된 50 ml 3구 플라스크에 도입하고 및 수분으로부터 보호하였다. 수득한 베이지색 용액을 내부 온도 200℃에서 1시간 30분간 환류시켰다.
반응매질을 1mmHg 미만의 진공하 80℃에서 건고농축시켰다. 잔사를 300 ml의 2N NH4OH에 용해시키고 디클로로메탄으로 3회 추출하였다.
불용성 물질의 존재가 관찰되었으며, 상기 물질을 20 ml의 50/50 v/v MeOH/CH2Cl2혼합물에 용해시켰다. 유기상을 합하여 물로 세척하였다. Na2SO4상에서 진공하에 농축시키고, 수득한 검은색 잔사를 10 ml의 CH2Cl2에서 결정화시켰다. 다음과 같은 생성물을 수득하였다:
중량: 1.2 g; 수율 = 60%
단계 3-6: 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
1.4 g (5.05 mmol)의 단계 2-6의 화합물 및 35 ml의 H20를 환류 콘덴서가 장착된 1구 플라스크로 도입하고, 35 ml의 H2SO4를 주의하여 가하였다. 현탁액을 3시간 동안 교반하면서 환류를 유지시켰더. 냉각후, 베이지색 침전을 여과하고, 물 및 이어서 메탄올로 중성이 될때까지 세척하였다.
중량: 1.5 g; 수율 = 100%
제조예 C: 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실산
단계 1: 메틸 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실레이트
11.8 g (38. 0 mmol)의 제조예 B의 화합물, 120 ml의 디메틸포름아미드 및 7.9 g (57 mmol)의 K2CO3를 250 ml 3구 플라스크에 도입하였다. 현탁액을 실온에서 15분 동안 교반하였다. 27 g (12 ml, 190 mmol)의 요로도메탄을 2분에 걸쳐 가하였다. 현탁액을 실온에서 30 내지 45 분 동안 교반하였다. 진공하에 용매를 제거하고, 잔사를 500 ml의 디클로로메탄에 용해시키고, 300 ml의 물로 3회 세척하였다. 유기상을 건조시키고, 용매를 제거하였다. 생성물을 다음과 같이 수득하였다:
중량= 12 g; 수율 = 97. 4%
단계 2 : 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
단계 1에서 수득한 화합물 9.5 g (29. 3 mmol)을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 절차에 따라 100% 수율로 생성물(10 g)을 수득하였다.
제조예 D: 1-메틸-3-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트히드로퀴나졸린-6-카르복실산
단계 1: 메틸 3-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실레이트
5.5 g (26.3 mmol)의 제조예 A의 화합물 및 50 ml의 피리딘을 환저 플라스크에 도입하였다. 5.Og (33.1 mmol)의 3-플루오로벤질 이소시아네이트를 가하였다.
혼합물을 환류하에서 6 시간 동안 유지시키고, 0.8 g (5.3 mmol)의 3-플루오로벤질 이소시아네이트를 한번에 가하였다. 혼합물을 밤새 가열환류하였다. 혼합물을 냉각시키고, 물을 가하여 생성물을 침전화시키고, 여과시켰다. 생성물을 뜨거운 에탄올 중에서 재슬러리화시키고, 여과하여 6.7 g (수율: 78%)의 목적 화합물을 수득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 329.1 [M] +
CHN 분석(Analysis): 계산치(Calcd) (%) : C, 62.20; H, 3.99; N, 8.53.
실측치(Found) (%) : C, 62.09; H, 3.85; N, 8.42.
단계 2: 메틸 1-메틸-3-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4 테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
1.8 g (5.5 mmol)의 선행 1에서 제조한 생성물을 30 ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.8 g (8.1 mmol)의 탄산 세슘을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 요오도메탄 1.1 g (8.1 mmol)을 가하였다. 실론에서 밤새 교반을 계속하였다. 물(60 ml)을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 유기상을 합하여 포화 NaCl 수용액 (4 x 20 ml)으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 뜨거운 에틸 아세테이트 중에 고체 생성물을 슬러리화시키고 및 여과하여 1.7 g (수율: 90%)의 목적 화합물을 얻었다.
MS: m/z (APCI, AP+) 343.1 [M] +
CHN 분석 : 계산치 (%) : C, 63.16; H, 4.42; N, 8.18.
실측치 (%) : C, 63.02; H, 4.26; N, 8.06.
단계 3: 1-메틸-3-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실산
선행 단계 2에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 절차에따라 0.71 g의 화합물 (수율: 76%)을 수득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 329.0 [M] +
CHN 분석 : 계산치 (%) : C, 62.20; H, 3.99 ; N, 8. 53.
실측치 (%) : C, 61.94; H, 3.78; N, 8. 57.
제조예 E: 1-에틸-3-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
단계 1: 메틸 1-에틸-3-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4 테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
2.0 g (6.1 mmol)의 제조예 D, 단계 1의 화합물을 30 ml의 디메틸포름아미드에 용해시키고, 1.96 g (9.2 mmol)의 탄산세슘을 가하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 1.4 g (9.2 mmol)의 요오도에탄을 가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 물(60 ml)을 가하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (2 x 30 ml)로 추출하였다. 유기 추출물을 합하여 포화 NaCl 수용액 (4 x 20 ml)으로 세척하고, MgSO4로 건조시켰다. 뜨거운 에틸 아세테이트 중에서 고체 생성물을 슬러리화시키고 여과하여 1.4 g (수율: 67%)의 목적 화합물을 수득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 357.1 [M] +
CHN 분석: 계산치 (%): C, 64.04; H, 4.81 ; N, 7.86.
실측치 (%): C, 63.72; H, 4.68 ; N, 7.75.
단계 2: 1-에틸-3-(3-플루오로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실산
선행 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 절자체 따라 1.1 g의 화합물 (수율: 71%)을 수득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 343.0 [M] +
CHN 분석: 계산치 (%) : C, 63.16; H, 4.42; N, 8.18.
실측치 (%) : C, 63.06 ; H, 4.41; N, 8.03.
실시예 1 내지 461은 본 발명에 따른 특히 활성인 화학식 (I)의 화합물의 제조를 예시하는 것이며, 이를 제한하는 것이 아니다.
실시예 1: 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 벤질아미드
0.150 g (0. 51 mmol)의 제조예 B 화합물 및 8.0 ml의 무수 디메틸포름아미드를 수분으로부터 보호된 25 ml의 1구 플라스크에 도입하였다. 0.054 g (56㎛, 0.51 mmol)의 벤질아민 및 0.17 g (0.51 mmol)의 TOTU를 상기 용액에 가하였다. 이 용액을 배스 중에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서 0.132 g (0.18 ml, 1.02 mmol)의 N, N-디이소프로필에틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다. TLC (90/10 CH2Cl2/MeOH)로 모니터링한 후, DMF를 감압하에 제거하였다. 수득한 결정형 잔사를 완전히 용해되는데 필요한 양의 메탄올과 함께 디클로로메탄중에서 용해시켰다. 유기상을 40 ml의 1N HCl, 40 ml의 H2O, 40 ml의 포화 NaHCO3용액 및 최종적으로 40 ml의 H20로 차례로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고, 용매를 진공하에 제거하였다. 0.140 g의 생성물을 수득하였으며, 이를 30 ml의 아세토니트릴 중에서 재결정하였다:
중량: 0.110 g; 수율 = S6%
실시예 2 : 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (4-피리딜메틸)아미드
4-피콜릴아민을 사용하여 실시예 1의 절차에 따라 46% 수율(0.090 g)로 생성물을 수득하였다.
실시예 3 : 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
피페로닐아민을 사용하여 실시예 1의 절차에 따라, 그리고 아세트니트릴로부터 결정화시켜 64% 수율(0.140 g)로 생성물을 수득하였다.
실시예 4 : 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (2-티에닐메틸)아미드
2-티에닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 절차에 따라, 그리고 아세트니트릴로부터 결정화시켜 40% 수율(0.080 g)로 생성물을 수득하였다.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0.65
실시예 5 : 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (3-피리딜메틸)아미드
3-(아미노메틸)-피리딘을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 절차에 따라, 그리고 아세트니트릴로부터 결정화시켜 66% 수율(0.130 g)로 생성물을 수득하였다.
실시예 6 : 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
4-메톡시벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 절차에 따라, 그리고 아세트니트릴로부터 결정화시켜 47.2% (0.100 g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
실시예 7 : 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-클로로벤질아미드
4-클로로벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 절차에 따라 그리고 아세트니트릴로부터 결정화시켜, 19% (0.040 g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
실시예 8: 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메틸벤질아미드
4-메틸벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 1의 절차에 따라 그리고 아세트니트릴로부터 결정화시켜, 19% (0.040 g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 ㄲㄹ=0.40
실시예 9: 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
25 ml의 무수 디메틸포름아미드 중의 0.500 g (1.61 mmol)의 제조예 C의 화합물을 수분으로부터 보호된 50 ml 1구 플라스크에 도입하였다. 0.244 g (0.201 ml, 1.61 mmol)의 피페로닐아민 및 0.531 g (1.61 mmol)의 TOTU를 상기 용액에 가하였다. 상기 용액을 냉조에서 0℃로 냉각시켰다. 이어서, 0.415 g (0. 564 ml, 3.22 mmol)의 N, N-디이소프로필에틸아민을 가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고 밤새 교반하였다.
TLC (90/10 CH2Cl2/MeOH)로 모니터한 후, DMF를 진공하에 제거하였다. 수득한 결정형 잔사를 디클로로메탄에 용해시켰다. 유기상을 1N HCl, H2O, 포화 NaHCO3및 최종적으로 H20를 사용하여 연속적으로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4상에서 건조시키고 용액을 진공하에 제거하였다. 30ml의 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 0.540 g의 생성물을 다음과 같이 수득하였다.
중량: 0.390 g; 수율 = 54.6%
실시예 10 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 벤질아미드
벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9의 절차에 따라 그리고 아세토니트릴로부터 결정화시켜 56.8% (0.110 g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
실시예 11 : 메틸 4-({[1-(3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일)메타노일]아미노}메틸)벤조에이트
메틸 4-(아미노메틸)벤조에이트 염화수소 및 3.5 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9의 절차에 따라 61.5% (0.135 g)의 수율로 생성물을 수득하였다. 95/5 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피한 후 에테르 상에서 고체화시켜 조생성물을 정제하였다.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf=0.36
실시예 12: 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-히드록시-3-메톡시벤질아미드
4-히드록시-3-메톡시벤질아민 염화수소 및 3.5 당량의 N,N-디이소프로필에틸아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9의 절차에 따라 42% (0.090 g)의 수율로 생성물을 수득하였다. 95/5 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피한 후 에테르 상에서 고체화시켜 조생성물을 정제하였다.
실시예 13 : 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
4-메톡시벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9의 절차에 따라 77.7% (0.320 g)의 수율로 생성물을 수득하였다. 용출액으로서 97/3 CH2Cl2/MeOH 을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피하여 조생성물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하여 농축시켰다. 생성물 에테르 중에서 고체화한 후 여과시켰다.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf= 0.8
실시예 14: 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (4-피리딜메틸)아미드
4-피콜릴아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9의 절차에 따라 67.7% (0.130 g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
용출액으로서 95/5 CH2Cl2/MeOH 을 사용하여 실리카겔 상 크로마토그래피하여 조생성물을 정제하였다. 목적하는 분획을 합하여 농축시켰다. 생성물 에테르 중에서 고체화한 후 여과시켰다.
실시예 15: 1-메틸-2,4-디옥소-3-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
단계 1 : 메틸 2,4-디옥소-3-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실레이트
0.750 g (3.6 mmol)의 제조예 A의 화합물 및 7.5 ml의 피리딘을 환저 플라스크에 도입하였다. 페네틸 이소시아네이트 0.530 g (0.5 ml; 3, 6 mmol)을 가하였다.
혼합물을 밤새 100℃에서 유지시켰다. 반응이 불완전하므로, 페네틸 이소시아네이트, 즉, 2 당량을 다시 가하였다. H20로 침전화시킨 후, 여과시키고, 뜨거운 에탄올에 재슬러리화시켜 다음과 같이 생성물을 수득하였다:
중량= 0.640 g; 수율 = 54. 9%
단계 2: 2,4-디옥소-3-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
선행 단계의 생성물을 제조예 B의 단계 2-4의 절차에 따라 산으로 가수분해하여 목적하는 화합물 0.500 g(수율: 80%)을 얻었다.
단계 3: 2,4-디옥소-3-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
선행 단계 2에 수득된 250 mg (0.8 mmol)의 화합물 및 피페로닐아민을 사용하여 실시예 1의 절차에 따라 57.8% (0.205g)의 수율로 생성물을 수득하였다
단계 4: 1-메틸-2,4-디옥소-3-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
선행 단계 1의 생성물 0.190 g (0.46 mmol), 2 ml의 디메틸포름아미드 및 0.095 g (0.68 mmol)의 K2C03를 25 ml 환저 플라스크에 도입하였다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 이어서 0.325 g (0.15 ml, 2.29 mmol)의 요오도메탄을 가하였다. 30 내지 45분 동안 교반을 계속하였다. 진공하에 용매를 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에 용해시키고, H2O로 세척하였다.
정치시켜 유기상을 분리한 후, Na2SO4상에서 건조시켰다. 진공하에 농축한 후, 생성물을 98/2 CH2Cl2/MeOH 구배를 사용하여 실리카겔상 크로마토그래피한 후, 에테르 중에서 고체화시켜 0.080g의 목적 화합물 (수율: 76%)을 수득하였다.
실시예 16: 3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린
6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
단계 1: 메틸 3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린
6-카르복실레이트
4-메톡시벤질 이소시아네이트를 사용하는 것을 제외하고는 실시예 15의 단계 1의 절차에 따라 61. 3% (0.750g)의 수율로 생성물을 수득하였다:
단계 2: 3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린
6-카르복실산
선행 단계 1의 생성물을 제조예 B의 단계 2-4의 절차에 따라 산으로 가수분해시켜 0.680 g의 목적 화합물 (수율: 94.8%)을 수득하였다.
단계 3: 3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
200 mg (0.6 mmol)의 선행 단계 2에서 수득한 화합물 및 피페로닐아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9의 절차에 따라 79.9% (0.220g)의 수율로 생성물을 수득하였다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에서 고체화시켰다.
실시예 17 : 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
실시예 15의 단계 4에 기술된 절차에 따라 실시예 16에서 수득한 생성물을 요오드화메틸로 알킬화시켰다. 에테르로부터 결정화시킨 후, 0.080 g의 생성물물이 수득되었다(수율: 70. 4%).
실시예 18 : 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
단계 1 : 3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실산 (4-메톡시벤질)아미드
240 mg (0.74 mmol)의 실시예 16의 단계 2에서 수득한 화합물 및 4-메톡시벤질아민을 사용하는 것을 제외하고는 실시예 9의 절차에 따라 82% (0.270g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
단계 2: 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
선행 단계 1에서 수득한 화합물을 수득하여 실시예 15 단계 4의 절차에 따라 94.4% (0.260g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
실시예 19: 3-(1-나프트-1-일에틸)-2,4-디옥소-1,2, 3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔5-일메틸)아미드
단계 1의 1-(1-나프틸)에틸이소시아네이트를 사용하여 실시예 16, 단계 1의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
실시예 20: 2,4-디옥소-3-(피리드-4-일메틸)-1,2, 3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
단계 1: 디메틸 4-(3-피리드-4-일메틸우레이도) 이소프탈레이트
제조예 A에서 제조된 화합물 및 4-피리딘 메틸아민을 사용하여 제조예 B의 단계 1-5의 절차에 따라 94.2%의 수율로 생성물을 수득하였다.
단계 2: 메틸 2,4-디옥소-3-(피리드-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
선행 단계 1에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-5의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 3: 2,4-디옥소-3-(피리드-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실산
선행 단계 2에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 4: 2,4-디옥소-3-(피리드-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
선행 단계3에서 수득한 화합물 및 피페로닐아민을 사용하여 실시예 1의 절차에 따라 26.7% (0.850 g)의 수율로 생성물을 수득하였다. 불용성 물질을 여과하여 제거한 후, 디메틸포름아미드를 감압하에 제거하였다. 잔사를 디클로로메탄에서 고체화시켰다.
실시예 21 : 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6 카르복실산 벤질아미드
단계 1: 메틸 N-벤질-6-(3-티엔-2-일메틸우레이도) 이소프탈레이트
제조예 A에서 수득한 화합물 및 티오펜 메틸아민을 사용하여 제조예 B의 단계 1-5의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 2: 메틸 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
선행 단계 4에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-5의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 3: 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실산
선행 단계 2에서 수득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 절차에 따라 생성물을 수득하였다.
단계 4: 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실산 벤질아미드
선행단계 3에서 수득한 화합물 및 벤질아민을 사용하여 실시예 1의 절차에따라 61.9% (0.160 g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
실시예 22: 1-메틸-2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실산 벤질아미드
실시예 21에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 15의 단계 4의 절차에 따라 87% (0.090 g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
실시예 23: 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
실시예 21의 단계 3에서 수득한 화합물 및 피페로닐아민을 사용하여 실시예 1의 절차에 따라 59% (0.170 g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
조생성물을 디클로로메탄 중에서 고체화시켰다:
실시예 24: 1-메틸-2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
실시예 23에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 15의 단계 4의 절차에 따라 79.7% (0.085 g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
TLC: CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf= 0.8
실시예 25: 3-(4-클로로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
제조예 A의 제1단계에서 수득한 화합물 및 4-클로로벤질 이소시아네이트를 사용하여 실시예 15 단계 1 내지 3의 절차에 따라 67.8%(0.170g)의 수율로 생성물을 수득하였다.
실시예 26 : 3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
실시예 25에서 수득한 화합물을 사용하여 실시예 15의 단계 4의 절차에 따라 88.9% (0.085 g)의 수율로 생성물을 수득하였다. 에테르 중에서 결정화시켜 생성물을 분리하였다.
실시예 27: 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
단계 1에서 제조예 A에서 획득한 화합물 및 모노메틸아민을 사용하고, 제4 단계에서 아미드화를 위해 피페로닐아민을 사용하여, 실시예 20의 단계 1 내지 4의 방법에 따라 생성물을 획득하였다 (0.035 g).
실시예 28: 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
단계 1에서 제조예 A에서 획득한 화합물 및 피페로닐아민을 사용하여, 단계 4에서 아미드화를 위해 피페로닐아민을 사용하여, 실시예 20의 단계 1 내지 4의 방법에 따라 36 %의 수율로 생성물을 획득하였다 (0.040 g).
단계 1: 디메틸 4-(3-벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸유레이도)이소프탈레이트
단계 2: 메틸 3-(벤조[l,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
단계 3: 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
단계 4: 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸) 아미드
실시예 29: 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
실시예 28에서 획득한 화합물을 사용하여 실시예 15의 단계 4의 방법에 따라 40.5 %의 수율로 생성물을 획득하였다 (0.050 g).
실시예 30: 3-벤질-1-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[l,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
실시예 2의 0.150 g (0.35 mmol)의 화합물 및 이어서 3 ml의 무수 DMF를 습기로부터 보호된 교반하는 둥근 바닥 플라스크 중에 넣었다. 0.075 g (0.525 mmol) 의 K2CO3을 교반된 용액 중에 넣었다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 0.273 g (0.14 ml, 1.75 mmol)의 요오드에탄을 첨가하였다. 약 1 시간 동안 교반을 계속하였다. 진공 하에서 용매를 제거한 후, 잔사를 50 ml의 디클로로메탄 중에 용해시키고, 2 x 50ml의 H2O로 세척하였다. Na2SO4상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시키고, 8 ml의 아세토니트릴로부터 생성물을 결정화시켰다. 생성물을 다음과 같이 획득하였다.
중량: 0.070 g수율: =43.7 %
실시예 31: 3-벤질-1-시클로프로필메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
시클로프로필메틸 브롬화물을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 생성물을 수율 76.8 % (0.130 g)로 획득하였다. 디이소프로필 에테르 중에서 고형화시킨 후생성물을 획득하였다.
실시예 32: 3-벤질-1-이소부틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로- 퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
이소부틸 브롬화물을 사용하여 실시예 30의 방법에 따라 수율 35.3 % (0.060 g)으로 생성물을 획득하였다.
실시예 33: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
단계 1: 메틸 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
제조예 C 단계 1에서 획득한 0.870 g (2.7 mmol)의 화합물 및 20 ml의 벤젠 및 2.1 g (16.1 mmol)의 AlC13을 50 ℃에서 7 시간 동안 유지하였다. 냉각 후, 매질을 물/얼음 혼합물 상에 침전시켰다. 불용성 물질을 디클로로메탄 중에 용해시키고, 플래시 크로마토그래피로 정제하고, CH2Cl2/아세톤의 농도구배로 용리시켰다. 0.510 g의 목적한 화합물을 획득하였다.
단계 2: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
상기 단계 1에서 획득한 화합물의 비누화반응을 상기 실시예에서와 같은 디옥산/H2O 혼합물 중의 LiOH를 사용하여 수행하였다. 피페로닐아민을 사용한 아미드화로 0.160 g의 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 34: 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
단계 1: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드:
TOTU 및 DIPEA을 함유한 DMF 중의 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (NMR: DMSO1H δ(ppm) 3.50 (s, 3H); 7.5 (d, lH) ; 8.20(d, lH) ; 8. 50 (s, lH) ; 11.75 (bs, lH) ; 13.1 (bs, lH)) 및 4-메톡시-벤질아민을 사용하여, 실시예 33과 동일하게 제조하였다. 생성물을 다음과 같이 획득하였다:
단계 2: 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
상기 단계 1에서 획득한 0.8 g (2.36 mmol)의 생성물 및 8 ml의 무수 DMF를 1.15 g (3.54 mmol)의 세슘 카보네이트와 함께 교반하였다. 15 분 동안 교반을 계속한 후, 0.81 g (3.54 mmol)의 메틸-4-(브로모메틸) 벤조에이트를 첨가하였다. 혼합물을 90 ℃에서 1 시간 15 분 동안 유지한 후 밤새 교반하였다. 15 ml의 물을 첨가한 후, 디클로로메탄으로 추출하였다. 유기상을 물로 세척하고, 회전증발기 상에서 건조될 때까지 농축시켰다. 획득된 생성물을 CH2Cl2/MeOH의 농도구배로 용리시키는 플래시 크로마토그래피로 정제하여 0.220 g의 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 35: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H]-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
실시예 34에서 획득된 0.16g (3.3 mmol)의 생성물을 28 mg의 LiOH의 일수화물을 함유하는 1.2 ml의 디옥산 및 4.2 ml의 물의 혼합물 중에서 가수분해시켰다. 혼합물을 환류에서 10 분 동안 유지하여 반응을 완료시켰다. 진한 HCl을 사용하여 pH 1에서 산성화시킨 후, 침전물을 여과시켜 0.120 g의 목적한 화합물을 생성하였다.
실시예 36: 1-메틸-2,4-디옥소-3-((E)-3-페닐알릴)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
실시예 33의 0.100 g (0.28 mmol)의 화합물 및 1 ml의 무수 DMF을 0.060 g (0.42 mmol)의 K2CO3와 함께 교반하였다. 혼합물을 15 분 동안 유지한 후, 0.085 g (0.42 mmol)의 신나밀 브롬화물을 첨가하였다. 혼합물을 70 ℃에서 2 시간 동안 유지하였다. 진공 하에서 농축시킨 후, 잔사를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, H2O로 세척한 후 Na2S04상에서 건조시켰다. 용매를 제거하고, 생성물을 95/5 농도구배의 CH2Cl2/MeOH로 용리시켜 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 에테르 중의고형화는 0.070 g (수율 = 51 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
m. p.=174 ℃
HPLC:98.4 %
실시예 37: 벤질 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
제조예 B의 0.5 g (1.7 mmol)의 화합물, 0.44 g (1.7 mmol)의 트리페닐포스핀산 및 0.44 ml (4.3 mmol)의 벤질 알콜의 혼합물을 20 ml의 THF 중에서 교반하였다. 10 ml의 THF 중의 0.27 ml (1.7 mmol)의 DEAD를 교반하면서 적가하였다. 실온에서 밤새 교반을 계속하였다. 형성된 침전물을 셀리트를 통과시켜 여과시키고, 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 50 ml의 에틸 아세테이트 중에 용해시키고, H20 및 포화 NaCl 용액으로 순차적으로 세척하였다. MgS04상에서 건조시키고 진공 하에서 농축시킨 후, 획득된 조 생성물을 50/50의 혼합물의 헥산/EtOAc로 용리키시는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적한 분획들을 합하고, 용매를 진공 하에서 제거하여, 0.190 g (수율 = 29 %)의 목적한 결정성 화합물을 생성하였다.
실시예 38: 벤질 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실레이트
실시예 37의 0.084 g (0.217 mmol)의 생성물을 습기로부터 보호된 기구 중에서 불활성 대기 하에서 무수 THF와 함께 교반하였다. 헥산 (0.224 mmol) 중의 0.14 ml의 1.6M BuLi을 도입하였다. 혼합물을 10분 동안 교반한 후, 0.04 ml (0.642 mmol)의 메틸 요오드를 첨가하였다. THF를 진공 하에서 제거하였다. 잔사를 EtOAc 중에서 용해시키고, H2O 및 포화 NaCl 용액으로 세척하였다. MgS04상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시킨 후, 획득한 조생성물을 50/50의 혼합물의 헥산/EtOAc으로 용리시키는 실리카 상의 플래시 크로마토그래피로 정제하였다. 목적한 분획을 합하고 용매를 진공 하에서 제거하였다. 옅은 황색의 생성물을 에테르 중에서 고형화시켰다:
중량:0.049 g수율=56% MS: m/z 401.2 (M+H)+
실시예 39: 4-피리딜메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린 -6-카르복실레이트
실시예 37의 방법에 따라 (단, 디클로로메탄을 용매로 사용함) 화합물을 획득하였다. 생성물을 다음과 같이 획득하였다:
실시예 40: 4-피리딜메틸 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
실시예 37의 방법에 따라 (단, 제조예 C의 화합물 및 4-피리딜카르비놀을 사용함) 화합물을 획득하였다.
실시예 41 : 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
제조예 B의 0.100 g (0.337 mmol)의 화합물 및 1 ml의 무수 THF를 습기로부터 보호된 둥근 바닥 플라스크 중에 넣었다. 현탁액을 교반하고, 0.24 g (0.150 ml, 2.025 mmol)의 티오닐 클로라이드를 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 30 분 동안 환류시켰다. 냉각 후, 용액을 회전증발기 상에서 건조될 때까지 농축시켰다. 획득된 0.110 g의 산 클로라이드를 추가 정제하지 않고 다음 단계에서 사용하였다. 0.080 g (0.51 mmol)의 피페로닐 알콜, 1 ml의 디클로로메탄 및 0.051 g (0.070 ml, 0.51 mmol)의 트리에틸아민을 습기로부터 보호된 둥근 바닥 플라스크 중으로 도입하였다. 용액을 0 ℃로 냉각시켰다.
2.5 ml의 디클로로메탄 중에 현탁된 상기 산 클로라이드를 용액에 첨가하였다. 혼합물을 48 시간 동안 실온에서 교반하였다. 획득된 침전물을 여과시켰다. 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 0.050 g을 정제하였다.
중량: 0.025 g수율= 17 %
실시예 42: 벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4 -테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
실시예 41의 방법에 따라 (단, 제조예 C의 화합물 및 피페로닐 알콜을 사용함) 화합물을 획득하였다 (0.140 g).
실시예 43: 벤질 1-벤질-2,4-디옥소-3-피리드-4-일메틸-1,2,3,4 -테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
15 ml의 무수 THF 중의 실시예 20의 단계 3에서 획득한 0.5 g (1.7 mmol)의 화합물을 교반하고, 0.2 ml (1.7 mmol)의 벤질 클로라이드 및 1.2 g. (8. 7 mmol) 의 K2C03을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 통상적으로 처리하여 목적한 화합물을 생성하였다.
실시예 44 : 4-피리딜메틸 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
실시예 21의 단계 3에서 획득한 0.69 g (2.3 mmol)의 화합물을 4-피리딜카르비놀을 사용하여 실시예 37의 방법에 따라 처리하였다. 생성물을 다음과 같이 획득하였다:
실시예 45: 4-피리딜메틸3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
화합물을 실시예 37의 방법 (단, 실시예 28의 단계 3에서 획득한 화합물 및 4-피리딜카르비놀을 사용함)에 따라 획득하였다 (0.040 g). 생성물을 메탄올로부터 결정화시켰다:
실시예 46: 벤질 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
단계 1: 3-벤질-6-메틸-1H-피리도 [2,3-d]피리미딘-2,4-디온
20 g (111 mmol)의 에틸 2-아미노-5-메틸니코티네이트 및 200 ml의 피리딘 을 환류시켰다. 13.7 ml (111 mmol)의 벤질 이소시아네이트를 첨가하였다. 환류를밤새 계속하였다. 냉각 후, 침전물을 여과시키고 2 x 100 ml의 에탄올 및 2 x 100 ml의 에테르로 세척하였다.
중량: 2회에 10 g수율= 34 %
단계 2: 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산
상기 단계 1의 3.0 g (11.2 mmol)의 생성물, 100 ml의 H2O, 7.1 g (44.9 mmol) KMnO4및 10 ml의 NMP을 둥근 바닥 플라스크 중으로 도입하였다. 반응 매질을 밤새 환류시켰다. 뜨거울 때 매질을 여과시켰다. 냉각 후 여과액을 결정화시켰다. 신규 침전물을 여과시킨 후, 여과액을 40 ml의 앰버라이트 (Amberlite) IR 120 (+) 수지로 처리하였다. 수지 및 산 혼합물을 여과시키고, 산을 70/30의 혼합물의 CH2Cl2/MeOH로 세척하였다. 용매를 진공 하에서 제거하여 0.32 g의 백색 고형물을 생성하였다 (수율 = 10 %).
단계 3: 벤질 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트
상기 단계 2의 화합물의 에스테르화를 벤질 알콜을 사용하여 실시예 37에 기술된 방법에 의해 수행하였다.
메탄올 중에서 고형화한 후, 0.040g의 목적한 화합물을 획득하였다 (수율 = 31 %):
실시예 47: 4-피리딜메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카르복실레이트
실시예 37에 기술된 대로 (단, 실시예 46의 단계 2에서 획득된 화합물 및 4-피리딜카르비놀을 사용) 화합물을 수율 20 % (0.050 g)로 획득하였다.
실시예 48: 3-벤질-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
4-옥소-2-티옥소퀴노졸린으로의 고리화반응 중 벤질 이소티오시아네이트를사용하여 합성 반응식 1에 따라 합성을 수행하였다. 비누화반응 및 피페로닐아민에 의한 아미드화 후, 예상 화합물을 획득하였다.
중량:0.100 g
TLC:CH2Cl2/MeOH 95/5 Rf = 0.64
실시예 49: 4-[6-(4-히드록시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
습기로부터 보호된 교반된 둥근 바닥 플라스크 중으로, 실시예 34의 0.7 g (1.44 mmol)의 화합물 및 70 ml의 무수 디클로로메탄을 도입하였다. 혼합물을 교반하고, 7 ml의 디클로로메탄 중 1.4 ml (14.4 mmol)의 BBr3을 적가하였다. 실온에서 2 시간 교반한 후, 반응이 완료되었다. 통상의 처리 후, 0.280 g의 목적한 생성물을 획득하였다 (수율 = 42 %).
실시예 50: 3-(4-디메틸카르바모일-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 35의 0.3 g (0.64 mmol)의 화합물을 실시예 1에 기술된 방법에 따라 THF 중의 2M 용액의 디메틸아민으로 처리하였다. 조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하고, 에테르 중에서 응결시켜서 0.160 g의 목적한 화합물을 생성하였다 (수율: 49.9 %).
실시예 51: 1-메틸-3-(4-메틸카르바모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
화합물을 실시예 50의 방법 (단, 메틸아민을 사용함)에 따라 획득하였다.
실시예 52: 3-알릴-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 3-알릴 브롬화물을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 53 : 1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-피롤-1-일-에틸)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 1(2-브로모에틸)피롤을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 54: 1-메틸-2,4-디옥소-3-(프로프-2-이닐)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6 카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 프로프-2-이닐 브롬화물을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
IR:3265,1710,1667,1635,1501,1326,1249,1036,825,783,752 cm-1
M. P.= 206 ℃
HPLC:97.7 %
실시예 55 : 1-메틸-3-(3-메틸-but-2-에닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 1-브로모-3-메틸-but-2-엔을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 56: 1-메틸-2,4-디옥소-3-(피리딘-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 2-(브로모메틸)피리딘을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 57: 3-카르바모일메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 2-클로로-아세트아미드를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 58: 1-메틸-2,4-디옥소-3-(피리딘-3-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 3-(브로모메틸)피리딘을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 59 ;1-메틸-3-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 3-브로모메틸-1-메틸-피페리딘을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 60 :3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 61: 3-(3-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 3-(브로모메틸)-벤조니트릴을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
TLC:CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.80
HPLC:97.1 %
실시예 62: 3-(2-메톡시-에틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린 6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 1-브로모-2-메톡시-에탄을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 63: 3-(3-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 3-(브로모메틸)-1-메톡시페닐을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 64: 3-시클로프로필메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 브로모메틸시클로프로필을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 65: l-메틸-3-(2-모르폴린-4-일-에틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-(2-브로모에틸)모르폴린을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 66: 3-시클로헥실메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 (브로모메틸)시클로헥산을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 67: 1-메틸-2,4-디옥소-3-(3-페닐-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 3-페닐프로필 브롬화물을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 68: 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4- 테트라히드로- 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-(브로모메틸)-플루오로벤젠을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예69: 3-[2-(4-디에틸아미노-페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 2-클로로-1-(4-디에틸아미노-페닐)-에탄-1-온을 사용함)에 따라 화합물을획득하였다.
실시예 70 : 에틸 [6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-아세테이트
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 에틸-2-클로로-아세테이트를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 71:3-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 2-브로모에탄-1-올을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
M. P.= 168 ℃
HPLC :96.7 %
실시예 72 : 메틸 3-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-프로피오네이트
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 메틸 3-브로모-프로파노에이트를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 73 : 3-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-프로피온산
제조예 B의 단계 2-4의 방법 (단, 기질로 실시예 72에서 획득한 화합물을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
TLC:CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.25
실시예 74 : 에틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-부티레이트
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 에틸 4-브로모부티레이트를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 75 : 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]부티르산
제조예 B의 단계 2-4의 방법 (단, 기질로 실시예 74에서 획득한 화합물을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 76 : 메틸 {4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-아세테이트
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 메틸 4-(브로모메틸)페닐 아세테이트를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 77: {4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-아세트산
제조예 B의 단계 2-4의 방법 (단, 기질로 실시예 76에서 획득한 화합물을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 78 : 3-(4-디메틸카르바모일메틸-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4 테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 77에서 획득한 화합물로부터 화합물을 획득하고, 이를 제자리 (in situ)에서 옥사릴레 클로라이드의 작용으로 산 클로라이드로 변형시킨 후, THF 중의 2M 용액의 디메틸아민으로 처리하였다.
M. P.= 183 ℃
HPLC:93.2 %
실시예 79 : 1-메틸-2,4-디옥소-3-[(E)-3-(피리딘-3-일)-알릴]-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 3-((E)-3-클로로-프로필레닐)-피리딘을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 80 : 1-메틸-2,4-디옥소-3-[(E)-3-(피리딘-4-일)-알릴]-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-((E)-3-클로로-프로페레닐)-피리딘을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 81 : 1-메틸-2,4-디옥소-3-(4-술파모일-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-브로모메틸-벤젠술폰아미드를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 82 : 3-(4-메탄술포닐-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
3-(4-메탄술포닐-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산을 사용하여 제조예 B의 1-5 내지 2-5에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 83 : 3-(4-디메틸술파모일-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
단계 1 : 메틸 3-(4-클로로술포닐-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실레이트
습기로부터 보호된 둥근 바닥 플라스크 중으로, 3.2 ml (47.5 mmol)의 클로로술폰산을 도입하였다. 혼합물을 얼음조로 냉각시키고, 제조예 C의 단계 1에서 획득한 2.2 g (6.80 mmol)의 화합물을 천천히 첨가하였다. 3 시간 동안 실온에서 교반한 후, 반응 혼합물을 물 및 얼음의 혼합물 중에 부었다. 침전물을 여과시키고 건조시켜서 1.8 g의 목적한 생성물을 생성하였다.
단계 2: 메틸 3-(4-디메틸술파모일-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실레이트
25 ml의 디클로로메탄 중의 상기 단계 1에서 획득한 0.4 g (0.94 mmol)의 화합물의 교반된 용액 중에, THF 중의 2 M의 3.3 ml (66 mmol)의 디메틸아민을 첨가하였다. 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 (디클로로메탄/아세톤 : 98/2) 상에서 크로마토그래피하여 0.370 g (수율: 91 %)의 목적한 생성물을 생성하였다.
단계 3: 3-(4-디메틸술파모일-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산
상기 단계 2에서 획득한 화합물을 기질로 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 4: 3-(4-디메틸술파모일-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 1의 방법 (단, 4-메톡시벤질아민을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다. 목적한 화합물을 디클로로메탄/에테르의 혼합물 중에서 결정화시켰다.
TLC:CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.48
실시예 84:3-[4-(2-디메틸아미노-에틸술파모일)-벤질]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시 벤질아미드
단계 2에서 N,N'-디메틸에틸렌 디아민을 사용하여 실시예 83의 단계 1 내지 4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 목적한 화합물을 디클로로메탄/에테르의 혼합물 중에서 결정화시켰다.
실시예 85 : 1-메틸-3-(4-메틸술파모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
단계 1 : 메틸 1-메틸-3-(4-메틸술파모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실레이트
단계 2에서 메틸아민을 사용하여 실시예 83의 단계 1 내지 3의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 2: 1-메틸-3-(4-메틸술파모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
상기 단계 1에서 획득한 0.2 g (0,5 mmol)의 화합물을 10 ml의 디클로로에탄 중에 용해시켰다. 용액을 냉각시키고, 3.2 ml (6.4 mmol)의 톨루엔 중의 2M 트리메틸알루미늄 및 0.875 g (6.4 mmol)의 4-메톡시-벤질아민을 첨가하였다. 용액 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 60 ℃에서 24 시간 동안 교반하였다. 용액을 진공 하에서 증발시키고, 실리카 겔 상에서 크로마토그래피하여 (디클로로메탄/에테르) 0.085 g (수율 32 %)의 목적한 생성물을 제공하였다.
실시예 86 : 메틸 3-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 메틸 3-(브로모메틸)벤조에이트를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 87 : 3-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
실시예 86의 화합물을 기질로 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 88:(E) 메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-but-2-에노에이트
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 메틸 3-브로모크로토네이트를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 89 : 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-but-2-에노산
실시예 88의 화합물을 기질로 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.50
실시예 90 : 메틸 5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-푸란-2-카르복실레이트
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 메틸 5-(클로로메틸)-2-푸로에이트를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 91: 5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-푸란-2-카르복실산
디옥산/물의 혼합물 중에서 K2CO3의 존재 하에서 실시예 90의 화합물을 가수분해하여 화합물을 획득하였다.
실시예 92 : 메틸 5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-티오펜-2-카르복실레이트
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 메틸 5-브로모메틸-티오펜-2-카르복실레이트를 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다. 화합물을 문헌 [J. Med. Chem., 1998, 41 (1), 74-95]에 기술된 방법에 따라 획득하였다.
실시예 93 : 5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-티오펜-2-카르복실산
디옥산/물의 혼합물 중에서 K2CO3의 존재 하에서 실시예 90의 화합물을 가수분해하여 화합물을 획득하였다.
실시예 94 : 1-메틸-3-(4-니트로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 2의 방법 (단, 기질로 실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-니트로벤질 브롬화물을 사용함)에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 95: 3-(4-아미노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 94의 1 g (2.1 mmol)의 화합물을 80/20 v/v의 디클로로메탄/메탄올 혼합물 중에서 Pd/C로 수소화반응시켰다. 수소 분위기 하에서 2 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시켰다. 용매를 진공 하에서 제거하고, 조 생성물을 디클로로메탄/에테르의 혼합물로부터 응결시켜 0.800 g의 목적한 화합물을 생성하였다(수율: 85.8%).
실시예 96 : 3-(4-디메틸아미노-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로- 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
습기로부터 보호된 둥근 바닥 플라스크에 5 ml의 CH3CN 중의 0.220 g (0.5 mmol)의 실시예 95의 화합물, 및 교반하면서 0.150 g (5 mmol)의 파라포름알데히드의 분말, 0.095 g. (1.5 mmol)의 NaBH3CN 및 100 ㎕의 아세트산을 순차적으로 첨가하였다. 실온에서 2 시간 및 환류 하에서 1 시간 30 분 후, 반응 혼합물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 1M의 NaOH로 세척하였다. 유기상을 따라내고, 세척하고, 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시켰다. 생성물을 아세토니트릴로부터 재결정화시켜 0.130 g (수율: 55 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
실시예 97 : 3-(4-아세틸아미노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
습기로부터 보호된 둥근 바닥에 10 ml의 디클로메탄 중의 0.190 g (0.43 mmol)의 실시예 95의 화합물을 첨가하였다. 용액을 교반하고, 36 ㎕ (40 mg, 0.51 mmol)의 아세틸 클로라이드 및 72 ㎕의 트리에틸아민을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 후, 36 ㎕의 아세틸 클로라이드 및 72 ㎕의 트리에틸아민을 첨가하였다. 1 시간 후, 유기상을 1M의 HCl로 세척하고, 건조시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/에테르)하여 0.120 g의 목적한 화합물을 생성하였다 (수율: 57 %).
실시예 98: 3-[4-(N,N-메틸술포닐아미노)-벤질]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 95에서 획득된 화합물 및 메탄술포닐 클로라이드를 기질로 사용하여 실시예 97의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 99 : 3-(벤조푸라잔-5-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 1에서 획득된 화합물 및 5-브로모메틸 벤조푸라잔을 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
TLC:CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.80
실시예 100 : 3-[2-(4-플루오로페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-플루오로페녹시에틸 브롬화물을 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
TLC:CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.60
실시예 101 : 3-(2-벤젠술포닐-에틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 2-클로로에틸 페닐 술폰을 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 102: 3-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시 벤질아민
실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-클로로메틸-2-플루오로-1-메톡시-벤젠을 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
TLC:CH2Cl2/MeOH 90/10 Rf = 0.80
실시예 103: 1-메틸-2,4-디옥소-3-[4-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
100 ml의 톨루엔 중의 3 g (6.6 mmol)의 실시예 60의 화합물, 1.3 g (19.8 mmol)의 NaN3및 2.72 g (19.8 mmol)의 트리에틸아민 히드로클로라이드를 불활성 분위기 하에서 80 ℃에서 가열하였다. 5 시간 후, 10 ml의 DMF를 첨가하고, 환류를밤새 유지하였다. 냉각 후, 침전물을 여과시키고, AcOEt, MeOH 및 3N의 HC1로 순차적으로 세척하였다. 획득한 고형물을 AcOEt/MeOH의 혼합물로 환류 하에서 처리하고, 여과시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (10 %의 NH4OH를 함유한 DMF)하여 1.2 g의 목적한 화합물을 생성하였다 (수율: 36 %).
실시예 104 : 1-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 3-(4-클로로메틸-페닐)-5-메틸- [1,2,4]옥사디아졸 (단계 4에서 4-히드록시메틸벤조니트릴로부터 획득됨)을 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 105 :1-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
4Å의 분자체를 함유한 둥근 바닥에, 5 ml의 DMF, 76 mg (1.02 mmol)의 N-히드록시-아세트아미딘 및 25 mg (1.02 mmol)의 NaH를 도입하였다. 혼합물을 15 분 동안 교반한 후, 0.5 g (1.02 mmol)의 실시예 34의 화합물을 첨가하였다. 반응을65 ℃에서 4 시간 동안 가열한 후, 셀리트를 통해 여과시켰다. 여과액을 100 ml의 물 위에 부었다. 획득된 침전물을 여과시키고, 에탄올, 물 및 에테르로 순차적으로 세척하고, 건조시켜서 0.210 g의 목적한 화합물을 생성하였다 (수율: 40%).
실시예 106: 메틸 2-클로로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3일메틸]-벤조에이트
실시예 34의 단계 1의 화합물 및 메틸 2-클로로-4-클로로메틸-벤조에이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 획득하였다.
실시예 107 :2-클로로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소
-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
수용성 에탄올 및 K2C03의 용액을 사용하여 실시예 106의 화합물을 가수분해하여 화합물을 획득하였다.
실시예 108: 1-메틸-3-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34의 단계 1의 화합물 및 5-(4-클로로메틸-페닐)-1-메틸-1H-테트라졸을 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 획득하였다.
실시예 109 :1-메틸-3-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 34 단계 1에서 획득한 화합물 및 5-(4-클로로메틸-페닐)-2-메틸-2H-테트라졸을 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 110 : 메틸 2-메톡시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4 디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
실시예 34의 단계 1의 화합물 및 메틸 4-브로모메틸-2-메톡시-벤조에이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 획득하였다.
실시예 111:2-메톡시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
메탄올 및 물의 혼합물 중에서 K2CO3을 시약으로 사용하여 실시예 110의 화합물을 가수분해하여 화합물을 획득하였다. 반응 혼합물의 산성화 후, 획득된 침전물을 여과시켜 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 112 :메틸 2-히드록시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4 디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
15 ml의 디클로로메탄 중의 1 g (1.93 mmol)의 실시예 111의 화합물의 교반된 용액을 0 ℃에서 유지하고, 불활성 분위기 하에서 디클로로메탄 중의 7.7 ml (7.7 mmol)의 1M/l의 BCl3을 적가하였다. 0 ℃에서 15 분 동안 교반하고, 실온에서1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 위에 붓고, 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 획득된 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 99/1)하여 0.460 g의 목적한 생성물을 생성하였다 (수율: 47 %).
실시예 113 :2-히드록시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
메탄올 및 물의 혼합물 중에서 K2CO3을 시약으로 사용하여 실시예 112의 화합물을 가수분해하여 화합물을 획득하였다. 반응 혼합물의 산성화 후, 획득된 침전물을 여과시켜 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 114 :메틸 2-메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
실시예 34의 단계 1의 화합물 및 메틸 4-브로모메틸-2-메틸-벤조에이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 획득하였다.
실시예 115 :2-메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
메탄올 및 물의 혼합물 중에서 K2CO3을 시약으로 사용하여 실시예 114의 화합물을 가수분해하고, 이어서 LiOH를 사용하여 2 시간 환류시켜 화합물을 획득하였다. 반응 혼합물의 산성화 후, 획득된 침전물을 여과시켜 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 116 :1-메틸-2,4-디옥소-3-(피리딘-4-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드
단계 1: 메틸 2,4-디옥소-1-메틸-3-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실레이트
실시예 20의 단계 2에서 획득한 화합물을 사용하여 실시예 15의 단계 4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 2: 2,4-디옥소-l-메틸-3-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산
상기 단계 1에서 획득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 3: l-메틸-2,4-디옥소-3-(피리딘-4-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드
7 ml의 디클로로메탄 중의 상기 단계 2에서 획득한 0.2 g (0.65 mmol)의 화합물에 0.113 g (0.65 mmol)의 EDCI, 0.080 g (0.65 mmol)의 HOBT 및 0.064 g (0.060 ml, 0.65 mmol)의 3,4-메틸렌디옥시-벤질아민을 첨가하였다. 실온에서 20 시간 동안 교반하고 통상적인 처리 후, 0.140 g (수율: 48 %)의 목적한 생성물을 획득하였다.
실시예 117 :1-메틸-2,4-디옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 116의 단계 2에서 획득한 화합물 및 4-메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 116의 단계 3의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 실리카 겔 상에 크로마토그래피한 후 0.280 g (수율 : 25 %)의 목적한 생성물을 단리하였다.
실시예 118 :1-메틸-2,4-디옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-히드록시-벤질아미드
20 ml의 디클로로메탄 중의 0.280 g (0.67 mmol)의 실시예 117의 화합물의 교반된 용액을 0 ℃에서 유지하고, 불활성 분위기 하에서 2 ml의 디클로로메탄 중의 1.7 g (0.63 ml)의 BBr3을 적가하였다. 실온에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 진한 NaHCO3용액 위에 붓고, 따라내고, 추출하였다. 유기상을 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜서 0.150 g의 목적한 생성물을 생성하였다 (수율: 53.4 %).
실시예 119 :메틸 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
단계 1: 벤질 3-(4-메톡시카르보닐-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실레이트
단계 1-5에서 4-아미노-이소프탈산 1-벤질에스테르 3-메틸 에스테르 및 메틸 4-아미노메틸 벤조에이트를 사용하여 제조예 B의 단계 1-5 내지 단계 2-5의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 목적한 생성물을 메탄올 중에서 환류하여 정제하였다.
단계 2: 벤질 3-(4-메톡시카르보닐-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실레이트
상기 단계 1에서 획득한 화합물을 사용하여 실시예 15의 단계 4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 3: 3-(4-메톡시카르보닐-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산
120 ml의 디클로로메탄 및 80 ml의 메탄올 중의 상기 단계 2에서 획득한 10.8 g (23.6 mmol)의 화합물의 교반된 용액에, 3.2 g의 Pd/C을 10 %로 첨가하였다. 반응 혼합물을 수소 분위기 하에서 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 셀리트를 통해 여과시켰다. 여과액을 진공 하에서 농축시켜서 제1 결정성 소낭(crop)을 생성하였다. 불용성 부분을 메탄올/물/포화 NaHCO3의 혼합물로 3회 추출하였다.유기상을 수집하고, 진한 염산 용액으로 pH 1로 산성화시켜, 목적한 생성물을 해당하는 제2 소낭을 생성하였다. 두 소낭을 함께 모으고, 진공 하에서 건조시켜서 6.9 g의 목적한 생성물을 생성하였다 (수율: 79 %).
단계 4: 메틸 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
단계 3에서 획득한 화합물 및 3-메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 120 : 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H -퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
환류 하에서 8 시간 동안 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 K2CO3을 시약으로 사용하여 실시예 119의 화합물을 가수분해하여 화합물을 획득하였다. 반응 혼합물의산성화 후, 획득된 침전물을 여과시켜 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 121:메틸 4-[1-메틸-6-(4-메틸술파닐-벤질카르바모일)-2,4-디옥소- 1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
실시예 119의 단계 3에서 획득한 화합물 및 4-메틸티오-벤질아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 122: 4-[1-메틸-6-(4-메틸술파닐-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4- 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
환류 하에서 48 시간 동안 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 K2CO3을 시약으로 사용하여 실시예 121의 화합물을 가수분해하여 화합물을 획득하였다. 반응 혼합물의 산성화 후, 획득된 침전물을 여과시켜 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 123 : 메틸 4-[1-메틸-2,4-디옥소-6-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
실시예 119의 단계 3에서 획득한 화합물 및 4-트리플루오로메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 124: 메틸 4-[6-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
단계 3에서 획득한 화합물 및 4-플루오로벤질아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 125 : 4-[6-(4-플루오로-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
실시예 124에서 획득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 126 : 메틸 4-{6-[(벤조푸라잔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트
실시예 119의 단계 3에서 획득한 화합물 및 C-벤조푸라잔-5-일-메틸아민 (제1 단계에서 아세토니트릴 중에서 70 ℃에서 밤새 소듐 디포밀아미드와 반응시키고, 제2 단계에서 환류 하에서 2 시간 동안 처리하여 5 %의 에탄올/HCl의 용액으로 만든 5-브로모메틸-벤조푸라잔으로부터 획득함)을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 127:4-{6-[(벤조푸라잔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
실시예 126에서 획득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 산성화 후, 침전물을 여과시켰다.
실시예 128 :메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
단계 1: 4-아미노-이소프탈산 3-메틸 에스테르
4-아미노-이소프탈산 1-벤질에스테르 3-메틸 에스테르를 기질로 사용하여 실시예 119의 단계 3의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 2: 6-아미노-N-(4-메톡시-벤질)-이소프탈람산 메틸 에스테르
상기 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 3: 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
단계 1-5에서 상기 단계 2에서 획득한 화합물 및 메틸 4-아미노메틸 벤조에이트를 사용하여 제조예 B의 단계 1-5 내지 2-5의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 129 : 메틸 4-[1-에틸-6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
K2CO3를 함유한 DMF 중의 실시예 128에서 획득한 화합물 및 요오도메탄을 사용하여 실시예 15의 단계 4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 목적한 화합물이 디클로로메탄/에테르의 혼합물 중에서 결정화되었다.
실시예 130: 4-에틸-6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-
디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
환류 하에서 3시간 동안 메탄올 및 물의 혼합물 중에서 시약으로 K2CO3을 사용하여 실시예 112의 화합물을 가수분해하여 화합물을 획득하였다. 반응 혼합물을산성화시킨 후, 획득한 침전물을 여과시켜 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 131 : 3-(4-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
단계 1 : 메틸 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실레이트
실시예 16의 단계 1에서 획득한 화합물을 사용하여 실시예 15의 단계 4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 2 : 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
상기 단계 1에서 획득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 3: 3-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
상기 단계 2에서 획득한 화합물 및 4-(아미노메틸)피리딘을 사용하여 실시예116의 단계 3의 방법에 따라 화합물을 획득하였다 (0.160 g, 수율: 63 %).
HPLC:97.8 %
실시예 132: 3-(4-히드록시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
50 ml의 디클로로메탄 중의 실시예 131의 0. 630 g (1.46 mmol)의 화합물의 교반된 용액에 불활성 분위기 하에서, 5 ml의 디클로로메탄 중의 3.7 g (1.3 ml, 14.6 mmol)의 BBr3을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 100 ml의 포화 NaHC03용액에 부었다. 획득된 침전물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올 농도구배)하여 정제하고, 디클로로메탄 중에서 고형화시켜 목적한 화합물을 생성하였다.
실시예 133:3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
단계 1: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산(피리딘-4-일메틸)-아미드
아미드화 반응 단계에서 동일한 기질 및 4-피콜릴아민을 사용하여 실시예 33의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 2: 3-(4-시아노-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
상기 단계 1에서 획득한 화합물 및 α-브로모-파라-톨루오니트릴을 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 134: 1-메틸-2,4-디옥소-3-(3-피리딘-4-일-알릴)-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 133의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-(3-클로로-프로페닐)-피리딘 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 135: 메틸 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트
실시예 133의 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-(브로모메틸)-벤조에이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 136: 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
실시예 135에서 획득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 0.1 M의 이소프로판올/HCl의 뜨거운 용액 중에서 화합물을 용해시킨 후, 해당 히드로클로라이드를 획득하였다. 목적한 화합물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 정제하였다.
실시예 137: 메틸 (4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-페닐)-아세테이트
실시예 133의 단계 1에서 획득한 화합물 및 메틸 4-(브로모메틸-페닐)아세테이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 138: (4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-l,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-페닐)-아세트산
실시예 137에서 획득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 0.1 M의 이소프로판올/HCl의 뜨거운 용액 중에서 화합물을 용해시킨 후, 해당 히드로클로라이드를 획득하였다. 목적한 화합물을 아세토니트릴로부터 결정화시켜 정제하였다.
실시예 139: 메틸 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(l-옥시-피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트
-20 ℃에서 유지된 20 ml의 디클로로메탄 중의 0.500 g (1.10 mmol)의 실시예 135의 화합물의 교반된 현탁액에 5 ml의 디클로로메탄 중의 0.250 g (1.10 mmol)의 메타-클로로퍼벤조산을 첨가하였다. 실온에서 밤새 교반한 후, 반응혼합물을 포화 Na2CO3용액 및 물로 순차적으로 세척하였다. 유기상을 건조시키고 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄 중의 메탄올 농도구배)한 후, 디클로로메탄/에테르 중에서 고형화시켜 0.300 g (수율: 57 %)의 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 140: 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(1-옥시-피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
실시예 139에서 획득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 141 : 메틸 {6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-3-벤질-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-l-일}-아세테이트
DMF 중의 K2CO3및 메틸브로모아세테이트을 사용하여 실시예 3의 화합물을 알킬화시켜 화합물을 획득하였다.
실시예 142: {6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-3-벤질-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-퀴나졸린-1-일}-아세트산
실시예 141에서 획득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 143: 메틸 4-{6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트
실시예 37에서 획득한 화합물 및 메틸 4-(브로모메틸)-벤조에이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 144: 4-{6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
실시예 143에서 획득한 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 145: 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6 카르복실산 4-술파모일-벤질아미드
제조예 C에서 획득한 화합물 및 4-(아미노메틸)벤젠 술폰아미드를 사용하여실시예 9의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 146: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 [3-(피리딘-4-일술파닐)-프로필]-아미드
제조예 C에서 획득한 화합물 및 3-(피리딘-4-일술파닐)-프로필아민을 사용하고 디클로로메탄을 용매로 사용하여 실시예 9의 방법에 따라 화합물을 획득하였다 (반응물 3-(피리딘-4-일술파밀)-프로필아민은 문헌 [Bioorg. Med. Chem., 1996, 4, 557-562]에 기술된 방법에 따라 획득하였음).
실시예 147 : 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6 카르복실산 (4-모르폴린-4-일-부틸)-아미드
제조예 C에서 획득한 화합물 및 4-모르폴린-4-일-부틸아민을 사용하고 디클로로메탄을 용매로 사용하여 실시예 116의 단계 3의 방법에 따라 화합물을 획득하였다 (반응물 4-모르폴린-4-일-부틸아민은 문헌 [J. Med. Chem., 1997, 40, 3915-3925]에 기술된 방법에 따라 획득하였음).
실시예 148: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드
제조예 C에서 획득한 화합물 및 4-아미노-1-벤질피페리딘을 사용하고 디클로로메탄을 용매로 사용하여 실시예 9의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 목적한 화합물이 디클로로메탄 및 에테르의 혼합물로부터 결정화되었다.
실시예 149 : 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-히드록시-벤질아미드
습기로부터 보호된 둥근 바닥에 불활성 분위기 하에서 200 ml의 디클로로메탄 중의 1.9 g (4.4 mmol)의 실시예 13의 화합물을 도입하였다. 교반된 용액에 17 ml의 디클로로메탄 중의 4.2 ml (11.1 g, 44 mmol)의 BBr3를 적가하였다. 실온에서 30 분 후, 반응 혼합물을 500 ml의 NaHC03의 포화 용액에 붓고, 디클로로메탄으로추출하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 메탄올/에테르 중의 조 생성물의 결정화로 1.35 g (수율: 74 %)의 목적한 생성물을 생성하였다.
실시예 150:에틸(4-{[(3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르보닐)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세테이트
습기로부터 보호된 둥근 바닥 플라스크에 불활성 분위기 하에서 13.5 ml의 DMF 중의 0.45 g (1.08 mmol)의 화합물을 도입하였다. 교반된 용액에, 0.3 g의 K2CO3(2.16 mmol) 및 0.24 ml (2.016 mmol)의 에틸 브로모아세테이트를 첨가하였다.
60 ℃에서 1 시간 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켜서 0.410 g (수율: 75.8 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
실시예 151 : (4-{[(3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르보닐)-아미노]-메틸}-페녹시)-아세트산
실시예 150의 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 152: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-디메틸카르바모일메톡시-벤질아미드
실시예 151의 화합물 및 THF 중의 2 M 용액의 디메틸아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 153: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6카르복실산 (3-페닐-알릴)-아미드
제조예 C의 화합물 및 3-페닐-알릴아민 히드로클로라이드를 사용하여 실시예 9의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 154 : 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6 카르복실산 4-시아노-벤질아미드
제조예 C의 화합물 및 4-아미노-벤질 벤조니트릴을 사용하여 실시예 9의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 목적한 생성물을 디클로로메탄/에테르의 혼합물 중에서 고형화시켰다.
실시예 155: 4-{[(3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르보닐)-아미노]-메틸}-벤조산
실시예 11의 화합물을 사용하여 제조예 B의 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 156: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6 카르복실산 4-디메틸카르바모일-벤질아미드
실시예 155의 화합물 및 THF 중의 2 M 용액의 디메틸아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 157 : 3-(4-디메틸아미노-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
단계 1-5에서 4-디메틸아미노-벤질 이소시아네이트를 사용하여 제조예 B의 단계 1-5 내지 3-5의 방법 및 이어서 상기 단계에서 획득한 화합물 및 4-메톡시-벤질아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 158: 3-[4-(N-메틸술포닐아미노)-벤질]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4 테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 95에서 회득한 화합물 및 2.5 당량의 메탄술포닐 클로라이드를 기질로 사용하여 실시예 97의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 159: tert-부틸{5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소
-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-피리딘-2-일}-카르바메이트
실시예 34의 단계 1에서 획득한 화합물 및 tert-부틸 (5-브로모메틸피리딘-2-일)-카르바메이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 160: 3-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
디클로로메탄 중의 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시예 159의 화합물을 탈보호하여 화합물을 획득하였다.
HPLC: 99.5 %
실시예 161: 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [2,3-d]피리미딘-6 카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
단계 1: 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산.
LiOH 존재 하에서 에틸 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (Heterocycles 1998, 48(12), 2521-2528)의 디옥산/물 혼합물 중에서 가수분해하여 화합물을 획득하였다.
단계 2: 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
상기 단계 1에서 획득한 화합물 및 피페로닐아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 162: 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
단계 1: 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산
LiOH 존재 하에서 메틸 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d]피리미딘-6-카르복실레이트 (Heterocycles 1994,37 (1), 563-570)의 디옥산/물 혼합물 중에서 가수분해하여 혼합물을 획득하였다.
단계 2: 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
상기 단계 1에서 획득한 화합물 및 피페로닐아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 163: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
단계 1: N'-(l-벤질-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘
20 ml의 DMF 중의 0.56 g (2.5 mmol)의 6-아미노-3-벤질-lH-피리미딘-2,4-디온 (Tetrahedron Letters, 1991,32 (45), 6534-6540)을 불활성 분위기 하에서 교반하였다. 1 ml (7.5 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈을 이 용액에 첨가하고, 혼합물을 환류에서 20 분 동안 가열하였다. 냉각시키고, 진공 하에서 농축시킨 후, 잔사를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 유기상을 물로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 적은 부피가 될 때까지 진공 하에서 농축시켰다. 이후, 조 생성물을 에테르를 첨가하여 침전시켰다. 여과시킨 후, 0.680g (수율: 72.6 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
단계 2: N'-Cl-벤질-5-요오드-3-메틸-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-일)-N,N-디메틸-포름아미딘
24 ml의 무수 디클로로메탄 중의 상기 단계 1에서 획득한 0.68 g (2.38 mmol)의 화합물의 교반된 용액에 0.64 g (2.85 mmol)의 N-요오드숙신이미드를 첨가하였다. 환류에서 30 분 후, 반응 혼합물을 냉각시키고, 유기상을 물로 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 조 생성물을 에테르 중에서 침전시켜서 0.680 g (수율: 69.3 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
단계 3: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 에틸 에스테르
45 ml의 무수 DMF 중의 상기 단계 2에서 획득한 0.68 g (1.65 mmol)의 화합물의 교반된 용액에, 18 mg의 Pd(OAc)2, 8 mg의 CuI, 330 mg의 K2CO3, 및 0.22 ml 의 에틸 아크릴레이트를 순차적으로 첨가하였다. 환류에서 30 분 후, 반응 혼합물을 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중에 흡수시켰다. 유기상을 여과시키고, 물로 2회 세척하고, Na2S04상에서 건조시킨 후, 진공 하에서 농축시켰다.조 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 97/3)하여 정제한 후, 에테르로부터 결정화시켜 0.320 g (수율 : 57 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
단계 4: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산
LiOH 존재 하에서 디옥산/물의 혼합물 중에서 상기 단계 3에서 획득한 화합물을 가수분해하여 화합물을 획득하였다.
단계 5: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-l,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
상기 단계 4에서 획득한 화합물 및 피페로닐아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 164: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로 2H-피리도[2,3-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조산
단계1: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6 카르복실산
실시예 163의 단계 4에서 획득한 1.3 g (4.17 mmol)의 화합물 및 44 ml의 벤젠 중의 3.1 g (23 mmol)의 AlCl3를 실온에서 2 시간 동안 교반하였다. 물/얼음의 혼합물을 첨가한 후, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 디클로로메탄으로 순차적으로 추출하였다. 진한 HCl을 첨가하여 수층을 pH 1에서 산성화시켰다. 획득한 침전물을 여과시키고, 10 ml의 메탄올 및 10 ml의 디클로로메탄으로 세척하여 목적한 화합물을 생성하였다 (수율: 62.9 %).
단계 2: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d]피리미딘-6 카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
상기 단계 2에서 획득한 화합물 및 4-메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
단계 3: 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조에이트
상기 단계 2에서 획득한 화합물 및 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다. 에테르 중에서 냉각시킨 후, 0.41 g (수율: 71.1%)의 목적한 화합물을 단리하였다.
단계4:4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조산
상기 단계 3에서 획득한 화합물을 사용하여 실시예 35의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 165: 3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 164의 단계 2에서 획득한 화합물 및 4-(브로모메틸)벤조니트릴을 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다 (0.11 g; 수율 =68.4%).
실시예166:3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [2,3-d]피리미딘-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 164의 단계 2에서 획득한 화합물 및 4-플루오로벤질 브롬화물을 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 167: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
단계 1: 1-벤질-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-카르발데히드
9.5 g (43.9 mmol)의 3-벤질-6-메틸-lH-피리미딘-2,4-디온 용액 (SyntheticCommunications 1991, 2181-2188) 및 129 ml의 차가운 아세트산을 5 분 동안 교반하고, 5.75 g의 SeO2를 첨가하였다. 반응 혼합물을 2 시간 30 분 동안 환류로 가열하고, 여과시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중에 흡수시켰다. 불용성 부분을 제거하고 여과액을 진공 하에서 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 95/5)하여 4.0 g의 목적한 화합물을 생성하였다 (수율 : 39.5 %).
단계 2: 1-벤질-2,6-디옥소-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-카르발데히드 디메틸히드라존
80 ml의 무수 DMF 중의 상기 단계 1에서 획득한 3.6 g (15.6 mmol)의 화합물의 교반된 용액에 1.2 ml (0.94 g, 15.6 mmol)의 디메틸히드라진을 첨가하였다. 실온에서 1 시간 동안 교반한 후, 용매를 진공 하에서 제거하고, 잔사를 디클로로메탄 중에 용해시켰다. 유기층을 세척하고, Na2S04상에서 건조시키고, 농축시켰다. 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올 : 97/3)하여 2.5 g (수율 : 59 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
단계 3: 1-벤질-2,6-디옥소-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4-카르발데히드 디메틸히드라존
58 ml의 무수 DMF 중의 상기 단계 2에서 획득한 2.3 g (8.45 mmol)의 화합물의 교반된 용액에 2.3 ml (2.0 g, 1.69 mmol)의 N,N'-디메틸포름아미드 아세탈을 첨가하였다. 반응 혼합물을 100 ℃에서 10 분 동안 유지하고, 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 디클로로메탄 중에 흡수시키고, 에테르를 첨가하여 생성물을 침전시켜 1.75 g (수율: 72.3 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
단계 4: 메틸 l-벤질-2,6-디옥소-3-메틸-1,2,3,6-테트라히드로-피리미딘-4 (카르발데히드 디메틸히드라존)-5-카르복실레이트
61 ml의 무수 아세토니트릴 중의 상기 단계 3에서 획득한 1.7 g (5.94 mmol) 의 화합물의 교반된 용액에 1.68 g (7.1 mmol)의 Pd(OAc)2및 0.613 g (7.1 mmol) 의 메틸 아크릴레이트를 순차적으로 첨가하였다. 환류 하에서 20 분 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 여과시키고 진공 하에서 농축시켰다. 잔사를 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (디클로로메탄/메탄올: 97/3)하여 1.40 g의 목적한 화합물을 생성하였다 (수율: 63.6 %).
단계 5 : 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 메틸 에스테르
상기 단계 4에서 획득한 1.4 g (3.78 mmol)의 화합물 용액, 18 ml의 클로로벤젠 및 3.6 ml의 아세트산을 환류 하에서 3 시간 동안 교반하고, 진공 하에서 농축시켜서 1.4 g의 침전물을 생성하였다. 120 ml의 에틸 아세테이트 중의 조 생성물을 재결정화시켜 목적한 화합물을 획득하였다 (0.76 g; 수율: 62 %).
단계 6: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산
상기 단계 5에서 획득한 0.76 g (2.34 mmol)의 화합물, 7.6 ml의 메탄올, 7.6 ml의 물 및 0.646 g (4.67 mmol)의 K2CO3을 실온에서 밤새 교반한 후, 환류로 5 분 동안 가열하였다. 냉각시키고, 물을 첨가한 후, 혼합물을 pH 1로 산성화시켜 메탄올/디클로로메탄의 혼합물 중에 용해되는 침전물을 생성하였다. 유기층을 물로 세척하고, 건조시키고, 진공 하에서 농축시켰다. 획득한 잔사를 디클로로메탄/에테르의 혼합물 중에서 응결시켜 0.54 g (수율: 74 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
단계 7 : 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
상기 단계 6에서 획득한 화합물 및 피페로닐아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 168 : 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도 [3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조에이트
단계 1: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산
실시예 167의 단계 6에서 획득한 3.3 g (10.6 mmol)의 화합물을 실시예 164의 단계 1에 기술된 방법에 따라 처리하여 2.0 g (수율: 85.3%)의 목적한 화합물을 생성하였다.
단계 2: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
상기 단계 1에서 획득된 화합물 및 4-메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다 (수율: 78 %).
단계 3: 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도 [3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조에이트
상기 단계 2에서 획득된 화합물 및 메틸-4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다 (0.2 g; 수율: 78 %).
실시예 169: tert-부틸4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4- 디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도 [3,4-d] 피리미딘-3-일메틸]-벤조에이트
실시예 168의 단계 2에서 획득된 화합물 및 tert-부틸 4-브로모메틸-벤조에이트를 사용하여 실시예 34의 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다 (수율: 80.4 %).
실시예 170 : 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도 [3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조산
단계 1: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
실시예 168 단계 1에서 획득한 화합물 및 3-메톡시벤질아민을 사용하여 실시예 1의 방법에 따라 화합물을 획득하였다 (수율: 62.4 %).
단계 2: tert-부틸 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도 [3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조에이트
상기 단계 1에서 획득한 화합물 및 tert-부틸 4-(브로모메틸)벤조에이트를 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다 (수율: 80.4 %).
단계3:4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조산
상기 단계 2에서 획득한 화합물을 사용하여 실시예 169 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 171: 3-(4-시아노-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도 [3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 168 단계 2에서 획득한 화합물 및 (4-브로모메틸)벤조니트릴을 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 172: 3-벤질-1-메틸-6-(3-페닐-프로피오닐)-1H-퀴나졸린-2,4-디온
제조예 C의 화합물을 THF 중의 SOCl2로 처리하여 염화물 유도체를 생성하고, 이를 THF 존재 하에서 페네틸 마그네슘 브롬화물 및 CuI로 처리하였다. 통상적인 처리 후, 목적한 화합물을 획득하였다.
실시예 173: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (E)-3-피리딘-4-일-알릴 에스테르
실시예 174: 3-벤질-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (E)-3-피리딘-3-일-알릴 에스테르
실시예 175: 3-벤질-l-메틸-6-[2-(피리딘-4-일술파닐)-아세틸]-lH
-퀴나졸린-2,4-디온
실시예 176: 3-(4-아미노메틸-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
메탄올 중의 라니 Ni 및 NH3를 사용하여 실시예 60의 화합물의 촉매적 수소화반응으로 화합물을 획득하였다.
실시예 177: 3-(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
2-(4-브로모메틸페닐)-벤조니트릴을 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 178: 1-메틸-2,4-디옥소-3-[2'-(lH-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
5-[(4-브로모메틸)비페닐]-테트라졸을 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 179: 메틸 4'-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-비페닐-2-카르복실레이트
메틸 4-(브로모메틸페닐)벤조에이트를 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에따라 화합물을 획득하였다.
실시예 180: 4'-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-비페닐-2-카르복실산
실시예 179의 화합물을 사용하여 제조예 B 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 181: 에틸 2-플루오로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
메틸 4-(브로모메틸)-2-플루오로-벤조에이트를 사용하여 실시예 34 단계 2의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 182: 2-플루오로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
실시예 181의 화합물을 사용하여 제조예 B 단계 2-4의 방법에 따라 화합물을 획득하였다.
실시예 183: 2-메톡시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-
디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르
실시예 184: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-2-메틸-벤조산 2-디메틸아미노 에틸 에스테르
실시예 185: 1-메틸-2,4-디옥소-3-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시 벤질아미드
HPLC:100 %
실시예 186: {4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-페닐}-아세트산
실시예 187: 1-메틸-3-(1-나프탈렌-1-일-에틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드
실시예 188: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조산
50 ml의 디클로로메탄 중의 0.5 g (0.9 mmol)의 실시예 169에서 획득한 화합물의 교반된 용액에, 5 ml의 트리플루오로아세트산을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 실온에서 교반하고, 60 ml의 에테르를 첨가하였다. 생성물이 결정화되고, 여과 후, 0.44 g (수율: 100 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
실시예 189: 3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드
로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 0.5 g (1.5 mmol)의 제조예 D의 화합물에 0.38 g (1.9 mmol)의 EDAC. HC1, 0.27 g (1.9 mmol)의 HOBT를 첨가한 후, 0.21 g (1.9 mmol)의 4-피리딜벤질아민을 첨가하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하기 전에, 혼합물을 실온에서 48 시간 동안 교반하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액 (4 x 20 ml)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 뜨거운 에틸 아세테이트 중에서 고형 생성물을 재결정화시켜서 0.13 g (수율: 20 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 419.2 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 66.02; H, 4.58; N, 13.39.
실측치 (%): C, 65.73; H, 4.47; N, 13.36.
실시예 190: 3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로
-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 189의 방법 (단, 2-메톡시-4-피리딜-벤질아민을 사용함)에 따라 0.10 g (수율: 17 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 449.2 [M]+
CHN 분석:C24H2lFN404·0. 1 H20
계산치 (%): C, 64.02; H, 4.75; N, 12.44.
실측치 (%): C, 63.66; H, 5.07; N, 12.16.
실시예 191: 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 -퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
실시예 189의 방법 (단, 3-피리딜-벤질아민을 사용함)에 따라 0.11 g (수율: 26 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 419. 1 [M]+
CHN 분석:C23H19FN4O31.2 H2O
계산치 (%): C, 62.78; H, 4.90; N, 12.73.
실측치 (%): C, 62.75; H, 4.90; N, 12.73.
실시예 192: 3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로
-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 189의 방법 (단, 4-메톡시-벤질아민을 사용함)에 따라 0.12 g (수율: 35 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 448.1 [M]+
CHN 분석:C25H22FN3O4·0.1 H2O
계산치 (%): C, 66.84; H, 4.98; N, 9.35.
실측치 (%): C, 66.57; H, 4.83; N, 9.03.
실시예 193: 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로
-퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
실시예 189의 방법 (단, 3-메톡시-벤질아민을 사용함)에 따라 0.20 g (수율: 59 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 448.1 [M]+
CHN 분석:C25H22FN304
계산치 (%): C, 67.11; H, 4.96; N, 9.39.
실측치 (%): C, 66.82; H, 4.87; N, 9.11.
실시예 194: 1-에틸-3-(3-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로
-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 189의 방법 (단, 제조예 E의 화합물 및 4-피리딜-벤질아민을 사용함)에 따라 0.13 g (수율: 20 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 433.2 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 66.66; H, 4.89; N, 12.96.
실측치 (%): C, 66.26; H, 4.71; N, 12.78.
실시예 195: 1-에틸-3-(3-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로
-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
실시예 189의 방법 (단, 제조예 E의 화합물 및 3-피리딜-벤질아민을 사용함)에 따라 0.18 g (수율: 51 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 433.1 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 66.66; H, 4.89; N, 12.96.
실측치 (%): C, 66.43; H, 5.03; N, 12.84.
실시예 196:3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
단계1 :메틸3-(4-브로모벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
제조예 D 단계 1의 방법 (단, 4-브로모벤질 이소시아네이트를 사용함)에 따라 4.6 g (수율: 59 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 388.9 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 52.46; H, 3.37; N, 7.20.
실측치 (%): C, 52.16; H, 3.30; N, 7.30.
단계 2: 메틸 1-메틸-3-(4-브로모벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
제조예 D 단계 2의 방법 (단, 상기 단계 1에서 획득한 화합물을 사용함)에 따라 1.49 g (수율: 71 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 404.9 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 53.62; H, 3.75; N, 6.95.
실측치 (%): C, 53.24; H, 3.71; N, 6.84.
단계 3: 1-메틸-3-(4-브로모벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
제조예 B 단계 2-4의 방법 (단, 상기 단계 2에서 획득한 화합물을 사용함)에따라 1.3 g (수율: 87 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 388.9 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 52.46; H, 3.37; N, 7.20.
실측치 (%): C, 52.12; H, 3.30; N, 7.11.
단계 4: 3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 189의 방법 (단, 상기 단계 3에서 획득한 화합물 및 4-메톡시-벤질아민을 사용함)에 따라 0.24 g (수율: 76 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 508 [M]+
CHN 분석: C25H22BrN3040.2 H2O
계산치 (%): C, 58.65; H, 4.41; N, 8.21.
실측치 (%): C, 58.32; H, 4.32; N, 8.12.
실시예 197: 3-(4-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 189의 방법 (단, 상기 단계 3의 화합물 및 2-메톡시-4-피리딜-벤질아민을 사용함)에 따라 0.22 g (수율: 33 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
NMR: DMSO1H δ(ppm): 3.52 (3H, s); 3.79 (3H, s); 4.43 (2H, d); 5.09 (2H, s); 6.66 (1H, s); 6.89 (1H, d); 7.26-7.56 (SH, m); 8.06 (1H, d); 8.24-8.26 (1H, m) ; 8.61 (1H, m); 9.31 (1H, t).
MS:m/z (APCI, AP+) 509 [M]+
실시예 198 : 3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
단계 1: 메틸 3-(3,4-디플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
제조예 A의 화합물 및 3,4-디플루오로벤질아민을 기질로 사용하여 제조예 B의 단계 1-5 내지 단계 2-5의 방법에 따라 51 %의 수율로 화합물을 획득하였다.
NMR: DMSO1H (ppm): 3.86 (3H, s); 5. 05 (2H, s); 6.66 (1H, s); 7.18-7.43 (4H, m) ; 8.18 (lH, dd); 8.47 (lH, s).
MS:m/z (APCI, AP+) 347.1 [M]+
단계 2: 메틸 1-메틸-3-(3,4-디플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
제조예 D의 단계 2의 방법 (단, 상기 단계 1에서 획득한 화합물을 사용함)에 따라 1.5 g (수율: 72 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 361.0 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 60.00; H, 3.92; N, 7.77.
실측치 (%): C, 60.05; H, 3.85 ; N, 7.72.
단계 3: 1-메틸-3-(3,4-디플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
제조예 B의 단계 2-4의 방법 (단, 상기 단계 2에서 획득한 화합물을 사용함)에 따라 1.1 g (수율: 82 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 437.0 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 58.96; H, 3.49; N, 8.09.
실측치 (%): C, 58.67; H, 3.99; N, 7.27.
단계 4: 3-(3,4-디플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
실시예 189의 방법 (단, 상기 단계 3에서 획득한 화합물 및 3-피리딜-벤질아민을 사용함)에 따라 0.48 g (수율: 79 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 437.1 [M]+
CHN 분석:C23H18F2N4030.2 H20
계산치 (%): C, 62.78; H, 4.21; N, 12.73.
실측치 (%): C, 62.50; H, 4.13; N, 12.82.
실시예 199: 3-(3,4-디플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 189의 방법 (단, 실시예 198의 단계 3에서 획득한 화합물 및 4-피리딜-벤질아민을 사용함)에 따라 0.23 g (수율: 38 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 437.1 [M]+
CHN 분석:C23Hl8F2N403
계산치 (%): C, 63.30; H, 4.16; N, 12.84.
실측치 (%): C, 63.19; H, 4.07; N, 12.81.
실시예 200: 3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 189의 방법 (단, 실시예 189 단계 3에서 획득한 화합물 및 4-메톡시-벤질아민을 사용함)에 따라 0.11 g (수율: 39 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 466.2 [M]+
CHN 분석: C25H21F2N3O4
계산치 (%): C, 64.51; H, 4.55; N, 9.03.
실측치 (%): C, 64.41; H, 4.53; N, 8.87.
실시예 201 : 3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
단계 1: 메틸 3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
제조예 A의 화합물 및 3-클로로-4-플루오로벤질아민을 기질로 사용하여 제조예 B의 단계 1-5 내지 2-5의 방법에 따라 18.1 %의 수율로 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP-) 361.0 [M]+
단계 2: 메틸 1-메틸-3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
제조예 D 단계 2의 방법 (단, 상기 단계 1 에서 획득한 화합물을 사용함)에 따라 0.5 g (수율: 72 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 377.0 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 57.38; H, 3.75 ; N, 7.44.
실측치 (%): C, 57.34; H, 3.73; N, 7.27.
단계 3: 1-메틸-3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산
제조예 B 단계 2-4의 방법 (단, 상기 단계 2에서 획득한 화합물을 사용함)에 따라 0.45 g (수율: 92 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 363.0 [M]+
CHN 분석:
계산치 (%): C, 56.29; H, 3.33; N, 7.72.
실측치 (%): C, 56.24; H, 3.21; N, 7.64.
단계 4: 3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 189의 방법 (단, 상기 단계 3에서 획득한 화합물 및 4-피리딜-벤질아민을 사용함)에 따라 0.17 g (수율: 69 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 453.1 [M]+
CHN 분석: C23H18F2N403·1.1 H2O
계산치 (%): C, 58.44 ; H, 4.31; N, 11.85.
실측치 (%): C, 58.23 ; H, 4.23 ; N, 11.75.
실시예 202: 3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
실시예 189의 방법 (단, 실시예 201 단계 3에서 획득한 화합물 및 4-메톡시-벤질아민을 사용함)에 따라 0.21 g (수율: 80 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 482.1 [M]+
CHN 분석:C25H21ClFN304
계산치 (%): C, 62.31; H, 4.39; N, 8.72.
실측치 (%): C, 62.12; H, 4.37; N, 8.51.
실시예 203: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로 2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트 (2-히드록시-에틸)-트리메틸-암모늄
뜨거운 메탄올 중의 0.5 g (1.05 mmol)의 실시예 34의 화합물에 0.22g (1. 03 mmol)의 콜린 중탄산염을 첨가하였다. 혼합물을 환류로 1 시간 동안 가열하였다. 냉각시키고 농축시켰다. 생성된 고형물을 에탄올로부터 재결정화시켜 0.41 g (수율: 68 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
CHN 분석:C31H36N4070·5 H2O
계산치 (%): C, 63.58; H, 6.37; N, 9.57.
실측치 (%): C, 63.32; H, 6.58; N, 9.57.
실시예 204: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 헤미칼슘염
따뜻한 테트라히드로푸란 중의 0.5 g (1.05 mmol)의 실시예 34의 화합물의 현탁액에 1.05 ml의 1.00 N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 0.058 g (0.525 mmol)의 CaCl2를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 에탄올을 첨가하고, 농축시켰다. 진공 오븐에서 88 ℃에서 72 시간 동안 건조시켜 0.49 g (수율: 94 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
CHN 분석:C52H44CaN6O12·1.0 H2O
계산치 (%): C, 62.27; H, 4.62 ; N, 8. 38.
실측치 (%): C, 61.95 ; H, 4.70; N, 8. 34.
실시예 205: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 헤미마그네슘염
따뜻한 테트라히드로푸란 중의 0.5 g (1.05 mmol)의 실시예 34의 화합물의 현탁액에 1.05 ml의 1.00 N NaOH를 첨가하였다. 혼합물을 0.5 시간 동안 교반하고, 0.052 g (0.525 mmol)의 MgC12를 한 번에 첨가하였다. 혼합물을 2 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 에탄올을 첨가하고, 여과시켰다. 진공 오븐에서 88 ℃에서 72 시간 동안 건조시켜 0.49 g (수율: 96 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
CHN 분석: C52H44MgN6012·1.0 H2O
계산치 (%): C, 63.26; H, 4.70; N, 8.51.
실측치 (%): C, 63.07; H, 4.89; N, 8.50.
실시예 206:3-(4-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
단계 1: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리다진-4-일메틸)-아미드
20 ml의 DMF 중의 실시예 33 단계 1의 화합물 (1.00 g, 4.54 mmol), EDAC (1.13 g, 5.90 mmol), HOBT (0.675 g, 5.00 mmol)의 현탁액에 4-아미노메틸-피리딘 용액 (0.507 ml, 5.00 mmol)을 첨가하였다. 밝은 오렌지색 현탁액을 실온에서 밤새 교반하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 농축시켜서 회백색 고형물을 생성하였다. 고형물을 10 ml의 에틸 아세테이트, 포화 Na2C03, 및 10 ml의 H2O로 순차적으로 세척하여 1.20 g (수율: 85.7 %)의 생성물을 제공하였다.
MP: 141-145 ℃
MS(APCI+): m/z 309.1 (MH-).
단계 2: 3-(4-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
6 ml의 DMF 중의 상기 단계 1에서 획득한 화합물 (0.200 g, 0.645 mmol) 의 현탁액에 CS2CO3 (0.630 g, 1.93 mmol)을 첨가하였다. 실온에서 30 분 동안 교반한 후, 2 ml의 DMF 중의 4-클로로벤질-브롬화물 (0.132 g, 0. 645 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 적가하고, 밤새 교반하였다. 백색 고형물 (세슘염)을 여과시키고, 용액을 농축시켰다. 생성된 현탁액을 10 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 다시 여과시켰다. 여과액을 농축시키고, 10 ml의 에틸 아세테이트로 연마하여 목적한 화합물에 해당하는 0.26 g (수율: 92.9 %)의 백색 고형물을 생성하였다.
MP: 228-230 ℃
CHN 분석: C23H19N403Cl1
계산치 (%): C, 63.52; H, 4.40; N, 12.88.
실측치 (%): C, 63.40; H, 4.41; N, 12.84.
실시예 207: 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 206 단계 1 내지 2의 방법 (단, 단계 2에서 4-플루오로벤질 브롬화물을 사용함)에 따라 0.2 g의 목적한 화합물을 생성하였다 (수율: 74.1 %).
MP:210-212 ℃
CHN 분석: C23H19N403Fl
계산치 (%): C, 66.02; H, 4.58; N, 13.39
실측치 (%): C, 65.74; H, 4.60; N, 13.03.
실시예 208: 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
단계 1: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
실시예 206 단계 1의 방법 (단, 3-아미노메틸 피리딘을 사용함)에 따라 1.18 g의 목적한 화합물을 획득하였다 (수율: 83.7%).
MS(APCI+): m/z 309.1 (MH-);
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ3.43 (s, 3H, NCH3), 4.47 (d, J=5. 86 Hz, 2H, NCH2Ar), 7.31-7.34 (m, 1H, ArH), 7.48 (d, J=8.79 Hz, 1H, ArH), 7.70 (d, J=7.82 Hz, 1H, ArH), 8.20 (dd, J=8.79,1.95 Hz, 1H, ArH), 8.42-8.43 (m, 1H, ArH), 8. 53 (d, J=2.20 Hz, 2H, ArH), 9.30 (t, J=5.62,1H, ArH), 11.65 (s, 1H, NH)
단계 2: 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
실시예 206, 단계 2의 방법 (단, 상기 단계 1 에서 획득한 화합물 및 4-플루오로벤질 브롬화물을 사용함)에 따라 0.25 g의 목적한 화합물을 생성하였다 (수율: 82.6 %).
MP:166-168 ℃
분석. 계산치 C23Hl9N403F1: C, 65.79; H, 4.60; N, 13.34. 실측치: C, 65. 40; H, 4.40; N, 13.18.
실시예 209: 3-(4-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
실시예 206, 단계 2의 방법 (단, 실시예 208 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-클로로벤질 브롬화물을 사용함)에 따라 0.25 g의 목적한 화합물을 생성하였다 (수율: 89.3 %).
MP:173-175 ℃
분석.(%) 계산치 C23H19N403Cl1: C, 62.77; H, 4.48; N, 12.73. 실측치 : C, 62.39; H, 4.46; N, 12.71.
실시예 210: 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
단계 1: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
실시예 206, 단계 1의 방법 (단, 3-메톡시벤질 아민을 사용함)에 따라 1.29 g의 목적한 화합물을 획득하였다 (수율: 83.8 %).
MP:235-238 ℃
단계 2: 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
실시예 206, 단계 2의 방법 (단, 상기 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-플루오로벤질 브롬화물을 사용함)에 따라 0.25 g의 목적한 화합물을 획득하였다 (수율: 95 %).
MP: 176-178 ℃
분석.(%) 계산치 C25H22N304F1: C, 67.11; H, 4.96; N, 9.39. 실측치: C, 66.99; H, 4.99; N, 9.18.
실시예 211 : 3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
실시예 206, 단계 2의 방법 (단, 실시예 210 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-플루오로벤질 브롬화물을 사용함)에 따라 0.25 g의 목적한 화합물을 획득하였다 (수율: 92 %).
MP:178-180 ℃
분석.(%) 계산치 C25H22N304Cl1: C, 64.60; H, 4.79; N, 9.04. 실측치 : C, 64.22 ; H, 4.72; N, 8. 84.
실시예 212: 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드
단계 1: 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 206, 단계 1의 방법 (단, (2-메톡시-피리딘-4-일)-메틸아민을 사용함)에 따라 1.00 g의 목적한 화합물을 획득하였다 (수율: 76.9 %).
MP:215-218 ℃
MS(APCI+): m/z 339.1 (MH-).
단계 2: 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 206, 단계 2의 방법 (단, 상기 단계 1에서 획득한 화합물 및 4-플루오로벤질 브롬화물을 사용함)에 따라 0.07 g의 목적한 화합물을 획득하였다 (수율: 26.5 %).
MP: 174-175 ℃
분석.(%) 계산치 C24H2lN404F1: C, 64.20; H, 4.73; N, 12.48. 실측치: C, 63.88; H, 4.73; N, 12.08.
실시예 213: 3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드
실시예 206, 단계 2의 방법 (단, 실시예 212 단계 1에서 획득한 화합물 및4-클로로벤질 브롬화물을 사용함)에 따라 0.09 g의 목적한 화합물을 획득하였다 (수율: 33 %).
MP: 169-170 ℃
분석.(%) 계산치 C24H2lN404Cl1: C, 62.02; H, 4.61; N, 11.98. 실측치: C, 62.01; H, 5.01; N, 11.70.
실시예 214: tert-부틸 1-{4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-시클로프로판카르복실레이트
실시예 206, 단계 1 내지 2의 방법 (단, 단계 1에서 4-메톡시-벤질아민을 사용하고, 단계 2에서 tert-부틸 1-(4-브로모메틸-페닐)-시클로프로판카르복실레이트를 사용함)에 따라 0.35 g의 목적한 화합물을 획득하였다 (수율: 67 %).
MP: 148-149 ℃
분석.(%) 계산치 C33H35N306: C, 68. 88; H, 6.24; N, 7.30. 실측치: C, 68.49; H, 6.29; N, 7.21.
실시예 215: 1-{4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-시클로프로판카르복실산
2 ml의 CH2Cl2중의 실시예 214의 화합물 용액 (0.35 g, 0.61 mmol)에 2 ml 의 TFA를 첨가하였다. 황색 용액을 실온에서 4 시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축시키고, 디에틸 에테르로 연마하여 목적한 화합물에 해당하는 0.25 g의 백색 고형물을 생성하였다 (수율: 79 %).
MP:179-181 ℃
분석. (%) 계산치 C29H27N306: C, 66.22; H, 5.35; N, 7.77. 실측치: C, 66.61; H, 5.40; N, 8.04.
실시예 216 : 3-벤질-6-벤질술파닐-1-메틸-lH-퀴나졸린-2,4-디온
단계 1: 5-요오드-2-메틸아미노-벤조산
30 ml의 아세트산 중의 N-메틸안트라닐산 용액 (5.00 g, 3.31 mmol)에 60 ml 의 H20 및 I2 (8.39 g, 3.31 mmol)를 5 분에 걸쳐 조금씩 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2 일 동안 교반하였다. 48 시간 후, 생성물을 여과시키고, 30 ml 의 H20로 세척하였다. 모액을 농축시켜서 추가 생성물을 생성하였다.
중량:7.3 g ;수율= 80 %
MP:170-172 ℃
MS(APCI+): m/z 276.0 (MH-).
단계 2: 3-벤질-6-요오드-1-메틸-lH-퀴나졸린-2,4-디온
상기 단계 1에서 획득한 화합물 (0.50 g, 1.9 mmol), 이소시아네이트 (0.236g, 1.58 mmol), 및 CF3CO2Ag (0.838 g, 3.80 mmol)의 혼합물에 Et3N를 천천히 첨가하였다. 반응 혼합물을 환류에서 1.5 시간 동안 가열하였다. 실온으로 냉각시킨 후, 실버 술파이드를 여과시키고 여과액을 농축시켜서 갈색 오일을 생성하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 : 20/80)하여 0.300 g (48. 0%)의 백색 고형물을 생성하였다.
MP:149-150 ℃
MS(APCI+) : m/z 391.0 (MH-).
단계 3: 3-벤질-6-벤질술파닐-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온
N2를 사용하여 5 분 동안 세정한 후, KHC03(0. 009 g, 0.089 mmol), PPh3(0.007 g, 0.027 mmol), n-Bu4NI (0.033 g, 0.089 mmol), Pd(OAc)2(0.002 g, 0.009 mmol)의 혼합물에 5 ml의 디옥산 중의 상기 단계 2의 화합물 용액 (0.035 g, 0.089 mmol) 및 부틸-티오카르밤산 S-벤질 에스테르 (0.020 g, 0.089 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 갈색 오일을 100 ℃에서 밤새 가열하였다. 24 시간 후, 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 20 ml의 에틸 아세테이트로 희석하고, 셀리트 시트를 통해 여과시키고, H20 (2 x 5 ml)로 세척하고, 농축하여 황색 오일을 생성하였다. 디에틸로 연마하여 목적한 화합물에 해당하는 0.025 g (수율: 72 %)의 황색 고형물을 생성하였다.
MP: 117-118 ℃
분석.(%) 계산치 C23H20N202S1: C, 69.66; H, 5.31; N, 7.06. 실측치: C, 69.26; H, 5.04; N, 6.93.
실시예 217 : 3-벤질-1-메틸-6-페닐메탄술피닐-lH-퀴나졸린-2,4-디온
9 ml의 무수 CH2Cl2의 실시예 216의 화합물 용액 (0.050 g, 0.129 mmol)에 m-클로로-퍼벤조산 (0.029 g, 0.127 mmol)을 -5 ℃에서 첨가하였다. -5 ℃에서 3 시간 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 얼음 조에서 20 ml의 NaHC03로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켜서 황색 오일을 생성하였다. 생성물을 실리카 겔 상에서 크로마토그래피 (에틸 아세테이트/헥산 : 30/70)로 정제하여 목적한 화합물에 해당하는 0.070 g (수율: 33.7 %)의 백색 고형물을 생성하였다.
MP: 182-183 ℃
분석.(%) 계산치 C23H20N203S1: C, 67.84; H, 5.03; N, 6.88. 실측치: C, 68.13; H, 4.86; N, 6.48.
실시예 218: 3-벤질-1-메틸-6-페닐메탄술포닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온
25 ml의 무수 CH2Cl2의 실시예 216의 화합물 용액 (0.133 g, 0.342 mmol)에 m-클로로-퍼벤조산 (0.153 g, 0.685 mmol)을 -5 ℃에서 첨가하였다. -5 ℃에서 5분 동안 교반한 후, 얼음 조를 제거하고, 반응 혼합물을 실온에서 3 시간 동안 교반하였다. 반응을 완료하고, 5 ml의 포화 NaHC03로 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 수층을 CH2Cl2(2 x 20 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 농축시켜서 황색 오일을 생성하였다. 에틸 아세테이트로 연마하여 목적한 화합물에 해당하는 0.80 g (수율: 56 %)의 밝은 황색 고형물을 생성하였다.
MP:173-175 ℃
분석.(%) 계산치 C23H20N204Sl: C, 64.73; H, 4.89; N, 6.56. 실측치: C, 64.34; H, 4.72; N, 6.18.
실시예 219: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 tert-부톡시카르보닐메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 0.40 g (0.84 mmol)의 실시예 35의 화합물에 0.13g (l.Ommol)의 디-이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 0.18 g (1.18 mmol)의 tert-부틸아세틸 클로라이드를 첨가하였다. 진공 중에서 농축시키기 전에 혼합물을 실온에서 밤새 교반한 후, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하였다. 유기층을 포화 NaCl 수용액 (2 x 20 ml)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (EtOAC/헥산 용리액)로 정제하여 0.11 g (수율: 23 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 588.4 [M]+
CHN 분석 (%): C32H33N308·1.8 H20 계산치 : C, 61.97; H, 5.61; N, 6.70. 실측치: C, 61. 58 ; H, 5.61; N, 6.70.
실시예 220: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]- 벤조산 디메틸아미노-디메틸-프로필 에스테르
디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 0.50 g (1.6 mmol)의 실시예 35의 화합물에 0.39g (2.1 mmol)의 EDAC HCl, 0.28 g (2.1 mmol)의 HOBT를 첨가한 후, 0.27 g (2.1 mmol)의 디메틸아미노디메틸-프로판-1-올을 첨가하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하기 전에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액 (4 x 20 ml)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH 중에 용해시키고, 포화 에테르성 HCl를 첨가하였다. 농축시키고, EtOAc 중에서 고형화시킨 후, 0.49 g (수율: 43 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 587.0 [M]+
CHN 분석 (%):C33H38N4061.0 HC1·1.2 H20 계산치 : C, 61.40; H, 6.48; N,8.68. 실측치: C, 61.01; H, 6. 31 ; N, 8.99.
실시예 221: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 디메틸아미노-메틸-프로필 에스테르
디메틸포름아미드 (20 ml) 중의 0.50 g (1.6 mmol)의 실시예 35의 화합물에 0.39g (2.1 mmol)의 EDAC HCl, 0.28 g (2.1 mmol)의 HOBT를 첨가한 후, 0.24 g (2.1 mmol)의 디메틸아미노디메틸-프로판-1-올을 첨가하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하기 전에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액 (4 x 20 ml)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH 중에 용해시키고, 포화 에테르성 HCl를 첨가하였다. 농축시키고, EtOAc 중에서 고형화시킨 후, 0.21 g (수율: 21%)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 573.2 [M]+
CHN 분석 (%): C32H36N4061. 0 HCl 0. 48 H20 계산치: C, 62.22; H, 6.19; N, 9.07. 실측치: C, 61.82; H, 6.00; N, 9.16.
실시예 222 : 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-l-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르
디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 0.73 g (1.5 mmol)의 실시예 35의 화합물에 0.38g (2.0 mmol)의 EDAC HCl, 0.27 g (2.0 mmol)의 HOBT를 첨가한 후, 0.18 g (2.0 mmol)의 디메틸아미노디메틸-프로판-1-올을 첨가하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하기 전에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 합쳐진 유기층을 포화 NaCl 수용액 (2 x 20 ml)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 조 생성물을 EtOAc/MeOH 중에서 고형화시켜서 0.49 g (수율: 60 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 545.3 [M]+
CHN 분석 (%):C30H32N4060.25 H20 계산치 : C, 65.62; H, 5.97; N, 10.20. 실측치: C, 65.62; H, 5.92; N, 10.23.
실시예 223 : 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 클로로메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 1.0 g (2.1 mmol)의 실시예 35의 화합물에0.47g (3.6 mmol)의 디이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 1.86 g (10.5 mmol)의 클로로-요오드메탄을 첨가하였다. 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하기 전에 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 유기층을 물 (1 x 10 ml), 포화 NaCl 수용액 (2 x 10 ml)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 에테르 중에서 고형화시킨 후, 0.29 g (수율 : 26 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 522.2 [M]+
CHN 분석 (%): C27H24ClN3O6계산치 : C, 62.13; H, 4.63; N, 8.05. 실측치: C, 62.08; H, 4.61; N, 7.95.
실시예 224: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-1-부타노일옥시메틸 에스테르 에스테르
디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 0.39 g (0.75 mmol)의 실시예 223의 화합물에 0.12g (0.96 mmol)의 디-이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 0.21 g (0.96 mmol)의 t-부톡시카르보닐-루신을 첨가하였다. 혼합물을 밤새 60-70 ℃에서 12 시간 동안 교반하고, 냉각시키고, 에틸 아세테이트 (20 ml)로 희석하였다. 유기층을 물 (1 x 10 ml), 5 % NaHC03수용액 (1 x 10 ml), 포화 NaCl 수용액 (1 x 10 ml)으로세척하고, MgS04상에서 건조시키고, 플래시 크로마토그래피 (EtOAC/헥산 용리액)로 정제하여 0.14 g (수율: 25 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 701.3 [M-Boc]-
CHN 분석 (%): C37H42N4010계산치 : C, 61.97; H, 5.61; N, 6.70. 실측치: C, 61.58; H, 5.61; N, 6.70.
실시예 225: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르밤노일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-아미노-3-메틸-부타노일옥시메틸 에스테르 히드로클로라이드
디옥산 (10 ml) 중의 0.14 g (0.19 mmol)의 실시예 224의 화합물에 에테르 (10 ml) 중의 1.0 M HC1을 첨가하였다. HCl 가스가 2 분 동안 기포 생성된 후, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 농축시키고, EtOAc 중에서 연마한 후, 0.039 g (수율: 30 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 603.2 [M]+
CHN 분석 (%):C37H42N4010계산치: C, 61.97; H, 5.61; N, 6.70. 실측치: C, 61.58; H, 5.61; N, 6.70.
실시예 226: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸부타노일아미노)-3-메틸-부타노일옥시메틸 에스테르
단계 1: 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부타노일아미노)- 3-메틸-부티르산 메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (15 ml) 중의 1.3 g (5.9 mmol)의 t-부톡시카르보닐-루신에 1.4 g (7.1 mmol)의 EDAC HCl, 0.95 g (7.12 mmol)의 HOBT를 첨가한 후, 1.0 g (5.9 mmol)의 NH2-Leu-OMe을 첨가하였다. 물 (20 ml)을 첨가하고 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하기 전에 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 합쳐진 유기층을 10 %의 Na2CO3수용액 (1 x 10 ml), 포화 NaCl 수용액 (2 x 20 ml)로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 에테르 중에서 고형화시켜 1.05 g (수율: 53 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS:m/z (APCI, AP+) 331.2 [M]+
CHN 분석 (%): C16H30N205계산치: C, 58.16; H, 9.15; N, 8.48. 실측치: C, 58. 32 ; H, 9.24; N, 8. 51.
단계 2: 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부타노일아미노)-3-메틸- 부티르산
3:1:1의 메탄올/물/THF (10 ml) 중의 0.4 g (1.2 mmol)의 상기 단계 1에서 획득한 화합물에 0.06 g (1.44 mmol)의 LiOH H2O를 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 물 (20 ml)과 에틸 아세테이트 (30 ml) 사이에 분배하였다. 층을 분리하고, 2 M HCl을 사용하여 수층을 산성으로 만들었다. 생성물을 EtOAc (2 x 20 ml)로 추출하고, 포화 NaCl 수용액 (1 x 20 ml)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시켰다. 에테르 중에서 고형화시켜서 0.22 g (수율: 58 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 317.2 [M]+
CHN 분석 (%): C15H28N2O5계산치: C, 56.94; H, 8.92; N, 8.85. 실측치: C, 56.72; H, 8.89 ; N; 8. 64
단계 3:4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부타노일아미노)-3-메틸-부타노일옥시메틸 에스테르
디메틸포름아미드 (10 ml) 중의 0.29 g (0.56 mmol)의 실시예 223에서 획득한 화합물에 0.092g (0.72 mmol)의 디-이소프로필에틸아민을 첨가한 후, 0.23 g (0.72 mmol)의 상기 단계 2에서 획득한 화합물을 첨가한 후, NaI (촉매)를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 50 ℃에서 18 시간 동안 교반하였다. 냉각시키고, 물로 희석하고, 에틸 아세테이트 (2 x 20 ml)로 추출하였다. 합쳐진 유기층을 포화NaHCO3수용액 (1 x 10 ml), 포화 NaCl 수용액 (3 x 10 ml)으로 세척하고, MgS04상에서 건조시키고, EtOAc/헥산의 혼합물 중에서 고형화시켜서 0.27 g (수율: 63 %)의 목적한 화합물을 생성하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 800.4 [M-Boc]-
CHN 분석 (%):C37H42N4Ol0계산치: C, 62.91; H, 6.41; N, 8.73. 실측치: C, 62.59; H, 6.44; N, 8. 39.
실시예 227: 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-(2-아미노-3-메틸-부타노일아미노)-3-메틸-부타노일옥시메틸 에스테르
디옥산 (10 ml) 중의 0.25 g (0.31 mmol)의 실시예 226의 화합물에 에테르 (10 ml) 중의 1.0 M HC1를 첨가하였다. 2 분 동안 HCl 가스가 기체 발생하도록 한 후, 혼합물을 실온에서 90 분 동안 교반하였다. 농축시키고, EtOAc 중에서 연마한 후, 0.12 g (수율: 55 %)의 목적한 화합물을 획득하였다.
MS: m/z (APCI, AP+) 702. 0 [M]+
CHN 분석 (%): C37H43N509계산치 : C, 63.33; H, 6.18; N, 9.98. 실측치: C, 62.99 ; H, 6.06; N; 9.72.
실시예 228 내지 345 :
실시예 168에 기술된 방법에 이어서 실시예 169의 방법에 따라 다음 화합물들을 획득하였다.
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-l,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-l,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-에톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d ] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-l,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-l,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-메톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-l,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-에톡시-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-플루오로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(3-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-(4-메톡시-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-l,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (6-아미노-피리딘-3-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-브로모-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-[2-(4-클로로-페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드, 및
3-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도 [3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리딘-4-일메틸)-아미드.
실시예 345 내지 461 :
실시예 131에 기술된 방법에 따라 다음 화합물들을 획득하였다:
3-(3,4-디클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-요오드-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3-요오드-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(4-요오드-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-요오드-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-요오드-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-히드록시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-요오드-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-요오드-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (l-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-요오드-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-요오드-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-에톡시-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (2-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-l,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-아미노-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3,4-디클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-플루오로-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(3-브로모-벤질)-l-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드,
3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산(2-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드, 및
3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메틸-피리다진-4-일메틸)-아미드.
실시예 462
본 발명에 따른 화학식 (I)의 화합물의 시험관내 활성의 평가
매트릭스 메탈로프로테아제 13을 저해하는 본 발명의 화학식 (I)의 화합물의 활성을 하기에서 기술된 프로토콜에 따라 그 IC50 값 (효소 활성의 50%를 저해하기 위해 필요한 농도)을 측정하여 평가하였다.
MMP13CD 티오펩톨리드 분석: MMP13 저해제에 대한 IC50을 측정하기 위한 일차 스크린으로 티오펩티드 기질 Ac-Pro-Leu-Gly-티오에스테르-Leu-Leu-Gly-OEt의 단백질분해를 사용하였다. 100 ㎕의 반응물은 50 mM HEPES, 100 mM CaCl2, pH 7.0 (RT), 1 mM 5,5'-디티오비스 (2-니트로벤조산) (DTNB), 100 μM 기질, 2.0 % DMSO중의 저해제 및 2.5 nM의 사람 콜라게나아제-3 촉매 도메인 효소를 함유하였다. 저해제를 100 μM 부터 0.5 nM까지 스크린하였다. 405 nm에서의 흡광도 변화를 실온에서 마이크로플레이트 판독기 상에서 연속적으로 10-15 분 동안 모니터링하였다. 저해된 처리에서 대조구 속도의 백분율을 저해제 농도에 대해 플롯팅하여 IC50값을 계산하였다.
실시예 IC50(μM) 실시예 IC50(μM)
1 0.193 26 0.009
2 0.183 27 1.7
3 0.021 28 0.017
4 1.87 29 0.003
5 0.366 30 0.026
6 0.049 31 0.157
7 0.167 32 0.6
8 1.32 33 0.75
9 0.005 34 0.004
10 0.057 35 0.001
11 2.25 36 0.028
12 0.042 37 0.029
13 0.012 38 0.031
14 0.051 39 0.011
15 0.7 40 0.004
16 0.015 41 0.007
17 0.009 42 0.0025
18 0.01 43 1.21
20 0.051 44 0.016
21 0.3 45 0.007
22 0.096 46 0.096
23 0.029 47 0.062
24 0.009 48 0.014
25 0.028
표 1의 결과의 연구는 분석에서 시험된 본 발명의 생성물들이 매트릭스 메탈로프로테아제 13을 효과적으로 저해한다는 것으로 보여준다.
상기에서 기술된 프로토콜은 또한 MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP9, MMP12 및 MMP14에 대한 본 발명의 화합물의 활성을 측정하기 위해 사용되었다. 이들 MMP들에서 획득한 IC50값은 흔히 100 μM를 초과하였다. 이들 결과는 본 발명의 화합물이 MMP13 저해제로 선택적이라는 것을 나타낸다.
서지적 참고문헌
# MONTANA J. and BAXTER A., Current opinion in drug discovery and development, 2000, 3(4), 353-361.
# CLARK IM et al., Current opinion in anti-inflammatory and immunomodulatory investigational drugs, 2000, 2(1), 16-25.

Claims (39)

  1. 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염:
    <화학식 I>
    상기 식에서:
    R1은 수소, 아미노이거나,
    (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, 및 3원 내지 6원 시클로알킬 (C1-C6)알킬(여기서 상기 기들은 치환되지 않거나 아미노, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로 (C1-C6)알킬, C(=O)OR4, OR4및 SR4[여기서 R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다]로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된다)을 나타내고,
    W는 산소 원자, 황 원자, 또는 =N-R' 기(여기서 R'은 (C1-C6)알킬, 히드록실, 또는 시아노를 나타낸다)을 나타내고,
    X1, X2및 X3은 서로 독립적으로, 질소 원자 또는 -C-R6기(여기서 R6은 수소, (C1-C6)알킬, 아미노, 모노(C1-C6)알킬아미노, 디(C1-C6)알킬아미노, 히드록실, (C1-C6)알콕시 및 할로겐으로 부터 선택된 기를 나타낸다)을 나타내는데, 단, X1, X2및 X3중 2개 이하가 동시에 질소 원자를 나타내고,
    Y는 산소 원자, 황 원자, -NH, 및 -N(C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    Z는 산소 원자, 황 원자를 나타내거나
    -NR7기(여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴, 및 헤테로아릴로부터 선택된 기를 나타낸다)이거나,
    Y가 산소 원자, 황 원자, 또는 -N(C1-C6)알킬기인 경우, Z는 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 방향족 또는 비방향족 헤테로사이클 또는 시클로알킬로 치환된 탄소원자를 임의로 나타내고,
    n은 1 내지 8의 정수이고,
    Z1은 -CR8R9(여기서 R8및 R9는 서로 독립적으로 수소, (C1-C6)알킬, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 아미노, OR4, SR4또는 C(=O)OR4[여기서 R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다]을 나타낸다)인데,
    n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 하나 이상의 다중 결합을 함유하고(하거나), 탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있고,
    탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자로 치환된 경우, -C(=Y)-Z- 기는 일반식(I)에서 임의로 부재할 수도 있고,
    A는 방향족 또는 비방향족, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원 모노사이클, 및
    동일하거나 상이할 수 있으며 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 두개의 방향족 또는 비방향족으로 구성된 비사이클로부터 선택된 기를 나타내고,
    m은 0 내지 7의 정수이고,
    R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, SCF3, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SOR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11, -(CH2)kC(=O)NR1OR11, 및 -X4-R12으로부터 선택되는데,
    여기서 X5는 산소, 하나 또는 두개의 산소 원자로 임의로 치환된 황, 및 수소 또는 (C1-C6)알킬로 치환된 질소로부터 선택된 기를 나타내고,
    k는 0 내지 3의 정수이고,
    R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    X4는 단일 결합, -CH2-, 산소 원자, 하나 또는 두개의 산소 원자로 임의로 치환된 황 원자, 및 수소 또는 (C1-C6)알킬로 치환된 질소 원자로부터 선택된 기를 나타내고,
    R12는 방향족 또는 비방향족, 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭인, 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실 및 아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된 5원 또는 6원 고리이고, 상기 고리가 헤테로시클릭인 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하고;
    R3은 수소이거나,
    (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐(여기서 상기 기는 치환되지 않거나, 아미노, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, 시클로알킬, -C(=O)NR10R11, -C(=O)OR10, OR10, 및 SR10[여기서, R10및 R11, 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다]으로부터 선택되는 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된다)이거나,
    하기 화학식의 기인데,
    여기서, p는 0 내지 8의 정수이고,
    Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬, 페닐, 할로(C1-C6)알킬, 할로겐, 아미노, OR4, SR4및 -C(=O)OR4[여기서 R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다]이고, p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나 이상의 다중 결합을 함유하고(하거나), 탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있고,
    B는 질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는방향족 또는 비방향족 5원 또는 6원 모노사이클, 및
    질소, 산소 및 황으로부터 선택된 0 내지 4개의 헤테로원자를 포함하며 동일하거나 상이할 수 있는, 두개의 방향족 또는 비방향족, 5원 또는 6원 고리로 구성된 비사이클로부터 선택된 기를 나타내고,
    q는 0 내지 7의 정수이고,
    R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)C(=O)OR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -C(=O)O-(CH2)k2-C(=O)OR18, -X7(CH2)kC(=O)NR15R16, -(CH2)kC(=O)NR15R16, -R19-C(=O)OR15, -X6-R20, 및 -C(=O)-R21-NR15R16으로부터 선택되는데,
    X7은 산소원자, 하나 또는 두개의 산소 원자로 임의로 치환된 황, 및 수소 또는 (C1-C6)알킬로 치환된 질소로부터 선택된 기를 나타내고,
    k는 0 내지 3의 정수이고,
    k1은 0 내지 2의 정수이고,
    k2는 1 내지 4의 정수이고,
    R15, R16및 R17, 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R18은 (C1-C6)알킬, -R21-NR15R16, - R21-NR15-C(=O)-R21-NR16R17, 및 -C(=O)O-R21-NR15R16으로부터 선택된 기(여기서, R21은 선형 또는 분지형 (C1-C6)알킬렌기, 및 R15, R16및 R17는 상기 정의한 바와 같다)를 나타내고,
    R19는 (C3-C6) 시클로알킬기를 나타내고,
    X6은 단일 결합, -CH2-, 산소 원자, 하나 또는 두개의 산소 원자로 임의로 치환된 황, 및 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬 기로 치환된 질소 원자로부터 선택된 기를 나타내고,
    R20은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실, 옥소, 시아노, 테트라졸, 아미노, 및 -C(=O)OR4(여기서, R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬을 나타낸다)로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되는, 방향족 또는 비방향족, 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭, 5원 또는 6원 고리를 나타내고, 상기 고리가 헤테로시클릭인 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함하는데,
    단, X1이 질소 원자를 나타내는 경우, X2는 메틸기 또는 NH-CH3으로 치환된 탄소 원자를 나타낼 수 없다.
  2. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬 또는 3원 내지 6원 시클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고,
    W가 산소 원자 또는 황 원자를 나타내고,
    X1이 질소 원자 또는 -C-R6(여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내고,
    X2및 X3가 각각 -C-R6(여기서 R6은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내고,
    Y가 산소 원자를 나타내고,
    Z가 산소 원자 또는 -NR7(여기서 R7은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  3. 제1항에 있어서,
    n이 1 내지 6의 정수이고,
    Z1이 -CR8R9(여기서, R8은 수소 원자를 나타내고, R9는 수소 원자 또는 메틸기를 나타낸다)를 나타내고,
    n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 이중 결합을 포함하거나,
    탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 또는 치환되지 않거나 하나 또는 2개의 산소로 치환된 황 원자로 대체될 수 있고,
    A가 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 피페리딜, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 및 인돌릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    m이 0 내지 7의 정수이고,
    R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11, -(CH2)kC(=O)NR1OR11, 및 -X4-R12으로부터 선택되는데,
    여기서 X5는 O, S 또는 NH를 나타내고, k는 0 내지 3의 정수이고, R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고, X4는 단일 결합, -CH2-, 또는 산소 원자를 나타내고, R12는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실 및 아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타내는
    화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  4. 제1항에 있어서,
    R3가 수소, (C1-C6)알킬 또는 하기 화학식의 기(여기서, p는 0 내지 3의 정수이다)이고,
    Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, 메틸, 또는 페닐로부터 선택된 기를 나타낸다)을 나타내는데,
    p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나,
    탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자 중 하나가 산소 원자, 치환되지 않거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환된 황 원자, 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬, 또는 카르보닐 기로 치환된 질소원자로 대체되고,
    B는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라자닐, 나프틸 및 인돌릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    q는 0 내지 3의 정수이고,
    R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)COR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)NR15R16, 및 -(CH2)kC(=O)NR15R16으로부터 선택되는데,
    X7은 S, O 또는 NH이고,
    k는 0 내지 3의 정수이고,
    k1은 0 내지 2의 정수이고,
    k2는 1 내지 4의 정수이고,
    R15, R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  5. R1은 수소, 아미노,
    (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 아릴, 아릴(C1-C6)알킬, 헤테로사이클, 및 3원 내지 6원 시클로알킬 (C1-C6)알킬인데 (여기서, 상기 기는 치환되지 않거나 아미노, (C1-C6)알킬, 시아노, 할로(C1-C6)알킬, C(=O)OR4, OR4및 SR4[여기서 R4는 수소 또는 (C1-C6)알킬이다]로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된다)로부터 선택되는 기를 나타내고,
    W는 산소 원자, 황 원자, 또는 =N-R' 기(여기서 R'은 (C1-C6)알킬, 히드록실, 또는 시아노이다)을 나타내고,
    X1은 질소 원자 또는 -C-R6기(여기서, R6은 수소 원자를 나타낸다)를 나타내고,
    X2및 X3은 서로 독립적으로, -C-R6기(여기서 R6는 수소, (C1-C6)알킬, 아미노, 히드록실 및 할로겐으로부터 선택된 기를 나타낸다)를 나타내고,
    Y는 산소 원자를 나타내고,
    Z는 산소 원자, 또는 -NR7기(여기서, R7는 수소, 및 (C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타낸다)를 나타내고
    n은 1 내지 6의 정수이고,
    Z1은 -CR8R9(여기서, R8및 R9는 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬 및 히드록실로부터 선택된 기이다)를 나타내는데,
    n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 하나 이상의 다중 결합을 함유하거나,
    탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 치환되지 않거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환되는 황원자, 또는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬로 치환되는 질소 원자로 대체될 수 있고,
    A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 벤조푸라자닐, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 및 인돌릴로부터 선택된 기이고,
    m은 0 내지 3의 정수이고,
    R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11, -(CH2)kC(=O)NR1OR11, 및 -X4-R12으로부터 선택되는데,
    여기서 X5는 O, S 또는 NH를 나타내고,
    k는 0 내지 3의 정수이고,
    R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    X4는 -CH2- 또는 산소 원자를 나타내고,
    R12는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된 페닐을 나타내고,
    R3은 수소, (C1-C6)알킬, 및
    하기 화학식의 기인데,
    여기서, p는 0 내지 6의 정수이고,
    Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬 및 히드록시를 나타내는데,
    p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나 이상의 다중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있고,
    B는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라자닐, 나프틸 및 인돌릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    q는 0 내지 3의 정수이고,
    R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)COR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)NR15R16, -(CH2)kC(=O)NR15R16, 및 -X6-R20으로부터 선택되는데,
    X7은 S, O 또는 NH이고,
    k는 0 내지 3의 정수이고,
    k1은 0 내지 2의 정수이고,
    k2는 1 내지 4의 정수이고,
    R15, R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    X6은 단일 결합, -CH2-, 산소 원자, 또는 치환되지 않거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환된 황 원자를 나타내고,
    R20은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실 및 아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되는, 방향족 또는 비방향족, 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭, 5원 또는 6원 고리(상기 고리가 헤테로시클릭인 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함한다)를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  6. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, 모노(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, 디(C1-C6)알킬아미노(C1-C6)알킬, (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, (C3-C6)알키닐, 아릴, 아릴 (C1-C6)알킬, 및 3원 내지 6원 시클로알킬 (C1-C6)알킬로부터 선택된 기를 나타내고,
    W가 산소 원자, 또는 황 원자를 나타내고,
    X1이 질소 원자 또는 -CH 기를 나타내고,
    X2및 X3가 -CH 기를 나타내고,
    Y가 산소 원자, 황 원자, -NH, 및 -N(C1-C6)알킬로부터 선택되는 기를 나타내고,
    Z는 산소 원자 또는 -NH 기를 나타내고,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    Z1은 -CR8R9(여기서, R8및 R9는, 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬 및 히드록시로부터 선택된 기를 나타낸다)를 나타내는데,
    n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환된 황 원자, 또는 -NH 기로 대체될 수 있고,
    A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라자닐, 나프틸 및 인돌릴로부터 선택되는 기를 나타내고,
    m은 0 내지 3의 정수이고,
    R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11, -(CH2)kC(=O)NR1OR11, 및 -X4-R12으로부터 선택되는데,
    여기서 X5는 O, S 또는 NH를 나타내고,
    k는 0 내지 3의 정수이고,
    R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    X4는 -CH2-, 또는 산소 원자를 나타내고,
    R12는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된 페닐기를 나타내고,
    R12는 치환되지 않거나 (C1-C6)알킬, 할로겐 및 히드록실로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환된 페닐을 나타내고,
    R3은 하기 화학식의 기인데,
    여기서, p는 0 내지 3의 정수이고,
    Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는, 서로 독립적으로, 수소, (C1-C6)알킬 및 히드록시를 나타내는데,
    p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있고,
    B는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 1,3-벤조디옥솔릴, 벤조디옥시닐, 벤조티에닐, 벤조푸릴, 2,1,3-벤조티아디아졸릴, 벤조푸라자닐, 나프틸 및인돌릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    q는 0 내지 3의 정수이고,
    R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)C(=O)OR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -(CH2)kC(=O)NR15R16, 및 -X6-R20으로부터 선택되는데,
    X7은 S, O 또는 NH이고,
    k는 0 내지 3의 정수이고,
    k1은 0 내지 2의 정수이고,
    k2는 1 내지 4의 정수이고,
    R15, R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    X6은 단일 결합, -CH2-, 산소 원자, 또는 치환되지 않거나 하나 또는 두개의 산소 원자로 치환된 황 원자를 나타내고,
    R20은 치환되지 않거나, (C1-C6)알킬, 할로겐, 히드록실 및 아미노로부터 선택된 동일하거나 상이할 수 있는 하나 이상의 기로 치환되는, 방향족 또는 비방향족, 헤테로시클릭 또는 비-헤테로시클릭, 5원 또는 6원 고리(상기 고리가 헤테로시클릭인 경우, 질소, 산소 및 황으로부터 선택되는 1 내지 4의 헤테로원자를 포함한다)를 나타내는, 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  7. 제1항에 있어서,
    R1이 수소, (C1-C6)알킬, (C3-C6)알케닐, 아릴(C1-C6)알킬, 3원 내지 6원 시클로알킬(C1-C6)알킬을 나타내고,
    W는 산소 원자를 나타내고,
    X1은 -CH 기 또는 질소 원자를 나타내고,
    X2및 X3는 각각 -CH 기를 나타내고,
    Y는 산소 원자를 나타내고,
    Z는 산소 원자 또는 -NH 기를 나타내고,
    n은 1 내지 3의 정수이고,
    Z1은 -CR8R9(여기서, R8및 R9는, 서로 독립적으로, 수소 및 메틸로부터 선택된 기를 나타내고,
    n이 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z1은 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z1중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 치환되지 않거나 하나 또는두개의 산소 원자로 치환된 황 원자, 또는 -NH 기로 대체될 수 있고,
    A는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸릴, 푸릴, 및 1,3-벤조디옥솔릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    m은 0 내지 3의 정수이고,
    R2기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, -CF3, -OCF3, -NR10R11, -OR10, -SR10, -SO2R10, -(CH2)kSO2NR1OR11, -X5(CH2)kC(=O)OR10, -(CH2)kC(=O)OR10, -X5(CH2)kC(=O)NR1OR11및 -(CH2)kC(=O)NR1OR11으로부터 선택되는데,
    여기서 X5는 O, S 또는 NH를 나타내고,
    k는 0 내지 3의 정수이고,
    R10및 R11은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    R3은 하기 화학식의 기인데,
    여기서, p는 0 내지 3의 정수이고,
    Z2는 -CR13R14(여기서, R13및 R14는, 서로 독립적으로, 수소 및 메틸로부터 선택된 기를 나타낸다)를 나타내는데,
    p가 2 이상인 경우, 탄화수소쇄 Z2는 임의로 하나의 이중 결합을 함유하거나, 탄화수소쇄 Z2중의 탄소 원자의 하나가 산소 원자, 비치환되거나 하나 또는 두개의 산소원자로 치환된 황 원자, 또는 비치환되거나 (C1-C6)알킬로 치환된 질소원자로 대체될 수 있고,
    B는 페닐, 피리딜, 티에닐, 이미다졸, 푸릴 및 1,3-벤조디옥솔릴로부터 선택된 기를 나타내고,
    q는 0 내지 3의 정수이고,
    R5기들은 동일하거나 상이할 수 있으며, (C1-C6)알킬, 할로겐, -CN, N02, -CF3, -OCF3, -(CH2)kNR15R16, -N(R15)C(=O)R16, -N(R15)C(=O)OR16, -N(R15)SO2R16, -N(SO2R15)2, -OR15, -S(O)k1R15, -SO2-N(R15)-(CH2)k2-NR16R17, -(CH2)kSO2NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)OR15, -C(=O)O-(CH2)k2-NR15R16, -X7(CH2)kC(=O)NR15R16, 및 -(CH2)kC(=O)NR15R16으로부터 선택되는데, 여기서,
    X7은 S, O 또는 NH이고,
    k는 0 내지 3의 정수이고,
    k1은 0 내지 2의 정수이고,
    k2는 1 내지 4의 정수이고,
    R15, R16및 R17은 동일하거나 상이할 수 있으며 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되는, 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  8. 제1항에 있어서,
    R1이 수소 원자 또는 (C1-C6)알킬기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  9. 제1항에 있어서
    W가 산소 원자를 나타내고,
    Y가 산소 원자를 나타내고,
    Z가 NH 기를 나타내고,
    Z1이 메틸렌기를 나타내고,
    n이 0과 같은 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  10. 제1항에 있어서,
    X1은 -CH기 또는 질소 원자를 나타내고,
    X2및 X3가 -CH 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  11. 제1항에 있어서,
    X1및 X3가 각각 -CH 기를 나타내고, X2가 -CH 기 또는 질소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  12. 제1항에 있어서,
    X1및 X3가 각각 -CH 기를 나타내고,
    X2가 질소 원자를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항에 있어서,
    A가 페닐, 피리딜, 1,3-벤조디옥솔릴 및 벤조푸라자닐로부터 선택된 기이고,
    m이 0 또는 1이고,
    R2가 (C1-C6)알콕시, 히드록시, 할로겐, 및 (C1-C6)티오알콕시로부터 선택된 기를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드, 또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  14. 제1항에 있어서,
    R3이 하기 화학식의 기인데,
    여기서, p는 1이고,
    Z2는 메틸렌기이고,
    B는 페닐, 피리딜, 1,3-벤조디옥솔릴 및 벤조푸라자닐로부터 선택된 기를 나타내고,
    q는 0 내지 2의 정수이고,
    R5는 -CN, -(CH2)kNR15R16, -S(O)k1R15, -(CH2)kSO2NR15R16, -(CH2)kC(=O)OR15, -(CH2)kC(=O)NR15R16및 -X6-R20으로부터 선택되는 기를 나타내는데, 여기서,
    k는 0 내지 1의 정수이고,
    k1은 0 내지 2의 정수이고,
    R15및 R16은 동일하거나 상이할 수 있으며, 수소 및 (C1-C6)알킬로부터 선택되고,
    X6은 결합을 나타내고,
    R20이 산소 및 질소 및 메틸기로부터 선택되는 3 내지 4의 헤테로원자를 포함하고 메틸기 또는 옥소기로 임의로 치환되는 5원 헤테로시클릭 고리를 나타내는 화학식 (I)의 화합물, 임의로, 그의 라세미 형태, 그의 이성질체, 그의 N-옥사이드,또는 그의 제약학적으로 허용되는 염.
  15. 제1항에 있어서, 다음과 같은 화학식(I)의 화합물:
    - 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 벤질아미드,
    - 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (4-피리딜메틸)아미드,
    - 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (2-티에닐메틸)아미드,
    - 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (3-피리딜메틸)아미드,
    - 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드,
    - 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-클로로벤질아미드,
    - 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메틸벤질아미드,
    - 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 벤질아미드,
    -메틸 4-({[1-(3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-일) 메타노일]아미노}메틸) 벤조에이트,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-히드록시-3-메톡시벤질아미드,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시 벤질아미드,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (4-피리딜메틸)아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-페네틸-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 3-(4-메톡시벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드,
    - 3-(1-나프트-1-일에틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 2,4-디옥소-3-(피리드-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 벤질아미드,
    -1-메틸-2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 벤질아미드,
    - 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 3-(4-클로로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 3-(4-클로로벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    -3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    -3-(벤조 [l,3]디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    -3-벤질-1-에틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    -3-벤질-1-시클로프로필메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    -3-벤질-1-이소부틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H]-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-((E)-3-페닐알릴)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    벤질 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트,
    벤질 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트,
    - 4-피리딜메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트,
    -4-피리딜메틸 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6카르복실레이트,
    - 벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6카르복실레이트,
    - 벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트,
    - 벤질 1-벤질-2,4-디옥소-3-피리드-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실레이트,
    - 4-피리딜메틸 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6카르복실레이트,
    - 4-피리딜메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트,
    - 벤질 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카르복실레이트
    - 4-피리딜메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로피리도[2,3-d] 피리미딘-6카르복실레이트,
    - 3-벤질-4-옥소-2-티옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 4-[6-(4-히드록시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 3-(4-디메틸카르바모일-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-3-(4-메틸카르바모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-알릴-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-(2-피롤-1-일에틸)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-프로프-2-이닐-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-3-(3-메틸-부트-2-에닐)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-피리딘-2-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-카르바모일메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-피리딘-3-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    -1-메틸-3-(1-메틸-피페리딘-3-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린- 6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(3-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    3-(2-메톡시-에틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(3-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-시클로프로필메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-3-(2-모르폴린-4-일에틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-시클로헥실메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-(3-페닐-프로필)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-[2-(4-디에틸아미노-페닐)-2-옥소-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 에틸 [6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-아세테이트,
    - 3-(2-히드록시-에틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 메틸 3-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-프로피오네이트,
    - 3-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-프로피온산,
    - 에틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-부티레이트,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-부티르산,
    - 메틸 {4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-아세테이트,
    -{4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린- 3-일메틸]-페닐}-아세트산,
    -3-(4-디메틸카르바모일메틸-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로- 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    -1-메틸-2,4-디옥소-3-[(E)-3-(피리딘-3-일)-알릴]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-[(E)-3-(피리딘-4-일)-알릴]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6 카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-(4-술파모일-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6 카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-메탄술포닐-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 -퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-디메틸술파모일-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-[4-(2-디메틸아미노-에틸술파모일)-벤질]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 -퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-3-(4-메틸술파모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 메틸 3-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 3-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    -(E) 메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소 -1,4-디히드로- 2H-퀴나졸린-3-일]-부트-2-에노에이트,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-부트-2-에논산,
    -메틸 5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-푸란-2-카르복실레이트,
    - 5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-푸란-2-카르복실산,
    - 메틸 5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-티오펜-2-카르복실레이트,
    - 5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-티오펜-2-카르복실산,
    - 1-메틸-3-(4-니트로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-아미노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-디메틸아미노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-아세틸아미노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6 카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-[4-(N,N-메틸술포닐아미노)-벤질]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-벤조푸라잔-5-일메틸-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로 -퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-[2-(4-플루오로페녹시)-에틸]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(2-벤젠술폰일에틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시 벤질아민,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-[4-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 2-클로로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 2-클로로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 1-메틸-3-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-3-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 메틸 2-메톡시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    -2-메톡시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 메틸 2-히드록시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 2-히드록시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 메틸 2-메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 2-메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    -1-메틸-2,4-디옥소-3-(피리딘-4-메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-(피리딘-4-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-히드록시-벤질아미드,
    - 메틸 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 메틸 4-[1-메틸-6-(4-메틸술파닐-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 4-[1-메틸-6-(4-메틸술파닐-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 메틸 4-[1-에틸-2,4-디옥소-6-(4-트리플루오로메톡시-벤질카르바모일)-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 메틸 4-[6-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 4-[6-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 메틸 4-{6-[(벤조푸라잔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트,
    - 4-6-[(벤조푸라잔-5-일메에틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산,
    - 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 메틸 4-[1-에틸-6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 4-[1-에틸-6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 3-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(4-히드록시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-(3-피리딘-4-일-알릴)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 메틸 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트,
    - 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산,
    - 메틸(4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-페닐)-아세테이트,
    -(4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-페닐)-아세트산,
    - 메틸 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(1-옥시-피리딘-4-일메틸)카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트,
    - 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(1-옥시-피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산,
    - 메틸{6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-3-벤질-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-1-일}-아세테이트,
    - 6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-3-벤질-2,4-디옥소-3,4-디히드로-2H-퀴나졸린-1-일}-아세트산,
    - 메틸 4-{6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로 -2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트,
    - 4-{6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산,
    - 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-술파모일-벤질아미드,
    - 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 [3-(피리딘-4-일술파닐)-프로필]-아미드,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (4-모르폴린-4-일부틸)-아미드,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1-벤질-피페리딘-4-일)-아미드,
    - 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-히드록시-벤질아민,
    -에틸 (4-{[(3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르보닐)아미노]-메틸}-페녹시)-아세테이트,
    -(4-{[(3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르보닐) 아미노]메틸}-페녹시)-아세트산,
    - 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-디메틸카르바모일메톡시-벤질아미드,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (3-페닐-알릴)-아미드,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-시아노-벤질아미드,
    -4-{[(3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르보닐)-아미노]- 메틸}-벤조산,
    3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-디메틸카르바모일-벤질아미드,
    - 3-(4-디메틸아미노-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-[4-(N-메틸술포닐아미노)-벤질]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - tert-부틸 {5-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-피리딘-2-일}-카르바메이트,
    - 3-(6-아미노-피리딘-3-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-du피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드,
    - 1,3-디메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d] 피리미딘-3-일메틸]-벤조산,
    - 3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[2,3-d] 피리미딘-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드,
    - 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H피리도[3,4-d] 피리미딘-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d] 피리미딘-3-일메틸]-벤조산,
    - 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d] 피리미딘-3-일메틸]-벤조산,
    - 3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-d] 피리미딘-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    3-벤질-1-메틸-6-(3-페닐-프로피오닐)-1H-퀴나졸린-2,4-디온,
    -3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (E)-3-피리딘-4-일-알릴 에스테르,
    - 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (E)-3-피리딘-3-일-알릴 에스테르,
    - 3-벤질-1-메틸-6-[2-(피리딘-4-일술파닐)-아세틸]-1H-퀴나졸린-2,4-디온,
    - 3-(4-아미노메틸-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    -1-메틸-2,4-디옥소-3-[2'-(1H-테트라졸-5-일)-비페닐-4-일메틸]-1,2,3,4-테트라히드로- 퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 메틸 4'-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-비페닐-2-카르복실레이트,
    - 4'-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-비페닐-2-카르복실산,
    - 에틸 2-플루오로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트,
    - 2-플루오로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 2-메톡시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-2-메틸-벤조산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    -{4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일]-페닐}-아세트산,
    -1-메틸-3-(1-나프탈렌-1-일에틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-아미드,
    - 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
    - 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
    - 1-에틸-3-(3-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 1-에틸-3-(3-플루오로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
    - 3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
    - 3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(3-클로로-4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트 (2-히드록시-에틸)-트리메틸-암모늄,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 헤미칼슘,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 헤미마그네슘,
    - 3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
    - 3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드,
    - 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드,
    - 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - 3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드,
    - tert-부틸 1-{4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸l-페닐}-시클로프로판카르복실레이트,
    - 1-{4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-시클로프로판카르복실산,
    - 3-벤질-6-벤질술파닐-1-메틸-1H-퀴나졸린-2,4-디온,
    - 3-벤질-1-메틸-6-페닐메탄술피닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온,
    - 3-벤질-1-메틸-6-페닐메탄술포닐-1H-퀴나졸린-2,4-디온,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 tert-부톡시카르보닐메틸 에스테르,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 디메틸아미노-디메틸-프로필 에스테르,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 디메틸아미노-메틸-프로필 에스테르,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-디메틸아미노-에틸 에스테르,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 클로로메틸 에스테르,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-1-부타노일옥시메틸 에스테르,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-아미노-3-메틸-부타노일옥시메틸 에스테르 염화수소,
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-(2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-메틸-부타노일아미노)-3메틸-부타노일옥시메틸 에스테르,
    - 및 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 2-(2-아미노-3-메틸-부타노일아미노)-3-메틸부타노일옥시메틸 에스테르.
  16. 제1항에 있어서, 다음과 같은 화학식(I)의 화합물:
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조산,
    - 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 (1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)아미드,
    - 4-[6-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산,
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-[4-(5-옥소-4,5-디히드로-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메에틸]-벤조산 헤미칼슘 염
    - 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조에이트
    - 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-[4-(2H-테트라졸-5-일)-벤질]-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 메틸 2-히드록시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
    - 3-(4-클로로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
    - 4-{6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
    - 2-히드록시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
    - 메틸 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
    - 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
    - 4-피리딜메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
    - 메틸 4-{6-[(1,3-벤조디옥솔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트
    - 1-메틸-3-[4-(5-메틸-1,2,4-옥사디아졸-3-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 1-메틸-3-[4-(3-메틸-1,2,4-옥사디아졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1 2, 3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H]퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
    - 1-{4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-시클로프로판카르복실산
    - 4-피리딜메틸 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
    - 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 3-메톡시-벤질아미드
    - 3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(4-디메틸카르바모일-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 1-메틸-3-[4-(2-메틸-2H-테트라졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(4-브로모-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (2-메톡시-피리딘-4-일메틸)-아미드
    - 3-(3,4-디플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-3-일메틸)-아미드
    - 벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸-3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
    - 3-벤질-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
    - 1-메틸-3-(4-메틸카르바모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 4-[6-(4-히드록시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
    - 메틸 4-[6-(4-플루오로-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
    - 3-(4-클로로벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
    - 1-메틸-3-[4-(1-메틸-1H-테트라졸-5-일)-벤질]-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
    - 4-피리딜메틸 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
    - 메틸 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-피리딘-4-일메틸-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(4-아미노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 1-메틸-3-(4-니트로-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 2-메톡시-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
    - 1-메틸-3-(4-메틸술파모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 1-메틸-2,4-디옥소-3-(4-술파모일-벤질)-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(4-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
    - 3-(4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
    - 2-메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸] 벤조산
    - 3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
    - 3-(3-플루오로-4-메톡시-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시 벤질아민
    - 4-[1-에틸-6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
    - 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
    - 3-(2'-시아노-비페닐-4-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 4-[1-메틸-6-(4-메틸술파닐-벤질카르바모일)-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
    - 4-{6-[(벤조푸라잔-5-일메틸)-카르바모일]-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조산
    - 메틸 2-메틸-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
    - 3-(4-아세틸아미노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
    - 3-(4-디메틸카르바모일메틸-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실레이트
    - {4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-아세트산
    - (4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-페닐)-아세트산
    - 3-벤질-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시벤질아미드
    - 메틸 {4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-페닐}-아세테이트
    - 3-(3-플루오로-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-퀴나졸린-6-카르복실산 (피리딘-4-일메틸)-아미드
    - 2,4-디옥소-3-(티엔-2-일메틸)-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조 [1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드
    - 1-메틸-3-(4-메틸술파모일-벤질)-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 메틸 4-{1-메틸-2,4-디옥소-6-[(피리딘-4-일메틸)-카르바모일]-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸}-벤조에이트
    - 2-플루오로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산
    - 3-(4-시아노-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로-피리도[3,4-d]피리미딘-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 4-[6-(3-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[3,4-d] 피리미딘-3-일메틸]-벤조산
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조산 헤미마그네슘 염
    - 4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4-디히드로-2H-피리도[2,3-d]피리미딘-3-일메틸]-벤조산
    - 3-[4-(N-메틸술포닐아미노)-벤질]-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 에틸 2-플루오로-4-[6-(4-메톡시-벤질카르바모일)-1-메틸-2,4-디옥소-1,4 디히드로-2H-퀴나졸린-3-일메틸]-벤조에이트
    - 3-(4-디메틸술파모일-벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 4-메톡시-벤질아미드
    - 3-(4-메톡시벤질)-1-메틸-2,4-디옥소-1,2,3,4-테트라히드로퀴나졸린-6-카르복실산 (벤조[1,3]디옥솔-5-일메틸)아미드.
  17. 화학식(III)의 중간체 화합물:
    <화학식 III>
    여기서,
    R3은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 같다.
  18. 화학식(IV)의 중간체 화합물:
    <화학식 IV>
    여기서,
    R1및 R3은 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의한 바와 동일한 의미를 갖는다.
  19. 화학식(II)의 화합물을 피리딘 및 화학식(V)의 화합물과 반응시켜 화학식(VI)의 화합물을 수득하는 단계,
    Li0H의 존재하에 상기 화학식(VI)의 화합물을 반응시켜 화학식 (III)의 화합물을 수득하는 단계,
    TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 상기 수득한 화학식(III)의 화합물을 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜, R1이 수소를 나타내고, X1, X2및 X3이 각각 -CH이고, Y가 O이고, Z가 N-R7이고, W가 O이고, A, R2, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와같은 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    <화학식 I>
    여기서, R2, R3, Z1, A, n 및 m이 제1항에서 정의한 바와 같고,
    R1이 H이고,
    X1, X2, X3이 각각 -CH이고,
    Y가 O이고,
    Z가 -N-R7이고,
    W가 O이다.
    <화학식 II>
    <화학식 V>
    O=C=N-R3
    여기서, R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 VI>
    여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 III>
    여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 VII>
    여기서, R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고,
    A, R2, Z1, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  20. 화학식(VI)의 화합물을 염기 존재하에 화학식 X-R1(여기서, R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이다)의 화합물과 반응시켜화학식(IX)의 화합물을 얻는 단계,
    화학식(IX)의 화합물을 Li0H 존재하에 반응시켜 화학식(IV)의 화합물을 수득하는 단계,
    화학식(IV)의 화합물을 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식 (VII)의 화합물과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    <화학식 I>
    여기서 R1, R2, R3, A, Z1, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, X1, X2및 X3은 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, Z는 N-R7이다.
    <화학식 VI>
    여기서, R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 IX>
    여기서 R1및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 IV>
    R1및 R3은 제1항에 정의한 바와 같다.
    <화학식 VII>
    여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
  21. R1이 H이고, R2, R3, W, Y, Z, X1, X2, X3, A, Z1, m 및 n이 상기 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 염기 존재하에 화학식(VIII)의 화합물 X-R1(여기서 R1은 제1항에 정의한 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이다)과 반응시켜, R1이 제1항에 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, R1, R2, R3, W, X1, X2, X3, A, Z1, m 및 n이 제1항이 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 제조방법.
    <화학식 I>
  22. 화학식(XI)의 화합물을 벤젠과 같은 용매 중에서 AlCl3와 반응시켜 화학식 (XII)의 화합물을 얻는 단계,
    화학식 (XII)의 화합물을 Li0H 및 디옥산/H2O의 존재하에 화학식 (XIII)의 화합물을 얻는 단계,
    화학식 (XIII)의 화합물을 TOTU와 같은 산 활성화제의 존제하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식(XIV)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는 것을 특징으로 하는 화학식 (I)의 화합물(여기서 X1, X2및 X3은 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, Z는 N-R7이고, R3는 H이고, R1, R2, A, Z1, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다)의 제조방법:
    <화학식 XI>
    여기서 R1은 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 XII>
    여기서 R1은 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 XIII>
    여기서 R1은 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 VII>
    여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴이고, A, R2, Z1, m 및 n은 제1항에 정의한 바와 같다.
    <화학식 XIV>
    여기서, X1, X2및 X3은 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, R7, A, R2, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같다.
  23. 화학식 (XIV)의 화합물을 화학식 (XV)의 화합물, X-R3(여기서 R3는 제1항에 정의한 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이다)과 반응시켜 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식 (I)의 화합물의 제조 방법:
    <화학식 XIV>
    여기서, X1, X2및 X3은 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, R7, A, R2, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 I>
    여기서 X1, X2및 X3은 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, R7, A, R2, R3, R1, Z1, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
  24. 화학식(III)의 화합물을 화학식(XVI)의 화합물과 반응시켜 화학식(XVII)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물(여기서, X1, X2및 X3은 CH이고, W는 O이고, Y는 O이고, Z는 O이다)의 제조방법:
    <화학식 III>
    여기서, R3는 제1항에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 XVI>
    여기서, A, R2, Z1, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 XVII>
    여기서, A, R2, R3, Z1, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, X1, X2및 X3는 -CH이고, W는 O이다.
  25. 염기 존재하에서 화학식(XVII)의 화합물을 화학식(VIII)의 화합물, X-R1(여기서 R1은 제1항에서 정의한 바와 같고, X는 할로겐과 같은 이탈기이다)과 반응시켜, 화학식(I)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    <화학식 XVII>
    여기서, A, R2, R3, Z1, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같고, X1, X2및 X3는 각각 -CH이고, W는 O이다.
    <화학식 I>
    여기서, A, R1, R2, R3, Z1, m 및 n은 상기 정의한 바와 같고, X1, X2및 X3는 -CH이고, W는 O이다.
  26. 화학식(XIX)의 화합물을 피리딘 및 화학식(V)의 화합물, O=C=N-R3(여기서, R3는 제1항에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식(XX)의 화합물을 수득하는 단계,
    화학식(XX)의 화합물을 KMnO4의 존재하에 반응시켜 화학식(XXI)의 화합물을 수득하는 단계,
    화학식(XXI)의 화합물을 SOCl2및 임의로 용매의 존재하에 반응시켜 화학식(XXII)의 화합물을 수득하는 단계, 및
    화학식(XXII)의 화합물을 화학식(XVI)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXIV)의 화합물을 수득하는 단계를 포함하는, X2및 X3이 각각 -CH이고, X1은 N이고, Z는 O이고, Y는 O이고, R1은 H이고, W는 O이고, A, R2, R3, Z1, m 및 n은 제1항에서 정의한 바와 같은 화학식(I)의 화합물의 제조방법:
    <화학식 XIX>
    <화학식 XX>
    여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 XXI>
    여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 XXII>
    여기서, R3는 상기 정의한 바와 같다.
    <화학식 XVI>
    여기서, A, R2, Z1, n 및 m은 제1항에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 XXIV>
    여기서, X2및 X3는 각각 -CH이고, A, n, m, Z1, R2및 R3는 상기 정의한 바와 같다.
  27. 화학식 (XXV)의 화합물을 첫 번째 단계에서 DMF 환류하에 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸 아세탈과 반응시키고, 두 번째 단계에서 N-요오도숙신이미드와 반응시켜 화학식 (XXVI)의 화합물을 얻는 단계,
    이어서, 화학식 (XXVI)의 화합물을 팔라듐 디아세테이트, CuI 및 염기의 존재하에 에틸 아크릴레이트와 반응시켜 화학식(XXVII)의 화합물을 얻는 단계,
    이어서, 화학식(XXVII)의 화합물을 Li0H의 존재하에 반응시켜 화학식 (XXVIII)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
    상기 화합물(XXVIII)을 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식 (XXIX)의 화합물을 수득하거나,
    또는 화합물 (XXVIII)의 화합물을 첫번째 단계에서 벤젠 존재하에 AlCl3와 반응시키고, 두 번째 단계에서 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXX)의 화합물을 수득하는 단계, 이어서, 화학식(XXX)의 화합물을 화학식 R3-X의 화합물(여기서 R3는 화학식(I)에서 정의한 바와 같다)과 염기 존재하에 반응시켜 화학식(XXXI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하는
    화학식 (I)의 화합물(여기서 X2및 X3는 CH이고, X1은 N이고, Z는 -NR7[여기서, R7은 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다]이고, W는 O이고, Y는 O이다)의 제조방법:
    <화학식 XXV>
    <화학식 XXVI>
    <화학식 XXXVII>
    <화학식 XXVIII>
    <화학식 VII>
    여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 XXIX>
    여기서 A, R2, R7, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같고, X2및 X3는 각각 -CH 기를 나타낸다.
    <화학식 VII>
    여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 XXX>
    여기서 A, R2, R7, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같고, X2및 X3는 각각 -CH 기이다.
    <화학식 XXXI>
  28. 화학식(XXXII)의 화합물을 첫번째 단계에서 아세트산 존재하에 이산화셀레늄과 반응시키고, 두번째 단계에서 디메틸히드라진과 반응시키고, 세번째 단계에서는 DMF 환류하에 N,N'-디메틸포름아미드 디메틸아세탈과 반응시켜 화학식(XXXIII)의 화합물을 얻는 단계,
    이어서, 화학식(XXXIII)의 화합물을 팔라듐디아세테이트 존재하에 메틸 아크릴레이트와 반응시켜 화학식(XXXIV)의 화합물을 얻는 단계,
    이어서, 화학식(XXXIV)의 화합물을 클로로벤젠 및 아세트산과 반응시켜 화학식 (XXXV)의 화합물을 얻는 단계,
    이어서, 화학식 (XXXV)의 화합물을 염기 존재하에 반응시켜 화학식 (XXXVI)의 화합물을 얻는 단계를 포함하며,
    이때, 상기 화학식(XXXVI)의 화합물을 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXXVII)의 화합물을 얻거나,
    또는, 화학식(XXXVI)의 화합물을 첫번째 단계에서 벤젠 존재하에 AlCl3와 반응시키고, 두번째 단계에서 TOTU와 같은 산 활성화제의 존재하에 화학식(VII)의 화합물과 반응시켜 화학식(XXXVIII)의 화합물을 얻는 단계, 이어서, 화학식(XXXVIII)의 화합물을 염기 존재하에 화학식 R3-X의 화합물(여기서, R3는 화학식(I)의 화합물에서 정의한 바와 같다)과 반응시켜 화학식(XXXIX)의 화합물을 얻는 단계
    를 포함하는 화학식(I)의 화합물(여기서 X1및 X3는 CH이고, X2는 N이고, Z는 -NR7[여기서 R7은 화학식(I)에서 정의한 바와 같다]이고, W는 O이고, Y는 O이다)의 제조 방법:
    <화학식 XXXII>
    <화학식 XXXIII>
    <화학식 XXXIV>
    <화학식 XXXV>
    <화학식 XXXVI>
    <화학식 VII>
    여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 XXXVII>
    여기서 A, R2, R7, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같고, X1및 X3는 각각 -CH 기를 나타낸다.
    <화학식 VII>
    여기서 R7은 수소, (C1-C6)알킬, 아릴(C1-C6)알킬, 시클로알킬, 아릴 및 헤테로아릴로부터 선택되고, A, R2, Z1, m 및 n은 발명의 요약에서 정의한 바와 같다.
    <화학식 XXXVIII>
    여기서 A, R2, R7, Z1, m 및 n는 상기 정의한 바와 같고, X1및 X3은 각각 -CH기를 나타낸다.
    <화학식 XXXIX>
  29. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항의 화합물 및 제약학적으로 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  30. 유형-13 기질 메탈로프로테아제의 억제에 의한 치료와 관련된 질환 또는 징후를 치료하기 위한 약제의 제조를 위한 제1항 내지 제16항 중 어느 한 항의 화합물의 용도.
  31. 제30항에 있어서,
    상기 질환이 관절염, 류마토이드 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주 질환, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증, 심부전증, 죽상경화증, 천식, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 나이-관련 황반변성 (ARMD) 및 암인 것을 특징으로 하는 용도.
  32. 제30항에 있어서, 상기 질환이 관절염인 것을 특징으로 하는 용도.
  33. 제30항에 있어서, 상기 질환이 골관절염인 것을 특징으로 하는 용도.
  34. 제31항에 있어서, 상기 질환이 류마토이드 관절염인 것을 특징으로 하는 용도.
  35. 제1항 내지 제15항 중 어느 한 항에 따른 화합물의 유효량을 환자에게 투여하는 단계를 포함하는 MMP-13의 역제에 의한 치료와 관련된 질환 또는 징후의 치료 방법.
  36. 제35항에 있어서,
    상기 질환이 관절염, 류마토이드 관절염, 골관절염, 골다공증, 치주 질환, 염증성 장 질환, 건선, 다발성 경화증, 심부전증, 죽상경화증, 천식, 만성 폐쇄 폐 질환 (COPD), 나이-관련 황반변성 (ARMD) 및 암인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  37. 제35항에 있어서, 상기 질환이 관절염인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  38. 제35항에 있어서, 상기 질환이 골관절염인 것을 특징으로 하는 치료방법.
  39. 제40항에 있어서, 상기 질환이 류마토이드 관절염인 것을 특징으로 하는 치료방법.
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