SK10012003A3 - Chinazolíny ako inhibítory MMP-13, spôsob ich prípravy a ich použitie - Google Patents

Chinazolíny ako inhibítory MMP-13, spôsob ich prípravy a ich použitie Download PDF

Info

Publication number
SK10012003A3
SK10012003A3 SK1001-2003A SK10012003A SK10012003A3 SK 10012003 A3 SK10012003 A3 SK 10012003A3 SK 10012003 A SK10012003 A SK 10012003A SK 10012003 A3 SK10012003 A3 SK 10012003A3
Authority
SK
Slovakia
Prior art keywords
methyl
dioxo
ylmethyl
group
tetrahydroquinazoline
Prior art date
Application number
SK1001-2003A
Other languages
English (en)
Inventor
Charles Andrianjara
Nicole Chantel-Barvian
Bernard Gaudilliere
Henri Jacobelli
Daniel Fred Ortwine
William Chester Patt
Ly Pham
Catherine Rose Kostlan
Michael William Wilson
Original Assignee
Warner - Lambert Company Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Warner - Lambert Company Llc filed Critical Warner - Lambert Company Llc
Publication of SK10012003A3 publication Critical patent/SK10012003A3/sk

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/517—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with carbocyclic ring systems, e.g. quinazoline, perimidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A61K31/505—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim
    • A61K31/519—Pyrimidines; Hydrogenated pyrimidines, e.g. trimethoprim ortho- or peri-condensed with heterocyclic rings
    • A61K31/525—Isoalloxazines, e.g. riboflavins, vitamin B2
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/02—Stomatological preparations, e.g. drugs for caries, aphtae, periodontitis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P35/00—Antineoplastic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/04—Inotropic agents, i.e. stimulants of cardiac contraction; Drugs for heart failure
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/70—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D239/72—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines
    • C07D239/95—Quinazolines; Hydrogenated quinazolines with hetero atoms directly attached in positions 2 and 4
    • C07D239/96—Two oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/14—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D471/00—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00
    • C07D471/02—Heterocyclic compounds containing nitrogen atoms as the only ring hetero atoms in the condensed system, at least one ring being a six-membered ring with one nitrogen atom, not provided for by groups C07D451/00 - C07D463/00 in which the condensed system contains two hetero rings
    • C07D471/04—Ortho-condensed systems

Description

Oblasť techniky
Predkladaný vynález sa týka nových substituovaných chinazolínov, ktoré sú vhodné na prípravu liečebných látok na liečenie ochorení zahŕňajúcich liečbu inhibítormi matricovej metaloproteázy-13 (MMP-13). Tieto liečebné látky sú · vhodné predovšetkým na liečenie niektorých zápalových ochorení, ako je reumatoidná artritída alebo osteoartritída a tiež niektorých proliferatívnych ochorení, ako je rakovina.
Doterajší stav techniky
Matricové metaloproteázy (MMP) sú enzýmy, ktoré sú zahrnuté do obnovovaní extracelulárneho matricového tkaniva, ako je chrupka, šľacha a kĺby. MMP spôsobujú deštrukciu extracelulárneho matricového tkaniva, ktorá sa pri nepatologickom fyziologickom stave kompenzuje jeho súčasnou regeneráciou.
Za normálnych fyziologických podmienok sa aktivita týchto extrémne agresívnych peptidáz kontroluje špecializovanými proteínmi, ktoré inhibujú MMP, ako sú tkanivové inhibítory metaloproteáz (TIMP).
Lokálna rovnováha aktivít MMP a TIMP je kritická pri obnovovaní extracelulárnej matrice. Zmeny tejto rovnováhy, ktoré vedú k nadmernej aktivite MMP, vzhladom k inhibítoru, vyvolávajú patologickú deštrukciu chrupky, ku ktorej dochádza predovšetkým pri reumatoidnej artritíde a pri osteoartritíde.
Pri patologických stavoch prebieha nezvratná degradácia kĺbovej chrupky, čo je prípad reumatoidných ochorení, ako je
01-1699-03-Ce reumatoidná artritída alebo osteoartritída. Pri týchto ochoreniach prevláda proces degradácie chrupky, čo vedie k deštrukcii tkaniva a následne k strate funkcie.
Doposiaľ bolo identifikovaných najmenej dvadsať rôznych matricových metaloproteáz, ktoré sa delia do štyroch podskupín, ktorými sú kolagenázy, želatinázy, stromelyzíny a MMP membránového typu (MT-MMP).
Matricová metaloproteáza-13 MMP-13 je MMP kolagenázového typu, ktorá tvorí prevládajúcu kolagenázu vyskytujúcu sa pri osteoartritíde, pričom v priebehu tohto ochorenia chondrocyt riadi deštrukciu chrupky.
Pódia doterajšieho stavu techniky existuje potreba nových inhibítorov MMP, presnejšie inhibítorov MMP-13, aby bolo možné predchádzať a/alebo korigovať nerovnováhu pri obnovovaní extracelulárneho matricového tkaniva pri ochoreniach, ako je artritída, reumatoidná artritída, osteoartritída, osteoporóza, periodontálne ochorenia, zápalové črevové ochorenia, psoriáza, mnohopočetná skleróza, srdcová nedostatočnosť, ateroskleróza, astma, chronické obštrukčné pľúcne ochorenia (COPD), makulárna degradácia spojená so starnutím (ARMD) a rakovina.
Zlúčeniny inhibujúce MMP sú známe. Väčšina inhibítorov MMP nie je selektívna k jednej MMP, čo sa týka napríklad látok opísaných autormi Montana a Baxter (2000) alebo Clark a kol. (20002) .
Podľa doterajšieho stavu techniky existuje tiež potreba nových inhibítorov, ktoré by boli aktívne na matricovej metaloproteáze-13, aby bolo možné obohatiť liečebný arzenál, ktorý by bolo možné použiť pri liečení ochorení spojených s deštrukciou extraceluiárnej matrice a rakoviny.
01-1699-03-Če
Podstata vynálezu
Predkladaný vynález sa týka substituovaných chinazolínov všeobecného vzorca I:
kde:
R1 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
- atóm vodíka, aminoskupina;
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, monoalkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, díalkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklická skupina, a trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupina, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina C(=O)OR4, skupina OR4 a skupina SR4, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
01-16S9-03-Če
W je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina =N-R', kde R' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina alebo kyanoskupina,
X1, X2 a X3 sú nezávisle od seba atóm dusíka alebo skupina -C-R6, kde R6 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, aikoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a atóm halogénu, s podmienkou, že nie viac, ako dve zo skupín X1, X2 a X3 sú súčasne atóm dusíka,
Y je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry, skupiny -NH a skupiny -N-alkyl obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,
Z je:
- atóm kyslíka, atóm síry,
- alebo skupina -NR7, kde R7 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca i až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina a pokiaľ Y je atóm kyslíka, atóm síry, alebo -N-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, Z je prípadne atóm uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, aromatická
01-1699-03-Če alebo nearomatická heterocyklická skupina alebo cykloalkylové s kupina, n je celé číslo 1 až 8 vrátane,
Z1 je skupina -CR8R9, kde R8 a R9 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylovú skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, aminoskupina, skupina OR4, skupina SR4 alebo skupina C(=O)OR4, kde R4 'je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a
- pokiaľ n je vyššie alebo sa rovná dvom, uhľovodíkový reťazec Z1 prípadne obsahuje jednu alebo viac násobných väzieb.
- a/alebo jeden z atómov uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z1 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, alebo atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
- pokiaľ jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z1 je nahradený atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, potom môže byť skupina -C(Y)-Z- v zlúčenine všeobecného vzorca I neprítomná,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
aromatický alebo nearomatický, päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklus obsahujúci 0 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry a
01-1699-03-Ce bicyklus tvorený dvoma aromatickým.! alebo nearomatickými, päťčlennými alebo šesťčlennými kruhmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, obsahujúce 0 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, m je celé číslo 0 až 7 vrátane, skupina(y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je(sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -NO2, skupina -SCF3, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR1ORU, skupina -OR10, skupina -SRi0, skupina -SOR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NR10Ru, skupina -X5 (CH2) kC (=0) OR10, skupina (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10R11, skupina
- (CH2) kC (=0) NR1ORU, a skupina -X4-R12, kde:
- X5 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, a atóm dusíka substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
- k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
- R10 a R11, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
- X4 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama väzba, skupina -CH2-Z atóm kyslíka, atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami kyslíka, a atóm dusíka substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
- R12 je aromatická alebo nearomatická, heterocyklické alebo neheterocyklická, päťčlenná alebo šesťčlenná cyklická skupina,
01-1699-03-Ce
Ί ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina, a pokial kruh je heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry;
R3 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
- atóm vodíka,
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, kedy tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina skupina, kyanoskupina, skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkýlová cykloalkylová skupina -C (=0) NR1ORU, skupina a skupina SR10, kde R10 a R11, ktoré skupina, >io
-C(=O)OR10, skupina OR , môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a skupina vzorca (R), kde p je celé číslo 0 až 8 vrátane,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a R14 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina,
01-1699-03-Ce halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, amínoskupína, skupina OR4, skupina SR' a skupina -C(=O)OR4, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a
- pokiaľ p je vyššie alebo sa rovná dvom, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu alebo viac násobných väzieb,
- a/alebo atómy uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z2 môžu byť nahradené atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo karbonylovou skupinou,
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
- aromatický alebo nearomatický päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklus obsahujúci 0 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, a bicyklus tvorený dvoma aromatickými alebo nearomatickými, päťčlennými alebo šesťčlennými kruhmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, obsahujúci 0 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, q je celé číslo 0 až 7 vrátane, skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, koorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR15Rl0, skupina -N (R15) C (=0) R16, skupina -N (R15) C (=0) OR15, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N(SO2R15)2, skupina -OR15, skupina -S (0) klR15, skupina -SO2N(R15) (CK2) k2NR*’R1', skupina - {CH2) kS02NR15RiO, s šupina
01-1699-03-Če
-X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0- (CH2) k2NR15R16, skupina -C (=0) O- (CH2) k2C (=0) OR15, skupina
-X7 (CH2) kC (=0) NR15R15, skupina - (CH2) kC (=0) NR15R16, skupina
-R19-C (=0) OR15, skupina -X6-R20, a skupina -C (=0)-R21-NR15R15, kde
- X7 je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry prípadne substituovaného jedným alebo dvoma atómami kyslíka, a atómu dusíka substituovaného atómom vodíka alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
- k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
- kl je celé číslo 0 až 2 vrátane,
- k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
- R15, R16 a R17, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,
R18 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -R21-NR15R16, skupina R21-NR15-C (=0) -R21-NR16R17, a skupina -C (=0) O-R21-NR15R16, kde R21 je lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a R15, R16 a R17 sú definované hore,
- R19 je cykloalkylové skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka,
- X6 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama väzba, skupina -CH2-, atóm kyslíka, atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, a atóm dusíka substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
01-1699-03-Če
- R20 je aromatický alebo nearomatický, heterocyklický alebo neheterocyklický, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 5 atómov halogénu, hydroxylová skupina, tetrazolová skupina, amínoskupina, je atóm vodíka alebo alkylová skupina 6 atómov uhlíka, a pokiaľ je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, uhlíka, atóm kyanos kupina, oxos kupina, a skupina
-C(=O)OR4, kde R4 obsahujúca 1 az i O s podmienkou, že pokiaľ X je atómu dusíka, X nesmie byť atóm uhlíka substituovaný metylovou skupinou alebo skupinou NH-CH3, prípadne ich racemických foriem, ich izomérov, N-oxidov a ich farmaceutický prijateľných solí.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú vhodné ako inhibítory, predovšetkým ako selektívne inhibítory, enzýmu matricovej metaloproteázy-13 (MMP-13).
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín používaných najmä ako medziprodukty na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I. Tieto medziprodukty majú všeobecný vzorec III:
(III) kde R3 má rovnaký význam, všeobecného vzorca I.
ako bolo definované pre zlúčeniny
01-1699-03-Ce
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín používaných najmä ako medziprodukty na syntézu zlúčenín všeobecného vzorca I, ktoré majú všeobecný vzorec IV:
kde R1 a R3 majú rovnaký význam, ako bolo definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu výroby zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
- R2, R3, Z1, A, n a m sú rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I
- X1, X2, X3 sú každá skupina -C-R6, kde R6 je atóm vodíka,
- Y je atóm kyslíka,
- Z je skupina -N-R7, kde R7 je rovnaká ako bolo definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I,
- a W je atóm kyslíka.
Tento spôsob sa vyznačuje tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II:
MeO (Π)
01-1693-03-Ce s pyridínom a zlúčeninou všeobecného vzorca V:
O=C=N-R3 (V) kde RJ je rovnaké, ako bolo definované hore pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI:
(VI) kde R3 je rovnaké, ako bolo definované hore, a potom nasleduje reakcia zlúčeniny všeobecného v prítomnosti hydroxidu lítneho za získania všeobecného vzorca III, kde R3 je definované hore.
vzorca VI zlúčeniny
(ΠΓ>
V ďalšom kroku syntetického postupu sa zlúčenina všeobecného vzorca III získaná hore reaguje v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je 0-[(etoxykarbonyl)kvanometylénaminol-N,N,N',N'-tetrametyluróniumtetrafluoroborát (TOTU), so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:
01-1699-03-Če
(R2), l·
A') .NH (Z1).
(VK) kde R7 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, n a m sú rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je atóm vodíka, X1, X2 a X3 sú každé skupina -C-R6, kde R6 je atóm vodíka, Y je atóm kyslíka, Z je skupina N-R7, W je atóm kyslíka, a A, R2, Z1, n a m sú rovnaké, ako bolo definované hore.
Predovšetkým pokial W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka a Z je atóm kyslíka, sa môže zlúčenina všeobecného vzorca I zodpovedajúca tejto definícii získať reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca III:
(Hl) kde R3 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI:
(XVI)
01-1699-03-Ce kde Z1, A, R2, n a m sú rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XVII:
kde A, R2, R3, Z1, m a n sú zlúčeninu všeobecného vzorca -C-R6, kde R6 je atóm vodíka, rovnaké, ako bolo definované pre I a X1, X2, a X3 sú každé skupina potom sa reaguje zlúčenina všeobecného vzorca XVII v prítomnosti bázy so zlúčeninou všeobecného vzorca VIII, X-R1, kde R1 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I a X je odstupujúca skupina ako je atóm halogénu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X1, X2 a X3 sú každé skupina -C-R6, kde R6 je definované hore, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, Z je atóm kyslíka a R1, R2, R3, Z1,
A, n a m sú definované hore.
Najmä pokial X2 a X3 sú každé skupina -C-R6, kde R6 je atóm vodíka, X1 je atóm dusíka, Z je atóm kyslíka a Y je atóm kyslíka sa môžu zlúčeniny všeobecného vzorca I zodpovedajúce tejto definícii pripraviť reakciou zlúčeniny všeobecného vzorca XIX:
01-1699-03-Ce (XIX)
s pyridínom a zlúčeninou všeobecného vzorca O=C=N-R3 (V), kde R3 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XX:
(XX) kde R3 je definované hore, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca XX reaguje v prítomnosti manganistanu draselného za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXI:
(XXI) kde R3 je rovnaké, ako bolo definované hore, potom sa zlúčenina všeobecného v prítomnosti SOC12 a chloroformu všeobecného vzorca XXII:
vzorca XXI reaguje získania zlúčeniny za
01-1699-03-Ce (XXII) kde R3 je rovnaké,
ako bolo definované hore, potom sa zlúčenina všeobecného vzorca XXII reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI:
(R)
A J ^,ΟΗ (xvi) kde A, R2, Z1, n a m sú rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I:
(XXIV) kde A, R2, R3, Z1 m a n sú rovnaké, ako bolo definované hore, X2 a X3 sú každé skupina -C-Rs, kde R6 je definované hore, a R3 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca tf
I .
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutickej kompozície obsahujúcej zlúčeninu všeobecného vzorca I a farmaceutický prijateľnú prísadu.
Predkladaný vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I na prípravu medicinálneho produktu
01-1699-03-Ce určeného na liečenie ochorenia alebo stavu zahŕňajúceho liečbu inhibíciou matricovej metaloproteázy, a presnejšie matricovej metaloproteázy typu-13 (MMP-13).
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu liečenia ochorenia alebo stavu zahŕňajúceho liečbu inhibíciou matricovej metaloproteázy, a presnejšie MMP-13, keď menovaný spôsob zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny všeobecného vzorca I pacientovi.
Podrobný opis vynálezu
Prihlasovateľ identifikoval podľa predkladaného vynálezu nové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi matricovej metaloproteázy a presnejšie nové zlúčeniny, ktoré sú inhibítormi MMP-13.
Jedným predmetom podľa predkladaného vynálezu je teda substituovaný chinazolín všeobecného vzorca I:
kde R1, R2, R3, X1, X2, X3, W, Y, Z, Z1, n a m sú definované hore pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, prípadne ich racemické formy, ich izomérne formy, ich N-oxidy a ich farmaceutický prijatelné soli.
Predkladaný vynález sa týka predovšetkým zlúčenín všeobecného vzorca I, kde:
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylovú skupina obsahujúca v alkylovej časti 1
01-1699-C3-Ce až 6 atómov uhlika alebo trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka,
W je atóm kyslíka alebo atóm síry,
X1 je atóm dusíka alebo skupina -C-R5, kde R6 je atóm vodíka,
X2 a X3 sú každé skupina -C-R6, kde R5 je atóm vodíka,
Y je atóm kyslíka,
Z je atóm kyslíka alebo skupina -NR7, kde R7 je atóm vodíka.
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde:
n je celé číslo 1 až 6 vrátane,
Z1 je skupina -CR8R9, kde R8 je atóm vodíka a R9 je atóm vodíka alebo metylová skupina, a
- pokiai n je vyššie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z1 prípadne obsahuje dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z1 môže byť nahradený atómom kyslíka alebo atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo viacerými atómami kyslíka,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, piperidylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová skupina, benzofurazanylová skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina a indolylová skupina,
01-1699-03-Ce m je celé číslo 0 až 7 vrátane, skupina(y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10R11, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NR10Ru, skupina -X5(CH2)kC-(=O)OR10, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10R11, skupina - (CH2) kC (=0) NR10Rn a skupina -X4-R12, kde:
X5 je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
R10 a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
X4 je skupina -CH2-, alebo atóm kyslíka,
R12 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituované alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlika, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina.
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina vzorca:
kde p je celé číslo 0 až 3 vrátane,
01-1699-O3-Če
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a R14 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina alebo fenylová skupina a pokiaľ p je vyššie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z2 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma •atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo karbonylovou skupinou,
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofuryiová skupina, 2,1, 3-benzotiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 vrátane;
skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina NO2, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR1:>Rl0, skupina -N (R15) C (=0) R16, skupina -N (R15) C (=0) OR16, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N (SO2Ri5) 2, skupina -OR15, skupina -S (0) klR15, skupina -SO2N (R15) (CH2) k2-NR16Ri', skupina - (CK2) kSO2NR15Rlc, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0- (CH2) k2NR15RlD, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15R*° a skupina
- (CHZ) kC (=0) NR15R16, kde
01-1699-03-Ce
X' je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry alebo skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
- kl je celé číslo 0 až 2 vrátane,
- k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
- R15, R16 a R17, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka.
Predkladaný vynález sa výhodnejšie týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde
R1 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
atóm vodíka, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 obsahujúca 3 až 6 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina atómov uhlíka, monoalkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklická skupina, a trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kedy tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupina, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(=O)OR4, skupina OR4 a skupina SR4,
01-1699-03-Ce kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
W je atóm kyslíka, aróm síry alebo skupina N-R', kde R' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina alebo kyanoskupina,
X1 je atóm dusíka alebo skupina -C-R6, kde R6 je atóm vodíka,
X2 a X3 sú nezávisle od seba skupina -C-R6, kde R° je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, hydroxylová skupina a atóm halogénu,
Y je atóm kyslíka,
Z je atóm kyslíka alebo skupina -NR7, kde R7 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, n je celé číslo 1 až 6 vrátane,
Z1 je skupina -CR8R9, kde R8 a R9 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxylová skupina a pokiaľ n je celé číslo vyššie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z1 prípadne obsahuje jednu alebo viac násobných väzieb,
- alebo jeden z atómov uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z1 môže byť nahradené atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, alebo atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
0ľL-1699-03-Če furylová skupina, oxinylová skupina,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodibenzotienylová skupina, benzofurylová skupina, benzofurazanylová skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina (y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, j'e (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10R11, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NR10Rn, skupina -X5(CH2)kC-(=O)OR10, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10R11, skupina - (CH2) kC (=0) NR1ORU a skupina -X4-R12, kde:
X5 je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
R10 a R11' ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
X4 je skupina -CH2-, alebo atóm kyslíka,
R12 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu a hydroxylová skupina,
01-1699-03-Ce
R3 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a skupina vzorca kde p je celé číslo 0 až 6 vrátane,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a R14 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a hydroxylová skupina a pokial p je väčšie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu alebo viac násobných väzieb,
- alebo jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z2 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina N02,
01-1699-03-Ce skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR15R16, skupina -N (R15) C (=0) R16, skupina -N (R15) C (=0) OR16, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N(SO2R15)2, skupina -OR15, skupina -S(O)kiR15, skupina -SO2N(R15) (CH2) k2NR16R17, skupina - (CH2) kSO2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C (=0) 0- (CH2)k2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15R16, skupina
- (CH2) kC (=0) NR15R16 a skupina -X6-R20, kde
- X7 je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry alebo skupiny NH,
- k je celé číslo O až 3 vrátane,
- kl je celé číslo O až 2 vrátane,
- k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
- R15, R16 a R17, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,
- X6 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí jednoduchá väzba, skupina -CH2-, atóm kyslíka alebo atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka,
- R20 je aromatický alebo nearomatický, heterocyklický alebo neheterocyklický, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina a amínoskupina, a pokiaľ je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry.
01-i 699-03-Ce
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde:
R1 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, monoalkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka,
W je atóm kyslíka alebo atóm síry,
X1 je atóm dusíka alebo skupina -CH,
X2 a X3 sú skupina -CH,
Y je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry, skupina -NH, a -N-aikylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
Z je atóm kyslíka alebo skupina -NH, n je celé číslo 1 až 3 vrátane,
Z1 je skupina -CRSR9, kde R8 a R9 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxylová skupina, a
- pokial n je vyššie alebo sa rovná dvom, uhľovodíkový reťazec Z* prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
01-1699-03-Ce
- alebo jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z1 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami uhlíka, alebo skupinou -NH,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR1ORU, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NR10Ru, skupina -X5(CH2)kC-(=O)OR10, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR1ORU, skupina - (CH2) kC (=0) NR10R11 a skupina -X4-R12, kde:
X5 je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
R10 a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
X4 je skupina -CH2-, alebo atóm kyslíka,
R12 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí
Gl-1693-03 alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu a hydroxylová skupina,
R3 je skupina vybraná z metylovej skupiny a skupiny vzorca:
kde p je celé číslo 0 až 3 vrátane,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a R14 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxylová skupina, a pokial je p väčšie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka uhlovodíkového reťazca Z2 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, o je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1
01-1699-03-Ce až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR15R16, skupina -N (R15) C (=0) R16, skupina -N (R15) C (=0) OR16, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N(SO2R15)2, skupina -OR15, skupina -S(O)klR15, skupina -SO2N(R15) (CH2) k2NR16R17, skupina - (CH2) kSO2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0- (CH2) k2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15R16, skupina
- (CH2) kC (=0) NR15R16 a skupina -Xs-R20, kde
- X7 je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry alebo skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
- kl je celé číslo 0 až 2 vrátane,
- k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
- R15, R16 a R17, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,
- X6 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí jednoduchá väzba, skupina -CH2-, atóm kyslíka alebo atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka,
- R20 je aromatický alebo nearomatický, heterocyklický alebo neheterocyklický, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylové skupina a aminoskupina, a pokiaľ je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry.
01-1699-03-Ce
Predkladaný vynález sa tiež týka zlúčenín všeobecného vzorca I, kde:
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka,
W je atóm kyslíka,
X1 je skupina -CH alebo atóm dusíka a X2 a X3 sú každá skupina -CH;
Y je atóm kyslíka,
Z je atóm kyslíka alebo skupina -NH, n je celé číslo 1 až 3 vrátane,
Z je skupina -CR R , kde R a R su nezávisle od seba skupina vybraná z atómu vodíka a metylovej skupiny a
- pokiaľ n je väčšie alebo sa rovná dvom, uhľovodíkový reťazec Z1 prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z1 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami uhlíka, alebo skupinou -NH,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina a 1,3-benzodioxolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 vrátane,
01-1699-03-Ce skupina(y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10R11, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NR10R11, skupina -X5 (CH2) kC (=0) -OR10, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR1ORU a skupina - (CH2) kC (=0) NR1ORU, kde:
X3 je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
R10 a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
R3 je skupina vzorca
kde p je celé číslo 0 až 3 vrátane,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a R14 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka a metylovej skupiny a pokial je p väčšie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z2 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlí ka,
01-1699-O3-Ce
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina a 1,3-benzodioxolyiová skupina, q je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR15Rl0, skupina -N (R15) C (=0) R16, skupina -N (R15) C (=0) OR16, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N(SO2R15)2, skupina -OR10, skupina -S(O)kiRl5, skupina -SO2N (R15) (CH2) k2NR16R17, skupina - (CH2) kSO2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (-0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C (=0) 0- (CH2) k2NRl0Rls, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15R1d a skupina
- (CH2) kC (=0) NR15R16, kde
- X7 je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry alebo skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
- kl je celé číslo 0 až 2 vrátane,
- k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
- R15, R16 a R17, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka.
Predkladaný vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
01-1699-03-Če
Predkladaný vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca I, kde W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, Z je skupina NH, Z1 je metylénová skupina a n sa rovná 1.
Predkladaný vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X1 je skupina -CH alebo atóm dusíka, a X2 a X3 sú každá skupina -CH.
Predkladaný vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca I, kde X1 a X3 sú každá skupina -CH a X2 je skupina -CH alebo atóm dusíka.
Predkladaný vynález sa vzorca I, kde X1 a X3 sú každé týka tiež zlúčenín všeobecného skupina -CH a X2 j e atóm dusíka.
zlúčenín všeobecného skupiny, ktorú tvorí 1,3-benzodioxolylová rovná 0 alebo 1 a R2 alkoxyskupina atóm
Predkladaný vynález sa týka tiež vzorca I, kde A je skupina vybraná zo fenylová skupina, pyridylová skupina, skupina a benzofurazanylová skupina, m sa je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, halogénu a tioalkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
Predkladaný vynález sa týka tiež zlúčenín všeobecného vzorca I, kde R3 je skupina vzorca:
kde:
p sa rovná 1,
Z2 je metylénová skupina,
01-1699-03-Ce
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina a benzofurazanylová skupina, q je celé číslo 0 až 2 vrátane, a R5 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, skupina CN, skupina - (CH2) kNR15R16, skupina -S(O)klR15, skupina - (CH2) kSO2NR15R16, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -X6-R20 a skupina - (CH2) kC (0) NR15R16, kde k je celé číslo 0 až 1 vrátane, kl je celé číslo 0 až 2 vrátane,
R15 a R16, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka.
Xb je jednoduchá väzba,
R20 je päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka a atómu dusíka a prípadne substituovaný metylovou skupinou alebo oxoskupinou.
Medzi skupinami definovanými hore sú osobitne výhodné nasledujúce substituenty:
- atóm halogénu: F, Cl, Br, I,
- alkylová skupina obsahujúca alebo rozvetvená obsahujúca 1 uhlíka;
alkoxyskupina obsahujúca 1 alebo rozvetvená obsahujúca 1 uhlíka;
s výhodou F, Br a Cl;
až 6 atómov uhlíka: lineárna až 6 a s výhodou 1 až 3 atómy až 6 atómov uhlíka: lineárna až 6 a s výhodou 1 až 3 atómy
01-1699-03-Ce
alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka:
obsahujúca 3 až 6 a s výhodou 3 alebo 4 atómy uhlíka,
výhodnejšie alylová skupina;
alkynylová skupina obsahuj úca 3 až 6 atómov uhlíka:
obsahujúca 3 až 6 a s výhodou 3 alebo 4 atómy uhlíka,
výhodnejšie propargylová skupina;
- arylová skupina: obsahujúca 5 až 10 a s výhodou 5 alebo 6 atómov uhlíka;
heteroarylová skupina: arylová skupina prerušená jedným alebo niekoľkými heteroatómami vybranými z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry. Termín „prerušená znamená, že heteroatóm môže nahradiť atóm uhlíka v kruhu. Medzi príklady takých skupín obsahujúcich heteroatóm okrem iných patrí tienylová skupina, pyridylová skupina, benzofurazanylová skupina;
heterocyklická skupina: aromatická alebo nearomatická, päťčlenná alebo šesťčlenná monocyklická skupina obsahujúca 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry;
- arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, s výhodou 1 až 4 atómy uhlíka;
- cykloalkylová skupina: obsahujúca 3 až 8 a s výhodou 3 až 6 atómov uhlíka;
- cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka a s výhodou 1 až 3 atómy uhlíka a cykloalkylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka;
- viacnásobná väzba zahŕňa dvojnú alebo trojitú väzbu.
-1699-03-Če
Medzi zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré sú výhodné, patria zlúčeniny opísané ďalej v príkladoch 1 až 227.
Presnejšie sú výhodnými zlúčeninami podlá predkladaného vynálezu zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorými sú:
-[6- ( 4-metoxy-benzylkarbamdyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihyaro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina (1, 3-benzodioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
4-[6-(4-f1uórbenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-i,2,4-oxadiazol-3-yl)-benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny hemivápenatá sol 4- [ 6- ( 4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-pyrido:3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoát —[6 —(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yimetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyi-2-hydroxy-4-[6-(4-metoxybenzyikarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
01-1699-03-Ce
3- metoxybenzylamid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4- {6-[(1,3-benzodioxoi-5-yimetyi)karbamoyl]-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetylJbenzoová kyselina
2- hydroxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina metyl-4 [6- (3-metoxybenzylkarbamoyl) -l-metyl-2,4-dio-xo-l, 4 -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
3- metoxybenzylamid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4- pyridylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochina zolín-6-karboxylát metyl-4-{6-[(1,3-benzodioxoi-5-ylmetyl)karbamoyl]-1-metyl -2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoát
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3y1)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(3-metyl-l, 2,4-oxadiazol-5yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3- (3-fluórbenzyl)-1-metyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazoiín-6-karboxylovej kyseliny
4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H]chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Ο 1 - 1 6 9 9-'3 3-Če
1-(4-[6-(4-metoxybenzyikarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}cyklopropánkarboxylová kyselina
4-pyridylmetyl-3-benzyl-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
3- metoxybenzylamid 3- ( 4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4- metoxybenzylamid 3-(3,4-difluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2 , 3 , 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylkarbamoylbenzyl)-1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6karboxylovej kyseliny (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-3-ylmetyl)amid 3- (3,4-difluórbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát (benzo[i,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzy1-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-metylkarbamoylbenzyl)-2,4
-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
01-1699-03-Ce
4-metoxybenzylamid 3- (3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-[6-(4-hydroxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina metyl-4-[6-(4-fluórbenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4 -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
3- (4-chlórbenzyl) -2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochina-zolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid
4- metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (4-metoxybenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-pyridylmetyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmety1]benzoát
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-pyridin-4-ylmetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolínkarboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (4-aminobenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-nitrobenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
2-metoxy-4-[6- (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo
-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
01-1699-03-Ce
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-metylsulfamoylbenzyl)-2,4 -dioxo-1,2, 3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoylbenzyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-4-ylmetyl) amid 3- ( 4-f luórbenzyl) -l-metyl-2-, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
2-metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridín-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,4 -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoová kyselina
4-metoxybenzylamín 3-(3-fluór-4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-[l-etyl-6-(4-metoxybenzylkarbamoyl) -2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina (benzo[1,3]dioxo1-5-ylmetyl)amid 3-(benzofl,3]dioxol-5-ylmetyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(2'-kyanobifenyl-4-ylmetyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej k y s e 1 i n y
01-1599-03-Ce oxo
4-[l-metyl-6-(4-metylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina — { 6—[(benzofurazan-5-ylmetyl)karbamoyl]-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoová kyselina metyl-2-metyl-4- [6- (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
4-metoxybenzylamid 3- (4-acetylaminobenzyl)-1-metyl—2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylkarbamoylmetylbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát (4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}octová kyselina (4 — {l-metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}fenyl)octová kyselina
4-metoxybenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydro chinazolín-6-karboxylovéj kyseliny metyl-{4-[6- (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}acetát (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-di -1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce (bsnzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-metylsulfamoylbenzyl)-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-4-{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmetyl)-karbamoyl] -1 , 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoát
2-fluór-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzyiamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
4-[6-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina hemihorečnatá sol 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid 3-[4-(N-metylsulfonylamino)benzyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny etyl-2-fluór-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolín-3-ylmetyl]benzoát
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylsulfamoylbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny a
01-1699-03-Če (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny.
Predkladaný vynález sa tiež týka farmaceutický prijateľných solí zlúčenín všeobecného vzorca I. Uvedené farmaceutický prijatelné soli je možné nájsť v publikácii J. Pharm. Sci., 1977, vol. 66:1-19. Avšak výraz „farmakologicky prijatelné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s b.ázickou funkciou znamená adičné soli zlúčenín všeobecného vzorca I tvorené z netoxických minerálnych alebo organických kyselín ako sú napríklad kyselina bromovodíková, kyselina chlorovodíková, kyselina sírová, kyselina fosforečná, kyselina dusičná, kyselina octová, kyselina jantárová, kyselina vínna, kyselina citrónová, kyselina maleínová, kyselina hydroxymaleínová, kyselina benzoová, kyselina fumarová, kyselina toluénsulfónová, kyselina izetiónová a podobne. Do tejto kategórie zlúčenín podlá predkladaného vynálezu tiež patria rôzne kvartérne amóniové soli zlúčenín všeobecného vzorca I. Ďalej výraz „farmakologicky prijateľné soli zlúčenín všeobecného vzorca I s kyslou funkciou znamená zvyčajne soli zlúčenín všeobecného vzorca I tvorené netoxickými minerálnymi alebo organickými bázami, ako sú napríklad hydroxidy alkalických kovov a kovov alkalických zemín (sodíka, draslíka, horčíka a vápnika), amíny (dibenzyletyléndiamín, trimetylamín, piperidín, pyrolidín, benzylamín a podobne) alebo kvartérne amóniové hydroxidy, ako je tetrametylamóniumhydroxid.
Ako bolo uvedené hore zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu proteázy a presnejšie sú inhibítormi matricovej metaloinhibítormi enzýmu MMP-13. V tomto zmysle sa odporúča ich použitie pri liečení ochorení alebo stavov zahŕňajúcich liečbu pomocou inhibicie MMP-13. Napríklad
Ο 1-1699-03-Ce sa odporúča použitie zlúčenín podľa predkladaného vynálezu pri liečbe akéhokoľvek ochorenia, pri ktorom dochádza k deštrukcii extracelulárneho matricového tkaniva a najvýhodnejšie ochorenia, ako je artritída, reumatoidná artritída, osteoartrítída, osteoporóza, periodontálne ochorenie, zápalové ochorenie čriev, psoriáza, mnohopočetná skleróza, srdcová nedostatočnosť, ateroskleróza, astma, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie (COPD), makulárna degenerácia spojená s vekom (ARMD) a niektoré typy rakoviny.
Selektívnosť zlúčenín všeobecného vzorca I k enzýmu MMP-13
Väčšina inhibítorov matricovej metaloproteázy opísaných v stave techniky sú neselektívne inhibítory, ktoré sú schopné súčasne inhibovať niekoľko matricových metaloproteáz. Napríklad zlúčeniny, ako sú CGS-27.023A a AG-3340 (Montana a Baxter (2000)) inhibujú ako MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-9 tak MMP-13, to znamená, že tieto zlúčeniny podľa doterajšieho stavu techniky inhibujú MMP ako typu kolagenázy, tak želatinázy a stromelyzínu.
Podľa predkladaného vynálezu bolo preukázané, že zlúčeniny všeobecného vzorca I sú selektívnymi inhibítormi MMP-13. „Selektívne inhibítory MMP-13 sú zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktoré majú IC50 k MMP-13 najmenej päťkrát nižšiu, ako IC50 k MMP iného typu, ako je MMP-13, a s výhodou najmenej desaťkrát, pätnásťkrát, dvadsaťkrát, tridsaťkrát, štyridsaťkrát, päťdesiat krát, stokrát alebo tisíckrát nižšiu, ako je IC50 k MMP iného typu, ako je MMP-13.
MMP iného typu, ako je MMP-13, znamená s výhodou matricové metaloproteázy vybrané z MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP-12 a MMP-14.
01-1699-03-Ce
Osobitne bolo podľa predkladaného vynálezu preukázané, že zlúčeniny všeobecného vzorca I, a najmä skupina zlúčenín uvedených ako príklady v opise, má hodnotu IC50 k enzýmu MMP13, ktorá je často tisíckrát nižšia, ako je hodnota ich IC50 k iným matricovým metaloproteázam, predovšetkým MMP-1, MMP-2, MMP-3, MMP-7, MMP-9, MMP 12 a MMP-14.
Výsledkom toho je, že zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu sú mimoriadne vhodné pri .liečení ochorení predovšetkým súvisiacich s fyziologickou nerovnováhou medzi enzýmami MMP-13 a ich prirodzenými tkanivovými inhibítormi.
Farmaceutické kompozície zlúčenín podľa predkladaného vynálezu
Predmetom podľa predkladaného vynálezu je tiež farmaceutická kompozícia obsahujúca zlúčeninu všeobecného vzorca I definovanú hore a farmaceutický prijateľnú prísadu.
Predkladaný vynález sa tiež týka použitia zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej hore na prípravu liečebného produktu určeného na liečenie ochorenia alebo stavu zahŕňajúceho liečbu pomocou inhibície matricovej metaloproteázy a presnejšie ochorenia alebo stavu zahŕňajúceho liečbu pomocou inhibície matricovej metaloproteázy typu 13 (MMP-13), ako je artritída, reumatoidná artritída, osteoartritída, osteoporóza, periodontálne ochorenie, zápalové ochorenie čriev, psoriáza, mnohopočetná skleróza, srdcová nedostatočnosť, ateroskleróza, astma, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie (COPD), makulárna degenerácia spojená s vekom (ARMD) a niektoré typy rakoviny.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu liečenia ochorenia spojeného s nerovnováhou aktivity MMP a presnejšie
01-1699-03-Ce
MMP-13, keď menovaný spôsob zahŕňa krok, počas ktorého sa pacientovi vyžadujúcemu takú liečbu podáva farmaceutický účinné množstvo zlúčeniny inhibujúcej MMP podlá predkladaného vynálezu alebo farmaceutickej kompozície obsahujúcej túto zlúčeninu.
Medzi rôznymi ochoreniami spojenými s nerovnováhou aktivity MMP je zlúčenina všeobecného vzorca I inhibujúca MMP13 podľa predkladaného vynálezu osobitne vhodná pri liečení všetkých ochorení spôsobených degradáciou extracelulárneho matricového tkaniva a presnejšie pri liečení reumatoidnej artritídy, osteoartritídy, osteoporózy, periodontálnych ochorení, zápalového ochorenia čriev, psoriázy, mnohopočetnej sklerózy, srdcovej nedostatočnosti, aterosklerózy, astmy, chronického obštrukčného pľúcneho ochorenia (COPD), makulárnej degenerácie spojenej s vekom (ARMD) a rakoviny.
V naj výhodnejšom rozpracovaní sa bude zlúčenina všeobecného vzorca I definovaná podľa predkladaného vynálezu používať s výhodou na liečenie artritídy, osteoartritídy a reumatoidnej artritídy.
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa podávajú vo forme kompozícií, ktoré sú vhodné na povahu a závažnosť ochorenia, ktoré sa má liečiť. Denná dávka sa bude u človeka pohybovať medzi 2 mg až 1 g zlúčeniny, ktorá môže byť sústredená v jednej alebo viacerých dávkach. Kompozícia sa pripraví pomocou postupov, ktoré sú odborníkom v tejto oblasti dobre známe a zvyčajne obsahujú 0,5 až 60 % hmotnostných aktívnej látky (zlúčeniny všeobecného vzorca I) a 40 až 99,5 % hmotnostného farmaceutický prijateľného vehikula.
Kompozície podlá predkladaného vynálezu sa teda pripravia vc formách, ktoré sú kompatibilné s požadovaným spôsobom
01-1699-03-Ce podávania. Napríklad sa predpokladajú nasledujúce farmaceutické formy, vynález sa však neobmedzuje iba na tieto príklady:
1) Formy na perorálne podávanie
Roztoky určené na pitie, suspenzie, vrecká obsahujúce prášok pre roztoky určené na pitie, vrecká obsahujúce prášok pre suspenzie určené na pitie, gastrorezistentné gélové tobolky, formy s predĺženým uvoľňovaním, emulzie, HPMR’ tobolky alebo gélové tobolky, lyofilizáty určené na rozplynutie pod j azykom.
2) Formy na parenterálne podávanie
Intravenózny spôsob:
Vodné roztoky, roztoky voda/kosolvent, roztoky využívajúce jedno alebo viac solubilizujúcich činidiel, koloidné suspenzie, emulzie, suspenzie nanočastíc, ktoré sa môžu použiť na injekčné formy s predĺženým uvoľňovaním, dispergované formy a lipozómy.
Subkutánny/intramus kulárny spôsob:
Okrem foriem, ktoré sa môžu použiť intravenózne a ktoré sa môžu tiež použiť na subkutánny a intramuskulárny spôsob, sú ďalšími vhodnými formami suspenzie, dispergované formy, gély s predĺženým uvoľňovaním a implantáty s predĺženým uvoľňovaním.
3) Formy na topické podávanie
Medzi najbežnejšie topické formy, ktoré je možné rozlíšiť, patria krémy, gély (vodné fázy gélované s polymérmi), náplasti, ktoré sú napustené a určené na priame nalepenie na
01-1699-03-Če pokožku a ktoré sa môžu použiť pri liečení cermatózy bez perkutánnej penetrácie aktívnej látky, spreje, emulzie a roztoky·
4) Formy na pľúcne podávanie
Do tejto kategórie patria formy, ako sú roztoky pre aerosóly, prášky pre inhalátory a ďalšie vhodné formy.
5) Formy na nosné použitie
Do tejto kategórie patria predovšetkým roztoky pre kvapky.
6) Formy na rektálne podávanie
Tu je možné uviesť čapíky a gély.
Je rovnako možné uvažovať použitie foriem umožňujúcich podávanie očných roztokov alebo umožňujúcich vaginálne podávanie aktívnej látky.
Ďalšou významnou kategóriou farmaceutických foriem, ktoré sa môžu použiť v súvislosti s predkladaným vynálezom, sú formy zlepšujúce rozpustnosť aktívnej látky. Napríklad je možné uvažovať použitie vodných roztokov cyklodextrínu a presnejšie foriem obsahujúcich hydroxypropyl-p-cyklodextrín. Podrobný prehľad tohto typu farmaceutických foriem je uvedený v článku publikovanom v Journal of Pharmaceutical Sciences, 85 (11),
1142-1169 (1996), a tento článok tu uvádzame ako odkaz.
Rôzne farmaceutické formy odporúčané hore sú podrobne opísané v knihe „Pharmacie galénique od A. Lehir (vydal
Masson, 1992 (šieste vydanie)), a túto knihu tu uvádzame ako odkaz.
01-1699-03-Ce
MEDZIPRODUKTY
Predkladaný vynález sa tiež týka medziproduktov všeobecného vzorca III
σπ) kde R3 má rovnaký význam, ako bolo uvedené hore pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Podlá ďalšieho aspektu sa predkladaný vynález tiež týka medziproduktu všeobecného vzorca IV:
kde R1 a R3 majú rovnaký význam, ako bolo uvedené hore pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
SPÔSOBY SYNTÉZY ZLÚČENÍN VŠEOBECNÉHO VZORCA I
Podľa predkladaného vynálezu majú skratky uvedené ďalej nasledujúce významy:
DEAD: Dietylazodikarboxylát
DIPEA: N,N-diizopropyletylamín
DMF: N,N-dimetylformamid
01-1699-03-Če
NMP: l-metyl-2-pyrolidinón
TF: tetrahydrofurán
TOTU: O-[ (etoxykarbonyl)kyanometylénamino]-N,N,N, N'-tetraraetyluróniumtetrafluórborát
EDCI: hydrochlorid 1-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimidu
HOBT: hydrát 1-hydroxybenzotriazolu
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sa môžu získať pomocou niekoľkých syntetických postupov. Niektoré z vhodných syntetických postupov sú opísané ďalej:
A) Všeobecný spôsob:
Všeobecný spôsob syntézy zlúčenín všeobecného vzorca I je opísaný v nasledujúcej schéme.
(Poznámka: s ohľadom na lepšiu zrozumiteľnosť sú v nasledujúcich schémach vo vzorcoch ponechané dolné indexy ako sa uvádzajú v anglickom origináli.)
01-1β99-03-Ωε
kde R7 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina alebo heteroarylová skupina, R je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, aromatický alebo nearomatický heterocyklus alebo cykloalkylová
01-1699-03-Ce skupina, a R1, R2, R3, X1, X2, X3, A, W, Y, Z1, n a m majú rovnaké významy, ako je uvedené hore pre zlúčeninu všeobecného vzorca I .
B) Spôsob syntézy číslo 1
Zlúčeniny najskôr pomocou podľa predkladaného spôsobu uvedeného v vynálezu schéme 1:
sa môžu získať
Schéma 1:
Spôsob A
kde každý substituent má význam definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Medziprodukt všeobecného vzorca II, ktorý je východiskovou látkou pre spôsob syntézy ilustrovaný v schéme 1 hore, sa môže pripraviť podľa nasledujúcej schémy 2 uvedenej ďalej:
01-1699-03-Ce
Schéma 2:
Medziprodukt všeobecného vzorca II, ktorý je východiskovou látkou pri spôsobe syntézy zlúčenín všeobecného vzorca-I podľa predkladaného vynálezu ilustrovanom v schéme 1 hore, sa môže tiež pripraviť podľa postupu ilustrovaného v schéme 3 uvedenej ďalej.
Schéma 3:
Zlúčenina všeobecného vzorca III v súladu so spôsobom opísaným v schéme všeobecného vzorca II podľa syntetickej uvedenej ďalej:
sa môže pripraviť 1 hore zo zlúčeniny schémy 4 (spôsob A)
Schéma 4/Spôsob A
je definované hore pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Ο 1-1699-03-Ce
Podľa iného aspektu sa môže medziprodukt všeobecného vzorca Iľl v súlade so syntetickým spôsobom ilustrovaným v schéme 1 hore pripraviť podľa spôsobu B, ktorý je ilustrovaný v syntetickej schéme 5 uvedenej ďalej:
Schéma 5:
kde R3 je definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
Podľa ďalšieho aspektu sa medziprodukt všeobecného vzorca III, kde R3 je benzylová skupina, môže získať v súlade so syntetickým spôsobom ilustrovaným v schéme 1 hore podlá spôsobu C ilustrovaného v syntetickej schéme 6 uvedenej ďalej:
Schéma β/Spôsob C:
benzylizokyanát
Predmetom podľa predkladaného vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I:
konečne tiež
01-1699-03-Ce
kde R1, R2, R3, Z1, A, n a m sú definované v opise vynálezu, X1, X2 a X3 sú skupina CH, Y je atóm kyslíka, Z je skupina N-R7 a W je atóm kyslíka, kedy sa menovaný spôsob vyznačuje tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II:
(Π) s pyridínom a zlúčeninou všeobecného vzorca V:
O=C=N-R (V) kde R3 je definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI:
kde R3 je definované hore, (VI)
01-1699-93-Če potom nasleduje reakcia v prítomnosti hydroxidu všeobecného vzorca III, kde zlúčeniny všeobecného vzorca VI lítneho za získania zlúčeniny p
R je definované v opise vynálezu.
(ΙΠ) tiež vyznačuje tým, že sa zlúčenina
R3 je rovnaké, ako bolo definované vzorca I, reaguje v prítomnosti TOTU, so zlúčeninou všeobecného
Hore uvedený spôsob sa všeobecného vzorca III, kde pre zlúčeninu všeobecného kyslého aktivátora, ako je vzorca VII:
(VH) kde R; je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované hore pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je atóm vodíka, X*, X2 a X3 sú skupina CH, Y je atóm kyslíka, Z je skupina N-R7, W je atóm kyslíka, a A, R2, R°, Z3, m a n sú definované hore.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, A, Z, m a n sú
01-1699-03-Če definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka a Z je skupina N-R7, kde sa menovaný spôsob vyznačuje tým, že sa zlúčenina všeobecného vzorca VI:
(VI) kde R3 je definované v opise, reaguje v prítomnosti bázy so zlúčeninou VIII všeobecného vzorca X-R1, kde R1 je definované v opise vynálezu a X je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IX:
kde R3 a R1 sú definované hore.
Hore uvedený spôsob sa tiež vyznačuje tým, že zlúčenina všeobecného vzorca IX:
01-1699-03-Ce
zlúčeniny kde R1 a R3 sú rovnaké, ako bolo definované hore.
Hore uvedený spôsob sa tiež vyznačuje tým, že všeobecného vzorca IV:
zlúčenina
(IV) kde R3 je rovnaké, ako bolo definované pre všeobecného vzorca I, reaguje v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je zlúčeninou všeobecného vzorca VII:
zlúčeninu
TOTU, so (R1)
A (A
R f
.NH
Cvn)
01-1699-03-Ce kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde R1, R2, R3, A, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka a Z je skupina N-R7.
Ďalším predmetom podlá predkladaného vynálezu je spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1, R2, R3, W, X1, X2, X3, A, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, Y je skupina N-R7, vyznačujúci sa tým, že vzorca I, kde R1 je atóm vodíka, atóm kyslíka a Z je zlúčenina všeobecného
reaguje v prítomnosti bázy so zlúčeninou VIII všeobecného vzorca X-R1, kde R1 je definované v opise vynálezu a X je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, za získania
01-1699-03-Ce zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je definované v opise vynálezu.
C) Spôsob syntézy číslo 2
Zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu sa môžu tiež pripraviť pomocou spôsobu uvedeného v schéme 7 ďalej.
Schéma 7:
(VO) (XIV) P) v ktorej sú všetky všeobecného substituenty rovnaké, ako boli definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X , X a X sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, Z je skupina N-R7, R1, R3, A, R2, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, ktorý sa vyznačuje tým, že zlúčenina všeobecného vzorca
MeO (xi)
01-1699-03-Če kde R1 je definované hore, reaguje s chloridom hlinitým v rozpúšťadle, ako je benzén, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XII:
(ΧΠ) kde R1 je definované hore.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I hore sa tiež vyznačuje tým, že zahŕňa krok, v ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XII reaguje v prítomnosti hydroxidu lítneho a zmesi dioxán/voda za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIII:
(ΧΓΠ) kde R1 je definované hore.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca vyznačuje tým, že všeobecného vzorca zahŕňa krok, pri ktorom XIII reaguje v prítomnosti
I sa tiež zlúčenina aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:
(VH)
01-lí
5-0362 kde R'” je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, kde X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, a R7, R1,
A, R2, Z1, m a n sú definované hore:
(XIV)
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I hore sa tiež vyznačuje tým, že zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XIV reaguje so zlúčeninou XV vzorca X-R3, kde R3 je definované v opise vynálezu a X je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, Z je skupina N-R7, a R7, R1, A, R2, Z1, m a n sú rovnaké, ako boli definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I.
D) Spôsob prípravy číslo 3
Zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu sa môžu tiež pripraviť pomocou spôsobu uvedeného v schéme 8 ďalej:
01-1699-03-Če
Schéma 8:
ω
V tejto schéme je každý všeobecný substltuent rovnaký, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I hore.
Predkladaný vynález sa teda tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, ktorá je definovaná hor, kde X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka a Z je atóm kyslíka, ktorý sa vyznačuje tým, že zlúčenina všeobecného vzorca III:
01-1699-03-Ce
(ΙΠ) kde R3 je rovnaké, všeobecného vzorca I, ako bolo definované pre zlúčeninu reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI:
(XVI) kde A, R2, Z1, m a zlúčeninu všeobecného za získania zlúčeniny n sú rovnaké, ako bolo vzorca I, všeobecného vzorca XVII:
definované pre
(XVTI) kde A, v opise kyslíka
R2, R3, Z', m a n vynálezu, X1, X2 a sú rovnaké, ako bolo definované X3 sú skupina CH, a W je atóm
Podlá spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I hore, menovaný spôsob tiež zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XVII reaguje v prítomností bázy so zlúčeninou VIII všeobecného vzorca X-R1, kde R1 je rovnaké, ako bolo definované v opise a X je odstupujúca skupina, ako je
01-1699-03-Če atóm halogénu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, Z je atóm kyslíka, a A, R2, R3, R1, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované v opise vynálezu.
Predkladaný vynález sa tiež týka spôsobu prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I definovanej hore, ktorý sa vyznačuje tým, že zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca IV reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka a Z je atóm kyslíka.
E) Spôsob prípravy číslo 4
Zlúčeniny podía predkladaného vynálezu, a najmä zlúčeniny podlá predkladaného vynálezu, ktoré tvoria pyridínestery, sa môžu získať pomocou postupu ilustrovaného v schéme 9 ďalej:
Schéma 9:
CHCI,
TEA
KMnO,
Η,Ο
NMP
VÁ»
H
QOO)
kde všetky všeobecné substituenty medziproduktov majú rovnaké významy, ako je uvedené pri zlúčeninách všeobecného vzorca I definovaných v opise vynálezu.
Q1-1699-O3-Če
Predmetom podľa predkladaného vynálezu je teda tiež spôsob 2 3 prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X a X sú skupina CH, X1 je atóm dusíka, Z je atóm kyslíka a Y je atóm kyslíka, ktorý sa vyznačuje tým, že zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XIX:
(XIX) reaguje s pyridínom a zlúčeninou V všeobecného vzorca O=C=N-R3, kde R3 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, za vzniku zlúčeniny všeobecného vzorca XX:
(XX) kde R3 je rovnaké, ako bolo definované hore.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I hore sa tiež vyznačuje tým, že zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XX reaguje v prítomnosti manganistanu draselného za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXI:
(XXI)
01-1699-03-Ce kde R3 je definované hore.
Hore uvedený spôsob pri ktorom zlúčenina v prítomnosti SOC12 a všeobecného vzorca XXII:
sa tiež vyznačuje tým, že zahŕňa krok, všeobecného vzorca XXI reaguje chloroformu za získania zlúčeniny
(XXH) kde R3 je definované hore.
Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I podlá predkladaného vynálezu sa tiež vyznačuje tým, že zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XXII reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI:
(R1} (XVI) kde A, R2, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV, kde X2 a X3 sú skupina CH a A, n, m, Z1, R2 a R3 sú rovnaké, ako bolo definované v opise vynálezu.
O
O
01-1699-03-Če
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré tvoria pyridinamid sa môžu tiež získať pomocou spôsobu ilustrovaného v schéme 10 uvedenej ďalej.
Schéma 10:
CHjCLj
N-jódsukcínimid 1
íd(AcO)j
Cul
KjCOj
DMF a Ci
Ni
AlCla 1 Benzéir
- Ný.
^NHR, I toto
T PTPPA
DIPEA O DMF
Nď.
totu
DIPEA
DMF
Predmetom podlá predkladaného vynálezu je teda tiež spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X a X sú skupina CH, X je atóm dusíka, Z je skupina -NR7, kde R7 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, W je atóm kyslíka a Y je atóm kyslíka, keď sa spôsob vyznačuje tým, že zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XXV:
(XXV)
01-1599-03-Ce reaguje v prvom kroku s dimetylacetalom N,N'-dimetylformamidu za varu v dimetylformamide a v druhom kroku reaguje s N-jódsukcínimidom za získania zlúčeniny vzorca XXVI:
potom nasleduje reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI s etylakrylátom v prítomnosti paládiumdiacetátu, jodidu meďného a bázy za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII:
a potom nasleduje reakcia zlúčeniny vzorca XXVII v prítomnosti hydroxidu lítneho za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII:
a menovaná
zlúčenina vzorca XXVIII:
(ΧΧΥΙΠ) buď reaguje v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou vzorca VII:
01-1699-03-Če (VII)
kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX:
Mé
(XXIX) kde A, R2, R7, Z1, m a n sú definované hore, a X2 a X3 sú každé skupina -CH, alebo reaguje v prvom kroku s chloridom hlinitým v prítomnosti benzénu a v druhom kroku v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou vzorca VII:
(VH) kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXX:
01-1699-03-Ce
Me
(XXX) kde A, R2, R7, Z1, m a n sú definované hore a X2 a X3 sú každé skupina -CH, potom nasleduje reakcia zlúčeniny vzorca XXX so zl-účeninou vzorca R3-X, kde R3 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu vzorca I, v prítomnosti bázy za získania zlúčeniny vzorca XXXI:
Zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu, ktoré tvoria pyridínamid, a predovšetkým deriváty pyrido[3,4-d]pyrimidínu, sa môžu tiež získať pomocou spôsobu ilustrovaného v schéme 11 uvedenej ďalej:
01-1699-03-Ce
Predmetom podľa predkladaného vynálezu je teda tiež spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X1 a X3 sú skupina CH, X2 je atóm dusíka, Z je skupina -NR7, kde R7 je definované pre zlúčeninu vzorca I, W je atóm kyslíka a Y je atóm kyslíka, keď sa spôsob vyznačuje tým, že zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XXXII:
reaguje v aktivátora prvom kroku kyseliny, v s oxidom seleničitým v prítomnosti druhom kroku s dimetylhydrazínom a v
01-1699-03-Ce treťom kroku s dimetylacetalom N,N'-dimetylformamidu za varu v dimetylformamide, za získania zlúčeniny vzorca XXXIII:
(ΧΧΧ3Π) potom nasleduje reakcia zlúčeniny vzorca XXXIII s metylakrylátom v prítomnosti paládiumdiacetátu za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV:
potom nasleduje reakcia zlúčení a kyselinou octovou za získania ny vzorca zlúčeniny
XXXIV s chlórbenzénom vzorca XXXV:
potom nasleduje reakcia zlúčeniny vzorca XXXV v prítomnosti bázy za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI:
01-1699-03-Ce
4 (XXXVI)
menovaná zlúčenina vzorca XXXVI buď reaguje v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou vzorca VII:
(VH) kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVII:
skupina -CH, alebo reaguje v prvom kroku s chloridom hlinitým v prítomnosti benzénu a v druhom kroku v prítomnosti aktivácora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou vzorca VII:
01-169S-03-Ce
(VH) kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII:
(XXXVIII) kde A, R2, R7, skupina -CH,
Z1, m a n sú definované hore a X1 a X3 sú každé potom nasleduje reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-X, kde R3 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeniny všeobecného vzorca I, v prítomnosti bázy, za získania zlúčeniny vzorca XXXIX:
(XXXIX)
Predkladaný vynález je ďalej ilustrovaný príkladmi, ktoré v žiadnom ohľade neobmedzujú jeho rozsah.
01-1699-03-Ce
Príklady uskutočnenia vynálezu
Príprava A: dimetyl-4-aminoizoftalát
Príprava podľa schémy 2
Krok 1-2: 4-nitroizoftalová kyselina
Do suspenzie 25 g (138 mmol) 5-metyl-2-nitrobenzoovej kyseliny v 300 ml vody sa pridá 5 g (89,1 mmol) KOH. Zmes sa zahrieva na 90 °C a po častiach sa pridá 158 g KMnO4 (414 mmol) za vyplachovania vodou. Po 3 hodinách sa reakčná zmes filtruje cez kremelinu a filtrát sa okyslí na pH = 1 pomocou koncentrovanej HCl. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou a vysuší vo vákuu, získa sa 15,3 g produktu; výťažok = 53 %.
NMR: DMSO δ (ppm) 5, 62-5,70 (d, 1H) ; 7,88 (d,lH); 8,16 (s,1H).
Krok 2-2: dimetyl-4-nitroizoftalát
Zmes 12,75 g (60,4 mmol) 4-nitroizoftalovej kyseliny z predchádzajúceho kroku a 13 ml H2SO4 a 100 ml metanolu sa cez noc zahrieva k varu. Po ochladení sa metanol odstráni vo vákuu, zvyšok sa rozpustí v 400 ml EtOAc a organická fáza sa premyje 50 ml H2O a potom 50 ml 5% roztoku NaHCO3, vysuší sa bezvodým síranom horečnatým a zahustí vo vákuu, získa sa kryštalický zvyšok, hmotnosť 12,17 g. Výťažok 84 %.
NMR DMSO ΧΗ δ (ppm) 3,86 (s,3H); 3,91 (s,3H); 8,16 (d,lH);
8,29-8,34 (m,2H).
Krok 3-2: dimetyl-4-aminoizoftalát
Zlúčenina z predchádzajúceho kroku sa redukuje vodíkom v prítomnosti paládia ako katalyzátoru. Filtrácia cez
01-1699-03-Ce kremelinu a zahustenie poskytne 5,12 g produktu, výťažok = 70 %, teplota topenia 127-128 °C.
NMR CDC13 xH δ (ppm) 3,87 (s,3H); 3,88 (s,3H); 6,30 (šs,2H);
6,65 (d, 1H) ; 7,89 (dd,lH); 8,57 (d, 1H) .
Príprava podľa schémy 3 - J. Org, Chem. 1997, 62 (12), 40884096
Krok 1-3: dimetyl-4-amino-l-hydroxycyklohexa-3,5-dién-l*, 3-dikarboxylát
Do litrovej trojhrdlej banky opatrenej spätným chladičom sa predloží 526 ml benzénu a 250 ml metylakrylátu. Zmes sa umiestni do inertnej atmosféry bez vlhkosti a pridá sa 10 g (70,8 mmol) metyl-5-amino-2-furánkarboxylátu. Zmes sa 24 h zahrieva k varu. Potom sa zahustí do sucha na rotačnom vákuovom odparovači pri 50 °C a vákuu 20 mm Hg. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli v dichlórmetáne progresívne obohacovanom etylacetátom. Získa sa 15 g žltej zrazeniny, výťažok = 93 %. TLC: CH2Cl2/EtOAc 70:30 (objemovo) Rf = 0,35; teplota topenia = 101,3 °C.
NMR: CDC13 XH δ (ppm) 2,87 (d, 1H) ; 2,93 (d,lH); 3,20 (s,lH);
3,71 (s,3H); 3,82 (s,3H); 6,02 (d,1H); 5,60-6,40 (šs,2H); 6,17 (d,lH).
Krok 2-3: dimetyl-4-aminoizoftalát
Do litrovej trojhrdlej banky opatrenej spätným chladičom sa predloží 15 g (66 mmol) zlúčeniny získanej v kroku 1-3 a 600 ml benzénu. Zmes sa umiestni do inertnej atmosféry s ochranou proti vlhkosti a za miešania sa pridá 13,8 g (12 ml, 98 mmol) BE3 éterátu. Zmes sa 2 min zahrieva k varu a potom sa ochladí na teplotu miestnosti. Pridá sa nasýtený vodný
01-1699-03-Če roztok hydrogénuhličitanu sodného (pH 9), fázy sa oddelia, vodná fáza sa dvakrát extrahuje dichlórmetánom. Organické fázy sa spoja a vysušia Na2SO4. Po odstránení rozpúšťadla vo vákuu sa 13,8 g zvyšku chromatograficky čistí na silikagéli v dichlórmetáne. Získa sa 8,5 g kryštalického produktu, výťažok = 62 %. TLC: CH2C12 Rf = 0,30; teplota topenia = 130,1 °C.
NMR: CDC13 :H δ (ppm) 3,87 (s,3H); 3,88 (s, 3H) ; 6,30 (šs,2H);
6,65 (d,1H); 7,89 (dd,lH); 8,57 (d,1H).
Príprava B: 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Príprava podľa schémy 4
Krok 1-4: metyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do 50ml trojhrdlej banky opatrenej spätným chladičom a ochranou proti vlhkosti sa predloží 4 g (19,1 mmol) zlúčeniny z prípravy A a 40 ml pyridínu a potom sa pridá 3,2 g (24 mmol) benzylizokyanátu. Bezfarbý roztok sa mieša a zahrieva na 95-100 °C. Po 6 hodinách sa pridá 1 ml benzylizokyanátu a miešanie potom pokračuje pri 100 °C cez noc. Ďalší deň sa reakčná zmes ochladí a naleje do 400 ml zmesi vody a ľadu a nechá sa miešať 30 minút. Získaná zrazenina sa potom oddelí filtráciou a produkt sa suspenduje za varu v 150 ml etanolu. Po ochladení sa produkt oddelí filtráciou, získa sa 3,7 g produktu, výťažok = 62 %.
NMR: DMSO 2Η δ (ppm): 3,75 (s,3H); 4,95 (s,2H); 7,1-7,2 (m;
6H); 8,05 (d,1H); 8,35 (s,lH); 11,8 (šs,lH).
Krok 2-4: 3-benzyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6- karboxylová kyselina
01-1699-03-Ce
Do 100mi guľatej banky opatrenej spätným chladičom sa predloží 1,5 g (4,84 mmol) metyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylátu, 14 ml díoxánu a 48 ml vody. Potom sa za miešania pridá 0,41 g (9,68 mmol) hydrátovaného hydroxidu lítneho. Zmes sa 1 h zahrieva k varu (rozpustenie). Po ochladení v ľadovom kúpeli sa zmes okyslí na pH 1 koncentrovanou chlorovodíkovou kyselinou. Jemná zrazenina sa oddelí filtráciou za získania 1,3 g produktu; výťažok = 96 % .
NMR: DMSO XH δ (ppm): 5,1 (s,2H); 7,2-7,35 (m,6H); 8,15 (d,lH); 8,48 (s,lH); 11,85 (s,lH); 13,1 (šs,lH).
Príprava podľa schémy 5
Krok 1-5: dimetyl-4-(3-benzylureido)ftalát
Do 1 litrovej guľatej banky opatrenej spätným chladičom a ochranou proti vlhkosti sa predloží 10 g (48 mmol) zlúčeniny z prípravy A, 200 ml bezvodého toluénu, 100 mg aktívneho uhlí a potom 12 g (40 mmol) trifosgénu. Suspenzia sa 2 h mieša a zahrieva k varu, potom sa filtruje cez kremelinu a potom sa zahustí do sucha pri 50 °C a vákuu 20 mm Hg. Zvyšok sa rozpustí v 200 ml bezvodého toluénu a za miešania sa počas niekoľkých minút pridá 4,7 ml (43 mmol) benzylamínu. Okamžite vznikne zrazenina, pridá sa 200 ml toluénu a zmes sa mieša pri teplote miestnosti cez noc. Ďalší deň sa zrazenina oddelí filtráciou a dôkladne premyje toluénom a potom éterom. Vysušením vo vákuu sa získa 13,9 g produktu; výťažok = 84,6 %. TLC: CH2Cl2/acetón 98:2 Rf = 0,35; teplota topenia = 181,9 °C.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,8 (s,3H); 3,9(s,3H); 4,3 (s,2H); 7,2-7,4 (m,5H); 8,0 (d,1H); 8,3 (s,lH); 8,5 (s,lH); 8,55 (d,lH); 10,2 (s,1H).
01-1699-03-Če
Krok 2-5: metyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do litrovej guľatej banky opatrenej spätným chladičom a ochranou proti vlhkosti sa predloží 13,7 g (40 mmol) zlúčeniny získanej v kroku 1-5, 300 ml metanolu a potom 1,3 g (24 mmol) metoxidu sodného. Biela suspenzia sa 3 h zahrieva k varu, polovina metanolu sa potom odstráni na odparovači pri 50 °C. Zmes sa ochladí a okyslí na pH 4 pomocou 2 ml koncentrovanej chlorovodíkovej kyseliny a potom sa 15 min mieša. Kryštalický produkt sa potom oddelí filtráciou, získa sa 12 g produktu; výťažok = 96,7 %; TLC: CH2Cl2/acetón 98:2 Rf = 0,05-0,2;
teplota topenia = 248,1 °C.
NMR DMSO XH δ (ppm) 3,9 (s,3H); 5,1 (s,2H); 7,2-7,4 (m, 6H) ;
8,15 (d, 1H) ; 8,45 (s,lH); 11,9 (šs,lH).
Krok 3-5: 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Produkt sa získa analogickým postupom ako v kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2-5 .
Príprava podľa schémy 6:
Krok 1-6: 3-benzyl-6-bróm-ΙΗ-chinazolín-2,4-dión
Do 250ml guľatej banky opatrenej spätným chladičom a ochranou proti vlhkosti sa predloží 10 g (46,3 mmol) 2-amino-5-brómbenzoovej kyseliny, 100 ml bezvodého pyridínu a 6,16 g (46,3 mmol) benzylizokyanátu. Roztok sa 36 h zahrieva k varu a mieša. Reakčná zmes sa ochladí a pridá sa voda, začne zrážanie. Zmes sa 1 h nechá kryštalizovať a zrazenina sa potom
01-1699-03-Če oddelí filtráciou a premyje. Surový produkt (8 g) sa čistí kryštalizáciou z vriaceho etanolu, získa sa 3,4 g produktu.
NMR DMSO :Η δ (ppm): 4,9 (s,2H); 7,0 (d,lH); 7,03-7,2 (m,5H) ;
7,65 (d,lH); 7,85 (s,lH); 11,5 (s,lH).
Krok 2-6: 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karbonítrií
Do 50ml trojhrdlej banky opatrenej spätným chladičom a ochranou proti vlhkosti sa predloží 2,5 g (7,5 mmol) zlúčeniny z kroku 1-6; 1,215 g (13,6 mmol) kyanidu medi a 22,5 ml 1-metyl-2-pyrolidinónu. Béžový roztok sa 1,5 h zahrieva na vnútornú teplotu 200 °C. Reakčná zmes sa zahustí do sucha pri 80 °C vo vákuu < 1 mm Hg. Zvyšok sa rozpustí v 300 ml 2N NH4OH a 3x sa extrahuje dichlórmetánom. Nerozpustný podiel sa dvakrát spracuje v 20 ml zmesi 50:50 (objemovo) MeOH/CH2Cl2. Organické fázy sa spoja a premyjú vodou, vysušia Na2SO4 a zahustia vo vákuu. Kryštalizáciou z 10 ml CH2C12 sa získa 1,2 g čierneho produktu; výťažok 60 %. TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf=0,50
NMR DMSO *Η δ (ppm): 4,82 (s,2H); 6,97-7,12 (m, 6H) ; 7,80 (d,lH); 8,1 (s,lH); 11,75 (šs, 1H) .
Krok 3-6: 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Do 100mi gulatej banky opatrenej spätným chladičom sa predloží 1,4 g (5,05 mmol) zlúčeniny z kroku 2-6 a 35 ml vody a potom sa opatrne pridá 35 ml H2SO4. Suspenzia sa 3 h zahrieva k varu, po ochladení sa béžová zrazenina oddelí filtráciou a premyje do neutrálnej reakcie vodou a potom metanolom. Získa sa 1,5 g produktu, výťažok = 100
0,10; teplota topenia = 360 °C.
%. TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf
01-1699-03-Ce
Príprava C: 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Krok 1: metyl-3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do 250ml trojhrdlej banky sa predloží 11,8 g (38,0 mmol) produktu z prípravy B, 120 ml dimetylformamidu a 7,S g (57 mmol) K2CO3. Suspenzia sa mieša 15 min pri teplote miestnosti. Potom sa počas 2 min pridá 27 g (12 ml, 190 mmol) jódmetánu. Suspenzia sa mieša pri teplote miestnosti 30 až 45 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 500 ml dichlórmetánu a premyje sa 3x 300 ml vody. Organická fáza sa vysuší a rozpúšťadlo sa odstráni. Získa sa 12 g produktu; výťažok = 97,4 %. TLC: CH2Cl2/acetón 98:2 Rf = 0,60; teplota topenia 179,3 °C.
NMR DMSO δ (ppm) 3,6 (s,3H); 3,90 (s,3H); 5,1 (s,2H); 7,27,4 (m,5H); 7,55 (d,1H); 8,25 (d,1H); 8,6 (s,lH).
Krok 2: 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Produkt sa získa v 100% výťažku (10 g) postupom analogickým ako v kroku 2-4 prípravy B pri použití 9,5 g (29,3 mmol) zlúčeniny získanej v kroku 1. TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50; teplota topenia 227,2 °C.
DMSO '‘'H δ (ppm) 3,55 (s,3H); 5,15 (s,2H); 7,2-7,4 (m, 5H) ; 7,55 (d,!H); 8,25 (d,1H) ; 8,6 (s, 1H); 1 3,2 (šs, 1H) .
01-1699-03-Ce
Príprava D: l-metyl-3-(3-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Krok 1: metyl-3-(3-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do guľatej banky sa predloží 5,5 g (26,3 mmol) zlúčeniny z prípravy A a 50 ml pyridínu. Potom sa pridá 5,0 g (33,1 mmol) 3-fluórbenzylizokyanátu. Zmes sa 6 hodín zahrieva k varu a potom sa naraz pridá 0,8 g (5,3 mmol) 3-fluórbenzylizokyanátu. Zmes sa zahrieva cez noc k varu. Zmes sa ochladí a produkt sa zráža pridaním vody a filtruje sa. Produkt sa suspenduje v horúcom etanole a filtruje za získania 6,7 g požadovanej zlúčeniny (výťažok 78 %) .
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 329,1 [M] + .
CHN analýza - vyrátané (%): C 62,20; H 3,99; N 8,53; zistené (%): C 62,09; H 3,85; N 8,42.
Krok 2: metyl-l-metyl-3-(3-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do roztoku 1,8 g (5,5 mmol) produktu z predchádzajúceho kroku 1 sa rozpustí v 30 ml dimetylformamid a pridá sa 1,8 g (8,1 mmol) uhličitanu cézneho. Zmes sa mieša 10 min a potom sa pridá 1,1 g (8,1 mmol) jódmetánu. Miešanie pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá voda (60 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml) . Organické extrakty sa spoja a premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (4 x 20 ml) a vysušia MgSO4. Pevný produkt sa suspenduje v horúcom etylacetáte a filtruje za získania 1,7 g (výťažok 90 %) požadovanej zlúčeniny; hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 343, 1 [M] + .
01-1699-03-Če
CHN analýza: vyrátané (%): C 63,15; H 4,42; N 8,18; zistené (%) : C 63,02; H 4,26; N 8,06.
Krok 3: i-metyl-3-(3-fluórbenzyl)-2 , 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Produkt (0,71 g; výťažok 76 %) sa získa analogickým postupom ako v kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2; hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 329,0 [M] + .
CHN analýza: vyrátané (%) C 62,20; H 3,99; N 8,53; zistené C 61,94; H 3,78; N 8,57.
Príprava E: 1-ety1-3-(3-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4- tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Krok 1: metyl-l-etyl-3-(3-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do roztoku 2,0 g (6,1 mmol) zlúčeniny z kroku 1 prípravy D v 30 ml dimetylformamidu sa pridá 1,96 g (9,2 mmol) uhličitanu cézneho. Zmes sa mieša 10 minút a potom sa pridá 1,4 g (9,2 mmol) jódetánu. Miešanie pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Potom sa pridá voda (60 ml) a produkt sa extrahuje etylacetátom (2 x 30 ml). Organické extrakty sa spoja a premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (4 x 20 ml) a vysusia etylacetáte
MgSO4. Pevný produkt sa suspenduje v horúcom a filtruje za získania 1,4 g (výťažok: 67 %) požadovanej zlúčeniny; hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 357,1 [M]+.
CHN analýza: vyrátané (%) : C 64,04 ; H 4,81; N 7,86; zistené (%) C 63,72; H 4,68; N 7,75.
01-1699-03-Ce
Krok 2: l-etyl-3-(3-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Požadovaná zlúčenina (1,1 g; výťažok 71 %) sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1; hmotnostné spektrum m/z (APCI, AP+) 343,0 [M]+.
CHN analýza: vyrátané (%) : C 63,16; H 4,42; N 8,18; zistené (%): C 63,06; H 4,41; N 8,03.
Príklady 1 až 461 ilustrujú (bez vymedzenia) syntézu zlúčenín vzorca (1), ktoré sú osobitne aktívne podľa predkladaného vynálezu.
Príklad 1
Benzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do 25ml guľatej banky s ochranou proti vlhkosti sa za miešania predloží 0,150 g (0,5 mmol) zlúčeniny z prípravy B a 8,0 ml bezvodého dimetylformamidu. Potom sa pridá 0,054 g (56 μΐ, 0,51 mmol) benzylamínu a 0,17 g (0,51 mmol) TOTU. Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C a potom sa pridá 0,132 g (0,18 ml, 1,02 mmol) N, N-diizopropyletylamínu. Zmes sa cez noc vytemperuje na teplotu miestnosti. Po TLC analýze (90:10 CH2Cl2/MeOH) sa dimetylformamid odstráni vo vákuu. Získaný kryštalický zvyšok sa premiestni do dichlórmetánu s prídavkom metanolu (len na úplné rozpustenie). Organická fáza sa premyje
01-1699-03-Če ml IN HCl, 40 ml vody, 40 ml nasýteného vodného roztoku hydrogénuhličitanu sodného a nakoniec 40 ml vody. Organická fáza sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlá sa odstránia vo vákuu. Získa sa 0,140 g produktu, ktorý sa rekryštalizuje z 30 ml acetonitrilu: získa sa 0,110 g produktu; výťažok 56 %; TLC:
CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,65.
NMR DMSO :H δ (ppm): 4,45 (d,2H); 5,1 (s,2H); 7,1-7,4 (m,11H);
8,1 (d,1H); 8,5 (s,lH); 9,15 (m,1H); 11,15 (šs,lH).
IČ spektrum: 3425, 2364, 1722, 1640, 1509, 1442, 1304, 1261,
1078, 927, 845 cm'1;
teplota topenia = 241,2 °C; HPLC: 98,3 %.
Príklad 2 (4-Pyridylmetyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 46 % (0,090 g) postupom príkladu 1 pri použití 4-pikolylamínu a po rekryštalizácii zo zmesi 50:50 EtOAc/EtOH. TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
NMR DMSO 1H δ (ppm): 4,5 (d,2H); 5,1 (s,2H); 7,2-7,4 (m, 8H) ;
8,15 (d,lH); 8,5 (d,2H); 8,55 (s,lH); 9,25 (t,lH); 11,75 (s,1H) .
IČ spektrum: 3250, 1725, 1669, 1642, 1623, 1450, 1345, 1301,
1075, 1006, 830 cm'1;
01-1699-03-Ce teplota topenia = 305,2 °C; HPLC: 95,1 %.
Príklad 3
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
O O
Produkt sa získa s výťažkom 64 % (0,140 g) postupom z príkladu 1 pri použití piperonylaminu a po kryštalizácii z acetonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,65.
NMR DMSO XH δ (ppm): 4,35 (d,2H); 5,1 (s,2H); 5, 95 (s,2H); 6,7-
6,95 (m,3H); 7,15-7,4 (m , 6H) ; 8,15 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,1
(t,1H); 11,7 (šs,1H).
IČ spektrum: 3200, 1727, 1636, 1493, 1444, 1299, 1261, 1041,
938, 841, 763, 726 cm-1;
teplota topenia = 256 °C; HPLC: 99 %.
Príklad 4 (2-Tienylmetyl)amid 3-benzy1-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 40 % (0,080 g) postupom z príkladu 1 ale pri použití 2-tienylmetylamínu a po kryštalizácii z acetonitrilu.
01-1699—03-Če
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,65; NMR DMSO 3Η δ (ppm): 4,35 (d,2H); 4,85 (s,2H); 6,7-6,85 (m,2H); 6,95-7,2 (m,7H); 7,9 (d,lH); 8,3 (s,lH); 9,05 (t,lH); 11,55 (šs,lH).
IČ spektrum: 1729, 1637, 1511, 1444, 1346, 1298, 1261, 1072,
845, 7 63 cm’1;
teplota topenia = 236,3 °C; HPLC: 98,7 %.
Príklad 5 (3-Pyridylmetyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-trahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 66 % (0,130 g) postupom príkladu 1 ale pri použití 3-(aminometyl)pyridínu a po kryštalizácii z acetonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,40.
NMR : DMSO ΧΗ δ (ppm) : 4,5 (d,2H);
7,7 (d,1H); 8, 15 (d,1H) ; 8,45
(t, 1H); 11,8 (s,1H).
IČ spektrum: 3345, 1716, 1670,
5,15 (s,2H); 7,15-7,4 (m,7H);
(d,lH); 8,55 (d,2H); 9,25
1638, 1621, 1450, 1433, 1348,
1298 , 1068, 829, 774 cm’1;
teplota topenia = 252,3 °C, HPLC:
Príklad 6
97,4 %.
4-Metoxybenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetraltydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 47,2 % (0,100 g) postupom z príkladu 1 ale pri použití 4-metoxybenzylamínu a po krvšoalizácii z acetonitrilu.
01-1699-03-Ce
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,45.
NMR: DMSO XH Ô (ppm): 3,7 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,1 (s,2H); 6, (d,2H); 7,2-7,4 (m,8H); 8,15 (d,1H); 8,5 (s,lH); 9,15 (t,lH)
11,8 (šs,1H).
IČ spektrum: 3400, 3210, 1727, 1638, 1513, 1441, 1300, 1253
1173, 1040, 843, 760 cm’1;
teplota topenia = 269 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 7
4-Chlórbenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 19 % (0,040 g) postupom príkladu 1 ale pri použití 4-chlórbenzylamínu a po kryšta lizácii z acetonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,45.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 4,5 (d,2H); 5,1 (s,2H); 7,2-7,45 (m,10H)
8,15 (d,lH); 8,5 (s,lH); 9,25 (t,lH); 11,8 (šs,lH).
IČ spektrum 3365, 3200, 1726, 1638, 1551, 1512, 1444, 1305
1263, 1012, 844, 763 cm'1;
teplota topenia = 290,6 °C; HPLC: 98,1 %.
Príklad 8
4-Metylbenzylamid 3-benzyl-2,4-diaxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
Produkt sa získa s výťažkom 19 % (0, 040 g) postupom z príkladu 1 ale pri použití 4-metylbenzylamínu a po kryštalizácii z acetonitrilu.
TLC: CH2C12/McOH 90:5 Rf = 0,40.
NMR: DMSO 3H δ (ppm) 2,3 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,1 (s,2H); 7,07,4 (m,10H); 8,15 (d,lH); 8,55 (s,lH); 9,1 (t,lH); 11,8 (šs,1H).
IČ spektrum: 3280, 1720, 1671, 1640, 1623, 1550, 1278, 848,
4 , 744 cm'1;
teplota topenia - 267,8 °C; HPLC: 98,7 %.
Príklad 9 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-1-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do 50ml guľatej banky s ochranou proti vlhkosti sa za miešania predloží 0,500 g (1,61 mmol) zlúčeniny z prípravy C v 25 ml bezvodého dimetylformamidu. Potom sa pridá 0,244 g (0,201 ml, 1,61 mmol) piperonylamínu a 0,531 g (1,61 mmol) TOTU. Roztok sa ochladí v ľadovom kúpeli na 0 °C a potom sa pridá 0,415 g (0,564 ml, 3,22 mmol) N,N-diizopropyletylamínu. Zmes sa vytemperuje na teplotu miestnosti a mieša sa cez noc. Po TLC analýze (90:10 CH2Cl2/MeOH) sa dimetylformamid odstráni vo vákuu a získaný kryštalický zvyšok sa premiestni do dichlórmetánu. Organická fáza sa premyje postupne IN HCl, vodou, nasýteným vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného a nakoniec opäť vodou. Organická fáza sa vysuší Na2SO4 a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Získa sa 0,540 g produktu, ktorý sa rekryštalizuje z acetonitrilu, získa sa 0,390 g výslednej látky; výťažok = 54,6 %.
01-1699-03-Če
TLC: CH2Cl2/acetón 90:10 Rf = 0,40.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,55 (s,3H); 4,35 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6, 75-6, 95 (m,3H); 7,2-7,4 (m,5H); 7,55 (d, 1H); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3303, 1703, 1656, 1637, 1498, 1444, 1322, 1254,
1040, 932, 845 cm'1;
teplota topenia = 215,1 °C; HPLC: 99,5 %.
Príklad 10
Benzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 56,8 % (0,110 g) postupom z kryštalizácii
príkladu 9 ale pri použití z acetonitrilu. benzylamínu a PO
TLC: CH2Cl2/acetón 90:10 Rf = 0,55.
NMR: CDC13 δ (ppm) 3,65 (s,3H); 4,65 (d,2H) ; 5,3 (s,2H);
6,55 (m,1H); 7,2-7,6 (m,lH); 8,3 (d,lH); 8 ,5 (s,lH) .
IČ spektrum: 1708, 1655, 1641, 1616, 1507, 1478, 1326, 1246,
930, 7 50 cm'1;
teplota topenia = 198,9 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 11
Metyl-4-({ [ 1 — (3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-yl)metanoyl]amino}metyl)benzoát
Produkt sa získa s výťažkom 61,5 % (0,135 g) postupom z príkladu 9 ale pri použití hydrochloridu metyl-4-(aminometyl)01-1 ; 9-03-C benzoátu a 3,5 ekvivalentu N,N-diizopropyletylamínu. Surový produkt sa chromatograficky čisti na silikagéli pri použití gradientu 90:5 CH2Ci2/MeOH a potom kryštalizáciou v éteri.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,36.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,55 (d,2H);
5,15 (s,2H); 7,2-7,35 (m,5H); 7,45 (d,2H); 7,6 (d,lH); 7,95 (d,2H); 8,3 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,35 (t, 1H) .
IČ spektrum: 1123, 1706, 1657, 1642, 1617, 1506, 1477, 1284, 1109, 749 cm'1;
teplota topenia = 196 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 12
4-Hydroxy-3-metoxybenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2, 3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 42 % (0,090 g) postupom z príkladu 9 ale pri použití hydrochloridu 4-hydroxy-3-metoxybenzylamínu a 3,5 ekvivalentu N,N-diizopropyletylamínu. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli pri použití gradientu 90:5 CH2Cl2/MeOH a potom kryštalizáciou v éteri.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,59.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,4 (d,2H);
5,15 (s,2H); 6,75 (s,2H); 6,95 (s,lH); 7,2-7,40 (m, 6H) ; 7,55 (d, 1H) ; 8,3 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 8,8 (s,lH); 9,15 (t,IH).
IČ spektrum: 1707, 1655, 1618, 1502, 1477, 1277, 704 cm’1;
teplota topenia = 183 °C; HPLC: 87,1 %.
01-1699-03-Če
Príklad 13
4-Metoxybenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 77,7 % (0,320 g) postupom z príkladu 9 ale pri použití 4-metoxybenzylamínu. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli pri použití zmesi 97:3 ΟΗ2012/ΜθΟΗ. Požadované frakcie sa spoja a zahustia, produkt sa kryštalizuje z éteru a potom oddelí filtráciou.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,8.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,2 (s,2H); 6,9 (d,2H); 7,2-7,4(m,7H) ; 7,6(d,lH); 8,3(d,lH);
8, 65(s,1H) ; 9, 25(t,1H) .
IČ spektrum: 1705, 1660, 1636, 1505, 1251, 750 cm-1;
teplota topenia = 191 °C; HPLC: 97,3 %.
Príklad 14 (4-Pyridylmetyl)amid 3-benzyl-1-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 67,7 % (0,130 g) postupom z príkladu 9 ale pri použití 4-pikolylamínu. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli pri použití eluentu 90:5 CH2Cl2/MeOH. Požadované frakcie sa spoja a zahustia. Produkt sa zráža v éteri a potom oddelí filtráciou.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,18.
01-1699-03-Ce
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,15 (s,2H);
7,2-7,4. (m,7H); 7,6 (d,lŕi); 8,3 (d,lH); 8,5 (d,2H); 8,65 (s,1K); 9,35 (t,1H).
IČ spektrum 1705, 1658, 1634, 1508, 1332, 831, 749, 705 cm’1;
teplota topenia 172 °C; HPLC 98,8 %.
Príklad 15 (Benzo[l,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-fenetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinozolín-6-karboxylovéj kyseliny
Krok 1: Metyl-2,4-dioxo-3-fenetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do guľatej banky sa predloží 0,750 g (3,6 mmol) zlúčeniny z prípravy A a 7,5 ml pyridínu. Potom sa pridá 0,530 g (0,5 ml; 3,6 mmol) fenetylizokyanátu. Zmes sa cez noc ponechá pri teplote 100 °C. Pretože reakcia neskončila, pridá sa druhý podiel fenetylizokyanátu tzn. 2 ekvivalenty. Po zrážaní vodou, filtrácii a čistení suspendovaním v horúcom etanole sa získa 0,640 g produktu, výťažok = 54,9 %.
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 2,85-2,95 (m;2H); 4,90 (s,3H); 4,05-4,15 (m,2H); 7,15-7,3 (m,6H); 8,15 (d,1H); 8,45 (s,lH); 11,8 (šs,1H) .
Krok 2: 2,4-Dioxo-3-fenetyl-1,2 , 3 , 4-tetrahydrochinazolín-6-kar’ooxylová kyselina
01-1699-03-Če
Produkt z predchádzajúceho kroku sa hydrolvzuje na kyselinu postupom kroku 2-4 prípravy B za získania 0,500 g požadovanej zlúčeniny (výťažok: 80 %).
NMR: DMSO 2H δ (ppm) 2,85-2,95 (m,2H); 4,05-4,15 (m,2H); 7,157,3 (m, 6H) ; 8,15 (d,lH), 8,45 (s,lH); 11,75 (s,lH); 13,05 (šs,1H).
Krok 3: (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 2,4-dioxo-3-fenetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 57,8 % (0,205 g) postupom z príkladu 1 pri použití 250 mg (0,8 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 a piperonylamínu.
NMR: DMSO 2H δ (ppm): 2,9 (t,2H); 4,1 (t,2H); 4,4 (d, 2H) ; 5,95 (s,2H); 6,75-6, 95 (m,3H); 7,15-7,35 (m,6H); 8,1 (d, 1H) ; 8,5 (S,1H); 9,1 (t,lH); 11,65 (šs,lH).
IČ spektrum: 3249, 1704, 1658, 1636, 1488, 1251, 810, 753 cm'1;
teplota topenia = 296 °C; HPLC: 99,5 %.
Krok 4: (Benzo [ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-fenetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do 25ml guľatej banky sa predloží 0,190 g (0,46 mmol) produktu z predchádzajúceho kroku 3, 2 ml dimetylformamidu a
0,095 g (0,68 mmol) K2CO3. Zmes sa mieša 15 min pri teplote miestnosti a potom sa pridá 0,325 g (0,15 ml, 2,29 mmol) jódmetánu. Miešanie pokračuje 30 až 45 minút. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu, zvyšok sa premiestni do dichlórmetánu a premyje sa vodou. Organická fáza sa oddelí a vysuší Na2SO4. Po zahustení vo vákuu sa produkt chromatograficky čistí na silikagéli pri použití gradientu 98:2 CH2Cl2/MeOH a potom sa
01-1699-03-Če zráža v éteri za získania 0,080 g požadovanej zlúčeniny (výťažok: 76 %).
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,9 (t,2H); 3,55 (s,3H); 4,15 (t,2H); 4,4 (d,2H); 5,95 (s,2H); 6,8-6,95 (m,3H); 7,15-7,35 (m, 5H) ; 7,55 (d,1H); 8,25 (d,lH); 8,6 (s,lH); 9,15 (t,lH).
IČ spektrum: 3272, 1705, 1664, 1635, 1501, 1254, 1041, 751, 698 cm’1;
teplota topenia = 183 °C; HPLC 99,7 %.
Príklad 16 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrachinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: metyl-3-(4-metoxybenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Produkt sa získa s výťažkom 61,3 % (0,750 g) postupom z kroku 1 príkladu 15 ale pri použití 4-metoxybenzylizokyanátu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,7 (s,3H); 3,8 (s,3H); 5,0 (s,2H); 6,86,95 (m,2H); 7,2-7,3 (m, 3H) ; 8,1-8,2 (m, 1H) ; 8,5 (s,lH); 11,9 (šs,1H).
Krok 2: 3-(4-metoxybenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
Produkt z predchádzajúceho kroku 1 sa hydrolyzuje na kyselinu postupom kroku 2-4 prípravy E za získania 0,680 g požadovanej zlúčeniny (výťažok: 94,8 %) .
01-1699-03-Če
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,7 (s,3H); 5,0 (s,2H); 6,8-7,9 (m,2H);
7,2-7,3 (m,3H); 8,1-8,2 (m, 1H) ; 8,5 (s,lH); 11,8 (s,lH); 13,1 ( šs,1H) .
Krok 3: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 79,9 % (0,220 g) postupom z príkladu 9 pri použití 200 mg (0,6 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 a piperonylamínu. Surový produkt sa zráža v dichlórmetáne.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,7 (s,3H); 4,35 (d,2H); 5,0 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,75-6,9 (m, 5H) ; 7,2-7,3 (m, 3H) ; 8,1 (d,lH); 8,5 (S,1H) ; 9,1 (t,lH) ; 11,75 (s,lH) .
IČ spektrum: 1720, 1648, 1634, 1504, 1442, 1300, 1250, 1036,
66 cm’1;
teplota topenia = 252 °C; HPLC: 96,2 %.
Príklad 17 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Alkylácia produktu získaného v príklade 16 metyljodidom sa vykoná pri použití postupu príkladu 15, krok 4. Produkt sa získa po kryštalizácii z éteru: 0,080 g (výťažok: 70,4 %).
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,05 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,8-6,95 (m, 5H) ; 7,3 (d,2H); 7,55 (d, 1H) ; 8,25 (d,lH); 8,6 (s, 1H) ; 9,2 (t, 1H) .
01-1699-03-Če ič spektrum: 3265, 1704, 1662, 1634, 1504, 1443, 1320, 1248,
104 0, 771 cmč1;
teplota topenia = 278 °C; HPLC: 99,2 %.
Príklad 18
4-Metoxybenzylamid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: (4-metoxybenzyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 82 % (0,270 g) postupom z príkladu 9 pri použití 240 mg (0,74 mmol) zlúčeniny získanej v kroku 2 príkladu 16 a 4-metoxybenzylamínu.
NMR DMSO δ (ppm): 3,7 (2s,6H); 4,4 (d,2H); 5,0 (s,2H); 6,86,95 (m,4H); 7,2-7,35 (m,5H); 8,15 (d,2H); 8,5 (s,lH); 9,15 (t,lH); 11-75 (šs,lH).
Krok 2: 4-metoxybenzylamid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 94,4 % (0,260 g) postupom z príkladu 15 kroku 4 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,6 (s,3H); 3,7 (dd,6H); 4,45 (d,2H); 5,1 (s,2H); 6,8-6,95 (m,4H); 7,25-7,40 (m,4H); 7,55 (d,1H); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 1705, 1655, 1641, 1614, 1510, 1247, 1175,
1033 cm-1;
teplota topenia = 195 °C; HPLC: 99,5 %.
01-1699-03-Če
Príklad 19 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3- (1-naft-l-yletyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa postupom z príkladu 16 kroku 1 až 3 pri použití v kroku 1 1-(1-naftyl)etylizokyanátu.
NMR: DMSO N δ (ppm): 1,95 (d,3H); 4,35 (d,2H); 6,0 (s,2H);
6,7-6,8 (m,2H); 6,8-6,9 (m,2H); 7,2 (d,lH); 7,4-7,5' (m,2H);
7,6 (t,lH); 7,85-8,0 (m,5H); 8,10 (d,1H); 8,45 (s,lH); 9,10 (t,1H); 11,6 (šs,1H).
Príklad 20 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 2,4-dioxo-3-(pyrid-4-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: dimetyl-4-(3-pyrid-4-ylmetylureido)izoftalát
Produkt sa získa s výťažkom 94,2 % postupom kroku 1-5 z prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v príprave A a
4-pyridínmetylamínu.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,8 (s,3H); 3,9 (s,3H) ; 4,3 (d,2H); 7,307,35 (m,2H); 8,0-8,1 (m,lH); 8,4 (t,lH); 8,5-8,6 (m,4H); 10,3 (s,lH).
Krok 2: metyl-2,4-dioxo-3-(pyrid-4-ylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Produkt sa získa postupom z kroku 2-5 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1.
DMSO N δ (ppm): 3,85 (s,3H); 5,1 (s,2H); 7,20-7,30 (m,3H); 8,2 (d,lH); 8,4-8,5 (m,3H); 11,95 (šs,lH).
01-1699-03-Ce
100
Krok 3: 2,4-dioxo-3-(pyrid-4-ylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Produkt sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2.
NMR: DMSO δ (ppm): 5,1 (s,2H); 7,20-7,30 (m,3H); 8,2 (d,lH);
8,4-8,5 (m, 3H) ; 11,9 (s,lH); 13,1 (šs,lH).
Krok 4: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 2,4-dioxo-3-(pyrid-4-yimetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 26,7 % (0,850 g) postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 a piperonylamínu. Po odfiltrovaní nerozpustného materiálu sa dimetylformamid odstráni vo vákuu. Zvyšok sa zráža v dichlórmetáne.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,40.
NMR: DMSO δ (ppm): 4,40 (d,2H); 5,0 (s,2H); 5,95 (s,2H);
6,80-6,9 (m,3H); 7,20-7,30 (m,3H); 8,1-8,2 (m,IH); 8,4-8,5 (m,3H); 9,1 (t,lH); 11,8 (s, IH) ;
IČ spektrum: 3267, 1713, 1645, 1626, 1444, 1313, 1040, 920,
69 cm’1.
teplota topenia = 291,2 °C; HPLC: 87,7 %.
Príklad 21
Benzylamid 2,4-dioxo-3 - (tien-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochiana zolín-6-karboxylovéj kyseliny
Krok 1: Metyl-N-benzyi-6-(3-tien-2-ylmetylureido)izoftalát
01-1699-03-Če
101
Produkt sa získa postupom z kroku 1-5 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v príprave A a 2-tiofenmetylamínu.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,8 (s,3H); 3,9 (s,3H); 4,5 (d,2H); 6,97,0 (m,2H); 7,4 (m, 1H) ; 8,0-8,05 (m, 1H) ; 8,4 (t,lH); 8,5 (S,1H); 8,6-8,65 (m,1H); 10,15 (s,lH).
Krok 2: metyl-2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Produkt sa získa postupom z kroku 2-5 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1.
NMR DMSO 3Η δ (ppm): 3,8 (s,3H); 5,25 (s,2H); 6,9 (d,lH); 7,1 (S,1H); 7,25 (d,lH); 7,4 (d,1H) ; 8,1-8,15 (m,lH); 8,5 (s,lH); 11,9 (šs,1H).
Krok 3: 2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Produkt sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2.
NMR: DMSO 3Η δ (ppm): 5,25 (s,2H); 6,95 (d, 1H) ; 7,15 (d,lH); 7,2-7,3 (m, 1H) ; 7,4 (d,1H) ; 8,1-8,2 (m,1H) ; 8,5 (s,lH); 11,9 (s,1H); 13,1 (šs,1H).
Krok 4: benzylamid 2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetylj-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 61,9 % (0,160 g) postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 a benzylamínu. TLC: CŕbC^/MeOH 90:5 Rf = 0,8.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 4,50 (d,2H); 5,2 (s,2H); 6,90-7,4 (m,9H); 8,15 (d,lH); 8,6 (s,lH); 9,2 (t,lH); 11,8 (s,lH);
01-1699-03-Ce
102
IČ spektrum 3185, 1/30, 1646, 1633, 1512, 1446, 1292, 1260,
5, 7 63 cm“1;
teplota topenia = 264,8 °C; HPLC: 99,5 %.
Príklad 22
Benzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrachinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 87 % (0,090 g) postupom kroku príkladu 15 pri použití zlúčeniny získanej v príklade 21.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,8.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,6 (s,3H); 4,50 (d,2H); 5,3 (s,2H);
6,90-7,0 (m,lH); 7,2-7,5 (m,7H) ; 7,55 (d,lH); 8,3 (d,lH); 8,7 (s,1H); 9,25 (t,1H).
IČ spektrum: 3257, 1704, 1657, 1637, 1513, 1490, 1325, 1251, 829, 7 87 cm“1;
teplota topenia = 223,7 °C; HPLC: 99,9 %.
Príklad 23 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl)-1,2, 3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 59 % (0,170 g) postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 3 príkladu a piperonylamínu. Surový produkt sa zráža v dichlórmetáne.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,4.
01-1699-03-Ce
103
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 4,40 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,0 (s,2H);
6,75-7,0 (m,4H); 7,1 (s,lH); 7,25 (d, 1H) ; 7,40 (d, 1H) ; 8,2 (d,1H); 8,55 (s,lH); 9,20 (t,lH); 11,8 (s,lH).
IČ spektrum: 3185, 1727, 1632, 1502, 1445, 1300, 1259, 1040,
936, 846, 765 cm1;
teplota topenia = 270,1 °C; HPLC 95,2 %.
Príklad 24 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 79,7 % (0,085 g) postupom z kroku 4 príkladu 15 pri použití zlúčeniny získanej v príklade 23.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,8.
NMR: DMSO :H δ (ppm): 3,6 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,8-7,0 (m,4H); 7,2 (d,lH); 7,40 (d,1H); 7,5-7,6 (m,lH); 8,2-8,30 (m,lH); 8,6 (s,lH); 9,20 (t, 1H).
IČ spektrum: 3251, 1705, 1659, 1635, 1501, 1446, 1328, 1253,
1041, 926, 784 cm1;
teplota topenia = 224,2 °C; HPLC: 99,8 %.
Príklad 25 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 67,8 % (0,170 g) postupom z príkladu 15 krokov 1 až 3 pri použití v prvom kroku zlúčeniny
01-1699-0
4 získanej v príprave A a 4-chlórbenzylizokyanátu. Produkt sa získa po zrážaní v dichlórmetáne.
NMR: DMSO δ (ppm): 4,35 (t,2H); 5,1 (s,2H); 5,95 (s,2H);
6,75-6,9 (m,3H); 7,25 (d, 1H) , 7,35 (s,4H); 8,15 (d, 1H) ; 8,5 (s,lH); 9,15 (t,lH); 11,8 (šs,lH).
IČ spektrum: 3265, 1734, 1653, 1633, 1504, 1440, 1254, 1041,
811, 761 cm’1;
teplota topenia = 290 °C; HPLC: 99,2 %.
Príklad 26 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 88,9 % (0,085 g) postupom z príkladu 15 kroku 4 pri použití zlúčeniny získanej v príklade 25. Produkt sa izoluje kryštalizáciou v éteri.
NMR: DMSO ČH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,40 (t,2H); 5,15 (s,2H); 5,95 (s,2K); 6,75-6,9 (m,3H); 7,35 (s,4H); 7,55 (d,1H); 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3249, 1704, 1658, 1636, 1488, 1251, 810, 753 cm’1;
teplota topenia = 231 °C; HPLC: 99,6 %.
Príklad 27 (Benzo[1,31 dioxol-5-ylmetyl)amid 1, 3-dimetyl-2,4-dioxo-1,2, 3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa (0,035 g) postupom z príkladu 20 krokov 1 až 4 pri použití v prvom kroku zlúčeniny získanej v príprave A a monometvlamínu a v kroku 4 piperonylanínu na amidáciu.
01-1699-03-Če
105
TLC: CH2Cl2/MeOH 96/10 Rf = 0,50.
NMR DMSO 'H δ (ppm): 3,35 (s,3H); 3,55 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6,0 (s,2H); 6, 75-6, 95 (m, 3H) ; 7,55 (d, 1H) ; 8,25 (d,1H); 8,6 (s,1H); 9,25 (t,1H).
IČ spektrum: 1703, 1649, 1501, 1486, 1256, 1037, 923 cm'1;
teplota topenia = 279 °C; HPLC: 97,3 %.
Príklad 28 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 36 % (0,040 g) postupom z príkladu 20 krokov 1 až 4 pri použití v prvom kroku zlúčeniny získanej v príprave A a piperonylamínu a v kroku 4 piperonylamínu na amidáciu.
Krok 1: dimetyl-4-(3-benzo[1,3]dioxol-5-ylmetylureido)izof t a 1 á t
NMR: CDC13 XH δ (ppm): 3,9 (s,6H); 4,4 (s,2H); 5,1 (t,1H);
6,70-6,85 (m,3H); 6,95 (s,2H); 8,1-8,2 (m,lH); 8,6-8,7 (s,2H);
10,6 (šs,1H).
Krok 2: metyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,8 (s,3H); 5,0 (s,2H); 5,9 (s,2H); 6,8 (s,2H); 6,9 (s,lH); 7,25 (d,1H); 8,15 (d,lH); 8,5 (s,lH); 11,8 (šs,1H).
01-1699-03-Če
106
Krok 3: 3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-2 , 4-dioxo-1,2 , 3,4 -tetrahydrochinazolin-6-karboxylová kyselina
NMR: DMSO δ (ppm): 5,0 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,8 (s,2H); 6,9 (s,lH); 7,3 (d,1H) ; 8,2 (d,iH); 8,5 (s,lH); 11,85 (s,lH);
13,05 (šs,1H).
Krok 4: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyi)amid 3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,70.
NMR: DMSO δ (ppm): 4,40 (s,2H); 5,0 (s,2H); 5,9 (s,4H);
6,75-6,95 (m,6H); 7,20-7,30 (m,IH); 8,05-8,15 (m,IH); 8,458,55 (m,1H); 9,1 (m,IH); 10,3 (m,1H).
IČ spektrum: 3271, 1739, 1649, 1630, 1503, 1440, 1250, 1041,
6, 7 59 cm'1;
teplota topenia 245,2 °C; HPLC: 81,5 %.
Príklad 29 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(benzo[1,3]dioxo1-5-ylmetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6- karboxylovéj kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 40,5 % (0,050 g) postupom z príkladu 15 kroku 4 pri použití zlúčeniny získanej v príklade 28 .
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
01-1699-03-Če
107
NMR: DMSO :Η δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,35 (s,2H); 5,0 (s,2H); 6,0 (s,4H); 6,80-7,0 (m, 6H) ; 7,5 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,6 (s,lH);
9,15-9,2 (m,1H).
IČ spektrum: 3302, 1703, 1663, 1630, 1490, 1247, 1041, 929,
807, 785 cm'1;
teplota topenia 197,5 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 30 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-etyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny
Do guľatej banky opatrenej ochranou proti vlhkosti sa za miešania predloží 0,150 g (0,35 mmol) zlúčeniny z príkladu 2 a potom 3 ml bezvodého dimetylformamidu. Potom sa pridá 0,075 g (0,525 mmol) K2CO3. Zmes sa mieša 15 min a potom sa pridá 0,273 g (0,14 ml, 1,75 mmol) jódetánu. Miešanie pokračuje 1 h. Rozpúšťadlo sa potom odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v 50 ml dichlórmetánu a premyje sa 2x 50 ml vody a potom sa vysuší nad Na2SO4 a zahustí vo vákuu. Produkt sa kryštalizuje z 8 ml acetonitrilu, získa sa 0,070 g požadovanej zlúčeniny; výťažok = 43,7 %. TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,70.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,25 (t,3H); 4,2 (q,2H); 4,4 (d,2H); 5,15 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,75-6,95 (m,3H); 7,2-7,4 (m,5H); 7,65 (d,lH); 8,25 (d,1H); 8,65 (s,lH); 9,15 (t,lH).
IČ spektrum: 1701, 1658, 1633, 1506, 1488, 1458, 1246, 1217,
1038, 926, 803 cm'1;
teplota topenia = 176,5 °C; HPLC: 99 %.
01-1695-03103
Príklad 31 (Benzoyl,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-cyklopropylmetyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-retrahydrochir.azolín-6-karboxylove j kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 76,8 % (0,130 g) postupom z príkladu 30 pri použití cyklopropylmetylbromidu. Produkt sa
získa po zrážaní v diizopropyléteri.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90: 5 Rf = 0,70.
NMR: DMSO 3Η δ (ppmj i: 0,4-0,55 (m, 4 H) ; 1,25 (m, 1H) ; 4,1 (d,2H);
4,35 (d,2 H); 5,15 (s,2H); 5,95 (s ,2H) ; 6,85 (m, 3H) ; 7,3
(m,5H); 7,7 (d,1H); 8,25 (d,1H); 8,65 (s,1H) ; 9,2 (t,1H).
IČ spektrum: 1703, 1656, 1641, 1504, 1467, 1307, 1261, 1241,
1043, 936, 845, 748 cm'1;
teplota topenia = 184,4 °C; HPLC: 97,2 %.
Príklad 32 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-izobutyl-2,4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydroc'ninazolín-6-karboxylovej kyseliny
Produkt sa získa s výťažkom 35,3 % (0,060 g) postupom z
príkladu 30 pri použití izobutylbromidu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf= 0,65.
NMR: CDC13 ΧΗ δ (ppm) 1,0 (d, 6H) ; 2,15 (m, 1H); 4,0 (d,2H); 4,5
(d,2 H) ; 4,25 (; s,2 H) ; 5,95 ( s,2 H) ; 6,55 (m,1H); 6,8 (m,3H) ;
7,25 (m,4H); 7,45 (d,2H); 9,25 (t,lH); 8,45 (s,lH).
IČ spektrum: 1705, 1660, 1643, 1548, 1502, 1456, 1303, 1260, 1245, 1043, 92 3 cm-1;
01-1699-03-Ce
109 teplota topenia = 146,0 °C; HPLC: 96,8 %.
Príklad 33 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2 , 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: metyl-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Zmes 0,870 g (1,7 mmol) zlúčeniny získanej v kroku 1 prípravy C, 20 ml benzénu a 2,1 g (16,1 mmol) AICI3 sa 7 h ponechá pri teplote 50 °C. Po ochladení sa zmes zráža zmesou vody a ľadu. Nerozpustný materiál sa rozpustí v dichlórmetáne a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie gradientom CH2Cl2/acetón. Získa sa 0,510 g požadovanej zlúčeniny.
Krok 2: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmety1)amid l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Hydrolýza zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 sa vykoná pomocou LiOH v zmesi dioxán/voda ako v predchádzajúcom príklade. Amidácia s piperonylamínom poskytne 0,160 g požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,45.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,45 (s,3H); 4,4 (d,2H); 6,0 (s,2H);
6,75,-6,95 (m,3H); 7,5 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,55 (s,lH); 9,2 (t,1H); 11,7 (s,1H).
IČ spektrum: 3290, 1697, 1635, 1503, 1484, 1324, 1258, 1040, 8 44 cm'1;
teplota topenia = 279 °C; HPLC: 98,7 %.
01-1699-03-Ce
110
Príklad 34
Metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetylbenzoát
Krok 1: 4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Príprava je rovnaká ako v príklade 33 pri použití 1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (NMR: DMSO ’ή δ (ppm) 3,50 (s,3H); 7,5 (d, 1H) ; 8,20 (d,1H); 8,50 (s,lH); 11,75 (šs,lH); 13,1 (šs,lH)) a 4-metoxybenzylamínu v dimetylformamide s TOTU a DIPEA.
NMR: DMSO δ (ppm) 3,50 (s,lH); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,1H); 8,20 (d,1H); 8,55 (s,lH); 9,20 (t,lH); 11,65 (šs,lH).
Krok 2: metyl-4-(6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Zmes 0,8 g (2,36 mmol) produktu získaného v predchádzajúcom kroku 1 a 8 ml bezvodého dimetylf ormamidu sa mieša s 1,15 g (3,54 mmol) uhličitanu cézneho. Miešanie trvá 15 minút a potom sa pridá 0,81 g (3,54 mmol) metyl-4-(brómmetyl)bec.zoátu a zmes sa 1,25 h ponechá pri 90 °C a potom sa mieša cez noc. Potom sa pridá 15 ml vody a zmes sa extrahuje dichlórmetánom. Organická fáza sa premyje vodou a zahustí do sucha. Produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli za
01-1699-03-Ce
111 elúcie gradientom CH2Cl2/MeOH za získania 0,220 g požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2C12/MEOH 90:10 Rf = 0,85.
NMR: DMSO 2Η δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H ); 3,85 (s,3H);
4,4 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,9 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,9 (d,2H); 8,25 (dd, 1H) ; 8,6 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3387, 1709, 1658, 1642, 1508, 1286, 1248, 1110,
32, 835, 750 cm-1;
teplota topenia = 189,2 °C; HPLC: 96,5 %.
Príklad 35
4-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Zmes 0,16 g (3,3 mmol) produktu získaného v príklade 34 sa hydrolyzuje zmesou 1,2 ml dioxánu a 4,2 ml vody pomocou 28 mg monohydrátu LiOH. Zmes sa 10 min zahrieva k varu. Po okyslení na pH 1 koncentrovanou HCl sa zrazenina oddelí filtráciou za získania 0,120 g požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,4 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,9 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (d,2H); 7,60 (d,lH); 7,85 (d,2H); 8,25 (dd, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH) 12,9 (šs,1H).
IČ spektrum 3378, 1702, 1658, 1645, 1616, 1506, 1297, 1248,
1125, 839, 788, 751 cm1;
teplota topenia = 262,5 °C; HPLC 100 %.
01-1699-03-Ce
112
Príklad 36 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyt)amid 1-metyl-2,4-dioxo-3-((E)-3-fenylalyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Zmes 0,100 g (0,28 mmol) zlúčeniny z príkladu 33 a bezvodého dimetylformamidu sa mieša s 0,060 g (0,42 mmol) K2CO3. Zmes sa 15 min mieša a potom sa pridá 0,085 g (0,42 mmol) cinamylbromidu. Zmes sa 2 h ponechá pri 70 °C. Po zahustení vo vákuu sa zvyšok premiestni do dichlórmetánu, premyje vodou a potom vysuší nad Na2SO4. Rozpúšťadlo sa odstráni a produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie gradientom 90:5 CH2Cl2/MeOH. Zrážanie v éteri poskytne 0,070 g (výťažok = 51 %) požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,46.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,4 (d,2H); 4,75 (d,2H); 6,0 (s,2n); 6,3-6,4 (m,1H); 6,6 (d,lH); 6,80-6,95 (m,3H); 7,2-7,35 (m,3H) ; 7,4 (d,2H) ; 7,55 (d,1H) ; 8,25 (d,1H) ; 8,65 (s,lH);
9,25 (t,1H) .
IČ spektrum 1659, 1643, 1503, 1477, 1246, 754 cm’1;
teplota topenia = 174 °C; HPLC: 98,4 %.
Príklad 37
Benzyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Zmes 0,5 g (1,7 mmol) zlúčeniny z prípravy B, 0,44 g (1,7 mmol) trifenylfosfínu a 0,44 ml (4,3 mmol) benzylalkoholu sa mieša v 20 ml TF. Potom sa po kvapkách za miešania pridá roztok 0,27 ml (1,1 mmol) DEAD v 10 ml tetrahydrof uránu.
01-1699-03-Ce
113
Miešanie pokračuje cez noc pri teplote miestnosti. Zrazenina sa oddelí filtráciou cez kremelinu a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa rozpustí v 50 ml etylacetátu a postupne premyje vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu sodného. Po vysušení na MgSO4 a zahustení vo vákuu sa surový produkt chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 50:50 hexán/EtOAc. Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania 0,190 g (výťažok = 29 %) požadovanej kryštalickej zlúčeniny.
hmotnostné spektrum: m/z 387,2 (M+H)+.
NMR: DMSO δ (ppm): 5,06 (s,2H); 5,34 (s,2H); 7,22-7,46 (m,10H); 8,20 (d,1H); 8,48 (s,lH); 11,89 (s,lH).
CHN analýza (C23Hi8N2O4) vyrátané (%): 0=71,49, H=4,70, N=7,25;
zistené (%): 0=71,28, H=4,94, N=7,ll.
Príklad 38
Benzyl-3-benzy1-1-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Zmes 0,084 g (0,217 mmol) produktu z príkladu 37 a bezvodého tetrahydrofuránu sa mieša v aparatúre s ochranou proti vlhkosti a v inertnej atmosfére. Potom sa pridá 0,14 ml 1,6M roztoku BuLi v hexáne (0,224 mmol). Zmes sa mieša 10 minút a potom sa pridá 0,04 ml (0,642 mmol) metyljodidu. TF sa odstráni vo vákuu a zvyšok sa rozpustí v EtOAc a premyje postupne vodou a potom nasýteným vodným roztokom chloridu
01-1699-03-Ce
114 sodného. Po vysušení nad MgSO4 a zahustení vo vákuu sa surový produkt chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 50:50 hexán/EtOAc. Požadované frakcie sa spoja a rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu. Svetložltý produkt sa zráža v éteri, získa sa 0,049 g požadovanej zlúčeniny, výťažok = 56 %.
Hmotnostné spektrum: m/z 401,2 (M+H)+.
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,31 (s,3H); 5,12 (s,2H); 5,37 (s,2H);
7,21-7,60 (m,11H); 8,28 (d,1H); 8,58 (s,lH).
CHN analýza (C24H20N2O4) vyrátané (%): C = 71,99, H = 5,03,
N = 7,00; zistené (%): C = 71,71, H= 5,25, N = 6,87.
Príklad 39
4-Piridylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Zlúčenina sa získa postupom z príklad 37 ale pri použití dichlórmetánu ako rozpúšťadla, hmotnostné spektrum produktu: m/z 388,2 (M+H)+.
DMSO XH δ (ppm): 5,07 (s,2H); 5,41 (s,2H); 7,20-7,32 (m, 6H) ;
7,43 (d,2H); 8,26 (d,1H); 8,53-8,58 (m,3H); 11,93 (s,lK).
CHN analýza (C22H17N3O4.0, 3H2O) vyrátané (%): C=67,27, H=4,52,
N=10,70; zistené (%): C=67,32, H=4,40, N=10,47.
Príklad 40
4-Pyridylmetyi-3-benzy1-1-metyl-2,4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karbuylát
Zlúčenina sa získa postupom z príkladu 37 ale pri použití zlúčeniny z prípravy C a 4-pyridylkarbinolu.
01-1699-03-Če
115
Hmotnostné spektrum: m/z 402,3 (M+H)+.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 5,14 (s,2H); 5,42 (s, 2H) ;
7,23-7,33 (m,5H); 7,43-7,45 (m,2H); 7,60 (d,lH); 8,32-8,36 (m,1H); 8,57-8,64 (m,3H).
CHN analýza (C23H19N3O4.0,14 H2O) : vyrátané (%): C 68, 39, H 4,81, N 10,40; zistené (%): C 68,40, H 4,71, N 10,38.
Príklad 41
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do guľatej banky s ochranou proti vlhkosti sa predloží 0,100 g (0,337 mmol) zlúčeniny z prípravy B a 1 ml bezvodého TF. Suspenzia sa mieša a pridá sa 0,24 g (0,150 ml, 2,025 mmol) t ionylchloridu. Zmes sa potom 1,5 h zahrieva k varu. Po ochladení sa roztok zahustí do sucha a získaných 0,110 g chloridu kyseliny sa použije v nasledujúcom kroku bez ďalšieho čistenia.
Do guľatej banky s ochranou proti vlhkosti sa predloží 0,080 g (0,51 mmol) piperonylalkoholu a 1 ml dichlórmetánu a 0,051 g (0,070 ml, 0,51 mmol) trietylamínu. Roztok sa ochladí na 0 °C a pridá sa zmes hore uvedeného chloridu kyseliny v 2,5 ml dichlórmetánu. Zmes sa potom mieša 48 h pri teplote miestnosti. Vzniknutá zrazenina sa oddelí filtráciou a 0,050 g surového produktu sa čistí rekryštalizáciou z acetonitrilu. Výťažok 0,025 g; 17 %; TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,85.
NMR DMSO ΧΗ δ (ppm): 5,1 (s,2H); 5,25 (s,2R); 6,05 (s,2H); 6,97,4 (m, 9H) ; 8,2 (d, 1H) ; 8-5 (s,lH); 11,9 (šs,lH).
01-1699-03-Ce
116
IČ spektrum: 1715, 1656, 1624, 1446, 1285, 1262, 1080, 928,
65, 7 64 cm“1;
teplota topenia = 238,5 °C; HPLC: 99,7 %.
Príklad 42
Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa (0,140 g) postupom z príkladu 41 ale pri použití zlúčeniny z prípravy C a piperonylalkoholu.
TLC CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,85.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,55 (s,3H); 5,15 (s,2H); 5,30 (s,2H); 6,05 (s,2H); 6,9-7,4 (m, 8H) ; 7,6 (d, 1H) ; 8,25 (d,lH); 8,6 (s,1H).
IČ spektrum: 1716, 1703, 1659, 1618, 1447, 1294, 1227, 1103,
935, 813, 763 cm“1;
teplota topenia = 199,5 °C; HPLC: 98,8 %.
Príklad 43
Benzyl-1-benzyl-2,4-dioxo-3-pyrid-4-ylmetyl-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Zmes 0,5 g (1,7 mmol) zlúčeniny získanej v kroku 3 príkladu 20 a 15 ml bezvodého TF sa za miešania doplní 0,2 ml (1,7 mmol) benzylchloridu a 1,2 g (8,7 mmol) K2CO3. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Obvyklým spracovaním sa získa požadovaná zlúčenina.
Hmotnostné spektrum: m/z 478,2 (M+H)+.
01-1699-03-Če
117
NMR: DMSO δ (ppm): 5,19 (s,2H); 5,35 (S,2H); 5,39 (s,2H);
7,25-7,45 (m,13H) ; 8,19 (d,lH); 8,47-8,49 (m,2H); 8,62 (s,lH).
CHN analýza (C29H23N3O4) vyrátané (%): 0=72,94, H=4,85, N=8,80;
zistené (%) 0=72,58, H=4,79, N=8,57.
Príklad 44
4-Pyridylmetyl-2,4-dioxo-3-(tienyl-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Zlúčenina získaná v kroku 3 príkladu 21 (0,69 g; 2,3 mmol) reaguje postupom z príkladu 37 pri použití 4-pyridylkarbinolu.
Hmotnostné spektrum: m/z 394,2 (M+H)+.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 5,21 (s,2H); 5,40 (s,2H); 6,93 (d,H); 7,11 (m,lH); 7,28 (d,lH); 7,40 (d,lH); 7,40(t,2H); 8,24 (d,1H); 8,49-8,59 (m,3H).
CHN analýza C20H15N3O4S . 0,13CH2C12.0,03éter vyrátané: C=59,81; H=3,86; N=10,33; zistené (%): C 59,79, H 3,82, N 10,32.
Príklad 45
4-Pyrídylmetyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa (0,040 g) postupom z príkladu 37 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 3 príkladu 28 a 4-pyridylkarbinolu. Produkt sa kryštalizuje z metanolu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,70.
NMR DMSO 1H δ (ppm): 5,0 (s,2H); 5,70 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,85 (s,2H); 7,0 (s,lH); 7,4 (d,lH); 7,95-8,05 (m,2H); 8,3-8,35 (m,lH); 8,60 (s,lH); 8,8-8,95 (m,2H); 12,0 (m, 1H) .
01-1699-03-Ce
118
IČ spektrum: 1710, 1670, 1622, 1501, 1440, 1279, 1236, 1041,
3, 7 64 cm'1;
teplota topenia = 204,4 °C; HPLC: 92,4 %.
Príklad 46
Benzyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylát
Krok 1: 3-Benzyl-6-metyl-lH-pyrido[2,3-d]pyrimidín-2,4-dión
Zmes 20 g (111 mmol) etyl-2-amino-5-metylnikotinátu a 200 ml pyridínu sa zahrieva k varu a potom sa pridá 13,7 ml (111 mmol) benzylizokyanátu. Zahrievanie k varu pokračuje cez noc. Po ochladení sa zrazenina oddelí filtráciou a premyje 2x100 ml etanolu a 2x100 ml éteru. V dvoch podieloch sa získa 10 g produktu; výťažok 34 %.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,5.
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 2,2 (s,3H); 5,0 (s,2H); 7,15-7,35 (m,5H); 8,1 (s,1H); 9,5 (s, 1H).
teplota topenia = 279 °C; HPLC: 91 %.
Krok 2: 3-benzyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylová kyselina
Do guľatej banky sa predloží 3,0 g (11,2 mmol) produktu z predchádzajúceho kroku 1, 100 ml H2O, 7,1 g (44,9 mmol) KMnO4 a ml NMP. Reakčná zmes sa cez noc zahrieva k varu a potom sa
01-1699-03-Ce
119 horúca filtruje. Filtrát po ochladení kryštalizuje. Zrazenina sa oddelí filtráciou a do filtrátu sa pridá 40 ml živice Amberlite IR 120(+). Zmes živice a kyseliny sa filtruje a kyselina sa extrahuje premytím zmesou 70:30 CH2Cl2/MeOH. Rozpúšťadlo sa odstráni vo vákuu za získania 0,32 g bielej pevnej látky (výťažok = 10 %).
NMR: DMSO XH δ (ppm): 5,0 (s,2H); 7,15-7,25 (m,5H); 8,65 (s,lH); 9,1 (S,1H); 12,4 (s,lH).
Krok 3: benzyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidíη-6-karboxylát
ESterifikácia zlúčeniny z vykoná postupom opísaným v benzylalkoholu. Po zrážaní v požadovaného produktu (výťažok predchádzajúceho kroku 2 sa príklade 37 pri použití metanole sa získa 0,040 g = 31 %): TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5
Rť = 0,8.
NMR CDC13 ľH δ (ppm): 5,2 (s,2H); 5,4 (s,2H); 7,2-7,6 (m,1H);
9,05 (S,1H); 9,3 (s,lH); 10,9 (s,lH).
teplota topenia = 223 °C; HPLC: 93,1 %.
Príklad 47
4-Pyridylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2, 3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylát
O
01-1699-03-Ce
120
Uvedená zlúčenina sa získa s výťažkom 20 % (0,050 g) postupom opísaným v príklade 37 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 2 príkladu 46 a 4-pyridylkarbinolu.
TLC: EtOAc/MeOH 99:1 Rf = 0,6.
NMR DMSO δ (ppm): 5,05 (s,2H); 5,4 (s,2H); 7,15-7,41 (m,5H); 7,45 (d,2H); 8,55 (d,2H); 8,7 (s,lH); 9,15 (s,lH); 12,55 (s,1H) ;
teplota topenia 280 °C; HPLC: 97 %.
Príklad 48 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
H
θ A H U Tf i \ n
UL
o ·' 0
Syntéza sa uskutoční podľa syntetickej schémy 1, počas
cyklizácie na 4-oxo-2-tioxochinazolín sa použije benzylizotiokyanát. Po hydrolýze a amidácii piperonylamínom sa získa
0,100 g požadovanej zlúčeniny. TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,64 .
NMR: DMSO δ (ppm): 4,4 (d,2H); 5,65 (s,2H); 5,95 (s,2H);
6,75-6,95 (m,3H); 7,2-7,4 (m,5H); 7,45 (d,1H) ; 8,2 (d,1H);
8,55 (s,lH); 9,2 (t,lH); 13,2 (šs,lH).
IČ spektrum: 1698, 1636, 1619, 1528, 1446, 1194, 1037, 768 cm'1;
teplota topenia 249 °C; HPLC: 97,2 %.
01-1699-03-Če
121
Príklad 49
4-[6-(4-Hydroxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3~ylmetyl] benzoová kyselina
Do guľatej banky s ochranou proti vlhkosti sa za miešania predloží 0,7 g (1,44 mmol) zlúčeniny z príkladu 34 a 70 ml bezvodého dichlórmetánu. Za miešania sa po kvapkách pridá 1,4 ml (14,4 mmol) BBr3 v 7 ml dichlórmetánu. Po 2 h pri teplote miestnosti je reakcia dokončená. Po obvyklom spracovaní sa získa 0,280 g požadovanej zlúčeniny, výťažok = 42 %.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,15.
NMR: DMSO 2H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,35 (d,2H); 5,2 (s,2H);
6,65 (d,2H); 7,10 (d,2H); 7,40 (d,2H); 7,55 (d,1H); 7,85 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,15 (t,lH); 9,2 (s,lH); 12,8 (šs,1H).
IČ spektrum: 3403, 2553, 1697, 1658, 1615, 1507, 1482, 1423,
1247, 1109, 829, 752 cm'1;
teplota topenia == 174,0 °C; TLC 97,06 %.
Príklad 50
4-Metoxybenzylamid 3- (4-dimetylkarbamoylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Postupom opísaným v príklade 1 sa nechá reagovať 0,3 g (0,64 mmol) zlúčeniny z príkladu 35 a 2M roztok dimetylamínu v TF. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli a zráža v éteri za získania 0,160 požadovanej zlúčeniny (výťažok: 49,9 %).
TLC: CH2Cl2/MeOH
90:10 Rf = 0,70.
Ο 1-1699-3 3-C e
122
NMR: CDC13 H δ (ppm): 2,0 (s,3H); 3,05 (s,3H); 3,60 (s,3H);
3,80 (s,3K); 4,60 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,60 (t,lH); 6,85 (a,2H); 7,3 (m,5H); 7,45 (d,2H); 8,25 (d,1H); 8,50 (s,lH).
IČ spektrum: 3378, 1710, 1654, 1641, 1618, 1508, 1476, 1246, 7 52 cm'1;
teplota topenia = 189 °C; HPLC: 97 %.
Príklad 51
4-Metoxybenzylamid l-metyl-3- (4-metylkarbamoylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 50 ale pri použití metylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,55.
NMR: DMSO ČH δ (ppm) : 2,75 (d,3H) ; 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H) ;
4,40 (d,2H); 5,20 1 (s,2H) ; 6, 85 (d,2H) ; 7,25 (d,2H) ; 7,35
(d,2 H) ; 7,55 (d,1H) ; 7,75 (d,2H); 8,25 (q,1H) ; 8,35 (d,lH) ;
8,60 (s,1H); 9,2 (t,1H).
IČ spektrum: 3338, 1708, 1654, 1616, 1548, 1507, 1329, 1245,
1036, 825, 751 cm'1;
teplota topenia = 255,1 °C; HPLC: 97,0 %.
Príklad 52
4-Metoxybenzylamid 3-alyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetra-hydrochina zolín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 3-a1yIbromidu.
01-1699-03-Ce
123
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,8 (s,3H); 4,4 (d,2H); 4,55 (d,2H); 5,10-5,20 (m,2H); 5,80-5,95 (m, 1H) ; 6,9 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,1H); 8,25 (d, 1H) ; 8,6 (s,lH); 9,25 (t,lH).
IČ spektrum: 1703, 1642, 1615, 1508, 1477, 1246, 765 cm’1;
teplota topenia 207 °C; HPLC 98,9 %.
Príklad 53
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(2-pyrol-l-yletyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
1-(2-brómetyl)pyrolu.
NMR DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,15 (m,2H); 4,25 (m,2H); 4,40 (d,2H); 5,90(s,2H)); 6,7 (s,2H); 6,90(d,2H); 7,25(d,2H); 7,55(d,lH); 8,25(d,lH); 8,55(s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3338, 1708, 1655, 1640, 1508, 1478, 1251, 1117,
1032, 835, 734 cm1;
teplota topenia == 147 °C; HPLC 96,6 %.
Príklad 54
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(2-prop-2-ynyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a prop-2-ynylbromidu.
01-1693-03-Ce
4
NMR DMSO δ (ppm): 3,15 (s,lH); 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H); 4,70 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,1H);
8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH).
IČ spektrum: 3265, 1710, 1667, 1635, 1501, 1326, 1249, 1036,
5, 7 83, 7 52 cm'1;
teplota topenia = 206 °C; HPLC: 97,7 %.
Príklad 55
4-Metoxybenzylamid l-metyl-3-(3-metylbut-2-enyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a l-bróm-3-metylbut-2-énu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,65 (s,3H); 1,75
3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H); 4,55 (d,2H) (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25
9,25 (t,1H).
IČ spektrum 3282, 1705, 1659, 1634, 1500, (s,3K); 3,50 (s,3H);
5,20 (t,lH); 6,90 (d,1H); 8,60 (s,1H);
1314, 1246, 826 cm'1;
teplota topenia = 187 “C; HPLC: 96,9 %.
Príklad 56
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-2-ylmetyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
2-(brómetyl)pyridínu.
01-1699-03-Če
125
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 {s, 3H) ;
5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (m,3H); 7,35 (4,1H); 7,70 (m, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,40 (d,lH);
4,40 (d,1H);
(d,lH); 7,60
8,60 (s,lH);
9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 1702, 1658, 1643, 1618, 1508, 1476, 1331, 1248,
51 cm’1;
teplota topenia -- 156 °C; HPLC 99,5 %.
Príklad 57
4-Metoxybenzylamid 3-karbamoylmetyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
2- chlóracetamidu.
NMR DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H); 4,5 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,20 (s,lH); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH);
7,65 (S,1H); 8,25 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH).
IČ spektrum: 1655, 1531, 1509, 1477, 1303,1249, 752 cm'1;
teplota topenia = 269 °C; HPLC: 99,2 %.
Príklad 58
4-Metoxybenzylamid 1-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-3-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
3- (brómmetyl)pyridínu.
01-1699-03-Ce
126
DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,20-7,40 (m,3H); 7,55 (d,lH); 7,75 (d,lH); 8,25 (m,lH); 8,45 (d,lH);8,60 (m,2H); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 1699, 1660, 1615, 1500, 1479, 1249, 1032, 752,
712 cm1;
teplota topenia = 140 °C; HPLC: 89,6 %.
Príklad 59
4-Metoxybenzylamid 1,l-metyl-3-(1-metylpiperidin-3-ylmetyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
3-brómmetyl-l-metylpiperidínu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 0,85-1,00 (m,1H); 1,30-1,45 2,05 (m,5H); 2,10 (s,3H); 2,60 (m,2H); 3,55 (s,3H); 3,85 (d,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H);
7,50 (d,1H); 8,25 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH) (m,1H); 1,55(s,3H); 3,75
7,25 (d, 2 H) ;
IČ spektrum: 2926, 1655, 1641,
1508, 1247, 788 cm'1;
teplota topenia = 174 °C; HPLC: 99,3 %.
Príklad 60
4-Metoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 4- (brómmetyl)benzonirrilu.
01-3699-03-Ce
127
NMR: DMSO 3H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45-7,60 (m,3H); 7,75 (d,2H); 8,25 (d, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3411, 2216, 1708, 1649, 1616, 1251, 839, 765 cm1;
teplota topenia - 222 °C; HPLC: 97,2 %.
Príklad 61
4-Metoxybenzylamid 3-(3-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
3- (brómmetyl)benzonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf=0,80.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,45 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (m,2H); 7,70 (m,2H); 7,80 (s,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum 1708, 1660, 1619, 1503, 1477, 1335, 1247, 1160,
952, 760, 718 cm'1;
teplota topenia 201 °C; HPLC: 97,1 %.
Príklad 62
4- Metoxybenzylamid 3- (2-metoxyetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a l-bróm-2-metoxyetánu.
01-1699-03-Ce
128
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 3,25 (s, 3H); 3,55 (m,5H); 3,70 (s,3H);
4,15 (t,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3274, 1709, 1660, 1633, 1514, 1249, 1030, 823 cm“1;
teplota topenia 200 °C; HPLC: 99,2 %.
Príklad 63
4-Metoxybenzylamid 3-( 3-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
3- (brómmetyl)-1-metoxybenzénu.
NMR DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,10 (s,6H); 4,40 (d,2H);
5,10 (s,2H); 6,75-6,90 (m,5H); 7,15-7,30 (m,3H); 7,55 (d,1H);
8,25 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum 3387, 1704, 1657, 1640, 1616, 1509, 1250, 766 cm“1;
teplota topenia = 154 °C; HPLC 99,4 %.
Príklad 64
4- Metoxybenzylamid 3-cyklopropylmetyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a brómmetylcyklopropánu.
01-1699-03-Ce
129
NMR: DMSO XH δ (ppm): 0,40 (m, 4H) ; 1,2 (m, IH) ; 3,55 (s,3H);
3,70 (s,3H); 3,85 (d,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25,(m,IH); 8,60 (d, IH) ; 9,20 (t, IH) .
IČ spektrum: 3282, 1703, 1657, 1634, 1502, 1258, 1028, 829,
752 cm'1;
teplota topenia == 209 °C; HPLC: 98,2 %.
Príklad 65
4-Metoxybenzylamíd l-metyl-3-(2-morfolin-4-yletyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 4- (2-brómetyl)morfolínu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,40 (m,4H); 2,55 (m,2H); 3,50 (m,7H); 3,75 (s,3H); 4,10 (t,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d, IH) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3419, 1707, 1656, 1612, 1506, 1475, 1246, 1111, 752 cm'1;
teplota topenia == 135 °C; HPLC: 98,5 %.
Príklad 66
4-Metoxybenzylamid 3-cyklohexylmetyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a (brómmetyl)cyklohexánu.
01-1699-03-Če
130
NMR: DMSO :Η δ (ppm): 0,9-1,20 (m,5H); 1,5-1,85 (m, 6H) ; 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (d,2H); 4,40 (d,2Hl); 6,90 (d,2H) ;
7,25 (d,2H); 7,50 (d,lH); 8,25 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t,1H).
IČ spektrum: 3378, 2918, 1703, 1654, 1640, 1508, 1478, 1329,
1244 , 789, 767 cm'1;
teplota topenia = 183 °C; HPLC: 99,0 %.
Príklad 67
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4,dioxo-3-(3-fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej kroku 1 príkladu 34 a
3- fenylpropylbromidu.
NMR: DMSO λΗ δ (ppm): 1,90 (m, 2H) ; 2,65 (t,2H); 3,50 (s,3H);
3,70 (s,3H); 4,0 (t,2H); 4,40 (d,2H), 6,85 (d,2H); 7,10-7,30 (m,7H); 7,50 (d,lH); 8,20 (m,1H); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3395, 1704, 1641, 1615, 1509, 1477, 1327, 1245, 1032, 749 cm'1;
teplota topenia - 167 °C HPLC: 98,8 %.
Príklad 68
4- Metoxybenzylamid 3-(4 - fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 4- (brómmetyl)fluórbenzénu.
01-1699-03-Ce
131
NMR DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,1 (s,2H); 6,90 (d, 2H) ; 7,10 (t,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (m,2H);
7,50 (d,1H); 8,25 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t, 1H) .
IČ spektrum: 3395, 1704, 1641, 1615, 1509, 1477 1327, 1245,
1032, 74 9 cm'1;
teplota topenia = 180 °C; HPLC: 99,4 %.
Príklad 69
4-Metoxybenzylamid 3-[2-(4-dietylaminofenyl)-2-oxoetyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
2-chlór-l-(4-dietylaminofenyl)etan-l-onu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,15( t,6H); 3,30-3,50 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H); ,5,35 (s,2H);
6, 9C (d,2H); 7,30 (d,2H); 7,65 (d, 1H) ; 7,90 (m,lH); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH).
(m,4H); 3,60
6,75 (d,2H);
(d,2H); 8,30
IČ spektrum: 3370, 1670,
08 cm'1;
1655, 1596, 1504, 1258, 1242,
1190, teplota topenia = 237 °C; HPLC: 97,0 %.
01-1699-03-Ce
132
Príklad 70
Etyl-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yllacetát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a etyl-2-chlóracetátu.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 1,20 (t,3H), 3,60 (s,3H); 3,70 fs,3H);
4,15 (q,2H); 4,40 (d,2H); 4,70 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,60 (d,lH); 8,30 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 1711, 1668, 1637, 1509, 1247, 1212, 1032, 835, 7 52 cm-1;
teplota topenia 170 °C; TLC 97,7 %.
Príklad 71
4-Metoxybenzylamid 3-(2-hydroxyetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
2-brómetan-l-olu.
NMR: DMSO ČH δ (ppm): 3,50-3,65 (s,5H); 3,70 (s,3H); 4,05 (t,2H); 4,40 (d,2H); 4,80 (t,lH); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H);
7,50 (s,lH); 8,25 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,25 (t,lH).
IČ spektrum: 3290, 1702, 1654, 1639, 1619, 1509, 1327, 1240,
1071, 835, 753 cm’1;
teplota topenia = 168 °C; HPLC: 96,7 %.
01-1699-03-Ce
133
Príklad 72
Metyl-3-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-mety1-2, 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]propionát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a metyl-3-brómpropanoátu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,60 (t,2H); 3,50 (s,3H); 3,60 (-s,3H);
3,70 (s,3H); 4,20 (t,2H); 4,40 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,1H); 8,25 (dd,lH); 8,60 (s,lH); 9,25 (t,1H).
IČ spektrum: 3411, 2361, 1704, 1656, 1644, 1618, 1508, 1478,
1328, 1244, 953, 766 cm'1;
teplota topenia = 154,8 °C; HPLC: 95,1 %.
Príklad 73
3-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]propiónová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B ale pri použití zlúčeniny získanej v príklade 72.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,25.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,50 (t,2H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,15 (t,2H); 4,40 (d,2H); 6,85 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,lH); 8,25 (dd,1H); 8,55 (s,lH); 9,15 (t,lH); 12,3 (šs,lH).
IČ spektrum: 3395, 2353, 1701, 1656, 1639, 1508, 1478, 1244,
1040, 839, 799, 754 cm'1;
teplota topenia = 201,5 °C; HPLC: 96,4 %.
01-1699-03-Ce
134
Príklad 74
Etyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]butyrát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a etyl-4-brómbutyrátu.
NMR DMSO :H δ (ppm): 1,10 (t,3H); 1,90 (q,2H);
3,55 (s,3H); 3,70 (s;3H); 4,00 (šs,4H); 4,45 (d,2H); 7,25 (q,2H); 7,50 (d,1H); 8,20 (dd,lH);
9, 15 (t,1H) .
2,30 (-t,2H);
(d,2H); 6,90
8,60 (s, 1H) ;
IČ spektrum: 3378, 2943, 1704, 1657, 1647, 1617, 1509,
1246, 1178 , 1030, 751 cm'1;
1477 , teplota topenia = 138,9 °C; HPLC: 99,1 %.
Príklad 75
4-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]butánová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B ale pri použití zlúčeniny získanej v príklade 74.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf - 0,50.
NMR: DMSO δ (ppm) : 1,80 (q,2H); 2,25 (t,2H); 3,50 (s, 3H) ;
3,70 (s,3H); 4,0 ( t,2H); 4,40 ( N,2H); 6, 90 (d,2H) r 7,25
(d,2H); 7,50 (d,1H); 8,25 (dd,1H) ; 8, 60 (s,1H) ; 9,20 (t, 1H) ;
12,0 (šs,1H) .
IČ spektrum: 3346, 1024, 835, 752 cm’1;
1691, 1651, 1637, 1512, 1234, 1248, 1178,
01-1699-03-Ce
135 teplota topenia 165,6 °C; HPLC 99,1 %.
Príklad 76
Metyl-{ 4- [6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}acetát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a metyl-4- (brómmety.1) fenylacetátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,60 (s,lH); 3,65 (s,2H);
3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,10-7,35 (m,6H); 7,55 (d,lH); 8,25 (dd,IH); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,IH).
IČ spektrum: 3370, 2951, 1707, 1655, 1639, 1616, 1509, 1328, 1251, 1157, 1036, 766 cm'1;
teplota topenia = 173,2 °C; HPLC: 99,0 %.
Príklad 77 {4 —[6 —(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}octová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B ale pri použití zlúčeniny získanej v príklade 76.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,2H); 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,10-7,35 (m, 6H) ; 7,55 (d,lH); 8,25 (dd, IH) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t, IH) ; 12,3 (šs,lH).
Ο 1-1699-03-Ce
136
IČ spektrum: 3378, 1706, 1653, 1640, 1616, 1508, 1330, 1249,
114 9, 1032, 823, 766 cm'1;
teplooa topenia = 165 °C; HPLC: 96,7 %.
Príklad 78
4-Metoxybenzylamid 3-(4-dimetylkarbamoylmetylbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa zo zlúčeniny získanej v príklade 77, ktorá sa in situ transformuje na chlorid kyseliny pôsobením oxalylchloridu a potom reaguje s 2M roztokom dimetylamínu v TF.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,80 (s,3H); 3,0 (s,3H) ;
3,60 (s,2H); 3,75 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (d,2H); 7,15 (d,2H); 7,25(d,4H); 7,55 (d,1H);
8,65 (s,1H); 9,20 (t,1H).
3,55 ( s,3 H) ;
(s,2H); 6,90
8,25 (d,lH);
IČ spektrum: 3308, 2926, 1706, 1665,
1250, 1133, 11036, 834 cm'1;
1640, 1504 , 1474,
1320, teplota topenia 183 °C; HPLC 93,2, %.
Príklad 79
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4,dioxo-3-[(E)-3-(pyridin-3-yl)alyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazoiín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
3-((E)-3-chlórpropenyl)pyridínu.
01-1693-03-Če
137
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,63
NMR: DMSO 3Η δ (ppm): 3,55 (s, 3H) ; 3,75 (s,3H) ; 4,40 (d,2H);
4 , 75 (d,2H); 6, 40-6,50 (m, 1H) ; 6, 50 -6, 60 (d,1H) ; 6,90 (d,2H);
7,20 -7,35 (m,3H ); 7,55 (d, 1H) ; 7,85 (d,lH ); 8,25 (d,1H); 8,40
(s,lH); 8,60 (d,2H); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3395, 1703, 1643, 1509, 1479, 1254, 761 cm'1;
teplota topenia = 200,0 °C; HPLC: 98,7 %.
Príklad 80
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[(E)-3-(pyridin-4-yl)alyl] -1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 4-((E)-3-chlórpropenyl)pyridínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,43.
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H);
4,80 (d,2H); 6,55 (d, 1H) ; 6, 60-6, 70 (m, 1H) ; 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,35 (d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25 (dd,lH); 8,45 (d,2H); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3395, 1704, 1643, 1509, 1479, 1332, 1254, 980,
65 cm'1;
teplota topenia = 241 °C; HPLC: 98,1 %.
Príklad 81
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoylbenzyl)-1,2, 3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
138
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 4-brómmetylbenzénsulfónamidu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,48.
DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,30 (s,2H);
7,55 (d,lH); 7,75 (d,2H); 8,25 (d,lH); 8,60 (d,2H); 5,20
7,50 (d,2 H) ;
(s,lH); 9,2 (t,1H) .
IČ spektrum: 3338, 1708, 1654, 1616, 1548, 1507, 1329, 1245,
1036, 825, 7 51 cm’1;
teplota topenia = 219,0 °C; HPLC: 94,9 %.
Príklad 82
4-Metoxybenzylamid 3-(4-metánsulfonylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z krokov 1-5 až 2-5 prípravy B pri použití 3-(4-metánsulfonylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,20 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,90 (d, 2H) ; 7,15 (d,2H); 7,50-7,60 (m,3H); 7,85 (d,2H); 8,30 (dd,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3370, 1707, 1658, 1641, 1303, 1149, 783 cm’1;
teplota topenia = 210 °C; HPLC: 97,9 %.
Príklad 83
4-Metoxybenzylamid 3-(4-dimetylsulfamoylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Če
139
Krok 1: metyl-3-(4-chlórsulfonylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do guľatej banky s ochranou proti vlhkosti sa za miešania predloží 3,2 ml (47,5 mmol) chlórsulfónovej kyseliny. Zmes sa ochladí v ľadovom kúpeli a pomaly sa pridá 2,2 g (6,80 mmol) zlúčeniny získanej v kroku 1 prípravy C. Po 3 hodinách miešania pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do zmesi vody a ľadu. Zrazenina sa filtruje a vysuší za získania 1,8 g požadovaného produktu.
NMR: DMSO 2H δ (ppm): 3,55 (s, 3H) ; 3,90 (s,3H); 5,15 (s,2H);
7,25 (m,2H); 7,50-7,60 (m,3H); 8,25 (dd,lH); 8,60 (s,lH).
Krok 2: metyl-3-(4-dimetylsulfamoylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Do miešaného roztoku 0,4 g (0,94 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 v 25 ml dichlórmetánu sa pridá 3,3 ml (66 mmol) 2M roztoku dimetylamínu v TF. Po 1 hodine sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/acetón: 98:2, získa sa 0,370 g požadovaného produktu (výťažok: 91 %).
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 2,6 (s,6H); 3,6 (s,3H); 3,9 (s,3H); 5,25 (d,2H); 7,60 (m, 3H) ; 7,70 (m,2H); 8,25 (dd, 1H) ; 8,60 (s, 1H) .
Krok 3: 3-(4-dimetylsulfamoylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2.
01-1699-03-Ce
140
NMR: DMSO :H 5 (ppm): 2,60 (s,6H); 3,55 (s,3H); 5,25 (s,2H); 7,60 (m, 3H) ; 7,70 (m,2H); 8,25 (dd, 1H) ; 8,60 (s,lH); 13,20 (šs,1H) .
Krok 4: 4-metoxybenzylamid 3-( 4-dimetylsulfamoylbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 1 ale pri použití 4-metoxybenzylamínu. Požadovaná zlúčenina kryštalizuje v zmesi dichlórmetán/éter .
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,48.
NMR: DMSO δ (ppm): 2,55 (s,6H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,25 i (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55-7,60
(m,3H), 7,60-7,70 (m,2H); 8,30 (d,1H) ; 8,65 (s, 1H) ;
9,20 (t,1H).
IČ spektrum: 1708, 1660, 1618, 1503, 1477 , 1335, 1247, 1160,
952, 760, 718 cm'1;
teplota topenia 112 °C; HPLC 94,8 %.
Príklad 84
4-Metoxybenzylamid 3-[4-(2-dimetylaminoetylsulfamoyl)benzyl]-l-metyl-2,4-didxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom krokov z 1 až 4 príkladu 83 pri použití (v kroku 2) N,N'-dimetyletylénu.
Požadovaná zlúčenina kryštalizuje v zmesi dichlórmetán/éter.
TLC CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,47.
01-1699-03-Ce
141
NMR DMSO XH δ (ppm): 2,0-2,15 (m, 6H) ; 2,20-2,35 (m,2H); 2,752,85 (m,2H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45-7,65 (m,4H); 7,65-7,80 (m,2H); 8,25 (d,lH); 8,60 (m,1H); 9,20 (m,1H).
IČ spektrum: 1707, 1656, 1618, 1508, 1477, 1326, 1249,
1155 cm'1;
teplota topenia = 114 °C; HPLC: 90,9 %.
Príklad 85
4-Metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-metylsulfamoylbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: metyl-l-metyl-3-(4-metylsulfamoylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z krokov 1 až 3 príkladu 83 pri použití metylamínu v kroku 2.
Krok 2: 4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-metylsulfamoylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Do ochladeného roztoku 0,2 g (0,5 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 v 10 ml dichlóretánu sa pridá 3,2 ml (6,4 mmol) 2M roztok trimetylhliníka v toluéne a 0,875 g (6,4 mmol) 4-metoxybenzylamínu. Roztok sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom 24 hodín pri 60 °C. Roztok sa odparí vo vákuu a zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/éter, získa sa 0,085 g (výťažok 32 %) požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
01-1699-03-Če
142
NMR: DMSO δ (ppm): 2,40 (d,3H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (q, 1H) ; 7,50 (d, 2H) ; , 7,60 (d, 1H) ; 7,70 (d,2H); 8,25 (d,lH);
8,65 (s,1H); 9,2 (t,1H) .
IČ spektrum: 3338, 1708, 1654, 1616, 1548, 1507, 1329, 1245,
1036, 825, 751 cm'1;
teplota topenia = 217,0 °C; HPLC 95,0 %.
Príklad 86
Metyl-3-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a metyl-3-(brómmetyl)benzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR: DMSO ΤΗ δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,2 (s,2H); 6,80-6,90 (m,2H); 7,2-7,3 (m,2H); 7,4-7,5 (m,1H); 7,5-7,6 (m,1H); 7,6-7,7 (m,1H); 7,8-7,9 (m,lH); 7,95 (s,lH); 8,30 (d, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3254, 1729, 1705, 1659, 1637, 1502, 1299, 1249, 74 9 cm'1;
teplota topenia = 193,5 °C; HPLC: 100
Príklad 87
3-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
01-1699-03-Če
143
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny z príkladu 86.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,70.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40-7,45 (m, 1H) ; 7,57,65 (m,2H); 7,80 (d, 1H) ; 7,95 (S,1H); 8,20 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH); 12,95 (s,lH).
IČ spektrum: 3400, 3190, 1705, 1659, 1646, 1616, 1510, 1247,
1197, 750 cm'1;
teplota topenia = 182 °C; HPLC 98,8 %.
Príklad 88 (E)-Metyl4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dibydro-2H-chinazolin-3-yl]but-2-enoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a metyl-4-brómkrotonátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,75.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,45 (d,1H); 4,75 (d,2H); 5,9 (d,lH); 6, 80-6, 90 (m,2H) ; 6,96,95 (m,lH); 7,2-7,3 (m,2H); 7,55 (d,1H); 8,25 (d,1H); 8,60 (s,1H) ; 9,2 (t,1H) .
NMR: 3408, 1708, 1644, 1617, 1507, 1477, 1280, 1248, 1036,
65 cm’1;
teplota topenia = 107,9 °C; HPLC: 96,2 %.
01-1699-03-Ce
4
Príklad 89
4-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]but-2-énová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny z príkladu 88.
TLC CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
NMR DMSO ľH δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,30 (d, 2H) ; 4,70 (d,2H); 5,70-5, 80 (m,lH); 6,70-6,85 (m, 1H) ; 6,90 (d, 2H) ;
7,25 (d,2H); 7,50 (d, 1H) ; 8,20-8,25 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,2 (t,1H); 12,3 (šs,1H).
IČ spektrum: 3409, 1700, 1644, 1617, 1506, 1304, 1248, 767 cm’1 ;
teplota topenia 245,5 °C; HPLC: 91,3 %.
Príklad 90
Metyi-5-[6-(4-metoxybezylkarbamoyl)-l-metyl-2 , 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]furán-2-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a metyl(chlórmetyl)-2-furoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,75 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,55 (d,1H); 6,85 (d,2H); 7,25 (m, 3H) ; 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3249, 1711, 1664, 1636, 1503, 1446, 1299, 1250, 1148, 1023, 824, 765 cm'1;
01-1699-03-Ce
145 teplota topenia = 195,5 °C; HPLC: 99,2 %.
Príklad 91
5-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]furán-2-karboxylová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 90 v prítomnosti K2CO3 v zmesi dioxán/voda.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,10
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 5,20 (s,2H); 6,50 (s,lH);
(d,2H); 7,55 (d,lH); 8,25
13,05 (šs,1H).
(s,3H) ; 3,70 (s,3H); 4,40 (s,2H);
6, 90 (d,2H); 7,10 (s,lH) ; 7,25
(d,1H); 8,60 (s, 1H) ; 9,2 (t,1H);
IČ spektrum: 1711, 1661, 1618, 1505, 1477, 1326, 1248, 1141,
1024, 969, 824, 787 cm’1;
teplota topenia = 198 °C; HPLC 100,0 %.
Príklad 92
Metyl-5-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]tiofén-2-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a metyl-5-brómmetyltiofén-2-karboxylátu. Táto zlúčenina sa získa postupom opísaným v publikácii J. Med. Chem. 1998, 41 (1), 7495.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,20.
NMR DMSO :H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 3,80 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,15 (d,lH), 7,25
01-1699-03-Ce
146 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,60 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH);
9,2 (t,IH).
IČ spektrum: 3249, 1707, 1660, 1635, 1515, 1326, 1294, 1092,
1036, 625, 749 cm1;
teplota topenia = 200,5 °C; HPLC 91,5 %.
Príklad 93
5-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 92 v prítomnosti K2CO3 v zmesi dioxán/voda.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,25.
NMR DMSO ľH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,36 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,15 (d,lH); 7,25 (d,2H); 7,55 (m,2H); 8,25 (d, IH) ; 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH); 13,0 (m,IH) .
IČ spekrrum: 3241, 1705, 1662, 1632, 1541, 1325, 1246, 1032, 921, 826, 783 cm1;
teplota topenia = 198,5 °C; HPLC: 92,2 %.
Príklad 94
4-Metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-nitrobenzyl) -2, 4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
4-nitrobenzylbromidu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,47.
01-1699-03-Če
147
NMR DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50-7,65 (m,3H); 8,15· (d,2H); 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,2 (t, 1H) .
IČ spektrum: 1706, 1661, 1618, 1513, 1477, 1345, 1248, 752 „ -i.
cm , teplota topenia = 129,0 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 95
4-Metoxybenzylamid 3- (4-aminobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Zlúčenina z príkladu 94 (1 g; 2,1 mmol) sa hydrogenuje na Pd/C v zmesi dichlórmetán/metanol 80:20 (objemovo). Po 2 h miešania v atmosfére vodíka sa reakčná zmes filtruje. Rozpúšťadlo sa z filtrátu odstráni vo vákuu a surový produkt sa zráža zo zmesi dichlórmetán/éter za získania 0,800 g požadovanej zlúčeniny (výťažok: 85,8 %).
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,19.
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,45 (d,2H);
4,90-5,05 (m,4H); 6,45 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,05 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,1H); 8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3387, 1701, 1647, 1615, 1511, 1478, 1245, 799 cm'1;
teplota topenia = 167 °C; HPLC: 99,0 %.
Príklad 96
4-Metoxybenzylamid 3- (4-dimetylaminobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Če
148
Do guľatej banky s ochranou proti vlhkosti sa predloží 0,220 g (0,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 95 v 5 ml CH3CN a za miešania sa pridá 0,150 g (5 mmol) práškového paraformaldehydu, 0,695 g (1,5 mmol) NaBi^CN a 100 μΐ octovej kyseliny. Po 2 h pri teplote miestnosti a 1,5 h zahrievaní k varu sa reakčná zmes premiestni do dichlórmetánu premyje sa IM roztokom NaOH. Organická fáza sa dekantuje, premyje, vysuší a potom zahustí vo vákuu. Produkt sa rekryštalizuje z acetonitrilu za získania 0,130 g (výťažok: 55 %) požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf=0,42.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 2,80 (s,6H); 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,00 (s,2H); 6,60 (d,2H); 6,90 (d,2H); 7,15-7,25 (m,4H); 7,50 (d,1H); 8,20 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 1699, 1654, 1640, 1616, 1508, 1324, 1324 cm1;
teplota topenia = 205,0 °C; HPLC: 98,9 %.
Príklad 97
4-Metoxybenzylamid 3-(4-acetylaminobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do guľatej banky s ochranou proti vlhkosti sa predloží 0,190 g (0,43 mmol) zlúčeniny z príkladu 95 v 10 ml dichlórmetánu. Roztok sa mieša a pridá sa 36 μΐ (40 mg, 0,51 mmol) acetylchloridu a 72 μΐ trietylamínu. Po 1 h pri pri teplote miestnosti sa pridá 36 μΐ acetylchloridu a 72 μΐ trietylamínu. Po 1 h sa organická fáza premyje IM roztokom HCl a vysuší a chromatograficky sa čistí na silikagéli za elúcie zmesou
01-1699-03-Če
149 dichlórmetán/éter za získania 0,120 g (výťažok: 57 %) požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,17.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 2,0 (s,3H); 3,55 (s,3H) ; 3,70 (s,3H);
4,4 0 (d,2H); 5,05 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7 ,20-7,30 (m, 4H ); 7,45
(d,2H) i; 7,50 (d,lH); 9,25 (d,lH); 8,60 (s,1H) ; 9,2 (t,1H);
9,85 (s,1H).
IČ spektrum: 3330, 1661, 1617, 1511, 1475, 1322, 1244, 825,
52 cm’1;
teplota topenia = 251,0 °C; HPLC: 100,0 %.
Príklad 98
4-Metoxybenzylamid 3-[4-(N,N-metylsulfcnylamino)benzyl]-1-mezyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 97 pri použití zlúčeniny získanej v príklade 95 a metánsulfonylchloridu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,40.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,50 (s,6H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40-7,50 (m,4H); 7,55 (d,lH); 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 1655, 1639, 1507, 1376, 1252, 1157, 905, 761 cm-1;
teplota topenia = 198 °C; HPLC: 100,0 %.
01-1699-03-Ce
150
Príklad 99
4-Metoxybenzylamid 3-(benzofurazan-5-ylmetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 5-brómmetylbenzofurazánu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,60 (s,lH); 8,0 (d,lH); 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,2
4,40 (d,2H);
(m,2H); 7,90 (t,1H).
IČ spektrum: 2370, 1701, 1653,
1181, 1028, 881, 781 cm'1;
1617, 1499,
1477, 1326, 1243, teplota topenia = 140,5 °C; HPLC: 100,0 %.
Príklad 100
4-Metoxybenzylamid 3- [2- ( 4-fluórfenoxy)etyl]-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34
pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 4-
-fluórfenoxyetylbromid.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,20 (d,2H);
4,3-4,4 (m,2H); 4,4-4,50 (m,2H); 6,80-7,0 (m,4H); 7,0-7,1
(m,2H); 7,2-7,30 (m,2H); 7,4-7,5 (m,1H); 8,20-8,30 (m, 1H) ;
8, 60-8, 70 (m,1H) ; 9,2 (t,1H) .
01-1699-03-Če
151
IČ spektrum: 1707, 1656, 1641, 1520, 1475, 1247, 1209, 1034,
828, 7 52 cm’1;
teplota topenia = 159,6 °C; HPLC: 99,7 %.
Príklad 101
4-Metoxybenzylamid 3- (2-benzensulfonyletyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 2-chlóretylfenylsulfónu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,55.
DMSO XH δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,6-3,70 (m,2H); 3,75 (s,3H); 4,3 (d,2H); 4,4-4,50 (m,2H); 6,90 (d,2H); 7,30 (d,2H); 7,4-7,7 (m,4H); 7,9 (d,2H); 8,20 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3274, 1708, 1663, 1638, 1514, 1499, 1249, 1147, 1034, 825, 746 cm1;
teplota topenia = 192,9 °C; HPLC: 96,0 %.
Príklad 102
4-Metoxybenzylamid 3-(3-fluór-4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a
4-chlórmetyl-2-fluór-l-metoxybenzénu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
01-1699-03-Ce
152
NMR DMSO N δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,4 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,20 (m, 5H) ; 7,55 (d,ÍH) ;
8,25 (d,lH); 8,65 (s, 1H); 9,2 (t,lH).
IČ spektrum: 3411, 2362, 1705, 1644, 1617, 1513, 1325, 1275,
1246, 1028 , 827, 786 cm'1;
teplota topenia = 136 °C; HPLC: 100,0 %.
Príklad 103
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4-aioxo-3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Roztok 3 g (6,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 60 v 100 ml toluénu, 1,3 g (19,8 mmol) NaN3 a 2,72 g (19,8 mmol) hydrochloridu trietylamínu sa v inertnej atmosfére zahrieva na 80 °C. Po 5 h sa pridá 10 ml DMF a zahrievanie k varu pokračuje cez noc. Po ochladení sa zrazenina oddelí filtráciou a premyje postupne AcOEt, MeOH a 3N kyselinou chlorovodíkovou. Získaná pevná látka sa zahrieva k varu v zmesi AcOEt/MeOH a filtruje sa a chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou 10 % NH4OH v dimetylformamide, získajú sa 2 g požadovanej zlúčeniny (výťažok: 36 %) . TLC: CH2Cl2/MeOH 80:20
Rf = 0,30.
NMR DMSO N δ (ppm): 3,50 (šs,lH); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,4 (m,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,2H); 7,50 (m,3H); 8,0 (m,2H); 8,3 (m,lH); 8,70 (s,l.H); 9,2 (m,lH);
01-1699-03-Če
153 teplota topenia = 286 °C; HPLC: 96,7 %.
Príklad 104
4-Metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(5-metyl-l, 2, 4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a' 3—(4— -chlórmetylfenyl)-5-metyl[1,2,4]oxadiazolu, ktorý sa získa v 4 krokoch z 4-hydroxymetylbenzonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,50.
NMR: CDC13 ΤΗ δ (ppm): 2,60 (s,3H); 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,55 (m,2H); 5,25 (s,2H); 6,60 (s,lH); 6,85 (m,2H); 7,30 (m,3H); 7,55 (m,2H); 7,90 (m,2H); 8,3 (m,IH); 8,50 (s,lH);
teplota topenia = 235,0 °C; HPLC: 95,1 %.
Príklad 105
4-Metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6karboxylovej kyseliny
Do guľatej banky sa predložia molekulové sitá 4Á, 5 ml
DMF, 76 mg (1,02 mmol) N-hydroxyacetamidínu a 25 mg (1,02 mmol) NaH. Zmes sa mieša 15 minút a potom sa pridá 0,5 g (1,02 mmol) zlúčeniny z príkladu 34. Reakčná zmes sa 4 h zahrieva na 65 °C a potom sa filtruje cez kremelinu. Filtrát sa naleje do 100 ml vody, zrazenina sa filtruje, premyje postupne etanolom, vodou a éterom, z^íska sa 0,210 g (výťažok: 40 %) požadovanej zlúčeniny.
01-1699-03-Ce
154
TLC: CH2Cl2/MeOH SO:5 Rf = 0,50.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,3 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
4,40 (m,2H); 5,25 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,2H); 7,55 (m,3x4); 8,0 (d,2H); 8,3 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,2 (m,lH);
teplota topenia = 226,0 °C; HPLC: 98,6 %.
Príklad 106
Metyl-2-chlór-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a metyl-2-chlór-4-chlórmetylbenzoátu.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m, 3H) ; 7,60 (d,lH) ; 7,75 (d, 1H) ; 7,95 (s,lH); 8,3 (m, 1H) ; 8,70 (s,lH); 9,2 (m, 1H) ;
teplota topenia = 229,0 3C; HPLC: 98,8 %.
Príklad 107
2-Chlór-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 106 vodným roztokom metanolu a K2CO3.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,30-
DMSO Ή δ (ppm): 3,55 (s,3 H) ; 3,70 (s,3H); 4,40 (m,2H) ; 5,20
(s,2H); 6, 8 5 (m, 2H) ; 7,20 (m,3H); 7,60 (m,1H); 7,70 (m,i H) ;
7,95 (n, 13 ) ; 8,3 (m, 1 xH ); 8,60 (s,1H) ; 9,2 (m,lK); 13,2 ( s , 13Ϊ) ;
01-1699-03-Če
155 teplota topenia = 216,0 °C; HPLC: 96,5 %.
Príklad 108
4-Metoxybenzylamid 1-metyl-3-[4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)benzyl] - 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 5-(4-chlórmetylfenyl)-1-metyl-lH-tetrazolu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,40.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,10 (s,3H),
4,40 (m,2H); 5,20 (s,2H); 6,80 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (m,3H); 7,80 (m,2H); 8,2 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (s,lH);
teplota topenia = 143,0 °C; HPLC 100 %.
Príklad 109
4-Metoxybenzylamid 1-metyl-3-[4-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)benzyl]-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
156
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a 5-(4-chlórmetylfenyl)-2-metyl-2H-tetrazolu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
DMSO XH δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (m,5H); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,2H); 7,50 (m, 3H) ; 8,0 (m,2K); 8,3 (d, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,2 (m,lH);
teplota topenia = 226,0 °C; HPLC: 98,2 %.
Príklad 110
Metyl-2-metoxy-4 - [6- (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a metyl-4-brómmetyl-2-metoxybenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
CDC13 2H δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H); 3,85 (s,3H); 3,90 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,45 (m, 1H) ; 6,80 (d,2H); 7,05 (d,1H); 7,20 (m,4H); 7,7C (d,1H); 8,3 (d,lH); 8,50 (s,1H) ;
teplota topenia = 170,0 °C; HPLC: 98,6 %.
Príklad 111
2-Metoxy-4 -[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4 -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 110 pri použití K2CO3 v zmesi metanolu a vody. Po
01-1699-03-Če
157 okvslení reakčnej zmesi sa vzniknutá zrazenina oddelí filtráciou za získania požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (s;3H);
4,40 (s,2H); 5,15 (s,2H); 6,90 (m,3H); 7,10 (s,1H); 7,30 (m,2H); 7,60 (m,2H); 8,3 (m,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (m,lH); 12,5 (šs,1H);
teplota topenia = 189 °C; HPLC: 100,0 %.
Príklad 112
Metyl-2-hydroxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl) -l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Do miešaného roztoku 1 g (1,93 mmol) zlúčeniny z príkladu 111 v 15 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C po kvapkách pridá v inertnej atmosfére 7,7 ml (7,7 mmol) IM roztoku BC13 v dichlórmetáne. Po 15 min miešania pri 0 °C a 1 h pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje na ľad a extrahuje sa etylacetátom. Organická fáza sa vysuší a zahustí vo vákuu. Získaná zrazenina sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 99:1 za získania 0,460 g (výťažok: 47 %) požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
NMR: DMSO XH δ (ppm) : 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,85 (s, 3 H) ;
4,40 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,85 (m,4H); 7,25 (d,2H); 7,55
(d, 1H ); 7,70 (d,lH); 8,3 (m, 1H); 8,60 (s,1H); 9,2 (m,1H); 10,5
(s,1H) ;
teplota topenia = 205,0 °C; HPLC: 100,0 %.
01-1699-03-Ce
158
Príklad 113
2-Hydroxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dinydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 112 pri použití K2CO3 v zmesi metanolu a vody. Po okyslení reakčnej zmesi sa získaná zrazenina oddelí filtráciou za získania požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,50 (s, 3H) ; 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,15 (s,2H); 6,80 (m,4H); 7,25 (m,2K); 7,55 (m,1H); 7,70 (d,lH); 8,3 (m,lH); 8,60 (s,lH); 9,2 (m, 1H) ; 11,3 (šs,lH); 13,8 (s,lH);
teplota topenia = 262,0 °C; TLC: 98,2 %.
Príklad 114
Metyl-2-metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 zo zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a metyl-4-brómmety1-2-metylbenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 2,5 (s,3H); 3,50 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,40 (s,2H); 5,10 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,25 (m,4H); 7,50 (d,1H); 7,70 (d,1H); 8,2 (m, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,2 (s,1H);
teplota topenia = 167,0 °C; HPLC: 100,0 %.
01-1699-03-Če
159
Príklad 115
2-Metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 114 pôsobením najskôr K2CO3 v zmesi metanolu a vody a potom LiOH za varu počas 2 dní. Po okyslení reakčnej zmesi sa získaná zrazenina oddelí filtráciou za získania požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 2,5 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H),
4,40 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,80 (d,2H); 7,25-7,1 (m,4H); 7,55 (m,lH); 7,75 (m, 1H) ; 8,2 (d, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,2 (t,lH); 12,7 (s,1H);
teplota topenia == 179,0 °C; HPLC: 95,6 %.
Príklad 116 (Benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridín-4-metyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolínkarboxylovej kyseliny
Krok 1: metyl-2,4-dioxo-l-metyl-3-(pyridin-4-ylmetyl)-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 4 príkladu 15 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 2 príkladu 20.
Krok 2: 2,4-dioxo-l-metyl-3-(pyridin-4-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1.
01-1699-03-Ce
160
Krok 3: (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 1-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridín-4-metyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do miešaného roztoku 0,2 g (0,65 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 v 7 ml dichlórmetánu sa pridá 0,113 g (0,65 mmol) EDCI; 0,680 g (0,65 mmol) HOBT a 0,064 g (0,060 ml, 0,65 mmol) 3,4-metyléndioxybenzylamínu. Po 20 hodinách miešania pri teplote miestnosti a obvyklom spracovaní sa získa 0,140 g (výťažok: 48 %) požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H);
6,0 (s,2H); 6,80-6,95 (m,3H); 7,25-7,35 (m,2H); 7,55-7,60 (m,lH); 8,25-8,35 (m,1H); 8,45-8,50 (m,2H); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,1H) .
IČ spektrum: 3265, 1707, 1663, 1618, 1501, 1490, 1254, 1037, 92 5 cm'1;
teplota topenia = 161,7 °C; HPLC: 94,6 %.
Príklad 117
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolínkarboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 3 príkladu 116 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 2 príkladu 116 a
4-metoxybenzylamínu. Produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli, získa sa 0,280 g (výťažok 25 %) požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,70.
01-1699-03-Če
161
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,15 (s,2H); 6,80 (d,2H); 7,2-7,3 (m,4H); 7,55-7,60 (m,1H);
8,25-8,30 (m, 1H) ; 8,45 (d,2H); 8,60 (s,lH); 9,20 (m,1H).
IČ spektrum: 3231, 1706, 1657, 1625, 1505, 1324, 1248, 1039,
827 cm'1;
teplota topenia 180,7 °C; HPLC: 94,3 %.
Príklad 118
4-Hydroxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do miešaného roztoku 0,280 g (0,67 mmol) zlúčeniny z príkladu 117 v 20 ml dichlórmetánu sa pri 0 °C v inertnej atmosfére pridá roztok 1,7 g (0,63 ml, 6,7 mmol) BBr3 v 2 ml dichlórmetánu. Pc 20 min miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do nasýteného roztoku NaHCO3, dekantuje a extrahuje. Organická fáza sa vysuší a zahustí vo vákuu za získania 0,150 g (výťažok: 53,4 %) požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,70 (d,2H); 7,15 (d,2H); 7,3 (d,2H); 7,55-7,60 (m,lH); 8,30 (d,lH); 8,50 (d,2H); 8,65 (s,lH); 9,20 (m,lH); 9,30 (s,lH).
IČ spektrum: 3388, 1701, 1656, 1639, 1615, 1508, 1251, 830, 772, 751 cm'1;
teplota topenia = 137,7 °C; HPLC: 91,1 %.
01-1699-03-Ce
162
Príklad 119
Metyl-4 -[6-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2 , 4-dioxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetylj benzoát
Krok 1: benzyl-3-(4-metoxykarbonylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 1-5 až 2-5 prípravy B, v kroku 1-5 sa použije l-benzylester-3-metýlester 4-aminoizoftalovej kyseliny a metyl-4-aminometylbenzoát. Požadovaný produkt sa čistí varom v metanole.
TLC CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,65; HPLC: 97,0 %.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,8 (s, 3H) ; 5,10 (s 2H) ; 5,35 (s,2H);
7,20-7,80 (m,8H); 7,80-7,90 (m,2H); 8,20-8,30 (m,lH); 8,50 (s,1H); 11,90 (s,1H).
Krok 2: benzyl-3-(4-metoxykarbonylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 4 príkladu 15 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,65; HPLC: 97,0 %.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,60 (s, 3H) ; 3,80 (s,3H); 5,20 (s,2H);
5,35 (s,2H); 7,30-7,60 (m,8H); 7,80-7,90 (m,2H); 8,20-8,30 (m,lH); 8,60 (s,lH).
Krok 3: 3-(4-metoxykarbonylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Do miešaného roztoku 10,8 g (23,6 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 v 120 ml dichlórmetánu a 80 ml
01-1699-03-Če
163 metanolu sa pridá 3,2 g Pd/C. Reakčná zmes sa 1 h mieša v atmosfére vodíka pri teplote miestnosti a potom sa filtruje cez kremelinu. Filtrát sa zahustí vo vákuu za získania prvého podielu kryštálov. Nerozpustná časť sa trikrát extrahuje zmesou metanol/voda/nasýtený roztok NaHCO3. Organická fáza sa oddelí a okyslí na pH 1 koncentrovaným roztokom chlorovodíkovej kyseliny za získania druhého podielu požadovaného produktu. Obidva podiely sa potom spoja a vysušia vo vákuu za získania 6,9 g požadovaného produktu (výťažok: 79 %).
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H); 5,20 (s,2H);
7,40 (dd,2H); 7,60 (dd,IH); 7,90 (dd,2H); 8,30 (dd,IH); 8,60 (s,IH); 13,20 (šs,IH).
HPLC > 97,0 %.
Krok 4: metyl-4-[6-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 a 3-metoxybenzylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10
Rf = 0,70.
DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,80 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,80 (d, IH) ; 6,90 (m,2H);
7,45 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,85 (d,20); 8,25 (s,IH); 9,25 (t,IH).
(s,3H); 4,45
7,25 (m,IH);
(d,IH); 8,60
IČ spektrum: 3435, 2361, 1716, 1703, 1666, 1617, 1498, 1455,
1282, 1125, 839, 749 cm'1;
teplota topenia = 199,0 °C; HPLC 98,6 %.
C1-i 6 S3-03-Ce
164
Príklad 120
4- [6- (3-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa ziska hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 119 pri použití K2CO3 v zmesi metanolu a vody za varu počas 9 hodín. Po okyslení sa získaná zrazenina oddelí filtráciou za získania požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,40.
NMR: DMSO 1H δ (ppm) 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,20 (s,2H);
(d,2 H) ; 7,55
6,80 (d,lH); 6,90 (m,2H); 7,25 (d,lH); 7,85 (d,2H); 8,25 (d,1H);
(t,1H); 7,45
8,65 (s, 1H) ;
9,25 (t,lH); 12,85 (šs,lH).
IČ spektrum: 3395, 2345, 1719, 1647, 1616, 1501, 1310, 1238,
1052, 839, 781, 751 erb1;
teplota topenia = 279,0 °C; HPLC: 97,4 %.
Príklad 121
Metyl-4-[1-mety1-6-(4-metylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2, 4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 3 príkladu 119 a 4-metyltiobenzylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR: DMSO 2H δ (ppm): 2,45 (s,3H); 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,20 (s,2H); 7,20 (m,4H); 7,45 (d,2H); 7,55 (s,iH); 7,90 (d,2H); 8,25 (d,iH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH).
01-1699-03-Če
165
IČ spektrum: 3395, 1708, 1656, 1641, 1508, 1479, 1330, 1280,
1254 , 1117, 783, 749 cm'1;
teplota topenia 172 °C; HPLC: 99,2 %.
Príklad 122
4-[l-Metyl-6-(4-metylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 121 pri použití K2CO3 v zmesi metanolu a vody za varu počas 48 hodín. Po okyslení sa získaná zrazenina oddelí filtráciou za získania požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,35.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,45 (s,3H); 3,55 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,20 (s,2H); 7,25 (m,4H); 7,40 (d,2H); 7,55 (d, 1H) ; 7,85 (d,2H); 8,25 (d, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 9,25 (t, 1H) ; 12,85 (šs,
1H) .
IČ spektrum 1705, 1656, 1642, 1616, 1479, 1330, 1247, 1101,
1020, 760, 751 cm1;
teplota topenia = 171 °C; HPLC: 98,0 %.
Príklad 123
Mety1-4-[l-metyl-2,4-dioxo-6-(4-trifluórmetoxybenzyl-karbamoyl)-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 3 príkladu 119 a 4-trifluórmetoxybenzylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,35.
C1-1699-03-Ce
166
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,50 (d,2H);
5,20 (s,2H); 7,30 (d,2H); 7,35-7,50 (m,4H) ; 7,55 (d,lH); 7,90 (d,2(3); 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,30 (t,lH).
IČ spektrum: 1712, 1656, 1639, 1506, 1274, 1156, 1104, 751 cm“1;
teplota topenia = 212 °C; HPLC: 99,6 %.
Príklad 124
Metyl-4 - [6- ( 4-fluórbenzylkarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 a 4-fluórbenzylamínu.
TLC: ΟΗ2Ο12/ΜθΟΗ 90:5 Rf = 0,45.
NMR: DMSO :H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,20 (s,2H); 7,10-7,20 (m,2H); 7,30-7,40 (m,2H); 7,40-7,50 (d,2H); 7,55 (d, 1H) ; 7,85 (d,2H); 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lK);
9,25 (t,1H).
IČ spektrum: 1709, 1657, 1618, 1499, 1264, 769, 749, 716 cm’1;
teplota topenia = 198 °C; HPLC: 98,2 %.
Príklad 125
4-[6-(4-Fluórbenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v príklade 124.
01-1699-03-Če
167
TLC : CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = o, 25.
NMR: DMSO XH δ (ppm) : 3, 55 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,20 (s,2H) ;
7,10' -7,20 (m,2H) ; 7, 30-7, 40 (m,2H); 7,45 (d,2H); 7,55 (d,1H);
7, 90 (d,2H); 8, 2 5 (d, 1H ); 8,65 (s,1H); 9,25 (t,1H); 12,90
(šs,1H) .
IČ spektrum: 3661, 2765, 1710, 1649,1617, 1505, 1224, 829,
752 cm'1;
teplota topenia = 272 °C; HPLC: 98,0 %.
Príklad 126
Mety1-4-{6-[(benzofurazan-5-ylmetyl)-karbamoyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 3 príkladu 119 a C-benzofurazan-5-ylmetylamínu, ktorý sa získa z 5-brómmetylbenzofurazánu reakciou najskôr s diformylamidom sodným v acetonitrile pri 70 °C cez noc a potom 2 hodinovým varom s 5% roztokom HCl/etanol.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,70.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,65 (d,2H);
5,25 (s,2H); 7,45 (d,2H; I; 7,60 (d,2H); 7,90 (m,3H); 8,00
(d,lH); 8,30 (d,lH); 8,65 (s,1H); 9,40 (t,1H).
IČ spektrum: 3257, 1731, 1702, 1659, 1619, 1506, 1419, 1281,
1109, 877, 769, 751 cm’1;
teplota topenia = 234 °C; HPLC: 98,6 %.
01-1699-03-Ce
168
Príklad 127 — {6—[(Benzofurazan-5-ylmetyl)-karbamoyl]-l-metyl-2, 4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v príklade 126. Po okyslení sa zrazenina oddelí filtráciou.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,35.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,60 (d,2H); 5,20 ( s,2H);
7,40 (d,2H); 7, 60 (d,2H); 7,85 (d,3H); 8,00 (d,1H) ; 8,25
(d, 1H) ; 8,65 (s,1H) ; 9, 40 (t,1H); 12,9 (šs,1H) .
IČ spektrum: 3249, 1708, 1662, 1617, 1479, 1427, 1322, 1250,
1008, 879, 790, 754 cm’1;
teplota topenia = 276 °C; HPLC: 97,6 %.
Príklad 128
Metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Krok 1: 3-metylester 4-aminoizoftalovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 3 príkladu 119 pri použití l-benzylester-3-metylesteru 4-aminoizoftalovej kyseliny.
Krok 2: metylester 6-amino-N-(4-metoxybenzyl)izoftalámovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 a 4-metoxybenzylamínu.
01-1699-03-Če
169
Krok 3: metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 1-5 až 2-5 prípravy B pri použití v kroku 1-5 zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 a metyl-4-aminometylbenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,55.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,70 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,20 (m,3H); 7,45 (d,2H); 7,90 (d,2H); 8,15 (d,1H); 8,50 (s,lH); 9,15 (t,lH); 11,8 (s,lH).
IČ spektrum: 3265, 2935, 2553, 1719, 1665, 1637, 1514, 1459, 1275, 1105, 827, 751 cm'1;
teplota topenia == 287,5 °C; HPLC: 98,3 %.
Príklad 129
Metyl-4-[l-etyl-6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 4 príkladu 15 pri použití zlúčeniny získanej v príklade 128 a jódmetánu v DMF a K2CO3. Požadovaná zlúčenina kryštalizuje v zmesi dichlórmetán/éter.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,55.
NMR: DMSO JH δ (ppm) : 1,25 (t,3H); 3, 75 (s,3H) ; . 3,85 (s,3H) ;
4,20 (d,2H); 4,4 0 (d,2H); 5,25 (s,2H) ; 6,90 (d,2H) ; 7,25
(d,2 H) ; 7,45 (d,2H); 7,60 (d,1H); 7, 90 (d,2H); 8,25 (d,lH);
8,65 (s,1H); 9,20 (t,1H).
Ο 1-1699-C 3-Ce
170
IČ spektrum: 3403, 2361, 1708, 1659, 1646, 1615, 1508, 1273,
1251, 1113, 847, 758 cm'1;
teplota topenia = 190 °C; HPLC: 96,9 %.
Príklad 130
4-[l-Etyl-6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyi]benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou zlúčeniny z príkladu 112 pri použití K2CO3 v zmesi metanolu a vody za varu počas 3 hodín. Po okyslení reakčnej zmesi sa získaná zrazenina oddelí filtráciou za získania požadovaného produktu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,45.
NMR: DMSO ΣΗ δ (ppm): 1,25 (t,3H); 3,70 (s,3H); 4,20 (q,2H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (d,2H); 7,60 (d, IH) ; 7,85 (d,2H); 8,25 (d, IH) ; 8,65 (s,lH);
9,20 (t,IH); 12,85 (šs,IH).
IČ spektrum: 2361, 1708, 1655, 1616, 1501, 1466, 1322, 1250,
1177, 1032, 823, 754 cíť1;
teplota topenia = 160 °C; HPLC: 98,2 %.
Príklad 131 (Pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: metyl-3-(4-metoxybenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 4 príkladu 15 pri použití zlúčeniny získanej v kroku príkladu 16.
01-1699-03-Če
171
Krok 2: 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1.
Krok 3: (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa (0,160 g, výťažok: 63 %) postupom z kroku 3 príkladu 116 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 a 4-(aminometyl)pyridínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,70.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,5 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,80-6,90 (m,2H); 7,30-7,35 (m,4H); 7,55-7,60 (m,1H);
8,25-8,30 (m,lH); 8,38-8,42 (m,2H); 8,70 (s,lH); 9,35 (t,lH).
IČ spektrum: 3269, 1705, 1659, 1644, 1615, 1510, 1245, 1180,
42, 7 85 cm'1;
teplota topenia 213,9 °C; HPLC: 97,8 %.
Príklad 132 (Pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-hydroxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do miešaného roztoku 0,630 g (1,46 mmol) zlúčeniny z príkladu 131 v 50 ml dichlórmetánu sa v inertnej atmosfére pridá roztok 3,7 g (1,3 ml, 14,6 mmol) BBr3 v 5 ml dichlórmetánu. Po 1 h miešaní pri teplote miestnosti sa reakčná zmes ochladí a naleje sa do 100 ml nasýteného roztoku NaHCO3. Získaná zrazenina sa chromatograficky čistí na silikagéli pri
Gl-16S9-03-Če
172 elúcil gradientom metanolu v dichlórmetáne a potom sa zráža v dichlórmetáne za získania požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
NMR: DMSO 7H δ (ppm): 3,45 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,0 (s,2H); 6,60 (d,2H); 7,1 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,5 (d,1H); 8,20 (d,1H); 8,40 (d,2H); 8,60 (s,lH); 9,20 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3048, 1705, 1659, 1642, 1507, 1479, 1328,' 1244, 831 cm”1;
teplota topenia = 262,0 °C; HPLC: 94,8 %.
Príklad 133 (Pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1:(pyridin-4-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom príkladu 33 pri použití rovnakého substrátu a 4-pikolylamidu (pri amidácii) .
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,25.
NMR DlYSO 3Η δ (ppm): 3,45 (s,3H); 4,5 (d,2H); 7,3 (d,2H); 7,55 (d,1H) ; 8,25 (d, 1H) , 8,5 (d,2H); 8,6 (s,lH); 9,35 (t,lH); 11,7 (s,1H) .
IC spektrum: 3185, 1686, 1618, 1479, 1417, 1326, 782 cm”1;
teplota topenia = 292 °C HPLC: 96,4 %.
01-1699-03-Če
173
Krok 2: (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-( 4-kyanobenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 a α-bróm-p-tolunitrilu.
TLC: AcOEt Rf = 0,55.
NMR CDC13 1H δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,60 (d,2H); 5,30 (s,2H); 7,3 (m, 3H) ; 7,60 (s,4H); 8,40 (m, 1H) ; 8,45 (m,2H); 8,65 (m,LH); 8,80 (s,lH);
teplota topenia == 258 °C; HPLC 98,9 %.
Príklad 134 (Pyridin-4-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-(3-pyridin-4-ylalyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 133 a hydrochloridu 4-(3-chlórpropenyl)pyridínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,50 (m,2H); 4,80 (m,2H); 6,50 (m,1H); 6,65 (m,lH); 7,3 (m,2H); 7,40 (m,2H); 7,60 (d,LH) ; 8,25 (d,lH); 8,50 (m, 4H) ; 8,65 (s,lH); 9,35 (m, 1H) ;
teplota topenia 117 “C; HPLC: 99,5 %.
Príklad 135
Metyl-4-{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoát
01-1699-03-Ce
174
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 133 a metyl4 - (brónmetyl) benzoátu .
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,45.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,5 (d,2H);
5,20 (s,2H); 7,3 (m,2H); 7,45 (d,2H); 7,60 (d,lH); 7,90 (m,2H); 8,25 (d, 1H) ; 8,5 (m,2H); 8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH).
IČ spektrum 3265, 1718, 1704, 1663, 1641, 1318, 1289, 1113, 7 51 cm'1;
teplota topenia = 236 °C; HPLC: 97,5 %.
Príklad 136
-{1-Metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-yImety1)-karbamoyl]-1,4 -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl[benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v príklade 135. Príslušný hydrochlorid sa získa rozpustením zlúčeniny v horúcej zmesi izopropanol/0,IM HCl. Požadovaná zlúčenina sa čistí kryštalizáciou z acetonitrilu.
NMR: DMSO H (t,2H); 5,20
8,30 (d,1H);
δ (ppm): 2,4-4,40 (s,2H); 7,40 (d,2H)
8,70 (s,lH); 8,80 (m,lH); 3,60
7,60 (d,1H);
(d,lH); 9,65 (s,3H); 4,15
7,90 (m, 4H) , (t,lH); 12,9 (šs,ÍH) .
IČ spektrum:
3265, 1718, 1704,
1663, 1641, 1318,
1289, 1113, cm teplota topenia = 268 °C; HPLC: 97,9
01-1699-03-Če
175
Príklad 137
Metyl(4 -{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridín-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,, 4 - dihydr o- 2 H-chi nazol in-3 -ylmetyl} fenyl) acetát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 133 a metyl4 -(brómmetylfenyl)acetátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,45.
NMR: DMSO ΤΗ 8 (ppm): 3,50-3,60 (s,6H); 3,65 (s,2H); 4,5 (t,2H); 5,15 (s,2H); 7,20 (m,2H); 7,20-7,35 (m,4H); 7,55 (d,1H); 8,25 (d,lH); 8,5 (d,2H)-8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH).
IČ spektrum: 3298, 1736, 1707, 1663, 1631, 1505, 1473, 1320, 1157, 751 cm'1;
teplota topenia = 141 °C; HPLC: 96,4 %.
Príklad 138 (4-(l-Metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridín-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}fenyl)octová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v príklade 137. Príslušný hydrochlorid sa získa rozpustením zlúčeniny v horúcej zmesi izopropanol/0,IM HCl. Požadovaná zlúčenina sa čistí kryštalizáciou z acetonitrilu.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 2,50-5,50 (šs, HC1+OH); 3,45-3,60 (2s,5H); 4,70 (d,2H); 5,15 (s,2H); 7,15 (d,2H); 7,25 (d,2H);
7,55 (d,lH); 7,85 (d,2H); 8,30 (d,1H); 8,65 (s,lH); 8,75 (d,2H); 9,55 (t,1H).
01-1699-03-Ce
176
IČ spektrum: 3298, 1736, 1707, 1663, 1631, 1505, 1473, 1320,
1157, 7 51 cm1;
teplota topenia = 241 °C; HPLC: 97,5 %.
Príklad 139
Metyl-4-{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(1-oxypyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoát
Do miešanej suspenzie 0,500 g (1,10 mmol) zlúčeniny z príkladu 135 v 20 ml dichlórmetánu sa pri -20 °C pridá roztok 0,250 g (1,10 mmol) meta-chlórperbenzoovej kyseliny v 5 ml dichlórmetánu. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a nasýteným roztokom Na2CO3 a vody. a zahustí vo vákuu, zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie gradientom metanolu v dichlórmetáne. Produkt sa zráža v zmesi dichlórmetán/éter za získania 0,300 g (výťažok: 57 %) požadovanej zlúčeniny.
potom sa premyje postupne Organická fáza sa vysuší
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,28.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,25 (s,2H); 7,3 (d,2H); 7,45 (d,2H); 7,60 (d,lH); 7,90 (d,2H); 8,15 (d,2H); 3,30 (s,lH); 8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH).
IČ spektrum: 1705, 1655, 1617, 1478, 1283, 750, 711 cm x;
teplota topenia = 218 °C; HPLC: 99,1 %.
Príklad 140
4-{i-Mety1-2,4-dioxo-6-((1-oxypyridín-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoová kyselina
01-1699-03-Če
177
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy 13 pri použití zlúčeniny získanej v príklade 139.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,20 (s,2H);
7,30-7, 50 (m,4H); 7,60 (d, 1H) 7,85 (d,2H); 8,25 (d,2H); 8,30 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH); 12,9 (šs,lH).
IČ spektrum: 1702, 1655, 1617, 1479, 1245, 753 cm’1;
teplota topenia = 192 °C; HPLC: 98,4 %.
Príklad 141
Metyl{6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)-karbamoyl]-3-benzy1-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolia-l-yl}acetát
Uvedená zlúčenina sa získa alkyláciou zlúčeniny z príkladu 3 pri použití K2CO3 a metylbrómacetátu v DMF.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,70.
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,05 (s,2H); 5,15 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,85 (m,3H); 7,30 (m,5H); 7,55 (d,lH); 8,20 (d, 1H); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3282, 2361, 1736, 1669, 1632, 1464, 1370, 1236, 1040, 833, 776, 758 cm'1;
teplota topenia = 194,0 °C; HPLC: 97,6 %.
Príklad 142 [6—[(1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-3-benzyl-2,4-dioxo-3, 4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl}octová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v príklade 141.
01-1699-03-Če
178
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,70.
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 4,35 (d,2K); 4,90 (s,2H); 5,15 (s,2H); 5,95 (s,2H); 6,80 (m,3H); 7,30 (m,5H); 7,50 (d,lH); 8,20 (d,lH); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH); 13,25 (šs,lH).
IČ spektrum: 3346, 2935, 1709, 1668, 1612, 1499, 1467, 1305,
1250, 1117, 1036, 873 cm'1;
teplota topenia = 163,0 °C; HPLC 99,6 %.
Príklad 143
Metyl-4-{6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl[benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v príklade 37 a metyl-4-(brómmetyl) benzoát u.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,90 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,0 (s,2H); 6,80-6,95 (m,3H); 7,45 (d,2H); 7,60 (d,IH); 7,85 (d,2H); 8,30 (d,lH); 8,65 (s,iH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3418, 1713, 1666, 1657, 1617, 1497, 1477, 1280, 1252, 1038, 770, 749 cm’1;
teplota topenia = 233,5 °C; HPLC: 99,6 %.
Príklad 144 —{6 —[(1,S-Benzodioxol-S-ylmetyl)karbamoyl]-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetylíbenzoová kyselina
01-1699-03-Če
179
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny získanej v príklade 143.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,40.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H),
5,95 (s,2H); 6, 80-6,95 (m, 3H) ; 7,40 (d,2H); 7,60 (d, 1H) ; 7,85 (d,2H); 8,30 (d, 1H) ; 8,60 (s,lH); 9,20 (t, 1H) ; 12,85 (s,lH).
IČ spektrum: 3377, 3233, 1717, 1698, 1665, 1649, 1502, 1481,
1236, 7 51 cm1;
teplota topenia = 295,7 °C; HPLC: 97,9 %.
Príklad 145
4-Sulfamoylbenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 9 pri použití zlúčeniny získanej v príprave C a hydrátu hydrochloridu 4-(aminometyl)benzénsulfónamidu.
TLC: CH2C12/MEOH 90:10 Rf = 0,37.
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,15 (s,2H);
7,2-7,35 (m,7H); 7,50 (d,2H); 7,60 (d, 1H) ; 7,80 (d, 2H) ; 8,30 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,35 (t,lH).
IČ spektrum 3290, 1709, 1652, 1618, 1503, 1321, 1154, 702 cm'1;
teplota topenia = 266 °C; HPLC: 97,5 %.
Príklad 146 [3-(Pyridin-4-ylsulfanyl)propyl]amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochimazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1639-03-0°
180
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 9 pri použití zlúčeniny získanej v príprave C, 3-(pyrydin-4-ylsulfanyi)propylamínu a dichlórmetánu ako rozpúšťadla. 3- (Pyridm-4-ylsulfamyl) propylamín sa získa postupom opísaným
v publikácii Bioorg. Med. Chem. 1996, 4, 557-562.
TLC: CH2C12/Ms eOH 90:10 Rf = 0,70.
NMR: DMSO 2Η δ (ppm) : 1, 8-1,90 (m,2H); 3,1-3,20 (m,2H); 3,4-
3,50 (m,2H); 3,60 (s,3H); 5,20 (s,2H) ; 7,2-7,40 (m,7H); 7,50-
7,55 (m, 1H) ; 8,20 (d,lH) ; 8,30-8,40 (m,2H); 8,60(s,lH); 8, 80
(t,1H).
IČ spektrum: 3308, 1705, 1662,1636, 1578, 1509, 1447, 1321,
04, 712 cm'1;
teplota topenia = 130,7 °C; HPLC: 99,2 %.
Príklad 147 í 4-Morfolín-4-ylbutyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2 , 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 3 príkladu 116 pri použití zlúčeniny získanej v príprave C, 4-morfolin-4-ylbutylamínu a dichlórmetánu ako rozpúšťadla. 4-Morfolin-4-ylbutylamín sa získa postupom opísaným v J. Med. Chem. 1997, 40,
3915-3925.
TLC : CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
NMR: DMSO λΗ δ (ppm): 1,4- -1,60 (m,4H); 2,2-2,35 (m, 6H) ; 3, 20-
3,35 (m,2H); 3, 55 (s,3H); 3,5-3,60 (m, 4 H); 5,2 0 (s , 2H) ; 7,2-
7,35 (m, 5H) ; 7, 50 (d,lH); 8,20-8,25 (m,1H) ; 3,60 (s , 1H) ; 8, 70
(t,1H)
01-1699-03-Če
181
IČ spektrum: 3402, 2942, 1707, 1645, 1476, 1327, 1118, 763 cm'1;
teplota topenia = 170,6 °C; HPLC: 99,3 %.
Príklad 148 (l-Benzylpiperidin-4-yl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 9 pri použití zlúčeniny získanej v príprave C, 4-amino-l-benzylpiperidínu a dichlórmetánu ako rozpúšťadla. Požadovaná zlúčenina sa kryštalizuje zo zmesi dichlórmetánu a éteru.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 1,60 (m,2H); 1,75 (m,2H); 2,0 (t,2H); 2,8 (d,2H); 3,45 (s,2H); 3,55 (s,3H); 3,75 (m, 1H) ; 5,15 (s,2H);
7,30 (m,10H); 7,55 (d,lH); 8,20 (d,lH); 8,50 (d,lH); 8,60 (s,lH).
IČ spektrum: 3257, 2943, 2749, 1709, 1656, 1633, 1511, 1332,
1242, 1077, 829, 750 cm'1;
teplota topenia = 219,4 °C; HPLC: 98,6 %.
Príklad 149
4-Hydroxybenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do gulatej banky s ochranou proti vlhkosti sa v inertnej atmosfére predloží 1,9 g (4,4 mmol) zlúčeniny z príkladu 13 v 200 ml dichlórmetánu. Do miešaného roztoku sa po kvapkách pridá 4,2 mi (11,1 g, 44 mmol) BBr3 v 17 ml dichlórmetánu. Po
91-i699-03-Če
182 min pri teplote miestnosti sa reakčná zmes naleje do 500 ml nasýteného roztoku NaHCO3, extrahuje sa dichlórmetánom, vysuší sa a zahustí vo vákuu. Kryštalizácia surového produktu v zmesi metanol/éter poskytne 1,35 g (výťažok: 74 %) požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,55.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H);
6,7-6,75 (m,2H); 7,10-7,20 (m,2H); 7,2-7,40 (m,5H); 7,55 (d, 1H) ; 8,25 (d, 1H) ; 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH); 9,0-9,3 ( šs,1H) .
IČ spektrum: 3314, 1698, 1635, 1622, 1500, 1480, 1453, 1255,
826, 748 cm1;
teplota topenia = 191,8 °C; HPLC: 96,4 %.
Príklad 150
Etyl-(4-{ [(3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karbony1)amino]metyl}fenoxy)acetát
Do gulatej banky s ochranou proti vlhkosti sa v inertnej atmosfére predloží 0,45 g (1,08 mmol) zlúčeniny z príkladu 149 v 13,5 ml DMF. Do miešaného roztoku sa pridá 0,3 g K2CO3 (2,16 mmol) a 0,24 ml (2,016 mmol) etylbrómacetátu. Po i h pri 60 °C sa reakčná zmes zahustí vo vákuu, surový produkt sa premiestni do dichlórmetánu, premyje vodou, vysuší a zahustí
01-1699-03-Ce
183 vo vákuu za získania 0,410 g (výťažok 75,8 %) požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,70.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 1,2 (t,3H); 3,60 (s,3H); 4,15 (q,2H);
4,45 (d,2H); 4,80 (s,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,2-7,40 (m,7H); 7,5 (d,1H); 8,20 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3407, 1755, 1705, 1642, 1508, 1324, 1210, 750 cm1 ;
teplota topenia = 172,6 °C; HPLC: 97,8 %.
Príklad 151 (4-{[(3-Benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karbonyl)amino]metyl}fenoxy)octová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny z príkladu 150.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,70.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 4,65 (s,2H);
5,15 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,2-7,40 (m,7H) ; 7,55 (d,lH); 8,25 (d,lH); 8,65 (s,lH); 9,20 (t,lH); 12,95 (šs,lH).
IČ spektrum: 3407, 1755, 1705, 1642, 1508, 1324, 1210, 750 cm“1;
teplota topenia = 195,6 °C; HPLC 98,3 %.
Príklad 152
4-Dimetylkarbamoylmetoxybenzylamid 3-benzyl-l-metyi-2,4-dioxo-1,2, 3 , 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Če
184
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny z príkladu 151 a 2M roztoku dimetylamínu v TF.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,70.
NMR: DMSO δ (ppm): 2,80 (s,3H); 3,0 (s,3H); 3,55 (s,3H);
4,40 (d,2H); 4,80 (s,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,2-7,40 (m,7H) ; 7,50 (d, IH) ; 9,20 (d,IH); 8,65 (s,lH); 9,25 (t,l H).
IČ spektrum: 3276, 1704, 1659, 1635, 1499, 1317, 1240, 1066,
50 cm'1;
teplota topenia 152,7 °C; HPLC: 96,5 %.
Príklad 153 (3-Fenylalyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochina zol in- 6- karboxylové j kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 9 pri použití zlúčeniny z prípravy C a hydrochloridu 3-fenylalylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,10 (m,2H); 5,20 (s,2H); 6,35 (m,lH); 6,60 (m,IH) ; 7,20-7,35 (m,8H); 7,40 (m,2H) ; 7,55 (d,IH); 8,30 (d,IH); 8,70 (s,lH); 9,00 (m, IH);
teplota topenia = 193,0 “C; HPLC: 99,7 %.
Príklad 154
4-Kyanobenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochina zol í n- 6- karboxy love j kyseliny
01-1699-03-Če
185
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 9 pri použití zlúčeniny z prípravy C a 4-aminobenzylbenzonitrilu. Požadovaný produkt sa zráža zo zmesi dichlórmetán/éter.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,46.
NMR: DMSO ľH δ (ppm) 3,55 (s,3H); 4,60 (d,2H); 5,15 (s,2H); 7,20-7,40 (m,5H); 7,45-7,60 (m, 3H) ; 7,80 (d,2H); 8,25 (d,1H); 8,65 (s,1H); 9,40 (t,1H).
IČ spektrum: 3305, 2224, 1708, 1664, 1638, 1507, 1318, 751 cm'1;
teplota topenia - 245,0 °C; HPLC: 96,2 %.
Príklad 155
4-{[(3-Benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-β-karbonyl)amino]metyl}benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny z príkladu 11.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,30.
NMR: DMSO :Η δ (ppm): 3,55 (s,3H); 4,55 (d,2H); 5,15 (s,2H);
7,25 (m,5H); 7,40 (d,2H); 7,55 (d,1H); 7,90(d,2H); 8,25 (d,lH); 8,65 (S,1H); 9,30 (t,lH); 12,90 (šs,lH).
IČ spektrum: 3395, 1707, 1698, 1642, 1618, 1501, 1431, 1291,
1242, 938, 829, 759 cm'1;
teplota topenia - 228,5 °C; HPLC: 96,9 %.
01-1699-03-Če
186
Príklad 156
4-Dimetylkarbamoylbenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny z príkladu 155 a 2M roztoku dimetylamínu v TF.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,70.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,0 (m, 6H) ; 3,55 (s,3H); 4,55 (d,2H);
5,15 (s,2H); 7,30 (m, 9H) ; 7,60 (d, 1H) ; 8,30 (d,lH); 8,65 (s,1H) ; 9, 30 (t, 1H) .
IČ spektrum: 3249, 2361, 1705, 1657, 1609, 1504, 1452, 1254,
1069, 1020, 839, 750 cm'1;
teplota topenia = 194,7 °C; HPLC: 96,8 %.
Príklad 157
4-Metoxybenzylamid 3- (4-dimetylaminobenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z krokov 1-5 až 3-5 prípravy B pri použití (v kroku 1-5) 4-dimetylaminobenzylizokyanátu a potom postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku a 4-metoxybenzylamínu.
NMR: DMSO δ (ppm): 2,80 (s,6H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
4,95 (s,2H); 6,60 (d,2H); 6,85 (d,2H); 7,15-7,25 (m,5H); 8,10 (dd,1H); 8,50 (s,lH); 9,10 (t,1H); 11,7 (s,lH).
IČ spektrum: 3177, 1729, 1630, 1512, 1445, 1249,765 cm1;
teplota topenia = 267 °C; HPLC: 98,5 %.
01-1699-03-Če
187
Príklad 158
4-Metoxybenzylamid 3 - [4 - (N-metylsulfonylamino)-benzyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 97 pri použití zlúčeniny získanej v príklade 95 a 2,5 ekvivalentu metánsulfonylchloridu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,22.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm) 2,90 (s,3H)
4,40 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,30 (d,2H); 7,55 (s,lH)
9,2 (t,lH) ; 9,70 (s,lH) .
3,55 (s,3H); 3,70 (s,3H);
(d,2H); 7,10 (d,2H); 7,25
8,25 (d,lH); 8,60 (s,lH);
IČ spektrum: 1655, 1615, 1513, 1500, 1325, 1248, 1148 cm’1;
teplota topenia = 224 °C; HPLC: 98,8 %.
Príklad 159 t-Butyl-{5-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]pyridin-2-yl}karbamát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 34 a t-butyl(5-brómmetylpyridin-2-yl)karbamátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR DMSO XH δ (ppm): 1,45 (s,9H); 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,10 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,lH); 7,70 (m,2H); 8,25-8,30 (m,2H); 8,65 (s,lH); 9,2 (t,1H); 9,70 (s,1H).
01-1699-03-Če
188
IČ spektrum: 1711, 1654, 1614, 1508, 1478, 1302, 1243,
1159 cm1;
teplota topenia = 204 °C; HPLC: 99,3 %.
Príklad 160
4-Metoxybenzylamid 3- ( 6-aminopyridin-3-ylmetyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa deprotekciou zlúčeniny z príkladu 159 pri použití trifluóroctovej kyseliny v dichlórmetáne .
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,40.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,40 (d,2H);
4,95 (s,2H); 5,80 (šs,2H); 6,35 (d,1H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,40 (dd,1H); 7,50 (d,1H); 7,95 (s,lH); 8,25 (dd,1H); 8,60 (s,1H); 9,2 (t,1H).
IČ spektrum: 1704, 1648, 1615, 1509, 1477, 1245 cm1;
teplota topenia = 155 °C; HPLC: 99,5.
Príklad 161 (1, 3-Benzodioxol-5-ylmetyl)amid 1,3-dimetyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Me
-Ň^.0
Me
O
O
01-1599-03-Ce
189
Krok 1: 1, 3-dimetyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou etyl-1,3-dimetyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylátu v zmesi dioxán/voda (Heterocycles 1998, 48 (12), 25212528) v prítomnosti LiOH.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,10.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,30 (s,3H); 3,60 (s,3H); 8,70 (s,lH);
9,15 (s,1H); 13,5 (šs,1H).
Krok 2: (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amid 1,3-dimetyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu I pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 a piperonylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,90.
NMR: DMSO '‘Η δ (ppm): 3,35 (s,3H); 3,6 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6,0 (s,2H); (m,2H); 6,90 (s,lH); 8,80 (s,lH); 9,15 (s,lH); 9,30 (t,lH) .
IČ spektrum: 3227, 1705, 1663, 1632, 1608, 1498, 1299, 1250,
104 0, 7 94 cm'1;
teplota topenia 218,4 °C; HPLC: 94,6 %.
C1-1699-03-Ce
190
Príklad 162 (1,3-Benzodioxo1-5-ylmetyl)amid 1,3-dimetyl-2,4-dioxo-1, 2 , 3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: 1,3-dimetyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou metyl-1,3-dimetyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylátu (Heterocycles 1994, 37(1), 563-570) v zmesi dioxán/voda v prítomnosti LiOH.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,01.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,30 (s,3H); 3,60 (s,3H); 8,40 (s,lH);
9,00 (s,1H); 13,3 (šs,1H).
Krok 2: (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl) amid 1, 3-dimetyl-2,4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 a piperonylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,90.
4MR: DMSO ’ή δ (ppm): 3,35 (s,3H);
6,0 (s,2H); 6,80-6, 90 (m,2H); 6,95 (s,1K) ; 9,25 (t,1H).
NMR
6,0
3, 65 (s, 3H) ; 4,45 (d, 2H) ;
(s, 1H) ; 8,50 (s, 1H) ; 8, 95
IČ spektrum: 3379, 1713, 1662, 1478,
1253, 1238, 924 , 750 cm”1;
teplota topenia = 288,7 °C; HPLC: 96,3 %.
01-1695-03-Ce
191
Príklad 163 (1, 3-Benzodioxol-5-ylmetyi)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: N'-(l-Benzyl-3-metyl-2,6-dioxo-l,2,3, 6-tetrahydropyrimidin-4-yl)-N,N-dímetylformamidín
Zmes 0,56 g (2,5 mmol) 6-amino-3-benzyl-lH-pyrimidín-2,4-diónu (Tetrahedron Letters 1991, 32(45), 6534-6540) a 20 ml
DMF sa mieša v inertnej atmosfére. Potom sa pridá 1 ml (7,5 mmol) dimetylacetalu N, N'-dimetylformamidu a zmes sa 20 min zahrieva k varu. Po ochladení a zahustení vo vákuu sa zvyšok premiestni do dichlórmetánu a organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a zahustí vo vákuu na malý objem. Surový produkt sa zráža pridaním éteru. Po filtrácii sa získa 0,680 g (výťažok: 72,6 %) požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,80.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,0 (s,3H); 3,15 (s,3H); 3,30 (s,3H);
4,90 (s,2H); 5,20 (s,lH); 7,2-7,35 (m,5H); 8,10 (s,lH).
Krok 2: N'-(l-Benzyl-5-jód-3-metyl-2,6-dioxo-l, 2,3,6-tetrahydropyrimidin-4-yl)-N,N-dimetylformamidín
Do miešaného roztoku 0,68 g (2,38 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 v 24 ml bezvodého dichlórmetánu sa pridá 0,64 g (2,85 mmol) N-jódsukcínimidu. Po 30 min varu sa
01-1699-03-Če
192 reakčná zmes ochladí a organická fáza sa premyje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a zahustí vo vákuu. Surový produkt sa zráža v éteri za získania 0,680 g (výťažok: 69,3 %) požadovanej zlúčeniny.
NMR: CDC13 N δ (ppm): 3,05 (s,3H); 3,15 (s,3H); 3,40 (s,3H);
5,20 (s,2H); 7,2-7,30 (m,3H); 7,5-7,55 (m,2H); 7,7 (s,lH);
teplota topenia = 186,3 °C.
Krok 3: etylester 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Do miešaného roztoku 0,68 g (1,65 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 v 45 ml bezvodého DMF sa postupne pridá 18 mg Pd(OAC)2, 8 mg Cul, 330 mg K2CO3 a 0,22 ml etylakrylátu. Po 30 min varu sa reakčná zmes zahustí vo vákuu. Zvyšok sa premiestni do dichlórmetánu, organická fáza sa filtruje, dvakrát sa premyje vodou, vysuší sa nad Na2SO4 a potom zahustí vo vákuu. Surový produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 97:3 a potom sa kryštalizuje z éteru za získania 0,320 9 (výťažok: 57 %) požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 97,5/2,5 Rf = 0,50.
NMR: CDCI3 N δ (ppm): 1,40 (t,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (q,2H);
5,30 (s,2H); 7,2-7,30 (m,3H); 7,5-7,55 (m,2H); 9,0 (s,lH); 9,2 (s,1H) .
Krok 4: 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyridoC2,3-d]pyrimidín-6-karboxylová kyselina
01-1699-03-Ce
193
Uvedená zlúčenina sa získa hydrolýzou zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 v zmesi dioxán/voda v prítomnosti LiOH.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,10.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 5,20 (s,2H); 7,2-7,40 (m,5H); 8,75 (s,lH) ; 9,2 (s,lH); 13,5 (šs,lH).
HPLC = 100 %.
Krok 5: (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 4 a piperonylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,60.
NMR: DMSO *H δ (ppm): 3,60 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,2 (s,2H);
5,95 (s,2H); 6,75-6,95 (m,3H); 7,2-7,40 (m,5H); 8,85 (s,lH);
9,2 (s,lH) ; 9,25 (t,lH) .
IČ spektrum: 3271, 1709, 1665, 1630, 1614, 1488, 1248, 1042,
937, 7 95 cm'1;
teplota topenia = 174,9 °C; HPLC: 97,5 %.
Príklad 164
4-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Krok 1: l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylová kyselina
01-16 9 9-0 3-Ce
194
Roztok 1,3 g (4,17 mmol) zlúčeniny získanej v kroku 4 príkladu 163 a 3,1 g (23 mmol) A1C13 v 44 ml benzénu sa 2 hodiny mieša pri teplote miestnosti. Potom sa pridá zmes voda/lad, reakčná zmes sa extrahuje postupne etylacetátom a dichlórmetánom, vodná vrstva sa okyslí na pH 1 pridaním koncentrovanej HCl. Získaná zrazenina sa oddelí filtráciou a premyje 10 ml metanolu a 10 ml dichlórmetánu za získania požadovanej zlúčeniny (výťažok: 62,9 %).
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,50 (s,3H) ; 8,60 (s,lH); 9,10 (s,lH);
11,9 (šs,1H); 13,5 (šs,1H).
HPLC = 100 %.
Krok 2: 4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 a 4-metoxybenzylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,45.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,50 (s,3H); 3,7 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6,85-6, 95 (m,2H); 7,25-7,30 (m,2H); 8,80 (s,lH); 9,15 (s,lH); 9,30 (t,1H); 11,85 (šs,1H).
HPLC = 92 %.
Krok 3: metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-pvrido[2,3-d]pyrimidín-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 a metyl-4-(brómmetyl)benzoátu . Po zrážaní v éteri sa získa 0,41 g (výťažok: 71,1 %) požadovanej zlúčeniny.
01-1599-03-Ce
195
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,90.
NMR: DMSO XK δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H); 3,90 (s,3H);
4,45 (d,2H); 5,2 (s,2H); 6,90 (dd, 2H) ; 7,30 (dd,2H); 7,50 (dd,2H); 7,90 (dd,9H); 8,90 (s,lH); 9,20 (s,lH); 9,30 (t, 1H) .
HPLC = 96,8 %.
Krok 4: 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 35 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,45 (d,2H); 7,90 (d,2H); 8,85 (s,1H); 9,20 (s,lH); 9,30 (t,lH); 12,90 (šs,lH).
IČ spektrum: 3292, 1718, 1695, 1667, 1633, 1609, 1497, 1301, 1242, 797 cm'1;
teplota topenia = 229,5 °C; HPLC: 93,6 %.
Príklad 165
4-Metoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa (0,11 g; výťažok 68,4 %) postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 2 príkladu 164 a 4-(brómmetyl)benzonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,70.
01-1699-03-Če
196
NMR DMSO 4Η δ (ppm
5,20 (S,2H); 6,90
3,60 (s,3K); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
(d,2H); 7,30 (d,2H); 7,55 (d,2H); 7,80
9, 20 (s,1H) ; 9,30 (t,1H) .
IČ spektrum: 3230, 2230, 1710, 1673, 1635, 1609, 1494, 1303,
1252, 794 cm-1;
teplota topenia = 197 °C; HPLC: 97,2 %.
Príklad 166
4-Metoxybenzylamid 3-(4-fluórbenzy1)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 2 príkladu 164 a 4-fluórbenzylbromidu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,70.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H);
5,10 (s,2H); 6,8-6,90 (m,2H); 7,1-7,2 (m,2H); 7,25-7,35 (m,2H); 7,4-7,50 (m,2H); 8,85 (s,lH); 9,15 (s,lH); 9,30 (t,1H) .
IČ spektrum: 3260, 1709, 1664, 1616, 1497, 1245, 1221, 1035,
96 cm'1;
teplota topenia = 211,5 °C; HPLC: 98,3 %.
Príklad 167 (1, 3-Benzodioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
197
Krok 1: l-benzyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín-4-karbaldehyd
Roztok 9,5 g (43,9 mmol) 3-benzyl-6-metyl-lH-pyrimidín-2,4-diónu (Synthetic Communications 1991, 2181-2188) a 129 ml chladnej octovej kyseliny sa mieša 5 min a potom sa pridá 5,75 g SeO2- Reakčná zmes sa 2,5 h zahrieva k varu, potom sa filtruje a zahusti vo vákuu. Zvyšok sa premiestni do dichlórmetánu, nerozpustné častice sa oddelia a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 90:5, získa sa 4,0 g požadovanej zlúčeniny (výťažok: 39,5 %).
NMR: CDCla XH δ (ppm): 5,20 (s,2H); 6,30 (s,lH); 7,2-7,30 (m,3H); 7,40-7,50 (m,2H); 9,0 (šs,lH); 9,60 (s,lH).
Krok 2: dimetylhydrazón l-benzyl-2,6-dioxo-l,2,3,6-tetrahydropyrimidín-4-karbaldehydu
Do miešaného roztoku 3,6 g (15,6 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 v 80 mi bezvodého DMF sa pridá 1,2 ml (0,94 g, 15,6 mmol·) dimetylhydrazínu. Po 1 h miešaní pri teplote miestnosti sa rozpúšťadlo odstráni vo vákuu a zvyšok sa premiestni do dichlórmetánu. Organická vrstva sa premyje, vysuší nad Na2SO4 a zahustí. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 97:3, získa sa 2,5 g (výťažok: 59 %) požadovanej zlúčeniny.
01-1693-03-Čs
198
NMR: CDCI3 2Η δ (ppm) 3,10 (s,6H); 5,10 (s,2H); 5,55 (s,lH);
6,50 (s,lH); 7,2-7,30 (m,3H); 7,40-7,50 (m,2H); 8,50 (šs,lH).
Krok 3: dimetylhydrazón l-benzyl-2,6-dioxo-3-metyl-1,2,3,6-tetrahydropyrimidín-4-karbaldehydu
Do miešaného roztoku 2,3 g (8,45 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 v 58 ml bezvodého DMF sa pridá 2,3 ml (2,0 g, 1,69 mmol) acetalu N,N'-dimetylformamidu. Reakčná zmes sa 10 min zahrieva na 100 °C a potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa premiestni do dichlórmetánu pridaním éteru za získania 1,75 g požadovanej zlúčeniny.
a produkt sa zráža (výťažok: 72,3 %)
NMR: CDCI3 1H δ (ppm) 3,20 (s,6H); 3,50 (s,3H); 5,15 (s,2H);
6,10 (s, 1H); 6,60 (s,lH); 7,2-7,30 (m,3H); 7,40-7,50 (m,2H).
Krok 4: metyl-l-benzyl-2,6-dioxo-3-metyl-l,2 , 3, 6-tetrahydropyrimidín-4-(dimetylhydrazón karbaldehydu)-5-karboxylát
Do miešaného roztoku 1,7 g (5,94 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 v 61 ml bezvodého acetonitrilu sa postupne pridá 1,68 g (7,1 mmol) Pd(OAc)2 a 0,613 g (7,1 mmol) metylakrylátu. Po 20 min miešaní za varu sa reakčná zmes rozdelí filtráciou a filtrát sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa chromatograficky čistí na silikagéli za elúcie zmesou dichlórmetán/metanol 97:3 za získania 1,40 g (výťažok 63,6 %) požadovanej zlúčeniny.
NMR: CDCI3 '‘'H δ (ppm): 3,20 (s,6H); 3,55 (s,3H); 3,75 (s,3H);
5,20 (s,2H); 6,7C (s,lH); 7,1-7,76 (m,7H).
Krok 5: metylester 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrcoyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
199
Roztok 1,4 g (3,78 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 4, 18 ml chlórbenzénu a 3,6 ml octovej kyseliny sa 3 h mieša za varu, potom sa zahustí vo vákuu, získa sa 1,4 g zrazeniny. Požadovaná zlúčenina (0,76 g; výťažok: 62 %) sa získa rekryštalizáciou surového produktu v 120 ml etylacetátu.
NMR: CDC13 δ (ppm): 3,70 (s,3H); 4,0 (s,3H); 5,30 (s,2H);
7,2-7,35 (m,3H); 7,45-7,55 (m,2H); 8,80 (s,lH); 8,85 (s,lH).
Krok 6: 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylová kyselina
Zmes 0,76 g (2,34 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 5, 7,6 ml metanolu, 7,6 ml vody a 0,646 g (4,67 mmol) K2CO3 sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa 5 min zahrieva k varu. Po ochladení sa pridá voda, zmes sa okyslí na pH 1 a vzniknutá zrazenina sa rozpustí v zmesi metanol/dichlórmetán. Organická vrstva sa premyje vodou, a zahustí vo vákuu.
získania
Zvyšok sa zráža v zmesi 0,54 g (výťažok: 74 %) vysusi sa dichlórmetán/éter za požadovanej zlúčeniny.
NMR: DMSO 1H δ (ppm) 3,60 (s,3H); 5,20 (s,2H); 7,2-7,40 (m,5H);
8,50 (s,lH); 9,0 (s,lH); 13,3 (ŠS,1H);
teplota topenia = 240 °C; HPLC = 100 %.
Krok 7: (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 6 a piperonvlamí nu.
01-1699-03 -Če
200
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,60.
NMR: DMSO 1H δ (ppm): 3,65 (s,3H); 4,40 (d,2H); 5,15 (s,2H);
5,95 (s,2H); 6,75-6,85 (m,2H); 6,90 (s,lH); 7,2-7,40 (m,5H);
8,45 (s,lH); 8,90 (s,lH); 9,25 (t,lH).
IČ spektrum: 3387, 1716, 1662, 14875, 1442, 1250, 1239, 1040,
99 cm-1;
teplota topenia = 197,5 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 168
Metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidín-3-ylmetyl]benzoát
Krok 1: l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylová kyselina
Zlúčenina získaná v kroku 6 príkladu 167 (3,3 g; 10,6 mmol) sa nechá reagovať postupom opísaným v kroku 1 príkladu 164 za získania 2,0 g (výťažok: 85,3 %) požadovanej zlúčeniny.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 8,40 (s,lH), 8,95 (s,lH);
12,0 (s,1H); 12,90 (šs,1H).
HPLC = 100 %.
Krok 2: 4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydr opyri do [3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa (výťažok: 78 %) postupom zpríkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 a 4-metoxybenzylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,50.
01-1699-03-Če
201
NMR: DMSO δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,40 (d,2H);
6,85 (dd,2H); 7,25 (dd,2H); 8,40 (s,lH); 8,85 (s,lH); 9,20 (t,1H); 12,0 (s,1H).
HPLC = 99 %.
Krok 3: metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l , 4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa (0,2 g; výťažok 77 %) postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 a metyl-4-(brómmetyl)benzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,80.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,70 (s,3H); 3,85 (s,3H);
4,50 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (d,2H); 7,20 (d,2H); 7,50 (d,2H); 7,90 (d,2H); 8,5 (s,lH); 8,90 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3396, 1719, 1661, 1439, 1279, 1250, 1110, 753 cm'1 ;
teplota topenia 211,1 ’C; HPLC: 99,5 %.
Príklad 169 t-Butyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido [3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa (výťažok: 80,4 %) postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 2 príkladu 168 a t-butyl-4-brómmetylbenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,80.
01-1699-03-Če
202
NMR: DMSO ΜΗ δ (ppm) : 1,50 (s,9H); 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H);
4,40 (d,2H); 5,20 (s,2H); 6,85 (dd,2H); 7,25 (dd,2H); 7,45 (dd,2H); 7,85 (dd,2H); 8,50 (s,lH); 8,90 (s,lH); 9,2 (t,lH).
HPLC = 98 %.
Príklad 170
-[6-(3-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Krok 1: 3-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa (výťažok: 62,4 %) postupom z príkladu 1 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 168 a 3-metoxybenzylamínu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,50.
NMR: DMSO :Η δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,50 (d,2H); 6,75-6,95 (m, 3H) ; 7,20-7,30 (m, 1H) ; 8,40 (s,lH); 8,85 (s,lH); 9,25 (t,1H); 12,0 (s,1H).
HPLC = 98 %.
Krok 2: t-butyl-4-[6-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetylbenzoát
Uvedená zlúčenina sa získa (výťažok: 80,4 %) postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 a t-butyl-4-(brómmetyl)benzoátu.
TLC: CH2Ci2/MeOH 90:5 Rf = 0,80.
NMR: DMSO \H δ (ppm): 1,50 (s,9H); 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H);
4,50 (d,2H); 5,20 (s,22); 6,80-6,95 (m,3H); 7,20-7,30 (m,lH);
01-1699-03-Ce
2C3
7,5 (dd,2H); 7,85 (dd,2H); 8,50 (s,lH); 8,95 (s,lH); 9,3 (t,1H) .
HPLC = 93,6 %.
Krok 3: 4-[6-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidín-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkl-adu 169 pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,60.
NMR: DMSO ΤΗ δ (ppm): 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,50 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,75-6,80 (s,lH); 6,90 (s,2H); 7,20-7,25 (m,1H);
7,45 (d,2H); 7,85 (d,2H); 8,5 (s,lH); 8,90 (s,lH); 9,30 (t,1H); 12,95 (šs,1H).
IČ spektrum: 3378, 1712, 1660, 1600,1439, 1266, 1056, 790 cm'1;
teplota topenia = 208,1 °C; HPLC: 96,6 %.
Príklad 171
4-Metoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití zlúčeniny získanej v kroku 2 príkladu 168 a (4-brómmetyl)benzonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,80.
01-1699-03-Če
204
NMR: DMSO λΗ δ (ppm): 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H);
5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,55 (d,2H); 7,80 (d,2H); 8,5 (s,lH); 8,95 (s,lH); 9,20 (t,lH).
IČ spektrum: 3391, 2298, 1716, 1662, 1443,1331, 1251, 789 cm’1;
teplota topenia = 230 °C; HPLC: 98,8 %.
Príklad 172
3-Benzyl-l-metyl-6-(3-fenylpropionyl)-lH-chinazolín-2,4-dión
Zlúčenina z prípravy C reaguje s SOC12 v TF za získania svojho chloridu, ktorý reaguje s fenetylmagnéziumbromidom a Cul v prítomnosti TF. Po obvyklom spracovaní sa získa požadovaná zlúčenina.
NMR: CDC13 δ (ppm): 3,0 (m,2H); 3,30 (m,2H); 3,60 (s,3H);
5,25 (s,2H); 7,10-7,35 (m,9H); 7,56 (m,2H); 8,3 (m,lH); 8,80 (s,1H);
teplota topenia = 155 °C; HPLC: 98,0 %.
Príklad 173 (E)-3-Pyridin-4-ylalylester 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
NMR CDCL3 δ (ppm) 3,60 (s,3H); 5,0 (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,56,7 (m,2H); 7,15-7,35 (m,6H); 7,55 (m, 2H) ; 8,40 (m,lH); 8,60 (m,2H); 9,0 (s,1H).
teplota topenia 147 °C; HPLC 97,5 %.
Príklad 174
01-1699-03-Ce
205 (E) -3-Pyridin-3-ylallylester 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
NMR CDC13 ČH δ (ppm) : 3, 60 (s,3H); 5,0 (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,5
(m,1H) ; 6,8 (d,lH); 7,30 (m, 5H) ; 7,60 (m,2H); 7,7 (d,lH); 8,40
(d,1H); 8,55 (m,1H); 8,70 (s,lH); 9,0 (s,lH).
teplota topenia = 184 °C; HPLC: 99,6 % •
Príklad 175
3- Benzyl-l-metyl-6-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)acetyl]-1H-chinazoiín-2,4-dión
TLC: CH2Cl2/MeOH 98:2 Rf = 0,20.
NMR: CDC13 δ (ppm): 3,65 (s,3H); 4,45 (s,2H); 5,25 (s,2H);
7,18 (d,2H); 7,20-7,35 (m,4H); 7,50 (d,2H); 8,3 (d,lH); 8,40 (d,2H); 8,80 (s,1H).
IČ spektrum: 1706, 1693, 1657, 1610, 1574, 1508, 1480, 1448, 1428, 1321, 1307, 1206, 1093, 831, 810, 782, 703 cm1;
teplota topenia = 187 °C; HPLC: 98,0 %.
Príklad 176
4- Metoxybenzylamid 3- (4-aminometylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa katalytickou hydrogenáciou zlúčeniny z príkladu 60 pri použití Raney-Ni a NH3 v metanole.
TLC: CH2Cl2/MeOH/NH4OH 90:10:1 Rf = 0,25.
01-1699-03-Če
206
NMR: CDC13 δ (ppm): 1,45-1,70 (m,2H); 3,6 (s,3H); 3,8 (m,5H); 4,55 (d,2H); 5,22 (s,2H); 6,74 (m, 1H) ; 6,86 (d,2H);
7,2-7,30 (m,5H); 7,44 (d,2H); 8,28 (d,1H); 8,48 (s,lK).
IČ spektrum: 3370, 1702, 1655, 1640, 1617, 1542, 1508, 1477,
1324, 1303, 1247, 1173, 1032, 829, 786, 756 cm'1;
teplota topenia = 187 °C; HPLC: 98,4 %.
Príklad 177
4-Metoxybenzylamid 3-(2'-kyanobifenyl-4-ylmetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití 2-(4-brómmetylfenyl)benzonitrilu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 98,5:1,5 Rf = 0,20.
NMR: CDCI3 1H δ (ppm): 3,65 (s,3H); 3,80 (s,3H); 4,55 (d,2H);
5,30 (s,2H); 6,55-6,65 (m, 1H) ; 6,25 (d,2H); 7,2-7,30 (m,3H) ;
7,35-7,50 (m,4H); 7,55-7,65 (m,3H); 7,75 (d,lH); 8,25-8,35 (m,1H); 8,45 (s,1H).
IČ spektrum: 1702, 1661, 1629, 1508, 1478, 1332, 1242, 1036,
33, 7 66 cm’1;
teplota topenia = 200 °C; HPLC: 99,8 %.
Príklad 178
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[2(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití 5-[(4-brómnetyl)bifenyl]tecrazolu.
01-1699-03-Ce
207
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,50.
NMR: DMSO ΟΗ δ (ppm): 3,55 (s, 3H) ; 3,75 (s,3H) 4,40 (d,2H);
5,15 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,05 (d,2H); 7,25 (d,4H); 7,45-7,70 (m,6H); 8,30 (d,lH), 8,6 (s,lH); 9,25 (m, 1H) .
IČ spektrum: 2943, 1702, 1656, 1618, 1510, 1477, 1450, 1323,
1302, 1247, 1032, 829, 814, 782, 757 cm-1;
HPLC: 99,6 %.
Príklad 179
Metyl-4'-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]-bifenyl-2-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití metyl-4-(brómmetylfenyl)benzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 97:3 Rf = 0,30.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,61 (s,3H); 3,62 (s,3H); 3,80 (s,3H);
4,55 (d,2H); 5,30 (s,2H); 6,65 (t,lH); 6,85(d,214); 7,2-7,30 (m,6H); 7,35-7,40 (m,lH); 7,45-7,55 (m,3H); 7,80 (d,1H); 8,27 (d,lH); 8,47 (s,1H).
IČ spektrum: 1707, 1668, 1656, 1638, 1616, 1509, 1478, 1330,
1294, 1248, 1089, 765, 754 cm'1;
teplota topenia = 172 °C; HPLC: 99,7 %.
Príklad 180
4'-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]-bifenyl-2-karboxylová kyselina
01-1699-03-Če
208
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny z príkladu 179.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,40.
NMR: DMSO ΧΗ δ (ppm): 3,57 (s,3H); 3,72 (s,3H); 4,42 (d,2H);
5,20 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,2 5-7,4 5 (m, 8H) ; 7,50-7,60 (m,2H);
7,70 (d,1H); 8,26 (d,1H); 8,60 (s,lH); 9,17-9,27 (m,1H); 12,513,2 (m,1H).
IČ spektrum: 1698, 1668, 1655, 1639, 1612, 1508, 1479, 1330,
1304 , 1248, 765, 754 cm'1;
teplota topenia = 175 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 181
Etyl-2-fluór-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2 príkladu 34 pri použití metyl-4-(brómmetyl)-2-fluórbenzoátu.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
NMR: CDC13 δ (ppm): 1,30 (t,3H); 3,60 (s,3H); 3,80 (s,3H);
4,35 (q,2H); 4,60 (m,2H); 5,30 (s,2H); 6,55 (m,1H) ; 6,90 (m,2H); 7,30 (m,5H); 7,90 (m,1H); 8,30 (m,1H); 8,50 (s,lH);
teplota topenia = 156 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 182
2-Fluór-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
01-1699-03-Ce
209
Uvedená zlúčenina sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B pri použití zlúčeniny z príkladu 181.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,20.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,60 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,40 (m,2H); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,30 (m, 4H) ; 7,60 (d, 1H) ; 7,80 (m,lH); 8,30 (m,lH); 8,70 (s,lH); 9,2 (s,lH); 13,2 (s,lH);
teplota topenia = 160 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 183
2-Dimetylaminoetylester 2-metoxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl ) - l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl ] benzoove j kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,20.
NMR: CDC13 δ (ppm) 2,3 (s,6H); 2,60 (m,2H); 3,60 (s, 3H) ;
3,75 (s,3H); 3,85 (s,3H); 4,35 (m,2H); 4,55 (m,2H); 5,25 (s,2H); 6,50 (m, 1H) ; 6,80 (m,2H); 7,10 (d,lH); 7,25 (m,4H); 7,70 (d,lH); 8,25 (m,1H); 8,5 (s,lH);
teplota topenia = 130 °C; HPLC: 97,3 %.
Príklad 184
2-Dimetylaminoetylester 4 — [6 — (4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]-2-metylbenzoovej kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,60.
NMR: CDCI3 XH δ (ppm) 2,3 (s,6H); 2,55 (s,3H); 2,70 (m,2H); 3,60 (s, 3H) ; 3,80 (s,3H); 4,40 (m,2H); 4,60 (m,2H); 5,20
01-1699-03-Če
210 (s,2H); 6,60 (s,lH); 6,80 (m,2H); 7,30 (m,5H); 7,80(m,lH);
8,30 (m,1H); 8,5 (s,lH);
teplota topenia = 146 °C; HPLC: 99 %.
Príklad 185
4-Metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dihydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6- karboxylovej kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf = 0,30.
NMR: DMSO ΣΗ δ (ppm) 3,2 (m, 1H);
4,40 (d,2R); 5,20 (s,2H); 6,90 (m,2H); 7,55 (m, 1H) ; 7,70 (m,2H)
3,55 (s, 3H); 3,70 ( s, 3 H) ;
(m,2H); 7,25 (m,2H); 7,40
8,30 (m,lH); 8,60 (s,lH);
9,2 (m,1H);
teplota topenia = 305 °C; HPLC: 100 %.
Príklad 186 {4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylfenyl}octová kyselina
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:10 Rf=0,35.
NMR: DMSO 1H δ (ppm) 3,50 (m,5H); 3,70 (s,3H); 4,40 (d,2H); 6,80 (d,2H); 7,20 (m,4H); 7,40 (d,2H); 7,60 (d,1H); 8,30 (d, 1H) ; 8,60 (s, 1H) ; 9,2 (t, 1H) .
IČ spektrum = 1717, 1645, 1619, 1501, 1298, 1240, 823, 750 cm’1;
HPLC: 100 %.
01-1699-03-Ce
211
Príklad 187 (1, 3-Benzodioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-3-(1-naftalen-l-yletyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,58.
NMR: DMSO XH δ (ppm) 2,0 (d,3H); 3,45 (s, 3H) ; 4,40 (d,2H); S,00 (s,2H); 6,80-6, 95 (m,4H); 7,4-7,50 (m,3H); 7,55 (t,1H); 7,85-8,0 (m,4H); 8,20 (d,lH); 8,6 (s,lH); 9,15 (t,lH).
IČ spektrum: 1656, 1618, 1503, 1440, 1254, 1040, 777, 754 cm'1;
teplota topenia = 157 °C; HPLC: 96,2 %.
Príklad 188
4-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
Do miešaného roztoku 0,5 g (0,9 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 169 v 50 ml dichlórmetánu sa pridá 5 ml trifluóroctová kyselina. Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa pridá 60 ml éteru. Produkt kryštalizuje a po filtrácii sa získa 0,44 g (výťažok: 100 %) požadovanej zlúčeniny.
TLC: CH2Cl2/MeOH 90:5 Rf = 0,60.
NMR: DMSO XH δ (ppm): 3,65 (s,3H); 3,75 (s,3H); 4,45 (d,2H); 5,25 (s,2H); 6,90 (d,2H); 7,25 (d,2H); 7,50 (d,2H); 7,90 (d,2H); 8,5 (s,lH); 8,95 (s,lH); 9,20 (tlH) , 12,85 (šs,lH).
IČ spektrum: 3388, 1715, 1662, 1475, 1442, 1247, 791 cm'1;
teplota topenia = 264,4 °C; HPLC: 98,9 %.
01-1699-03-Če
212
Príklad 189 (Pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-i,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
K zmesi 0,5 g (1,5 mmol) zlúčeniny z prípravy D a dimetylformamidu (10 ml) sa pridá 0,38 g EDAC.HC1 (1,9 mmol), 0,27 g HOBT (1,9 mmol) a potom 0,21 g 4-pyridylbenzylamínu (1,9 mmol) . Zmes sa mieša 48 hodín pri teplote miestnosti a potom sa pridá voda (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (4 x 20 ml) a potom sa vysušia MgSO4. Kryštalizáciou z horúceho etylacetátu sa získa 0,13 g (výťažok: 20 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 419,2 [M]+.
CHN analýza: vyrátané C 66,02; H 4,58; N 13,39; zistené C 65,73; H 4,47; N 13,36.
Príklad 190 (2-Metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,10 g; výťažok: 17 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití 2-metoxy-4-pyridylbenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 449,2 [M]+
CHN analýza: C24H21FN4O4.0 , 1H2O vyrátané (%): C N 12,44; zistené (%): C 63,66; H 5,07; N 12,16.
64,02; H 4,75;
01-1699-03-Ce
213
Príklad 191 (Pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,11 g; výťažok 26 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití 3-pyridylbenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 419,1 [M]+.
CHN analýza: C23HI9FN4O3. 1, 9H2O vyrátané (%) : C 62,78; H 4,90; N 12,73; zistené (%): C 62,75; H 4,90; N 12,73.
Príklad 192
4-Metoxybenzylamid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,12 g; výťažok: 35 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití 4-metoxybenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 448,1 [M]+.
CHN analýza: C25H22FN3O4.0, 1H2O vyrátané (%) C 66,84; H 4,98; N 9,35; zistené (%) C 66,57; H 4,83; N 9,03.
Príklad 193
3-Metoxybenzylamid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,20 g; výťažok: 59 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití 3-metoxybenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI AP+) 448,1 [M]+.
CHN analýza: C25H22FN3O4 vyrátané (%) C 67,11; H 4,96; N 9,39;
zistené (%) C 66,82; H 4,87; N 9,11.
01-1699-03-Ce
214
Príklad. 194 (Pyridin-4-ylmetyl)amid l-etyl-3-(3-fluórbenzyl) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,13 g; výťažok: 20 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití zlúčeniny z prípravy E a 4-pyridylbenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 433,2 [M]+.
CHN analýza: vyrátané (%) C 66,66; H 4,89; N 12,96; zistené (%) C 66,26; H 4,71; N 19,78.
Príklad 195 (Pyridin-3-ylmetyl)amid l-etyl-3-(3-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,18 g; výťažok: 51 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití zlúčeniny z prípravy E a 3-pyridylbenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 433,1 [M]+.
CHN analýza: vyrátané (%) : C 66,66; H 4,89; N 12,96; zistené (%): C 66,43; H 5,03; N 12,84.
Príklad 196
4-Metoxybenzylamid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: metyl-3-(4-brómbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín- 6-karboxylát
01-1699-03-Ce
215
Požadovaná zlúčenina (4,6 g; výťažok: 59 %) sa získa postupom z kroku 1 prípravy D ale pri použití 4-brómbenzylizokyanátu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP + ) 388,9 [M]+.
CHN analýza: vyrátané (%) C 52,46; H 3,37; N 7,20; zistené (%) C 52,16; H 3,30; N 7,30.
Krok 2: metyl-l-metyl-3-(4-brómbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Požadovaná zlúčenina (1,49 g; výťažok: 71 %) sa získa postupom z kroku 2 prípravy D ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI AP+) 404,9 [M]+.
CHN analýza: vyrátané C 53,62; H 3,75; N 6,95; zistené C 53,24; H 3,71; N 6,84.
Krok 3: l-metyl-3-(4-brómbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Požadovaná zlúčenina (1,3 g; výťažok: 87 %) sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy D ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI AP+) 388,9.
CHN analýza: vyrátané (%): C 52,46; H 3,37; N 7,20; zistené (%) : C 52,12; H 3,30; N 7,11.
Krok 4: 4-metoxybenzylamid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Če
216
Požadovaná zlúčenina (0,24 g; výťažok: 76 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 a 4-metoxybenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP + ) 508 [M]+.
CHN analýza: C25H22BrN3O4.0,2H20 vyrátané (%): C 58,65; H 4,41; N 8,21; zistené (%): C 58,32; H 4,32; N 8,12.
Príklad 197 (2-Metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3- (4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,22 g; výťažok: 33 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 a 2-metoxy-4-pyridylbenzylamínu.
NMR: DMSO δ (ppm): 3,52 (3H,s); 3,79 (3H,s); 4,43 (2H,d);
5,09 (2H,S); 6,66 (ÍH,s); 6,89 (lH,d); 7,26-7, 56 (5H,m); 8,06 (lH,d); 8,24-8,26 (lH,m); 8,61(lH,m); 9,31 (lH,t);
hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 509 [M]+.
Príklad 198 (Pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: metyl-3-(3,4-difluór-benzyl)-2,4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa s 51% výťažkom postupom z kroku 1-5 až 2-5 prípravy B pri použití zlúčeniny z prípravy A a 3,4-difluórbenzylamínu.
01-1699-03-Ce
217
NMR: DMSO ľH δ (ppm): 3,86 (3H,s); 5,05 (2H,s), 6,66 (lH,s);
7,18-7,43 (4H,m); 8,18 (lH,dd); 8,47 (lH,s);
hmotnostné spektrum: m/z (APCI AP+) 347,1 [M]+.
Krok 2: metyl-l-metyl-3-(3,4-difluórbenzyl)-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina (1,5 g; výťažok: 72 %) sa získa postupom z kroku 2 prípravy D ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI AP+) 361,0 [M] + .
CHN analýza: vyrátané (%): C 60,00; H 3,92; N 7,77; zistené (%): C 60,05; H 3,85; N 7,72.
Krok 3: l-metyl-3-(3,4-difluórbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Požadovaná zlúčenina (1,1 g; výťažok: 82 %) sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 437,0 [M]+.
CHN analýza: vyrátané (%): C 58,96; H 3,49; N 8,09; zistené (%): C 58,67; H 3,99; N 7,27.
Krok 4: (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,48 g; výťažok: 79 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 a 3-pyridylbenzylamínu.
01-1699-03-Če
218
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 437,1 [tá]'.
CHN analýza: C23H18F2N4O3. 0,2H2O vyrátané (%): C 62,78; H 4,21; N 12,73; zistené (%): C 62,50; H 4,13; N 12,82.
Príklad 199 (Pyridín-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl) -l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,23 g; výťažok: 38 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 3 príkladu 198 a 4-pyridylbenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 437,1 [M]+.
CHN analýza: C23Hi8F2N4O3 vyrátané (%): C 63,30; H 4,16; N 12,84; zistené (%): C 63,19; H 4,07; N 12,81.
Príklad 200
4-Metoxybenzylamid 3-(3,4-difluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,11 g; výťažok: 39 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 3 príkladu 198 a 4-metoxybenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI AP+) 466,2 [M]+.
CHN analýza: C25H21F2N3O4 vyrátané (%) C 64,51; H 4,55; N 9,03; zistené (%) C 64,41; H 4,53; N 8,87.
Príklad 201 (Pyridín-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
219
Krok 1: metyl-3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Uvedená zlúčenina sa získa s 18,1% výťažkom postupom z kroku 1-5 až kroku 2-5 prípravy B pri použití zlúčeniny z prípravy A a 3-chlór-4-fluórbenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP”) 361,0 [M]+.
Krok 2: metyl-l-metyl-3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
Požadovaná zlúčenina (0,5 g; výťažok: 72 %) sa získa postupom z kroku 2 prípravy D ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 377,0 [M] + .
CHN analýza: vyrátané (%) C 57,38; H 3,75; N 7,44; zistené (%) C 57,34; H 3,73; N 7,27.
Krok 3: l-metyl-3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylová kyselina
Požadovaná zlúčenina (0,45 g; výťažok: 92 %) sa získa postupom z kroku 2-4 prípravy B ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2.
Hmotnostné spektrum m/z (APCI, AP+) 363,0 [M]+.
CHN analýza: vyrátané (%) C 56,29; H 3,33; N 7,72; zistené C 56,24; H 3,21; N 7,64.
Krok 4: (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Če
220
Požadovaná zlúčenina (0,17 g; výťažok: 69 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 3 a 4-pyridylbenzylaminu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 453,1 [M]+.
CHN analýza: C23H18F2N4O3.1, 1H2O vyrátané (%): C 58,4 4 ; H 4,31; N 11,85; zistené (%): C 58,23; H 4,23; N 11,75.
Príklad 202
4-Metoxybenzylamid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,21 g; výťažok: 80 %) sa získa postupom z príkladu 189 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 3 príkladu 201 a 4-metoxybenzylamínu.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI AP+) 482,1.
CHN analýza: C25H21C1FN3O4 vyrátané (%): C 62,31; H 4,39; N 8,72; zistené (%): C 62,12; H 4,37; N 8,51.
Príklad 203
4-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetylbenzoan (2-hydroxyetyl)trimetylamónny
Do suspenzie 0,5 g (1,05 mmol) zlúčeniny z príkladu 34 v horúcom metanole sa pridá 0,22 g (1,03 mmol) bikarbonátu cholínu. Zmes sa 1 h zahrieva k varu, potom sa ochladí a zahustí. Výsledná pevná látka sa rekryštalizuje z etanolu za získania 0,41 g (výťažok: 68 %) požadovanej zlúčeniny.
CHN analýza: C31H36N4O3 - 0, 5H20 vyrátané (%): C 63, 58 ; H 6,37; N 9,57; zistené (%): C 63,32; H 6,58; N 9,57.
01-1699-03-Ce
221
Príklad 204
Polovápenatá sol 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
Do suspenzie 0,5 g (1,05 mmol) zlúčeniny z príkladu 34 v teplom tetrahydrofuráne sa pridá 1,05 ml IM roztoku NaOH. Zmes sa mieša 0,5 h a potom sa naraz pridá 0,058 g (0,525 mmol) CaCl2. Zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa zahustí, pridá sa etanol a zmes sa filtruje. Zvyšok sa suší pri 88 °C vo vákuovej sušiarni počas 72 hodín, získa sa 0,49 g (výťažok: 94 %) požadovanej zlúčeniny.
CHN analýza: C52H44CaN6Oi2.1,0H20 vyrátané C (%): 62,27; H 4,62;
N 8,38; zistené (%): C 61,95; H 4,70; N 8,34.
Príklad 205
Polohorečnatá soľ 4-(6-(4-metoxybenzyl·karbamoyl·)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazoiin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
Do suspenzie 0,5 g (1,05 mmol) zlúčeniny z príkladu 34 v teplom tetrahydrofuráne sa pridá 1,05 ml IM roztoku NaOH. Zmes sa mieša 0,5 h a potom sa naraz pridá 0,052 g (0,525 mmol) MgCl2. Zmes sa mieša 2 hodiny a potom sa zahustí, pridá sa etanol a zmes sa filtruje. Zvyšok sa suší pri 88 °C vo vákuovej sušiarni 72 hodín, získa sa 0,49 g (výťažok: 96 %) požadovanej zlúčeniny.
CHN analýza: C52H44MgN6O12. 1, 0H2O vyrátané (%): C 63,26; H 4,70; N 8,51; zistené (%): C 63,07; H 4,89; N 8,50.
01-1699-03-Če
222
Príklad. 206 (Pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: (pyridazin-4-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do suspenzie zlúčeniny z kroku 1 príkladu 33 (1,00 g;
4,54 mmol), EDAC (1,13 g, 5,90 mmol) a HOBT (0,675 g, 5,00 mmol) v 20 ml DMF sa pridá roztok 4-aminometylpyridínu (0,507 ml, 5,00 mmol). Svetlá oranžová suspenzia sa mieša cez noc pri teplote miestnosti. Po 24 h sa reakčná zmes zahustí, získa sa šedobiela pevná látka, ktorá sa postupne premyje 10 ml etylacetátu, nasýteným roztokom Na2CO3 a 10 ml H20 za získania 1,20 g (výťažok: 85,7 %) produktu.
Teplota topenia: 141-145 °C;
hmotnostné spektrum (APCI+): m/z 309,1.
Krok 2: (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Do suspenzie zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 (0,200 g, 0,645 mmol) v 6 ml DMF sa pridá Cs2CO3 (0,630 g, 1,93 mmol) . Zmes sa 30 min mieša pri teplote miestnosti a potom sa po kvapkách pridá roztok 4-chlórbenzylbromidu (0,132 g, 0,645 mmol) v 2 ml DMF a zmes sa mieša cez noc. Vzniknutá pevná biela látka (cézna sol) sa filtruje a roztok sa zahustí, výsledná suspenzia sa zriedi 10 ml etylacetátu a opäť sa filtruje. Filtrát sa zahustí a zvyšok sa prevrství 10 ml etylacetátu, získa sa 0,26 g (výťažok: 92,9 %) bielej pevnej látky zodpovedajúcej požadovanej zlúčenine.
01-1699-03-Ce
223
Teplota topenia: 228-230 °C.
CHN analýza: Ο23Η19Ν4Ο3Ο1 vyrátané (%) : C 63,52; H 4,40; N 12,88; zistené (%): C 63,40; H 4,41; N 12,84.
Príklad 207 (Pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,2 g výťažok: 74,1 %) sa získa postupom z príkladu 206 krokov 1 až 2 ale pri použití (v kroku 2) 4-fluórbenzylbromidu.
Teplota topenia 210-212 °C.
CHN analýza: C23H19N4O3F vyrátané (%): C 66, 02; H 4,58; N 13,39; zistené (%): C 65,74; H 4,60; N 13,03.
Príklad 208 (Pyridin-3-ylmetyl)amid 3- (4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: (pyridin-3-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (1,18 g; výťažok: 83,7 %) sa získa postupom, z kroku 1 príkladu 206 ale pri použití 3-aminometylpyridínu.
Hmotnostné spektrum (APCI+): m/z 309,1 (MH).
NMR (400 MHz), DMSO-d5 δ 3,43 (s, 3H, NCH3) , 4,47 (d, J=5,86
Hz, 2H, NCH2Ar) , 7,31-7,34 (m,1H, ArH), 7,48 (d, J=8,79 Hz, 1H, ArH), 7,70 (d, J=7,82 Hz, 1H, ArH), 8,20 (dd, J=8,79, 1,95 Hz,
01-1699-03-Če
224
1H, ArH), 8,42-8,43 (m, 1H, ArH), 8,53 (d, J=2,20 Hz, 2H,
ArH), 9,30 (t, J=5,62, 1H, ArH), 11,65 (s, 1H, NH).
Krok 2: (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-( 4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,25 g; výťažok: 82,6 %) sa získa postupom príkladu 206, krok 2, ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 a 4-fluórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 166-168 °C.
CHN analýza vyrátané pre C23Hi9N4O3F: (%) C 65, 79; H 4,60; N 13,34; zistené (%): C 65,40; H 4,40; N 13,18.
Príklad 209 (Pyridiyn-3-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,25 g; výťažok 89,3 %) sa získa postupom z príkladu 206 kroku 2 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 208 a 4-chlórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 173-175 °C.
CHN analýzy (%) vyrátané pre C23Hi9N4O3Cl: C 62,77; H 4,48; N 12,73; zistené: C 62,39; H 4,46; N 12,71.
Príklad 210
3-Metoxybenzylamid 3- ( 4-fluórbenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Krok 1: 3-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
01-1699-03-Ce
225
Požadovaná zlúčenina (1,29 g; výťažok 83,8 %) sa získa postupom z príkladu 206 kroku 1 ale pri použití 3-metoxybenzylamínu.
Teplota topenia: 235-238 °C.
Krok 2: 3-metoxybenzylamid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,25 g; výťažok 95 %) sa’ získa postupom z príkladu 206 kroku 2 ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 a 4-fluórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 176-178 °C.
CHN analýza (%) vyrátané pre C25H22N3O4F: C 67,11; H 4,96; N 9,39; zistené: C 66,99; H 4,99; N 9,18.
Príklad 211
3-Metoxybenzylamid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-díoxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,25 g; výťažok: 92 %) sa získa postupom z príkladu 206 kroku 2 ale pri použití zlúčeniny získanej v kroku 1 príkladu 210 a 4-chlórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 178-180 ’C.
CHN analýza (%) vyrátané pre C25H22N3O4CI: C 64,60; H 4,79; N 9,04; zistené: C 64,22; H 4,72; N 8,84.
Príklad 212 (2-Metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
01-1699-03-Če
226
Krok 1: (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (1,00 g; výťažok 76,9 %) sa získa postupom z príkladu 206 kroku 1 ale pri použití (2-metoxypyridin-4-yl)metylamínu.
Teplota topenia: 215-218 °C;
hmotnostné spektrum (APCI+): m/z 339,1 (MH).
Krok 2: (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,07 g; výťažok 26,5 %) sa získa postupom z príkladu 206, krok 2, ale pri použití zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 a 4-fluórbenzylbromidu.
Teplota topenia: 174-175 °C.
CHN analýza (%) vyrátané pre C24H21N4O4F: C 64,20; H 4,73; N 12,48; zistené: C 63,88; H 4,73; N 12,08.
Príklad 213 (2-Metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
Požadovaná zlúčenina (0,09 g; výťažok 33 %) sa získa
postupom z príkladu 206, krok 2, ale pri použití zlúčeniny
získanej v kroku 1 príkladu 212 a 4-chlórbenzylbromidu
Teplota topenia: 169-170 °C •
CHN analýza (%) vyrátané pre C24H21N4O4CI: C 62,02; H 4,61;
N 11,98; zistené : C 62,01; H 5,01; N 11,70.
01-1699-03-Ce
227
Príklad 214 t-Butyl-l-{4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}cyklopropánkarboxylát
Požadovaná zlúčenina (0,5 g; výťažok 67 %) sa získa postupom z príkladu 206, krok 1 až 2, ale pri použití v kroku
4-metoxy-benzylamínu a v kroku 2 t-butyl-1-(4-brómmetylfenyl)cyklopropánkarboxylátu.
Teplota topenia: 148-149 °C.
CHN analýza (%) vyrátané pre C33H35N3O6: C 68,88; H 6,24; N 7,30; zistené: C 68,49; H 6,29; N 7,21.
Príklad 215 l-{4-[6-(4-Metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}cyklopropánkarboxylová kyselina
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 214 (0,35 g, 0,61 mmol) v ml CH2CI2 sa pridá 2 ml TFA. Žltý roztok sa mieša pri teplote miestnosti 4 hodiny, reakčná zmes sa zahustí a zvyšok sa prevrství dietyléterom. Získa sa 0,25 g (výťažok 79 %) pevnej bielej látky zodpovedajúcej požadovanej zlúčenine.
Teplota topenia: 179-181 ’C,
01-1699-03-Če
228
CHN analýza (%) vyrátané pre C29H27N3O6: C 66,22; H 5,35; N 7,77; zistené C 66,61; H 5,40; N 8,04.
Príklad 216
3-Benzyl-6-benzylsulfanyl-l-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión
Krok 1: 5-jód-2-metylaminobenzoová kyselina
Do roztoku N-metylantranilovej kyseliny (5,00 g, 3,31 mmol) v 30 ml octovej kyseliny sa pridá 60 ml H20 a potom po častiach počas 5 minút kryštalický jód (8,39 g, 3,31 mmol). Reakčná zmes sa 2 dni mieša pri teplote miestnosti. Po 48 hodinách sa produkt oddelí filtráciou a premyje 30 ml vody. Matečné lúhy sa zahustia za získania ďalšieho podielu produktu. Získa sa 7,3 g; výťažok = 80 %; požadovaného produktu.
Teplota topenia: 170-172 °C;
hmotnostné soektrum (APCI+): m/z 276,0 (MH).
Krok 2: 3-Benzyl-6-jód-l-metyl-lH-chinazolín-2, 4-dión
Do zmesi zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 (0,50 g, 1,9 mmol), izotiokyanátu (0,236 g, 1,58 rrmol) a CE3CO2Ag (0,838 g, 3,90 mmol) sa pomaly pridá Et3N. Reakčná zmes sa zahrieva 1,5 hodiny k varu. Po ochladení na teplotu miestnosti sa sulfid strieborný oddelí filtráciou a filtráty sa zahustia. Získa sa hnedý olej, ktorý sa chromatograficky
01-1699-03-Ce
229 čistí na silikagéli (etylacetát/hexán: 20:80) za získania
0,300 g (48,0 %) bielej pevnej látky.
Teplota topenia: 149-150 °C;
hmotnostné spektrum (APCI+): m/z 391,0 (MH) .
Krok 3: 3-benzyl-6-benzylsulfanyl-l-metyl-lH-chinazolín-2,4-dión
Do zmesi KHCO3 (0,009 g, 0,089 mmol), PPh3 (0,007 g, 0,027 mmol), n-BuLi (0,033 g, 0,089 mmol·), Pd(OAc)2 (0,002 g, 0,009 mmol) sa po odplynení dusíkom počas 5 min pri teplote miestnosti pridá roztok zlúčeniny z predchádzajúceho kroku 2 (0,035 g, 0,089 mmol) a S-benzylester butyltiokarbámovej kyseliny (0,020 g, 0,089 mmol) v 5 ml dioxánu. Hnedý roztok sa cez noc zahrieva na 100 °C. Po 24 hodinách sa reakčná zmes ochladí na teplotu miestnosti a zriedi sa 20 ml etylacetátu, filtruje sa cez kremelinu, premyje vodou (2x5 ml) a nakoniec zahustí za získania žltého oleja. Prevrstvenie dietyléterom poskytne 0,025 g (výťažok: 72 %) žltej pevnej látky zodpovedajúcej požadovanej zlúčenine.
Teplota topenia: 117-118 °C.
CHN analýza (%) vyrátané pre C23H2oN202S: C 69,66; H 5,31; N 7,06; zistené: C 69,26; H 5,04; N 6,93.
Príklad 217
3-Benzyl-l-metyl-6-fenylmetánsulfinyl-lH-chinazolín-2,4-dión lyíe
Cl-1699-03-Če
230
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 216 (0,050 g, 0,129 rmolj v 9 ml bezvodého CH2CI2 sa pri -5 °C pridá m-chlórperbenzoová kyselina (0,029 g, 0,127 mmol) . Zmes sa 3 hod mieša pri -5 °C a potom sa v ľadovom kúpeli rozloží 20 ml roztoku NaHCCg. Organická vrstva sa oddelí a vodná sa extrahuje CH2OI2 (2x20 ml) . Spojené organické vrstvy sa zahustia a získa sa žltý olej . Produkt sa chromatograficky čistí na silikagéli (etylacetát/hexán 30:70) za získania 0,070 g (výťažok: 33,7 %) bielej pevnej látky zodpovedajúcej požadovanej zlúčenine:
Teplota topenia 182-183 °C.
CHN analýza (%) vyrátané pre C23H20N2O3S: C 67,84 ; H 5,03; N 6,88; zistené: C 68,13; H 4,86; N 6,48.
Príklad 218
3-Benzyl-1-metyl-6-fenylmetánsulfonyl-IH-chinazolín-2,4-dión
Do roztoku zlúčeniny z príkladu 216 (0,133 g, 0,342 mmol) v 25 ml bezvodého ΟΗ2Ο12 sa pri -5 °C pridá m-chlórperbenzoová kyselina (0,153 g, 0,685 mmol). Zmes sa 5 min mieša pri -5 °C, ľadový kúpeľ sa potom odstráni a reakčná zmes sa 3 h mieša pri teplote miestnosti. Reakcia sa ukončí pridaním 5 ml nasýteného vodného roztoku NaHCO3. Organická vrstva sa oddelí a vodná vrstva sa extrahuje CH2C12 (2x20 ml). Spojené organické vrstvy sa zahustia za získania žltého oleja, ktorý sa prevrství euylacetátom za získania 0,80 g (výťažok: 56 %) svetložltej pevnej látky zodpovedajúcej požadovanej zlúčenine.
Teplota topenia: 173-175 °C.
CHN analýza (%) vyrátané pre C23H20N2O4S: C 64,73; H 4,89; N 6,56; zistené: C 64,34; H 4,72; N 6,18.
01-1699-03-Ce
231
Príklad 219 t-Butoxykarbonylmetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
MeO
Do roztoku 0,40 g (0,84 mmol) zlúčeniny z príkladu 35 v dimetylformamide (10 ml) sa pridá 0,13 g diizopropyletylamínu (1,0 mmol) a potom 0,18 g t-butylacetylchloridu (1,18 mmol). Zmes sa cez noc mieša pri teplote miestnosti a potom sa zahustí vo vákuu. Zvyšok sa zriedi etylacetátom (20 ml) a organická vrstva sa premyje nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (2x20 ml), vysuší sa MgSO4 a chromatograficky sa čistí na silikagéli (EtOAc/hexán) za získania 0,11 g (výťažok 23 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 588,4 [M]
CHN analýza (%): C32H33N3O8.1,8H20 vyrátané: C 61,97; H 5,61;.
N 6,70; zistené: C 61,58; H 5,61; N 6,70.
Príklad 220
Dimetylaminodimetylpropylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetylbenzoovej kyseliny
01-1699-03-Če
232
Do roztoku 0,50 g (1,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 35 v dimetylformamidu (20 ml) sa pridá 0,39 g EDAC HCl (2,1 mmol), 0,28 g HOBT (2,1 mmol) a potom 0,27 g dimetylaminodimetylpropan-l-olu (2,1 mmol) . Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa pridá voda (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (4 x 20 ml) a vysušia sa nad MgSCb. Surový produkt sa rozpustí v zmesi EtOAc/MeOH a pridá sa nasýtený éterický roztok HCl. Zmes sa zahustí a kryštalizuje v EtOAc, získa sa 0,49 g (výťažok 43 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 587,0 [M]T.
CHN analýza (%): C33H35N4OS. 1,0HC1.1,2H20 vyrátané: C 61,40; H 6,48; N 8,68; zistené: C 61,01; H 6,31; N 8,99.
Príklad 221
Dimetylaminometylpropylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
Do roztoku 0,50 g (1,6 mmol) zlúčeniny z príkladu 35 v dimetylformamide (20 ml) sa pridá 0,39 g EDAC HCl (2,1 mmol),
01-1699-03-Ce
233
0,28 g HOBT (2,1 mmol) a potom 0,24 g dimetylaminometylpropan-l-olu (2,1 mmol) . Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa pridá voda (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2x20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (4 x 20 ml) a potom sa vysušia nad MgSO4. Surový produkt sa rozpustí v zmesi EtOAcMeOH a pridá sa nasýtený éterický roztok HCl. Po zahustení a kryštalizácii v EtOAc sa získa 0,21 g (výťažok 21 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI AP+) 573,2 [M]+.
CHN analýza (%) C32H36N4O6.1,0HC1.0,4 8H2O vyrátané: C 62,22;
H 6,19; N 9,07; zistené: C 61,82; H 6,00; N 9,16.
Príklad 222
2-Dimetylaminoetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
Do roztoku 0,73 g (1,5 mmol) zlúčeniny z príkladu 35 v dimetylformamide (10 ml) sa pridá 0,38 g EDAC HCl (2,0 mmol), 0,27 g HOBT (2,0 mmol) a potom 0,18 g dimetylaminopropan-l-olu (2,0 mmol) . Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa pridá voda (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2x20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (2 x 20 ml) a vysušia nad MgSO4. Surový produkt sa kryštalizuje v EtOAc za získania 0,49 g (výťažok 60 %) požadovanej zlúčeniny.
01-1699-03-Če
234
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 545,3 [M]+.
CHN analýza (%): C3oH32N4Os. 0,2 5H20 vyrátané: C 65,62; H 5,97; N 10,20; zistené: C 65,62; H 5,92; N 10,23.
Príklad 223
Chlórmetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
Do roztoku 1,0 g (2,1 mmol) zlúčeniny z príkladu 35 v dimetylformamide (15 mi) sa pridá 0,47 g diizopropyletylamínu (3,6 mmol) a potom 1,86 g chlórjódmetánu (10,5 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa zriedi etylacetátom (20 ml), organická vrstva sa premyje vodou (1x10 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (2x10 ml) a nakoniec sa vysuší nad MgSO4. Kryštalizácia v éteri poskytne 0,29 g (výťažok 26 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 522,2 [M]+.
CHN analýza (%): C27H24C1N30s vyrátané: C 62,13; H 4,63; N 8,05; zistené: C 62,08; H 4,61; N 7,95.
Príklad 224
2-t-Butoxykarbonylamino-3-metyl-(1-butanoyioxymetylester)ester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2 , 4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
01-1699-03-Ce
235
MeO
Me
0'|ΓΝΤ° ŕÝWÝ γΑΑγΝ^ΑΑ iP:
Do roztoku 0,39 g (0,75 mmol) zlúčeniny z príkladu 223 v dimetylformamide (10 ml) sa pridá 0,12 g diizopropyletylamínu (0,96 mmol) a potom 0,21 g t-butoxykarbonylleucínu 0,21 g (0,96 mmol). Zmes sa mieša cez noc (12 h) pri 60-70 °C,_ potom sa ochladí a zriedi etylacetátom (20 ml) . Organická vrstva sa premyje vodou (1 x 10 ml), 5% vodným roztokom hydrogenuhličitanu sodného (1x10 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1x10 ml) a nakoniec sa vysuší nad MgSO4. Zvyšok po odparení sa chromatograficky čistí na silikagéli (EtOAC/hexán) za získania 0,14 g (výťažok 25 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 701,3 [M-Boc].
CHN analýza (%) C37H42N4O10 vyrátané: C 61,97; H 5,61; N 6,70;
zistené: C 61,58; H 5,61; N 6,70.
Príklad 225
Hydrochlorid 2-amino-3-metylbutanoyloxymetylesteru 4-[6-(4metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yImetyl]benzoovej kyseliny
O O
Do roztoku 0,14 g (0,19 mmol) zlúčeniny z príkladu 224 v dioxáne (10 ml) sa pridá l,0M roztok HCl v éteri (10 ml). Do
01-1699-03-Ce
236 zmesi sa potom 2 min zavádza plynný chlorovodík. Zmes sa potom mieša 90 min pri teplote miestnosti, zahustí sa a zvyšok sa prevrství EtOAc. Získa sa 0,039 g (výťažok 30 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 603,2 [M] + .
CHN analýza (%): C37H42N4Oio vyrátané: C 61,97; H 5,61; N 6,70; zistené: C 61,58; H 5,61; N 6,70.
Príklad 226
2-(2-t-Butoxykarbonylamino-3-metylbutanoylamino)-3-metylbutanoyloxymetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
Krok 1: metylester 2-(2-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutanoylamino)-3-metylbutánovej kyseliny
Do roztoku 1,3 g (5,9 mmol) t-butoxykarbonylleucínu v dimetylformamide (15 ml) sa pridá 1,4 g EDAC HCl (7,1 mmol), 0,95 g HOBT (7,1 mmol) a potom 1,0 g NH2-Leu-OMe (5,9 mmol) . Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti a potom sa pridá voda (20 ml) a zmes sa extrahuje etylacetátom (2 x 20 ml) . Spojené organické vrstvy sa premyjú s 10% vodným roztokom Na2CO3 (1x10 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (2 x 20 ml) a potom sa vysušia nad MgSO4. Kryštalizácia v éteri poskytne 1,05 g (výťažok 53 %) požadovanej zlúčeniny.
01-1699-03-Ce
237
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 331,2 [M]+.
CHN analýza (%) C16H3oN205 vyrátané: C 58,16; H 9,15; N 8,48;
zistené: C 58,32; H 9,24; N 8,51.
Krok 2: 2-(2-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutanoylamino)-3-metylbutánová kyselina
Do roztoku 0,4 g (1,2 mmol) zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 1 v zmesi 3:1:1 metanol/voda/TF (10 ml) sa pridá LiOH.H20 (0,06 g; 1,44 mmol). Zmes sa mieša cez noc pri teplote miestnosti, potom sa roztrepe medzi vodu (20 ml) a etylacetát (30 ml). Vrstvy sa oddelia a vodná vrstva sa okyslí 2M roztokom HCl. Produkt sa extrahuje EtOAc (2 x 20 ml), premyje sa nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (1 x 20 ml) a vysuší sa nad MgSO4. Kryštalizácia v éteri poskytne 0,22 g (výťažok 58 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI AP+) 317,2 [M]+.
CHN analýza Ci5H28N2C>5 vyrátané: C 56,94; H 8,92; N 8,85; zistené: C 56,72; H 8,89; N 8,64.
Krok 3: 2-(2-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutanoylamino)-3-metylbutanoyloxymetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
Do roztoku 0,29 g (0,56 mmol) zlúčeniny získanej v príklade 223 v dimetylformamide (10 ml) sa pridá 0,092 g diizopropyletylamínu (0,72 mmol) a potom 0,23 g zlúčeniny získanej v predchádzajúcom kroku 2 (0,72 mmol) a potom katalytické množstvo Nal. Zmes sa mieša cez noc (18 h) pri 50 °C. Potom sa ochladí, zriedi sa vodou a extrahuje sa etylacetátom (2 x 20 ml). Spojené organické vrstvy sa premyjú
01-1699-03-Če
238 nasýteným vodným roztokom hydrogénuhličitanu sodného (1 x 10 ml), nasýteným vodným roztokom chloridu sodného (3 x 10 ml) a potom sa vysušia nad MgSO4. Kryštalizácia v zmesi EtOAc/hexán poskytne 0,27 g (výťažok 63 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum: m/z (APCI, AP+) 800,4 [M-Boc]’.
CHN analýza (%): C37H42N4O10 vyrátané: C 62,91; H 6,41; N 8,73;
zistené: C 62,59; H 6,44; N 8,39.
Príklad 227
2-(2-Amino-3-metylbutanoylamino)-3-metylbutanoyloxymetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
MeO
O
O
Do roztoku 0,25 g (0,31 mmol) zlúčeniny z príkladu 226 v dioxáne (10 ml) sa pridá l,0M roztok HCl v éteri (10 ml) . Potom sa do zmesi 2 min zavádza plynný HCl a zmes sa potom mieša 90 min pri teplote miestnosti. Zmes sa zahustí a prevrství EtOAc, získa sa 0,12 g (výťažok 55 %) požadovanej zlúčeniny.
Hmotnostné spektrum m/z (APCI AP+) 702,0 [M]+.
CHN analýza (%): C37H43N5O9 vyrátané: C 63,33; H 6,18; N 9,98;
zistené C 62,99; H 6,06; N 9,72.
01-1699-03-Ce
239
Príklady 228 až 345
Postupom opísaným v príklade 168 a potom postupom z príkladu 169 sa získajú tiež nasledujúce zlúčeniny:
(2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3- [2-(4-brómfenoxy)etyl]-1-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3- [2-(4-fluórfenoxy)etyl>-l-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3- (4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3- (3-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3- (3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxc-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny,
01-1699-03-Če
240 (2-metoxypyridin-4-ylmetyl·)amid 3-(3-fIuórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydropyrido [3, 4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fIuórbenzyl)-1-metyl-2, 4-dioxo-l, 2, 3, 4- tetrahydropyrido [3, 4-d]pyrimidíri-6- karboxylovéj kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-metoxybenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-β-karboxylové kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-brómfenoxy)etvi]-1-metyl-2,4-dioxc-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]-1- metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido Γ3,4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidín-6-karboxyiovej kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny,
01-169S-03-Ce
241 (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo)-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidin-β-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-brómfenoxy)etyl]-l-metyl-2,4-dioxo-I,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]-pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Če
242 (pyridín-4-ylmetyl)amid 3 - [2 - (4-fluórfenoxy;etyl]-1-mety1-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3- [2- ( 4-chlórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3- ( 3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydropyrido [3, 4-d] pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Če
243 (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-brómfenoxy)etyl]-1-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyrídin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Ce
244 (2-aminopyrrdin-4-ylmetyl;amid 3-(3-chiórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-brómfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-i,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny, (β-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3 - [2 - (4-fluórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Ce
245 (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3- (4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3- (3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3 - (3-chlór-4-fluór-benzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny,
01-1699-03-Ce
246 ( 6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-metoxy-benzyl)-1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-dj pyrimidin-6-karboxylovej kyseliny, (6-metoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyridín-6-karboxylovej kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-brómfenoxy)etyl]-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6- karboxylovéj kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-fluórfenoxy)etyl-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3 , 4-d]pyrimidin-6- karboxylovéj kyseliny, (6-etoxypyridin-3-yletyl)amid 3-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylovéj kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylovej kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-kaxboxylovej kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylovej kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Ce
247 (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyxido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimídin-6-karboxylovéj kyseliny, (6-etoxypyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-4]pyrimidín-5-karboxylovej kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-brómfenoxy)etyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-dlpyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Ce
248 (pyridin-3-ylmetyl)amid 3- ( 4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidln-6-karboxylovéj kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3- ( 4-brómbenzyl)-l-metyi-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-kaxboxylovej kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-bróm-benzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidln-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny, (pyridin-3-ylmetyl)amid 3 - (3-metoxybenzyl)-1-m.etyl - 2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidln-6-karboxylovéj kyseliny,
01-1699-03-Ce
249 (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-aminopyridín-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-brómfenoxy)etyl-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-fluórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-[2-(4-chlórfenoxy)etyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Ce
250 (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylové j kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-metoxybenzyl)-1-mety1-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny, (6-aminopyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-brómfenoxy)etyl]-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny, (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-brómfenoxy)etyl]-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydro-pyrido[3, 4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-[2-(4-chlórfenoxy)etyl-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydropyrido[3, 4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny, (2-metylaminopyr:din-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4 - d] pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1599-03-Če
251 (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl) amid 3- (4-brómbenzyl) -1-metyl-2 , 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxy lovej kyseliny, (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl·)amid 3-(4-fluórbenzyl)-1-metyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[ 3,4-d]pyrimidín-6-karboxy lovej kyseliny, (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxy lovej kyseliny, (2-metyl·aminopyridin-4-yl·metyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxy lovej kyseliny, (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-metyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxy lovej kyseliny, (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl) -l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-metoxybenzyl)-1-metyi-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydropyridC' [3, 4-d] pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny, a (2-metylaminopyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydropyridc[3,4-d]pyrimidín-6- karboxylovéj kyseliny.
01-1699-03-Če
252
Príklady 345 až 461
Tieto zlúčeniny sa pripravia podľa postupu opísaného v pri klade 131:
(pyridin-4-ylmetyl)amid 3- (3,4-dichlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3 , 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (pyridín-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-jódbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, ( 2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-metoxypyridin -4-ylmecyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Če
253 (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-jódbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-jódbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl·)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny,
01-1699-03-Ce
254 (1-hydroxypyridaz in-4-ylmetyl)amid 3- (4-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-i,2,3,4-oetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyi-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (l-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (l-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluór-benzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Če
255 (1-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3- (4-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (l-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl) -1 -metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-jódbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Če
256 (1-metoxypyrida z in-4-yImetyl)amid 3 - (4-fluórbenzyl)-1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovéj kyseliny, (l-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3- ( 4-chlórbenzyl)-1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyi)-1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (1-metoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3- ( 4-j ódbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3- (3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3- (3,4-dichlórbenzyl)-1-metyi-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-hydroxvpyridazin-4-ylmetyl)amid 3 - (3-chlór-4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-hydroxvpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Če
257 (2-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochina zolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-1-metyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl-l-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-hydroxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3- (4-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3 - (3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-5-karboxylovej kyseliny, (l-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny, (l-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1 -metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-am.inopyridazin-4-ylmetyl) amid 3- ( 3-chlórbenzyl) -1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny,
01-L 699-93-Če
258 (1 -aminopyrIda z in-4 - ylmetyl) amid 3- ( 3-brómbenzyl) - l-metyl-2, 4 -dooxo-i,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (1 - ami r. opy r ida z on-4 - ylmetyl) amid 3 - (4-fluórbenzyl) -1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (l-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (1-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3- (3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl~2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-mety1-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4
-dioxo-1, 2,3,4-tetrahydrochinazolln-6-karboxylové: kyseliny,
01-1699-03-Ce
259 (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3- (3-jódbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-jódbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3, 4-difluórbenzyl)-1 -metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-1 -metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyrídazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tatrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Ce
260 (2-setylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4 - fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylaminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (l-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (l-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylpyridazn-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karoxylové kyseliny (l-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Če
261
3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (1-metyl-pyridazin-4-ylmetyl '] amid, (1-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-1-mety1-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (l-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxyiovej kyseliny, (2-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fIuórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolíη-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridazin-4-yimetyl·)amid 3-(3-fiuórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-jódbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fiuórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Ce
262 (2-etoxypyridazin-4-yimetyl)amid 3 - (4-chlórbenzyl)-1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-te-trahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-etoxypyridazin-4-ylmetyl)amid 3-( 4-jódbenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny, (2-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3- (3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3- (3-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3 - (4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Če
263 (2-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-cetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-aminopyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-dichlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(3-brómbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny, (2-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny,
01-1699-03-Ce
264 (2-metylpyrida zin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-1-metyl-2, 4-cioxo-l,2,3,4-eetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny a (2-metylpyridazin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2, 3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny.
Príklad 462
Hodnotenie in vitro aktivity zlúčeniny všeobecného vzorca I podľa predkladaného vynálezu
Schopnosť zlúčenín všeobecného vzorca I podlá predkladaného vynálezu inhibovať matricovou metaloproteázu 13 bola hodnotená meraním ich hodnôt IC50 (koncentrácia potrebná na 50% inhibíciu enzymatickej aktivity) podľa postupu opísaného ďalej.
MMP13CD tiopeptolidový test:
Ako primárny model na určenie hodnôt IC5o pre inhibítory MMP-13 sa použije proteolýza tiopeptolidového substrátu Ac-Pro-Leu-Gly-tíoester-Leu-Leu-Gly-OEt. 100 μΐ reakčnej zmesi obsahuje 50 mM HEPES, 10 mM CaCl2, pH 7,0 (teplota miestnosti), 1 mM 5,5'-ditiobis(2-nitrobenzoová kyselina) (DTNB), 100 μΜ substrátu, inhibítor v 2,0% DMSO a 2,5 nM humánnej katalytickej enzýmovej domény kolagenáza-3. Inhibítory sa testujú od 100 μΜ do 0,5 nM. Zmena absorbancie pri 405 nm sa monitoruje na zariadení na odčítanie mikrotitračných doštičiek pri teplote miestnosti kontinuálne 10 až 15 minút. Za účelom vyratúvania hodnôt ΙΟ50 sa percentuálne hodnoty kontrolnej rýchlosti pri inhibovaných vzorkách zaznamenávajú proti koncentrácii inhibítoru.
01-1699-03-Ce
265
Tabulka 1:
Príklad IC50 (μΜ) Príklad IC50 (μΜ)
1 0,193 26 0,009
2 0, 183 27 1,7
3 0,021 28 0,017
4 1,87 29 0,003
5 0,366 30 0,026
6 0,049 31 0,157
7 0, 167 32 0, 6
8 1,32 33 0,75
9 0,005 34 0,004
10 0,057 35 0,001
11 2,25 36 0,028
12 0,042 37 0,029
13 0,012 38 0,031
14 0, 051 39 0,011
15 0,7 40 0,004
16 0,015 41 0,007
17 0,009 42 0,0025
18 0,01 43 1, 21
20 0,051 44 0,016
21 0,3 45 0,007
22 0,096 46 0,096
23 0,029 47 0,062
24 0,009 48 0,014
2 5 0,028
Výsledky testov uvedené v tabuľke 1 ukazujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu testované pri teste účinne inhibujú matricovú metaloproteázu 13.
Postup opísaný hore bol tiež použitý na meranie aktivity zlúčenín podľa predkladaného vynálezu proti MMP1, MMP2, MMP3, MMP7, MMP9, MMP12 a MMP14. Pri tomto teste sa získali hodnoty IC50 pre tieto MMP často vyššie ako 100 μΜ. Tieto výsledky ukazujú, že zlúčeniny podľa predkladaného vynálezu sú selektívnymi inhibítormi MMP13.
01-1699-03-Če
6 6
Bibliografické odkazy:
Montana J. a Baxter A., Current opinion in drug discovery developnent, 2000, 3. (4) , 353-361.
Clark IM a kol., Current opinion in anti-inflanmatory immunomodulatory investigational drugs, 2000, 2 (1), 16-25.

Claims (38)

1. Zlúčenina všeobecného vzorca I:
kde :
R1 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí
- atóm vodíka, aminoskupina;
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, monoalkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklická skupina, a trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupina, halogénalkýlová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina C(=O)OR4, skupina OR4 a skupina SR4, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
01-1699-03-Ce
268
OJ je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina =N-R', kde R' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina alebo kyanoskupina,
X1, X2 a X3 sú nezávisle od seba atóm dusíka alebo skupina -C-R6, kde R6 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, aminoskupina, monoalkylaminoskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, dialkylaminoskupina obsahujúca v každej al_kylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a atóm halogénu, s podmienkou, že nie viac, ako dve zo skupín X1, X2 a X3 sú súčasne atóm dusíka,
Y je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry, skupiny -NH a skupiny -N-alkyl obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,
Z je:
- atóm kyslíka, atóm síry,
- alebo skupina -NR7, kde R7 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkýlová skupina, arylová skupina a heteroarylové skupina a
- pokiaľ Y je atóm kyslíka, atóm síry, alebo -N-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, Z je prípadne atóm uhlíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný skupinou vybranou zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, aromatická
01-1699-03-Če
269 alebo nearomatická heterocyklická skupina alebo cykloalkylová skupina, n je celé číslo 1 až 8 vrátane,
Z1 je skupina -CR8R9, kde R8 a R9 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, aminoskupina, skupina OR4, skupina SR4 alebo skupina C(=O)OR4, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a
- pokial n je vyššie alebo sa rovná dvom, uhľovodíkový reťazec Z1 prípadne obsahuje jednu alebo viac násobných väzieb.
- a/alebo jeden z atómov uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z1 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, alebo atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
- a pokiaľ jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z1 je nahradený atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, potom môže byť skupina -C(=Y)-Z- v zlúčenine všeobecného vzorca I neprítomná,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
- aromatický alebo nearomatický, päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklus obsahujúci 0 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry a
Ol·- 1695-03-Ce
270 bicyklus tvorený dvoma aromatickými alebo nearcmatickýmí, päťčlennými alebo šesťčlennými kruhmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, obsahujúce 0 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, m je celé číslo 0 až 7 vrátane, skupina(y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je(sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina' -NO2, skupina -SCF3, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10R1:l, skupina -OR10, skupina -SR1C, skupina -SOR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NR10R1:L, skupina -X5 (CH2) (=0) OR10, skupina
- (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10R11, skupina
- (CH2) kC (=0) NR10R11, a skupina -X4-RL2, kde:
X5 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, a atóm dusíka substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
- k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
- R10 a R11, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
- X4 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama väzba, skupina -CH2~, atóm kyslíka, atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo viacerými atómami kyslíka, a atóm dusíka substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
- R12 je aromatická alebo nearomatická, hererocyklická alebo neheterocyklická, päťčlenná alebo šesťčlenná cyklická skupina,
01-1699-03-Če
271 ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina, a pokial kruh je heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry;
R3 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí:
- atóm vodíka,
- alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, kde tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne a sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí aminoskupina skupina, kyanoskupina, skupina obsahujúca skupina a skupina SR môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, halogénalkylová cykloalkylová
-C (=0)OR10,
1 až s kupina, skupina OR
-C (=0) NR10Rn ,10 atómov uhlíka, skupina kde R10 a R11, ktoré
- a skupina vzorca kde p je celé číslo 0 až 8 vrátane,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a R14 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, fenylová skupina,
01-1699-03-Ce
272 halogénalkýlová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, amino s kúpi na, s kup i na OR4, skupina SR4 a skupina -C(=O)OR4, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a
- pokiaľ p je vyššie alebo sa rovná dvom, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu alebo viac násobných väzieb,
- a/alebo atómy uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z2 môžu byť nahradené atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo karbonylovou skupinou,
B je skupina vybraná zo s kupiny, ktorú tvorí:
- aromatický alebo nearomatický päťčlenný alebo šesťčlenný monocyklus obsahujúci 0 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, a bicyklus tvorený dvoma aromatickými alebo nearomatickými, päťčlennými alebo šesťčlennými kruhmi, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, obsahujúci 0 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, q je celé číslo 0 až 7 vrátane, skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina NO2, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNRi:íRi0, skupine -N (R15) C (=0) R15 skupina -N ( S02R13) 2 / skupina -OR -SO2N(R15) (CRN k2NR16R17, skupina
- (CH2) kNR15R16, skupina -N (R15) C (=0) OR16, skupina -N (R15) SO2R16, ,15 skupina -S(O)kiR15, skupina
- (CH2) kSO-NR15R16í s Kuoina
01-1699-03-Če
273
-X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0- (CH2) k2NR15Rls, skupina -C (=0) O- (CH2) k2C (=0) OR15, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15R15, skupina - (CH2) kC (=0) NR15R16, skupina -R19-C (=0) OR15, skupina -Xs-R20, a skupina -C (=0)-R21-NR15Rlg, kde
- X7 je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry prípadne substituovaného jedným alebo dvoma atómami kyslíka, a atómu dusíka substituovaného atómom vodíka alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až β atómov uhlíka,
- k je celé číslo O až 3 vrátane,
- kl je celé číslo O až 2 vrátane,
- k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
- R15, R16 a R17, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,
- R18 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -R21-NR15R16, skupina R21-NR15-C (=0)-R21-NR1SR17, a skupina -C (=0) O-R21-NR15Rlgk kde R21 je lineárna alebo rozvetvená alkylénová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a R15, R16 a R17 sú definované hore,
- R19 je cykloaikylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka,
- X6 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí priama väzba, skupina -CH2-, atóm kyslíka, atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, a atóm dusíka substituovaný atómom vodíka alebo alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
01-1699-03-Ce
274
- RZJ je aromatický alebo nearomatický, heterocyklický alebo neheterocyklický, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina, oxoskupina, kyanoskupina, tetrazolová skupina, aminoskupina, a skupina -C(=O)OR4, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a pokial je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, s podmienkou, že pokial X1 je atómu dusíka, X2 nesmie byť atóm uhlíka substituovaný metylovou skupinou alebo skupinou NH-CH3, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijateľné soli.
2. Zlúčenina všeobecného vzorca I podía nároku 1, kde
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka alebo trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka,
W je atóm kyslíka alebo atóm síry,
X1 je atóm dusíka alebo skupina -C-R6, kde R6 je atóm vodíka,
X2 a XJ sú každé skupina -C-R6, kde R6 je atóm vodíka,
Y je atóm kyslíka,
Z je atóm kyslíka alebo skupina -NR7, kde R' je atóm vodíka,
01-1699-03-Če
275 prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijateľné soli.
3. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde n je celé číslo 1 až 6 vrátane,
Z1 je skupina -CR8R9, kde R8 je atóm vodíka a R9 je atóm vodíka alebo metylová skupina, a
- pokial n je vyššie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z1 prípadne obsahuje dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z1 môže byť nahradený atómom kyslíka alebo atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, piperidylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová skupina, benzofurazanylová skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 7 vrátane, skupina(y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10Rn, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NR10R11, skupina X5(CH2)k-C (=0) OR13, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina X5 (CH2) kC (=0) NR10R11, skupina - (CH2) kC (=0) NR10R11 a skupina -X4-R12, kde:
X5 je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NH,
01-1699-03-Ce
276 k je celé číslo 0 až 3 vrátane, a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
X4 je skupina -CH2-, alebo atóm kyslíka,
Ri2 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijatelné soli.
4. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku í, kde
R3 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka alebo skupina vzorca:
kde p je celé číslo 0 až 3 vrátane,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a R14 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, metylová skupina alebo fenylová skupina a pokiaľ p je vyššie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z2 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je
01-1699-03-Če
277 nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka, alebo karbonylovou skupinou,
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 vrátane;
skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR15R16, skupina -N (R15) C (=0) R16, skupina -N (R15) C (=0) OR16, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N(SO2R15)2, skupina -OR13, skupina -S(O)kiR15, skupina -SO2N (R15) (CH2) k2NR16R17, skupina - (CH2) kSO2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0- (CH2) k2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15R15 a skupina
- (CH2) kC (=0) NR15R16, kde
- X' je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry alebo skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
- kl je celé číslo 0 až 2 vrátane, k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
01-1699-03-Ce
278
- Rlj, Pn“ a R1', ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijateľné soli.
5. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
R1 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí:
atóm vodíka, aminoskupina, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, monoalkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až atomov uhlíka, dialkylaminoalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, heterocyklická skupina, a trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, kde tieto skupiny sú nesubstituované alebo substituované jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, kyanoskupina, halogénalkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, skupina -C(=O)OR4, skupina OR4 a skupina SR4, kde R4 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
W je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina =N-R', kde R' je alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylové skupina alebo kyanoskupina,
01-1699-03-Če
279
X1 je atóm dusíka alebo skupina -C-R5, kde R5 je atóm vodíka,
X2 a X3 sú nezávisle od seba skupina -C-R5, kde R6 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, amínoskupina, hydroxylová skupina a atóm halogénu,
Y je atóm kyslíka,
Z je atóm kyslíka alebo skupina -NR7, kde R7 je skupina Vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, n je celé číslo 1 až 6 vrátane,
Z1 je skupina -CRaR9, kde R8 a R9 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxylová skupina a pokial n je celé číslo vyššie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z1 prípadne obsahuje jednu alebo viac násobných väzieb,
- alebo jeden z atómov uhlíka v uhľovodíkovom reťazci Z1 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, alebo atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyriaylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová
01-1699-03-Če
280 skupina, benzofurazanylová skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina a índolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10Ri:l, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NR10R11, skupina -X5(CH2)kC-(=O)OR10, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10R11, skupina - (CH2) kC (=0) NR10R11 a skupina -X4-R12, kde:
X5 je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
R10 a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
X4 je skupina -CH2-, alebo atóm kyslíka,
R12 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu a hydroxylová skupina,
R3 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a skupina vzorca
01-1699-03-Če
281 kde p je celé číslo 0 až 6 vrátane,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a R14 sú nezávisle od seba atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, a hydroxylová skupina a pokiaľ p je väčšie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu alebo viac násobných väzieb,
- alebo jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z2 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová skupina, 2 , 1,3-benzotiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR15Rls, skupina -N (R15) C. (=0) R16, skupina -N (R15) C (=0) OR16, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N(SO2R15)2, skupina -OR15, skupina -S(O)kiR15, skupina -SO2N (R15) (CH2) k2NR16R17, skupina - (CH2) kSO2NR15R15, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0~
- (CH2) >2NR15R1S, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15R16, skupina
- (CH2) :.-C (=0) NR15R16 a skupina -Xs-R20, kde
01-1699-03-Ce
282
X' je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry alebô skupiny NH,
- k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
- kl je celé číslo 0 až 2 vrátane,
- k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
- R15, R16 a R17, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,
- X5 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí jednoduchá väzba, skupina -CH2~, atóm kyslíka alebo atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka,
- R20 je aromatický alebo nearomatický, heterocyklický alebo neheterocyklický, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina, a pokial je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijatelné soli.
6. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
R1 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, monoalkylaminoalkýlová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až
6 atómov uhlíka, diaikylaminoalkýlová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylovú skupina obsahujúca
01-1699-03-Če
283
3 až 6 atómov uhlíka, alkynylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylová skupina, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, a trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka,
W je atóm kyslíka alebo atóm síry,
X1 je atóm dusíka alebo skupina -CH,
X2 a X3 sú skupina -CH,
Y je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm kyslíka, atóm síry, skupina -NH, a -N-alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
Z je atóm kyslíka alebo skupina -NH, n je celé číslo 1 až 3 vrátane,
Z1 je skupina -CR8R9, kde R8 a R9 sú nezávisle od seba skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxylová skupina, a
- pokial n je väčšie alebo sa rovná dvom, uhľovodíkový reťazec Z1 prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z1 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami uhlíka, alebo skupinou -NH,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová
01-1699-03-Ce
284 skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR10Rn, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO2NR10Rii, skupina -X5(CH2)kC-(=O)OR10, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10R11, skupina - (CH2) kC (=0) NR10Rn a skupina -X4-R12, kde:
X5 je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NH, k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
R10 a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
X4 je skupina -CH2~, alebo atóm kyslíka,
R12 je fenylová skupina, ktorá je nesubstituovaná alebo substituovaná jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu a hydroxylová skupina,
R3 je skupina vybraná z metylovej skupiny a skupiny vzorca:
kde p je celé číslo 0 až 3 vrátane,
01-1699-03-Če
285
Z2 je skupina -CR13R14, kde PC3 a R14 sú nezávisle od seba vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka a hydroxylové skupina, a pokial je p väčšie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z2 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina, benzodioxinylová skupina, benzotienylová skupina, benzofurylová skupina, 2,1,3-benzotiadiazolylová skupina, benzofurazanylová skupina, naftylová skupina a indolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina N02, skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR15R16, skupina -N (R15) C (=0) R16, skupina -N (R15) C (=0) OR15, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N(SO2R15)2, skupina -OR15, skupina -S(O)kiR15, skupina -SO2N(R15) (CH2) k2NR16R17, skupina - (CH2) kSO2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C(=0)0- (CH2) k2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15R1S, skupina
- (CH2) kC (=0) NR15R16 a skupina -Xs-R20, kde
01-1699-03-Če
286
X' je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry alebo skupany NH,
- k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
- ki je celé číslo 0 až 2 vrátane,
- k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
- R15, R16 a R1 7, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka,
- X6 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí jednoduchá väzba, skupina -CH2-, atóm kyslíka alebo atóm síry prípadne substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka,
- R20 je aromatický alebo nearomatický, heterocyklický alebo neheterocyklický, päťčlenný alebo šesťčlenný kruh, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jednou alebo viacerými skupinami, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, vybranými zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, hydroxylová skupina a aminoskupina, a pokial je kruh heterocyklický, obsahuje 1 až 4 heteroatómy vybrané z atómu dusíka, atómu kyslíka a atómu síry, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijateľné soli.
7. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
R1 je atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, alkenylová skupina obsahujúca 3 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlika, trojčlenná až šesťčlenná cykloalkylalkylová soucina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka,
01-1699-03-Ce
287
W je atóm kyslíka,
1 2 3
X je skupina -CH alebo atóm dusíka a X a X sú každá skupina
-CH; Y je atóm kyslíka, Z je atóm kyslíka alebo skupina -NH, n je celé číslo 1 až 3 vrátane,
Z1 je skupina -CR8R9, kde R8 a R9 sú nezávisle od seba skupina vybraná z atómu vodíka a metylovej skupiny a
- pokiaľ n je väčšie alebo sa rovná dvom, uhľovodíkový reťazec Z1 prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z1 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami uhlíka, alebo skupinou -NH,
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina a 1,3-benzodioxolylová skupina, m je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R2, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina -CN, skupina -CF3, skupina -OCF3, skupina -NR1ORU, skupina -OR10, skupina -SR10, skupina -SO2R10, skupina - (CH2) kSO^R^R11, skupina -X5 (CH2) kC (=0) -OR10, skupina - (CH2) kC (=0) OR10, skupina -X5 (CH2) kC (=0) NR10R11 a skupina - (CH2) kC (=0) NR1ORU, kde:
X5 je atóm kyslíka, atóm síry alebo skupina NH,
Ο±-1699-0 j-Ce k je celé číslo 0 až 3 vrátane,
R10 a R11, ktoré sú rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka,
R3 je skupina vzorca kde p je celé číslo 0 až 3 vrátane,
Z2 je skupina -CR13R14, kde R13 a R14 sú nezávisle od seba vybrané z atómu vodíka a metylovej skupiny a pokial je p väčšie alebo sa rovná 2, uhľovodíkový reťazec Z2 prípadne obsahuje jednu dvojnú väzbu,
- alebo jeden z atómov uhlíka uhľovodíkového reťazca Z2 môže byť nahradený atómom kyslíka, atómom síry, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný jedným alebo dvoma atómami kyslíka, atómom dusíka, ktorý je nesubstituovaný alebo substituovaný alkylovou skupinou obsahujúcou 1 až 6 atómov uhlíka,
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, tienylová skupina, imidazolylová skupina, furylová skupina a 1,3-benzodioxolylová skupina, q je celé číslo 0 až 3 vrátane, skupina(y) R5, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, je (sú) vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkylová skupina obsahujúca i až 6 atómov uhlíka, atóm halogénu, skupina CN, skupina NO2,
01-1699-03-Ce
289 skupina CF3, skupina OCF3, skupina - (CH2) kNR15R16, skupina -N (R15) C (=0) R16, skupina -N (R15) C (=0) OR16, skupina -N (R15) SO2R16, skupina -N(SO2R15)2, skupina -OR15, skupina -S(O)kiR15, skupina -SO2N(R15) (CH2)k2NR16R17, skupina - (CH2) kSO2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) OR15, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -C (=0) 0- (CH2) k2NR15R16, skupina -X7 (CH2) kC (=0) NR15R16 a skupina
- (CH2) kC (=0) NR15R16, kde
- X7 je skupina vybraná z atómu kyslíka, atómu síry . alebo skupiny NH,
- k je celé číslo O až 3 vrátane,
- kl je celé číslo O až 2 vrátane,
- k2 je celé číslo 1 až 4 vrátane,
- R15, R16 a R17, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané z atómu vodíka alebo alkylovej skupiny obsahujúcej 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijatelné soli.
8. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
R1 je atóm vodíka alebo alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijatelné soli.
9. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, kde
W je atóm kyslíka,
Y je atóm kyslíka,
01-1695-03-Ce
290
Z je skupina NH,
Z1 je metylénová skupina a n sa rovná 1, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, farmaceutický prijatelné soli.
10. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa
X1 je skupina -CH alebo atóm dusíka, a
X2 a X3 sú každá skupina -CH, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, farmaceutický prijatelné soli.
11. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa
X1 a X3 sú každá skupina -CH a
X2 je skupina -CH alebo atóm dusíka, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, farmaceutický prijatelné solí.
12. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa
X1 a X3 sú každá skupina -CH a
X2 je atóm dusíka, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, farmaceutický prijatelné soli.
13. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá
A je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí pyridylová skupina, 1,3-benzodioxolylová furazanylová skupina, jej N-oxidy a jej nároku 1, kde jej N-oxidy a jej nároku 1, kde jej N-oxidy a jej nároku 1, kde jej N-oxidy a jej nároku 1, kde fenylová skupina, skupina a benzo01-1699-03-Ce
291 m je rovné 0 alebo 1 a
R2 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí alkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, hydroxylová skupina, atóm halogénu a tioalkoxyskupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijatelné soli.
14. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, kde
R3 je skupina vzorca:
kde:
p je rovné 1,
Z2 je metylénová skupina,
B je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí fenylová skupina, pyridylová skupina, 1,3-benzodioxolylová skupina a benzofurazanylová skupina, q je celé číslo 0 až 2 vrátane, a R5 je skupina vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm halogénu, skupina CN, skupina - (CH2) rNR15R16, skupina -S (0) klR15, skupina - (CH2) kSO2NR15R16, skupina - (CH2) kC (=0) OR15, skupina -X6-R20 a skupina - (CH2) kC (0) NR15R16, kde k je celé číslo 0 až 1 vrátane, kl je celé číslo 0 až 2 vrátane,
01-1699-03-Ce
292
R' a R16, ktoré môžu byť rovnaké alebo rôzne, sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka a alkylová skupina obsahujúca
1 až 6 atómov uhlíka,
X° je jednoduchá väzba,
R20 je päťčlenný heterocyklický kruh obsahujúci 3 až 4 heteroatómy vybrané z atómu kyslíka a atómu dusíka a prípadne substituovaný metylovou skupinou alebo oxoskupinou, prípadne jej racemické formy, jej izoméry, jej N-oxidy a jej farmaceutický prijateľné soli.
15. Zlúčenina všeobecného vzorca I podľa nároku 1, ktorou je:
benzylamid 3-benzy1-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6~ -karboxylovej kyseliny (4-pyridylmetyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny (2-tienylmetyl)amid 3-benzy1-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny (3-pyridylmetyl)amid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-trahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-benzyl-2, 4-dioxo-l, 2,3, 4-tetra’nydrochina zolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-chlórbenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
01-1699-03-Ce
293
4-metyIbenzylamiel 3-benzyl-2, 4-diaxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-1-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny benzylamid 3-benzyl-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochina zolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-4-({[1-(3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochina zol in- 6-yl ) metanoyl]amino}metyl)benzoát
4-hydroxy-3-metoxybenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (4-pyridylmetyl)amid 3-benzy1-1-mety1-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetra hydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-fenetyl-1,2,3, 4-tetrahydrochinozolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-2,4-dioxo -1,2,3, 4-tetrahydrachinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-1-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3- (1-naft-1-yletyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
294 (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 2,4-dioxo-3-(pyrid-4-yl-metyi)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny benzylamid 2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochianazolin-6-karboxylovéj kyseliny benzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl) -1,2,3,4-tetrahydrachina zolin-6-karboxylovej kyseliny (benzo[i , 3]dioxol-5-ylmetyl)amid 2,4-dioxo-3-(tíen-2-ylmetyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1, 3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1, 3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl-1-mety1-2 , 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1, 3]dioxol-5-ylmetyl)amid 1,3-dimetyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1, 3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(benzo[l,3]dioxol-5-yl-metyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6- karboxylovej kyseliny (benzo[1, 3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-etyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
295 (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-cyklopropylmetyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-izobutyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetylbenzoát
4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-((E)-3-fenylalyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny benzyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát benzyl-3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát
4-pyridylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazo1in-6-karboxylát
4-pyridylmetyl-3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylát benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-3-benzyl-l-metyl-2, 4-dioxo-l,2,3,4 -tetranydrochinazolin-6-karboxylát
01-1699-03-Ce
296 benzyl-l-benzyl-2,4-dioxo-3-pyrid-4-ylmetyl-1,2, 3,4-teorahydrochinazolín-6-karboxylát
4-pyridylmetyl-2,4-dioxo-3-(tienyl-2-ylmetyl)-1,2, 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
4-pyridylmetyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-2, 4-dioxo1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát benzyl-3-benzyl-2 , 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydropyrido [2, 3-d]'pyrimidín-6-karboxylát
4-pyridylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydropyrido [2,3-d]pyrimidín-6-karboxylát (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyi-4-oxo-2-tioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-[6-(4-hydroxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydr -2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylkarbamoylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-metylkarbamoylbenzyl)-2,4-di oxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-alyl-l-metyl-2 , 4-dioxo-l, 2, 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(2-pyrol-1-yletyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(2-prop-2-ynyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
297
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(3-metylbut-2-enyl) -2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrocninazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-2-ylmetyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-karbamoylmetyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3- (pyridin-3-ylmetyl-) -1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 1,l-metyl-3-(l-metylpiperidin-3-ylmetyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (3-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (2-metoxyetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4 -tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (3-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-cyklopropylmetyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(2-morfolin-4-yletyl)-2, 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-cyklohexylmetyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-0 3-Ce
298
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4,dioxo-3-(3-fenylpropyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- ( 4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- [2-(4-dietylaminofenyl)-2-oxoetyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny etyl[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]acetát
4-metoxybenzylamid 3-(2-hydroxyetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrocninazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-3-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H-chinazolin-3-yl]propionát
3- [6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2 , 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]propiónová kyselina etyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]butyrát
4- [6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yl]butánová kyselina metyl-{4 -[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}acetát (4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2 , 4-dioxo-l,4-dihydro -2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}octová kyselina
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylkarbamoylmetylbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Če
299
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4,dioxo-3-[(E)-3-(pyridin-3-yl)allyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[(E)-3-(pyridin-4-yl)alyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoylbenzyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (4-metánsulfonylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2 , 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylsulfamoylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-[4-(2-dimetylaminoetylsulfamoyl)benzyl]-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylove kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-metylsulfamoylbenzyl)-2, 4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-3-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolín-3-ylmetyl]benzoát
3- [6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina (E) -metyl4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l,4 -dihydro-2H-chinazolin-3-yl]but-2-enoát
4- [6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l, 4-dihydro-2.H-chinazolin-3-yl] but-2-énová kyselina metyl-5-[6-(4-metoxybezylkarbamoyl)-l-metyl-2 , 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-yImetyl]furán-2-karboxylát
01-1699-03-Ce
300
5-(6-(4-metoxybenzylkarbamoylj -l-metyl-2 , 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]furán-2-karboxylová kyselina mety1-5-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]tiofén-2-karboxylát
5-[6- (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]tiofén-2-karboxylová kyselina
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-aminobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylaminobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-acetylaminobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-[4-(N,N-metylsulfonylamino)-benzyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(benzofurazan-5-ylmetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2, 3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3 — [2 — (4-fluórfenoxy)etyl]-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(2-benzénsulfonyletyl)-l-metyl-2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(3-fluór-4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Če
301
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 1-metyl-3-[4-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 1-mety1-3-[4-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl) benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-2-chlór-4-[6- (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
2-chlór-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid 1-metyl-3-[4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 1-metyl-3-[4-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-2-metoxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
2-metoxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina metyl-2-hydroxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl) - l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
2-hydroxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
01-1699-03-Ce
302 metyl-2-metyl-4-[ 6 - (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l , 4-dihydro-2H-chinazolín-3-ylmetylj benzoát
2-metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridin -4-metyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolínkarboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylmetyL)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolínkarboxylovej kyseliny
4-hydroxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(pyridin-4-ylmetyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-4-[6-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-di hydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
4-[6-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina metyl-4-[1-metyl-6-(4-metylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2, 4-dioxo -1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
4-[l-metyl-6-(4-metylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina metyl-4-[l-metyl-2,4-dioxo-6-(4-trifluórmetoxybenzylkarbamoyl)-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát metyl-4-[6-(4-fluórbenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylruetyl] benzoát
4 -[6-(4-fluórbenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyseliny
01-1699-03-Ce
303 mety1-4-{6-[(benzofurazan-5-ylmetyl)-karbamoyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoát
4-{6-[(benzofurazan-5-ylmetyl)-karbamoyl]-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl[benzoová kyselina metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H -chinazolin-3-ylmetyl]benzoát metyl-4-[l-etyl-6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4— -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
4-[l-etyl-β-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-hydroxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-4-ylmetyl)amid l-metyl-2,4-dioxo-3-(3-pyridin-4-yl-alyl)-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-4-{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl[benzoát
4-{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridín-4-ylmetyl)-karbamoyl]-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl[benzoová kyselina metyl-(4-{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}fenyl)acetát
01-1699-03-Če
304 (4 -{l-mezyl-2,4-dioxo-6-[ (pyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}fenyl)octová kyselina metyl-4 -{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(1-oxypyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-china zolin-3-ylmetyl)benzoát
4-{l-metyl-2, 4-dioxo-6-[(1-oxypyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetylJbenzoová kyselina metyl-{6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-3-benzyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl}acetát [6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-3-benzyl-2,4-dioxo-3,4-dihydro-2H-chinazolin-l-yl}octová kyselina metyl-4-{6-[(1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)karbamoyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoát
4 — {6 —[(1,3-benzodíoxol-5-ylmetyi)karbamoyl]-l-metyl-2,4-dioxo— 1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoová kyselina
4-sulfamoylbenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochina zolín-6-karboxylovej kyseliny [3-(pyridin-4-ylsulfanyl)propyl]amid 3-benzyl-1-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochimazolín-6-karboxylovej kyseliny (4-morfolin-4-ylbutyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny (l-benzyipiperidín-4-yl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4 -tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-hydroxybenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
305 etyl-(4-{ [ (3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3, 4-tetrahydrochina zol í n-6-karbonyl) amino]metyl}fenoxy)acetát (4 — { [(3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín -6-karbonyl)amino]metyl}fenoxy)octová kyselina
4-dimetylkarbamoylmetoxybenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo -1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (3-fenylalyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3, 4-tetrahydrochina zol in-6-karboxylovej kyseliny
4-kyanobenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovéj kyseliny
4 -{ [(3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-β-karbonyl)amino]metyl}benzoová kyselina
4-dimetylkarbamoylbenzylamid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylaminobenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-[4-(N-metylsulfonylamino)-benzyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny t-butyl-{5-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4 -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]pyridin-2-yl}karbamát
4-metoxybenzylamid 3-(6-aminopyridin-3-ylmetyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-o-karboxylovej kyseliny (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amid 1,3-dimetyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
306 (1, 3-benzodioxol-5-ylmetyi)amid 1,3-dimetyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4 -tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2 , 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidín-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[2,3-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-1-metyl-2,4-dioxo-1, 2, 3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovej kyseliny metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2 , 4-dioxo-l,4-di hydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidín-3-ylmetyl]benzoát t-butyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidín-3-ylmetyl]benzoát
4 — C 6—(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidín-3-ylmety1]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid 3-(4-kyanobenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidín-6-karboxylovéj kyseliny
3-benzy1-1-metyl-6-(3-fenylpropionyl)-lH-chinazoiín-2, 4-dión
01-1699-03-Ce
307 (E) -3-pyridin-4-ylalylester 3-benzyl-l-metyl-2 , 4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (E) -3-pyridin-3-ylalylester 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
3- benzyl-l-metyl-6-[2-(pyridin-4-ylsulfanyl)acetyl]-1H-chinazolín-2,4-dión
4- metoxybenzylamid 3-(4-aminometylbenzyl)-l-metyl-2,4-diaxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (2 '-kyanobifenyl-4-ylmetyl) -l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[2'-(lH-tetrazol-5-yl)bifenyl-4-ylmetyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-4'-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl] bif eny 1-2-karboxy lá t
4 ' -[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]bifenyl-2-karboxylová kyselina etyl-2-fluór-4-[6- (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
2-fluór-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chínazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
2-dimetylaminoetylester 2-metoxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
01-1699-03-Ce
308
2- dimetylaminoetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]-2-metylbenzoovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4 , 5-dihydro-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny {4 -[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro -2H-chinazolin-3-ylfenyl}octová kyselina (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amid l-metyl-3-(1-naftalen-l-yletyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovéj kyseliny
4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovéj kyseliny
3- metoxybenzylamid 3- (3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-4-ylmetyl)amid l-etyl-3-(3-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
309 (pyridin-3-ylmetyl)amid l-etyl-3-(3-fluórbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4 -tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-3-ylmetyl) amid 3- (3, 4-dif luórbenzyl) -l-metyl-2,4'-díoxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-chlór-4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3- (3-chlór-4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chínazolin-3-ylmetylbenzoan (2-hydroxyetyl)trimetylamónny hernivápenatá sol 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny hemirečnatá soľ 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny (pyridín-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
310 (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
3-metoxybenzylamid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
3-metoxybenzylamid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny t-butyl-l-{4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}cyklopropánkarboxyiát
1-{4 -[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}cyklopropánkarboxylová kyselina
3-benzyl-6-benzylsulfanyl-1-metyl-1H-chinazolín-2,4-dión
3-benzyl-1-metyl-6-fenylmetánsulfinyl-1H-chinazolín-2,4-dión
3-benzyl-1-metyl-6-fenylmetánsulfonyl-IH-chinazolín-2,4-dión t-butoxykarbonylmetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
01-1699-03-Če
311 dimetylaminodimetylpropylester 4-[6-(4-metoxy-benzylkarbamoyl) -l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetylbenzoovej kyseliny dimetylaminometylpropylester 4 —[6—(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
2-dimetylaminoetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny chlórmetylester 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
2-t-butoxykarbonylamíno-3-metyl-(1-butanoyloxymetylester)ester
4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny hydrochlorid 2-amino-3-metylbutanoyloxymetylesteru 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
2-(2-t-butoxykarbonylamino-3-metylbutanoylamino)-3-metylbutanoyloxymetylester 4 - [ 6-(4-metoxy-benzylkarbamoyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
2-(2-amino-3-metylbutanoylamino)-3-metylbutanoyloxymetylester 4-(6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny.
16. Zlúčenina všeobecného vzorca I podlá nároku 1, ktorou je:
01-1699-03-Ce
312
4-(6-(4-metoxybenzylkarbamdyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetylj benzoová kyselina (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-1-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydropyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylovéj kyseliny
4-[6-(4-fluórbenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[4-(5-oxo-4,5-dinydro-1,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6karboxylovej kyseliny hemivápenatá soľ 4-[6-(4-metoxy-benzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-i-metyi-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoát
4 -[6-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-[4-(2H-tetrazol-5-yl)benzyl]-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-2-hydroxy-4-[6-(4-metoxy-benzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
3- metoxybenzylamid 3-(4-chlórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo— 1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4- (6 - ( (1,3-Benzodioxol-5-ylmetyl)-karbamoyl]-1-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-china zolin-3-ylmetyl[benzoová kyselina
2-hydroxy-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
01-1699-03-Če
313 metyl-4[6-(3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolín-3-ylmetyl]benzoát
3- metoxybenzylamid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4- pyridylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát metyl-4 - { 6- [ (1,3-benzodioxol-5-ylmetyl) karbamoyl ] -1-metyl--2, 4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoát
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(5-metyl-l,2,4-oxadiazol-3-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(3-metyl-l,2,4-oxadiazol-5-yl)benzyl] — 2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H]chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
1-{4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}cyklopropánkarboxylová kyselina
4-pyridylmetyl-3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-l, 2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát
3-metoxybenzylamid 3- (4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Če
314
4-metoxybenzylamid 3- (3,4-difluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylkarbamoylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(2-metyl-2H-tetrazol-5-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (2-metoxypyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-brómbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazoiín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-3-ylmetyl)amid 3-(3,4-difluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny benzo[1, 3]dioxo1-5-ylmetyl-3-benzyl-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4 -tetrahydrochinazolín-6-karboxylát (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-benzyl-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-metylkarbamoylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazoiín-6-karboxyiovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(3-fiuórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-[6-(4-hydroxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina metyl-4-[6-(4-fluórbenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
3-(4-chlórbenzyl)-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid
01-1699-03-Ce
315
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-[4-(l-metyl-lH-tetrazol-5-yl)benzyl]-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-pyridylmetyl-3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát metyl-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-pyridin-4-ylmetyl-1,2,3,4-tetrahydrochinazolínkarboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-aminobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-nitrobenzyl)-2,4-dioxo-1,2, 3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
2-metoxy-4 -[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4 -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid l-metyl-3-(4-metylsulfamoylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid l-metyl-2,4-dioxo-3-(4-sulfamoylbenzyl)-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (pyridin-4-ylmetyl)amid 3-(4-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
01-1699-03-Ce
316 (pyridin-4-ylmetyl)amid 3- (4-metoxybenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2, 3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
2-metyl-4-[6-(4-metoxy-benzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4 -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid 3- ( 4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3, 4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4- {l-metyl-2,4-dioxo-6- [ (pyridin-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,4— -dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoová kyselina
4-metoxybenzylamín 3-(3-fluór-4-metoxybenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-[l-etyl-6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoová kyselina (benzo[1,3]dioxo1-5-ylmetyl)amid 3-(benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl) -2, 4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovéj kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(2'-kyano-bifenyl-4-ylmetyl)-l-metyl-2, 4 -dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-[l-metyl-6-(4-metylsulfanylbenzylkarbamoyl)-2,4-dioxo-l, 4-dihydro-2H-chinazo!ín-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-{6-[(benzofurazan-5-yImetyl)karbamoyl]-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl[benzoová kyselina metyl-2-mety1-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
4-metoxybenzylamid 3-(4-acetylaminobenzyl)-l-metyl-2, 4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxyiovej kyseliny
01-1699-03-Ce
317 (benzo[1,3 ]dioxol-5-ylmetyl) amid 3-(benzo[l,3]dioxo1-5-ylmetyl) -l-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxybenzylamid 3-(4-dimetylkarbamoylmetylbenzyl)-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl-3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylát {4 —[6— (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l, 4-dihydro -2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl}octová kyselina (4-{l-metyl-2,4-dioxo-6- [ (pyridín-4-ylmetyl)karbamoyl]-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}fenyl)octová kyselina
4-metoxybenzylamid 3-benzyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolin-6-karboxylovej kyseliny metyl-{4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]fenyl]acetát (pyridin-4-ylmetyl)amid 3- (3-fluórbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny (benzo[1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 2,4-dioxo-3-(tien-2-ylmetyl) -1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny
4-metoxy-benzylamid l-metyl-3-(4-metylsulfamoylbenzyl)-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny metyl-4-{l-metyl-2,4-dioxo-6-[(pyridin-4-ylmetyl)-karbamoyl] -1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl}benzoát
2-fluór-4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-chinazolín-3-ylmetyl]benzoová kyselina
1-1699-03-Ce
318
4-metoxybenzylamid 3- (4-kyanobenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2, 3,4-tetrahydro-pyrido[3,4-d]pyrimidin-6-karboxylovéj kyseliny
4-[6- (3-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[3,4-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina hemihorečnatá sol 4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoovej kyseliny
4-[6-(4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-l,4-dihydro-2H-pyrido[2,3-d]pyrimidin-3-ylmetyl]benzoová kyselina
4-metoxybenzylamid 3-[4-(N-metylsulfonylamino)benzyl]-1-metyl-2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny etyl-2-fluór-4-[6- (4-metoxybenzylkarbamoyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,4-dihydro-2H-chinazolin-3-ylmetyl]benzoát
4-metoxybenzylamid 3- (4-dimetylsulfamoylbenzyl)-l-metyl-2,4-dioxo-1,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny a (benzoľ 1,3]dioxol-5-ylmetyl)amid 3-(4-metoxybenzyl)-1-metyl -2,4-dioxo-l,2,3,4-tetrahydrochinazolín-6-karboxylovej kyseliny.
17. Medziprodukt všeobecného vzorca III:
HO 'N' f
H
O σπ)
01-1699-03-Ce
319 kde R3 má rovnaký význam, ako bol definovaný pre zlúčeninu všeobecného vzorca I.
kde R1 a R3 majú rovnaký význam, ako bolo zlúčeninu všeobecného vzorca I.
definované pre
19. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde R2, R3, Z1, A, n a m sú definované podlá nároku 1, R1 je atóm vodíka, X1, X2 a X3 sú skupina CH, Y je atóm kyslíka, Z je skupina N-R7 a W je atóm kyslíka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa reakciu zlúčeniny všeobecného vzorca II:
(Π) s pyridí.nom a zlúčeninou všeobecného vzorca V:
01-1699-03-Ce
320
O=C=N-R3 (V) kde R3 je definované podľa nároku 1, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca VI:
(VI) kde R3 je definované hore, potom nasleduje reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca VI v prítomnosti hydroxidu lítneho za získania zlúčeniny všeobecného vzorca III, kde R3 je definované hore:
(DO) menovaná zlúčenina všeobecného vzorca III reaguje v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:
(R*).
,NH (vrt) kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cyklo01-1699-03-Če
321 alkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované v nároku 1, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je atóm vodíka, X1, X2 a X3 sú skupina CH, Y je atóm kyslíka, Z je skupina N-R7, W je atóm kyslíka, a A, R2, R3, Z1, m a n sú definované hore.
20. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I kde R1, R2, R3, A, Z1,
X2 a X3 sú skupina CH, je skupina N-R7, m a n sú definované podľa nároku 1, X1, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka a Z vyznačuj úci vzorca VI:
tým, že zlúčenina všeobecného (VO kde R3 je definované podľa nároku 1, reaguje v prítomnosti bázy so zlúčeninou VIII všeobecného vzorca X-R1, kde R1 je definované v nároku 1 a X je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IX:
01-1699-03-Ce
322 (ix) kde R3 a R1 sú definované hore, menovaná zlúčenina všeobecného vzorca IX reaguje v prítomnosti hydroxidu lítneho za získania zlúčeniny všeobecného vzorca IV:
kde R1 a
R3 sú rovnaké, (TV) ako bolo definované hore, menovaná zlúčenina všeobecného vzorca IV reaguje v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou všeobecného vzorca VII:
(VH) za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde R7 je vybraná zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a
A, R2, Z1, m a n sú definované podía nároku 1,
01-1699-03-Če
323 kde R1, R2, R3, A, Z1, m a n sú definované podľa nároku 1, X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka a Z je skupina N-R7.
21. Spôsob prípravy R1, R2, R3, W, X1, X2, X3, definované v nároku 1, Y vyznačujúci sa vzorca I zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
A, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo je atóm kyslíka a Z je skupina N-R7, tým, že zlúčenina všeobecného kde R1 je atóm vodíka, a R2, R3, W, X1, X2, X3, A, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované v nároku 1, reaguje v prítomnosti bázy so zlúčeninou VIII všeobecného vzorca X-R1, kde R1 je definované v nároku 1 a X je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde R1 je definované podľa nároku 1.
22. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, Z je skupina N-R7, R3 je atóm vodíka a R1, R2, A, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované v nároku 1,
01-1699-03-Ce
324 vyznačujúci sa vzorca XI tým, že zlúčenina všeobecného kde R1 je definované hore, reaguje s chloridom hlinitým v rozpúšťadle, ako je benzén, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XII:
(XU) kde R1 j e definované hore, menovaná zlúčenina všeobecného vzorca v prítomnosti hydroxidu lítneho a zmesi získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIII:
XII reaguje dioxán/voda za (ΧΠΓ) kde R1 je definované hore,
01-1699-03-Če
325 menovaná zlúčenina všeobecného v prítomnosti aktivátora kyseliny, všeobecného vzorca VII:
vzorca XIII reaguje ako je TOTU, so zlúčeninou (VH) kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v každej alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované podľa nároku 1, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XIV, pgv) kde X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, a R7, R1, A, R2, Z1, m a n sú definované hore.
23. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XIV:
Y
O
QOV)
01-1699-03-Ce
326 kde X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, a R7, R1, A, R2, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované v nároku 1, reaguje so zlúčeninou XV všeobecného vzorca X-R3, kde R3 je definované podľa nároku 1 a X je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I:
kde X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka, a R7, R1, A, R2, R3, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované v nároku 1.
24. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde
X1, X2 a X3 sú skupina CH, W je atóm kyslíka, Y je atóm kyslíka a Z je atóm kyslíka, vyznačujúci sa tým, že zlúčenina všeobecného vzorca III:
kde R3 je rovnaké, ako bolo definované v nároku 1, reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI:
01-1699-03-Če
327 .OH <7\ (xvi) kde A, R2, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované podlá nároku. 1, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XVII:
(XVH) kde A, R2, R3, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované hore, X1, X2 a X3 sú skupina CH, a W je atóm kyslíka.
25. Spôsob prípravy vyznačujúci sa vzorca XVII:
zlúčeniny všeobecného vzorca I, tým, že zlúčenina všeobecného (XVII) kde A, R2, R3, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované v nároku 1, X1, X2 a X3 sú skupina CH, a W je atóm kyslíka, reaguje v prítomnosti bázy so zlúčeninou VIII všeobecného vzorca X-R1, kde R1 je rovnaké, ako bolo definované v nároku 1 a X je odstupujúca skupina, ako je atóm halogénu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca I:
01-1699-03-Ce
328 kde A, R1, R2, R3, Z1, m a n sú definované hore, X1, X2 skupina CH a W je atóm kyslíka.
26. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, a X3 sú skupina CH, X1 je atóm dusíka, Z je atóm kyslíka atóm kyslíka, R1 je atóm vodíka, W je atóm kyslíka a A, Z1, m a sú definované v nároku 1, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok, pri zlúčenina všeobecného vzorca XIX:
(XIX)
X3 sú kde X2 , Y je 32, R3, ktorom reaguje s pyridínom a zlúčeninou V všeobecného vzorca 0= kde R3 je rovnaké, ako bolo definované v nároku 1, za vzniku =N-R3, zlúčeniny všeobecného vzorca XX:
(XX) kde R3 je rovnaké, ako bolo definované hore,
01-1699-03-Če
329 menovaná zlúčenina všeobecného vzorca XX reaguje v prítomnosti manganistanu draselného za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXI:
(XXI) kde R3 je definované hore, menovaná zlúčenina všeobecného vzorca XXI reaguje v prítomnosti SOCI2 a prípadne rozpúšťadla za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXII:
H (XXII) kde R3 j e definované hore, menovaná zlúčenina všeobecného vzorca XXII reaguje so zlúčeninou všeobecného vzorca XVI:
(*£),
AJ /OH (XVI) kde A, R2, Z1, m a n sú rovnaké, ako bolo definované v nároku
1, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXIV:
01-1699-03-Ce
330 (XXIV) kde X2 a X3 sú skupina CH a A, n, m, Z1, R2 a R3 sú rovnaké, ako bolo definované hore.
27. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I,-kde X2 a X3 sú skupina CH, X1 je atóm dusíka, Z je skupina -NR7, kde R7 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, W je atóm kyslíka e a Y je atóm kyslíka, tým, že zahŕňa krok, pri ktorom vyznačuj ucí zlúčenina všeobecného vzorca XXV:
reaguje v prvom kroku s dimetylacetalom N,N'-dimetylformamidu za varu v dimetylformamide a v druhom kroku reaguje s N-jódsukcínimidom za získania zlúčeniny vzorca XXVI:
potom nasleduje s etylakrylátom meďného a bázy za reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XXVI v prítomnosti paládiumdiacetátu, jodidu získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXVII;
01-1699-03-Če
331 (XXVII) a potom nasleduje reakcia zlúčeniny vzorca XXVII v prítomnosti hydroxidu lítneho za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXVIII:
menovaná zlúčenina vzorca XXVIII buď reaguje v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou vzorca VII:
(VB) kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXIX:
01-1699-03-Ce
332
Mé
I (XXIX) kde A, R2, R7, Z1, m a n sú definované hore, a X2 a X3 sú každé skupina -CH, alebo reaguje v prvom kroku s chloridom hlinitým v prítomnosti benzénu a v druhom kroku v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou vzorca VII:
(VH) kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXX:
(XXX) kde A, R2, R7, skupina -CH,
Z1, m a n sú definované hore a X2 a X3 sú každé potom nasleduje reakcia zlúčeniny vzorca R3-X, kde R3 je rovnaké, vzorca XXX so zlúčeninou ako bolo definované pre
01-1699-03-Če
333 zlúčeninu vzorca I, v prítomnosti bázy za získania zlúčeniny vzorca XXXI:
28. Spôsob prípravy zlúčeniny všeobecného vzorca I, kde X1 a X3 sú skupina CH, X2 je atóm dusíka, Z je skupina -NR7, kde R7 je definované pre zlúčeninu vzorca I, W je atóm kyslíka a Y je atóm kyslíka, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa krok, pri ktorom zlúčenina všeobecného vzorca XXXII:
(ΧΧΧΠ) reaguje v prvom kroku s oxidom seleničitým v prítomnosti aktivátora kyseliny, v druhom kroku s dimetylhydrazínom a v treťom kroku s dimetylacetalom N,N'-dimetylformamidu za varu v dimetylformamide, za získania zlúčeniny vzorca XXXIII:
(ΧΧΧ3Π) potom nasleduje reakcia akrylátom v prítomnosti zlúčeniny všeobecného vzorca XXXIV:
zlúčeniny vzorca XXXIII paládiumdiacetátu za s metylzískania
01-1699-03-Ce
334 (xxxrv) potom nasleduje reakcia zlúčeniny vzorca a kyselinou octovou za získania zlúčeniny
XXXIV s chlórbenzénom vzorca XXXV:
potom nasleduje reakcia zlúčeniny vzorca XXXV v prítomnosti bázy za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVI:
(XXXVI) menovaná zlúčenina vzorca XXXVI:
buď reaguje v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou vzorca VII:
(VH) kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina
01-1699-03-Če
335 obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina, a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVII:
kde A, R2, R7, Z1, m a n sú definované hore a X1 a X3 sú každé skupina -CH, alebo reaguje v prvom kroku s chloridom hlinitým v prítomnosti benzénu a v druhom kroku v prítomnosti aktivátora kyseliny, ako je TOTU, so zlúčeninou vzorca VII:
(VB) kde R7 je vybrané zo skupiny, ktorú tvorí atóm vodíka, alkylová skupina obsahujúca 1 až 6 atómov uhlíka, arylalkylová skupina obsahujúca v alkylovej časti 1 až 6 atómov uhlíka, cykloalkylová skupina, arylová skupina a heteroarylová skupina, a A, R2, Z1, m a n sú definované v opise vynálezu, za získania zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII:
(XXXVHI)
01-1699-03-Ce
336 kde A, R2, R', Z1, m a n sú definované hore a X1 a X3 sú každé skupina -CH, potom nasleduje reakcia zlúčeniny všeobecného vzorca XXXVIII so zlúčeninou všeobecného vzorca R3-X, kde R3 je rovnaké, ako bolo definované pre zlúčeninu všeobecného vzorca I, v prítomnosti bázy, za získania zlúčeniny vzorca xxxix:
(XXXIX)
29. Farmaceutická kompozícia, vyznačujúca sa tým, že obsahuje zlúčeninu podľa ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 15 a farmaceutický prijateľnú prísadu.
30. Použitie zlúčeniny podlá ktoréhokoľvek z nárokov 1 až 16 na prípravu liečebného prostriedku určeného na liečenie ochorenia alebo stavu zahŕňajúceho liečbu inhibíciou matricovej metaloproteázy typu 13.
31. Použitie podľa nároku 30, keď liečeným ochorením je artritída, reumatoidná artritída, osteoartritída, osteoporóza, periodontálne ochorenie, zápalové črevové ochorenie, psoriáza, mnohopočetná skleróza, srdcová nedostatočnosť, ateroskleróza, astma, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie (COPD), makulárna degradácia spojená s vekom (ARMD) a rakovina.
32. Použitie podľa nároku 31, keď ochorením je artritída.
33. Použitie podľa nároku 31, keď ochorením je osteoartritída .
01-1699-03-Če
337
34. Použitie podľa nároku 31, keď ochorením je reumatoidná artritída.
35. Spôsob liečenia ochorenia alebo stavu zahŕňajúceho liečbu inhibíciou MMP-13, vyznačujúci sa tým, že zahŕňa podávanie účinného množstva zlúčeniny podľa ktoréhokolvek z nárokov 1 až 16 pacientovi.
36. Spôsob liečenia podľa nároku 35, vyznačujúci sa tým, že ochorenie alebo stav sú vybrané zo skupiny, ktorú tvorí artritída, reumatoidná artritída, osteoartritída, osteoporóza, periodontálne ochorenie, zápalové črevové ochorenie, psoriáza, mnohopočetná skleróza, srdcová nedostatočnosť, ateroskleróza, astma, chronické obštrukčné pľúcne ochorenie (COPD), makulárna degradácia spojená s vekom (ARMD) a rakovina.
37. Spôsob liečenia podľa nároku 35, vyznačujúci tým, že ochorením je artritída.
38. Spôsob liečenia podľa nároku 35, vyznačujúci tým, že ochorením je osteoartritída.
39. Spôsob tým, že liečenia podľa nároku 35, vyznačuj ochorením je reumatoidná artritída.
SK1001-2003A 2001-02-14 2002-02-11 Chinazolíny ako inhibítory MMP-13, spôsob ich prípravy a ich použitie SK10012003A3 (sk)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US26866101P 2001-02-14 2001-02-14
PCT/EP2002/001979 WO2002064572A1 (en) 2001-02-14 2002-02-11 Quinazolines as mmp-13 inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
SK10012003A3 true SK10012003A3 (sk) 2004-09-08

Family

ID=23023949

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
SK1001-2003A SK10012003A3 (sk) 2001-02-14 2002-02-11 Chinazolíny ako inhibítory MMP-13, spôsob ich prípravy a ich použitie

Country Status (30)

Country Link
US (1) US20020193377A1 (sk)
EP (1) EP1368324A1 (sk)
JP (1) JP2004523546A (sk)
KR (1) KR20030074827A (sk)
CN (1) CN1537105A (sk)
AP (1) AP2003002841A0 (sk)
AR (1) AR032676A1 (sk)
BG (1) BG108091A (sk)
BR (1) BR0207268A (sk)
CA (1) CA2437122A1 (sk)
CZ (1) CZ20032142A3 (sk)
EA (1) EA200300792A1 (sk)
EC (1) ECSP034730A (sk)
EE (1) EE200300384A (sk)
HU (1) HUP0303164A2 (sk)
IL (1) IL157109A0 (sk)
IS (1) IS6886A (sk)
MA (1) MA26994A1 (sk)
MX (1) MXPA03007248A (sk)
NO (1) NO20033593L (sk)
OA (1) OA12550A (sk)
PA (1) PA8539401A1 (sk)
PE (1) PE20021005A1 (sk)
PL (1) PL367396A1 (sk)
SK (1) SK10012003A3 (sk)
SV (1) SV2003000876A (sk)
TN (1) TNSN03045A1 (sk)
UY (1) UY27173A1 (sk)
WO (1) WO2002064572A1 (sk)
ZA (1) ZA200306008B (sk)

Families Citing this family (64)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
PA8539501A1 (es) 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Compuestos triazolo como inhibidores de mmp
DOP2002000334A (es) * 2001-02-14 2002-08-30 Warner Lambert Co Pirimidinas biciclicas como inhibidores de metaloproteinasas de matriz
US6924276B2 (en) 2001-09-10 2005-08-02 Warner-Lambert Company Diacid-substituted heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2462442A1 (en) 2001-10-12 2003-04-24 Warner-Lambert Company Llc Alkyne matrix metalloproteinase inhibitors
US6962922B2 (en) 2001-10-12 2005-11-08 Warner-Lambert Company Llc Alkynylated quinazoline compounds
US6747147B2 (en) 2002-03-08 2004-06-08 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
US6894057B2 (en) 2002-03-08 2005-05-17 Warner-Lambert Company Oxo-azabicyclic compounds
WO2003076416A1 (en) * 2002-03-08 2003-09-18 Warner-Lambert Company Llc Oxo azabicyclic compounds
US20040006077A1 (en) * 2002-06-25 2004-01-08 Bernard Gaudilliere Thiazine and oxazine derivatives as MMP-13 inhibitors
AU2003247024A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
AU2003281170A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compostions comprising an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2495432A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
CA2492391A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
WO2004014909A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Fused tetrahydropyridine derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
BR0313459A (pt) 2002-08-13 2005-06-21 Warner Lambert Co Derivados monocìclicos como inibidores de metaloproteinases de matriz
AU2003250465A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014908A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Heterobicylcic metalloproteinase inhibitors
WO2004014869A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249531A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Azaisoquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249535A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
PA8578101A1 (es) * 2002-08-13 2004-05-07 Warner Lambert Co Derivados de heterobiarilo como inhibidores de metaloproteinasa de la matriz
CA2497658A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250466A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
AU2003249540A1 (en) 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
BR0313727A (pt) * 2002-08-13 2005-07-12 Warner Lambert Co Derivados de isoquinolina como inibidores de metaloproteinase da matriz
AU2003249539A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Cyclic compounds containing zinc binding groups as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250482A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc Phthalimide derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
JP2006500351A (ja) 2002-08-13 2006-01-05 ワーナー−ランバート・カンパニー、リミテッド、ライアビリティ、カンパニー マトリックスメタロプロテアーゼ−１３阻害剤としてのピリミジン−２，４−ジオン誘導体
WO2004014923A1 (en) 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Pyrimidinone fused bicyclic metalloproteinase inhibitors
ES2518316T3 (es) * 2002-12-06 2014-11-05 Debiopharm International Sa Compuestos heterocíclicos, métodos de fabricación de los mismos y su uso en terapia
JP4619795B2 (ja) * 2002-12-31 2011-01-26 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ホスファターゼのインヒビター
US20040142950A1 (en) * 2003-01-17 2004-07-22 Bunker Amy Mae Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
WO2005002585A1 (en) * 2003-07-02 2005-01-13 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a ligand to an alpha-2-delta receptor
WO2005016926A1 (en) * 2003-08-19 2005-02-24 Warner-Lambert Company Llc Pyrido [3,4-d] pyrimidine derivatives as matrix metalloproteinase-13 inhibitors
CA2536313A1 (en) * 2003-08-22 2005-03-03 Takeda Pharmaceutical Company Limited Fused pyrimidine derivative and use thereof
US20060247231A1 (en) * 2003-12-18 2006-11-02 Warner-Lambert Company Llc Amide and ester matrix metalloproteinase inhibitors
DE10360835A1 (de) * 2003-12-23 2005-07-21 Boehringer Ingelheim Pharma Gmbh & Co. Kg Bicyclische Imidazolverbindungen, deren Herstellung und deren Verwendung als Arzneimittel
GEP20084551B (en) * 2004-05-06 2008-11-25 Warner Lambert Co 4-phenylamino-quinazolin-6-yl-amides
SI1860098T1 (sl) 2005-03-16 2013-03-29 Toyama Chemical Co., Ltd. Nov derivat antranilne kisline ali sol le-tega
EP2054422B1 (en) 2006-07-20 2017-06-14 Debiopharm International SA Acrylamide derivatives as fab i inhibitors
US8263613B2 (en) 2007-02-16 2012-09-11 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab I inhibitors
EA200901167A1 (ru) * 2007-03-06 2010-04-30 Новартис Аг Бициклические органические соединения, пригодные для лечения воспалительных и аллергических состояний
NZ587051A (en) 2008-01-04 2012-12-21 Intellikine Llc Isoquinolinone derivatives, compositions and methods of inhibiting phosphatidyl inositol-3 kinase (pi3 kinase)
US8193182B2 (en) 2008-01-04 2012-06-05 Intellikine, Inc. Substituted isoquinolin-1(2H)-ones, and methods of use thereof
CA2726164A1 (en) 2008-05-27 2009-12-23 The Board Of Regents Of The University Of Texas System Wnt protein signalling inhibitors
ES2761173T3 (es) 2009-05-15 2020-05-19 Univ New York State Res Found Análogos de curcumina como quelantes de zinc y sus usos
EP2266984A1 (en) * 2009-06-26 2010-12-29 Deutsches Krebsforschungszentrum Stiftung des öffentlichen Rechts Pyrido[2,3-d]pyrimidines as Wnt antagonists for treatment of cancer and arthritis
US8912184B1 (en) 2010-03-01 2014-12-16 Alzheimer's Institute Of America, Inc. Therapeutic and diagnostic methods
CN103648499B (zh) 2011-01-10 2017-02-15 无限药品股份有限公司 用于制备异喹啉酮的方法及异喹啉酮的固体形式
WO2013019682A1 (en) * 2011-07-29 2013-02-07 Tempero Pharmaceuticals, Inc. Compounds and methods
FR2991578B1 (fr) * 2012-06-06 2019-12-27 L'oreal Composes pour application anti-age et peau seche
NZ702695A (en) 2012-06-19 2015-10-30 Debiopharm Int Sa Prodrug derivatives of (e)-n-methyl-n-((3-methylbenzofuran-2-yl)methyl)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahydro-1,8-naphthyridin-3-yl)acrylamide
US8828998B2 (en) 2012-06-25 2014-09-09 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Treatment of lupus, fibrotic conditions, and inflammatory myopathies and other disorders using PI3 kinase inhibitors
ITMI20130646A1 (it) * 2013-04-19 2014-10-20 Univ Bologna Alma Mater Composti chinazolindionici con attività inibente sulle sirtuine
CN103664767A (zh) * 2013-12-06 2014-03-26 常熟市联创化学有限公司 一种2,6-吡啶二甲酸的制备方法
WO2015160975A2 (en) 2014-04-16 2015-10-22 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
WO2016023830A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[2,3-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
EP3180345B1 (en) * 2014-08-11 2018-10-10 Hydra Biosciences, Inc. Thieno- and furo[2,3-d]pyrimidine-2,4[1h,3h]-dione derivatives as trpc5 modulators for the treatment of neuropsychiatric disorders
WO2016023825A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrido[3,4-d]pyrimidine-2,4(1h,3h)-dione derivatives
WO2016023831A1 (en) * 2014-08-11 2016-02-18 Hydra Biosciences, Inc. Pyrrolo[3,2-d]pyrimidine-2,4(3h,5h)-dione derivatives
WO2016039408A1 (ja) * 2014-09-11 2016-03-17 武田薬品工業株式会社 複素環化合物
US10751351B2 (en) 2016-02-26 2020-08-25 Debiopharm International S.A. Medicament for treatment of diabetic foot infections
WO2017223422A1 (en) 2016-06-24 2017-12-28 Infinity Pharmaceuticals, Inc. Combination therapies
CN111116494B (zh) * 2019-12-31 2022-08-16 江苏中旗科技股份有限公司 一类含喹唑啉二酮结构的酰胺类化合物、其制备方法与应用

Family Cites Families (33)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
SU119879A1 (ru) * 1958-10-21 1958-11-30 В.М. Нестеров Способ получени 1,3-диметил-4-имино-5,-изонитрозоурацила
CA764962A (en) * 1962-03-22 1967-08-08 Ohnacker Gerhard Pyrido-pyrimidines
CA762455A (en) * 1962-03-22 1967-07-04 Dr. Karl Thomae Gesellschaft Mit Beschrankter Haftung Pyrido-pyrimidines
DK408574A (sk) * 1973-09-06 1975-05-05 Ciba Geigy Ag
DE3502590A1 (de) * 1985-01-26 1986-07-31 Gödecke AG, 1000 Berlin 5-alkoxy-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
DE3502742A1 (de) * 1985-01-28 1986-07-31 Gödecke AG, 1000 Berlin 5-oxo-pyrido(4,3-d)pyrimidin-derivate, verfahren zu deren herstellung und deren verwendung
GB9214053D0 (en) * 1992-07-02 1992-08-12 Ici Plc Heterocyclic amides
EP0621037B1 (de) * 1993-04-23 1999-07-07 Hoechst Aktiengesellschaft Pyrido-pyrimidindione, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US5281602A (en) * 1993-04-23 1994-01-25 American Cyanamid Company Angiotensin II receptor blocking 2,3,6-substituted 5,6,7,8-tetrahydro-pyrido[4,3-D]pyrimidin-4(3H)-ones
BR9606547A (pt) * 1995-08-02 1997-10-14 Uriach & Cia Sa J Novos derivados de pirimidona com atividade fungicida
CO5011061A1 (es) * 1996-05-15 2001-02-28 Bayer Corp Inhibicion de las metaloprotesas de matriz por acidos biariloxobutiricos sustituidos y composiciones farmaceuticas que los contienen
US6008243A (en) * 1996-10-24 1999-12-28 Agouron Pharmaceuticals, Inc. Metalloproteinase inhibitors, pharmaceutical compositions containing them, and their use
AU741768B2 (en) * 1996-12-09 2001-12-06 Warner-Lambert Company Method for treating and preventing heart failure and ventricular dilatation
JP2002517486A (ja) * 1998-06-12 2002-06-18 バーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド ｐ３８のインヒビター
PA8539301A1 (es) * 2001-02-14 2002-09-30 Warner Lambert Co Inhibidores de la metaloproteinasa de la matriz
US20030114666A1 (en) * 2001-06-19 2003-06-19 Ellsworth Edmund Lee Antibacterial agents
AU2003265242A1 (en) * 2002-05-23 2003-12-22 Cytokinetics, Inc. Compounds, compositions, and methods
EP1525030A1 (en) * 2002-07-17 2005-04-27 Warner-Lambert Company LLC Combination of an allosteric alkyne inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with a selective inhibitor of cyclooxygenase-2 that is not celecoxib or valdecoxib
AU2003281170A1 (en) * 2002-07-17 2004-02-02 Warner-Lambert Company Llc Pharmaceutical compostions comprising an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 and a selective inhibitor of cyclooxygenase-2
CA2495432A1 (en) * 2002-07-17 2004-01-22 Warner-Lambert Company Llc Combination of an allosteric carboxylic inhibitor of matrix metalloproteinase-13 with celecoxib or valdecoxib
MXPA05000476A (es) * 2002-07-17 2005-03-23 Warner Lambert Co Combinacion de un inhibidor alquino alosterico de metaloproteinasa-13 de matriz con celecoxib o valdecoxib.
AU2003253149A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3,4-dihydroquinolin-2-one, 5,6-fused oxazin-3-one, and 5,6-fused thiazin-3-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250465A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
CA2497658A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc Chromone derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003250466A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 3-isoquinolinone derivatives as matrix metalloproteinase inhiitors
WO2004014869A2 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 5,6-fused 3,4-dihydropyrimidine-2-one derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
BR0313727A (pt) * 2002-08-13 2005-07-12 Warner Lambert Co Derivados de isoquinolina como inibidores de metaloproteinase da matriz
AU2003249535A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 1,6-fused uracil derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
AU2003249534A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-25 Warner-Lambert Company Llc 6,6-fused heteroaryl derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
WO2004014377A1 (en) * 2002-08-13 2004-02-19 Warner-Lambert Company Llc 4-hydroxyquinoline derivatives as matrix metalloproteinase inhibitors
US7439249B2 (en) * 2002-12-31 2008-10-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Inhibitors of phosphatases
JP2007501861A (ja) * 2003-05-23 2007-02-01 カイロン コーポレイション Ｍｃ４−ｒアゴニストとしてのグアニジノ置換キナゾリノン化合物
WO2005028478A1 (en) * 2003-09-19 2005-03-31 Gilead Sciences, Inc. Aza-quinolinol phosphonate integrase inhibitor compounds

Also Published As

Publication number Publication date
OA12550A (en) 2006-06-05
IS6886A (is) 2003-07-24
MXPA03007248A (es) 2005-02-14
TNSN03045A1 (en) 2005-12-23
SV2003000876A (es) 2003-08-19
CN1537105A (zh) 2004-10-13
BG108091A (en) 2004-12-30
ECSP034730A (es) 2003-12-01
AR032676A1 (es) 2003-11-19
AP2003002841A0 (en) 2003-09-30
HUP0303164A2 (hu) 2004-01-28
CZ20032142A3 (cs) 2004-12-15
PA8539401A1 (es) 2002-10-28
KR20030074827A (ko) 2003-09-19
MA26994A1 (fr) 2004-12-20
NO20033593D0 (no) 2003-08-13
EE200300384A (et) 2003-12-15
BR0207268A (pt) 2005-03-15
IL157109A0 (en) 2004-02-08
UY27173A1 (es) 2002-09-30
PE20021005A1 (es) 2002-11-27
EA200300792A1 (ru) 2004-02-26
EP1368324A1 (en) 2003-12-10
JP2004523546A (ja) 2004-08-05
CA2437122A1 (en) 2002-08-22
WO2002064572A1 (en) 2002-08-22
ZA200306008B (en) 2005-01-26
US20020193377A1 (en) 2002-12-19
NO20033593L (no) 2003-08-13
PL367396A1 (en) 2005-02-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
SK10012003A3 (sk) Chinazolíny ako inhibítory MMP-13, spôsob ich prípravy a ich použitie
JP2923742B2 (ja) ４−アミノキナゾリン誘導体、その製造方法およびそれを含有する医薬品
EP1362048B1 (en) Triazolo compounds as mmp inhibitors
KR100394761B1 (ko) 헤테로바이사이클릭유도체
DE69233113T2 (de) Kondensierte heterocyclische Verbindungen, ihre Herstellung und Verwendung
US20030176454A1 (en) N-coating heterocyclic compounds
US20050004126A1 (en) Method of determining potential allosterically-binding matrix metalloproteinase inhibitors
RU2135471C1 (ru) Гетероциклические соединения, способ их получения, композиция на их основе и способ противодействия тахикининовым рецепторам
ES2470766T3 (es) Derivados de [1,2-a]piridina: preparación y aplicaciones farmacéuticas
CA2036618C (en) Fused thiophene derivatives, their production and use
CA2040517C (en) 1,8-naphthyridin-2-one derivatives
EA019027B1 (ru) Производные флуорена, содержащие их композиции и применение
SK16972002A3 (sk) Beta-karbolínové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy
KR20080087070A (ko) 피리미딘 또는 트리아진 융합된 비시클릭 메탈로프로테아제억제제
US5236937A (en) Pyridinyl compounds which are useful as angiotensin ii antagonists
JP2002511462A (ja) ビトロネクチンアンタゴニストとしてのヘテロ環式グリシルβ−アラニン誘導体
SK17132002A3 (sk) Substituované pyrolopyridinónové deriváty použiteľné ako inhibítory fosfodiesterázy
WO1999000372A1 (en) Sulfonamide compounds and medicinal use thereof
SK140994A3 (en) Imidazopyridazines, method of their production and pharmaceutical preparation on their base and method of their production
EP2661425B1 (en) Hedgehog antagonists having zinc binding moieties
WO2003033478A1 (en) Alkynylated fused ring pyrimidine compounds as matrix metalloprotease-13 inhibitors
EP3087074A1 (en) Benzene sulfonamides as ccr9 inhibitors
WO2010059549A1 (en) Prolyl hydroxylase inhibitors
AU2002253070A1 (en) Quinazolines as MMP-13 inhibitors
HUT74162A (en) Novel naphthyridine derivatives, process for their production and pharmaceutical compositions containing them in particular their application as antiproliferative