RS61312B1

RS61312B1 - Lek za lečenje infekcija dijabetskog stopala

Info

Publication number: RS61312B1
Application number: RS20201550A
Authority: RS
Inventors: Grégoire Vuagniaux; Linda Kadi; Frederick Wittke
Original assignee: Debiopharm Int Sa
Priority date: 2016-02-26
Filing date: 2017-02-27
Publication date: 2021-02-26
Also published as: LT3419628T; KR102893477B1; BR122023021456A2; MX2018010254A; CN118416061A; HUE052140T2; EA201891922A1; JP2019512467A; PH12018501769A1; US20190054100A1; AU2017223037B2; BR112018016721A2; KR20180114177A; AU2017223037A1; SI3419628T1; US10751351B2; HRP20210012T1; UA123705C2; MY189221A; ES2842443T3

Description

Opis

Oblast ovog pronalaska

[0001] Ovaj pronalazak obezbeđuje sredstva i postupke za lečenje bakterijskih infekcija povezanih sa sindromom dijabetskog stopala ili drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom.

Pozadina ovog pronalaska

[0002] Sindrom dijabetskog stopala je patologija koja se često povezuje sa ulceracijom i bakterijskim infekcijama. Takve bakterijske infekcije su ovde u nastavku identifikovane kao infekcije dijabetskog stopala. Lečenje infekcija dijabetskog stopala često otežava ishemija, koja je obično povezana sa sindromom dijabetskog stopala. Kao posledica toga, sistemsko davanje antibiotika će dozvoliti postizanje samo niskih nivoa antibiotskog leka u plazmi na mestu injekcije. Ovaj problem je naročito ozbiljan ukoliko je infekcija uzrokovana bakterijama koje su rezistentne na antibiotike kao što je Staphylococcus aureus rezistentna na meticilin (MRSA).

[0003] Situacija se dalje pogoršava činjenicom da pacijenti sa dijabetesom i često pate od periferne neuropatije. Takvi pacijenti mogu da pate od infekcija dijabetskog stopala sa malo ili bez bola. Infekcija može da ostane nedetektovana ili pacijent može da je zanemari. Kao rezultat, infekcije koje se obično javljaju u ulcerativnim mekim tkivima mogu da se prošire na osnovno koštano tkivo. Može da se razvije osteomijelitis koji je naročito težak za lečenje antibiotskom terapijom.

[0004] Usled gornjih poteškoća, infekcije dijabetskog stopala su najčešći uzrok za amputaciju donjih ekstremiteta. Amputacija je često povezana sa povećanim rizikom od morbiditeta i mortaliteta.

[0005] Stoga postoji hitna potreba za poboljšanim terapijama za infekcije dijabetskog stopala, posebno u slučajevima infekcija sa MRSA i/ili u slučajevima u kojima pacijenti pate od ishemije značajnog stepena i/ili u slučajevima gde je zahvaćeno koštano tkivo.

[0006] Samim tim predmet ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje koje omogućava poboljšano lečenje infekcija dijabetskog stopala, posebno u slučajevima infekcija sa MRSA i/ili u slučajevima u kojima pacijent pati od ishemije značajnog stepena i/ili u slučajevima gde je zahvaćeno koštano tkivo.

[0007] Drugi predmet ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje za lečenje infekcija dijabetskog stopala, posebno osteomijelitisa dijabetskog stopala, koje omogućava povećanje lokalne koncentracije antibiotskog leka na mestu injekcije.

[0008] Drugi predmet ovog pronalaska je da obezbedi jedinjenje za lečenje osteomijelitisa dijabetskog stopala, koje pokazuje poboljšanu penetraciju u kosti.

[0009] Drugi predmet ovog pronalaska je da obezbedi postupak lečenja infekcija dijabetskog stopala, posebno u slučajevima infekcije sa MRSA i/ili u slučajevima gde pacijent pati od ishemije značajnog stepena i/ili u slučajevima u kojima je zahvaćeno koštano tkivo.

[0010] Opet drugi predmet ovog pronalaska je da obezbedi postupak lečenja infekcija dijabetskog stopala, posebno osteomijelitisa dijabetskog stopala, koje omogućava povećanje lokalne koncentracije antibiotskog leka na mestu injekcije.

[0011] Takođe predmet ovog pronalaska je da obezbedi postupak lečenja osteomijelitisa dijabetskog stopala, koji se oslanja na upotrebu jedinjenja koje pokazuje poboljšanu penetraciju u kosti.

[0012] Opet drugi predmet ovog pronalaska je da obezbedi postupak lečenja drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom.

[0013] Dalji predmet je da se obezbede farmaceutske kompozicije pogodne za gorepomenute postupke.

Kratak sadržaj ovog pronalaska

[0014] Ovaj pronalazak obezbeđuje lekove za upotrebu u lečenju infekcija dijabetskog stopala i drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom kao i postupke za lečenje takvih infekcija. Određenije, ovaj pronalazak obezbeđuje takve lekove kako je naznačeno u sledećim numerisanim načinima ostvarivanja.

1. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja bakterijskih infekcija povezanih sa dijabetskim stopalom ili drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom, pri čemu to jedinjenje predstavlja {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oksoprop-1-en-1-il]-2-okso-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metildihidrogenfosfat ili farmaceutski prihvatljivu so ili metabolit ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog metabolita, pri čemu taj metabolit predstavlja (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamid.

2. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, pri čemu je bakterijska infekcija uzrokovana vrstom stafilokoka uključujući ali bez ograničenja na Staphylococcus aureus.

3. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1 ili 2, pri čemu je bakterijska infekcija uzrokovana Staphylococcus aureus rezistentnom na meticilin.

4. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, 2 ili 3, pri čemu bakterijska infekcija predstavlja infekciju mekog tkiva i/ili koštanog tkiva.

5. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, 2, 3 ili 4, pri čemu bakterijska infekcija predstavlja osteomijelitis.

6. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu to jedinjenje predstavlja bis-etanolamonijum so {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oksoprop-1-en-1-il]-2-okso-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metildihidrogenfosfata.

7. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, pri čemu se to jedinjenje daje u dozi od 5 mg/dan do 720 mg/dan, poželjno 40 mg/dan do 600 mg/dan, poželjnije 80 mg/dan do 480 mg/dan, najpoželjnije 16 mg/dan do 480 mg/dan.

8. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 7, pri čemu se to jedinjenje daje intravenski dva puta dnevno, u dozi od 40 mg do 160 mg za svako davanje.

9. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 7, pri čemu se to jedinjenje daje oralno dva puta dnevno, u dozi od 40 mg do 240 mg za svako davanje.

10. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 7, pri čemu se to jedinjenje daje intravenski tri puta dnevno, u dozi od 40 mg do 240 mg za svako davanje.

11. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 7, pri čemu se to jedinjenje daje oralno tri puta dnevno, u dozi od 40 mg do 240 mg za svako davanje.

12. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11, pri čemu postupak obuhvata hirurški postupak za uklanjanje inficiranog i/ili nekrotičnog tkiva pre, istovremeno sa i/ili posle davanja pomenutog jedinjenja.

13. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12, pri čemu postupak obuhvata davanje jednog ili više daljih antibiotskih sredstava ili antibakterijskih sredstava.

14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja bakterijskih infekcija povezanih sa dijabetskim stopalom ili drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom, pri čemu ta kompozicija obuhvata jedinjenje naznačeno u gornjem načinu ostvarivanja 1 ili 6, a pri čemu je taj postupak u skladu sa jednim ili više načina ostvarivanja 1 do 5 i 7 do 13.

Detaljan opis ovog pronalaska

Definicije

[0015] Terapijski efikasna doza se u kontekstu ovog pronalaska koristi da okarakteriše količinu leka, koja dovodi do potpunog ili delimičnog iščezavanja patogene bakterije koja je u osnovi infekcije dijabetskog stopala ili druge bakterijske infekcije stopala povezane sa perifernom ishemijom. Na primer, bilo koje statistički značajno smanjenje opterećenja patogenim bakterijama ukazuje na terapijsku efikasnost u kontekstu ovog pronalaska.

[0016] Farmaceutski prihvatljiv se u kontekstu ovog pronalaska koristi kako bi se označila ona jedinjenja, materijali, kompozicije, i/ili dozni oblici koji su, u domenu zdravog medicinskog rasuđivanja, pogodni za upotrebu u kontaktu sa tkivima ljudi i životinja bez prekomerne toksičnosti, iritacije, alergijske reakcije, i/ili drugog problema ili komplikacije, proporcionalno razumnom odnosu korist/rizik.

[0017] Farmaceutski prihvatljiva so se u kontekstu ovog pronalaska koristi da bi se okarakterisao bilo koji oblik jonske vrste (kisela adiciona so, bazna adiciona so, cviterjonska/internalna so, itd.) leka, koja je farmaceutski prihvatljiva kako je gore definisano.

[0018] Pacijent sa dijabetesom se u kontekstu ovog pronalaska koristi da bi se okarakterisao pacijent koji pati od dijabetes melitusa kako je opisano u "Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus" od strane Američkog udruženja za dijabetes objavljenog u Diabetes Care 2004, 27, S5-S10.

[0019] Dijabetsko stopalo ili sindrom dijabetskog stopala se u kontekstu ovog pronalaska koristi da bi se okarakterisalo stanje koje je Svetska zdravstvena organizacija definisala kao "ulceracija stopala (distalno od članak uključujući i članak) povezano sa neuropatijom i različitim stepenima ishemije i infekcije" (citat uzet iz Jeffcoate W. J., Macfarlane R. M., Fletcher E. M. "The description and classification of diabetic foot lesions" u Diabetic Medicine, 1993;10(7):676-679).

[0020] Infekcija dijabetskog stopala se ovde koristi da bi se okarakterisala bakterijska infekcija povezana sa sindromom dijabetskog stopala.

[0021] Osteomijelitis dijabetskog stopala se ovde koristi da bi se okarakterisala bakterijska infekcija kostiju (osteomijelitis), koja je povezana sa sindromom dijabetskog stopala.

[0022] Ishemija je opisana u "Overview of Classification Systems in Peripheral Artery Disease" od strane R.L.Hardman et al. objavljenom u Semin Intervent Radiol 2014;31:378-388. Pojam "značajan stepen ishemije" može samim tim da se shvati kao ishemija 1., 2., ili 3. stepena kako je definisano u tabeli 6 pomenutog članka "Overview of Classification Systems in Peripheral Artery Disease" od strane R.L.Hardman et al. objavljenom u Semin Intervent Radiol 2014;31:378-388.

[0023] Periferna ishemija i/ili periferna vaskularna bolest karakteriše stanja sa deficitnom distribucijom krvi u ekstremitete uzrokovana sužavanjem ili opstrukcijom lumena perifernih arterija. Zahvaćeni ekstremitet, ovde: stopalo, samim tim pokazuje ishemiju i poželjno ishemiju značajnog stepena kako je prethodno definisano.

[0024] Jedinjenje A karakteriše jedinjenje {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oksoprop-1-en-1-il]-2-okso-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metildihidrogenfosfat. Drugi nazivi za ovo jedinjenje su ((E)-6-[(N-metil-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oksoprop-1-en-1-il)-2-okso-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metilfosfat i (2E)-2-Propenamid, N-metil-N-[(3-metil-2-benzofuranil)metil]-3-[5,6,7,8-tetrahidro-7-okso-8-[(fosfonooksi)metil]-1,8-naftiridin-3-il]. Njegov CAS RN je 1518800-35-5. To je prolek. Njegov aktivni metabolit je identifikovan kao jedinjenje B, (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamid. Njegov CAS RN je 620175-39-5.

[0025] Definicije i dalje informacije ovde date će se koristiti za tumačenje zahteva. U slučaju bilo koje preostale nejasnoće, definicije i informacije sadržane u WO 2013/190384 A će se koristiti kao pomoć i u onoj meru u kojoj je to u skladu sa ovim pronalaskom. Kao dodatan izvor informacija, hemijski, farmaceutski i medicinski rečnici a posebno Römpp "Lexikon Chemie", Thieme Verlag 1999; Remington "The Science and Practice of Pharmacy", Pharmaceutical Press, 2012; i "Stedman's Medical Dictionary", Wolters Kluwer, 2006 bi trebalo da se koriste kao dodatni izvori informacija ali samo u onoj meri u kojoj je to u skladu sa ovde datim informacijama i u WO 2013/190384 A.

Pregled pronalaska

[0026] Jedinjenje A predstavlja jedinjenje leka za koje se zna da je efikasno u lečenju bakterijskih infekcija, a posebno onih koje uzrokuje Staphylococcus aureus. Međutim, na osnovu dostupnih informacija, nije bilo očekivano da jedinjenje A može biti efikasno u lečenju infekcija dijabetskog stopala, a posebno osteomijelitisa dijabetskog stopala.

[0027] Ovaj pronalazak je zasnovan na iznenađujućem nalazu da jedinjenje B ne samo da pokazuje antibakterijsku terapijsku efikasnost već da dodatno ispoljava i svojstva vazorelaksanta. Određenije, kod pretkliničkih modela, jedinjenje B potentno inhibira PDE3 enzim i ispoljava svojstva vazorelaksanta u istoj meri kao cilostazol, lek koji se koristi kod ublažavanja simptoma isprekidane klaudikacije kod pojedinaca sa perifernom vaskularnom bolešću. Postoji bliska unutrašnja veza između inhibicije PDE3 i svojstava vazorelaksanta budući da su ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) enzimi koji regulišu ćelijske nivo drugih prenosilaca, cAMP i cGMP, kontrolisanjem njihovih brzina degradacije. PDE3A i PDE3B predstavljaju gene potporodice PDE3 koji pripadaju porodicama 11 povezanih gena. Inhibicija ovog enzima sprečava pucanje cAMP i samim tim povećava njegovu intracelularnu koncentraciju.

Intracelularna koncentracija cAMP igra ulogu važnog drugog prenosioca kao što je regulacija srčane mišićne kontrakcije i kontrakcije vaskularnog glatkog mišića (Bender AT, Beavo JA: Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol. Rev. (2006) 58 (3): 488-520). Ova svojstva omogućavaju poboljšanje krvne perfuzije kod zahvaćenog tkiva pacijenata sa dijabetskim stopalom i drugih pacijenata koji pate od periferne ishemije. Ovaj drugi terapijski efekat jedinjenja B obezbeđuje ključ za efikasno antibiotsko lečenje infekcija dijabetskog stopala jer poboljšava krvnu perfuziju i samim tim povećava lokalnu koncentraciju leka na mestu injekcije. Pronalazači su dalje došli do zaključka da jedinjenje B pokazuje iznenađujuće dobru penetraciju u kosti u poređenju sa vankomicinom kod modela zeca. Zaključeno je da je penetracija u kosti izuzetno visoka u inficiranoj kosti. Jedinjenje B je stoga naročito efikasno u lečenju osteomijelitisa povezanog sa dijabetskim stopalom. Na osnovu ovih iznenađujućih nalaza, ovaj pronalazak je postignut.

[0028] Naime, ovaj pronalazak obezbeđuje jedinjenje i farmaceutsku kompoziciju za upotrebu u lečenju bakterijskih infekcija povezanih sa dijabetskim stopalom ili drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom, pri čemu je to jedinjenje naznačeno kako je ovde opisano. Ovaj pronalazak takođe obezbeđuje postupak za lečenje bakterijskih infekcija povezanih sa dijabetskim stopalom ili drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom, koji uključuje davanje terapijski efikasne količine ovde opisanog jedinjenja ili farmaceutske kompozicije kako je ovde opisano pacijentu kome je to potrebno.

Lek

[0029] Jedinjenje A i njegova sinteza su opisani u WO 2013/190384 A. Struktura jedinjenja A u svom kiselom obliku je prikazana u nastavku:

[0030] Jedinjenje A dejstvuje kao prolek jedinjenja B, jedinjenja opisanog u primeru 99 WO 03/088897 A. Struktura jedinjenja B je prikazana u nastavku:

[0031] Jedinjenje B dejstvuje kao inhibitor Fabl-a, koji predstavlja bakterijski cilj uključen u sintezu bakterijske masne kiseline. Jedinjenje B je teže da se formuliše u prihvatljive parenterlane formulacije zadovoljavajuće rastvorljivosti, stabilnosti i bioraspoloživosti. Stoga je antibakterijski lek trenutno u razvoju, baziran na proleku jedinjenja A, koji ima koristi od dvostrukih oralnih i parenteralnih formulacija.

[0032] Ovaj pronalazak se oslanja na upotrebu jedinjenja A i njegovih farmaceutski prihvatljivih soli. Međutim, u kontekstu ovog pronalaska, takođe je moguće da se koristi aktivni metabolit jedinjenje B i njegove farmaceutski prihvatljive soli sve dok mogu da se obezbede pogodna sredstva za davanje leka. Do sada, ukoliko kontekst ne nalaže drugačije, pozivanja na jedinjenje A u ovom tekstu bi trebalo shvatiti kao da obuhvataju aktivni metabolit jedinjenje B takođe.

[0033] Jedinjenje A takođe može da se koristi u obliku njegove farmaceutski prihvatljive soli. Poželjne farmaceutski prihvatljive soli su otkrivene u zahtevima 1 i 6 do 17 WO 2013/190384 A. Od naročitog je značaja bis-etanolamonijum so. Međutim, dalje farmaceutski prihvatljive soli mogu takođe da se koriste. Takve dalje farmaceutski prihvatljive soli su otkrivene, na primer, u S.M. Berge, L.M. Bighley, and D.C. Monkhouse, "Pharmaceutical Salts," J. Pharm. Sci.66 (1), 1-19 (1977); P. H. Stahl and C. G. Wermuth, editors, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich, Wiley-VCH, 2008 i u A.K. Bansal et al., Pharmaceutical Technology, 3(32), 2008.

[0034] Dalje je moguće da se koriste kombinacije jedinjenja A sa jednim ili više drugih lekova a posebno antibiotskih lekova. Pogodni lekovi koji se daju istovremeno su navedeni u stavovima [00131] - [00140] i zahtevima 32-34, WO 2013/190384 A. Konkretni lekovi koji se daju istovremeno, uključujući one pomenute u WO 2013/190384 A, su navedeni u nastavku.

[0035] Mogući lekovi koji se daju istovremeno uključuju druge Fabl inhibitore, druga antibiotska sredstva ili antibakterijska sredstva kako je opisano u nastavku.

[0036] Neograničavajući primeri antibiotskih sredstava koja mogu da se koriste kao lekovi koji se daju istovremeno uključuju cefalosporine, kvinolone i fluorokvinolone, peniciline, peniciline i inhibitore betalaktamaze, karbepeneme, monobaktame, makrolide i linkosamine, glikopeptide, lipopeptide, lipoglikopeptide, rifamicin, oksazolidonone, tetracikline, aminoglikozide, streptogramine, sulfonamide, i druge. Svaka porodica obuhvata mnogo članova.

[0037] Cefalosporini dalje mogu da se kategorišu prema generaciji. Pogodni neograničavajući primeri cefalosporina prema generaciji uključuju sledeće. Primeri cefalosporina – jedinjenja prve generacije uključuju cefadroksil, cefazolin, cefaleksin, cefalotin, cefapirin i cefradin. Jedinjenja druge generacije uključuju cefaklor, cefamandol, cefonicid, cefotetan, cefoksitin, cefprozil, ceftmetazol, cefuroksim, cefuroksimaksetil, i lorakarbef. -Treća generacija uključiuje cefdinir, ceftibuten, cefditoren, cefetamet, cefbodoksim, cefprozil, cefuroksim (aksetil), cefuroksim (natrijum), cefoperazon, cefiksim, cefotaksim, cefpodoksimproksetil, ceftazidim, ceftizoksim, cefkapen, cefdaloksim, cefmenoksim, cefpiramid, i ceftriakson. Jedinjenja četvrte generacije uključuju cefepim. Jedinjenja pete generacije uključuju ceftarolinfosamil, ceftolozan i ceftobiprol.

[0038] Neograničavajući primeri pogodnih kvinolona i fluorokvinolona uključuju cinoksacin, ciprofloksacin, enoksacin , gatifloksacin, grepafloksacin, levofloksacin, lomefloksacin, bezifloksacin, finafloksacin, moksifloksacin, nalidiksinsku kiselinu, norfloksacin, ofloksacin, sparfloksacin, trovafloksacin, oksolinsku kiselinu, gemifloksacin, perfloksacin i nemonoksacin i novobiocin.

[0039] Neograničavajući primeri pogodnih penicilina uključuju amoksicilin, ampicilin, bakampicilin, karbenicilin indanil, mezlocilin, piperacilin, i tikarcilin.

[0040] Neograničavajući primeri pogodnih penicilina i inhibitora beta-laktamaze uključuju amoksicilinklavulaninsku kiselinu, ampicilin-sulbaktam, benzilpenicilin, kloksacilin dikloksacilin, meticilin, oksacilin, penicilin G (benzatin, kalijum, prokain), penicilin V, piperacilin+tazobaktam, tikarcilin+klavulaninsku kiselinu, i nafcilin.

[0041] Neograničavajući primeri pogodnih karbepenema uključuju doripenem, ertapenem, imipenemcilastatin i meropenem. Neograničavajući primer pogodnog monobaktama uključuje aztreonam.

Neograničavajući primeri pogodnih makrolida i linkosamina uključuju azitromicin, klaritromicin, klindamicin, diritromicin, eritromicin, linkomicin, fluritromicin, jozamicin, midekamicin, miokamicin, oleandomicin, rokitamicin, roksitromicin, spiramicin, tilozin, ketolide, pirlimicin i troleandomicin.

Neograničavajući primeri pogodnih glikopeptida uključuju teikoplanin, dalbavancin, ramoplanin, vankomicin, oritavancin i telavancin. Neograničavajući primeri pogodnih rifampina uključuju rifabutin, rifampin, i rifapentin. Neograničavajući primer pogodnih oksazolidonona uključuje linezolid, eperezolid, posizolid, radelozid, ranbezolid, sutezolid, tedizolid. Neograničavajući primeri pogodnih tetraciklina uključuju demeklociklin, doksiciklin, metaciklin, minociklin, oksitetraciklin, tetraciklin, klomociklin, limeciklin, meklociklin, penimepiciklin, rolitetraciklin, tigeciklin i hlortetraciklin.

[0042] Neograničavajući primeri pogodnih aminoglikozida uključuju amikacin, arbakacin, gentamicin, kanamicin, sizomicin, arbekacin, neomicin, netilmicin, streptomicin, tobramicin, bekanamicin, ribostamicin, spectinomicin, higromicin B, dihidrostreptomicin, verdamicin, astromicin i paromomicin. Neograničavajući primer pogodnih streptogramina uključuje kvinopristin+dalfopristin, pristinamicin i virginiamicin.

[0043] Neograničavajući primeri pogodnih sulfonamida uključuju mafenid, srebro sulfadiazin, sulfacetamid, sulfadiazin, sulfametoksazol, sulfasalazin, sulfisoksazol, trimetoprim-sulfametoksazol, sulfametizol, sulfaizodimidin, sulfametizol, sulfadimidin, sulfapiridin, sulfafurazol, sulfanilamid, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfamoksol, sulfadimetoksin, sulfadoksin, sulfalen, sulfametomidin, sulfametoksidiazin, sulfametoksipiradazin, sulfaperin, sulfamerazin, sulfafenazol, sulfamazon.

[0044] Neograničavajući primeri pogodnih drugih antibiotskih sredstva uključuju bacitracin, hloramfenikol, azidamfenikol, tiamfenikol, florfenikol, retapamulin, tiamulin, valnemulin, fuzidinsku kiselinu, kolistimetat, fosfomicin, izoniazid, metenamin, metronidazol, tinidazol, omidazol, mupirocin, nitrofurantoin, nitrofurazon, nifurtoinol, novobiocin, polimiksin B, spektinomicin, tobramicin, tigeciklin, trimetoprim, brodimoprim, tetroksoprim, kolistin, polimiksin B, daptomicin, gramicidin, izioniazid, teiksobaktin, cikloserin, kapreomicin, pirazinamid, para-aminosalicilinsku kiselinu, i eritromicin etilsukcinat sulfisoksazol.

[0045] Ukoliko je odlučeno da se koristi kombinacija lekova, indikacije nakon toga vezano za dozu oblika davanja, itd. moraju biti pogodno prilagođene uzimajući u obzir karakteristike leka koji se uzima istovremeno. Jedan ili više prethodno pomenutih lekova koji se uzimaju istovremeno mogu da se daju pre, istovremeno sa i/ili posle davanja jedinjenja A ili farmaceutski prihvatljive soli ili metabolita (npr. jedinjenja B) ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog metabolita.

Formulacija leka, davanje i doziranje

[0046] Jedinjenje A može biti formulisano i može da se daje kako je opisano u stavovima [00141] do [00164] WO 2013/190384 A. Poželjne formulacije su formulacije pogodne za intravensko davanje i formulacije pogodne za oralno davanje. Naročito pogodne su sledeće vrste formulacija: tablete, kapsule, tečni rastvori i suspenzije za oralno davanje. Za parenteralno davanje, sterilni rastvori i suspenzije za injekciju mogu biti pripremljeni upotrebom standardnih ekscipijenasa. Vrste konkretnih formulacija od značaja su između ostalih u WO 2013/190384 A navedene u nastavku.

[0047] Farmaceutske kompozicije ovog otkrivanja mogu da se daju pomoću raznih sredstava, u zavisnosti od njihove predviđene upotrebe, kao što je u tehnici dobro poznato. Na primer, ukoliko se kompozicije ovog otkrivanja daju oralno, mogu biti formulisane kao tablete, kapsule, granule, praškovi ili sirupi. Alternativno, formulacije otkrivene ovde mogu da se daju parenteralno kao injekcije (intravenski, intramuskularno ili supkutano), preparati za infuziju u kapima.

[0048] Ove formulacije mogu biti pripremljene konvencionalnim sredstvima, a, po želji, te kompozicije mogu biti pomešane sa bilo kojim uobičajenim dodatkom, kao što je ekscipijens, sredstvo za vezivanje, sredstvo za raspadanje, lubrikans, sredstvo za korigovanje, sredstvo za korigovanje, sredstvo za rastvaranje, sredstvo za suspenziju, emulgator ili sredstvo za oblaganje. Ovde otkriveni ekscipijensi mogu da služe više od jednoj funkciji. Na primer, punioci ili sredstva za vezivanje takođe mogu da budu sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv lepljenja, lubrikansi, zaslađivači i njima slični.

[0049] U formulacijama ovog otkrivanja, sredstva za kvašenje, emulgatori i lubrikansi, kao što su natrijumlaurilsulfat i magnezijumstearat, kao i sredstva za bojenje, sredstva za otpuštanje, sredstva za oblaganje, zaslađivači, arome i mirisi, konzervansi i antioksidansi mogu biti prisutni u formulisanim sredstvima.

[0050] Predmetne kompozicije mogu biti pogodne za oralno, nazalno (npr., inhalacijom pomoću formulacije suvog praška ili formulacije u obliku raspršivača), topikalno (uključujući bukalno i sublingvalno), pulmonarno (uključujući davanje aerosola), aerosono i/ili parenteralno (npr., injekcijom, na primer, intravensko ili supkutano) davanje. Formulacije konvencionalno mogu biti u jediničnom doznom obliku i mogu biti pripremljene bilo kojim postupcima poznatim u farmaciji. Količina kompozicije koja može da se kombinuje sa nosiocem materijala da bi se proizvela pojedinačna doza varira u zavisnosti od subjekta koji se leči, a naročito od režima davanja.

[0051] Postupci pripremanja ovih formulacija uključuju fazu spajanja kompozicija ovog otkrivanja sa nosačem i, opciono, jednim ili više pomoćnih sastojaka. Generalno, formulacije se pripremaju uniforminim i bliskim spajanjem sredstava sa tečnim nosačima, ili fino podeljenim čvrstim nosačima, ili oba, a zatim, ukoliko je neophodno, oblikovanjem proizvoda.

[0052] Formulacije pogodne za oralno davanje mogu biti u obliku kapsula, skrobnih kapsula, pilula, tableta, lozengi (upotrebom baze sa ukusom, obično saharoze i akacije ili tragakanta), praškova, granula, ili u obliku rastvora ili suspenzije u vodenoj ili ne vodenoj tečnosti, ili u obliku tečnih emulzija ulje u vodi ili voda u ulju, ili u obliku eliksira ili sirupa, ili u obliku pastila (upotrebom inertne baze, kao što su želatin i glicerin, ili saharoza i akacija), pri čemu svaka od njih sadrži prethodno određenu količinu njegove predmetne kompozicije kao aktivnog sastojka. Kompozicije ovog otkrivanja takođe mogu da se daju kao bolus, elektuarijum, ili pasta.

[0053] U čvrstim doznim oblicima za oralno davanje (kapsulama, tabletama, pilulama, dražejama, praškovima, granulama i njima sličnim), predmetna kompozicija je pomešana sa jednim ili više farmaceutski prihvatljivih nosača, kao što je natrijumcitrat ili dikalcijumfosfat, i/ili bilo koji od sledećih: (1) punilaca ili sredstava za produžavanje, kao što su skrobovi, dekstroza, laktoza, saharoza, glukoza, manitol, i/ili silicijalna kiselina; (2) sredstava za vezivanje, kao što su, na primer, celuloze (npr., mikrokristalna celuloza, metilceluloza, hidroksipropilmetilceluloza (HPMC) i karboksimetilceluloza), alginati, želatin, polivinilpirolidon, saharoza i/ili akacija; (3) sredstava za vlaženje, kao što je glicerol; (4) sredstava za raspadanje, kao što je agar-agar, kalcijumkarbonat, krompirni skrob ili tapioka skrob, alginska kiselina, određeni silikati, i natrijumkarbonat; (5) sredstava za usporavanje, kao što je parafin; (6) sredstava za ubrzavanje apsorpcije, kao što su jedinjenja kvaternarnog amonijaka; (7) sredstava za kvašenje, kao što je, na primer, cetilalkohol i glicerolmonostearat; (8) sredstava za apsorpciju, kao što su kaolin i bentonit glina; (9) lubrikanata, kao što je talk, kalcijumstearat, magnezijumstearat, čvrsti polietilenglikoli, natrijumlaurilsulfat, i njihove mešavine; i (10) sredstava za bojenje. U slučaju kapsula, tableta i pilula, te kompozicije takođe mogu da obuhvataju pufere. Čvrste kompozicije slične vrste takođe mogu biti upošljene kao punioci u mekim i tvrdim punjenim želatinastim kapsulama pomoću takvih ekscipijenasa kao što su laktoza ili mlečni šećeri, kao i polietilenski glikoli velikih molekulskih masa i njima slični. Otkriveni ekscipijensi mogu da služe jednoj ili više od jedne funkcije. Na primer, punioci ili sredstva za vezivanje takođe mogu biti sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv lepljenja, lubrikansi, zaslađivači i njima slični.

[0054] Formulacije i kompozicije mogu da uključuju mikronizovane kristale otkrivenih jedinjenja.

Mikronizacija može biti izvedena na kristalima samih jedinjenja, ili mešavini kristala i delu ili svim farmaceutskim ekscipijensima ili nosačima. Srednja veličina čestica mikronizovanih kristala otkrivenog jedinjenja može biti na primer oko 5 do oko 200 mikrona, ili oko 10 do oko 110 mikrona.

[0055] Tableta može biti napravljena kompresijom ili modelovanjem, opciono sa jednim ili više pomoćnih sastojaka. Kompresovane tablete mogu biti pripremljene upotrebom sredstva za vezivanje (na primer, želatina, mikrokristalne celuloze, ili hidroksipropilmetilceluloze), lubrikansa, inertnog razblaživača, konzervansa, sredstva za raspadanje (na primer, natrijumskrobglikolata ili umrežene natrijumkarboksimetilceluloze), sredstva aktivnog na površini ili sredstva za dispergovanje. Modelovane tablete mogu biti napravljene modelovanjem mešavine predmetne kompozicije pokvašene inertnim tečnim razblaživačem u odgovarajućoj mašini. Tablete, i drugi čvrsti dozni oblici, kao što su dražeje, kapsule, pilule i granule, mogu opciono da budu dobijene ili pripremljene sa oblogama i omotačima, kao što su enterične obloge i druge obloge dobro poznate u faramceutsko-formulacijskoj tehnici.

[0056] Trebalo bi prihvatiti da otkrivena kompozicija može da uključuje ovde otkrivena liofilizovana ili jedinjenja sušena zamrzavanjem. Na primer, ovde su otkrivene kompozicije koje su otkrile kristalna jedinjenja i/ili amorfne oblike praška.

[0057] Tečni dozni oblici za oralno davanje uključuju farmaceutski prihvatljive emulzije, mikroemulzije, rastvore, suspenzije, sirupe i eliksire. Pored predmetne kompozicije, tečni dozni oblici mogu da sadrže inertne razblaživače koji se uobičajeno koriste u tehnici, kao što su, na primer, voda ili drugi rastvarači, sredstva za rastvaranje i emulgatori, kao što su etilalkohol, izopropilalkohol, etilkarbonat, etilacetat, benzilalkohol, benzilbenzoat, propilenglikol, 1,3-butilenglikol, ulja (određenije, ulja semena pamuka, kikirikija, kukuruza, klica, maslina, ricinusovo i susamovo ulje), glicerol, tetrahidrofurilalkohol, polietilenski glikoli i estri sorbitana masnih kiselina, ciklodekstrini i njihove mešavine.

[0058] Suspenzije, pored predmetne kompozicije, mogu da sadrže sredstva za suspendovanje kao što su, na primer, etoksilisani izosterail alkoholi, polioksietilensorbitol i estri sorbitana, mikrokristalna celuloza, aluminijum-metahidroksid, bentonit, agar-agar i tragakant, i njihove mešavine.

[0059] Dozni oblici za transdermalno davanje predmetne kompozicije uključuju praškove, sprejeve, masti, paste, kremove, losione, gelove, rastvore, i flastere. Aktivna komponenta može biti mešana u sterilnim uslovima sa farmaceutski prihvatljivim nosačem, i sa bilo kojim od konzervanasa, pufera, ili goriva koja mogu biti potrebna.

[0060] Masti, paste, kremovi i gelovi mogu da sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense, kao što su životinjske i biljne masti, ulja, voskove, parafine, skrob, tragakant, derivate celuloze, polietilenske glikole, silikone, bentonite, silicijalnu kiselinu, talk i cinkoksid, ili njihove mešavine.

[0061] Praškovi i sprejevi mogu da sadrže, pored predmetne kompozicije, ekscipijense kao što su laktoza, talk, silicijalna kiselina, aluminijumhidroksid, kalcijumsilikate i poliamidni prašak, ili mešavine ovih supstanci. Sprejevi mogu dodatno da sadrže uobičajena goriva kao što su hlorofluorougljovodonici i isparljivi nesupstituisani ugljovodonici, kao što su butan i propan.

[0062] Kompozicije i jedinjenja ovog otkrivanja mogu alternativno da se daju putem aerosola. Ovo se postiže pripremanjem vodenog aerosola, lipozomalnog preparata ili čvrstih čestica koje sadrže jedinjenje. Može da se koristiti i nevodena suspenzija (npr., gorivo fluorougljenika). Ultrazvučni raspršivači mogu da se koriste jer oni svode na minimum izlaganje sredstva smicanju, što može da dovede do degradacije jedinjenja sadržanih u predmetnim kompozicijama.

[0063] Obično se vodeni aerosol pravi formulisanjem vodenog rastvora ili suspenzije predmetne kompozicije zajedno sa konvencionalno prihvatljivim nosačima i stabilizatorima. Nosači i stabilizatori variraju sa zahtevima određene predmetne kompozicije, ali obično uključuju nejonske surfaktante (Tweens, poloksameri, ili polietilenglikol), bezopasne proteine kao što je albumin u serumu, estri sorbitana, oleinsku kiselinu, lecitin, aminokiseline kao što je glicin, pufere, soli, šećere ili šećerne alkohole. Aerosoli se generalno pripremaju od izotoničnih rastvora.

[0064] Trebalo bi imati u vidu da ekscipijensi dati kao primeri mogu da imaju više od jedne funkcije. Na primer, punioci ili sredstva za vezivanje takođe mogu da budu sredstva za raspadanje, sredstva za klizanje, sredstva protiv lepljenja, lubrikansi, zaslađivači i njima slični.

[0065] Farmaceutske kompozicije ovog otkrivanja pogodne za parenteralno davanje obuhvataju predmetnu kompoziciju u kombinaciji sa jednim ili više farmaceutski-prihvatljivih sterilnih izotoničnih vodenih ili nevodenih rastvora, disperzija, suspenzija ili emulzija, ili sterilnih praškova koji mogu biti rekonstituisani u sterilne injektabilne rastvore ili disperzije neposredno pre upotrebe, koji mogu da sadrže antioksidanse, pufere, bakteriostate, solute koji obezbeđuju formulaciju izotoničnu sa krvlju predviđenog primaoca ili sredstva za suspendovanje ili zgušnjavanje. Na primer, ovde je obezbeđena vodena kompozicija koja uključuje otkriveno jedinjenje, i dalje može da uključuje na primer, dekstrozu (npr., oko 1 do oko 10 masenih procenata dekstroze, ili oko 5 masenih procenata dekstroze u vodi (D5W).

[0066] Primeri pogodnih vodenih i nevodenih nosača koji mogu da se uposle u farmaceutskim kompozicijama ovog otkrivanja uključuju vodu, etanol, poliole (kao što je glicerol, propilenglikol, polietilenglikol, i njima slične), i njihove pogodne mešavine, biljna ulja, kao što je maslinovo ulje, i injektabilne organske estre, kao što je etiloleat i ciklodekstrini. Pravilna fluidnost može da se održava, na primer, upotrebom materijala za oblaganje, kao što je lecitin, održavanjem potrebne veličine čestica u slučaju disperzija, i upotrebom surfaktanata.

[0067] Trebalo bi prihvatiti da razmatrane formulacije, kao što su oralne formulacije (npr. pilula ili tableta), mogu biti formulisane kao formulacija sa kontrolisanim otpuštanjem, npr., formulacija sa neposrednim otpuštanjem, formulacija sa odloženim otpuštanjem, ili njihova kombinacija.

[0068] U određenim načinima ostvarivanja, predmetna jedinjenja mogu biti formulisana kao tableta, pilula, kapsula ili druga odgovarajuća formulacija koja može da se proguta (zajedno označeni u nastavku teksta kao "tableta"). U određenim načinima ostvarivanja, terapijska doza može biti obezbeđena kod 10 tableta ili manje. U drugom primeru, terapijska doza je obezbeđena kod 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5 ili 3 tablete.

[0069] U određenom načinu ostvarivanja, otkriveno jedinjenje je formulisano za oralno davanje u obliku tablete, kapsule, ili vodenog rastvora ili suspenzije. U drugom načinu ostvarivanja oblika tablete, te tablete su formulisane tako da dobijena količina antibakterijskog sredstva (ili antibakterijskih sredstava), ukoliko se uzima zajedno (npr., tokom vremena) nakon što se da, bi obezbedila dozu od najmanje srednje efikasne doze (ED50), npr., doze na kojoj je najmanje 50% pojedinaca ispoljilo kvantalni efekat inhibicije rasta bakterijskih ćelija ili zaštite (npr., statistički značajno smanjenje infekcije). U daljem načinu ostvarivanja, tablete mogu biti formulisane tako da ukupna količina antibakterijskog sredstva (ili antibakterijskih sredstava) obezbeđena nakon davanja, obezbeđuje najmanje ED50dozu pacijentu (humanom ili nehumanom sisaru). U drugim načinima ostvarivanja, obezbeđena količina antibakterijskog sredstva (ili antibakterijskih sredstava), uzeta tokom vremenskog perioda od 24 sata obezbeđuje dozni režim koji obezbeđuje, srednji nivo antibakterijskog sredst(a)va u plazmi od najmanje ED50koncentracije (koncentracije za 50% maksimalnog efekta od, npr., inhibiranja rasta bakterijskih ćelija). U drugim načinima ostvarivanja manje od 100 puta, 10 puta, ili 5 puta od ED50vrednosti je obezbeđeno. U drugim načinima ostvarivanja, pojedinačna doza obezbeđuje oko 0.25 mg do 1250 mg jedinjenja(a).

[0070] Slično tome, ovde otkrivena jedinjenja mogu biti formulisana za parenteralno davanje, kao na primer, za supkutanu, intramuskularnu ili intravensku injekciju, npr., antibakterijsko sredstvo može biti obezbeđeno u sterilnom rastvoru ili suspenziji (zajedno označeni u nastavku teksta kao "injektabilni rastvor"). Injektabilni rastvor može biti, u nekim načinima ostvarivanja, formulisan tako da količina antibakterijskog sredstva (ili antibakterijskih sredstava) obezbeđenih u, na primer, bolus injekciji, ili dozi datoj intravenski, obezbeđuje dozu od najmanje srednje efikasne doze, ili manje od 100 puta vrednosti ED50, ili manje od 10 ili 5 puta ED50. Injektabilni rastvor može biti formulisan tako da ukupna količina antibakterijskog sredstva (ili antibakterijskih sredstava) obezbeđena (nakon davanja) obezbeđuje ED50dozu pacijentu, ili manju od 100 puta ED50, ili manju od 10 ili 5 puta ED50. U drugim načinima ostvarivanja, obezbeđena količina antibakterijskog sredstva (ili antibakterijskih sredstava), nakon davanja, koju bi trebalo ubrizgati najmanje dva puta tokom vremenskog perioda od 24 sata će obezbediti dozni režim koji obezbeđuje, u proseku, srednji nivo antibakterijskog sredst(a)va u plazmi od najmanje ED50koncentracije, ili manje od 100 puta ED50, ili manje od 10 ili 5 puta ED50. U drugim načinima ostvarivanja, injekcija pojedinačne doze obezbeđuje oko 0.25 mg do 1250 mg, ili oko 0.25mg do oko 2500 mg antibakterijskog sredstva.

[0071] Doza jedinjenja A nije naročito ograničena i može je pogodno odabrati ordinirajući lekar u zavisnosti od stanja pacijenta. Jedinjenje A može da se daje u dozi od 5 mg/dan do 720 mg/dan, poželjno 40 mg/dan do 600 mg/dan, poželjnije 80 mg/dan do 480 mg/dan, najpoželjnije 16 mg/dan do 480 mg/dan. Poželjne doze su dalje 80 mg/dan do 480 mg/dan ili 80 mg/dan - 320 mg/dan, poželjnije 160 mg/dan - 320 mg/dan ili 100 - 300 mg/dan, najpoželjnije oko 200 mg/dan do 240 mg/dan za intravensko davanje i 80 mg/dan do 720 mg/dan ili 80 mg/dan - 480 mg/dan, poželjnije 240 mg/dan do 480 mg/dan ili 100 mg/dan - 450 mg/dan, najpoželjnije oko 280 mg/dan do 320 mg/dan za oralno davanje. Ove doze mogu da se daju kontinuiranom infuzijom, doziranjem jednom dnevno ili višestrukim doziranjem kao što je dva puta na dan, 3 puta na dan, 4 puta na dan, itd. Ovo znači da je poželjan dozni režim 40 mg BID do 160 mg BID ili TID intravenskim davanjem i 40 mg BID do 240 mg BID ili TID za oralno davanje. U drugom načinu ostvarivanja, doze mogu da se daju u većim vremenskim intervalima kao što je svaki drugi dan ili jednom nedeljno. Mogući vremenski intervali uključuju posebno 2 dana, 3 dana, 4 dana, 5 dana, 6 dana, 7 dana, 10 dana i 14 dana. Takvi duži vremenski intervali mogu na primer da budu pogodni za IV davanje nanosuspenzija. Ovde obezbeđene dozne indikacije se odnose na oblik slobodne kiseline jedinjenja A. Ukoliko se koriste jedinjenje B ili oblici soli jedinjenja A ili jedinjenja B, doze moraju biti prilagođene umnožavanjem gornjih doznih indikacija sa odnosom molekulske mase izabranog jedinjenja i molekulske mase jedinjenja A.

[0072] Trajanje davanja jedinjenja A nije naročito ograničeno. U mnogim slučajevima, biće poželjno da se nastavi sa davanjem jedinjenja A tokom perioda od 2 nedelje do 16 nedelja ili 2 nedelje do 13 nedelja, poželjnije 4 nedelje do 14 nedelja od 4 nedelje do 10 nedelja, najpoželjnije 6 nedelja do 12 nedelja.

[0073] Ovaj pronalazak se samim tim, između ostalog, odnosi na, postupak lečenja bakterijskih infekcija povezanih sa dijabetskim stopalom ili drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom kod pacijenta kojem je to potrebno, pri čemu taj postupak obuhvata davanje terapijski efikasne količine, npr. kako je naznačeno u prethodnim stavovima ovog odeljka, {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oksoprop-1-en-1-il]-2-okso-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metildihidrogenfosfata ili farmaceutski prihvatljive soli ili metabolita ili farmaceutski prihvatljive soli njegovog metabolita pomenutom pacijentu. Ovaj postupak može dalje da obuhvata hirurški postupak za uklanjanje inficiranog i/ili nekrotičnog tkiva pre, istovremeno sa i/ili posle davanja pomenutog jedinjenja.

Pacijenti

[0074] Pacijenti koji se leče su pacijenti sa perifernom ishemijom koji pate od infekcija stopala a posebno humani pacijenti sa dijabetesom koji pate od infekcije dijabetskog stopala ili drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom i određenije pacijenti koji pate od infekcije dijabetskog stopala sa ili bez osteomijelitisa dijabetskog stopala. Infekciju može da uzrokuje jedna vrsta patogenih bakterija ali takođe može da je uzrokuje u mnoštvo sojeva takvih bakterija. Određenije, ovaj pronalazak se odnosi na sredstva i postupke za lečenje pacijenata koji pate od infekcija stopala kao što su infekcije dijabetskog stopala, koje su uzrokovane jednom ili više sledećih bakterija:

Staphylococcus vrsta

Staphylococcus vrsta rezistentna na antibiotike koji se uobičajeno koriste za lečenje infekcija koje uzrokuju gram-pozitivne bakterije uključujući ali bez ograničenja na β-laktame kao što su penicilini (npr. oksacilin, ampicilin) i cefalosporini (npr. cefazolin, ceftarolin), vankomicin, linezolid, klindamicin, rifampicin, daptomicin, fluorokvinolone kao što su levofloksacin i ciprofloksacin, trimetoprim/sulfametoksazol, fosfomicin, fusidinska kiselina, tigeciklin, i tetraciklini kao što je doksiciklin

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus stečena u opštoj populaciji

Staphylococcus aureus stečena u bolnici

Staphylococcus aureus osetljiva na meticilin

Staphylococcus aureus rezistentna na meticilin

Staphylococcus aureus sojevi rezistentni na antibiotike koji se uobičajeno koriste za lečenje infekcija koje uzrokuju gram-pozitivne bakterije uključujući ali bez ograničenja na β-laktame kao što su penicilini (npr. oksacilin, ampicilin) i cefalosporini (npr. cefazolin, ceftarolin), vankomicin, linezolid, klindamicin, rifampicin, daptomicin, fluorokvinolone kao što su levofloksacin i ciprofloksacin, trimetoprim/sulfametoksazol, fosfomicin, fusidinska kiselina, tigeciklin, i tetracikline kao što je doksiciklin

Staphylococcus aureus sojevi rezistentni na više lekova

Staphylococci negativni na koagulazu

Staphylococci sojevi negativni na koagulazu rezistentni na antibiotike koji se uobičajeno koriste za lečenje infekcija koje uzrokuju gram-pozitivne bakterije uključujući ali bez ograničenja na β-laktame kao što su penicilini (npr. oksacilin, ampicilin) i cefalosporini (npr. cefazolin, ceftarolin), vankomicin, linezolid, klindamicin, rifampicin, daptomicin, fluorokvinolone kao što je levofloksacin i ciprofloksacin, trimetoprim/sulfametoksazol, fosfomicin, fusidinska kiselina, tigeciklin, i tetracikline kao što je doksiciklin

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus epidermidis rezistentna na meticilin

Staphylococcus epidermidis osetljiva na meticilin

Staphylococcus epidermidis sojevi rezistentni na antibiotike koja se uobičajeno koristi da se leče infekcije uzrokovane gram-pozitivnim bakterijama uključujući ali bez ograničenja na β-laktame kao što su penicilini (npr. oksacilin, ampicilin) i cefalosporini (npr. cefazolin, ceftarolin), vankomicin, linezolid, klindamicin, rifampicin, daptomicin, fluorokvinolone kao što je levofloksacin i ciprofloksacin,

trimetoprim/sulfametoksazol, fosfomicin, fusidinska kiselina, tigeciklin, i tetracikline kao što je doksiciklin

Staphylococcus epidermidis sojevi rezistentni na više lekova

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus lugdunensis

Staphylococcus simulans

Staphylococcus hominis

[0075] Jedinjenja i farmaceutske kompozicije ovog pronalaska su naročito pogodni za lečenje pacijenata koji pate od osteomijelitisa stopala kao što je osteomijelitis dijabetskog stopala, koji je povezan sa ishemijom značajnog stepena u tkivu stopala, kao što je tkivo dijabetskog stopala. Vazorelaksantska svojstva jedinjenja ovog pronalaska su naročito korisna kod takvih pacijenata. S ovim u vezi, pojam "značajan stepen ishemije" se odnosi na stepen perfuzije krvi u inficiranom koštanom tkivu koji je 50% ili manje, poželjno 30% ili manje od stepena perfuzije krvi u mekom i/ili koštanom tkivu nezaraženih delova tela istog pacijenta (npr. ruci pacijenta). Alternativno, "značajan stepen ishemije" takođe može da se shvati kao ishemija 1., 2., ili 3. stepena kako je definisano u tabeli 6 "Overview of Classification Systems in Peripheral Artery Disease" by R.L.Hardman et al. objavljenog u Semin Intervent Radiol 2014;31:378-388.

[0076] U jednom načinu ostvarivanja, terapija se daje pacijentima koji niti su planirali da imaju decu niti su u postupku začeća dece.

Poželjan način ostvarivanja

[0077] Poželjan način ostvarivanja ovog pronalaska je da se koristi jedinjenje A ili njegove farmaceutski prihvatljive soli u lečenju osteomijelitisa dijabetskog stopala. Naročito je poželjan aspekt ovog poželjnog načina ostvarivanja da se koristi bis-etanolamonijum so jedinjenja A. Takođe je naročito poželjan aspekt ovog poželjnog načina ostvarivanja lečenje osteomijelitisa dijabetskog stopala uzrokovanog Staphylococcus aureus infekcijom. Takođe je naročito poželjan aspekt ovog poželjnog načina ostvarivanja lečenje osteomijelitisa dijabetskog stopala povezanog sa ishemijom značajnog stepena. Opet još jedan poželjan način ostvarivanja je davanje jedinjenja A u doznom opsegu od 40 mg BID do 160 mg BID ili TID intravenskim davanjem ili 40 mg BID do 240 mg BID ili TID oralnim davanjem. Čak poželjniji načini ostvarivanja su okarakterisani istovremenim ispunjavanjem dva ili više ovih naročito poželjnih aspekata.

Primeri

Primer 1 - Ispitivanje PDE3 inhibicije

[0078] Uvod: Ciklične nukleotidne fosfodiesteraze (PDE) su enzimi koji regulišu celularne nivoe drugih prenosilaca, cAMP i cGMP, kontrolisanjem njihovih brzina degradacije. PDE3A i PDE3B su članovi PDE3 porodice. Inhibicija PDE3 sprečava razbijanje cAMP i samim tim povećava njegovu intracelularnu koncentraciju. Intracelularna koncentracija cAMP igra ulogu važnog drugog prenosioca kao što je regulacija kontrakcije srčanog mišića i kontrakcije vaskularnog glatkog mišića (1. Bender AT, Beavo JA: Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol. Rev. (2006) 58 (3): 488-520.)

[0079] Materijali/postupci: Inhibitorno dejstvo jedinjenja B je ocenjeno u odnosu na humane PDE3A i PDE3B i upoređeno je sa cilostazolom (PDE3 inhibitorom) u ispitivanju enzimske fosfodiesteraze pomoću ispitivanja smanjene pokretljivosti na kaliperu (2. Card A1, Caldwell C, Min H et al: High-throughput biochemical kinase selectivity assays: panel development and screening applications. J Biomol Screen. (2009); 14(1):31-42.). Ovaj postupak je zasnovan na promeni u opterećenju i elektroforetskom razdvajanju proizvoda od fluorescentno obeleženog supstrata iFL-cAMP. Ispitivanja su izvedena u zapremini od 26 µL u ploči sa 384 bunarčića. iFL-cAMP supstrat je inkubiran, van čipa, u reakcionom puferu (100 mM HEPES (pH 7,5), 5 mM MgCl2i 0,002% Brij35) u prisustvu aktivnih enzima (PDE3A i PDE3B) i ispitivanih jedinjenja u raznim koncentracijama. Nakon inkubacionog perioda, izmereni su reakcioni proizvodi i preostali supstrat. Detekcija je izvedena pomoću EZ čitača II. Koncentracija jedinjenja koje izaziva 50% odgovora (IC50) je određena iz svake pojedinačne krive koncentracijaodgovor pomoću različitih uklapanja nagiba Prism softverom (Graph Pad, San Diego, CA, SAD).

[0080] Rezultati: PDE3 inhibitor cilostazol je inhibirao enzimsko dejstvo oba izoforma i pokazalo se da je blago potentniji na PDE3A nego PDE3B, sa odgovarajućim apsolutnim IC50vrednostima od 0,416 µM i 0,912 µM. Jedinjenje B je takođe moglo da inhibira enzimska dejstva i PDE3A i PDE3B sa odgovarajućim apsolutnim IC50vrednostima od 0,6 µM i 0,703 µM, redom

[0081] Zaključak: Inhibitorno dejstvo jedinjenja B na PDE3A i PDE3B je moglo da se uporedi sa onim od cilostazola, leka koji se koristi kod ublažavanja simptoma neprekidne klaudikacije kod pojedinaca sa perifernom vaskularnom bolešću.

Primer 2 - In vitro ispitivanje vaskularne relaksacije na modelu safenskih vena zečeva

[0082] Materijali/postupci: Vaskularna relaksirajuća dejstva jedinjenja B su procenjena pomoću izolovanog safenskog venoznog tkiva zeca. Zečevi su žrtvovani udarcem u glavu nakon čega je usledilo dislokacija materice i puštanje krvi. Segment safenske vene je pažljivo seciran. Vena je očišćena od svih masnoća vezivnog tkiva i isečena na prstenove dugačke 2,5 mm. Prstenovi su zatim horizontalno postavljeni u 20-ml organska kupatila napunjena Krebsovim rastvorom održavanim na 37,7 ± 0.5°C i gasirani mešavinom od 95% O2i 5% CO2. Krebsov rastvor je napravljen na sledeći način (mM): NaCl: 118,0 / KCI: 5,0 / CaCl2: 2,6 / MgSO4(7H2O): 1,2 / NaHCO3: 24,9 / KH2PO4:1,2 / glukoza : 10,0, pH je 7,40 ± 0,05. prstenovi su zatim ostavljeni da se ekvilibrišu 60 minuta u optimalnoj tenziji odmaranja od 1 g. Izmerene su kontraktilne tenzije pomoću izometrijskog pretvarača sile i signali su analizirani pomoću specijalizovanog softvera (IOX verzija 1.554, EMKA Technologies, Pariz, Francuska). Vijabilnost tkiva je verifikovana pomoću tri izazova do 80 mM KCl. Maksimalna kontrakcija je postignuta nakon 3 izazova KCl. Integritet endotelijuma je verifikovan na osnovu relaksacije koju proizvodi 1 µM acetilholin u prstenovima prekontrahovanim sa 1 µM noradrenalina. Svi eksperimenti su izvedeni na arterijskim prstenovima sa endotelijumom. Postupak je procenio efekat ispitivane supstance kod prekontrahovanih preparata. Preparati su prekontrahovani agonistom (noradrenalinom na 1 µM) do postizanja stabilne tonične koncentracije. Šest kumulativnih koncentracija ispitivanih ili poredbenih supstanci je zatim dodato u kupatilo i relaksacije su snimljene kako bi se iscrtala kriva koncentracija-odgovor. Tri preparata su bila izložena DMSO, 0,1% tokom 6 uzastopnih perioda radi poređenja jedinjenje B i cilostazola. Četiri preparata (dobijena od 4 životinje) su ispitivana zbog ispitivanih i poredbenih supstanci. Tri preparata su ispitivana radi DMSO-tretirane grupe. Odgovor relaksacije na ispitivanu supstancu je bio izražen kao procenat inhibicije prekontrakcije izazvane agonistom. Koncentracija agonista koji izaziva 50% maksimalnog odgovora (EC50) je određena sa svake pojedinačne krive koncentracija-odgovor pomoću linearne regresije. Za svaki prsten, potencija agonista (pD2) je izračunata kao -log (EC50).

Rezultati:

[0083]

- Vijabilnost venskih preparata i integritet endotelijuma su verifikovani (KCl-indukovanom kontrakcijom: kod srednje vrednosti ± SD 3,90 ± 0,05; 4,29 ± 0,2 i 4,32 ± 0,29 g, redom, za grupe tretirane sa DMSO-, jedinjenjem B- i cilostazolom, i relaksacija indukovana acetilholinom kod srednje vrednosti ± SD -93 ± 3, -62 ± 11 i -82 ± 6%, redom za grupe tretirane sa DMSO-, jedinjenjem B i cilostazolom).

- Kod prstenova safenske vene zečeva prekontrahovanih sa 1 µM noradrenalina, DMSO (0,1% tokom 5 uzastopnih perioda) je uzrokovao progresivnu relaksaciju preparata tokom vremena (maksimalna relaksacija od-29 ± 11%).

- Od 0,03 do 1 µM, jedinjenje B nije imalo relaksantska dejstva na prstenove safenske vene prekontrahovane sa 1 µM noradrenalina, u poređenju sa kontrolnom grupom nosioca (DMSO). Nasuprot tome, na 3 i 10 µM, jedinjenje B je u zavisnosti od koncentracije relaksiralo 1 µM noradrenalinske prekontrahovane preparate (-69 ± 9% na 10 µM nasuprot -29 ± 11% u grupi tretiranoj sa DMSO, pD2vrednost = 5,85 ± 0,10).

- Od 0,001 do 1 µM, cilostazol nije imao relaksantska dejstva na prstenove safenske vene prekontrahovane sa 1 µM noradrenalina, u poređenju sa kontrolnom grupom nosioca (DMSO). Nasuprot tome, pri 10 i 100 µM, cilostazol je u zavisnosti od koncentracije relaksirao 1 µM noradrenalinske prekontrahovane preparate (-70 ± 7% na 100 µM nasuprot-29 ± 11% kod grupe tretirane sa DMSO, pD2 vrednost = 6,08 ± 0,14).

[0084] Zaključak: 3 i 10 µM jedinjenja B su ispoljila vazorelaksantska svojstva na 1 µM noradrenalinskim prekontrahovanim prstenovima safenske vene zečeva. Radi poređenja, cilostazol je pokazao vazorelaksantska svojstva na prekontrahovanim prstenovima safenske vene na 10 i 100 µM.

Primer 3 - In vivo lečenje akutnog oseomijelitisa izazvanog Staphylococcus aureus kod modela pacova [0085] Materijali/postupci: Ispitivanja minimalne inhibitorne koncentracije (MIC) su izvedena mikrorazblaženjem bujona pomoću CLSI smernica naspram 20 MRSA vrsta izolovanih iz infekcija kostiju. Eksperimentalni osteomijelitis je indukovan inokulacijom medularnog kaviteta potkolenice sa 7 log10jedinica formiranja kolonija (CFU) Panton-Valentine leukocidin (PVL)-pozitivnog MRSA soja 1. dana. Životinjama su nasumično dodeljene sledeće grupe lečenja: jedinjenje A 100 mg/kg po BID, vankomicin 100 mg/kg ip QD, fosfomicin 75 mg/kg ip QD i nosilac po BID tokom 3 nedelje počev od 8. dana nakon infekcije (n=6/grupa). CFU su bile numerisane u koštanim homogenatima pre lečenja 8. dana kod kontrolnih životinja i na kraju perioda lečenja 28. dana. Uzorci inficirane i neinficirane kosti i plazme su sakupljeni radi kvantifikacije jedinjenja B putem LC-MS/MS.

[0086] Rezultati: Zaključeno je da je jedinjenje B izuzetno aktivno protiv svih 20 MRSA koštanih izolata uključujući 5 sojeva rezistentnih na klindamicin i 2 PVL-pozitivna soja sa veoma tesnim MIC opsegom od 0,004 do 0,015 µg/ml. Kod pacova sa eksperimentalnim osteomijelitisom, zaključeno je da su kvantitativne kulture iz kostiju pozitivne na MRSA kod svih kontrolnih životinja pre lečenja 8. dana (srednja vrednost: 5.8 log10CFU/g kosti) i kod svih životinja tretiranih nosiocem 28. dana (5,6 log10CFU/g kosti). Za koštane kulture je zaključeno da su negativne kod 0/6 pacova za grupu vankomicina i 2/6 (33%) pacova za grupe jedinjenje A ili fosfomicina. Lečenje jedinjenjem A i fosfomicinom je indukovalo srednju vrednost 2,8 (p<0,005) i 3,3 (p<0,003) log10CFU/g smanjenja bakterijskog tereta u kostima u poređenju sa kontrolama nosioca 8. dana (Mann-Whitney test). Pacovi tretirani vankomicinom nisu imali statistički značajno smanjenje bakterijskog opterećenja. Nije primećen razvoj rezistentnosti na jedinjenje A nakon perioda lečenja od 3 nedelje. Kost: odnos jedinjenja B u plazmi je bio u opsegu između 0,06 do 0,27 bez razlike između inficiranih i neinficiranih potkolenica.

[0087] Zaključak: Zajedno efikasnost eksperimentalnog osteomijelitisa i penetracija leka u kosti ukazuju da jedinjenje A ima terapijski potencijal u lečenju stafilokoknog osteomijelitisa.

Primer 4 - In vivo lečenje akutnog osteomijelitisa izazsvanog Staphylococcus aureus kod modela pacova (1)

[0088] Materijali/postupci: MIC ispitivanja su izvedena mikrorazblaženjem bujona pomoću CLSI smernica. Osteomijelitis (OM) je izazvan kod zečeva inokulacijom kolena sa 10<8>CFU kliničkog soja MRSA nakon trepanacije kosti.3. dana nakon inokulacije, hirurško uklanjanje tkiva iz rane je izvedeno kako bi se oponašao klinički postupak. Uzorci femoralne crvene koštane srži (BM) i epifizealne sunđeraste kosti su uklonjeni i bakterije su prebrojane.

[0089] Lečenja su započeta 3.dana nakon inokulacije i trajala su 4 dana sa odabranim dozama, koje su bile približno jednake terapijskom izlaganju kod čoveka: jedinjenje A 12.5 mg/kg BID iv (4h infuzija) je približno humanoj dozi od 160 mg IV BID, ili 320 mg/dan ili njegovom nosiocu BID iv, ili konstantnoj iv infuziji vankomicina 100 mg/kg jednom dnevno kako bi se postigla koncentracija koja je stabilna u serumu od 20x MIC (približno humanoj dozi od 30 mg/kg koja se daje jednom dnevno).7. dana nakon inokulacije, bakterije su prebrojane u BM i uzorcima kostiju. Efikasnost lečenja je ocenjena poređenjem broja bakterija pre (3. dana nakon infekcije) i posle (7. dana nakon infekcije) antibakterijske terapije. Uzorci inficirane i neinficirane BM, kosti i plazme su uzeti radi kvantifikacije jedinjenja B putem LC-MS/MS.

[0090] Rezultati: MIC za MRSA izolat su bili 0,004 µg/ml za jedinjenje B i 1 µg/ml za vankomicin. In vivo rezultati su prikazani u tabeli 1. Jedinjenje A je pokazalo značajno antistafilokokalno dejstvo u BM i kosti. Nije primećena značajna razlika u prebrojavanju bakterija između vankomicina i nosioca. Nije primećen razvoj rezistentnosti u odnosu na jedinjenje B nakon 4-dnevnog perioda lečenja. Kako je prikazano u tabeli 2, jedinjenje B je pokazalo veliku penetraciju u kosti sa većim odnosima kostiju i koštane srži i plazme u inficiranim tkivima nego u neinficiranim tkivima. Srednja vrednost ± SD odnosi su bili 2,1±1,35 i 1,8±3,6 u inficiranim kostima i koštanim sržima redom.

Tabela 1. Srednja promena broja bakterija u koštanoj srži i koštanim tkivima nakon 4 dana lečenja.

Tabela 2. Odnosi leka iz kosti i koštane srži u plazmi (n=10)

Jedinjenje A (12,5 Odnos Odnos Odnos inficirane Odnos neinficirane

Zaključak:

[0091] U zaključku, eksperimentalni rezultati OM efikasnosti i penetracije leka u kosti ukazuju da jedinjenje A ima terapijski potencijal u lečenju stafilokoknog OM.

Primer 5 - In vivo lečenje akutnog osteomijelitisa izazvanog Staphylococcus aureus kod modela zeca (2)

[0092] Materijali/postupci: MIC ispitivanja su izvedena mikrorazblaženjem bujona pomoću CLSI smernica. OM je izazvan kod zečeva inokulacijom kolena sa 10<8>CFU/mL kliničkog soja MRSA nakon trepanacije kosti.3. dana nakon inokulacije, hirurško uklanjanje tkiva iz rane je izvedeno kako bi se oponašao klinički postupak. Uzorci femoralne crvene koštane srži (BM) i epifizealne sunđeraste kosti su uklonjeni i bakterije su prebrojane što je odgovaralo 3. danu nakon infekcije. Lečenja su započeta nakon 3 dana od infekcije i trajala su 4 dana sa jedinjenjem A u doznom nivou od 12,5, 6,25, 1,6, 0,4 ili 0,1 mg/kg BID iv (4h infuzija) ili njegovim nosiocem BID iv.7. dana nakon inokulacije, bakterije su prebrojane u BM i uzorcima kostiju. Efikasnost lečenja je ocenjena poređenjem broja bakterija pre (3. dana nakon infekcije) i posle (7. dana nakon infekcije) antibakterijske terapije.

[0093] Rezultati: MIC za MRSA izolat su bili 0,004 µg/ml za jedinjenje B. In vivo rezultati su prikazani u tabeli 3. Jedinjenje A pri 12,5 mg/kg je pokazalo značajno smanjenje u bakterijskim titrima u BM i kosti. Ocena nižih doza jedinjenja A (6,25, 1,6, 0,4 i 0,1 mg/kg IV BID) je pokazala odnos između doze i efekta i značajno smanjenje broja bakterija u BM i kosti do 0,4 mg/kg doza. Nije primećen razvoj otpornosti na jedinjenje B nakon perioda lečenja od 4 dana.

Tabela 3. Srednja promena u broju bakterija u koštanoj srži i koštanim tkivima nakon 4 dana lečenja.

[0094] Zaključak: U zaključku, efikasnost eksperimentalnog osteomijelitisa ukazuje da jedinjenje A ima terapijski potencijal u lečenju stafilokokalnog OM.

Primer 6 - Moguće formulacije jedinjenja A

(A) Formulacija za injekciju, 40 mg kompozicije jedinične doze

[0095]

[0096] Proizvod se rekonstituiše sa 5 mL dekstroze 5% za injekciju i zatim se neophodna količina bočica razblaži u kesi za infuziju od 250 ili 500 mL dekstroze 5% (ili 0.9 % slanog rastvora).

Oralna formulacija:

Kapsule 40 mg jedinjenja A

[0097]

Claims

Primer 7 - Moguće Formulacije jedinjenja B Oralna formulacija: Tableta jedinjena B [0098] Komponenta Funkcija Količina po tableti

Patentni zahtevi 1. Jedinjenje za upotrebu u postupku lečenja bakterijskih infekcija povezanih sa dijabetskim stopalom ili drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom, pri čemu to jedinjenje predstavlja {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oksoprop-1-en-1-il]-2-okso-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metildihidrogenfosfat ili farmaceutski prihvatljivu so ili metabolit ili farmaceutski prihvatljivu so njegovog metabolita, pri čemu taj metabolit predstavlja (E)-N-metil-N-((3metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-okso-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)akrilamid.
2. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, pri čemu je bakterijska infekcija uzrokovana vrstom stafilokoka uključujući, ali bez ograničenja, na Staphylococcus aureus.
3. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1 ili 2, pri čemu je bakterijska infekcija uzrokovana Staphylococcus aureus rezistentnom na meticilin.
4. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, 2 ili 3, pri čemu bakterijska infekcija predstavlja infekciju mekog tkiva i/ili koštanog tkiva.
5. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, 2, 3 ili 4, pri čemu bakterijska infekcija predstavlja osteomijelitis.
6. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, 2, 3, 4 ili 5, pri čemu to jedinjenje predstavlja bisetanolamonijum so {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oksoprop-1-en-1-il]-2-okso-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metildihidrogenfosfata.
7. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, 2, 3, 4, 5 ili 6, pri čemu se to jedinjenje daje u dozi od 5 mg/dan do 600 mg/dan, poželjno 40 mg/dan do 720 mg/dan, poželjnije 80 mg/dan do 480 mg/dan, najpoželjnije 16 mg/dan do 480 mg/dan.
8. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu se to jedinjenje daje intravenski dva puta dnevno, u dozi od 40 mg do 160 mg za svako davanje.
9. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 7, pri čemu se to jedinjenje daje oralno dva puta dnevno, u dozi od 40 mg do 240 mg za svako davanje.
10. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 7, pri čemu se to jedinjenje daje intravenski tri puta dnevno, u dozi od 40 mg do 240 mg za svako davanje.
11. Jedinjenje za upotrebu prema načinu ostvarivanja 7, pri čemu se to jedinjenje daje oralno tri puta dnevno, u dozi od 40 mg do 240 mg za svako davanje.
12. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 ili 11 pri čemu postupak obuhvata hirurški postupak za uklanjanje inficiranog i/ili nekrotičnog tkiva pre, istovremeno sa i/ili posle davanja pomenutog jedinjenja.
13. Jedinjenje za upotrebu prema zahtevu 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ili 12, pri čemu postupak obuhvata davanje jednog ili više daljih antibiotskih sredstava ili antibakterijskih sredstava.
14. Farmaceutska kompozicija za upotrebu u postupku lečenja bakterijskih infekcija povezanih sa dijabetskim stopalom ili drugih bakterijskih infekcija stopala povezanih sa perifernom ishemijom, pri čemu ta kompozicija obuhvata jedinjenje naznačeno u gornjem zahtevu 1 ili 6, a pri čemu je taj postupak prema jednom ili više od zahteva 1 do 5 i 7 do 13. Izdaje i štampa: Zavod za intelektualnu svojinu, Beograd, Kneginje Ljubice 5