ES2842443T3 - Medicamento para el tratamiento de infecciones del pie diabético - Google Patents

Abstract

Compuesto para su uso en un método para tratar infecciones bacterianas asociadas con el pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica, en el que el compuesto es dihidrogenofosfato de {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino} -3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo- 3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable de un metabolito del mismo, en el que el metabolito es (E)-N-metil-N-((3- metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida.

Description

DESCRIPCIÓN

Medicamento para el tratamiento de infecciones del pie diabético

Campo de la invención

La presente invención proporciona medios y métodos para tratar infecciones bacterianas asociadas con el síndrome del pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica.

Antecedentes de la invención

El síndrome del pie diabético es una patología asociada frecuentemente con úlcera e infecciones bacterianas. Tales infecciones bacterianas se identifican a continuación en el presente documento como infecciones del pie diabético. El tratamiento de las infecciones del pie diabético se ve frecuentemente obstaculizado por la isquemia, que se asocia normalmente con el síndrome del pie diabético. Por consiguiente, la administración sistémica de antibióticos permitirá lograr sólo niveles plasmáticos bajos del fármaco antibiótico en el sitio de la infección. Este problema es particularmente grave si la infección está provocada por bacterias resistentes a antibióticos, tales como Staphylococcus aureus resistente a meticilina (MRSA).

La situación se agrava aún más por el hecho de que los pacientes diabéticos padecen con frecuencia neuropatía periférica. Tales pacientes pueden padecer infecciones del pie diabético con poco o ningún dolor. La infección puede pasar desapercibida o ser ignorada por el paciente. Como resultado, las infecciones que generalmente comienzan en partes blandas ulceradas pueden extenderse al tejido óseo subyacente. Puede desarrollarse osteomielitis, que es particularmente difícil de tratar con terapia con antibióticos.

Debido a las dificultades anteriores, las infecciones del pie diabético son la causa más común de amputación de las extremidades inferiores. La amputación se asocia frecuentemente con un mayor riesgo de morbilidad y mortalidad. Por tanto, existe una necesidad urgente de tratamientos mejorados de las infecciones del pie diabético, especialmente en los casos de infecciones por MRSA y/o en los casos en los que el paciente padece un grado significativo de isquemia y/o en los casos en los que el tejido óseo se ve afectado.

Por tanto, un objeto de la presente invención es proporcionar un compuesto que permita un tratamiento mejorado de las infecciones del pie diabético, especialmente en casos de infecciones por MRSA y/o en los casos en los que el paciente padece un grado significativo de isquemia y/o en los casos en los que el tejido óseo se ve afectado.

Otro objeto de la invención es proporcionar un compuesto para tratar infecciones del pie diabético, especialmente osteomielitis del pie diabético, que permita aumentar la concentración local del fármaco antibiótico en el sitio de la infección.

Otro objeto de la invención es proporcionar un compuesto para tratar osteomielitis del pie diabético, que presenta una penetración ósea mejorada.

Otro objeto de la invención es proporcionar un método para tratar infecciones del pie diabético, especialmente en casos de infecciones por MRSA y/o en casos en los que el paciente padece un grado significativo de isquemia y/o en casos en los que el tejido óseo se ve afectado.

Otro objeto más de la invención es proporcionar un método para tratar infecciones del pie diabético, especialmente osteomielitis del pie diabético, que permita aumentar la concentración local del fármaco antibiótico en el sitio de la infección.

También es un objeto de la invención proporcionar un método para tratar osteomielitis del pie diabético, que se basa en el uso de un compuesto que presenta una penetración ósea mejorada.

Otro objeto más de la invención es proporcionar un método para tratar otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica.

Un objeto adicional es proporcionar composiciones farmacéuticas adecuadas para los métodos anteriores.

Sumario de la invención

La presente invención proporciona fármacos para su uso en el tratamiento de infecciones del pie diabético y otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica, así como métodos para tratar tales infecciones. En particular, la presente invención proporciona tales fármacos tal como se especifica en las siguientes realizaciones enumeradas.

1. Un compuesto para su uso en un método para tratar infecciones bacterianas asociadas con el pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica, en el que el compuesto es dihidrogenofosfato de {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable de un metabolito del mismo, en el que el metabolito es (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida.

2. El compuesto para su uso según la realización 1, en el que la infección bacteriana está provocada por una especie estafilocócica que incluye, pero no se limita a, Staphylococcus aureus.

3. El compuesto para su uso según la realización 1 ó 2, en el que la infección bacteriana está provocada por Staphylococcus aureus resistente a meticilina.

4. El compuesto para su uso según la realización 1, 2 ó 3, en el que la infección bacteriana es una infección de partes blandas y/o tejido óseo.

5. El compuesto para su uso según la realización 1, 2, 3 ó 4, en el que la infección bacteriana es osteomielitis.

6. El compuesto para su uso según la realización 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que el compuesto es la sal de bis-etanolamonio de dihidrogenofosfato de {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metilo.

7. El compuesto para su uso según la realización 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que el compuesto se administra a una dosificación de 5 mg/día a 720 mg/día, preferiblemente de 40 mg/día a 600 mg/día, más preferiblemente de 80 mg/día a 480 mg/día, lo más preferiblemente de 16 mg/día a 480 mg/día.

8. El compuesto para uso según la realización 7, en el que el compuesto se administra por vía intravenosa dos veces al día, siendo cada administración en una dosificación de 40 mg a 160 mg.

9. El compuesto para uso según la realización 7, en el que el compuesto se administra por vía oral dos veces al día, siendo cada administración en una dosificación de 40 mg a 240 mg.

10. El compuesto para su uso según la realización 7, en el que el compuesto se administra por vía intravenosa tres veces al día, siendo cada administración en una dosificación de 40 mg a 240 mg.

11. El compuesto para su uso según la realización 7, en el que el compuesto se administra por vía oral tres veces al día, siendo cada administración en una dosificación de 40 mg a 240 mg.

12. El compuesto para su uso según la realización 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, en el que el método comprende un procedimiento quirúrgico para extirpar tejido infectado y/o necrótico antes de, simultáneamente con y/o después de la administración de dicho compuesto.

13. El compuesto para su uso según la realización 1,2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12, en el que el método comprende la administración de uno o más agentes antibióticos o agentes antibacterianos adicionales.

14. Una composición farmacéutica para su uso en un método para tratar infecciones bacterianas asociadas con el pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica, en la que la composición comprende el compuesto especificado en la realización 1 ó 6 anterior y en la que el método es según una o más de la realización 1 a 5 y 7 a 13.

Descripción detallada de la invención

Definiciones

Dosis terapéuticamente eficaz se usa en el contexto de la presente invención para caracterizar una cantidad del fármaco que conduce a la erradicación completa o parcial de la bacteria patógena subyacente a la infección del pie diabético u otra infección bacteriana del pie asociada con isquemia periférica. Por ejemplo, cualquier reducción estadísticamente significativa en la carga de bacterias patógenas indica eficacia terapéutica en el contexto de la presente invención.

Farmacéuticamente aceptable se usa en el contexto de la presente invención para referirse a aquellos compuestos, materiales, composiciones y/o formas de dosificación que, dentro del alcance del buen juicio médico, son adecuados para su uso en contacto con los tejidos de seres humanos y animales sin exceso de toxicidad, irritación, respuesta alérgica y/u otro problema o complicación, acorde con una relación beneficio/riesgo razonable.

Sal farmacéuticamente aceptable se usa en el contexto de la presente invención para caracterizar cualquier forma de especie iónica (sal de adición de ácido, sal de adición de base, sal zwitteriónica/interna, etc.) del fármaco, que es farmacéuticamente aceptable tal como se definió anteriormente.

Paciente con diabetes se usa en el contexto de la presente invención para caracterizar a un paciente que padece diabetes mellitus tal como se describe en “Diagnosis and Classification of Diabetes Mellitus” por la Asociación Americana de Diabetes, publicado en Diabetes Care 2004, 27, S5-S10.

Pie diabético o síndrome del pie diabético se usa en el contexto de la presente invención para caracterizar un estado definido por la Organización Mundial de la Salud como “úlcera del pie (distalmente del tobillo e incluyendo el tobillo) asociada con neuropatía y diferentes grados de isquemia e infección” (cita derivada de Jeffcoate W. J., Macfarlane R. M., Fletcher E. M. “The description and classification of diabetic foot lesions” en Diabetic Medicine, 1993; 10 (7): 676­ 679).

Infección del pie diabético se usa en el presente documento para caracterizar una infección bacteriana asociada con el síndrome del pie diabético.

Osteomielitis del pie diabético se usa en el presente documento para caracterizar una infección bacteriana del hueso (osteomielitis), que está asociada con el síndrome del pie diabético.

Isquemia se describe en “Overview of Classification Systems in Peripheral Artery Disease” por R.L. Hardman et al. publicado en Semin Intervent Radiol 2014; 31: 378-388. Por tanto, el término “grado significativo de isquemia” puede entenderse como isquemia de grado 1, 2 ó 3 tal como se define en la tabla 6 de dicho artículo “Overview of Classification Systems in Peripheral Artery Disease” por R.L. Hardman et al. publicado en Semin Intervent Radiol 2014; 31: 378-388.

Isquemia periférica y/o enfermedad vascular periférica caracterizan estados con distribución deficiente de la sangre a las extremidades provocada por el estrechamiento o la obstrucción de la luz de las arterias periféricas. Por tanto, la extremidad afectada, en este caso: pie, muestra isquemia y preferiblemente un grado significativo de isquemia tal como se definió anteriormente.

Compuesto A caracteriza el compuesto dihidrogenofosfato de {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metilo. Otros nombres de este compuesto son fosfato de ((E)-6-[(N-metil-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)amino)-3-oxoprop-1-en-1-il)-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il]metilo y (2E)-2-propenamida, N-metil-N-[(3-metil-2-benzofuranil)metil]-3-[5,6,7,8-tetrahidro-7-oxo-8-[(fosfonooxi)metil]-1,8-naftiridin-3-ilo]. Su número de registro CAS es 1518800-35-5. Es un profármaco. Su metabolito activo se identifica como compuesto B, (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida. Sus número de registro CAS es 620175-39-5.

Las definiciones y la información adicional proporcionadas en el presente documento se usarán para interpretar las reivindicaciones. En caso de cualquier ambigüedad restante, las definiciones y la información contenidas en el documento WO 2013/190384 A se usarán de forma auxiliar y en la medida en que sean coherentes con la presente invención. Como fuente complementaria de información, se usarán diccionarios químicos, farmacéuticos y médicos y, especialmente, Rompp “Lexikon Chemie”, Thieme Verlag 1999; Remington “The Science and Practice of Pharmacy”, Pharmaceutical Press, 2012; y “Stedman's Medical Dictionary”, Wolters Kluwer, 2006 como fuentes adicionales de información complementaria, pero sólo en la medida en que sean coherentes con la información proporcionada en el presente documento y en el documento WO 2013/190384 A.

Visión general de la invención

El compuesto A es un compuesto farmacológico conocido por su eficacia en el tratamiento de infecciones bacterianas y, especialmente, las provocadas por Staphylococcus aureus. Sin embargo, basándose en la información disponible, no se esperaba que el compuesto A pudiera ser eficaz en el tratamiento de infecciones del pie diabético y, especialmente, osteomielitis del pie diabético.

La presente invención se basa en el sorprendente hallazgo de que el compuesto B no sólo muestra eficacia terapéutica antibacteriana sino que además ejerce propiedades vasorrelajantes. En particular, en modelos preclínicos, el compuesto B inhibe de forma potente la enzima PDE3 y ejerce propiedades vasorrelajantes en la misma medida que el cilostazol, un fármaco usado para aliviar los síntomas de la claudicación intermitente en individuos con enfermedad vascular periférica. Existe una estrecha interrelación entre la inhibición de PDE3 y las propiedades vasorrelajantes, ya que las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) son enzimas que regulan los niveles celulares de los segundos mensajeros, AMPc y GMPc, controlando sus tasas de degradación. PDE3A y PDE3B son los genes de la subfamilia de PDE3 que pertenecen a las 11 familias de genes relacionados. La inhibición de esta enzima evita la degradación del AMPc y, por tanto, aumenta su concentración intracelular. La concentración intracelular de AMPc desempeña un importante papel de segundo mensajero, tal como la regulación de la contracción del músculo cardíaco y la contracción ^{del músculo liso vascular (Bender} aT, ^{Beavo JA: Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical} use. Pharmacol. Rev. (2006) 58 (3): 488-520). Estas propiedades permiten mejorar la perfusión sanguínea en el tejido afectado de pacientes con pie diabético y otros pacientes que padecen isquemia periférica. Este segundo efecto terapéutico del compuesto B proporciona una llave para el tratamiento con antibióticos eficaz de las infecciones del pie diabético porque mejora la perfusión sanguínea y, por tanto, aumenta la concentración local del fármaco en el sitio de la infección. Los presentes inventores han descubierto además que el compuesto B presenta una penetración ósea sorprendentemente buena en comparación con la vancomicina en un modelo de conejo. Se encontró que la penetración ósea es particularmente alta en el hueso infectado. Por tanto, el compuesto B es particularmente eficaz en el tratamiento de la osteomielitis asociada con el pie diabético. Basándose en estos sorprendentes hallazgos, se ha logrado la presente invención.

Es decir, la presente invención proporciona un compuesto y una composición farmacéutica para su uso en el tratamiento de infecciones bacterianas asociadas con el pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica, en los que el compuesto se especifica tal como se describe en el presente documento. La presente invención también proporciona un método para tratar infecciones bacterianas asociadas con el pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica, que implica la administración de una cantidad terapéuticamente eficaz de un compuesto descrito en el presente documento o una composición farmacéutica tal como se describe en el presente documento a un paciente que lo necesita.

Fármaco

El compuesto A y su síntesis se describen en el documento WO 2013/190384 A. La estructura del compuesto A en su forma ácida se muestra a continuación:

El compuesto A actúa como profármaco del compuesto B, un compuesto descrito en el ejemplo 99 del documento WO 03/088897 A. La estructura del compuesto B se muestra a continuación:

El compuesto B actúa como inhibidor de Fabl, que es una diana bacteriana implicada en la síntesis de ácidos grasos bacterianos. El compuesto B es más difícil de formular en formulaciones parenterales aceptables con solubilidad, estabilidad y biodisponibilidad satisfactorias. Por tanto, actualmente está desarrollándose un medicamento antibacteriano basado en el profármaco compuesto A, que se beneficia de formulaciones duales orales y parenterales. La presente invención se basa en el uso del compuesto A y sales farmacéuticamente aceptables del mismo. Sin embargo, en el contexto de la presente invención, también es posible usar el metabolito activo compuesto B y sales farmacéuticamente aceptables del mismo, siempre que pueda proporcionarse un medio adecuado para administrar el fármaco. En la medida de lo posible, a menos que el contexto indique lo contrario, debe entenderse que las referencias al compuesto A en el presente texto abarcan también el metabolito activo compuesto B.

El compuesto A también puede usarse en forma de una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Las sales farmacéuticamente aceptables preferidas se divulgan en las reivindicaciones 1 y 6 a 17 del documento WO 2013/190384 A. De particular interés es la sal de bis-etanolamonio. Sin embargo, también pueden usarse sales farmacéuticamente aceptables adicionales. Tales sales farmacéuticamente aceptables adicionales se divulgan, por ejemplo, en S.M. Berge, L.M. Bighley y D.C. Monkhouse, “Pharmaceutical Salts” , J. Pharm. Sci. 66 (1), 1-19 (1977); P. H. Stahl y C. G. Wermuth, editores, Handbook of Pharmaceutical Salts: Properties, Selection and Use, Weinheim/Zürich, Wiley-VCH, 2008 y en A.K. Bansal etal., Pharmaceutical Technology, 3 (32), 2008.

Además, es posible usar combinaciones del compuesto A con uno o más de otros fármacos y, especialmente, con fármacos antibióticos. Los cofármacos adecuados se enumeran en los párrafos [00131]-[00140] y las reivindicaciones 32-34 del documento WO 2013/190384 A. Los cofármacos específicos, incluyendo los mencionados en el documento WO 2013/190384 A, se enumeran a continuación.

Los posibles cofármacos incluyen otros inhibidores de Fabl, otros agentes antibióticos o agentes antibacterianos tal como se describe a continuación.

Los ejemplos no limitativos de agentes antibióticos que pueden usarse como cofármacos incluyen cefalosporinas, quinolonas y fluoroquinolonas, penicilinas, penicilinas e inhibidores de beta lactamasa, carbepenems, monobactámicos, macrólidos y lincosaminas, glicopéptidos, lipopéptidos, lipoglicopéptidos, rifamicina, oxazolidononas, tetraciclinas, aminoglucósidos, estreptograminas, sulfonamidas y otros. Cada familia comprende muchos miembros.

Las cefalosporinas pueden clasificarse adicionalmente por generación. Los ejemplos no limitativos adecuados de cefalosporinas por generación incluyen los siguientes ejemplos de cefalosporinas. Los compuestos de primera generación incluyen cefadroxilo, cefazolina, cefalexina, cefalotina, cefapirina y cefradina. Los compuestos de segunda generación incluyen cefaclor, cefamandol, cefonicid, cefotetán, cefoxitina, cefprozil, ceftmetazol, cefuroxima, cefuroxima axetilo y loracarbef. La tercera generación incluye cefdinir, ceftibuteno, cefditoreno, cefetamet, cefbodoxima, cefprozil, cefuroxima (axetilo), cefuroxima (sodio), cefoperazona, cefixima, cefotaxima, cefpodoxima proxetilo, ceftazidima, ceftizoxima, cefcapeno, cefdaloxima, cefmenoxima, cefpiramida y ceftriaxona. Los compuestos de cuarta generación incluyen cefepima. Los compuestos de quinta generación incluyen ceftarolina fosamilo, ceftolozana y ceftobiprol.

Los ejemplos no limitativos de quinolonas y fluoroquinolonas adecuadas incluyen cinoxacina, ciprofloxacina, enoxacina, gatifloxacina, grepafloxacina, levofloxacina, lomefloxacina, besifloxacina, finafloxacina, moxifloxacina, ácido nalidíxico, norfloxacina, ofloxacina, esparfloxacina, trovafloxacina, ácido oxolínico, gemifloxacina, perfloxacina y nemonoxacina y novobiocina.

Los ejemplos no limitativos de penicilinas adecuadas incluyen amoxicilina, ampicilina, bacampicilina, carbenicilina indanilo, mezlocilina, piperacilina y ticarcilina.

Los ejemplos no limitativos de penicilinas e inhibidores de beta lactamasa adecuados incluyen amoxicilina-ácido clavulánico, ampicilina-sulbactam, bencilpenicilina, cloxacilina, dicloxacilina, meticilina, oxacilina, penicilina G (benzatina, potasio, procaína), penicilina V, piperacilina tazobactam, ticarcilina ácido clavulánico y nafcilina.

Los ejemplos no limitativos de carbepenems adecuados incluyen doripenem, ertapenem, imipenem-cilastatina y meropenem. Un ejemplo no limitativo de un monobactámico adecuado incluye aztreonam. Los ejemplos no limitativos de macrólidos y lincosaminas adecuados incluyen azitromicina, claritromicina, clindamicina, diritromicina, eritromicina, lincomicina, fluritromicina, josamicina, midecamicina, miocamicina, oleandomicina, rokitamicina, roxitromicina, espiramicina, tilosina, cetólidos, pirlimicina y troleandomicina. Los ejemplos no limitativos de glicopéptidos adecuados incluyen teicoplanina, dalbavancina, ramoplanina, vancomicina, oritavancina y telavancina. Los ejemplos no limitativos de rifampicinas adecuadas incluyen rifabutina, rifampicina y rifapentina. Un ejemplo no limitativo de oxazolidononas adecuadas incluye linezolid, eperezolid, posizolid, radelozid, ranbezolid, sutezolid, tedizolid. Los ejemplos no limitativos de tetraciclinas adecuadas incluyen demeclociclina, doxiciclina, metaciclina, minociclina, oxitetraciclina, tetraciclina, clomociclina, limeciclina, meclociclina, penimepiciclina, rolitetraciclina, tigeciclina y clortetraciclina.

Los ejemplos no limitativos de aminoglucósidos adecuados incluyen amikacina, arbakacina, gentamicina, kanamicina, sisomicina, arbekacina, neomicina, netilmicina, estreptomicina, tobramicina, bekanamicina, ribostamicina, espectinomicina, higromicina B, dihidroestreptomicina, verdamicina, astromicina y paromomicina. Un ejemplo no limitativo de estreptograminas adecuadas incluye quinopristina dalfopristina, pristinamicina y virginiamicina.

Los ejemplos no limitativos de sulfonamidas adecuadas incluyen mafenida, sulfadiazina de plata, sulfacetamida, sulfadiazina, sulfametoxazol, sulfasalazina, sulfisoxazol, trimetoprim-sulfametoxazol, sulfametizol, sulfaisodimidina, sulfametizol, sulfadimidina, sulfapiridina, sulfafurazol, sulfanilamida, sulfatiazol, sulfatiourea, sulfamoxol, sulfadimetoxina, sulfadoxina, sulfaleno, sulfametomidina, sulfametoxidiazina, sulfametoxipiradazina, sulfaperina, sulfamerazina, sulfafenazol, sulfamazona.

Los ejemplos no limitativos de otros agentes antibióticos adecuados incluyen bacitracina, cloramfenicol, azidamfenicol, tiamfenicol, florfenicol, retapamulina, tiamulina, valnemulina, ácido fusídico, colistimetato, fosfomicina, isonurazid, metenamina, metronidazol, tinidazol, omidazol, mupirocina, nitrofurantoína, nitrofurazona, nifurtoinol, novobiocina, polimixina B, espectinomicina, tobramicina, tigeciclina, trimetoprim, brodimoprim, tetroxoprim, colistina, polimixina B, daptomicina, gramicidina, isioniazid, teixobactina, cicloserina, capreomicina, pirazinamida, ácido para-aminosalicílico y etilsuccinato de eritromicina sulfisoxazol.

Si se decide usar una combinación de fármacos, las indicaciones posteriores con respecto a la forma de administración, dosificación, etc. deben adaptarse adecuadamente teniendo en cuenta las características del cofármaco. El uno o más cofármacos mencionados anteriormente pueden administrarse antes de, simultáneamente con y/o después de la administración del compuesto A o una sal farmacéuticamente aceptable o un metabolito (por ejemplo, compuesto B) o una sal farmacéuticamente aceptable de un metabolito del mismo.

Formulación, administración y dosificación de fármacos

El compuesto A puede formularse y administrarse tal como se describe en los párrafos [00141] a [00164] del documento WO 2013/190384 A. Las formulaciones preferidas son formulaciones adecuadas para administración intravenosa y formulaciones adecuadas para administración oral. Son particularmente adecuados los siguientes tipos de formulaciones: comprimidos, cápsulas, disoluciones líquidas y suspensiones para administración oral. Para la administración parenteral, pueden prepararse disoluciones y suspensiones estériles para inyección usando excipientes convencionales. Se enumeran a continuación tipos de formulación específicos de interés entre los descritos en el documento WO 2013/190384 A.

Las composiciones farmacéuticas de la divulgación pueden administrarse por diversos medios, dependiendo de su uso previsto, tal como se conoce bien en la técnica. Por ejemplo, si las composiciones de la divulgación van a administrarse por vía oral, pueden formularse como comprimidos, cápsulas, gránulos, polvos o jarabes. Alternativamente, las formulaciones divulgadas en el presente documento pueden administrarse por vía parenteral como inyecciones (intravenosas, intramusculares o subcutáneas), preparaciones de infusión en gotas.

Estas formulaciones pueden prepararse por medios convencionales y, si se desea, las composiciones pueden mezclarse con cualquier aditivo convencional, tal como un excipiente, un aglutinante, un agente disgregante, un lubricante, un corrector, un agente solubilizante, un adyuvante de suspensión, un agente emulsionante o un agente de recubrimiento. Los excipientes divulgados pueden tener más de una función. Por ejemplo, las cargas o los aglutinantes también pueden ser disgregantes, deslizantes, antiadherentes, lubricantes, edulcorantes y similares.

En las formulaciones de la divulgación, los agentes humectantes, emulsionantes y lubricantes, tales como lauril sulfato de sodio y estearato de magnesio, así como agentes colorantes, agentes de liberación, agentes de recubrimiento, agentes edulcorantes, aromatizantes y perfumantes, conservantes y antioxidantes pueden estar presentes en los agentes formulados.

Las composiciones en cuestión pueden ser adecuadas para administración oral, nasal (por ejemplo, mediante inhalación usando una formulación de polvo seco o una formulación nebulizada), tópica (incluyendo bucal y sublingual), pulmonar (incluyendo administración en aerosol), aerosol y/o parenteral (por ejemplo, mediante inyección, por ejemplo, inyección intravenosa o subcutánea). Las formulaciones pueden presentarse convenientemente en forma de dosificación unitaria y pueden prepararse mediante cualquier método conocido en la técnica de la farmacia. La cantidad de una composición que puede combinarse con un material portador para producir una dosis individual varía dependiendo del sujeto que esté tratándose y el modo particular de administración.

Los métodos para preparar estas formulaciones incluyen la etapa de poner en asociación las composiciones de la divulgación con el portador y, opcionalmente, uno o más componentes auxiliares. En general, las formulaciones se preparan poniendo en asociación de manera uniforme e íntima agentes con portadores líquidos, o portadores sólidos finamente divididos, o ambos, y luego, si es necesario, dando forma al producto.

Las formulaciones adecuadas para administración oral pueden estar en forma de cápsulas, sellos, píldoras, comprimidos, pastillas para chupar (usando una base aromatizada, generalmente sacarosa y goma arábiga o tragacanto), polvos, gránulos o como una disolución o suspensión en un líquido acuoso o no acuoso, o como una emulsión líquida de aceite en agua o de agua en aceite, o como un elixir o jarabe, o como pastillas (usando una base inerte, tal como gelatina y glicerina, o sacarosa y goma arábiga), conteniendo cada una una cantidad predeterminada de una composición en cuestión de la misma como principio activo. Las composiciones de la divulgación también pueden administrarse como un bolo, un electuario o una pasta.

En formas de dosificación sólidas para administración oral (cápsulas, comprimidos, píldoras, comprimidos recubiertos de azúcar, polvos, gránulos y similares), la composición en cuestión se mezcla con uno o más portadores farmacéuticamente aceptables, tales como citrato de sodio o fosfato de dicalcio, y/o cualquiera de los siguientes: (1) cargas o extensores, tales como almidones, dextrosa, lactosa, sacarosa, glucosa, manitol y/o ácido silícico; (2) aglutinantes, tales como, por ejemplo, celulosas (por ejemplo, celulosa microcristalina, metilcelulosa, hidroxipropilmetilcelulosa (HPMc ) y carboximetilcelulosa), alginatos, gelatina, polivinilpirrolidona, sacarosa y/o goma arábiga; (3) humedecedores, tales como glicerol; (4) agentes disgregantes, tales como agar-agar, carbonato de calcio, almidón de patata o tapioca, ácido algínico, determinados silicatos y carbonato de sodio; (5) agentes retardantes de la disolución, tales como parafina; (6) aceleradores de la absorción, tales como compuestos de amonio cuaternario; (7) agentes humectantes, tales como, por ejemplo, alcohol cetílico y monoestearato de glicerol; (8) absorbentes, tales como caolín y arcilla bentonita; (9) lubricantes, tales como talco, estearato de calcio, estearato de magnesio, polietilenglicoles sólidos, lauril sulfato de sodio y mezclas de los mismos; y (10) agentes colorantes. En el caso de cápsulas, comprimidos y píldoras, las composiciones también pueden comprender agentes tamponantes. También pueden emplearse composiciones sólidas de un tipo similar como cargas en cápsulas de gelatina rellenas blandas y duras usando excipientes tales como lactosa o azúcares de la leche, así como polietilenglicoles de alto peso molecular y similares. Los excipientes divulgados pueden tener más de una función. Por ejemplo, las cargas o los aglutinantes también pueden ser disgregantes, deslizantes, antiadherentes, lubricantes, edulcorantes y similares.

Las formulaciones y composiciones pueden incluir cristales micronizados de los compuestos divulgados. La micronización puede realizarse sobre cristales de los compuestos solos o sobre una mezcla de cristales y una parte o la totalidad de excipientes o portadores farmacéuticos. El tamaño de partícula medio de los cristales micronizados de un compuesto divulgado puede ser, por ejemplo, de aproximadamente 5 a aproximadamente 200 micrómetros, o de aproximadamente 10 a aproximadamente 110 micrómetros.

Un comprimido puede prepararse por compresión o moldeo, opcionalmente con uno o más componentes auxiliares. Los comprimidos fabricados por compresión pueden prepararse usando aglutinante (por ejemplo, gelatina, celulosa microcristalina o hidroxipropilmetilcelulosa), lubricante, diluyente inerte, conservante, disgregante (por ejemplo, almidón glicolato de sodio o carboximetilcelulosa de sodio reticulada), tensioactivo o agente dispersante. Los comprimidos moldeados pueden fabricarse moldeando en una máquina adecuada una mezcla de la composición en cuestión humedecida con un diluyente líquido inerte. Los comprimidos y otras formas de dosificación sólidas, tales como comprimidos recubiertos de azúcar, cápsulas, píldoras y gránulos, pueden marcarse o prepararse opcionalmente con recubrimientos y cubiertas, tales como recubrimientos entéricos y otros recubrimientos bien conocidos en la técnica de la formulación farmacéutica.

Se apreciará que una composición divulgada puede incluir compuestos liofilizados o secados por congelación divulgados en el presente documento. Por ejemplo, en el presente documento se divulgan composiciones que divulgaron compuestos cristalinos y/o amorfos en forma de polvo.

Las formas de dosificación líquidas para administración oral incluyen emulsiones, microemulsiones, disoluciones, suspensiones, jarabes y elixires farmacéuticamente aceptables. Además de la composición en cuestión, las formas de dosificación líquidas pueden contener diluyentes inertes comúnmente usados en la técnica, tales como, por ejemplo, agua u otros disolventes, agentes solubilizantes y emulsionantes, tales como alcohol etílico, alcohol isopropílico, carbonato de etilo, acetato de etilo, alcohol bencílico, benzoato de bencilo, propilenglicol, 1,3-butilenglicol, aceites (en particular, aceites de semilla de algodón, cacahuete, maíz, germen, oliva, ricino y sésamo), glicerol, alcohol tetrahidrofurílico, polietilenglicoles y ésteres de ácidos grasos de sorbitano, ciclodextrinas y mezclas de los mismos.

Las suspensiones, además de la composición en cuestión, pueden contener agentes de suspensión tales como, por ejemplo, alcoholes isoestearílicos etoxilados, ésteres de polioxietilensorbitol y sorbitano, celulosa microcristalina, metahidróxido de aluminio, bentonita, agar-agar y tragacanto, y mezclas de los mismos.

Las formas de dosificación para administración transdérmica de una composición en cuestión incluyen polvos, aerosoles, pomadas, pastas, cremas, lociones, geles, disoluciones y parches. El componente activo puede mezclarse en condiciones estériles con un portador farmacéuticamente aceptable y con cualquier conservante, tampón o propelente que pueda requerirse.

Las pomadas, las pastas, las cremas y los geles pueden contener, además de una composición en cuestión, excipientes, tales como grasas animales y vegetales, aceites, ceras, parafinas, almidón, tragacanto, derivados de celulosa, polietilenglicoles, siliconas, bentonitas, ácido silícico, talco y óxido de zinc, o mezclas de los mismos.

Los polvos y aerosoles pueden contener, además de una composición en cuestión, excipientes tales como lactosa, talco, ácido silícico, hidróxido de aluminio, silicatos de calcio y polvo de poliamida, o mezclas de estas sustancias. Los aerosoles pueden contener además propelentes habituales, tales como clorofluorohidrocarburos e hidrocarburos volátiles no sustituidos, tales como butano y propano.

Las composiciones y los compuestos de la divulgación pueden administrarse alternativamente mediante aerosol. Esto se logra mediante la preparación de un aerosol acuoso, una preparación liposómica o partículas sólidas que contienen el compuesto. Podría usarse una suspensión no acuosa (por ejemplo, propelente de fluorocarbono). Pueden usarse nebulizadores sónicos porque minimizan la exposición del agente al cizallamiento, lo que puede dar como resultado la degradación de los compuestos contenidos en las composiciones en cuestión.

Normalmente, un aerosol acuoso se prepara formulando una disolución o suspensión acuosa de una composición en cuestión junto con portadores y estabilizadores farmacéuticamente aceptables convencionales. Los portadores y estabilizadores varían con los requisitos de la composición particular en cuestión, pero normalmente incluyen tensioactivos no iónicos (Tween, Pluronic o polietilenglicol), proteínas inocuas tales como albúmina sérica, ésteres de sorbitano, ácido oleico, lecitina, aminoácidos tales como glicina, tampones, sales, azúcares o alcoholes de azúcar. Los aerosoles se preparan generalmente a partir de disoluciones isotónicas.

Cabe señalar que los excipientes dados como ejemplos pueden tener más de una función. Por ejemplo, las cargas o los aglutinantes también pueden ser disgregantes, deslizantes, antiadherentes, lubricantes, edulcorantes y similares.

Las composiciones farmacéuticas de esta divulgación adecuadas para administración parenteral comprenden una composición en cuestión en combinación con una o más disoluciones, dispersiones, suspensiones o emulsiones acuosas o no acuosas isotónicas estériles farmacéuticamente aceptables, o polvos estériles que pueden reconstituirse en disoluciones o dispersiones inyectables estériles justo antes de su uso, que pueden contener antioxidantes, tampones, bacteriostáticos, solutos que hacen que la formulación sea isotónica con la sangre del receptor previsto o agentes de suspensión o espesantes. Por ejemplo, en el presente documento se proporciona una composición acuosa que incluye un compuesto divulgado y que puede incluir además, por ejemplo, dextrosa (por ejemplo, de aproximadamente el 1 a aproximadamente el 10 por ciento en peso de dextrosa, o aproximadamente el 5 por ciento en peso de dextrosa en agua (D5W)).

Los ejemplos de portadores acuosos y no acuosos adecuados que pueden emplearse en las composiciones farmacéuticas de la divulgación incluyen agua, etanol, polioles (tales como glicerol, propilenglicol, polietilenglicol y similares) y mezclas adecuadas de los mismos, aceites vegetales, tales como aceite de oliva, y ésteres orgánicos inyectables, tales como oleato de etilo y ciclodextrinas. Puede mantenerse la fluidez adecuada, por ejemplo, mediante el uso de materiales de recubrimiento, tales como lecitina, mediante el mantenimiento del tamaño de partícula requerido en el caso de dispersiones y mediante el uso de tensioactivos.

Se apreciará que las formulaciones contempladas, tales como formulaciones orales (por ejemplo, una píldora o un comprimido), pueden formularse como formulación de liberación controlada, por ejemplo, una formulación de liberación inmediata, una formulación de liberación retardada o una combinación de las mismas.

En determinadas realizaciones, los compuestos en cuestión pueden formularse como un comprimido, una píldora, una cápsula u otra formulación ingerible apropiada (a continuación en el presente documento en conjunto “comprimido”). En determinadas realizaciones, puede proporcionarse una dosis terapéutica en 10 comprimidos o menos. En otro ejemplo, se proporciona una dosis terapéutica en 50, 40, 30, 20, 15, 10, 5 ó 3 comprimidos.

En una determinada realización, un compuesto divulgado se formula para administración oral como un comprimido, una cápsula o una disolución o suspensión acuosa. En otra realización de una forma de comprimido, los comprimidos se formulan de tal manera que la cantidad resultante de agente antibacteriano (o agentes antibacterianos), si se toman juntos (por ejemplo, a lo largo del tiempo) una vez administrados, proporcionaría una dosis de al menos la mediana de dosis eficaz (DE50), por ejemplo, la dosis a la que al menos el 50% de los individuos presentaron el efecto cuántico de inhibición del crecimiento o la protección de células bacterianas (por ejemplo, una reducción estadísticamente significativa de la infección). En una realización adicional, los comprimidos pueden formularse de tal manera que la cantidad total de agente antibacteriano (o agentes antibacterianos) proporcionada tras la administración proporcione al menos una dosis DE50 a un paciente (humano o mamífero no humano). En otras realizaciones, la cantidad de agente antibacteriano (o agentes antibacterianos) proporcionada, tomada en un periodo de tiempo de 24 horas, proporcionaría una pauta posológica que proporcionaría, en promedio, un nivel plasmático medio del/de los agente(s) antibacteriano(s) de al menos la concentración de DE50 (la concentración para el 50% del efecto máximo de, por ejemplo, la inhibición del crecimiento de células bacterianas). En otras realizaciones, se proporciona menos de 100 veces, 10 veces o 5 veces la DE50. En otras realizaciones, una dosis individual proporciona de aproximadamente 0,25 mg a 1250 mg de compuesto(s).

Asimismo, los compuestos divulgados en el presente documento pueden formularse para administración parenteral, como por ejemplo, para inyección subcutánea, intramuscular o intravenosa, por ejemplo, el agente antibacteriano puede proporcionarse en una disolución o suspensión estéril (a continuación en el presente documento en conjunto “disolución inyectable”). La disolución inyectable puede formularse, en algunas realizaciones, de tal manera que la cantidad de agente antibacteriano (o agentes antibacterianos) proporcionada, por ejemplo, en una inyección en bolo, o una dosis administrada por vía intravenosa, proporcione una dosis de al menos la mediana de dosis eficaz, o menos de 100 veces la DE50, o menos de 10 ó 5 veces la DE50. La disolución inyectable puede formularse de tal manera que la cantidad total de agente antibacteriano (o agentes antibacterianos) proporcionada (tras la administración) proporcione una dosis DE50 a un paciente, o menos de 100 veces la DE50, o menos de 10 ó 5 veces la DE50. En otras realizaciones, la cantidad de agente antibacteriano (o agentes antibacterianos) proporcionada, tras la administración, que va a inyectarse al menos dos veces en un periodo de tiempo de 24 horas proporcionaría una pauta posológica que proporcionaría, en promedio, un nivel plasmático medio del/de los agente(s) antibacteriano(s) de al menos la concentración de DE50, o menos de 100 veces la DE50, o menos de 10 ó 5 veces la DE50. En otras realizaciones, una inyección de dosis individual proporciona de aproximadamente 0,25 mg a 1250 mg, o de aproximadamente 0,25 mg a aproximadamente 2500 mg de agente antibacteriano.

La dosificación del compuesto A no está particularmente limitada y el médico responsable puede seleccionarla adecuadamente dependiendo del estado del paciente. El compuesto A puede administrarse en una dosificación de 5 mg/día a 720 mg/día, preferiblemente de 40 mg/día a 600 mg/día, más preferiblemente de 80 mg/día a 480 mg/día, lo más preferiblemente de 16 mg/día a 480 mg/día. Las dosificaciones preferidas son además de 80 mg/día a 480 mg/día u 80 mg/día - 320 mg/día, más preferiblemente 160 mg/día - 320 mg/día o 100 - 300 mg/día, lo más preferiblemente de aproximadamente 200 mg/día a 240 mg/día para administración intravenosa y de 80 mg/día a 720 mg/día u 80 mg/día - 480 mg/día, más preferiblemente de 240 mg/día a 480 mg/día o 100 mg/día - 450 mg/día, lo más preferiblemente de aproximadamente 280 mg/día a 320 mg/día para administración oral. Estas dosificaciones pueden administrarse mediante infusión continua, mediante administración de dosis una vez al día o mediante múltiples dosificaciones como dos veces al día, 3 veces al día, 4 veces al día, etc. Esto significa que una pauta posológica preferida es de 40 mg BID a 160 mg BID o TID mediante administración intravenosa y de 40 mg BID a 240 mg BID o TID para administración oral. En otra realización, las dosificaciones pueden administrarse en intervalos de tiempo mayores, tales como días alternos o una vez a la semana. Los posibles intervalos de tiempo incluyen especialmente 2 días, 3 días, 4 días, 5 días, 6 días, 7 días, 10 días y 14 días. Tales intervalos de tiempo más largos pueden ser adecuados, por ejemplo, para la administración intravenosa de nanosuspensiones. Las indicaciones de dosificación proporcionadas en el presente documento se refieren a la forma de ácido libre del compuesto A. Si se usa un compuesto B o formas de sal del compuesto A o del compuesto B, las dosificaciones deben adaptarse multiplicando las indicaciones de dosificación anteriores con la razón de peso molecular del compuesto seleccionado con respecto al peso molecular del compuesto A.

La duración de la administración del compuesto A no está particularmente limitada. En muchos casos, será ventajoso continuar la administración de un compuesto A durante una duración de 2 semanas a 16 semanas o de 2 semanas a 13 semanas, más preferiblemente de 4 semanas a 14 semanas, de 4 semanas a 10 semanas, lo más preferiblemente de 6 semanas a 12 semanas.

Por tanto, la presente invención se refiere, entre otras cosas, a un método para tratar infecciones bacterianas asociadas con el pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica en un paciente que lo necesita, en el que el método comprende administrar una cantidad terapéuticamente eficaz, por ejemplo, tal como se especifica en los párrafos anteriores de esta sección, de dihidrogenofosfato de {6-[(1E)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable de un metabolito del mismo a dicho paciente. El método puede comprender además un procedimiento quirúrgico para extirpar tejido infectado y/o necrótico antes de, simultáneamente con y/o después de la administración de dicho compuesto.

Pacientes

Los pacientes que van a tratarse son pacientes con isquemia periférica que padecen infección del pie y, especialmente, pacientes humanos con diabetes que padecen infección del pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica y, en particular, pacientes que padecen infección del pie diabético con o sin osteomielitis del pie diabético. La infección puede estar provocada por una sola cepa de bacterias patógenas, pero también podría estar provocada por una multiplicidad de tales cepas de bacterias. En particular, la presente invención se refiere a medios y métodos para tratar a pacientes que padecen infecciones del pie tales como infecciones del pie diabético, que están provocadas por una o más de las siguientes bacterias:

Especies de Staphylococcus

Especies de Staphylococcus resistentes a antibióticos usadas comúnmente para tratar infecciones provocadas por bacterias Gram positivas, incluyendo, pero sin limitarse a, p-lactámicos tales como penicilinas (por ejemplo, oxacilina, ampicilina) y cefalosporinas (por ejemplo, cefazolina, ceftarolina), vancomicina, linezolid, clindamicina, rifampicina, daptomicina, fluoroquinolonas tales como levofloxacina y ciprofloxacina, trimetoprim/sulfametoxazol, fosfomicina, ácido fusídico, tigeciclina y tetraciclinas tales como doxiciclina

Staphylococcus aureus

Staphylococcus aureus extrahospitalario

Staphylococcus aureus hospitalario

Staphylococcus aureus susceptible a meticilina

Staphylococcus aureus resistente a meticilina

Cepas de Staphylococcus aureus resistentes a antibióticos usadas comúnmente para tratar infecciones provocadas por bacterias Gram positivas, incluyendo, pero sin limitarse a, p-lactámicos tales como penicilinas (por ejemplo, oxacilina, ampicilina) y cefalosporinas (por ejemplo, cefazolina, ceftarolina), vancomicina, linezolid, clindamicina, rifampicina, daptomicina, fluoroquinolonas tales como levofloxacina y ciprofloxacina, trimetoprim/sulfametoxazol, fosfomicina, ácido fusídico, tigeciclina y tetraciclinas tales como doxiciclina

Cepas de Staphylococcus aureus resistentes a múltiples fármacos

Estafilococos coagulasa negativos

Cepas de estafilococos coagulasa negativos resistentes a antibióticos usadas comúnmente para tratar infecciones provocadas por bacterias Gram positivas, incluyendo, pero sin limitarse a, p-lactámicos tales como penicilinas (por ejemplo, oxacilina, ampicilina) y cefalosporinas (por ejemplo, cefazolina, ceftarolina), vancomicina, linezolid, clindamicina, rifampicina, daptomicina, fluoroquinolonas tales como levofloxacina y ciprofloxacina, trimetoprim/sulfametoxazol, fosfomicina, ácido fusídico, tigeciclina y tetraciclinas tales como doxiciclina

Staphylococcus epidermidis

Staphylococcus epidermidis resistente a meticilina

Staphylococcus epidermidis susceptible a meticilina

Cepas de Staphylococcus epidermidis resistentes a antibióticos usadas comúnmente para tratar infecciones provocadas por bacterias Gram positivas, incluyendo, pero sin limitarse a, p-lactámicos tales como penicilinas (por ejemplo, oxacilina, ampicilina) y cefalosporinas (por ejemplo, cefazolina, ceftarolina), vancomicina, linezolid, clindamicina, rifampicina, daptomicina, fluoroquinolonas como levofloxacina y ciprofloxacina, trimetoprim/sulfametoxazol, fosfomicina, ácido fusídico, tigeciclina y tetraciclinas tales como doxiciclina

Cepas de Staphylococcus epidermidis resistentes a múltiples fármacos

Staphylococcus haemolyticus

Staphylococcus lugdunensis

Staphylococcus simulans

Staphylococcus hominis

Los compuestos y las composiciones farmacéuticas de la presente invención son particularmente adecuados para el tratamiento de pacientes que padecen osteomielitis del pie, tal como osteomielitis del pie diabético, que se asocia con un grado significativo de isquemia en el tejido del pie, tal como el tejido del pie diabético. Las propiedades vasorrelajantes de los compuestos de la presente invención son particularmente beneficiosas en tales pacientes. A este respecto, el término “grado significativo de isquemia” se refiere a un grado de perfusión sanguínea en el tejido óseo infectado que es el 50% o menos, preferiblemente el 30% o menos del grado de perfusión sanguínea en partes blandas y/o tejido óseo de partes del cuerpo no afectadas del mismo paciente (por ejemplo, las manos del paciente). Alternativamente, “grado significativo de isquemia” también puede entenderse como isquemia de grado 1, 2 ó 3 tal como se define en la tabla 6 de “Overview of Classification Systems in Peripheral Artery Disease” por R.L. Hardman et al. publicado en Semin Intervent Radiol 2014; 31: 378-388.

En una realización, el tratamiento se administra a pacientes que no planean tener hijos ni están en proceso de tener hijos.

Realización preferida

Una realización preferida de la presente invención es usar el compuesto A o sus sales farmacéuticamente aceptables en el tratamiento de osteomielitis del pie diabético. Un aspecto particularmente preferido de esta realización preferida es usar la sal de bis-etanolamonio del compuesto A. También es un aspecto particularmente preferido de esta realización preferida tratar osteomielitis del pie diabético provocada por una infección por Staphylococcus aureus. También es un aspecto particularmente preferido de esta realización preferida tratar osteomielitis del pie diabético asociada con un grado significativo de isquemia. Aún otra realización particularmente preferida es administrar el compuesto A en un intervalo de dosis de 40 mg BID a 160 mg BID o TID mediante administración intravenosa o de 40 mg BID a 240 mg BID o TID mediante administración oral. Realizaciones incluso más preferidas se caracterizan por el cumplimiento simultáneo de dos o más de estos aspectos particularmente preferidos.

Ejemplos

Ejemplo 1: ensayo de inhibición de PDE3

Introducción: las fosfodiesterasas de nucleótidos cíclicos (PDE) son enzimas que regulan los niveles celulares de los segundos mensajeros, AMPc y GMPc, controlando sus tasas de degradación. PDE3A y PDE3B son miembros de la familia de PDE3. La inhibición de PDE3 evita la degradación de AMPc y, por tanto, aumenta su concentración intracelular. La concentración intracelular de AMPc desempeña un papel importante de segundo mensajero, tal como la regulación de la contracción del músculo cardíaco y la contracción del músculo liso vascular (1. Bender AT, Beavo JA: Cyclic nucleotide phosphodiesterases: molecular regulation to clinical use. Pharmacol. Rev. (2006) 58 (3): 488­ 520.)

Materiales/métodos: la actividad inhibidora del compuesto B se evaluó frente a PDE3A y PDE3B humanas y se comparó con cilostazol (un inhibidor de PDE3) en el ensayo de fosfodiesterasa enzimática usando el ensayo de cambio de movilidad de Caliper (2. Card A1, Caldwell C, Min H et al: High-throughput biochemical kinase selectivity assays: panel development and screening applications. J Biomol Screen. (2009); 14 (1): 31-42.). Este método se basa en el cambio de carga y la separación electroforética de producto del sustrato iFL-AMPc marcado con fluorescencia. Los ensayos se realizaron en un volumen de 26 |il en una placa de 384 pocillos. El sustrato iFL-AMPc se incubó, fuera del chip, en tampón de reacción (HEPES 100 mM (pH 7,5), MgCh 5 mM y Brij35 al 0,002%) en presencia de enzimas activas (PDE3A y PDE3B) y compuestos de prueba a diversas concentraciones. Después del periodo de incubación, se midieron los productos de reacción y el sustrato restante. La detección se realizó usando el lector EZ II. La concentración de compuesto que induce el 50% de la respuesta (CI50) se determinó a partir de cada curva de concentración-respuesta individual usando ajustes de pendiente variable con el software Prism (Graph Pad, San Diego, CA, EE.UU.).

Resultados: el inhibidor de PDE3, cilostazol, inhibió la actividad enzimática de ambas isoformas y pareció ser ligeramente más potente en PDE3A que en PDE3B, con valores respectivos de CI50 absoluta de 0,416 |iM y 0,912 |iM. El compuesto B también pudo inhibir las actividades enzimáticas tanto de PDE3A como de PDE3B con valores respectivos de CI50 absoluta de 0,6 |iM y 0,703 |iM, respectivamente.

Conclusión: la actividad inhibidora del compuesto B sobre PDE3A y PDE3B fue comparable a la del cilostazol, un fármaco usado para aliviar los síntomas de la claudicación intermitente en individuos con enfermedad vascular periférica.

Ejemplo 2 - Ensayo de relajación vascular in vitro en modelo de vena safena de conejo

Materiales/métodos: los efectos relajantes vasculares del compuesto B se evaluaron usando tejido de vena safena aislado de conejo. Los conejos se sacrificaron mediante un golpe en la cabeza seguido de una luxación cervical y desangrado. Se extirpó cuidadosamente un segmento de la vena safena. La vena se limpió de toda la grasa y tejido conjuntivo y se cortó en anillos de 2,5 mm de largo. A continuación, los anillos se montaron horizontalmente en baños de órganos de 20 ml llenos con disolución de Krebs mantenidos a 37,7 ± 0,5°C y se gasificaron con una mezcla del 95% de O2 y el 5% de CO2. La disolución de Krebs se preparó de la siguiente manera (mM): NaCl: 118,0 / KCI: 5,0 / CaCl2: 2,6 / MgSO4 (7H2O): 1,2 / NaHCOa: 24,9 / KH2PO4: 1,2 / glucosa: 10,0. El pH es de 7,40 ± 0,05. Se dejó que los anillos se equilibraran durante 60 minutos a una tensión de reposo óptima de 1 g. Las tensiones contráctiles se midieron usando un transductor de fuerza isométrico y las señales se analizaron usando un software especializado (IOX versión 1.554, EMKA Technologies, París, Francia). La viabilidad del tejido se verificó usando tres exposiciones a KCl 80 mM. La contracción máxima se alcanzó después de 3 exposiciones de KCl. La integridad del endotelio se verificó basándose en la relajación producida por acetilcolina 1 |iM en anillos precontraídos con noradrenalina 1 |iM. Todos los experimentos se realizaron en anillos arteriales con endotelio. El método evaluó el efecto de la sustancia de prueba en preparaciones precontraídas. Las preparaciones se precontrajeron con un agonista (noradrenalina a 1 |iM) hasta que se alcanzó una contracción tónica estable. A continuación, se añadieron al baño seis concentraciones acumulativas de las sustancias de prueba o de comparación y se registraron las relajaciones para trazar una curva de concentración-respuesta. Se expusieron tres preparaciones a DMSO al 0,1% durante 6 periodos consecutivos para comparar con el compuesto B y cilostazol. Se estudiaron cuatro preparaciones (obtenidas de 4 animales) para las sustancias de prueba y de comparación. Se estudiaron tres preparaciones para el grupo tratado con DMSO. La respuesta de relajación a la sustancia de prueba se expresó como porcentaje de inhibición de la precontracción inducida por agonista. La concentración de agonista que induce el 50% de la respuesta máxima (CE50) se determinó a partir de cada curva de concentración-respuesta individual usando regresión lineal. Para cada anillo, la potencia de agonista (pD2) se calculó como -log (CE50).

Resultados:

- Se verificó la viabilidad de las preparaciones venosas y la integridad del endotelio (contracción inducida por KCl:

en media ± DE 3,90 ± 0,05; 4,29 ± 0,2 y 4,32 ± 0,29 g, respectivamente, para los grupos tratados con DMSO, compuesto B y cilostazol, y la relajación inducida por acetilcolina en media ± DE -93 ± 3, -62 ±11 y -82 ± 6%, respectivamente, para los grupos tratados con DMSO, compuesto B y cilostazol).

- En los anillos de la vena safena de conejo precontraídos con noradrenalina 1 |iM, el DMSO (al 0,1% durante 6 periodos consecutivos) provocó una relajación progresiva de la preparación a lo largo del tiempo (relajación máxima de -29 ± 11%).

- Desde 0,03 hasta 1 |iM, el compuesto B no tuvo efectos relajantes sobre los anillos de la vena safena precontraídos con noradrenalina 1 |iM, en comparación con el grupo de control de vehículo (DMSO). Por el contrario, a 3 y 10 |iM, el compuesto B relajó de forma dependiente de la concentración las preparaciones precontraídas con noradrenalina 1 |iM (-69 ± 9% a 10 |iM frente a -29 ± 11% en el grupo tratado con DMSO, valor de pD2 = 5,85 ± 0,10).

- Desde 0,001 hasta 1 |iM, el cilostazol no tuvo efectos relajantes sobre los anillos de la vena safena precontraídos con noradrenalina 1 |iM, en comparación con el grupo de control de vehículo (DMSO). Por el contrario, a 10 y 100 |iM, el cilostazol relajó de forma dependiente de la concentración las preparaciones precontraídas con noradrenalina 1 |iM (-70 ± 7% a 100 |iM frente a -29 ± 11% en el grupo tratado con DMSO, valor de pD2 = 6,08 ± 0,14 ).

Conclusión: el compuesto B a 3 y 10 |iM ejerció propiedades vasorrelajantes sobre anillos de la vena safena de conejo precontraídos con noradrenalina 1 |iM. A modo de comparación, el cilostazol mostró propiedades vasorrelajantes sobre anillos de la vena safena precontraídos a 10 y 100 |iM.

Ejemplo 3 - Tratamiento in vivo de osteomielitis aguda inducida por Staphylococcus aureus en un modelo de rata

Materiales/métodos: los ensayos de concentración inhibidora mínima (CIM) se realizaron mediante microdilución en caldo usando las directrices de CLSI contra 20 cepas de MRSA aisladas de infecciones óseas. La osteomielitis experimental se indujo mediante la inoculación de la cavidad medular tibial con 7 log-10 unidades formadoras de colonias (UFC) de una cepa de MRSA positiva para leucocidina Panton-Valentine (PVL) el día 1. Los animales se asignaron al azar a los siguientes grupos de tratamiento: compuesto A 100 mg/kg v.o. BID, vancomicina 100 mg/kg i.p. QD, fosfomicina 75 mg/kg i.p. QD y vehículo v.o. BID durante 3 semanas comenzando el día 8 después de la infección (n=6/grupo). Se enumeraron las UFC en homogeneizados óseos antes del tratamiento el día 8 en los animales de control y al final del periodo de tratamiento el día 28. Se recogieron muestras de hueso y plasma infectadas y no infectadas para la cuantificación del compuesto B mediante CL-EM/EM.

Resultados: se encontró que el compuesto B era extremadamente activo contra todos de los 20 aislados óseos de MRSA, incluyendo 5 cepas resistentes a clindamicina y 2 cepas positivas para PVL con un intervalo de CIM muy estrecho de 0,004 a 0,015 |ig/ml. En ratas con osteomielitis experimental, se encontraron cultivos cuantitativos de hueso positivos para MRSA en todos los animales de control antes del tratamiento el día 8 (mediana: 5,8 log-10 UFC/g de hueso) y en todos los animales tratados con vehículo el día 28 (5,6 log-10 UFC/g de hueso). Los cultivos óseos resultaron negativos en 0/6 ratas para el grupo de vancomicina y 2/6 (33%) ratas para los grupos de compuesto A o fosfomicina. El tratamiento con el compuesto A y fosfomicina indujo una media de 2,8 (p<0,005) y 3,3 (p<0,003) log-10 UFC/g de reducción ósea en la carga bacteriana en comparación con los controles de vehículo el día 8 (prueba de Mann-Whitney). Las ratas tratadas con vancomicina no tuvieron una reducción estadísticamente significativa en la carga bacteriana. No se observó desarrollo de resistencia contra el compuesto A después del periodo de tratamiento de 3 semanas. La razón hueso:plasma del compuesto B osciló entre 0,06 y 0,27 sin diferencia entre tibias infectadas y no infectadas.

Conclusión: juntos, los resultados de la eficacia experimental de la osteomielitis y la penetración ósea del fármaco sugieren que el compuesto A tiene potencial terapéutico en el tratamiento de la osteomielitis estafilocócica.

Ejemplo 4 - Tratamiento in vivo de osteomielitis aguda inducida por Staphylococcus aureus en un modelo de conejo (1)

Materiales/métodos: los ensayos de CIM se realizaron mediante microdilución en caldo usando las directrices de CLSI. Se indujo osteomielitis (OM) en conejos mediante la inoculación de la rodilla con 108 UFC de una cepa clínica de MRSA después de la trepanación ósea. El día 3 después de la inoculación, se realizó un desbridamiento quirúrgico para imitar el procedimiento clínico. Se extrajeron muestras de médula ósea roja femoral (MO) y hueso esponjoso epifisario y se determinaron los recuentos bacterianos.

Los tratamientos se iniciaron el día 3 después de la inoculación y duraron 4 días con dosis seleccionadas, que se aproximaban a una exposición terapéutica equivalente en humanos: compuesto A 12,5 mg/kg BID i.v. (4 h de infusión) que se aproxima a una dosis humana de 160 mg i.v. BID, o 320 mg/día o su vehículo BID i.v., o vancomicina 100 mg/kg una vez al día en infusión i.v. constante para alcanzar una concentración sérica en estado de equilibrio de 20 veces la CIM (aproximadamente una dosis humana de 30 mg/kg administrada una vez al día). El día 7 después de la inoculación, se determinaron los recuentos bacterianos en muestras de MO y hueso. La eficacia del tratamiento se evaluó comparando los recuentos bacterianos antes (día 3 después de la infección) y después (día 7 después de la infección) de la terapia antibacteriana. Se recogieron muestras de BM, hueso y plasma infectadas y no infectadas para la cuantificación del compuesto B mediante CL-EM/EM.

Resultados: las CIM para el aislado de MRSA fueron de 0,004 |ig/ml para el compuesto B y de 1 |ig/ml para la vancomicina. Los resultados in vivo se muestran en la tabla 1. El compuesto A demostró una actividad antiestafilocócica significativa en MO y hueso. No se observaron diferencias significativas en los recuentos bacterianos entre la vancomicina y el vehículo. No se observó desarrollo de resistencia contra el compuesto B después del periodo de tratamiento de 4 días. Tal como se muestra en la tabla 2, el compuesto B presentó una alta penetración ósea con mayores razones de hueso y médula ósea con respecto a plasma en tejidos infectados que en tejidos no infectados. Las razones medias ± DE fueron de 2,1 ± 1,35 y 1,8 ± 3,6 en huesos y médulas óseas infectados, respectivamente.

Tabla 1. Cambio medio en los recuentos bacterianos en la médula ósea y los tejidos óseos después de 4 días de tratamiento.

* p<0,001 frente a vehículo y vancomicina (análisis de varianza (ANOVA) seguido de una prueba de Student-Newman-Keuls).

Tabla 2. Razones de hueso y médula ósea con respecto a plasma del fármaco (n = 10)

Conclusión:

En conclusión, los resultados de la eficacia experimental de la OM y la penetración ósea del fármaco sugieren que el compuesto A tiene un potencial terapéutico en el tratamiento de la Om estafilocócica.

Ejemplo 5 - Tratamiento in vivo de osteomielitis aguda inducida por Staphylococcus aureus en un modelo de conejo (2)

Materiales/métodos: los ensayos de CIM se realizaron mediante microdilución en caldo usando las directrices de CLSI. Se indujo OM en conejos mediante la inoculación de la rodilla con 108 UFC/ml de una cepa clínica de MRSA después de la trepanación ósea. El día 3 después de la inoculación, se realizó un desbridamiento quirúrgico para imitar el procedimiento clínico. Se extrajeron muestras de médula ósea roja femoral (MO) y hueso esponjoso epifisario y se determinaron los recuentos bacterianos correspondientes al día 3 después de la infección. Los tratamientos se iniciaron después de 3 días de infección y duraron 4 días con el compuesto A al nivel de dosis de 12,5, 6,25, 1,6, 0,4 ó 0,1 mg/kg BID i.v. (4 h de infusión) o su vehículo BID i.v.. El día 7 después de la inoculación, se determinaron los recuentos bacterianos en muestras de MO y hueso. La eficacia del tratamiento se evaluó comparando los recuentos bacterianos antes (día 3 después de la infección) y después (día 7 después de la infección) de la terapia antibacteriana.

Resultados: las CIM para el aislado de MRSA fueron de 0,004 |ig/ml para el compuesto B. Los resultados in vivo se muestran en la tabla 3. El compuesto A a 12,5 mg/kg demostró una reducción significativa en los títulos bacterianos en MO y hueso. La evaluación de dosis inferiores de compuesto A (6,25, 1,6, 0,4 y 0,1 mg/kg i.v. BID) mostró una relación dosis-efecto y una reducción significativa en los recuentos bacterianos en Mo y hueso hasta la dosis de 0,4 mg/kg. No se observó desarrollo de resistencia contra el compuesto B después del periodo de tratamiento de 4 días.

Tabla 3. Cambio medio en los recuentos bacterianos en la médula ósea y los tejidos óseos después de 4 días de tratamiento.

ap<0,01, bp<0,05 grupo de vehículo (ANOVA seguido de una prueba de Student-Newman-Keuls).

dp<0,001 frente al compuesto A 12,5 mg/kg i.v. dos veces al día (ANOVA seguido de una prueba de Student-Newman-Keuls).

Conclusión: en conclusión, la eficacia de la osteomielitis experimental sugiere que el compuesto A tiene un potencial terapéutico en el tratamiento de la OM estafilocócica.

Ejemplo 6: posibles formulaciones del compuesto A

(A) Formulación para inyección, composición de dosis unitaria de 40 mg

El producto se reconstituye con 5 ml de dextrosa al 5% para inyección y luego se diluye la cantidad necesaria de viales en una bolsa de infusión de 250 ó 500 ml de dextrosa al 5% (o solución salina al 0,9%).

Formulación oral:

Cápsulas de 40 mg de compuesto A

aLa indicación de peso se refiere al compuesto completo, es decir, el resto de fármaco activo y el contraión.

Ejemplo 7: posibles formulaciones del compuesto B

Formulación oral:

Comprimido de compuesto B

Claims (14)

1. REIVINDICACIONES

   i. Compuesto para su uso en un método para tratar infecciones bacterianas asociadas con el pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica, en el que el compuesto es dihidrogenofosfato de {6-[(1£)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metilo o una sal farmacéuticamente aceptable o un metabolito o una sal farmacéuticamente aceptable de un metabolito del mismo, en el que el metabolito es (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida.
2. 2. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, en el que la infección bacteriana está provocada por una especie estafilocócica que incluye, pero no se limita a, Staphylococcus aureus.
3. 3. Compuesto para su uso según la reivindicación 1 ó 2, en el que la infección bacteriana está provocada por Staphylococcus aureus resistente a meticilina.
4. 4. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, 2 ó 3, en el que la infección bacteriana es una infección de partes blandas y/o tejido óseo.
5. 5. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, 2, 3 ó 4, en el que la infección bacteriana es osteomielitis.
6. 6. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4 ó 5, en el que el compuesto es la sal de bisetanolamonio de dihidrogenofosfato de {6-[(1£)-3-{metil[(3-metil-1-benzofuran-2-il)metil]amino}-3-oxoprop-1-en-1-il]-2-oxo-3,4-dihidro-1,8-naftiridin-1(2H)-il}metilo.
7. 7. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5 ó 6, en el que el compuesto se administra a una dosificación de 5 mg/día a 600 mg/día, preferiblemente de 40 mg/día a 720 mg/día, más preferiblemente de 80 mg/día a 480 mg/día, lo más preferiblemente de 16 mg/día a 480 mg/día.
8. 8. Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto se administra por vía intravenosa dos veces al día, estando cada administración en una dosificación de 40 mg a 160 mg.
9. 9. Compuesto para su uso según la reivindicación 7, en el que el compuesto se administra por vía oral dos veces al día, estando cada administración en una dosificación de 40 mg a 240 mg.
10. 10. Compuesto para su uso según la realización 7, en el que el compuesto se administra por vía intravenosa tres veces al día, estando cada administración en una dosificación de 40 mg a 240 mg.
11. 11. Compuesto para su uso según la realización 7, en el que el compuesto se administra por vía oral tres veces al día, estando cada administración en una dosificación de 40 mg a 240 mg
12. 12. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10 u 11, en el que el método comprende un procedimiento quirúrgico para extirpar tejido infectado y/o necrótico antes de, simultáneamente con y/o después de la administración de dicho compuesto.
13. 13. Compuesto para su uso según la reivindicación 1, 2, 3, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10, 11 ó 12, en el que el método comprende la administración de uno o más agentes antibióticos o agentes antibacterianos adicionales.
14. 14. Composición farmacéutica para su uso en un método para tratar infecciones bacterianas asociadas con el pie diabético u otras infecciones bacterianas del pie asociadas con isquemia periférica, en la que la composición comprende el compuesto especificado en la reivindicación 1 ó 6 anterior y en la que el método es según una o más de las reivindicaciones 1 a 5 y 7 a 13.