JP2001522836A - Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてのフェニル−アルキル−イミダゾール - Google Patents

Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてのフェニル−アルキル−イミダゾール

Info

Publication number
JP2001522836A
JP2001522836A JP2000520420A JP2000520420A JP2001522836A JP 2001522836 A JP2001522836 A JP 2001522836A JP 2000520420 A JP2000520420 A JP 2000520420A JP 2000520420 A JP2000520420 A JP 2000520420A JP 2001522836 A JP2001522836 A JP 2001522836A
Authority
JP
Japan
Prior art keywords
compound
phenyl
compound according
lower alkyl
substituted
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Pending
Application number
JP2000520420A
Other languages
English (en)
Other versions
JP2001522836A5 (ja
Inventor
ロバート ジー． アスラニアン，
ケビン ディー． マッコーミック，
ジョン ジェイ． ピウィンスキ，
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Merck Sharp and Dohme Corp
Original Assignee
Schering Corp
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Schering Corp filed Critical Schering Corp
Publication of JP2001522836A publication Critical patent/JP2001522836A/ja
Publication of JP2001522836A5 publication Critical patent/JP2001522836A5/ja
Pending legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
    • A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
    • A61K31/445—Non condensed piperidines, e.g. piperocaine
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
    • A61K31/495—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with two or more nitrogen atoms as the only ring heteroatoms, e.g. piperazine or tetrazines
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/06—Antimigraine agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/18—Antipsychotics, i.e. neuroleptics; Drugs for mania or schizophrenia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/20—Hypnotics; Sedatives
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/06—Antiglaucoma agents or miotics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/04—Anorexiants; Antiobesity agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/02—Non-specific cardiovascular stimulants, e.g. drugs for syncope, antihypotensives
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D405/00—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom
    • C07D405/02—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings
    • C07D405/12—Heterocyclic compounds containing both one or more hetero rings having oxygen atoms as the only ring hetero atoms, and one or more rings having nitrogen as the only ring hetero atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D409/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D409/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D409/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having sulfur atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Child & Adolescent Psychology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Anesthesiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Abstract

(57)【要約】 Ｒ1、Ｒ7、ｍ、ｎ、ｐ、ｑ、Ｘ、Ｙ、Ｚ、Ｒ、およびＲ15が本明細書で定義される式（Ｉ）の新規なフェニル−アルキル−イミダゾールが開示される。式（Ｉ）の化合物を含む薬学的な組成物がまた開示される。式（Ｉ）の化合物を投与することによるアレルギー、炎症、低血圧、緑内障、睡眠障害、胃腸管の過剰運動性および低運動性の状態、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症および片頭痛の処置の方法がさらに開示される。ヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニストとの組み合わせまたは混合剤で式（Ｉ）の化合物またはその塩または溶媒化合物を投与する工程を含む上気道アレルギー応答の処置のための方法がまた開示される。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 （発明の分野） 本発明は、価値ある薬学的特性、特にＣＮＳ活性および炎症疾患に対する活性
を有する新規のフェニル−アルキル−イミダゾールに関する。本発明の化合物は
、Ｈ3レセプターのアンタゴニストである。
【０００２】 （発明の背景） 欧州特許出願第０ ４２０ ３９６号Ａ２（Ｓｍｉｔｈ Ｋｌｉｎｅ ＆ Ｆ
ｒｅｎｃｈ Ｌａｂｏｒａｔｏｒｉｅｓ Ｌｉｍｉｔｅｄ）およびＨｏｗｓｏｎ
ら、Ｂｉｏｏｒｇ．＆Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． Ｌｅｔｔｅｒｓ， Ｖｏｌ．２
Ｎｏ．１（１９９２）， ７７−７８頁に、Ｈ3アゴニストとしてアミジン基を 有するイミダゾール誘導体が記載されている。Ｖａｎ ｄｅｒ Ｇｒｏｏｔら（
Ｅｕｒ． Ｊ． Ｍｅｄ． Ｃｈｅｍ． （１９９２）Ｖｏｌ．２７， ５１１
−５１７頁）は、ヒスタミンＨ3レセプターの強力なアゴニストまたはアンタゴ ニストとしてヒスタミンのイソチオ尿素アナログ、ならびに上記で引用した２つ
の文献中のこれらと部分的に重複するヒスタミンのイソチオ尿素アナログを記載
している。Ｃｌａｐｈａｍら［Ｊ． Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌに報告さ
れた「ラットのインビボでの、認識を改善しそしてアセチルコリンの放出を増加
させるヒスタミンＨ3レセプターアンタゴニストの能力」、Ｂｒｉｔｉｓｈ Ａ ｓｓｎ． ｆｏｒ Ｐｓｙｃｈｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ、Ｊｕｌｙ ２５−
２８ １９９３，．（Ａｂｓｔｒ． Ｂｏｏｋ），Ａ１７］は、ラットのインビ
ボでの、認識を改善しそしてアセチルコリンの放出を増加させるヒスタミンＨ3 レセプターアンタゴニストの能力を記載している。Ｃｌａｐｈａｍら［「ラット
における短期記憶および逆転学習を改善する選択的ヒスタミンＨ3レセプターア ンタゴニストチオパーアミド（Ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）の能力」、Ｂｒｉｔ
． Ｊ． Ｐｈａｒｍ． Ｓｕｐｐｌ．， １９９３， １１０， Ａｂｓｔｒ
ａｃｔ ６５Ｐ］に、チオパーアミド（ｔｈｉｏｐｅｒａｍｉｄｅ）が、ラット
における短期記憶および逆転学習を改善し得、そして認識機能の調節についてＨ 3 レセプターの関与と結び付け得ることを示す結果を示している。Ｙｏｋｏｙａ ｍａら［「マウスにおける電気的に誘起された痙攣に対する、チオパーアミド（
ヒスタミンＨ3レセプターアンタゴニスト）の効果」、Ｅｕｒ． Ｊ． Ｐｈａ ｒｍａｃｏｌ．，ｖｏｌ．２３４（１９９３）， １２９−１３３頁］は、チオ
パーアミドが、いかにして各痙攣相の持続時間を減少させ、そして電気痙攣閾値
を向上させるかについて報告し、次に、これらの知見および他の知見は、この中
枢ヒスタミン作動系が、発作の阻害に関与するという仮説を支持することを示唆
している。国際特許公開第ＷＯ９３０１８１２号Ａ１（ＳｍｉｔｈＫｌｉｎｅ
Ｂｅｅｃｈａｍ ＰＬＣ）には、Ｓ−［３−（４（５）−イミダゾリル）プロピ
ル］イソチオ尿素の、ヒスタミンＨ3アンタゴニストとしての、特に認識障害（ 例えば、アルツハイマー病および加齢性記憶障害）の治療のための使用が記載さ
れている。Ｓｃｈｌｉｃｋｅｒら［「新規ヒスタミンＨ3レセプターアンタゴニ スト：Ｈ3レセプター結合アッセイにおける親和性および２つの機能性Ｈ3レセプ
ターモデルにおける効力」］は、多くのイミダゾリルアルキル化合物（ここで、
このイミダゾリルアルキル基は、グアニジン基、エステル基またはアミド基（チ
オアミドおよび尿素を包含する）と結合する）を記載しており、そしてこれらを
チオパーアミドと比較している。Ｌｅｕｒｓら［「ヒスタミン Ｈ3レセプター ：新規薬物開発のための標的」、Ｐｒｏｇｒ． Ｄｒｕｇ Ｒｅｓ．（１９９２
）ｖｏｌ．３９， １２７−１６５頁］およびＬｉｐｐら［「 Ｐｈａｒｍａｃ
ｏｃｈｅｍｉｓｔｒｙ ｏｆ Ｈ3−ｒｅｃｅｐｔｏｒｓ」、Ｔｈｅ Ｈｉｓｔ ａｍｉｎｅ Ｒｅｃｅｐｔｏｒ：ＳｃｈｗａｒｔｚおよびＨａａｓ編、Ｗｉｌｅ
ｙ−Ｌｉｓｓ， Ｎｅｗ Ｙｏｒｋ（１９９２）， ５７−７２頁］は、様々な
合成Ｈ3レセプターアンタゴニストを総説しており、そしてＬｉｐｐら（同書） は、Ｈ3レセプターアンタゴニストにとって必要な構造要件を規定している。
【０００３】 ＷＯ ９５／１４００７は、以下の式：
【０００４】
【化４】 ここで、 Ａは、−Ｏ−ＣＯ−ＮＲ1−、−Ｏ−ＣＯ−、−ＮＲ1−ＣＯ−ＮＲ1−、−Ｎ Ｒ1−ＣＯ−、−ＮＲ1−、−Ｏ−、−ＣＯ−ＮＲ1−、−ＣＯ−Ｏ−および−Ｃ （：ＮＲ1）−ＮＲ1−から選択され； Ｒ1基（式Ｉの分子において、２つまたは３つのこのようなＲ1基がある場合に
は、同一であるかまたは異なり得る）は、水素、および低級アルキル、アリール
、シクロアルキル、ヘテロ環ならびにヘテロ環アルキル基、ならびに式−（ＣＨ 2 ）y−Ｇの基（ここで、Ｇは、ＣＯ2Ｒ3、ＣＯＲ3、ＣＯＮＲ3Ｒ4、ＯＲ3、ＳＲ 3 、ＮＲ3Ｒ4、ヘテロアリールおよびフェニル（このフェニルは、ハロゲン、低 級アルコキシまたはポリハロ低級アルキルにより任意に置換される）から選択さ
れ、そしてｙは、１〜３の整数である）から選択され； Ｒ2は、水素およびハロゲン原子、ならびにアルキル、アルケニル、アルキニ ルおよびトリフルオロメチル基、ならびに式ＯＲ3、ＳＲ3およびＮＲ3Ｒ4の基か
ら選択され； Ｒ3およびＲ4は、独立して、水素、ならびに低級アルキルおよびシクロアルキ
ル基から選択されるか、あるいはＲ3およびＲ4は、介在窒素原子と一緒に、１つ
または２つの低級アルキル基で置換され得る４個〜６個の炭素原子を含む飽和環
を形成し得； 但し、ｙが１であり、そしてＧがＯＲ3、ＳＲ3またはＮＲ3Ｒ4の場合、Ｒ3も Ｒ4も水素ではない； −（ＣＨ2）n−Ａ−Ｒ1基は、３または４位にあり、そしてＲ2基は任意の位置
にあり； ｍは、１〜３の整数であり； そしてｎは、０または１〜３の整数であり； あるいはこれらの薬学的に受容可能な酸付加塩； あるいはＧがＣＯ2Ｈである場合、塩基を有するこれらの薬学的受容可能な塩 であって、これらの互変異性体を包含する、Ｈ3レセプターアンタゴニストを特 許請求する。
【０００５】 １９９６年８月１６日に提出された米国特許出願第０８／６８９９５１号およ
び１９９７年８月１４日に提出された米国特許出願第０８／９０９３１９号は、
少なくとも１つのヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニストおよび少なくとも１ つのヒスタミンＨ3レセプターアンタゴニストの組み合わせを使用したアレルギ ー鼻炎の症状の処置のための組成物を開示する。
【０００６】 Ｈ3レセプターに影響する化合物における当該分野の興味を考慮すると、Ｈ3レ
セプターに対してアンタゴニスト活性を有する新規化合物は、当該分野に対して
よく貢献するであろう。本発明は、Ｈ３アンタゴニスト活性を有する新規化合物
を提供することによって正にこのような貢献を提供する。
【０００７】 （発明の要旨） 本発明は、式Ｉの化合物あるいはその薬学的に受容可能な塩または溶媒化合物
を提供し：
【０００８】
【化５】 ここで： 二重結合（ａ）は、ＥまたはＺであり（すなわち、Ｒ15置換基を有する炭素原
子に対する二重結合は、ＥまたはＺの立体配置である）； 各Ｒ1は、水素、低級アルキル、トリハロメチル、フェニルおよびベンジルか らなる群より独立して選択され； 各Ｒ7は、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＮＲ10Ｒ11また はＯＲ10基からなる群から独立して選択され、それによってＲ10およびＲ11は水
素、低級アルキルまたはトリハロメチルから独立して選択され； Ｘは、−ＣＯＮＲ5−；−ＳＯ2−、−Ｓ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ−；−ＣＮ（
ＯＲ5）ＮＲ5−；−Ｃ（ＮＲ5）ＮＲ5−；−ＳＯＮＲ5−；−ＳＯ2ＮＲ5−であ り、ただしｐはゼロではなく、Ｘはまた、−Ｏ−；−ＮＲ5−；−ＮＲ5ＣＯＮＲ 5 −；−ＯＣＯＮＲ5−；−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＲ5ＣＯ−であり得； Ｙは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、必要に応じて１つの置換基Ｒ5によってこの 基の任意の炭素原子が置換され； Ｚは、Ｃ（Ｒ1）2であり；ここで２以下のＲ1基が水素以外であり； ｎは、１または２であり； ｍは、０または１であり； ｐは、０または１であり； ｑは、０または１であり； Ｒは、Ｃ3〜Ｃ7シクロアルキル、ヘテロ環基、アリールまたはヘテロアリール
から選択され、ここで該Ｒ基は、必要に応じて、以下に規定されるように１〜３
の置換基で置換され； 各Ｒ5は、独立して、水素、低級アルキルまたはポリハロ低級アルキルを表し ；そして Ｒ15は、Ｈまたは低級アルキル（例えば、メチル）を表す。
【０００９】 本発明のさらなる特徴は、薬学的なキャリアーまたは賦形剤と共に上記で定義
された式Ｉの化合物（または塩、あるいは溶媒化合物または互変異性体）を活性
成分として含む薬学的な組成物である。
【００１０】 本発明のさらなる特徴は、炎症、アレルギー、胃腸管の疾患、心臓血管疾患ま
たは中枢神経系の障害を処置するための方法であり、これは対応する疾患に罹患
した患者（すなわち、このような処置の必要な患者）に対して上記で定義された
式Ｉの化合物（またはその塩、溶媒化合物もしくは互変異性体）の有効量を投与
する工程を含む。例えば、本発明の特徴は、アレルギー、炎症、低血圧、緑内障
、睡眠障害、胃腸管の過剰運動性および低運動性の状態、中枢神経系の低活性お
よび過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症および片頭痛を処置する
方法であり、式Ｉの化合物（またはその塩、溶媒化合物もしくは互変異性体）の
有効量をこのような処置が必要な患者に投与する工程を含む。
【００１１】 本発明の別の特徴は、炎症を処置するための方法であり、これは、炎症に罹患
した患者に対して、式Ｉの化合物（またはその塩、溶媒化合物もしくはその互変
異性体）のこのような処置が必要な患者に対する有効量を投与する工程を含む。
【００１２】 本発明の別の特徴は、アレルギーを処置するための方法であり、これは、アレ
ルギーに罹患した患者に対して、式Ｉの化合物（またはその塩、溶媒化合物もし
くは互変異性体）のこのような処置が必要な患者に対する有効量を投与する工程
を含む。
【００１３】 本発明の別の特徴は、胃腸管の疾患を処置するための方法であり、これは、胃
腸管の疾患に罹患した患者に対して、式Ｉの化合物（またはその塩、溶媒化合物
もしくは互変異性体）のこのような処置が必要な患者に対する有効量を投与する
工程を含む。
【００１４】 本発明の別の特徴は、心臓血管疾患を処置するための方法であり、これは、心
臓血管疾患に罹患した患者に対して、式Ｉの化合物（またはその塩、溶媒化合物
もしくは互変異性体）のこのような処置の必要な患者に対する有効量を投与する
工程を含む。
【００１５】 本発明の別の特徴は、中枢神経系の障害を処置するための方法であり、これは
、中枢神経系の障害に罹患した患者に対して、式Ｉの化合物（またはその塩、溶
媒化合物もしくは互変異性体）のこのような処置の必要な患者に対する有効量を
投与する工程を含む。
【００１６】 本発明はまた、アレルギー誘導気道（例えば、上気道）応答の処置のためのヒ
スタミンＨ1レセプターアンタゴニストと組み合わせて、式Ｉの化合物を使用す る局面を含む。
【００１７】 （発明の詳細な説明） 式Ｉの化合物は、イミダゾール環のために互変異性形態で存在し得る：Ｎ−水
素原子は、その環の１つの窒素原子から他へ互変異性化し得る。ｑが１およびＹ
が置換アルキル基である場合、または各（Ｚ）n基の１つのＲ1置換基がＨ以外で
ある場合、式Ｉの化合物は、不斉炭素原子を有し、そしてこのようなキラル中心
に起因する異なる形態で存在する。ジアステレオマーおよびエナンチオマーを含
むこのような異性体のすべてが本発明によりカバーされる。
【００１８】 本発明の化合物は、塩基性であり、そして有機酸および無機酸と薬学的に受容
可能な塩を形成する。このような塩形成に適切な酸の例には、塩酸、硫酸、リン
酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、
コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周
知な他の鉱酸およびカルボン酸がある。この塩は、遊離塩基形態と従来方法にお
いて塩を生成させるために十分な量の所望の酸とを接触させることにより調製さ
れる。遊離塩基形態は、適切な希薄な塩基水溶液（例えば、水酸化ナトリウム稀
薄水溶液、炭酸カリウム稀薄水溶液、重炭酸アンモニア稀薄水溶液および重炭酸
ナトリウム稀薄水溶液）を用いて塩を処理することにより再生成され得る。遊離
塩基形態は、特定の物理的性質（例えば、極性溶媒における溶解性）において、
これらの対応する塩形態と幾分異なる。しかし、この塩は、その他の点では、本
発明の目的にとっては、これらの対応する遊離塩基形態と等価である。
【００１９】 式Ｉの化合物は、非溶媒和形態、および水和形態（例えば半水和物）を含む溶
媒和形態で存在し得る。一般に、水、エタノールなどのような薬学的に受容可能
な溶媒での溶媒和形態は、本発明の目的のためには非溶媒和形態に等価である。
【００２０】 多くの化学物質が、ヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニスト活性を有するこ とが知られている。多くの有用化合物が、エタノールアミン、エチレンジアミン
、アルキルアミン、フェノチアジンまたはピペリジンとして分類されている。代
表的なＨ1レセプターアンタゴニストは、制限されないで以下を含む：アステミ ゾル、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチ
リジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプ
ロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシルオラタジン（ＳＣＨ−
３４１１７としてまた知られる）、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、ジメ
チンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、
ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、
メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、メクリジン、ノラステミゾル、ピク
マスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレンアミン、テメ
ラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン。その他の化合物は、容易に評
価され、単離されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮性応答の特異的遮
断を含む公知の方法により、Ｈ1レセプターにおける活性を決定する。例えば、 １９９８年２月１９日に公開されたＷＯ９８／０６３９４を参照のこと。
【００２１】 例えば、本発明のＨ3アンタゴニストは、アステミゾル、アザタジン、アゼラ スチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン
、カレバスチン、デスカルボエトキシルオラタジン（ＳＣＨ−３４１１７として
また知られる）、ジフェンヒドラミン、ドキシルアミン、エバスチン、フェキソ
フェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノラステミゾル、ま
たはテルフェナジンから選択される、Ｈ1アンタゴニストと組み合わせられ得る 。
【００２２】 例えば、また、本発明のＨ3アンタゴニストは、アザタジン、ブロムフェニラ ミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシル
オラタジン（ＳＣＨ−３４１１７としてまた知られる）、ジフェンヒドラミン、
エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、またはノラステミゾルから選択
される、Ｈ1アンタゴニストと組み合わせられ得る。
【００２３】 代表的な組み合わせは：ロラタジンとの本発明のＨ3アンタゴニスト、デスカ ルボエトキシルオラタジンとの本発明のＨ3アンタゴニスト、フェキソフェナジ ンとの本発明のＨ3アンタゴニスト、およびセチリジンとの本発明のＨ3アンタゴ
ニストを含む。
【００２４】 当業者は、用語「上気道」が、上部呼吸系、すなわち、鼻、喉、および関連す
る構造を意味することを知っている。
【００２５】 本明細書で用いられる場合、他であることが示されなければ、以下の用語は、
与えられた意味を有する： 低級アルキル（低級アルコキシのアルキル部分を包含する）は、１個〜６個（
好ましくは、１個〜４個）の炭素原子を有する直鎖または分枝鎖の、飽和炭化水
素鎖を表す。
【００２６】 アリールは、６個〜１４個の炭素原子を有し、そして少なくとも１つのベンゼ
ノイド環を有する、炭素環式基を表す。このベンゼノイド環は付加の可能なポイ
ントとして意図される炭素環式基に全ての利用できる置換可能な芳香族炭素原子
を有している。この炭素環式基は、随意に１個〜３個の基で置換され、各随意の
置換基は、低級アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10ま たはＮＲ10Ｒ11からなる群から独立に選択され、ここで、Ｒ10およびＲ11は、ハ
ロゲン、低級アルキルまたはトリハロメチルから独立に選択され；好適なアリー
ル基は、１−ナフチル、２−ナフチルおよびインダニルを、そして特にフェニル
および置換フェニルを含む。
【００２７】 シクロアルキルは、３個〜８個（好ましくは５個または６個）の炭素原子を有
し、低級アルキル、トリハロメチルおよびＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は
、ハロゲン、低級アルキルまたはトリハロメチルから独立に選択される）からな
る群から独立に選択される１個〜３個の基により随意に置換される、飽和炭素環
式環を表し；このシクロアルキル基は、アリール環（例えばフェニル）に随意に
縮合され、例えば、シクロヘキシルはフェニルに縮合される。
【００２８】 ヘテロ環は、１つの環または２つの縮合環からなる炭素環式環構造を隔てる、
少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／またはＮ原子を有する、飽和および不飽和非芳
香族環状有機基を表し、ここで、各々の環は、５員、６員、または７員であり、
この環構造は、２個〜８個、好ましくは、３個〜６個の炭素原子を有し；例えば
、２−または３−ピロリジニル、２−、３−または４−ピペリジニル、２−また
は３−ピペラジニル、２−または３−モルホリニル、または２−または３−チオ
モルホリニルであり；このヘテロ環基は、低級アルキル、トリハロメチルおよび
ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は、ハロゲン、低級アルキルまたはトリハロ
メチルから独立に選択される）からなる群から独立に選択される１個〜３個の基
により随意に置換され、この置換基は、環中の炭素原子（置換可能な炭素原子）
に、環中の置換基の総数が、１個〜３個であるように結合し；そしてここでこの
ヘテロ環は、窒素原子を含み、この窒素原子（すなわち、置換可能な窒素原子）
は、低級アルキル（例えばアルキル）、例えば１−Ｎ−メチルピロリジニルで随
意に置換される。
【００２９】 ハロゲンは、フッ素、塩素、臭素およびヨウ素を表し；そして ヘテロアリールは、炭素環式環構造を隔てる少なくとも１つのＯ、Ｓおよび／
またはＮ原子を有し、そして芳香性を提供するに十分な数の非局在化π電子を有
する環式有機基であって、２個〜１４個、好ましくは４個または５個の炭素原子
を有する芳香性ヘテロ環基を有する環式有機基であり（例えば、インドリル、２
−、３−または４−ピリジル、２−または３−フリル、２−または３−チエニル
、２−、４−または５−チアゾリル、２−または４−イミダゾリル、２−、４−
または５−ピリミジニル、２−ピラジニル、あるいは３−または４−ピリダジニ
ルなど) 。好適なヘテロアリール基は、２−、３−および４−ピリジルであり；
このヘテロアリール基は、１個〜３個の基により随意に置換され、随意の各置換
基は、低級アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10および ＮＲ10Ｒ11（ここでＲ10およびＲ11は、ハロゲン、低級アルキルまたはトリハロ
メチルから独立に選択される）からなる群から独立に選択され、この置換は、環
中の炭素原子（置換可能な炭素原子）に、環中の置換基の総数が、１個〜３個で
あるように結合する。
【００３０】 本発明の化合物は、Ｈ3レセプターのアンタゴニストである。従って、それら は、種々のアレルギー疾患、炎症疾患、ＧＩ管疾患、または心臓血管疾患の処置
に有用であり得る。さらに、それらは、ＣＮＳ活性を所有し；それらは睡眠調節
剤、抗鎮痙薬、認識増強剤、抗うつ薬、視床下部−下垂体分泌物調節剤などとし
て有用であり得る。
【００３１】 式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨであるような化合物を含む。
【００３２】 式Ｉの化合物はまた、ｎが１であるような化合物を含む。
【００３３】 式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨおよびｎが１である化合物をさらに含む。
【００３４】 式Ｉの化合物は、Ｒ1がＨ、Ｒ7がＨ、およびｎが１である化合物をさらに含む
。
【００３５】 さらに、式Ｉの化合物は、Ｒ15が水素である化合物を含む。
【００３６】 式Ｉの好適な化合物は、以下に記載の式ＩＩ、ＩＩＩ、ＩＶ、Ｖ、ＶＩ、およ
びＶＩＩの化合物である。
【００３７】
【化６】 ここで、Ｒ1、Ｒ7、Ｒ、Ｙ、Ｚ、（ａ）、ｍ、ｎ、ｐおよびｑは式Ｉについて
定義されたのと同じである。
【００３８】 Ｒ1、Ｒ7およびＲ15は水素である。より好ましくは、ｎが１であり、そしてＲ 1 、Ｒ7およびＲ15が水素である。特に好ましいのは、ｎが１、そしてＲ1、Ｒ7お
よびＲ15が水素であり、そしてＲはフェニル、ピリジル、置換フェニルまたは置
換ピリジルである化合物である。上記のフェニル基またはピリジル基中の好適な
置換基は、ハロゲン（好ましくは塩素またはフッ素）、メトキシ、トリフルオロ
メチル、ＣＮまたはトリフルオロメトキシである。好ましくは、１個または２個
の上記置換基があり、そして各置換基は独立に選択される。
【００３９】 式ＩＩの化合物については、好ましくはｍは０である。最も好ましいのは、ｍ
およびｐの両方が０であり；ｑは０または１であり、そしてｑ＝１である場合、
Ｙは−ＣＨＲ5ＣＨＲ5−（１つのＲ5が水素であり、そして他方が上記でＲ5につ
いて定義されたのと同じ）である式ＩＩの化合物である。式ＩＩＩおよびＩＶに
ついては、ｍは好ましくは０または１、ｐは１または２およびｑは０である。上
記の化合物の基のすべてについて、Ｒの好適な意味は、フェニルまたは上記でア
リールの定義中に記載した１個または２個の置換基により置換されたフェニルで
ある。最も好適な置換基は、ＣＮ、塩素およびフッ素であり、塩素およびフッ素
がより好適である。好適なＲ基は、３−または４−位に１個の置換基があるよう
な化合物、例えば、４−Ｃｌ−フェニルまたは３−Ｆ−フェニルである。２個の
置換基がある場合、３，５−置換化合物が好適である。Ｒ5の好適な意味は水素 である。最も好適なのは式ＩＩの化合物である。
【００４０】 （最終産物の調製） 式Ｉの化合物は当該分野で公知の標準的な方法により調製され得る。式Ｉの化
合物の調製のために適切な代表的な方法を以下に例示する。以下の反応スキーム
では、１個のＲ1または１個のＲ7基のみが示される；しかし、別の２個の基（す
なわち、別のＲ1およびＲ7）を有する化合物もまた、以下に記載の反応により作
成され得る。選択される詳細なプロセスは、分子中のいずれにおいても顕著な分
解を引き起こすべきではない；例えば、水素添加分解による保護基の除去は、必
須のフェニルメチル基の損失を引き起こすべきではない。
【００４１】 上記で言及されたＷＯ９５／１４００７に記載のような基本的に周知であるプ
ロセスは、基Ｘの性質に依存して、いくつかの改変を伴って用いられ得る。最終
化合物を作成するためのプロセスの一般的局面は、以下の反応スキームにより例
示され得る：
【００４２】
【化７】 Ｒ1、Ｒ7、Ｒ15、Ｒ、Ｙ、Ｚ、（ａ）、ｎ、ｍ、ｐおよびｑは、式Ｉについ定
義されたのと同じであり、そしてＺ1およびＺ2は、それらが、最終化合物におい
て基Ｘを提供するような様式で選択される反応基である。反応の間に特定の基が
保護されなければならないのは明らかである。これは、特に、イミダゾール環中
のＮＨ-基に適用される。保護および脱保護のために標準的な手順が用いられ得 る。
【００４３】 式ＡおよびＢの出発化合物は、公知であるか、または周知の手順に従って調製
され得る。以下の反応１、２および３は、このような化合物の調製を例示する。
【００４４】 （反応１（ｎ＝１）） ｎ＝１について、Ｎ−保護イミダゾールの金属誘導体(ここで、Ｍは、例えば ＭｇＢｒまたはＭｇＩであり、そしてＰｇは、トリフェニルメチルのような適切
な保護基を表す)は、式ＩＸのＺ3-置換ベンズアルデヒドと反応し得、そして得 られる置換ベンジルアルコールは、例えば以下のスキームに示されるように還元
され得る：
【００４５】
【化８】 （反応２（ｎ＝１）） さらなる方法を以下の反応スキーム中に例示する。０#Ｃまで冷却したＴＨＦ 中のビス（トリメチルシリル）アミドナトリウムの溶液を、トリエチルホスホノ
アセテートで処理する。ＴＨＦ中に溶解したテレフタルアルデヒドモノ−（ジエ
チルアセタール）を加える。この反応混合物を、３０〜４０#Ｃで３〜４時間攪 拌し、そして濃縮する。残渣をＨ2Ｏおよび塩水で洗浄し、乾燥し、そして濃縮 して粗製の所望の化合物を得る。次いでこれは精製される。Ｔｒはトリチルを表
す。
【００４６】
【化９】 （反応３（ｎ＝２）） ｎ＝２については以下のスキームが用いられ得る：
【００４７】
【化１０】 上記の反応スキームにおいて、ここで置換基Ｒ1およびＲ7が式には含まれてい
ないが、このような置換基が存在する出発化合物もまた記載された反応に用いら
れ得ることが当業者に明らかである。
【００４８】 Ｚ3は、基−（ＣＨ2）m−ＣＲ15＝ＣＨ−（ＣＨ2）p−Ｚ1またはこのような基
に変換され得る基を表す。Ｐｈはフェニル基を表す。式Ａの化合物を製造するた
めのその他の手順は、ＷＯ９５／１４００７中に見出し得る。以下の反応スキー
ムでは、適当なＺ3基を調製するためのいくつかの手順が示される。さらなる例 はＷＯ９５／１４００７に見出される。
【００４９】 次いで、本発明の最終化合物は、化合物Ａを化合物Ｂと反応させた後、任意の
保護基を除去することにより調製される。このような反応を、以下の反応スキー
ム中に例示する。（Ｒ6は基−（Ｙ）q−Ｒを表す）。
【００５０】 以下の反応スキームでは、Ｊは（Ｚ）nを表す。
【００５１】 （反応４−カルバメート） （工程１）
【００５２】
【化１１】 工程１では、エステル１を、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、トルエンまたは
塩化メチレン、好ましくはＴＨＦのような適切な溶媒に溶解し、そして水素化ア
ルミニウムリチウムまたは水素化ジイソブチルアルミニウム、好ましくは水素化
ジイソブチルアルミニウムのような還元剤で、−２０#Ｃから約５０#Ｃまでの温
度、好ましくは０#Ｃで処理し、アルコール２を得る。Ｒ9は低級アルキルである
。
【００５３】 （工程２）
【００５４】
【化１２】 工程２では、アルコール２を、ＴＨＦ、エーテル、ジオキサン、トルエンまた
は塩化メチレン、好ましくはＴＨＦのような適切な溶媒に溶解し、そしてトリエ
チルアミンなどのような塩基の存在下、−２０#Ｃから約５０#Ｃまでの温度でイ
ソシアネートＲ6ＮＣＯで処理し、カルバメート４を得る。
【００５５】 （工程３）
【００５６】
【化１３】 工程３では、メタノールまたはエタノール、好ましくはメタノールのような適
切なアルコール溶媒中のカルバメート５の溶液を、メタノール中のＨＣｌのよう
な鉱酸の希薄溶液を用い、２０#Ｃから１００#Ｃの温度、好ましくは６０#Ｃで 処理し、産物６を得る。
【００５７】 （反応５−エステル） （工程１）
【００５８】
【化１４】 工程１で、アルコール３を、トリエチルアミンのような第三級アミン塩基の存
在下、０#Ｃから５０#Ｃの温度、好ましくは０#Ｃで、不活性溶媒（例えば、エ ーテル、ＴＨＦ、ジオキサン、または塩化メチレン、好ましくは塩化メチレン）
中の酸塩化物Ｒ6Ｃ（Ｏ）Ｃｌを用いて処理し、産物７を得る。
【００５９】 （工程２）
【００６０】
【化１５】 上記の方法と類似の様式で、化合物７を化合物８に変換する。
【００６１】 （反応６−エーテル）
【００６２】
【化１６】 ＴＨＦまたはジオキサン、好ましくはＴＨＦのような適切な溶媒中のアルコー
ル３の溶液に、ＴＨＦ中の、ＮａＨまたはＫＨ、好ましくはＮａＨのような水素
化塩基の懸濁物を、０#Ｃから５０#Ｃの温度、好ましくは０#Ｃで添加する。反 応を、適切な時間で室温まで加温し、アルコキシド形成を完成する。適切なアル
キル化剤Ｒ6Ｌを添加し、そして反応を適切な時間の間攪拌し、反応を完成する 。適切な脱離基Ｌは、Ｃｌ、Ｂｒ、ＩおよびＯＳＯ2ＣＦ3のようなＯＨの活性化
形態を含む。その他の強塩基は、リチウムジイソプロピルアミド、およびリチウ
ムまたはナトリウムビストリメチルシリルアミドを包含し得る。上記の脱保護が
所望の化合物を提供する。
【００６３】 （反応７−アミン）
【００６４】
【化１７】 ＴＨＦ、ジオキサン、トルエン、ＤＭＦなど、好ましくはＴＨＦのような適切
な溶媒中のアセテート１１およびアミンＲ5Ｒ6ＮＨの溶液を、テトラキス（トリ
フェニルホスフィン）−パラジウムのような適切なパラジウム触媒を用い、０# Ｃから約１００#Ｃまでの温度、好ましくは６５#Ｃで処理し、アミン１２を与え
る。上記のような脱保護がアミンを与える。
【００６５】 （反応８−アミン） （工程１）
【００６６】
【化１８】 アセテート１１を、上記の反応のアミンＲ5Ｒ6ＮＨにトリメチルシリルアジド
を置き換えて類似の様式で処理し、アリルアジドを得る。あるいは、トリメチル
シリルアジドの代わりに、１１を、パラジウム触媒の存在下、ＴＨＦ／水混合物
中のＮａＮ3で処理してアジドを生じ得る。第二部では、アジドを、メタノール またはエタノールのような適切な有機溶媒中の溶解によりアミン１４に還元し、
Ｐｄ／Ｃ、ＰｔＯ2、またはラネーＮｉ、好ましくはＰｄ／Ｃのような水素化触 媒を添加し、そして水素雰囲気下（１６−６０ｐｓｉ、好ましくは６０ｐｓｉ）
で水素化し１４を得る。同様に良好に供し得るその他の還元方法は、ＮａＢＨ4 、ＬｉＢＨ4、ＬｉＡｌＨ4などを用いるか、または水／ＴＨＦ混合溶媒系中の第
三級ホスフィンを用いたアジドの処理を含む。 （工程２）
【００６７】
【化１９】 工程２において、アミン１４は、メタノール、エタノール、またはトリフルオ
ロエタノールのような極性溶媒に溶解し、そして０〜８０℃の温度で、好ましく
は２２℃で、イミン形成を保証するために十分な時間、粉末化されたモレキュラ
ーシーブの存在下で、アルデヒドＲ5ＣＨＯまたはケトン（Ｒ5）2ＣＯを用いて 処理される。ＮａＢＨ3ＣＮまたはＮａ（ＡｃＯ）3ＢＨのような還元剤、好まし
くはＮａ（ＡｃＯ）3ＢＨが添加され、そして反応が完了するまで攪拌した。ア ミン１５の脱保護は、生成物１６を生じる。
【００６８】 （反応９−アミド）
【００６９】
【化２０】 上記のエステルを調製するために記述される様式に類似の様式において、反応
が実行されて生成物１９を生じ得る。あるいは、０〜８０℃の温度で、好ましく
は２２℃で、ＥＤＣｌ、ＨＯＢＴ、ＮＭＭ、および酸と、塩化メチレンのような
不活性溶媒中で、１７の溶液を処理することにより、アミン１７はカルボン酸Ｒ 6 ＣＯ2Ｈと結合され得る。
【００７０】 （反応１０−尿素）
【００７１】
【化２１】 これらの反応は、上記カルバメートを調製するための工程２および３の反応と
類似の様式で、行なわれる。
【００７２】 （反応１１−硫化物）
【００７３】
【化２２】 アセテートからのアミンの合成について、上記に記載される様式と類似の様式
で、アセテート２２は、チオールＲ6ＳＨと反応し、硫化物２３が生成され、こ れは脱保護されて生成物２４を生じる。
【００７４】 （反応１２−スルホン）
【００７５】
【化２３】 ０〜８０℃の温度で、好ましくは２２℃で、適切な有機溶媒中で、ｍ−ＣＰＢ
Ａまたはオキソン（ｏｘｏｎｅ）のような適切な酸化剤、好ましくはオキソンと
、硫化物２３は反応し、スルホン２５を生じる。化合物２５は、脱保護されて生
成物を生じる。
【００７６】 （反応１３−−Ｓ（Ｏ）ＮＲ5−）
【００７７】
【化２４】 Ｇａｚｚ．Ｃｈｉｍ．Ｉｔａｌ．１９９１，１２１，４７１に記述された工程
と類似の様式で、アルデヒド２７は処理され、ビニルスルフェンアミド２８を生
じる。次いで、化合物２８は脱保護されて、目的物２９を生じる。
【００７８】 （反応１４−−ＳＯ2−）
【００７９】
【化２５】 Ｉｎｄ．Ｊ．Ｃｈｅｍ．ＳｅｃＢ、１９８２、２１Ｂ、２０８に記述された工程
と類似の様式で、アルデヒド２７は処理され、ビニルスルホン３０を生じる。次
いで、化合物３０は脱保護されて、目的物３１を生じる。
【００８０】 （反応１５−−ＳＯ2ＮＲ5−）
【００８１】
【化２６】 Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ １９７５，３２１に記述された工程と類似の様式で、ア
ルデヒド２７は処理されて、ビニルスルホンアミド３２を生じる。次いで、化合
物３２は脱保護されて、目的物３３を生じる。
【００８２】 （反応１６−−Ｃ（ＮＨ）ＮＲ5−）
【００８３】
【化２７】 ＴＨＦ、エーテル、またはジオキサンのような適切な有機溶媒、好ましくはＴ
ＨＦ中のジエチルシアノメチルホスホネートまたはジメチルシアノメチルホスホ
ネートの溶液は、−２５℃〜約５０℃の温度で、好ましくは０℃で、リチウムジ
イソプロピルアミド、あるいは、アミドリチウム、ナトリウムまたはカリウムビ
ス（トリメチルシリル）のような強塩基で処理される。１時間後、同じ溶媒中で
アルデヒド２７の溶液を用いて、ホスホネートのカルボアニオンは処理される。
反応系はこの反応を完了するのに適切な温度で攪拌され３４を生じる。
【００８４】 次いで、化合物３４は、２０℃〜１３０℃の温度で、好ましくは９０℃で、ト
ルエンまたはキシレンのような不活性な有機溶媒、好ましくはトルエン中で、等
量のトリメチルアルミニウムおよび適切なアミンＲ5Ｒ6ＮＨを組み合わせること
により形成された試薬と反応し、化合物３５を生じる。
【００８５】 化合物３５の脱保護は、生成物３６を生じる。
【００８６】 （反応１７−−ＣＯＮＲ5−） この反応において、スキームＫは、（Ｚ）n-1を示す。
【００８７】
【化２８】 ここで、Ｒ18は、低級アルキルであり、そしてＲ17は低級アルキルであるかある
いは２つのＲ17は、それらが結合されている酸素原子と共に５または６員環を形
成する。
【００８８】 トリエチルホスホノアセテートは、−２０℃〜５０℃の温度で、好ましくは０
℃で、ＴＨＦ、エーテル、またはジオキサン、好ましくはＴＨＦのようなエーテ
ル性溶媒中で、ＬＤＡあるいはリチウム、ナトリウム、またはカリウムビス（ト
リメチルシリル）アミドのような強塩基を用いて処理される。次いで、ホスホネ
ート安定化カルボアニオンは、カルボニル化合物３７を用いて処理され、そして
混合物は反応が完了するまで室温で攪拌される。他の適切な塩基としては、ＤＭ
ＳＯまたはＤＭＦのような極性非プロトン性溶媒中のＮａＨまたはＫＨが挙げら
れる。次いで、生成物３８は、上記記載のように脱保護されて、アルデヒド３９
を生じる。
【００８９】 次いで、以下の反応により得られたイミダゾール化合物は
【００９０】
【化２９】 アルデヒド３９と反応して、４０を生じ、化合物４１に還元される。脱保護は、
化合物４２を提供し、これは、アミンＮＨＲ5Ｒ6と次いで反応し、最終化合物４
３を生じる。
【００９１】 本発明において有用である化合物は、以下の実施例によって例示され、これは
本明細書の範囲を限定すると解釈されるべきでない。
【００９２】 （実施例１）
【００９３】
【化３０】 （工程１） ０℃に冷却したＴＨＦ（１１０ｍｌ、１１０ｍｍｏｌ）中の１Ｍナトリウムビ
ス（トリメチルシリル）アミドの溶液を、トリエチルホスホノアセテート（２３
．５ｍｌ、１１８ｍｍｏｌ）で処理した。２０分後、反応混合物を室温まで温め
、そしてＴＨＦ（２５０ｍｌ）中に溶解したテレフタルアルデヒドモノ−（ジエ
チルアセタール）（１９．３ｍｌ、９７．０ｍｍｏｌ）を２５分にわたり添加し
た。この反応混合物を、３．５時間３５℃で攪拌し、そして濃縮した。残渣をＥ
ｔＯＡｃ（２５０ｍｌ）に懸濁し、Ｈ2Ｏ（１００ｍｌ）およびブライン（１０ ０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して２７ｇの粗中間体を得 た。
【００９４】 粗中間体（２７ｇ）を、アセトン（３５０ｍｌ）およびＨ2Ｏ（４．５ｍｌ） に溶解し、２．５時間Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（３．１ｇ）で処理し、濾
過し、そして濃縮してアルデヒド中間体を得た。
【００９５】 ＣＨ2Ｃｌ2（５００ｍｌ）中の４−ヨード−１−トリチルイミダゾール（４１
．３ｇ、９６．９ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、１５分間にわたり３Ｍ Ｅ
ｔＭｇＢｒ（３５ｍｌ、１０５ｍｍｏｌ）を添加した。０℃で３０分後、この反
応混合物を室温まで温め、そしてＣＨ2Ｃｌ2（５０ｍｌ）中のアルデヒド中間体
の溶液を添加した。２時間後、この反応混合液を、１ＬのＮＨ4Ｃｌの半飽和水 溶液に添加した。有機層を区分し、そして水層をＣＨ2Ｃｌ2（３×２００ｍｌ）
で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（２５０ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4 で乾燥し、そして濃縮した。生成物を１：１ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃで溶出する
シリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、３０．２ｇの生成物（５９ｍｍｏ
ｌ、６１％全体の収量）を得た：1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３４（ｔ、Ｊ
＝７．１Ｈｚ、３Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．１Ｈｚ、２Ｈ）、５．７９（ｓ
、１Ｈ）、６．４０（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５９（ｓ、１Ｈ）、
７．１−７．５（ｍ、２０Ｈ）、７．６５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９６】 （工程２） 工程１の生成物（１０．２ｇ、１９．９ｍｍｏｌ）、ＣＨ2Ｃｌ2（１１５ｍｌ
）、アセトン（１１５ｍｌ）およびＮａＩ（１１．９ｇ、７９．３ｍｍｏｌ）の
溶液に、ジクロロジメチルシラン（１９．４ｍｌ、１５９ｍｍｏｌ）を添加した
。１５分後、この反応混合物をＣＨ2Ｃｌ2（６００ｍｌ）に添加し、そして１０
％チオ硫酸ナトリウム（５×４００ｍｌ）、Ｈ2Ｏ（２×４００ｍｌ）およびブ ライン（４００ｍｌ）で洗浄し、ＭｇＳＯ4で乾燥し、そして濃縮した。生成物 を２：１に続いて１：１ＣＨ2Ｃｌ2−ＥｔＯＡｃで溶出するシリカゲルクロマト
グラフィーにより精製し、７．２ｇの生成物（１４ｍｍｏｌ、７２％収率）を得
た。1Ｈ−ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3）δ１．３３（ｔ、Ｊ＝７．０Ｈｚ、３Ｈ）、３．
９０（ｓ、２Ｈ）、４．２６（ｑ、Ｊ＝７．０、２Ｈ）、６．３９（ｄ、Ｊ＝１
６．０Ｈｚ、１Ｈ）、６．５８（ｓ、１Ｈ）、７．１−７．５（ｍ、２０Ｈ）、
７．６５（ｄ、Ｊ＝１６．０Ｈｚ、１Ｈ）。
【００９７】 （工程３） トルエン（２．０ｍｌ）中の４−クロロベンジルアミン（６１ｍｌ、０．５０
ｍｍｏｌ）の冷却溶液（０℃）に、トルエン（１０ｍｌ）中のトルエン（１．０
ｍｌ、２．０ｍｍｏｌ）中の２Ｍトリメチルアルミニウムを添加し、そして４５
分間室温で攪拌した。この反応混合液にトルエン（５．０ｍｌ）中の工程２の生
成物（０．２５ｇ、０．５０ｍｍｏｌ）の溶液を添加した。３．５時間の６５℃
での加熱後、この反応混合物を飽和Ｎａ2ＳＯ4（水溶液）で注意深く急冷するこ
とで冷却し、濃縮し、そしてＣＨ2Ｃｌ2中の５％ＮＨ3飽和メタノールで溶出す るシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、０．１４ｇのアミド中間体（０
．２３ｍｍｏｌ、４６％収量）を得た。
【００９８】 ＥｔＯＨ（５．０ｍｌ）中のアミド中間体（０．１４ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）
の溶液を、３時間６５℃で、３Ｍ ＨＣｌ（５．０ｍｌ）を用いて処理し、そし
て濃縮した。ＣＨ2Ｃｌ2中での５％ＮＨ3飽和ＭｅＯＨで溶出するシリカゲルク ロマトグラフィーによる精製、続いて３Ｍ ＨＣｌでの酸性化および濃縮は、４
２ｍｇの表題の生成物（０．１１ｍｍｏｌ、４８％収率）を生じた。ＨＲＭＳ（
Ｍ＋Ｈ+）：ｍ／ｅ計算値［Ｃ20Ｈ19Ｎ3ＯＣｌ］+：３５２．１２１７、測定値 ３５２．１２１８。
【００９９】 （実施例２） （工程１）
【０１００】
【化３１】 酸をＳＯＣｌ2（２０ｍｌ）中に懸濁し、室温で２０時間攪拌した。過剰量の ＳＯＣｌ2を、減圧下で除去し、そして残渣をトルエンの共沸除去により乾燥し た。得られる黄色固体を、精製しないで次の工程に直接使用した。
【０１０１】 （工程２）
【０１０２】
【化３２】 ４−クロロベンジルアルコール（０．７１ｇ、５ｍｍｏｌ）およびトリエチル
アミン（１．０１ｇ、１０ｍｍｏｌ）を、０℃で無水塩化メチレン（１５ｍｌ）
中で、工程１の酸塩化物の懸濁液に添加した。この反応混合物を室温にまで温め
、２４時間攪拌した。さらなる塩化メチレン（５０ｍｌ）を添加し、そして有機
層を飽和水性ＮａＨＣＯ3で洗浄した。有機層を分離し、そして乾燥した（Ｍｇ Ｓｏ4）。濃縮は、フラッシュカラム（９７：３ ＣＨ2Ｃｌ2：ＭｅＯＨ／ＮＨ3 ）で精製した琥珀油を与えた。白色の固体を得た（０．３６ｇ、ニトリル４から
４６％）。この物質を、塩化メチレン（１０ｍｌ）中に溶解し、そしてエーテル
（５ｍｌ）中の１Ｎ ＨＣｌを添加した。溶媒を乾燥アルゴンの流動下でエバポ
レートし、白色固体として化合物を得た。
【０１０３】 （実施例３） （工程１）
【０１０４】
【化３３】 １の溶液（４．８４ｇｒ．、１０ｍｍｏｌ）を０℃で無水ＴＨＦ（５０ｍｌ）
中で、およびＴＨＦ中のＬＡＨ溶液（１２．５ｍｌの１Ｍ溶液、１２．５ｍｍｏ
ｌ）を用いて、窒素気体下で処理した。ＴＬＣが反応が終了することを示すまで
反応物を攪拌した。エーテル（５０ｍｌ）で反応物を希釈し、そして飽和水溶液
Ｎａ2ＳＯ4の添加により急冷した。固体Ｎａ2ＳＯ4での乾燥後、混合物を濾過し
得、濃縮し得、そしてフラッシュカラムクロマトグラフィーによって精製し得、
生成物２を得た。
【０１０５】 （工程２）
【０１０６】
【化３４】 ＴＬＣが反応が完了することを示すまで、窒素気体下で無水ＴＨＦ（２５ｍｌ
）中で、アルコール２（２．２８ｇｍ．５ｍｍｏｌ）およびイソシアネート（０
．９２ｇｍ．、６ｍｍｏｌ）の溶液を攪拌した。減圧下でＴＨＦを除去し、そし
てフラッシュカラムクロマトグラフィーによって残渣を精製し、生成物３を得た
。
【０１０７】 （工程３）
【０１０８】
【化３５】 実施例１に記載の工程と類似の様式において、化合物３（１ｇｍ．、１．６ｍ
ｍｏｌ）を、生成物４に変換し得る。
【０１０９】 （実施例４） （工程１）
【０１１０】
【化３６】 アルコール４（２．２８ｇ、５ｍｍｏｌ）およびＤＭＡＰ（６１ｍｇ、０．５
ｍｍｏｌ）の溶液を、無水塩化メチレン（２０ｍｌ）中で、０℃で窒素雰囲気下
、無水酢酸（０．６１ｇ、６ｍｍｏｌ）を用いて処理する。この反応物を、反応
が完了したことをＴＬＣが示すまで攪拌する。この反応物を、さらなる塩化メチ
レン（５０ｍｌ）を用いて希釈し、そして飽和した水性ＮａＨＣＯ3、ブライン および乾燥ＭｇＳＯ4で洗浄する。減圧下での濾過および濃縮によって、フラッ シュカラムクロマトグラフィーを介して精製され得る残留物が与えられて、この
生成物を得る。
【０１１１】 （工程２）
【０１１２】
【化３７】 ジパラジウムトリス（ジベンジリデンアセトン）（９２ｍｇ、０．１ｍｍｏｌ
）、トリフェニルホスフィン（２１０ｍｇ、０．８ｍｍｏｌ）、アジ化トリメチ
ルシリル（６９０ｍｇ、６ｍｍｏｌ）および化合物５（１．９２ｇ、４ｍｍｏｌ
）を無水ＴＨＦ（２０ｍｌ）中で窒素下で、反応が完了したことをＴＬＣが示す
まで５０℃で攪拌する。減圧下での濃縮によって、フラッシュカラムクロマトグ
ラフィーを介して精製され得る残留物が与えられて、生成物６を得る。
【０１１３】 （工程３）
【０１１４】
【化３８】 ＴＨＦ（１０ｍｌ）中のアジド６（１．４４ｇ、３ｍｍｏｌ）の溶液を、トリ
フェニルホスフィン（０．７７ｇ、３ｍｍｏｌ）および水（８１ｍｇ、４．５ｍ
ｍｏｌ）で処理し、そしてその反応が完了することをＴＬＣが示すまで攪拌する
。この溶媒を、減圧下で除去し得、そしてその残留物をフラッシュクロマトグラ
フィーを介して精製して、生成物７を獲得し得る。
【０１１５】 （工程４および５）
【０１１６】
【化３９】 実施例２の工程２および３において記載されるのと同じ様式で、化合物７（０
．４６ｇ、１ｍｍｏｌ）を生成物８へと変換し得る。
【０１１７】 （実施例５） （工程１）
【０１１８】
【化４０】 化合物９（２．１４ｍｇ、５ｍｍｏｌ）、酢酸アンモニウム（１００ｍｇ）、
およびスルホニル酢酸試薬（Ｓｙｎｔｈｅｓｉｓ、１９７５、３２１に記載され
る手順に従って合成した：１．０５ｇ、４．２ｍｍｏｌ）を、その反応が完了し
たことをＴＬＣが示すまで還流加熱する。塩化メチレン（１００ｍｌ）で希釈し
、そして希ＨＣｌ、水性ＮａＨＣＯ3、水、ブラインで洗浄し、そして乾燥した （ＭｇＳＯ4）。濾過および減圧下での濃縮後、残留物を、フラッシュカラムク ロマトグラフィーを介して精製して、生成物１０を獲得し得る。
【０１１９】 （工程２）
【０１２０】
【化４１】 実施例２工程３に記載されるのと類似の様式で、化合物１０（０．６２ｍｇ、
１ｍｍｏｌ）を生成物１１に変換し得る。
【０１２１】 上記に概説した手順に従って、式ＩＡの化合物（「Ｃｏｍ」）：
【０１２２】
【化４２】 を、調製し得、ここで、その置換基は、以下の表に定義される。表中、Ｒ1は、 イミダゾール環における置換基を示す。（Ｚ）n基についてのＲ1は、Ｈである。
【０１２３】
【表１】 また、上記の手順に従って、化合物６３：
【０１２４】
【化４３】 を調製した。
【０１２５】 （実施例６）
【０１２６】
【化４４】 ＴＨＦ（１００ｍｌ）中のテレフタルアルデヒドモノ−（ジエチルアセタール
）（５．０ｍｌ、２５ｍｍｏｌ）の溶液を、１．４Ｍ ＭｅＭｇＢｒ（２１．５
ｍｌ、３０ｍｍｏｌ）で処理した。３０分後、この反応混合物を水（２００ｍｌ
）に加え、そしてＥｔＯＡｃ（２００ｍｌ）で抽出した。この有機層をブライン
（１００ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、粗アルコール
中間体を無色の油状物として得た。
【０１２７】 ＥｔＯＡｃ（１５０ｍｌ）に溶解した粗アルコール中間体の０℃の溶液に、飽
和ＮａＨＣＯ3水溶液（１５０ｍｌ）中のＮａＢｒ（２．６０ｇ、２５．３ｍｍ ｏｌ）の溶液、およびＴＥＭＰＯ（３９ｍｇ、０．２５ｍｍｏｌ）を加えた。こ
の反応混合物を迅速に攪拌しながら、０．７ＭＮａＯＣｌ水溶液（３６ｍｌ、２
５ｍｍｏｌ）に２０分にわたって添加し、次いで、飽和Ｎａ2Ｓ2Ｏ3（５０ｍｌ ）を添加した。室温にまで暖めた後、この反応混合物を、分画し、そして水層を
ＥｔＯＡｃ（３×５０ｍｌ）で抽出した。合わせた有機層を、ブライン（１００
ｍｌ）で洗浄し、Ｎａ2ＳＯ4で乾燥し、そして濃縮して、４．８６ｇのケトン生
成物（２１．９ｍｍｏｌ、２工程について８７％収量）を黄色の油状物として得
た。
【０１２８】 実施例１に記載のものに類似の手順に従って、このケトンを最終生成物へと変
換した。（Ｅ）異性体：
【０１２９】
【化４５】 および（Ｚ）異性体：
【０１３０】
【化４６】 の最終生成物を得た。
【０１３１】 これらの２つの異性体についてのデータは、以下のとおりである： （Ｅ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチル］−フェニル］−３−メチル−２−プロペンアミド：
【０１３２】
【数１】 （Ｚ）−Ｎ−（４−クロロフェニル）−３−［４−［（１Ｈ−イミダゾール−
４−イル）メチル］−フェニル］−３−メチル−２−プロペンアミド：
【０１３３】
【数２】 （化合物の質量スペクトルデータ）
【０１３４】
【表２】 さらなる質量スペクトルデータは、（１）化合物番号６１−ＣＩ ３５２（Ｍ
＋１）；および（２）化合物番号６２−ＦＡＢ ３３７（Ｍ＋１）である。
【０１３５】 （Ｈ3レセプター結合アッセイ） 本実験のＨ3レセプター源は、モルモットの脳であった。このモルモットの体 重は４００〜６００ｇであった。脳組織を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐＨ７．５溶
液中のポリトロン（Ｐｏｌｙｔｒｏｎ）を用いてホモジナイズした。ホモジナイ
ゼーション緩衝液中の組織の最終濃度は、１０％ ｗ／ｖであった。ホモジネー
トを、塊状の組織および砕片を除去するために、１０分間、１，０００×ｇで遠
心分離した。次いで、得られた上清を、膜を沈降させるために、２０分間、５０
，０００×ｇで遠心分離し、次にホモジナイゼーション緩衝液で３回洗浄（各々
、５０，０００×ｇで２０分間）した。この膜を凍結し、そして必要になるまで
−７０℃で貯蔵した。
【０１３６】 試験するべき全ての化合物をＤＭＳＯに溶解し、次いで、最終濃度が０．１％
ＤＭＳＯで２μｇ／ｍＬとなるように、結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ、ｐ
Ｈ７．５）中に希釈した。次いで、膜を反応チューブに添加した（４００μｇの
タンパク質）。３ｎＭ［3Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８Ｃｉ／ｍｍｏ ｌ）または３ｎＭ［3Ｈ］Ｎα−メチルヒスタミン（８０Ｃｉ／ｍｍｏｌ）の添 加により、反応を開始し、そして３０℃で３０分間インキュベートした状態で続
けた。結合したリガンドを、濾過により非結合リガンドから分離し、そしてこの
膜に結合した放射性リガンドの量を液体シンチレーション分光測定法により定量
した。全てのインキュベーションを、２連で行い、そしてこの標準誤差は、通常
１０％未満であった。放射性リガンドのレセプターとの７０％より多い特異的な
結合を阻害する化合物を、段階的に希釈し、Ｋｉ（ｎＭ）を決定した。
【０１３７】 化合物１〜１３、および１５〜３８は、１〜１０００ｎＭの範囲のＫｉを有し
た。化合物１，３，６、８〜１１、１５、１６、１８、１９、２２および２９〜
３８は、１〜１９ｎＭの範囲のＫｉを有した。
【０１３８】 これらの試験結果および「発明の背景」の節の文献に記載された化合物につい
ての背景知識から、本発明の化合物が、炎症、アレルギー、ＧＩ路の疾患、心血
管疾患、または中枢神経系の障害を治療するのに有用であることが予想される。
【０１３９】 式Ｉの化合物およびこれらの塩から薬学的組成物を調製するために用いる薬学
的に受容可能な不活性キャリアは、固体または液体のどちらかであり得る。固形
調製物は、粉末、錠剤、分散性顆粒、カプセル、カシェ剤、および坐薬を包含す
る。粉末および錠剤は、約５〜約７０パーセントの活性成分を含み得る。適切な
固体キャリアは、当該分野で公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリ
ン酸マグネシウム、タルク、糖、ラクトース）。錠剤、粉末、カシェ剤およびカ
プセルは、経口投与に適した固体用量形態として用いられ得る。
【０１４０】 液体形態の調製物は、溶液、懸濁液、および乳剤（例えば、非経口注射のため
の水または水−プロピレングリコール溶液）を包含する。液体形態の調製物はま
た、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。
【０１４１】 使用直前に、経口または非経口投与のいずれかのための液体形態の調製物に変
換することが意図される固形調製物も含まれる。このような液体形態は、溶液、
懸濁液および乳剤を含む。
【０１４２】 吸入に適したエーロゾル調製物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、そし
てこれは、不活性圧縮ガスのような薬学的に受容可能なキャリアと併用し得る。
【０１４３】 坐薬の調製では、脂肪酸グリセリドまたはココアバターの混合物のような低溶
融性ワックスを最初に溶融し、そして活性成分をこの中に撹拌しながら均一に分
散させる。次いで、溶融した均質な混合物を適切なサイズの型に流し込み、そし
て冷却させ、そしてこれにより固化させる。
【０１４４】 好ましくは、化合物は、経口投与される。
【０１４５】 好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬量形態である。このような形態におい
て、この調製物は、適切な量（例えば、所望の目的を達成するための有効量）の
活性成分を含有する単位用量中に細分化される。単位用量の調製物の活性化合物
の量は、約０．１ｍｇ〜１０００ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜５００ｍｇ、
特定の適用に従って変化し得、または調節され得る。
【０１４６】 用いる実際の投薬量は、患者の必要性および治療される症状の重篤度に依存し
て変化し得る。特定の症状に対する適切な投薬量の決定は、当該分野の技術範囲
である。一般的に、治療は、最適な用量の化合物より少ない投薬量で開始される
。その後、投薬量をこの条件下における最適な効果に到達するまで少量ずつ増加
する。便宜上、一日の全投薬量を、所望の場合、一日の間に分けて投与し得る。
【０１４７】 本発明の化合物およびその薬学的に受容可能な塩の投与量および投与頻度は、
例えば、年齢、状態、および患者の体格ならびに治療される症状の重篤度のよう
な因子を考慮する担当医の判断に従って調節される。典型的な推奨投薬量レジメ
は、症状の緩和を達成するため１回〜４回に分割した用量中において、１ｍｇ〜
２０００ｍｇ／日、好ましくは１０〜１０００ｍｇ／日の経口投与である。この
化合物は、治療用量で投与される場合、非毒性である。
【０１４８】 以下は、本発明の化合物を含む薬学的投薬形態の例である。本明細書中で使用
される用語「活性化合物」は、式Ｉまたはこれらの塩の化合物の１つ、特に本明
細書中の化合物６および２９（遊離塩基として）、すなわち、Ｎ−［（４−クロ
ロフェニル）メチル］−４−［（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベン
ゼンメタンイミドアミドおよびＮ−［（４−クロロフェニル）メチル］−４−［
（１Ｈ−イミダゾール−４−イル）メチル］ベンゼンエタンイミドアミド、また
はこれらの二塩酸塩を示すのに使用されるが、任意の式Ｉの他の化合物またはこ
れらの塩も、このために代わりに使用され得る。
【０１４９】
【表３】 （製造方法） 項目番号１および２を適切なミキサーで１０〜１５分間混合する。項目番号３
とこの混合物を粒状化する。必要があれば、粗いふるい（例えば、１／４インチ
、０．６３ｃｍ）を通して、湿った顆粒をすりつぶす。湿った顆粒を乾燥させる
。必要があれば乾燥した顆粒をふるいにかけ、そして項目番号４と混合し、そし
て１０〜１５分間混合する。項目番号５を添加し、そして１〜３分間混合する。
混合物を適切な大きさに圧縮し、適切な錠剤機械で測量する。
【０１５０】
【表４】 （製造方法） 適切なブレンダーにおいて、項目番号１、２および３を１０〜１５分間混合す
る。項目番号４を添加し、そして１〜３分間混合する。この混合物を適切なカプ
セル化機械で適切な２つの硬ゼラチンカプセル中に満たす。
【０１５１】 本発明の多くの実施様態が、本明細書中に記載されるが、この実施態様が、本
発明の組成物およびプロセスを利用する他の実施態様を提供するために変化し得
ることは明かである。従って、本発明の範囲は、上述の明細書において、および
その明細書に添付された請求の範囲により規定される、別の実施態様および改変
を含み；そして本発明は、例示の目的で本明細書中に示された特定の実施態様に
限定されない。
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｐ 1/04 Ａ６１Ｐ 1/04 3/04 3/04 9/00 9/00 9/02 9/02 25/00 25/00 25/06 25/06 25/18 25/18 25/20 25/20 25/28 25/28 27/06 27/06 29/00 29/00 37/08 37/08 43/00 １１１ 43/00 １１１ Ｃ０７Ｄ 401/12 Ｃ０７Ｄ 401/12 403/12 403/12 405/12 405/12 409/12 409/12 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＳＤ，ＳＺ，ＵＧ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ，ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ) ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ， ＢＹ，ＣＡ，ＣＮ，ＣＺ，ＥＥ，ＧＤ，ＧＥ，ＨＲ，Ｈ Ｕ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＳ，ＪＰ，ＫＧ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＴ，ＬＶ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＸ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＲＯ，ＲＵ，ＳＧ，ＳＩ，Ｓ Ｋ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ，ＴＲ，ＴＴ，ＵＡ，ＵＳ，ＵＺ ，ＶＮ，ＹＵ (71)出願人 2000 Ｇａｌｌｏｐｉｎｇ Ｈｉｌｌ Ｒ ｏａｄ， Ｋｅｎｉｌｗｏｒｔｈ， Ｎｅ ｗ Ｊｅｒｓｅｙ 07033−0530， Ｕ． Ｓ．Ａ (72)発明者 マッコーミック， ケビン ディー． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08820， エジソン， ペース ドライブ ５ (72)発明者 ピウィンスキ， ジョン ジェイ． アメリカ合衆国 ニュージャージー 08833， レバノン， サドル リッジ ドライブ ６ Ｆターム(参考） 4C063 AA01 BB09 CC25 CC75 CC92 DD03 DD06 DD12 DD25 EE01 4C086 AA01 AA02 AA03 BC21 BC27 BC38 BC50 GA02 GA04 GA07 GA08 MA01 MA02 MA04 NA14 ZA02 ZA08 ZA16 ZA18 ZA33 ZA36 ZA43 ZA66 ZA70 ZB11 ZB13 ZC45

Claims (26)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 以下の式の化合物： 【化１】 またはその薬学的に受容可能な塩あるいは溶媒化合物であって、ここで以下： 二重結合（ａ）がＥまたはＺであり； 各Ｒ1が、水素、低級アルキル、トリハロメチル、フェニルおよびベンジルか らなる群より独立して選択され； 各Ｒ7が、水素、低級アルキル、ハロゲン、トリハロメチル、ＮＲ10Ｒ11、ま たはＯＲ10基からなる群より独立して選択され、それによってＲ10およびＲ11が
    水素、低級アルキル、またはトリハロメチルから独立して選択され； Ｘは、−ＣＯＮＲ5−；−ＳＯ2−、−Ｓ−；−ＣＯ−；−ＣＯＯ−；−ＣＮ（
    ＯＲ5）ＮＲ5−；−Ｃ（ＮＲ5）ＮＲ5−；−ＳＯＮＲ5−；−ＳＯ2ＮＲ5−であ り、ただし、ｐは、ゼロでなく、Ｘはまた−Ｏ−；−ＮＲ5；−ＮＲ5ＣＯＮＲ5 −；−ＯＣＯＮＲ5−；−Ｏ−ＣＯ−または−ＮＲ5ＣＯ−であり得； Ｙは、Ｃ1〜Ｃ3アルキルであり、必要に応じて１つの置換基Ｒ5によって基の 任意の炭素原子が置換され； Ｚは、Ｃ（Ｒ1）2であり；ここで２つ以下のＲ1基が水素以外であり； ｎは、１または２であり； ｍは、０または１であり； ｐは、０または１であり； ｑは、０または１であり； Ｒは、以下： （１）Ｃ３〜Ｃ７シクロアルキル、 （２）ヘテロ環基、 （３）アリール、 （４）へテロアリール、 （５）Ｒ10およびＲ11が水素、低級アルキルまたはトリハロメチルから独立し
    て選択される、低級アルキルトリハロメチルおよびＮＲ10Ｒ11からなる群より独
    立して選択される１〜３の置換基を有する置換されたＣ3〜Ｃ7シクロアルキル、 （６）低級アルキルトリハロメタンおよび上記に定義されるＲ10およびＲ11の
    ＮＲ10Ｒ11からなる群より独立して選択される１〜３の置換基を有する置換され
    たヘテロ環であって、該環における総置換基数が１〜３であるように、該置換基
    が該環における炭素原子に結合し、そして該へテロ環が置換可能な窒素原子を含
    み、該窒素原子が必要に応じて低級アルキルと置換されるヘテロ環、 （７）上記、定義のようなＲ10およびＲ11である、低級アルキル、ハロゲン、
    トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10またはＮＲ10Ｒ11からなる群より独立し て選択される１〜３つの置換基を有する置換されたアリール、 （８）上記、定義のようなＲ10およびＲ11である、低級アルキル、ハロゲン、
    トリハロメチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10またはＮＲ10Ｒ11からなる群より独立し て選択される１〜３つの置換基を有する置換されたヘテロアリール；から選択さ
    れ、そして、 各Ｒ5が独立して水素、低級アルキルまたはポリ−ハロ−低級アルキルを表す 、化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒化合物。
  2. 【請求項２】 両方のＲ7が水素である、請求項１に記載の化合物。
  3. 【請求項３】 ｎが１である、請求項２に記載の化合物。
  4. 【請求項４】 請求項３に記載の化合物であって、ここでＲ1が水素であり 、そしてＲが以下： （１）上記定義のようなＲ10およびＲ11である、低級アルキル、ハロゲン、トリ
    ハロメチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10またはＮＲ10Ｒ11から選択される１または２ の置換基によって置換された、フェニル、または （２）上記定義のようなＲ10およびＲ11である低級アルキル、ハロゲン、トリハ
    ロメチル、ＣＮ、ＮＯ2、ＯＲ10またはＮＲ10Ｒ11から選択される１または２の 置換基によって置換される、ピリジル、 から選択される、化合物。
  5. 【請求項５】 Ｒがハロゲン、メトキシ、ＣＦ3、ＣＮまたはＯＣＦ3から選
    択される１または２の置換基によって置換されるフェニルまたは置換されるピリ
    ジルを表す、請求項４に記載の化合物。
  6. 【請求項６】 請求項５に記載の化合物であって、ここでＲが（１）該置換
    基が３または４位に存在する一置換型フェニル、または（２）該２つの置換基が
    同一位および該３、５位に存在する二置換型フェニルである、化合物。
  7. 【請求項７】 Ｘが−ＣＯＮＲ5、−ＮＨ−、−ＳＯ2−、−Ｏ−または−Ｓ
    Ｏ2ＮＨ−から選択される、請求項６に記載の化合物。
  8. 【請求項８】 Ｘが−ＣＯＮＲ5であり、そしてｍが０である、請求項７に 記載の化合物。
  9. 【請求項９】 請求項８に記載の化合物であって、ここで（１）ｐが０であ
    り、そして（２）ｑが０または１であり、ここでｑが１の場合、Ｙが、１つのＲ 5 が水素である−ＣＨＲ5ＣＨＲ5−を表す、化合物。
  10. 【請求項１０】 該置換基が塩素またはフッ素である、請求項５、７、また
    は９に記載の化合物。
  11. 【請求項１１】 請求項１に記載の化合物であって、以下： 【化２】 から選択される、化合物。
  12. 【請求項１２】 請求項１１に記載の化合物であって、ここでＲが、（１）
    置換基が３または４位に存在するモノ置換されたフェニルであるか、または（２
    ）２つの置換基が同一位および３、５位に存在する二置換型フェニルである、化
    合物。
  13. 【請求項１３】 請求項７に記載の化合物であって、以下： 【化３】 から選択され、ここで、ｍは０または１、そしてＲは（１）フェニル、（２）４
    −Ｃｌ−フェニル、（３）３、５−ジメチルフェニル、（４）３−Ｆ−フェニル
    、（５）４−Ｆ−フェニル、（６）３−メトキシフェニルまたは（７）３−ＣＮ
    −フェニルから選択される、化合物。
  14. 【請求項１４】 請求項７に記載の化合物であって、ここでＸは、−ＮＨ−
    、−ＳＯ2−、−Ｏ−または−ＳＯ2ＮＨ−であり、そしてＲは、（１）フェニル
    、（２）前記３または４位においてＣｌ、Ｆ、ＣＮまたはＯＣＨ3によって置換 されたフェニル、あるいは（３）前記３および５位においてＣｌ、Ｆ、ＣＦ3、 ＣＨ3、ＯＣＨ3またはＯＣＦ3によって置換されたフェニルである、化合物。
  15. 【請求項１５】 請求項１４に記載の化合物であって、ここで（１）ｍは、
    ０または１であり、（２）ｐは、１であり、そして（３）ｑは、０または１であ
    り、ここでｑが１である場合、Ｙが−ＣＨ2ＣＨ2−を表す、化合物。
  16. 【請求項１６】 薬学的に受容可能なキャリアまたは賦形剤と組み合わせた
    、請求項１に記載の化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくはその溶媒
    化合物を含む、薬学的組成物。
  17. 【請求項１７】 請求項１に記載の有効量の化合物またはその塩もしくは溶
    媒化合物、あるいはその薬学的に受容可能な酸付加塩または溶媒化合物を、この
    ような処置が必要な患者に投与する工程を包含する、アレルギー、炎症、心臓血
    管疾患、低血圧症、緑内障、睡眠障害、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性およ
    び低運動性の状態、または中枢神経系の障害、中枢神経系の低活性および過剰活
    性、アルツハイマー病、精神分裂病、肥満症および片頭痛を処置する、方法。
  18. 【請求項１８】 ヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニストとの組み合わせ または混合剤で、請求項１に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒化合物を
    、このような処置を必要とする患者に投与する工程を包含する、上気道アレルギ
    ー応答の処置方法。
  19. 【請求項１９】 前記Ｈ1アンタゴニストがロラタジン、デスカルボエトキ シロラタジン、フェクソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、セチリジン
    から選択される、請求項１８に記載の方法。
  20. 【請求項２０】 前記Ｈ1アンタゴニストがロラタジンまたはデスカルボエ トキシロラタジンから選択される、請求項１９に記載の方法。
  21. 【請求項２１】 アレルギー、炎症、心臓血管疾患、低血圧症、緑内障、睡
    眠障害、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性の状態、中枢神経系
    の障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、
    肥満症および片頭痛の処置における使用のための医薬の製造のための、請求項１
    に記載の化合物、またはその塩もしくは溶媒化合物の使用。
  22. 【請求項２２】 ヒスタミンＨ1レセプターアンタゴニストとしての使用の ために製造される医薬との組み合わせにおける使用のためのの医薬の製造のため
    の、請求項１に記載の化合物あるいはその塩またはその溶媒化合物の使用であっ
    て、該組み合わせが上気道アレルギー応答の処置における使用のためである、使
    用。
  23. 【請求項２３】 前記Ｈ1アンタゴニストが、ロラタジン、デスカルボエト キシロラタジン、フェクソフェナジン（ｆｅｘｏｆｅｎａｄｉｎｅ）、セチリジ
    ンから選択される、請求項２２に記載の使用。
  24. 【請求項２４】 前記Ｈ1アンタゴニストが、ロラタジンまたはデスカルボ エトキシロラタジンから選択される、請求項２２に記載の使用。
  25. 【請求項２５】 アレルギー、炎症、心臓血管疾患、低血圧症、緑内障、睡
    眠障害、胃腸管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性の状態、中枢神経系
    の障害、中枢神経系の低活性および過剰活性、アルツハイマー病、精神分裂病、
    肥満症および片頭痛を処置する、請求項１に記載の化合物あるいはその塩または
    その溶媒化合物の使用。
  26. 【請求項２６】 上気道アレルギー応答の処置のためにヒスタミンＨ1レセ プターアンタゴニストを組み合わせた、請求項１に記載の化合物あるいはその塩
    またはその溶媒化合物の使用。
JP2000520420A 1997-11-07 1998-11-05 Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてのフェニル−アルキル−イミダゾール Pending JP2001522836A (ja)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US96626497A 1997-11-07 1997-11-07
US08/966,264 1997-11-07
PCT/US1998/023225 WO1999024406A1 (en) 1997-11-07 1998-11-05 Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists

Publications (2)

Publication Number Publication Date
JP2001522836A true JP2001522836A (ja) 2001-11-20
JP2001522836A5 JP2001522836A5 (ja) 2006-01-05

Family

ID=25511129

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
JP2000520420A Pending JP2001522836A (ja) 1997-11-07 1998-11-05 Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてのフェニル−アルキル−イミダゾール

Country Status (12)

Country Link
EP (1) EP1028948B1 (ja)
JP (1) JP2001522836A (ja)
CN (1) CN1285823A (ja)
AR (1) AR016416A1 (ja)
AT (1) ATE231841T1 (ja)
AU (1) AU1296899A (ja)
CA (1) CA2309121A1 (ja)
DE (1) DE69811110T2 (ja)
ES (1) ES2188029T3 (ja)
PE (1) PE130799A1 (ja)
WO (1) WO1999024406A1 (ja)
ZA (1) ZA9810184B (ja)

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028438A1 (ja) * 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
JP2007516290A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 シェーリング　コーポレイション 肥満およびｃｎｓ障害の処置のための選択的ｄ１ドーパミンレセプターアンタゴニストとしての置換ｎ−アリールアミジン

Families Citing this family (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EP1226138B1 (en) * 1999-10-08 2004-12-29 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Fab i inhibitors
US20050090527A1 (en) * 2003-01-28 2005-04-28 Schering Corporation Combination of H1, H3 and H4 receptor antagonists for treatment of allergic and non-allergic pulmonary inflammation, congestion and allergic rhinitis
DE10306250A1 (de) * 2003-02-14 2004-09-09 Aventis Pharma Deutschland Gmbh Substituierte N-Arylheterozyklen, Verfahren zu ihrer Herstellung und ihre Verwendung als Arzneimittel
US7223788B2 (en) 2003-02-14 2007-05-29 Sanofi-Aventis Deutschland Gmbh Substituted N-aryl heterocycles, process for their preparation and their use as medicaments
CA2594860A1 (en) 2005-01-14 2006-07-20 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Cinnamide and hydrocinnamide derivatives with raf-kinase inhibitory activity
JP5468899B2 (ja) 2006-07-20 2014-04-09 アフィニウム ファーマシューティカルズ， インク． Ｆａｂｉインヒビターとしてのアクリルアミド誘導体
WO2008098374A1 (en) 2007-02-16 2008-08-21 Affinium Pharmaceuticals, Inc. Salts, prodrugs and polymorphs of fab i inhibitors
ES2731474T3 (es) 2012-06-19 2019-11-15 Debiopharm Int Sa Derivados de profármaco de (E)-N-metil-N-((3-metilbenzofuran-2-il)metil)-3-(7-oxo-5,6,7,8-tetrahidro-1,8-naftiridin-3-il)acrilamida
EP3419628B1 (en) 2016-02-26 2020-10-14 Debiopharm International SA Medicament for treatment of diabetic foot infections

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
FR2686084B1 (fr) * 1992-01-10 1995-12-22 Bioprojet Soc Civ Nouveaux derives de l'imidazole, leur preparation et leurs applications therapeutiques.
ATE234290T1 (de) * 1993-11-15 2003-03-15 Schering Corp Phenylalkyl-imidazole als h3-rezeptor- antagonisten
FR2732017B1 (fr) * 1995-03-21 2000-09-22 Inst Nat Sante Rech Med Nouveaux derives de l'imidazole antagonistes et/ou agonistes du recepteur h3 de l'histamine, leur preparation et leurs applications therapeutiques
PE100298A1 (es) * 1996-08-16 1999-01-11 Schering Corp Tratamiento de las respuestas alergicas de la vias respiratorias superiores

Cited By (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2005028438A1 (ja) * 2003-09-22 2005-03-31 Banyu Pharmaceutical Co., Ltd. 新規ピペリジン誘導体
JP2007516290A (ja) * 2003-12-23 2007-06-21 シェーリング　コーポレイション 肥満およびｃｎｓ障害の処置のための選択的ｄ１ドーパミンレセプターアンタゴニストとしての置換ｎ−アリールアミジン

Also Published As

Publication number Publication date
WO1999024406A1 (en) 1999-05-20
CN1285823A (zh) 2001-02-28
DE69811110D1 (de) 2003-03-06
ATE231841T1 (de) 2003-02-15
ZA9810184B (en) 1999-05-06
DE69811110T2 (de) 2003-11-27
AU1296899A (en) 1999-05-31
AR016416A1 (es) 2001-07-04
EP1028948B1 (en) 2003-01-29
ES2188029T3 (es) 2003-06-16
EP1028948A1 (en) 2000-08-23
CA2309121A1 (en) 1999-05-20
PE130799A1 (es) 1999-12-16

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EP0673928B1 (fr) Nouveaux dérivés de la N-(3,4-dichlorophényl-propyl)-pipéridine comme antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain
US5578616A (en) Phenyl-alkyl-imidazoles
JP4522651B2 (ja) 新規非イミダゾール化合物
US6211182B1 (en) Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
US6034251A (en) Phenyl-alkyl-imidazoles
EP1019373B1 (fr) Derives de 1-acyl-3-phenyl-3-(3-piperidinopropyl)piperidine comme antagonistes selectifs du recepteur nk3 humain
US6100279A (en) Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
CA2542373A1 (fr) Derives de n-[phenyl(piperidin-2-yl)methyl] benzamide, leur preparation et leur application en therapeutique
US5990147A (en) H3 receptor ligands of the phenyl-alkyl-imidazoles type
JP2002534511A (ja) 置換型イミダゾール、それらの調製及び使用
EP1121354B1 (en) N-(imidazolylalkyl)substituted cyclic amines as histamine-h 3 agonists or antagonists
JP2001522836A (ja) Ｈ３レセプターアンタゴニストとしてのフェニル−アルキル−イミダゾール
WO2005030754A1 (en) Indole or quinoline derivatives as non-pepticid npy y2 receptor inhibitors useful for the treatment of anxiolytic and depressive disorders and obesity
JPH08508031A (ja) ５‐ｈｔ１ａリガンドとしてのアミド誘導体
JP2001522835A (ja) フェニル−アルキル−イミダゾール型のｈ３レセプターリガンド
JP2001522845A (ja) １個の窒素原子を含有する５、６、または７員複素環式環で置換されたイミダゾイルアルキル
EP1318983B1 (en) Substituted imidazoles as histamine h1 and h3 agonists or antagonists
EA003613B1 (ru) Уреидопиперидиновые производные как селективные антагонисты nk3-рецепторов человека
JP2004509869A (ja) 二重ヒスタミンｈ１およびｈ３アゴニストまたはアンタゴニストとしての、置換されたイミダゾール
MXPA00004433A (en) Phenyl-alkyl-imidazoles as h3 receptor antagonists
CA2176557C (en) Phenyl-alkyl imidazoles as h3-receptor antagonists
MXPA00004399A (en) Imidazoylalkyl substituted with a five, six or seven membered heterocyclic ring containing one nitrogen atom
MXPA01009094A (en) Imidazole compounds substituted with a six or seven membered heterocyclic ring containing two nitrogen atoms
FR2717477A1 (fr) Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.
FR2717478A1 (fr) Composés antagonistes sélectifs du récepteur NK3 humain et leur utilisation comme médicaments et outils de diagnostic.

Legal Events

Date Code Title Description
A521 Request for written amendment filed

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523

Effective date: 20051012

A621 Written request for application examination

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621

Effective date: 20051012

A131 Notification of reasons for refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131

Effective date: 20090527

A02 Decision of refusal

Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02

Effective date: 20091028