JP4522651B2 - 新規非イミダゾール化合物 - Google Patents

Description

（発明の背景）
１９９５年５月２６日に公開されたＷＯ９５／１４００７は、イミダゾール型のＨ_３レセプターアンタゴニストを開示する。

１９９９年５月２０日に公開されたＷＯ９９／２４４０５は、イミダゾール型のＨ_３レセプターリガンドを開示する。

１９９９年２月９日に発行された米国特許第５，８６９，４７９号は、少なくとも１つのヒスタミンＨ_１レセプターアンタゴニストと、少なくとも１つのヒスタミンＨ_３レセプターアンタゴニストとの組み合わせを用いる、アレルギー性鼻炎の症状を処置するための組成物を開示する。

Ｈ_３レセプターに影響する化合物における当該分野の関心事に照らして、Ｈ_３レセプターのアンタゴニストである新規化合物は、当該分野に対する願ってもない貢献となる。本発明は、まさにそのような貢献をする。

（発明の要旨）
本発明は、構造Ｉ：

の新規化合物、またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物を提供し、ここで：
（Ａ）Ｒ^１が、以下：
（１）アリール；
（２）ヘテロアリール；
（３）ヘテロシクロアルキル；
（４）アルキル；
（５）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４Ｂ）_２；
（６）シクロアルキル；
（７）アリールアルキル；
（８）ヘテロアリールヘテロアリール（例えば、イソオキサゾイルチエニルまたはピリジルチエニル）；または
（９）以下：

から選択される基；
から選択され；ここで、アリール（上記（Ａ）（１）を参照のこと）、ヘテロアリール（上記（Ａ）（２）を参照のこと）、アリールアルキル（上記（Ａ）（７）を参照のこと）のアリール部分、式ＩＩ（上記（Ａ）（９）を参照のこと）のフェニル環、式ＩＩＩ（上記（Ａ）（９）を参照のこと）のフェニル環、式ＩＶＢ（上記（Ａ）（９）を参照のこと）のフェニル環、または式ＩＶＤ（上記（Ａ）（９）を参照のこと）のフェニル環は、必要に応じて、以下：
（１）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ、好ましくは、ＦまたはＣｌ）；
（２）ヒドロキシル（すなわち、−ＯＨ）；
（３）低級アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、より好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、最も好ましくは、メトキシ）；
（４）−Ｏアリール（すなわち、アリールオキシ）；
（５）−ＳＲ^２２；
（６）−ＣＦ_３；
（７）−ＯＣＦ_３；
（８）−ＯＣＨＦ_２；
（９）−ＮＲ^４Ｒ^５；
（１０）フェニル；
（１１）ＮＯ_２；
（１２）−ＣＯ_２Ｒ^４；
（１３）−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２（ここで、各Ｒ^４は、同一または異なる）；
（１４）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２；
（１５）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２（ここで、各Ｒ^２０は、同一または異なる）；
（１６）−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２；
（１７）−ＣＮ；
（１８）−ＣＨ_２ＯＨ；
（１９）−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^２２；
（２０）アルキル（例えば、メチルのようなＣ_１〜Ｃ_４）；
（２１）置換フェニル（ここで、このフェニルは、アルキル、ハロゲン、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＯＣＨＦ_２、−Ｏアルキルから独立して選択される１〜３個の置換基を有する）；
（２２）−Ｏアルキルアリール（好ましくは、−Ｏアルキルフェニルまたは−Ｏアルキル置換フェニル（例えば、−ＯＣＨ_２ジクロロフェニル（例えば、−ＯＣＨ_２−２，６−ジクロロフェニルまたは−ＯＣＨ_２−２−クロロ−６−フルオロフェニル））、ここで、このアリール基は、必要に応じて、１〜３個の独立して選択されたハロゲンで置換される）；または
（２３）フェニル；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
（Ｂ）Ｘが、アルキル（例えば、−（ＣＨ_２）_ｑ−または分枝アルキル）または−Ｓ（Ｏ）_２−から選択され；
（Ｃ）Ｙが、
（１）単結合（すなわち、Ｙが、Ｍ^１からＭ^２への直接結合を表す）を表すか；または
（２）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−、−Ｃ（Ｓ）−、−（ＣＨ_２）_ｑ−、もしくは−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−から選択され；ただし：
（ａ）Ｍ^１が、Ｎであるときに、Ｙが、−ＮＲ^４Ｃ（Ｏ）−でなく；そして
（ｂ）Ｙが、結合であるときに、Ｍ^１およびＭ^２が、両方とも炭素であり；
（Ｄ）Ｍ^１およびＭ^２が、ＣまたはＮから独立して選択され；
（Ｅ）Ｚが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−ＳＯ_２−、−Ｃ（Ｏ）−または−Ｃ（Ｏ）ＮＲ^４−から選択され；
（Ｆ）Ｒ^２が、以下：
（１）ＮまたはＮ−Ｏ（すなわち、Ｎ−オキシド）から独立して選択される１〜２個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が、炭素である、６員ヘテロアリール環；
（２）窒素、酸素、もしくは硫黄から選択される１〜３個のヘテロ原子を有し、残りの環原子が、炭素である、５員ヘテロアリール環；または
（３）アルキル基、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル基、より好ましくは、メチル；
（４）アリール基（例えば、フェニルまたは置換フェニル（好ましくは、フェニル））（ここで、この置換フェニルが、ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２、−ＮＨＣ（Ｏ）ＣＨ_３、または−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^１０Ａ）_２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換される）；
（５）−Ｎ（Ｒ^１１Ａ）_２（ここで、各Ｒ^１１Ａが、Ｈ、アルキル（例えば、ｉ−プロピル）またはアリール（例えば、フェニル）から独立して選択され、好ましくは、一方のＲ^１１Ａが、Ｈであり、そして他方が、フェニルまたはアルキル（例えば、ｉ−プロピル）である）；
（６）以下の式：

の基；または
（７）ヘテロアリールヘテロアリール基（例えば、以下：

）から選択され（ここで、この５員ヘテロアリール環（上記（Ｆ）（２））またはこの６員ヘテロアリール環（上記（Ｆ）（１））が、必要に応じて、以下：
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）ヒドロキシル；
（ｃ）低級アルキル；
（ｄ）低級アルコキシ；
（ｅ）−ＣＦ_３；
（ｆ）−ＮＲ^４Ｒ^５；
（ｇ）フェニル；
（ｈ）−ＮＯ_２；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２（ここで、各Ｒ^４は、同一または異なる）；
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^４；または
（ｋ）ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、−ＮＯ_２もしくは−Ｏ（ＣＨ_２）_ｑＮ（Ｒ^１０Ａ）_２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換されるフェニル；
から選択される１〜３個の置換基で置換される）；
（Ｇ）Ｒ^３が、以下：
（１）アリール；
（２）ヘテロアリール；
（３）ヘテロシクロアルキル；
（４）アルキル；または
（５）シクロアルキル；
から選択され；ここで、このアリールＲ^３基またはこのヘテロアリールＲ^３基が、必要に応じて、以下：
（ａ）ハロゲン（例えば、Ｂｒ、Ｆ、またはＣｌ、好ましくは、ＦまたはＣｌ）；
（ｂ）ヒドロキシル（すなわち、−ＯＨ）；
（ｃ）低級アルコキシ（例えば、Ｃ_１〜Ｃ_６アルコキシ、好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルコキシ、より好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_２アルコキシ、最も好ましくは、メトキシ）；
（ｄ）−Ｏアリール（すなわち、アリールオキシ）；
（ｅ）−ＳＲ^２２；
（ｆ）−ＣＦ_３；
（ｇ）−ＯＣＦ_３；
（ｈ）−ＯＣＨＦ_２；
（ｉ）−ＮＲ^４Ｒ^５；
（ｊ）フェニル；
（ｋ）−ＮＯ_２；
（ｌ）−ＣＯ_２Ｒ^４；
（ｍ）−ＣＯＮ（Ｒ^４）_２（ここで、各Ｒ^４は、同一または異なる）；
（ｎ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２；
（ｏ）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２（ここで、各Ｒ^２０は、同一または異なる）；
（ｐ）−Ｎ（Ｒ^２４）Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２；
（ｑ）−ＣＮ；
（ｒ）−ＣＨ_２ＯＨ；
（ｓ）−ＯＣＨ_２ＣＨ_２ＯＲ^２２；または
（ｔ）アルキル；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
（Ｈ）Ｒ^４が、以下：
（１）水素；
（２）Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル；
（３）シクロアルキル；
（４）シクロアルキルアルキル（例えば、シクロプロピル−ＣＨ_２−またはシクロヘキシル−ＣＨ_２−）；
（５）ヘテロシクロアルキルアルキル（例えば、テトラヒドロフラニル−ＣＨ_２−）；
（６）例えば、以下：

のような架橋二環式シクロアルキル環；
（７）アリール環に結合した融合ヘテロシクロアルキル環を有するアリール（好ましくは、このヘテロシクロアルキル環におけるヘテロ原子が、２つの酸素原子であり（例えば、以下：

のように、このフェニル環に結合したヘテロシクロアルキル環を有するフェニル））；
（８）アリール；
（９）アリールアルキル；
（１０）アルキルアリール；
（１１）−（ＣＨ_２）_ｄＣＨ（Ｒ^１２Ａ）_２（ここで、ｄは、１〜３（好ましくは、１）であり、そして各Ｒ^１２Ａは、フェニルまたは置換フェニルから独立して選択され、この置換フェニルは、ハロゲン、−Ｏアルキル、−ＯＣＦ_３、−ＣＦ_３、−ＣＮ、または−ＮＯ_２から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され、例えば、以下：

である）；
（１２）ヘテロシクロアルキルヘテロアリール（例えば、以下：

）；または
（１３）−（Ｃ_１〜Ｃ_６）アルキレン−Ｏ−Ｒ^２２（例えば、−Ｃ_３Ｈ_６ＯＣＨ_３）；
から選択され；ここで、このアリールＲ^４基、このアリールアルキルＲ^４基のアリール部分、またはこのアルキルアリールＲ^４基のアリール部分は、必要に応じて、以下：
（ａ）ハロゲン；
（ｂ）ヒドロキシル；
（ｃ）低級アルキル；
（ｄ）低級アルコキシ；
（ｅ）−ＣＦ_３；
（ｆ）−Ｎ（Ｒ^２０）（Ｒ^２４）；
（ｇ）フェニル；
（ｈ）−ＮＯ_２；
（ｉ）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２（ここで、各Ｒ^２０は、同一または異なる）；
（ｊ）−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２２；
（ｉ）−（ＣＨ_２）_ｋ−シクロアルキル；
（ｊ）−（ＣＨ_２）_ｑ−アリール；または
（ｋ）−（ＣＨ_２）_ｍ−ＯＲ^２２；
から独立して選択される１〜３個の置換基で置換され；
（Ｉ）各Ｒ^４Ｂが、Ｈ、ヘテロアリール（例えば、ピリジル）、アルキル、アルケニル（例えば、アリル）、以下の式：

の基、アリールアルキル（例えば、ベンジル）、またはアリールアルキルから独立して選択され、ここで、このアリール部分が、ハロゲンから独立して選択される１〜３個の置換基で置換され（例えば、−ＣＨ_２−ｐ−Ｃｌフェニル）；好ましくは、１つのＲ^４Ｂが、Ｈであり；
（Ｊ）Ｒ^５が、水素、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０（例えば、−Ｃ（Ｏ）−ＣＨ_３のような−Ｃ（Ｏ）アルキル）、−Ｃ（Ｏ）_２Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２（ここで、各Ｒ^２０は、同一または異なる）から選択され；
（Ｋ）各Ｒ^１０Ａが、ＨもしくはＣ_１〜Ｃ_６アルキル（例えば、メチル）から独立して選択されるか、または各Ｒ^１０Ａが、これらを結合する窒素原子と一緒になって、４〜７員のヘテロシクロアルキル環を形成し；
（Ｌ）Ｒ^１２が、
（１）アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはフルオロから選択されるか（ただし、Ｒ^１２が、ヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１２は、窒素に隣接する炭素に結合していない）；または
（２）Ｒ^１２が、１つの環炭素から別の環炭素へとアルキル架橋を形成し（例えば、このような架橋環系は、以下：

である）；
（Ｍ）Ｒ^１３が、
（１）アルキル、ヒドロキシル、アルコキシ、もしくはフルオロから選択されるか（ただし、Ｒ^１３が、ヒドロキシまたはフルオロである場合、Ｒ^１３は、窒素に隣接する炭素に結合していない）；または
（２）Ｒ^１３が、１つの環炭素から別の環炭素へとアルキル架橋を形成し（例えば、このような架橋環系は、以下：

である）；
（Ｎ）Ｒ^２０が、水素、アルキル、またはアリールから選択され、ここで、このアリール基が、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、もしくはメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換されるか；または２つのＲ^２０基が、存在する場合、この２つのＲ^２０基は、これらを結合する窒素原子と一緒になって５員ヘテロ環式環もしくは６員ヘテロ環式環を形成し；
（Ｏ）Ｒ^２２が、ヘテロシクロアルキル（例えば、モルホリニルまたはピロリジニル）、アルキルまたはアリールから選択され、ここで、このアリール基が、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換され；
（Ｐ）Ｒ^２４が、水素、アルキル、−ＳＯ_２Ｒ^２２、またはアリールから選択され、ここで、このアリール基が、必要に応じて、ハロゲン、−ＣＦ_３、−ＯＣＦ_３、ヒドロキシル、またはメトキシから独立して選択される１〜３個の基で置換され；
（Ｑ）ａが、０〜２であり；
（Ｒ）ｂが、０〜２であり；
（Ｓ）ｋが、１〜５であり；
（Ｔ）ｍが、２〜５であり；
（Ｕ）ｎが、１、２または３であり（ただし、Ｍ^１が、Ｎであるときに、ｎは、１でない）；
（Ｖ）ｐが、１、２または３であり（ただし、Ｍ^２が、Ｎであるときに、ｐは、１でない）；
（Ｗ）ｑが、１〜５であり；そして
（Ｘ）ｒが、１、２、または３である（ただし、ｒが、２または３であるときに、Ｍ^２は、Ｃであり、そしてｐは、１である）。

本発明はまた、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、および薬学的に受容可能なキャリアを提供する。

本発明はさらに、アレルギー、アレルギー誘導された気道（例えば上気道）応答、うっ血（例えば、鼻腔うっ血）、低血圧、心血管疾患、低血圧、ＧＩ管の疾患、胃腸管の過剰運動性および低運動性ならびに過剰酸分泌および低酸分泌、糖尿病、睡眠障害（例えば、過眠症、傾眠およびナルコレプシー）、中枢神経系の障害、注意欠陥過活動性障害（ＡＤＨＤ）、中枢神経系の低活性および過剰活性（例えば、興奮およびうつ病）、および／または他のＣＮＳ障害（例えば、アルツハイマー病、精神分裂病、および片頭痛）を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明はさらに、アレルギーを処置する方法を提供し、この方法は、このような治療が必要な患者（例えばヒトのような哺乳動物）に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明はさらに、アレルギー誘導された気道（例えば上気道）応答を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明はさらに、うっ血（例えば鼻腔うっ血）を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明はさらに、有効量の式Ｉの化合物を含む薬学的組成物、および薬学的に受容可能なキャリアと組合せた有効量のＨ_１レセプターアンタゴニストを提供する。

本発明はさらに、アレルギー、アレルギー誘導された気道（例えば上気道）応答、およびうっ血（例えば鼻腔うっ血）を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、有効量のＨ_１レセプターアンタゴニストと組合せた、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明はさらに、アレルギーを処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、有効量のＨ_１レセプターアンタゴニストと組合せた、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明はさらに、アレルギー誘導された気道（例えば上気道）応答を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、有効量のＨ_１レセプターアンタゴニストと組合せた、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

本発明はさらに、うっ血（例えば鼻腔うっ血）を処置する方法を提供し、この方法は、このような処置が必要な患者（例えば、ヒトのような哺乳動物）に、有効量のＨ_１レセプターアンタゴニストと組合せた、有効量の式Ｉの化合物を投与する工程を包含する。

（発明の詳細な説明）
本明細書中で使用する場合、以下の用語は、他に示さない限り以下の意味を有する：
アルキル（アルキルアミノ、アルキルアリール、アルコキシおよびジアルキルアミノのアルキル部分を含む）は、直鎖および分枝炭素鎖を意味し、そして、１〜２０個の炭素原子、好ましくは１〜６個の炭素原子を含む；
アルキルアリールは、上記で定義したようなアリール基に結合される、上記で定義したようなアルキル基を意味し、ここで、このアリール基は、化合物に結合される；
アリール（アルキルアリールおよびアリールアルキルのアリール部分を含む）は、６〜１５個の炭素原子を含み、そして少なくとも１つの芳香環を有する（例えば、アリールはフェニル環またはナフチル環である）炭素環式基を意味し、炭素環式基の全ての利用可能で置換可能な炭素原子は付着の可能な部位として意図され、この炭素環式基は、必要に応じて、ハロ、アルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、フェノキシ、ＣＦ_３、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、−ＣＯＯＲ^２０または−ＮＯ_２から独立して選択さえる１つ以上（例えば１〜３）の置換基で置換される；
アリールアルキルは、上記で定義したようなアルキル基に結合される、上記で定義したようなアリール基を意味し、ここで、このアルキル基は、化合物に結合される；
架橋二環式シクロアルキル環は、以下で定義するようなシクロアルキル環を意味し、１つの環炭素〜別の環炭素のアルキル（上記で定義したとおり）架橋を有し、これによって、例えば、以下：

の二環式シクロアルキル環を形成する；
シクロアルキルは、３〜２０個の炭素原子、好ましくは３〜７個の炭素原子の飽和炭素環式環を意味する；
ハロ（ハロゲン）は、フルオロ、クロロ、ブロモおよびヨードを意味する；そして
ヘテロアリールは、Ｏ、ＳまたはＮから選択される少なくとも１つのヘテロ原子を有する環状基を表し、このヘテロ原子は、炭素環式環構造を遮断し、そして、芳香族の特徴を提供するのに十分な数の非局在化π電子を有し、芳香族複素環式基は、好ましくは２〜１４個の炭素原子を含む；例としては以下が挙げられるが、これらに限定されない：イソチアゾリル、イソオキサゾリル、オキサゾリル、フラザニル、トリアゾリル、チアゾリル、チエニル、フラニル（フリル）、ピロリル、ピラゾリル、ピラニル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリジル（例えば、２−、３−または４−ピリジル）、ピリジルＮ−オキシド（例えば、２−、３−または４−ピリジルＮ−オキシド）、トリアジニル、プテリジニル、インドリル（ベンゾピロリル）、ピリドピラジニル、イソキノリニル、キノリニル、ナフチリジニル、ここで、このピリジルＮ−オキシドは、以下：

のように表され得る；
ヘテロシクロアルキルは、３〜１５個の炭素原子、好ましくは４〜６個の炭素原子を含む、飽和炭素環式環を意味し、炭素環式環は、−Ｏ−、−Ｓ−、−ＳＯ−、−ＳＯ_２または−ＮＲ^４０−（ここで、Ｒ^４０は、Ｈ、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキル、アリールアルキル、−Ｃ（Ｏ）Ｒ^２０、−Ｃ（Ｏ）ＯＲ^２０または−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^２０）_２を意味する（ここで、各Ｒ^２０は、独立して選択される））から選択される１〜３個のヘテロ基によって遮断される；例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：２−または３−テトラヒドロフラニル、２−または３−テトラヒドロチエニル、２−、３−、または４−ピペリジニル、２−または３−ピロリジニル、２−または３−ピペリジニル、２−または４−ジオキサニル、１，３−ジオキソルアニル、１，３，５−トリチアニル、硫酸ペンタメチレン、ペルヒドロイソキノリニル、デカヒドロキノリニル、酸化トリメチレン、アゼチジニル、１−アザシクロヘプタニル、１，３−ジチアニル、１，３，５−トリオキサニル、モルホリニル、チオモルホリニル、１，４−チオキサニルおよび１，３，５−ヘキサヒドロトリアジニル、チアゾリジニル、テトラヒドロピラニル；
ヘテロシクロアルキルヘテロアリールは、上記で定義したようなヘテロチクロアルキルに結合される、上記で定義したようなヘテロアリール基を意味する；
低級アルキルは、上記で定義したようなアルキル基を意味し、これは、１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含む；
低級アルコキシは、アルキル部分が１〜６個の炭素原子、好ましくは１〜４個の炭素原子を含むアルキル基を意味する；
Ａｃは、アセチル（すなわちＣＨ_３Ｃ（Ｏ）−）を意味する；
ｔ−ＢＯＣは、ｔ−ブチルオキシカルボニルを意味する；
Ｃｉ／ｍｍｏｌは、キューリー／ｍｍｏｌを意味する（比活性の測定）；
ＤＣＣは、ジシクロヘキシルカルボジイミドを意味する；
ＤＥＣは、塩化２−ジエチルアミノエチル塩酸塩を意味する；
ＤＩＣは、ジイソプロピルカルボジイミドを意味する；
ＤＭＦは、ジメチルホルムアミドを意味する；
ＤＭＳＯは、ジメチルスルホキシドを意味する；
ＥｔＯＡｃは、酢酸エチルを意味する；
ＥｔＯＨは、エタノールを意味する；
ＦＭＯＣは、９−フルオレニルメトキシカルボニルを意味する；
ＨＯＢＴは、１−ヒドロキシベンゾトリアゾールを意味する；
Ｋｉは、基質／レセプター複合体に対する阻害定数を意味する；
ＬｉＯＨは、水酸化リチウムを意味する；
Ｍｅは、メチルを意味する；
ＭｅＯＨは、メタノールを意味する；
ｎＭは、ナノモルを意味する；
ＰｙＢＯＰは、ベンゾトリアゾール−１−イル−オキシ−トリスピロリジノ−ホスホニウムヘキサフルオロ（ｈｅｘａｆｌｕｒｏ）ホスフェートを意味する；
ＴＦＡは、トリフルオロ酢酸を意味する；
ＴＨＦは、テトラヒドロフランを意味する。

本明細書中で使用する場合、「上気道」はまた、上部呼吸系（すなわち鼻、喉、および関連した組織）を意味する。

本明細書中で使用する場合、「有効量」はまた、一般に、治療上の有効量を意味する。

環に引かれた線は、指示された結合が、置換可能な環炭素原子のいずれかに付着され得るということを示す。

本発明の特定の化合物は、異なる異性体（例えば、鏡像異性体、ジアステレオ異性体および幾何異性体）形態で存在し得る。本発明は、純粋形態および混合形態（ラセミ混合物を含む）の両方で、このような異性体の全てを含むことを意図する。エノール形態もまた、含まれる。

本発明の化合物は、ヒスタミンＨ_３レセプターに対するリガンドである。本発明の化合物はまた、Ｈ_３レセプターのアンタゴニストとして、またはＨ_３アンタゴニストとして記載され得る。

本発明の化合物は塩基性であり、そして、有機酸および無機酸と薬学的に受容可能な塩を形成する。このような塩形成に適切な酸の例は、塩酸、硫酸、リン酸、酢酸、クエン酸、シュウ酸、マロン酸、サリチル酸、リンゴ酸、フマル酸、コハク酸、アスコルビン酸、マレイン酸、メタンスルホン酸ならびに当業者に周知の他の無機酸およびカルボン酸である。これらの塩は、従来の様式で塩を生成するために、遊離塩基形態と十分量の所望の酸とを接触させることによって調製される。遊離塩基形態は、適切な希塩基性水溶液（例えば、希水酸化ナトリウム、カルボン酸カリウム、アンモニアおよびジカルボン酸ナトリウム）で塩を処理することによって再生成され得る。この遊離塩基形態は、特定の物理的特性（例えば、極性溶媒中での溶解性）において、それら各々の塩形態とは幾分異なるが、酸性塩および塩基性塩は、そうではなく、本発明の目的のために、それらの各々の遊離塩基形態と、等価物である。

式Ｉの化合物は、非溶媒和形態ならびに溶媒和形態水和形態（（例えば、ヘミ水和物）を含む）で存在し得る。一般に、薬学的に受容可能な溶媒（例えば水、エタノールなど）を有する溶媒和形態は、本発明の目的のために、非溶媒和形態と等価である。

本発明の化合物は、Ｈ_１レセプターアンタゴニストと組合せられ得る（すなわち、本発明の化合物は、薬学的組成物においてＨ_１アンタゴニストと組合せられ得るか、または本発明の化合物は、Ｈ_１レセプターアンタゴニストとともに投与され得る）。

多数の化学物質は、ヒスタミンＨ_１レセプターアンタゴニスト活性を有することが知られており、ゆえに、本発明の方法において使用され得る。本発明の方法において有用な多くのＨ_１レセプターアンタゴニストは、エタノールアミン、エチレンジアミン、アルキルアミン、フェノチアジンまたはピペリジンとして分類され得る。代表的なＨ_１レセプターアンタゴニストとしては以下が挙げられるがこれらに限定されない：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シプロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン（ＳＣＨ−３４１１７としてもまた知られる）、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジンおよびトリプロリジン。他の化合物は容易に評価され、公知の方法によってＨ_１レセプターでの活性を決定し得、これは、単離されたモルモット回腸のヒスタミンに対する収縮性の応答の特異的遮断を含む。例えば、ＷＯ９８／０６３９４（１９９８年２月１９日に公開）を参照のこと。

当業者は、Ｈ_１レセプターアンタゴニストが、公知の治療有効用量で使用されるか、またはＨ_１レセプターアンタゴニストが、通常処方される用量で使用されるということを理解する。

好ましくは、このＨ_１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、アクリバスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、クレマスチン、シクリジン、カレバスチン、シクロヘプタジン、カルビノキサミン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、ジメチンデン、エバスチン、エピナスチン、エフレチリジン、フェキソフェナジン、ヒドロキシジン、ケトチフェン、ロラタジン、レボカルバスチン、メクリジン、ミゾラスチン、メキタジン、ミアンセリン、ノベラスチン、ノラステミゾール、ピクマスト、ピリラミン、プロメタジン、テルフェナジン、トリペレナミン、テメラスチン、トリメプラジン、またはトリプロリジン。

より好ましくは、このＨ_１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：アステミゾール、アザタジン、アゼラスチン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロロフェニラミン、クレマスチン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン、ジフェンヒドラミン、ドキシラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジン、レボカバスチン、ミゾラスチン、ノラステミゾール、またはテルフェナジン。

最も好ましくは、このＨ_１レセプターアンタゴニストは、以下から選択される：アザタジン、ブロムフェニラミン、セチリジン、クロルフェニラミン、カレバスチン、デスカルボエトキシロラタジン（ＳＣＨ−３４１１７としても知られる）、ジフェンヒドラミン、エバスチン、フェキソフェナジン、ロラタジンまたはノラステミゾール。

さらにより好ましくは、このＨ_１アンタゴニストは以下から選択される：ロラタジン、デスカルボエトキシロラタジン、フェキソフェナジンまたはセチリジン。なおさらにより好ましくは、このＨ_１アンタゴニストはロラタジンまたはデスカルボエトキシロラタジンである。

１つの好ましい実施形態において、このＨ_１レセプターンアタゴニストは、ロラタジンである。

別の好ましい実施形態において、このＨ_１レセプターンアタゴニストは、デスカルボエトキシロラタジンである。

なお別の好ましい実施形態において、このＨ_１レセプターンアタゴニストは、フェキソフェナジンである。

さらに他の好ましい実施形態において、このＨ_１レセプターンアタゴニストは、セチリジンである。

好ましくは、上記の方法において、アレルギー誘導性気道応答が処置される。

上記の方法において、好ましくは、アレルギーもまた処置される。

上記の方法において、好ましくは、鼻腔のうっ血もまた処置される。

本発明の方法において（ここで、本発明のＨ_３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）の組合せは、Ｈ_１アンタゴニストとともに投与される）、このアンタゴニストは、同時にか、継続的に（比較的短い時間内で交互に）か、または連続して（一定の期間にわたり、最初に１方で、次いで他方）投与される。一般に、アンタゴニストが継続的にかまたは連続的に投与される場合、本発明のＨ_３アンタゴニスト（式Ｉの化合物）は、最初に投与される。

式Ｉの化合物は、以下の式：

の化合物を含み、
ここで、Ｒ^１、Ｘ、ｎ、Ｍ^１、Ｒ^１２、ａ、Ｙ、Ｍ^２、Ｒ^１３、ｂ、ｐ、ＺおよびＲ^２は式Ｉに定義された通りである。

式Ｉの化合物はまた以下の式：

の化合物を含み、ここで、Ｒ^１、Ｘ、ｎ、Ｍ^１、Ｒ^１２、ａ、Ｙ、Ｒ^１３、ｂ、ｒ、ＺおよびＲ^２は、式Ｉに定義された通りである。

Ｒ^１は、好ましくは、以下：
（１）置換されたアリール、より好ましくは、置換されたフェニル；
（２）置換されたヘテロアリール、より好ましくは、置換されたイソオキサゾリル；または
（３）各Ｒ^３が独立して選択される式ＩＶＡ、より好ましくは、各Ｒ^３がアルキルである式ＩＶＡ、最も好ましくは、各Ｒ^３がＣ_１〜Ｃ_４アルキルである式ＩＶＡ、なおより好ましくは、各Ｒ^３が同じ部分である式ＩＶＡ、およびなおより好ましくは、各Ｒ^３がメチルである式ＩＶＡ、
から選択される。

好ましくは、Ｒ^１が置換されたフェニル基である場合、このフェニル基は、１〜３個の置換基を有し、そしてこの置換基は、独立して、以下：
（１）−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、好ましくは、各Ｒ^４が独立して選択される−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、より好ましくは、各Ｒ^４は独立して、Ｈまたはアリールアルキル（例えば、−ＣＨ_２ＣＨ_２フェニル）から選択される−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、最も好ましくは、ひとつのＲ^４がＨであり、そして他方がアリールアルキルである−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２、なおより好ましくは、ひとつのＲ^４がＨであり、そしてもう一方のＲ^４が−ＣＨ_２ＣＨ_２フェニルである−Ｃ（Ｏ）Ｎ（Ｒ^４）_２；
（２）ハロ、より好ましくは、Ｂｒ、ＣｌおよびＦから独立して選択される１〜３個のハロ；
（３）−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、より好ましくは、Ｒ^２２がヘテロシクロアルキルである−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２、最も好ましくは、Ｒ^２２がモルホリニルまたはピロリジニルである−Ｓ（Ｏ）_２Ｒ^２２；
（４）−ＯＣＦ_３；
（５）−ＯＣＨＦ_２；あるいは
（６）−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、より好ましくは、各Ｒ^２０が独立して、アルキルまたは置換されたフェニルから選択される−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、最も好ましくは、Ｃ_１〜
Ｃ_４アルキルまたはハロ置換されたフェニルである−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、なおより好ましくは、メチルまたはクロロフェニルである−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２；なおより好ましくは、各Ｒ^２０がメチルであるかまたは１つのＲ^２０がメチルでありもう一方のＲ^２０がクロロフェニルである−Ｓ（Ｏ）_２Ｎ（Ｒ^２０）_２、
から選択される。

好ましくは、Ｒ^１が置換されたイソオキサゾリル基である場合、このイソオキサゾリル基は、以下：
（１）アルキル、より好ましくは、Ｃ_１〜Ｃ_４アルキル、最も好ましくは、メチル；または
（２）置換されたフェニル、より好ましくは、ハロ置換されたフェニル（１〜３つのハロ基、好ましくは、１つのハロ基）、最も好ましくは、クロロ置換されたフェニル（例えば、クロロフェニル）、
から独立して選択される１個または２個の置換基を有する。より好ましくは、このイソオキサゾリルは、２つのアルキル基（最も好ましくは、２つのメチル基）で置換されるか、または１つのハロフェニル基（最も好ましくは、クロロフェニル）で置換される。

Ｒ^１基の例としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：

好ましくは、Ｘは、−ＣＨ_２−（すなわち、ｑは、好ましくは、１である）または−ＳＯ_２−から選択される。より好ましくは、Ｘは、−ＣＨ_２−である。
好ましくは、ｎは２である
好ましくは、Ｍ^１はＮである。
好ましくは、Ｙは−Ｃ（Ｏ）−である。
好ましくは、Ｍ^２はＣである。
好ましくは、ｐは２である。
好ましくは、ｒは１である。
好ましくは、ＺはＣ_１〜Ｃ_６のアルキル基である。より好ましくは、Ｚは、

である。最も好ましくは、Ｚは−ＣＨ_２−である。

好ましくは、Ｒ^２は６員のヘテロアリール環または置換された６員のヘテロアリール環であり、より好ましくは、このヘテロアリール環が１つの窒素原子を含む。好ましくは、この置換されたヘテロアリール環は１つの−ＮＲ^４Ｒ^５で置換され、そしてより好ましくは、この置換基は−ＮＨ_２である。最も好ましくは、Ｒ^２は、

から選択される。さらにより好ましくは、Ｒ^２は、

である。

好ましくは、ａは０であり、従って、Ｒ^１２基が存在しない。

好ましくは、ｂは０または１であり、より好ましくは、０である。ｂが１である場合、Ｒ^１３は好ましくは、−ＯＨである。より好ましくは、ｂが１である場合、Ｒ^１３はＭ^２置換基に結合した−ＯＨであり、Ｍ^２はＣである。

本発明の代表的な化合物としては以下が挙げられるがこれらに限定されない：化合物１８（実施例１）、２５（実施例２）、２６（実施例３）、３１（実施例４）、３３（実施例５）、３７（実施例６）、４１（実施例７）、４５（実施例８）、４９（実施例９）、５１（実施例１０）、５２（実施例１１）、５７（実施例１２）、５８〜６７、７３〜８４、８９〜１５７、１５９〜１６８、２１２〜２６９、２７１〜２７２、２７６〜２８２、２８４、２８５、２８７〜３００、３０６、３０９〜３１９、３２１〜３３６、３３８〜３４０、３４２〜３４９、３５１〜３６１、３６３〜３７１、３７４〜３７７、３８０〜３８３、３８７〜３９０、３９２〜４０６、および４０８〜４１０。

好ましい化合物は、化合物９３、２７６、３０６、３１７、３３１、３３２、３３３、３３６、３６６、３４３、３６６、３６７、３７４、および３７６である。

より好ましい化合物は、化合物３０６、３３２、３３３、３３６、３６６、３７４、および３７６である。

上記の化合物についての構造は、以下に与えられる。

以下の工程は、本発明の化合物を生成するために使用され得る。

（工程１）

工程１において、化合物１（この中でＱは、カルバメート、アミド、または置換されたベンジル基のような保護基である）を、化合物２（この中でＬはハロゲン原子のような脱離基である）と、適切な溶媒（例えば、ＴＨＦ，ＤＭＳＯまたはＤＭＦ）中で、３級アミンのような塩基またはＮａ_２ＣＯ_３のような無機塩基の存在下において、適切な反応速度を達成するのに十分な温度で反応し得る。Ｒ^１２、Ｍ^１、ｎ、ａ、Ｒ^１、およびＸは、上に定義したとおりである。あるいは、Ｘが−（ＣＨ_２）ｑ−である場合、Ｌは、アルデヒド基ＣＨＯに等しく、そしてＸは、−（ＣＨ_２）_ｑ−１−である。この場合、化合物１と２を、篩の存在下で、トリフルオロエタノールのような溶媒中で合わせる。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＣＮＢＨ_３などの還元剤を加え、そしてこの反応を、この反応が完了するのに適した温度で攪拌する。

（工程２）

工程２において、保護基Ｑを除去する。上記保護基がｔ−ＢＯＣのようなカルバメートである場合、希薄な酸を使用する。ベンジル基の場合は、触媒性水素化を使用する。

（工程３）

ＹがＣ＝Ｏである場合、アミン４は、ＤＣＣまたはＰｙＢＯＰのような多くの周知の方法によって酸５（ＤはＣＯ_２Ｈであり、Ｍ^２は炭素である）とカップリングされ得る。あるいは、酸５は、塩酸または混合された酸無水物に転換されることによって活性化され得、次いでアミン４と反応して６を生じる。５についての適切な保護基としては、ｔ−Ｂｏｃなどが挙げられる。あるいは、Ｙが−ＣＨ_２−かつＭ^２が炭素である場合、Ｄは、−ＣＨ_２−Ｌ（ここでＬはハロゲンである）であり得、そしてこの反応は、工程１のように実施され得る。

（工程４）

保護基がｔ−Ｂｏｃである化合物６は、ジオキサン中のＨＣｌ、またはＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡのような酸性条件下で脱保護され、アミン７を生じ得る。

（工程５）

このアミン７は、求電子試薬８との反応によってアルキル化され得る。ある場合において、Ｌは、カルボニル基を示しそしてＺは分枝鎖または直鎖のアルキル基である。化合物７および８は、ＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中で、篩の存在下で合わせられる。適切な時間後、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３のような還元剤を加え、生成物Ｉを得る。あるいは、ＬがＣｌまたはＢｒのようなハロゲン原子であり、かつ、Ｚは分枝もしくは直鎖のアルキル基であるか、または−ＳＯ_２−である場合、７および８はＤＭＦのような溶媒中で３級アミン塩基の存在下において合わせられ、生成物Ｉを生じる。

（代替的な合成）
式Ｉの化合物の合成の代替的なアプローチを以下に示す。

（工程１）

工程５と同じ様式で、化合物８および９を１０に転換することができる。Ｍ^２が炭素である場合、ＤはＣＯ_２アルキルであり、そしてＭ^２が窒素である場合、ＤはＢＯＣのような保護基である。

（工程２）

化号物１０（ＤはＣＯ_２アルキルである）を、ＥｔＯＨもしくはＭｅＯＨと水、またはＴＨＦ、水、およびＭｅＯＨのような混合溶媒中で、ＬｉＯＨまたはＮａＯＨのようなアルカリ金属塩基を使用して、５０℃〜１００℃の温度でけん化し、１１を得る。

化合物１１は、工程３に記載するように化合物４と合わせられ得る。

（工程３（Ｄは、保護基である））

Ｄが、ｔ−Ｂｏｃのような保護基でありかつＭ^２が窒素である化合物１０は、ジオキサン中のＨＣｌまたはＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡのような酸性条件下において脱保護され得、アミン１２を生じる。

（工程４）

化合物１２は、カルボニルジイミダゾールなどのような試薬を用いて、ＴＨＦ、エーテルなどのような溶媒中で、０℃〜６０℃の温度でカップリングされ得、化合物Ｉを生じる（ＹはＣ＝Ｏであり、Ｍ^１およびＭ^２は窒素である）。

（工程５）
化合物Ｉ（ＹはＣ＝Ｏである）は、Ｌａｗｅｓｓｏｎ試薬のような試薬によるＩの処理によって、トルエンのような溶媒中で、２０℃〜１００℃の温度で、化合物Ｉ（ＹはＣ＝Ｓである）に転換され得る。

（合成（Ｍ^１およびＭ^２は炭素である））
（工程１）

ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２などのような溶媒中の過剰な１３の溶液を、ＢＯＣ_２Ｏまたは塩酸または酸無水物のような試薬で、−２０℃〜＋３０℃の温度で処理し、ＰＧがＢＯＣ基であるかまたはアミドである１４Ａを生成する。あるいは、ＴＨＦ、ＣＨ_２Ｃｌ_２などのような溶媒中の過剰な１３の溶液をトリエチルアミンのような塩基の存在下において、置換されたベンジルブロミドまたは非置換のベンジルブロミドで処理し、ＰＧが置換されたベンジル基である１４Ａを得る。

（工程２）

工程２において、ＰＧがカルバメート、アミド、または置換されたベンジル基のような保護基である化合物１４Ａを、Ｌが、ハロゲン原子のような脱離基である化合物２と、ＴＨＦ、ＤＭＳＯまたはＤＭＦのような適切な溶媒中で３級アミンのような塩基またはＮａ_２ＣＯ_３のような無機塩基の存在下で、適切な反応速度を達成するのに十分な温度で反応し得、化合物１５Ａを生じる。Ｒ^１２、Ｒ^１３、Ｍ^１、ｎ、ｐ、ａ、ｂ、ｒ、Ｒ^１およびＸは、式Ｉに定義されるとおりである。あるいは、Ｘが−（ＣＨ_２）_ｑ−である場合、Ｌは、アルデヒド基、ＣＨＯに等しく、そしてＸは−（ＣＨ_２）_ｑ−１−であり得る。この場合において、化合物１４Ａおよび２をトリフルオロエタノールのような溶媒中で、篩の存在下で合わせ、そして適切な時間、攪拌する。ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３またはＮａＣＮＢＨ_３のような還元剤を加え、そしてこの反応が完了するのに適した温度でこの混合物を攪拌する。

（工程３）

保護基がｔ−ＢＯＣである化合物１５Ａを、ジオキサン中のＨＣｌまたはＣＨ_２Ｃｌ_２中のＴＦＡのような酸性条件下において脱保護し、アミン１６Ａを得ることができる。あるいは、ＰＧがベンジル基である場合、このＰＧ基をＰｄ／Ｃのような触媒を用いた触媒性水素化によって除去することが可能である。

（工程４）

アミン１６Ａを、求電子剤８との反応によってアルキル化し得る。１つの場合、Ｌは、カルボニル基を表し、そしてＺは、分子鎖または直鎖のアルキル基である。化合物１６Ａおよび化合物８は、篩の存在下でＣＨ_２Ｃｌ_２のような溶媒中で合わされる。適切な時間後、還元剤（例えば、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３）を添加して、生成物１７Ａを得る。あるいは、Ｌがハロゲン原子（例えば、ＣｌまたはＢｒ）であり、そしてＺが分子鎖もしくは直鎖のアルキル基または−ＳＯ_２−である場合、１６Ａおよび８は、第三級アミン塩基の存在下でＤＭＦのような溶媒中で合わされて、生成物１７Ａが得られる。

本発明において有用な化合物は、以下の実施例によって例示される。以下の実施例は、本開示の範囲を限定すると解釈されるべきでない。本発明の範囲内の代替的な機構経路および類似の構造が、当業者に明らかであり得る。

（実施例１）
（工程１：）

化合物１４（５ｇ、４３．８ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンズアルデヒド（４．１ｇ、２２．２ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１３０ｍＬ）中で合わせ、そして２時間にわたって攪拌した。Ｎａ（ＯＡｃ）_３ＢＨ（６．４ｇ、３０．２ｍｍｏｌ）を添加し、そして混合物を室温で一晩攪拌した。次いで、反応物を、飽和ＮａＨＣＯ_３およびブラインで洗浄し、そして乾燥させた。濾過および濃縮によって残渣を得て、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中５％〜１０％ ＭｅＯＨ／ＮＨ_３）によって精製して、１５（３．４４ｇ、５５％）を得た。質量スペクトル＝４５３（Ｍ＋Ｈ）。

（工程２：）

ＣＨ_２Ｃｌ_２（２０ｍＬ）中の１５（２ｇ、７．０６ｍｍｏｌ）、Ｎ−Ｂｏｃイソニペコチン酸（１．４７ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）およびＰｙＢＯＰ（３．３４ｇ、６．４２ｍｍｏｌ）の溶液を０℃に冷却し、そしてジイソプロピルエチルアミン（２．４９ｇ、１９．３ｍｍｏｌ）を添加した。１分後、冷却浴を除去し、そして反応物を、室温で４８時間にわたって攪拌した。反応物を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中３０％〜５０％酢酸エチル）によって精製して１６（３ｇ、６０％）を得た。

（工程３：）

０℃の、ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）中の１６（３ｇ、６．０７ｍｍｏｌ）の溶液を４Ｎ ＨＣｌ（８ｍＬ）で処理し、そして反応物を室温で一晩攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を水に溶解し、そしてｐＨを水性ＮａＯＨの添加によって８に調整した。水を減圧下で除去し、そして残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、そして濃縮して、１７を白色固体（３ｇ、＞１００％）として得た。この白色固体をそのまま用いた。質量スペクトル：３９４（Ｍ＋Ｈ）。

（工程４：）

実施例１の工程１に記載された様式と類似の様式で、１７（０．９５ｇ、２．４ｍｍｏｌ）およびピリジン−４−カルボキシアルデヒド（ｐｙｒｉｄｉｎｅ−４−ｃａｒｂｏｘａｌｄｅｈｙｄｅ）（０．２２ｇ、２．０２ｍｍｏｌ）を、１８（０．５７ｇ、５８％）に変換した。質量スペクトル：４８５（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例２）
（工程１：）

実施例１の工程１に記載された様式と類似の様式で、１９（５ｇ、２６ｍｍｏｌ）および２−ブロモベンズアルデヒド（４．１ｇ、２１．７ｍｍｏｌ）を、２０（６．２ｇ、８０％）に変換した。

（工程２：）

実施例１の工程３に記載された様式と類似の様式で、２０（６．２ｇ、１７．５ｍｍｏｌ）を２１（５．５ｇ、１００％）に変換した。

（工程３）

実施例１の工程１に記載された様式と類似の様式で、２２（０．４５ｇ、３．６ｍｍｏｌ）およびイソニペコチン酸エチル（０．７，４．４ｍｍｏｌ）を、２３（０．４５ｇ、６４％）に変換した。

（工程４：）

ＭｅＯＨ（１０ｍＬ）中の２３（０．４５ｇ、１．６９ｍｍｏｌ）の溶液を１Ｎ ＫＯＨ（５ｍＬ）で処理し、そしてこの混合物を６０℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、そして濃縮した。残渣を水に溶解し、そして酢酸エチルで抽出した。水相のｐＨを、１Ｎ ＨＣｌの添加によって６〜７に調整した。水を減圧下で除去し、そして残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、そして濃縮して２４を得た。これをそのまま次の工程において用いた。

（工程５：）

実施例１の工程２に記載された様式と類似の様式で、２１（０．３５ｇ、１．３９ｍｍｏｌ）および２４（０．３ｇ、１．２６ｍｍｏｌ）を、２５（０．５０ｇ、６６％）に変換した。質量スペクトル：４７５（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例３）

圧力容器中の２−プロパノール（６ｍＬ）中の２５（０．１１ｇ、０．２３ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（７ｍＬ）および塩酸メチルアミン（３ｇ、４４．４ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を９５℃で６日間加熱した。この反応物を冷却し、そして溶媒を減圧下で除去した。残渣を酢酸エチルに溶解し、そして半飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、そして残渣をフラッシュカラム（酢酸エチル中の２０％ ＭｅＯＨ）で精製して、２６（４０ｍｇ、３６％）を得た。質量スペクトル：４８６（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例４）
（工程１：）

実施例１の工程１に記載された様式と類似の様式で、２７（２ｇ、１８．３ｍｍｏｌ）およびイソニペコチン酸エチル（３．５、２２ｍｍｏｌ）を２８（４．５ｇ、９９％）に変換した。

（工程２：）

ＴＨＦ（２５ｍＬ）中のｎ−ＢｕＬｉ（ヘキサン中の１．６Ｍ溶液３ｍＬ、４．８ｍｍｏｌ）の溶液を、−２５℃で（ｉ−Ｐｒ）_２ＮＨ（０．４９ｇ、４．８ｍｍｏｌ）で処理した。反応物を０℃で１時間にわたって攪拌し、次いで−７０℃まで冷却した。ＴＨＦ（３ｍＬ）中の化合物２８（１．０ｇ、４ｍｍｏｌ）を滴下し、そして反応物を−７０℃で２時間、および−５０℃で２時間にわたって攪拌した。反応物を−７０℃まで再度冷却し、そしてＴＨＦ（１０ｍＬ）中の（１Ｓ）−（＋）−（１０−ショウノウスルホニル）オキサジリジン（１．０４ｇ、４．５２ｍｍｏｌ）を添加した。反応物を、−７０℃で２時間にわたって攪拌し、そして室温で一晩ゆっくり温めた。反応物を飽和ＮＨ_４Ｃｌ水溶液の添加によってクエンチし、そしてＥｔＯＡｃで抽出した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、そして残渣をカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の４％ ＭｅＯＨ）によって精製して、２９（０．７５ｇ、７１％）を得た。

（工程３：）

実施例２の工程４に記載された様式と類似の様式で、２９（０．３５ｇ、１．３２ｍｍｏｌ）を、３０（０．３２ｇ、９９％）に変換した。

（工程４：）

実施例１の工程２に記載された様式と類似の様式で、３０（０．２ｇ、０．８５ｍｍｏｌ）を、３１（０．１０ｇ、２５％）に変換した。質量スペクトル：４７３（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例５）

トルエン（１０ｍＬ）中の３２（０．５２ｇ、１．４３ｍｍｏｌ；化合物１７と同じ様式で合成した）および３−クロロメチルオキサジアゾール（０．２５ｇ、２．１１ｍｍｏｌ）の溶液に、トリエチルアミン（０．６ｍＬ）を添加し、そして反応物を７５℃で一晩加熱した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の１０％ ＭｅＯＨ）によって精製して、３３（０．２ｇ、３１％）を得た。質量スペクトル：４４８（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例６）
（工程１）

実施例１の工程２に記載された様式と類似の様式で、化合物３４（１．２ｇ、４．９３ｍｍｏｌ）を、化合物２１（１．４ｇ、５．４３ｍｍｏｌ）とカップリングして、化合物３５（１．７ｇ、７４％）を得た。

（工程２）

実施例１の工程３に記載された様式と類似の様式で、化合物３５（１．７ｇ、３．５４ｍｍｏｌ）を、３６（１．３ｇ、９７％）に変換した。

（工程３）

実施例１の工程１に記載された様式と類似の様式で、化合物３６（０．４１ｇ、１．０８ｍｍｏｌ）を、３７（０．２ｇ、４５％）に変換した。質量スペクトル：４７１（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例７）
（工程１）

アセトン（１５ｍＬ）中の３８（２．０ｇ、１２．５ｍｍｏｌ）およびＮａ_２ＣＯ_３（１．４５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）の攪拌混合物に、クロロアセトニトリル（１．０５ｇ、１３．７ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応混合物を室温で３時間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下で除去し、そして残渣を酢酸エチルと水との間で分配した。酢酸エチル層を乾燥し（Ｎａ_２ＳＯ_４）、そして濃縮して３７（２．３ｇ、９４％）を得た。この３７をそのまま用いた。

（工程２）

トルエン（２０ｍＬ）中の３９（２．２ｇ、１１．２ｍｍｏｌ）の溶液に、ｎ−Ｂｕ_３Ｓｎ（５．７ｇ、１６．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を４８時間にわたって加熱還流した。さらなるｎ−Ｂｕ_３Ｓｎ（０．５ｍＬ）を添加し、そして反応物を還流しながら６時間攪拌し、そして室温で１８時間攪拌した。反応物を室温まで冷却し、５Ｎ ＮａＯＨ（３５ｍＬ）およびヘキサン（３５ｍＬ）を添加し、そして反応物を２時間にわたって攪拌した。水相を分離し、そして濃ＨＣｌで中和した。水を減圧下でエバポレートし、そして残渣をＭｅＯＨ中に溶解し、濾過し、そして濾液を濃縮して４０（３．６ｇ）を得た。この４０を、さらなる精製を行わずに次の工程で用いた。

（工程３）

実施例１の工程２に記載された様式と類似の様式で、化合物４０（０．２ｇ、０．９５ｍｍｏｌ）を、４１（０．２ｇ、４７％）に変換した。質量スペクトル：４４８（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例８）
（工程１）

ＴＨＦ（３０ｍＬ）中の３８（２．５７ｇ、１６ｍｍｏｌ）の溶液に臭化プロパルギル（１．３４ｇ、８．９８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩加熱還流した。室温まで冷却した後、反応物をＣＨ_２Ｃｌ_２で希釈し、そして１Ｎ ＮａＯＨで洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮して残渣を得、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の５％酢酸エチル）で精製して４２（１．３１ｇ、７５％）を得た。質量スペクトル：１９６（Ｍ＋Ｈ）。

（工程２）

トルエン（１０ｍＬ）中の４２（０．５ｇ、２．５６ｍｍｏｌ）の溶液にトリメチルシリルアジド（０．６２ｇ、５．１２ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を１８時間にわたって加熱還流した。反応物を室温まで冷却し、さらなるトリメチルシリルアジドを添加した（０．７ｍＬ）。反応物を５０℃で８日間にわたって、そして１１０℃で１０日間にわたって攪拌した。溶媒を減圧下でエバポレートし、ＭｅＯＨ（１００ｍＬ）を添加し、そしてＭｅＯＨを減圧下で除去した。このようにして得た残渣をクロマトグラフィー（酢酸エチル中の４％ ＭｅＯＨ）にかけて、４３（０．５ｇ、８２％）を得た。質量スペクトル：２３９（Ｍ＋Ｈ）。

（工程３）

実施例２の工程４に記載された様式と類似の様式で、化合物４３（０．５ｇ、２．１ｍｍｏｌ）を、化合物４４（０．４４ｇ、１００％）に変換した。

（工程４）

実施例１の工程２に記載された様式と類似の様式で、４４（０．２５ｇ、１．２ｍｍｏｌ）および２１（０．３６、１．４ｍｍｏｌ）を、４５（０．１１ｇ、２０％）に変換した。質量スペクトル：４４７（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例９）
（工程１）

トルエン（３０ｍＬ）中の化合物４６（２ｇ、７．５ｍｍｏｌ）、１９（１．６ｇ、８．２ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（３．１ｍＬ）の溶液を一晩にわたって加熱還流した。溶媒をエバポレートし、そして残渣を酢酸エチルと飽和ＮａＨＣＯ_３との間で分配した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ヘキサン中の３０％酢酸エチル）によって精製して、４７（１．６ｇ、７８％）を得た。

（工程２）

実施例１の工程３に記載された様式と類似の様式で、４７（１．６ｇ、４．３ｍｍｏｌ）を、４８（１．５ｇ、１００％）に変換した。

（工程３）

実施例１の工程２に記載された様式と類似の様式で、４８（０．３８ｇ、１．１ｍｍｏｌ）を、４９（０．１５ｇ、３５％）に変換した。質量スペクトル：４７５（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１０）

アセトニトリル（５ｍＬ）中の３２（０．５ｇ、１．１４ｍｍｏｌ）の懸濁液に、ジイソプロピルエチルアミン（０．５９ｇ、４．５６ｍｍｏｌ）を添加し、１０分後、続いて５０（０．２３ｇ、１．３７ｍｍｏｌ）を添加した。混合物を、室温で４８時間にわたって攪拌した。アセトニトリルを除去し、キシレン（１０ｍＬ）を添加し、そして反応物を一晩還流した。反応物を冷却し、酢酸エチルで希釈し、そして水で洗浄した。有機層を乾燥し、そして濃縮し、そしてクロマトグラフィー（酢酸エチル中１０％〜２０％ ＭｅＯＨ）にかけて５１（０．１３ｇ、２５％）を得た。質量スペクトル：４６３（Ｍ＋Ｈ）。

（実施例１１）

１：１のＤＭＥ／水中の５％ ＨＣｌ（４ｍＬ）中の２５（０．１３ｇ、０．２７ｍｍｏｌ）の溶液を、６０℃で６時間にわたって加熱した。反応物を室温まで冷却し、飽和ＮａＨＣＯ_３および固体ＮａＣｌを添加し、そして混合物をＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出した。合わせた有機層を乾燥し、濃縮し、そして残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（ＣＨ_２Ｃｌ_２中の５〜１０％ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ）によって精製して５２（４０ｍｇ、３１％）を得た。質量スペクトル：４７３（Ｍ＋）。

（実施例１２）
（工程１）

化合物５３（３．６ｇ、２９．１ｍｍｏｌ）、イソニペコチン酸エチル（５．８ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）およびＴｉ（ＯｉＰｒ）_４（１０．３ｇ、３６．４ｍｍｏｌ）を合わせ、そして室温で一晩攪拌した。ＣＨ_２Ｃｌ_２（１００ｍＬ）を添加し、続いてＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（８．６ｇ、４０．８ｍｍｏｌ）を添加し、そして反応物を一晩攪拌した。飽和ＮａＨＣＯ_３を添加し、そして混合物をＣｅｌｉｔｅを通して濾過した。フィルターケークを、さらなるＣＨ_２Ｃｌ_２で洗浄し、そして合わせた濾液を、飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、そして乾燥した。濃縮によって残渣を得て、この残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィー（酢酸エチル中の８％ ＭｅＯＨ）によって精製して、５４（５ｇ、８３％）を得た。質量スペクトル：２７７（Ｍ＋Ｈ）。

（工程２）

実施例４の工程２に記載された様式と類似の様式で、５４（１ｇ、３．６ｍｍｏｌ）を、５５（０．４ｇ、３７％）に変換した。質量スペクトル：２９３（Ｍ＋Ｈ）。

（工程３）

実施例２の工程４に記載された様式と類似の様式で、５５（０．４ｇ、１．４ｍｍｏｌ）を、５６（０．４ｇ、１００％）に変換した。

（工程４）

実施例１の工程２に記載された様式と類似の様式で、５６（０．３８ｇ、１．６ｍｍｏｌ）を、５７（０．３６ｇ、４７％）に変化した。質量スペクトル：５０５（Ｍ＋Ｈ）。

実施例１〜１２に記載の手順を用いて、表１中の化合物を合成した：

表１

（実施例１３）
（工程１）

アミン６８（２５．０ｇ、０．１３４ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）に溶解し、そして３Ａシーブ（２５ｇ）、３−クロロベンズアルデヒド（２８．３ｇ、０．２０１ｍｏｌ）、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（４２．６ｇ、０．２０１ｍｏｌ）を加える。２３℃で１６時間攪拌し、濾過する。濾液を飽和ＮａＨＣＯ_３で洗浄し、次いで、飽和ＮａＣｌで洗浄する。有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：２０％ＥｔＯＡｃ−ヘキサン）で精製して、３１．０ｇ（０．１００ｍｏｌ、７４％）の生成物６９を黄色油状物として得る。ＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３１２。

（工程２）

化合物６９（２７．０ｇ、０．０８７ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（５００ｍＬ）に溶解し、エーテル中１．０ＮのＨＣｌ（２７５ｍＬ、０．２７５ｍｏｌ）を加える。２３℃で９６時間攪拌する。濾過し、そしてエーテルで洗浄して、２０．０ｇの化合物７０の二塩酸塩を得る。この二塩酸塩を１ＮのＮａＯＨ（５００ｍＬ）に溶解し、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮して１４．９ｇ（０．０７１ｍｏｌ、８２％）の生成物７０を黄色油状物として得る。ＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：ｍ／ｅ２１１。

（工程３）

化合物７０（１３．０３ｇ、０．０６２ｍｏｌ）、Ｎ−ｔＢＯＣ−イソニペコチン酸（２１．３８ｇ、０．０９３ｍｏｌ）、ＨＯＢＴ（１６．２８ｇ、０．１２ｍｏｌ）、およびＤＥＣ（２３．０１ｇ、０．１２ｍｏｌ）を、ＣＨ_２Ｃｌ_２（４００ｍＬ）中で混合する。２３℃で４時間攪拌する。２ＮのＮａＯＨを加え、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＮＨ_３を含む２％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、２５．０ｇ（０．０５９ｍｏｌ、９５％）の生成物７１を黄色油状物として得る。ＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４２２。

（工程４）

化合物７１（２０．０ｇ、０．０４８ｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（２５０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。ＴＦＡ（５０ｍＬ）を加え、そして２３℃で３時間攪拌する。濃縮し、６．２５ＮのＮａＯＨを加え、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＮＨ_３を含む５％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、７．１８ｇ（０．０２２ｍｏｌ、４７％）の生成物７２を黄色油状物として得る。ＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：ｍ／ｅ３２２。

（工程５）

化合物７２（２５５ｍｇ、０．７９ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。トリエチルアミン（１５８ｍｇ、０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）および塩化メシル（１１５ｍｇ、０．０７８ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加える。２３℃に昇温して、１６時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＮＨ_３を含む２％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、１６４ｍｇ（０．４１ｍｍｏｌ、５２％）の生成物７３を白色泡状物として得る。ＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４００。

上記の手順に従って、化合物７４を調製した：

（ＭＳ（ＥＳ）４６２（Ｍ＋１））。

（実施例１４）

化合物７２（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５８ｍｇ、０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）をＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）に溶解し、そして０℃まで冷却する。塩化ベンゾイル（１４２ｍｇ、０．１２ｍＬ、１．０１ｍｍｏｌ）を加える。２３℃に昇温し、そして１６時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＮＨ_３を含む３％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、１９１ｍｇ（０．４５ｍｍｏｌ、５８％）の生成物７５を黄色泡状物として得る。ＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４２６。

上記の手順に従って、化合物７６を調製した：

（ＭＳ（ＥＳ）４２７（Ｍ＋１））。

（実施例１５）

化合物７２（２５０ｍｇ、０．７８ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（１５８ｍｇ、０．２２ｍＬ、１．５６ｍｍｏｌ）を乾燥ＴＨＦ（１０ｍＬ）に溶解する。フェニルイソシアネート（１２０ｍｇ、０．１１ｍＬ、１．０ｍｍｏｌ）を加え、そして２３℃で１６時間攪拌する。水を加え、そしてＥｔＯＡｃで抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＮＨ_３を含む３％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、１７０ｍｇ（０．３９ｍｍｏｌ、５０％）の生成物７７を白色泡状物として得る。ＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４４１。

上記の手順に従って、化合物７８を調製した：

（ＭＳ（ＥＳ）４０７（Ｍ＋１））。

（実施例１６）

化合物７２（５５０ｍｇ、１．７１ｍｍｏｌ）、ベンズアルデヒド（１０９ｍｇ、１．０３ｍｍｏｌ）、０．５ｇの粉砕した３Ａシーブ、およびトリアセトキシホウ水素化ナトリウム（３４７ｍｇ、１．６４ｍｍｏｌ）を２：１のＣＨ_２Ｃｌ_２：ＥｔＯＨ（１５ｍＬ）中で混合する。２３℃で１６時間攪拌する。飽和ＮａＨＣＯ_３を加え、そしてＣＨ_２Ｃｌ_２で抽出する。合わせた有機抽出物を乾燥し（ＭｇＳＯ_４）、濾過し、そして濃縮する。シリカゲルクロマトグラフィー（溶離液：ＣＨ_２Ｃｌ_２、次いでＮＨ_３を含む３％ＭｅＯＨ−ＣＨ_２Ｃｌ_２）で精製して、２６０ｍｇ（０．６３ｍｍｏｌ、３７％）の生成物７９を白色泡状物として得る。ＭＳ（ＥＳ Ｍ＋１）：ｍ／ｅ４１２。

上記の手順に従って、表２中の化合物を調製した。

（実施例１７：還元的アミノ化並行合成についての一般的手順）

アミン８５（０．０６３ｍｍｏｌ）およびアルデヒド８６（０．３２ｍｍｏｌ、ジクロロエタン中１．０Ｍ）の溶液を、ＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３（０．３２ｍｍｏｌ、ジクロロエタン中０．５Ｍ）で処理し、そして平均１８時間の間振とう器に置く。必要な場合、さらにＮａＢＨ（ＯＡｃ）_３を加えて、反応を完了させる。Ａｍｂｅｒｌｙｓｔ−１５樹脂（約１００ｍｇ）を加え、そしてこの反応混合物を、ＴＬＣ（ＣＨ_２Ｃｌ_２中１０％ ＮＨ_３飽和メタノール、Ｒ_ｆ 約０．３）でモニタリングしながら、さらに１時間振とうさせて、アミン生成物が溶液中に残っていないことを確実にする。この樹脂を濾過し、そしてＭｅＯＨおよびジクロロメタンで交互に６回洗浄する。この樹脂を、３０分間、２Ｎ ＮＨ_３／ＭｅＯＨ（２ｍｌ）を用いて２回攪拌することによって抽出し、そしてＭｅＯＨ（２ｍｌ）で２回リンスする。合わせた抽出物を真空で濃縮して、所望の生成物６５を得る。

この手順を使用して、表３に列挙される化合物を合成した。表３において、Ｘ_１は、部分：

を表す（すなわち、部分８８は、Ｒ^１ＣＨ_２−基のない化合物８７である）。

従って、表３における化合物は、以下表４で示される式を有する。

表４

（実施例１８：固相でのライブラリー調製）
（スキーム１）

ＴｅｎｔａＧｅｌアミノ樹脂（１当量）を反応容器に入れ、ジクロロメタン、ＦＭＯＣ−リジン（２当量）およびＨＯＢＴ（２．２当量）を加え、次いでＤＩＣ（２当量）を加えた。この混合物を室温で１２時間振とうし、次いで排液し、そしてこの樹脂をジクロロメタンで２回洗浄し、そしてＤＭＦで３回洗浄し、ＤＭＦ中２０％のピペラジン（ｖ／ｖ）で３０分間処理した。次いで、この樹脂をＤＭＦで２回洗浄し、メタノールで２回洗浄し、そしてジクロロメタンで３回洗浄し、そして真空で一晩乾燥して、アミン樹脂１６９を得た。

このアミン樹脂１６９（１当量）を反応容器に入れ、そしてジクロロメタン、４−ブロモメチル−３−ニトロ安息香酸（２当量）およびＨＯＢＴ（２．２当量）を加え、次いでＤＩＣ（２当量）を加えた。この混合物を室温で１２時間振とうし、次いで排液し、そしてこの樹脂をジクロロメタンで２回洗浄し、メタノールで２回洗浄し、そしてジクロロメタンで３回洗浄し、そして真空で一晩乾燥して、ブロモ樹脂１７０を得た。

（スキーム２）

このブロモ樹脂１７０を、２４の部分に分割し、そして各々（１当量）をアミン（以下の１７２〜１９６を参照のこと）（５当量）でＴＨＦ中にて処理した。この混合物を室温で一晩振とうし、排液し、そしてこの樹脂をＴＨＦで２回洗浄し、ＤＭＦで２回洗浄し、そしてジクロロメタンで３回洗浄し、そして真空で一晩乾燥してアミン樹脂１７１を得た。

（スキーム３）

このアミン樹脂１７１を、３つの部分に分割し、そして各々（１当量）を、酸塩化物（以下の１９８〜２００を参照のこと）（２当量）および２，６−ルチジン（４当量）を用いてジクロロメタン中で処理した。この混合物を室温で３０分間振とうし、排液し、そしてこの樹脂をジクロロメタンで２回洗浄し、メタノールで２回洗浄し、そしてジクロロメタンで３回洗浄し、そして真空で一晩乾燥して、クロロ樹脂１９７を得た。

このクロロ樹脂１９７を７つの部分に分割し、そして各々（１当量）を適切なアミン（以下の２０２〜２０８を参照のこと）（５当量）を用いてＤＭＳＯ中で処理した。この混合物を室温で一晩振とうし、排液し、そしてこの樹脂をメタノールで２回、ジクロロメタンで２回、メタノールで２回、そしてジクロロメタンで３回洗浄し、そして真空で乾燥してアミン樹脂２０１を得た。

このアミン樹脂２０１を２つの反応容器中に分割し、そして各々をＤＭＦ中２％ＨＯＡｃおよび適切なアルデヒド（以下の２１０〜２１１を参照のこと）で処理した。この混合物を室温で３０分間振とうし、そしてＮａＢＨ_３ＣＮを各反応容器に加えた。この混合物を一晩振とうし、排液し、そしてこの樹脂をＤＭＦで２回洗浄し、メタノールで３回洗浄し、そしてメタノール中の１０％ＨＣｌで３回洗浄し、そして真空で乾燥して樹脂２０９を得た。

上記のスキームにおいて、Ｒ_１Ａは、Ｒ^１上の置換基を表し、Ｒ_２Ａは、Ｒ^１を表し、Ｒ_３Ａは、Ｒ^１２またはＲ^１３を表し、そしてＲ_４Ａは、Ｒ^２を表す。

上記のライブラリー手順によって生成される化合物の例としては以下が挙げられる：

（実施例１９）
化合物２１８を、溶液中で大量に調製した。以下は、２１８を調製するための手順であって、これは、他のアナログを調製するための一般的プロトコルとして役立つ。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（１０ｍＬ）中のフェニルエチルアミン（１２０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）およびトリエチルアミン（２００ｍｇ、２ｍｍｏｌ）の溶液に、０℃で４−（クロロメチル）ベンゾイルクロリド（２３０ｍｇ、１．２ｍｍｏｌ）を添加した。３０分後、反応混合物を、分液漏斗に注ぎ、そして１Ｎ ＨＣｌ（１０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して、化合物２７３を無色の油状物として得た（２６０ｍｇ、９５％）。

ＴＨＦ（１０ｍＬ）中の化合物２７３（２６０ｍｇ、０．９５ｍｍｏｌ）の還流溶液に、ピペラジン（４３０ｍｇ、５ｍｍｏｌ）を添加した。この混合物を還流下で１時間室温まで冷却した。溶媒を除き、そして残渣を、ＥｔＯＡｃ（２０ｍＬ）中に溶解し、これを、Ｈ_２Ｏ（２×１０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。濾液を濃縮して化合物２７４を薄黄色の油状物として得た（２９０ｍｇ、９５％）。

ＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中のＢｏｃ−イソニペコチン酸（２３０ｍｇ、１ｍｍｏｌ）の溶液に０℃でＤＣＣ（２０６ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を添加し、続いてＥｔＯＡｃ（５ｍＬ）中の化合物２７４（２９０ｍｇ、０．９ｍｍｏｌ）を添加した。反応混合物を、室温で８時間攪拌し、そして濾過した。濾液を濃縮した。残渣をフラッシュクロマトグラフィーすることによって、化合物２７５を無色の油状物として得た（３９０ｍｇ、８０％）。

ＣＨ_２Ｃｌ_２（５ｍＬ）中の化合物２７５（２７０ｍｇ、０．５ｍｍｏｌ）の溶液に、トリフルオロ酢酸（０．５ｍＬ）を添加した。３０分後、この混合物を濃縮し、そして残渣をＥｔＯＡｃ（１０ｍＬ）中に溶解し、これを、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄した。有機層を分離し、Ｎａ_２ＳＯ_４で乾燥し、そして濾過した。濾液を、濃縮して、そして残渣をＤＭＦ（５ｍＬ）中に溶解した。酢酸（０．２ｍＬ）、４−ピリジンカルボキシアルデヒド（６４ｍｇ、０．６ｍｍｏｌ）およびＮａＢＨ_３ＣＮ（６４ｍｇ、１ｍｍｏｌ）を、溶液に添加した。反応混合物を室温で８時間維持した。ＥｔＯＡｃ（１５ｍＬ）およびＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）を混合物に添加し、そして混合物を分液漏斗に注いだ。有機層をＨ_２Ｏ（１０ｍＬ）、１Ｎ ＮａＯＨ（１０ｍＬ）およびブライン（１０ｍＬ）で洗浄し、分離し、そしてＮａ_２ＳＯ_４で乾燥した。濾過後、濾液を濃縮した。残渣をフラッシュカラムクロマトグラフィーして、化合物２１８を白色の泡状物として得た（１３２ｍｇ、５０％）。

実施例１〜１７の手順に従って、表５の化合物を調製した。

（Ｈ_３−レセプター結合アッセイのための一般的手順）
この実験におけるＨ_３レセプターの供給源は、モルモットの脳であった。この動物は、４００〜６００ｇの重さであった。脳組織を、５０ｍＭ Ｔｒｉｓ（ｐＨ ７．５）の溶液で均質化した。均質化緩衝液中の組織の終濃度は、１０％ ｗ／ｖであった。組織および組織片の凝集塊を除くために、均質物を、１，０００×ｇで１０分間遠心分離した。次いで、膜を堆積させるために、生じた上清を５０，０００×ｇで２０分間遠心分離し、次にこれを、均質化緩衝液中で３回洗浄した（それぞれ、５０，０００×ｇで２０分間）。この膜を、凍結して必要になるまで−７０℃で保管した。

試験されるべき全ての化合物を、ＤＭＳＯ中に溶解し、次いで、終濃度が０．１％のＤＭＳＯ中２μｇ／ｍｌとなるように結合緩衝液（５０ｍＭ Ｔｒｉｓ，ｐＨ ７．５）で希釈した。次いで、膜を、反応チューブに添加した（４００μｇのタンパク質）。反応を、３ｎＭ［^３Ｈ］Ｒ−α−メチルヒスタミン（８．８ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）または３ｎＭ［^３Ｈ］Ｎ^α−メチルヒスタミン（８０ Ｃｉ／ｍｍｏｌ）を添加することによって開始し、そして３０℃で３０分間のインキュベーション下で継続した。結合リガンドを、濾過によって非結合リガンドから分離し、そして膜に結合した放射活性リガンドの量を、液体シンチレーションスペクトロメトリーによって定量した。全てのインキュベーションを、２連で行い、そして標準誤差は、常に１０％未満であった。レセプターに対する放射活性リガンドの特異的結合の７０％よりも多くを阻害する化合物を、連続希釈してＫ_ｉ（ｎＭ）を決定した。

化合物８９〜１５７、１５９〜１６８、２７６〜２７９、２８２、２８４、２８５、２８７〜３００、３０６、３０９〜３１９、３２１〜３３６、３３８〜３４０、３４２〜３４９、３５１〜３６１、３６３〜３７１、３７４〜３７７、３８０〜３８３、３８７〜３９０、３９２〜４０６、および４０８〜４１０は、約０．２〜約６００ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有していた。

好ましい化合物９３、２７６、３０６、３１７、３２８、３３１、３３２、３３３、３３６、３４３、３６６、３６７、３７４および３７６は、約０．２〜約３５ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有していた。

より好ましい化合物３０６、３３２、３３３、３３６、３６６、３７４および３７４は、約２〜約２２ｎＭの範囲内のＫ_ｉを有していた。

本発明に記載された化合物から薬学的組成物を調製するために、不活性な薬学的に受容可能なキャリアは、固体または液体のいずれかであり得る。固体形態の調製物としては、粉末、錠剤、分散可能な顆粒、カプセル、カシェおよび座薬が挙げられる。粉末および錠剤は、約５〜約９５％の活性成分からなり得る。適切な固体キャリアは、当該分野において公知である（例えば、炭酸マグネシウム、ステアリン酸マグネシウム、滑石、糖またはラクトース）。錠剤、粉末、カシェ、およびカプセルは、経口投与に適切な固体の投薬形態として使用され得る。薬学的に受容可能なキャリアおよび種々の組成物を製造する方法の例は、Ａ．Ｇｅｎｎａｒｏ（編）、Ｒｅｍｉｎｇｔｏｎ’ｓ Ｐｈａｒｍａｃｅｕｔｉｃａｌ Ｓｃｉｅｎｃｅｓ、第１８版（１９９０）Ｍａｃｋ Ｐｕｂｌｉｓｈｉｎｇ Ｃｏ．，Ｅａｓｔｏｎ ＰＡ．中に見出され得る。

液体形態の調製物としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。例として、非経口的注射のための水もしくは水−プロピレングリコール溶液、または経口溶液、懸濁物および乳濁物のための甘味料および乳白剤の添加が意図され得る。液体形態の調製物はまた、鼻腔内投与のための溶液を含み得る。

吸入に適したエアロゾル調整物は、溶液および粉末形態の固体を含み得、これらは、不活性圧縮ガス（例えば、窒素）のような薬学的に受容可能なキャリアと組み合わされ得る。

使用の直前に経口投与または非経口投与のための液体形態調製物に変換されることが意図される、固体形態の調製物もまた、含まれる。このような液体形態としては、溶液、懸濁物および乳濁物が挙げられる。
本発明の化合物はまた、経皮的に送達可能であり得る。経皮的組成物は、クリーム、ローション、エアロゾルおよび／または乳濁物の形態を取り得、そしてこの目的の分野において慣習的であるマトリックス型またはレザバ型の経皮パッチに含まれ得る。

好ましくは、この化合物は経口的に投与される。

好ましくは、薬学的調製物は、単位投薬形態である。このような形態において、調製物は、適切な量の活性成分（例えば、所望の目的を達成するために有効な量）を含む適切なサイズの投薬単位に細分化される。

単位用量の調製物における活性化合物の量は、特定の適用に従って、約１ｍｇ〜約１５０ｍｇ、好ましくは約１ｍｇ〜約７５ｍｇ、より好ましくは約１ｍｇ〜約５０ｍｇ、で変化し得るか、または調整され得る。

用いられる実際の投薬量は、患者の要求性および処置される状態の重篤度に依存して変化され得る。特定の状況についての適切な投薬レジメンの決定は、当該分野の技術内である。簡便性のために、全体の毎日の投薬量は、一日に必要とされる部分に分割され、そして投与され得る。

本発明の化合物および／またはその薬学的に受容可能な塩の投与の量および頻度は、担当医の考え（例えば、患者の年齢、状態およびサイズ、ならびに処置される症状の重篤度のような要因）の判断に従って調整される。経口投与について、代表的に推薦される毎日の投薬レジメンは、２〜４回の分割された投薬量で、１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約３００ｍｇ、好ましくは１日当たり約１ｍｇ〜１日当たり約７５ｍｇの範囲であり得る。

本発明は、上記の特定の実施形態と組み合わせて記載されているが、多くのその変更、修飾および改変は、当業者に明らかである。全てのこのような変更、修飾および改変が、本発明の精神および範囲内にあることが意図される。

Claims (2)

1. 以下の式：
   

   

   の化合物またはその薬学的に受容可能な塩もしくは溶媒和物であって、ここで：
   （Ａ）Ｒ^１が、以下：
   （１）置換されたフェニル；
   （２）置換されたイソオキサゾリル；または、
   （３）−Ｎ（ＣＨ_３）_２；
   から選択され；
   （Ｂ）Ｘが、−ＣＨ_２−、または−ＳＯ_２−であり；
   （Ｃ）Ｍ^１が、窒素であり；
   （Ｄ）ｎが、２であり；
   （Ｅ）Ｙが、−Ｃ（Ｏ）−であり；
   （Ｆ）Ｍ^２が、ＣＨであり；
   （Ｇ）ｐが、２であり；
   （Ｈ）ｒが、１であり；
   （Ｉ）Ｚが、Ｃ_１〜Ｃ_６アルキレンであり；
   （Ｊ）Ｒ^２が、ピリジルまたは置換されたピリジルであり；
   （Ｋ）ａが、０であり；そして
   （Ｌ）ｂが、０である、
   化合物。
2. 以下から選択される、請求項１に記載の化合物。