DE69937045T2 - Cyclische amidderivate - Google Patents

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Seiichi Sato
Mototsugu Kabeya
Soichi Oda
Yukio Ushiku-shi HATTORI
Makoto Tsukuba-shi Suda
Manabu Tsukuba-shi SHIBASAKI
Hiroshi Tsuchiura-shi Nakao
Takao Tsuchiura-shi Nagoya
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Description

  • TECHNISCHES GEBIET
  • Die vorliegende Erfindung betrifft neue cyclische Amidverbindungen und Arzneimittel, die zur Vorbeugung und Behandlung allergischer Immunerkrankungen oder dergleichen geeignet sind, und eine solche Verbindung als Wirkstoff enthalten.
  • STAND DER TECHNIK
  • EP-A-0 122 488 beschreibt Bis-(piperazinyl oder -homopiperazinyl)-alkane, die zur Behandlung allergischer Erkrankungen geeignet sind. Weitere Verbindungen, die zur Vorbeugung allergischer Erkrankungen brauchbar sind, sind aus EP-A-0 774 257 und EP-A-0 182 349 bekannt. JP-A-4129790 und Chantrapromma K. et al., Tetrahedron Letters, 1981, 22(1), Seiten 23-24, beschreiben Verbindungen, die vom Gegenstand des Anspruchs 1 ausgenommen sind. IgE, eine Immunglobulin (Ig)-Klasse, ist ein Allergen-spezifisches Molekül, das durch eine von einer B-Zelle differenzierten IgE produzierenden Zelle produziert wird. Dieses Verfahren wird durch den Kontakt eines Immunocyten mit einem Allergen in vivo ausgelöst.
  • IgE wird in einem Zielorgan für eine Allergie produziert und bindet an einen Rezeptor an der Oberfläche einer Mastzelle, die eine zentrale Effektorzelle in einer allergischen Reaktion ist, oder ein Basophil (sensibilisierter Zustand). Nach der Sensibilisierung werden allergische chemische Mediatoren, wie zum Beispiel Histamin, Leukotriene, Prostaglandine und PAF, und schädliche Enzyme, wie zum Beispiel Tryptase, aus der durch die Reaktion des spezifischen IgE und eines Allergens, das in den lebenden Körper eindringt, stimulierten Mastzelle freigesetzt, wodurch sofortige Reaktionen, wie zum Beispiel eine Gefäßpermeabilitätsbeschleunigung, glatte Muskelkonstruktion und Gefäßerweiterung hervorgerufen werden. Ferner werden Cytokine, wie zum Beispiel IL-4, das direkt andere Zellen des Immunsystems aktiviert, ebenfalls aus der stimulierten Mastzelle ausgeschieden. Als Er gebnis infiltrieren Eosinophile, Basophile und dergleichen in das Gewebe, und die allergischen chemischen Mediatoren und das Gewebe schädigende Proteine, wie zum Beispiel MBP, die durch diese entzündlichen Zellen abgeschieden werden, induzieren eine Spätreaktion, wodurch das allergische Symptom bestehen bleibt und ernsthaft krank macht. Deshalb wird IgE als eine Substanz angesehen, die fundamental an einem Anfall einer allergischen immunologischen Erkrankung beteiligt ist.
  • Es wurden deshalb bis jetzt verschiedene Verbindungen aufgefunden, die eine inhibitorische Wirkung auf die Produkt eines IgE-Antikörpers aufweisen, und im Hinblick auf in Entwicklung befindliche antiallergische Mittel berichtet [Pharmacology and Therapy, 1994, 22(3), 1369; japanische offengelegte Patentanmeldung Nr. 106818/1989 ; japanische Patentpublikation Nr. 17506/1995 ; japanische offengelegte Patentanmeldungen Nr. 92216/1996 und 109177/1996 ; und WO 96/11682 ]. Das Ziel wurde jedoch nicht immer zufriedenstellend erreicht.
  • Eine Aufgabenstellung der vorliegenden Erfindung ist deshalb die Bereitstellung einer Verbindung, die eine starke inhibitorische Wirkung auf die Produktion eines IgE-Antikörpers aufweist, um damit ein wirksames Arzneimittel für allergische immunologische Erkrankungen, das diese Verbindung als Wirkstoff enthält, bereitzustellen.
  • BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Im Hinblick auf den vorstehenden Sachverhalt haben die Erfinder der vorliegenden Anmeldung ausgedehnte Untersuchungen durchgeführt. Als Ergebnis wurde gefunden, dass durch die allgemeine Formel (1), die nachstehend beschrieben wird, repräsentierte neue cyclische Amidverbindungen, Salze davon, oder Solvate davon, eine hervorragende inhibitorische Wirkung auf die Produktion eines IgE-Antikörpers aufweisen, und als Arzneimittel, zum Beispiel antiallergische Mittel, geeignet sind, was zur Vervollständigung der vorliegenden Erfindung führte.
  • Gemäß der vorliegenden Erfindung werden somit Verbindungen bereitgestellt, die durch die folgende allgemeine Formel (1) repräsentiert werden:
    Figure 00020001
    worin bedeuten:
    A einen Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann,
    X eine Einfachbindung, eine Niederalkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, die substituiert sein kann, einen zweiwertigen Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, eine Iminogruppe, die substituiert sein kann, oder ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom.
    Y eine Einfachbindung, oder eine (C1-C8)-Alkylen, Imino oder niedere (C1-C8)-Alkyliminogruppe;
    Z eine Gruppe -CH=CH-, -C≡C-, -(CH=CH)2-, -C≡C-CH=CH- oder -CH=CH-C≡C-, oder einen zweiwertigen Rest von Benzol, Pyridin, Pyrimidin oder Pyrazin, der substituiert sein kann,
    B ein Stickstoffatom oder =CH-; und
    m und n sind gleich oder verschieden und bedeuten unabhängig voneinander eine ganze Zahl von 1 bis 4,
    ein Salz davon, oder ein Solvat davon, mit der Ausnahme der Verbindungen, wie sie im Anspruch 1 näher spezifiziert sind.
  • Erfindungsgemäß wird auch ein Arzneimittel bereitgestellt, das die obigen Verbindungen (1) als Wirkstoff aufweist.
  • Erfindungsgemäß wird ferner eine medizinische Zusammensetzung bereitgestellt, die die vorstehenden Verbindungen (1) und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger aufweist.
  • Erfindungsgemäß wird außerdem die Verwendung der vorstehenden Verbindung (1) für ein Arzneimittel bereitgestellt.
  • Erfindungsgemäß wird außerdem eine Verbindung (1) zur Verwendung in einem Verfahren zur Behandlung einer allergischen immunologischen Erkrankung bereitgestellt, das das Verabreichen der vorstehenden Verbindung (1) umfasst.
  • BESTE ART ZUR DURCHFÜHRUNG DER ERFINDUNG
  • In der vorliegenden Erfindung umfassen Beispiele für die durch A oder X repräsentierte alicyclische Verbindung gesättigte oder ungesättigte alicyclische Verbindungen mit 3 bis 14 Kohlenstoffatomen, zum Beispiel Cycloalkane, wie zum Beispiel Cyclopropan, Cyclobutan, Cyclopentan, Cyclohexan, Cycloheptan und Cyclooctan; Cycloalkene, wie zum Beispiel Cyclopenten und Cyclohexen; und bicyclische kondensierte Cycloalkene, wie zum Beispiel Inden, Indan, Dihydronaphthalin und Tetrahydronaphthalin.
  • Beispiele für die aromatische Verbindung umfassen aromatische Verbindungen mit 5 bis 14 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Benzol und Naphthalin.
  • Beispiele für die heterocyclische Verbindung umfassen 5- bis 7-gliedrige heterocyclische Verbindungen, die 1 bis 3 Stickstoffatome enthalten, wie zum Beispiel Pyrrolidin, Pyridin, Piperidin, Piperazin und Homopiperazin.
  • Beispiele für die durch X oder Y repräsentierte Niederalkylengruppe umfassen lineare oder verzweigte Alkylengruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, und spezifischerweise Methylen, Ethylen, Propylen, Trimethylen, Tetramethylen, Pentamethylen, Hexamethylen, Heptamethylen und Octamethylengruppen.
  • In der Formel (1) ist es besonders bevorzugt, dass A eine Phenyl, Naphthyl, Dihydrnaphthyl, Indenyl, Pyridyl, Indolyl, Isoindolyl, Chinolyl oder Isochinolylgruppe ist. Diese Gruppen können 1 bis 3 Substituenten aufweisen. Beispiele für die Substituenten an diesen Gruppen umfassen eine Hydroxylgruppe, Halogenatome, Niederalkylgruppen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können, Niederalkoxygruppen, eine Aminogruppe, Monoalkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, und Niederalkylthiogruppen. Als A ist eine durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter Niederalkylgruppen und Niederalkoxygruppen, substituierte Phenylgruppe, besonders bevorzugt.
  • Die durch X repräsentierte Niederalkylengruppe ist vorzugsweise eine lineare oder verzweigte Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Eine lineare Alkylengruppe mit 2 bis 4 Kohlenstoffatomen ist besonders bevorzugt. Diese Gruppen können Substituenten aufweisen, wie zum Beispiel Halogenatome, oder Hydroxyl, Niederalkoxy, Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxyl oder Niederalkoxycarbonylgruppen. Von diesen ist eine Niederalkylengruppe, die durch eine Amino, Monoalkylamino, Dialkylamino, Carboxyl oder Niederalkoxycarbonylgruppe substituiert sein kann, besonders bevorzugt.
  • Der zweiwertige Rest der alicyclischen Verbindung, die durch X repräsentiert wird, ist vorzugsweise ein zweiwertiger Rest eines Cycloalkans mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen. Beispiele des zweiwertigen Restes der aromatischen Verbindung, die durch X repräsentiert wird, umfassen Phenylen- und Naphthylengruppen, wobei die Phenylengruppe besonders bevorzugt ist. Die Phenylengruppe kann eine von 1,2-Phenylen-, 1,3-Phenylen- und 1,4-Phenylengruppen sein, wobei die 1,2-Phenylen- oder 1,4-Phenylengruppe besonders be vorzugt ist. Bevorzugte Beispiele für den zweiwertigen Rest der heterocyclischen Verbindung, der durch X repräsentiert wird, umfassen zweiwertige Reste von Pyridin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin und Homopiperazin. Der zweiwertige Rest der alicyclischen Verbindung, aromatischen Verbindung oder heterocyclischen Verbindung, oder die Iminogruppe, die durch X repräsentiert wird, kann durch ein Halogenatom, eine Hydroxylgruppe, eine Niederalkylgruppe, die durch Amino, Monoalkylamino oder Dialkylaminogruppe substituiert sein kann, eine Niederalkoxygruppe, eine Carboxylgruppe, eine Niederalkoxycarbonylgruppe, eine Aminogruppe, eine Alkylaminogruppe, eine Dialkylaminogruppe, eine Nitrogruppe, eine Cyangruppe, eine Aralkylgruppe oder dergleichen substituiert sein. Beispiele für die Alkylamino- oder Dialkylaminogruppen umfassen Niederalkylaminogruppen bzw. Diniederalkylaminogruppen.
  • Bevorzugt ist X eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen, ein zweiwertiger Rest der aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder ein zweiwertiger Rest der heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann.
  • Y ist vorzugsweise eine Einfachbindung oder eine Alkylengruppe mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Beispiele von Gruppen als Substituenten am zweiwertigen Rest von Benzol, Pyridin, Pyrimidin oder Pyrazin, repräsentiert durch Z, umfassen Halogenatome, und Niederalkyl, Niederalkoxy, Amino oder Nitrogruppen. Z ist vorzugsweise ein zweiwertiger Rest von Benzol, der substituiert sein kann.
  • Die Gruppe
    Figure 00050001
    ist besonders bevorzugt eine 1,4-Piperazinyl-, 1,4-Homopiperazinyl- oder 1,4-Piperidinylgruppe.
  • In den vorstehend beschriebenen Substituentengruppen oder dergleichen umfasst "Alkyl" in den Alkylgruppen, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, Alkylthiogruppen und dergleichen im Allgemeinen lineares oder verzweigtes Alkyl mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Von diesen sind Niederalkylgruppen bevorzugt. Die Niederalkylgruppen umfassen lineare oder verzweigte Alkylgruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezifische Beispiele davon umfassen Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert- Butyl, Pentyl, Hexyl, Heptyl und Octylgruppen. Von diesen sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen, wie zum Beispiel Methyl, Ethyl, n-Propyl, Isopropyl, n-Butyl, Isobutyl, sec-Butyl, tert-Butyl, n-Pentyl und n-Hexylgruppen besonders bevorzugt.
  • "Alkoxy" in den Alkoxygruppen, Alkoxycarbonylgruppen und dergleichen umfassen im Allgemeinen lineares oder verzweigtes Alkoxy mit 1 bis 12 Kohlenstoffatomen. Von diesen sind Niederalkoxygruppen bevorzugt. Die Niederalkoxygruppen umfassen lineare oder verzweigte Alkoxygruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen. Spezifische Beispiele davon umfassen Methoxy, Ethoxy, n-Propoxy, Isopropoxy, n-Butoxy, Isobutoxy, sec-Butoxy, tert-Butoxy, Pentyloxy, Hexyloxy, Heptyloxy und Octyloxygruppen. Von diesen Alkoxygruppen sind solche mit 1 bis 6 Kohlenstoffatomen bevorzugt.
  • Beispiele für die Aralkylgruppe umfassen C6-14-Aryl-C1-8-alkylgruppen, wie zum Beispiel Benzyl, Phenylethyl und Naphthylmethylgruppen.
  • Beispiele für die Niederalkylthiogruppe umfassen Alkylthiogruppen mit 1 bis 8 Kohlenstoffatomen.
  • Die Halogenatome umfassen Fluor, Chlor, Brom und Iodatome.
  • Im Hinblick auf die Salze der erfindungsgemäßen cyclischen Amidverbindungen (1) besteht keine besondere Beschränkung, so lange sie pharmazeutisch annehmbare Salze sind. In dem Fall, in dem die cyclischen Amidverbindungen (1) basische Verbindungen sind, umfassen Beispiele der Salze Mineralsäuresalze, wie zum Beispiel Hydrochloride, Sulfate und Nitrate; und organische Säuresalze, wie zum Beispiel Methansulfonate, Acetate, Oxalate und Citrate. In dem Fall, in dem die cyclischen Amidverbindungen saure Verbindungen sind, umfassen Beispiele für die Salze Alkalimetallsalze, wie zum Beispiel Natriumsalze und Kaliumsalze; Erdalkalimetallsalze, wie zum Beispiel Calciumsalze und Magnesiumsalze; und Salze organischer Basen, wie zum Beispiel Pyridinsalze, Picolinsalze und Triethylaminsalze.
  • Die cyclischen Amidverbindungen (1) können in Form von Solvaten, wie zum Beispiel Hydraten, vorliegen.
  • Die erfindungsgemäßen cyclischen Amidverbindungen (1) können zum Beispiel nach dem folgenden Reaktionsschema hergestellt werden:
    Figure 00070001
    worin A, X, Y. Z, B, m und n die gleichen Bedeutungen wie vorstehend angegeben besitzen.
  • Spezifischer ausgedrückt werden die erfindungsgemäßen Verbindungen (1) durch die N-Acylierungsreaktion einer Carbonsäure (2) mit einem Diamin (3) erhalten.
  • Die N-Acylierungsreaktion kann durchgeführt werden unter Verwendung irgendeiner auf diesem Gebiet an sich bekannten N-Acylierungsreaktion. Bevorzugt ist es zum Beispiel anzuwenden (a) eine Methode, in der die Carbonsäure (2) und das Diamin (3) in Gegenwart eines Kondensationsmittels, vorzugsweise in Gegenwart eines Kondensationsmittels und einer Base, in einem Lösungsmittel umgesetzt werden, oder (b) eine Methode, in der ein reaktives Derivat der Carbonsäure und das Diamin (3) in einem Lösungsmittel, vorzugsweise in Gegenwart einer Base, umgesetzt werden.
  • Beispiele für die in diesen Reaktionen verwendeten Lösungsmittel können umfassen Dimethylformamid, Tetrahydrofuran, Dioxan, Acetonitril, Methylenchlorid und Dichlorethan. Als Base kann eine organische Base, wie zum Beispiel Pyridin, Triethylamin oder Diisopropylethylamin, oder eine anorganische Base, wie zum Beispiel Natriumcarbonat oder Natriumhydrogencarbonat, verwendet werden. Beispiele für geeignete Kondensationsmittel umfassen 1,3-Dicyclohexylcarbodiimid, 1-Cyclohexyl-3-morpholinoethylcarbodiimid, 1-(3-Dimethylaminopropyl)-3-ethylcarbodiimid, 1,1'-Carbonyldiimidazol, Diethylphosphorocyanidat, Diphenylphoshorylazid, Bis(2-oco-3-oxazolidinyl)-phosphinsäurechlorid und 2-Chlor-1-methylpyridiniumiodid. Beispiele für geeignete Derivate der Carbonsäure umfassen Säurehalogenide, wie zum Beispiel Säurechloride, Säureazide, symmetrische Säureanhydride, gemischte Anhydride mit Pivalinsäure oder dergleichen, und aktive Ester, wie zum Beispiel Cyanomethylester und p-Nitrophenylester.
  • In jeder der Methode (a) und der Methode (b) wird die N-Acylierungsreaktion durch Umsetzen der Carbonsäure (2) oder des reaktiven Derivats davon mit dem Diamin (3) bei einer Reaktionstemperatur von 0°C bis 100°C während 30 Minuten bis 30 Stunden durchgeführt. Die Isolierung und Reinigung der Verbindung (1) aus der Reaktionsmischung kann unter Verwendung irgendeiner auf diesem Gebiet an sich bekannten Methode durchgeführt werden, zum Beispiel einer Filtration, Extraktion, Waschung, Trocknung, Konzentration, Umkristallisation und verschiedener Arten von Chromatographie.
  • Die so erhaltene Verbindung (1) kann in ein Säureadditionssalz oder ein Basensalz nach einer auf diesem Gebiet an sich bekannten Methode überführt werden.
  • Die Verbindung (1) kann auch in ein Solvat mit einem Reaktionslösungsmittel, Lösungsmittel zur Umkristallisation oder dergleichen, und insbesondere ein Hydrat, überführt werden.
  • Da die erfindungsgemäßen cyclischen Amidverbindungen (1) eine hervorragende inhibitorische Wirkung auf die Produktion eines IgE-Antikörpers aufweisen, wie dies im Testbeispiel, das nachstehend beschrieben wird, gezeigt wird, und inhibitorische Wirkungen auf die Produktion von IL-4 und IL-5 aufweisen, sind sie als Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung verschiedener allergischer immunologischer Erkrankungen, zum Beispiel Asthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, entzündlicher Darmerkrankungen, Kontaktdermatitis, allergischer Augenerkrankungen und dergleichen, geeignet.
  • Die erfindungsgemäßen cyclischen Amidverbindungen (1) oder deren Salze können nach einer auf diesem Gebiet an sich bekannten Methode zu einer medizinischen Zusammensetzung, zum Beispiel verschiedenen oralen und parenteralen Präparaten in Form eines Feststoffs, in halbfester Form oder in Form einer Flüssigkeit, durch Zugeben eines pharmazeutisch annehmbaren anorganischen oder organischen Trägers formuliert werden.
  • Beispiele für die oralen Arzneimittelzubereitungen umfassen Tabletten, Pillen, Granulate, Weich- und Hartkapseln, Pulver, Körner, Triturate, Emulsionen, Sirupe, Pellets und Elixiere. Beispiele für die parenteralen Arzneimittelzubereitungen umfassen Injektionen, Tropfen, Infusionen, Salben, Lotionen, Tonica, Sprays, Suspensionen, Öle, Emulsionen, Suppositorien und Augentropfen.
  • Die erfindungsgemäßen Wirkstoffe können zu verschiedenen Arzneimittelzubereitungen nach einer auf diesem Gebiet an sich bekannten Methode formuliert werden. In diesen Arzneimittelzubereitungen können geeigneterweise oberflächenaktive Mittel, Arzneimittelträger, Farbstoffe, Geruchskorrigenzien, Konservierungsmittel, Stabilisatoren, Puffer, Suspensionsstabilisatoren, isotonische Mittel und dergleichen, wie erforderlich, verwendet werden.
  • Die Dosis der cyclischen Amidverbindung (1) oder des Salzes davon variiert in Abhängigkeit von der Art der zu behandelnden oder vorzubeugenden Erkrankung, der Verabreichungsmethode, dem Alter, Geschlecht und Gewicht des eine Verabreichung erhaltenden Patienten, der Behandlungszeit und dergleichen. Die Verbindung kann jedoch in einer Dosis von 0,01 bis 1000 mg/kg Gewicht/Tag verabreicht werden. Die Verbindung kann einmal oder in verschiedenen Portionen, zum Beispiel 2 bis 6 Portionen pro Tag, verabreicht werden.
  • BEISPIELE
  • Die vorliegende Erfindung wird nachstehend detaillierter durch die folgenden Beispiele beschrieben. Die vorliegende Erfindung ist jedoch keinesfalls auf diese Beispiele beschränkt.
  • Bezugsbeispiel 1:
  • Herstellung von 1,3-Bis(1-piperazinyl)propantetrahydrochlorid(1):
    Figure 00090001
  • 1,3-Dibrompropan (1,0 ml; 9,9 mmol) und Kaliumcarbonat (2,0 g; 15 mmol) wurden zu einer Lösung von 1-Formylpiperazin (2,5 g; 22 mmol) in Dimethylformamid (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 20 Stunden lang in einem bei 60°C eingestellten Bad gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Salzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 2,13 g (Ausbeute: 81%) von 1,3-Bis(4-formyl-1-piperazinyl)propan als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Zu einer Lösung von 1,3-Bis(4-formyl-1-piperazinyl)propan (950 mg; 3,5 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Methanol (18 ml) wurde konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (6,0 ml; 72 mmol) zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden in ei nem auf 65°C gehaltenen Bad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und die resultierenden rohen Kristalle wurden mit Ethanol und Diethylether gewaschen, wobei 960 mg (Ausbeute: 76%) der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten wurde [Schmelzpunkt: 260°C (Zersetzung)].
    • (1) GB 840358 , 1957.
  • Bezugsbeispiel 2:
  • Herstellung von 1,4-Bis(1-piperazinyl)benzol:
    Figure 00100001
  • 1-Benzylpiperazin (2,8 ml; 16 mmol) und Kaliumcarbonat (2,3 g; 17 mmol) wurden zu einer Lösung von 1-Chlor-4-nitrobenzol (2,0 g; 13 mmol) in Dimethylformamid (0,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde 7 Stunden in einem auf 100°C eingestellten Bad gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 2,9 g (Ausbeute: 76%) 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-nitrobenzol als farbloses Öl erhalten wurden.
  • 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-nitrobenzol (2,6 g; 8,9 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, und Zinkpulver (3,2 g; 48 mmol) wurden zu einer Lösung von Calciumchlorid (665 mg; 6,0 mmol) in Wasser-Ethanol-Essigsäure (12 ml-55 ml-1,2 ml) zugegeben, und die Mischung wurde unter Rückfluss 15 Minuten in einem auf 110°C gehaltenen Bad gerührt. Unlösliche Substanzen wurden aus der Reaktionsmischung durch Saugfiltration über Celite entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zum resultierenden eingedampften Rückstand zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Benzol-n-Hexan umkristallisiert, um 2,3 g (Ausbeute: 96%) von 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-anilin als blass-braune Nadeln zu erhalten (Schmelzpunkt: 137-138°C).
  • Bis(2-chloretyl)aminhydrochlorid (534 mg; 3,0 mmol) und Natriumiodid (3,0 g; 20 mmol) wurden zu einer Lösung von 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-anilin (1,1 g; 4,1 mmol), syntheti siert nach dem vorstehenden Verfahren, in Methanol (20 ml) gegeben und die Mischung wurde 13 Stunden lang in einem auf 70°C eingestellten Bad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und eine 5%ige wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zum resultierenden eingedampften Rückstand zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 775 mg von Verunreinigungen enthaltendem 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-(1-piperazinyl)-benzol als Öl erhalten wurden. Triethylamin (0,3 ml; 2,2 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (450 mg; 2,1 mmol) wurden zu einer Lösung dieses Öls (775 mg) in Methylenchlorid (5 ml) unter Eiskühlen zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei rohe Kristalle (738 mg; Ausbeute: 42%) von 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-(4-tert-butoxycarbonyl)-1-piperazinyl)-benzol erhalten wurden. Die rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Diethylether-n-Hexan umkristallisiert und farblose Flocken (Schmelzpunkt: 132-133°C) erhalten.
  • 10% Palladium-an-Kohle (104 mg) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,60 ml; 7,2 mmol) wurden zu einer Lösung von 4-(4-Benzyl-1-piperazinyl)-1-(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-benzol (354 mg; 0,81 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Methanol (10 mmol) gegeben. Nach Rühren der Mischung während 12 Stunden in einem auf 55°C eingestelltem Bad unter Wasserstoff wurde der Katalysator aus der Reaktionsmischung mittels Filtration entfernt. Nach Eindampfen des Filtrats unter vermindertem Druck wurde zweimal der Vorgang der Zugabe von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck durchgeführt. Der resultierende eingedampfte Rückstand wurde in Wasser (5 ml) gelöst, und Kaliumcarbonat (400 mg; 2,9 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (1,0 g; 4,6 mmol) wurde zu dieser Lösung unter Eiskühlen zugegeben. Nach Rühren der Mischung während 30 Minuten wurde die Reaktionsmischung mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 1,4-Bis(4-tert-butoxycarbonyl-1-piperazinyl)-benzol (59 mg; Ausbeute: 16%) als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Trifluoressigsäure (1 ml) wurde zu einer Lösung von 1,4-Bis(4-tert-butoxycarbonyl)-1-piperazinyl)-benzol (59 mg; 0,13 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Methylenchlorid (1 ml) unter Eiskühlen zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde dann unter vermindertem Druck eingedampft, und der resultierende eingedampfte Rückstand (81 mg) wurde in Methanol-Chloroform (1:2) gelöst. Die Lösung wurde auf eine mit Aluminiumoxid (3 g) beschickte Säule aufgetragen, und die Säule wurde mit Methanol-Chloroform (1:2) eluiert. Das Eluat wurde unter vermindertem Druck eingedampft, wobei 31 mg (Ausbeute: 88%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurde.
  • Bezugsbeispiel 3:
  • Herstellung von Methyl-2,2-bis[(4-piperidinyl)-methyl]acetat-dihydrochlorid:
    Figure 00120001
  • Eine 50%ige Dispersion von Natriumhydrid in Mineralöl (6,6 g; 140 mmol) wurde zu einer Lösung von Di-tert-butylmalonat (10 g; 46 mmol) in Dimethylformamid (100 ml) unter Eiskühlen zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. (4-Chlormethyl)pyridin (11,6 g; 90 mmol) wurde dann zu dieser Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten in einem auf 70°C gehaltenen Bad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde in Eiswasser gegossen und mit Diethylether extrahiert. Die organische Schicht wurde mit Wasser und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei rohe Kristalle (17,1 g) von Di-tert-butyl-2,2-bis[(4-pyridyl)methyl]-malonat erhalten wurden.
  • Die rohen Kristalle (17,1 g) von Di-tert-butyl-2,2-bis[(pyridyl)methyl]-malonat, synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, wurden in Trifluoressigsäure (90 ml) gelöst, und die Lösung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der resultierende eingedampfte Rückstand wurde 20 Minuten in einem bei 200°C gehaltenen Bad erhitzt und dann in Methanol (170 ml) gelöst. 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (100 ml; 400 mmol) wurde zur Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der resultierende eingedampfte Rückstand wurde durch Zugabe von wässrigem 2,5N Natriumhydroxid basisch gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 6,0 g (Ausbeute: 51%) von Methyl-2,2-bis[(4-pyridyl)methyl]-acetat als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Platinoxid (1,2 g) wurde zu einer Lösung von Methyl-2,2-bis[(4-pyridyl)-methyl]-acetat (1,8 g; 7,1 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Essigsäure (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden lang in einem bei 70°C gehaltenen Bad unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde aus der Reaktionsmischung mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter reduziertem Druck eingedampft. Der resultierende eingedampfte Rückstand wurde in Methanol (20 ml) gelöst. Triethylamin (10 ml; 72 mmol) und Di-tert-butyldicarbonat (8,4 g; 39 mmol) wurden zu dieser Lösung zugegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der resultierende eingedampfte Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Die Lösung wurde nacheinander mit 3N Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 3,1 g (Ausbeute: 95%) von Methyl-2,2-bis[(1-tert-buoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-acetat als farbloses Öl erhalten wurden.
  • 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (1,0 ml; 4,0 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-2,2-bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-acetat (210 mg; 0,45 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Ethylacetat (0,5 ml) gegeben und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Der eingedampfte Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und mittels Filtration gewonnen, und 116 mg (Ausbeute: 76%) der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten (Schmelzpunkt: 269-271°C).
  • Bezugsbeispiel 4:
  • Herstellung von 1,3-Bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-2-(dimethylamino)-propan:
    Figure 00140001
  • Wässriges 5N Natriumhydroxid (5 ml; 25 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-2,2-bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-acetat (906 mg; 1,9 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 3 beschriebenen Verfahren, in Methanol (5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang in einem bei 100°C gehaltenen Bad gerührt.
  • Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 6N Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 861 mg (Ausbeute: 98%) von 2,2-Bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-essigsäure als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Triethylamin (0,39 ml; 2,8 mmol), Diphenylphosphorylazid (0,61 ml; 2,8 mmol) und Benzylalkohol (0,39 ml; 3,8 mmol) wurden zu einer Lösung von 2,2-Bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-essigsäure (850 mg; 1,9 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Toluol (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 12 Stunden lang in einem bei 100°C gehaltenen Bad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der resultierende eingedampfte Rückstand wurde in Ethylacetat gelöst. Diese Lösung wurde nacheinander mit einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 639 mg (Ausbeute: 61%) von 2-Benzyloxycarbonylamino-1,3-bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-propan als farbloses Öl erhalten wurden.
  • 10% Palladium-an-Kohle (125 mg) wurden zu einer Lösung von 2-Benzyloxycarbonylamino-1,3-bis[(1-tert-butoxyycarbonyl-4-piperidinyl)-propan (639 mg; 1,1 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Ethanol (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 3 Stunden lang in einem bei 50°C gehaltenen Bad unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde aus der Reaktionsmischung mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 403 mg (Ausbeute: 83%) von 2-Amino-1,3-bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-propan als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Eine 37%ige wässrige Lösung von Formaldehyd (0,75 ml; 10 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (194 mg; 3,0 mmol) wurde zu einer Lösung von 2-Amino-1,3-bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-propan (373 mg; 0,88 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Acetonitril (15 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Dann wurde zur Lösung Essigsäure zugegeben, um den pH auf circa 5 einzustellen, und die Mischung wurde weitere 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugeben von wässrigem 2,5N Natriumhydroxid auf pH circa 10 eingestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 388 mg (Ausbeute: 98%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Bezugsbeispiel 5:
  • Herstellung von 1,3-Bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-propan:
    Figure 00150001
  • Unter Eiskühlen wurde Calciumchlorid (968 mg; 8,8 mmol) und Natriumborhydrid (668 mg; 17 mmol) zu einer Lösung von Methyl-2,2-bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-acetat (1,0 g; 2,1 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 3 beschriebenen Verfahren, in Tetrahydrofuran-Ethanol (9 ml-14 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und der resultierende eingedampfte Rückstand wurde in Chloroform gelöst.
  • Die Lösung wurde nacheinander mit 3N Chlorwasserstoffsäure, einer gesättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 900 mg (Ausbeute: 96%) von 2,2-Bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-ethylalkohol als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Nach Zugabe von Pyridin (0,090 ml; 1,1 mmol), Kohlenstofftetrabromid (716 mg; 2,2 mmol) und Triphenylphosphin (567 mg; 2,2 mmol) zu einer Lösung von 2,2-Bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-ethylalkohol (476 mg; 1,1 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Diethylether (5 ml) unter Eiskühlen wurde das Eisbad entfernt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde filtriert, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 465 mg (Ausbeute: 86%) von 1,3-Bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-2-(brommethyl)-propan als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Dimethylaminhydrochlorid (638 mg; 7,8 mmol), Kaliumcarbonat (1,2 g; 8,7 mmol) und Kaliumiodid (144 mg; 0,87 mmol) wurden zu einer Lösung von 1,3-Bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-2-(brommethyl)-propan (437 mg; 0,87 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Dimethylformamid (10 ml) gegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang in einem bei 60°C gehaltenen Bad gerührt. Eine 0,1N wässrige Lösung von Natriumhydroxid wurde zur Reaktionsmischung zugegeben, um eine Extraktion mit Diethylether durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 243 mg (Ausbeute: 60%) der Titelverbindung als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Bezugsbeispiel 6:
  • Herstellung von N,N-Bis[(4-piperidinyl)methyl]methylamin-trihydrochlorid:
    Figure 00160001
  • Natriumcyanoborhydrid (440 mg; 7,0 mmol) wurde zu einer Lösung von [(1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-methyl]-amin (1,5 g; 7,0 mmol) in Methanol (30 ml) unter Eiskühlen zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Eine Lösung von 1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperidincarbaldehyd (1,4 g; 9,1 mmol) in Methanol (5 ml) und Essigsäure (0,40; 7,0 mmol) wurde zu der resultierenden Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 4 Stunden lang gerührt. Nach Entfernung des Eisbads wurde die Mischung bei Raumtemperatur 48 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und der resultierende eingedampfte Rückstand wurde zu einer ge sättigten wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat gegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 1,83 g (Ausbeute: 63%) von N,N-Bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-amin als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Eine 37%ige wässrige Lösung von Formaldeyhd (5 ml; 67 mmol) und Natriumcyanobotydrid (314 mg; 5,0 mmol) wurden zu einer Lösung von N,N-Bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-amin (1,0 g; 2,4 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Acetonitril (20 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt. Zur Lösung wurde dann Essigsäure zugegeben, um den pH-Wert auf circa 5 einzustellen, und die Mischung wurde weitere 48 Stunden lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von wässrigem 2,5N Natriumhydroxid auf einen pH-Wert von circa 10 gebracht und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 989 mg (Ausbeute: 95%) von N,N-Bis{(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-methylamin als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Nach Zugabe von 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (5 ml; 20 mmol) zu einer Lösung von N,N-Bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]-methylamin (640 mg; 1,5 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Methylenchlorid (3 ml) unter Eiskühlen, wurde das Eisbad entfernt und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 1 Stunde lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und die resultierenden rohen Kristalle wurden aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 412 mg (Ausbeute: 82%) der Titelverbindung als farblose Nadeln erhalten wurden (Schmelzpunkt: 280°C oder höher).
  • Bezugsbeispiel 7:
  • Herstellung von N,N'-Bis(4-piperidinyl)-N,N'-dimethylethylendiamin-tetrahydrochlorid:
    Figure 00170001
  • Nach Zugabe von 1-Benzyl-4-piperidon (5,00 g; 26 mmol) und Natriumcyanoborhydrid (1,25 g; 20 mmol) zu einer Lösung von N,N'-Dimethylethylendiamin (785 mg; 8,9 mmol) in Methanol (20 ml) unter Eiskühlen, wurde das Eisbad entfernt, und Essigsäure (2,5 ml; 44 mmol) wurde zur Lösung zugegeben, und die Mischung wurde 15 Minuten lang gerührt. Kaliumcarbonat (3 g; 22 mmol) und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 955 mg (Ausbeute: 25%) von N,N'-Bis(1-benzyl-4-piperidinyl)-N,N'-dimethylethylendiamin als farbloses Öl erhalten wurden.
  • 10% Palladium-an-Kohle (125 mg) und konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (1,2 ml; 14 mmol) wurden zu einer Lösung von N,N'-Bis(1-benzyl-4-piperidinyl)-N,N'-dimethylethylendiamin (757 mg; 1,7 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Wasser-Methanol (4 ml-8 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 6 Stunden lang bei einem auf 55°C gehaltenen Bad unter Wasserstoff gerührt. Der Katalysator wurde aus der Reaktionsmischung mittels Filtration entfernt, und das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Die resultierenden rohen Kristalle wurden mit Ethanol gewaschen, wobei 497 mg (Ausbeute: 71%) der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten wurden [Schmelzpunkt: 275°C (Zersetzung)].
  • Bezugsbeispiel 8:
  • Herstellung von 1,4-Bis[(4-piperidinyl)methyl]-piperazintetrahydrochlorid:
    Figure 00180001
  • Nach Zugabe einer Lösung von Methansulfonylchlorid (0,17 ml; 2,2 mmol) in Methylenchlorid (1 ml) zu einer Lösung von (1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperazinyl)-methylalkohol (400 mg; 1,9 mmol) und N,N-Diisopropylethylamin (0,45 ml; 2,6 mmol) unter Eiskühlen, wurde die Mischung 2 Stunden lang gerührt. Das Eisbad wurde entfernt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 5 Stunden lang gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, um eine Extraktion mit Ethylacetat durchzuführen. Die organische Schicht wurde nacheinander mit 0,1N Chlorwasserstoffsäure, einer wässrigen Lösung von Natriumhydrogencarbonat und gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasser freiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft, wobei rohe Kristalle (645 mg) von (1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperazinyl)-methylmethansulfonat erhalten wurden.
  • Piperazin (86 mg; 1,0 mmol), Kaliumcarbonat (415 mg; 3,0 mmol) und Kaliumiodid (366 mg; 2,2 mmol) wurden zu einer Lösung der rohen Kristalle von (1-tert-Butoxycarbonyl-4-piperazinyl)-methylmethansulfonat (645 mg; etwa 2,2 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Dimethylformamid (7 ml) gegeben, und die Mischung wurde 2 Stunden lang in einem bei 80°C gehaltenen Bad gerührt. Zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 205 mg (Ausbeute: 41%) von 1,4-Bis[(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)methyl]piperazin als farbloses Öl erhalten wurden.
  • 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat ((4 ml; 16 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,4-Bis[(1-tert-butoxycarbonyl)-4-piperidinyl)methyl]-piperazin (195 mg; 0,40 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Methylenchlorid (2 ml) unter Eiskühlen zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang gerührt. Das Eisbad wurde entfernt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 12 Stunden lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft, und die resultierenden rohen Kristalle wurden aus Methylenchlorid-Methanol-Diethylether umkristallisiert, wobei 154 mg (Ausbeute: 84%) der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten wurden (Schmelzpunkt: 280°C oder höher).
  • Beispiel 1:
  • Herstellung von 1,2-Bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-ethandihydrochlorid:
    Figure 00190001
  • Nach Zugabe von Oxalylchlorid (0,055 ml; 0,63 mmol) zu einer Lösung von (E,E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (116 mg; 0,44 mmol) in Dimethylformamid- Methylenchlorid (0,1 ml-5 ml) unter Eiskühlen wurde das Eisbad entfernt, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und rohe Kristalle von (E,E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoylchlorid erhalten.
  • N,N-Diisopropylethylamin (0,12 ml; 0,69 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,2-Bis(1-piperazinyl)-ethan-tetrahydrochlorid (69 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach dem gleichen Verfahren wie in Bezugsbeispiel 1, in Methylenchlorid (3 ml) unter Eiskühlen zugegeben. Eine Lösung von (E,E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoylchlorid, synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Methylenchlorid (3 ml) wurde ferner tropfenweise zu dieser Lösung unter Eiskühlen zugegeben. Nach Vervollständigung der Zugabe wurde die Mischung 1 Stunde lang gerührt. Eine 5%ige wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zur Reaktionsmischung zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 133 mg (Ausbeute: 99%) von 1,2-Bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-ethan als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,050 ml; 0,60 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,2-Bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-ethan (128 mg; 0,19 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Ethanol (6 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs der Zugabe von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als blass-gelbes kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 265-267°C.
    1H-NMR (Daten der freien Base der Titelverbindung) (DMSO-d6, 120°C) δ:
    2,80-2,90 (m, 12H), 3,54 (dd, J = 5,0, 5,0 Hz, 8H), 3,72 (s, 6H), 3,82 (s, 12H), 6,62 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 6,80 (s, 4H), 6,81 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 15,4, 10,7 Hz, 2H), 7,19 (dd, J = 14,7, 10,3 Hz, 2H).
  • Beispiel 2:
  • Herstellung von 1,2-Bis[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-ethandihydrochlorid:
    Figure 00210001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde 1,2-Bis[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzoyl]-1-piperazinyl]-ethan (84 mg; Ausbeute: 71%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-benzoesäure (97 mg; 0,34 mmol) und 1,2-Bis(1-piperazinyl)-ethantetrahydrochlorid (55 mg; 0,16 mmol), synthetisiert nach dem gleichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,028 ml; 0,34 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,2-Bis[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-ethan (84 mg; 0,11 mmol) in Ethanol (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang der Zugabe von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt. Die resultierenden rohen Kristalle wurden in Methanol suspendiert und mittels Filtration gewonnen und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 282-285°C.
    1H-NMR (Daten der freien Base der Titelverbindung) (DMSO-d6, 120°C) δ:
    2,40-2,70 (m, 1H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,70-3,90 (m, 4H), 3,74 (s, 6H), 3,90 (s, 12H), 6,77 (s, 4H), 7,47 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,59 (d, J = 8,3 Hz, 4H).
  • Beispiel 3:
  • Herstellung von 1,3-Bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethoxyyphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-propandihydrochlorid:
    Figure 00210002
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde 1,3-Bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-propan (135 mg; Ausbeute: 86%) als blass gelbes Öl aus (E,E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (130 mg; 0,49 mmol) und 1,3-Bis(1-piperazinyl)-propan-tetrahydrochlorid (80 mg; 0,22 mmol), synthetisiert nach dem in Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,040 ml; 0,48 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-propan (130 mg; 0,19 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs der Zugabe von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als blass-gelbes kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 263-265°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    2,15-2,30 (m, 2H), 2,80-3,30 (m, 16H), 3,73 (s, 6H), 3,82 (s, 12H), 3,85-4,00 (m, 4H), 6,65 (d, J = 14,7 Hz, 2H), 6,81 (s, 4H), 6,87 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 6,97 (dd, J = 15,4, 9,7 Hz, 2H), 7,27 (dd, J = 14,7, 9,7 Hz, 2H).
  • Beispiel 4:
  • Herstellung von 1,3-Bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-propandihydrochlorid:
    Figure 00220001
  • Gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde 1,3-Bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butyl-2-methoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-propan (52 mg; Ausbeute: 75%) als blass-gelbes Öl aus (E,E)-5-(4-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (57 mg; 0,22 mmol) und 1,3-Bis(1-piperazinyl)-propantetrahydrochlorid (35 mg; 0,10 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,025 ml; 0,30 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-Butyl-2-methoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-propan (49 mg; 0,070 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (5 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (Daten der freien Base der Titelverbindung) (DMSO-d6, 120°C) δ:
    1,30 (s, 18H), 1,58-1,67 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 12H), 3,49-3,59 (m, 8H), 3,85 (s, 6H), 6,57 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 6,90-7,01 (m, 6H), 7,04 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,20 (dd, J = 14,6, 10,0 Hz, 2H), 7,40 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
  • Beispiel 5:
  • Herstellung von 1,3-Bis[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzoyl]-1-piperazinyl]-propandihydrochlorid:
    Figure 00230001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde 1,3-Bis[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-piperazinyl]-propan (43 mg; Ausbeute: 57%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-benzoesäure (64 mg; 0,21 mmol) und 1,3-Bis(1-piperazinyl)-propantetrahydrochlorid (35 mg; 0,10 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,015 ml, 0,18 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-propan (43 mg; 0,050 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs der Zugabe von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 262-265°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    2,05-2,20 (m, 2H), 2,60-3,40 (m, 12H), 3,75 (s, 6H), 3,72-3,84 (m, 8H), 3,87 (s, 12H), 6,92 (s, 4H), 7,49 (d, J = 8,0 Hz, 2H), 7,71 (d, J = 8,0 Hz, 2H).
  • Beispiel 6:
  • Herstellung von 1,3-Bis[4-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-1-piperazinyl]-propandihydrochlorid:
    Figure 00240001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde 1,3-Bis[4-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynol]-1-piperazinyl]-propan (114 mg; Ausbeute: 81%) als blassgelbes Öl aus (E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynsäure (110 mg; 0,42 mmol) und 1,3-Bis(1-piperazinyl)-propantetrahydrochlorid (72 mg; 0,2 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,060 ml; 0,72 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[4-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-1-piperazinyl]-propan (114 mg; 0,15 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als blass-gelbes kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 235-237°C.
    1H-NMR (DMDO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    2,11-2,23 (m, 2H), 2,70-3,25 (m, 12H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 3,82-4,01 (m, 8H), 6,77 (s, 4H), 6,80 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,01 (d, J = 15,3 Hz, 2H).
  • Beispiel 7:
  • Herstellung von 1,3-Bis[4-[3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-propynoyl]-1-piperazinyl]-propan:
    Figure 00240002
  • 1,3-Bis(1-piperazinyl)-propantetrahydrochlorid (57 mg; 0,16 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren), und N,N-Diisopropylethylamin (0,28 ml; 1,6 mmol) wurde zu einer Lösung von 3-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-propynsäure (80 mg; 0,34 mmol) in Tetrahydrofuran (3 ml) zugegeben. Diethylphosphorcyanidat (0,055 ml; 0,37 mmol) wurde allmählich zu der Mischung unter Eiskühlen zugegeben. Das Eisbad wurde entfernt, und die Mischung wurde 1 Stunde lang bei Raumtemperatur gerührt und zur Reaktionsmischung wurde Wasser zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt und rohe Kristalle erhalten. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Aceton-Diethylether umkristallisiert und 75 mg (Ausbeute: 72%) der Titelverbindung als farblose Nadeln erhalten.
    Schmelzpunkt: 214-215°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) δ:
    1,66 (tt, J = 7,1, 7,1 Hz, 2H), 2,40-2,53 (m, 4H), 3,50-3,88 (m, 16H), 3,77 (s, 6H), 3,82 (s, 12H), 6,84 (s, 4H).
  • Beispiel 8:
  • Herstellung von 1,3-Bis[4-[5-nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-propandihydrochlorid:
    Figure 00250001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,3-Bis[4-[5-nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-propan (234 mg; Ausbeute: 69%) als blass-gelbes Öl aus 5-Nitro-2-(3,4,5-trimethoxqyphenyl)-benzoesäure (280 mg; 0,84 mmol) und 1,3-Bis(1-piperazinyl)-propantetrahydrochlorid (143 mg; 0,40 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,090 ml; 1,1 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[4-[5-nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzoyl]-1-piperazinyl]-propan (230 mg; 0,27 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,80-1,95 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 4H), 2,60-3,50 (m, 16H), 3,74 (s, 6H), 3,81 (s, 12H), 6,75 (s, 4H), 7,77 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,19 (d, J = 2,4 Hz, 2H), 8,28 (dd, J = 8,5, 2,4 Hz, 2H).
  • Beispiel 9:
  • Herstellung von 1,3-Bis[4-[5-amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-propandihydrochlorid:
    Figure 00260001
  • 10% Palladium-an-Kohle (50 mg) wurden zu einer Lösung von 1,3-Bis[4-[5-nitro-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-propandihydrochlorid (91 mg; 0,10 mmol), synthetisiert nach dem im Beispiel 8 beschriebenen Verfahren, in Essigsäure-Methanol (1 ml-1 ml) gegeben. Nach Rühren der Mischung bei Raumtemperatur während 3 Stunden unter Wasserstoff wurde der Katalysator aus der Reaktionsmischung mittels Filtration entfernt. Das Filtrat wurde unter vermindertem Druck eingedampft und eine gesättigte wässrige Lösung von Natriumhydrogencarbonat wurde zum resultierenden eingedampften Rückstand zugegeben, um eine Extraktion mit Chloroform durchzuführen. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 29 mg (Ausbeute: 37%) von 1,3-Bis[4-[5-amimop-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-propan als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,020 l; 0,24 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[4-[5-amino-2-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-propan (29 mg; 0,030 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methylenchlorid-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als blass-gelbes kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 230°C (Zersetzung).
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,90-2,15 (m, 2H), 2,60-3,01 (m, 4H), 3,20-4,50 (m, 16H), 3,73 (s, 6H), 3,78 (s, 12H), 6,60 (s, 4H), 6,72 (br s, 2H), 6,86 (br d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,23 (br d, J = 8,2 Hz, 2H).
  • Beispiel 10:
  • Herstellung von 1,3-Bis[4-[(E,E)-5-(4-trifluormethylphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-propandihydrochlorid:
    Figure 00270001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,3-Bis[4-[(E,E)-5-(4-trifluormethylphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-propan (111 mg; Ausbeute: 84%) als farbloses amorphes Pulver aus (E,E)-5-(4-Trifluormethylphenyl)-2,4-pentadiensäure (107 mg; 0,44 mmol) und 1,3-Bis(1-piperazinyl)-propantetrahydrochlorid (72 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,040 ml; 0,48 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[4-[(E,E)-5-(4-trifluormethylphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-propan (111 mg; 0,16 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Ethanol-Diethylether unikristallisiert und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 241°C (Zersetzung).
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    2,20 (t, J = 7,3 Hz, 2H), 2,55-3,65 (m, 12H), 3,75-4,20 (m, 8H), 6,76 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 7,03 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,15 (dd, J = 15,6, 10,4 Hz, 2H), 7,30 (dd, J = 14,6, 10,4 Hz, 2H), 7,65-7,73 (m, 8H).
  • Beispiel 11:
  • Herstellung von 1,4-Bis[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzoyl]-1-piperazinyl]-butandimethansulfonat:
    Figure 00280001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,4-Bis[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-butan (110 mg; Ausbeute: 84%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-benzoesäure (103 mg; 0,36 mmol) und 1,4-Bis(1-piperazinylbutantetrahydrochlorid (63 mg; 0,17 mmol), synthetisiert nach dem gleichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1, erhalten.
  • Eine 0,1 M wässrige Lösung von Methansulfonsäure (3,0 ml; 0,30 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,4-Bis[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-butan (110 mg; 0,14 mmol) in Ethanol (15 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach dreimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (15 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als farblose Prismen erhalten.
    Schmelzpunkt: 166-169°C (Zersetzung).
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,70-1,80 (m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,90-3,20 (m, 16H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 3,70-3,90 (m, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,72 (d, J = 8,3 Hz, 4H).
  • Beispiel 12:
  • Herstellung von 1,8-Bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butylphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-octandihydrochlorid:
    Figure 00280002
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,8-Bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butylphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-octan (105 mg; Ausbeute: 72%) als farbloses Öl aus (E,E)-5-(4-tert-butylphenyl)-2,4-pentadiensäure (101 mg; 0,40 mmol) und 1,8-Bis(1-piperazinyl)-octantetrahydrochlorid (86 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach einem zu dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,050 ml; 0,60 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,8-Bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butylphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-octan (105 mg; 0,14 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 288-290°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,27 (s, 18H), 1,28-1,32 (m, 8H), 1,43-1,46 (m, 4H), 2,30-2,34 (m, 4H), 2,38 (dd, J = 5,1, 5,1 Hz, 8H), 3,54 (dd, J = 5,1, 5,1 Hz, 8H), 6,60 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 6,86 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,95 (dd, J = 15,6, 10,2 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 14,6, 10,2 Hz, 2H), 7,36 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,41 (d, J = 8,5 Hz, 4H).
  • Beispiel 13:
  • Herstellung von 1,8-Bis[4-[(E,E)-5-(2-methylthio-3-pyridyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-octandihydrochlorid:
    Figure 00290001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde ein blass-gelbes Öl, das 1,8-Bis[4-[(E,E)-5-(2-methylthio-3-pyridyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-octan enthält, aus (E,E)-4-(2-Methylthio-3-pyridyl)-2,4-pentadiensäure (114 mg; 0,44 mmol) und 1,8-Bis(1-piperazinyl)-octantetrahydrochlorid (86 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach einem zu dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,085 ml; 1,0 mmol) wurde zu einer Lösung dieses blass-gelben Öls in Ethanol (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter ver mindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zu dem Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Ethanol-Diethylether umkristallisiert und 71 mg (Ausbeute: 47%) der Titelverbindung als blass-gelbes kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 190°C (Zersetzung).
    1H-NMR (Daten der freien Base der Titelverbindung) (CDCl3) δ:
    1,20-1,40 (m, 8H), 1,40-1,60 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 8H), 2,59 (s, 6H), 3,50-3,80 (m, 8H), 6,48 (d, J = 14,9 Hz, 2H), 6,83 (dd, J = 15,3, 10,0 Hz, 2H), 7,00 (dd, J = 7,6, 4,8 Hz, 2H), 7,08 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,47 (dd, J = 14,9, 10,0 Hz, 2H), 7,64 (dd, J = 7,6, 1,7 Hz, 2H), 8,37 (dd, J = 4,8, 1,7 Hz, 2H).
  • Beispiel 14:
  • Herstellung von 1,4-Bis[[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]methyl]-cyclohexandihydrochlorid:
    Figure 00300001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurden rohe Kristalle (118 mg) von 1,4-Bis[[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]methyl]-cyclohexan aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-benzoesäure (122 mg; 0,44 mmol) und 1,4-Bis[(1-piperazinyl)methyl]-cyclohexantetrahydrochlorid (85 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach einem zu dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren, erhalten. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,050 ml; 0,60 mmol) wurde zu einer Lösung der rohen Kristalle von 1,4-Bis[[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphanyl)-benzoyl]-1-piperazinyl]-methyl]-cyclohexan (118 mg; 0,14 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Chloroform-Methanol-Diethylether umkristallisiert und 105 mg (Ausbeute: 58%) der Titelverbindung als blass-gelbes kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 280°C oder höher.
    1H-NMR (Daten der freien Base der Titelverbindung) (CDCl3) δ:
    0,80-0,90 (m, 4H), 1,85-2,05 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,16 (d, J = 7,0 Hz, 4H), 2,25-2,60 (m, 8H), 3,40-3,80 (m, 8H), 3,89 (s, 6H), 3,93 (s, 12H), 6,77 (s, 4H), 7,47 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,58 (d, J = 8,2 Hz, 4H).
  • Beispiel 15:
  • Herstellung von 1,4-Bis[[4-[(E,E)-5-(4-chlorphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]-methyl]-cyclohexandihydrochlorid:
    Figure 00310001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurden rohe Kristalle (72 mg) von 1,4-Bis[[4-[(E,E)-5-(4-chlorphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]methyl]-cyclohexan aus (E,E)-5-(4-Chlorphenyl)-2,4-pentadiensäure (92 mg; 0,44 mmol) und 1,4-Bis[(1-piperazinyl)methyl]-cyclohexantetrahydrochlorid (85 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach einem zu dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,030 ml; 0,36 mmol (wurde zu einer Lösung der rohen Kristalle (72 mg; 0,090 mmol) von 1,4-Bis[[4-[(E,E)-5-(4-chlorphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]methyl]-cyclohexan in Ethanol (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert und 66 mg (Ausbeute: 50%) der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 284°C (Zersetzung.
    1H-NMR (Daten der freien Base der Titelverbindung) (CDCl3) δ:
    0,80-1,00 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,15 (d, J = 7,3 Hz, 4H), 2,30-2,51 (m, 8H), 3,50-3,80 (m, 8H), 6,46 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 6,79 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,87 (d, J = 15,6, 10,0 Hz, 2H), 7,29-7,39 (m, 8H), 7,42 (dd, J = 14,6, 10,0 Hz, 2H).
  • Beispiel 16:
  • Herstellung von 1,4-Bis[[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]methyl]-benzoldihydrochlorid:
    Figure 00320001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,4-Bis[[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]methyl]-benzol (157 mg; Ausbeute: 96%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-benzoesäure (122 mg; 0,44 mmol) und 1,4-Bis[(1-piperazinyl)methyl]-benzoltetrahydrochlorid (84 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach einem zu dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,065 ml; 0,78 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,4-Bis[[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]methyl]-benzol (157 mg; 0,19 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Chloroform-Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 264°C (Zersetzung).
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    2,65-3,10 (m, 8H), 3,75 (s, 6H), 3,82-3,86 (m, 8H), 3,86 (s, 12H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,91 (s, 4H), 7,46 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,63 (s, 4H), 7,69 (d, J = 8,2 Hz, 4H).
  • Beispiel 17:
  • Herstellung von 1,4-Bis[[4-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynyl]-1-piperazinyl]methyl]-benzoldihydrochlorid:
    Figure 00320002
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,4-Bis[[4-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-1-piperazinyl]methyl]benzol (127 mg; Ausbeute: 83%) als blass-gelbes Öl aus (E)-5-(3,4,5-Trimethopxyphenyl)-2-penten-4-ynsäure (115 mg; 0,44 mmol) und 1,4-Bis[(1-piperazinyl)methyl]-benzoltetrahydrochlorid (84 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach einem zu dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,055 ml; 0,66 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,4-Bis[[4-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-1-piperazinyl]methyl]-benzol (127 mg; 0,16 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methylenchlorid-Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als blass-gelbes kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 268°C (Zersetzung).
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,70-3,40 (m, 12H), 3,65-3,90 (m, 4H), 3,74 (s, 6H), 3,79 (s, 12H), 4,00-4,25 (m, 4H), 6,77 (s, 4H), 6,78 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 6,98 (d, J = 15,3 Hz, 2H), 7,58 (s, 4H).
  • Beispiel 18:
  • Herstellung von 1,4-Bis[[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethylphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]methyl]-benzoldihydrochlorid:
    Figure 00330001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,4-Bis[[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethylphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]methyl]-benzol (100 mg) als farbloses kristallines Pulver aus (E,E)-5-(3,4,5-Trimethylphenyl)-2,4-pentadiensäure (95 mg; 0,44 mmol) und 1,4-Bis[(1-piperazinyl)methyl]-benzoltetrahydrochlorid (84 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach einem zu dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,050 ml; 0,60 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,4-Bis[[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethylphenyl)-2,4-pentadienoyl]-1-piperazinyl]methyl]-benzol (100 mg; 0,14 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert, und 69 mg (Ausbeute: 47%) der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 278°C (Zersetzung).
    1H-NMR (Daten der freien Base der Titelverbindung) (CMDO-d6, 120°C) δ:
    2,13 (s, 6H), 2,24 (s, 12H), 2,38-2,44 (m, 8H), 3,51 (s, 4H), 3,52-3,60 (m, 8H), 6,58 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 6,78 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,91 (dd, J = 15,6, 10,7 Hz, 2H), 7,10 (s, 4H), 7,19 (dd, J = 14,6, 10,7 Hz, 2H), 7,26 (s, 4H).
  • Beispiel 19:
  • Herstellung von 2,6-Bis[[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]methyl]-pyridindihydrochlorid:
    Figure 00340001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 2,6-Bis[[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]methyl]-pyridin (157 mg; Ausbeute: 96%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoesäure (126 mg; 0,44 mmol) und 2,6-Bis[(1-piperazinyl)methyl]-pyridintetrahydrochlorid (84 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach einem zu dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,080 ml; 0,96 mmol) wurde zu einer Lösung von 2,6-Bis[[4-[4-(3,4,5-trimethoxypenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]methyl]-pyridin (157 mg; 0,19 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 224-226°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,70-3,60 (m, 8H), 3,75 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 3,86-4,01 (m, 8H), 4,35-4,50 (m, 4H), 6,91 (s, 4H), 7,48 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,54 (d, J = 7,8 Hz, 2H), 7,70 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,92 (t, J = 7,8 Hz, 1H).
  • Beispiel 20:
  • Herstellung von 2,6-Bis[[4-[(E)-3-(2-naphthyl)-2-propenoyl]-1-piperazinyl]methyl]-pyridin:
    Figure 00350001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurden aus (E)-3-(2-Naphthyl)-2-propensäure (87 mg; 0,44 mmol) und 2,6-Bis[(1-piperazinyl)methyl]-pyridintetrahydrochlorid (92 mg; 0,22 mmol), synthetisiert nach einem zu dem im Bezugsbeispiel 1 beschriebenen Verfahren ähnlichen Verfahren, rohe Kristalle erhalten. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Chloroform-n-Hexan umkristallisiert und 121 mg (Ausbeute: 95%) der Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 200-202°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) δ:
    2,50-2,55 (m, 8H), 3,56-3,66 (m, 12H), 7,20 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,33 (d, J = 7,6 Hz, 2H), 7,46-7,52 (m, 4H), 7,60 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,72 (t, J = 7,6 Hz, 1H), 7,75-7,90 (m, 8H), 8,06 (s, 2H).
  • Beispiel 21:
  • Herstellung von 1,4-Bis[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-1-piperazinyl]-benzol:
    Figure 00350002
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurden rohe Kristalle (35 mg; Ausbeute: 72%) aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-benzoesäure (70 mg; 0,24 mmol) und 1,4-Bis(1-piperazinyl)-benzol (15 mg; 0,061 mmol), synthetisiert nach einem in dem Bezugsbeispiel 2 beschriebenen Verfahren, erhalten. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Chloro form-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 218-219°C.
    1H-NMR (CDCl3) δ:
    2,90-3,30 (m, 8H), 3,50-3,70 (m, 8H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,78 (s, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,50 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,61 (d, J = 8,3 Hz, 4H).
  • Beispiel 22:
  • Herstellung von 1,1'-Ethylendi[4-[(E,E)-5-(3,5-dimethoxy-4-isopropoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]hexahydro-1,4-diazepin]:
    Figure 00360001
  • Kaliumcarbonat (0,50 g; 3,6 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,1'-Ethylendi(hexahydro-1,4-diazepin)-tetrahydrochlorid (385 mg; 1,0 mmol), synthetisiert nach dem gleichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1, in Wasser (1 ml) gegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt. Der resultierende eingedampfte Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 236 mg (Ausbeute: 69%) von 1,1'-Ethylendi(hexahydro-1,4-diazepin) als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Gemäß dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung (115 mg; Ausbeute: 70%) als farbloses amorphes Pulver aus (E,E)-5-(3,5-Dimethoxy-4-isopropoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (147 mg; 0,51 mmol) und 1,1'-Ethylendi(hexahydro-1,4-diazepin) (48 mg; 0,21 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) δ:
    1,20 (d, J = 6,2 Hz, 12H), 1,76 (br dddd, J = 5,9, 5,9, 5,9, 5,9 Hz, 4H), 2,59 (s, 4H), 2,61-2,67 (m, 4H), 2,70-2,76 (m, 4H), 3,52-3,61 (m, 8H), 3,79 (s, 12H), 4,33 (qq, J = 6,2, 6,2 Hz, 2H), 6,58 (d, J = ?14,6 Hz, 2H), 6,80 (s, 4H), 6,81 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 6,96 (dd, J = 15,4, 10,7 Hz, 2H), 7,21 (dd, J = 14,6, 10,7 Hz, 2H).
  • Beispiel 23:
  • Herstellung von 1,1'-Trimethylendi[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]hexahydro-1,4-diazepin]-dihydrochlorid:
    Figure 00370001
  • Kaliumcarbonat (0,50 g; 3,6 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,1'-Trimethylendi(hexahydro-1,4-diazepin)-tetrahydrochlorid (540 mg; 1,4 mmol), synthetisiert nach dem gleichen Verfahren wie im Bezugsbeispiel 1, in Wasser (1 ml) zugegeben. Die Mischung wurde bei Raumtemperatur 15 Minuten lang gerührt und unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt. Der resultierende eingedampfte Rückstand wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 323 mg (Ausbeute: 96%) von 1,1'-Trimethylendi(hexahydro-1,4-diazepin) als farbloses Öl erhalten wurden.
  • Nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 wurde 1,1'-Trimethylendi[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]hexahydro-1,4-diazepin] (105 mg; Ausbeute: 78%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-benzoesäure (118 mg; 0,41 mmol) und 1,1'-Trimethylendi(hexahydro-1,4-diazepin) (42 mg; 0,17 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,025 ml; 0,30 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,1'-Trimethylendi[4-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]hexahydro-1,4-diazepin] (46 mg; 0,060 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der eingedampfte Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und mittels Filtration gewonnen und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 259°C (Zersetzung).
    1H-NMR (Daten der freien Base der Titelverbindung) (DMSO-d6, 120°C) δ:
    1,57 (tt, J = 6,8, 6,8 Hz, 2H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,52 (t, J = 6,8 Hz, 4H), 2,61-2,75 (m, 8H), 3,48-3,61 (m, 8H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 6,92 (s, 4H), 7,40 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,67 (d, J = 8,3 Hz, 4H).
  • Beispiel 24:
  • Herstellung von 1,1'-Octamethylendi[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]hexahydro-1,4-diazepin]-dihydrochlorid:
    Figure 00380001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,1'-Octamethylendi[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]hexahydro-1,4-diazepin] (96 mg; Ausbeute: 60%) als farbloses Öl aus (E,E)-4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2,4-pentadiensäure (116 mg; 0,44 mmol) und 1,1'-Octamethylendi(hexahydro-1,4-diazepin) (91 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach einem zum Verfahren des Bezugsbeispiels 1 ähnlichen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,030 ml; 0,36 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,1'-Octamethylendi[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2,4-pentadienoyl]hexahydro-1,4-diazepin] (76 mg; 0,095 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet δ:
    1,20-1,45 (m, 8H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,95-2,40 (m, 8H), 2,95-3,10 (m, 4H), 2,10-3,60 (m, 4H), 3,60-3,75 (m, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,80-3,82)m, 4H), 3,82 (s, 12H), 6,61 (d, J = 14,6 Hz, 2H), 6,81 (s, 4H), 6,86 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 6,98 (dd, J = 15,6, 10,4 Hz, 2H), 7,26 (dd, J = 14,6, 10,4 Hz, 2H).
  • Beispiel 25:
  • Herstellung von 1,1'-Bis[(E)-3-(3,4-dihydro-6,7,8-trimethoxy-2-naphthyl)-2-propenoyl]-4,4'-bipiperidin:
    Figure 00390001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurden aus (E)-3-(3,4-Dihydro-6,7,8-trimethoxy-2-naphthyl)-2-propensäure (160 mg; 0,55 mmol) und 4,4'-Bipiperidindihydrochlorid (60 mg; 0,25 mmol) rohe Kristalle erhalten. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Diethylether umkristallisiert und 99 mg (Ausbeute: 56%) der Titelverbindung als blass-gelbes kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 253-256°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) δ:
    1,00-1,20 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,50-3,00 (m, 8H), 3,74 (s, 6H), 3,81 (s, 12H), 4,25-4,35 (m, 8H), 6,51 (d, J = 15,0 Hz, 2H), 6,63 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,24 (d, J = 15,0 Hz, 2H).
  • Beispiel 26:
  • Herstellung von 1,1'-Bis[(E)-3-(3-chinolyl)-2-propenoyl]-4,4'-bipiperidin:
    Figure 00390002
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurden aus (E)-3-(3-Chinolyl)-2-propensäurehydrochlorid (194 mg; 0,82 mmol) und 4,4'-Bipipieridindihydrochlorid (91 mg; 0,38 mmol) rohe Kristalle 92 mg; Ausbeute: 46%) erhalten. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden in Chloroform-Diethylether suspendiert und mittels Filtration gewonnen und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 270°C oder höher.
    1H-NMR [CD3OD-CDCl3 (1:5)] δ:
    1,22-1,41 (m, 4H), 1,44-1,58 (m, 2H), 1,83-2,00 (m, 4H), 2,73 (br dd, J = 12,5, 12,5 Hz, 2H), 3,20 (br dd, J = 12,5, 12,5 Hz, 2H), 4,30 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 4,77 (br d, J = 12,5 Hz, 2H), 7,24 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,64 (br dd, J = 8, 4, 6, 7 Hz, 2H), 7,77 (d, J = 15,6 Hz, 2H), 7,79 (br dd, J = 8,4, 6,7 Hz, 2H), 7,92 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,08 (br d, J = 8,4 Hz, 2H), 8,36 (s, 2H), 9,08 (s, 2H).
  • Beispiel 27:
  • Herstellung von 1,3-Bis[1-[(E)-3-(5,6-dimethoxy-1,1-dimethyl-2-indenyl)-2-propenoyl]-4-piperidinyl]-propan:
    Figure 00400001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurden aus (E)-3-(5,6-Dimethoxy-1,1-dimethyl-2-indenyl)-2-propensäure (33 mg; 0,12 mmol) und 1,3-Bis(4-peridinyl)-propan (11 mg; 0,053 mmol) rohe Kristalle erhalten. Die so erhaltenen rohen Kristalle wurden aus Chloroform-Diethylether umkristallisiert und 16 mg (Ausbeute: 42%) der Titelverbindung als blass-gelbes kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 192-194°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) δ:
    1,05-1,15 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 6H), 1,31 (s, 12H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,70-1,780 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,82 (s, 6H), 4,15-4,25 (m, 4H), 6,67 (d, J = 15,9 Hz, 2H), 6,99 (s, 4H), 7,06 (s, 2H), 7,27 (d, J = 15,9 Hz, 2H).
  • Beispiel 28:
  • Herstellung von 1,3-Bis[1-[5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-3-pyridylcarbonyl]-4-piperidinyl]-propan:
    Figure 00400002
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde die Titelverbindung (28 mg; Ausbeute: 68%) als farbloses kristallines Pulver aus 5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-3-pyridincarbonsäure (34 mg; 0,12 mmol) und 1,3-Bis(4-piperidinyl)-propan (12 mg; 0,055 mmol) erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) δ:
    1,10-1,40)m, 10H), 1,49-1,64 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,93-3,02 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,88 (s, 12H), 3,92-4,08 (m, 4H), 6,97 (s, 4H), 7,97 (dd, J = 2,1, 2,1 Hz, 2H), 8,49 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 8,89 (d, J = 2,1 Hz, 2H).
  • Beispiel 29:
  • Herstellung von 1,3-Bis[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimethylamino)-propanhydrochlorid:
    Figure 00410001
  • 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (1 ml; 4 mmol) wurden zu einer Lösung von 1,3-Bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-2-(dimethylamino)-propan (132 mg; 0,29 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren, in Ethylacetat (0,5 ml) gegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und rohe Kristalle von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-(dimethylamino)-propantrihydrochlorid erhalten.
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,3-Bis[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimethylamino)-propan (189 mg; Ausbeute: 82%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-benzoesäure (167 mg; 0,58 mmol) und den rohen Kristallen von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-(dimethylamino)-propantrihydrochlorid, synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,060 ml; 0,72 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimethylamino)-propan (189 mg; 0,24 mmol) in Ethanol (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet δ:
    1,15-1,25 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 8H), 2,69 (s, 6H), 2,70-3,10 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 4,00-4,10 (m, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8,3 Hz, 4H).
  • Beispiel 30:
  • Herstellung von 1,3-Bis[1-[4-methyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(Dimethylamino)-propanhydrochlorid:
    Figure 00420001
  • 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (1 ml; 4 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-2-(dimethylamino)-propan (84 mg; 0,19 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren, in Ethylacetat (0,5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und rohe Kristalle von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-(dimethylamino)-propantrihydrochlorid erhalten.
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,3-Bis[1-[4-methyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimethylamino)-propan (53 mg; Ausbeute: 35%) als farbloses Öl aus 4-Methyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzoesäure (112 mg; 0,37 mmol) und den rohen Kristallen von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-(dimethylamino)-propantrihydrochlorid, synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,020 ml; 0,24 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[1-[4-methyl-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimethylamino)-propan (53 mg; 0,064 mmol) in Ethanol (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet δ:
    1,10-1,25 (m, 4H), 1,41-1,45 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 8H), 2,28 (s, 6H), 2,67 (br s, 6H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 4,00-4,10 (m, 4H), 6,57 (s, 4H), 7,18 (d, J = 1,7 Hz, 2H), 7,23 (dd, J = 7,8, 1,7 Hz, 2H), 7,31 (d, J = 7,8 Hz, 2H).
  • Beispiel 31:
  • Herstellung von 1,3-Bis[1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimethylamino)-propanhydrochlorid:
    Figure 00430001
  • 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (1 ml; 4 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-2-(dimethylamino-propan (135 mg; 0,30 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 4 beschriebenen Verfahren, in Ethylacetat (0,5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und rohe Kristalle von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-(dimethylamino)-propantrihydrochlorid erhalten.
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,3-Bis[1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimethylamino)-propan (104 mg; Ausbeute: 47%) als farbloses Öl aus (E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynsäure (157 mg; 0,60 mmol) und den rohen Kristallen von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-(dimethylamino)-propantrihydrochlorid, synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,035 ml; 0,42 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimethylamino)-propan (104 mg; 0,14 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,00-1,20 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 8H), 2,68 (s, 6H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 4,15-4,25 (m, 4H), 6,73 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,99 (d, J = 15,4 Hz, 2H).
  • Beispiel 32:
  • Herstellung von 1,3-Bis[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzoyl]-4-piperidinyl]-2-[(dimethylamino)methyl]-propanhydrochlorid:
    Figure 00440001
  • 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (1 ml; 4 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-2-[(Dimethylamino)methyl]-propan (67 mg; 0,14 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 5 beschriebenen Verfahren, in Ethylacetat (0,5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde bei Raumtemperatur 30 Minuten lang gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und rohe Kristalle von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-propantreihydrochlorid erhalten.
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,3-Bis[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-[(dimethylamino)methyl]-propan (62 mg; Ausbeute: 54%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoesäure (157 mg; 0,60 mmol) und den rohen Kristallen von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-propantrihydrochlorid, synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,020 ml; 0,24 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-[(dimethylamino)methyl]-propan (62 mg) in Ethanol (5 ml) gegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,00-1,45 (m, 8H), 1,65-1,75 (m, 7H), 2,74 (s, 6H), 2,80-3,00 (m, 6H), 3,75 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 4,00-4,10 (m, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,41 (d, J = 8,3 Hz, 4H), 7,68 (d. J = 8,3 Hz, 4H).
  • Beispiel 33:
  • Herstellung von 1,3-Bis[1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-[(Dimethylamino)methyl]-propanhydrochlorid:
    Figure 00450001
  • 4N Chlorwasserstoff in Ethylacetat (1 ml, 4 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis(1-tert-butoxycarbonyl-4-piperidinyl)-2-[(dimethylamino)methyl[-propan (92 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 5 beschriebenen Verfahren, in Ethylacetat (0,5 ml) zugegeben, und die Mischung wurde 30 Minuten lang bei Raumtemperatur gerührt. Die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft und rohe Kristalle von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-propantrihydrochlorid erhalten.
  • Nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 7 wurde 1,3-Bis[1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-[(dimethylamino)methyl]-propan (46 mg; Ausbeute: 31%) als blass-gelbes Öl aus (E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynsäure (105 mg; 0,40 mmol) und den rohen Kristallen von 1,3-Bis(4-piperidinyl)-2-[(dimethylamino)methyl]-propantrihydrochlorid, synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,020 ml; 0,24 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,3-Bis[1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-[(dimethylamino)methyl]-propan (46 mg; 0,061 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,20-1,40 (m, 8H), 1,60-1,80 (m, 7H), 2,75 (s, 6H), 2,80-3,00 (m, 6H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 4,10-4,20 (m, 4H), 6,72 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,98 (d, J = 15,4 Hz, 2H).
  • Beispiel 34:
  • Herstellung von 1,3-Bis[1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-propancarbonsäure:
    Figure 00460001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde Methyl-1,3-bis[1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-propancarboxylat (136 mg; Ausbeute: 88%) als farbloses Öl aus (E)-5-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynsäure (116 mg; 0,44 mmol) und Methyl-2,2-bis[(4-piperidinyl)methyl]-acetatdihydrochlorid (70 mg; 0,21 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 3 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • 5N wässriges Natriumhydroxid (2 ml; 10 mmol) wurde zu einer Lösung von Methyl-1,3-bis[1-[(E)-5-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-propancarboxylat (136 mg; 0,18 mmol), synthetisiert nach dem vorstehenden Verfahren, in Methanol (2 ml) gegeben, und die Mischung wurde 1 Stunde lang in einem bei 65°C gehaltenen Bad gerührt. Die Reaktionsmischung wurde durch Zugabe von 1N Chlorwasserstoffsäure sauer gestellt und mit Chloroform extrahiert. Die organische Schicht wurde mit gesättigter Kochsalzlösung gewaschen, über wasserfreiem Natriumsulfat getrocknet und dann unter vermindertem Druck eingedampft. Das resultierende rohe Öl wurde mittels Säulenchromatographie an Silicagel gereinigt, wobei 46 mg (Ausbeute: 35%) der Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten wurden.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein OH+-Proton der Carboxylgruppe wurde beobachtet) δ:
    1,00-1,90 (m, 14H), 2,40-3,00 (m, 5H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 4,10-4,20 (m, 4H), 6,71 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 6,78 (s, 4H), 6,97 (d, J = 15,4 Hz, 2H).
  • Beispiel 35:
  • Herstellung von N,N-Bis[[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]methyl]-methylaminhydrochlorid:
    Figure 00460002
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde N,N-Bis[[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]methyl]methylamin (144 mg; Ausbeute: 94%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoesäure (126 mg; 0,44 mmol) und N,N-Bis[(4-piperidinyl)methyl]-methylamintrihydrochlorid (67 mg; 0,20 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 6 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,045 ml; 0,54 mmol) wurde zu einer Lösung von N,N-Bis[[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]methyl]-methylamin (142 mg; 0,18 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als farbloses amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,35-1,40 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,70-3,30 (m, 11H), 3,75 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 4,00-4,15 (m, 4H), 6,91 (s, 4H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,67 (d, J = 8,2 Hz, 4H).
  • Beispiel 36:
  • Herstellung von N,N-Bis[[1-[(E)-3-(6,7,8-trimethoxy-2-naphthyl)-2-propenoyl]-4-piperidinyl]methyl]-methylaminhydrochlorid:
    Figure 00470001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde N,N-Bis[[1-[(E)-3-(6,7,8-trimethoxy-2-naphthyl)-2-propenoyl]-4-piperidinyl]methyl]-methylamin (57 mg; Ausbeute: 87%) als farbloses Öl aus (E)-3-(6,7,8-Trimethoxy-2-naphthyl)-2-propensäure (50 mg; 0,17 mmol) und N,N-Bis{(4-piperidinyl)methyl]-methylamintrihydrochlorid (29 mg; 0,086 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 6 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,020 ml; 0,24 mmol) wurde zu einer Lösung von N,N-Bis[[1-[(E)-3-(6,7,8-trimethoxy-2-naphthyl)-2-propenoyl]-4-piperidinyl]methyl]-methylamin (57 mg; 0,074 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der Vorgang des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und des Eindampfens der Mischung unter vermindertem Druck wurde zweimal durchgeführt und die Titelverbindung als blass-gelbes amorphes Pulver erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,20-1,32 (m, 4H), 1,80-2,15 (m, 6H), 2,70-3,10 (m, 8H), 2,78 (br s, 3H), 3,88 (s, 6H), 3,93 (s, 6H), 4,00 (s, 6H), 4,25-4,37 (m, 4H), 7,13 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,58 (d, J = 15,4 Hz, 2H), 7,71 (dd, J = 8,5, 1,5 Hz, 2H), 7,74 (d, J = 8,5 Hz, 2H), 8,04 (br s, 2H).
  • Beispiel 37:
  • Herstellung von N,N'-Bis[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimethylethylendiamin-dihydrochlorid:
    Figure 00480001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie im Beispiel 1 wurde N,N'-Bis[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (159 mg; Ausbeute: 87%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)benzoesäure (173 mg; 0,60 mmol) und N,N'-Bis(4-piperidinyl)-N,N'-dimethylethylendiamin-tetrahydrochlorid (92 mg; 0,23 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 7 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,030 ml; 0,36 mmol) wurde zu einer Lösung von N,N'-Bis[1-[4-(3‚4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimethylethylendiamin (60 mg; 0,076 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Der eingedampfte Rückstand wurde in Diethylether suspendiert und mittels Filtration gewonnen und die Titelverbindung als farbloses kristallines Pulver erhalten.
    Schmelzpunkt: 263°C (Zersetzung).
    1H-NMR (Daten der freien Base der Titelverbindung) (DMSO-d6, 120°C) δ:
    1,37-1,50 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 4H), 2,26 (s, 6H), 2,55 (s, 4H), 2,59-2,69 (m, 2H), 2,85-2,99 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,88 (s, 12H), 4,04-4,15 (m, 4H), 6,93 (s, 4H), 7,43 (d, J = 8,5 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8,5 Hz, 4H).
  • Beispiel 38:
  • Herstellung von N,N'-Bis[1-[4-fluor-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimethylethylendiamin:
    Figure 00490001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 1 wurde die Titelverbindung (49 mg; Ausbeute: 83%) als farbloses amorphes Pulver aus 4-Fluor-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzoesäure (59 mg; 0,18 mmol) und N,N'-Bis(4-piperidinyl)-N,N'-dimethylethylendiamin-tetrahydrochlorid (29 mg; 0,072 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 7 beschriebenen Verfahren, erhalten.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) δ:
    1,36-1,49 (m, 4H), 1,69-1,78 (m, 4), 2,31 (s, 6H), 2,52 (s, 4H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,86-2,99 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,83 (s, 12H), 4,00-4,13 (m, 4H), 6,82 (s, 4H), 7,27 (dd, J = 8,5, 3JHF = 10,9 Hz, 2H), 7,35 (ddd, J = 8,5, 2,3, 4JHF = 4,9 Hz, 2H), 7,50 (dd, J = 2,3, 4JHF = 7,6 Hz, 2H).
  • Beispiel 39:
  • Herstellung von 1,4-Bis[[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]methyl]-piperazindihydrochlorid:
    Figure 00490002
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,4-Bis[[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]methyl]-piperazin (101 mg; Ausbeute: 82%) als farbloses Öl aus 4-(3,4,5-Trimethoxyphenyl)-benzoesäure (91 mg; 0,31 mmol) und 1,4-Bis[(4-piperidinyl)methyl]-piperazintetrahydrochlorid (64 mg; 0,15 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 8 beschriebenen Verfahren, erhalten.
  • Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,050 ml; 0,60 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,4-Bis[[1-[4-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]methyl]-piperazin (100 mg; 0,12 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligem Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter vermindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als farblose Nadeln erhalten.
    Schmelzpunkt: 261-263°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,15-1,35 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 4H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 4H), 2,80-3,40 (m, 12H), 3,75 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 3,95-4,10 (m, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,41 (d, J = 8,2 Hz, 4H), 7,68 (d, J = 8,2 Hz, 4H).
  • Beispiel 40:
  • Herstellung von 1,4-Bis[[1-[4-methoxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]methyl]-piperazindihydrochlorid:
    Figure 00500001
  • Nach dem gleichen Verfahren wie in Beispiel 7 wurde 1,4-Bis[[1-[4-methoxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]methyl]-piperazin (81 mg; Ausbeute: 61%) als farbloses Öl aus 4-Methoxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)-benzoesäure (100 mg; 0,35 mmol) und 1,4-Bis(4-piperidinyl)methyl]-piperazintetrahydrochlorid (63 mg; 0,15 mmol), synthetisiert nach dem im Bezugsbeispiel 8 beschriebenen Verfahren, erhalten. Konzentrierte Chlorwasserstoffsäure (0,040 ml; 0,48 mmol) wurde zu einer Lösung von 1,4-Bis[[1-[4-methoxy-3-(3,4,5-trimethoxyphenyl)benzyol]-4-piperidinyl]methyl]-piperazin (80 mg; 0,090 mmol) in Ethanol (5 ml) zugegeben, und die Reaktionsmischung wurde unter vermindertem Druck eingedampft. Nach zweimaligen Durchführen des Vorgangs des Zugebens von Ethanol (10 ml) zum Rückstand und Eindampfen der Mischung unter ver mindertem Druck wurde der resultierende eingedampfte Rückstand aus Methanol-Diethylether umkristallisiert und die Titelverbindung als farblose Nadeln erhalten.
    Schmelzpunkt: 251-253°C.
    1H-NMR (DMSO-d6, 120°C) (kein NH+-Proton des Ammoniumsalzes wurde beobachtet) δ:
    1,10-1,30 (m, 4H), 1,75-1,85 (m, 4H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,55-3,40 (m, 16H), 3,75 (s, 6H), 3,81 (s, 12H), 3,82 (s, 6H), 4,00-4,15 (m, 4H), 6,75 (s, 4H), 7,11 (d, J = 8,2 Hz, 2H), 7,30 (d, J = 2,1 Hz, 2H), 7,33 (dd, J = 8,2, 2,1 Hz, 2H).
  • Die so erhaltenen erfindungsgemäßen Verbindungen sind in den Tabellen 1 bis 10 angegeben.
  • Tabelle 1
    Figure 00520001
  • Tabelle 2
    Figure 00530001
  • Tabelle 3
    Figure 00540001
  • Tabelle 4
    Figure 00550001
  • Tabelle 5
    Figure 00560001
  • Tabelle 6
    Figure 00570001
  • Tabelle 7
    Figure 00580001
  • Tabelle 8
    Figure 00590001
  • Tabelle 9
    Figure 00600001
  • Tabelle 10
    Figure 00610001
  • Testbeispiel 1:
  • Ermittlung der inhibitorischen Wirkung auf die Produktion von IgE-Antikörper:
  • Aus einer Maus (Salb/C, männlich, 8 Wochen alt) wurde die Milz entfernt und in 0,3% BSA/HBSS zur Herstellung einzelner Zellen mittels eines 200 mesh-Siebs zerkleinert. Die einzelnen Zellen wurden mit 0,75% Ammoniumchlorid-17 mM Tris-Lösung hämolysiert, und eine Splenocyten-Suspension (1 × 107/ml) unter Verwendung von RPMI 1640 Medium/25 mM HEPES/0,3% BSA hergestellt. Nach Umsetzung der Suspension mit einem Ratten-anti-Maus Thy-1,2-monoklonalen Antikörper (Produkt von Cedarlane Co.) bei 4°C während 1 Stunde wurde die Reaktionsmischung zentrifugiert und die sedimentierten Zellen wurden wieder suspendiert (1 × 107/ml, RPMI/HEPES(BSA). Nach Umsetzung der Suspension mit einem gering cytotoxischen Kaninchen-Komplement (Produkt von Cedarlane Co.) bei 37°C während 1 Stunde wurden abgetötete Zellen durch Schwerkraftzentrifugieren unter Verwendung von Lympholyt M (Produkt von Cedarlane Co.) entfernt und eine B-Zellen-Fraktion als lebensfähige Zellen erhalten.
  • Nach Kultivierung der B-Zellen (105/0,2 ml/Vertiefung) während eines Tages zusammen mit LPS (E. coli 0.26:B6, Produkt von DIFCO Co.) unter Verwendung einer Platte mit 96 Vertiefungen wurde Maus-IL-4 (Produkt von Genzyme Co.) zugegeben und die Kultivierung weitere 7 Tage lang durchgeführt.
  • Jedes Testmittel wurde am ersten Tag der Kultur zugegeben, und die Menge an IgE im Kulturüberstand wurde nach dem Kultivieren mittels ELISA gemessen, wodurch die inhibitorische Wirkung des Mittels auf die Produktion eines IgE-Antikörpers ermittelt wurde. Die inhibitorischen Wirkungen der Testsubstanzen bei der Konzentration von 10-6 M sind in Tabelle 11 angegeben. Tabelle 11
    Verbindung (Beispiel No.) Inhibitorische Wirkung auf die Produktion von IgE (%)
    3 100
    5 95
    6 95
    12 90
    13 95
    16 65
    20 75
    23 85
    27 100
    30 100
    33 100
    36 60
    37 100
    40 75
  • INDUSTRIELLE ANWENDBARKEIT
  • Die erfindungsgemäßen cyclischen Amidverbindungen (1) weisen eine inhibitorische Wirkung auf die Produktion eines IgE-Antikörpers auf und sind deshalb als Arzneimittel zur Vorbeugung und Behandlung immunologischer Erkrankungen, bei denen IgE beteiligt ist, zum Beispiel verschiedenen allergischen immunologischen Erkrankungen, wie zum Beispiel Asthma, geeignet.

Claims (14)

  1. Verbindung der folgenden allgemeinen Formel (1):
    Figure 00640001
    worin bedeuten: A einen Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, X eine Einfachbindung, eine C1-8-Alkylengruppe, die substituiert sein kann, einen zweiwertigen Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann; eine Iminogruppe, die substituiert sein kann; oder ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom; Y eine Einfachbindung oder eine C1-8-Alkylen-, Imino- oder C1-8-Alkyliminogruppe; Z eine Gruppe -CH=CH-, -C≡C-, -(CH=CH)2-, -C≡C-CH- oder -CH=CH-C≡C-, oder einen zweiwertigen Rest von Benzol, Pyridin, Pyrimidin oder Pyrazin, der substituiert sein kann; B ein Stickstoffatom oder =CH-; und m und n sind gleich oder verschieden und bedeuten unabhängig von einander eine ganze Zahl von 1 bis 4, ein Salz davon oder ein Solvat davon, mit der Ausnahme der folgenden Verbindungen:
    Figure 00650001
    worin n' eine ganze Zahl von 2 bis 6 ist.
  2. Verbindung, ihr Salz oder Solvat nach Anspruch 1, worin A eine Indenyl-, Phenyl-, Naphthyl-, Dihydronaphthyl-, Indolyl-, Isoindolyl-, Pyridyl-, Chinolyl- oder Isochinolylgruppe ist, die substituiert sein kann durch 1 bis 3 Substituenten, ausgewählt unter einer Hydroxylgruppe, Halogenatomen, C1-8-Alkylgruppen, die durch 1 bis 3 Halogenatome substituiert sein können, C1-8-Alkoxygruppen, einer Aminogruppe, Monoalkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen und C1-8-Alkylthiogruppen.
  3. Verbindung, ihr Salz oder Solvat nach Anspruch 1, worin X eine C1-8-Alkylengruppe ist, die substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, einer Hydroxylgruppe, C1-8-Alkylgruppen, die durch eine Aminogruppe, Monoalkylaminogruppe oder Dialkylaminogruppe substituiert sein können, C1-8-Alkoxygruppen, einer Carboxylgruppe, C2-9-Alkoxycarbonylgruppen, einer Aminogruppe, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe und Aralkylgruppen; oder eine Iminogruppe, die durch eine C1-8-Alkylgruppe substituiert sein kann.
  4. Verbindung, ihr Salz oder Solvat nach Anspruch 1, worin X ein zweiwertiger Rest eines Cycloalkans mit 5 bis 8 Kohlenstoffatomen ist, der substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, einer Hydroxylgruppe, C1-8-Alkylgruppen, die durch eine Aminogruppe, Monoalkylaminogruppe oder Dialkylami nogruppe substituiert sein können, C1-8-Alkoxygruppen, einer Carboxylgruppe, C2-9-Alkoxycarbonylgruppen, einer Aminogruppe, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe und Aralkylgruppen.
  5. Verbindung, ihr Salz oder Solvat nach Anspruch 1, worin X eine Phenylengruppe ist, die substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, einer Hydroxylgruppe, C1-8-Alkylgruppen, die durch eine Aminogruppe, Monoalkylaminogruppe oder Dialkylaminogruppe substituiert sein können, C1-8-Alkoxygruppen, einer Carboxylgruppe, C2-9-Alkoxycarbonylgruppen, einer Aminogruppe, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe und Aralkylgruppen.
  6. Verbindung, ihr Salz oder Solvat nach Anspruch 1, worin X ein zweiwertiger Rest von Pyridin, Pyrrolidin, Piperidin, Piperazin oder Homopiperazin ist, der substituiert sein kann durch einen oder mehrere Substituenten, ausgewählt unter Halogenatomen, einer Hydroxylgruppe, C1-8-Alkylgruppen, die durch eine Aminogruppe, Monoalkylaminogruppe oder Dialkylaminogruppe substituiert sein können, C1-8-Alkoxygruppen, einer Carboxylgruppe, C2-9-Alkoxycarbonylgruppen, einer Aminogruppe, Alkylaminogruppen, Dialkylaminogruppen, einer Nitrogruppe, einer Cyangruppe und Aralkylgruppen.
  7. Arzneimittel, umfassend die durch die folgende Formel (1) repräsentierte Verbindung, ihr Salz oder Solvat, als wirksamen Bestandteil:
    Figure 00660001
    worin bedeuten: A ein Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, X eine Einfachbindung, eine C1-8-Alkylengruppe, die substituiert sein kann, einen zweiwertigen Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann; eine Iminogruppe, die substituiert sein kann; oder ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom; Y eine Einfachbindung oder eine C1-8-Alkylen-, Imino- oder C1-8-Alkyliminogruppe; Z eine Gruppe -CH=CH-, -C≡C-, -(CH=CH)2-, -C≡C-CH- oder -CH=CH-C≡C-, oder einen zweiwertigen Rest von Benzol, Pyridin, Pyrimidin oder Pyrazin, der substituiert sein kann; B ein Stickstoffatom oder =CH-; und m und n sind gleich oder verschieden und bedeuten unabhängig von einander eine ganze Zahl von 1 bis 4.
  8. Arzneimittel nach Anspruch 7, das ein Mittel zur Inhibierung der Produktion eines IgE-Antikörpers ist.
  9. Arzneimittel nach Anspruch 7 oder 8, das ein Mittel zur Vorbeugung und Behandlung einer allergischen immunologischen Erkrankung ist.
  10. Arzneimittel nach einem der Ansprüche 7 bis 9, das ein Mittel zur Vorbeugung und Behandlung von Asthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, entzündlicher Dickdarmerkrankungen, Kontaktdermatitis oder allergischer Augenerkrankungen ist.
  11. Arzneimittelzusammensetzung, die die durch die folgende Formel (1) repräsentierte Verbindung, ihr Salz oder Solvat und einen pharmazeutisch annehmbaren Träger umfasst:
    Figure 00670001
    worin bedeuten: A einen Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, X eine Einfachbindung, eine C1-8-Alkylengruppe, die substituiert sein kann, einen zweiwertigen Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann; eine Iminogruppe, die substituiert sein kann; oder ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom; Y eine Einfachbindung oder eine C1-8-Alkylen-, Imino- oder C1-8-Alkyliminogruppe; Z eine Gruppe -CH=CH-, -C≡C-, -(CH=CH)2-, -C≡C-CH- oder -CH=CH-C≡C-, oder einen zweiwertigen Rest von Benzol, Pyridin, Pyrimidin oder Pyrazin, der substituiert sein kann; B ein Stickstoffatom oder =CH-; und m und n sind gleich oder verschieden und bedeuten unabhängig von einander eine ganze Zahl von 1 bis 4.
  12. Verwendung der durch die folgende Formel (1) repräsentierten Verbindung, ihres Salzes oder ihres Solvats zur Herstellung eines Arzneimittels:
    Figure 00680001
    worin bedeuten: A einen Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, X eine Einfachbindung, eine C1-8-Alkylengruppe, die substituiert sein kann, einen zweiwertigen Rest einer alicyclischen Verbindung, der substituiert sein kann, einer aromatischen Verbindung, der substituiert sein kann, oder einer heterocyclischen Verbindung, der substituiert sein kann; eine Iminogruppe, die substituiert sein kann; oder ein Schwefelatom oder ein Sauerstoffatom; Y eine Einfachbindung oder eine C1-8-Alkylen-, Imino- oder C1-8-Alkyliminogruppe; Z eine Gruppe -CH=CH-, -C≡C-, -(CH=CH)2-, -C≡C-CH- oder -CH=CH-C≡C-, oder einen zweiwertigen Rest von Benzol, Pyridin, Pyrimidin oder Pyrazin, der substituiert sein kann; B ein Stickstoffatom oder =CH-; und m und n sind gleich oder verschieden und bedeuten unabhängig von einander eine ganze Zahl von 1 bis 4
  13. Verwendung nach Anspruch 12, worin das Arzneimittel ein Mittel zur Vorbeugung und Behandlung einer allergischen Immunerkrankung ist.
  14. Verwendung nach Anspruch 12, worin das Arzneimittel ein Mittel ist zur Vorbeugung und Behandlung von Asthma, atopischer Dermatitis, allergischer Rhinitis, entzündlicher Darmerkrankungen, Kontaktdermatitis oder allergischer Augenerkrankungen ist.
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