NO317422B1 - Cyklisk amidforbindelse - Google Patents

Cyklisk amidforbindelse Download PDF

Info

Publication number
NO317422B1
NO317422B1 NO20004092A NO20004092A NO317422B1 NO 317422 B1 NO317422 B1 NO 317422B1 NO 20004092 A NO20004092 A NO 20004092A NO 20004092 A NO20004092 A NO 20004092A NO 317422 B1 NO317422 B1 NO 317422B1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
mmol
bis
reduced pressure
under reduced
trimethoxyphenyl
Prior art date
Application number
NO20004092A
Other languages
English (en)
Other versions
NO20004092D0 (no
NO20004092L (no
Inventor
Seiichi Sato
Hiroyuki Ishiwata
Mototsugu Kabeya
Soichi Oda
Yukio Hattori
Makoto Suda
Manabu Shibasaki
Hiroshi Nakao
Takao Nagoya
Original Assignee
Kowa Co
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Kowa Co filed Critical Kowa Co
Publication of NO20004092D0 publication Critical patent/NO20004092D0/no
Publication of NO20004092L publication Critical patent/NO20004092L/no
Publication of NO317422B1 publication Critical patent/NO317422B1/no

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D213/70—Sulfur atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/14—Decongestants or antiallergics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/34—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/185—Radicals derived from carboxylic acids from aliphatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/14—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing three or more hetero rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated

Description

Teknisk område
Foreliggende oppfinnelse angår nye cykliske amidforbindelser, anvendelse derav og medisiner og farmasøytiske preparater som er nyttige for forebygging og behandling av allergiske immunologiske sykdommer eller lignende, inneholdende en slik forbindelse som en aktiv bestanddel.
Kjent teknikk
IgE, som er en type immunoglobulin (lg), er et allergen-spesifikt molekyl produsert av en IgE-produserende celle differensiert fra en B-celle. Denne prosessen blir utløst ved kontakt av en immunocytt med et allergen in vivo.
IgE blir produsert i et målorgan for allergi og binder til en reseptor på overflaten
av en mastcelle, som er en sentral effektorcelle i en allergisk reaksjon eller en basofil (sensibilisert tilstand). Etter sensibiliseringen blir allergiske kjemiske mediatorer så som histamin, leukotriener, prostaglandiner og PAF og skadelige enzymer så som tryptase frigjort fra mastcellen stimulert av reaksjonen av det spesifikke IgE og et allergen som invaderer den levende kroppen, slik at umiddelbare responser så som vaskulær permeabilitetsakselerasjon, glattmuskel- konstriksjon og vasodilatasjon blir fremkalt. Videre blir cytokiner så som IL-4, som direkte aktiverer andre immunsystem-celler, også utskilt fra den stimulerte mastcelle. Som et resultat infiltrerer eosinofiler, basofiler og lignende et vev, og de allergiske kjemiske mediatorene og vevskadende proteiner så som MBP, som utskilles av disse inflammatoriske celler, fremkaller en senrespons, slik at det allergiske symptom vedvarer og en blir alvorlig syk.
Fra dette er IgE betraktet som en substans som fundamentalt deltar ved angrep av en allergisk immunologisk sykdom.
Mange forbindelser som har en hemmende effekt på produksjon av et IgE-antistoff er derfor hittil funnet og rapportert for utvikling av antiallergiske midler [Pharmacology and Therapy, 1994,22(3), 1369; japansk patentsøknad publikasjon nr. 106818/1989; japansk paténtpublikasjon nr. 17506/1995; japansk patentsøknad publikasjon nr. 92216/1996 og 109177/1996; og W096/11682]. Disse er imidlertid ikke alltid tilstrekkelige for formålet.
Det er følgelig et mål med foreliggende oppfinnelse å finne en forbindelse som
har en sterkt hemmende virkning på produksjon av IgE-antistoff for å oppnå en medisin som er effektiv mot allergiske immunologiske sykdommer og omfatter denne forbindelsen som aktiv bestanddel.
Beskrivelse av oppfinnelsen
1 lys av det foregående har oppfinnerne utført en omfattende forskning. Som et resultat er det funnet at nye, cykliske amid-forbindelser representert ved den generelle formel (1), som vil bli beskrevet i det følgende, salter derav eller solvater derav, har en utmerket hemmende virkning på produksjon av IgE-antistoff og er nyttige som medisiner så som antiallergiske midler, og fører således til foreliggende oppfinnelse.
I henhold til foreliggende oppfinnelse tilveiebringes således en forbindelse representert ved den følgende generelle formel (1):
hvor
A er naftyl, dihydronaftyl, indenyl, kinolyl, pyridyl eller fenyl som alle eventuelt kan være substituert med CWalkoksy, Ci_6-alkyl, Ci^-alkyl substituert med 1 - 3 halogenatomer, Ci-6-alkyltio eller halogen;
X er en enkeltbinding; en Ci.g-alkylengruppe som kan være substituert med di-Ci^-alkylamino-Ci-6-alkyl eller karboksy; en C3-7-cykloalkylengruppe, en fenylengruppe, en pyridylengruppe, en piperazylengruppe eller en Cj^-alkyliminogruppe som kan være substituert med en CM-alkylgruppe;
Y er en enkeltbinding eller en Ci^-alkylen- eller iminogruppe som kan være substituert med CM-alkylgruppe;
Z er en gruppe -CH=CH-, -C=C-, -(CH=CH)2-, -C=C-CH=CH- eller -CH=CH-C=C- eller en divalent rest av benzen eller pyridin som kan være substituert med NO2, NH2, Ci-6-alkyl, C].6-alkoksy eller halogen;
B er et nitrogenatom eller =CH-; og
m og n er like eller forskjellige og er uavhengig et helt tall på 2 eller 3,
med det forbehold at når -Y-X-Y- er en C3.12- alkylengruppe som er usubstituert og Z er -CH=CH-, er A hverken en fenylgruppe som er usubstituert eller 3,4-metylendioksyfenyl, et salt derav eller et solvat derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes det også en medisin inneholdende forbindelsen (1) ovenfor som en aktiv bestanddel, samt et salt eller solvat derav.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes videre et farmasøytisk preparat inneholdende forbindelsen (1) ovenfor, samt et salt eller solvat derav og en farmasøytisk godtagbar bærer.
Ifølge foreliggende oppfinnelse tilveiebringes også anvendelse av forbindelsen (1), saltet derav eller solvatet derav ifølge krav 1 til fremstilling av en farmasøytisk blanding for forebygning eller behandling av en allergisk immunologisk sykdom.
Beste metode for å utføre oppfinnelsen
I formel (1) er det spesielt foretrukket at A er en fenyl-, naftyl-, dihydronaftyl-, indenyl-, pyridyl- eller kinolyl-gruppe. Disse grupper kan ha 1 til 3 substituenter. Her omfatter eksempler på substituentene på disse grupper halogenatomer, C|.6alkyltio eller halogen.
Den lavere alkylengruppen representert ved X er fortrinnsvis en lineær eller forgrenet alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer. En lineær alkylengruppe som har 2 til 4 karbonatomer er mer foretrukket.
Det er foretrukket at X er en alkylengruppe som har 1 til 8 karbonatomer.
Y er fortrinnsvis en enkeltbinding eller en alkylengruppe som har 1 til 6 karbonatomer.
Eksempler på aralkylgruppen omfatter C6-i4-aryl-Ci-8-alkylgrupper så som
benzyl-, fenyletyl- og naftylmetylgrupper.
Halogenatomene omfatter fluor-, klor-, brom- og jodatomer.
Ingen spesiell begrensning gjelder for saltene av de cykliske amidforbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse så lengde de er farmasøytisk godtagbare salter. I tilfellet hvor de cykliske amidforbindelser (1) er basiske forbindelser, omfatter imidlertid eksempler på saltene mineralsyresalter så som hydroklorider, sulfater og nitrater; og organiske syresalter så som metansulfonater, acetater, oksalater og citrater. I tilfellet hvor de cykliske amidforbindelser (1) på den annen side er sure forbindelser, omfatter eksempler på saltene alkalimetallsalter så som natriumsalter og kaliumsalter; jordalkali-etallsalter så som kalsiumsalter og magnesiumsalter; og organiske basesalter så som pyridinsalter, pikolinsalter og trietylaminsalter.
De cykliske amidforbindelser (1) kan være til stede i form av solvater så som
hydrater.
De cykliske amidforbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse kan fremstilles i henhold til for eksempel den følgende reaksjonsformel:
hvor
A, X, Y, Z, B, m og n har samme betydninger som definert ovenfor.
Mer spesifikt blir forbindelsene (1) ifølge foreliggende oppfinnelse oppnådd ved
en N-acyleringsreaksjon av en karboksylsyre (2) med et diamin (3).
N-acyleringsreaksjonen kan utføres ved anvendelse av hvilken som helst N-acyleringsreaksjon kjent per se på området. Det er foretrukket å anvende for eksempel (a) en metode hvor karboksylsyren (2) og diaminet (3) blir omsatt i nærvær av et kondenseringsreagens, fortrinnsvis i nærvær av et kondenseringsreagens og en base i et løsningsmiddel eller (b) en metode hvor et reaktivt derivat av karboksylsyren og diaminet (3) blir omsatt i
et løsningsmiddel, fortrinnsvis i nærvær av en base.
Eksempler på løsningsmidlene anvendt i disse reaksjoner kan omfatte dimetyl-ormamid, tetrahydrofuran, dioksan, acetonitril, metylenklorid og dikloretan. Som basen kan anvendes en organisk base så som pyridin, trietylamin eller diisopropyletylamin eller en uorganisk base så som natriumkarbonat eller natriumhydrogenkarbonat. Eksempler på anvendelige kondenseringsreagenser omfatter 1,3-dicykloheksylkarbodiimid, 1-cyklo-heksyl-3-morfolinoetylkarbodiimid, 1 - (3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid, l,l'-karbonyldiimidazol, dietylfosforcyanidat, difenylfosforylazid, bis(2-okso-3-oksazoli-dinyl)-fosfinklorid og 2-klor-l-metylpyirdiniumjodid. Eksempler på anvendelige derivater av karboksylsyren omfatter syrehalogenider så som syreklorider, syreazider, symmetriske syreanhydrider, blandede anhydrider med pivalinsyre eller lignende og aktive estere så som cyanometylestere og p-nitrofenylestere.
I hver av metoden (a) og metoden (b) blir N-acyleringsreaksjonen fullført ved omsetning av karboksylsyren (2) eller det reaktive derivat derav med diaminet (3) ved en reaksjonstemperaturpå 0°C til 100°C i 30 minutter til 30 timer. Isolering og rensning av forbindelsen (1) fra reaksjonsblandingen kan utføres ved anvendelse av hvilke som helst metoder kjent per se på området, for eksempel filtrering, ekstraksjon, vasking, tørking, konsentrasjon, omkrystallisering og forskjellige typer kromatografi.
Den således oppnådde forbindelsen (1) kan omdannes til et syreaddisjonssalt eller et basesalt ved en metode kjent per se på området.
Forbindelsen (1) kan også omdannes til et solvat med et reaksjonsløsningsmiddel, løsningsmiddel for omkrystallisering eller lignende, spesielt et hydrat.
Siden de cykliske amidforbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse har en utmerket hemmende effekt på produksjon av et IgE-antistoff som demonstrert i Test-eksempelet, som er beskrevet senere og hemmende effekter på produksjon av IL-4 og IL-5, er de nyttige som medisiner for forebygging og behandling av forskjellige allergiske immunologiske sykdommer, for eksempel astma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt, infiammatorisk tarmsykdom, kontaktdermatitt, allergisk oftalmopati og lignende.
De cykliske amidforbindelser (1) eller saltene derav ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i et medisinsk preparat, for eksempel forskjellige orale og parenterale preparater i form av et fast stoff, halvfast stoff eller væske ved tilsetning av en farmasøytisk godtagbar, uorganisk eller organisk bærer i henhold til en metode kjent per se på området.
Eksempler på orale preparater omfatter tabletter, piller, granuler, myke og harde kapsler, pulvere, korn, finmalte preparater, emulsjoner, siruper, pellet og eliksirer. Eksempler på parenterale preparater omfatter injeksjoner, dråper, infusjoner, salver, losjoner, tonika, spraypreparater, suspensjoner, oljer, emulsjoner, suppositorier og øyedråper.
De aktive bestanddelene ifølge foreliggende oppfinnelse kan formuleres i forskjellige preparater i henhold til en metode kjent per se på området. I disse preparatene kan hensiktsmessig anvendes overflateaktive midler, tilsetningsmidler, fargemidler, luktforbedrende midler, konserveringsmidler, stabiliseringsmidler, buffere, suspensjons-stabiliserende midler, isotoniske midler og lignende, etter behov.
Dosen av den cykliske amidforbindelse (1) eller saltet derav varierer i henhold til typen av forbindelsen, typen sykdom som skal behandles eller forhindres, administrerings-metoden, alder, kjønn og vekt til pasienten som skal motta preparatet, behandlingstiden og lignende. Imidlertid kan forbindelsen administreres i en dose på 0,01 til 1000 mg/kg vekt/dag. Forbindelsen kan administreres én gang eller i mange porsjoner, for eksempel 2 til 6 porsjoner pr. dag.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse vil nedenfor bli beskrevet mer detaljert av de følgende eksempler.
Referanseeksempel 1:
Fremstilling av l,3-bis(l-piperazinyl)propan-tetrahydroklorid(<1>) :
1,3-dibrompropan (1,0 ml; 9,9 mmol) og kaliumkarbonat (2,0 g; 15 mmol) ble satt til en løsning av 1-formylpiperazin (2,5 g; 22 mmol) i dimetylformamid (5 ml) og blandingen ble omrørt i 20 timer i et bad kontrollert ved 60°C. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel hvilket ga 2,13 g (utbytte: 81%) av l,3-bis(4-formyl-l-pipera2dnyl)propan som en fargeløs olje.
Konsentrert saltsyre (6,0 ml; 72 mmol) ble satt til en løsning i metanol (18 ml) av l,3-bis(4-formyl-l-piperazinyl)propan (950 mg; 3,5 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor og blandingen ble omrørt i 6 timer i et bad kontrollert ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og de resulterende rå krystaller ble vasket med etanol og dietyleter, hvilket ga 960 mg (utbytte: 76%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver [smeltepunkt: 260°C (dekomponering)]. (1)GB 840358 1957.
Referanseeksempel 2:
Fremstilling av 1,4-bis (l-piperazinyl)benzen :
1-benzylpiperazin (2,8 ml; 16 mmol) og kaliumkarbonat (2,3 g; 17 mmol) ble satt til en løsning av l-klor-4-nitrobenzen (2,0 g; 13 mmol) i dimetylformamid (0,5 ml) og
blandingen ble omrørt i 7 timer i et bad kontrollert ved 100°C. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 2,9 g (utbytte: 76%) av 4-(4-benzyl-l-pipjerazinyl)-l-nitrobenzen som en fargeløs olje.
4-(4-benzyl-l-piperazinyl)-l-nitrobenzen (2,6 g; 8,9 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor og sinkpulver (3,2 g; 48 mmol) ble satt til en løsning av kalsiumklorid (665 mg; 6,0 mmol) i vann-etanol-eddiksyre (12 ml-55 ml-1,2 ml) og blandingen ble omrørt under tilbakeløp i 15 minutter i et bad kontrollert ved 110°C. Uoppløselige stoffer ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved sugefiltrering gjennom Celite og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til det resulterende konsentrerte residuet for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. De således oppnådde rå krystaller ble omkrystallisert fra benzen-n-heksan for å oppnå 2,3 g (utbytte: 96%) av 4-(4-benzyl-l-piperazinyl)anilin som blekbrune nåler (smeltepunkt: 137-138°C).
Bis(2-kloreryl)aminhydroklorid (534 mg; 3,0 mmol) og natriumjodid (3,0 g; 20 mmol) ble satt til en løsning i metanol (20 ml) av 4-(4-benzyl-l-piperazinyl)-anilin (1,1 g; 4,1 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor, og blandingen ble omrørt i 13 timer i et bad kontrollert ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og en 5% vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til det resulterende konsentrerte residuet for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 775 mg urenhet-inneholdende 4- (4-benzyl-l-piperazinyl)-l-(l-piperazinyl)benzen som en olje. Trimetylamin (0,3 ml; 2,2 mmol) og di-tert-butyl-dikarbonat (450 mg; 2,1 mmol) ble satt til en løsning av denne oljen (775 mg) i metylenklorid (5 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 30 minutter. En mettet, vandig løsning av natriumhydrogen-karbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga rå krystaller (738 mg; utbytte: 42%) av 4-(4-benzyl-1 -piperazinyl)-1 -(4-tert-butoksykarbonyl-1 -piperazinyl)-benzen. De rå krystallene ble omkrystallisert fra kloroform-dietyleter-n-heksan for å oppnå fargeløse flak (smeltepunkt: 132-133°C).
10% palladium på karbon (104 mg) og konsentrert saltsyre (0,60 ml; 7,2 mmol) ble satt til en løsning i metanol (10 ml) av 4-(4-benzyl-l -piperazinyl)-1 -(4-tert-butoksy-karbonyl- 1-piperazinyl)benzen (354 mg; 0,81 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor. Deretter ble blandingen omrørt i 12 timer i et bad kontrollert ved 55°C under hydrogen, og katalysatoren ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering. Etter at filtratet var konsentrert under redusert trykk, ble en prosess med tilsetning av etanol (10
ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk, utført to ganger. Det resulterende, konsentrerte residuet ble oppløst i vann (5 ml) og kaliumkarbonat (400 mg; 2,9 mmol) og di-tert-butyl-dikarbonat (1,0 g; 4,6 mmol) ble satt til denne løsningen under isavkjøling. Etter at blandingen var omrørt i 30 minutter ble reaksjonsblandingen ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga l,4-bis(4-tert-butoksy-karbonyl-1- piperazinyl)benzen (59 mg; utbytte: 16%) som en fargeløs olje.
Trifluoreddiksyre (1 ml) ble satt til en løsning i metylenklorid (1 ml) av l,4-bis(4-tert-butoksy-karbonyl-l-piperazinyl)benzen (59 mg; 0,13 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert under redusert trykk og det resulterende, konsentrerte residuet (81 mg) ble oppløst i metanol-kloroform (1:2). Løsningen ble påført på en kolonne pakket med alumina (3 g) og kolonnen ble eluert med metanol-kloroform (1:2). Eluatet ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga 31 mg (utbytte: 88%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Referanseeksempel 3:
Fremstilling av metyl-2,2-bis[(4-piperidinyl)-metyl]acetat-dihydroklorid :
En 50% dispersjon av natriumhydrid i en mineralolje (6,6 g; 140 mmol) ble satt til en løsning av di-tert-butyl-malonat (10 g; 46 mmol) i dimetylformamid (100 ml) under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. (4-klormetyl)pyridin (11,6 g; 90 mmol) ble deretter satt til denne løsningen og blandingen ble omrørt i 30 minutter i et bad kontrollert ved 70°C. Reaksjonsblandingen ble hellet i isvann og ekstrahert med dietyleter. Det organiske laget ble vasket med vann og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, hvilket ga rå krystaller (17,1 g) av di-tert-butyl-2,2-bis[(4-pyridyl)metyl]malonat
De rå krystaller (17,1 g) av di-tert-butyl-2,2-bis[(4-pyridyl)metyl]malonat syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor ble oppløst i trifluoreddiksyre (90 ml) og løsningen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende, konsentrerte residuet ble oppvarmet i 20 minutter i et bad kontrollert ved 200°C og deretter oppløst i metanol (170 ml). 4N hydrogenklorid i etylacetat (100 ml; 400 mmol) ble satt til løsningen og blandingen ble omrørt i 2 timer og deretter konsentrert under redusert trykk. Det resulterende, konsentrerte residuet ble gjort basisk ved tilsetning av vandig 2,5N natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 6,0 g (utbytte: 51%) av metyl-2,2-bis[(4-pyridyl)metyl]acetat som en fargeløs olje.
Platinaoksyd (1,2 g) ble satt til en løsning i eddiksyre (20 ml) av metyl-2,2-bis[(4-pyridyl)metyl]-acetat (1,8 g; 7,1 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor og blandingen ble omrørt i 12 timer i et bad kontrollert ved 70°C under hydrogen. Katalysatoren ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Det resulterende, konsentrerte residuet ble oppløst i metanol (20 ml). Trietylamin (10 ml; 72 mmol) og di-tert-butyl-dikarbonat (8,4 g; 39 mmol) ble satt til denne løsningen og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende, konsentrerte residuet ble oppløst i etylacetat. Løsningen ble vasket suksessivt med 3N saltsyre, en mettet, vandig løsning av natrium-hydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 3,1 g (utbytte: 95%) av metyl-2,2-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)metyl]acetat som en fargeløs olje.
4N hydrogenklorid i etylacetat (1,0 ml; 4,0 mmol) ble satt til en løsning i etylacetat (0,5 ml) avmetyl-2,2-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-metyl]acetat (210 mg; 0,45 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter og deretter konsentrert under redusert trykk. Det konsentrerte residuet ble suspendert i dietyleter og oppsamlet ved filtrering for å oppnå 116 mg (utbytte: 76%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver (smeltepunkt: 269-271°C).
Referanseeksempel 4:
Fremstilling av 1,3-bis(l -tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-2-(dimetylamino)-propan.'
Vandig 5N natriumhydroksyd (5 ml; 25 mmol) ble satt til en løsning i metanol
(5 ml) av metyl-2,2-bis [(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)metyl]acetat (906 mg; 1,9 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 3 og blandingen ble omrørt i 30 minutter i et bad kontrollert ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble gjort sur ved tilsetning av 6N saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 861 mg (utbytte: 98%) av 2,2-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)metyl]eddiksyre som en fargeløs olje.
Trietylamin (0,39 ml; 2,8 mmol), difenylfosforylazid (0,61 ml; 2,8 mmol) og benzylalkohol (0,39 ml; 3,8 mmol) ble satt til en løsning i toluen (10 ml) av 2,2-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-pipeirdinyl)metyl]eddiksyre (850 mg; 1,9 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor og blandingen ble omrørt i 12 timer i et bad kontrollert ved 100°C. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende, konsentrerte residuet ble oppløst i etylacetat. Denne løsningen ble vasket suksessivt med en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 639 mg (utbytte: 61%) av 2-benzyloksykarbonylamino-l ,3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)propan som en fargeløs olje.
10% palladium på karbon (125 mg) ble satt til en løsning i etanol (10 ml) av 2-benzyloksykarbonylamino-l ,3-bis[(l -tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)propan (639 mg; 1,1 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor og blandingen ble omrørt i 3 timer i et bad kontrollert ved 50°C under hydrogen. Katalysatoren ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 403 mg (utbytte: 83%) av 2-amino-l,3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl) propan som en fargeløs olje.
En 37% vandig løsning av formaldehyd (0,75 ml; 10 mmol) og natriumcyanoborhydrid (194 mg; 3,0 mmol) ble satt til en løsning i acetonitril (15 ml) av^2-amino-l,3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)propan (373 mg; 0,88 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Eddiksyre ble deretter satt til løsningen for å regulere pH til ca. 5 og blandingen ble omrørt i ytterligere 30 minutter ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble bragt til pH ca. 10 ved tilsetning av vandig 2,5N natriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 388 mg (utbytte: 98%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Referanseeksempel 5:
Fremstilling av l,3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-2-[(dimetylamino)metyl]-propan:
Under isavkjøling ble kalsiumklorid (968 mg; 8,8 mmol) og natrium-borhydrid (668 mg; 17 mmol) satt til en løsning i tetrahydrofuran-etanol (9 ml-14 ml) av metyI-2,2-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-metyl]acetat (1,0 g; 2,1 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 3 og blandingen ble omrørt i 2 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende, konsentrerte residuet ble oppløst i kloroform. Løsningen ble vasket suksessivt med 3N saltsyre, en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 900 mg (utbytte: 96%) av 2,2-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)metyl]etylalkohol som en fargeløs olje.
Etter at pyridin (0,090 ml; 1,1 mmol), karbontetrabromid (716 mg; 2,2 mmol) og trifenylfosfin (567 mg; 2,2 mmol) var satt til en løsning i dietyleter (5 ml) av 2,2-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)metyl]etylalkohol (476 mg; 1,1 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor, under isavkjøling, ble isbadet fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble filtrert og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 465 mg (utbytte: 86%) av l,3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyI)-2-(brommetyl)propan som en fargeløs olje.
Dimetylamin-hydroklorid (638 mg; 7,8 mmol), kaliumkarbonat (1,2 g; 8,7 mmol) og kaliumjodid (144 mg; 0,87 mmol) ble satt til en løsning i dimetylformamid (10 ml) av l,3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-2-(brornmetyl)propan (437 mg; 0,87 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor, og blandingen ble omrørt i 4 timer i et bad kontrollert ved 60°C. En 0,1 N vandig løsning av natriumhydroksyd ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med dietyleter. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 243 mg (utbytte: 60%) av tittelforbindelsen som en fargeløs olje.
Referanseeksempel 6:
Fremstilling av N,N-bis[(4-piperidinyl)metyl]metylamin-trihydroklorid:
Natriumcyanoborhydrid (440 mg; 7,0 mmol) ble satt til en løsning av [(1-tert-butoksy-karbonyl-4-piperidinyl)-metyl]amin (1,5 g; 7,0 mmol) i metanol (30 ml) under isavkjøling og blandingen ble omrørt i 15 minutter. En løsning av 1 -tert-butoksykarbonyl-4-piperidin-karbaldehyd (1,4 g; 9,1 mmol) i metanol (5 ml) og eddiksyre (0,40 ml; 7,0 mmol) ble satt til den resulterende løsningen og blandingen ble omrørt i 4 timer. Etter at isbadet var fjernet ble blandingen omrørt ved romtemperatur i 48 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og det resulterende, konsentrerte residuet ble satt til en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 1,83 g (utbytte: 63%) av N,N-bis[(l-tert-butoksykarbonyI-4-piperidinyl)metyl]amin som en fargeløs olje.
En 37% vandig løsning av formaldehyd (5 ml; 67 mmol) og natriumcyanoborhydrid (314 mg; 5,0 mmol) ble satt til en løsning i acetonitril (20 ml) av N,N-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)metyl]amin (1,0 g; 2,4 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter. Eddiksyre ble deretter satt til løsningen for å regulere pH til ca. 5 og blandingen ble omrørt i ytterligere 48 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble bragt til pH ca. 10 ved tilsetning av vandig 2,5N narriumhydroksyd og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 989 mg (utbytte: 95%) av N,N-bis[(l-tert-butoksy-karbonyl-4-piperidinyl)metyl]-metylamin som en fargeløs olje.
Deretter ble 4N hydrogenklorid i etylacetat (5 ml; 20 mmol) satt til en løsning i metylenklorid (3 ml) av N,N-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-metyl]metylamin (640 mg; 1,5 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor, under isavkjøling. Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og de resulterende rå krystaller ble omkrystallisert fra metanol-dietyleter, hvilket ga 412 mg (utbytte: 82%) av tittelforbindelsen som fargeløse nåler (smeltepunkt: 280°C eller høyere).
Referanseeksempel 7:
Fremstilling av N,N'-bis(4-piperidinyI)-N,N'-dimetyletylendiamin-tetrahydroklorid : l-benzyl-4-piperidon (5,00 g; 26 mmol) og natriumcyanoborhydrid (1,25 g; 20 mmol) ble satt til en løsning av N,N<*->dimetyletylendiamin (785 mg; 8,9 mmol) i metanol (20 ml) under isavkjøling. Isbadet ble fjernet og eddiksyre (2,5 ml; 44 mmol) ble satt til løsningen og blandingen ble omrørt i 15 minutter. Kaliumkarbonat (3 g; 22 mmol) og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 955 mg (utbytte: 25%) av N,N'-bis(l-benzyl-4-piperidinyI)-N,N'-dimetyletylendiamin som en fargeløs olje.
10% palladium på karbon (125 mg) og konsentrert saltsyre (1,2 ml; 14 mmol) ble satt til en løsning i vann-metanol (4 ml-8 ml) av N,N'-bis(l-benzyl-4-piperidinyl)-N,N'-dimetyletylendiamin (757 mg; 1,7 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor, og blandingen ble omrørt i 6 timer i et bad kontrollert ved 55°C under hydrogen. Katalysatoren ble fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering og filtratet ble konsentrert under redusert trykk. De resulterende rå krystaller ble vasket med etanol, hvilket ga 497mg
(utbytte: 71%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver [smeltepunkt: 275°C (dekomponering)].
Referanseeksempel 8:
Fremstilling av 1,4-bis [(4-piperidinyl)metyl]-piperazin-tetrahydroklorid :
En løsning av metansulfonylklorid (0,17 ml; 2,2 mmol) i metylenklorid (1 ml) ble satt til en løsning i metylenklorid (3 ml) av (l-tert-butoksy-karbonyl-4-piperazinyl)metyl-alkohol (400 mg; 1,9 mmol) og N,N-diisopropyletylamin (0,45 ml; 2,6 mmol) under is-avkjøling, og blandingen ble omrørt i 2 timer. Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 5 timer. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med etylacetat. Det organiske laget ble vasket suksessivt med 0,1N saltsyre, en vandig løsning av natriumhydrogen-karbonat og mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk, hvilket ga rå krystaller (645 mg) av (1 -tert-butoksykarbonyl-4-piperazinyl)metyl-metansulfonat.
Piperazin (86 mg; 1,0 mmol), kaliumkarbonat (415 mg; 3,0 mmol) og kaliumjodid (366 mg; 2,2 mmol) ble satt til en løsning i dimetylformamid (7 ml) av de rå krystaller av (l-tert-butoksykarbonyl-4-piperazinyl)-metyl-metansulfonat (645 mg; ca. 2,2 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor, og blandingen ble omrørt i 2 timer i et bad kontrollert ved 80°C. Vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 205 mg (utbytte: 41%) av l,4-bis[(l-tert-butoksy-karbonyl-4-piperidinyl)metyl]piperazin som en fargeløs olje.
4N hydrogenklorid i etylacetat (4 ml; 16 mmol) ble satt til en løsning i metylenklorid (2ml) av I,4-bis[(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)metyl]-piperazin(195 mg; 0,40 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor under isavkjøling, og blandingen ble omrørt i 30 minutter. Isbadet ble fjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 12 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og de resulterende rå krystaller ble omkrystallisert fra metylenklorid-metanol-dietyleter, hvilket ga 154 mg (utbytte: 84%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver (smeltepunkt: 280°C eller høyere).
Eksempel 1:
Fremstilling av l,2-bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]-etan-dihydroklorid:
Oksalylklorid (0,055 ml; 0,63 mmol) ble satt til en løsning av (E,E)-5-(3,4,5-tri-metoksyfenyl)-2,4-pentadiensyre (116 mg; 0,44 mmol) i dimetylformamidmetylenklorid (0,1 ml-5 ml) under isavkjøling. Isbadet ble tjernet og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå rå krystaller av (E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pentadienoylklorid.
N,N-diisopropyletylamin (0,12 ml; 0,69 mmol) ble satt til en løsning i metylenklorid (3 ml) av 1,2-bis (l-piperazinyl)etan-tetrahydroklorid (69 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved samme prosess som i Referanseeksempel 1 under isavkjøling. En løsning i metylenklorid (3 ml) av (E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4- pentadienoylklorid syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor ble videre satt dråpevis til denne løsningen under isavkjøling. Etter fullføring av tilsetningen ble blandingen omrørt i 1 time. En 5% vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 133 mg (utbytte: 99%) av l,2-bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]etan som en fargeløs olje.
Konsentrert saltsyre (0,050 ml; 0,60 mmol) ble satt til en løsning i etanol (5 ml) av 1,2-bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]etan (128 mg; 0,19 mmol) syntetisert i fremgangsmåten ovenfor, og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen som et blekgult, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 265-267°C.
<!>H-NMR (data for fri base av tittelforbindelsen) (DMSO-de, 120°C) 8:2,80-2,90 (m, 12H), 3,54 (dd, J=5,0,5.0Hz,8H), 3,72 (s, 6H), 3,82 (s, 12H), 6,62 (d, J=14,7Hz, 2H), 6,80 (s, 4H), 6,81 (d, J=15,4Hz, 2H), 6,96 (dd, J=15,4, 10,7Hz, 2H), 7,19 (dd, J=14,7,10,3Hz, 2H).
Eksempel 2:
Fremstilling av 1,2-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzoyl]-l -piperazinyl]etan-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 1 ble 1,2-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]etan (84 mg; utbytte: 71%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (97 mg; 0,34 mmol) og l,2-bis(l-
i
piperazinyl)etan-tetrahydroklorid (55 mg; 0,16 mmol) syntetisert ved samme fremgangsmåte som i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,028 ml; 0,34 mmol) ble satt til en løsning av l,2-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]etan (84 mg; 0,11 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger. De resulterende rå krystaller ble suspendert i metanol og oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 282-285°C.
1 H-NMR (data for fri base av tittelforbindelsen) (DMSO-d6,120°C) 5:2,40-2,70 (m, 12H), 3,40-3,60 (m, 4H), 3,70-3,90 (m, 4H), 3,74 (s, 6H), 3,90 (s, 12H), 6,77 (s, 4H), 7,47(d, J=8,3Hz, 4H), 7,59 (d, J=8,3Hz, 4H).
Eksempel 3:
Fremstilling av 1,3-bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]-1 - piperazinyljpropan-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 1 ble 1,3-bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]propan (135 mg; utbytte: 86%) oppnådd som en blekgul olje fra (E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)pentadiensyre (130 mg; 0,49 mmol) og l,3-bis(l-piperazinyl)propan-tetrahydroklorid (80 mg; 0,22 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,040 ml; 0,48 mmol) ble satt til en løsning av l,3-bis[4-[(E,E)-5-(3,4,5- trimetoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]propan (130 mg; 0,19 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 263-265°C.
' H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 5: 2,15-2,30 (m, 2H), 2,80-3,30 (m, 16H), 3,73 (s, 6H), 3,82 (s, 12H), 3,85-4,00 (m, 4H), 6,65 (d, J=14,7Hz, 2H), 6,81 (s, 4H), 6,87 (d, J=l 5,4Hz, 2H), 6,97(dd, J=15,4, 9,7Hz, 2H), 7,27 (dd, J=14,7, 9,7Hz, 2H).
Eksempel 4:
Fremstilling av 1,3-bis[4-[(E,E)-5-(4-tetr-butyl-2-metoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]propan-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 1 ble l,3-bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butyl-2-metoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]propan(52 mg; utbytte: 75%) oppnådd som en blekgul olje fra (E,E)-5-(4-tert-butyl-2-metoksyfenyl)-2,4-pentadiensyre (57 mg; 0,22 mmol) og l,3-bis(l-piperazinyl)propan-tetrahydroklorid (35 mg; 0,10 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,025 ml; 0,30 mmol) ble satt til en løsning av l,3-bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butyl-2-metoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l -piperazinyl]-propan (49 mg; 0,070 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger for å oppnå tittelforbindelsen som et blekgult amorft pulver. 1 H-NMR (data for fri base av tittelforbindelsen) (DMSO-d6,120°C) 8: 1,30 (s, 18H), 1,58-1,67 (m, 2H), 2,33-2,43 (m, 12H), 3,49-3,59 (m, 8H), 3,85 (s, 6H), 6,57(d, J=14,6Hz, 2H), 6,90-7,01 (m, 6H), 7,04 (d, J=15,6Hz, 2H), 7,20 (dd, J=14,6,10,0Hz, 2H), 7,40 (d, J=8,0Hz, 2H).
Eksempel 5:
Fremstilling av 1,3-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzoyl]-l-piperazinyl]propan-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 1 ble 1,3-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]propan (43 mg; utbytte: 57%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (64 mg; 0,21 mmol) og l,3-bis(l-piperazinyl)propan-tetrahydroklorid (35 mg; 0,10 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,015 ml; 0,18 mmol) ble satt til en løsning av l,3-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]propan (43 mg; 0,050 mmol) i etanol (5 ml), og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 262-265°C.
1 H-NMR (DMSO-d6,120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 5: 2,05-2,20 (m, 2H), 2-60-3,40 (m, 12H), 3,75 (s, 6H), 3,72-3,84 (m, 8H), 3,87 (s, 12H), 6,92 (s, 4H), 7,49 (d, J=8,0Hz, 2H), 7,71 (d, J=8,0Hz, 2H)
Eksempel 6:
Fremstilling av 1,3-bis[4-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-l-piperazinyl] propan-dihydroklorid :
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 1 ble l,3-bis[4-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-I-piperazinyl]propan (114 mg; utbytte: 81%) oppnådd som en blekgul olje fra (E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynsyre (110 mg; 0,42 mmol) og l,3-bis(l-piperazinyl)propan-tetrahydroklorid (72 mg; 0,2 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,060 ml; 0,72 mmol) ble satt til en løsning av l,3-bis[4-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-l-piperazinyl]propan (114 mg; 0,15 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra etanol-dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen som et blekgult, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 235-237°C. 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 2,11-2,23 (m, 2H), 2,70-3,25 (m, 12H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 3,82-4,01 (m, 8H), 6,77 (s, 4H), 6,80 (d, J=15,3Hz, 2H), 7,01 (d, J=15,3Hz, 2H).
Eksempel 7:
Fremstilling av 1,3-bis[4-[3-(3,4,5-trimetoksyfenyI)-2-propynoyl]-l-piperazinyl]propan:
1,3 -bis(l-piperazinyl)porpan-tetrahydroklorid (57 mg; 0,16 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1 og N,N-diisopropyletylamin (0,28 ml; 1,6 mmol) ble satt til en løsning av 3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-propynsyre (80 mg; 0,34 mmol) i tetrahydrofuran (3 ml). Dietyl-fosforeyanidat (0,055 ml; 0,37 mmol) ble gradvis satt til blandingen under isavkjøling. Isbadet ble fjernet, blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 1 time og vann ble satt til reaksjonsblandingen for å utføre ekstraksjon med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel for å oppnå rå krystaller. De således oppnådde rå krystaller ble omkrystallisert fra kloroform-aceton-dietyleter, hvilket ga 75 mg (utbytte: 72%) av tittelforbindelsen som fargeløse nåler.
Smeltepunkt: 214-215°C.
'H-NMR (DMSO-dc, 120°C) 8: 1,66 (tt, J=7,l ,7,1Hz, 2H), 2,40-2,53 (m, 4H), 3,50-3,88 (m, 16H), 3,77(s, 6H), 3,82 (s, 12H), 6,84 (s, 4H).
Eksempel 8:
Fremstilling av 1,3-bis[4-[5-nitro-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-1 -piperazinyl]-propan-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble 1,3-bis [4- [5-nitro-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl jpropan (234 mg; utbytte: 69%) oppnådd som en blekgul olje fra 5-nitro-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzosyre (280 mg; 0,84 mmol) og l,3-bis(l-piperazinyl)propan-tetrahydroklorid (143 mg; 0,40 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0-090 ml; 1,1 mmol) ble satt til en løsning av l,3-bis[4-[5-nitro-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]propan (230 mg; 0,27 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger for å oppnå tittelforbindelsen som et blekgult, amorft pulver. 'H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,80-1,95 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 4H), 2,60-3,50 (m, 16H), 3,74 (s, 6H), 3,81 (s, 12H), 6,75 (s, 4H), 7,77 (d, J=8-5Hz, 2H), 8,19 (d, J=2,4Hz, 2H), 8,28 (dd, J=8,5, 2,4Hz, 2H).
Eksempel 9:
Fremstilling av 1,3-bis[4-[5-amino-2-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l -piperazinyl]-propan-dihydroklorid:
10% palladium på karbon (50 mg) ble satt til en løsning i eddiksyre-metanol (1 ml-1 ml) av l,3-bis[4-[5-nitro-2-(3>4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]-propan-dihydroklorid (91 mg; 0,10 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 8. Etter at blandingen var omrørt ved romtemperatur i 3 timer under hydrogen ble katalysatoren fjernet fra reaksjonsblandingen ved filtrering. Filtratet ble konsentrert under redusert trykk og en mettet, vandig løsning av natriumhydrogenkarbonat ble satt til det resulterende, konsentrerte residuet for å utføre ekstraksjon nied kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 29 mg (utbytte: 37%) av l,3-bis[4-[5-amino-2-(3,4,5-trimetoksy- fenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]propan som en fargeløs olje.
Konsentrert saltsyre (0,020 ml; 0,24 mmol) ble satt til en løsning av 1,3-bis[4-[5-amino-2-(3,4,5- trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]propan (29 mg; 0,030 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metylenklorid-dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 230°C (dekomponering). 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,90-2,15 (m, 2H), 2,60-3,01 (m, 4H), 3,20-4,50 (m, 16H), 3,73 (s, 6H), 3,78 (s, 12H), 6,60 (s, 4H), 6,72 (br s, 2H), 6,86 (br d, J=8,2Hz, 2H), 7,23 (br d, J=8,2Hz, 2H).
Eksempel 10;
Fremstilling av 1,3-bis[4-[(E,E)-5-(4-trifluormetylfenyl)-2,4-pentadienoyl]-lrpiperazinyl]-propan-dihy droklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,3-bis[4-[(E,E)-5-(4-trifluormetylfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]propan (111 mg; utbytte: 84%) oppnådd som et fargeløst, amorft pulver fra (E,E)-5-(4-trifIuormetylfenyl)-2,4-pentadien-syre (107 mg; 0,44 mmol) og l,3-bis(l-piperazinyl)propan-tetrahydroklorid (72 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,040 ml; 0,48 mmol) ble satt til en løsning av 1,3-bis[4-[(E,E)-5-(4-trifluormetylfenyl)-2, 4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]-propan (111 mg; 0,16 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra etanol-dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 241°C (dekomponering).
1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8:
2,20 (t,J=7,3Hz, 2H), 2,55-3,65 (m, 12H), 3,75-4,20 (m, 8H), 6,76 (d, J=I4,6Hz, 2H), 7,03 (d, J=15,6Hz, 2H), 7,15 (dd, J=15,6,10,4Hz, 2H), 7,30 (dd, J=14,6,10,4Hz, 2H), 7,65-7,73 (m, 8H).
Eksempel 11:
Fremstilling av 1,4-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-benzoyl]-l-piperazinyljbutandimetan-sulfonat;
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,4-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]butan (110 mg; utbytte: 84%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (103 mg; 0,36 mmol) og l,4-bis(l-piperazinyl)butan-tetrahydroklorid (63 mg; 0,17 mmol) syntetisert ved samme prosess som i Referanseeksempel 1.
En 0,1 M vandig løsning av metansulfonsyre (3,0 ml; 0,30 mmol) ble satt til en løsning av l,4-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]butan (110 mg; 0,14 mmol) i etanol (15 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (15 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført 3 ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen som fargeløse prismer. Smeltepunkt: 166-169°C (dekomponering). 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,70-1,80 (m, 4H), 2,38 (s, 6H), 2,90-3,20 (m, 16H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 3,70-3,90 (m, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,50 (d, J=8,3Hz, 4H), 7,72 (d, J=8,3Hz, 4H).
Eksempel 12:
Fremstilling av 1 s8-bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butylfenyl)-2,4-pentadienoyl]-1 -piperazinyl]-oktan-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,8-bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butylfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]oktan (105 mg; utbytte: 72%) oppnådd som en fargeløs olje fra (E,E)-5-(4-tert-butylfenyl)-2,4-pentadiensyre (101 mg; 0,40 mmol) og l,8-bis(l-piperazinyl)oktan-tetrahydroklorid (86 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,050 ml; 0,60 mmol) ble satt til en løsning av l,8-bis[4-[(E,E)-5-(4-tert-butylfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]oktan (105 mg; 0,14 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 288-290°C.
1 H-NMR (DMSO-d6,120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8:
1,27 (s, 18H), 1,28-1,32 (m, 8H), 1,43-1,46 (m, 4H), 2,30-2,34 (m, 4H), 2,38 (dd, J=5,l, 5,1Hz, 8H), 3,54 (dd, J=5,l, 5,1 Hz, 8H), 6,60 (d, J=14,6Hz, 2H), 6,86 (d, J=15,6Hz, 2H), 6,95 (dd, J=15,6, 10,2Hz, 2H), 7,21 (dd, J=14,6,10,2Hz, 2H), 7,36 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,41 (d, J=8,5Hz, 4H).
Eksempel 13:
Fremstilling av 1,8-bis[4-[(E,E)-5-(2-metyltio-3-pyridyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyljoktan-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble en blekgul olje inneholdende 1,8-bis[4-[(E,E)-5-(2-met<y>ltio-3-pyrid<y>l)-2,4-pentadieno<y>l]-l -piperazinyl]-oktan oppnådd fra (E,E)-5-(2-metyltio-3-pyirdyl)-2,4-pentadiensyre (114 mg; 0,44 mmol) og l,8-bis(l-piperazinyl)oktan-tetrahydroklorid (86 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,085 ml; 1,0 mmol) ble satt til en løsning av denne blekgule oljen i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra etanoldietyleter for å oppnå 71 mg (utbytte: 47%) av tittelforbindelsen som et blekgult, krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 190°C (dekomponering).
1 H-NMR (data for fri base av tittelforbindelsen) (CDC13) 5:
1,20-1,40 (m, 8H), 1,40-1,60 (m, 4H), 2,30-2,40 (m, 4H), 2,40-2,50 (m, 8H), 2,59 (s, 6H), 3,50-3,80 (m, 8H), 6,48 (d, J=14,9Hz, 2H), 6,83 (dd, J=15,3,10,0Hz, 2H), 7,00 (dd, J=7,6, 4,8Hz, 2H), 7,08 (d, J=15,3Hz, 2H), 7,47 (dd, J=14,9,10,0Hz, 2H), 7,64 (dd, J=7,6, 1,7Hz, 2H), 8,37 (dd, J=4,8,1,7Hz, 2H)
Eksempel 14:
Fremstilling av l,4-bis[[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyljmetyljcykloheksan-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble rå krystaller (118 mg) av 1,4-bis[[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-1 -piperazinyl]metyl]cykloheksan oppnådd fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (122 mg; 0,44 mmol) og l,4-bis[(l-piperazinyl)metyl]-cykloheksan-tetrahydroklorid (85 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,050 ml; 0,60 mmol) ble satt til en løsning av de rå krystaller av l,4-bis[[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]-metyl]-cyklo-heksan (118 mg; 0,14 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra kloroform-metanol-dietyleter for å oppnå 105 mg (utbytte: 58%) av tittelforbindelsen som et blekgult, krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 280°C eller høyere.
1 H-NMR (data for fri base av tittelforbindelsen) (CDC13) S: 0,80-0-90 (m, 4H), 1,85-2,05 (m, 2H), 1,80-1,90 (m, 4H), 2,16 (d, J=7,0Hz, 4H), 2,25-2,60 (m, 8H), 3,40-3,80 (m, 8H), 3,89 (s, 6H), 3,93 (s, 12H), 6,77 (s, 4H), 7,47 (d, J=8,2Hz, 4H), 7,58 (d, J=8,2Hz, 4H).
Eksempel 15:
Fremstilling av 1,4-bis[[4-[(E,E)-5-(4-klorfenyI)-2,4-pentadienoyl]-1 -piperazinyl]metyl]-cykloheksan-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble rå krystaller (72 mg) av 1,4-bis[[4-[(E,E)-5-(4-klorfenyl)-2,4-pentadienoyl]-1 -piperazinyl]metyl]-cykloheksan oppnådd fra (E,E)-5-(4-klorfenyl)-2,4-pentadiensyre (92 mg; 0,44 mmol) og l,4-bis[(l-piperazinyl)metyl]-cykloheksan-tetrahydroklorid (85 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,030 ml; 0,36 mmol) ble satt til en løsning i etanol (5 ml) av rå krystaller (72 mg; 0,090 mmol) av l,4-bis[[4-[(E,E)-5-(4- klorfenyl)-2,4-pentadieno-yl]-l-piperazinyl]metyl]-cykloheksan og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter, hvilket ga 66 mg (utbytte: 50%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 284°C (dekomponering).
'H-NMR (data for fri base av tittelforbindelsen) (CDC13) 5: 0,80-1,00 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,75-1,95 (m, 4H), 2,15 (d, J=7,3Hz, 4H), 2,30-2,51 (m, 8H), 3,50-3,80 (m, 8H), 6,46 (d, J=14,6Hz, 2H), 6,79 (d, J=15,6Hz, 2H), 6,87(d, J=15,6,10,0Hz, 2H), 7,29-7-39 (m, 8H), 7,42 (dd, J=14,6,10,0Hz, 2H).
Eksempel 16:
Fremstilling av 1,4-bis[[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]-metyl]-benzen-dihydroklorid :
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,4-bis[[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinylJmetyljbenzen (157 mg; utbytte: 96%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (122 mg; 0,44 mmol) og 1,4-bis[(l-piperazinyl)metyl]benzen-tetrahydroklorid (84 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,065 ml; 0,78 mmol) ble satt til en løsning av l,4-bis[[4-[4-
(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyI]-l-piperazinyl]metyl]benzen (157 mg; 0,19 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra kloroform-metanol-dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 264°C (dekomponering).
'H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet Nr<T->proton av ammoniumsaltet ble observert) 5: 2,65-3,10 (m, 8H), 3,75 (s, 6H), 3,82-3,86 (m, 8H), 3,86 (s, 12H), 4,15-4,30 (m, 4H), 6,91 (s, 4H), 7,46 (d, J=8,2Hz, 4H), 7,63 (s, 4H), 7,69 (d, J=8,2Hz, 4H).
Eksempel 17:
Fremstilling av l,4-bis[[4-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-l-piperazinyl]metyl]benzen-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,4-bis[[4-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-l-piperazinyl}metyl]benzen (127 mg; utbytte: 83%) oppnådd som en blekgul olje fra (E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynsyre (115 mg; 0,44 mmol) og l,4-bis[(l-piperazinyl)metyl]benzen-tetrahydroklorid (84 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,055 ml; 0,66 mmol) ble satt til en løsning av l,4-bis[[4-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-l -piperazinyl]metyl]-benzen (127 mg; 0,16 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metylenklorid-metanol-dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 268°C (dekomponering). 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 6: 1,70-3,40 (m, 12H), 3,65-3,90 (m, 4H), 3,74 (s, 6H), 3,79 (s, 12H), 4,00-4,25 (m, 4H), 6,77 (s, 4H), 6,78 (d, J=15,3Hz, 2H), 6,98 (d, J=15,3Hz, 2H), 7,58 (s, 4H).
Eksempel 18:
Fremstilling av 1,4-bis[[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetylfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l -piperazinyl]-metyljbenzen-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,4-bis[ [4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetylfenyl)-2,4-pentadienoyl]-l-piperazinyl]metyl]benzen (100 mg) oppnådd som et fargeløst, krystallinsk pulver fra (E,E)-5- (3,4,5-trimetylfenyl)-2,4-pentadiensyre (95 mg; 0,44 mmol) og 1,4-bis[(l-piperazinyl)metyl]benzen- tetrahydroklorid (84 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,050 ml; 0,60 mmol) ble satt til en løsning av l,4-bis[[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetylfenyl)-2,4 -pentadienoyl]-l-piperazinyl]metyl]benzen (100 mg; 0,14 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter hvilket ga 69 mg (utbytte: 47%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 278°C (dekomponering). 1 H-NMR (data for fri base av tittelforbindelsen) (DMSO-d6,120°C) 8: 2,13 (s, 6H), 2,24 (s, 12H), 2,38-2,44 (m, 8H), 3,51 (s, 4H), 3,52-3,60 (m, 8H), 6,58 (d, J=14,6Hz, 2H), 6,78 (d, J=15,6Hz, 2H), 6,91 (dd, J=15,6,10,7Hz, 2H), 7,10 (s, 4H), 7,19 (dd, J=14,6,10,7Hz, 2H), 7,26 (s, 4H).
Eksempel 19:
Fremstilling av 2,6-bis[[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]metyl]-pyridindihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble 2,6-bis[[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]metyl]pyridin (157 mg; utbytte: 96%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (126 mg; 0,44 mmol) og 2,6-bis[(l-piperazinyl)metyl]pyridin-tetrahydroklorid (84 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,080 ml; 0,96 mmol) ble satt til en løsning av 2,6-bis[[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]metyl]pyridin (157 mg; 0,19 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 224-226°C. 1 H-NMR (DMSO-dg, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8:1,70-3,60 (m, 8H), 3,75 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 3,86-4,01 (m, 8H), 4,35-4,50 (m, 4H), 6,91 (s, 4H), 7,48 (d, J=8,2Hz, 4H), 7,54 (d, J=7,8Hz, 2H), 7,70 (d, J=8,2Hz, 4H), 7,92 (t,J=7,8Hz, 1H).
Eksempel 20:
Fremstilling av 2,6-bis[[4-[(E)-3-(2-naftyl)-2-propenoyl]-l -piperazinyl]metyl]pyridin:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble rå krystaller oppnådd fra (E)-3-(2-naftyl)-2-propensyre (87 mg; 0,44 mmol) og 2,6-bis[(l-piperazdnyl)metyl]-pyridin-tetrahydroklorid (92 mg; 0,22 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 1. De således oppnådde rå krystallene ble omkrystallisert fra kloroform-n-heksan, hvilket ga 121 mg (utbytte: 95%) av tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 200-202°C. 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) 8:2,50-2,55 (m, 8H), 3,56-3,66 (m, 12H), 7,20 (d, J=15,6Hz, 2H), 7,33 (d, J=7,6Hz, 2H), 7,46-7,52 (m, 4H), 7,60 (d, J=15,6Hz, 2H), 7,72 (t, J=7,6Hz, 1H), 7,75-7,90 (m, 8H), 8,06 (s, 2H).
Eksempel 21:
Fremstilling av 1,4-bis[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-l-piperazinyl]benzen:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 1 ble rå krystaller (35 mg; utbytte: 72%) oppnådd fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (70 mg; 0,24 mmol) og 1,4-bis(l-piperazinyl)benzen (15 mg; 0,061 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 2. De således oppnådde rå krystallene ble omkrystallisert fra kloroform-dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 218-219°C.
'H-NMR (CDCI3) 8:2,90-3,30 (m, 8H), 3,50-3,70 (m, 8H), 3,90 (s, 6H), 3,94 (s, 12H), 6,78 (s, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,50 (d, J=8,3Hz, 4H), 7,61 (d, J=8,3Hz, 4H).
Eksempel 22:
Fremstilling av 1,1 '-etylendi[4-[(E,E)-5-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]heksahydro-1,4-diazepin]:
Kaliumkarbonat (0,50 g; 3,6 mmol) ble satt til en løsning i vann (1 ml) av l,F-etylendi-(heksahydro-l,4-diazepin)-tetrahydroklorid (385 mg; 1,0 mmol) syntetisert i henhold til samme fremgangsmåte som i Referanseeksempel 1. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger. Det resulterende, konsentrerte residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 236 mg (utbytte: 69%) av l,r-etylendi-(heksahydro-l,4-diazepin) som en fargeløs olje.
I henhold til samme fremgangsmåte som i eksempel 1 ble tittelforbindelsen (115 mg; utbytte: 70%) oppnådd som et fargeløst, amorft pulver fra (E,E)-5-(3,5-dimetoksy-4-isopropoksyfenyl)-2,4-pentadiensyre (147 mg; 0,51 mmol) og l,l'-etylendi(heksahydro-1,4-diazepin) (48 mg; 0,21 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor.
'H-NMR (DMSO-de, 120°C) 5: 1,20 (d, J=6,2Hz, 12H), 1,76 (br dddd, J=5,9, 5,9, 5,9 ,5,9Hz, 4H), 2,59 (s, 4H), 2,61-2,67 (m, 4H), 2,70-2,76 (m, 4H), 3,52-3,61 (m, 8H), 3,79 (s, 12H), 4,33 (qq, J=6,2,6,2Hz, 2H), 6,58 (d, J=14,6Hz, 2H), 6,80 (s, 4H), 6,81 (d, J=15,4Hz, 2H), 6,96 (dd, J=15,4,10,7Hz, 2H), 7,21 (dd, J=14,6,10,7Hz, 2H).
Eksempel 23:
Fremstilling av 1,1 '-trimetylendi[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]heksahydro-l,4-diazepinj-dihydroklorid:
Kaliumkarbonat (0,50 g; 3,6 mmol) ble satt til en løsning i vann (1 ml) av 1,1 '-trimetylendi-(heksahydro-l,4-diazepin)-tetrahydroklorid (540 mg; 1,4 mmol) syntetisert i
henhold til samme fremgangsmåte som i Referanseeksempel 1. Blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 15 minutter og konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger. Det resulterende, konsentrerte residuet ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 323 mg (utbytte: 96%) av 1,1 '-trimetylen-di(heksahydro-l,4-diazepin) som en fargeløs olje.
I henhold til samme fremgangsmåte som i eksempel 1 ble l,l'-trimetylendi-[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-heksahydro-l,4-diazepin] (105 mg; utbytte: 78%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (118 mg; 0,41 mmol) og l,r-trimetylendi(heksahydro-l,4-diazepin) (42 mg; 0,17 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor.
Konsentrert saltsyre (0,025 ml; 0,30 mmol) ble satt til en løsning av l,l'-tri-metylendi[4-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]heksahydro-l,4-diazepin] (46 mg; 0,060 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det konsentrerte residuet ble suspendert i dietyleter og oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver.
Smeltepunkt: 259°C (dekomponering).
'H NMR (data for fri base av tittelforbindelsen) (DMSO-de», 120°C) 8: ,57 (tt, J=6,8, 6,8Hz, 2H), 1,70-1,82 (m, 4H), 2,52 (t, J=6,8Hz, 4H), 2,61-2,75 (m, 8H), 3,48-3,61 (m, 8H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 6,92 (s, 4H), 7,40 (d, J=8,3Hz, 4H), 7,67 (d, J=8,3Hz, 4H).
Eksempel 24:
Fremstilling av 1,1 '-oktametylendi[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4- pentadienoyl]-eksahydro-1,4-diazepin j"-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble 1,1 '-oktametylendi[4-[(E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]heksahydro-l, 4-diazepin] (96 mg; utbytte: 60%) oppnådd som en fargeløs olje fra (E,E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pentadiensyre (116 mg; 0,44 mmol) og 1,1 '-oktametylendi-(heksahydro-1,4-diazepin) (91 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved en fremgangsmåte lignende fremgangsmåten i Referanseeksempel 1.
Konsentrert saltsyre (0,030 ml; 0,36 mninol) ble satt til en løsning av l,l'-okta-etylendi[4-[(E,E)5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2,4-pentadienoyl]heksahydro-l, 4-diazepin] (76 mg; 0,095 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, amorft pulver. 1 H-NMR (DMSO-do, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,20-1,45 (m, 8H), 1,60-1,80 (m, 4H), 1,95-2,40 (m, 8H), 2,95-3,10 (m, 4H), 2,10-3,60 (m, 4H), 3,60-3,75 (m, 4H), 3,72 (s, 6H), 3,80-3,82 (m, 4H), 3,82 (s,12H), 6,61 (d, J=14,6Hz, 2H), 6,81 (s, 4H), 6,86 (d, J=15,6Hz, 2H), 6,98 (dd, J=15,6,10,4Hz, 2H), 7,26 (dd, J=14,6, 10,4Hz,2H).
Eksempel 25:
Fremstilling av l,r-bis[(E)-3-(3,4-dihydro-6,7,8-tirmetoksy-2-naftyl)-2-propenoyl]-4,4' - bipiperidin:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble rå krystaller oppnådd fra (E)-3-(3,4-dihydro-6,7,8-trimetoksy-2-naftyl) -2-propensyre (160 mg; 0,55 mmol) og 4,4'-bipiperidinHdihydroklorid (60 mg; 0,25 mmol). De således oppnådde rå krystallene ble omkrystallisert fra kloroform-dietyleter, hvilket ga 99 mg (utbytte: 56%) av tittel-orbindelsen som et blekgult, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 253-256°C.
'H-NMR (DMSO-de, 120°C) 8:1,00-1,20 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,60-1,75 (m, 4H), 2,50-3,00 (m, 8H), 3,74 (s, 6H), 3,81 (s, 12H), 4,25-4,35 (m, 8H), 6,51 (d, J=15,0Hz, 2H), 6,63 (s, 2H), 6,86 (s, 2H), 7,24 (d, J=15,0Hz, 2H).
Eksempel 26:
Fremstilling av 1,1 '-bis[(E)-3-(3-kinolyl)-2-propenoyl]-4,4'-bipiperidin:
I henhold til samme fremgangsmåte som i eksempel 1 ble rå krystaller (92 mg; utbytte: 46%) oppnådd fra (E)-3-(3-kinolyl)-2-propensyre-hydroklorid (194 mg; 0,82 mmol) og 4,4'-bipiperidin-dihydroklorid (91 mg; 0,38 mmol). De således oppnådde rå krystallene ble suspendert i kloroform-dietyleter og oppsamlet ved filtrering, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 270°C eller høyere.
1 H-NMR [CD3OD-CDCI3 (1:5)] 8:
1,22-1,41 (m, 4H), 1,44-1,58 (m, 2H), 1,83-2,00 (m, 4H), 2,73 (br dd, J=12,5,l2,5Hz, 2H), 3,20 (br dd, J=12,5,12,5Hz, 2H), 4,30 (br d, J=12,5Hz, 2H), 4,77 (br d, J=12,5Hz, 2H), 7,24 (d, J=15,6Hz, 2H), 7,64 (br dd, J=8,4, 6,7Hz, 2H), 7,77 (d, J=15,6Hz, 2H), 7,79 (br dd, J=8,4, 6,7Hz, 2H), 7,92 (br d, J=8,4Hz, 2H), 8,08 (br d, J=8,4Hz, 2H), 8,36 (s, 2H), 9,08 (s, 2H).
Eksempel 27:
Fremstilling av 1,3-bis[ 1 -[(E)-3-(5,6-dimetoksy-1,1 -dimetyl-2-indenyl)-2-propenoyl]-4-piperidinyl]-propan:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble rå krystaller oppnådd fra (E)-3-(5,6-dimetoksy-l,l-dimetyl-2-indenyl)-2-propensyre (33 mg; 0,12 mmol) og 1,3-bis(4-peridinyl)propan (11 mg; 0,053 mmol). De således oppnådde rå krystallene ble omkrystallisert fra kloroformdietyleter, hvilket ga 16 mg (utbytte: 42%) av tittelforbindelsen som et blekgult, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 192-194°C. 1 H-NMR (DMSO-d6, 120°C) 8:1,05-1,15 (m, 4H), 1,20-1,30 (m, 6H), 1,31 (s, 12H), 1,45-1,60 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 4H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,82 (s, 6H), 4,15-4,25 (m, 4H), 6,67 (d, J=15,9Hz, 2H), 6,99 (s, 4H), 7,06 (s, 2H), 7,27 (d, J=15,9Hz, 2H).
Eksempel 28:
Fremstilling av l,3-bis[l-[5-(3,4,5-trimetoksyfenyl) -3-pyridylkarbonyl]-4-piperidinyl]-propan:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble tittelforbindelsen (28 mg; utbytte: 68%) oppnådd som et fargeløst, krystallinsk pulver fra 5-(3,4,5-trimetoksy-enyl)-3-pyridinkarboksylsyre (34 mg; 0,12 mmol) og 1,3-bis(4-piperidinyl)propan (12 mg; 0,055 mmol).
'H-NMR (DMSO-de, 120°C) 8:1,10-1,40 (m, 10H), 1,49-1,64 (m, 2H), 1,65-1,75 (m, 4H), 2,93-3,02 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,88 (s, 12H), 3,92-4,08 (m, 4H), 6,97 (s, 4H), 7,97 (dd, J=2,l, 2,1Hz, 2H), 8,49 (d, J=2,lHz, 2H), 8,89 (d, J=2,lHz, 2H).
Eksempel 29:
Fremstilling av l,3-bis[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimetylamino)propan-hydroklorid:
4N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml; 4 mmol) ble satt til en løsning i etylacetat (0,5 ml) av 1, 3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-2-(dimetylamino)propan(132 mg; 0,29 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 4 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk, hvilket ga rå krystaller av l,3-bis(4-piperidinyl)-2-(dimetylamino)propan-trihydroklorid.
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,3-bis[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimetylamino)propan (189 mg; utbytte: 82%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (167. mg; 0,58 mmol) og de rå krystaller av l,3-bis(4-piperidinyl)-2-(dimetylamino)-propan-trihydroklorid syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor.
Konsentrert saltsyre (0,060 ml; 0,72 mmol) ble satt til en løsning av l,3-bis[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)ben2oyl]-4-piperidinyl]-2-(dimetylamino)propan (189 mg; 0,24 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, amorft pulver. 1 H-NMR (DMSO-d6,120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 5: 1,15-1,25 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,70-1,85 (m, 8H), 2,69 (s, 6H), 2,70-3,10 (m, 4H), 3,20 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 4,00-4,10 (m, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,41 (d, J=8,3Hz, 4H), 7,68 (d, J=8,3Hz, 4H).
Eksempel 30:
Fremstilling av l,3-bis[l-[4-metyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl] -2-(dimetylamino)propan-hydroklorid:
4N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml; 4 mmol) ble satt til en løsning i etylacetat (0,5 ml) av 1,3-bis( l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-2-(dimetylamino)propan(84 mg; 0,19 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 4, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå rå krystaller av 1,3-bis(4-piperidinyl)-2-(dimetylamino) propan-trihydroklorid.
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble 1,3-bis [l-[4-metyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimetylamino)propan (53 mg; utbytte: 35%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-metyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (112 mg; 0,37 mmol) og de rå krystaller av l,3-bis(4-piperidinyl)-2-(dimetylamino)-propan-trihydroklorid syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor.
Konsentrert saltsyre (0,020 ml; 0,24 mmol) ble satt til en løsning av l,3-bis[l-[4-metyl-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimetylamino)propan (53 mg; 0,064 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, amorft pulver. 1 H-NMR (DMSO-de, I20°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,10-1,25 (m, 4H), 1,41-1,45 (m, 2H), 1,65-1,80 (m, 8H), 2,28 (s, 6H), 2,67 (brs,6H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,76 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 4,00-4,10 (m, 4H), 6,57 (s, 4H), 7,18 (d, J=l,7Hz, 2H), 7,23 (dd, J=7,8,l,7Hz, 2H), 7,31 (d, J=7,8Hz, 2H).
Eksempel 31:
Fremstilling av 13-bis[l-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyI]-2-(dimetylamino)propan-hydroklorid:
4N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml; 4 mmol) ble satt til en løsning i etylacetat (0,5 ml) av l,3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-2-(dimetylamino)propan (135 mg; 0,30 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 4 og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå rå krystaller av 1,3-bis(4-piperidinyl)-2-(dimetylamino)propan-trihydroklorid.
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,3-bis[l-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-(dimetylamino)propan (104 mg; utbytte: 47%) oppnådd som en fargeløs olje fra (E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynsyre (157 mg; 0,60 mmol) og de rå krystaller av l,3-bis(4-piperidinyl)-2-(dimetyl-amino)propan-trihydroklorid syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor.
Konsentrert saltsyre (0,035 ml; 0,42 mmol) ble satt til en løsning av l,3-bis[l-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2- (dimetylamino)propan (104 mg; 0,14 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, amorft pulver. 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 5: 1,00-1,20 (m, 4H), 1,40-1,50 (m, 2H), 1,70-1,80 (m, 8H), 2,68 (s, 6H), 2,80-3,00 (m, 4H), 3,25 (m, 1H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 4,15-4,25 (m, 4H), 6,73 (d, J=15,4Hz, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,99 (d, J=15,4Hz, 2H).
Eksempel 32:
Fremstilling av 1,3-bis[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-[(dimetyIamino)metyl]propan-hydroklorid:
4N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml; 4 mmol) ble satt til en løsning i etylacetat (0,5 ml) av l,3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-piperidinyl)-2-[(dimetylamino)metyl]propan (67 mg; 0,14 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 5, og
blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå rå krystaller av 1,3-bis(4-piperidinyl)-2-[(dimetylamino)metyl]propan-trihydroklorid.
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,3-bis[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-[(dimetylamino)metyl]propan (62 mg; utbytte: 54%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (157 mg; 0,60 mmol) og de rå krystaller av l,3-bis(4-piperidinyl)-2-[(dimetylamino)metyl]propan-trihydroklorid syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor.
Konsentrert saltsyre (0,020 ml; 0,24 mmol) ble satt til en løsning av 1,3-bis[ 1 -[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-2-[(dimetylamino)metyl]propan (62 mg) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult amorft pulver.
1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,00-1,45 (m, 8H), 1,65-1,75 (m, 7H), 2,74 (s, 6H), 2,80-3,00 (m, 6H), 3,75 (s, 6H), 3,87 (s, 12H), 4,00-4,10 (m, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,41 (d, J=8,3Hz, 4H), 7,68 (d, J=8,3Hz, 4H)
Eksempel 33:
Fremstilling av 1,3-bis[l-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-[(dimetylamino)metyl]propan-hydroklorid:
4N hydrogenklorid i etylacetat (1 ml; 4 mmol) ble satt til en løsning i etylacetat
(0,5 ml) av l,3-bis(l-tert-butoksykarbonyl-4-pipeirdinyl)-2-[(dimetylamino)metyl]propan (92 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 5, og blandingen ble omrørt ved romtemperatur i 30 minutter. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk for å oppnå rå krystaller av l,3-bis(4-piperidinyl)-2-[(dimetyl-amino)metyl]propan-trihydroklorid.
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,3-bis[l-[(E)-5-(3,4,5-. trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-pipeirdinyl]-2-[(dimetylamino)metyl]propan (46mg; utbytte: 31%) oppnådd som en blekgul olje fra (E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynsyre (105 mg; 0,40 mmol) og de rå krystaller av l,3-bis(4-piperidinyl)-2-[(dimetyl-amino)metyl]propan-trihydroklorid syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor.
Konsentrert saltsyre (0,020 ml; 0,24 mmol) ble satt til en løsning av l,3-bis[l-[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyI)-2-penten-4-ynoyl]-4-pipeirdinyI]-2-[(dimetylamino)metyl]-propan (46 mg; 0,061 mmol) i etanol (5 ml) og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, amorft pulver. 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,20-1,40 (m, 8H), 1,60-1,80 (m, 7H), 2,75 (s, 6H), 2,80-3,00 (m, 6H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, I2H), 4,10-4,20 (m, 4H), 6,72 (d, J=15,4Hz, 2H), 6,77 (s, 4H), 6,98 (d, J=15,4Hz, 2H).
Eksempel 34:
Fremstilling av 1,3-bis[ 1 -[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-propan-karboksy lsyre: OMe MeO
o o
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble metyl-l,3-bis[l- [(E)-5- (3,4,5-timietoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-propankarboksylat (136 mg; utbytte: 88%) oppnådd som en fargeløs olje fra (E)-5- (3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynsyre (116 mg; 0,44 mmol) og metyl-2,2-bis[(4-piperidinyl)metyl]acetat-dihydroklorid (70 mg; 0,21 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 3.
5N vandig natriumhydroksyd (2 ml; 10 mmol) ble satt til en løsning i metanol (2 ml) av metyl-1,3-bis[l -[(E)-5-(3,4,5-trimetoksyfenyl)-2-penten-4-ynoyl]-4-piperidinyl]-2-propankarboksylat (136 mg; 0,18 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten ovenfor og blandingen ble omrørt i 1 time i et bad kontrollert ved 65°C. Reaksjonsblandingen ble gjort sur ved tilsetning av IN saltsyre og ekstrahert med kloroform. Det organiske laget ble vasket med mettet saltvann, tørket over vannfritt natriumsulfat og deretter konsentrert under redusert trykk. Den resulterende rå oljen ble renset ved kolonnekromatografi på silikagel, hvilket ga 46 mg (utbytte: 35%) av tittelforbindelsen som et blekgult, amorft pulver.1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet OH-proton fra karboksylgruppen ble observert) 8: 1,00-1,90 (m, 14H), 2,40-3,00 (m, 5H), 3,74 (s, 6H), 3,80 (s, 12H), 4,10-4,20 (m, 4H), 6,71 (d, J=l 5,4Hz, 2H), 6,78 (s, 4H), 6,97 (d, J=l 5,4Hz, 2H).
Eksempel 35:
Fremstilling av N,N-bis[ [l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]metyl]metyl-amin-hydroklorid: OMe MeO
o o
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble N,N-bis[[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]metyl]metylamin (144 mg; utbytte: 94%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (126 mg; 0,44 mmol) og N,N-bis[(4-piperidinyl)metyl]metylamin-trihydroklorid (67 mg; 0,20 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 6.
Konsentrert saltsyre (0,045 ml; 0,54 mmol) ble satt til en løsning av N,N-bis[[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyI)benzoyl]-4-piperidinyl]metyl]metylamin (142 mg; 0,18 mmol) i etanol (5 ml), og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger, hvilket ga tittelforbindelsen som et fargeløst, amorft pulver. 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8:1,35-1,40 (m, 4H), 1,80-2,00 (m, 4H), 2,10-2,20 (m, 2H), 2,70-3,30 (m, 11H), 3,75 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 4,00-4,15 (m, 4H), 6,91 (s, 4H), 7,41 (d, J=8,2Hz, 4H), 7,67 (d, J=8,2Hz, 4H).
Eksempel 36:
Fremstilling av N,N-bis[[l-[(E)-3-(6,7,8-trimetoksy-2-naftyl)-2-propenoyl]-4-piperidinyI]-metyl]metylamin-hydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble N,N-bis[ [l-[(E)-3-(6,7,8-trimetoksy-2-naftyl)-2-propenoyl]-4-piperidinyl]metyl]metylamin (57 mg; utbytte: 87%) oppnådd som en fargeløs olje fra (E)-3-(6,7,8-trimetoksy-2-naftyl)-2-propensyre (50 mg; 0,17 mmol) og N,N-bis [(4-piperidinyl)metyl]metylamin-trihydrokIorid (29 mg; 0,086 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 6.
Konsentrert saltsyre (0,020 ml; 0,24 mmol) ble satt til en løsning av N,N-bis[[l-[(E)-3-(6,7,8-tirmetoksy-2-naftyl)-2-propenoyl]-4-piperidinyl ]metyl]-metylamin (57 mg; 0,074 mmol) i etanol (5 ml), og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. En prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk ble utført to ganger, hvilket ga tittelforbindelsen som et blekgult, amorft pulver. 1 H-NMR (DMSO-d6,120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,20-1,32 (m, 4H), 1,80-2,15 (m, 6H), 2,70-3,10 (m, 8H), 2,78 (br s,3H), 3,88 (s, 6H), 3,93 (s, 6H), 4,00 (s, 6H), 4,25-4,37 (m, 4H), 7,13 (d, J=15,4Hz, 2H), 7,14 (s, 2H), 7,58 (d, J=15,4Hz, 2H), 7,71 (dd, J=8,5,l,5Hz, 2H), 7,74 (d, J=8,5Hz, 2H), 8,04 (br s, 2H).
Eksempel 37:
Fremstilling av N,N'-bis[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-N)N'-dimetyletylendiamin-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i eksempel 1 ble N,N'-bis[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimetyletylendiamin (159 mg; utbytte: 87%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (173 mg; 0,60 mmol) og N,N'-bis(4-piperidinyl)-N,N'-dimetyletylendiamin- tetrahydroklorid (92 mg; 0,23 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 7.
Konsentrert saltsyre (0,030 ml; 0,36 mmol) ble satt til en løsning av N,N'-bis[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl) benzoyl]-4-piperidinyl]-N,N'-dimetyletylendiamin (60 mg; 0,076 mmol) i etanol (5 ml), og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Det konsentrerte residuet ble suspendert i dietyleter og oppsamlet ved filtrering for å oppnå tittelforbindelsen som et fargeløst, krystallinsk pulver. Smeltepunkt: 263°C (dekomponering).
1 H-NMR (data for fri base av tittelforbindelsen) (DMSO-d6, 120°C) 8:
1,37-1,50 (m, 4H), 1,72-1,80 (m, 4H), 2,26 (s, 6H), 2,55 (s, 4H), 2,59-2,69 (m, 2H), 2,85-2,99 (m, 4H), 3,77 (s, 6H), 3,88 (s, 12H), 4,04-4,15 (m, 4H), 6,93 (s, 4H), 7,43 (d, J=8,5Hz, 4H), 7,68 (d, J=8,5Hz, 4H).
Eksempel 38:
Fremstilling av N,N'-bis[ 1 -[4-fluor-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-pipeirdinyl]-N,N '-dimetyletylendiamin:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 1 ble tittelforbindelsen (49mg; utbytte: 83%) oppnådd som et fargeløst, amorft pulver fra 4-fluor-3-(3,4,5- trimetoksy-fenyl)benzosyre (59 mg; 0,18 mmol) ogN,N'-bis(4-piperidinyl)-N,N'-dimetyletylen-diamin-tetrahydroklorid (29 mg; 0,072 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 7. 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) 8: 1,36-1,49 (m, 4H), 1,69-1,78 (m, 4H), 2,31 (s, 6H), 2,52 (s, 4H), 2,57-2,66 (m, 2H), 2,86-2,99 (m, 4H), 3,76 (s, 6H), 3,83 (s, 12H), 4,00-4,13 (m, 4H), 6,82 (s, 4H), 7,27 (dd, J=8,5,<3>JHF=10,9Hz, 2H), 7,35 (ddd, J=8,5,2,3, <4>JHf=4,9Hz, 2H), 7,50 (dd, J=2,3, <4>JHf=7,6Hz, 2H).
Eksempel 39:
Fremstilling av 1,4-bis[[ 1 -[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]metyl]-piperazin-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,4-bis[[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]metyl]piperazin(101 mg; utbytte: 82%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (91 mg; 0,31 mmol) og 1,4-bis[(4-pipeirdinyl)metyl]piperazin-tetrahydroklorid (64 mg; 0,15 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 8.
Konsentrert saltsyre (0,050 ml; 0,60 mmol) ble satt til en løsning av l,4-bis[[l-[4-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]metyl]piperazin (100 mg; 0,12 mmol) i etanol (5 ml), og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter for å oppnå tittelforbindelsen som fargeløse nåler. Smeltepunkt: 261-263°C.
<]>H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,15-1,35 (m, 4H), 1,80-1,90 (m, 4H), 1,97-2,10 (m, 2H), 2,70-2,80 (m, 4H), 2,80-3,40 (m, 12H), 3,75 (s, 6H), 3,86 (s, 12H), 3,95-4,10 (m, 4H), 6,92 (s, 4H), 7,41 (d, J=8,2Hz, 4H), 7,68 (d, J=8,2Hz, 4H).
Eksempel 40:
Fremstilling av 1,4-bis[[ 1 -[4-metoksy-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-pipeirdinyl]-metyljpiperazin-dihydroklorid:
I henhold til samme fremgangsmåte som i Eksempel 7 ble l,4-bis[[l-[4-metoksy-3-(3s4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]metyl]piperazin (81 mg; utbytte: 61%) oppnådd som en fargeløs olje fra 4-metoksy-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzosyre (100 mg; 0,35 mmol) og l,4-bis(4-piperidinyl)metyl]piperazin-tetrahydroklorid(63 mg; 0,15 mmol) syntetisert ved fremgangsmåten beskrevet i Referanseeksempel 8.
Konsentrert saltsyre (0,040 ml; 0,48 mmol) ble satt til en løsning av l,4-bis[[l-[4-metoksy-3-(3,4,5-trimetoksyfenyl)benzoyl]-4-piperidinyl]metyl]piperazin (80 mg; 0,090 mmol) i etanol (5 ml), og reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk. Etter at en prosess med tilsetning av etanol (10 ml) til residuet og konsentrering av blandingen under redusert trykk var utført to ganger, ble det resulterende, konsentrerte residuet omkrystallisert fra metanol-dietyleter, hvilket ga tittelforbindelsen som fargeløse nåler. Smeltepunkt: 251-253°C. 1 H-NMR (DMSO-de, 120°C) (intet NH<+->proton av ammoniumsaltet ble observert) 8: 1,10-1,30 (m, 4H), 1,75-1,85 (m, 4H), 1,95-2,05 (m, 2H), 2,55-3,40 (m, 16H), 3,75 (s, 6H), 3,81 (s, 12H), 3,82 (s, 6H), 4,00-4,15 (m, 4H), 6,75 (s, 4H), 7,11 (d, J=8,2Hz, 2H), 7,30 (d, J=2,lHz, 2H), 7,33 (dd, J=8,2, 2,1 Hz, 2H).
De således oppnådde forbindelser ifølge foreliggende oppfinnelse er vist i
Tabellene 1 til 10.
Testeksempel 1:
Evaluering av hemmende effekt på produksjon av IgE-antistoff:
En milt ble tatt ut fra en mus (Balb/C, hann, alder 8 uker) og trevlet opp i 0,3% BSA/HBSS for å produsere enkle celler ved hjelp av en 200-mesh sikt. Videre ble de enkle celler hemolysert med 0,75% ammoniumklorid-17 mM Tris-løsning for å produsere en splenocytt-suspensjon (1 x 10<7>/ml) ved anvendelse av RPMI 1640 medium/25 mM HEPES/0,3% BSA. Etter at suspensjonen var reagert med et rotte anti-mus Thy-1,2 mono-klonalt antistoff (produkt fra Cedarlane Co.) ved 4°C i 1 time ble reaksjonsblandingen sentrifugert og sediment-cellene ble suspendert igjen (1 x 10<7>/ml, RPMI/HEPES/BSA). Deretter ble suspensjonen reagert med et lav-cytotoksisk kanin-komplement (produkt fra Cedarlane Co.) ved 37°C i 1 time, døde celler ble fjernet ved tyngdekraft-sentrifugering ved anvendelse av lympholyte M (produkt fra Cedarlane Co.) for å oppnå en B-cellefraksjon som levedyktige celler.
Etter at B-cellene (10<5>/0,2 ml/brønn) var dyrket i én dag sammen med LPS (E. coli 026:B6, produkt fra DIFCO Co.) ved anvendelse av en 96-brønn plate, ble mus IL-4 (produkt fra Genzyme Co.) tilsatt for ytterligere dyrkning i 7 dager.
Hvert testmiddel ble tilsatt på den første dag av kulturen og mengden av IgE i en kultur-supematant ble målt ved ELISA etter dyrkningen, for derved å beregne den hemmende virkning av midlet på produksjon av et IgE-antistoff. De hemmende aktivitetene til testmidlene i en konsentrasjon på IO"<6> M er vist i Tabell 11.
Industriell anvendelighet
De cykliske amidforbindelser (1) ifølge foreliggende oppfinnelse har en hemmende effekt på produksjon av IgE-antistoff og er således nyttige som medisiner for forebygging og behandling av immunologiske sykdommer hvor IgE deltar, for eksempel forskjellige allergiske immunologiske sykdommer så som astma.

Claims (8)

1. Forbindelse, karakterisert ved at den er representert ved den følgende generelle formel (1): hvor A er naftyl, dihydronaftyl, indenyl, kinolyl, pyridyl eller fenyl som alle eventuelt kan være substituert med C|.6-alkoksy, Ci.6-alkyl, Ci.6-alkyl substituert med 1 - 3 halogenatomer, C|.6-alkyltio eller halogen; X er en enkeltbinding; en Ci-s-alkylengruppe som kan være substituert med di-C]^-alkylamino-Ci-6-alkyl eller karboksy; en C3.7-cykloalkylengruppe, en fenylengruppe, en pyridylengruppe, en piperazylengruppe eller en C|^-alkyliminogruppe som kan være substituert med en Ci-4-alkylgruppe; Y er en enkeltbinding eller en Ci-6-alkylen- eller iminogruppe som kan være substituert med CM-alkylgruppe; Z er en gruppe -CH=CH-, -C=C-, -(CH=CH)2-, -C=C-CH=CH- eller -CH=CH-C=C- eller en divalent rest av benzen eller pyridin som kan være substituert med N02, NH2, CWalkyl, C|.6-alkoksy eller halogen; B er et nitrogenatom eller =CH-; og m og n er like eller forskjellige og er uavhengig et helt tall på 2 eller 3, med det forbehold at når -Y-X-Y- er en C3-12- alkylengruppe som er usubstituert og Z er -CH=CH-, er A hverken en fenylgruppe som er usubstituert eller 3,4-metylendioksyfenyl, et salt derav eller et solvat derav.
2. Medikament, karakterisert ved at det omfatter forbindelsen, et salt derav eller et solvat derav ifølge krav 1 som aktiv bestanddel.
3. Medikament ifølge krav 2, karakterisert ved at er et middel for å hemme produksjon av et IgE-antistoff.
4. Medikament ifølge krav 2 eller 3, karakterisert ved at det er et middel for forebygging og behandling av en allergisk immunologisk sykdom.
5. Medikament ifølge hvilket som helst av kravene 2 til 4, karakterisert ved at det er et middel for forebygging og behandling av astma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt, inflammatorisk tykktarmsykdom, kontakt-dermatitt eller allergisk oftalmopati.
6. Farmasøytisk preparat, karakterisert ved at det omfatter forbindelsen, et salt derav eller et solvat derav ifølge krav 1 og en farmasøytisk godtagbar bærer.
7. Anvendelse av forbindelsen, saltet derav eller solvatet derav ifølge krav 1 til fremstilling av en farmasøytisk blanding for forebygning eller behandling av en allergisk immunologisk sykdom.
8. Anvendelse ifølge krav 7, hvori den farmasøytiske blanding medisinen er et middel for forebygging og behandling av astma, atopisk dermatitt, allergisk rhinitt, inflammatorisk tarmsykdom, kontakt-dermatitt eller allergisk oftalmopati.
NO20004092A 1998-02-19 2000-08-16 Cyklisk amidforbindelse NO317422B1 (no)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP3765098 1998-02-19
PCT/JP1999/000659 WO1999042446A1 (fr) 1998-02-19 1999-02-16 Composes cycliques d'amide

Publications (3)

Publication Number Publication Date
NO20004092D0 NO20004092D0 (no) 2000-08-16
NO20004092L NO20004092L (no) 2000-08-16
NO317422B1 true NO317422B1 (no) 2004-10-25

Family

ID=12503531

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20004092A NO317422B1 (no) 1998-02-19 2000-08-16 Cyklisk amidforbindelse

Country Status (15)

Country Link
US (2) US6448242B1 (no)
EP (1) EP1057815B1 (no)
JP (1) JP4388228B2 (no)
CN (1) CN1114591C (no)
AT (1) ATE372320T1 (no)
AU (1) AU747815B2 (no)
BR (1) BR9908105A (no)
CA (1) CA2320971A1 (no)
DE (1) DE69937045T2 (no)
HU (1) HUP0104432A3 (no)
NO (1) NO317422B1 (no)
NZ (1) NZ505912A (no)
RU (1) RU2220140C2 (no)
TW (1) TW587077B (no)
WO (1) WO1999042446A1 (no)

Families Citing this family (14)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002543070A (ja) * 1999-04-26 2002-12-17 ニューロサーチ、アクティーゼルスカブ ヘテロアリールジアザシクロアルカン類、その製造方法及びその使用方法
DE10005150A1 (de) 2000-02-07 2001-08-09 Merck Patent Gmbh Verfahren zur Herstellung von 5-Arylnicotinaldehyden
US6849621B2 (en) 2001-03-13 2005-02-01 Schering Corporation Piperidine compounds
US6632810B2 (en) * 2001-06-29 2003-10-14 Kowa Co., Ltd. Cyclic diamine compound with condensed-ring groups
US6890940B2 (en) 2001-06-29 2005-05-10 Kowa Co., Ltd. Bis(2-aryl-5-pyridyl) derivatives
US6706703B2 (en) 2001-06-29 2004-03-16 Kowa Co., Ltd. Bis(5-aryl-2-pyridyl) derivatives
US6432957B1 (en) * 2001-06-29 2002-08-13 Kowa Co., Ltd. Piperazine derivative
US6787653B2 (en) * 2002-06-06 2004-09-07 Kowa Co., Ltd. Preparation process of biphenylcarboxylic acid amide derivatives
US7504401B2 (en) 2003-08-29 2009-03-17 Locus Pharmaceuticals, Inc. Anti-cancer agents and uses thereof
WO2006124897A2 (en) * 2005-05-13 2006-11-23 Lexicon Genetics Incorporated Methods and compositions for improving cognition
KR20080014775A (ko) * 2005-05-13 2008-02-14 렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드 다환 화합물 및 그의 사용 방법
WO2007115805A2 (en) * 2006-04-05 2007-10-18 European Molecular Biology Laboratory (Embl) Aurora kinase inhibitors
TW200823193A (en) * 2006-11-07 2008-06-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc (S)-phenyl(heterocycle)methanol-based compounds, compositions comprising them and methods of their use
TW200827345A (en) * 2006-11-07 2008-07-01 Lexicon Pharmaceuticals Inc (R)-phenyl(heterocycle)methanol-based compounds, compositions comprising them and methods of their use

Family Cites Families (9)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GR81827B (no) * 1983-03-21 1984-12-12 Boehringer Ingelheim Ltd
US4692448A (en) * 1984-11-20 1987-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Bis(arylpiperazinyl)sulfur compounds
JPH01106818A (ja) 1987-10-20 1989-04-24 Teijin Ltd 抗アレルギー剤
JPH04129790A (ja) * 1990-09-20 1992-04-30 Ricoh Co Ltd 多色感熱記録材料
JP2991897B2 (ja) 1993-06-30 1999-12-20 ハウス食品株式会社 ガゼットタイプの食品充填用包装袋
JPH08109177A (ja) 1994-08-18 1996-04-30 Asahi Chem Ind Co Ltd シクロアルキルアルキルアミン誘導体およびその用途
JP3265134B2 (ja) 1994-09-20 2002-03-11 帝人株式会社 含窒素二環性複素環誘導体およびこれを含有する医薬製剤
DK0787491T3 (da) 1994-10-17 2000-10-16 Aventis Pharma Ltd Middel til forebyggelse og behandling af allergiske sygdomme af type I
JP3808921B2 (ja) * 1995-11-20 2006-08-16 興和株式会社 細胞接着阻害剤

Also Published As

Publication number Publication date
NZ505912A (en) 2002-09-27
US20030096828A1 (en) 2003-05-22
EP1057815A1 (en) 2000-12-06
DE69937045D1 (de) 2007-10-18
CA2320971A1 (en) 1999-08-26
US6645957B2 (en) 2003-11-11
CN1114591C (zh) 2003-07-16
NO20004092D0 (no) 2000-08-16
HUP0104432A2 (hu) 2002-04-29
HUP0104432A3 (en) 2003-04-28
WO1999042446A1 (fr) 1999-08-26
EP1057815A4 (en) 2004-12-08
RU2220140C2 (ru) 2003-12-27
AU747815B2 (en) 2002-05-23
JP4388228B2 (ja) 2009-12-24
BR9908105A (pt) 2000-10-17
AU2440899A (en) 1999-09-06
TW587077B (en) 2004-05-11
ATE372320T1 (de) 2007-09-15
US6448242B1 (en) 2002-09-10
CN1291186A (zh) 2001-04-11
NO20004092L (no) 2000-08-16
DE69937045T2 (de) 2008-05-29
EP1057815B1 (en) 2007-09-05

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4012068B2 (ja) ムスカリンアンタゴニスト
AU783223B2 (en) Amine and amide derivatives as ligands for the neuropeptide Y Y5 receptor useful in the treatment of obesity and other disorders
US5607936A (en) Substituted aryl piperazines as neurokinin antagonists
AU2005268030B2 (en) Aromatic compounds
US20080096922A1 (en) Novel Sulfonamide derivative
NO317422B1 (no) Cyklisk amidforbindelse
CZ20022100A3 (cs) Substituované imidazolové deriváty a farmaceutický prostředek
WO2009150230A1 (en) 2,4&#39;-bipyridinyl compounds as protein kinase d inhibitors useful for the treatment of ia heart failure and cancer
AU2005214376A1 (en) Acetylinic piperazine compounds and their use as metabotropic glutamate receptor antagonists
CZ20012562A3 (cs) Amidové sloučeniny
CA2824536A1 (en) Protease activated receptor 2 (par2) antagonists
US6867221B2 (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
KR19980702030A (ko) 타키키닌 수용체의 안타고니스트인 5-(4-치환된 피페리디닐-1)-3-아릴-펜탄산 유도체
US6498169B1 (en) Cyclic amine compounds and pharmaceutical composition containing the same
KR101880965B1 (ko) 피페라지닐 피리미딘 유도체, 그의 제조방법 및 용도
US20090291942A1 (en) Imidazo pyridine derivatives
RU2299207C2 (ru) Соединения циклического амина
MXPA00008146A (en) Cyclic amide compounds
KR20010040663A (ko) 환상 아미드 화합물