KR20080014775A - 다환 화합물 및 그의 사용 방법 - Google Patents

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KR20080014775A
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조셉 바르보사
리 동
신시아 앤 핑크
지안쳉 왕
지. 그레고리 지프
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렉시컨 파마슈티컬스 인코퍼레이티드
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Abstract

본 발명은 다환 화합물, 그를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법, 예를 들어, 인지 장애의 치료 방법에 관한 것이다.
특이적 프롤린 트랜스포터 억제제, 인지 장애

Description

다환 화합물 및 그의 사용 방법 {MULTICYCLIC COMPOUNDS AND METHODS OF THEIR USE}
본 출원은 2005년 5월 13일에 출원된 미국 가출원 제60/680,501호를 우선권 주장한다.
본 발명은 다환 화합물, 그를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법에 관한 것이다.
아미노산 L-프롤린은 보고에 따르면 포유동물 뇌에서 시냅스 전달을 조절하는 역할을 한다 (예를 들어, 문헌 [Crump et al., Molecular and Cellular Neuroscience, 13: 25-29 (1999)] 참조). 예를 들어, 오르니틴으로부터의 L-프롤린의 시냅토솜 생합성 경로가 보고되었으며, L-프롤린의 고친화성 Na+-의존성 시냅토솜 흡수가 관찰되었다 (문헌 [Yoneda et al., Brain Res., 239: 479-488 (1982); Balcar et al., Brain Res., 102: 143-151 (1976)]).
일반적으로, 신경전달물질계는 전형적으로 Na+-의존성 트랜스포터의 작용을 통해 작용하는 많은 신호를 불활성화시키는 메카니즘을 갖는다. 이 경우에, 프롤린에 대한 Na+-의존성 트랜스포터가 기재되었으며, 분자 실체가 클로닝되었다 (인간 에서 SLC6A7) (예를 들어, 미국 특허 5,580,775 및 5,759,788 참조). 그러나 트랜스포터의 특정 역할은 알려지지 않았다. 예를 들어, 인간 Na+-의존성 프롤린 트랜스포터는 일반적으로 시냅스 말단에 편중되어 있으며, 이는 신경전달물질 신호에서의 역할과 일치한다. 그러나, 프롤린에 대한 고친화성 수용체가 발견되지 않았으며, 이는 상기 트랜스포터가 신경전달물질이라기보다 신경조절물질이라는 것을 제안한다 (문헌 [Shafqat S., et al., Molecular Pharmacology 48:219-229 (1995)]).
Na+-의존성 프롤린 트랜스포터가 후근 신경절에서 발현된다는 사실은 이것이 통각과 관련될 수 있으며, 트랜스포터를 억제하는 화합물이 통증 치료에 사용될 수 있다는 것을 제안한다 (예를 들어, 미국 특허 출원 20030152970A1 참조). 그러나, 상기 제안은 실험 데이타에 의해 뒷받침되지 않는다.
<발명의 요약>
본 발명은 다환 화합물, 그를 포함하는 제약 조성물 및 그의 사용 방법을 포함한다. 본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00001
상기 식에서, A는 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이고; D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고; E1, E2 및 E3은 각각 독립적으로 N 또는 CR2이고; X는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Y는 O, C(O), CH(OH) 또는 CH2이고; R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고; R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고; RA는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이다.
바람직한 화합물은 프롤린 트랜스포터를 억제하며, 특정 화합물은 도파민 또는 글리신 트랜스포터에 실질적으로 영향을 주지 않고 프롤린 트랜스포터를 억제한다.
본 발명의 다른 실시양태는 본원에 기재된 다양한 화합물의 제약 조성물을 포함한다.
다른 실시양태는 본 발명의 화합물을 사용한 인지 수행의 개선 방법, 및 다양한 질환 및 장애의 치료, 관리 및/또는 예방 방법을 포함한다.
본 발명의 특정 측면은 첨부된 도면을 참고로 이해될 수 있다.
도 1은 조건화 반응 시험에서 야생형 및 SLC6A7-넉아웃 마우스 간의 차이점을 나타낸다.
도 2는 조건화 반응 시험의 학습기 전에 마우스에게 투여된 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸다.
도 3은 문맥 시험 전에 마우스에게 투여된 본 발명의 화합물의 효과를 나타낸다.
본 발명은 지도 위치 5q31-q32 (SLC6A7 유전자; 진뱅크(GENBANK) 접속 번호 NM_014228)에서 인간 유전자에 의해 코딩되는 프롤린 트랜스포터가 포유동물에서 정신 수행의 강력한 조절물질일 수 있다는 발견에 일부분 기초한다. 특히, SLC6A7 유전자의 마우스 오르토로그의 기능성 생성물을 발현시키지 않는 유전공학적으로 조작된 마우스가 대조군 동물에 비해 유의적으로 증가된 인지 기능, 주의력 범위, 학습 및 기억을 나타내는 것으로 밝혀졌다. 이는 프롤린 트랜스포터의 억제가 유리한 약물학적 효과를 나타낸다는 것을 보여주는 실험 데이타의 첫번째 보고인 것으로 여겨진다.
본 발견을 고려하여, SLC6A7 코딩 영역과 관련된 단백질 생성물이 인지 수행을 개선시킬 수 있으며 알쯔하이머병, 자폐증, 인지 장애, 치매, 학습 장애, 및 단기 및 장기 기억 상실과 같은 질환 및 장애의 치료, 예방 및/또는 관리에 유용할 수 있는 화합물의 발견에 사용되었다.
5.1. 정의
다른 지시가 없는 한, 용어 "알케닐"은 2 내지 20 (예를 들어, 2 내지 10 또는 2 내지 6) 개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 이중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 및/또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알케닐 잔기에는 비닐, 알릴, 1-부테닐, 2-부테닐, 이소부틸레닐, 1-펜테닐, 2-펜테닐, 3-메틸-1-부테닐, 2-메틸-2-부테닐, 2,3-디메틸-2-부테닐, 1-헥세닐, 2-헥세닐, 3-헥세닐, 1-헵테닐, 2-헵테닐, 3-헵테닐, 1-옥테닐, 2-옥테닐, 3-옥테닐, 1-노네닐, 2-노네닐, 3-노네닐, 1-데세닐, 2-데세닐 및 3-데세닐이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알킬"은 1 내지 20 (예를 들어, 1 내지 10 또는 1 내지 4) 개의 탄소 원자를 가지는 직쇄, 분지형 및/또는 시클릭 ("시클로알킬") 탄화수소를 의미한다. 1 내지 4개의 탄소를 가지는 알킬 잔기는 "저급 알킬"이라 지칭한다. 알킬기의 예로는 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, n-부틸, t-부틸, 이소부틸, 펜틸, 헥실, 이소헥실, 헵틸, 4,4-디메틸펜틸, 옥틸, 2,2,4-트리메틸펜틸, 노닐, 데실, 운데실 및 도데실이 포함된다. 시클로알킬 잔기는 모노시클릭 또는 다환일 수 있으며, 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 및 아다만틸이 포함된다. 알킬 잔기의 추가 예는 직쇄, 분지형 및/또는 시클릭 부분 (예를 들어, 1-에틸-4-메틸-시클로헥실)을 갖는다. 용어 "알킬"은 포화 탄화수소 뿐만 아니라 알케닐 및 알키닐 잔기를 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알킬아릴" 또는 "알킬-아릴"은 아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알킬헤테로아릴" 또는 "알킬-헤테로아릴"은 헤테로아릴 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알킬헤테로사이클" 또는 "알킬-헤테로사이클"은 헤테로사이클 잔기에 결합된 알킬 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알키닐"은 2 내지 20 (예를 들어, 2 내지 6) 개의 탄소 원자를 가지며 1개 이상의 탄소-탄소 삼중 결합을 포함하는 직쇄, 분지형 및/또는 시클릭 탄화수소를 의미한다. 대표적인 알키닐 잔기에는 아세틸레닐, 프로피닐, 1-부티닐, 2-부티닐, 1-펜티닐, 2-펜티닐, 3-메틸-1-부티닐, 4-펜티닐, 1-헥시닐, 2-헥시닐, 5-헥시닐, 1-헵티닐, 2-헵티닐, 6-헵티닐, 1-옥티닐, 2-옥티닐, 7-옥티닐, 1-노니닐, 2-노니닐, 8-노니닐, 1-데시닐, 2-데시닐 및 9-데시닐이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "알콕시"는 -O-알킬기를 의미한다. 알콕시기의 예로는 -OCH3, -OCH2CH3, -O(CH2)2CH3, -O(CH2)3CH3, -O(CH2)4CH3 및 -O(CH2)5CH3이 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "아릴"은 탄소 및 수소 원자를 포함하는 방향족 고리 또는 방향족 또는 부분적 방향족 고리계를 의미한다. 아릴 잔기는 함께 결합되거나 융합된 다중 고리를 포함할 수 있다. 아릴 잔기의 예로는 안트라세닐, 아줄레닐, 비페닐, 플루오레닐, 인단, 인데닐, 나프틸, 페난트레닐, 페닐, 1,2,3,4-테트라히드로-나프탈렌 및 톨릴이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "아릴알킬" 또는 "아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 아릴 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "DTIC50"은 하기 실시예에 기재된 분석을 이용하여 결정되는 인간 재조합 도파민 트랜스포터에 대한 IC50을 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "GTIC50"은 하기 실시예에 기재된 분석을 이용하여 결정되는 인간 재조합 글리신 트랜스포터에 대한 IC50을 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "할로겐" 및 "할로"는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로알킬"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 알킬 잔기 (예를 들어, 직쇄, 분지형 또는 시클릭)를 지칭한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로아릴"은 1개 이상의 탄소 원자가 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)로 대체된 아릴 잔기를 의미한다. 예로는 아크리디닐, 벤즈이미다졸릴, 벤조푸라닐, 벤조이소티아졸릴, 벤조이속사졸릴, 벤조퀴나졸리닐, 벤조티아졸릴, 벤즈옥사졸릴, 푸릴, 이미다졸릴, 인돌릴, 이소티아졸릴, 이속사졸릴, 옥사디아졸릴, 옥사졸릴, 프탈라지닐, 피라지닐, 피라졸릴, 피리다지닐, 피리딜, 피리미디닐, 피리미딜, 피롤릴, 퀴나졸리닐, 퀴놀리닐, 테트라졸릴, 티아졸릴 및 트리아지닐이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로아릴알킬" 또는 "헤테로아릴-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로아릴 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로사이클"은 탄소, 수소 및 1개 이상의 헤테로원자 (예를 들어, N, O 또는 S)를 포함하는 방향족, 부분적 방향족 또는 비방향족 모노시클릭 또는 다환 고리 또는 고리계를 지칭한다. 헤테로사이클은 함께 융합되거나 결합된 다중 (즉, 2 이상) 고리를 포함할 수 있다. 헤테로사이클에는 헤테로아릴이 포함된다. 예로는 벤조[1,3]디옥솔릴, 2,3-디히드로-벤조[1,4]디옥시닐, 시놀리닐, 푸라닐, 히단토이닐, 모르폴리닐, 옥세타닐, 옥시라닐, 피페라지닐, 피페리디닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로피리디닐, 테트라히드로피리미디닐, 테트라히드로티오페닐, 테트라히드로티오피라닐 및 발레로락타밀이 포함된다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로사이클알킬" 또는 "헤테로사이클-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로사이클 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로시클로알킬"은 비방향족 헤테로사이클을 지칭한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "헤테로시클로알킬알킬" 또는 "헤테로시클로알킬-알킬"은 알킬 잔기에 결합된 헤테로시클로알킬 잔기를 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "관리하다", "관리하는" 및 "관리"는 질환 또는 장애를 이미 앓고 있는 환자에서 특정 질환 또는 장애의 재발을 예방하고/거나, 질환 또는 장애를 앓고 있는 환자가 완화 상태를 유지하는 시간을 연장시키는 것을 포함한다. 상기 용어는 질환 또는 장애의 역치, 발생 및/또는 지속시간을 조절하거나, 환자가 질환 또는 장애에 반응하는 방식을 변화시키는 것을 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "제약상 허용되는 염"은 무기 산 및 염기 및 유기 산 및 염기를 비롯한 제약상 허용되는 비독성 산 또는 염기로부터 제조된 염을 지칭한다. 적합한 제약상 허용되는 염기 부가염에는 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨 및 아연으로부터 제조된 금속 염, 또는 리신, N,N'-디벤질에틸렌디아민, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 (N-메틸글루카민) 및 프로카인으로부터 제조된 유기 염이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 적합한 비독성 산에는 무기 및 유기 산, 예컨대 아세트산, 알긴산, 안트라닐산, 벤젠술폰산, 벤조산, 캄포술폰산, 시트르산, 에텐술폰산, 포름산, 푸마르산, 푸로산, 갈락투론산, 글루콘산, 글루쿠론산, 글루탐산, 글리콜산, 브롬화수소산, 염산, 이세티온산, 락트산, 말레산, 말산, 만델산, 메탄술폰산, 무크산, 질산, 파모산, 판토텐산, 페닐아세트산, 인산, 프로피온산, 살리실산, 스테아르산, 숙신산, 술파닐산, 황산, 타르타르산 및 p-톨루엔술폰산이 포함되나, 이에 제한되지 않는다. 특정 비독성 산에는 염산, 브롬화수소산, 인산, 황산 및 메탄술폰산이 포함된다. 따라서, 특정 염의 예로는 히드로클로라이드 및 메실레이트 염이 포함된다. 다른 것들이 당업계에 널리 공지되어 있다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences (18th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1990)] 및 [Remington: The Science and Practice of Pharmacy (19th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1995)] 참조).
다른 지시가 없는 한, 용어 "예방하다", "예방하는" 및 "예방(prevention)"은 질환 또는 장애를 억제하거나 그 중증도를 감소시키는, 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓기 전에 일어나는 작용을 말한다. 다른 말로, 상기 용어는 예방(prophylaxis)을 포함한다.
다른 지시가 없는 한, 화합물의 "예방 유효량"은 질환 또는 상태, 또는 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 예방하거나 그의 재발을 예방하는 데 충분한 양이다. 화합물의 예방 유효량은 질환 또는 상태의 예방에서 예방적 이점을 제공하는, 치료제 단독의 양, 또는 다른 제제와의 조합의 양을 의미한다. 용어 "예방 유효량"은 예방 전반을 개선하거나 다른 예방제의 예방적 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "PTIC50"은 하기 실시예에 기재된 분석을 이용하여 결정되는 인간 재조합 Na+-의존성 프롤린 트랜스포터에 대한 IC50을 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "특이적 프롤린 트랜스포터 억제제"는 약 200 nM 미만의 PTIC50을 갖는 화합물을 의미한다.
다른 지시가 없는 한, 화학적 구조 또는 잔기를 기재할 때 사용되는 용어 "치환된"은 하나 이상의 수소 원자가 화학적 잔기 또는 관능기, 예컨대 알코올, 알데히드, 알콕시, 알카노일옥시, 알콕시카르보닐, 알케닐, 알킬 (예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, t-부틸), 알키닐, 알킬카르보닐옥시 (-OC(O)알킬), 아미드 (-C(O)NH-알킬- 또는 -알킬NHC(O)알킬), 아미디닐 (-C(NH)NH-알킬 또는 -C(NR)NH2), 아민 (1차, 2차 및 3차 아민, 예컨대 알킬아미노, 아릴아미노, 아릴알킬아미노), 아로일, 아릴, 아릴옥시, 아조, 카르바모일 (-NHC(O)O-알킬- 또는 -OC(O)NH-알킬), 카르바밀 (예를 들어, CONH2, CONH-알킬, CONH-아릴 및 CONH-아릴알킬), 카르보닐, 카르복실, 카르복실산, 카르복실산 무수물, 카르복실산 클로라이드, 시아노, 에스테르, 에폭시드, 에테르 (예를 들어, 메톡시, 에톡시), 구아니디노, 할로, 할로알킬 (예를 들어, -CCl3, -CF3, -C(CF3)3), 헤테로알킬, 헤미아세탈, 이민 (1차 및 2차), 이소시아네이트, 이소티오시아네이트, 케톤, 니트릴, 니트로, 옥소, 포스포디에스테르, 술피드, 술폰아미도 (예를 들어, SO2NH2), 술폰, 술포닐 (알킬술포닐, 아릴술포닐 및 아릴알킬술포닐 포함), 술폭시드, 티올 (예를 들어, 술프히드릴, 티오에테르) 및 우레아 (-NHCONH-알킬-) (이에 제한되지 않음)로 치환된 구조 또는 잔기의 유도체를 지칭한다.
다른 지시가 없는 한, 화합물의 "치료 유효량"은 질환 또는 상태를 치료하거나 관리하는데 있어서, 또는 질환 또는 상태와 관련된 하나 이상의 증상을 지연시키거나 최소화하는데 있어서의 치료 이점을 제공하는데 충분한 양이다. 화합물의 치료 유효량은 질환 또는 상태의 치료 또는 관리에서 치료 이점을 제공하는, 치료제 단독의 양, 또는 다른 치료제와의 조합의 양을 의미한다. 용어 "치료 유효량"은 치료요법 전반을 개선하거나 질환 또는 상태의 증상 또는 원인을 감소시키거나 회피시키거나, 다른 치료제의 치료 효능을 향상시키는 양을 포함할 수 있다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "치료하다", "치료하는" 및 "치료"는 질환 또는 장애 또는 하나 이상의 그의 증상의 중증도를 감소시키거나, 질환 또는 장애의 진행을 지연시키거나 늦추는 작용으로서, 환자가 특정 질환 또는 장애를 앓는 동안 일어나는 작용을 말한다.
다른 지시가 없는 한, 용어 "포함하다"는 "포함되나, 이에 제한되지 않는다"와 동일한 의미를 갖는다. 유사하게, 용어 "예컨대"는 "예컨대, 그러나 이에 제한되지 않는다"와 동일한 의미를 갖는다.
다른 지시가 없는 한, 일련의 명사 바로 앞에 있는 하나 이상의 형용사는 명사 각각에 적용되도록 해석되어야 한다. 예를 들어, 구절 "임의로 치환된 알킬, 아릴 또는 헤테로아릴"은 "임의로 치환된 알킬, 임의로 치환된 아릴, 또는 임의로 치환된 헤테로아릴"과 동일한 의미를 갖는다.
보다 큰 화합물의 부분을 형성하는 화학적 잔기가 단일 분자로서 존재하는 경우 통상적으로 일치되는 명칭 또는 그의 라디칼과 통상적으로 일치되는 명칭을 사용하여 본원에서 기재될 수 있다는 것을 주의해야 한다. 예를 들어, 용어 "피리딘" 및 "피리딜"은 다른 화학적 잔기에 부착된 잔기를 기재하는데 사용되는 경우 동일한 의미를 갖는다. 따라서, 두 구절 "XOH (여기서, X는 피리딜임)" 및 "XOH (여기서, X는 피리딘임)"은 동일한 의미를 가지며, 화합물 피리딘-2-올, 피리딘-3-올 및 피리딘-4-올을 포함한다.
또한, 도면에 나타낸 임의의 원자가 불충분한 원자가를 갖는 경우에는 원자가를 충족시키는데 충분하도록 수소 원자가 부착된 것으로 가정해야 한다는 것에 주의해야 한다. 또한, 하나의 실선이 하나의 점선과 평행하게 묘사된 화학적 결합은 원자가가 허용된다면 단일 및 이중 (예를 들어, 방향족) 결합 둘 모두를 포함한다. 하나 이상의 키랄 중심을 포함하는 화합물을 나타내나, 입체화학 (예를 들어, 진한 선 또는 점선으로)을 나타내지 않는 구조는 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물 (예를 들어, 라세미 혼합물)을 포함한다. 유사하게, 이들 키랄 중심의 입체화학을 특정하지 않은 하나 이상의 키랄 중심을 갖는 화합물의 명칭은 순수한 입체이성질체 및 그의 혼합물을 포함한다.
5.2. 본 발명의 화합물
본 발명은 하기 화학식 I의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
<화학식 I>
Figure 112007080920505-PCT00002
상기 식에서, A는 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이고; D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고; E1, E2 및 E3은 각각 독립적으로 N 또는 CR2이고; X는 임의로 치환된 헤테로아릴이고; Y는 O, C(O), CH(OH) 또는 CH2이고; R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고; R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고; RA는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이다.
본 발명의 한 실시양태는 하기 화학식 IA의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00003
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IB의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00004
상기 식에서, R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고; R5A는 각각 독립적으로 수소, 또 는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; n은 0 내지 5이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IC의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00005
상기 식에서, Y는 O, C(O) 또는 CH2이고; R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고; R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 0 내지 4이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 ID의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00006
상기 식에서, R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고; R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; p는 0 내지 7이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IE의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00007
상기 식에서, Y는 O, C(O) 또는 CH2이고; R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고; R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테 로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; q는 0 내지 6이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IF의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00008
상기 식에서, R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고; R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; m은 0 내지 4이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 II의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00009
상기 식에서, A는 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이고; D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고; E1, E2 및 E3은 각각 독립적으로 N 또는 CR2이고; G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고; J1, J2 및 J3은 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고; Y는 O, C(O), CH(OH) 또는 CH2이고; R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1-10)알킬이고; R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R2A, OR2A 또는 SO2R2A이고; R2A는 각각 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-10)알킬이고; R3은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-10)알킬이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-10)알킬이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IIA의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00010
상기 식에서, Z는 CR5 또는 N이고; R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고; R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; Z가 CR5인 경우 n은 0 내지 5이고, Z가 N인 경우 n은 0 내지 4이다.
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IIB의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00011
본 발명의 다른 실시양태는 하기 화학식 IIC의 화합물 및 그의 제약상 허용되는 염 및 용매화물을 포함한다.
Figure 112007080920505-PCT00012
상기 식에서, Z는 CR5 또는 N이고; R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고; R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고; Z가 CR5인 경우 n은 0 내지 5이고, Z가 N인 경우 n은 0 내지 4이다.
화학식 II (및 적절하다면 IIA 내지 IIC)에 포함되는 본 발명의 한 실시양태에서, G1, G2, J1, J2 또는 J3 중 하나 이상은 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, J1, J2 및 J3 중 하나 이상은 CR4이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, Y가 C(O)이고 A가 피페라진이고 G1, G2, J1, J3, D1, D2, E1 및 E3 모두가 CH이고 R1 모두가 수소이면, R2는 저급 알킬이 아니다. 본 발명의 다른 실시양태에서, Y가 C(O)이고 A가 피페라진이고 D2 및 E1 둘 모두가 N이고 R1 및 R2 모두가 수소이면, R4는 시아노 가 아니다. 본 발명의 다른 실시양태에서, Y가 O이고 A가 피롤리딘이고 G1, G2, J1, J3, D1, D2, E1, E2 및 E3 모두가 CH이고 R1 모두가 수소이면, R2 중 하나 이상은 수소가 아니다. 본 발명의 다른 실시양태에서, Y가 CH2이고 A가 피페라진이고 G2, J1, J2, J3, D1 및 D2 모두가 CH이고 E1, E2 및 E3 모두가 CR2이고 R1 모두가 수소이면, R2 중 하나 이상은 수소가 아니다. 본 발명의 다른 실시양태에서, Y가 C(O) 또는 CH2이고 A가 피페라진이고 G1 및 G2 중 하나 이상이 N이고 J1, J2, J3, D1, D2, E1, E2 및 E3 모두가 CH이고 R1 모두가 수소이면, R2 중 하나 이상은 수소가 아니다.
적절하다면 (특정 화학식이 언급되는 잔기를 함유하는 경우) 상기 화학식들 (예를 들어, I, IA 내지 IF, II 및 IIA 내지 IIC) 중 각 화학식에 속하는 본 발명의 다양한 다른 실시양태는 다음과 같다.
본 발명의 한 실시양태에서, A는 2개 이하의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이다 (즉, 2개 이하의 질소 원자를 함유하는 헤테로사이클이 임의로 치환됨).
본 발명의 다른 실시양태에서, A는 모노시클릭이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, A는 바이시클릭이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, A는 비치환된 것이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, A는 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 헥사히드로피리미딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤 또는 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, D1 및 D2 중 하나는 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, D1 및 D2 둘 모두는 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, D1 및 D2 둘 모두는 CR1이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, E1, E2 및 E3 중 하나는 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, E1, E2 및 E3 중 두개는 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, E1, E2 및 E3 모두는 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, E1, E2 및 E3 모두는 독립적으로 CR2이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R1은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R1은 ORA이고, 예를 들어, RA는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R2는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R2는 ORA이고, 예를 들어, RA는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, X는 임의로 치환된 5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, X는 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, X는 하기 화학식이다.
<화학식>
Figure 112007080920505-PCT00013
상기 식에서, G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고; J1, J2 및 J3은 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고; R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고; R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이되; 단, J1, J2 및 J3 중 하나 이상은 CR4이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, G1 및 G2 중 하나는 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, G1 및 G2 둘 모두는 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, G1 및 G2 둘 모두는 CR3이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, J1, J2 및 J3 중 하나는 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, J1, J2 및 J3 중 두개는 N이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, J1, J2 및 J3 모두는 독립적으로 CR4이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R3은 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R3은 ORA이고, 예를 들어, RA는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, R4는 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, R4는 ORA이고, 예를 들어, RA는 수소 또는 임의로 치환된 알킬이다.
본 발명의 다른 실시양태에서, Y는 C(O)이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, Y는 CH(OH)이다. 본 발명의 다른 실시양태에서, Y는 CH2이다.
특정 화합물의 예로는
(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메탄올;
(4'-클로로비페닐-4-일)(2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3'-클로로-3-메톡시비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(3-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4'-클로로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(2'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(S)-(2-벤질-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐 -4-일)메타논;
(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-p-톨릴피리딘-3-일)메타논;
(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메타논;
(6-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메타논;
(5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)메타논;
(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
비페닐-4-일(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)메타논;
(6-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(6-(4-클로로-3-메틸페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
(2-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3,4'-디메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(5-(3-클로로페닐)피리딘-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-p-톨릴피리딘-2-일)메타논;
(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(3-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일)메타논;
(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
비페닐-4-일(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
(1-페닐-5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(4-클로로페닐)시클로헥실)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
4'-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴;
(4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
2-(4-((3'-클로로비페닐-4-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-올;
(4-(피리딘-3-일)페닐)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3'-클로로-3-히드록시비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
1-(4'-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)에타논;
(2',4'-디플루오로-3-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(5-페닐-1H-피롤-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(6-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논;
2-(4-(비페닐카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
2-(4-(비페닐-4-일옥시)피페리딘-1-일)피리미딘;
(2'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메타논;
(4-(4-메틸티오펜-2-일)페닐)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
(4'-플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(2-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(3-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(2'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(6-(3-클로로페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메타논;
(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(6-p-톨릴피리딘-3-일)메타논;
(4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
(4-(2-클로로피리딘-4-일)페닐)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(2',4'-디플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3',5'-디클로로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
2-(4-(비페닐-4-일메틸)피페라진-1-일)피리미딘;
(4'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
(6-(3-클로로페닐)피리딘-3-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(2'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
1-(비페닐카르보닐)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-온;
비페닐-4-일(1-(피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
비페닐-4-일(1-(피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)메탄올;
(3'-클로로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(1-(5-히드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
(4'-에틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(4-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
(4'-클로로비페닐-4-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(5-메틸-1-(피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(5-에틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(4-(피리딘-2-일)페닐)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4'-메톡시비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(6-메틸피리다진-3-일)피페라진-1-일)메타논;
4'-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)비페닐-4-카르보니트릴;
(2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(5-페닐티오펜-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(6-(5-메틸티오펜-2-일)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메타논;
(R)-(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
비페닐-4-일((2S,5S)-2,5-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(S)-(4'-클로로비페닐-4-일)(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타 논;
(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(S)-(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(S)-(2-벤질-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-클로로비페닐-4-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(피리다진-3-일)피페라진-1-일)메타논;
(6-(4-메틸티오펜-2-일)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
1-(2',4'-디플루오로비페닐카르보닐)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-카르보니트릴;
(4'-클로로비페닐-4-일)((2S,5S)-2,5-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(2-tert-부틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(S)-비페닐-4-일(2-이소프로필-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타 논;
(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메타논;
(4'-클로로-3'-메틸비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
(3'-클로로-2-플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-메틸비페닐-4-일)메타논;
3'-클로로-4-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐)비페닐-3-일 아세테이트;
비페닐-4-일(2-메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
1-(비페닐-4-일메틸)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-온;
(3',4'-디클로로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메탄올;
(S)-비페닐-4-일(2-이소부틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논;
(S)-(4'-클로로비페닐-4-일)(2-이소프로필-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(S)-(2-이소프로필-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
(S)-(2-이소부틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
(S)-(4'-클로로비페닐-4-일)(2-이소부틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메타논;
(2',4'-디플루오로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논;
4'-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)비페닐-4-카르보니트릴;
(4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
메틸 1-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐카르보닐)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복실레이트;
(4-(벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)(4'-클로로비페닐-4-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
1-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐카르보닐)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-카르보니트릴;
(4-페닐티오펜-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
(5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메탄올;
(5-페닐푸란-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
(4'-클로로비페닐-4-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
4-(4'-클로로비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-올;
(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
비페닐-4-일(5-(피리딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
(3'-클로로비페닐-4-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
비페닐-4-일((2S,5S)-2,5-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
1-((3'-클로로비페닐-4-일)메틸)-N,N-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복스아미드;
(2',4'-디플루오로비페닐-4-일)(3-메틸-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
(4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)(비페닐-4-일)메타논;
비페닐-4-일(4-(퀴놀린-2-일)피페라진-1-일)메타논;
4-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-올;
4'-클로로-N-메틸-N-(2-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)에틸)비페닐-4-카르복스아미드; 및
2-(비페닐-4-일)-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
이 포함된다.
본 발명의 바람직한 화합물은 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제이다. 구체적인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제는 약 150, 125, 100, 75, 50 또는 25 nM 미만의 PTIC50을 갖는다.
몇몇 화합물은 마우스 Na+-의존성 프롤린 트랜스포터를 억제하며, 하기 실시예에 기재된 방법에 의해 결정되는 바와 같이 약 150, 125, 100, 75, 50 또는 25 nM 미만의 IC50을 갖는다.
몇몇 화합물은 도파민 트랜스포터를 유의적으로 억제하지 않는다. 예를 들어, 몇몇 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제는 하기 실시예에 기재된 분석을 이용하여 결정되는 바와 같이 약 0.5, 1, 2.5, 5 또는 10 μM 초과의 IC50으로 도파민 트랜스포터를 억제한다.
몇몇 화합물은 글리신 트랜스포터를 유의적으로 억제하지 않는다. 예를 들어, 몇몇 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제는 하기 실시예에 기재된 분석을 이용하여 결정되는 바와 같이 약 0.5, 1, 2.5, 5 또는 10 μM 초과의 IC50으로 글리신 트 랜스포터를 억제한다.
5.3. 화합물의 제조
본 발명의 화합물은 당업계에 공지된 합성 방법 및 본원에 기재된 방법을 이용하여 얻거나 제조할 수 있다. 예를 들어, 다양한 피페라진-기재 화합물은 하기 반응식 I에 나타낸 일반적인 접근법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007080920505-PCT00014
본 접근법에서, 화학식 1의 화합물 (D1 및 D2는 본원에서 정의됨)을 적합한 조건하에 화학식 2의 화합물 (G1 및 G2는 본원에서 정의됨)과 접촉시켜 화학식 3의 화합물을 제공한다. 적합한 조건에는 예를 들어, DMF 중 EDCl, HOBt 및 후니그(Hunig) 염기가 포함된다. 그 후, 화합물 3을 적합한 조건하에 화합물 4와 접촉시켜 화학식 5의 화합물을 제공한다. 적합한 조건에는 예를 들어, Pd(Ph3P)4, K3PO4, DME, 물 및 가열이 포함된다.
다양한 피페리딘-기재 화합물은 하기 반응식 II에 나타낸 일반적인 접근법에 따라 제조될 수 있다.
Figure 112007080920505-PCT00015
본 접근법에서, 화학식 6의 화합물 (예를 들어, TFA 염으로서)을 적합한 조건하에 화학식 7의 화합물 (G1, G2, J1, J2 및 J3은 본원에서 정의됨)과 접촉시켜 화합물 8을 제공한다. 적합한 조건에는 예를 들어, TEA 및 가열이 포함된다. 그 후, 화합물 8을 적합한 조건하에 화합물 9와 접촉시켜 화합물 10을 제공한다. 여기서, 적합한 조건에는 예를 들어, THF 중 n-BuLi이 포함된다. 그 후, 화합물 10을 화학식 4의 화합물과 접촉시켜 최종 화합물 11을 제공한다. 여기서, 적합한 조건에는 예를 들어, Pd(Ph3P)4, K3PO4, DME, 물 및 가열이 포함된다.
필요하다면, 화학식 11의 화합물을 하기 반응식 III에 나타낸 바와 같이 적합한 조건 (예를 들어, 나트륨 보로히드라이드) 하에 환원시켜 화학식 12의 화합물을 제공할 수 있다.
Figure 112007080920505-PCT00016
에테르 결합을 함유하는 화합물은 하기 반응식 IV에 나타낸 바와 같은 경로에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007080920505-PCT00017
본 접근법에서, 화학식 13의 화합물을 환원시켜 (예를 들어, 나트륨 보로히드라이드에 의해) 화합물 14을 제공한 후, 이를 적합한 반응 조건 하에 화학식 15의 화합물과 커플링하여 화합물 16을 제공한다. 적합한 반응 조건에는 예를 들어, THF 중 PPh3 및 DEAD가 포함된다.
메틸렌 결합을 함유하는 화합물은 하기 반응식 V에 나타낸 바와 같은 경로에 의해 제조할 수 있다.
Figure 112007080920505-PCT00018
본 접근법에서, 화학식 17의 화합물을 적합한 반응 조건하에 화합물 18과 접촉시켜 화합물 19를 제공한다. 적합한 반응 조건에는 예를 들어, DMF 중 탄산칼륨이 포함된다.
상기 나타낸 다양한 합성 반응식에서 사용될 수 있는 몇몇 특정 반응 조건은 하기 실시예에 제공된다.
5.4. 치료 방법
본 발명의 한 실시양태는 프롤린 트랜스포터를 충분량의 본 발명의 화합물과 (시험관내 또는 생체내) 접촉시키는 것을 포함하는, 프롤린 트랜스포터의 억제 방법을 포함한다. 바람직한 프롤린 트랜스포터는 프롤린 트랜스포터를 코딩하고 표준 조건하에 전장으로 혼성화시키는, 인간 유전자 SLC6A7, 그의 마우스 오르토로그 또는 핵산 분자에 의해 코딩된다.
다른 실시양태는 인간 환자에게 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 인지 수행의 개선 방법을 포함한다. 개선된 인지 수행의 예로는 향상된 학습 (예를 들어, 보다 신속한 학습), 개선된 이해, 개선된 추론, 및 개선된 단기 및/또는 장기 기억이 포함된다.
다른 실시양태는 인간 환자에게 치료 또는 예방 유효량의 본 발명의 화합물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법을 포함한다. 질환 및 장애의 예로는 알쯔하이머병, 자폐증, 인지 장애 (예를 들어, 사고, 추론 또는 문제해결의 곤란성), 치매, 학습 장애 (예를 들어, 난독증, 계산장애, 쓰기장애, 언어장애, 명명곤란증), 및 단기 및 장기 기억 상실이 포함된다. 추가 장애로는 예를 들어, 산소 기아, 외상 상해 또는 뇌졸중에 의해 유발된 뇌 손상의 유해 후유증이 포함된다.
5.5. 제약 조성물
본 발명은 그의 활성 성분으로서 본 발명의 화합물을 포함하는 제약 조성물 및 투여 형태를 포함한다. 본 발명의 제약 조성물 및 투여 형태는 하나 이상의 제약상 허용되는 담체 또는 부형제를 임의로 함유할 수 있다. 특정 제약 조성물은 환자에게 경구, 국소, 점막 (예를 들어, 비강, 폐, 설하, 질, 협측 또는 직장), 비경구 (예를 들어, 피하, 정맥내, 볼루스 주사, 근육내 또는 동맥내) 또는 경피 투여용으로 적합한 단일 단위 투여 형태이다. 투여 형태의 예로는 정제; 카플렛; 캡슐, 예컨대 연질 탄력 젤라틴 캡슐; 카셰제; 트로키제; 로젠지제; 분산액제; 좌제; 연고; 카타플라즘 (습포); 페이스트; 산제; 드레싱; 크림제; 플라스터; 용액제; 패치; 에어로졸 (예를 들어, 비강 분무 또는 흡입기); 겔; 현탁액 (예를 들어, 수성 또는 비수성 액체 현탁액, 수중유 에멀젼 또는 유중수 액체 에멀젼), 용액 및 엘릭시르를 비롯한 환자에게 경구 또는 점막 투여용으로 적합한 액체 투여 형태; 환자 에게 비경구 투여용으로 적합한 액체 투여 형태; 및 재구성되어 환자에게 비경구 투여용으로 적합한 액체 투여 형태를 제공할 수 있는 무균 고체 (예를 들어, 결정성 또는 무정형 고체)가 포함되나, 이에 제한되지 않는다.
제제는 투여 방식에 적합해야 한다. 예를 들어, 경구 투여는 활성 성분을 위장관 내에서의 분해로부터 보호하기 위해 장용 코팅을 필요로 할 수 있다. 다른 예에서, 활성 성분은 분해 효소로부터 차폐하기 위해, 순환계에서의 수송을 촉진하기 위해, 및/또는 세포막을 통한 세포내 부위로의 전달을 수행하기 위해 리포솜 제제로 투여될 수 있다.
본 발명의 투여 형태의 조성, 형상 및 유형은 전형적으로 그의 용도에 따라 달라질 것이다. 예를 들어, 질환의 급성 치료에서 사용되는 투여 형태는 동일한 질환의 만성 치료에서 사용되는 투여 형태보다 다량의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 유사하게, 비경구 투여 형태는 동일한 질환을 치료하는 데 사용되는 경구 투여 형태보다 소량의 하나 이상의 활성 성분을 함유할 수 있다. 본 발명에 포함되는 특정 투여 형태가 서로 다른 이들 및 다른 방법은 당업자에게 용이하게 명백할 것이다 (예를 들어, 문헌 [Remington's Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990)]).
6.1. SLC6A7-결핍 마우스
Na+-의존성 프롤린 트랜스포터의 억제 효과를 결정하기 위해, 인간 SLC6A7 유전자의 마우스 오르토로그에서 유전공학적으로 조작된 돌연변이에 대한 동형접합 마우스 ("넉아웃" 또는 "KO" 마우스)를, 돌연변이된 마우스 ES 세포 클론의 OMNIBANK 수집으로부터 상응하게 돌연변이된 ES 세포 클론을 이용하여 생성시켰다 (일반적으로 미국 특허 6,080,576 참조).
변이 대립유전자의 배선 전달이 가능한 이형접합 동물을 번식시킴으로써 돌연변이된 대립유전자에 대한 이형접합, 동형접합 또는 야생형인 마우스를 생성시켰다. 돌연변이된 대립유전자를 표준 멘델 유전학에 따라 분류하였다. 하기 기재된 것을 포함하여 일련의 의학 및 행동 시험으로 마우스를 처리하였다.
6.1.1. 흔적 조건화
흔적 혐오 조건화는 일시적인 "흔적" (대략 30 초)에 의해 분리되는 조건화 자극 (CS)의 말단 (이 경우에 80 db 톤) 및 비조건화 자극 (US)의 개시 (이 경우에 0.7 mA 전류) 사이의 일시적인 분리에 의해 전형적인 조건화의 형태를 측정한다. 본 분석은 시험 대상체가 US를 CS와 관련시키는데 얼마나 신속하게 학습하는가를 결정함으로써 고도의 학습 (통상적으로 해마 기능 또는 피질과 관련됨)을 측정한다. 시험 동물은 CS후 냉담％ 및 CS전 냉담％ 사이의 차이점을 비교함으로써 결정되는 냉담 시간％를 계산함으로써 점수화하였다.
도 1에 나타낸 바와 같이, SLC6A7 유전자의 마우스 오르토로그에서의 돌연변이에 대한 동형접합인 수컷 및 암컷 동물 둘 모두는 그의 야생형 대조군 대응체 (16 마리의 대조군 동물의 평균에 대한 대략 30％)와 비교하여 유의하게 더 높은 냉담 백분율 (16 마리의 시험 동물의 평균에 대한 대략 50％)을 나타내었다. 이들 결과는 동형접합 변이 동물이 인지 수행에 대한 잘 확립된 본 시험에서 유의하게 보다 양호하게 수행함을 나타낸다.
6.1.2. 워터 미로
모리스 워터 미로는 직경 2 미터 및 깊이 40 cm의 원형 웅덩이를 이용하였다 (예를 들어, 문헌 [Morris, 1984, J. Neurosci. Methods 11:47-60, Guillou et al., 1999, J. Neurocsci. 19:6183-90] 참조). 웅덩이를 24 내지 26℃의 온도의 물로 깊이 30 cm까지 채우고, 비독성 수성 페인트를 첨가하여 불투명하게 만들었다. "탈출" 플랫폼은 상단의 직경이 18 cm이고 높이가 약 30 cm인 플라스틱 디스크였다. 플랫폼은 수면 아래 약 0.5 cm에 위치시켰다. N(북), S(남), W(서) 또는 E(동)으로 표시된 4개의 출발 위치 중 하나로부터 벽을 향한 웅덩이로 마우스를 풀었다. 카메라 및 워터메이즈 이미지 소프트웨어 (액티메트릭스, 인크. (Actimetrics, Inc.))를 포함하는 비디오트랙킹 시스템은 SE, SW, NE 및 NW로 지칭된 4개의 동등한 4분호로 웅덩이를 분할하였다. 상기 소프트웨어는 플랫폼에 도달하는데 걸리는 잠복시간, 플랫폼으로의 거리, 각 4분호에서 소비된 시간, 수영 속도 및 다른 파라미터들을 계산하였다.
각각의 실행은 마우스가 플랫폼에 오를때 까지 또는 90 초가 경과될 때까지 지속하였다. 마우스가 90 초내에 플랫폼에 도달하지 못하는 경우, 실험자는 마우스를 물 밖으로 꺼내고 플랫폼 위에 완만하게 놓았다. 각각의 실행의 마지막에서, 마우스를 추가 20 초 동안 플랫폼 위에서 유지시켰다. 실행간의 간격을 8 내지 12분으로 하여 1일 당 플랫폼으로 4회 실행하였다. 실행간의 간격 동안 마우스를 가 열등 아래에 깨끗한 우리에 두었다.
전형적으로 두가지 기본적 프로토콜 중 하나를 사용하였다: 첫번째는 가시화된 및 숨은 플랫폼 상을 포함하며, 두번째는 숨은 플랫폼 상 만을 사용하고; 두가지 프로토콜 모두는 2일의 반전 상으로 종료한다.
가시화된 상은 일반적으로 숨은 플랫폼 상에 앞선다. 가시화된 상에서, 웅덩이는 모든 외부-미로 단서/참고를 숨기기 위해 백색 커튼으로 둘러쌌다. 상기 상 동안, 플랫폼은 플랫폼 상에 놓인 8 cm h x 3 cm의 금속 실린더로 가시화하였다. 출발 위치는 각 실행에서 동일하였으나, 플랫폼 위치는 실행 동안 불규칙하게 변하였다. 상기 상은 대략 3일 동안 지속하였다.
숨은 플랫폼 상에서, 플랫폼은 더이상 마크되지 않았으며, 커튼을 제거하였다. 다양한 미로외 단서를 웅덩이 주위에 임의로 두었다. 여기서, 출발 위치는 모든 실행에서 변하였지만, 플랫폼은 동일한 위치에서 유지하였다. 상기 상은 전형적으로 약 7일 동안 지속하였다.
숨은 상 1일째 및 5일째, 및 가시화된 상 1일째 훈련 실행 전, 및 또한 가시화된 상 3일째 마지막 실행 후 프로브 실행을 실시하였다. 프로브 실행 도중, 플랫폼을 웅덩이로부터 제거하고, 마우스를 플랫폼 4분호의 반대편 4분호로부터 벽을 향한 웅덩이에 놓았다. 마우스는 60초 동안 수영하였으며, 각 4분호에서 소비된 시간 백분율을 기록하였다.
반전 상에서, 2일 각각에, 5회 실행을 실시하였다. 제1 실행 동안, 플랫폼 위치는 숨은 상에서와 동일하였다. 다음 네번의 실행에서, 플랫폼을 반대편 4분호 로 이동시켰다. 다음 날에 플랫폼을 제1 실행에서의 위치에 두고, 그 후 다시 마지막 4회 실행 동안 좌측 또는 우측 인접 4분호로 이동시켰다. 출발 위치는 항상 플랫폼 위치의 반대편에 유지하였다.
상기 방법이 SLC6A7 KO 마우스 (n=12) 및 WT (n=7) 대조군을 사용하는 경우, 마우스를 먼저 가시화된 플랫폼 과제로 처리하였다. 반복 측정 (RM) 및 분산분석 (ANOVA)을 이용하여 11회 실행에 걸쳐 플랫폼에 도달하는데 걸린 잠복시간에 대한 유전자형 효과를 분석하였다.
실행 효과는 F(10, 170) = 8.57, p < 0.001이고; 유전자형 효과는 F(1, 17) = 0.65, p < 0.43이고, 상호작용 유전자형 x 실행은 F(10, 170) = 0.42, p < 0.93이었다. 초기에, WT 및 KO 대상체 간의 차이점은 없었으나, 트레일에 대한 잠복시간의 유의적 감소가 관찰되었다.
실행을 숨은 플랫폼 과제에 대해 진행시키는 경우, RM ANOVA는 플랫폼에 도달하는데 걸린 잠복시간에 대한 실행의 유의적 효과를 나타내었다: F(19, 323) = 7.2, p < 0.001. 또한, 동일한 파라미터에 대한 유전자형의 유의적 효과도 존재하였다: F(1, 17) = 8.0, p < 0.012; 상호작용 유전자형 x 실행은 F(19, 323) = 1.16, p < 0.29이었다. 전반적으로, KO 대상체는 유의하게 더 짧은 플랫폼으로의 잠복시간을 가졌다. 수영 속도의 유의적 차이점은 검출되지 않았으므로, 수영이 더 빠를 수록 KO 동물에 의한 수행이 더 빠르다는 것을 설명하지는 못하였다.
반전 상 동안, 2일 각각에 다른 4분호로 바뀐 플랫폼으로 4회 실행에 대해 RM ANOVA를 실시하였다. 반전 상의 2일 모두에서, 실행의 효과는 유의적이었다: Fs(3, 51) > 6.4, p < 0.001 (유전자형 둘 모두 재학습이 잘되었다는 것을 나타냄). 그러나, KO 마우스가 플랫폼에 보다 빨리 도달하는 경향이 있었지만, 반전의 각 날에 둘 사이의 유의적 차이점은 없었다: Fs(1, 17) < 0.75, ps > 0.39.
프로브 실행 도중, 각 4분호에서 소비된 시간％를 비지표 만-위트니(Mann-Whitney) 검정에 의해 WT 및 KO 마우스에 대한 25％ 가능성과 비교하였다. 시간％가 두 유전자형에 대한 각 4분호에서의 가능성과 상이하지 않은 숨은 상 전에 제1 두가지 프로브 실행을 시행하였다. 숨은 상 5일째에 시행된 제3 프로브 실행에서, 플랫폼 4분호 시간은 WT [p < 0.05] 및 KO 마우스 [p < 0.001]에 대한 가능성과 유의하게 상이하였으며; 반대편 4분호 시간은 KO 마우스 [p < 0.001]에 대해 유의하게 상이하였다.
상기 데이타는 KO 마우스가 WT 동물보다 더 빨리 숨은 플랫폼 과제를 학습하였음을 나타낸다. 추가로, 데이타는 관찰된 상이함이 유전자형 간의 시력 또는 수영 속도의 상이함에 의해 설명될 수 없었다는 것을 입증한다.
6.2. (4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-[4-(4-클로로메틸페닐페닐]-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00019
메틸렌 클로라이드 (3 ml) 중 4'-클로로-비페닐-4-카르복실산 (0.1 g, 0.43 mmol) 및 1-(2-피리미딜)-피페라진 (0.07 g, 0.43 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.07 ml, 0.52 mmol) 중 EDCI (0.098 g, 0.43 mmol) 및 HOAt (0.07 g, 0.43 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하고, 백색 고체 (0.11 g)를 수집하였다. 스펙트럼 데이타는 구조와 일치하였다.
Figure 112007080920505-PCT00020
6.3. (4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00021
표제 화합물을 하기 기재된 바와 같이 (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논으로부터 제조하였다.
(6-클로로-피리딘-3-일)-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논:
DMF (64 ml) 중 클로로니코틴산 (2.51 g, 15.9 mmol)의 용액에 EDCI (4.57 g, 23.9 mmol) 및 HOBt (3.23 g, 23.9 mmol)를 첨가하였다. 후니그 염기 (19.3 ml, 111 mmol)를 첨가하고, 반응물을 5 분 동안 교반하였다. 상기 유도 기간 후, 피페라진 (4.52 g, 19.1 mmol)을 첨가하고, 반응물을 실온에서 교반하였다. 72 시간 동안 교반 후, 반응물을 에틸 아세테이트 및 물로 희석하였다. 층들을 분리하 고, 수성 부분을 에틸 아세테이트로 2회 이상 추출하였다. 합한 유기층을 물로 3회 및 염수로 1회 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 생성물을 20 내지 25％ 아세톤/헥산을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 정제하여, 생성물 (2.05 g, 42％)을 황갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00022
(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-[6-(3-트리플루오로메틸-페닐)-피리딘-3-일]-에타논:
마이크로웨이브 반응 용기에서, (6-클로로-피리딘-3-일)-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논 (1.12 g, 3.69 mmol)을 DME (15 ml) 중에서 녹였다. 상기 용액에, 보론산 (1.36 g, 7.38 mmol), 인산칼륨 (2.35 g, 11.1 mmol) 및 물 (5 ml)을 첨가하였다. 그 후, 질소를 이용하여 상기 혼합물을 탈기시키고, 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.426 g, 0.369 mmol)을 첨가하고, 용기를 밀봉하였다. 반응물을 마이크로웨이브에서 160℃에서 5 분 동안 가열하였다. 반응이 완료된 후, 1N NaOH 용액을 첨가하고, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 10 내지 25％ 아세톤을 사용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여, 최종 생성물 (1.29 g, 85％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00023
6.4. (4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-(5-p-톨릴-피리딘-2-일)-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00024
THF (1 ml) 중 5-브로모-2-요오도피리딘 (100 mg, 0.35 mmol, 문헌 [Song et al., Org. Lett., 6: 4905-4907 (2004)])의 용액에 이소프로필 염화마그네슘 (THF 중 2M, 0.185 ml)를 0℃에서 첨가하였다. 45 분 동안 교반한 후, 1-피리미딘-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸 아미드 (61 mg, 0.245 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온에서 추가 1.5 시간 동안 교반하고, 물 (15 ml) 및 EtOAc (50 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 또한, 수성상을 EtOAc (20 ml)으로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그 래피 (3％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, (5-브로모-피리딘-2-일)-(4-피리미딘-2-일-피페라진-1-일)-메타논 (25 mg, 2 단계에 대해 25％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00025
스즈끼 반응에 대한 일반적인 절차 후, 표제 화합물을 69％ 수율로 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00026
6.5. (3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00027
표제 화합물을 하기 기재된 바와 같이 (4-브로모-페닐)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-메타논으로부터 제조하였다.
3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드:
밀봉된 튜브에서, 웨인렙(Weinreb) 아미드 (0.5515 g, 1.927 mmol)를 무수 에탄올 (10 ml)에서 녹이고, 2-브로모피리딘 (0.19 ml, 1.927 mmol) 및 트리에틸아민 (0.81 ml, 5.781 mmol)을 첨가하였다. 튜브을 밀봉하고, 150℃에서 48 시간 이상 동안 가열하였다. 그 후, 반응물을 CH2Cl2로 희석하고, 물 및 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 10 내지 20％ 아세톤을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여, 생성물 (0.1375 g, 29％)을 갈색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00028
(4-브로모-페닐)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-메타논:
무수 THF (3.0 ml) 중 1,4-디브로모벤젠 (0.223 g, 0.944 mmol)의 용액을 -78℃로 냉각시켰다. 냉각된 용액에 n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 0.47 ml, 0.746 mmol)을 적가하고, 반응물을 -78℃에서 45 분 동안 교반하였다. 그 후, 무수 THF (3.0 ml) 중 3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (0.124 g, 0.497 mmol)의 용액을 반응물에 적가하였다. 반응물을 -78℃에서 3 시간 동안 교반하고, 0℃에서 완료될 때까지 교반하였다. 1N HCl (5 ml) 및 포화 NaHCO3 (7.5 ml)을 첨가함으로써 반응물을 0℃에서 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 염수로 세척하고, MgSO4 상에서 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 3 내지 10％ 아세톤을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여, 생성물 (0.1220 g, 71％)을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00029
(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-(3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-일)-메타논:
바이알에서 (4-브로모-페닐)-(3,4,5,6-테트라히드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-메타논 (0.0634 g, 0.184 mmol)을 DME (1.5 ml) 중에서 녹였다. 상기 용액에 보론산 (0.0846 g, 0.460 mmol), 인산칼륨 (0.117 g, 0.551 mmol) 및 물 (0.4 ml)을 첨가하였다. 그 후, 상기 혼합물을 질소를 이용하여 탈기시켰다. 테트라키스 트리페닐포스핀 팔라듐 (0.0213 g, 0.0184 mmol)을 첨가하고, 바이알을 밀봉하였다. 그 후, 반응물을 80℃에서 18 시간 동안 가열하였다. 완료 후, 1N NaOH 용액을 첨가한 후, CH2Cl2로 2회 추출하였다. 합한 유기 부분을 염수로 세척하고, 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 헥산 중 5 내지 10％ 아세톤을 이용하여 실리카 겔 크로마토그래피에 의해 조 생성물을 정제하여, 최종 생성물 (0.042 g, 56％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00030
6.6. (1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(4-4-트리플루오로메틸페닐)-페닐)메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00031
표제 화합물을 하기 기재된 바와 같이 (4-브로모페닐)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논으로부터 제조하였다.
N-메톡시-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드:
N-tert-부톡시카르보닐 이소니페코트산 (1.50 g, 6.54 mmol, 1 eq), 1-(3-디메틸아미노프로필)3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (1.88 g, 9.81mmol, 1.5 eq), 1-히드록시벤조트리아졸 (1.33 g, 9.81 mmol, 1.5 eq) 및 N,N-디메틸포름아미드 (26 ml)의 혼합물을 N,N-디이소프로필에틸아민 (4.60 ml, 26.2 mmol, 4 eq)으로 처리하였다. 얻어진 황색 용액을 실온에서 5 분 동안 교반한 후, N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드 (766 mg, 7.85 mmol, 1.2 eq)를 첨가하고, 92 시간 동안 계속 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 100 ml로 희석하고, 1N 수성 NaOH, 1N 수성 HCl 및 염수로 순서대로 세척하였다. 유기상을 Na2SO4 상에서 건조 시키고, 농축시켜 오일을 얻었으며, 이를 추가 정제 없이 사용하였다.
상기 오일을 1:2 트리플루오로아세트산/디클로로메탄 (9 ml)에 용해시키고, 반응 혼합물을 주변 온도에서 17 시간 동안 교반한 후, 농축시켰다. 에테르 (30 ml)를 첨가하고, 형성된 백색 고체를 여과에 의해 수집하고, 에테르로 세척하고, 건조시켜 분석상 순수한 생성물 1.50 g (80％ 수율, 2 단계)을 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00032
N-메톡시-N-메틸-1-(피리미딘-2-일)피페라딘-4-카르복스아미드:
N-메톡시-N-메틸피페리딘-4-카르복스아미드 (1.50 g, 5.25 mmol, 1 eq), 2-클로로피리미딘 (634 mg, 5.25 mmol, 1 eq), 트리에틸아민 (2.20 ml, 15.8 mmol, 3 eq) 및 에탄올 (21 ml)의 혼합물을 100℃에서 밀봉된 튜브에서 19 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시킨 후, 농축시켰다. 잔류물을 디클로로메탄에 용해시키고, 물 및 염수로 세척하고, Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 50％ → 60％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 생성물 1.28 g (97％ 수율)을 무색 오일로서 수득하였다. HPLC: 1.905 분에서 100％ 순수함 (YMC-Pack ODS-A 4.6 x 33 mm 컬럼, 4분에 걸쳐 0％ → 100％ 용매 B, 3 ml/min, 220 nm);
Figure 112007080920505-PCT00033
(4-브로모페닐)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논:
THF (20 ml) 중 1,4-디브로모벤젠 (2.29 g, 9.72 mmol, 1.9 eq)의 용액을 N2 하에 -78℃로 냉각시키고, n-부틸리튬 (헥산 중 1.6M, 4.8 ml, 7.67 mmol, 1.5 eq)을 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 40 분 동안 교반하고, THF (5 ml) 중 N-메톡시-N-메틸-1-(피리미딘-2-일)피페라딘-4-카르복스아미드 (1.28 g, 5.11 mmol, 1 eq)의 용액을 캐뉼라를 통해 적가하였다. -78℃에서 3 시간 후, 반응 혼합물을 0℃로 가온하고, 1 시간 동안 교반한 후, 1N 수성 HCl (10 ml)로 켄칭하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트 150 ml로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수 (75 ml 각각)로 순서대로 세척하고, 유기상을 Na2SO4 상에서 건조시키고, 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, CH2Cl2 → 3.5％ 에틸 아세테이트/CH2Cl2)에 의해 생성물 1.47 g (83％ 수율)을 옅은 황색 고체로서 수득하였다. HPLC: 3.748분에서 99％ 순수함 (YMC-Pack ODS-A 4.6 x 33 mm 컬럼, 4분에 걸쳐 0％ → 100％ 용매 B, 3 ml/min, 220 nm);
Figure 112007080920505-PCT00034
(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(4-4-트리플루오로메틸페닐)-페닐)메타논:
3:1 DME/물 (2 ml) 중 (4-브로모페닐)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논 (66 mg, 0.19 mmol, 1 eq), 4-트리플루오로메틸페닐보론산 (91 mg, 0.47 mmol, 2.5 eq), 인산칼륨 (122 mg, 0.57 mmol, 3 eq) 및 Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol, 0.1 eq)의 혼합물을 80℃에서 N2 하에 16 시간 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 1N NaOH에 붓고, 디클로로메탄으로 2회 추출하였다. 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 컬럼 크로마토그래피 (실리카 겔, 25％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 최종 생성물 58 mg (73％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: 4.523분에서 97％ 순수함 (YMC-Pack ODS-A 4.6 x 33 mm 컬럼, 4분에 걸쳐 0％ → 100％ 용매 B, 3 ml/min, 220 nm);
Figure 112007080920505-PCT00035
6.7. (1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(4-트리플루오로메틸페닐)-페닐)메탄올의 제조
Figure 112007080920505-PCT00036
나트륨 보로히드라이드 (3.0 mg, 0.080 mmol, 1.5 eq)를 1:1 메탄올/디클로로메탄 중 (1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(4-트리플루오로메틸페닐)페닐)메타논 (22 mg, 0.053 mmol, 1 eq)의 용액에 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 포화 수성 NaHCO3로 천천히 켄칭하였다. 2상 혼합물을 디클로로메탄으로 2회 추출하고, 합한 유기층을 Na2SO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. 정제 용 TLC (500 ㎛ 실리카 겔, 33％ 에틸 아세테이트/헥산)에 의해 생성물 17 mg (77％ 수율)을 백색 고체로서 수득하였다. HPLC: 4.285분에서 100％ 순수함 (YMC-Pack ODS-A 4.6 x 33 mm 컬럼, 4분에 걸쳐 0％ → 100％ 용매 B, 3 ml/min, 220 nm);
Figure 112007080920505-PCT00037
6.8. 비페닐-4-일-(1-피리미딘-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00038
디옥산 (5 ml) 중 2-클로로피리미딘 (300 mg, 2.619 mmol)의 용액에 피페리딘-4-온 히드로클로라이드 일수화물 (402.3 mg, 2.619 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 밤새 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 ml) 및 포화 NaHCO3 (10 ml)으로 처리하였다. 층들을 분리한 후, 수성상을 EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1-피리미딘-2-일-피페리 딘-4-온 (320 mg, 53％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00039
LDA (디이소프로필아민으로부터 제조됨)(167.4 mg, 1.658 mmol) 및 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 0.663 ml, 1.658 mmol)의 용액에 -78℃에서 상기 1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-온 (320 mg, 1.382 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 동일한 온도에서 1시간 동안 교반한 후, PhNTf2 (543.1 mg, 1.52 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온으로 가온하고, 3시간 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 (15 ml) 및 EtOAc (40 ml)를 첨가하여 켄칭하였다. 층들을 분리한 후, 수성상을 EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 출발 물질 (142.9 mg)을 회수하는 동안 상응하는 트리플레이트 (210.7 mg, 49％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00040
메탄올 (10 ml) 중 상기 트리플레이트 (210.7 mg, 0.682 mmol)의 용액에 Pd(OAc)2 (10.7 mg, 0.047 mmol), PPh3 (31.3 mg, 0.119 mmol) 및 디이소프로필 에틸아민 (352.6 mg, 2.728 mmol)을 실온에서 첨가하였다. 4 시간 동안 용액을 통해 일산화탄소를 버블링한 후, 혼합물을 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (30 ml) 및 물 (10 ml)로 처리하였다. 추가로 수성상을 EtOAc (2 × 10 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1-피리미딘-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (73.8 mg, 50％)를 백색 결정으로 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00041
THF (3 ml) 중 1-피리미딘-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-카르복실산 메틸 에스테르 (73.8 mg, 0.337 mmol) 및 N-메틸-O-메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (51.0 mg, 0.552 mmol)의 현탁액에 -20℃에서 15분의 기간에 걸쳐 이소프로필 염화마그네슘 (THF 중 2.0M, 0.505 ml)를 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 추가 30 분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 (10 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 × 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (4％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 1-피리미딘-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸 아미드 (48 mg, 58％)를 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00042
THF (1 ml) 중 1-피리미딘-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-카르복실산 메톡시-메틸 아미드 (48 mg, 0.196 mmol)의 용액에 1-비페닐-4-일 마그네슘 브로마이드 (THF 중 0.5M)를 0℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 1시간 동안 교반하고, 물 (5 ml) 및 EtOAc (20 ml)를 첨가하여 켄칭하였다. 수성상을 추가로 EtOAc (2 × 8 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (4％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (20 mg, 30％)을 회백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00043
6.9. 비페닐-4-일-(1-피리미딘-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-메탄올의 제조
Figure 112007080920505-PCT00044
메탄올 (0.5 ml) 중 비페닐-4-일-(1-피리미딘-2-일-1,2,3,6-테트라히드로-피리딘-4-일)-메타논 (12.2 mg, 0.0355 mmol)의 용액에 CeCl3 7수화물 (13.2 mg, 0.0355 mmol) 및 나트륨 보로히드라이드 (1.5 mg, 0.0355 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반하고, EtOAc (10 ml)로 희석하였다. 혼합물을 물 (5 ml), 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (6％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (12 mg, 98％)을 백색 겔로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00045
6.10. 2-[4-(비페닐-4-일옥시)-피페리딘-1-일]-피리미딘의 제조
Figure 112007080920505-PCT00046
메탄올 (0.8 ml) 중 1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-온 (50 mg, 0.282 mmol)의 용액에 나트륨 보로히드라이드 (12.0 mg, 0.282 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 10 분 동안 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (10 ml) 및 물 (3 ml)로 처리하였다. 유기층을 염수 (2 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜, 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (20％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 상응하는 알코올 (51 mg, 100％)을 백색 고체로서 수득하였다.
THF (3 ml) 중 상기 알코올 (50 mg, 0.279 mmol), PPh3 (109.6 mg, 0.418 mmol) 및 비페닐-4-올 (57.0 mg, 0.335 mmol)의 혼합물에 DEAD (톨루엔 중 40％, 0.152 ml, 0.335 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (15 ml) 및 물 (5 ml)로 처리하였다. 수성상을 EtOAc (2 × 5 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (15％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여 표제 화합물 (81 mg, 88％)을 백색 결정로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00047
6.11. (3'-클로로-비페닐-4-일)-(4-티아졸-2-일-피페라진-1-일)-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00048
CH2Cl2 (4 ml) 중 1-(티아졸-2-일)피페라진 (약 0.915 mmol, 문헌 [Astles et al., J. Med. Chem., 39: 1423-1432 (1996)]에 기재된 방법에 따라 2-브로모티아졸 150 mg으로부터 제조됨), 3'-클로로-비페닐-4-카르복실산 (212.9 mg, 0.915 mmol)의 용액에 EDC (209.7 mg, 1.098 mmol) 및 HOBt (148.2 mg, 1.098 mmol)를 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (50 ml) 및 물 (15 ml)로 처리하였다. 유기상을 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (20％ 아세톤/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (225 mg, 2 단계에 대해 64％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00049
6.12. 4-(4'-클로로-비페닐-4-일)-1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-올의 제조
Figure 112007080920505-PCT00050
THF (4 ml) 중 1,4-디브로모벤젠 (213.3 mg, 0.904 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 0.362 ml, 0.904 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 동일한 온도에서 30 분 동안 교반한 후, THF (3 ml) 중 1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-온 (80 mg, 0.452 mmol)의 용액을 첨가하였다. 혼합물을 실온으로 가온하고, 1 시간 동안 교반하였다. 물 (10 ml) 및 EtOAc (50 ml)를 첨가하여 반응물을 켄칭하였다. 유기층을 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 4-(4-브로모-페닐)-1-피리미딘-2-일-피페리딘-4-올을 무색 오일 (140 mg, 93％)로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00051
스즈끼 반응에 대한 일반적인 절차 후, 표제 화합물을 61％ 수율로 무색 유리로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00052
6.13. 비페닐-4-일-(1-피리미딘-2-일-아제티딘-3-일)-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00053
메탄올 중 3-아제티딘 카르복실산 메틸 에스테르 히드로클로라이드 (150 mg, 0.99 mmol) 및 2-클로로피리미딘 (113.4 mg, 0.99 mmol)의 교반된 용액에 TEA (200 mg, 1.98 mmol)를 실온에서 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 5 시간 동안 교반하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 EtOAc (50 ml)에 현탁시키고, 물 (15 ml), 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (40％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 1-피리미딘-2-일-아제티딘-3-카르복실산 메틸 에스테르를 밝은 황색 고체 (137.3 mg, 72％)로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00054
THF (5 ml) 중 상기 에스테르 (137.3 mg, 0.711 mmol) 및 N-메틸-O-메틸 히 드록실아민 히드로클로라이드 (127.6 mg, 1.103 mmol)의 현탁액에 이소-프로필 염화마그네슘 (THF 중 2.0M, 1.067 ml, 2.133 mmol)를 -20℃에서 15 분 동안 첨가하였다. 혼합물을 -10℃에서 추가 30 분 동안 교반한 후, 포화 염화암모늄 (10 ml)을 첨가하여 켄칭하였다. 혼합물을 EtOAc (2 × 15 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (4％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 1-피리미딘-2-일-아제티딘-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (385.9 mg, 98％)를 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00055
THF (1 ml) 중 상기 아미드 (50 mg, 0.225 mmol)의 용액에 4-비페닐 염화마그네슘 (THF 중 0.5M, 0.9 ml, 0.45 mmol)를 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 천천히 실온까지 가온하고 2 시간 동안 교반한 후, 물 (10 ml) 및 EtOAc (30 ml)를 첨가하여 켄칭하였다. 유기층을 분리하고, 염수 (5 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (3％ MeOH/CH2Cl2)에 의해 정제하여, 표제 화합물 (21 mg, 30％)을 백색 결정으로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00056
6.14. (3'-클로로-비페닐-4-일)-(1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일)-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00057
메틸렌 클로라이드 (8 ml) 중 N-Boc-β-프롤린 (400 mg, 1.858 mmol), EDC (425.9 mg, 2.23 mmol) 및 HOBt (326.1 mg, 2.415 mmol)의 용액에 N-메틸-O-메틸 히드록실아민 히드로클로라이드 (217.5 mg, 2.23 mmol) 및 TEA (281.5 mg, 2.787 mmol)를 0℃에서 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (80 ml) 및 물 (15 ml)로 처리하였다. 유기상을 염수 (15 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다.
메틸렌 클로라이드 (4 ml) 중 상기 조 에스테르의 용액에 TFA (4 ml)를 실온에서 적가하였다. 혼합물을 40 분 동안 교반하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 TFA 염으로서 생성시켰다.
디옥산 (7 ml) 중 상기 생성물 및 2-클로로피리미딘 (212.8 mg, 1.858 mmol)의 혼합물에 TEA (563 mg, 5.574 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 80℃에서 4 시간 동안 가열하고, 감압하에 농축시켰다. 잔류물을 물 (20 ml) 및 EtOAc (60 ml)로 처리하였다. 층들을 분리하고, 수성상을 추가로 EtOAc (20 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (40％ 아세톤/헥 산)에 의해 정제하여, 1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-카르복실산 메톡시-메틸-아미드 (203.8 mg, 3 단계에 대해 47％)를 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007080920505-PCT00058
THF (6 ml) 중 1,4-디브로모벤젠 (407.5 mg, 1.727 mmol)의 용액에 n-BuLi (헥산 중 2.5M, 0.691 ml, 1.727 mmol)을 -78℃에서 첨가하였다. 혼합물을 상기 온도에서 30 분 동안 교반한 후, THF (4 ml) 중 상기 아미드 (203.8 mg, 0.8636 mmol)의 용액을 첨가하였다. -78℃에서 30 분 동안 교반한 후, 혼합물을 실온으로 1시간 동안 가온하였다. EtOAc (40 ml) 및 물 (15 ml)을 반응물에 첨가한 후, 층을 분리하였다. 수성상을 EtOAc (15 ml)로 추출하였다. 합한 유기층을 염수 (10 ml)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (40％ 아세톤/헥산)에 의해 정제하여, (4-브로모-페닐)-(1-피리미딘-2-일-피롤리딘-3-일)-메타논 (182.2 mg, 64％)을 회백색 고체로서 얻었다.
Figure 112007080920505-PCT00059
스즈끼 반응에 대한 일반적인 절차 후, 표제 화합물을 63％ 수율로 옅은 황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00060
6.15. (4-피리미딘-2-일-호모피페라진-1-일)-[4-(3-트리플루오로메틸페닐-페닐]-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00061
표제 화합물을 하기 기재된 바와 같이 1-(2-피리미딜)-호모피페라진으로부터 제조하였다.
1-(2-피리미딜)-호모피페라진:
에탄올 (100 ml) 중 호모피페라진 (3.5 g, 35 mmol)의 용액에 2-클로로피리미딘 (2.0 g, 17.5 mmol)을 40℃에서 조금씩 첨가하였다. 혼합물을 1 시간 동안 교반한 후, 진공에서 농축시켰다. 잔류물을 메틸렌 클로라이드 (75 ml)에 용해시키고, 중탄산나트륨의 포화 용액 및 염수으로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 잔류물을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 반고체 (1.0 g)를 수집하고 이를 사용하였다.
(4-피리미딘-2-일-호모피페라진-1-일)-[4-(3-트리플루오로메틸페닐페닐]-메타논:
메틸렌 클로라이드 (20 ml) 중 3'-트리플루오로메틸-비페닐-4-카르복실산 (0.38 g, 1.41 mmol) 및 1-(2-피리미딜)-호모피페라진 (0.25 g, 1.41 mmol)의 용액에 트리에틸아민 (0.20 ml, 1.41 mmol) 중 EDCI (0.27 g, 1.41 mmol) 및 HOAt (0.19 g, 1.41 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 16 시간 동안 교반한 후, 염수로 세척하였다. 층들을 분리하고, 유기상을 황산마그네슘 상에서 건조시키고 농축시켰다. 얻어진 오일을 플래시 크로마토그래피에 의해 정제하여, 투명한 오일을 수집하였다. 오일을 최소량의 t-부틸메틸에테르에 용해시키고, 형성된 결정을 수집하였다 (0.20 g). 스펙트럼 데이타 구조와 일치하였다.
Figure 112007080920505-PCT00062
6.16. (3'-클로로-비페닐-4-일)-(5-피리미딘-2-일-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00063
표제 화합물을 하기 기재된 바와 같이 5-피리미딘-2-일-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르로부터 제조하였다.
5-피리미딘-2-일-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (1.0 g, 4.7 mmol), 2-클로로피리미딘 (0.54 g, 4.7 mmol), 트리에틸아민 (2 ml, 14 mmol) 및 에틸 알코올 (25 ml)의 용액을 4 시간 동안 환류온도에서 유지시켰다. 그 후, 용액을 실온으로 냉각시키고 농축시켜, 고체 잔류물을 얻었으며, 이를 디클로로메탄 (CH2Cl2)에 용해시키고, 순서대로 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜, 생성물 0.82 g (60 ％)을 주황색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00064
(3'-클로로-비페닐-4-일)-(5-피리미딘-2-일-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-일)-메타논:
5-피리미딘-2-일-헥사히드로-피롤로[3,4-c]피롤-2-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (0.70 g, 2.4 mmol) 및 CH2Cl2 (20 ml)의 용액을 트리플루오로아세트산 (TFA, 10 ml)으로 처리하고, 실온에서 3 시간 동안 유지시켰다. 얻어진 용액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (5 ml)에 용해시키고, 3'-클로로-비페닐-4-일-카르복실산 (0.62 g, 2.6 mmol), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄헥사플루오로포스페이트 (HATU, 1.0 g, 2.6 mmol), 디이소프로필에틸아민 (1.5 ml, 8 mmol) 및 CH2Cl2 (20 ml)의 용액에 첨가하였다. 얻어진 용액을 실온에서 2 시간 동안 유지시키고, EtOAc로 희석하고, 포화 수성 NaHCO3 및 염수로 세척하고, 건조시 키고 (MgSO4), 여과하고, 농축시켰다. 고체 잔류물을 메틸 알코올로부터 재결정화하여, 최종 생성물을 백색 니들로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00065
6.17. (2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-(8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00066
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온:
8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 염산 (5.0 g, 30.9 mmol), 2-클로로-피리미딘 (4.95 g, 43.2 mmol), NaHCO3 (7.78 g, 92.7 mmol) 및 이소프로판올 (200 ml)의 용액을 환류온도에서 주말에 걸쳐 유지시켰다. 얻어진 반응 혼합물을 농축시키고, ISCO에 의해 정제하여, 8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (4.0 g, 52.9％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00067
3-[(4-브로모-페닐)-메톡시-메틸렌]-8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄:
1,2-디메톡시-에탄 (60 ml) 중 [(4-브로모-페닐)-메톡시-메틸]-포스폰산 디에틸 에스테르 (4.58 g, 13.5 mmol)의 용액에 NaH (540 mg, 13.5 mmol, 미네랄 오일 중 60％)를 한번에 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 1.5시간 동안 교반한 후, 1,2-디메톡시-에탄 (5 ml) 중 8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄-3-온 (2.0 g, 9.85 mmol)를 첨가하였다. 혼합물을 50℃에서 주말에 걸쳐 교반하였다. 얻어진 혼합물을 농축시키고, ISCO에 의해 정제하여, 3-[(4-브로모-페닐)-메톡시-메틸렌]-8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (600 mg, 30％)을 수득하였다. 백색 고체 생성물을 그대로 사용하였다. MS (M+1) = 386.
(4-브로모-페닐)-(8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-메타논:
3-[(4-브로모-페닐)-메톡시-메틸렌]-8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥탄 (2.44 g, 6.32 mmol), 수성 HCl (10.5 ml, 6N) 및 THF (50 ml)의 용액을 실온에서 밤새 교반하였다. 혼합물에 포화 수성 NaHCO3을 버블링이 없어질 때까지 첨가하였다. 혼합물을 에틸 아세테이트로 희석하고, 유기상을 MgSO4 상에서 건조시키고 농축시켰다. ISCO를 사용하여 정제하여, (4-브로모-페닐)-(8-피리미딘-2-일-8- 아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-메타논을 백색 고체 (2.16 g, 92％)로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00068
(2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-(8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-메타논:
(4-브로모-페닐)-(8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-메타논 (250 mg, 0.92 mmol), 2,4-디-플루오로-페닐보론산 (290 mg, 1.84 mmol), [1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센]디클로로팔라듐(II), 디클로로메탄 (1:1) (67 mg, 0.092 mmol)과의 착물, K3PO4 (390 mg, 1.84 mmol), 2-디메톡시-에탄 (5 ml) 및 물 (1.6 ml)의 용액을 80℃에서 1시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 및 1N NaOH 용액으로 희석하였다. 유기층을 MgSO4에 의해 건조시키고 농축시켰다. ISCO를 사용하여 정제하여, 생성물 (2',4'-디플루오로-비페닐-4-일)-(8-피리미딘-2-일-8-아자-비시클로[3.2.1]옥트-3-일)-메타논 (69.6 mg, 19％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00069
6.18. (3-(피리미딘-2-일)-3,8-디아자비시클로[3.2.1]옥탄-8-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논의 제조
Figure 112007080920505-PCT00070
표제 화합물을 다음과 같이 제조하였다.
3-피리미딘-2-일-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르:
3,8-디아자-비시클로[3,2,1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (50 mg, 0.24 mmol), 2-클로로피리미딘 (27 mg, 0.24 mmol), 트리에틸아민 (0.1 ml, 0.72 mmol) 및 THF (2.5 ml)의 용액을 180℃에서 10 분 동안 가열하였다. 용액을 농축시켜, 고체 잔류물을 얻었으며, 이를 디클로로메탄에 용해시키고, 포화 수성 중탄산나트륨 및 염수로 순서대로 세척하고, 건조시키고 (Na2SO4), 여과하고, 농축시켜 생성물 50 mg (71 ％)을 갈색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00071
(3'-tert-부틸-비페닐-4-일)-(3-피리미딘-2-일-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥트-8-일)-메타논:
HCl/디옥산 중 3-피리미딘-2-일-3,8-디아자-비시클로[3.2.1]옥탄-8-카르복실산 tert-부틸 에스테르 (64 mg, 0.22 mmol)의 용액을 5 시간 동안 실온에서 교반하였다. 얻어진 용액을 농축시키고, 잔류물을 CH2Cl2 (5 mL)에 용해시키고, 3'-트리 플루오로메틸-비페닐-4-카르복실산 (117 mg, 0.44 mmol), EDC (85 mg, 0.44 mmol), HOBt (60 mg, 0.44 mol) 및 TEA (0.1 mL, 0.71mmol)의 용액에 첨가하였다. 밤새 교반한 후, 혼합물을 EtOAc (50 mL) 및 물 (15 mL)로 처리하였다. 유기상을 염수 (5 mL)로 세척하고, 건조시키고 (MgSO4), 여과하고, 감압하에 농축시켜 조 생성물을 얻었다. 상기 물질을 컬럼 크로마토그래피 (30％ EtOAc/헥산)에 의해 정제하여, 표제 화합물 14.2 mg (32％)을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure 112007080920505-PCT00072
6.19. 인간 프롤린 트랜스포터 분석
프롤린 트랜스포터를 억제하는 화합물의 능력을 다음과 같이 결정하였다. 인간 SLC6A7 cDNA를 pcDNA3.1 벡터로 클로닝시키고, COS-1 세포로 트랜스펙션시켰다. 프롤린 트랜스포터를 안정적으로 발현시키는 세포 클론을 본 분석을 위해 선택하였다.
트랜스펙션된 세포를 384 웰 플레이트에서 웰 당 15,000개의 세포로 씨딩하고, 밤새 성장시켰다. 그 후, 세포를 120 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.2 mM CaCl, 1.2 mM MgSO4, 1.2 mM KH2PO4, 10 mM HEPES 및 5 mM 트리스를 함유하는 크렙스-링거-HEPES-트리스 (Krebs-Ringer's-HEPES-Tris; KRHT) 완충액 (pH 7.4)으로 세척하였다. 그 후, 세포를 45 nM 3H-프롤린을 함유하는 KRHT 완충액 50 ㎕ 중에서 20 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 방사선 표지된 프롤린을 제거하고 세포를 빙냉 KRHT 완충액 100 ㎕로 신속히 3회 세척함으로써 방사선 표지된 프롤린 흡수를 종결시켰다. 웰 당 섬광 유동액 (50 ㎕)을 첨가하고, 존재하는 삼중수소 프롤린의 양을 팩커드 탑카운트 섬광 계수기를 이용하여 결정하였다.
2 mM 냉 프롤린의 존재하에 3H-프롤린 흡수를 측정함으로써 비특이적 흡수를 결정하였다.
10개의 농도, 전형적으로 10 μM에서 시작하여 3배씩 희석되는 9개의 희석물 (즉, 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.41, 0.014, 0.0046, 0.0015 및 0 μM)에서 4개의 개별 샘플의 억제율을 측정함으로써 화합물의 IC50을 결정하였다. 대조군에 대하여 억제율％를 계산하였다. 10개의 데이타 점 (각각은 4개의 상응하는 측정값의 평균임)을 이용하여 화합물의 IC50을 결정하였다.
6.20. 마우스 프롤린 트랜스포터 분석
야생형 마우스로부터 전뇌 조직을 절제하고, 빙냉 균질화 완충액 (0.32M 수크로스, 1mM NaHCO3, 프로테아제 억제제 칵테일 (로슈)) 7 ml 중에서 균질화하였다.
뇌 균질물을 1000 xg에서 10분 동안 원심분리하여 핵을 제거하였다. 상등액을 수집하고, 20000 xg에서 20분 동안 재원심분리하여 조 시냅토솜을 펠렛화하였다. 시냅토솜을 빙냉 분석 완충액 (122 mM NaCl, 3.1 mM KCl, 25 mM HEPES, 0.4 mM KH2PO4, 1.2 mM MgSO4, 1.3 mM CaCl2, 10 mM 덱스트로스, pH 7.4)에 재현탁시켰 다. 재현탁된 시냅토솜을 20000 xg에서 20분 동안 다시 원심분리하고, 펠렛화된 시냅토솜을 분석 완충액에 재현탁시켰다. 단백질 농도를 DC 단백질 분석 키트 (바이오라드(BioRad))에 의해 측정하였다.
분석 완충액 중 10 μg 시냅토솜, 1 μCi/0.24 μM [H3]-프롤린으로 이루어진 반응 혼합물 100 ㎕ 중에서 0 내지 20분 동안 실온에서 프롤린 수송 분석을 수행하였다. GF/B 필터 플레이트 (밀리포어(Millipore))를 통해 신속히 여과한 후, 빙냉 분석 완충액 200 ㎕에서 3회 신속하게 세척함으로써 반응을 종결시켰다. 마이크로신트(Microscint)-20 50 ㎕를 각 반응물에 첨가하고, 2 시간 동안 인큐베이션하였다. [H3]-프롤린 수송을 방사성 계수에 의해 결정하였다.
화합물에 의한 프롤린 수송 억제를 결정하기 위하여, 화합물을 0 내지 10 μM 범위의 농도 (11 점, 10 μM에서 시작; 3배 희석물; 4개의 복제물을 평균하여 1 점을 제공함)에서 반응 혼합물과 함께 인큐베이션하였다. 기준선 활성, 또는 비특이적 활성을 반응물 중 0.3 mM GGFL (엔케팔린(Enkephalin), 시그마(Sigma))의 존재하에 측정하였다. 또한, 비특이적 활성을 SLC6A7 넉아웃 마우스의 시냅토솜에서 측정하였다. 두가지 방법에 의해 측정된 비특이적 활성은 동일한 것으로 밝혀졌다.
6.21. 인간 도파민 트랜스포터 분석
도파민 트랜스포터를 억제하는 화합물의 능력을 다음과 같이 결정하였다. 인간 DAT cDNA (NM_001044)를 pcDNA3.1 벡터로 클로닝시키고, COS-1 세포로 트랜스 펙션시켰다. 도파민 트랜스포터를 안정적으로 발현시키는 얻어진 세포주를 추가 실험을 위해 사용하였다.
트랜스펙션된 세포를 384 웰 플레이트에서 웰 당 15,000개의 세포로 씨딩하고, 밤새 성장시켰다. 그 후, 125 mM NaCl, 4.8 mM KCl, 1.3 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 10 mM D-글루코스, 25 mM HEPES, 1 mM 나트륨 아스코르베이트 및 1.2 mM KH2PO4를 함유하는 크렙스-링거-HEPES-트리스 (KRHT) 완충액 (pH 7.4)으로 세포를 세척하였다. 그 후, 세포를 1 μM 3H-도파민을 함유하는 KRHT 완충액 50 ㎕ 중에서 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 방사선 표지된 도파민을 제거하고 세포를 빙냉 KRHT 완충액 100 ㎕로 신속히 3회 세척함으로써 방사선 표지된 도파민 흡수를 종결시켰다. 웰 당 섬광 유동액 (50 ㎕)을 첨가하고, 존재하는 삼중수소 도파민의 양을 팩커드 탑카운트 섬광 계수기를 이용하여 결정하였다.
250 μM 벤즈트로핀의 존재하에 3H-도파민 흡수를 측정함으로써 비특이적 흡수를 결정하였다. 10개의 농도, 전형적으로 10 μM에서 시작하여 3배씩 희석되는 9개의 희석물 (즉, 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.41, 0.014, 0.0046, 0.0015 및 0 μM)에서 4개의 개별 샘플의 억제율을 측정함으로써 화합물의 IC50을 결정하였다. 대조군에 대하여 억제율％를 계산하였다. 대조군에 대하여 억제율％를 계산하고, IC50 계산에 4개의 평균을 사용하였다.
6.22. 인간 글리신 트랜스포터 분석
글리신 트랜스포터를 억제하는 화합물의 능력을 다음과 같이 결정하였다. 인간 글리신 트랜스포터 cDNA (NM_006934)를 pcDNA3.1 벡터로 클로닝시키고, COS-1 세포로 트랜스펙션시켰다. 글리신 트랜스포터를 안정적으로 발현시키는 얻어진 세포주를 추가 실험을 위해 사용하였다.
트랜스펙션된 세포를 384 웰 플레이트에서 웰 당 15,000개의 세포로 씨딩하고, 밤새 성장시켰다. 그 후, 120 mM NaCl, 4.7 mM KCl, 2.2 mM CaCl2, 1.2 mM MgSO4, 1.2 mM KH2PO4, 10 mM HEPES 및 5 mM 트리스를 함유하는 크렙스-링거-HEPES-트리스 (KRHT) 완충액 (pH 7.4)으로 세포를 세척하였다. 그 후, 세포를 166 nM 3H-글리신을 함유하는 KRHT 완충액 50 ㎕ 중에서 10 분 동안 실온에서 인큐베이션하였다. 방사선 표지된 글리신을 제거하고 세포를 빙냉 KRHT 완충액 100 ㎕로 신속히 3회 세척함으로써 방사선 표지된 글리신 흡수를 종결시켰다. 웰 당 섬광 유동액 (50 ㎕)을 첨가하고, 존재하는 삼중수소 글리신의 양을 팩커드 탑카운트 섬광 계수기를 이용하여 결정하였다.
2 mM 냉 글리신의 존재하에 3H-글리신 흡수를 측정함으로써 비특이적 흡수를 결정하였다. 10개의 농도, 전형적으로 10 μM에서 시작하여 3배씩 희석되는 9개의 희석물 (즉, 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.41, 0.014, 0.0046, 0.0015 및 0 μM)에서 4개의 개별 샘플의 억제율을 측정함으로써 화합물의 IC50을 결정하였다. 대조군에 대하여 억제율％를 계산하였다. 대조군에 대하여 억제율％를 계산하고, IC50 계 산에 4개의 평균을 사용하였다.
6.23. IC50 값 계산
레벤버그 마르콰르트 알고리즘을 이용하여 관련 데이타를 하기 식에 핏팅함으로써 주어진 표적에 대한 화합물의 IC50을 결정하였다:
y = A + ((B-A)/(1+((C/x)^D)))
상기 식에서, A는 최소 y 값이고, B는 최대 y 값이고, C는 IC50이고, D는 기울기이다.
마이크로소프트 엑셀용 XLFit4 소프트웨어 (ID 비지니스 솔루션즈 인크., 브리지워터, NJ 08807)(상기 식은 상기 소프트웨어의 모델 205임)을 이용하여 IC50의 계산을 수행하였다.
6.24. 약물학적 효과
흔적 조건화 프로토콜을 이용하여 문맥 공포 조건화 프로그램으로 처리된 수컷 C57B/6 알비노 마우스에게 100 nM 미만의 PTIC50을 갖는 화합물을 투여하였다. 화합물을 50 내지 200 mg/kg 범위의 투여량으로 투여하여, 투여량-의존성 방식으로 SLC6A7 KO 마우스에서 관찰된 표현형을 반복한다는 것이 밝혀졌다.
프로토콜에서, 훈련 (1일째) 2시간 전 및 다시 다음 날 시험 (2일째) 2시간 전에 화합물을 경구로 투여하였다. 일반적으로, 각 연구에서 10 내지 14 마리의 마우스/군을 시험하였다. 2시간 예비처리 간격은 피크 혈장 및 뇌 조직 수준을 달 성하기 위해 PK 결과를 기준으로 선택하였다.
흔적 조건화 실험에서, 수많은 향상이 목격되었으나, 50 mg/kg 경구 투여된 마우스에서는 유의한 효과가 관찰되지 않았다. 그러나, 100 및 200 mg/kg의 경구 투여량에서 수행의 유의한 증가가 훈련 (1일째) 및 시험 (2일째) 도중에 관찰되었다. 도 2에 나타낸 바와 같이, 화합물은 기억 시험 도중 뿐만 아니라 훈련 도중에 수행을 향상시켰으며, 이는 반복 투여시 효과가 변하지 않는다는 것을 나타낸다. 도 3에 나타낸 바와 같이, 회상 시험 전에 투여시 화합물은 조건화 반응을 향상시켰으나, 훈련 전에 투여시 그러하지 않았다.
화합물의 효과가 반복 투여 후 변화되는가를 판단하기 위해, 훈련일 전에 3일 동안 1일 2회 투여하였으며, 훈련 당일 및 시험 전에 1일 2회 투여하였다. 급성 연구에서와 같이, 화합물을 훈련 세션 2시간 전 및 시험 세션 2시간 전에 투여하였다. 개별 PK 연구를 기초로, 본 투여 요법은 연구에 걸쳐 화합물의 혈액 수준을 제공할 것으로 기대되었다. 도 2 및 3에 나타낸 바와 유사한 결과가 관찰되었으며, 이는 화합물이 학습 및 기억/회상 둘 모두를 향상시킬 수 있다는 것을 제안한다.
조건화 훈련 장치에서 개방 영역에서 평가한 바와 같이, 화합물은 순수한 마우스 뿐만 아니라 주어진 특이적 조건화 훈련을 받은 마우스에서도 그 자체로 냉담을 증가시키지 않았으며, 그 후 신규 개방 영역에 놓았다. 따라서, 그의 효과는 학습된 반응에 특이적인 것으로 보이며, 냉담 행동의 비특이적 향상에 의한 것은 아니다.

Claims (92)

  1. 하기 화학식 I의 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 I>
    Figure 112007080920505-PCT00073
    상기 식에서,
    A는 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이고;
    D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고;
    E1, E2 및 E3은 각각 독립적으로 N 또는 CR2이고;
    X는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Y는 O, C(O), CH(OH) 또는 CH2이고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고;
    RA는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이다.
  2. 제1항에 있어서, 약 150 nM 미만의 PTIC50을 갖는 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  3. 제2항에 있어서, 약 100 nM 미만의 PTIC50을 갖는 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  4. 제3항에 있어서, 약 50 nM 미만의 PTIC50을 갖는 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  5. 제1항에 있어서, 약 1 μM 초과의 DTIC50을 갖는 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  6. 제5항에 있어서, 약 1 μM 초과의 GTIC50을 갖는 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  7. 제1항에 있어서, A가 모노시클릭인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  8. 제1항에 있어서, A가 바이시클릭인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  9. 제1항에 있어서, A가 비치환된 것인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  10. 제1항에 있어서, A가 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 헥사히드로피리미딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤 또는 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  11. 제1항에 있어서, D1 및 D2 중 하나가 N인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  12. 제1항에 있어서, D1 및 D2 둘 모두가 N인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  13. 제1항에 있어서, D1 및 D2 둘 모두가 CR1인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  14. 제1항에 있어서, E1, E2 및 E3 중 하나가 N인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  15. 제1항에 있어서, E1, E2 및 E3 중 두개가 N인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  16. 제1항에 있어서, E1, E2 및 E3 모두가 N인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  17. 제1항에 있어서, E1, E2 및 E3 모두가 독립적으로 CR2인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  18. 제1항에 있어서, R1이 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  19. 제1항에 있어서, R1이 ORA인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  20. 제19항에 있어서, RA가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  21. 제1항에 있어서, R2가 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  22. 제1항에 있어서, R2가 ORA인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  23. 제21항에 있어서, RA가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  24. 제1항에 있어서, X가 임의로 치환된 5원, 6원, 9원 또는 10원 헤테로아릴인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  25. 제24항에 있어서, X가 임의로 치환된 5원 또는 6원 헤테로아릴인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  26. 제25항에 있어서, X가 하기 화학식인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
    <화학식>
    Figure 112007080920505-PCT00074
    상기 식에서,
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
    J1, J2 및 J3은 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이되;
    단, J1, J2 및 J3 중 하나 이상은 CR4이다.
  27. 제25항에 있어서, G1 및 G2 중 하나가 N인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  28. 제25항에 있어서, G1 및 G2 둘 모두가 N인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  29. 제25항에 있어서, G1 및 G2 둘 모두가 CR3인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  30. 제25항에 있어서, J1, J2 및 J3 중 하나가 N인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  31. 제25항에 있어서, J1, J2 및 J3 중 두개가 N인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  32. 제25항에 있어서, J1, J2 및 J3 모두가 독립적으로 CR4인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  33. 제25항에 있어서, R3이 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  34. 제25항에 있어서, R3이 ORA인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  35. 제34항에 있어서, RA가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  36. 제25항에 있어서, R4가 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  37. 제25항에 있어서, R4가 ORA인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  38. 제37항에 있어서, R4가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  39. 제1항에 있어서, Y가 C(O)인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  40. 제1항에 있어서, Y가 CH(OH)인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  41. 제1항에 있어서, Y가 CH2인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
  42. 제25항에 있어서, 하기 화학식 IA인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
    <화학식 IA>
    Figure 112007080920505-PCT00075
  43. 제25항에 있어서, 하기 화학식 IB인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
    <화학식 IB>
    Figure 112007080920505-PCT00076
    상기 식에서,
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고;
    R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    n은 0 내지 5이다.
  44. 제25항에 있어서, 하기 화학식 IC인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
    <화학식 IC>
    Figure 112007080920505-PCT00077
    상기 식에서,
    Y는 O, C(O) 또는 CH2이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고;
    R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    m은 0 내지 4이다.
  45. 제25항에 있어서, 하기 화학식 ID인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
    <화학식 ID>
    Figure 112007080920505-PCT00078
    상기 식에서,
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고;
    R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    p는 0 내지 7이다.
  46. 제25항에 있어서, 하기 화학식 IE인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
    <화학식 IE>
    Figure 112007080920505-PCT00079
    상기 식에서,
    Y는 O, C(O) 또는 CH2이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고;
    R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    q는 0 내지 6이다.
  47. 제25항에 있어서, 하기 화학식 IF인 특이적 프롤린 트랜스포터 억제제.
    <화학식 IF>
    Figure 112007080920505-PCT00080
    상기 식에서,
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고;
    R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    m은 0 내지 4이다.
  48. 하기 화학식 II의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물.
    <화학식 II>
    Figure 112007080920505-PCT00081
    상기 식에서,
    A는 2개 이하의 질소 원자를 함유하는 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이고;
    D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고;
    E1, E2 및 E3은 각각 독립적으로 N 또는 CR2이고;
    G1 및 G2는 각각 독립적으로 N 또는 CR3이고;
    J1, J2 및 J3은 각각 독립적으로 N 또는 CR4이고;
    Y는 O, C(O), CH(OH) 또는 CH2이고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐 또는 (C1-10)알킬이고;
    R2는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R2A, OR2A 또는 SO2R2A이고;
    R2A는 각각 독립적으로 수소, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-10)알킬이고;
    R3은 각각 독립적으로 수소, 시아노, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-10)알킬이고;
    R4는 각각 독립적으로 수소, 시아노, 또는 하나 이상의 할로겐으로 임의로 치환된 (C1-10)알킬이되;
    단, 1) G1, G2, J1, J2 또는 J3 중 하나 이상은 N이고; 2) J1, J2 및 J3 중 하나 이상은 CR4이고; 3) Y가 C(O)이고 A가 피페라진이고 G1, G2, J1, J3, D1, D2, E1, 및 E3 모두가 CH이고 R1 모두가 수소이면, R2는 저급 알킬이 아니고; 4) Y가 C(O)이고 A가 피페라진이고 D2 및 E1 둘 모두가 N이고 R1 및 R2 모두가 수소이면, R4는 시아노가 아니고; 5) Y가 O이고 A가 피롤리딘이고 G1, G2, J1, J3, D1, D2, E1, E2 및 E3 모두가 CH이고 R1 모두가 수소이면, R2 중 하나 이상은 수소가 아니고; 6) Y가 CH2이고 A가 피페라진이고 G2, J1, J2, J3, D1 및 D2 모두가 CH이고 E1, E2 및 E3 모두가 CR2이고 R1 모두가 수소이면, R2 중 하나 이상은 수소가 아니고; 7) Y가 C(O) 또는 CH2이고 A가 피페라진이고 G1 및 G2 중 하나 이상이 N이고 J1, J2, J3, D1, D2, E1, E2 및 E3 모두가 CH이고 R1 모두가 수소이면, R2 중 하나 이상은 수소가 아니다.
  49. 제48항에 있어서, 약 200 nM 미만의 PTIC50을 갖는 화합물.
  50. 제49항에 있어서, 약 1 μM 초과의 DTIC50을 갖는 화합물.
  51. 제50항에 있어서, 약 1 μM 초과의 GTIC50을 갖는 화합물.
  52. 제48항에 있어서, A가 모노시클릭인 화합물.
  53. 제48항에 있어서, A가 바이시클릭인 화합물.
  54. 제48항에 있어서, A가 비치환된 것인 화합물.
  55. 제48항에 있어서, A가 임의로 치환된 피롤리딘, 피페리딘, 피페라진, 헥사히드로피리미딘, 1,2,3,6-테트라히드로피리딘, 옥타히드로시클로펜타[c]피롤 또는 옥타히드로피롤로[3,4-c]피롤인 화합물.
  56. 제48항에 있어서, D1 및 D2 중 하나가 N인 화합물.
  57. 제48항에 있어서, D1 및 D2 둘 모두가 N인 화합물.
  58. 제48항에 있어서, D1 및 D2 둘 모두가 CR1인 화합물.
  59. 제48항에 있어서, E1, E2 및 E3 중 하나가 N인 화합물.
  60. 제48항에 있어서, E1, E2 및 E3 중 두개가 N인 화합물.
  61. 제48항에 있어서, E1, E2 및 E3 모두가 N인 화합물.
  62. 제48항에 있어서, E1, E2 및 E3 모두가 CR2인 화합물.
  63. 제48항에 있어서, R1이 수소인 화합물.
  64. 제48항에 있어서, R2가 할로겐인 화합물.
  65. 제48항에 있어서, R2가 ORA인 화합물.
  66. 제65항에 있어서, RA가 수소 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  67. 제48항에 있어서, G1 및 G2 중 하나가 N인 화합물.
  68. 제48항에 있어서, G1 및 G2 둘 모두가 N인 화합물.
  69. 제48항에 있어서, G1 및 G2 둘 모두가 CR3인 화합물.
  70. 제48항에 있어서, J1, J2 및 J3 중 하나가 N인 화합물.
  71. 제48항에 있어서, J1, J2 및 J3 중 두개가 N인 화합물.
  72. 제48항에 있어서, J1, J2 및 J3 모두가 CR4인 화합물.
  73. 제48항에 있어서, R3이 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  74. 제48항에 있어서, R4가 수소, 할로겐 또는 임의로 치환된 알킬인 화합물.
  75. 제48항에 있어서, Y가 C(O)인 화합물.
  76. 제48항에 있어서, Y가 CH(OH)인 화합물.
  77. 제48항에 있어서, Y가 CH2인 화합물.
  78. 제48항에 있어서, 하기 화학식 IIA인 화합물.
    <화학식 IIA>
    Figure 112007080920505-PCT00082
    상기 식에서,
    Z는 CR5 또는 N이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고;
    R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알 킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    Z가 CR5인 경우 n은 0 내지 5이고, Z가 N인 경우 n은 0 내지 4이다.
  79. 제78항에 있어서, Z가 CH이고 G1이 N이고 R2 중 하나 이상이 수소가 아닌 것인 화합물.
  80. 제48항에 있어서, 하기 화학식 IIB인 화합물.
    <화학식 IIB>
    Figure 112007080920505-PCT00083
  81. 제48항에 있어서, 하기 화학식 IIC인 화합물.
    <화학식 IIC>
    Figure 112007080920505-PCT00084
    상기 식에서,
    Z는 CR5 또는 N이고;
    R5는 각각 독립적으로 할로겐, 시아노, R5A, OR5A, C(O)R5A, C(O)OR5A, C(O)N(R5AR5B), N(R5AR5B) 또는 SO2R5A이고;
    R5A는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    R5B는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    Z가 CR5인 경우 n은 0 내지 5이고, Z가 N인 경우 n은 0 내지 4이다.
  82. 제81항에 있어서, Z가 CH이고 G1이 N이고 R2 중 하나 이상이 수소가 아닌 것인 화합물.
  83. (1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메탄올;
    (4'-클로로비페닐-4-일)(2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3'-클로로-3-메톡시비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    (4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타 논;
    (3-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4'-클로로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (2'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(4-(트리플루오로메틸)피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (S)-(2-벤질-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-p-톨릴피리딘-3-일)메타논;
    (5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메타논;
    (6-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
    (5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메타논;
    (5-(4-클로로페닐)이속사졸-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)메타논;
    (8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(1-(피리미딘-2-일)아제티딘-3-일)메타논;
    (6-(4-클로로-3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (6-(4-클로로-3-메틸페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    (2-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3,4'-디메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (5-(3-클로로페닐)피리딘-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(5-p-톨릴피리딘-2-일)메타논;
    (4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (3-플루오로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(3'-(트리플루오로메톡시)비페닐-4-일)메타논;
    (5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(3'-(트리플루오 로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
    (1-페닐-5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(4-클로로페닐)시클로헥실)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    4'-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-카르보니트릴;
    (4'-(메틸술포닐)비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    2-(4-((3'-클로로비페닐-4-일)(히드록시)메틸)피페리딘-1-일)피리미딘-5-올;
    (4-(피리딘-3-일)페닐)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3'-클로로-3-히드록시비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    1-(4'-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)비페닐-3-일)에타논;
    (2',4'-디플루오로-3-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (5-페닐-1H-피롤-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (6-(4-클로로페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논;
    2-(4-(비페닐카르보닐)피페라진-1-일)니코티노니트릴;
    2-(4-(비페닐-4-일옥시)피페리딘-1-일)피리미딘;
    (2'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메타논;
    (4-(4-메틸티오펜-2-일)페닐)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    (4'-플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (2-플루오로-4'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(3-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (2'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(4-메틸-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (6-(3-클로로페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(6-(3-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메타논;
    (4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(6-p-톨릴피리딘-3-일)메타논;
    (4'-클로로-3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    (4-(2-클로로피리딘-4-일)페닐)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (2',4'-디플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3',5'-디클로로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    2-(4-(비페닐-4-일메틸)피페라진-1-일)피리미딘;
    (4'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    (6-(3-클로로페닐)피리딘-3-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
    (1-(피리딘-2-일)피페리딘-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (2'-플루오로-5'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(5-메틸피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    1-(비페닐카르보닐)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-온;
    비페닐-4-일(1-(피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(1-(피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)메탄올;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(1-(5-히드록시피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    (4'-에틸비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(4-메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (6-(2,4-디플루오로페닐)피리딘-3-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
    (4'-클로로비페닐-4-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (5-메틸-1-(피리미딘-2-일)-1,2,3,6-테트라히드로피리딘-4-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(5-에틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (4-(피리딘-2-일)페닐)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(피라진-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4'-메톡시비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(6-메틸피리다진-3-일)피페라진-1-일)메타논;
    4'-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)비페닐-4-카르보니트릴;
    (2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (5-페닐티오펜-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (6-(5-메틸티오펜-2-일)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(피리딘-4-일)피페라진-1-일)메타논;
    (R)-(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    비페닐-4-일((2S,5S)-2,5-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(2'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (S)-(4'-클로로비페닐-4-일)(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(5-메틸티오펜-2-일)페닐)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(4,6-디메틸피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (S)-(2-메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (S)-(2-벤질-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-클로로비페닐-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(피리다진-3-일)피페라진-1-일)메타논;
    (6-(4-메틸티오펜-2-일)피리딘-3-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    1-(2',4'-디플루오로비페닐카르보닐)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-카르보니트릴;
    (4'-클로로비페닐-4-일)((2S,5S)-2,5-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(2-tert-부틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (S)-비페닐-4-일(2-이소프로필-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(2,6-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(6-(4-(트리플루오로메틸)페닐)피리딘-3-일)메타논;
    (4'-클로로-3'-메틸비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    (3'-클로로-2-플루오로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (2,6-디메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-메틸비페닐-4-일)메타논;
    3'-클로로-4-(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-카르보닐)비페닐-3-일 아세테이트;
    비페닐-4-일(2-메틸-4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    1-(비페닐-4-일메틸)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-온;
    (3',4'-디클로로비페닐-4-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메탄올;
    (S)-비페닐-4-일(2-이소부틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논;
    (S)-(4'-클로로비페닐-4-일)(2-이소프로필-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4'-메틸비페닐-4-일)(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (S)-(2-이소프로필-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메탄올;
    (S)-(2-이소부틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    (S)-(4'-클로로비페닐-4-일)(2-이소부틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(1-(피리미딘-2-일)피롤리딘-3-일)메타논;
    (2',4'-디플루오로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메타논;
    4'-(4-(피리딘-2-일)피페라진-1-카르보닐)비페닐-4-카르보니트릴;
    (4-(피리미딘-2-일)-1,4-디아제판-1-일)(3'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일) 메타논;
    메틸 1-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐카르보닐)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복실레이트;
    (4-(벤조[d]옥사졸-2-일)피페라진-1-일)(4'-클로로비페닐-4-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(4-(티아졸-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4-(5-클로로티오펜-2-일)페닐)(1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    1-(5'-클로로-2'-플루오로비페닐카르보닐)-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-카르보니트릴;
    (4-페닐티오펜-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(피리미딘-2-일)-3,4-디히드로퀴녹살린-1(2H)-일)메타논;
    (5'-클로로-2'-플루오로비페닐-4-일)(8-(피리미딘-2-일)-8-아자비시클로[3.2.1]옥탄-3-일)메탄올;
    (5-페닐푸란-2-일)(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    (4'-클로로비페닐-4-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
    4-(4'-클로로비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-올;
    (5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)(4'-(트리플루오로메틸)비페닐-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(5-(피리딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤-2(1H)-일)메타논;
    (3'-클로로비페닐-4-일)(5-(피리미딘-2-일)헥사히드로피롤로[3,4-c]피롤- 2(1H)-일)메타논;
    비페닐-4-일((2S,5S)-2,5-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    1-((3'-클로로비페닐-4-일)메틸)-N,N-디메틸-4-(피리미딘-2-일)피페라진-2-카르복스아미드;
    (2',4'-디플루오로비페닐-4-일)(3-메틸-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-일)메타논;
    (4-(벤조[d]티아졸-2-일)피페라진-1-일)(비페닐-4-일)메타논;
    비페닐-4-일(4-(퀴놀린-2-일)피페라진-1-일)메타논;
    4-(비페닐-4-일)-1-(피리미딘-2-일)피페리딘-4-올;
    4'-클로로-N-메틸-N-(2-(메틸(피리미딘-2-일)아미노)에틸)비페닐-4-카르복스아미드; 또는
    2-(비페닐-4-일)-1-(4-(피리미딘-2-일)피페라진-1-일)에타논
    인 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염.
  84. 제1항 또는 제48항의 화합물 및 제약상 허용되는 부형제를 포함하는 제약 조성물.
  85. 제84항의 제약 조성물을 포함하는 단일 단위 투여 형태.
  86. 프롤린 트랜스포터를 충분량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허 용되는 염 또는 용매화물과 접촉시키는 것을 포함하는, 프롤린 트랜스포터의 억제 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007080920505-PCT00085
    상기 식에서,
    A는 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이고;
    D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고;
    E1, E2 및 E3은 각각 독립적으로 N 또는 CR2이고;
    X는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Y는 O, C(O), CH(OH) 또는 CH2이고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고;
    RA는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이다.
  87. 제86항에 있어서, 프롤린 트랜스포터가 인간 유전자 SLC6A7에 의해 코딩되는 것인 프롤린 트랜스포터의 억제 방법.
  88. 인간 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 인지 수행의 개선 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007080920505-PCT00086
    상기 식에서,
    A는 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이고;
    D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고;
    E1, E2 및 E3은 각각 독립적으로 N 또는 CR2이고;
    X는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Y는 O, C(O), CH(OH) 또는 CH2이고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고;
    RA는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이다.
  89. 제88항에 있어서, 인지 수행이 학습, 이해, 추론 또는 기억의 신속성인 인간 환자의 인지 수행의 개선 방법.
  90. 인간 환자에게 유효량의 하기 화학식 I의 화합물 또는 그의 제약상 허용되는 염 또는 용매화물을 투여하는 것을 포함하는, 인간 환자의 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
    <화학식 I>
    Figure 112007080920505-PCT00087
    상기 식에서,
    A는 임의로 치환된 비방향족 헤테로사이클이고;
    D1 및 D2는 각각 독립적으로 N 또는 CR1이고;
    E1, E2 및 E3은 각각 독립적으로 N 또는 CR2이고;
    X는 임의로 치환된 헤테로아릴이고;
    Y는 O, C(O), CH(OH) 또는 CH2이고;
    R1은 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고;
    R2는 각각 독립적으로 수소, 할로겐, 시아노, RA, ORA, C(O)RA, C(O)ORA, C(O)N(RARB), N(RARB) 또는 SO2RA이고;
    RA는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이고;
    RB는 각각 독립적으로 수소, 또는 임의로 치환된 알킬, 아릴, 아릴알킬, 알킬아릴, 헤테로사이클, 헤테로사이클-알킬 또는 알킬-헤테로사이클이다.
  91. 제90항에 있어서, 질환 또는 장애가 알쯔하이머병, 자폐증, 인지 장애, 치매, 학습 장애 또는 기억 상실인 인간 환자의 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
  92. 제91항에 있어서, 학습 장애가 난독증, 계산장애, 쓰기장애, 언어장애 또는 명명곤란증인 인간 환자의 질환 또는 장애의 치료, 관리 또는 예방 방법.
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