MX2007013986A - Compuestos multiciclicos y metodos para su uso. - Google Patents

Compuestos multiciclicos y metodos para su uso.

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piperazin
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Li Dong
Cynthia Ann Fink
Jiancheng Wang
G Gregory Zipp
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Abstract

La presente invencion se refiere a compuestos multiciclicos, a composiciones farmaceuticas que los comprenden y a metodos de su uso por ejemplo en el tratamiento de desordenes cognitivos.

Description

COMPUESTOS MULTICICLICOS Y MÉTODOS PARA SU USO Esta solicitud reclama prioridad de la solicitud provisional de patente de los E.U.A. No. de Serie 60/680,501, presentada en mayo 13, 2005. lo CAMPO DE LA INVENCIÓN Esta invención se refiere a compuestos multicíclicos, a composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a métodos de su uso. i 2. ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN El amino ácido L-prolina supuestamente juega un papel' para regular la transmisión sináptica en el cerebro de mamíferos. Ver, por ejemplo, Crump et al . , Molecular y Cellúlar Neuroscience, 13: 25-29 (1999). Por ejemplo, una ruta , biosintética sinaptosomal de L-prolina a partir de ornitina se ha reportado, y se ha observado el ingreso sinaptosomal dependiente de Na+ de alta afinidad de L-prolina. Yoneda et al . , Brain Res . , 239: 479-488 (1982); Balear et al . , Brain Res . , 102: 143-151 (1976). En general, los sistemas neurotransmisores típicamente tienen mecanismos que inactivan la señalización, muchos de los cuales trabajan a través de la acción de un transportador dependiente de Na+. En este caso, un transportador dependiente de Na+ para prolina se ha descrito, y la1 entidad molecular clonada (SLC6A7 en humanos). Ver, por ejemplo las patentes de los E.U.A. Nos. 5,580,775 y 5,759,788. Sin embargo permanece desconocido el papel específico de transportador. Por ejemplo, el transportador de prblina dependiente de Na+ humano en general se localiza en terminales sinápticas, que es consistente con un papel en señalización de neurotransmisor. Pero no se ha encontrado receptor de alta afinidad para prolina, sugiriendo que es un neuromodulador en vez de un neurotransmisor. Shafqat S., et al . , Molecular Pharmacology 48:219-229 (1995). El hecho de que el transportador de prolina dependiente de Na+ se expresa en el ganglio raíz dorsal ha llevado a algunos a sugerir que puede estar involucrado en nocicepción, y que compuestos que inhiben el transportador pueden emplearse para tratar el dolor. Ver, por ejemplo, la solicitud de patente de los E.U.A. No. 20030152970A1. Pero esta sugerencia no es soportada por datos experimentales. 3. COMPENDIO DE LA INVENCIÓN Esta invención abarca compuestos multicíclicos, composiciones farmacéuticas que los comprenden, y a métodos para su uso. Una modalidad de la invención abarca un compuesto de la fórmula I: (?) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: A es un heterociclo no aromático opcionalmente substituido; cada uno de Dx y D2 es independientemente N o CRi; cada uno de Ex, E2 y E3 es independientemente N o CR2; X es heteroarilo opcionalmente substituido; Y es O, C (O) , CH(OH), o CH2; cada Ri es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, 0RA, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, ORA, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada ' RA es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo; y cada RB es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterpciclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo. ! Compuestos preferidos inhiben el transportador prolina, y compuestos particulares lo hacen sin afectar substáncialmente los transportadores de dopamina o glicina. Otra modalidad de la invención abarca composiciones farmacéuticas de los diversos compuestos aquí descritos. Otra modalidad abarca métodos para mejorar el desempeño cognitivo, y para tratar, administrar y/o evitar diversos casos y desórdenes, utilizando compuestos de la invención. 4. BREVE DESCRIPCIÓN DE LAS FIGURAS Ciertos aspectos de la invención pueden comprenderse con referencia a las figuras anexas. La Figura 1 muestra diferencias entre ratones con genes inoperativos knockout SLC6A7 en una prueba de respuesta condicionada . ¡ La Figura 2 muestra el efecto de un compuesto de la invención administrado en ratones antes de la fase de aprendizaje de una prueba de respuesta condicionada. La Figura 3 muestra el efecto de un compuesto de la invención administrado a ratones antes de una prueba de contexto. 5. DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Esta invención se basa en parte en el descubrimiento de que el transportador prolina codificado por el gen humano en la ubicación de mapa 5q31-q32 (gen SLC6A7 ; número de acceso GENBANK No. NM_014228) puede ser un modulador potente de desempeño mental en mamíferos. En particular, se ha encontrado que ratones de ingeniería genética que no expresan un producto funcional del ortólogo murinb del gen SLC6A7 , exhiben una función cognitiva significativamente incrementada, extensión de atención, aprendizaje, y memoria respecto a animales de control. Se considera que este es el primer reporte de datos experimentales que ligan la inhibición del transportador proli?a con un efecto farmacológico benéfico. En vista de este descubrimiento, el producto proteína asociado con la región de codificación SLC6A7 se utiliza para descubrir compuestos que pueden mejorar el desempeño cognitivo y pueden utilizarse en el tratamiento, prevención y/o administración de enfermedades y desórdenes tales como enfermedad de Alzheimer, autismo, desórdenes cognitivos, demencia, desórdenes de aprendizaje, y pérdida de memoria de corto y largo plazo. 5.1 Definiciones A menos que se indique de otra forma, el término "alquenilo" significa un hidrocarburo de cadena recta, ramificada y/o cíclica que tiene de 2 a 20 (por ejemplo, 2 a 10 o 2 a 6) átomos de carbono, e incluye al menos un doble enlacé carbono-carbono. Porciones alquenilo representativas incluyen vinilo, alilo, 1-butenilo, 2-butenilo, isobutiilenilo, 1-pentenilo, 2-pentenilo, 3-metil-l-butenilo, 2-metil-2-butenilo, 2 , 3-dimetil-2-butenilo, 1-hexenilo, 2-hexenilo, 3-hexenilo, 1-heptenilo, 2-heptenilo, 3-heptenilo, 1-octenilo, 2-octenilo, 3-octenilo, 1-none?ilo, 2-nonenilo, 3-nonenilo, 1-decenilo, 2-decenilo y 3-decenilo. A menos que se indique de otra forma, el término "alquilo" significa un hidrocarburo de cadena recta, ramificada y/o cíclica ("cicloalquilo") que tiene de 1 a 20 (por ejemplo 1 a 10 o 1 a 4) átomos de carbono. Porciones alquilo que tienen de 1 a 4 átomos de carbono, se refieren como "alquilo inferior". Ejemplos de grupos alquilo incluyen metilo, etilo, propilo, isopropilo, n-butilo, t-butilo, isobutilo, pentilo, hexilo, isohexilo, heptilo, 4,4-dimetjLlpentilo, octilo, 2 , 2 , 4-trimetilpentilo, nonilo, decilo, undecilo y dodecilo. Porciones cicloalquilo pueden ser monocíclicas o multicíclicas, y ejemplos incluyen ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo y adamantilo. Ejemplos adicionales de porciones alquilo tienen porciones lineales, ramificadas y/o cíclicas (por ejemplo 1-etil-4-metil-ciclohexil) . El término "alquilo" incluye hidrocarburos saturados así como porciones alquenilo y alquinilo. A menos que se indique de otra forma, el término "alquilarilo" o "alquil-arilo" significa una porción alquilo ligada a una porción arilo. A menos que se indique de otra forma, el término "alquilheteroarilo" o "alquil-heteroarilo" significa una porción alquilo ligada a una porción heteroarilo. A menos que se indique de otra forma, el término "alquilheterociclo" o "alquil-heterociclo" significa una porción alquilo ligada a una porción heterociclo. A menos que se indique de otra forma, el término "alquinilo" significan un hidrocarburo de cadena recta, ramificada o cíclica que tiene de 2 a 20 (por ejemplo 2 a 6) átomos de carbono, e incluye al menos un triple enlace carbono-carbono. Porciones alquinilo representativas incluyen acetilenilo, propinilo, 1-butinilo, 2-butinilo, 1-penti?ilo, 2-pentinilo, 3-metil-l-butinilo, 4-pentinilo, 1-hexinilo, 2-hexinilo, 5-hexinilo, 1-heptinilo, 2-heptinilo, 6-heptinilo, 1-octinilo, 2-octinilo, 7-octinilo, 1-noninilo, 2-noninilo, 8-noninilo, 1-decinilo, 2-decinilo y 9-decinilo. A menos que se indique de otra forma, el término "alcoxi" significa un grupo -O-alquilo. Ejemplos de grupos alcoxi incluyen pero no están limitados a, -0CH3/ -OCH2CH3, -0(CH2)2CH3, -0(CH2)3CH3, -0(CH2)4CH3 y -0(CH2)5CH3. ; A menos que se indique de otra forma, el término "arilo" significa un anillo aromático o un sistema de anillo aromático o parcialmente aromático compuesto por átomos de carbono e hidrógeno. Una porción arilo puede comprender múltiples anillos ligados o fusionados en conjunto. Ejemplos de porciones arilo incluyen antracenilo, azulenilo, bifenilo, fluorenilo, indano, indenilo, naftilo, fenantrenilo, fenilo, 1, 2 , 3 ,4-tetrahidro-naftaleno y tolilo. A menos que se indique de otra forma, el término "arilalquilo" o "aril-alquilo" significa una porción arilo ligada a una porción alquilo. A menos que se indique de otra forma, el término "DTIC50" significa una IC50 contra transportador de dopamina recombinante humano como se determina utilizando el ensayo descrito en los ejemplos siguientes. A menos que se indique de otra forma, el término "GTIC50" significa una IC50 para transportador glicina recombinante humano como se determina utilizando el ensayo descrito en los ejemplos, a continuación. A menos que se indique de otra forma, los términos "halógeno" y "halo" abarcan flúor, cloro, bromo y yodo. A menos que se indique de otra forma, el término "heteroalquilo" se refiere a una porción alquilo (por ejemplo, lineal, ramificado o cíclico) en donde al menos uno de sus átomos de carbono se han reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo N, O o S) . A menos que se indique de otra forma, el término "heteroarilo" significa una porción arilo en donde al menos uno de sus átomos de carbono se ha reemplazado con un heteroátomo (por ejemplo N, O o S) . Ejemplos incluyen acridinilo, benzimidazolilo, benzofuranilo, benzoisotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoquinazolinilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, furilo, imidazolilo, indolilo, isotiazolilo, isoxazolilo, oxadiazolilo, oxazolilo, ftalazinilo, pirazinilo, pirazolilo, piridazinilo, piridilo, pirimidinilo, pirimidilo, pirrolilo, quinazolinilo, quinolinilo, tetrazolilo, tiazolilo y triazinilo. A menos que se indique de otra forma, el término "heteroarilalquilo" o "heteroaril-alquilo" significa una porción heteroarilo ligada a una porción alquilo. ' A menos que se indique de otra forma, el término "heterociclo" se refiere a un anillo o sistema de anillos aromático, parcialmente aromático o no aromático monocíclicos o policíclicos comprendido por carbono, hidrógeno y al menos un heteroátomo (por ejemplo, N, 0 o S) . Un heterociclo puede comprender múltiples anillos (es decir, dos o más) fusionados o unidos en conjunto. Heterociclos incluyen heteroarilos. Ejemplos incluyen benzo [1 , 3] dioxolilo, 2,3-dihidro-benzo [1, 4] dioxinilo, cinnolinilo, furanilo, hidantoinilo, morfolinilo, oxetanilo, oxiranilo, piperazinilo, piperidinilo, pirrolidinonilo, pirrolidinilo, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidropiridinilo, tetrahidropirimidinilo, tetrahidrotiofenilo, tetrahidrotiopiranilo y valerolactamilo. A menos que se indique de otra forma, el término "heterocicloalquilo" o "heterociclo-alquilo" se refiere a una porción heterociclo ligada a una porción alquilo.
A menos que se indique de otra forma, el término "heterocicloalquilo" se refiere a un heterociclo no aromático. A menos que se indique de otra forma, el término "heterocicloalquilalquilo" o "heterociclo-alquilalquilo" se refiere a una porción heterocicloalquilo ligada a una porción alquilo. A menos que se indique de otra forma, los términos "manejar", "administrar" y "administración" abarcan el evitar la recurrencia de la enfermedad o desorden especificado en un paciente que ya ha sufrido por la enfermedad o desorden, y/o alargar el tiempo que un paciente que ha sufrido de la enfermedad o desorden, permanece en remisión. Los términos abarcan modular el umbral, desarrollo y/o duración de la enfermedad o desorden, o cambiar la forma en la que un paciente responde a la enfermedad o desorden. A menos que se indique de otra forma, el término "sales farmacéuticamente aceptables" se refiere a sales preparadas a partir de ácidos o bases no tóxicos farmacéuticamente aceptables incluyendo ácidos y bases inorgánicos y ácidos y bases orgánicos. Sales de adición base farmacéuticamente aceptables convenientes incluyen, pero no esján limitadas a, sales metálicas elaboradas a partir de aluminio, calcio, litio, magnesio, potasio, sodio y zinc o sales orgánicas elaboradas a partir de lisina, N,N'-dibenziletilendiamina, cloroprocaína, colina, dietanolamina, etilendiamina, meglumina (N-metilglucamina) y procaína. Ácidos no tóxicos convenientes incluyen pero no están limitados a, ácidos inorgánicos y orgánicos tales como acético, algínico, antranílico, benzensulfónico, benzoico, camforsulfónico, cítrico, etensulfónico, fórmico, fumárico, furoico, galacturónico, glucónico, glucurónico, glutámico, glicólico, bromhídrico, clorhídrico, isetiónico, láctico, i maleico, málico, mandélico, metansulfónico, múcico, nítrico, pamoico, pantoténico, fenilacético, fosfórico, propiónico, salicílico, esteárico, succínico, sulfanílico, sulfúrico, ácido tartárico y ácido p-toluensulfónico. Ácidos no tóxicos específicos incluyen ácidos . clorhídrico, bromhídrico, fosfórico, sulfúrico y metansulfónico. Ejemplos de sales específicas de esta manera incluyen sales hidrocloruro y mesiláto. Otras son bien conocidas en la técnica. Ver, por ejemplo Remington ' s Pharmaceutical Sciences (18th ed. , Mack Publishing, Easton PA: 1990) y Remington : The Science y Practice of Pharmacy (19th ed., Mack Publishing, Easton PA: 1995) . A menos que se indique de otra forma, los términos "evitar", "prevenir" e "impedir" contemplan una acción que ocurre antes que un paciente empiece a sufrir de la enfermedad o desorden especificado, que inhibe o reduce la severidad de la enfermedad o desorden. En otras palabras, el término abarca profilaxis. A menos que se indique de otra forma, una "cantidad profilácticamente efectiva" de un compuesto, es una cantidad suficiente para evitar una enfermedad o condición, o uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición, o para evitar su recurrencia. Una cantidad profilácticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de agente terapéutico, solo o en combinación con otros agentes, que proporciona un beneficio profiláctico en la prevención de la enfermedad o condición. El término "cantidad profilácticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la profilaxis total o mejora la eficacia profiláctica de otro agente profiláctico. A menos que se indique de otra forma, el término "PTIC50" significa una IC50 para transportador prolina dependiente de Na+ recombinante humano como se determina utilizando el ensayo descrito en los ejemplos siguientes. A menos que se indique de otra forma, el término "inhibidor de transportador de prolina específico" significa un compuesto que tiene una PTIC50 inferior a aproximadamente 200 nM. A menos que se indique de otra forma, el término "substituido", cuando se emplea para describir una estructura o porción química, se refiere a un derivado de esa estructura o porción en donde uno o más de sus átomos de hidrógeno se substituye con una porción química o grupo funcional tal como, pero no limitado a, alcohol, aldehido, alcoxi, alcanóiloxi, alcoxicarbonilo, alquenilo, alquilo (por ejemplo, metilo, etilo, propilo, t-butil) , alquinilo, alquiícarboniloxi (-0C (O) alquil) , amida (-C (O) NH-alquil- o -alquil-NHC (0) alquil) , amidinilo (-C (NH) NH-alquilo o -C(NR)NH2), amina (primaria, secundaria y terciaria tal como alquilamino, arilamino, arilalquilamino) , aroilo, arilo, ariloxi, azo, carbamoilo (-NHC (0) 0-alquil- o -0C(0)NH-alquil) , carbamilo (por ejemplo, C0NH2, CONH-alquilo, C0NH-arilo y CONH-arilalquil) , carbonilo, carboxilo, ácido carboxílico, anhídrido de ácido carboxílico, cloruro de ácido carboxílico, ciano, éster, epóxido, éter (por ejemplo, metoxi, etoxi), guanidino, halo, haloalquilo (por ejemplo -CC13, -CF3, -C(CF3)3), heteroalquilo, hemiacetal, imina (primaria y secundaria) , isocianato, isotiocianato, cetona, nitrilo, nitro, oxo, fosfodiéster, sulfuro, sulfonamido (por ejemplo, S02NH2) , sulfona, sulfonilo (incluyendo alquilsulfonilo, arilsulfonilo y arilalquilsulfonil) , sulfóxido, tiol (por ejemplo, sulfhidrilo, tioéter) y urea (-NHCONH-alquil-) .
A menos que se indique de otra forma, una "cantidad terapéuticamente efectiva" de un compuesto, es una cantidad suficiente para proporcionar un beneficio terapéutico en el tratamiento o administración de una enfermedad o condición, o para retardar o minimizar uno o más síntomas asociados con la enfermedad o condición. Una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto significa una cantidad de un agente terapéutico, sola o en combinación con otras terapias, que proporciona un beneficio terapéutico en el tratamiento o administración de la enfermedad o condición. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" puede abarcar una cantidad que mejora la terapia total, reduce o evita síntomas o causas de una enfermedad o condición, o mejora la eficacia terapéutica de otro agente terapéutico. A menos que se indique de otra forma, los términos "tratar", "tratamiento" y semejantes contemplan una acción que ocurre mientras que un paciente sufre de la enfermedad o desorden especificado, lo que reduce la severidad de la enfermedad o desorden o uno o más de sus síntomas, o retarda o frena el avance de la enfermedad o desorden. A menos que se indique de otra forma, el término "incluir" tiene el mismo significado que "incluye, pero no está limitado a", y el término "incluye" tiene el mismo significado que "incluye, pero no está limitado a".
Similarmente, el término "tal como" tiene el mismo significado que el término "tal como, pero no limitado a" . A menos que se indique de otra forma, uno o más adjetivos inmediatamente adyacentes a una serie de pronombres, habrán de considerarse que aplican a cada uno de los pronombres. Por ejemplo, la frase "alquilo, arilo o heteroarilo opcionalmente substituido" tiene el mismo significado que "alquilo opcionalmente substituido, arilo I opcionalmente substituido, o heteroarilo opcionalmente substituido" . Habrá de notarse que una porción química que forma parte de un compuesto más grande puede describirse aquí utilizando un nombre otorgado comúnmente cuando existe como una sola molécula o un nombre otorgado comúnmente a su radical. Por ejemplo, a los términos "piridina" y "piridilo" se le¡s otorga el mismo significado cuando se utilizan para describir una porción conectada a otras porciones químicas. De esta manera, las dos frases "XOH, en donde X es piridilo" y "XOH, en donde X es piridina" se les otorga el mismo significado y abarcan los compuestos piridin-2-ol , piridin-3-ol y piridin-4-ol . También habrá de notarse que cualquier átomo ilustrado en un dibujo con valencias sin satisfacer, se considera que está conectado a suficientes átomos de hidrógeno para satisfacer las valencias. Además, enlaces químicos ilustrados con una línea sólida paralela a una línea punteada abarcan tanto enlaces sencillos como dobles (por ejemplo, aromáticos) , si las valencias lo permiten. Las estructuras que representan compuestos con uno o más centros quirales, pero que no indican estereoquímica (por ejemplo, con líneas con negritas o punteadas) , abarcan estereoisómeros puros' y mezclas (por ejemplo, mezclas racémicas) de los mismos. Similarmente, nombres de compuestos que tienen uno o más centros quirales que no especifican la estereoquímica de esos centros abarcan estereoisómeros puros y sus mezclas. 5.2 Compuestos de la Invención Esta invención abarca compuestos de la fórmula I: y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: A es un heterociclo no aromático opcionalmente sustituido; cada uno de Dx y D2 es independientemente N o CRx; cada uno de Elf E2 y E3 es independientemente N o CR2; X es heterparilo opcionalmente sustituido; Y es O, C(O), CH(OH), o CH2; cada Ri independientemente es hidrógeno, halógeno, ciano, RA, ORA, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, ORA, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada RA es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterbciclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y cada RB es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo. Una modalidad de la invención abarca compuestos de la fórmula IA: (IA) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, Otros compuestos abarcados de la fórmula IB: (IB) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, 0R5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C(0)N(R5AR5B) , N(R5AR5B), o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y n es 0-5. Otros compuestos abarcados de la fórmula ICs (IC) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables en donde: Y es O, C(O) o CH2; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, OR5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C (O)N (R5AR5B) , N(R5AR5B), o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcio?almente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y m es 0-4. Otros compuestos abarcados de la fórmula ID: y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables en donde: cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, OR5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C(0)N(R5AR5B) , N(R5AR5B), o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterpciclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y p es 0-7. Otros compuestos abarcados de la fórmula lEs (IE) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables en donde: Y es O, C(O) o CH2; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, 0R5A, C (O) R5A, C(0)OR5A, C (O) N (R5AR5B) , N(R5AR5B), o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opciohalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y q es 0-6. Otros compuestos abarcados de la fórmula IFs y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables en donde: cada <R5B es independientemente halógeno, ciano, R5A, OR5A, C(0)RgA, C(0)OR5A, C(0)N(R5AR5B) , N (R5AR5B) , o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterbciclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y m es 0-4. Otros compuestos abarcados de la fórmula lis y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: A es un heterociclo no aromático opcionalmente sustituido; cada uno de Di y D2 es independientemente N o CRi; cada uno de Ei, E2 y E3 es independientemente N o CR2; cada uno de Gi y G2 son independientemente N o CR3; cada uno de Ji# J2 y J3 son independientemente N o CR4; Y es O, C(O), CH(OH), o CH2; cada Rx es independientemente hidrógeno, halógeno, o (C?-?o) alquilo; cada R2 es independientemente halógeno, ciano, R2A OR2A, o S02R2A; cada R2A es independientemente hidrógeno o (C?-?o) alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R3 es independientemente hidrógeno, ciano, o (C?-?o)' alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y cada R4 es independientemente hidrógeno, ciano, o (Cr-io) alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos . Otros compuestos abarcados de la fórmula IIA: y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: Z es CR5 o N; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, OR5A, C(0)R5A, C(0)0R5A, C (0) N (R5AR5B) , N(R5AR5B), o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y n es 0-5 si Z es CR5, o 0-4 si Z es N. Otros compuestos abarcados de la fórmula IIBs (IIB) y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables. Otros compuestos abarcados de la fórmula IICs y sus sales y solvatos farmacéuticamente aceptables, en donde: Z es CR5 o N; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, OR5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C(0)N(R5AR5B) , N(R5AR5B) , o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y n es 0-5 si Z es CR5, o 0-4 si Z es N. En una modalidad de la invención abarcada por la fórmula II (y, IIA-C, según sea apropiado) a menos uno de Gi, G2, Ji, j2 o J3 es N. En otra clase, al menos uno de Ji, J2 y J3 es CR . Én otro sí Y es C (O) , A es piperazina, todos de Gif G2, Ji, J3, Di, D2, Ei, y E3 son CH y todos los R son hidrógeno entonces ninguno de R2 son alquilo inferior. En otra, si Y es C(0) , A es piperazina, D2 y Ex son ambos N, y todos R y R2 son hidrógeno, entonces R4 no es ciano. En otra, si Y es 0, A es pirrolidina, todos de Gi, G2, J1; J3, Di, D2, Ei, E2, y E3 son CH, y todos de Rx son hidrógeno, entonces al menos uno de R2 no es hidrógeno. En otra, si Y es CH2, A es piperazina, todos de G2, Ji, J2, J3, Di, y D2 son CH, todos de Ei, E2 y E3 son CR2, y todos de Rx son hidrógeno, al menos uno de R2 no es hidrógeno. En otra, si Y es C (O) o CH2, A es piperazina, al menos uno de Gi y G2 es N, todos de J1# J2, J3, Di, D2, Ei, E2 y E3 son CH, y todos de Ri son hidrógeno, entonces al menos un R2 no es hidrógeno . Diversas otras modalidades de la invención que pertenecen a cada una de las fórmulas anteriores (por ejemplo I, IArF, II y IIA-C) , cuando sea apropiado (cuando la fórmula particular contiene la porción referida) son como sigue. En uno, A es heterociclo no aromático opcionalmente sustituido que contiene no más de dos átomos de nitrógeno (es decir el heterociclo, que no contiene más de dos átomos de nitrógeno, está opcionalmente sustituido) . En otra, A es monocíclico. En otra, A es bicíclico. En otra, A esta sin sustituir. En otra, A es opcio?almente sustituida pirrolidina, piperidina, piperazina, hexahidropirimidina, 1,2,3, 6-tetrahidropiridina, octahidrociclopenta [c] pirrol , o octahidropirrolo [3 , 4-c] prrol .
En otra, uno de Di y D2 es N. En otra, ambos de Dx y D2 son N. En otra, ambos de Dx y D2 son CRX . En otra, uno de Ei, E2 y E3 es N. En otra, dos de Ei, E2 y E3 son N. En otra, todos de Ei, E2 y E3 son N. En otra, todos de Elf E2 y E3 son independientemente CR2. En otra, Ri es hidrógeno, halógeno u opcionalmente sustituido alquilo. En otra, Rx es 0RA y por ejemplo, RA o hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otra, R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otra, R2 es ORA y por ejemplo, RA o hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otro, X es un heteroarilo de 5-, 6-, 9- o 10 miembros opcionalmente sustituido. En otro, X es heteroarilo de 5 a 6 miembros opcionalmente sustituido. En donde, X es de la fórmula: en donde: cada de Gi y G2 son independientemente N o CR3; cada uno de Ji# J2 y J3 son independientemente N o CR4; cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, ORA, C(0)RA', C(0)ORA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; y cada R4 es independientemente y nitrógeno, halógeno, ciano, RA, ORA, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; siempre que el al mehos uno de Ji, J2 y J3 es CR4. En otro, uno de Gi y G2 es N. En otro, ambos de Gi y G2 son N. En otro, ambos de Gi y G2 son CR3. En otro, uno de J1# J2 y J3 es N. En otro, dos de Ji, J2 y J3 son N. En otro, todos de Jl, J2 y J3 son independientemente CR4. En otra, R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otro, R3 es 0RA y, por ejemplo, RA o hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otro, R es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otro, R es ORA y, por ejemplo, RA hidrógeno o alquilo opcionalmente sustituido. En otro, Y es CO (O) . En otro, Y es CH (OH) . En otro, . Y es CH(OH) . Ejemplos de compuestos específicos incluyen: (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanol ; (4 ' -clorobifenil-4-il) (2 , 6-dimetil-4- (piridin-2- il) piperazin- 1-il) metanona; (3 ' -cloro-3-metoxibifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin- 4-il) metanona; (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil -4-il) metanona; (3-flúoro-4 ' -metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; (4 ' -clorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- íl ) metanona; (2 ' -metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l- il) metanona; (4- (benzo [d] oxazol-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il (4- (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il)piperazin-l- il) metanona; (S) - (2-benzil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3, 4-c] pirrol -2 (ÍH) -il) (6- p-tolilpiridin-3-il) metanona; (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3 , 4-c] pirrol- (21H) -il) (6- 3- (trifluorometil) fenil) piridin-3-il) metanona; (6- (4-clorofenil)piridin-3-il) (5- (pirimidin-2- il) hexahidropirrol [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) -il) metanono; (5- (pírimidin-2-il) hexahidropirrol [3 , 4-c] pirrol- (2H)-il) (6-4- (trifluorometil) fenil) pirid-3-il) metanona; (5- (4 -clorofenil) isoxazol -3-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- i-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (piridin-2-il) piperidin-4- il) metanona; bifenil-4-il (4- (pirimidin-2-il) -1, 4-diazepan-1-il) metanona; (8- (pirimidin-2-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il (1- (pirimidin-2-il) azetidin-3-il) metanona; (6- (4-cloro-3- (trifluorometil) fenil) piridin-3-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1-il) metanona; (6- (4-cloro-3-metilfenil)piridin-3-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (4 ' -clorobifenil-4-il) (1- (piridin-2-il) piperidin-4- il) metanona; (2-metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) iperazin-l- il) metanona; (3,4 ' -dimetilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (5- (3-clorofenil) piridin-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- í-il) metanona; (4- (p?rimidin-2-il) piperazin-l-il) (5-p-tolilpiridin-2- il) metanona; (4- (píridin-2-il) piperazin-l-il) (3 ' - (trifluorometil) bifenil- 4 -il) metanona; (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) (4 ' - '(trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (3-fluoro-3 ' - (trifluorometil)bifenil-4-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-1-il) metanona; (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) (3 ' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il) metanona; (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) - il) (3 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrolo [3 , 4 -c] pirrol- 2 (ÍH) -il) metanona; (l-fehil-5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol- 2 (ÍH) -il) (4'- (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il (4- (tiazol-2-il) piperazin-1-il) metanona; (4- (4-clorofenil) ciciohexil) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona; 4 ' - (4- (pirimidin-2 -il) piperazin-1-carbonil) bifenil-3- carbonitrilo; (4 ' - (metilsulfonil) bifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- 1-il) metanona; 2- (4-,( (3 ' -clorobifenil-4-il) (hidroxi) metil) piperidin-1- il) pirimidin-5-ol ; (4- (piridin-3-il) fenil) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (3 ' -cloro-3-hidroxibifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin- 4-il) metanona; 1- (4 ' - (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-carbonil)bifenil-3- il) etanona; (2 ' ,4 i -difluoro-3-metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2- il ) piperazin- 1 -il ) metanona ; (5-fenil-lH-pirrol-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona ; (6- (4-clorofenil) piridin-3-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona; (5 ' -cloro-2 ' -fluorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) metanona; 2- (4 -,(bifenilcarbonil) piperazin-l-il) nicotinonitrilo; 2- (4 -'(bifenil -4 -iloxi) piperidin-1-il) pirimidina; (2 ' -fluoro-5 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) (1- (pirimidin-2- il) pirrolidin-3-il) metanona; (4- (4-metiltiofen-2-il) fenil) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanona; (4 ' -fluorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona; (2-flúoro-4 ' -metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; bifenil-4-il (3-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (2 ' -fluoro-5 ' - (trifluorometil)bifenil-4-il) (4-metil-l- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanona; bifenil -4-il (4- (5-metilpiridin-2-il) piperazin-l-il) metanona; bifenil-4-il (2-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (1- (piridin-2-il) piperidin-4-il) (3 ' - (trifluorometil) bifenil- 4-il) metanona; (6- (3-clorofenil)piridin-3-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona ,-(4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) (6- (3- (trifluorometil) fenil) piridin-3-il) metanona; (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) (6-p-tolilpiridin-3- il) metanona; (4 ' -chloro-3 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) (1- (pirimidin-2- ilpirrolidin-4-il) metanona; (4- (2-cloropiridin-4-il) fenil) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona ; (2 ' , 4 ' -difluorobifenil -4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (6- (2,4-difluorofenil)piridin-3-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (3 ' , 5 ' -diclorobifenil -4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- íl) metanona; 2- (4- (bifenil-4-ilmetil) piperazin-l-il) pirimidina; (4 ' -clorobifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanona; (6- (3-clorofenil)piridin-3-il) (5- (pirimidin-2- il) hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) -il) metanona; (1- (pimidin-2-il)piperidin-4-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil- 4-il) metanona; (2 ' -fluoro-5 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (4 ' -métilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona,• bifenil -4-il (4- (5-metilpiridin-2-il) piperazin-l-il) metanona; 1 (bifenilcarbonil) -4- (pirimidin-2-il) piperazin-2-ona; bifenil -4-il (1- (pirimidin-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanona; bifenil-4-il (1- (pirimidin-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- il) etanona; (3 ' -metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona; (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (3 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (5-hidroxipirimidin-2-il) piperidin- 4-il) metanona; (4 ' -etilbipfenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; bifenil-4-il (4- (5-metilpiridin-2-il) piperazin-l-il) metanona; (6- (2 4-difluorofenil) piridin-3-il) (5- (pirimidin-2- il) hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) -il) metanona; (4 ' -clorobifenil-4-il) (4- (piridin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (5-metil-l- (pirimidin-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil -4-il) metanona; bifenil -4-il (4- (5-etilpirimidin-2-il) piperazin-1-il) metanona; (4- (piridin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil - 4-il) metanona; (4- (piridin-2-il) fenil) (4 (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; bifenil-4-il (4- (pirazin-2-il) piperazin-l-il) metanona; (4 ' -metoxibifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona ; bifenil -4-il (4- (6-metilpiridin-3-il) piperazin-l-il) metanona ; 4 ' - (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1-carbonil) bifenil-4- carbonitrilo; (2 , 6-dimetil-4- (piridin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (5-feriiltiofeno-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- íl) metanona; (6- (5-metiltiofen-2-il) piridin-3-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; bifenil-4-il (4- (pirimidin-4-il) piperazin-l-il) metanona; (R) - (2-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il ( (2S, 5S) -2 , 5-dimetil-4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (4- (piridin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) (2 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (S) - ( ' -clorobifenil-4-il) (2-metil-4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (5 ' , -cloro-2 ' -fluorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (4- (5-metiltiofen-2-il) fenil) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanona; bifenil -4-il (4- (4 , 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (S) - (2-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (S) - (2-benzil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - clorobifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il (4- (piridazin-3-il) piperazin-l-il) metanona; (6- (4-metiltiofen-2-il)piridin-3-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; 1- (2, 4 ' -difluorobifenilcarbonil) -4- (pirimidin-2-il)piperazin- 2 -carbonitrilo,• (4 ' -clorobifenil -4-il) ( (2S,5S) -2 , 5-dimetil -4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; bifenil-4-il (2-ter-butil-4- (pirimidin-2-il)piperazin-l- il) metanona; (S) -bifenil-4-il (2-isopropil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona; bifenil -4-il (2 , 6 -dimetil -4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (3 ' , -cloro-2 ' -fluorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) (6- (4- (trifluorometil) fenil) piridin-3-il) metanona; (4 ' -cloro-3 ' -metilbifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin- 4 -il) metanona; (3 ' -cloro-2-fluorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- 1-il) metanona ; (2 , 6-dimetil -4- (piridin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' -metilbifenil- 4-il) metanona; 3 (-clóro-4- (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-carbonil) bifenil-3- il acetato; bifenil-4-il (2-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; 1 (bifenil-4-ilmetil) -4- (pirimidin-2-il) piperazin-2-ona; (3 ',4 ' -diclorobifenil -4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) metanol ; (S) -bifenil-4-il (2-isobutil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) metanona; (S) - (4 ' -clorobifenil-4-il) (2-isopropil-4- (pirimidin-2- 11 ) piperazin- 1-il ) metanona ; (4 ' -metilbifenil-4-il) (4- (piridin-2-il) piperazin-1- il) metanona ; (S) - (2 -isopropil -4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil -4-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanol ; (S) - (2-isobutil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (S) - (4 ' -clorobifenil-4-il) (2-isopropil-4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) pirrolidin-3- il) metanona; (2 '4 ' -difluorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- ázabiciclo [3.2.1]octan-3-il) metanona; 4 ' - (4- (pimidin-2-il) piperazin-1-carbonil) bifenil -4- carbonitrilo; (4- (pirimidin-2-il) -1, 4 -diazepan- 1-il) (3 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; metilo 1- (5 ' -cloro-2 ' -fluorobifenilcarbonil) -4- (pirimidin-2- il) piperazin-2 -carboxilato; (4- (benzo [d] oxazol-2-il) piperazin-l-il) (4 ' -clorobifenil-4- il ) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (4- (tiazol-2-il) piperazin-l- il) metanona; (4- (5^clorotiofen-2-il) fenil) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanona; 1- (5 ' -cloro-2 ' -fluorobifenilcarbonil) -4- (pirimidin-2- il)piperazin-2 -carbonitrilo; (4-feniltiofen-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; bifenil-4-il (4- (pirimidin-2-il) -3 , 4-dihidroquinoxalina-l (2H) -il) metanona; (5 ' -cloro-2 ' ifluorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- azabiciclo [3.2.1] octano-3-il) metanol ; (5-fenilfuran-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona ,- (4 ' -clorofenil -4-il) (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3,4- c] pirrol -2 (ÍH) -il) metanona; 4- (4 ' - clorobifenil -4-il) -1- (pirimidin-2 - il) piperidin-4-ol ; (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3 , 4-c] pirrol -2 (ÍH) -il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3 , 4-c] pirrol- 2 (ÍH) -il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3,4- c] pirrol-2 (ÍH) -il) metanona; bifenil-4-il ( (2S, 5S) -2, 5-dimetil -4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; 1- ( (3 ' -clorobifenil -4-il) metil) -N, N-dimetil-4- (pirimidin-2- il) piperazin-2-carboxamida; (2 '4 ' -difluorobifenil-4-il) (3-metil-l- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanona; (4- (benzo [d] tiazol -2-il) piperazin-l-il) (bifenil -4- il) metanona; bifenil-4-il (4- (quinolina-2-il) piperazin-l-il) metanona; 4- (bifenil-4-il) -1- (pirimidin-2-il)piperidin-4-ol ; 4 ' -clpro-N-metil-N- (2- (metilo (pirimidin-2- il) amino) etil) bifenil -4 -carboxamida; y 2- (bifenil -4-il) -1- (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) etanona . Compuestos preferidos de la invención son inhibidores transportadores de prolina específicos. Inhibidores transportadores de prolina específicos particulares tienen una PTIC50 inferior a aproximadamente 150, 125, 100, 75, 50 o 25 nM. Algunos compuestos inhiben el transportador de prolina dependiente de Na+ murino, como se determina por el método descrito en los Ejemplos siguientes, con un IC50 menor a aproximadamente 150, 125, 100, 75, 50 o 25 nM. Algunos compuestos no inhiben significativamente el transportador de dopamina. Por ejemplo, algunos inhibidores de transportador de prolina específicos inhiben el transp 1ortador de dopamina con una IC50 mayor a aproximadamente 0.5, 1, 2.5, 5, o 10 µM como se determina utilizando el ensayo descrito en los siguientes ejemplos. Algunos compuestos no inhiben significativamente el transportador glicina. Por ejemplo, algunos inhibidores de transportador de prolina específicos inhiben el transportador glicina con una IC50 mayor a aproximadamente 0.5, 1, 2.5, 5, o 10 µM como se determina utilizando el ensayo descrito en los ejemplos siguientes. 5.3 Preparación de Compuestos Compuestos de la invención pueden obtenerse o prepararse utilizando métodos sintéticos conocidos en la técnica, así como aquellos descritos aquí. Por ejemplo, diversos compuestos basados en piperazina pueden prepararse de acuerdo con el enfoque general ilustrado en el Esquema I : Esquema I En este enfoque, un compuesto de la fórmula 1 (Di y D2 se definen aquí) se contacta con compuestos de la fórmula 2 (Gi y G2 se definen aquí) bajo condiciones convenientes para proporcionar un compuesto de la fórmula 3. Condiciones convenientes incluyen, por ejemplo EDCl, HOBt y base Hunig en DMF. , Compuesto 3 se contacta entonces con el compuesto 4 bajo condiciones convenientes para proporcionar un compuesto la fórmula 5. Condiciones convenientes incluyen por ejemplo Pd(Ph3P)4, K3P04, DME, agua y calor. Diversos compuestos basados en piperina pueden prepararse de acuerdo con el enfoque general ilustrado a continuación en el Esquema II: Esquema II En este enfoque, un compuesto de la fórmula 6 (por ejemplo como una sal TFA) se contacta con un compuesto de la fórmula 7 (Gx, G2, Jx, J2 y J3 se definen aquí) bajo condiciones convenientes para proporcionar el compuesto 8. Condiciones convenientes incluyen por ejemplo TEA y calor. El compuesto 8 entonces contacta con el compuesto 9 bajo condióiones convenientes para proporcionar al compuesto 10. Aquí, .condiciones convenientes incluyen por ejemplo n-BuLi en THF. ; El compuesto 10 entonces se contacta con un compuesto de la fórmula 4 para proporcionar el compuesto final 11. Aquí, condiciones convenientes incluyen por ejemplo Pd (Ph3P)4, K3P04, DME, agua y calor. Si se desea, compuestos de la fórmula 11 pueden producirse bajo condiciones convenientes (por ejemplo borohidruro de sodio) para proporcionar compuesto de la fórmula 12, como se ilustra a continuación en el Esquema III: Esquema III Compuestos que contienen un enlace éter, pueden prepararse por rutas tales como aquellas mostradas en el Esquema IV: 13 14 Esquema IV En este enfoque, un compuesto de la fórmula 13 se reduce (por ejemplo con borohidrido de sodio) para proporcionar el compuesto 14, que después se acopla bajo condiciones de reacción convenientes con un compuesto de la fórmula 15 para proporcionar el compuesto 16. Condiciones de reacción convenientes incluyen por ejemplo, PPh3 y DEAD en THF. Compuestos que contienen un enlace metileno, pueden prepararse por rutas tales como las ilustradas en el Esquema Esquema V En este enfoque, un compuesto de la fórmula 17 se contacta con el compuesto 18 bajo condiciones de reacción convenientes, para proporcionar al compuesto 19. Condiciones de reacción convenientes incluyen por ejemplo carbonato de potasio en DMF. Algunas condiciones de reacción específicas que pueden emplearse a los diversos esquemas sintéticos ilustrados anteriormente se proporcionan en los Ejemplos a continuación. 5.4 Métodos de Tratamiento Una modalidad de esta invención abarca un método para inhibir un transportador de prolina, que comprende contactar un transportador de prolina ( in vi tro o in vivo) con una cantidad suficiente de un compuesto de la invención. Transportadores de prolina preferidos se codifican por el gen humano SLC6A7, su ortólogo murino, o una molécula de ácido nucleico que codifica un transportador de prolina que hibridiza bajo condiciones estándar a toda la longitud de cualquiera de ellos. Otra modalidad abarca un método para mejorar el desempeño cognitivo de un paciente humano, que comprende administrar el paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la invención. Ejemplos de desempeño cognitivo mejorado incluyen aprendizaje mejorado (por ejemplo aprender más rápidamente) , comprensión mejorada, razonamiento mejorado, y memoria de corto y/o largo plazo mejorada. Otra modalidad abarca un método para tratar, manejar o evitar una enfermedad o desorden en un paciente humano, que comprende administrar al paciente una cantidad terapéutica o profiláctica efectiva de un compuesto de la invención. Ejemplos de enfermedades y desórdenes incluyen enfermedad de Alzheimer, autismo, desórdenes cognitivos (por ejemplo, dificultad en pensar, razonar, o resolver problemas), demencia, desórdenes de aprendizaje (por ejemplo, [[dislexia, discalculia, disgrafia, disfasia, disnomia] ] ) , y pérdida de memoria a largo plazo. Desórdenes adicionales incluyen secuelas adversas de daño al cerebro provocadas por ejemplo por agotamiento de oxígeno, lesión traumática o derrame cerebral . 5.5 Composiciones Farmacéuticas. Esta invención abarcar composiciones farmacéuticas y formas de dosis que comprenden compuestos de la invención como sus ingredientes activos. Composiciones farmacéuticas y formas de dosis de esta invención pueden contener opcionalmente uno o más portadores o excipientes farmacéuticamente aceptables. Ciertas composiciones farmacéuticas son formas de dosis unitarias sencillas adecuadas para administración oral, tópica, mucosal (por ejemplo, nasal, pulmonar, sublingual, vaginal, bucal, o rectal) , parenteral (por ejemplo, subcutánea, intravenosa, inyección de bolo, intramuscular, o intra arterial) , o administración transdérmica a un paciente. Ejemplos de formas de dosis incluyen pero no están limitados a: tabletas; tabletas con forma de cápsula; cápsulas, tales como cápsulas de gelatina elástica suave; cápsulas u obleas en forma1 de sello; pastillas medicadas; pastillas; dispersiones; supositorios; ungüentos; cataplasmas (emplastos) ; pastas; polvos; vendajes; cremas; yesos; soluciones; parches; aerosoles (por ejemplo, inhaladores o rocíos nasales) ; geles; formas de dosis líquidas adecuadas para administración oral o mucosál a un paciente, incluyendo suspensiones (por ejemplo, suspensiones líquidas acuosas o no acuosas, emulsiones de aceite-en-agua, o emulsiones líquidas de agua-en-aceite) , soluciones, y elixires; formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente; y sólidos estériles (por ejemplo, sólidos cristalinos o amorfos) que pueden reconstituirse para proporcionar formas de dosis líquidas adecuadas para administración parenteral a un paciente. La formulación deberá adecuarse al modo de administración. Por ejemplo, administración oral puede requerir revestimientos entéricos para proteger al ingrediente activo contra degradación dentro del tracto gastrointestinal. En otro ejemplo, el ingrediente activo puede : administrarse en una formulación liposomal para protegerlo contra enzimas degenerativas, facilitar el transporte en sistema circulatorio y/o afectar el suministro a través de membranas celulares a sitios intracelulares.
La composición, forma, y tipo de formas de dosis de la invención típicamente variarán dependiendo de su uso. Por ejemplo, una forma de dosis empleada en el tratamiento agudo de una enfermedad puede contener grandes cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma de dosis empleada en el tratamiento crónico de la misma enfermedad. Similarmente, una forma de dosis parenteral puede contener menores cantidades de uno o más de los ingredientes activos que comprende, que una forma de dosis oral utilizada para tratar la misma enfermedad. Estas y otras' formas en las que las formas de dosis específicas abarcabas por esta invención variarán entre sí, serán fácilmente aparentes para aquellos con destreza en la técnica. Ver, e . g. , Remington ' s Pharmaceutical Sciences, 18th ed., Mack Publishing, Easton PA (1990). 6. EJEMPLOS 6.1 Ratones Deficientes en SLC6A7 Para determinar el efecto de inhibir el transportador prolina dependiente de Na+, ratones homocigotos para una mutación de ingeniería genética en el ortólogo murin? del gen SLC6A7 humano (ratones de genes inoperativos "knockout" o "KO") se generaron utilizando clones de células ES mutados de manera correspondiente de la colección OMNIBANK de clones de células ES murinas mutadas ( ver en general patente de los E. U. A . Número 6,080,576). Ratones que fueron heterocigotos, homocigotos o de tipo silvestre para el alelo mutado, se produjeron al criar animales heterocigotos capaces de transmisión de línea germinal del alelo mutante. El alelo mutado varió de acuerdo con la genética mendeliana estándar. Los ratones se sometieron a una batería de pruebas médicas y de comportamiento incluyendo aquellas descritas a continuación. 6.1.1 Acondicionamiento de Rastro El acondicionamiento aversivo de rastro mide una forma de acondicionamiento clásico con separación temporal entren el fin de un estímulo acondicionado (CS = conditioned stimulus) (en este caso un tono de 80 db) y el inicio de un estímulo no acondicionado (US = unconditioned stimulus) (en este paso una corriente eléctrica de 0.7 mA) que se separan por un "trazo" temporal (aproximadamente 30 segundos) . Este ensayo mide el aprendizaje de orden superior (usualmente i asociado con función de hipocampo o la corteza) al determinar que t;an rápido los sujetos de prueba aprenden a asociar US con CS . Los animales de prueba se califican al calcular el por iento de tiempo de congelamiento como se determina al comparar la diferencia entre por ciento de congelamiento post-CS y por ciento de congelamiento pre-CS.
Como se ilustra en la Figura 1, tanto animales macho como hembra que fueron homocigotos para la mutación en el ortólogo murino del gen SLC6A7 exhibieron porcentajes de congelamiento significativamente superiores (aproximadamente 50 poir ciento para un promedio de 16 animales de pruebas) en comparación con sus contrapartes de control de tipo silvestre (aproximadamente 30% para un promedio de 16 animales de control) . Estos resultados indican que los animales mutantes homocigotos se desempeñaron significativamente mejor en ésta prueba bien establecida para desempeño cognitivo. 6.1.2 Laberinto de Agua El laberinto de agua de Morris utiliza una alberca circular de 2 metros de diámetro y 40 cm de profundidad. Ver, e . g. , Morris, 1984, J". Neurosci . Methods 11:47-60, Guillou et al . , 1999, J. Neurocsci . 19:6183-90. La alberca se llena a una profundidad de 30 cm con agua a una temperatura de 24-26 grados C, se hace opaca por la adición de pintura basada en agua no tóxica. La plataforma de "escape" tuvo aproximadamente 30 cm de altura con un disco de plástico de diámetro de 18 cm en la parte superior. La plataforma se colocó aproximadamente a 0.5 cm por debajo de la superficie del agua. El ratón fue liberado en la alberca dando frente a la pared desde una de 4 posiciones iniciales etiquetadas como N (Norte) , S (Sur) , (Oeste) o E (Este) . Un sistema de video1seguimiento que comprende la cámara y el programa WaterMaze image (Actimetrics, Inc.) dividió la alberca en 4 cuadrantes iguales designados como SE, SW, NE, y NW. El programa calcula la latencia para alcanzar la plataforma, distancia a la plataforma, tiempo dedicado en cada cuadrante, velocidad de nado y otros parámetros. Cada prueba duró hasta que el ratón subió a la plataforma o tuvieron que transcurrir 90 segundos. Si el ratón1 no alcanzó la plataforma en 90 segundos, el experimentador lo sacó del agua y lo colocó suavemente en la plataforma. Al final de cada prueba, el ratón permaneció en la plataforma por 20 segundos más. Hubo cuatro pruebas con plataforma por día con intervalos inter-prueba de 8-12 minutos. Durante el intervalo inter-prueba, el ratón se mantuvo en una jaula limpia bajo una lámpara térmica. Típicamente, se emplearon uno de dos protocolos básicos: el primero incluye fases de plataforma visibles y ocultas y el segundo sólo utiliza una fase de plataforma oculta; ambos protocolos terminan con una fase de inversión de 2 días. La fase visible generalmente precede a la fase de plataforma oculta. En la fase visible, la alberca fue circundada con cortinas blancas para ocultar todas las referencias de guía externas del laberinto. Durante esta fase,' la plataforma se hizo 'visible con un cilindro de metal de 8 ' cm h y 3 cm, que se colocó en la plataforma. La posición inicial fue la misma en cada prueba, mientras que la ubicación de plataforma se cambió al azar durante las pruebas. Esta fase duró aproximadamente 3 días. En la fase de plataforma oculta, la plataforma no fue más marcada y las cortinas se retiraron. Una variedad extra de guías de laberinto se colocaron opcionalmente alrededor de la alberca. Aquí, la posición inicial se cambió cada prueba mientras que la plataforma permaneció en la misma ubicación. Esta fase típicamente duró aproximadamente 7 días. Pruebas de sonda se corrieron antes de las pruebas de entrenamiento los días 1 y 5 de la fase oculta y en el día 1 de la fase visible, y también después de la última prueba el día 3 de la fase visible. Durante la prueba de sonda, la plataforma se retiró de la alberca y el ratón se colocó en la alberca dando frente a la pared en el cuadrante opuesto al cuadrante de la plataforma. El ratón nadó por 60 segundos y el por ciento de tiempo dedicado en cada cuadrante fue registrado. En la fase de inversión, en cada uno de 2 días, se realizaron 5 pruebas. Durante la primera prueba, la ubicación de plataforma fue la misma que en la fase oculta. En las siguientes cuatro pruebas, la plataforma se movió al cuadrante opuesto. El día siguiente la plataforma estuvo en la primera prueba y de nuevo se pasó al cuadrante adjunto izquierdo o derecho por las últimas 4 pruebas. La posición inicial siempre se mantuvo opuesta a la ubicación de plataforma. Cuando los métodos anteriores se emplearon con ratones SLC6A7 KO (n=12) y controles WT (n=7) , primero se sometieron en ratones a la tarea de plataforma visible. Medidas repetidas (RM = Repeated Measures) y análisis de variancia (ANOVA) se emplearon para analizar el efecto de genotipo en la latencia para alcanzar la plataforma durante 11 pruebas. El efecto de prueba fue F(10, 170) = 8.57, p < 0.001; el efecto de genotipo: F (l , 17) = 0. 65, p < 0. 43 , genotipo de interacción por prueba: F(10, 170) = 0.42, p <0.93 i Inicialmente no hubo diferencia entre los sujetos WT y KO, pero una disminución significante se observó en la latencia sobre las pruebas. Cuando las pruebas avanzaron a la tarea de plataforma oculta, RM ANOVA reveló un efecto significante en las pruebas en la latencia para alcanzar la plataforma: F (19, 323) = 7. 2, p < 0. 001 . También hay un efecto significante de genotipo en el mismo parámetro: F(l, 17) = 8.0, p < 0.012; interacción de genotipo por pruebas fue F(19, 323) = 1.16, p < 0.29. En total, los sujetos KO tuvieron latencia significativamente más cortas a la plataforma. No hubo diferencia significante en la velocidad de nado detectada de manera tal que un nado más rápido no toma en cuenta un desempeño más rápido para los animales KO. Durante la fase de inversión, RM ANOVA se corrió en 4 pruebas con la plataforma cambiada a otro cuadrante en cada uno de dos días. En ambos días de efecto de fase de inversión, el efecto de las pruebas fue significante: Fs (3, 51) >' 6.4, p < 0.001 indicando que ambos genotipos vuelven a aprender bien. Sin embargo, no hay diferencia significante entre ellos en cada día de inversión: Fs (1, 17) < 0.75, ps > 0.39, aunque los ratones KO tienden a alcanzar más rápido la plataforma. Durante las pruebas de sonda, el por ciento de tiempo dedicado en cada cuadrante se compara con el 25% de probabilidad para ratones WT y KO por la prueba Mann-Whitney no paramétrica. Las primeras dos pruebas de sondas se realizan antes de la fase oculta el por ciento de tiempo no fue diferente de la probabilidad en cada cuadrante para ambos genotipos. En la tercer prueba de sonda que se ejecuta el quinto día de la fase oculta, el tiempo de cuadrante de plataforma fue significativamente diferente de la probabilidad para los ratones WT [p < 0.05] y los ratones KO [p < 0.001]; y el tiempo de cuadrante opuesto fue significativamente diferente para ratones KO [p < 0.001]. Los datos anteriores indican que ratones KO aprendieron la tarea de plataforma oculta más rápidamente que los ratones WT. Los datos además establecen que la diferencia observada no puede explicarse por diferencias en habilidades visuales o velocidad de nado entre genotipos. 6.1.3. Otras Características No se detectaron patologías o variancias significantes de lo "normal" en los animales mutados descritos cuando los animales se sometieron a una batería general de pruebas médicas. Estos datos indican que antagonistas específicos del transportador prolina descrito deberán ser tanto útiles para mejorar conocimiento, aprendizaje, atención y memoria mientras que también exhiben un perfil de efectos secundarios favorables. Los resultados actualmente descritos difieren de otros reportados de ratones con genes inoperativos knockout - transportador prolina (Kleven et al . , 1997, Soc. Neurosci. Abstr. 23:982) que no reportan ninguna diferencia fenotípica significante más allá de un comentario anecdótico que los animales KO fueron aparentemente menos sensibles a la acción que induce el ataque por ácido clínico (Crump et al . , 1999, Molecular & Cellular Neuroscience, 13:25-39 ver nota en p.36, como observaciones no publicadas) . 6.2 Preparación de (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) - [4- (4-clorometilfenilfenil] -metanona una solución de ácido 4 ' -cloro-bifenil-4-carboxílico (0.1 g, 0.43 mmol) y 1- (2-pirimidil) -piperazina (0.07 g, 0.43 mmol) en cloruro de metileno (3 ml) , se agregan EDCl (0.098 g, 0.43 mmol) .y HOAt (0.07 g, 0.43 mmol) trietilamina (0.07 ml , 0.52 mmol) . La mezcla se agitó por 16 horas y después se lavó con salmuera. Las capas se separaron y la fase orgánica se secó sobre ' sulfato de magnesio y concentró. El aceite resultante se purificó por cromatografía instantánea, y un sólido blanco (0.11 g) se recolectó. Los datos espectrales fueron consistentes con la estructura. MS (M+l) = 379. HPLC (> 95 %) . H RMN (CDC13) 8.35 (d, 2H) , 7.55 ( m, 8H) , 6.58 (t, ÍH) , 3.80 (bm, 8H) . 6.3 Preparación de (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) - [6- (3-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -metanona El compuesto titular se prepara a partir de (6-cloro-piridin-3-il) - (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -metanona como se describe a continuación. (6-Cloro-piridin-3-il) - (4-pirimidin-2-il-piperazin-1-il) -metanona: A una solución de ácido cloronicotínico (2.51 g, 15'.9 mmoles) en DMF (64 ml) , EDCl (4.57 g, 23.9 mmoles) y HOBt (3.23 g, 23.9 mmoles) se agregaron. Base de Hunig (19.3 ml, 111 mmol) se agrega y la reacción se deja que agite por 5 minutos. Después de este periodo de inducción, piperazina (4.52 g, 19.1 mmoles) se agrega y la reacción se agita a temperatura ambiente. Después de agitar por 72 horas, la reacción se diluye con etil acetato y agua. Las capas se separaron, y la porción acuosa se extrae dos veces más con etil acetato. Las capas orgánicas combinadas se lavaron con agua tres veces y una vez con salmuera, secaron sobre MgS0 , filtraron y concentraron. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando 20-25% acetona/hexanos dando por resultado el producto (2.05 g, 42%) como ¡un sólido tostado: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.49 (d, J=1.8 Hz, ÍH) , 8.34 (d, J=4.7 Hz, 2H) , 7.77 (dd, J=8.2, 2.4 Hz, ÍH) , 7.43 (d, J=8.1 Hz , ÍH) , 6.57 (t, J=4.8 Hz, ÍH) , 3.89 (bs, ¡SH) , 3.52 (bs, 2H) ; m/z calculado para dH?4ClN50: 303.08 encontrado: (M+H) + 304.1; tiempo de retención HPLC= 1.822 minutos (gradiente de solvente B - 0 a 100%; longitud de onda 254 nm) , pureza = 100%. (4-Pirimidin-2-il-piperazin-l-il) - [6- (3-trifluorometil-fenil) -piridin-3-il] -etanona: En un recipiente de reacción de microondas, (6-cloro-piridin-3-il) - (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -metanona (1.12 g, 3.69 mmol) se recupera en DME (15 ml) . A esta solución, se agregan i ácido borónico (1.36 g, 7.38 mmol), fosfato de potasio (2.35 g, 11.1 mmol) y agua (5 ml) . Esta mezcla después se desgasifica utilizando nitrógeno, y el tetraquis trifenilfosfina paladio (0.426 g, 0.369 mmol) se agrega y el recipiente es sellado. La reacción se calienta en el microondas a 160 grados C por 5 minutos Después que la reacción se completa, se agrega solución de NaOH 1 N, y sigue extracción doble con CH2C12. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, sacaron, filtraron y concentraron. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando 10-25% de acetona en hexanos, dando por resultado el producto final (1.29 g, 85%) como un sólido blanco: XH RMN (400 MHz, CDC13) d 8.80 (d, J=1.3 Hz, ÍH) , 8.34 (d, J=4.8 Hz, 2H) , 8.32 (s, ÍH) , 8.22 (d, J=7.8 Hz, ÍH) , 7.93 (dd, J=8.1, 2.2 Hz, ÍH) , 7.87 (d, J=8.1 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J=7.7 Hz, ÍH) , 7.63 (t, J=l .8 Hz, ÍH) , 6.57 (t, J=4.7 Hz, ÍH) , 3.91 (bs, 6H) , 3.60 (bs, 2H) ; 13C RMN (100 MHz, CDCl3) d 167.81, 161.42, 157.80, 156.93, 148.18, 139.06, 136.46, 131.52, 131.20, 130.26, 130.17, 129.39, 126.20, 126.16, 126.13, 125.36, 123.99, 123.95, 123.92, 123.88, 122.65, 120.27, 110.69; m/z calculado para C2?H?8F3N50: 413.15 encontrado: (M+H) + 414.05; tiempo de retención HPLC= 3.233 min (gradiente de solvente B - 0 a 100%; longitud de onda 254 nm) , pureza = 100%. 6.4 Preparación de (4-Pirimidin-2-il-piperazin-l-il) - (5-p-tolil-piridin-2-il) -metanona A una solución de 5-bromo-2-yodopiridina (100 mg, 0.35 mmol, Song et al . , Org. Lett . , 6: 4905-4907 (2004)) en THF (1 ml) se agrega cloruro de isopropilo magnesio (2 M en THF, 0.185 ml) a 0 grados C. Después de agitarse por 45 minutos, se agrega una solución de metoxi-metil amida de ácido1 l-pirimidin-2-il-l, 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-carboxílico (61 mg, 0.245 mmol). La mezcla se agita a temperatura ambiente por otras 1.5 horas y neutraliza con adición de agua (15 ml) y EtOAc (50 ml) . La fase acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavan con salmuera (10 ml) , secan (MgS04) , filtran y concentran bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (3% MeOH/CH2Cl2) para dar (5-bromo-piridin-2-il) - (4-pirimidin-2-il-piperazin-l-il) -metanona (25 mg, 25% por dos etapas) como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.75 (m, 1 H) , 8.31 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 7.98 (m, 2 H) , 6.47 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.84 (m, 2 H) , 4.09 (m, 1 H) , 3:11 (m, 2 H) , 1.74 (m, 2 H) , 1.66 (m, 2 H) ; MS calculado para Ci4H?5BrN50 [M+H] "J 349; Encontrado: 349. Siguiendo los procedimientos generales para las reacciones Suzuki, el compuesto titular se obtiene en rendimiento de 69% como un sólido blancuzco 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.92 (m, 1 H) , 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 8.05 (m, 1 H) , 7.54 (m, 1 H) , 6.48 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.85 (m, 2 H) , 4.22 (m, 1 H) , 3.12 (m, 2 H) , 2.44 (s, 3 H) , 2.02 (m, 2 H) , 1.75 (m, 2 H) ; MS calculado para C2?H22NsO [M+H] + Encontrado : 359. 6.5 Preparación de (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ']bipiridinil-4-il) - (3 ' -trifluorometil-bifenil-4-il) -metanona El compuesto titular se prepara a partir de (4-bromo-fenil) -(3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ' ] bipiridinil-4-il) -metanóna como se describe a continuación. Metoxi-metil -amida de ácido 3 , 4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2'] bipiridini1 -4 -carboxílico : En un tubo sellado, amida de Weinreb (0.5515 g, 1.927 mmol) se recupera en etanol absoluto (10 ml) y 2-bromopiridina (0.19 ml , 1.927 mmol) y trietilamina (0.81 ml , 5.781 mmol) se agregan. El tubo se sella: y calienta a 150 grados C por al menos 48 horas. La reacción después se diluye con CH2C12, lava con agua y salmuera seca sobre MgS04? filtra y concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando 10-20% acetona en hexanos, dando por resultado el producto (0.1375 g, 29%) como un aceite café: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.17 (dd, J=4.9, 1.2 Hz, ÍH) , 7.46 (m, ÍH) , 6.66 ;(d, J=8.6 Hz, ÍH) , 6.58 (m, ÍH) , 4.35 (dt, J"=13.0, 2.9 Hz, 2H) , 3.74 (s, 3H) , 3.20 (s, 3H) , 2.91 (m, 3H) , 1.83 (m, 4H) ; m/z calculado para d3H?9N302 : 249.15 encontrado: (M+H) + 250.05; tiempo de retención HPLC= 1.533 min (longitud de onda 220 nm) , pureza = 98.4%. (4-Bromo-fenil) -(3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ' ]bipiridinil-4-il) -metanona: Una solución de 1,4-dibromobenzeno (0.223 g, 0.944 mmol) en THF anhidro (3.0 ml) se enfría a -78 grados C. A la solución enfriada, n-butillitio (1.6 M en hexanos, 0.47 ml , 0.746 mmol) se agrega por gotas y la reacción se agita a -78 grados C por 45 minutos. Una solución de la metoxi-metil-amida de ácido 3,4, 5, 6-tetrahidro-2H- [1,2' ] bipiridinil-4-carboxílico (0.124 g, 0.497 mmol) en THF anhidro (3.0 ml) se agrega por gotas a la reacción. La reacción se agita a -78 grados C por 3 horas y a 0 grados C hasta completar. La reacción se neutraliza a 0 grados C por la adición de HCl 1 N (5 ml) y NaHC03 saturado (7.5 mi) . La mezcla se extrae con etil acetato, lava con salmuera, seca sobre MgS04, filtra y concentra. El producto crudo ; se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando 3-10% acetona en hexanos, dando por resultado el producto (0.1220 g, 71%) como un aceite incoloro: 1H RMN (400 MHz, CDC13) d 8.16 (dd, J=4.9, 1.2 Hz, ÍH) , 7.81 (m, 2H) , 7.61 (m, 2H) , 7.46 (m, ÍH) , 6.67 (d, J=8.7 Hz, ÍH) , 6.59 (dd, J=6.7, 5.1 Hz, ÍH) . 4.33 (dt, J=13.1, 3.1 Hz, 2H) , 3.42 (m, ÍH) , 3.14 (m, 2H) , 1.93 (d, J=13.2, 2.2 Hz, 2H) , 1.82 (m, 2H) ; |13C RMN (100 MHz, CDCl3) 201.20, 159.20, 147.87, 137.53, 134.57, 132.28, 129.80, 128.20, 113.09, 107.34, 45.01, 43.76, 28.01',- m/z calculado para C?7H?BrN20: 344.05 encontrado: (M+H)+ 347.1; tiempo de retención HPLC = 3.205 min (longitud de onda 254 nm) , pureza = 100%. (3,4,5,6-Tetrahidro-2H- [1, 2 ' ] bipiridinil-4-il) - (3 ' -trifluorometil -bifenil -4-il) -metanona: En una ampolleta, (4-bromo-fenil) - (3,4,5, 6-tetrahidro-2H- [1,2 ' ] bipiridinil-4-il) -metanona (0.0634 g, 0.184 mmol) se recupera en DME (1.5 ml) . A esta solución, se agregan ácido borónico (0.0846 g, 0.460 mmol) fosfato de potasio (0.117 g, 0.551 mmol) y agua (0.4 ml) . Esta mezcla después se desgasifica usando nitrógeno. Se agregó el tetraquis trifenilfosfina paladio (0.0213 g, 0.0184 mmol) y la ampolleta se selló. La reacción después se calentó a 80 grados C por 18 horas. Después de terminar, se agrega solución NaOH ÍN y se extrae dos veces con CH2C12 seguido. Las porciones orgánicas combinadas se lavaron con salmuera, secaron, filtraron y concentraron. El producto crudo se purifica por cromatografía en gel de sílice utilizando acetona 5-10% en hexanos, dando por resultado el producto final (0.042 g, 56%) como un sólido blanco: 1H RMN (300 MHz, CDC13) d 8.19 (dd, J=4.9, 1.2 Hz, ÍH) , 8.08 (d, J=8.5 Hz, 2H) , 7.87 (s, ÍH) , 7.81 (d, J=l .5 Hz, ÍH) , 7.72 (d, J=8.5'Hz, 2H) , 7.63 (m, 2H) , 7.48 (m, ÍH) , 6.71 (d, J=8.6 Hz, ÍH) , 6.62 (dd, J"=6.8, 5.2 Hz, ÍH) , 4.34 (dt, «7=13.1, 3.0 Hz, 2H) , 3.54 (m, ÍH) , 3.06 (m, 2H) , 2.01 (dd, «7=13.1, 2.5 Hz, 2H) , H.92 (dd, «7=11.3, 4.0 Hz, ÍH) , 1.84 (m, ÍH) ; m/z calculado para C2 H2?F3N20 : 410 . 16 encontrado : (M+H) + 411 . 05 ; tiempo de retención HPLC = 3 . 313 min ( longitud de onda 254 nm) , pureza = 96 . 9% . 6.6 Preparación de (1- (Pirimidin-2-il)piperidin-4-il) (4-4- trifluorometilfenil) -fenil)metanona El compuesto titular se prepara a partir de (4-bromo'fenil) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanona como se describe a continuación. N-metoxi-N-metiIpiperidin-4 -carboxamida: Una mezcla de ácido N-ter-butoxicarbonil isonipecótico (1.50 g, 6.54 mmoles, 1 eq) , hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil) 3 -etilcarbodiimida (1.88 g, 9.81 mmoles, 1.5 eq) , 1 -hidroxibenzotriazol (1.33 g, 9.81 mmoles, 1.5 eq) , y N,N-dimetilformamida (26 ml) , se trata con N,N-diisopropiletilamina (4.60 ml , 26.2 mmoles, 4 eq) . La solución amarilla resultante se agita a temperatura ambiente por 5 minutos, y después hidrocloruro de N,0-dimetilhidroxilamina (766 mg, 7.85 mmoles, 1.2 eq) se agrega, y la agitación continua por 92 horas. La mezcla de reacción se diluye con 100 ml de etil acetato y lava secuencialmente con NaOH acuoso 1 N, HCl acuoso 1 N y salmuera. La fase orgánica se seca sobre Na2S04 y concentra para dar un aceite que se utiliza sin mayor purificación.
Este aceite se disolvió en ácido trifluoroacético/diclorometano 1:2 (9 ml) , y la mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 17 horas y después concentra. Éter (30 ml) se agrega y el sólido blanco que se forma se recolecta por filtración, lava con éter y seca para dar 1.50 g (80% rendimiento, 2 etapas) de producto analíticamente puro: 400 MHz XH RMN (d6-DMSO) : 8.55 (br s, 1 H) , 8.25 (br s, 1 H) , 3.69 (s, 3 H) , 3.31 (m, 2 H) , 3.10 (s, 3 H),< 2.98 (m, 3 H) , 1.65-1.84 (m, 4 H) . N-metoxi-N-metil-1- (pirimidin-2 - il ) piperadin-4-carboxamida : Una mezcla de N-metoxi-N-metilpiperidin-4-carboxamida (1.50 g, 5.25 mmoles, 1 eq) , 2-cloropirimidina (634 'mg, 5.25 mmoles, 1 eq) , trietilamina (2.20 ml , 15.8 mmoles, 3 eq) , y etanol (21 ml) , se calienta a 100 grados C en un tubo sellado, por 19 horas. La mezcla de reacción se deja ' que enfríe a temperatura ambiente y después se concentra. El residuo se disuelve en diclorometano, lava con I agua y salmuera, seca sobre Na2S04, y concentra.
Cromatografía en columna (gel de sílice, 50% ?60% etil acetato/hexanos) dió 1.28 g (97% rendimiento) del producto como un aceite incoloro: HPLC: 100% puro a 1.905 min (columna YMC-Pack ODS-A 4.6 x 33 mm, 0% ?100% solvente B sobre(4 min, 3 ml/min, 220 nm) ; LCMS (M+H) + = 251.05; 400 MHz XH RMN (CDC13) 8.29 (d, J = 4.7 Hz, 2 H) , 6.45 (t, J = 4.7 Hz, 1 H) , 4.80 (m, 2 H) , 3.73 (s, 3 H) , 3.19 (s, 3 H) , 2.95 (m, 3 H) , 1.70-1.84 (m, 4 H) . (4 -Bromofenil) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanona : Una solución de 1, 4-dibromobenzeno (2.29 g, 9.72 mmoles, 1.9 eq) en THF anhidro (20 ml) bajo N2 se enfría a -78 grados C, y n-butil-litio (1.6 M en hexanos, 4.8 ml , 7.67 mmoles, 1.5 eq) se agrega por gotas. La mezcla de reacción se agita a -78 grados C por 40 minutos, y una solución de N-metoxi-N-metil-1- (pirimidin-2-il) piperadin-4-carboxamida (1.28 g, 5.11 mmoles, 1 eq) en THF anhidro (5 ml) se agrega por gotas mediante una cánula. Después de 3 horas a -78 grados C, la mezcla de reacción se calienta a 0 grados C, agita por 1 hora y después neutraliza con HCl acuoso 1 N (10 ml) . La mezcla se diluye con 150 ml de etil acetato, lava secuencialmente con NaHC03 acuoso saturado y salmuera (75 m cada uno) , y la fase orgánica se seca sobre Na2S04 y concentra. Cromatografía en columna (gel de sílice, CH2C12 ?3.5% etil acetato/ CH2C12) dió por resultado 1.47 g (83% rendimiento) del producto como un sólido amarillo pálido: HPLC: ; 99% puro a 3.748 min (columna YMC-Pack ODS-A 4.6 x 33 mm, 0% ?100% solvente B sobre 4 min, 3 ml/min, 220 nm) ,-LCMS (M+H)+ = 345.90; 400 MHz XH RMN (CDCl3) 8.31 (d, J = 4.7 Hz, 2'H), 7.83 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 6:48 (t, J = 4.7 Hz, 1 H) , 4.81 (m, 2 H) , 3.49 (m, 1 H) , 3.08 (m, 2 H) , 1.72-1.95 (m, 4 H) . (1- (Pirimidin-2-il) piperidin-4-il) (4-4-tri-fluorometilfenil) -fenil) metanona: Una mezcla de (4-bromofenil) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanona (66 mg, 0.19 mmol, 1 eq) , ácido 4-trifluorometilfenilborónico (91 mg, 0.47 mmol, 2.5 eq) , fosfato de potasio (122 mg, 0.57 mmol, 3 eq) , y Pd(PPh3)4 (22 mg, 0.019 mmol, 0.1 eq) en DME/agua 3:1 (2 ml) se calienta a 80 grados C bajo N2 por 16 horas. La mezcla de reacción se enfría a temperatura ambiente, vacía en NaOH 1 N, y extrae dos veces con diclorometano. Las capas orgánicas combinadas se secaron sobre Na2S04 y concentraron.
Cromatografía en columna (gel de sílice, 25% etil acetato/hexanos) dió por resultado 58 mg (73% rendimiento) del producto final como un sólido blanco: HPLC: 97% puro a 4.523 min (columna YMC-Pack ODS-A 4.6 x 33 mm, 0% ?100% solvente B sobre 4 min, 3 ml/min, 220 nm) ; LCMS (M+H) + = 412.20; 300 MHz U RMN (CDCl3) 8.32 (d, J = 4.7 Hz, 2 H) , 8.08 (d, J, = 8.4 Hz, 2 H) , 7.70-7.74 (m, 6 H) , 6.48 (t, J = 4.7 Hz, 1 H) , 4.83 (m, 2 H) , 3.58 (m, 1 H) , 3.12 (m, 2 H) , 1.75-2.01 (m, 4 H) . 6.7 Preparación de (1- (Pirimidin-2-il)piperidin-4-il) (4-4 trifluorometilfenil) -fenil) metanol Borohidruro de sodio (3.0 mg, 0.080 mmol, 1.5 eq) se agrega a una solución de (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) (4-4-trifluorometilfenil) fenil) metanona (22 mg, 0.053 mmol, 1 eq) en 1:1 metanol/diclorometano. La mezla de reacción se agita a temperatura ambiente por 1 hora y después neutraliza lentamente con NaHC03 acuoso saturado. La mezcla bifásica se extrae dos veces con diclorometano, y las capas orgánicas combinadas se secan sobre Na2S04 y concentran. TLC preparativa (500 µ m de gel de sílice, 33% etil acetato/hexanos) dió 17 mg (77% rendimiento) del producto como un sólido blanco: HPLC: 100% pura a 4.285 min (columna YMC-Pack ODS-A 4.6 x 33 mm, 0% ?100% solvente B sobre 4 min, 3 ml/min, 220 nm) ; LCMS (M+H) + = 414.10; 300 MHz XH RMN (CDC1¡3) 8.27 (d, J = 4.7 Hz , 2 H) , 7.69 (s, 4 H) , 7.59 (d, J = 8.3 Hz, 2 H) , 7.42 (d, J = 8.2 Hz, 2 H) , 6.43 (t, J = 4.7 Hz, I1 H) , 4.71-4.87 (m, 2 H) , 4.48 (m, 1 H) , 2.72-2.89 (m, 2 H) , 1.88-2.11 (m, 3 H) , 1.19-1.49 (m, 3 H) . 6.8 Preparación de Bifenil-4-il- (l-pirimidin-2-il- 1,2,3, 6 -tetrahidro-piridin-4-il) -metanona A una solución de 2-cloropirimidina (300 mg, 2.619 mmoles) en dioxano (5 ml) , se agrega hidrocloruro monohidrato de piperidin-4-ona (402.3 mg, 2.619 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se calienta a 80 grados C durante la noche y concentra bajo presión reducida. El residuo se trata con EtOAc (30 ml) y NaHC03 saturado (10 ml) . Después de separación de las capas, la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x ¡10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) , secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar un producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (40% EtOAc/hexanos) para dar l-pirimidin-2-il-piperidin-4-ona (320 mg, 53%) como un sólido blancuzco: XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.38 ;(d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 6.61 (t, J = 6.4 Hz, 9 H) , 4.16 (t, J = 5.6 Hz, 2 H), 2.53 (t, J = 5.6 Hz, 2 H). A una solución de LDA (preparada a partir de diisopropilamina (167.4 mg, 1.658 mmoles) y n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.663 ml , 1.658 mmoles) a -78 grados C, se agrega una solución de la l-pirimidin-2-il-piperidin-4-ona (320 mg, 1.382 mmoles) . La mezcla se agita a la misma temperatura por 1 hora, seguido por la adición de PhNTf2 (543.1 mg, 1.52 mmoles) . La mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente y agita por 3 horas, antes de neutralizarse con la adición de cloruro de amonio saturado (15 ml) y EtOAc (40 ml) . Después de separación de las capas, la fase acuosa se extrae con EtOAc (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) , secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purificó por cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos) para dar el triflato correspondiente (210.7 mg, 49%) como un sólido blanco junto con material de partida recuperado (142.9 mg) : """H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.37 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 6.59 (t, «7 = 6.4 Hz, 1 H) , 5.91 (m, 1 H) , 4.41 (m, 2 H) , 4.11 (t, «7 = 5.6 Hz, 2 H) , 2.55 (m, 2 H) ; MS calculado para C?oHnF3N303S [M+H] + : 310; Encontrado: 310. A una solución del triflato anterior (210.7 mg, 0.682 mmol) en metanol (10 ml) , se agrega Pd(OAc)2 (10.7 mg, 0.047' mmol), PPh3 (31.3 mg, 0.119 mmol) y diisopropil etilamina (352.6 mg, 2.728 mmoles) a temperatura ambiente. Se burbujea monóxido de carbono a través de la solución por 4 horas ; antes que la mezcla se concentre bajo presión reducida. El residuo se trató con EtOAc (30 ml) y agua (10 ml) . La fase acuosa se extrajo adicionalmente con EtOAc (2 x 10 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) , secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (30% EtOAc/hexanos) para dar metil éster de ácido l-pirimidin-2-il-l, 2 , 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-carboxílico (73.8 mg, 50%) como cristales blancos: XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.37 (d, «7 = 6.4 Hz, 2 H) , 7.04 (m, 1 H) , 6.54 (t, «7 = 6.4 Hz, 1 H) , 4.41 (m, 2 H) , 3.98 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) , 3.79 (s, 3 H) , 2.52 (m, 2 H) . A una suspensión de metil éster de ácido 1-pirimidin-2-il-l ,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4 -carboxílico (73.8 mg, 0.337 mmol) e hidrocloruro de N-metil -O-metil hidroxilamina (51.0 mg, 0.552 mmol) en THF anhidro (3 ml) , se agrega cloruro de isopropil magnesio (2.0 M en THF anhidro, 0.505 ml) a -20 grados C durante un periodo de 15 minutos. La mezcla se agita a -10 grados C por otros 30 minutos antes de que se neutralice con la adición de cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla se extrae con EtOAc (2 x 15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (15 ml) , secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (4% MeOH/CH2Cl2) para dar metoxi-metil amida de ácido l-pirimidin-2-il-l, 2, 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-carboxílico (48 mg, 58%) como cristales blancos: XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 6.53 (t, «7 = 6.4 Hz, 1 H) , 6.43 (m, 1 H) , 4.35 (m, 2 H) , 3.99 (t, J = 5.6 Hz, 2 H) , 3.66 (s, 3 H) , 3.27 (s, 3 H) , 2.55 (m, 2 H) . A una solución de metoxi-metil amida de ácido 1-pirimidin-2-il-l, 2,3, 6-tetrahidro-piridin-4 -carboxílico (48 mg, 0.196 mmol) en THF anhidro (1 ml) , se agrega bromuro de l-bifenil-4-il magnesio (0.5 M en THF anhidro) a 0 grados C. La mezcla se agita a esta temperatura por 1 hora y neutraliza con adición de agua (5 ml) y EtOAc (20 ml) . La fase acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (2 x 8 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml) , secaron (MgS04) , filtraron, y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (4% MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto titular (20 mg, 30%) como un sólido blancuzco: XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.38 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 7.82-7.42 (m, 9 H) , 6.70 (m, 1 H) , 6.58 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.51 (m, 2 H) , 4.13 (t, «7 = 5.6 Hz, 2 H) , 2.72 (m, 2 H) ; MS calculado para C22H20N3O [M+H] + : 342; Encontrado: 342. 6.9 Preparación de Bifenil-4-il- (l-pirimidin-2-il- 1,2,3, 6-tetrahidro-piridin-4-il) -metanol A una solución de bifenil-4-il- (l-pirimidin-2-il-1, 2, 3 , 6-tetrahidro-piridin-4-il) -metanona (12.2 mg, 0.0355 mmol) en metanol (0.5 ml) , se agrega CeCl3 heptahidrato (13.2 mg, 0:0355 mmol) y borohidruro de sodio (1.5 mg, 0.0355 mmol) a temperatura ambiente. La mezcla se agita por 1 hora y diluye con EtOAc (10 ml) . La mezcla se lava con agua (5 ml) , salmuera (5 ml) , seca (MgS04) , filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (6% MeOH/CH2Cl2) para dar el compuesto titular (12 mg, 98%) como un gel blanco: XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.36 (d, «7 = 6.4 Hz, 2 H) , 7.62-7.37 (m, 9 H) , 6.46 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 6.02 (m, 1 H) , 5.24 (m, 1 H) , 4.31 (m, 2 H) , 3.96 (m, 1 H) , 3.83 (m, 1 H) , 2.14 (m, 2 H) ; MS calculado para C22H22N30 [M+H]+: 344; Encontrado : 344. 6.10 Preparación de 2- [4- (Bifenil-4-iloxi) -piperidin-1-il] - pirimidina A una solución de l-pirimidin-2-il-piperidin-4-ona (50 mg, 0.282 mmol) en metanol (0.8 ml) , se agrega borohidruro de sodio (12.0 mg, 0.282 mmol) a temperatura ambiente. Después de agitar por 10 minutos, la mezcla se trata1 con EtOAc (10 ml) y agua (3 ml) . La capa orgánica se lava ;con salmuera (2 ml) , seca (MgS04) , filtra y concentra bajo ¡presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (20% EtOAc/hexanos) para dar el alcohol correspondiente (51 mg, 100%) ; como un sólido blanco.
A una mezcla del alcohol anterior (50 mg, 0.279 mmol), PPh3 (109.6 mg, 0.418 mmol) y bifenil-4-ol (57.0 mg, 0.335' mmol) en THF anhidro (3 ml) , se agrega DEAD (40% en tolueno, 0.152 ml , 0.335 mmol) a 0 grados C. Después de agitarse durante la noche, la mezcla se trata con EtOAc (15 ml) y agua (5 ml) . La fase acuosa se extrae con EtOAc (2 5 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (5 ml) , secaron (MgS0 ) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (15% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto titular (81 mg, 88%) como cristales blancos: ^? RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.38 (d, «7 = 6.4 Hz, 2 H) , 7.59-7.04 (m, 9 H) , 6.61 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.62 (m, 1 H) , 4.21 (m, 2 H) , 3.68 (m, 2 H) , 2.14 (m, 2 H) , 1.83 (m, 2 H) ; MS calculado para C2?H22N30 [M+H] "J 332; Encontrado: 332. 6.11 ¡ Preparación de (3 ' -Cloro-bi enil-4-il) - (4-tiazol-2-il- piperazin-1-il) -metanona A una solución de 1- (tiazol-2-il) piperazina (aproximadamente 0.915 mmol, preparada a partir de 150 mg 2-bromotiazol de acuerdo con los métodos descritos en Astles et al . , J. Med . Chem . , 39: 1423-1432 (1996)), ácido 3 ' -cloro-bifenil-4-carboxílico (212.9 mg, 0.915 mmol) en CH2C12 (4 ml) , se agregan EDC (209.7 mg, 1.098 mmoles) y HOBt (148.2 mg, 1.098 mmoles) . Después de agitarse durante la noche, la mezcla se trata1 con EtOAc (50 ml) y agua (15 ml) . La fase orgánica se lava con salmuera (5 ml) , seca (MgS0 ) , filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (20% acetona/hexanos) para dar el compuesto titular (225 mg, 64% para dos etapas) como un sólido blanco: 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 7.64-7.23 (m, 9 H) , 6.65 (t, J = 3.6 Hz, 1 H) , 4.92 (m, br, 2 H) , 3.57 (m, br, 6 H) , 3.68 (m, 2 H) , 2.14 (m, 2 H) , 1.83 (m, 2 H) ; MS calculado para C20H?9ClN3OS [M+H] + : 384; Encontrado : 384. 6.12 Preparación de 4- (4 ' -Cloro-bifenil-4-il) -l-pirimidin-2- il-piperidin-4-ol A una solución de 1 , 4-dibromobenzeno (213.3 mg, 0.904 mmol) en THF anhidro (4 ml) , se agrega n-BuLi (2.5 M en hexanos, 0.362 ml , 0.904 mmol) a -78 grados C. Después de agitarse por 30 minutos a la misma temperatura, se agrega una solución de l-pirimidin-2-il-piperidin-4-ona (80 mg, 0.452 mmol) en THF anhidro (3 ml) . La mezcla se deja que caliente a temperatura ambiente y agita por 1 hora. La reacción se neutraliza con adición de agua (10 ml) y EtOAc (50 ml) . La capa ?orgánica se lava con salmuera (5 ml) , seca (MgS04) , filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (40% EtOAc/hexanos) para dar 4- (4-Bromo-fenil) -1-pirimídin-2-il-piperidin-4-ol como un aceite incoloro (140 mg, 93%) : XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 7.47 (d, «7 = 12.0 Hz, 2 H) , 7.41 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) , 6.49 ,(t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.72 (m, 2 H) , 3.40 (m, 2 H) , 2.05 (m, 2 H) , 1 . 78 (m, 2 H) ; MS calculado para C?5H?7BrN30 [M+H] + : 335; Encontrado: 335. Siguiendo el procedimiento general para las reacciones Suzuki, el compuesto titular se prepara en 61% rendimiento como un cristal incoloro: 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.35 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 7.59-7.37 (m, 8 H) , 6.50 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.73 (m, 2 H) , 3.46 (t, J = 12.4 Hz, 2 H) , 2.15 (m, 2 ¡ H) , 1.88 (m, 2 H) ; MS calculado para C2?H2?ClN30 [M+H] "J 366; Encontrado: 366. 6.13. Preparación de Bifenil-4-il- (l-pirimidin-2-il- azetidin-3-il) -metanona A una solución agitada de metal éster hidrocloruro de ácido 3-azetidin carboxílico (150 mg, 0.99 mmol) y 2-cloropirimidina (113.4 mg, 0.99 mmol) en metanol, se agregan TEA (200 mg, 1.98 mmoles) a temperatura ambiente. La mezcla se agita a 50 grados C por 5 horas y concentra bajo presión reducida. El residuo se suspende en EtOAc (50 ml) y lava con agua (15 ml) , salmuera (5 ml) , seca (MgS0 ) , filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (40% EtOAc/hexanos) para dar metal éster de ácido 1-pirimidin-2-il-azetidin-3-carboxílico como un sólido amarillo claro (137.3 mg, 72%): ?E RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.37 (d, J = 6.4, Hz, 2 H) , 6.58 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.30 (m, 4 H) , 3.77 (s, 3 H) , 3.56 (m, 1 H) .
A una suspensión del éster anterior (137.3 mg, 0.711 mmol) e hidrocloruro de N-metil - O-metil hidroxilamina (127.6 mg, 1.103 mmoles) en THF anhidro (5 ml) , se agrega cloruro de iso-propil magnesio (2.0 M en THF anhidro, 1.067 ml, 2.133 mmoles) a -20 grados C durante 15 minutos. La mezcla se agita a -10 grados C por otros 30 minutos antes de que se neutralice con adición de cloruro de amonio saturado (10 ml) . La mezcla se extrae con EtOAc (2 x 15 ml) . Las capas, orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) , secaron (MgS0 ) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (4% MeOH/CH2Cl2) para dar metoxi -metil -amida de ácido l-pirimidin-2-il-azetidin-3-carboxílico (385.9 mg, 98%) como un sólido blanco: """H RM? (CDC13, 400 MHz) d 8.32 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 6.55 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.34 (m, 4 H) , 3.88 (m, 1 H) , 3.70 (s, 3 H) , 3.23 (s, 3 H) . A una solución de la amida anterior (50 mg, 0.225 mmol) 1 en THF anhidro (1 ml) , se agrega cloruro de 4 -bifenil magnesio (0.5 M en THF anhidro, 0.9 ml , 0.45 mmol) a -78 grados C. La mezcla se calienta lentamente a temperatura ambiente y agita por 2 horas antes de neutralizar con adición de agua (10 ml) y EtOAc (30 ml) . La capa orgánica se separa y lava con salmuera (5 ml) , seca (MgS04) , filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (3% MeOH/CH2Cl2) para proporcionar el compuesto titular (21 mg, 30%) como cristales blancos: XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.33 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 7.98-7.43 (m, 9 H) , 6.58 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.45 (m, 4 H) , 4.38 (m, 1 H) ; MS Calculado para C20H?8N3O [M+H] + : 316; Encontrado: 316. 6.14.1 Preparación de (3 ' -Cloro-bifenil-4-il) - (l-pirimidin-2- il-pirrolidin-3-il) -metanona A una solución de N-Boc-/9-prolina (400 mg, 1.858 mmoles), EDC (425.9 mg, 2.23 mmoles) y HOBt (326.1 mg, 2.415 mmoles) en cloruro de metileno (8 ml) , se agrega hidrocloruro de N-¡metil -O-metil hidroxilamina (217.5 mg, 2.23 mmoles) y TEA (281.5 mg, 2.787 mmoles) a 0 grados C. Después de agitar durante la noche, la mezcla se trata con EtOAc (80 ml) y agua (15 ml) . La fase orgánica se lava con salmuera (15 ml) , seca (MgS04) , filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo.
A una solución del éster crudo anterior en cloruro de métileno (4 ml) , se agrega por gotas TFA (4 ml) a temperatura ambiente. La mezcla se agita por 40 minutos y concentra bajo presión reducida para generar el producto crudo, como sal TFA. A una mezcla del producto anterior y 2-cloropirimidina (212.8 mg, 1.858 mmoles) en dioxano (7 ml) se agrega TEA (563 mg, 5.574 mmoles). La mezcla se calienta a 80 grados C por 4 horas, y se concentra bajo presión reducida. El residuo se trata con agua (20 ml) y EtOAc (60 ml) . Después de separación de las capas, la fase acuosa se extrae adicionalmente con EtOAc (20 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) , secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (40% acetona/hexanos) para proporcionar metoxi-metil-amida de ácido l-pirimidin-2-il-pirrolidin-3-carboxílico (203.8 mg, 47% para tres etapas) como ún sólido blancuzco: XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.34 (d, «7 = 6.4 Hz, 2 H) , 6.50 (t, «7 = 6.4 Hz, 1 H) , 3.94 (m, 1 H) , 3.82 ;(m, 1 H) , 3.75 (s, 3 H) , 3.70 (m, 1 H) , 3.65 (m, 1 H) , 3.63 (m, 1 H) , 3.23 (s, 3 H) , 2.33 (m, 3 H) , 2.23 (m, 1 H) . A una solución de 1 , 4-dibromobenzeno (407.5 mg, 1.727 , mmoles) en THF anhidro (6 ml) se agrega n-BuLi (2.5 M en héxanos, 0.691 ml , 1.727 mmoles) a -78 grados C. La mezcla se agita a la temperatura ambiente por 30 minutos antes - de adición de una solución de la amida anterior (203.8 mg, 018636 mmol) en THF anhidro (4 ml) . Después de agitar a -78 grados C por 30 minutos, la mezcla se calienta a temperatura ambiente por 1 hora. EtOAc (40 ml) y agua (15 ml) se agregan a la reacción, seguido por separación de las capas: La fase acuosa se extrae con EtOAc (15 ml) . Las capas orgánicas combinadas se lavaron con salmuera (10 ml) , secaron (MgS04) , filtraron y concentraron bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo. Este material se purifica por cromatografía en columna (40% acetona/hexanos) para proporcionar (4 -bromo-fenil) - (1-pirimidin-2-il-pirrolidin-3-il) -metanona (182.2 mg, 64%) como un sólido blancuzco: XH RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.32 (d, J = 6.4 Hz, 2 H) , 7.87 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) , 7.63 (d, J = 12.0 Hz, 2 H) , 6.51 (t, J = 6.4 Hz, 1 H) , 4.07 (m, 1 H) , 3.98 (m, 1 H) , '3.86 (m, 1 H) , 3.74 (m, 2 H) , 2.38 (m, 2 H) . Siguiendo los procedimiento generales para las reacciones Suzuki, el compuesto titular se prepara en 63% como ún sólido amarillo pálido: 1H RMN (CDC13, 400 MHz) d 8.38 (d, «7 = 6.4 Hz, 2 H) , 8.11-7.42 (m, 8 H) , 6.53 (t, «7 = 6.4 Hz, 1 H) , 4.19 (m, 1 H) , 4.04 (m, 1 H) , 3.84 (m, 1 H) , 3.77 (m, 2 H) , 2.42 (m, 1 H) , 2.38 (m, 1 H) ; MS Calculado para C2?H?9ClN30 [M+H] "J 364; Encontrado: 364. 6.15. Preparación de (4-Pirimidin-2-il-homopiperazin-1-il) - [4- (3-trifluorometilfenil- fenil] -metanona El compuesto titular se prepara a partir de 1- (2-pirimidil) -homopiperazina como se describe a continuación. 1- (2-Pirimidil) -homopiperazina: A una solución de homopiperazina (3.5 g, 35 mmoles) en etanol (100 ml) a 40 grados C, se agrega en porciones 2-cloropirimidina (2.0 g, 17.5 mmoles) . La mezcla se agita por 1 hora después concentra al vacío . El residuo se disuelve en cloruro de metileno (75 ml) y lava con una solución saturada de bicarbonato de sodio y salmuera. Las capas se separaron, y la capa orgánica se secó sobre sulfato de magnesio y concentró. El residuo resultante se purifica por cromatografía instantánea y se recolecta un semi-sólido (1.0 g) y utiliza como está. ; (4-Pirimidin-2-il-homopiperazin-l-il) - [4- (3-trifluorometilfenilfenil] -metanona : A una solución de ácido 3 ' -trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (0.38 g, 1.41 mmoles) y 1- (2-pirimidil) -homopiperazina (0.25 g, 1.41 mmoles) en cloruro de metileno (20 ml) , se agrega EDCl (0.27 g, 1.41 mmoles) y HOAt (0.19 g, 1.41 mmoles) trietilamina (0.20 ml , 1.41 mmoles) . La mezcla se agita por 16 horas y después lava con salmuera. Las capas se separan y la fase orgánica se seca sobre sulfato de magnesio y concentra. El aceite resultante se purifica por cromatografía instantánea y se recolecta un aceite claro. El aceite se disuelve en una cantidad mínima de t-butilmetiléter, y cristales que se formaron fueron recolectados (0.20 g) . Datos espectrales fueron consistentes con la estructura. MS (M+l) = 427. HPLC (> 95%). XH RMN (CDC13) 8.35 (m, 2H) , 7.55 (m, 8H) , 6.58 (t, ÍH) , 3.87 (bm, 8H) , 1.92 (m, 2H) . 6.16. Preparación de (3 ° -Cloro-bifenil-4-il) - (5-pirimidin-2-il-hexahidro-pirrólo [3, 4-c] pirrol-2-il) -metanona El compuesto titular se prepara a partir de terbutil éster de ácido 5-pirimidin-2-il-hexahidro-pirrolo [3 , 4-c] pirrol -2 -carboxílico como se describe a continuación. ¡Ter-butil éster de ácido 5-Pirimidin-2-il-hexahidro-pirrólo [3 , 4-c] pirrol-2-carboxílico Una solución de ter-butil éster de ácido hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol-2-carboxílico (1.0 g, 4.7 mmol), 2-cloropirimidina (0.54 g, 4.7 mmol), trietilamina (2 ml , 14 mmol) y etil alcohol (25 ml) se mantiene al reflujo por 4 horas La solución después se enfría a temperatura ambiente y concentra para dar por resultado un residuo sólido que se disuelve en diclorometano (CH2C12) , que se lava secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, seca a (Na2S04) , filtra y concentra para dar 0.82 g (60%) del producto como un sólido naranja: XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.34 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 6.53 (t, J = 4.8 Hz, 1 H) , 3'.86-3.79 (m, 2H) , 3.72-3.62 (m, 2H) , 3.57-3.50 (m, 2H) , 3.41-3.33 (m, ÍH) , 3.33-3.26 (m, ÍH) , 3.05-2.96 (m, 2H) , 1.47 (s, 9H) ; LRMS m/z 291 (M + H) J (3 ' -Cloro-bifenil-4-il) - (5-pirimidin-2-il-hexahidro-pirrolo [3 , 4-c] pirrol-2-il) -metanona : Una solución de ter-butil éster de ácido 5-pirimidin-2-il-hexahidro-pirrolo [3 , 4-c] pirrol-2-carboxílico (0.70 g, 2.4 mmol) y CH2C12 (20 ml) se trata con ácido trifluoroacetico (TFA, 10 ml) y mantiene a temperatura ambiente por 3 horas. La solución resultante se concentra y el residuo se disuelve en CH2C12 (5 ml) y agrega a una solución de ácido 3 ' -clorobifenÍl-4-il-carboxílico (0.62 g, 2.6 mmol), O- (7-Azabenzotriazol-1-il) -N,N,N' ,N' -tetrametiluroniumhexafluorofosfato (HATU, 1.0 g, 2.6 mmol), diisopropiletilamina (1.5 ml , 8 mmol), y CH2C1 (20 ml) . La solución resultante se mantiene a temperatura ambiente por 2 horas, diluyen con EtOAC, lava con NaHC03 acuoso saturado y salmuera, seca (MgS04) , filtra y concentra. El residuo sólido se recristaliza a partir de metil alcohol para dar al producto final como agujas blancas: 1H RMN (CD30D) : d 8.32 (d, J = 4.8 Hz, 2H) , 7.71 (d, J = 8.5 Hz, 2 H) , 7.67 (s, ÍH) , 7.63 (d, J = 8.5 Hz, 2H) , 7.60-7.50 (m, ÍH) , 7.45 (t, «7 = 7.9 Hz, ÍH) , 7.40-7.37 (m, ÍH) , 6.63 (t, «7 = 4.8 Hz, ÍH) , 3.96 (dd, J = 7.8, 12.8 Hz, ÍH) , 3.86 (ddd, J = 3.0, 7.2, 10.6 Hz, 2H) , 3.76 (dd, J = 7.5, 11.6 Hz, 1 H) , 3.65-3.58 (m, 2H) , 3.51 '(dd, J = 5.1, 11.3 Hz, ÍH) , 3.43 (dd, «7 = 4.7, 11.7 Hz, ÍH) , 3.21-3.07 (m, 2H) . 13C RMN (100 MHz, CD3OD) : d 171.8, 161.4, 159.1, 143.5, 142.9, 137.0, 136.0, 131.6, 129.0, 128.2, 128.1, 126.6, 110.9, 54.5, 51.9, 51.7, 51.1, 43.9, 42.0; LRMS m/z 405 (M + H)+; Análisis calculado para C23H2?ClN40: C, 68.23; H, 5.23; N, 13.84. Encontrado: C, 68.01; H, 5.23; N, 13.60. 6.17. Preparación de (2 ' , 4 ' -Difluoro-bifenil-4-il) - (8- pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -metanona El compuesto titular se prepara como sigue. 8 -Pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-ona: Una solución de ácido clorhídrico 8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-ona (5.0g, 30.9 mmoles), 2-cloro-pirimidina (4.95g, 43.2 mmoles), NaHC03 (7.78g, 92.7 mmoles) y isopropanol (200 ml) se mantiene al reflujo durante el fin de semana. La mezcla de reacción resultante se concentra y purifica por ISCO para dar por resultado 8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-ona (4.0g, 52.9%) como un sólido blanco: MS (M+l) = 204. XH RMN (MeOH) 8.36 (d, «7 = 12 Hz 2H) , 6.75 ( m, ÍH) , 4.97 ( m, 2H) , 2.75 ( d, J = 12 Hz, ÍH) , 2.71 ( d, «7 = 12 Hz, ÍH) , 2.32 ( d, J = 50 Hz, 2H) , 2.22 ( m, 2H) , 1.87 ( m, 2H) . 3- [ (4 -Bromo- fenil) -metoxi-metilene] -8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] octano: A una solución de dietil de éster de ácido [ (4-bromo-fenil) -metoxi-metil] -fosfónico (4.58g, 13.5 mmoles) en 1 , 2-dimetoxi -etano (60ml) , se agrega a NaH (540 mg, 13.5 mmoles, 60% en aceite mineral) en una porción. La mezcla se agita a 50 grados C por 1.5 hrs antes de que se agrega por 8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] octan-3-ona (2.0 g, 9.85 mmoles) en 1 , 2-dimetoxi-etano (5 ml). La mezcla se agita a 50 grados C durante el fin de semana. La mezcla resultante se concentra y purifica por ISCO para dar 3-[(4-bromo-fenil) -metoxi-metilen] -8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] octano (600 mg, 30%). El producto de sólido blanco se utiliza como estaba. MS (M+l) = 386. (4 -Bromo- fenil) - (8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -metanona: Una solución de 3-[(4-bromo-fenil) -metoxi -metilene] -8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] octano (2.44 g, 6.32 mmoles), HCl acuoso (10.5 ml, 6 N) y THF (50 ml) se agita a temperatura ambiente durante la noche. La mezcla se agrega NaHC03 acuoso saturado hasta que termine el burbujeo La mezcla se diluye con etil acetato y la fase orgánica se seca sobre MgS0 y concentra. ISCO se utiliza para purificación y (4-bromo-fenil) - (8-pirimidin-2-il-8 -aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -metanona se obtiene como sólido blanco (2.16 g, 92%). MS (M+l) = 374. XH RMN (CDC13) 8.33 (d, J = 12 Hz 2H) , 7.84 (d, J = 13 Hz 2H) , 7.62 (d, J = 13 Hz 2H) , 6.51 (t, J = 12 Hz ÍH) , 4.87 (m, 2H) , 3.90 (m, ÍH) , 2.23 (m, 2H) , 2.08 (m, 2H) , 1.97 (m, 2H) , 1.72 (m, 2H) . (2 ' , 4 ' -Difluoro-bifenil-4-il) - (8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -metanona: Una solución de (4-bromo-fenil) - (8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il)-metanona (250mg, 0.92 mmol), ácido 2 , 4-di-fluoro-fenilboronico (290 mg, 1.84 mmoles), [1,1'-bis (difenilfosfino) ferrocene] dicloropaladio (II) , complejo con diclorometano (1:1) (67 mg, 0.092 mmol), K3P04 (390 mg, 1.84 mmoles), 2 -dimetoxi -etano (5ml) y agua (1.6 ml) se agita a 80 grados C por una hora. La mezcla de reacción se diluye con etil acetato y solución NaOH ÍN. La capa orgánica se seca en MgS04 y concentra. ISCO se utiliza para purificación y el producto se obtiene como un sólido blanco (2 ' , 4 ' -difluoro-bifenil-4-il) - (8-pirimidin-2-il-8-aza-biciclo [3.2.1] oct-3-il) -metanona (69.6 mg, 19%). MS (M+l) = 406. ÍH RMN (CDC13) 8.34 (d, J = 12 Hz 2H) , 8.00 (d, J = 21 Hz 2H) , 7.62 (dd, J = 19Hz, 4Hz, 2H) , 7.45 (m, ÍH) , 6.99 (m, 2H) , 6.52 (t, «7 = 12 Hz, ÍH) , 4.90 (m, 2H) , 4.00 (m, ÍH) , 2.25 (m, 2H) , 2.12 (m, 2H) , 2.02 (m, 2H) , 1.78 (m, 2H) . 6.18. Preparación de (3- (Pirimidin-2-il) -3, 8-diazabiciclo [3.2.1] octan-8-il) (3 ' -trifluorometil) bifenil-4-il)metanona El compuesto titular se prepara como sigue. Ter-butil éster de ácido 3-Pirimidin-2-il-3 , 8-diaza-biciclo [3.2.1] octane-8 -carboxílico: Una solución de ter-butil éster de ácido 3 , 8-diaza-biciclo [3 , 2 , 1] octane-8-carboxílico (50 mg, 0.24 mmol), 2-cloropirimidina (27 mg, 0.24 mmol), trietilamina (0.1 ml , 0.72 mmol) y THF (2.5 ml) se calienta a 180 grados C por 10 minutos. La solución se concentra para dar por resultado un residuo sólido que se disuelve en diclorometano, que se lava secuencialmente con bicarbonato de sodio acuoso saturado y salmuera, seca (Na2S04) , filtra y concentra para dar 50 mg (71%) del producto como un sólido café: XH RMN (400 MHz, CDC13) : d 8.30 (d, J = 12.0 Hz, 2H) , 6.52 (t, «7 = 12.0 Hz, 1 H) , 4.38-4.29 (m, 4H) , 3.13 (sb, 2H) , 2.42 (m, 2H) , 1.69 (q, J = 18.0 Hz , 2H) , 1.49 (s, 9H) ; MS (M+l) = 291. 3 ' -ter-Butil -bifenil -4-il) - (3-pirimidin-2-il-3 , 8 -diazabiciclo [3.2.1] oct-8-il) -metanona: Una solución de ter-butil éster de ácido 3-pirimidin-2-il-3 , 8-diaza-biciclo [3.2.1] octane-8-carboxílico (64 mg, 0.22 mmol) en HCl/dioxano se agita por 5 horas a temperatura ambiente. La solución resultante se concentra y el residuo se disuelve en CH2C12 (5 ml) y agrega a una solución de ácido 3'-trifluorometil-bifenil-4-carboxílico (117 mg, 0.44 mmol), EDC (85 mg, 0.44 mmol), HOBt (60 mg, 0.44 mol) y TEA (0.1 mL, 0.71 mmol) . Después de agitar durante la noche, la mezcla se trata con EtOAc (50 mL) y agua (15 mL) . La fase orgánica se lava con salmuera (5 mL) , seca (MgS04) , filtra y concentra bajo presión reducida para proporcionar el producto crudo.
Este material se purifica por cromatografía en columna (30% EtOAc/hexanos) para dar el compuesto titular 14.2 mg, (32%) como un sólido blanco: XH RMN (DMSO): d 8.35 (d, «7 = 12 Hz, 2H) , 7.79-7.76 (m, 3 H) , 7.68 (dt, «7 = 20, 3 Hz, ÍH) , 7.63 (d, «7 = 21 Hz, 2H) , 7.52-7.43 (m, 2H) , 6.62 (t, «7 = 12 Hz, ÍH) , 4.77 (bs, ÍH) , 4.41 (d, «7 = 64 Hz, 2H) , 4.17 (bs, ÍH) , 3.14 ¡(bs, 2H) , 2.48 (qt, «7 = 5 Hz, 1 H) , 1.86 (t, «7 = 9 Hz, 2H) , Í.60 (d, «7 = 24 Hz, ÍH) ; MS (M+l) = 439. 6.19. Ensayo de Transportador Prolina Humano La capacidad de compuestos para inhibir el transportador prolina se determina como sigue. Un ADNc SLC6A7 humano se clona en un vector pcDNA3.1 y transfecta en células COS-1. Un clon celular que expresa en forma estable transportador prolina se elige para el ensayo.
Células transfectadas se siembran a 15,000 células por pozo en una placa de 384 pozos y cultivan durante la noche. Las células después se lavan con amortiguador Krebs-Ringer' s-HEPES-Tris (KRHT) pH 7.4, que contiene NaCl 120 mM, KCl 4.7 mM, CaCl 2.2 mM, MgS04 1.2 mM, KH2P04 1.2 mM, HEPES 10 mM y Tris 5 mM. Las células después se incubaron como 50 µ l de amortiguador KRHT que contiene 3H-Prolina 45 nM por 20 minutos a temperatura ambiente. La absorción de prolina radio etiquetada se termina al retirar la prolina radio etiquetada y lavar las células rápidamente tres veces con 100 µ l de amortiguador KRHT enriado por hielo. Fluido de destelleo (50 µ l ) se agrega por pozo y la cantidad de prolina tritiada se determina utilizando un contador de destelleo Packard TopCount . La absorción no específica se determina al medir absorción de 3H-prolina en la presencia de prolina fría 2 M. La IC50 de un compuesto se determina al medir inhibición de cuatro muestras separadas a diez concentraciones, típicamente empezando con 10 µ M seguido por nueve diluciones triples ( es decir, 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.41, 0.014, 0.0046, 0.0015, y 0 µ M) . Se calcularon el por ciento de inhibiciones contra el control. La IC50 de un compuesto se determina utilizando los diez puntos de datos, cada uno de los cuales fue un promedio de las cuatro medidas correspondientes . 6.20. Ensayo de Transportador de Prolina Murina Tejidos de prosencéfalo se disectaron de un ratón tipo silvestre y homogenizaron en 7 ml de amortiguador de homogenización enfriado por hielo: 0.32 Sacarosa de 0.32 M, NaHC03 lmM, cóctel de inhibidor proteasa (Roche) . Los homogenizados de cerebro se centrifugaron a lOOOxg por 10 minutos para retirar núcleos. El sobrenadante se recolecta y re-centrifuga a 20000xg por 20 minutos a precipitar sinaptosomas crudos. Los sinaptosomas se resuspendieron en amortiguador de ensayo enfriado por hielo: NaCl 122 mM, KCl 3.1 mM, HEPES 25 mM, KH2P04 0.4 M, MgS04 1.2 mM, CaCl2 1.3 mM, dextrosa 10 mM a pH 7.4. Los sinaptosomas resuspendidos se centrifugaron de nuevo a 20000xg por 20 minutos, y sinaptosomas precipitados se resuspendieron en amortiguador de ensayo. Concentración de proteína se mide por el equipo de ensayo proteína DC (BioRad) . El ensayo de transporte prolina se realiza en 100 µ 1 dé mezcla de reacción que consiste de 10 µ q sinaptosomas, 1 Ci/0.24 µ M [H3] -prolina en amortiguadores de ensayo por un tiempo entre 0 a 20 minutos a temperatura ambiente. La reacción se termina por filtración rápida a través de una placa ' de filtro GF/B (Millipore) seguido por tres lavados rápidos en amortiguador de ensayo enfriado por hielo de 200 µ l . Cincuenta microlitros de Microcint-20 se agregan a cada reacción e incuban por 2 horas. El transporte de [H3] -prolina se determina por conteo de radiactividad. Para determinar la inhibición de transporte de prolina por compuestos, compuestos se incubaron con la mezcla de reacción a concentraciones en el intervalo de 0 a 10 µ M (11 puntos, empezando a 10 µ m; diluciones triples; 4 replicados promediados para proporcionar un punto) . La actividad de línea base o actividad no específica se mide en la presencia de GGFL 0.3 mm (Enkephalin, Sigma) en la reacción. La actividad no específica también se mide en sinaptosomas de ratones con genes inoperativos knockout SLC6A7. Las actividades no específicas medidas por los dos métodos se encontraron idénticas. 6.21. Ensayo dß Transportador de Dopamina Humana La capacidad de compuestos para inhibir el transportador dopamina se determina como sigue. Un ADNc DAT humano (NM 001044) se clonó en un vector pcDNA3.1 y transfectó en células COS-1. Las líneas celulares resultantes que expresan en forma estable el transportador de dopamina se utilizaron para mayor experimentación. Células transfectadas se sembraron a 15,000 células por pozo en una placa de 384 pozos y desarrollaron durante la noche. Las células después se lavaron con amortiguador Krebs-Ringer' s-HEPES-Tris (KRHT), pH 7.4, que contiene NaCl 125 mM, KCl 4.8 mM, CaCl2 1.3 mM, MgS04 1.2 mM, D-glucosa 10 mM, HÉPES 25 mM, ascorbato de sodio 1 mM y KH2P041.2 mM. Las células después se incubaron con 50 //l de amortiguador KRHT que contiene 3H-Dopamina 1 µM por 10 minutos a temperatura ambiente. La absorción de dopamina radio etiquetada se terminó al retirar la dopamina radio etiquetada y lavar las células rápidamente tres veces con 100 µ l de amortiguador KRHT enriado por hielo. Fluido de destelleo (50 µ l ) se agrega por pozo y la cantidad de dopamina tritiada presente, se determina utilizando un contador de destelleo Packard TopCount . Absorción no específica se determina al medir la absorción de 3H-dopamina en la presencia de benzotropina 250 µ m . La IC50 de un compuesto se determina al medir la inhibición de cuatro muestras separadas a diez concentraciones, típicamente empezando con 10 µ M seguido por nueve diluciones triples (es decir, 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.41, 0.014, 0.0046, 0.0015, y 0 µ M) . El por ciento de inhibiciones se calcula contra el control. El por ciento de inhibiciones se calcula contra el control y el promedio de cuadruplicado se utiliza para calculo de IC50. 6.22 Ensayo Transportador de Glicina Humana La capacidad de los compuestos para inhibir el transportador glicina se determina como sigue. Un ADNc transportador glicina humano (NM_006934) se clona en un vector pcDNA3.1 y transfecta en células COS-1. Las líneas celulares resultantes que expresan en forma estable el transportador glicina, se utilizaron para mayor experimentación . Células transfectadas se sembraron a 15,000 células por pozo en una placa de 384 pozos y desarrollaron durante la noche. Las células después se lavan con amortiguador Krebs-Ringer' s-HEPES-Tris (KRHT) pH 7.4, que contiene NaCl 120 mM, KCl 4.7 mM, CaCl 2.2 mM, MgS04 1.2 mM, KH2P04 1.2 mM, HEPES 10 mM y Tris 5 mM. Las células después se incubaron con 50 µ 1 de amortiguador KRHT que contiene 3H-glicina 166 nM por 10 minutos a temperatura ambiente. La absorción de glicina radio etiquetada se determinó al retirar la glicina radio etiquetada y lavar las células rápidamente tres veces con 100 µ l de amortiguador KRHT enriado por hielo. Fluido de destelleo (50 µ l ) se agrega por pozo y la cantidad de glicina tritiada presente, se determina utilizando un contador de destelleo Packard TopCount . Absorción no específica se determina al medir absorción de 3H-glicina en la presencia de glicina fría 2 mM. La IC50 de un compuesto se determina al medir la inhibición de cuatro muestras separadas a diez concentraciones, típicamente empezando con 10 µ M seguido por nueve diluciones triples (es decir, 10, 3.3, 1.1, 0.37, 0.12, 0.41, 0.014, 0.0046, 0.0015, y 0 µ M) . El por ciento de inhibiciones se calcula contra el control. El por ciento de inhibiciones se calcula contra el control y el promedio de cuadruplicado se utiliza para calculo de IC5o- 6.23. Calcular Valores de IC50 La IC50 de un compuesto respecto a un objetivo determinado, se determina al adaptar los datos relevantes utilizando el algoritmo Levenburg Marquardt, a la ecuación: y = A + ((B-A)/(l+((C/x)?D))) en donde A es el valor y mínimo; B es el valor y máximo; C es la IC50; y D es la pendiente. El calculo de IC50 se realiza utilizando el programa XLFÍT4 (ID Business Solutions Inc., Bridgewater, NJ 08807) para Microsoft Excel (la ecuación anterior es modelo 205 de ese programa) . 6.24. Efectos Farmacológicos Un compuesto que tiene una PTIC50 menor a 100 nM se administra a un ratón albino C57B/6 macho sometido a un programa de acondicionamiento de temor contextual utilizando un protocolo de acondicionamiento de traza. El compuesto se administra a dosis en el intervalo de 50-200 mg/kg, y se encuentra que recapitula fenotipos observados en ratones SLC6A7 KO en una forma dependiente de dosis.
En el protocolo, se administraron los compuestos p.o., dos horas antes de entrenamiento (Día 1) y de nuevo dos horas antes de prueba al siguiente día (Día 2). En general, se probaron 10 a 14 ratones/grupo en cada estudio. El intervalo de pre-tratamiento de dos horas se elije con base en resultados PK para lograr niveles pico de plasma y de tejido en el cerebro. En los experimentos de acondicionamiento de traza, no se observó efecto significante en ratones con dosis a 50 mg/kg, p.op, aunque se vio una mejora numérica. Pero a dosis de 100 y 200 mg/kg, p.o., se observaron aumentos significantes en desempeño tanto durante el entrenamiento (Día 1) como la prueba (Día 2) . Como se ilustra en la Figura 2, el compuesto mejoró el desempeño durante el entrenamiento así como durante la prueba de memoria, indicando que sus efectos no cambian ante administración repetida. Y como se ilustra en la Figura 3, cuando se administra antes de la prueba de revocación pero no antes de entrenamiento, el compuesto mejora la respuesta condicionada. A fin de medir si el efecto del compuesto cambió después de dosis repetidas, se administró por tres días b.i.d: antes del día de entrenamiento, así como b.i.d. en el día de entrenamiento y antes de la prueba. Como en los estudios agudos, el compuesto se administró dos horas antes de la sesión de entrenamiento y dos horas antes de la sesión de prueba. Con base en estudios PK separados, este régimen de administración se espera que proporcione niveles en sangre del compuesto a través del estudio. Resultados similares a aquellos mostrados en las Figuras 2 y 3 se observaron, sugiriendo que el compuesto puede mejorar tanto el aprendizaje como memoria/recuerdo. El compuesto no aumenta el congelamiento por sí mismo en ratones sin tratamiento previo, como se estima en un campo abierto en el aparato de entrenamiento de condicionamiento, ni en ratones a los que se da entrenamiento de condicionamiento específico y después se colocan en un campo abierto nuevo. Por lo tanto, sus efectos parecen ser específicos a la respuesta aprendida y no debidos a mejora no específica del comportamiento de congelamiento.

Claims (1)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un inhibidor transportador de prolina específico de la fórmula I: (i) o sus sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: A es un heterociclo no aromático opcionalmente substituido; cada uno de Dx y D2 es independientemente N o CRi; cada uno de Ei, E2 y E3 es independientemente N o CR2; X es heteroarilo opcionalmente substituido; Y es O, C (O) , CH(OH), o CH2; cada Rx es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, ORA, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, ORA, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada RA es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heter?ciclo-alquilo o alquil-heterociclo; y cada RB es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo. 2. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una PTIC50 menor a aproximadamente 150 nM. 3. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 2, caracterizado porque tiene una PTIC50 menor a aproximadamente 100 nM. 4. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 3, caracterizado porque una PTIC50 menor a aproximadamente 50 nM. 5. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque tiene una DTIC50 mayor a aproximadamente 1 µ M . 6. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado porque tiene una GTIC50 mayor a aproximadamente 1 µ M . 7. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es monocíclico. 8. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es bicíclico. 9. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A está sin substituir. 10. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque A es opcionalmente substituida pirrolidina, piperidina, piperazina, hexahidropirimidina, 1 , 2 , 3 , 6 -tetrahidropiridina, octahidrociclo-penta [c] pirrol , u octahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol . 11. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Di y D2 es N. 12. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ambos de Di y D2 son N. 13. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque ambos Di y D2 son CRi . 14. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque uno de Ei, E2 y E3 es N. 15. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque dos de Ei, E2 y E3 son N. 16. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque todos de Ei, E2 y E3 son N. 17. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque todos de Ei, E2 y E3 son independientemente CR2. 18. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente substituido. 19. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Rx es ORA. 20. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 19, caracterizado porque RA es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido. 21. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente substituido. 22. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque R2 es ORA. 23. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 21, caracterizado porque RA es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido. 24. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque X es un heteroarilo de 5, 6, 9 o 10 miembros, opcionalmente substituido. 25. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque X es heteroarilo de 5 o 6 miembros, opcionalmente substituido. 26. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque X es de la fórmula: en donde: cada uno de Gi y G2 son independientemente N o CR3; cada uno de Jif J2 y J3 son independientemente N o CR ; cada R3 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, ORA, C(0)RA, C(0)ORA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; y cada R4 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, 0RA, C(0)RA, C(0)0RA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; siempre que al menos, uno de Jx, J2 y J3 es CR . 27. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque uno de Gx y G2 es N. 28. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque ambos de Gi y G2 son N. 29. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque ambos de Gi y G2 son CR3. 30. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque uno de Jx, J2 y J3 es N. 31. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque dos de J1# J2 y J3 son N. 32. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque todos de Jx, J2 y J3 son independientemente CR . 33. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente substituido. 34. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R3 es ORA. 35. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 34, caracterizado porque RA es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido. 36. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R4 es hidrógeno, halógeno o alquilo opcionalmente substituido. 37. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque R4 es ORA. 38. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 37, caracterizado porque RA es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido. 39. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es C(O) . 40. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH(OH) . 41. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque Y es CH . 42. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque es de la fórmula IA: 43. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque es de la fórmula IB: en donde : cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, 0R5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C(0)N(R5AR5B) , N(R5AR5B), o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterbciclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y n es 0-5. 44. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque es de la fórmula IC: en donde: Y es O, C(O) o CH2; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, 0R5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C (O) N (R5AR5B) , N(R5ARfeB), o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y m es 0-4. 45. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque es de la fórmula ID: en donde: cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, 0R5A, C(0)R5A, C(0)0R5A, C(0)N(R5AR5B) , N(R5AR5B), o S02R5A; cada R5A es' independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y p es 0-7. 46. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque es de la fórmula IE : en donde .- Y es O, C(O) o CH2; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, 0R5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C (0)N (R5AR5B) , N(R5AR5B), O S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterpciclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y q es 0-6. 47. El inhibidor transportador de prolina específico de conformidad con la reivindicación 25, caracterizado porque es de la fórmula IF: en donde: cada R5B es independientemente halógeno, ciano, RSA, 0R5A, C(0)R5A, C(0)0R5A, C (0) N (R5AR5B) , N(R5AR5B), O S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; cada RSB es independientemente hidrógeno u opcionalmente sustituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo, o alquil-heterociclo; y m es 0-4. 48. Un compuesto de la, fórmula II: o una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: A es un heterociclo no aromático opcionalmente sustituido que no contiene más de dos átomos de nitrógeno; cada uno de Dx y D2 es independientemente N o CRi; cada uno de Ei, E2 y E3 es independientemente N o CR2; cada uno de Gi y G2 son independientemente N o CR3; cada uno de Jl t J2 y J3 son independientemente N o CR4; Y es 0, C(0), CH(OH), o CH2; cada Ri es independientemente hidrógeno, halógeno, o (C?_?0) alquilo; cada R2 es independientemente halógeno, ciano, R2A, 0R2A, o S02R2A; cada R2A es independientemente hidrógeno o (Ci-io) alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; cada R3 es independientemente hidrógeno, ciano, o (Ci-io) alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; y cada R4 es independientemente hidrógeno, ciano, o (Ci-io) alquilo opcionalmente sustituido con uno o más halógenos; con las condiciones que: 1) al menos uno de Gi, G2, Ji, J2 o J3 es N; 2) al menos uno de Ji, J2 y J3 es CR4; 3) si Y es C(0), A es piperazina, todos de Gi, G2, Jlf J3, Di, D2, Ei, y E3 son CH, y todos de R son hidrógeno, entonces ninguno de R2 son alquilo inferior; 4) si Y es C (O) , A es piperazina, D2 y Ei son ambos N, y todos de Rx y R2 son hidrógeno, entonces R4 no es ciano; 5) si Y es O, A es pirrolidina, todos de Gi, G2, Jx, J3, D , D2, Ei, E2, y E3 son CH, y todos de Ri son hidrógeno, entonces al menos un R2 no es hidrógeno; 6) si Y es CH2, A es piperazina, todos de G2, Ji, J2, J3, Di, y D son CH, todos de El f E2 y E3 son CR2, y todos los Rx son hidrógeno, al menos uno de R2 no es hidrógeno; y 7) si Y es C(O) o CH2/ A es piperazina, al menos uno de Gx y G2 es N, todos \ de J , J2, J3, Dlf D2, Elf E2 y E3 son CH, y todos de Ri son hidrógeno, entonces al menos un R2 no es hidrógeno. ' 49. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque tiene una PTIC50 menor a aproximadamente 200 nM. 50. El compuesto de conformidad con la reivindicación 49, caracterizado porque tiene una DTIC50 mayor a aproximadamente 1 µ M . i 51. El compuesto de conformidad con la reivindicación 50, caracterizado porque tiene una GTIC50 mayor a aproximadamente 1 µ M . 52. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque A es monocíclico. I 53. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque A es bicíclico. 54. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque A está sin substituir. 55. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque A es opcionalmente substituida/o pirrolidina, piperidina, piperazina, hexahidropirimidina, 1,2,3, 6-tetrahidropiridina, octahidrociclopenta [c] pirrólo, o octahidropirrolo [3 , 4-c] pirrólo. 56. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque uno de Di y D2 es N. 57. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque ambos de Di y D2 son N. 58. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque ambos de Dx y D2 son CRi. 59. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque uno de Ei, E2 y E3 es N. 60. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque dos de Ei, E2 y E3 son N. 61. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque todos de Ei, E2 y E3 son N. 62. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque todos de Ei, E2 y E3 son CR2. 63. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque Rx es hidrógeno. 64. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R es halógeno. 65. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R2 es 0RA. 66. El compuesto de conformidad con la reivindicación 65, caracterizado porque RA es hidrógeno o alquilo opcionalmente substituido. 67. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque uno de Gi y G2 es N. 68. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque ambos de Gx y G2 son N. 69. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque ambos de Gx y G2 son CR3. 70. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque uno de Ji, J2 y J3 es N. 71. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque dos de Ji, J2 y J3 son N. 72. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque todos de Jx, J2 y J3 son CR . 73. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R3 es hidrógeno, halógeno, o alquilo opcionalmente substituido. 74. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque R4 es hidrógeno, halógeno, o alquilo opcionalmente substituido. 75. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque Y es C (O) . 76. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque Y es CH(OH). 77. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque Y es CH2. 78. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque es de la fórmula HA: en dfnde : Z es CR5 o N; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, OR5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C (O) N (R5AR5B) , N(R5AR5B) , o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcio?almente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo; y n es 0-5 si Z es CR5, o 0-4 si Z es N. 79. El compuesto de conformidad con la reivindicación 78, caracterizado porque Z es CH, Gi es N, y al menos uno de R2 no es hidrógeno. 80. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque es de la fórmula IIB: 81. El compuesto de conformidad con la reivindicación 48, caracterizado porque es de la fórmula IIC: en donde: Z es CR5 o N; cada R5 es independientemente halógeno, ciano, R5A, OR5A, C(0)R5A, C(0)OR5A, C (O) N (R5AR5B) , N(R5AR5B), o S02R5A; cada R5A es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo; cada R5B es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo; y n es 0-5 si Z es CR5, o 0-4 si Z es N. 82. El compuesto de conformidad con la reivindicación 82, caracterizado porque Z es CH, Gi es N, y al menos uno de R2 no es hidrógeno. 83. Un compuesto o su sal farmacéuticamente aceptable, en donde el compuesto es: (1- (pirimidin-2-il)piperidin-4-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil -4-il) metanol ; (4 ' -clorobifenil -4-il) (2 , 6 -dimetil-4- (piridin-2-il) piperazin- l-il ) metanona ; (3 ' -cloro-3-metoxibifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin- 4-il) metanona; (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (3-fluoro-4 ' -metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; (4 ' -clorobifenil -4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- 1- il ) metanona; (2 ' -métilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (4- (benzo [d] oxazol -2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil -4-il) metanona; bifenil -4-il (4- (4- (trifluorometil) pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (S) - (2-benzil-4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil -4-il) metanona; (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) -il) (6- p-tolilpiridin-3-il) metanona; (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3 , 4-c] pirrol- (21H) -il) (6- 3- (trifluorometil) fenil) piridin-3-il) metanona; (6- (4-clorofenil) piridin-3-il) (5- (pirimidin-2- il) hexahidropirrol [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) -il) metanono; (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3, 4-c] pirrol- (2H)-il) (6-4- (trifluorometil) fenil) pirid-3-il) metanona; (5- (4-clorofenil) isoxazol-3-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (piridin-2-il) piperidin-4- il) metanona; bifenil-4-il (4- (pirimidin-2-il) -1, 4 -diazepan-1-il) metanona; (8- (pirimidin-2-il) -8-azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil -4-il (1- (pirimidin-2-il) azetidin-3-il) metanona; (6- (4 -cloro-3- (trifluorometil) fenil) piridin-3-il) (4- !(pirimidin-2-il) piperazin-l-il) metanona; (6- (4-cloro-3-metilfenil)piridin-3-il) (4- (pirimidin-2- il) iperazin- 1-il) metanona; (4 ' -clorobifenil -4-il) (1- (piridin-2-il) piperidin-4- il) metanona; (2-metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (3,4 ' -dimetilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona ; (5- (3-clorofenil) piridin-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (5-p-tolilpiridin-2- il) metanona; (4- (piridin-2-il) piperazin-l-il) (3 ' - (trifluorometil) bifenil- 4 -il) metanona; (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (3-fluoro-3 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (3 ' - (trifluorometoxi) bifenil-4-il) metanona; (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) - il) (3 '- (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol - 2 (ÍH) -il) metanona; (1-fenil-5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol- 2 (ÍH) -il) (4'- (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il (4- (tiazol -2-il) piperazin-l-il) metanona; (4- (4 -clorofenil) ciciohexil) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; 4 ' - (4- (pirimidin-2-il) piperazin- 1-carbonil) bifenil -3- carbonitrilo; (4 ' - (metilsulfonil) bifenil -4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; 2- (4-'( (3 ' -clorobifenil-4-il) (hidroxi) metil) piperidin- 1- il) pirimidin-5-ol ; (4- (piridin-3-il) fenil) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (3 ' -cloro-3-hidroxibifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin- 4 -il) metanona; 1- (4 ' - (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1-carbonil) bifenil -3- il) etanona; (2 ' ,4 ' -difluoro-3 -metilbifenil -4-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (5-fenil-lH-pirrol-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (6- (4-clorofenil) piridin-3-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (5 ' -cloro-2 ' -fluorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) metanona; I 2- (4- (bifenilcarbonil) piperazin-l-il) nicotinonitrilo; 2- (4- (bifenil-4-iloxi) piperidin-1-il) pirimidina; (2 ' -fluoro-5 ' - (trifluorometil) bifenil -4-il) (1- (pirimidin-2- il) pirrolidin-3-il) metanona; (4- (4-metiltiofen-2-il) fenil) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanona; (4 ' -fluorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (2-fluoro-4 ' -metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; bifenil-4-il (3-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (2 ' -fluoro-5 ' - (trifluorometil)bifenil-4-il) (4-metil-l- (pirimidin-2-il) piperidin-4-il) metanona ¡ • bifenil -4-il (4- (5-metilpiridin-2-il) piperazin-l-il) metanona; bifenil-4-il (2-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (1- (piridin-2-il) piperidin-4-il) (3 ' - (trifluorometil) bifenil - 4-il) metanona; (6- (3-clorofenil) piridin-3-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona; (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (6- (3- (trifluorometil) fenil) piridin-3-il) metanona; (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) (6-p-tolilpiridin-3- I il) metanona; (4 ' -chloro-3 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) (1- (pirimidin-2- ilpirrolidin-4-il) metanona; (4- (2-cloropiridin-4-il) fenil) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (2 ', 4 ' -difluorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (6- (2 , 4-difluorofenil) piridin-3-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (3 ' , 5'' -diclorobifenil -4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona; 2- (4- (bifenil-4-ilmetil) piperazin-l-il) pirimidina; (4 ' -clorobifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il)piperidin-4- il) metanona; (6- (3-clorofenil)piridin-3-il) (5- (pirimidin-2- il) hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) -il) metanona; (1- (pimidin-2-il) piperidin-4-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil - 4-il) metanona; (2 ' -fluoro-5 ' - (trifluorometil) bifenil -4-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona ; (4 ' -metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; bifenil -4-il (4- (5-metilpiridin-2-il) piperazin-l-il) metanona; 1 (bifenilcarbonil) -4- (pirimidin-2-il) piperazin-2-ona; bifenil -4-il (1- (pirimidin-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanona; bifenil -4-il (1- (pirimidin-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- il) metanona; (3 ' -metilbifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (3 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (5-hidroxipirimidin-2-il) piperidin- 4-il) metanona; (4 ' -etilbipfenil -4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; bifenil-4-il (4- (5-metilpiridin-2-il) piperazin-l-il) metanona; (6- (2,4-difluorofenil)piridin-3-il) (5- (pirimidin-2- il) hexahidropirrolo [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) -il) metanona; (4 ' -clorobifenil-4-il) (4- (piridin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (5-metil-l- (pirimidin-2-il) -1,2,3, 6-tetrahidropiridin-4- il) (4 '- (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil -4-il (4- (5-etilpirimidin-2-il ) piperazin- 1-il) metanona; (4- (piridin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil - 4 -il) metanona; (4- (piridin-2-il) fenil) (4 (pirimidin-2-il) piperazin-1- il) metanona; bifenil -4-il (4- (pirazin-2-il) piperazin-l-il) metanona; (4 ' -metoxibifenil -4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; bifenil -4-il (4- (6-metilpiridin-3-il) piperazin-1-il) metanona; 4 ' - (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1-carbonil) bifenil-4- carbonitrilo; (2, 6-dimetil -4- (piridin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil -4-il) metanona; (5-feniltiofeno-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (6- (5-metiltiofen-2-il) piridin-3-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; bifenil-4-il (4- (pirimidin-4-il) piperazin-l-il) metanona; (R) - (2-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il ( (2S, 5S) -2 , 5 -dimetil-4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (4- (piridin-2-il) piperazin-1- il) metanona; (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (2 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (S) - (4 ' -clorobifenil-4-il) (2-metil-4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (5 ' , -cloro-2 ' -fluorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (4- (5^metiltiofen-2-il) fenil) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanona; bifenil -4-il (4- (4, 6-dimetilpiridin-2-il) piperazin- 1- I il) metanona; (S) - (2-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - (trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; i (S) - (2-benzil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - elorobifenil-4-il) metanona; bifenil -4-il (4- (piridazin-3-il) piperazin-l-il) metanona; (6- (4tmetiltiofen-2-il)piridin-3-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; 1- (2 , 4 ' -difluorobifenilcarbonil) -4- (pirimidin-2 -il) piperazin- 2 -carbonitrilo; (4 ' -clorobifenil-4-il) ( (2S, 5S) -2, 5-dimetil-4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; bifenil-4-il (2-ter-butil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (S) -bifenil-4-il (2-isopropil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; bifenil -4-il (2 , 6-dimetil -4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (3 ' , -cloro-2 ' -fluorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2- il) piperazin-l-il) metanona; (4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) (6- (4- (trifluorometil) fenil) piridin-3-il) metanona; (4 ' -cloro-3 ' -metilbifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin- 4-il) metanona ; (3 ' -cloro-2-fluorobifenil -4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; (2 , 6-dimetil-4- (piridin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' -metilbifenil- 4-il) metanona; 3 (-cloro-4- (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4 -carbonil) bifenil-3- il acetato; bifenil-4-il (2-metil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; 1 (bifenil -4 -ilmetil) -4- (pirimidin-2-il) piperazin-2 -ona; (3 ',4 ' -diclorobifenil-4-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- ü) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- azabiciclo [3.2.1]octan-3-il) metanol ; (S) -bifenil-4-il (2-isobutil-4- (pirimidin-2-il) piperazin-1- il ) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- ¡azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) metanona; (S) - (4 ' -clorobifenil-4-il) (2-isopropil-4- (pirimidin-2- il) piperazin- 1-il) metanona; (4 ' -metilbifenil-4-il) (4- (piridin-2-il)piperazin-l- il) metanona; (S) - (2 -isopropil -4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) (4 ' - ¡(trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanol; (S) - (2-isobutil-4- (pirimidin-2-il)piperazin-l-il) (4 ' - '(trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; (S) - (4 ' -clorobifenil-4-il) (2-isopropil-4- (pirimidin-2- il)piperazin-l-il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (1- (pirimidin-2-il) pirrolidin-3- il) metanona; (2 '4 ' -difluorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- azabiciclo [3.2.1] octan-3-il) metanona; 4 ' - (4- (pimidin-2-il) piperazin- 1-carbonil) bifenil -4- carbonitrilo; (4- (pirimidin-2-il) -1, 4 -diazepan- 1-il) (3 ' - ' (trifluorometil) bifenil -4-il) metanona; metilo 1- (5 ' -cloro-2 ' -fluorobifenilcarbonil) -4- (pirimidin-2- il) piperazin-2 -carboxilato; (4- (benzo [d] oxazol -2-il) piperazin-l-il) (4 ' -clorobifenil-4- il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (4- (tiazol-2-il)piperazin-l- il) metanona; (4- (5-clorotiofen-2-il) fenil) (1- (pirimidin-2-il) piperidin-4- il) metanona; 1- (5 ' rcloro-2 ' -fluorobifenilcarbonil) -4- (pirimidin-2- il) piperazin-2 -carbonitrilo; (4-feniltiofen-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; bifenil -4-il (4- (pirimidin-2-il) -3 , 4-dihidroquinoxalina-l ¡(2H) -il) metanona; (5 ' -cloro-2 ' ifluorobifenil-4-il) (8- (pirimidin-2-il) -8- azabiciclo [3.2.1] octano-3-il) metanol ; (5-fenilfuran-2-il) (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l- il) metanona; (4 ' -clorofenil-4-il) (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3,4- c]pirrol-2 (ÍH) -il) metanona; 4- (4'- clorobifenil-4-il) -1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-ol ; (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3 , 4-c] pirrol-2 (ÍH) -il) (4 ' - ¡(trifluorometil) bifenil-4-il) metanona; bifenil-4-il (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3, 4-c] pirrol- 2 (ÍH) -il) metanona; (3 ' -clorobifenil-4-il) (5- (pirimidin-2-il) hexahidropirrol [3,4- c] pirrol-2 (ÍH) -il) metanona ,• bifenil -4-il ( (2S, 5S) -2 , 5-dimetil -4- (pirimidin-2-il) piperazin- l-il) metanona; 1- ( (3 ' -clorobifenil-4-il)metil) -N,N-dimetil-4- (pirimidin-2- il) piperazin-2-carboxamida; (2 '4 ' -difluorobifenil-4-il) (3-metil-l- (pirimidin-2-il) piperidin-4 -il ) metanona; (4- (bénzo [d] tiazol-2-il) piperazin-l-il) (bifenil-4- il) metanona; bifenil-4-il (4- (quinolina-2-il) piperazin-l-il) metanona; 4- (bifenil-4-il) -1- (pirimidin-2-il) piperidin-4-ol ; 4 ' -cloro-N-metil-N- (2- (metilo (pirimidin-2- il) amino) etil) bifenil-4-carboxamida; y 2- (bifenil-4-il) -1- (4- (pirimidin-2-il) piperazin-l-il) etanona. 84. Una composición farmacéutica que comprende el compuesto de la reivindicación 1 o 48 y un excipiente farmacéuticamente aceptable. 85. Una forma de dosis unitaria sencilla que comprende la composición farmacéutica de la reivindicación 84. , 86. Un método para inhibir un transportador de prolina, que comprende contactar un transportador de prolina con suficiente cantidad de un compuesto de la fórmula I: una sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: A es un heterociclo no aromático opcionalmente substituido; cada uno de Dx y D2 es independientemente N o CRi; cada uno de Ei, E2 y E3 es independientemente N o CR2; X es heteroarilo opcionalmente substituido; Y es 0, C(0), CH (OH) , o CH2; cada R es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, 0RA, C(0)RA, C(0)0RA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada R2 es indepe Indientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, 0RA, C(0)RA, C(0)0RA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada RA es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo; y cada RB es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo. 87. El método de la reivindicación 86, caracterizado porque el transportador prolina se codifica por el gen humano SLC6A7. 88. Un método para mejorar el desempeño cognitivo de un paciente humano, que comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I: (I) o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: A es un heterociclo no aromático opcionalmente substituido; cada uno de Di y D2 es independientemente N o CRi; cada uno de Ei, E2 y E3 es independientemente N o CR2; X es heteroarilo opcionalmente substituido; Y es 0, C(0), CH(OH), o CH2; cada Ri es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, 0RA, C(0)RA, C(0)0RA, C(0)N(RARB), N(RARB), O S02RA; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, 0RA, C(0)RA, C(0)0RA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada RA es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo; y cada RB es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo. 89. El método de conformidad con la reivindicación 88, caracterizado porque el desempeño cognitivo es rapidez de aprendizaje, comprensión, razonamiento o memoria. 90. Un método para tratar, administrar o evitar una enfermedad o desorden en un paciente humano, caracterizado porque comprende administrar al paciente una cantidad efectiva de un compuesto de la fórmula I: o su sal o solvato farmacéuticamente aceptable, en donde: A es un heterociclo no aromático opcionalmente substituido; cada uno de Di y D2 es independientemente N o CRi; cada uno de Ei, E2 y E3 es independientemente N o CR2; X es heteroarilo opcionalmente substituido; Y es 0, C (0) , CH (OH) , o CH2; cada Ri es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, ORA, C(0)Rft, C(0)0RA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada R2 es independientemente hidrógeno, halógeno, ciano, RA, 0RA, C(0)RA, C(0)0RA, C(0)N(RARB), N(RARB), o S02RA; cada RA es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heteróciclo-alquilo o alquil-heterociclo; y cada RB es independientemente hidrógeno u opcionalmente substituido I alquilo, arilo, arilalquilo, alquilarilo, heterociclo, heterociclo-alquilo o alquil-heterociclo. 91. El método de conformidad con la reivindicación 90, caracterizado porque la enfermedad o desorden es enfermedad de Alzheimer, autismo, un desorden cognitivo, demencia, un desorden de aprendizaje o pérdida de memoria. 92. El método de conformidad con la reivindicación 91, caracterizado porque el desorden de aprendizaje es dislexia, discalculia, disgrafia, disfasia o disnomia.
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