KR20120046188A - 신규 화합물, 약제학적 조성물 및 이에 관련된 방법 - Google Patents

신규 화합물, 약제학적 조성물 및 이에 관련된 방법 Download PDF

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Abstract

환자에게서 각종 대사 관련 상태를 치료하는데 유용한 신규 화합물이 기재되어 있다. 본 발명의 화합물은 입체이성체, 용매화물 및 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 화학식 I의 화합물을 갖는다:
화학식 I
Figure pct00216

상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, n, p, q 및 Ar은 본원에서 정의된 바와 같다.
본 발명의 화합물을 포함하는 약제학적 조성물 및 이를 필요로 하는 환자에게서 이의 사용과 관련된 방법도 또한 기재되어 있다.

Description

신규 화합물, 약제학적 조성물 및 이에 관련된 방법{New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto}
본 발명은 일반적으로 화학식 I의 신규 화합물, 약제학적 조성물 및 이러한 화합물을 이를 필요로 하는 환자에게 투여함으로써 질환 및 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
당뇨병은 공중 보건 관심사로서 이의 영향이 전세계를 통해 감지되는, 갈수록 만연하는 만성 질환이다. 미국 당뇨병 협회는 미국 인구의 약 7%가 이 질환을 앓고 있고, 미국에서 건강관리에 소비되는 10달러 중 1달러가 당뇨병과 이의 합병증에 소비되는 것으로 추산한다. 타입 1 당뇨병은 일반적으로 인슐린을 생성하는 신체의 기능부전으로부터 발생한다. 타입 2 당뇨병은 보다 만연한 타입의 당뇨병이고, 일반적으로 상대적 인슐린 결핍과 결부된 인슐린 내성으로부터 발생한다. 추가로, 전당뇨병, 즉 타입 2 당뇨병으로 진단되기에는 충분히 심각하지는 않지만 정상 혈당 수준보다 높은 것으로 간주될 수 있는 미국인은 수백만명에 이른다.
타입 2 당뇨병은 금식 및 식후 고혈당 및 상대적 인슐린 부족을 특징으로 한다. 고혈당은 장기간 미세혈관 및 대혈관 합병증, 예를 들어, 신증, 신경병증, 망막증 및 말초 혈관 질환을 유발할 수 있다. 또한, 타입 2 당뇨병은 흔히 고지혈증, 아테롬성동맥경화증 및 고혈압을 악화시키는 동시발병 질환이다. 고지혈증은 아테롬성동맥경화증에 기인하는 심혈관 질환의 주요 위험 인자이다. 비만은 아테롬성동맥경화증, 뇌졸중, 고혈압 및 타입 2 당뇨병을 발생시키는 익히 공지된 통상의 위험 인자이다. 타입 2 당뇨병은 상당한 비용으로 환자, 이들의 가족 및 사회에 중요한 병적 상태 및 사망을 유발한다. 또한, 전세계적인 타입 2 당뇨병 방별률은 타입 2 당뇨병이 현재 전세계적인 유행병으로 간주될 정도로 증가하고 있다.
타입 II 당뇨병을 치료하기 위한 다수의 요법이 사용되고 있다. 운동 증가 및 체중 감소와 함께 식이의 변화가 치료의 제1 선으로 간주된다. 그러나, 이는 혈당 수준의 충분한 조절을 유발할 수 없어서, 포도당 수준 조절을 돕기 위한 약제의 사용을 유발한다. 이러한 약제는 인슐린, 설포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 아밀린 유사제 및 인크레틴 모방제를 포함한다. 이러한 약제는 단독으로 또는 병용 사용될 수 있고, 포도당 수준을 감소시킬 수 있다. 그러나, 이러한 약제는 정상으로 간주되는 포도당 수준으로의 강하를 유발할 수 없거나 효과가 경시적으로 사라질 수 있다. 일부 약제는 포도당 수준을 너무 많이 저하시켜 위험한 저혈당 에피소드를 유발할 수 있다. 인슐린, 아밀린 및 인크레틴 모방제는 흔히 하루에 수회 주입될 필요가 있다. 기타 부작용은 체중 증가, 오심 및 설사를 포함한다.
GPR119는 GPR119 수용체의 조절이 포도당 항상성, 음식 섭취량, 체중 증가 및 β-세포 보존에 대한 유리한 효과를 발생시킬 수 있고, 임의의 이들 효과 또는 모두가 당뇨병 및 비만 둘 다를 치료하는데 유용할 수 있다는 증거로 인해 관심을 받는 부류 1 G-단백질-커플링된 수용체이다(참조: Br . J. Pharm. 2007 1-6).
GPR119 수용체 및 이소폼은 사람, 래트, 마우스, 햄스터, 침팬지, 붉은털 원숭이, 소 및 개를 포함하는 포유동물 종에서 동정되었다. 췌장은 사람에게서 mRNA 발현의 주요 부위로서 동정되었고, 몇몇 발현은 또한 위장관에서 나타났다. 췌장, 특히 췌장 β-세포에서의 GPR119의 발현은 GPR119 수용체가 인슐린 분비에 대한 효과를 가질 수 있다는 가설을 유도한다.
2개의 내생적 리간드, 리소포스파티딜콜린(LPC) 및 올레오일에탄올아미드(OEA) 및 보다 강력한 GPR119 효능제의 발견은 저혈당의 위험 없이 혈당을 저하시킴으로써 혈당 조절을 촉진시킬 수 있는 인슐린 및 인크레틴(GLP-1 및 GIP) 분비촉진물질 수용체 둘 다로서의 GPR119의 특성화를 유도했다(참조: Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005 744-751, Cell Metabolism 2006 167-175, Endocrinolgy 2007, 2601-9, Endocrinology, 2008, Epub ahead of print). GPR119 녹아웃 동물은 GPR119 효능제에 의해 유도된 인슐린 및 인크레틴 분비 둘 다가 GPR119 수용체에 좌우된다는 것을 나타낸다. 또한, GPR119 효능제는 스프라그 다울리 래트에게서 음식 섭취량을 감소시켜 체중 감소를 유도한 것으로 나타났다. 함께 섭취하면, GPR119는 혈당 조절이, 체중 감소라는 추가의 이점으로 촉진될 수 있는 신규 메카니즘이다.
발명의 간단한 요약
요약하면, 본 발명은 일반적으로 신규 화합물, 및 이의 제조방법 및 용도, 및 이를 함유하는 약제학적 조성물에 관한 것이다. 보다 구체적으로, 신규 화합물은 GPR119 수용체 효능제로서 유용하다. 제1 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물, 이의 토토머 및 입체이성체, 또는 이들의 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물에 관한 것이다.
[화학식 I]
Figure pct00001
상기 화학식 I에서,
R1, R2, R3, n, p, q 및 Ar은 이하 정의되는 바와 같다.
추가의 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물의 제조방법 및 이러한 방법에서의 신규 중간체 화합물에 관한 것이다.
본 발명의 추가의 국면은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 광범위한 범위의 치료학적 적용에 대해 유용성을 가질 수 있고, 남성 및 여성 모두에서 뿐만 아니라 일반적으로 포유동물(본원에서 "환자"로서 칭명되기도 함)에게서 각종 상태를 치료하는데 사용될 수 있다. 예를 들어, 이러한 상태는 당뇨병 및 비만을 포함한다. 본 발명의 화합물은 포도당 항상성, 음식 섭취량, 체중 증가 및 β-세포 보존에 대한 효과를 통해 이들 상태를 치료할 수 있다.
따라서, 추가의 국면에서, 본 발명은 GPR119 효소(들)의 활성 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게서, GPR119 효소(들)의 활성 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 특징으로 하는 방법에 관한 것이다.
본 발명의 또 다른 국면에 따라서, 대사 질환 또는 장애의 치료를 필요로 하는 환자에게서, 대사 질환 또는 장애를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 환자에게 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 특징으로 하는 방법이 제공된다.
본 발명의 또 다른 국면에 따라서, 상기 기술되고 이후 기술될 치료 방법을 위한 약제를 제조하기 위한, 화학식 I의 화합물 또는 생리학적으로 허용되는 이의 염의 용도가 제공된다.
본 발명의 방법은 본 발명의 화합물의 유효량을, 바람직하게는 약제학적 조성물 형태로 이를 필요로 하는 환자에게 투여함을 포함한다.
추가의 국면에서, 본 발명은 본 발명에 따르는 하나 이상의 화학식 I의 화합물 또는 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 이의 염을 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 화합물은 포도당 수준을 저하시키는 것을 돕는 추가의 제제와 함께 투여될 수 있다. 본 발명의 화합물과 함께 사용될 수 있는 추가의 치료제는 인슐린, 설포닐우레아, 메글리티니드, 비구아니드, 티아졸리딘디온, DPP-4 억제제, 알파-글루코시다제 억제제, 아밀린 유사제 및 인크레핀 모방제를 포함한다.
따라서, 추가의 국면에서, 본 발명은 치료를 필요로 하는 환자에게 치료학적 유효량의 화학식 I의 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제와 병용 투여하는 단계를 포함하는, 환자에서 GPR119의 활성 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하는 방법에 관한 것이다.
추가의 국면에서, 본 발명은 GPR119의 활성 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료 또는 예방하기 위한, 하나 이상의 추가의 치료제와 병용되는 화학식 I의 화합물의 용도에 관한 것이다.
추가의 국면에서, 본 발명은 화학식 I의 화합물 및 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는 약제학적 조성물에 관한 것이다.
본 발명의 이러한 국면 및 기타 국면은 다음 상세한 설명을 참조시 자명해진다. 이 때문에, 특정의 배경 정보, 공정, 화합물 및/또는 조성물을 보다 상세히 기술하고, 각각 전문이 본원에 참조로 인용된 다수의 참조 문헌이 제시된다.
발명의 상세한 기술
상기한 바와 같이, 본 발명은 일반적으로 GPR119 수용체 효능제로서 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명의 화합물은 화학식 I의 화합물, 이의 토토머 및 입체이성체, 또는 이들의 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물을 갖는다:
화학식 I
Figure pct00002
상기 화학식 I에서,
Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R4로 임의로 치환되고;
R1은 각각의 경우 독립적으로 C1 - 4알킬, F, 하이드록시, C1 - 4알킬-O-, -CO2R7 또는 -C(=O)N(R6)2이고;
R2는 각각의 경우 독립적으로 C1 - 4알킬, F, 하이드록시 또는 C1 - 4알킬-O-이고;
R3은 RAlk, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로사이클-C1 - 4알킬, -C(=O)R6, -CO2R5, -SO2R5, -C(=X)N(R6)2, 아릴 또는 헤테로사이클이고, 여기서 알킬, RAlk, 아릴 및 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R4는 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, RAlk, -NO2, -C(=O)H, -C(=O)R5, -C1 -3-알킬-C(=O)R5, -CO2H, -CO2R5, -C(=O)N(R6)2, -C1 -3-알킬-C(=O)N(R6)2, -SO2N(R6)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2-O-R5, RAlk-O-, RAlk-S-, -N(R6)2, 아릴, 아릴-C1-6알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 - 6알킬, -NR6C(=O)R5, -NR6S(=O)2R5, -NR6C(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)OR7, -NR6C(=NR6)N(R6)2 또는 -NR6S(=O)2N(R6)2이고, 여기서 알킬, RAlk, 아릴 및 헤테로사이클 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
R5는 RAlk, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로사이클-C1 -3-알킬 또는 아릴-C1 -3-알킬이고, 여기서 알킬, RAlk, 헤테로사이클 및 아릴 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R6은 각각의 경우 독립적으로 H, RAlk, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 -6-알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬이고, 여기서 RAlk, 헤테로사이클, 아릴 및 알킬은 각각 할로겐, 하이드록시, -N(R7)2, C1 - 4알킬-O- 및 -CO2R7로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
R7은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고;
R8은 각각의 경우 독립적으로 시아노, 하이드록시, RAlk, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 - 6알킬, 할로겐, 옥소, C1 - 4할로알킬, -NO2, -C(=O)H, -CO2R7, -OC(=O)RAlk, -C(=O)N(R6)2, -SO2N(R6)2, -S(=O)RAlk, -S(=O)2RAlk, C1 - 6알킬-O-, 할로C1- 4알킬-O-, -N(R6)2, -SR6, -NR6C(=O)RAlk, -NR6S(=O)2RAlk, -NR6C(=O)ORAlk, -NR6C(=O)N(R6)2 또는 -NR6S(=O)2N(R6)2이고, 여기서 RAlk, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 각각은, 할로겐, 하이드록시, -N(R7)2, C1 - 4알킬-O-, -NR6CO2R6, -NR6SO2R6 및 -CO2R7로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
RAlk는 각각의 경우 독립적으로 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -3-알킬, C4 -8-사이클로알케닐 또는 C4 -8-사이클로알케닐-C1 -3-알킬이고;
X는 O 또는 S이고;
n은 각각의 경우 0, 1 또는 2이고;
p는 각각의 경우 0 또는 1이고;
q는 0, 1 또는 2이다.
다르게 기술되지 않는 한, 그룹, 잔기 및 치환체, 특히 Ar, X, RAlk, RN, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8은 상기 및 이후 정의되는 바와 같다. 예를 들어, RAlk, RN, R4, R5, R6, R7, R8과 같이, 잔기, 치환체 또는 그룹이 화합물에서 수회 발생하면, 이들은 동일하거나 상이한 의미를 가질 수 있다. 본 발명에 따르는 개별적 그룹 및 치환체의 일부 바람직한 의미는 이후 제시된다. 이러한 정의의 임의 및 각각은 서로 조합될 수 있다.
Ar :
양태 Ar - E1에 따라서, 그룹 Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 모노사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원 또는 10원의 방향족 바이사이클릭 환이고, 각각의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에서 두 개의 인접한 C 및/또는 N 원자는 C3 -5-알킬렌 또는 C3 -5-알케닐렌 브릿징 그룹을 통해 연결될 수 있고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2-그룹은 O, S, NH, N(C1 -3-알킬), -C(=O)-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택된 그룹으로 대체될 수 있고, 하나 또는 두 개의 CH-그룹은 N으로 대체될 수 있고, 상기한 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 R4로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태 Ar - E2에 따라서, 그룹 Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 인다졸릴, 벤조옥사졸릴, 벤조이소옥사졸릴, 퀴나졸리닐 또는 테트라하이드로피리도피리미디닐이고, 이들 모두는 R4로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
또 다른 양태 Ar - E3에 따라서, 그룹 Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐,
Figure pct00003
,
Figure pct00004
,
Figure pct00005
,
Figure pct00006
및
Figure pct00007
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 이들 모두는 1 내지 5개의 R4로 임의로 치환된다.
또 다른 양태 Ar - E4에 따라서, 그룹 Ar은 페닐, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐 또는 피리다지닐이고, 이들 모두는 R4로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환된다.
그룹 Ar은 바람직하게는 R4로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로, 더욱 더 바람직하게는 R4로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환된다.
또 다른 양태 Ar - E5에 따라서, 그룹 Ar은
Figure pct00008
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R4는 상기 및 이하 정의되는 바와 같다.
또 다른 양태 Ar - E6에 따라서, 그룹 Ar은
Figure pct00009
로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 R4는 상기 및 이하 정의되는 바와 같다.
R 4 :
양태 R 4 - E1에 따라서, 그룹 R4는 각각의 경우 독립적으로 F, Cl, CN, -NO2, RAlk, RAlk -O-, HCO, RAlk-C(=O)-, HO-C(=O)-, RAlk-O-C(=O)-, RAlk-S(=O)-, RAlk-S(=O)2-, RAlk-O-S(=O)2-, (R6)2N-C(=O)-, (R6)2N-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1-3-알킬, 헤테로사이클-C(=O)-, 헤테로사이클-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-N(R6)-C(=O)-, 헤테로사이클-N(R6)-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-C1 - 3알킬-N(R6)-C(=O)-, 헤테로사이클-C1 - 3알킬-N(R6)-C(=O)-C1 -3-알킬, (R6)2N-S(=O)2-, RAlk-C(=O)-O-C1-3-알킬, RAlk-O-C(=O)-N(R6)-C1 -3-알킬-C(=O)-O-C1 -3-알킬, RAlk-S(=O)2-C1 -3-알킬, (R6)2N-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-N(R6)-C1 -3-알킬, RAlk-C(=O)-N(R6)-, RAlk-C(=O)-N(R6)-C1 -3-알킬, RAlk-O-C(=O)-N(R6)-, RAlk-O-C(=O)-N(R6)-C1 -3-알킬, RAlk-알킬-S(=O)2-N(R6)-, RAlk-S(=O)2-N(R6)-C1 -3-알킬, (R6)2N-C(=O)-N(R6)-, (R6)2N-C(=O)-N(R6)-C1-3-알킬, (R6)2N-S(=O)2-N(R6)-, (R6)2N-S(=O)2-N(R6)-C1 -3-알킬이고, 여기서
RAlk, 알킬 및 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
RAlk는 상기 및 이후 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 C1 - 6알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -3-알킬이거나, 더욱 바람직하게는 C1 - 6알킬, C3 -7-사이클로알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬이고;
헤테로사이클은 상기 및 이후 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 포화되거나, 불포화되거나 방향족이고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원의 모노사이클릭 또는 8원, 9원 또는 10원 비- 또는 트리-사이클릭 헤테로사이클 환(임의의 상기 헤테로사이클이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 환 포함)을 의미하고, 여기서 상기 N 및 S 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 N 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, 상기한 환은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로부터 선택된 그룹을 포함할 수 있고;
더욱 더 바람직하게 용어 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤릴, 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 피페라지노닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴 및 디티아닐-S-옥사이드를 나타내고, 상기 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐은 페닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴 환으로 축합될 수 있고;
R6은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 HO-, C1 -4-알킬-O-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 더욱 더 바람직하게는 R6은 H 또는 C1 -4-알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환되고;
R8은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 F, Cl, CN, -OH, 옥소, C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-(O=)C-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1-3-알킬)2N-, H2N-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬-NH-C1 -3-알킬-, (C1 -3-알킬)2N-C1 -3-알킬-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고, 헤테로사이클은 상기 및 이후 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 헤테로사이클 그룹은 각각 1 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
양태 R 4 - E2에 따라서, 그룹 R4는 각각의 경우 독립적으로 F, Cl, CN, -NO2, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C1 -4-알킬-O-, HCO, C1 -4-알킬-C(=O)-, HO-C(=O)-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, C3 -7-사이클로알킬-S(=O)2-, C1 -4-알킬-O-S(=O)2-, (R6)2N-C(=O)-, (R6)2N-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1-3-알킬, 헤테로사이클-C(=O)-, 헤테로사이클-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-N(R6)-C(=O)-, 헤테로사이클-N(R6)-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-C1 - 3알킬-N(R6)-C(=O)-, 헤테로사이클-C1 - 3알킬-N(R6)-C(=O)-C1 -3-알킬, (R6)2N-S(=O)2-, C1 -4-알킬-C(=O)-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-O-C(=O)-N(R6)-C1 -3-알킬-C(=O)-O-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-S(=O)2-C1 -3-알킬, (R6)2N-C1-3-알킬, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-N(R6)-C1 -3-알킬, C1 -4-알킬-C(=O)-N(R6)-, C1-4-알킬-C(=O)-N(R6)-C1-3-알킬, C1 -4-알킬-O-C(=O)-N(R6)-, C1-4-알킬-O-C(=O)-N(R6)-C1-3-알킬, C1 -4-알킬-S(=O)2-N(R6)-, C1 -4-알킬-S(=O)2-N(R6)-C1 -3-알킬, (R6)2N-C(=O)-N(R6)-, (R6)2N-C(=O)-N(R6)-C1 -3-알킬, (R6)2N-S(=O)2-N(R6)-, (R6)2N-S(=O)2-N(R6)-C1-3-알킬이고, 여기서
알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
헤테로사이클은 상기 및 이후 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 포화되거나, 불포화되거나 방향족이고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원의 모노사이클릭 또는 8원, 9원 또는 10원의 바이- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클 환(임의의 상기 헤테로사이클이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 환 포함)을 의미하고, 여기서 상기 N 및 S 헤테로원자는 임의로 산화되고, 상기 N 헤테로원자는 임의로 4급화되고, 상기한 환은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로부터 선택된 그룹을 포함할 수 있고;
더욱 더 바람직하게 용어 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 아제파닐, 디아제파닐, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤릴, 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 피페라지노닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴 및 디티아닐-S-옥사이드를 나타내고, 상기 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐 및 피라지닐은 페닐, 피리딜, 피롤릴, 피라졸릴 또는 이미다졸릴 환으로 축합될 수 있고;
R6은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 HO-, C1 -4-알킬-O-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-로 임의로 치환되고, 더욱 더 바람직하게는 R6은 H 또는 C1 -4-알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환되고;
R8은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 F, Cl, CN, -OH, 옥소, C1-4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-(O=)C-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1-3-알킬)2N-, H2N-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬-NH-C1 -3-알킬-, (C1 -3-알킬)2N-C1 -3-알킬-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 1 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있고, 헤테로사이클은 상기 및 이후 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 헤테로사이클 그룹은 각각 1 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
양태 R 4 - E2a에 따라서, 그룹 R4는 각각의 경우 독립적으로 HC(=O)-, HO-C1 -4-알킬-, C1-4-알킬-S(=O)2-L-, C1 -4-알킬-S(=O)-L-, C3 -6-사이클로알킬-S(=O)2-L-, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬-S(=O)2-L-, (R6)2N-C(=O)-L-, 헤테로사이클-C(=O)-L-, 헤테로사이클-N(R6)-C(=O)-L-, 헤테로사이클-C1 - 3알킬-N(R6)-C(=O)-L-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-N(R6)-L-이고, 여기서
L은 단일 결합 또는 C1 -3-알킬이고, 특히 L은 단일 결합 또는 -CH2-이고;
R6은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬이고, 여기서 알킬 및 사이클로알킬 그룹 은 각각 HO-, C1 -4-알킬-O-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-로 임의로 치환되고;
바람직하게는 용어 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤릴이고, 상기 헤테로사이클 그룹은 할로겐, HO-, C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, C1 -4-알킬-O-C1 -3-알킬-, H2N-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬-NH-C1 -3-알킬- 또는 (C1 -3-알킬)2N-C1 -3-알킬-로 임의로 치환되고; 알킬 그룹은 각각 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고, 알킬 그룹은 각각 -OH 또는 C1-3-알킬-O-로 임의로 치환된다.
양태 R 4 - E2b에 따라서, 그룹 R4는 각각의 경우 독립적으로 헤테로사이클 또는 헤테로사이클-C1 -3-알킬이고; 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
헤테로사이클은 상기 및 이후 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 포화되거나, 불포화되거나 방향족이고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원의 모노사이클릭 또는 8원, 9원 또는 10원의 바이- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클 환(임의의 상기 헤테로사이클이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 환 포함)을 의미하고, 여기서, 상기 N 및 S 헤테로원자는 임의로 산화되고, 상기 N 헤테로원자는 임의로 4급화되고, 상기한 환은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로부터 선택된 그룹을 포함할 수 있고;
R8은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 F, Cl, CN, NO2, -OH, C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-(O=)C-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, H2N-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬-NH-C1 -3-알킬-, (C1 -3-알킬)2N-C1 -3-알킬-이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 1 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있다.
양태 R 4 - E2b의 또 다른 국면에 따라서, 용어 헤테로사이클은 피롤리디노닐, 피페리디노닐, 옥사졸리디노닐, 이미다졸리디노닐, 피페라지노닐, 피롤릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 트리아졸릴, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 푸라닐, 티오페닐, 피리딜, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 테트라졸릴 및 디티아닐-S-옥사이드이고; 여기서 헤테로사이클 그룹은 각각, 정의된 바와 같은 R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
양태 R 4 - E2b의 또 다른 국면에 따라서, 용어 헤테로사이클은 이미다졸리디노닐, 이미다졸릴, 디하이드로이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴이고; 여기서 헤테로사이클 그룹은 각각, 정의된 바와 같은 R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
양태 R 4 - E3에 따라서, 그룹 R4는 각각의 경우 독립적으로 (R6)2N-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-N(R6)-C(=O)-C1 -3-알킬 또는 헤테로사이클-C1-3알킬-N(R6)-C(=O)-C1 -3-알킬이고, 여기서
알킬, 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
헤테로사이클은 상기 및 이후 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 포화되거나, 불포화되거나 방향족이고, N, O 및 S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 4원, 5원 또는 6원의 모노사이클릭 또는 8원, 9원 또는 10원의 바이- 또는 트리사이클릭 헤테로사이클 환(임의의 상기 헤테로사이클이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 환 포함)을 의미하고, 여기서 상기 N 및 S 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 N 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있고, 상기한 환은 -C(=O)-, -S(=O)- 또는 -S(=O)2-로부터 선택된 그룹을 포함할 수 있고;
더욱 더 바람직하게 용어 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 아제파닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸, 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤릴, 피롤리디노닐, 피페리디노닐이고;
R6은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 HO-, C1 -4-알킬-O-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-로 임의로 치환되거나, 보다 더 바람직하게는 R6은 H 또는 C1 -4-알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 상기 정의된 바와 같이 임의로 치환되고;
R8은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 F, Cl, CN, -OH, 옥소, C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-(O=)C-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1-3-알킬)2N-, H2N-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬-NH-C1 -3-알킬-, (C1 -3-알킬)2N-C1 -3-알킬-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고, 헤테로사이클은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 헤테로사이클 그룹은 각각 1 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
양태 R 4 - E4에 따라서, 그룹 R4는 각각의 경우 독립적으로 HO-C1 -3-알킬-, C1 -4-알킬-S(=O)2-, C3 -6-사이클로알킬-S(=O)2- 또는 C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬-S(=O)2-이다.
양태 R 4 - E4a에 따라서, 그룹 R4는 각각의 경우 독립적으로 HO-CH2- 또는 CH3-S(=O)2-이다.
또 다른 양태 R 4 - E5에 따라서, 그룹 R4는 각각의 경우 독립적으로 F, Cl, CN, -NO2, H3C-, HO-CH2-, HO-CD2-, CH3-CH(OH)-, CH3-O-CH2-,
Figure pct00010
H3C-O-, HC(=O)-, H3C-CO-, H5C2-O-CO-CH2-CO-, HO-C(=O)-, H3C-SO-, H3C-SO2-, H3C-O-SO2-,
Figure pct00011
Figure pct00012
Figure pct00013
Figure pct00014
Figure pct00015
이다.
R 3 :
양태 R 3 - E1에 따라서, 그룹 R3은 RAlk, RAlk-C(=O)-, 아릴-C(=O)-, 아릴-C1 -3-알킬-C(=O)-, 헤테로사이클-C(=O)-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-C(=O)-, RAlk-O-C(=O)-L-, 아릴-O-C(=O)-L-, 아릴-C1 -3-알킬-O-C(=O)-L-, 헤테로사이클-O-C(=O)-L-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-O-C(=O)-L-, RAlk-NRN-C(=X)-L-, 헤테로사이클-NRN-C(=X)-L-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-NRN-C(=X)-L-, 아릴-NRN-C(=X)-L-, 아릴-C1-3-알킬-NRN-C(=X)-L-, RAlk-S(=O)2-L-, 아릴-S(=O)2-L-, 아릴-C1 -3-알킬-S(=O)2-L-, 헤테로사이클-S(=O)2-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-S(=O)2-L-, 아릴-L- 및 헤테로아릴-L-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
L은 단일 결합 또는 C1 -3-알킬, 바람직하게는 단일 결합 또는 -CH2-이고;
RAlk, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고,
RAlk는 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 C1 - 6알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬 또는 C3 -8-사이클로알킬-C1 -3-알킬이거나, 더욱 바람직하게는 C1 - 6알킬, C3 -7-사이클로알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬이고;
X는 O 또는 S, 바람직하게는 O이고;
RN은 H 또는 C1 -4-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이고;
R8은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 F, Cl, Br, C1 -4-알킬, CF3-, C2 -4-알케닐, C1 -4-알킬-O-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, C1 -3-알킬-S(=O)2-, 페닐이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고; 페닐은 할로겐, CN, -OH, C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, H2N-, C1-3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
헤테로사이클은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-C1 -3-알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴이고;
아릴은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 페닐이고;
헤테로아릴은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 또는 푸라닐이고;
각각의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에서, 두 개의 인접한 C 및/또는 N 원자는 하나 또는 두 개의 CH2-그룹이 O, S, NH, N(C1 -3-알킬), -C(=O)-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택된 그룹으로 대체될 수 있고, 하나 또는 두 개의 CH-그룹이 N으로 대체될 수 있는 C3 -5-알킬렌 또는 C3 -5-알케닐렌 브릿징 그룹을 통해 연결될 수 있다.
또 다른 양태 R 3 - E2에 따라서, 그룹 R3은 C1 -6-알킬-, C3 -7-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬, C1 -6-알킬-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬-C(=O)-, 아릴-C(=O)-, 아릴-C1 -3-알킬-C(=O)-, 헤테로사이클-C(=O)-, 헤테로사이클-C1-3-알킬-C(=O)-, C1 -6-알킬-O-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-O-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-C1 -3-알킬-O-C(=O)-, C2 -6-알케닐-O-C(=O)-, C2 -6-알키닐-O-C(=O)-, 아릴-O-C(=O)-, 아릴-C1 -3-알킬-O-C(=O)-, 헤테로사이클-O-C(=O)-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-O-C(=O)-, C1 -6-알킬-NRN-C(=X)-, C3 -6-사이클로알킬-NRN-C(=X)-, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬-NRN-C(=X)-, 헤테로사이클-NRN-C(=X)-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-NRN-C(=X)-, C1 -6-알킬-O-C(=O)-C1 -3-알킬-, C3 -6-사이클로알킬-O-C(=O)-C1 -3-알킬-, C3 -6-사이클로알킬-C1-3-알킬-O-C(=O)-C1-3-알킬-, C2 -6-알케닐-O-C(=O)-C1 -3-알킬-, C2-6-알키닐-O-C(=O)-C1-3-알킬-, 아릴-O-C(=O)-C1 -3-알킬-, 아릴-C1 -3-알킬-O-C(=O)-C1 -3-알킬-, 헤테로사이클-O-C(=O)-C1 -3-알킬-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-O-C(=O)-C1 -3-알킬-, 아릴-S(=O)2-, 아릴, 헤테로아릴, 아릴-C1 -3-알킬 및 헤테로아릴-C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서
알킬, 사이클로알킬, 알케닐, 알키닐, 사이클로알킬, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체, 바람직하게는 R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
X는 O 또는 S, 바람직하게는 O이고;
RN은 H 또는 C1 -3-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이고;
R8은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 F, Cl, Br, C1 -4-알킬, CF3-, C2 -4-알케닐, C1 -4-알킬-O-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, C1 -3-알킬-S(=O)2-, 페닐이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고; 페닐은 할로겐, CN, -OH, C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, H2N-, C1-3-알킬-NH- 및 (C1 -3-알킬)2N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 하나 이상의 치환체로 임의로 치환되고;
헤테로사이클은 상기 및 이하 정의된 바와 같거나, 바람직하게는 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-C1 -3-알킬-피페라지닐, 모르폴리닐, 피롤릴, 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐 또는 티아졸릴이고;
아릴은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 아릴은 페닐이고;
헤테로아릴은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 헤테로아릴은 피리딜, 피라지닐, 피리미디닐, 피리다지닐, 티아졸릴 또는 푸라닐이고;
각각의 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에서, 두 개의 인접한 C 및/또는 N 원자는 하나 또는 두 개의 CH2-그룹이 O, S, NH, N(C1 -3-알킬), -C(=O)-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택된 그룹으로 대체될 수 있고, 하나 또는 두 개의 CH-그룹이 N으로 대체될 수 있는 C3 -5-알킬렌 또는 C3 -5-알케닐렌 브릿징 그룹을 통해 연결될 수 있다.
양태 R 3 - E3에 따라서, 그룹 R3은 C3 -6-알킬-, C1 -6-알킬-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-CH2-C(=O)-, 페닐-C(=O)-, 페닐-CH2-C(=O)-, 헤테로사이클-C(=O)-, 헤테로사이클-CH2-알킬-C(=O)-, C1-6-알킬-O-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-O-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬-O-C(=O)-, C1-4-알킬-O-C2-4-알킬-O-C(=O)-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-C2 -4-알킬-O-C(=O)-, H2N-C2-4-알킬-O-C(=O)-, C1 -6-알킬-NRN-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-NRN-C(=O)-, C3-6-사이클로알킬-C1-3-알킬-NRN-C(=O)-, C1 -3-알킬-HN-C2 -4-알킬-O-C(=O)-, (C1-3-알킬)2N-C2-4-알킬-O-C(=O)-, C2 -6-알케닐-O-C(=O)-, C2 -6-알키닐-O-C(=O)-, 페닐-O-C(=O)-, 페닐-CH2-O-C(=O)-, 페닐, 피리딜, 피리미디닐, 티아졸릴, 페닐-CH2-, 피리딜-CH2-, 피리미디닐-CH2-, 피리딜페닐-CH2-, 피리미디닐페닐-CH2- 및 푸라닐-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서
페닐 환에서 두 개의 인접하는 CH 그룹은 -O-CH2-O- 또는 -O-CH2-CH2-O- 브릿징 그룹을 통해 연결될 수 있고,
헤테로사이클은 상기 및 이하 정의되는 바와 같거나, 바람직하게는 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐, N-C1 -3-알킬-피페라지닐, 모르폴리닐이고, 여기서 상기 헤테로사이클 그룹은 페닐로 치환될 수 있고;
헤테로사이클, 페닐, 피리딜, 피리미디닐 및 티아졸릴은 각각 F, Cl, Br, CN, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C1 -4-알킬-O-, CF3, CF3-O-, C1 -3-O-C(=O)-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고,
알킬은 1 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있고,
사이클로알킬은 C1 -3-알킬로 치환될 수 있고,
RN은 H 또는 C1 -3-알킬, 바람직하게는 H 또는 메틸이다.
양태 R 3 - E4에 따라서, 그룹 R3은 C1 -6-알킬-O-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-O-C(=O)-, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬-O-C(=O)-, C1 -4-알킬-O-C2 -4-알킬-O-C(=O)-, H2N-C2 -4-알킬-O-C(=O)-, C1 -3-알킬-HN-C2 -4-알킬-O-C(=O)-, (C1-3-알킬)2N-C2-4-알킬-O-C(=O)- 및 피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택되고; 여기서
피리미디닐은 각각 F, Cl, Br, CN, C1 -4-알킬, C2 -4-알케닐, C1 -4-알킬-O-, CF3, CF3-O-, C1 -3-O-C(=O)-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-으로 이루어진 그룹으로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 치환될 수 있고,
알킬은 1 내지 3개의 F 원자로 치환될 수 있고,
사이클로알킬은 C1 -3-알킬로 치환될 수 있다.
양태 R 3 - E4a에 따라서, 그룹 R3은 i-프로필-O-C(=O)- 및 에틸-피리미디닐로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
또 다른 양태 R 3 - E5에 따라서, 그룹 R3은
Figure pct00016
Figure pct00017
Figure pct00018
Figure pct00019
로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R Alk :
양태 R Alk - E1에 따라서, 그룹 RAlk는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -3-알킬, C4 -8-사이클로알케닐 또는 C4 -8-사이클로알케닐-C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 R Alk - E2에 따라서, 그룹 RAlk는 C1 -6-알킬, C3 -7-사이클로알킬 또는 C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 R Alk - E3에 따라서, 그룹 RAlk는 C1 -4-알킬, C3 -6-사이클로알킬 또는 C3 -6-사이클로알킬-CH2-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R 1 :
양태 R 1 - E1에 따라서, 그룹 R1은 C1 -4-알킬, F, 하이드록시, C1 - 4알킬-O-, -CO2R7 또는 -C(=O)N(R6)2로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 R 1 - E2에 따라서, 그룹 R1은 C1 -3-알킬, F, 하이드록시 또는 C1 - 3알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R 2 :
양태 R 2 - E1에 따라서, 그룹 R2는 C1 - 4알킬, F, 하이드록시 또는 C1 - 4알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 R 2 - E2에 따라서, 그룹 R2는 C1 -3-알킬, F, 하이드록시 또는 C1 - 3알킬-O-로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R 5 :
양태 R 5 - E1에 따라서, 그룹 R5는 RAlk, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로사이클-C1 -3-알킬 또는 아릴-C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, RAlk, 헤테로사이클 및 아릴 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
양태 R 5 - E2에 따라서, 그룹 R5는 R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -6-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 R 5 - E3에 따라서, 그룹 R5는 R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 R 5 - E4에 따라서, 그룹 R5는 이소프로필 및 이소부틸로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 R 5 - E5에 따라서, 그룹 R5는 R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 헤테로사이클로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
양태 R 5 - E6에 따라서, 그룹 R5는 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 모르폴리닐, 피페라지닐, 디아제파닐, 아자-바이사이클로[2.2.2]옥틸 및 헥사하이드로-피롤로[3,4-c]피롤릴로 이루어진 헤테로사이클의 그룹으로부터 선택되고, 여기서 상기한 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다. 이 양태의 또 다른 국면에 따라서, 헤테로사이클 그룹은 N-원자를 통해 연결된다.
R 6 :
양태 R 6 - E1에 따라서, 그룹 R6은 H, RAlk, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 -6-알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 RAlk, 헤테로사이클, 아릴 및 알킬은 각각 할로겐, 하이드록시, -N(R7)2, C1 - 4알킬-O- 및 -CO2R7로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
양태 R 6 - E2에 따라서, 그룹 R6은 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬, C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 그룹은 각각 HO-, C1-4-알킬-O-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된다.
양태 R 6 - E3에 따라서, 그룹 R6은 H 또는 C1 -4-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 그룹은 각각 HO-, C1 -4-알킬-O-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-C(=O)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 또는 2개의 치환체로 임의로 치환된다.
R 7 :
양태 R 7 - E1에 따라서, 그룹 R7은 H 또는 C1 - 4알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택된다.
R 8 :
양태 R 8 - E1에 따라서, 그룹 R8은 시아노, 하이드록시, RAlk, 아릴, 아릴-C1 -6-알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 -6-알킬, 할로겐, 옥소, C1 -4-할로알킬, NO2, H-C(=O)-, R7O-C(=O)-, RAlk-C(=O)-O-, (R6)2N-C(=O)-, (R6)2N-S(=O)2-, RAlk-S(=O)-, RAlk-S(=O)2-, C1 - 6알킬-O-, 할로C1 - 4알킬-O-, (R6)2N-, R6S-, RAlk-C(=O)-R6N-, RAlk-S(=O)2-R6N-, RAlkO-C(=O)-R6N-, (R6)2N-C(=O)-R6N- 또는 (R6)2N-S(=O)2-R6N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 RAlk, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 각각은, 할로겐, 하이드록시, (R7)2N-, C1 - 4알킬-O-, R6O-C(=O)-R6N-, R6-S(=O)2-R6N- 및 R7-O-C(=O)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
양태 R 8 - E2에 따라, 그룹 R8은 시아노, 하이드록시, C1 -6-알킬, 페닐, 페닐-C1-3-알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 -3-알킬, 할로겐, 옥소, NO2, H-C(=O)-, R7O-C(=O)-, R7-C(=O)-O-, (R6)2N-C(=O)-, (R6)2N-S(=O)2-, R7-S(=O)-, R7-S(=O)2-, C1 -6알킬-O-, (R6)2N-, R6S-, R7-C(=O)-R6N- , R7O-C(=O)-R6N- 또는 (R6)2N-C(=O)-R6N-으로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 각각은, 할로겐, 하이드록시, (R7)2N-, C1 - 4알킬-O-, R6O-C(=O)-R6N-, R6-S(=O)2-R6N- 및 R7-O-C(=O)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환된다.
양태 R 8 - E3에 따라서, 그룹 R8은 F, Cl, CN, -OH, 옥소, C1 -4-알킬-, C1 -4-알킬-O-, HOOC-, C1 -4-알킬-O-(O=)C-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, H2N-C1 -3-알킬-, C1 -3-알킬-NH-C1 -3-알킬-, (C1 -3-알킬)2N-C1 -3-알킬-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서 알킬 그룹은 각각 1 내지 3개의 F 원자로 임의로 치환되고, 헤테로사이클은 상기 및 이하 정의된 바와 같거나, 헤테로사이클은 아제티디닐, 피롤리디닐, 피페리디닐, 피페라지닐 또는 모르폴리닐이고, 헤테로사이클 그룹은 각각 1 또는 2개의 C1 -3-알킬 그룹으로 임의로 치환된다.
X:
양태 X- E1에 따라서, 그룹 X는 O 또는 S이다.
양태 X- E2에 따라서, 그룹 X는 O이다.
n:
양태 n- E1에 따라서, 지수 n은 0, 1 또는 2이다.
양태 n- E2에 따라서, 지수 n은 0이다.
p:
양태 p- E1에 따라서, 지수 p는 0 또는 1이다.
양태 p- E2에 따라서, 지수 p는 1이다.
q:
양태 q- E1에 따라서, 지수 q는 0, 1 또는 2이다.
양태 q- E2에 따라서, 지수 q는 1이다.
화학식 I의 화합물의 다음 바람직한 양태는 화학식 I, I.1 내지 I.27, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV를 사용하여 기술되고, 여기서 이의 임의의 토토머 및 입체이성체, 에스테르, 용매화물, 수화물 및 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염이 포함된다.
본 발명의 양태에서, 화학식 I의 Ar은 화학식 II에 제시된 바와 같이 2개의 R4로 치환된 페닐, 및 화학식 III에 제시된 바와 같이 4 및 6위치에서 R4로 치환된 3-피리딜일 수 있다.
[화학식 II]
Figure pct00020
[화학식 III]
Figure pct00021
화학식 I의 양태에서, 화학식 IV에 제시된 바와 같이, n은 각각의 경우 0이고, p 및 q는 모두 1이다. 화학식 IV의 양태에서, Ar은 화학식 V에 제시된 바와 같이 3개의 R4 작용기로 치환된 페닐이다.
[화학식 IV]
Figure pct00022
[화학식 V]
Figure pct00023
화학식 V의 양태에서, R4는 화학식 VI에 제시된 바와 같이 페닐의 2-위치 및 5-위치 둘 다에서 F이고, 4-위치에서 R8로 치환된 C1 - 6알킬이다. 화학식 V의 또 다른 양태에서, R3은 5-에틸-피리미딘-2-일이다. 화학식 VI의 추가의 양태에서, R3은 화학식 VII에 제시된 바와 같이 -CO2R5이다.
[화학식 VI]
Figure pct00024
[화학식 VII]
Figure pct00025
화학식 VII의 양태에서, R5는 C1 - 6알킬이다.
화학식 VII의 양태에서, R5는 C1 - 4알킬이다.
화학식 VII의 양태에서, R5는 이소프로필 또는 이소부틸이다.
화학식 VII의 또 다른 양태에서, R5는 R8로 치환된 C1 - 6알킬이다.
화학식 VII의 또 다른 양태에서, R5는 C1 - 6알킬이고, R8은 N(R7)2이다.
화학식 IV의 두 양태에서, R3은 화학식 VIII에 제시된 바와 같이 C(=O)R6 및 화학식 IX에 제시된 바와 같이 CO2R5이다. 화학식 IV의 또 다른 양태에서, R3은 5-에틸-피리미딘-2-일이다.
[화학식 VIII]
Figure pct00026
[화학식 IX]
Figure pct00027
화학식 IX의 두 양태에서, Ar은 화학식 X에 제시된 바와 같이 2,5-디플루오로-4-R4-페닐이고, Ar은 R5가 화학식 XI에 제시된 바와 같이 C1 - 6알킬인 2,5-디플루오로-4-R4-페닐이다.
[화학식 X]
Figure pct00028
[화학식 XI]
Figure pct00029
화학식 IX의 두 양태에서, R4는 화학식 XII에 제시된 바와 같이 -SO2R5이고, R4는 화학식 XIII에 제시된 바와 같이 -C(=O)R5이다.
[화학식 XII]
Figure pct00030
[화학식 XIII]
Figure pct00031
화학식 XIII의 두 양태에서, R5는 화학식 XIV에 제시된 바와 같이 R8로 치환된 헤테로사이클이고, R5는 화학식 XV에 제시된 바와 같이 질소에서 결합된 R8로 치환된 헤테로사이클이다.
화학식 XII의 양태에서, R8은 메틸이다.
화학식 XIII의 양태에서, C1 - 6알킬은 이소프로필이다.
[화학식 XIV]
Figure pct00032
[화학식 XV]
Figure pct00033
화학식 XIV 및 XV의 양태에서, R8은 헤테로사이클-C1 - 6알킬이다.
화학식 XIV 및 XV에서, R8은 -N(R6)2이다.
화학식 XIV 및 XV에서, R8은 -N(R7)2로 치환된 C1 - 6알킬이다.
본 발명의 화합물의 추가의 양태는 이의 토토머, 입체이성체 및 에스테르, 및 이들의 용매화물, 수화물 및 염, 특히 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 다음 화학식으로 묘사된다.
Figure pct00034
Figure pct00035
Figure pct00036
Figure pct00037

상기 화학식 I, I.1 내지 I.27, II, III, IV, V, VI, VII, VIII, IX, X, XI, XII, XIII, XIV 및 XV 각각에서,
그룹 Ar, R1, R2, R3, R4, R5, R6, R7, R8 및 지수 n, p, q는 상기 및 이하 정의된 바와 같고;
Q, U, V, W는 정의된 바와 같은 Hal 및/또는 R4로 치환될 수 있는 CH이고, 이때 그룹 Q, U, V 및 W 중 하나 또는 둘은 N일 수 있고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2, 바람직하게는 0이고;
p는 독립적으로 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
q는 0 또는 1, 바람직하게는 1이고;
r은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 1이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 더욱 더 바람직하게는 1이고, 여기서 r + s는 5 이하이고:
Hal은 F 또는 Cl, 바람직하게는 F이고;
Ar은 양태 Ar-E1, Ar-E2, Ar-E3, Ar-E4, Ar-E5 또는 Ar-E6으로부터 선택되고;
R1은 양태 R1-E1 또는 R1-E2로부터 선택되고;
R2는 양태 R2-E1 또는 R2-E2로부터 선택되고;
R3은 양태 R3-E1, R3-E2, R3-E3, R3-E4, R3-E4a 또는 R3-E5로부터 선택되고;
R4는 양태 R4-E1, R4-E2, R4-E2a, R4-E2b, R4-E3, R4-E4, R4-E4a 또는 R4-E5로부터 선택된다.
본 발명에 따르는 특별한 아속 양태의 예는 이의 토토머 및 입체이성체, 이들의 염, 또는 이들의 임의의 용매화물 또는 수화물을 포함하여 다음 표에 제시되고, 각 양태의 각 치환체 그룹은 상기에 제시된 정의에 따라 정의되고, 소정의 화학식의 모든 기타 치환체들은 상기 및 이하 제시된 정의에 따라 정의된다:
Figure pct00038
상기 화학식에서,
Q, U, V, W는 정의된 바와 같은 Hal 및/또는 R4로 치환될 수 있는 CH이고, 이때 그룹 Q, U, V 및 W 중 하나 또는 둘은 N일 수 있고;
Hal은 F 또는 Cl, 바람직하게는 F이고;
r은 0, 1 또는 2, 바람직하게는 1이고;
s는 0, 1, 2, 3 또는 4, 바람직하게는 1, 2, 3 또는 4, 더욱 더 바람직하게는 1 또는 2이고, 여기서 r + s는 5 이하이고;
R1은 양태 R1-E1 또는 R1-E2로부터 선택되고;
R2는 양태 R2-E1 또는 R2-E2로부터 선택되고;
n은 독립적으로 0, 1 또는 2; 바람직하게는 0이고;
p는 독립적으로 0 또는 1; 바람직하게는 1이고;
q는 0 또는 1, 바람직하게는 1이다.
특히 바람직한 화합물은 이의 토토머 및 입체이성체, 이들의 염, 또는 이들의 임의의 용매화물 또는 수화물을 포함하여 이하 실험 단락에서 기술된다.
특히 바람직한 화합물은 이하 실험 단락에서 기술된다.
본 발명의 화합물은 실시예에 상세히 기술된 방법을 포함하여 공지된 유기 합성 기술로 제조될 수 있다. 일반적으로, 상기 화학식 I의 화합물은 다음 반응식에 의해 제조될 수 있고, 여기서 모든 치환체들은 달리 기술되지 않는 한 상기 정의된 바와 같다.
[반응식 1]
Figure pct00039
화합물은 사이클릭 아미노 알콜의 N-아릴화(통상적으로 친핵성 방향족 치환에 의한 할로방향족의 대체에 의해)에 이어, 산화제, 예를 들어, TPAP 및 NMO를 사용하여 알콜의 케톤으로의 산화에 의해 제조된다. 이어서, 하이드록실아민과의 반응은 옥심을 유도하고, 이를 할로 사이클릭 아민과 반응시켜 최종 생성물을 수득할 수 있다.
[반응식 2]
Figure pct00040
화합물은 또한 미쓰노부 조건(Mitsunobu condition)하에 사이클릭 아미노 알콜과 2-하이드록시-이소인돌-1,3-디온의 커플링에 이어, 프탈이미드의 하이드라진에 의한 탈보호로 제조될 수 있다. 이어서, 하이드록실아민을 boc 보호된 사이클릭 아미노 케톤과 반응시키고, 아민을 산성 조건하에 탈보호시켜 유리 2급 아민을 생성한다. 화학식 I의 화합물은 친핵성 방향족 치환에 의한 할로방향족의 치환, 할로방향족과의 부흐발트(Buckwald) 커플링 또는 아릴 보론산과의 커플링을 포함하는 다수의 방법으로 생성될 수 있다.
[반응식 3]
Figure pct00041
또는, 수득된 하이드록실 아민을 환류에서 에탄올 중에서 사이클릭 아미노 아릴 케톤(이전에 도시된 바와 같이 제조됨)과 반응시킬 수 있다.
[반응식 4]
Figure pct00042
하이드록실아민을 유리 아미노 사이클로 케톤과 반응시켜 옥심을 수득할 수 있다. 이어서, 아민을 상기한 바와 같이 아릴화할 수 있고, N-Boc를 탈보호시켜, 예를 들어, 친핵성 방향족 치환에 의한 할로방향족의 치환 또는 친전자성 알킬화제와의 반응, 알데히드에 의한 환원성 아민화 또는 할로방향족에 의한 부흐발트 커플링에 의해 유도체화할 수 있다.
[반응식 5]
Figure pct00043
또는, 프탈이미드 및 boc 보호된 중간체는 순차적으로 먼저 N-Boc에 이어 N-프탈이미드를 순차적으로 탈보호시켜 아미노 하이드록실아민을 수득하고, 이를 Boc 아미노 사이클릭 케톤과 반응시킬 수 있다. 유리 아민은 상기한 바와 같이 유도체화할 수 있고, 이어서, N-boc를 탈보호시킬 수 있고, 유리 아민을 상기한 바와 같이 아릴화한다.
용어 및 정의
본원에서 구체적으로 정의되지 않은 용어들은 명세서 및 문맥에 비추어 당해 분야의 숙련가가 이들에게 제시한 의미를 제시해야 한다. 그러나, 본 명세서에 사용된 바와 같이, 반대로 구체화되지 않는 한, 다음 용어들은 지시된 의미를 갖고, 이후 협정은 엄수된다.
용어 "본 명에 따르는 화합물(들)", "화학식 I의 화합물(들)", "본 발명의 화합물(들)", "본 발명에 따르는 GPR199 수용체 효능제(들)" 등은 본 발명에 따르는 화학식 I의 화합물을 이의 토토머, 입체이성체 및 이의 혼합물 및 이의 염, 특히 약제학적으로 허용되는 이의 염, 및 이의 상기 토토머, 입체이성체 및 염의 용매화물을 포함하여 이러한 화합물의 용매화물 및 수화물을 포함하여 나타낸다.
용어 "치료" 및 "치료하는"은 예방적, 즉 보호적, 또는 치료학적, 즉 치료 및/또는 경감 치료 둘 다를 포함한다. 따라서, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 이미 발생된 상기 상태를 특히 명백한 형태로 갖는 환자의 치료학적 치료를 포함한다. 치료학적 치료는 특정 징후의 증상을 경감시키기 위한 징후적 치료, 또는 징후의 상태를 역전시키거나 부분적으로 역전시키거나 질병의 진행을 정지시키거나 늦추기 위해 원인 치료일 수 있다. 따라서, 본 발명의 조성물 및 방법은, 예를 들어, 만성 치료를 위해서 뿐만 아니라 기간에 걸쳐 치료학적 치료로서 사용될 수 있다. 또한, 용어 "치료" 및 "치료하는"은 보호적 치료, 즉 사전에 언급된 상태를 발생시킬 위험에서 환자를 치료하여 상기 위험을 감소시킴을 포함한다.
본 발명이 치료를 요하는 환자를 언급할 때, 이는 주로 포유동물, 특히 사람의 치료에 관한 것이다.
용어 "치료학적 유효량"은 (i) 특정 질환 또는 상태를 치료하거나 예방하고, (ii) 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후를 감쇠시키고, 경감시키거나 제거하거나, 또는 (iii) 본원에서 언급된 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후의 발병을 예방하거나 지연시키는 본 발명의 화합물의 양을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "조절된" 또는 "조절하는" 또는 "조절한다"는, 다르게 기술되지 않는 한, 본 발명의 하나 이상의 화합물로 GPR119 효소(들)의 활성을 조절함을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "매개된" 또는 "매개하는" 또는 "매개한다"는, 다르게 기술되지 않는 한, (i) 특정 질환 또는 상태를 예방함을 포함하는 치료, (ii) 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후의 감쇄, 경감 또는 제거, 또는 (iii) 본원에서 기술된 특정 질환 또는 상태의 하나 이상의 징후의 발병의 예방 또는 지연을 의미한다.
본원에 사용된 용어 "치환된"은 지정된 원자, 라디칼 또는 잔기 상의 하나 이상의 수소가 지시된 그룹으로부터 선택되어 치환되고, 단 원자의 정상 원자가는 초과되지 않고, 치환이 허용가능한 안정한 화합물을 유도한다는 것을 의미한다.
그룹의 정의에서, 용어 "X, Y 및 Z 그룹은 각각 ~로 임의로 치환된다" 등은 각 그룹 X, 각 그룹 Y 및 각 그룹 Z가 각각 개별 그룹으로서 또는 각각 구성된 그룹의 일부로서 정의된 바와 같이 치환될 수 있음을 나타낸다. 예를 들어, 정의 "Rex는 H, C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬 또는 C1 -3-알킬-O-이고, 여기서 알킬 그룹은 각각 하나 이상의 Lex로 임의로 치환된다" 등은 용어 알킬을 포함하는 상기 그룹 각각에서, 즉 그룹 C1 -3-알킬, C3 -6-사이클로알킬-C1 -3-알킬 및 C1 -3-알킬-O- 각각에서, 알킬 잔기가 정의된 바와 같은 Lex로 치환될 수 있음을 의미한다.
이하 정의된 그룹, 라디칼 또는 잔기에서, 탄소수는 흔히 그룹에 선행하여 구체화되고, 예를 들어, C1 -6-알킬은 탄소수 1 내지 6의 알킬 그룹 또는 라디칼을 의미한다. 일반적으로, 둘 이상의 하위 그룹을 포함하는 그룹의 경우, 최종 칭명된 하위 그룹은 라디칼 부착점이고, 예를 들어, 치환체 "아릴-C1 -3-알킬-"은 C1 -3-알킬-그룹에 결합된 아릴 그룹을 의미하고, 후자는 치환체가 부착되는 코어 또는 그룹에 결합된다.
본 발명의 화합물의 경우에는 화학명 형태로 묘사되고, 임의의 불일치의 경우에는 화학식이 우세하기 때문에 화학식으로 묘사된다.
별표 또는 기호
Figure pct00044
가 정의된 바와 같은 코어 분자에 연결된 결합을 지시하기 위해 하위-화학식에 사용된다.
치환체의 원자의 넘버링은 치환체가 부착된 코어 또는 그룹에 가장 근접한 원자로 시작한다. 예를 들어, 용어 "3-카복시프로필-그룹"은 치환체
Figure pct00045
를 나타내고, 여기서 카복시 그룹은 프로필 그룹의 제3 탄소원자에 부착된다. 용어 "1-메틸프로필-", "2,2-디메틸프로필-" 또는 "사이클로프로필메틸-" 그룹은 다음 그룹들을 나타낸다:
Figure pct00046
그룹 또는 치환체의 정의에서, 용어 "옥소"는 두 H-원자를 대체하고 이중 결합을 통해 각각의 원자에 결합된 O-원자를 나타낸다. -CH2-그룹을 포함하는 그룹은 -CH2-그룹이 -C(=O)- 그룹으로 대체되도록 옥소 치환체로 치환될 수 있다.
입체화학/용매화물/수화물 :
구체적으로 기술되지 않는 한, 명세서 및 첨부된 특허청구범위 전반에 걸쳐, 제시된 화학식 또는 명칭은 토토머 및 모든 입체이성체, 광학이성체, 기하이성체(예: 에난티오머, 부분입체이성체, E/Z 이성체 등) 및 이의 라세미체 뿐만 아니라 상이한 비율의 개별 에난티오머의 혼합물, 부분입체이성체의 혼합물 또는 상기한 이성체 및 에난티오머가 존재하는 임의의 상기한 형태의 혼합물, 및 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 염, 및 이들의 용매화물, 예를 들어, 유리 화합물의 용매화물 또는 화합물의 염의 용매화물을 포함하는 수화물을 포함한다.
염:
구 "약제학적으로 허용되는"은 안전한 의학적 판단 범위 내에서, 과도한 독성, 자극, 알레르기 반응, 또는 기타 문제 또는 합병증 없이 사람 및 동물의 조직과 접촉 사용하기에 적합하고, 합당한 이익/위험 비에 적합한 화합물, 물질, 조성물 및/또는 투여 제형을 나타내기 위해 본원에 사용된다.
본원에 사용된 "약제학적으로 허용되는 염"은 모체 화합물이 이의 산 또는 염기 염을 제조함으로써 변형되는 기술된 화합물의 유도체를 의미한다. 약제학적으로 허용되는 염의 예로는 염기성 잔기, 예를 들어, 아민의 무기 또는 유기 산 염; 산성 잔기, 예를 들어, 카복실산의 알칼리 또는 유기 염 등을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 예를 들어, 이러한 염은, 아세테이트, 아스코르베이트, 벤젠설포네이트, 벤조에이트, 베실레이트, 비카보네이트, 비타르트레이트, 브로마이드/하이드로브로마이드, Ca-에데테이트/에데테이트, 캄실레이트, 카보네이트, 클로라이드/하이드로클로라이드, 시트레이트, 에디실레이트, 에탄 디설포네이트, 에스톨레이트 에실레이트, 푸마레이트, 글루셉테이트, 글루코네이트, 글루타메이트, 글리콜레이트, 글리콜릴아르스닐레이트, 헥실레조르시네이트, 하이드라바민, 하이드록시말레에이트, 하이드록시나프토에이트, 요오다이드, 이소티오네이트, 락테이트, 락토비오네이트, 말레이트, 말레에이트, 만델레이트, 메탄설포네이트, 메실레이트, 메틸브로마이드, 메틸니트레이트, 메틸설페이트, 무케이트, 납실레이트, 니트레이트, 옥살레이트, 파모에이트, 판토테네이트, 페닐아세테이트, 포스페이트/디포스페이트, 폴리갈락투로네이트, 프로피오네이트, 살리실레이트, 스테아레이트 서브아세테이트, 석시네이트, 설파미드, 설페이트, 탄네이트, 타르트레이트, 테오클레이트, 톨루엔설포네이트, 트리에티오다이드, 암모늄, 벤자틴, 클로로프로카인, 콜린, 디에탄올아민, 에틸렌디아민, 메글루민 및 프로카인을 포함한다. 추가의 약제학적으로 허용되는 염은 알루미늄, 칼슘, 리튬, 마그네슘, 칼륨, 나트륨, 아연 등과 같은 금속으로부터의 양이온과 형성될 수 있다(참조: Pharmaceutical salts, Birge, S.M. et al., J. Pharm. Sci., (1977), 66, 1-19).
본 발명의 약제학적으로 허용되는 염은 염기성 또는 산성 잔기를 함유하는 모체 화합물로부터 통상의 화학적 방법으로 합성할 수 있다. 일반적으로, 이러한 염은 이들 화합물의 유리 산 또는 염기 형태와 충분한 양의 적합한 염기 또는 산을 물 중에서 또는 유기 희석제, 예를 들어, 에테르, 에틸 아세테이트, 에탄올, 이소프로판올 또는 아세토니트릴, 또는 이들의 혼합물 중에서 반응시켜 제조할 수 있다.
예를 들어, 본 발명의 화합물을 정제하거나 분리하는데 유용한 상기 언급한 것들 이외의 기타 산의 염(예: 트리플루오로 아세테이트 염)도 또한 본 발명의 일부를 이룬다.
할로겐 :
용어 할로겐은 일반적으로 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 나타낸다.
알킬 :
용어 "C1 -n-알킬"(여기서, n은 2 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께 1 내지 n개의 C 원자를 갖는 비환식, 포화된, 측쇄 또는 직쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C1 -5-알킬은 라디칼 H3C-, H3C-CH2-, H3C-CH2-CH2-, H3C-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH(CH3)-CH2-, H3C-C(CH3)2-, H3C-CH2-CH2-CH2-CH2-, H3C-CH2-CH2-CH(CH3)-, H3C-CH2-CH(CH3)-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH2-CH2-, H3C-CH2-C(CH3)2-, H3C-C(CH3)2-CH2-, H3C-CH(CH3)-CH(CH3)- 및 H3C-CH2-CH(CH2CH3)-을 포함한다.
알킬렌 :
용어 "C1 -n-알킬렌"(여기서, n은 1 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 다른 라디칼과 함께 1 내지 n개의 탄소원자를 함유하는 비환식, 직쇄 또는 측쇄의 2가 알킬 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C1 -4-알킬렌은 -(CH2)-, -(CH2-CH2)-, -(CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2)-, -(C(CH3)2)-, -(CH(CH2CH3))-, -(CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-CH(CH3))-, -(CH2-CH2-CH2-CH2)-, -(CH2-CH2-CH(CH3))-, -(CH(CH3)-CH2-CH2)-, -(CH2-CH(CH3)-CH2)-, -(CH2-C(CH3)2)-, -(C(CH3)2-CH2)-, -(CH(CH3)-CH(CH3))-, -(CH2-CH(CH2CH3))-, -(CH(CH2CH3)-CH2)-, -(CH(CH2CH2CH3))-, -(CHCH(CH3)2)- 및 -C(CH3)(CH2CH3)-를 포함한다.
알케닐 :
용어 "C2 -n-알케닐"은, 상기 그룹의 탄소원자 중 둘 이상이 서로 이중 결합으로 결합될 경우, 둘 이상의 탄소원자를 갖는 "C1 -n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 사용된다. 예를 들어, 용어 C2 -3-알케닐은 -CH=CH2, -CH=CH-CH3, -CH2-CH=CH2를 포함한다.
알케닐렌 :
용어 "C2 -n-알케닐렌"은, 상기 그룹의 탄소원자 중 둘 이상이 서로 이중 결합으로 결합될 경우, 둘 이상의 탄소원자를 갖는 "C1 -n-알킬렌"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 사용된다. 예를 들어, 용어 C2 -3-알케닐렌은 -CH=CH-, -CH=CH-CH2-, -CH2-CH=CH-를 포함한다.
알키닐 :
용어 "C2 -n-알키닐"은, 상기 그룹의 탄소원자 중 둘 이상이 서로 삼중 결합에 의해 결합될 경우, 둘 이상의 탄소원자를 갖는 "C1 -n-알킬"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 사용된다. 예를 들어, 용어 C2 -3-알키닐은 -C≡CH, -C≡C-CH3, -CH2-C≡CH를 포함한다.
알키닐렌 :
용어 "C2 -n-알키닐렌"은, 상기 그룹의 탄소원자 중 둘 이상이 서로 삼중 결합에 의해 결합될 경우, 둘 이상의 탄소원자를 갖는 "C1 -n-알킬렌"에 대한 정의에서 정의된 바와 같은 그룹에 사용된다. 예를 들어, 용어 C2 -3-알키닐렌은 -C≡C-, -C≡C-CH2-, -CH2-C≡C-를 포함한다.
카보사이클릴 :
단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께 사용된 용어 "카보사이클릴"은 1개 내지 4개의 환을 함유하는 탄소로만 이루어진 모노- 또는 다중-환 환 구조를 의미하고, 이러한 환은 펜던트 방식으로 함께 결합될 수 있거나 융합될 수 있다. 용어 "카보사이클"은 완전 포화된 방향족 환 시스템 및 부분 포화된 환 시스템을 의미한다. 용어 "카보사이클"은 스피로 시스템 및 브릿징된 시스템을 추가로 포함한다.
사이클로알킬 :
용어 "C3 -n-사이클로알킬"(여기서, n은 4 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께, 3 내지 n개의 C 원자를 갖는 사이클릭, 포화된 비측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C3 -7-사이클로알킬은 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다.
사이클로알케닐 :
용어 "C3 -n-사이클로알케닐"(여기서, n은 3 내지 n의 정수이다)은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께 3 내지 n개의 C 원자를 갖고, 이중 둘 이상이 서로 이중 결합으로 결합되는 사이클릭, 불포화된 비방향족 비측쇄 탄화수소 라디칼을 나타낸다. 예를 들어, 용어 C3 -7-사이클로알케닐은 사이클로프로페닐, 사이클로부테닐, 사이클로펜테닐, 사이클로펜타디에닐, 사이클로헥세닐, 사이클로헥사디에닐, 사이클로헵테닐, 사이클로헵타디에닐 및 사이클로헵타트리에닐을 포함한다.
아릴:
본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께 방향족, 포화되거나 불포화될 수 있는 제2의 5원 또는 6원 카보사이클릭 그룹에 추가로 융합될 수 있는 6개의 탄소원자를 함유하는 카보사이클릭 방향족 모노사이클릭 그룹을 나타낸다. 아릴은 페닐, 인다닐, 인데닐, 나프틸, 안트라세닐, 펜안트레닐, 테트라하이드로나프틸 및 디하이드로나프틸을 포함하지만, 이에 제한되지 않는다. 보다 바람직하게는, 본원에 사용된 용어 "아릴"은 단독으로 또는 또 다른 라디칼과 함께 페닐 또는 나프틸, 가장 바람직하게는 페닐을 나타낸다.
"아릴C1 - 6알킬"은 아릴 잔기로 대체된 하나 이상의 알킬 수소 원자를 갖는 C1 -6알킬, 예를 들어, -CH2-페닐, -CH2-CH2-페닐 등을 의미한다.
헤테로아릴 :
"헤테로아릴"은 -C(=O)-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-를 포함하는, N, O 및 S로부터 선택된 하나 이상의 헤테로원자를 갖고, 1개 이상의 탄소원자를 함유하고, 모노- 및 바이사이클릭 환 시스템을 모두 포함하는 5원 내지 10원 방향족 헤테로사이클 환을 의미하고, 여기서 상기 N 및 S 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 N 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 대표적인 헤테로아릴은 (이에 제한되지 않지만) 푸릴, 벤조푸라닐, 티오페닐, 벤조티오페닐, 피롤릴, 인돌릴, 이소인돌릴, 아자인돌릴, 피리딜, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 옥사디아졸릴, 티아디아졸릴, 벤족사졸릴, 피라졸릴, 이미다졸릴, 벤즈이미다졸릴, 티아졸릴, 벤조티아졸릴, 이소티아졸릴, 피리다지닐, 피리미디닐, 피라지닐, 트리아지닐, 신놀리닐, 프탈라지닐 및 퀴나졸리닐을 포함한다.
헤테로사이클 :
"헤테로사이클"(본원에서 "헤테로사이클 환"으로서 칭명되기도 함)은 포화되거나, 불포화되거나 방향족이고, -C(=O)-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-를 포함하는, N, O, S로부터 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 함유하는 5원 내지 7원 모노사이클릭, 또는 7원 내지 14원 폴리사이클릭, 헤테로사이클릭 환(임의의 상기 헤테로사이클이 벤젠 환에 융합된 바이사이클릭 환 및 트리사이클릭(및 고급) 헤테로사이클릭 환을 포함함)을 의미하고, 여기서 상기 N 및 S 헤테로원자는 임의로 산화될 수 있고, 상기 N 헤테로원자는 임의로 4급화될 수 있다. 헤테로사이클은 임의의 헤테로원자 또는 탄소원자를 통해 결합될 수 있다. 헤테로사이클은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴을 포함한다. 따라서, 상기 나열된 방향족 헤테로아릴 이외에, 헤테로사이클은 또한 (이에 제한되지 않지만) 모르폴리닐, 피롤리디노닐, 피롤리디닐, 피페리지닐, 피페리디닐, 하이단토이닐, 발레로락타밀, 옥시라닐, 옥세타닐, 테트라하이드로푸라닐, 테트라하이드로피라닐, 테트라하이드로피리디닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐, 테트라하이드로피리미디닐, 테트라하이드로티오페닐, 테트라하이드로티오피라닐 등을 포함한다.
또한, 프로드럭은 또한 본 발명의 문맥 내에 포함된다. 프로드럭은 이러한 프로드럭이 환자에게 투여될 경우 화학식 I의 화합물을 생체내 방출시키는 임의의 공유 결합된 담체이다. 프로드럭은 일반적으로 작용성 그룹을, 변형이 통상적인 조작에 의해 또는 생체내 분열되어 모체 화합물을 생성하는 방식으로 변형시킴으로써 제조된다. 프로드럭은, 예를 들어, 본 발명의 화합물을 포함하고, 여기서, 하이드록시, 아민 또는 산 그룹은 환자에게 투여시 분해되어 하이드록시, 아민 또는 산 그룹을 형성하는 임의의 그룹에 결합된다. 따라서, 대표적인 프로드럭의 예는 (이에 제한되지 않지만) 화학식 I의 화합물의 알콜 및 아민 작용성 그룹의 아세테이트, 포르메이트 및 벤조에이트 유도체를 포함한다. 추가로, 카복실산(-COOH)의 경우에, 에스테르, 예를 들어, 메틸 에스테르, 에틸 에스테르 등을 사용할 수 있다.
입체이성체와 관련하여, 화학식 I의 화합물은 키랄 중심을 가질 수 있고, 라세미체, 라세미 혼합물 및 개별 에난티오머 또는 부분입체이성체로서 발생할 수 있다. 모든 이러한 이성체 형태는 이의 혼합물을 포함하여 본 발명 내에 포함된다.
본 발명의 화합물은 완전 무정형 내지 완전 결정성에 이르는 고체 상태의 연속체로서 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 결정성 형태 중의 일부는 본 발명에 포함되는 다형체로서 존재할 수 있다. 또한, 화학식 I의 화합물의 일부는 또한 물 또는 유기 용매와 용매화물을 형성할 수 있다. 용어 용매화물은 본 발명의 화합물과 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 용매 분자를 포함하는 분자 복합체를 기술하기 위해 본원에 사용된다. 이러한 용매화물은 본 발명의 범위에 유사하게 포함된다.
본 발명은 또한 모든 약제학적으로 허용되는 동위원소 표지된 화학식 I의 화합물을 포함하고, 여기서 하나 이상의 원자는 동일한 원자 번호를 갖지만 원자량이 상이한 원자로 대체된다. 예는 수소의 경우 2H 및 3H, 탄소의 경우 11C, 13C 및 14C, 염소의 경우 36Cl, 불소의 경우 18F, 요오드의 경우 123I 및 125I, 질소의 경우 13N 및 15N 및 황의 경우 35S를 포함한다.
본 발명의 화합물은 이의 모든 다형체, 프로드럭, 이성체(광학, 기하 및 토토머성 포함), 염, 용매화물 및 동위원소를 포함하여, 정의된 바와 같은 화학식 I의 화합물을 포함한다.
한 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 각종 질환 및 상태를 앓고 있는 환자를 치료할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 GPR119의 활성 조절에 의해 매개되는 질환 및 상태를 치료할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 당뇨병, 특히 타입 2 진성 당뇨병 또는 타입 1 진성 당뇨병을 치료할 수 있다.
한 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 비만을 치료할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 타입 1 당뇨병, 타입 2 당뇨병, 불충분한 혈당 조절, 인슐린 내성, 고혈당증, 고지혈증, 고콜레스테롤혈증, 이상지질혈증, 증후군 X, 대사 증후군, 비만, 고혈압, 만성 전신 염증, 망막증, 신경병증, 신증, 아테롬성동맥경화증, 내피 기능부전 및 골 관련 상태, 예를 들어, 골다공증, 류마티스 관절염 또는 골관절염을 치료할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 손상된 포도당 내성, 손상된 공복 혈당, 포도당 인슐린 내성 및/또는 대사 증후군의 타입 2 당뇨병으로의 진행을 치료하고, 늦추고, 지연시키거나 역전시킬 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 혈달 조절을 치료하거나 향상시키고/시키거나 공복 혈당, 식후 포도당 및/또는 당화 헤모글로빈 HbA1c를 감소시킬 수 있다.
또 다른 양태에서,본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 진성 당뇨병의 합병증, 예를 들어, 백내장 및 미세혈관 및 대혈관 질환, 예를 들어, 신증, 망막증, 신경병증, 조직 허혈, 당뇨병 발, 아테롬성동맥경화증, 심근경색, 급성 관상동맥 증후군, 불안정한 협심증, 안정한 협심증, 뇌졸중, 말초 동맥 폐색 질환, 심근증, 심부전, 심장 박동 장애 및 혈관 재협착증으로 이루어진 그룹으로부터 선택된 상태 또는 장애를 예방하고, 이의 진행을 늦추거나 이를 지연시키거나 치료할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 체중 및/또는 체지방을 감소시키거나, 체중 및/또는 체지방의 증가를 예방하거나, 체중 및/또는 체지방의 감소를 촉진시킬 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 췌장 베타 세포의 퇴화 및/또는 췌장 베타 세포의 기능성의 쇠퇴를 예방하고, 늦추고, 지연시키거나 치료하고/하거나, 췌장 베타 세포의 기능을 회복시키고/시키거나 췌장 인슐린 분비 기능을 회복시킬 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명의 GPR119 효능제를 사용하여 인슐린 감도를 유지시키고/시키거나 향상시키고/시키거나, 고인슐린혈증 및/또는 인슐린 내성을 치료하거나 예방할 수 있다.
또한, 본 발명의 화합물은 하나 이상의 추가의 치료제, 특히 이미 제시된 상태 및 질환의 치료 및/또는 예방에 적합한 치료제와의 병용에 유용할 수 있다. 본 발명의 하나 이상의 화합물과의 병용에 적합할 수 있는 추가의 치료제는 인슐린 및 인슐린 유사제, 설포닐우레아(예: 글리벤클라미드, 글리메피리드, 톨부타미드), 메글리티니드(예: 나테글리니드, 미티글리니드), 비구아니드(특히 메트포르민), 티아졸리딘디온(예: 피오글리타존, 리보글리타존)을 포함하는 PPAR 조절제, DPP-4 억제제(예: 알로글립틴, 리나글립틴), 알파-글루코시다제 억제제(예: 아카르보스, 미글리톨, 보글리보스), GLP-1 유사제(예: 엑세니티드, 리라글루티드), SGLT-2 억제제(예: 다파글리플로진, 레모글리플로진, 세르글리플로진), 아밀린 유사제(예: 프람린티드) 및 인크레틴 모방제를 포함한다.
본 발명의 또 다른 양태에서, 하나 이상의 GPR119 수용체 효능제를 함유하는 약제학적 조성물이 기술된다. 투여 목적을 위해, 본 발명의 화합물은 약제학적 조성물로서 제형화될 수 있다. 본 발명의 약제학적 조성물은 본 발명의 화합물 및 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함한다. 당해 화합물은 조성물에 바람직하게는 환자에게 허용되는 독성과 함께 특별한 장애를 치료하기에 효과적인 양으로, 즉 GPR119 수용체 효능제 활성을 달성하기에 충분한 양으로 존재한다. 적합한 농도 및 용량은 당해 분야의 숙련가가 용이하게 결정할 수 있다.
약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제는 당해 분야의 숙련가에게 친숙하다. 액체 용액으로서 제형화된 조성물의 경우, 허용되는 담체 및/또는 희석제는 식염수 및 멸균수를 포함하고, 임의로 산화방지제, 완충제, 세균 발육 저지제 및 기타 통상의 첨가제를 포함할 수 있다. 조성물은 또한 환제, 캡슐제, 과립제, 또는 GPR119 수용체 효능제 이외에, 희석제, 분산제 및 표면 활성제, 결합제 및 윤활제를 함유하는 정제로서 제형화될 수 있다. 당해 분야의 숙련가는 GPR119 수용체 효능제를 적합한 방식으로 허용된 관행에 따라서, 예를 들어, 문헌(참조: Remington's Pharmaceutical Sciences, Gennaro, Ed., Mack Publishing Co., Easton, PA 1990)에 기재된 바에 따라 추가로 제형화할 수 있다.
또 다른 양태에서, 본 발명은 상기 및 이후 기술되는 각종 질환 및/또는 상태, 특히 비반 및 당뇨병, 및 상기 논의된 바와 같은 관련 상태를 치료하는 방법을 제공한다. 이러한 방법은 본 발명의 화합물을 환자에게 상태를 치료하기에 충분한 양으로 투여함을 포함한다. 이러한 맥락에서, "치료한다"는 예방적 투여를 포함한다. 이러한 방법은 본 발명의 GPR119 수용체 효능제의 바람직하게는 상기 논의된 바와 같은 약제학적 조성물 형태로의 전신 투여를 포함한다. 본원에 사용된 바와 같이, 전신 투여는 경구 및 비경구 투여 방법을 포함한다.
하루에 이용가능한 화학식 I의 화합물의 투여 범위는 환자 체중 1kg당 일반적으로 0.001 내지 10mg, 바람직하게는 0.01 내지 8mg이다. 각 복용 단위는 편리하게는 본 발명에 따르는 화합물을 0.1 내지 1000mg 함유할 수 있다.
실제적 치료학적 유효량 또는 치료학적 용량은 물론 당해 분야의 숙련가에게 공지된 인자, 예를 들어, 환자의 연령 및 체중, 투여 경로 및 질환의 중증도에 좌우된다. 어쨌든, 병용물은 치료학적 유효량이 환자의 독특한 상태에 기초하여 전달되도록 하는 용량 및 방식으로 투여된다.
경구 투여를 위해, GPR119 수용체 효능제의 적합한 약제학적 조성물은 산제, 과립제, 환제, 정제, 로젠지제, 저작물, 겔 및 캡슐 뿐만 아니라 액체, 시럽, 현탁액, 엘릭시르 및 에멀젼을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 신속 용해, 신속 붕해 투여 형태로 사용될 수 있다. 이러한 조성물은 또한 산화방지제, 풍미제, 방부제, 현탁화제, 증점제 및 유화제, 착색제, 향미제 및 기타 약제학적으로 허용되는 첨가제를 포함할 수 있다. 경구 투여용 제형은 즉시 방출 또는 변형 방출되도록 제형화될 수 있고, 여기서, 변형 방출은 지연 방출, 서방출, 펄스화 방출, 제어 방출, 표적 방출 및 계획 방출을 포함한다.
비경구 투여를 위해, 본 발명의 화합물은 혈류에, 근육에, 또는 정맥내, 동맥내, 복강내, 근육내, 피하 또는 기타 주사 또는 주입을 통해 내부 기관에 직접 투여된다. 비경구 제형은 GPR119 수용체 효능제 이외에, 완충제, 산화방지제, 세균 발육 저지제, 염, 탄수화물, 및 이러한 용액에 통상 사용되는 기타 첨가제를 함유할 수 있는 수성 주사 용액으로 제조될 수 있다. 비경구 투여는 즉시 방출 또는 변형 방출(예: 주사 또는 이식된 데포)일 수 있다.
본 발명의 화합물은 또한 피부 또는 점막에 국소, 피부(내) 또는 경피 투여될 수 있다. 통상적인 제형은 겔, 하이드로겔, 로션, 용액, 크림, 연고, 드레싱, 포움. 피부 패치, 웨이퍼, 이식체 및 마이크로에멀젼을 포함한다. 본 발명의 화합물은 또한 흡입 또는 비내 투여로, 예를 들어, 무수 분말, 에어로졸 스프레이 또는 점적제로 투여될 수도 있다. 본 발명의 화합물의 추가 투여 경로는 질내 및 직장(좌제, 페서리 또는 관장제에 의해), 및 눈 및 귀를 포함한다.
다음 실시예는 제한 목적이 아니라 예시 목적으로 제공된다. 요약하면, 본 발명의 화합물은 다음 실시예에 기술된 일반적 방법으로 합성되고 분석될 수 있다.
실시예
샘플을 분석하기 위한 HPLC 방법
체류 시간, tR(분)
분석용 HPLC - MS 방법 1
플랫폼: Agilent 1100 시리즈: 자동 시료채취기, UV 검출기(220nm 및 254nm), MS 검출기(APCI) 장착;
HPLC 컬럼: Phenomenex Synergi: MAX-RP, 2.0 x 50mm 컬럼;
HPLC 구배: 1.0mL/분, 물 중의 10% 아세토니트릴 내지 물 중의 90% 아세토니트릴, 2.5분, 1분 동안 90% 유지. 아세토니트릴과 물은 둘 다 0.025% TFA를 갖는다.
분석용 HPLC - MS 방법 2
플랫폼: Agilent 1100 시리즈: 자동 시료채취기, UV 검출기(220nm 및 254nm), MS 검출기(APCI) 장착;
HPLC 컬럼: Phenomenex Synergi-Max RP, 2.0 x 50mm 컬럼;
HPLC 구배: 1.0mL/분, 물 중의 5% 아세토니트릴 내지 물 중의 95% 아세토니트릴, 13.5분, 2분 동안 95% 유지. 아세토니트릴과 물은 둘 다 0.025% TFA를 갖는다.
분석용 HPLC - MS 방법 3
플랫폼: Agilent 1100 시리즈: 자동 시료채취기, UV 검출기(220nm 및 254nm), MS 검출기(전자분무) 장착;
HPLC 컬럼: XTerra MS, C18, 5μ, 3.0 x 250mm 컬럼;
HPLC 구배: 1.0mL/분, 물 중의 10% 아세토니트릴 내지 물 중의 90% 아세토니트릴, 46분, 99% 아세토니트릴로 급격히 변화시킴, 8.04분 동안 99% 아세토니트릴 유지. 아세토니트릴과 물은 둘 다 0.025% TFA를 갖는다.
분석용 HPLC - MS 방법 4
플랫폼: Agilent 1100 시리즈: 자동 시료채취기, UV 검출기(220nm 및 254nm), MS 검출기(전자분무) 장착;
HPLC 컬럼: Waters XBridge 5μ, C18 110A, 3.0 x 100mm
HPLC 구배: 1.5mL/min, 물 중의 5% 아세토니트릴 내지 물 중의 90% 아세토니트릴, 9.86분, 물 중의 90% 아세토니트릴 내지 물 중의 95% 아세토니트릴, 0.1분, 1.19분 동안 95% 유지. 아세토니트릴과 물은 둘 다 0.04% NH4OH를 갖는다.
분석용 HPLC - MS 방법 5
플랫폼: Gilson 215 자동 시료채취기, 30℃에서 유지시킨 Dionex 써머스탯 컬럼 구획 TCC-100, Dionex PDA-100 광다이오드 어레이 검출기(220nm 및 254nm), Dionex P680 HPLC 펌프, Thermo Finnigan MSQ 단일 쿼드 질량 분석계(APCI)
HPLC 컬럼: Phenomenex Gemini 5μ, C18 110A, 3.0 x 150mm
HPLC 구배: 1.5mL/분, 물 중의 5% 아세토니트릴 내지 물 중의 90% 아세토니트릴, 9.86분, 물 중의 90% 아세토니트릴 내지 물 중의 95% 아세토니트릴, 0.1분, 1.19분 동안 95% 유지. 아세토니트릴과 물은 둘 다 0.04% NH4OH를 갖는다.
분석용 HPLC - MS 방법 6
플랫폼: Agilent 1100 시리즈: 자동 시료채취기, UV 검출기(220nm 및 254nm), MS 검출기(APCI) 장착;
HPLC 컬럼: Phenomenex Synergi-Max RP, 2.0 x 50mm 컬럼;
HPLC 구배: A 중의 5% B 내지 95% B, 6.43분, 총 작동 시간 9.17분. A = 물 중의 10mM NH4OH, B = 75% MeOH 25% AcN
제조용 HPLC- MS
플랫폼: Gilson 215 자동 시료채취기/분획 수집기, UV 검출기 및 PE Sciex API150EX 질량 검출기가 장착된 Shimadzu HPLC;
HPLC 컬럼: BHK ODS-O/B, 5μ, 30 x 75mm
HPLC 구배: 35mL/분, 물 중의 10% 아세토니트릴 내지 100% 아세토니트릴, 7분, 3분 동안 100% 아세토니트릴 유지, 0.025% TFA 포함.
키랄성 HPLC
플랫폼: Dionex P680A 및 P680P 펌프, Dionex PAD 100 광다이오드 어레이 검출기, Jasco CD 2095 + 키랄성 검출기, Gilson 215 액체 취급기.
분석용 컬럼은 0.46 x 25cm, 5㎛이고; 제조용 컬럼은 2 x 25cm, 5㎛이다.
실시예 1
4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르:
Figure pct00047
단계 1A: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4-올(1a)
4-하이드록시피리디놀(658mg, 6.5mmol) 및 1,2-디플루오로-4-(메탄설포닐)벤젠(1.98g, 5.1mmol)을 DMF(5mL)에서 합했다. 탄산나트륨(705mg, 6.7mmol)을 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 60℃에서 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시킨 다음, 물(10mL)과 포화 염화나트륨 용액(10mL)의 혼합물에 부었다. 혼합물을 에틸 아세테이트(15mL)로 3회 추출하고, 추출물을 합하고, 염수로 세척하고, 건조(MgSO4)시키고, 진공하에 농축시켜 1.46g의 조 화합물(1a)을 수득하고, 이를 정제하지 않고 후속 단계에 사용했다: LC-MS 274.1(MH+).
단계 1B: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4-온(1b)
화합물(1a) 및 NMO(780mg, 6.66mmol)를 DCM(30mL)에 용해시켰다. 분자체(4Å, 1.5g)를 첨가하고, 교반을 1시간 동안 계속했다. TPAP(100mg, 0.28mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 여과하고(Celite), 농축시키고, 잔사를 플래쉬 LC(헥산 중의 10-50% 에틸 아세테이트 및 0.1% TEA로 용출)로 정제하여 1.12g(1,2-디플루오로-4-(메탄설포닐)벤젠으로부터 81% 수율)의 화합물(1b)를 백색 고체로서 수득했다:
Figure pct00048

단계 1C: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4-온 옥심 (1c)
화합물(1b)(341mg, 1.3mmol) 및 나트륨 아세테이트 삼수화물(513mg, 3.8mmol)을 에탄올(5mL)에서 합하고, 15분 동안 환류 가열시켰다. 하이드록실아민 하이드로클로라이드(131mg, 1.9mmol)를 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(30mL)로 희석시켰다. 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 생성된 백색 침전물을 여과하여 분리하고, 물로 세척하고, 진공하에 건조시켜 266mg(74%)의 화합물(1c)를 수득했다:
Figure pct00049

단계 1D: 3급-부틸 4-[1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐페닐 )피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]피페리딘-1- 카복실레이트 (1-1)
화합물(1c)(31mg, 0.11mmol), 4-요오도-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(38mg, 0.11mmol), 탄산세슘(102mg, 0.31mmol) 및 DMSO(0.3mL)를 합하고, 실온에서 6시간 및 60℃에서 18시간 동안 교반시켰다. 제2 양의 4-요오도-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(72mg, 0.23mmol) 및 탄산세슘(102mg, 0.31mmol)을 첨가하고, 가열을 4시간 동안 계속했다. 이렇게 존속한 일부 출발 물질에 4-요오도-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(75mg, 0.24mmol)를 첨가하고, 혼합물을 추가로 2시간 동안 가열시켰다. 이어서, 혼합물을 에틸 아세테이트(5mL)에 붓고, 수성 염화나트륨(5mL)으로 2회 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 농축시켰다. 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 8mg(12%)의 화합물(1-1)의 TFA 염을 갈색 오일로서 수득했다:
Figure pct00050

실시예 2
4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00051
단계 2A: 이소프로필 4-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로이소인돌 -2- 일옥시 )피페리딘-1-카 복실레이 트(2a)
4-하이드록시-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(3.09g, 17mmol), N-하이드록시프탈아미드(2.69g, 17mmol) 및 트리페닐포스핀(4.32g, 17mmol)을 THF(30mL)에서 합했다. DEAD(2.6mL, 17mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 진공하에 농축시키고, 잔사를 플래쉬 LC(헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트 및 0.1% TEA로 용출)로 정제하여 3.31g(60%)의 화합물(2a)을 무색 오일로서 수득했다:
Figure pct00052

단계 2B: 이소프로필 4- 아미노옥시피페리딘 -1- 카복실레이트 (2b)
화합물(2a)(3.31g, 10mmol)을 DCM(21mL)에 용해시키고, 하이드라진 수화물(1.52mL, 31mmol)로 처리했다. 3시간 동안 교반시킨 후, 혼합물을 빙욕에서 냉각시키고, 여과했다. 침전물을 최소 용적의 DCM으로 세척하고, 생성된 여액을 진공하에 농축시켜 1.27g(63%)의 화합물(2b)을 무색 오일로서 수득했다; LC-MS 203.1(MH+).
단계 2C: 이소프로필 4-((1-3급- 부틸옥시카보닐 )피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실레이트 (2c)
4-옥소-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(1.25g, 6.3mmol) 및 나트륨 아세테이트 삼수화물(0.52g, 3.8mmol)을 에탄올(10mL)에서 합하고, 15분 동안 환류 가열시켰다. 에탄올(4mL) 중의 화합물(2b)(1.27g, 1.9mmol)을 첨가하고, 가열을 3시간 동안 계속했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(60mL)로 희석했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)로 3회 추출하고, 합한 추출물을 수성 염화나트륨(30mL)으로 세척하고, 건조시키고(MgSO4), 진공하에 농축시켜 2.24g(93%)의 화합물(2c)을 무색 오일로서 수득했다:
Figure pct00053

단계 2D: 이소프로필 4-(피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트 (2d)
화합물(2c)을 DCM(20mL)에 용해시키고, TFA(20mL)로 서서히 처리했다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반시킨 다음, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DCM에 용해시키고, PL-HCO3 MP-수지(8.9g, 4.2mmol)를 첨가했다. 혼합물을 18시간 동안 온화하게 교반한 다음, 여과 및 농축시켜 1.27g(71%)의 화합물(2d)을 담황색 오일로서 수득했다:
Figure pct00054

단계 2E: 4-[1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(2-1)
화합물(2d)(24mg, 0.085mmol), 1,2-디플루오로-4-메탄설포닐-벤젠(0.13mmol), DIEA(0.075mL, 0.45mmol) 및 DMSO(0.3mL)를 합하고, 130℃에서 20시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 메탄올(0.75mL)을 첨가하고, 혼합물을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(2-1)의 트리플루오로아세트산 염을 수득했다.
다음 화합물들은 아릴 할라이드(플루오로, 클로로 또는 브로모)의 치환에 의해 당해 공정에 따라 제조했다.
Figure pct00055
Figure pct00056
Figure pct00057
Figure pct00058
Figure pct00059
Figure pct00060
Figure pct00061

실시예 3
4-(2,3,5,6-테트라하이드로-[1,3']비피리디닐-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00062
단계 3A: 4-(2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,3'] 비피리디닐 -4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(3-1)
화합물(2d)(44mg, 0.16mmol), 3-브로모-피리딘(0.18mmol), 칼륨 3급-부톡사이드(26mg, 0.23mmol) 및 트리-t-부틸포스포늄 테트라플루오로보레이트(9mg, 0.03mmol)를 THF(0.3mL)에서 합하고, 질소를 10분 동안 혼합물을 통해 발포시켰다. 트리스(벤질리덴아세톤) 디팔라듐(7mg, 0.008mmol)을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 3일 동안 가열시켰다. 혼합물을 질소 스트림하에 농축시키고, 잔사를 메탄올(1mL)에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(3-1)의 트리플루오로아세트산 염을 오일로서 수득했다: LC-MS 361.4(MH+), tR = 4.75(방법 5).
실시예 4
이소프로프릴 4-(2'-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,3']비피리디닐-4-일리덴아미노옥시)피페리딘-1-카복실레이트
Figure pct00063
단계 4A : 이소프로프릴 4-(2'- 메틸 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,3'] 비피리디닐 -4- 일리덴아미노옥시 )피페리딘-1- 카복실레이트 (4-1)
화합물(2d)(30mg, 0.11mmol), 3-브로모-2-메틸-피리딘(0.16mmol), 탄산세슘(72mg, 0.22mmol), PddppfCl2 (10mg) 및 트리이소부틸포스파트란(15㎕)을 톨루엔(0.5mL)에서 합했다. 혼합물을 80℃에서 20시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 질소 스트림하에 농축시키고, 잔사를 DCM 및 물 사이에 분배했다. DCM 층을 농축시키고, 메탄올에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(4-1)을 수득했다: LC-MS 375.4(MH+), tR = 7.88(방법 6). EC50: 4804 nM.
실시예 5
4-[1-(2,5-디플루오로-4-피롤리딘-1-일메틸-페닐)-피페리딘-4-일리덴 아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00064
단계 5A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 피롤리딘 -1- 일메틸 - 페닐 )-피페리딘-4- 일 리덴 아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(5-1)
화합물(2-3)(50mg, 0.12mmol), 피롤리딘(0.17mmol), DCM(0.5mL) 및 NaBH(OAc)3(30mg, 0.14mmol)을 합하고, 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 2mL의 DCM으로 희석시키고, 수성 NaHCO3(1mL)로 세척하고, 질소 스트림하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(5-1)을 수득했다.
다음 화합물들은 상응하는 아민을 사용하고 용매로서 DCM 또는 DCE를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00065

실시예 6
4-{1-[2,5-디플루오로-4-(2-옥소-피롤리딘-1-일메틸)-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00066
단계 6A: 4-{1-[2,5- 디플루오로 -4-(2-옥소- 피롤리딘 -1- 일메틸 )- 페닐 ]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(6-1)
화합물(2-3)(30mg), 4-아미노-부티르산 메틸 에스테르(11mg), DCE(2mL) 및 NaBH(OAc)3(22mg)을 합하고, 실온에서 48시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 2mL의 DCM으로 희석하고, 수성 NaHCO3(1mL)으로 세척하고, 질소 스트림하에 농축시켰다. 잔사를 메탄올로 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(6-1)을 수득했다: LC-MS 493.5(MH+), tR = 5.54(방법 4). EC50: 40nM.
실시예 7
4-(1-{4-[(2-카복시-에틸아미노)-메틸]-2,5-디플루오로-페닐}-피페리딘-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00067
단계 7A: 4-(1-{4-[(2- 카복시 - 에틸아미노 )- 메틸 ]-2,5- 디플루오로 - 페닐 }-피페리딘-4-일 리덴아미노옥 시)-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(7-1)
화합물(5-7)(15mg)을 1mL의 MeOH와 1mL의 1N NaOH의 혼합물에서 1.5시간 동안 교반시켰다. 2mL의 1N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 증발시키고, 1N HCl을 pH 1로 될 때까지 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출했다. 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(7-1)을 수득했다: LC-MS 497.5(MH+), tR = 5.32(방법 2). EC50: 1153nM.
실시예 8-1
4-{1-[4-((R)-1-아미노-에틸)-2,5-디플루오로-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00068
단계 8A: 4-(1-{2,5- 디플루오로 -4-[(R)-1-(2- 메틸 -프로판-2- 설피닐아미노 )-에틸]- 페닐 }-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(8a)
화합물(2-3)(500mg, 1.18mmol) 및 (R)-(+) 3급-부탄 설폰아미드(150mg, 1.24mmol)를 8mL THF에 용해시켰다. Ti(OEt)4(1.04mL, 1.6mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 8시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 DCM(10mL)으로 희석하고, 물(5mL)로 급냉시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과했다. 유기 층을 수집하고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 LC(헥산 중의 35% EtOAc로 용출)로 정제하여 500mg(81%)의 이민을 수득하고, 이를 무수 THF(2.7mL)에 용해시켰다. Me3Al(0.95mL, 1.9mmol)를 첨가하고, 혼합물을 -60℃로 냉각시켰다. 첨가 완료 후 30분 동안 온도를 -60℃에서 유지하면서 MeLi(1.49mL, 2.38mmol)를 적가한 다음, 혼합물을 0℃로 가온하고, 반응물을 포화된 로셸(Rochelle) 염 용액(2.5mL)으로 급냉시켰다. 혼합물을 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 에테르(10mL)로 희석시켰다. 유기 층을 수집하고, Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시켰다. 플래쉬 LC(헥산 중의 50% EtOAc로 용출)로 정제하여 135mg(24%)의 화합물(8a)을 수득했다: LC-MS 453.2(MH+).
단계 8B: 4-{1-[4-((R)-1-아미노-에틸)-2,5- 디플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(8-1)
R,R-설포닐아미드(1.78g, 3.28mmol)를 MeOH(14.6mL)에 용해시키고, 4N HCl(0.94mL, 3.8mmol)을 적가하고, 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 이어서, 반응물을 염기성으로 될 때까지 2N NaOH로 급냉시킨 다음, 농축시키고, 에테르(3 X 20mL)로 추출했다. 유기 층을 Na2SO4로 건조시키고, 여과하고, 농축시키고, 플래쉬 LC(DCM 중의 0% 내지 20% MeOH로 용출)로 정제하여 1.31g(91%)의 4-{1-[4-((R)-1-아미노-에틸)-2,5-디플루오로-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(8-1)을 수득했다: LC-MS 439.2(MH+), tR = 4.39(방법 2). EC50: 538nM.
　
실시예 9
4-[1-(4-카복시-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00069
단계 9A: 4-[1-(4- 카복시 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(9-1)
4mL의 아세토니트릴 중의 화합물(2-3)(0.35g, 0.83mmol), NaH2PO4(26mg, 0.17mmol) 및 35% H2O2(0.1mL, 1.2mmol)의 혼합물에 2mL의 아세토니트릴 중의 NaOCl(131mg, 1.2mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 1N HCl(15mL)로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(3 x 10mL)로 추출했다. 합한 추출물을 염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 진공하에 농축시켜 화합물(9-1)을 갈색 오일로서 수득했다: LC-MS 440.0(MH+), tR = 3.01(방법 5).
실시예 10
4-[1-(2,5-디플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00070
단계 10A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 하이드록시메틸 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(10-1)
수소화붕소나트륨(0.57g, 15mmol)을 35mL의 메탄올 중의 화합물(2-3)(3.2g, 7.56mmol)에 0℃에서 첨가하고, 교반을 2시간 동안 계속했다. 혼합물을 수성 NaHCO3(50mL)로 급냉시키고, DCM(3 x 50mL)으로 추출했다. 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 LC(30% EtOAc/헥산)로 정제하여 화합물(10-1)을 수득했다: LC-MS 408.2(MH+-18), tR = 5.71(방법 2). EC50: 9nM.
실시예 11
4-[1-(4-아세톡시메틸-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00071
단계 11A: 4-[1-(4- 아세톡시메틸 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필(11-1)
화합물(10-1)(37mg, 0.097mmol), 아세트산 무수물(25㎕), 트리에틸아민(24㎕, 0.17mmol) 및 DCM(0.5mL)을 합하고, 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 혼합물을 질소 스트림하에 농축시키고, 메탄올로 용해시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(11-1)을 수득했다: LC-MS 408.1(MH+-OAc), tR = 6.72(방법 4). EC50: 67nM.
실시예 12
4-{1-[4-(2-3급-부톡시카보닐아미노-아세톡시메틸)-2,5-디플루오로-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00072
단계 12A: 4-{1-[4-(2-3급- 부톡시카보닐아미노 - 아세톡시메틸 )-2,5- 디플루오로 - 페닐] -피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 }-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(12-1)
화합물(10-1)(40mg, 0.094mmol), 3급-부톡시카보닐아미노-아세트산(17mg, 0.097mmol), DMAP(3mg, 0.024mmol), EDC(22mg, 0.11mmol) 및 DCM(1mL)을 당해 순서로 합하고, 반응 혼합물을 20시간 동안 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 수성 NaHCO3(1mL)로 세척하고, 질소 스트림하에 농축시키고, 죤스(Jones) 플래쉬 LC(용출제: 헥산 중의 10-40% 에틸 아세테이트 + 0.1% 트리에틸아민)로 정제하여 화합물(12-1)을 수득했다: LC-MS 408.2(벤질륨 분획).
다음 화합물들은 상응하는 카복실산을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00073
실시예 13
4-[1-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐메틸-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00074
단계 13A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐메틸 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(13-1)
메탄설포닐 무수물(0.14mL)을 9.5mL의 DCM 중의 화합물(10-1)(334mg, 0.78mmol) 및 트리에틸아민(0.22mL, 1.6mmol)에 0℃에서 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반시키고, 9개의 동등한 분획으로 나눴다. 1개 분획을 NaSO2Me(2mmol)로 처리하고, 실온에서 20시간 동안 교반시켰다. 0.5mL의 THF를 첨가하고, 혼합물을 뚜껑 없이 50℃로 가열하여 DCM을 증발시킨 다음, 바이알을 밀봉하고, 50℃에서 18시간 동안 가열시켰다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올로 용해시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(13-1)을 수득했다: LC-MS 488.4(MH+).
다음 화합물들은 상응하는 친핵체를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00075
실시예 14
4-[1-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐메틸-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00076
단계 14A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐메틸 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(14-1)
메탄 설포닐 클로라이드(30㎕)를 2mL의 DCM 중의 0.11g의 화합물(10-1)과 0.1mL의 트리에틸아민의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 물로 급냉시키고, DCM으로 2회 추출했다. 합한 DCM 분획을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 2개의 동등한 분획으로 나누고, 1개 분획을 피라졸(18mg), 트리에틸아민(0.1mL) 및 1mL의 DMF와 밀봉 바이알에서 합했다. 바이알을 120℃로 20분 동안 마이크로파하에 가열시킨 다음, 물을 첨가하고, 잔사를 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올로 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(14-1)을 수득했다: LC-MS 476.2(MH+).
다음 화합물들은 상응하는 친핵체를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00077
Figure pct00078

실시예 15
4-{1-[2,5-디플루오로-4-(2-옥소-옥사졸리딘-3-일메틸)-페닐]-피페리딘-4
-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00079
단계 15A: 4-{1-[2,5- 디플루오로 -4-(2-옥소- 옥사졸리딘 -3- 일메틸 )- 페닐 ]-피페리딘-4-일 리덴아미노옥 시}-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필(15-1)
메탄 설포닐 클로라이드(30㎕)를 2mL의 DCM 중의 0.11g의 화합물(10-1)과 0.1mL의 트리에틸아민의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시킨 다음, 물로 급냉시키고, DCM으로 2회 추출했다. 합한 DCM 분획을 황산마그네슘으로 건조시키고, 증발시켰다. 잔사를 2개의 동등한 분획으로 분배했다.
병행하여, 0.5mL의 DMF 중의 옥사졸리돈(10mg)의 용액을 실온에서 1mL의 DMF 중의 수소화나트륨(20mg)의 현탁액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반시켰다. 병행하여 제조한 메실레이트 분획을 1mL의 DMF에 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 용매를 증발시키고, 잔사를 메탄올로 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(15-1)을 수득했다: LC-MS 495.5(MH+).
다음 화합물들은 상응하는 친핵체를 과량(2, 5 또는 20당량)으로 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00080

실시예 16
4-(1-{4-[(3-에틸-우레이도)-메틸]-2,5-디플루오로-페닐}-피페리딘-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00081
단계 16A: 4-[1-(4- 아미노메틸 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(16a)
THF(1mL) 중의 화합물(10-1)(30mg, 0.07mmol), 트리페닐포스핀(19mg), 프탈이미드(11mg) 및 DEAD(12㎕)의 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반시켰다. 혼합물을 질소 스트림하에 농축시키고, DCM(0.2mL), 에탄올(0.5mL) 및 하이드라진(50㎕)과 합했다. 혼합물을 실온에서 20시간 동안 교반시키고, 여과하고, 질소 스트림하에 농축시켰다. 조 혼합물을 메탄올로 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(16a)을 갈색 오일로서 수득했다: LC-MS 408.2(MH+ -17).
대체 합성법:
30mL의 에탄올 중의 화합물(2-2)(0.92g)과 염화니켈(0.28g, 1당량)의 혼합물에 0℃에서 수소화붕소나트륨(0.25g, 3당량)을 분획으로 첨가했다. 혼합물을 실온에서 30분 동안 교반시킨 다음, 셀라이트 상에서 에틸 아세테이트 및 에탄올로 여과하고, 유기 층을 증발시켰다. 에틸 아세테이트를 첨가하고, 생성물을 0.1N HCl로 2회 추출했다. 합한 수성 층을 에틸 아세테이트로 세척한 다음, 염기성 pH로 될 때까지 수산화암모늄으로 중화시키고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하여 0.56g의 화합물(16a)을 수득했다.
단계 16B: 4-(1-{4-[(3-에틸- 우레이도 )- 메틸 ]-2,5- 디플루오로 - 페닐 }-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(16-1)
1mL의 DCM 중의 화합물(16a)(23mg) 및 트리에틸아민(0.1mL)의 용액에 1방울의 에틸 이소시아네이트(과량)를 첨가하고, 반응 혼합물을 30분 동안 실온에서 교반시켰다. 이어서, 혼합물을 물로 급냉시키고, DCM으로 추출하여 33mg의 조 생성물을 수득하고, 이를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(16-1)을 수득했다: LC-MS 496.2(MH+).
다음 화합물들은 상응하는 친전자체를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00082

실시예 17
4-[1-(2,5-디플루오로-4-설포닐우레이도메틸-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00083
단계 17A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 설포닐우레이도메틸 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(17-1)
25mg의 화합물(16a) 및 설파미드(7mg, 1.2당량)를 밀봉 바이알 중의 0.5mL의 물 및 0.5mL의 메탄올에서 합했다. 혼합물을 100℃에서 밤새 교반시킨 다음, 혼합물을 증발시키고, 에틸 아세테이트로 추출하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(17-1)을 수득했다: LC-MS 504.2(MH+ -17), tR = 5.06(방법 5). EC50: 312nM.
실시예 18
4-(1-{4-[(아세틸-메틸-아미노)-메틸]-2,5-디플루오로-페닐}-피페리딘-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00084
단계 18A: 4-(1-{4-[(아세틸- 메틸 -아미노)- 메틸 ]-2,5- 디플루오로 - 페닐 }-피페리딘-4-일 리덴아미노옥 시)-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(18-1)
0.3mL의 DMF 중의 60% NaH(20mg)의 현탁액에 0.3mL의 DMF 중의 화합물(16-2)(20mg)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 10분 동안 교반시킨 다음, Me2SO4(30㎕)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시켰다. NaHCO3의 포화 용액을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(18-1)을 수득했다: LC-MS 481.4(MH+).
다음 화합물들은 당해 공정에 따라 제조했다.
Figure pct00085

실시예 19
4-{1-[4-(4,5-디하이드로-1H-이미다졸-2-일)-2,5-디플루오로-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00086
단계 19A: 4-{1-[4-(4,5- 디하이드로 -1H- 이미다졸 -2-일)-2,5- 디플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 }-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(19-1)
20mg의 화합물(2-3) 및 에탄-1,2-디아민(3㎕, 1당량)을 1mL의 DCM에서 합했다. 0℃에서, NBS(9mg, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 수성 Na2S2O3를 첨가한 다음 수성 NaHCO3를 첨가하고, 생성물을 DCM으로 추출했다. 이어서, 조 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(19-1)을 수득했다: LC-MS 464.2(MH), tR = 5.53(방법 5). 10μM에서 53% 자극.
실시예 20
4-[1-(2,5-디플루오로-4-옥사졸-5-일-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00087
단계 20A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 옥사졸 -5-일- 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(20-1)
1mL의 메탄올 중의 TosMIC(8mg, 0.9당량)와 K2CO3(20mg, 3당량)의 혼합물에 실온에서 1mL의 THF 중의 화합물(2-3)(20mg, 1당량)을 서서히 첨가했다. 반응 혼합물을 60℃에서 3시간 동안 가열시킨 다음, 이를 실온으로 냉각시키고, 물을 첨가했다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(20-1)을 수득했다: LC-MS 463.4(MH).
다음 화합물들은 상응하는 출발 물질 알데히드를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00088

실시예 21
4-{1-[2,5-디플루오로-4-(1-옥소-1람다*4*-[1,3]디티안-2-일)-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00089
단계 21A: 4-[1-(4-[1,3] 디티안 -2-일-2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(21a)
화합물(2-3)(20mg) 및 프로판-1,3-디티올(5㎕, 1당량)을 1mL의 DCM에서 합했다. 1mg의 요오드를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 수성 Na2S2O3를 첨가하고, 생성물을 DCM로 추출했다. 농축 및 제조용 HPLC 상의 정제로 화합물(21a)을 수득했다: LC-MS 514.4(MH).
단계 21B: 4-{1-[2,5- 디플루오로 -4-(1-옥소- 1람다 *4*-[1,3] 디티안 -2-일)- 페닐 ]-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 }-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(21-1)
화합물(21a)(55mg)을 0.5mL의 DCM에 용해시키고, -78℃로 냉각시켰다. 1mL의 DCM 중의 mCPBA(24mg, 1당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2일 동안 교반시켰다. 용액을 수성 Na2CO3로 2회, 이어서 물로 세척하고, 수득된 조 물질을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(21-1)을 부분입체이성체의 15:85 혼합물로서 수득했다: LC-MS 530.2(MH), tR = 5.58(방법 5). EC50: 143 nM.
실시예 22
4-[1-(2,5-디플루오로-4-이미다졸-1-일-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00090
단계 22A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 이미다졸 -1-일- 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(22-1)
50mg의 화합물(2-40), 이미다졸(16mg, 2당량), CuBr(2mg, 0.1당량), 2-옥소-사이클로헥산카복실산 에틸 에스테르(4mg, 0.2당량), 탄산세슘(72mg, 2.1당량) 및 DMSO(0.4mL)를 밀봉 바이알에서 합하고, 120℃에서 밤새 가열시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 잔사를 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(22-1)을 수득했다: LC-MS 462.1(MH).
다음 화합물들은 상응하는 친핵체를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00091

실시예 23
4-[1-(4-카밤이미도일-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00092
단계 23A: 4-[1-(4- 카밤이미도일 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(23-1)
2mL의 THF 중의 화합물(2-2)(80mg)의 용액에 LiHMDS(0.76mL의 1M 용액, 4당량)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반시킨 다음, 증발시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(23-1)을 수득했다: LC-MS 438.3(MH), tR = 5.38(방법 5). 10μM에서 3% 자극.
실시예 24
4-[1-(3-아미노-4,7-디플루오로-1H-인다졸-6-일)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00093
단계 24A: 4-[1-(3-아미노-4,7- 디플루오로 -1H- 인다졸 -6-일)-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(24-1)
1mL의 nBuOH 중의 화합물(2-2)(50mg)과 하이드라진 수화물(60㎕, 10당량)의 혼합물을 110℃에서 밀봉 바이알에서 2일 동안 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 이어서, 조 물질을 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(24-1)을 수득했다: LC-MS 433.4(MH), tR = 5.58(방법 5).
실시예 25
4-[1-(3-아미노-4,7-디플루오로-1-메틸-1H-인다졸-6-일)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00094
단계 25A: 4-[1-(3-아미노-4,7- 디플루오로 -1- 메틸 -1H- 인다졸 -6-일)-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(25-1)
1mL의 nBuOH 중의 화합물(2-2)(50mg)과 메틸하이드라진(60㎕, 10당량)의 혼합물을 110℃에서 밀봉 바이알에서 밤새 가열시켰다. 용매를 증발시키고, 조 물질을 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(25-1)을 수득했다: LC-MS 447.1(MH), tR = 5.58(방법 5).
실시예 26
4-[1-(3-아미노-4,7-디플루오로-벤조[D]이속사졸-6-일)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00095
단계 26A: 4-[1-(3-아미노-4,7- 디플루오로 - 벤조[d]이속사졸 -6-일)-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(26-1)
2mL의 DMF 중의 N-하이드록시-아세트아미드(27mg, 3당량)의 용액에 칼륨 3급-부톡사이드(40mg, 3당량)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반시켰다. 화합물(2-2)(50mg)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반시켰다. 물을 첨가하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 물질을 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(26-1)을 수득했다: LC-MS 434.3(MH), tR = 5.58(방법 5).
실시예 27
4-[1-(2,5-디플루오로-4-티오펜-2-일-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00096
단계 27A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4-티오펜-2-일- 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(27-1)
1mL의 DMF 및 0.2mL의 물 중의 30mg의 화합물(2-40), 41mg의 탄산세슘(2당량), 2-티오펜 보론산(20mg, 2당량), 촉매량의 (PPh3)4(5% mol)을 밀봉 바이알에서 합하고, 110℃로 2시간 동안 가열시켰다. 실온으로 냉각시킨 후, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 조 잔사를 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(27-1)을 수득했다: LC-MS 478.4(MH).
다음 화합물들은 상응하는 아릴 보론산을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00097
Figure pct00098
* % 값은 10μM에서의 자극(%)을 의미한다.
실시예 28
4-{1-[2,5-디플루오로-4-(4-메틸-피페라진-1-일)-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00099
단계 28A: 4-{1-[2,5- 디플루오로 -4-(4- 메틸 -피페라진-1-일)- 페닐 ]-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 }-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(28-1)
화합물(2-40)(50mg), Pd2dba3(10mg, 10%mol), BINAP(7mg, 10%mol), N-메틸 피페라진(42mg, 4당량) 및 칼륨 3급-부탄올(18mg, 1.5당량)을 밀봉 바이알에서 0.4mL의 탈기된 톨루엔과 합하고, 110℃ 이하로 1시간 동안 가열시켰다. 실온에서, 물을 첨가하고, 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출했다. 조 잔사를 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(28-1)을 수득했다: LC-MS 494.1(MH).
다음 화합물들은 상응하는 피페라진을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00100

실시예 29
4-[1-(4-디메틸카바모일-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00101
단계 29A: 4-[1-(4- 디메틸카바모일 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(29-1)
화합물(9-1)(30mg, 0.071mmol), 디메틸아민(0.1mmol) 및 HOBT(0.2mmol)를 DCM(1mL)에서 합하고, 실온에서 10분 동안 교반시켰다. EDC(0.2mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반시켰다. 용액을 2mL의 수성 NaHCO3로 세척하고, 농축시키고, 1mL의 메탄올에 용해시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(29-1)을 수득했다: LC-MS 467.4(MH).
다음 화합물들은 상응하는 아민을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다. 트리플루오로아세트산/디클로로메탄으로 BOC 보호 그룹을 1급 및 2급 아민으로부터 제거하는 추가의 단계는 적합한 경우에 수행한다.
Figure pct00102
Figure pct00103
Figure pct00104
Figure pct00105
Figure pct00106
Figure pct00107
다음 화합물들은 상기한 바와 같은 공정에 따라 제조한다:
Figure pct00108
다음 화합물들은 상기한 바와 같은 공정에 따라 제조한다:
Figure pct00109
다음 화합물들은 상기한 바와 같은 공정에 따라 제조한다:
Figure pct00110
Figure pct00111
다음 화합물들은 상기한 바와 같은 공정에 따라 제조한다:
Figure pct00112
Figure pct00113
Figure pct00114
Figure pct00115
Figure pct00116
Figure pct00117

실시예 30
4-{1-[4-(카복시메틸-카바모일)-2,5-디플루오로-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00118
단계 30A: 4-{1-[4-( 카복시메틸 - 카바모일 )-2,5- 디플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-일 리덴아미노옥 시}-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(30-1)
화합물(9-1)(32mg, 0.073mmol), 아미노-아세트산 메틸 에스테르(0.11mmol) 및 HOBT(15mg, 0.11mmol)를 DCM(1mL)에서 합하고, 실온에서 10분 동안 교반했다. EDC(19mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 용액을 2mL의 수성 NaHCO3로 세척하고, 농축시키고 0.5mL의 디옥산으로 용해시켰다. 0.5mL의 1N NaOH를 첨가하고, 혼합물을 60℃에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 이를 실온으로 냉각시키고, 0.5mL의 2N HCl로 산성화시키고, 에틸 아세테이트(1.5mL)로 추출시켰다. 유기 층을 질소 스트림하에 농축시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(30-1)을 수득했다: LC-MS 497.4 (MH).
다음 화합물들은 상응하는 아민을 사용하여 당해 공정에 따라서 제조했다:
Figure pct00119

실시예 31
4-{1-[2,5-디플루오로-4-(2-메틸아미노-에틸카바모일)-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00120
단계 31A: 4-{1-[2,5- 디플루오로 -4-(2- 메틸아미노 - 에틸카바모일 )- 페닐 ]-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 }-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(31-1)
화합물(9-1)(32mg, 0.073mmol), 아미노-아세트산 메틸 에스테르(0.11mmol) 및 HOBT(15mg, 0.11mmol)를 DCM(1mL) 중에서 합하고, 실온에서 10분 동안 교반했다. EDC(19mg, 0.1mmol)를 첨가하고, 혼합물을 18시간 동안 교반했다. 용액을 2mL의 수성 NaHCO3로 세척하고, 농축시키고, 1mL의 DCM으로 용해시켰다. 1mL의 TFA를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이어서, 이를 질소 스트림하에 농축시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(31-1)을 수득했다: LC-MS 496.5 (MH).
다음 화합물들은 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00121

실시예 32
4-(1-페닐-피페리딘-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00122
단계 32A: 4-(1-페닐-피페리딘-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(32-1)
화합물(2d)(50mg, 0.18mmol), Pd2dba3(3mg), 크산토포스(5mg), NaOtBu(23mg) 및 페닐 브로마이드(75㎕)를 0.5mL의 톨루엔과 합하고, 100℃에서 20시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축시키고, 메탄올로 용해시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(32-1)을 수득했다: LC-MS 360.4 (MH).
다음 화합물들은 상응하는 아릴 브로마이드를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00123

실시예 33
4-(3'-클로로-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,4']비피리디닐-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00124
단계 33A: 4-(3'- 클로로 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,4'] 비피리디닐 -4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(33-1)
화합물(2d)(50mg, 0.18mmol)을 1mL의 DCM 중의 보론산(0.35mmol), 4Å 분자체(150mg) 및 Cu(OAc)2(5mg, 0.025mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반한 후, 여과하고 농축시키고, 메탄올로 용해시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(33-1)을 수득했다: LC-MS 395.1 (MH).
다음 화합물들은 상응하는 보론산을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00125

실시예 34
4-[1-(4-아미노-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00126
단계 34A: 4-[1-(4-아미노-2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(34-1)
16mL의 아세토니트릴 중의 화합물(2-62)(1.54g, 3.49mmol)의 용액에 2N NaOH(1mL의 물 중의 1.3g의 NaOH) 중의 하이드로아황산나트륨(85% 순수, 3.82g, 18.7mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반했다. 아세토니트릴을 진공하에 제거하고, 잔사를 물(200mL) 및 에틸 아세테이트(150mL)로 희석시키고, 층을 분리했다. 수성 층을 에틸 아세테이트(3 x 50mL)로 추출시키고, 합한 추출물을 염수(2 X 100mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득했다. 오일 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 0.1% 트리에틸아민과 함께 헥산 중의 0 내지 50% 에틸 아세테이트)로 정제하여 0.58g(41% 수율)의 화합물(34-1)을 수득했다.
실시예 35
4-[1-(4-아세틸아미노-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00127
단계 35A: 4-[1-(4- 아세틸아미노 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(35-1)
1mL의 DCM 중의 화합물(34-1)(72.5mg, 0.18mmol) 및 트리에틸아민(0.15mL, 1.07mmol)의 용액에 아세트산 무수물(0.02mL, 0.21mmol)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. 용매를 질소 스트림하에 제거하고, DCM에 재용해시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(35-1)을 수득했다: LC-MS 453.1 (MH).
다음 화합물들은 상응하는 친전자체(무수물 또는 클로로포르메이트)를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00128

실시예 36
4-[1-(2,5-디플루오로-4-구아니디노-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00129
단계 36A: 4-[1-(2,5-디플루오로-4-구아니디노-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(36-1)
1mL의 DCM 중의 화합물(34-1)(72.5mg, 0.18mmol) 및 트리에틸아민(0.15mL, 1.07mmol)의 용액에 염화수은(60mg, 0.22mmol) 및 디-Boc-티오우레아(60mg, 0.22mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반했다. 이어서, 이를 DCM(40mL)으로 희석시키고, 셀라이트 패드를 통해 여과하고, 물(40mL)을 여액에 첨가하고, 층을 분리했다. 수성 층을 DCM(2 X 40mL)으로 추출시키고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 용매를 진공하에 제거하여 황색 오일을 수득했다. 오일을 DCM(5mL)에 용해시키고, TFA(2mL, 25.96mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 농축시키고 제조용 HPLC 상에서 정제를 위해 DCM에 용해시켜 화합물(36-1)을 수득했다: LC-MS 453.1 (MH), tR = 5.05 (방법 2). EC50: 1320nM.
실시예 37
4-[1-(2,5-디플루오로-4-우레이도-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00130
단계 37A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 우레이도 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(37-1)
THF(1mL) 및 물(1mL) 중의 화합물(34-1)(72.5mg, 0.18mmol)의 용액에 칼륨 시아네이트(30mg, 0.37mmol), 아세트산(0.2mL) 및 물(1.8mL)을 첨가했다. 2상 용액을 실온에서 2시간 동안 교반한 후, 농축시키고, DCM에 용해시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(37-1)을 수득했다: LC-MS 454.1 (MH), tR = 6.42 (방법 2). EC50: 71nM.
실시예 38
4-[1-(2,5-디플루오로-4-설포닐우레이도-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00131
단계 38A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 설포닐우레이도 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(38-1)
벤젠(6.5mL) 중의 클로로설포닐 이소시아네이트(1.51mL, 17.39mmol)의 용액에 1mL의 벤젠 중의 t-BuOH(1.7mL, 17.77mmol)의 용액을 서서히 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반했다. 헥산을 첨가하고(15mL), 용액을 3시간 동안 교반했다. 형성된 침전물을 여과하고, 헥산으로 세척하여 3.5g의 백색 고체(93% 수율)를 수득했다.
이 고체 60mg(0.28mmol)을 1mL의 DCM 중의 화합물(34-1)(72.5mg, 0.18mmol) 및 트리에틸아민(0.15mL, 1.07mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 실온에서 3일 동안 교반하고, DCM(20mL) 및 염수(20mL)로 희석시키고, 층을 분리했다. 수성 층을 DCM(2 X 20mL)으로 추출시키고, 합한 추출물을 황산마그네슘으로 건조시키고, 여과하고, 증발시켜 오일을 수득했다. 오일을 DCM(5mL)으로 용해시키고, TFA(2mL, 26mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, DCM에 용해시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(38-1)을 수득했다: LC-MS 490.1 (MH), tR = 6.74 (방법 2). EC50: 197nM.
실시예 39
4-{1-[2,5-디플루오로-4-((E)-2-메톡시카보닐-비닐)-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00132
단계 39A: 4-{1-[2,5- 디플루오로 -4-((E)-2- 메톡시카보닐 -비닐)- 페닐 ]-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 }-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(39-1)
화합물(2-3)(50mg, 0.12mmol) 및 메틸 (트리페닐포스포르아닐리덴) 아세테이트(50mg, 0.15mmol)를 1mL의 DCM 중에서 합하고, 실온에서 20시간 동안 교반했다. 용액을 증발시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(39-1)을 수득했다: LC-MS 480.4 (MH).
다음 화합물들은 상응하는 일리드를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00133

실시예 40
4-{1-[4-((E)-2-카복시-비닐)-2,5-디플루오로-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00134
단계 40A: 4-{1-[4-((E)-2- 카복시 -비닐)-2,5- 디플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-일 리덴아미노옥 시}-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(40-1)
화합물(2-3)(50mg, 0.12mmol) 및 일리드(50mg, 0.15mmol)를 1mL의 DCM 중에서 합하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 용액을 증발시키고, THF(0.5mL)로 희석시키고, 1N NaOH(0.3mL)를 첨가하고, 용액을 4시간 동안 55℃로 가열했다. 혼합물을 1N HCl(3mL)로 희석시키고, DCM(2 X 3mL)으로 추출시켰다. 합한 추출물을 농축시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(40-1)을 수득했다: LC-MS 466.3 (MH), tR = 3.29 (방법 5). EC50: 2571nM.
실시예 41
4-{1-[2-플루오로-4-포르밀-5-(2-하이드록시-에톡시)-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00135
단계 41A: 4-{1-[2- 플루오로 -4- 포르밀 -5-(2- 하이드록시 - 에톡시 )- 페닐 ]-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 }-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(41-1)
화합물(2-3)(30mg, 0.007mmol), 탄산세슘(60mg, 0.18mmol) 및 에틸렌 글리콜(0.2mL)을 합하고, 2시간 동안 100℃로 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 메탄올로 희석하고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(41-1)을 수득했다: LC-MS 448.4 (MH-OH), tR = 5.56 (방법 5).
실시예 42
4-{1-[4-((S)-2-3급-부톡시카보닐아미노-3-메틸-부티릴옥시메틸)-2,5-디플루오로-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00136
단계 42A: 4-{1-[4-((S)-2-3급- 부톡시카보닐아미노 -3- 메틸 - 부티릴옥시메틸 )-2,5- 디플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 }-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(42-1)
화합물(10-1)(0.5g, 1.19mmol), Boc-L-발린(0.27g, 1.28mmol), DMAP(36mg) 및 EDC(0.27g)를 10mL의 DCM 중에서 합하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 플래쉬 LC(용출제: 0.1% 트리에틸아민과 함께 헥산 중의 0 내지 40% EtOAc)로 정제하여 화합물(42-1)을 무색 오일로서 수득했다: LC-MS 525.2 (MH-Boc), tR = 10.38 (방법 2). EC50: 928nM.
실시예 43
4-[1-(2,5-디플루오로-4-메탄설피닐-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00137
단계 43A: 1,2,4- 트리플루오로 -5- 메틸설파닐 -벤젠(43a)
BuLi(헥산 중의 11.5mL의 2.5M 용액, 29mmol)을 -78℃에서 에테르(55mL) 중의 2,4,5-트리플루오로브로모벤젠(4.69g, 22mmol)에 첨가하고, 혼합물을 10분 동안 교반했다. Me2S2(4.3mL, 49mmol)를 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 실온으로 가온시켰다. 5mL의 물을 첨가하고, 혼합물을 농축시키고, 헥산(75mL)으로 용해시키고, 물(3 X 40mL) 및 염수(40mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켜 조 1,2,4-트리플루오로-5-메틸설파닐-벤젠(43a)을 수득하고, 이를 추가로 정제하지 않고 다음 단계에 사용했다.
단계 43B: 1,2,4- 트리플루오로 -5- 메탄설피닐 -벤젠(43b)
DCM(20mL) 중의 MCPBA(4.93g, 22mmol)를 DCM(40mL) 중의 화합물(43a)(22mmol)의 빙냉 용액에 첨가했다. 2시간 후, 혼합물을 물(30mL) 및 포화된 NaHCO3(30mL)로 희석시키고, 20분 동안 교반했다. 유기 층을 제거하고, 수성 층을 DCM(2 X 20mL)으로 추출시켰다. 합한 유기 추출물을 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 LC(헥산 중의 10 내지 40% EtOAc + 0.1% 트리에틸아민)로 정제하여 1,2,4-트리플루오로-5-메탄설피닐-벤젠(43b)(0.41g, 24% 수율, HPLC, LC-MS 195.0 (MH)) 및 1,2,4-트리플루오로-5-메탄설포닐-벤젠(43c)(0.63g, 14%)를 백색 분말로서 수득했다.
단계 43C: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 메탄설피닐 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(43-1)
화합물(2d)(0.78g, 1.76mmol) 및 화합물(43b)(0.66g, 3.39mmol)를 DMSO(8mL) 중의 디이소프로필에틸아민(0.91mL, 5.5mmol)과 합하고, 밤새 120℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고 20mL의 에틸 아세테이트에 붓고, 물(20mL) 및 염수(3 X 20mL)로 세척하고, 건조시키고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 50 내지 90% EtOAc + 0.1% 트리에틸아민)로 정제하여 4-[1-(2,5-디플루오로-4-메탄설피닐-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(43-1)을 수득했다. 이 물질을 톨루엔 및 헥산으로부터 재결정화하여 화합물(43-1)을 백색 분말로서 수득했다: HPLC, LC-MS 458.1 (MH), tR = 6.98 (방법 2). EC50: 58nM.
실시예 44
4-[1-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐아미노-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00138
단계 44A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐아미노 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(44-1)
2mL의 DCM 중의 화합물(34-1)(49mg, 0.12mmol) 및 트리에틸아민(17㎕, 0.12mmol)의 용액에 메실 클로라이드(10㎕, 0.13mmol)를 첨가했다. 2시간 후, 제2 당량의 트리에틸아민(17㎕, 0.12mmol) 및 메실 클로라이드(10㎕, 0.13mmol)를 첨가했다. 1시간 후, 혼합물을 염수로 세척하고, 농축시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(44-1)을 수득했다: LC-MS 489.1(MH), tR = 7.31 (방법 2). EC50: 170nM.
실시예 45
4,5-디플루오로-2-메틸-벤즈아미드
Figure pct00139
단계 45A: 4,5- 디플루오로 -2- 메틸 - 벤즈아미드 (45a)
10mL의 DCM 중의 4,5-디플루오로-3-메틸벤조산(0.59g, 3.4mmol)의 용액에 옥살릴 클로라이드(0.5mL, 5.7mmol) 및 DMF(0.01mL, 0.13mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 이어서, 이를 농축시키고, THF(7mL)에 용해시켰다. 수산화암모늄(14N, 1mL, 14mmol)을 0℃에서 첨가하고, 혼합물을 30분 동안 교반했다. 용액을 농축시키고, DCM(2 X 50mL)에 용해시키고, 합한 추출물을 염수(75mL)로 세척하고, 건조시키고 여과하고 증발시켜 화합물(45a)를 백색 고체(527mg, 90% 수율)로서 수득했다.
실시예 46
4-(5'-브로모-3'-플루오로-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피리디닐-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00140
단계 46A: 4-(5'- 브로모 -3'- 플루오로 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 비피 리디닐-4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(46a)
2mL의 DMSO 중의 화합물(2d)(0.22g, 0.71mmol), 3-브로모-6-클로로-5-플루오로-피리딘(0.2g, 0.95mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.2mL, 1.2mmol)을 130℃에서 20시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 LC(헥산 중의 0 내지 30% EtOAc + 0.1% 트리에틸아민)로 정제하여 화합물(46a)(92mg, 28% 수율)을 수득했다: HPLC, LC-MS 457.1 (MH).
단계 46B: 4 4-(5'- 브로모 -3'- 플루오로 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 비피리디닐 -4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(46-1)
화합물(46a)(92mg, 0.2mmol), 나트륨 메탄설피네이트(29mg, 0.28mmol), 요오드화구리(5mg, 0.03mmol), L-프롤린(6mg, 0.06mmol) 및 수산화나트륨(3mg, 0.06mmol)을 0.6mL의 DMSO 중에서 합하고, 100℃에서 2일 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 물(5mL)에 붓고, EtOAc(5mL)로 추출시켰다. EtOAc를 증발시키고, 잔사를 제조용 TLC(EtOAc로 용출) 상에서 정제하여 화합물(46-1)을 무색 오일(38mg, 42% 수율)로서 수득했다: HPLC, LC-MS 457.0 (MH).
다음 화합물들은 상응하는 브로모-할로-아릴 시약을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다(정제는 일반적으로 제조용 TLC 대신 제조용 HPLC로 수행했다):
Figure pct00141

실시예 47
4-[1-(4-사이클로프로판설포닐-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르 및 4-{1-[5-((S)-2-카복시-피롤리딘-1-일)-4-사이클로프로판설포닐-2-플루오로-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00142
단계 47A: 4-[1-(4- 사이클로프로판설포닐 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-일 리덴아미노옥 시]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(47-1) 및 4-{1-[5-((S)-2-카복시- 피롤리딘 -1-일)-4- 사이클로프로판설포닐 -2- 플루오로 - 페닐 ]-피페리딘-4-일 리덴아미노옥 시}-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(47b)
화합물(2-40)(25mg), 나트륨 사이클로프로판설피네이트(13mg, 2당량), 요오드화구리(1mg, 10%mmol), L-프롤린(2mg, 25%mmol) 및 수산화나트륨(0.5mg, 25%mmol)을 0.4mL의 DMSO 중에서 합하고, 110℃에서 2일 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 물에 붓고, EtOAc로 추출시켰다. EtOAc를 증발시키고, 잔사를 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(47-1)[ LC-MS 500.2 (MH), tR = 6.01 (방법 5), EC50: 43nM] 및 부산물로서 화 합물(47b)[LC-MS 595.3 (MH), tR = 3.72 (방법 5)]을 수득했다.
실시예 48
4-[1-(2,5-디플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00143
단계 48A: 4-[1-(2,5- 디플루오로 -4- 하이드록시메틸 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(48-1)
0℃에서 1mL의 THF 중의 40mg의 화합물(9-1)(0.09mmol) 및 트리에틸아민(20㎕, 0.13mmol)의 용액에 에틸 클로로포르메이트(12㎕, 0.13mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 물(0.5mL) 중의 NaBH4(15mg, 0.39mmol)의 교반된 현탁액에 첨가했다. 1시간 교반 후, 혼합물을 수성 NaHCO3(4mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2 X 4mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 질소 스트림하에 건조시키고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(48-1)을 수득했다: LC-MS 408.1 (MH+-18).
다음 화합물들은 상응하는 환원제(NaBH4 또는 NaBD4)를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00144

실시예 49
4-[1-(2,5-디플루오로-4-메톡시메틸-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00145
단계 49A: 4 -[1-(2,5- 디플루오로 -4- 메톡시메틸 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(49-1)
NaH(60%, 10mg, 0.25mmol)를 0℃에서 0.3mL의 DMF 중의 화합물(48-1)(36mg, 0.085mmol)의 용액에 첨가했다. 10분 후, MTBE 중의 메틸 요오다이드(2M, 0.6mL, 1.2mmol)를 첨가하고, 반응물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. 혼합물을 물(2mL)로 급냉시키고, 1mL의 에틸 아세테이트로 추출시켰다. 유기 추출물을 질소 스트림하에 건조시키고, 잔사를 제조용 TLC(용출제: 헥산 중의 30% EtOAc)로 정제하여 화합물(49-1)을 수득했다: LC-MS 408.1 (MH+-MeOH), tR = 8.77 (방법 2). EC50: 265nM.
실시예 50
4-{1-[2,5-디플루오로-4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00146
단계 50A: 4-[1-(4-아세틸-2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(50a)
화합물(2d)(0.22g, 0.78mmol), 1-(2,4,5-트리플루오로-페닐)-에탄온(0.22mL), DIEA(0.22mL, 1.33mmol) 및 DMSO(2mL)를 합하고, 130℃에서 20시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 10 내지 40% EtOAc + 0.1% 트리에틸아민)로 정제하여 211mg(62% 수율)의 4-[1-(4-아세틸-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(50a)를 수득했다: LC-MS 438.0 (MH+).
단계 50B: 4-{1-[2,5- 디플루오로 -4-(1- 하이드록시 -에틸)- 페닐 ]-피페리딘-4-일 리덴아미노옥 시}-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(50-1)
NaBH4(0.15g, 3.9mmol)를 0℃에서 5mL의 메탄올 중의 화합물(50a)(0.15g, 0.34mmol)의 교반 용액에 첨가했다. 1시간 후, 혼합물을 10mL의 포화된 NaHCO3로 희석시키고, 20분 동안 교반했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(25mL)에 붓고, 염수(25mL)로 2회 세척하고, 건조시키고 진공하에 농축시켰다. 잔사를 AS-H 컬럼(헥산 중의 5% EtOH + 0.1% 트리에틸아민으로 용출) 상에서 정제하여 4-{1-[2,5-디플루오로-4-(1-하이드록시-에틸)-페닐]-피페리딘-4-일리덴아미노옥시}-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(50-1)의 2개의 에탄티오머를 수득했다, LC-MS 422.2 (MH+-18), tR = 6.45 (방법 2). EC50: 48nM. 78mg의 제1 에난티오머 및 46mg의 제2 에난티오머가 수득되었다.
실시예 51
4-(3'-플루오로-5'-[1,2,4]트리아졸-1-일-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피리디닐-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00147
단계 51A: 4-(3'- 플루오로 -5'-[1,2,4] 트리아졸 -1-일-2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 비피리디닐 -4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테 르(51-1)
화합물(46a)(30mg, 0.07mmol), 1,2,4-트리아졸(0.1mmol), 요오드화구리(12mg, 0.063mmol) 및 트랜스-1,2-디아미노사이클로헥산(12㎕, 0.07mmol)을 DMSO(0.5mL) 중에서 합하고, 100℃에서 2일 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 물(2mL)로 희석시키고, 에틸 아세테이트(2mL)로 추출시켰다. 유기 층을 질소 스트림하에 농축시키고, 잔사를 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(51-1)을 수득했다: LC-MS 446.2 (MH).
다음 화합물들은 상응하는 출발 물질(화합물(46a) 또는 화합물(2-17)) 및 상응하는 친핵체(아졸 또는 피롤리딘-2-온)을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00148
* % 값은 10μM에서 자극(%)을 의미한다.
실시예 52
4-[1-(3-플루오로-4-하이드록시메틸-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00149
단계 52A: 4-[1-(3- 플루오로 -4- 하이드록시메틸 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아 미노옥시]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(52-1)
NaBH4(20mg, 0.52mmol)를 메탄올(0.4mL) 중의 화합물(2-20)(0.047mmol)의 교반 용액에 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 교반하고, 3mL의 수성 NaHCO3로 급냉시켰다. 이어서, 이를 에틸 아세테이트(2 X 2mL)로 추출시키고, 합한 추출물을 질소 스트림하에 농축시키고, 메탄올로 용해시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(52-1)을 수득했다: LC-MS 390.1 (MH-18).
다음 화합물들은 상응하는 출발 물질 알데히드(화합물(2-20), 화합물(2-22) 또는 화합물(2-23))을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00150

실시예 53
4-(3'-플루오로-5'-하이드록시메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피리디닐-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00151
단계 53A: 6- 클로로 -5- 플루오로 -피리딘-3- 카브알데히드 (53a)
부틸 리튬(헥산 중의 2.5M, 2.5mL, 6.3mmol)을 -78℃에서 10mL의 에테르 중의 5-브로모-2-클로로-3-플루오로-피리딘(1g, 4.75mmol)에 첨가했다. 10분 후, DMF(5mL)를 첨가하고, 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시켰다. 혼합물을 20mL의 EtOAc에 붓고, 혼합물을 물(20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조시키고, 농축시켜 조 화합물(53a)(0.92g)을 갈색 오일로서 수득했다: LC-MS 160.0 (MH+).
단계 53B: 4-(3'- 플루오로 -5'- 포르밀 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 비피리디닐 -4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(53b)
화합물(2d)(0.45g, 1.6mmol), 6-클로로-5-플루오로-피리딘-3-카브알데히드(53a)(0.6g, 3.76mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.75mL, 4.5mmol)을 5mL의 DMSO 중에서 합하고, 60℃에서 18시간 동안 가열했다. 혼합물을 에틸 아세테이트(30mL)에 붓고, 물(2 X 20mL) 및 염수(2 X 20mL)로 세척하고, 농축시켜 조 화합물(53b)을 수득했다.
단계 53C: 4-(3'- 플루오로 -5'- 하이드록시메틸 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2']비 피 리디닐-4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테 르(53-1)
조 화합물(53b)를 메탄올(10mL)로 용해시키고, 빙욕으로 냉각시키고, NaBH4(0.52g, 13.7mmol)로 처리했다. 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3(10mL)로 처리했다. 혼합물을 40mL의 에틸 아세테이트로 추출시키고, 염수(3 X 30mL)로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 20 내지 70% 에틸 아세테이트 + 0.1% 트리에틸아민)로 정제하여 296mg(44% 수율)의 화합물(53-1)을 수득했다: LC-MS 409.2 (MH+), tR = 5.59 (방법 2). EC50: 224nM.
실시예 54
4-[3'-플루오로-5'-(4-메틸-피라졸-1-일메틸)-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피리디닐-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00152
단계 54A: 4-[3'- 플루오로 -5'-(4- 메틸 - 피라졸 -1- 일메틸 )-2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 비피리디닐 -4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에 스테르(54-1)
메실 클로라이드(96㎕, 1.2mmol)를 5mL의 DCM 중의 화합물(53-1)(0.25g, 0.62mmol) 및 트리에틸아민(0.26mL, 1.9mmol)의 빙냉 용액에 첨가했다. 2시간 후, 혼합물을 DCM(30mL)으로 희석시키고, 염수(15mL) 및 물(15mL)로 세척하고, 건조시키고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 DMF에 용해시키고, 5분 동안 예비교반된 DMF 중의 4-메틸-1H-피라졸(0.8mmol)과 수소화나트륨(30mg, 60%, 0.8mmol)의 혼합물에 첨가했다. 혼합물을 2시간 동안 100℃로 가열한 다음, 실온으로 냉각시키고, 물(1.5mL)로 희석시키고, DCM(2mL)으로 추출시켰다. 유기 층을 질소 스트림하에 농축시키고, 잔사를 메탄올에 용해시키고, 혼합물을 HPLC로 정제하여 화합물(54-1)을 수득했다: LC-MS 473.2 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 친핵체를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00153
* % 값은 10μM에서 자극(%)을 의미한다.
실시예 55
4-(3'-플루오로-5'-하이드록시메틸-6'-메틸-2,3,5,6-테트라하이드로-[1,2']비피리디닐-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00154
단계 55A: (2,6- 디클로로 -5- 플루오로 -피리딘-3-일)-메탄올(55a)
0℃에서 20mL의 THF 중의 2,6-디클로로-5-플루오로-니코틴산(1.11g, 5.29mmol)의 용액에 BH3.THF(1M, 8mL, 8mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 5시간 동안 교반했다. K2CO3(4g)를 첨가하고, 혼합물을 2시간 동안 교반하고, 여과하고, 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트 + 0.1% 트리에틸아민)로 정제하여 화합물(55a)을 백색 고체(0.57g, 55% 수율)로서 수득했다.
단계 55B: 4-(6'- 클로로 -3'- 플루오로 -5'- 하이드록시메틸 -2,3,5,6- 테트라하 이드로-[1,2'] 비피리디닐 -4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에 스테르(55b)
화합물(2d)(0.48g, 1.7mmol), 화합물(55a)(0.36g, 1.86mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.31mL, 1.9mmol)을 5mL의 DMSO 중에서 합하고, 130℃에서 2일 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 에틸 아세테이트(15mL)에 붓고, 물(10mL) 및 염수(10mL)로 세척하고, 건조시키고 농축시켰다. 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 10 내지 50% 에틸 아세테이트 + 0.1% 트리에틸아민)로 정제하여 화합물(55b)를 황색 오일(0.22g, 30% 수율)로서 수득했다: LC-MS 425.1 (MH+).
단계 55C: 4-(3'- 플루오로 -5'- 하이드록시메틸 -6'- 메틸 -2,3,5,6- 테트라하이드로 -[1,2'] 비피리디닐 -4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스 테르(55-1)
화합물(55b)(30mg, 0.068mmol), 트리메틸보록신(25mg, 0.2mmol) 및 탄산칼륨(50mg, 0.36mmol)을 0.5mL의 디옥산 중에서 합하고, 100℃에서 20시간 동안 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 질소 스트림하에 농축시키고, 물(2mL)로 희석하고, 에틸 아세테이트(2 X 2mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 질소 스트림하에 건조시키고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(55-1)을 무색 오일로서 수득했다: LC-MS 423.1 (MH+), tR = 5.95 (방법 2). EC50: 206nM.
실시예 56
4-[1-(3,6-디클로로-5-하이드록시메틸-피라진-2-일)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00155
단계 56A: 3,5,6- 트리클로로 -피라진-2- 카복실산 메틸 에스테르(56a)
메틸 3-아미노-5,6-디클로로-2-피라진카복실레이트(2.6g, 11.8mmol), CuCl2(2.37g, 17.6mmol) 및 이소-아밀니트라이트(2.07g, 17.7mmol)를 100mL의 아세토니트릴 중에서 합하고, 65℃에서 18시간 동안 가열했다. 용액을 냉각시키고, 2N HCl(50mL)로 산성화시키고, 물(100mL)로 희석하고, DCM(3 X 30mL)으로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 플래쉬 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 10 내지 50% EtOAc + 0.1% 트리에틸아민)로 정제하여 화합물(56a)(1.21g, 42% 수율)를 수득했다.
단계 56B: 3,6- 디클로로 -5-[4-(1- 이소프로폭시카보닐 -피페리딘-4- 일옥시이미노 )-피페리딘-1-일]-피라진-2- 카복실산 메틸 에스테르(56b)
화합물(2d)(99mg, 0.35mmol), 화합물(56a)(92mg, 0.35mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.1mL, 0.6mmol)을 0.5mL의 DMSO 중에서 합하고, 실온에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 수성 NaHCO3(5mL)로 희석하고, EtOAc(5mL)로 추출시켰다. 유기 층을 진공하에 농축시켜 조 화합물(56b)를 수득했다. 이 조 물질 20mg을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(56b)를 수득했다: LC-MS 488.3 (MH+).
단계 56C: 3,6- 디클로로 -5-[4-(1- 이소프로폭시카보닐 -피페리딘-4- 일옥시이미노 )-피페리딘-1-일]-피라진-2- 카복실산 (56c)
이전 단계에서 수득된 조 화합물(56b)를 THF(1mL) 및 1N NaOH(1mL)로 용해시키고, 3시간 동안 50℃로 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 5mL의 1N HCl로 희석하고, EtOAc(3 x 5mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시켜 0.13g의 조 화합물(56c)을 수득했다. 이 물질 25mg을 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(56c)를 수득했다: LC-MS 474.7 (MH+).
단계 56D: 4-[1-(3,6- 디클로로 -5- 하이드록시메틸 -피라진-2-일)-피페리딘-4-일 리덴아미노옥 시]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(56-1)
이전 단계에서 수득된 조 화합물(56c)을 2mL의 THF 중의 트리에틸아민(50㎕, 0.36mmol)과 합하고, 0℃에서 에틸 클로로포르메이트(30㎕, 0.31mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이를 물 중의 수소화붕소나트륨(32mg, 0.84mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반했다. 혼합물을 수성 NaHCO3(5mL) 및 물(5mL)로 급냉시키고, EtOAc(3 x 5mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 제조용 TLC(용출제: EtOAc)로 정제하여 화합물(56-1)을 수득했다: LC-MS 442.0 (MH+-18), tR = 7.43 (방법 2). EC50: 35nM.
실시예 57
4-[1-(5-메틸카바모일-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00156
단계 57A: 2-[4-(1- 이소프로폭시카보닐 -피페리딘-4- 일옥시이미노 )-피페리딘-1-일]-4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-5- 카복실산 메틸 에스테르(57a)
2-클로로-4-트리플루오로메틸-피리미딘-5-카복실산 메틸 에스테르(0.2g, 0.78mmol), 화합물(2d)(0.2g, 0.71mmol) 및 디이소프로필에틸아민(0.2mL, 1.2mmol)을 2mL의 DMSO 중에서 합하고, 110℃에서 18시간 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(5mL)로 희석하고, EtOAc(5mL)로 추출시켰다. 유기 층을 진공하에 농축시켜 조 화합물(57a)를 수득했다.
단계 57B: 2-[4-(1- 이소프로폭시카보닐 -피페리딘-4- 일옥시이미노 )-피페리딘-1-일]-4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-5- 카복실산 (57b)
이전 단계에서 수득된 조 화합물(57a)을 THF(3mL) 및 1N NaOH(0.6mL)로 용해시키고, 2시간 동안 50℃로 가열했다. 혼합물을 냉각시키고, 10mL의 1N HCl로 희석하고, DCM(3 x 5mL)으로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조시키고 농축시켜 조 화합물(57b)을 수득했다.
단계 57C: 4-[1-(5- 메틸카바모일 -4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(57-1)
조 화합물(57b)의 반을 1mL의 DCM 중에서 메틸아민(0.06mmol), HOBT(7mg, 0.06mmol) 및 EDC(10mg, 0.05mmol)와 합했다. 혼합물을 실온에서 18시간 동안 교반하고, 수성 NaHCO3로 세척하고, 농축시켰다. 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(57-1)을 수득했다: LC-MS 487.3 (MH+), tR = 5.20 (방법 5).
실시예 58
4-[1-(5-하이드록시메틸-4-트리플루오로메틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00157
단계 58A: 4-[1-(5- 하이드록시메틸 -4- 트리플루오로메틸 -피리미딘-2-일)-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(58-1)
조 화합물(57b)의 반을 2mL의 THF 중에서 트리에틸아민(50㎕, 0.36mmol)과 합하고, 0℃에서 에틸 클로로포르메이트(30㎕, 0.31mmol)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반한 후, 이를 물 중의 수소화붕소나트륨(32mg, 0.84mmol)의 교반된 현탁액에 첨가하고, 3시간 동안 계속 교반했다. 혼합물을 수성 NaHCO3(5mL) 및 물(5mL)로 급냉시키고, EtOAc(3 x 5mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시키고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(58-1)을 수득했다: LC-MS 460.1 (MH+), tR = 7.49 (방법 2).
실시예 59
4-[1-(6-메탄설포닐-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00158
단계 59A: 2- 브로모 -6- 메탄설포닐 -5,6,7,8- 테트라하이드로 -피리도[4,3-d]피리미딘(59a)
0℃에서 2mL의 DCM 중의 2-브로모-5,6,7,8-테트라하이드로-피리도[4,3-d]피리미딘(0.1g, 0.47mmol)과 트리에틸아민(0.2mL)의 혼합물에 MsCl(0.1mL)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 1시간 동안 교반한 후, 20mL의 DCM으로 희석하고, 포화된 NaHCO3(15mL)과 물(15mL)의 혼합물로 세척했다. DCM을 증발시켜 조 화합물(59a)를 수득했다.
단계 59B: 4-[1-(6- 메탄설포닐 -5,6,7,8- 테트라하이드로 - 피리도[4,3-d]피리미딘 -2-일)-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테 르(59b)
0.4mL의 DMSO 중의 조 화합물(59a), 화합물(2d)(51mg) 및 디이소프로필에틸아민(0.07mL)을 100℃에서 3시간 동안 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, EtOAc(5mL)로 희석하고, 염수(3 x 5mL)로 세척했다. 유기 층을 건조시키고, 농축시키고 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(59b)을 수득했다: LC-MS 495.4 (MH+), tR = 5.11 (방법 4). EC50: 328nM.
실시예 60
4-[1-(6-플루오로-3H-벤조이미다졸-5-일)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00159
단계 60A: 4-[1-(5-아미노-2- 플루오로 -4-니트로- 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(60a)
화합물(2d)(0.12g), 5-클로로-4-플루오로-2-니트로-페닐아민(0.1g) 및 디이소프로필에틸아민(0.1mL)을 1.2mL의 DMSO 중에서 합하고, 110℃에서 3일 동안 교반했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(5mL)로 희석하고, EtOAc(5mL)로 추출시켰다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 10 내지 50% EtOAc + 0.1% 트리에틸아민) 상에서 정제하여 화합물(60a)를 수득했다.
단계 60B: 4-[1-(4,5- 디아미노 -2- 플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(60b)
이전 단계에서 수득된 화합물(60a)을 아세토니트릴(4mL)에 용해시키고, 1N NaOH(4mL) 중의 Na2S2O3(0.42g)로 처리했다. 20시간 후, 혼합물을 물에 붓고, EtOAc로 2회 추출시켰다. 합한 추출물을 건조시키고, 농축시켜 조 화합물(60b)를 수득했다.
단계 60C: 4-[1-(6- 플루오로 -3H- 벤조이미다졸 -5-일)-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(60-1)
조 화합물(60b)을 2mL의 DMF 중의 TsOH.H2O(50mg)와 합하고, HC(OMe)3(1mL)로 처리했다. 혼합물을 16시간 동안 교반한 후, 농축시키고, 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(60-1)을 수득했다: LC-MS 418.4 (MH+), tR = 4.64 (방법 4).
실시예 61
4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-(3Z)-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00160
단계 61A: 4-[피페리딘-(3Z)- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(61a)
3-Boc-피페리딘온(0.83mmol) 및 NaOAc.3H2O(30mg)를 1mL의 에탄올 중에서 합하고, 15분 동안 65℃로 가열했다. 화합물(2b)(167mg, 0.83mmol)를 첨가하고, 혼합물을 65℃에서 18시간 동안 가열했다. 혼합물을 농축시키고, DCM(5mL)으로 용해시키고, 수성 NaHCO3(5mL)로 세척하고, 유기 층을 분리하고, TFA(5mL)로 처리했다. 혼합물을 실온에서 45분 동안 교반하고, 농축시키고, NaHCO3(8mL)로 희석하고, EtOAc(2 X 5mL)로 추출시켰다. 추출물을 건조시키고, 농축시켜 조 화합물(61a)을 수득했다: LC-MS 284.2 (MH+).
단계 61B: 4-[1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-(3Z)- 일리덴아미 노옥시]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르(61-1)
화합물(61a) 및 3,4-디플루오로 메탄설포닐벤젠(30mg, 0.16mmol)을 0.3mL의 DMSO 중의 디이소프로필에틸아민(0.07mL)과 합하고, 3일 동안 110℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 수성 NaHCO3(5mL)로 희석시키고, EtOAc(5mL)로 추출시켰다. 유기 층을 진공하에 농축시키고, 잔사를 제조용 HPLC로 정제하여 화합물(61-1)을 수득했다: LC-MS 456.2 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 케톤을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00161

실시예 62
2-클로로-5-에틸-피리딘
Figure pct00162
단계 62A: 벤질-((E)- 부트 -1- 에닐 )-아민(62a)
0℃에서 벤질아민(5.46mL, 50mmol)에 부티르알데히드(4.51mL, 50mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, KOH(1.5g)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 15분 동안 교반하고, 물을 제거하고, 0.5g의 KOH를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 여과하여 KOH를 제거하여 화합물(62a)를 6g(74%) 수득했다.
단계 62B: N-벤질-N-((E)- 부트 -1- 에닐 )- 아세트아미드 (62b)
10mL의 톨루엔 중의 화합물(62a)(3.22g, 20mmol)에 트리에틸아민(2.79mL, 20mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 아세트산 무수물(1.89mL, 20mmol)을 적가했다. 혼합물을 실온으로 가온시키고, 밤새 교반했다. 이어서, 고진공하에 농축시켜 조 화합물(62b)을 수득했다.
단계 62C: 2- 클로로 -5-에틸-피리딘(62c)
5℃에서 DMF(3.8mL)에 POCl3(1.4mL)을 적가했다. 5분 후, 화합물(62b)(1g, 4.9mmol)을 2mL의 DMF에 적가했다. 혼합물을 밤새 100℃로 가열했다. 혼합물을 실온으로 냉각시키고, 50mL의 1N HCl에 적가했다. 용액을 에틸 아세테이트로 3회 추출시켰다. 합한 유기 층을 건조시키고, 증발시킨 다음, 컬럼 크로마토그래피(용출제: 헥산 중의 0 내지 30% EtOAc)로 정제하여 0.13g의 화합물(62c)(19% 수율)를 수득했다.
실시예 63
1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-온 O-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-옥심
Figure pct00163
단계 63A: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4-온 O-(3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2'] 비피리디닐 -4-일)- 옥심 (63a)
30mL의 DCM 중의 화합물(1-1)(1.88g, 4mmol)의 용액에 TFA(3mL, 40mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반했다. 이를 포화된 NaHCO3으로 급냉시키고, DCM으로 3회 추출시키고, 건조시키고 농축시켜 1.37g(3.7mmol)의 화합물(63a)을 수득했다.
단계 63B: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4-온 O-피페리딘-4-일- 옥심 (63-1)
30mg의 화합물(63a)(0.08mmol), 디이소프로필에틸아민(75㎕, 0.43mmol), DMSO(0.3mL) 및 2-플루오로피리딘(11.7mg, 0.12mmol)을 합하고, 120℃로 밤새 가열했다. 혼합물을 메탄올로 희석시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(63-1)을 수득했다: LC-MS 447.4 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 아릴 할라이드(플루오로, 클로로, 브로모)의 치환으로 당해 공정에 따라 제조했다.
Figure pct00164
Figure pct00165

실시예 64
4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 사이클로부틸 에스테르
Figure pct00166
단계 64A: 카본산 사이클로부틸 에스테르 4-니트로- 페닐 에스테르(64a)
DCM 중의 4-니트로페닐 클로로포르메이트(80mg, 0.4mmol)에 사이클로부탄올(31.4mg, 0.4mmol)을 첨가했다. 트리에틸아민(0.17mL, 1.2mmol)을 적가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 화합물(64a)을 함유하는 반응 혼합물을 다음 단계에 직접 사용했다.
단계 64B: 4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1- 카복실산 사이클로부틸 에스테르(64-1)
상기 수득된 화합물(64a)의 반응 혼합물에 0.3mL의 DCM 중의 화합물(63a)(30mg, 0.08mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 농축시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(64-1)을 수득했다: LC-MS 468.4 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 알콜을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다. 1급 및 2급 아민으로부터 트리플루오로아세트산/디클로로메탄을 사용하여 Boc 보호 그룹을 제거하는 추가의 단계를 적합할 경우 수행했다.
Figure pct00167
Figure pct00168
Figure pct00169
Figure pct00170
Figure pct00171

실시예 65
N,N-디에틸-2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드
Figure pct00172
단계 65A: N,N-디에틸-2-{4-[1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-일}-아세트아미드(65-1)
DCM 중의 화합물(63a)(30mg, 0.08mmol)의 용액에 트리에틸아민(33.5㎕, 0.24mmol) 및 2-클로로-N,N-디에틸아세트아미드(14.4㎕, 0.096mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(65-1)을 수득했다: LC-MS 482.8 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 친전차제(알킬 클로로 또는 브로모, 산 클로라이드, 클로로포르메이트, 이소시아네이트, 이소티오시아네이트 또는 설포닐 클로라이드)를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00173
Figure pct00174
Figure pct00175
* % 값은 10μM에서 자극(%)을 의미한다.
다음 화합물들은 상기한 바와 같은 공정에 따라 제조한다:
Figure pct00176
Figure pct00177

실시예 66
1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-온 O-[1-(1-메틸-1H-피롤-2-일메틸)-피페리딘-4-일]-옥심:
Figure pct00178
단계 66A: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4-온 O-[1-(1- 메틸 -1H-피롤-2- 일메틸 )-피페리딘-4-일]- 옥심 (66-1)
1mL의 DCM 중의 화합물(63a)(24mg, 0.065mmol)에 1-메틸-1H-피롤-2-카브알데히드(10.6g, 0.098mmol), 트리에틸아민(27㎕, 0.19mmol) 및 나트륨 트리아세톡시 보로하이드라이드(27.6mg, 0.13mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 농축시키고, 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(66-1)을 수득했다: LC-MS 463.0 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 알데히드를 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다:
Figure pct00179
Figure pct00180
Figure pct00181
Figure pct00182

Figure pct00183
* % 값은 10μM에서 자극(%)을 의미한다.
Figure pct00184
Figure pct00185
Figure pct00186
Figure pct00187

실시예 67
1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-온 O-(5'-메틸-3,4,5,6-테트라하이드로-2H-[1,2']비피리디닐-4-일)-옥심:
Figure pct00188
단계 67A: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4-온 O-(5'- 메틸 -3,4,5,6-테 트라 하이드로-2H-[1,2'] 비피리디닐 -4-일)- 옥심 (67-1)
Pd2dba3(1.5mg, 0.0016mmol), 크산토포스(2.8mg, 0.0048mmol), NaOtBu(11.5mg, 0.12mmol), 화합물(63a)(29.5mg, 0.08mmol) 및 2-브로모-5-메틸-피리딘(27.5mg, 0.16mmol)을 합했다. 톨루엔(0.3mL)을 첨가하고, 혼합물을 질소로 플러슁하고, 밀봉시키고, 100℃에서 밤새 가열했다. 용매를 제거하고, 조 혼합물을 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(67-1)을 수득했다: LC-MS 461.2 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 아릴 할라이드(클로로 또는 브로모)와의 반응으로 이 공정에 따라 제조했다.
Figure pct00189

실시예 68
1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-온 O-[1-(3-이소프로필-[1,2,4]옥사디아졸-5-일)-피페리딘-4-일]-옥심:
Figure pct00190
단계 68A: N- 하이드록시 - 이소부티르아미딘 (68a)
100mL의 메탄올 중의 나트륨 메톡사이드(43mL, 200mmol)에 하이드록실아민 하이드로클로라이드(10.5g, 150mmol) 및 이소부티로니트릴(9mL, 100mmol)을 첨가했다. 혼합물을 밤새 환류 가열했다. 혼합물을 농축시키고, 물을 첨가하고, DCM으로 추출시키고, 용매를 증발시켜 1.78g(17% 수율)의 화합물(68a)을 고체로서 수득했다.
단계 68B: 4-[1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카보니트릴 (68b)
중탄산나트륨(34mg, 0.4mmol)에 물(17㎕) 및 1mL의 DCM 중의 화합물(63a)(74mg, 0.2mmol)을 첨가했다. 혼합물을 0℃로 냉각시키고, 시아노겐 브로마이드(25mg, 0.24mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반했다. 탄산나트륨 및 황산마그네슘을 첨가하고, 고체를 여과하고, DCM으로 세정했다. 여액을 농축시켜 107mg의 화합물(68b)를 수득했다.
단계 68C: 1-(2- 플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4-온 O-[1-(3-이소프로필-[1,2,4] 옥사디아졸 -5-일)-피페리딘-4-일]- 옥심 (68-1)
화합물(68b)(35mg, 0.066mmol) 및 화합물(68a)(8mg, 0.08mmol)를 에틸 아세테이트(1mL) 중에서 합하고, 1N ZnCl2(80㎕, 0.08mmol)를 적가했다. 1시간 후, 용매를 증발시켰다. 1mL의 에탄올 및 0.5mL의 진한 HCl을 첨가하고, 혼합물을 환류 가열했다. 용매를 제거하고, 조 혼합물을 제조용 HPLC 상에서 정제하여 화합물(68-1)을 수득했다: LC-MS 480.2 (MH+), tR = 5.57 (방법 5).
실시예 69
4-(피페리딘-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00191
단계 69A: 4-(1,3- 디옥소 -1,3- 디하이드로 - 이소인돌 -2- 일옥시 )-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(69a)
4-하이드록시피페리딘 3급-부틸 카복실레이트(10g, 50mmol), N-하이드록시프탈이미드(8.15g, 50mmol), 트리페닐포스핀(13.1g, 50mmol) 및 80mL의 THF에 20mL의 THF 중의 DEAD(7.87mL, 50mmol)를 적가했다. 혼합물을 실온에서 밤새 교반하고, 용매를 증발시켰다. 혼합물을 50mL의 에테르로 2회 공비혼합했다. 에테르(40mL)를 교반하에 첨가하고, 침전물을 여과하고, 60mL의 헥산 중의 에테르 1:1 혼합물로 세척했다. 고체를 50mL의 헥산 중의 에테르 1:1 혼합물에 재현탁시키고, 여과했다. 여액을 증발시켜 20g의 물질을 수득하고, 이를 7mL의 환류 이소프로판올에 용해시키고, 3.5mL의 물을 적가했다. 혼합물을 환류 가열하고, 격렬하게 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 결정화된 고체를 여과하고, 10mL의 이소프로판올과 물의 1:1 혼합물로 세척하여 10g의 물질을 수득했다. 이 고체를 15mL의 환류 이소프로판올에 용해시키고, 5mL의 물을 서서히 첨가했다. 혼합물을 교반하면서 실온으로 냉각시켰다. 고체를 여과하고, 차가운 이소프로판올로 세척하여 7.84g(45% 수율)의 화합물(69a)를 수득했다.
단계 69B: 4- 아미노옥시 -피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(69b)
40mL의 DCM 중의 화합물(69a)(6.93g, 20mmol)에 하이드라진 수화물(2.91mL, 60mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 4시간 동안 교반하고, 빙욕으로 30분 동안 냉각시킨 다음 여과시켰다. 고체를 10mL의 DCM으로 세정하고, 여액을 증발시켰다. 냉장고에서 냉각시킨 후, 추가의 고체를 침전시키고, 오일을 10mL의 DCM에 용해시키고, 여과했다. 여액을 증발시켜 4.31g(99% 수율)의 화합물(69b)를 수득했다.
단계 69C: 4-(피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(69c)
25mL의 DCM 중의 4-피페리딘온(2.5mmol)의 용액에 화합물(69b)(0.43g, 2mmol)를 첨가했다. 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반했다. NaOAc(0.27g, 2mmol) 및 에탄올(10mL)을 첨가하고, 반응 혼합물을 70℃에서 2시간 동안 가열했다. 용액을 실온으로 냉각시키고, 에탄올을 증발시켰다. 잔사를 에틸 아세테이트로 추출시키고, 물로 세척하고, 건조시키고 농축시켜 0.59g의 화합물(69c)를 수득했다.
실시예 70
4-(피페리딘-4-일옥시이미노)-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르
Figure pct00192
단계 70A: 2-(피페리딘-4- 일옥시 )- 이소인돌 -1,3- 디온 (70a)
1.5g의 화합물(69a)을 이소프로판올(10mL) 및 1mL의 진한 HCl과 함께 용해시켰다. 혼합물을 실온에서 3시간 동안 교반한 후, 1mL의 진한 HCl을 첨가하고, 혼합물을 50℃에서 교반하고, 실온으로 냉각시키고, 10mL의 에테르를 첨가했다. 혼합물을 -78℃로 냉각시키고, 여과하고, 고체를 에테르로 세척하여 0.6g의 고체(70a)를 HCl 염으로서 수득했다.
단계 70B: O-피페리딘-4- 일 - 하이드록실아민 (70b)
2mL의 DCM 중의 0.28g(1mmol)의 화합물(70a)에 하이드라진 수화물(0.14mL, 3mmol)을 첨가했다. 혼합물을 실온에서 20분 동안 교반했다. 혼합물을 농축시키고, 고체를 여과하고, 10mL의 DCM으로 세척했다. 여액을 농축시켜 조 화합물(70b)를 수득했다.
단계 70C: 4-(피페리딘-4- 일옥시이미노 )-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르(70c)
20mL의 에탄올 중의 1.16g(10mmol)의 조 화합물(70b)을 boc-피페리딘온(1.99g, 10mmol) 및 NaOAc.3H2O(2.04g, 15mmol)로 처리했다. 반응물을 밤새 70℃까지 가열했다. 에탄올을 3mL로 증발시키고, 용액을 물로 희석하고, 미세한 침전물을 여과했다. 고체를 DCM에 용해시키고, 건조시키고, 농축시켜 0.65g의 고체를 수득했다. 여액을 에틸 아세테이트로 3회 추출시키고, 건조시키고 고체와 합하여 1.1g의 조 화합물(70c)를 수득했다.
실시예 71
2-클로로-5-메탄설포닐-피리미딘-4-올
Figure pct00193
단계 71A: 2- 클로로 -5- 메탄설포닐 -피리미딘-4-올(71a)
부틸 리튬(0.88mL, 헥산 중의 2.5M, 2.2mmol)을 -78℃에서 5mL의 에테르 중의 5-브로모-2-클로로-피리미딘-4-올(378mg, 1.69mmol)의 용액에 첨가했다. 혼합물을 30분 동안 교반한 다음, Me2S2(0.34mL)를 첨가했다. 혼합물을 1시간 동안 실온으로 가온시키고, 물(2mL)로 급냉시키고, EtOAc(15mL) 및 헥산(15mL)에 붓고, 물(3 X 20mL) 및 염수(20mL)로 세척하고, 진공하에 농축시켰다. 잔사를 10mL의 DCM으로 용해시키고, -78℃에서 mCPBA(77% 순수, 1.14g, 5.1mmol)로 처리하고, 실온으로 밤새 가온시켰다. 포화된 NaHCO3(15mL)를 첨가하고, 15분 동안 계속 교반했다. 유기 층을 분리하고, 건조시키고 진공하에 농축시켜 화합물(71a)를 수득했다: LC-MS 223.0 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 브로모아릴 출발 물질을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다.
Figure pct00194

실시예 72
(2,6-디클로로-피리딘-3-일)-메탄올
Figure pct00195
단계 72A: (2,6- 디클로로 -피리딘-3-일)-메탄올(72a)
수소화붕소나트륨(125mg, 4.49mmol)을 0℃에서 20mL의 메탄올 중의 2,6-디클로로-피리딘-3-카브알데히드(0.62g, 3.5mmol)에 첨가했다. 30분 후, 혼합물을 NaHCO3(20mL) 및 물(20mL)로 급냉시키고, EtOAc(2 X 20mL)로 추출시켰다. 합한 추출물을 건조시키고 진공하에 농축시켜 화합물(72a)를 수득했다: LC-MS 178.0 (MH+)
(2-클로로-6-플루오로-피리딘-3-일)-메탄올(72b)을 또한 당해 공정을 사용하여 합성했다: LC-MS 162.0 (MH+)
실시예 73
1-(2-플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-온 O-[1-(피페리딘-1-카보닐)-피페리딘-4-일]-옥심
Figure pct00196
단계 73A:
DCM(5mL) 중의 화합물(63a)(135mg, 0.35mmol) 및 피리딘(85㎕, 1.05mmol)의 용액을 DCM(6mL) 중의 트리포스겐(37mg, 0.123mmol)의 용액에 첨가하고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 이 용액 0.5mL를 바이알로 옮기고, 피페리딘(0.01mL)을 첨가하고, 혼합물을 실온에서 2시간 동안 교반하고, 메탄올로 희석시키고, HPLC로 정제하여 화합물(73-1)을 수득했다. LC-MS 481.4 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 아민을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다.
Figure pct00197
Figure pct00198

실시예 74
1-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-온 O-[1-(5-요오도-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심
Figure pct00199
단계 74A: 1-(2,5- 디플루오로 -4- 메탄설포닐 - 페닐 )-피페리딘-4-온 O-[1-(5-요오도-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]- 옥심
화합물(63-19)(30mg, 0.055mmol), CuI(7.6mg, 0.04mmol), NaI(33mg, 0.22mmol) 및 N,N'-디메틸에틸렌디아민(7.3mg, 0.083mmol)을 1,4-디옥산(0.5mL)에 첨가하고, 120℃에서 16시간 동안 가열했다. 잔사를 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-(2,5-디플루오로-4-메탄설포닐-페닐)-피페리딘-4-온 O-[1-(5-요오도-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심(74a)(17mg)을 수득했다. LC-MS 591.8 (MH+), tR = 8.30 (방법 2).
실시예 75
4-(1-{4-[(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-2,5-디플루오로-페닐}-피페리딘-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르
Figure pct00200
단계 75A: 4-[1-(4-3급- 부톡시카보닐메틸 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르
화합물(2-40)(700mg, 1.47mmol)을 1,4-디옥산(10mL)에 용해시키고, 용액을 통해 5분 동안 N2를 발포시켜 탈기시켰다. 비스(트리-3급부틸포스핀)팔라듐(112mg)을 첨가한 다음, 2-3급-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드(5.25mL, 디에틸에테르 중의 0.5M)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N2하에 16시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 혼합물을 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-[1-(4-3급-부톡시카보닐메틸-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(75a)(368mg)를 수득했다.
단계 75B: 4-[1-(4- 카복시메틸 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 ]-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르
4-[1-(4-3급-부톡시카보닐메틸-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(75a)(368mg)를 DCM(5mL) 및 TFA(3mL)에 용해시키고, 실온에서 4시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, DCM 및 물을 첨가하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고 농축시켜 4-[1-(4-카복시메틸-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(75b)(300mg)를 수득했다.
단계 75C: 4-(1-{4-[(2-디메틸아미노- 에틸카바모일 )- 메틸 ]-2,5- 디플루오로 -페닐}-피페리딘-4- 일리덴아미노옥시 )-피페리딘-1- 카복실산 이소프로필 에스테르
4-[1-(4-카복시메틸-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(75b)(8mg, 0.017mmol)를 DCE(0.5mL) 및 N,N-디메틸에틸렌디아민(0.01mL)에 용해시켰다. HOBt(4.5mg, 0.034mmol) 및 EDC(6.5mg, 0.034mmol)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 16시간 동안 교반했다. MeOH를 첨가하고, 혼합물을 HPLC로 정제하여 4-(1-{4-[(2-디메틸아미노-에틸카바모일)-메틸]-2,5-디플루오로-페닐}-피페리딘-4-일리덴아미노옥시)-피페리딘-1-카복실산 이소프로필 에스테르(75-1)을 수득했다. LC-MS 525.9 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 아민을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다. 1급 및 2급 아민으로부터 트리플루오로아세트산/디클로로메탄을 사용하여 BOC 보호 그룹을 제거하는 추가의 단계를 적합할 경우 수행했다.
Figure pct00201
Figure pct00202
Figure pct00203
Figure pct00204
Figure pct00205

실시예 76
4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-피페리딘-1-일}-2,5-디플루오로-벤조산
Figure pct00206
단계 76A: 2,5- 디플루오로 -4-(4-옥소-피페리딘-1- 일 )-벤조산 메틸 에스테르
메틸 2,4,5 트리플루오로벤조에이트(5g, 26.3mmol), 4-하이드록시피페리딘(2.7g, 26.3mmol) 및 DIEA(13mL, 79mmol)를 밀봉된 플라스크에서 DMSO(20mL)에 용해시키고, 밤새 120℃로 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 포화된 NH4Cl(25ml) 및 염수(25mL)로 추출시키고, MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 MeOH/DCM으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 알콜(6g, 22.3mmol)을 85% 수율로 수득했다. 알콜(5.5g, 20.3mmol)을 무수 DCM(200mL)에 용해시키고, 4Å 분자체(3g), NMO(3g, 25.4mmol) 및 TPAP(356mg, 1mmol)를 첨가하고, 반응 혼합물을 밤새 교반했다. 조 반응 혼합물을 셀라이트 상에서 여과하고, 농축시키고, EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 2,5-디플루오로-4-(4-옥소-피페리딘-1-일)-벤조산 메틸 에스테르(76a)(4.53g, 16.8mmol)를 83% 수율로 수득했다.
단계 76B: 2,5- 디플루오로 -4-[4-(피페리딘-4- 일옥시이미노 )-피페리딘-1-일]-벤조산 메틸 에스테르
화합물(76a)(3.5g, 13mmol) 및 화합물(69b)(2.8g, 13mmol)를 EtOH(15mL)에 용해시키고, 혼합물을 밤새 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 조 반응 혼합물을 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 옥심(6g, 12.8mmol)을 99% 수율로 수득했다. 옥심(3g, 6.4mmol)을 DCM(100mL)에 용해시키고, TFA(20mL)를 첨가했다. 반응물을 실온에서 1시간 동안 교반한 다음, 용매를 진공하에 제거했다. 조 반응 혼합물을 DCM(100mL)에 재용해시키고, 유기 층을 포화된 NaHCO3(50mL)로 추출시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 2,5-디플루오로-4-[4-(피페리딘-4-일옥시이미노)-피페리딘-1-일]-벤조산 메틸 에스테르(76b)(2.4g, 6.4mmol)를 정량적 수율로 수득했다.
단계 76C: 4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4- 일옥시이미노 ]-피페리딘-1-일}-2,5- 디플루오로 -벤조산
화합물(76b)(1g, 2.8mmol)를 DMSO(5mL)에 용해시키고, 2-클로로-5-에틸 피리미딘(0.5mL, 4.1mmol) 및 DIEA(1.37mL, 8.3mmol)를 첨가했다. 튜브를 밀봉시키고, 밤새 120℃로 가열했다. 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 염수(50mL)로 추출시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키거, 여과하고 농축시켰다. 조 반응 혼합물을 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 에틸 피리미딘(1g, 2.1mmol)을 75% 수율로 수득했다. 이어서, 에스테르를 MeOH(20mL) 및 H2O(20mL) 중의 KOH(0.6g, 10.5mmol)로 비누화했다. MeOH를 진공하에 제거하고, 반응 혼합물을 EtOAc(100mL)로 희석시키고, 1N HCl(20mL)로 추출시켰다. 유기 층을 MgSO4로 건조시키고, 여과하고 농축시켜 4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-피페리딘-1-일}-2,5-디플루오로-벤조산(76-1)(0.96g, 2.1mmol)을 정량적 수율로 수득했다.
실시예 77
2-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-피페리딘-1-일}-2,5-디플루오로-페닐)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드
Figure pct00207
단계 77A: 4-[1-(4- 브로모 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4- 일리덴아미노옥 시]-피페리딘-1- 카복실산 3급-부틸 에스테르
화합물(69c)(1.0g, 3.4mmol) 및 1-브로모-2,4,5-트리플루오로벤젠을 140℃에서 40분 동안 DMSO(5mL) 중의 iPr2NEt(1.7mL, 10.2mmol)로 가열했다. 1M HCl 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 MgSO4로 건조시키고, 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 4-[1-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-일리덴아미노옥시]-피페리딘-1-카복실산 3급-부틸 에스테르(77a)(720mg)를 수득했다.
단계 77B: 1-(4- 브로모 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-온 O-피페리딘-4- 일 -옥심
화합물(77a)(300mg, 0.61mmol)를 20% TFA/DCM(2mL)에 용해시키고, 실온에서 2시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, 잔사를 DCM에 재용해시켰다. 이 용액을 2M NaOH에 이어 물로 세척하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켜 1-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-온 O-피페리딘-4-일-옥심(77b)을 수득했다.
단계 77C: 1-(4- 브로모 -2,5- 디플루오로 - 페닐 )-피페리딘-4-온 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2- 일 )-피페리딘-4- 일 ]-옥심
화합물(77b) 및 2-클로로-5-에틸-피리미딘(300mg)을 130℃에서 0.5시간 동안 DMSO 중의 디이소프로필에틸아민(300mg)으로 가열했다. 물 및 EtOAc를 첨가하고, 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 혼합물을 EtOAc/헥산로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 1-(4-브로모-2,5-디플루오로-페닐)-피페리딘-4-온 O-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일]-옥심(77c)(170mg)를 수득했다.
단계 77D: (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2- 일 )-피페리딘-4-일옥시이미노]-피페리딘-1- 일 }-2,5- 디플루오로 -페닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르
화합물(77c)(170mg, 0.34mmol)를 1,4-디옥산(4mL)에 용해시키고, 용액을 통해 5분 동안 N2를 발포시켜 탈기시켰다. 비스(트리-3급-부틸포스핀)팔라듐(32mg)에 이어, 2-3급-부톡시-2-옥소에틸아연 클로라이드(3mL, 디에틸에테르 중의 0.5M)를 첨가하고, 혼합물을 실온에서 N2 하에 16시간 동안 교반했다. 물 및 DCM을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고 농축시켰다. 조 혼합물을 EtOAc/헥산으로 용출시키는 실리카 겔 상에서 크로마토그래피로 정제하여 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-피페리딘-1-일}-2,5-디플루오로-페닐)-아세트산 3급-부틸 에스테르(77d)(141mg)를 수득했다.
단계 77E: (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4- 일옥시이미노 ]-피페리딘-1-일}-2,5- 디플루오로 - 페닐 )-아세트산
화합물(77d)(141mg)를 DCM(2mL) 및 TFA(2mL)에 용해시키고, 실온에서 1시간 동안 교반했다. 용매를 진공하에 제거하고, DCM 및 1M HCl을 첨가하고, 유기 상을 분리하고, MgSO4로 건조시키고, 농축시켜 (4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-피페리딘-1-일}-2,5-디플루오로-페닐)-아세트산(77e)(126mg)을 수득했다.
단계 77F: 2-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4- 일옥시이미노 ]-피페리딘-1-일}-2,5- 디플루오로 - 페닐 )-N-(1- 메틸 -피페리딘-4-일)- 아세트아미드
화합물(77e)(9mg, 0.019mmol)을 DCE(0.5mL)에 용해시키고, 4-아미노-1-메틸피페리딘(0.01mL)에 이어, HOBt(4mg, 0.03mmol) 및 EDC(12mg, 0.06mmol)를 첨가하고, 실온에서 16시간 동안 교반했다. MeOH를 첨가하고, 혼합물을 HPLC로 정제하여 2-(4-{4-[1-(5-에틸-피리미딘-2-일)-피페리딘-4-일옥시이미노]-피페리딘-1-일}-2,5-디플루오로-페닐)-N-(1-메틸-피페리딘-4-일)-아세트아미드(77-1)를 수득했다. LC-MS 570.2 (MH+).
다음 화합물들은 상응하는 아민을 사용하여 당해 공정에 따라 제조했다. 1급 아민 및 2급 아민으로부터 트리플루오로아세트산/디클로로메탄을 사용하여 BOC 보호 그룹을 제거하는 추가의 단계를 경우에 따라 수행했다.
Figure pct00208
Figure pct00209

실시예 78
생체내 OGTT 방법
250g 내지 350g 체중의 9 내지 13주령 수컷 스프라그 다울리 래트 또는 300g 내지 450g 체중의 9주령 수컷 주커 당뇨병 지방 래트를 16시간 동안 밤새 금식시켰다. 0시간에, 혈액은 후부 단위 무게법(tail-nick method)을 사용하여 수집했고, 포도당은 혈당측정기(Bayer HealthCare)로 측정했다. 이어서, 동물은 비히클(80% Labrasol, Gattefosse, France) 또는 3, 10 또는 30mg/kg의 GPR119 효능제(p.o., 용적 2mL/kg)를 즉시 수용했다. 30분 후, 혈당을 포도당 거환 투여(p.o. 2g/kg, 용적 6mL/kg) 전에 다시 측정했다. 이어서, 포도당 거환 투여 후 10, 20, 30, 60, 90, 120 및 180분에, 또는 포도당 거환 투여 후 20, 40, 60, 80, 100 및 120분에 혈당을 측정했다.
9주령 수컷 ZDF 래트에게 포도당 거환 투여 30분 전에 30mg/kg의 화합물(2-35) 또는 30mg/kg의 화합물(8-1)을 투여했다. 포도당 일탈은 비히클 대조군과 비교하여 두 화합물에 의해 크게 감소되었다. 화합물(2-35)는 포도당 거환 투여 2시간 후 비히클과 비교하여 혈당 상승(glucose excursion)의 75% 감소를 유도하는 반면, 화합물(8-1)은 70% 감소를 유도했다.
실시예 79
cAMP 분석 방법
사람 GPR119 수용체를 발현하는 세포로부터 cAMP 축적의 정량적 검출은 제조업자의 프로토콜에 따라 퍼킨 엘머(Perkin Elmer)의 LANCE cAMP-384 키트(Cat#AD0264)를 사용하여 달성했다. 간략하게, 사람 GPR119 수용체의 돌연변이 형태를 안정하게 발현하는 HEK293 세포(메티오닌 1은 아미노산 서열 MKTIIALSYIFCLVFADYKDDDDA로 대체되고, T327 & S329는 알라닌으로 변한다)를 세포 배양 배지(DMEM, 10% 열 불활성화 소 태아 혈청, 50 I.U./mL 페니실린, 50㎍/mL 스트렙토마이신, 10mM HEPES, 20㎍/mL G418 설페이트)에서 50 내지 70% 컨플루언시(confluency)로 성장시켰다.　 분석 당일에, GPR119 안정한 HEK293 세포를 조직 배양판으로부터 들어 올리고, 1000개 세포/웰을 각종 농도의 시험 화합물과 함께 37℃에서 20분 동안 배양했다. 이어서, cAMP-특이적 항체를 함유하는 검출용 완충제(50mM HEPES, 10mM 염화칼슘, 0.35% 트리톤 X-100, 1mg/mL BSA)를 모든 웰에 첨가하고, 어둠 속에서 10분 동안 실온에서 평형을 유지하게 했다. 평형시, 유로퓸-표지된 cAMP 트레이서 복합체를 함유하는 검출 완충제를 모든 웰에 첨가하고, 1시간 동안 실온에서 반응하도록 했다. 1시간 후, 결합된 유로퓸 표지된 cAMP 트레이서를 Perkin Elmer ViewLux를 사용하여 측정했다.　 각 웰에서 생성된 cAMP의 양은 표준 곡선으로부터 유도했다. EC50을 효능제 농도 범위에 대해 cAMP 값의 비선형 회귀 분석을 사용하여 측정했다(12 포인트는 30μM 내지 100pM의 범위를 측정한다).
EC50 값이 측정될 수 없는 일부 화합물에 대해, 효능을 단일 농도(10μM)에서 제공하여 자극 값(%)을 수득했다.
실시예 80
분리된 래트 췌장섬 중의 인슐린 분비 분석
래트의 췌장섬을 분리하고, 11mM 포도당을 함유하는 RPMI 세포 배양 배지(10% FBS, 50 I.U./mL 페니실린, 50㎍/mL 스트렙토마이신, 10mM HEPES) 중에서 밤새 회수되도록 했다. 37℃ 및 5% CO2/95% 공기에서 밤새 배양 후, 상기 섬을 5mM 포도당을 갖는 1x Krebes Ringes HEPES 완충제(118mM NaCl, 4.8mM KCl, 2.5mM CaCl2, 1.2mM MgSO4, 20mM HEPES, 0.1% BSA, NaOH로 pH 7.4로 조정됨)로 5회 철저히 세척했다. 상기 섬을 분석 개시 전에 5mM 포도당을 갖는 1x KRH에서 30분 동안 예비배양되도록 했다.
시험 화합물을 적합한 농도의 포도당을 함유하는 1x KRH로 희석시켜 섬 분석 개시시 최종 글로코스 농도가 8.3mM이도록 했다. 0시간에, 화합물 용액을 웰 중의 섬에 첨가하여 8.3mM 포도당을 함유하는 1xKRH의 최종 용적 2.4mL를 수득하고, 37℃에서 배양되도록 했다. 상청액의 분량을 각종 시점에서 제거하고, 시판되는 인슐린 RIA 키트(Linco Research Labs)를 사용하여 인슐린에 대해 분석했다.
분석 직후, 섬을 포도당을 갖지 않는 1mL의 1x KRH를 함유하는 개별적인 1.5mL 에핀도르프 튜브 속에서 24웰 플레이트로부터 제거한 다음, 얼음 위에 놓았다. 소도를 상청액을 제거하기 전에 5분 동안 침강시키고, 300μL의 산/에탄올을 각 튜브에 첨가했다. 간단한 초음파처리 후, 튜브를 방사면역검정(Linco Research)에 의해 총 인슐린 함량에 대해 분석하기 전에 -20℃에서 24시간 이상 동안 저장했다. 정량화 목적을 위해, 자극된 인슐린 분비량은 분석 웰 중의 총 인슐린의 분획으로서 표현된다.
본 발명의 특정 양태가 예시 목적으로 본원에 기술되었지만, 각종 변형이 본 발명의 취지 및 범위로부터 벗어나지 않고 수행될 수 있다는 것을 인지할 것이다. 따라서, 본 발명은 첨부된 특허청구범위에 의한 경우를 제외하고는 제한되지 않는다.

Claims (16)

  1. 화학식 I의 화합물, 이의 토토머 및 입체이성체, 또는 이들의 염, 또는 이들의 용매화물 또는 수화물:
    화학식 I
    Figure pct00210

    상기 화학식 I에서,
    Ar은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴 및 헤테로아릴은 1 내지 5개의 R4로 임의로 치환되고;
    R1은 각각의 경우 독립적으로 C1 - 4알킬, F, 하이드록시, C1 - 4알킬-O-, -CO2R7 또는 -C(=O)N(R6)2이고;
    R2는 각각의 경우 독립적으로 C1 - 4알킬, F, 하이드록시 또는 C1 - 4알킬-O-이고;
    R3은 RAlk, 아릴-C1 - 4알킬, 헤테로사이클-C1 - 4알킬, -C(=O)R6, -CO2R5, -SO2R5, -C(=X)N(R6)2, 아릴 또는 헤테로사이클이고, 여기서 알킬, RAlk, 아릴 및 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R4는 각각의 경우 독립적으로 할로겐, 시아노, 하이드록시, RAlk, -NO2, -C(=O)H, -C(=O)R5, -C1 -3-알킬-C(=O)R5, -CO2H, -CO2R5, -C(=O)N(R6)2, -C1 -3-알킬-C(=O)N(R6)2, -SO2N(R6)2, -S(=O)R5, -S(=O)2R5, -S(=O)2-O-R5, RAlk-O-, RAlk-S-, -N(R6)2, 아릴, 아릴-C1-6알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 - 6알킬, -NR6C(=O)R5, -NR6S(=O)2R5, -NR6C(=O)N(R6)2, -NR6C(=O)OR7, -NR6C(=NR6)N(R6)2 또는 -NR6S(=O)2N(R6)2이고, 여기서 알킬, RAlk, 아릴 및 헤테로사이클 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R5는 RAlk, 헤테로사이클, 아릴, 헤테로사이클-C1 -3-알킬 또는 아릴-C1 -3-알킬이고, 여기서 알킬, RAlk, 헤테로사이클 및 아릴 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    R6은 각각의 경우 독립적으로 H, RAlk, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 -6-알킬, 아릴 또는 아릴-C1 -3-알킬이고, 여기서 RAlk, 헤테로사이클, 아릴 및 알킬 각각은, 1 내지 4개의 할로겐, 하이드록시, -N(R7)2, C1 - 4알킬-O- 및 -CO2R7로 임의로 치환되고;
    R7은 각각의 경우 독립적으로 H 또는 C1 - 4알킬이고;
    R8은 각각의 경우 독립적으로 시아노, 하이드록시, RAlk, 아릴, 아릴-C1 - 6알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 - 6알킬, 할로겐, 옥소, C1 - 4할로알킬, -NO2, -C(=O)H, -CO2R7, -OC(=O)RAlk, -C(=O)N(R6)2, -SO2N(R6)2, -S(=O)RAlk, -S(=O)2RAlk, C1 - 6알킬-O-, 할로C1 - 4알킬-O-, -N(R6)2, -SR6, -NR6C(=O)RAlk, -NR6S(=O)2RAlk, -NR6C(=O)ORAlk, -NR6C(=O)N(R6)2 또는 -NR6S(=O)2N(R6)2이고, 여기서 RAlk, 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 각각은, 할로겐, 하이드록시, -N(R7)2, C1 - 4알킬-O-, -NR6CO2R6, -NR6SO2R6 및 -CO2R7로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고;
    RAlk는 각각의 경우 독립적으로 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -3-알킬, C4 -8-사이클로알케닐 또는 C4 -8-사이클로알케닐-C1 -3-알킬이고;
    X는 O 또는 S이고;
    n은 각각의 경우 0, 1 또는 2이고;
    p는 각각의 경우 0 또는 1이고;
    q는 0, 1 또는 2이다.
  2. 제1항에 있어서, 화학식 I.1을 갖는, 화합물.
    화학식 I.1
    Figure pct00211

    상기 화학식 I.1에서,
    Q, U, V 및 W는 당해 화학식 I.1에서 하기 정의하는 바와 같은 Hal 및/또는 R4로 치환될 수 있는 CH이고, 여기서 상기 그룹 Q, U, V 및 W 중의 하나 또는 둘은 N일 수 있고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 r + s는 5 이하이고;
    Hal은 F 또는 Cl이고;
    R1, R2, R3, R4, n, p 및 q는 제1항에서 정의된 바와 같다.
  3. 제1항에 있어서, 화학식 I.2 또는 I.23을 갖는, 화합물.
    화학식 I.2
    Figure pct00212

    화학식 I.23
    Figure pct00213

    상기 화학식 I.2 및 I.23에서,
    Ar, R1, R2, R3 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  4. 제1항에 있어서, 화학식 I.3 또는 I.24를 갖는, 화합물.
    화학식 I.3
    Figure pct00214

    화학식 I.24
    Figure pct00215

    상기 화학식 I.3 및 I.24에서,
    Q, U, V 및 W는 당해 화학식 I.3 및 I.24에서 하기 정의하는 바와 같은 Hal 및/또는 R4로 치환될 수 있는 CH이고, 여기서 상기 그룹 Q, U, V 및 W 중의 하나 또는 둘은 N일 수 있고;
    r은 0, 1 또는 2이고;
    s는 0, 1, 2, 3 또는 4이고, 여기서 r + s은 5 이하이고:
    Hal은 F 또는 Cl이고;
    R1, R2, R3, R4 및 n은 제1항에서 정의된 바와 같다.
  5. 제1항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서, Ar이 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서 상기 아릴은 페닐 또는 나프틸이고, 상기 헤테로아릴은 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 5원 또는 6원의 방향족 모노사이클릭 환, 또는 N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 헤테로원자를 포함하는 8원, 9원 또는 10원의 방향족 바이사이클릭 환이고, 각각의 모노사이클릭 아릴 또는 헤테로아릴 그룹에서 두 개의 인접한 C 및/또는 N 원자는 C3 -5-알킬렌 또는 C3 -5-알케닐렌 브릿징 그룹을 통해 연결될 수 있고, 여기서 하나 또는 두 개의 CH2-그룹은 O, S, NH, N(C1 -3-알킬), -C(=O)-, -S(=O)- 및 -S(=O)2-로부터 선택된 그룹으로 대체될 수 있고, 하나 또는 두 개의 CH-그룹은 N으로 대체될 수 있고, 상기 아릴 또는 헤테로아릴 그룹은 R4로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고, R4는 제1항 또는 제7항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  6. 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R3이 RAlk, RAlk-C(=O)-, 아릴-C(=O)-, 아릴-C1 -3-알킬-C(=O)-, 헤테로사이클-C(=O)-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-C(=O)-, RAlk-O-C(=O)-L-, 아릴-O-C(=O)-L-, 아릴-C1 -3-알킬-O-C(=O)-L-, 헤테로사이클-O-C(=O)-L-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-O-C(=O)-L-, RAlk-NRN-C(=X)-L-, 헤테로사이클-NRN-C(=X)-L-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-NRN-C(=X)-L-, 아릴-NRN-C(=X)-L-, 아릴-C1 -3-알킬-NRN-C(=X)-L-, RAlk-S(=O)2-L-, 아릴-S(=O)2-L-, 아릴-C1 -3-알킬-S(=O)2-L-, 헤테로사이클-S(=O)2-, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-S(=O)2-L-, 아릴-L- 및 헤테로아릴-L-로 이루어진 그룹으로부터 선택되고, 여기서
    L은 단일 결합 또는 C1 -3-알킬이고;
    RAlk, 아릴, 헤테로아릴 및 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 5개의 치환체로 임의로 치환되고;
    RAlk는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -3-알킬, C4 -8-사이클로알케닐 또는 C4 -8-사이클로알케닐-C1 -3-알킬이고;
    X는 O 또는 S이고;
    RN은 H 또는 C1 -4-알킬이고;
    R8은 제1항 또는 제9항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서, R4가 F, Cl, CN, -NO2, RAlk, RAlk-O-, HCO, RAlk-C(=O)-, HO-C(=O)-, RAlk-O-C(=O)-, RAlk-S(=O)-, RAlk-S(=O)2-, RAlk-O-S(=O)2-, (R6)2N-C(=O)-, (R6)2N-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-C(=O)-, 헤테로사이클-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-N(R6)-C(=O)-, 헤테로사이클-N(R6)-C(=O)-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-C1 - 3알킬-N(R6)-C(=O)-, 헤테로사이클-C1 - 3알킬-N(R6)-C(=O)-C1 -3-알킬, (R6)2N-S(=O)2-, RAlk-C(=O)-O-C1 -3-알킬, RAlk-O-C(=O)-N(R6)-C1 -3-알킬-C(=O)-O-C1 -3-알킬, RAlk-S(=O)2-C1 -3-알킬, (R6)2N-C1 -3-알킬, 헤테로사이클-C1 -3-알킬-N(R6)-C1 -3-알킬, RAlk-C(=O)-N(R6)-, RAlk-C(=O)-N(R6)-C1-3-알킬, RAlk-O-C(=O)-N(R6)-, RAlk-O-C(=O)-N(R6)-C1 -3-알킬, RAlk-알킬-S(=O)2-N(R6)-, RAlk-S(=O)2-N(R6)-C1 -3-알킬, (R6)2N-C(=O)-N(R6)-, (R6)2N-C(=O)-N(R6)-C1-3-알킬, (R6)2N-S(=O)2-N(R6)-, (R6)2N-S(=O)2-N(R6)-C1 -3-알킬로부터 선택되고, 여기서
    RAlk, 알킬 및 헤테로사이클 그룹 각각은, R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되고;
    RAlk는 C1 -6-알킬, C2 -6-알케닐, C2 -6-알키닐, C3 -8-사이클로알킬, C3 -8-사이클로알킬-C1 -3-알킬, C4 -8-사이클로알케닐 또는 C4 -8-사이클로알케닐-C1 -3-알킬이고;
    R6 및 R8은 제1항, 제8항 또는 제9항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서, R6이 H, C1 -6-알킬, C3 -8-사이클로알킬 및 C3 -7-사이클로알킬-C1 -3-알킬로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬 그룹은 각각 HO-, C1 -4-알킬-O-, H2N-, C1 -3-알킬-NH-, (C1 -3-알킬)2N-, HOOC- 및 C1 -4-알킬-O-C(=O)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환되는, 화합물.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서, R8이 시아노, 하이드록시, C1 -6-알킬, 페닐, 페닐-C1 -3-알킬, 헤테로사이클, 헤테로사이클-C1 -3-알킬, 할로겐, 옥소, NO2, H-C(=O)-, R7O-C(=O)-, R7-C(=O)-O-, (R6)2N-C(=O)-, (R6)2N-S(=O)2-, R7-S(=O)-, R7-S(=O)2-, C1 - 6알킬-O-, (R6)2N-, R6S-, R7-C(=O)-R6N- , R7O-C(=O)-R6N- 또는 (R6)2N-C(=O)-R6N-으로부터 선택되고, 여기서 상기 알킬, 아릴 및 헤테로사이클 각각은, 할로겐, 하이드록시, (R7)2N-, C1 - 4알킬-O-, R6O-C(=O)-R6N-, R6-S(=O)2-R6N- 및 R7-O-C(=O)-로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 4개의 치환체로 임의로 치환되고, 여기서
    R7은 H 또는 C1 - 4알킬이고,
    R6은 제1항 또는 제8항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 R8로부터 서로 독립적으로 선택된 1 내지 3개의 치환체로 임의로 치환된 C1 -6-알킬로부터 선택되고, 여기서 R8은 제1항 또는 제9항에서 정의된 바와 같은, 화합물.
  11. 제1항 내지 제10항 중 어느 한 항에 있어서, 각각 n이 0이고, p가 1이고, q가 1인, 화합물.
  12. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물의 약제학적으로 허용되는 염.
  13. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제를 포함하는, 약제학적 조성물.
  14. GPR119 효소의 활성 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게서, GPR119 효소의 활성 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염을 투여함을 특징으로 하는 방법.
  15. GPR119의 활성 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태의 치료를 필요로 하는 환자에게서, GPR119의 활성 조절에 의해 매개되는 질환 또는 상태를 치료하기 위한 방법으로서, 상기 환자에게 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염의 치료학적 유효량을 치료학적 유효량의 하나 이상의 추가의 치료제와 병용하여 투여하는 단계를 포함하는 방법.
  16. 제1항 내지 제11항 중 어느 한 항에 따르는 화합물 또는 약제학적으로 허용되는 이의 염 및 하나 이상의 추가의 치료제를 임의로 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 담체 및/또는 희석제와 함께 포함하는, 약제학적 조성물.
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