TW201111361A - New compounds, pharmaceutical composition and methods relating thereto - Google Patents

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TW201111361A
TW201111361A TW099120493A TW99120493A TW201111361A TW 201111361 A TW201111361 A TW 201111361A TW 099120493 A TW099120493 A TW 099120493A TW 99120493 A TW99120493 A TW 99120493A TW 201111361 A TW201111361 A TW 201111361A
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Brian Dyck
Joe A Tran
Junko Tamiya
Florence Jovic
Troy Vickers
Chen Chen
Nicole Harriott
Timothy Coon
Neil J Ashweek
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Boehringer Ingelheim Int
Neurocrine Biosciences Inc
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Description

201111361 六、發明說明： 【發明所屬之技術領域】 一般而言，本發明係關於新穎式⑴化合物，醫藥組合物， 及藉由對有需要之病患投予此種化合物以治療疾病與症狀 之方法。 【先前技術】 糖尿病為逐漸流行之慢性疾病，全世界係感覺得到其成 為大眾健康關切事項之衝擊。美國糖尿病協會估計大約7% 之美國人口患有此疾病，且在美國，於保健上所花費之每 10元中有1元係花費在糖尿病及其併發症上。第is糖尿病 通常係由於身體無法產生胰島素所造成。第2型糖尿病為較 流行之糖尿病類型，且一般係由於與相對胰島素缺乏合併 之姨島素抗性所造成。此外，據稱有數百萬位美國人具有 糖尿病前期，意即高於正常血糖含量，但尚未足夠高㈣ 被診斷為患有第2型糖尿病。 第2型糖尿病之特徵為斷食與餐後高血糖及相對胰島素 機能不全。高血糖可造成長期微血管與巨血管併發症，譬 如腎病、神經病、視網膜病及末梢血管疾病。此外，第2 I糖尿病為共發病疾病，其係經常地混合血脂肪過多、動 脈粥瘤硬，及高血壓。血脂肪過多為由於動脈粥瘤硬化所 致之。也目疾病之主要危險因子。肥胖為發展動脈粥瘤硬 風円血壓及第2型糖尿病之習知共同危險因子。第 糖尿病係在對病患、其家人及社會之相當可觀代價下造 成可觀發病率與死亡率。再者’全世界第2型糖尿病之發生 149162.doc 201111361 率正在增加’以致第2型糖尿病目前係被認為是全世界流行 病。 關於治療第II型糖尿病之多種療法係在使用中。在飲食 上之改變，#隨著運動上之增加肖體重減輕係被認為是第 一線治療。但是，這可能不會造成血糖含量之足夠控制， 而造成利用藥物以幫助控制葡萄糖含量。此等藥物包括胰 ‘島素、磺醯基脲類、美革里汀奈（megHtinide)、雙縮胍類、噻 唑啶二酮、DPP-4抑制劑、仏葡萄糖苷酶抑制劑、胰澱粉肽 (amylin)類似物及腸促胰島素（incretin)擬似物。此等藥物可 被單獨或合併使用，且可造成降低之葡萄糖含量。但是， 此等藥物仍然可能不會造成葡萄糖含量上之降低達被認為 是正常之裎度’或作用可能隨著時間減少。一些藥物可降 低過夕葡萄糖含量，而造成危險之血糖過少偶發事件。騰 島素、糊精及腸促胰島素擬似物需要一天被注射經常許多 次數。其他副作用包括體重增加、噁心及腹瀉。 GPR119為種類1 G_蛋白質_偶合受體，其由於以下証據故 已得到注意，GRP119受體之調節對葡萄糖等穩性、食物攝 取、體重增加及尽細胞保存可產生有利作用，其任何或全 部作用可用於治療糖尿病與肥胖兩者（价;j 2〇〇7 16)。 • GPR119受體與異構重組物已在哺乳動物物種中被確認， 包括人類、大白鼠、老鼠、大頰鼠、黑猩猩、恒河猴、牛 及狗。胰臟已被確認為人類中之mRNA表現之主要位置，其 中一部份表現亦在胃腸道中見及。GPR119在胰臟中且特別 是在胰尽細胞中之表現，會導致GPR119受體對於胰島素分 H9162.doc 201111361 泌可具有作用之假說。 發現兩種内源配位體，溶血磷脂醯膽鹼（LPC)與油醯基乙 醇醯胺（OEA)，以及更有效GPR119激動劑，已導致GPR119之 特徵鑒定為胰島素與腸促胰島素（GLP-1與GIP)促分泌素受 體兩者，其係能夠降低血漿葡萄糖，藉以幫助血糖控制， 而無低血糖之危險（Biochem. Biophys. Res. Comm. 2005 744-751,細 胞新陳代謝作用2006 167-175，内分泌學2007, 2601-9,内分泌 學，2008, Epub在印刷之前）。GPR119剔除動物已証實藉由 GPR119激動劑所引致之胰島素與腸促胰島素分泌係依賴 GPR119受體。此外，已在史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠 中証實GPR119激動劑會減少食物攝取，而造成體重減輕。 一起採用，GPR119為一種新穎機制，可藉其幫助血糖控制， 伴隨著體重減輕之附加利益。 【發明内容】 簡言之，本發明一般而言係針對新穎化合物，以及其製 備與使用方法，及含有彼等之醫藥組合物。更明確言之， 此新穎化合物可作為GPR119受體激動劑使用。於第一方面， 本發明係關於下列通式（I)化合物 (R')„
A，
Ar—Ν \-(CH2)q (I) 包括其互變異構物與立體異構物，或其鹽，或其溶劑合物 或水合物，其中…，尺^以…卩^及心均如下文定義。 149162.doc 201111361 步方面，本發明係關於製備通式⑴化合物之方法， …此#方法中之新穎中間化合物。 本發明之進一步方面係關於根據本發明之通式①化合物 之鹽，特別是其藥學上可接受之鹽。 本發明化合物可呈右士丨# 八有利用性，涵盍寬廣範圍之治療應用， °，用乂在男陵與女性兩者，以及一般哺乳動物(於本文中 亦稱為’’病患'，）中；台療多種症狀。例如，此種症狀包括糖尿 病”肥胖本發明化合物可經過對葡萄糖等穩性、食物攝 取、體重增加及料胞保存之作用^療此等症狀。 因此於進-步方面，本發明係關於一種在有需要之病 患中治療藉由調節GPR119料之活性所媒介錢或症狀之 方法’其特徵在於通式(1)化合物或其藥學上可接受之鹽係 被投予病患。 方面’係提供一種在有需要之病患中 根據本發明之另 治療代謝疾病或病症之方法，其特徵在於通式①化合物或 其藥學上可接受之鹽係被投予病患。 根據本發明之另-方面，係提供一種以通式①化合物或 其生理學上可接受之鹽於製造藥劑上之用*，以供如前文 與後文所述之治療方法。 本發明方法包括對有此需要之病患投予有效量之本發明 化合物’較佳係呈醫藥組合物之形式。 於另一方面，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含根 據本發明之一或多種通式（1)化合物或其一或多種藥學上可 接受之鹽，視情況併用一或多種藥學上可接受之載劑及/ 149162.doc 201111361 或稀釋劑。 本發明之化合物可共同使用其他藥劑一起投予，以幫助 降低葡萄糖含量。可搭配本發明化合物使用之其他治療劑 包括胰島素、磺醯基脲類、美革里汀奈（megHtinide)、雙縮胍 類、嘧唑啶二酮、DPP-4抑制劑、α_葡萄糖苷酶抑制劑、胰 澱粉肽類似物及腸促胰島素擬似物。 因此，於進一步方面，本發明係關於一種在病患中治療 藉由調節GPR119之活性所媒介疾病或症狀之方法，其包括 以下步驟，對需要此種治療之病患投予治療上有效量之通 式（I)化合物或其藥學上可接受之鹽，且併用治療上有效量 之一或多種其他治療劑。 夕種其他治療劑於治療或預防藉由調節GpRii9 於進一步方面，本發明係、關於通式（1)化合物且併用一或 介疾病或症狀上之用途。
發明詳述 之活性所媒
下列結構式（I): 明一般係針對可作為GPR119受體激 。本發明化合物具有下列結構娜 I49l62.doc 201111361
Ar—N AC\H2)n
:N Λ -_2)0
Λ—R3 (°¾ (I) 其中：
Ar為芳基或雜芳基，其 R4取代； ”雜方基係視情況被1-5個 R1於各存在處係獨立為Ci -C02R7 或-C(=0)N(R6)2 ; " 1基、（V4 烧基-ο-、 R2於各存在處係獨立為c R3^RAlk, ν： χ '羥基或(^-4 烷基-Ο-; 二…Η燒基、雜環·。，4燒 r5、 -S02R5、-C(=X)N(R6)若其 乃方基或雜裱，其中各烷基、RAlk、芳 基及雜環基團係、視情況被M個互相獨立地選自R8之取代 基取代； R4於各存在處係獨立為齒素、氰基、羥基、R-、-N〇2、 、-C(，r5、_Ci-3戈基 _c(=〇)r5、c〇2h ' __5、 C( 0)N(R )2 -Ci.3-^^.C(=〇)N(R6)2 . -S〇2N(R6)2 ^ -S(=0)R5 ^ |0)2R5、_S(=〇)2_〇_R5、RAlk 〇、RAik_s、娜％、芳基、 芳基-Cl·6烷基、雜環、雜環&-6烷基、-NR6C(=0)R5、-NR6- S(=0)2R5 > -NR6C(=0)N(R6)2 , -NR6C(=〇)〇R7 , .NR6C(=NR6)N(R6)2 或-NR6S(=0)2N(R6)2 ’其中各院基、RAlk、芳基及雜環係視情 況被1-5個互相獨立地選自R8之取代基取代； R5為RAlk、雜環、芳基、雜環_Ci-3_院基或芳基_C13_烧基， 其中各烷基、RAlk、雜環及芳基係視情況被M個互相獨立 149I62.doc -9- 201111361 地選自R8之取代基取代； R6於各存在處係獨立為Η、RAik、雜環、雜環烷基、 芳基或芳基-Cl-3_烧基，其中各RAlk、雜環、芳基及烧^係 視情況被1-4個取代基取代，取代基互相獨立地選自画素、 經基、-N(R7)2、Ch 烷基-0-及-C02R7 ; R7於各存在處係獨立為Η或q · 4烧基； R8於各存在處係獨立為氰基、羥基、RAlk '芳基、芳基& 6 烷基、雜環、雜環-c^6烷基、鹵素、酮基、Ci 4鹵烷基、_N〇2、 -C(=0)H、-C02R7、-0C(=0)RA丨k、-C(=0)N(R6)2、_s〇2N(R6)2、 -S(=0)RAik、_s(=〇)2RAlk、Ci 6烧基_〇、-基Ci 4烧基_〇_、 -N(R6 )2、-SR6、-NR6 C(=0)RA 1 k、-NR6 S(=0)2 RA1 k、-NR6 c(=〇)〇rA l k 、-1^6(：(=0灼(116)2或-柯163(=0)2：^(116)2，其中各1^11^、烷基、 芳基及雜環係視情況被1-4個取代基取代，取代基互相獨立 地選自鹵素、羥基、-N(R7)2、Ch烷基-0-、-NR6C02R6、 -nr6so2r6 及-co2r7 ; RAIk於各存在處係獨立為q-6_烷基、C2-6_稀基、C2-6_炔基、 C3 - 8 -¾院基、C3 - 8 -環烧基-Cj . 3 -烧基、C4 - 8 -¾稀基或C4 - 8 _環 稀基-Ci . 3 -烧基， X表示Ο或S ; η於各存在處為〇，1或2; ρ於各存在處為〇或1;且 q為0,1或2， 包括其任何互變異構物與立體異構物， 或其鹽 149162.doc -10· 201111361 或其溶劑合物或水合物。 除非另有述及，否則基團、殘基及取代基，特別是心，又 ，均如上文及後文所定 義。若殘基、取代基或基團在化合物中出現數次，例如RAlk，
Rn，R'R5，r6，r'r8，則其可具有相同或不同意義。根據本 發明化合物之個別基團與取代基之一些較佳意義係於後文 給予。任何及各此等定義可互相合併。
Ar ： 根據具體實施例Ar-El，基團Ar表示芳基或雜芳基，其中 芳基表示苯基或莕基，且雜芳基表示5_或6_員芳族單環狀 核，其包含1至4個選自N、〇及s之雜原子，或8_, 9_或1〇_ 員芳族雙環狀環，其包含丨至4個選自N、〇及s之雜原子， 其中於各單環狀芳基或雜芳基中，兩個相鄰c及/!N原子 可經由Q_5-伸烷基或A巧-伸烯基橋接基團連結，其中一或 兩個CH2-基團可被選自〇、s、NH、N(Ci3_烧基）、_c(哪、 -S(=0)-及-S(=0)2 -之基團置換’且其中一或兩個挪基團可被 N置換，其中該芳基或雜芳基係視情況被u個互相獨立地 選自R4之取代基取代。 根據另一項具體實施例Ar_E2 ,基團^表示苯基、吡啶 基、峨哨·基、嘧啶基、嗒畊基、吲唑基 '苯并哼唑基、苯 并異4唑基、喳唑啉基或四氫吡啶并嘧啶基，其全部均視 情況被1-5個互相獨立地選自r4之取代基取代。 根據另一項具體貫施例Ar-E3，基團Ar係選自下列組成之 149162.doc 201111361 組群：苯基、P比咬基、峨p井基、嘴n定基、塔P井基，n〜n
部均視情況被1-5個r4取代。 ii 'y=· 根據另一項具體實施例Ar-E4，基團Ar表示苯基、吡啶基、 吡畊基、嘧啶基或嗒畊基’其全部均視情況被丨_5個互相獨 立地選自R4之取代基取代。 基團Ar較佳係被1至5個互相獨立地選自R4之取代基取 代’又更佳係被1至4個互相獨立地選自R4之取代基取代。 根據另一項具體實施例Ar-E5，基團Ar係選自下列組成之 組群
149162.doc 12 201111361
其中R4係如前文及後文所 定義。 根據另一項具體實施例Ar-E6，基團Ar係選自下列組成之 組群
F與 F ，其中r4係如前文及後文所定義。 R4 : 根據具體實施例R4-E1 ’基團R4於各存在處係獨立地表示 F、Cl、CN、-N02、RAlk、RAlk-〇-、HCO、RAik_C(哪、 H0-C(=0)-、RAlk-〇-C(=0)-、RAlk-S(=0)-、RA1k_S(=0)2_、RAik 〇 8(=〇)2-、（尺6)2乂(：(=0)-、（116)21^-(：(=0)-(：1-3-院基、雜環、雜環 -C!-3-烧基、雜環-C(=0)-、雜環3-烧基、雜環·N(R6)_ C(=0)-、雜環-Ν^Κ^ΟΚ^υ -烷基、雜環-Cl-3 烷基-N(R6)_ C(=0)-、雜環-C! - 3 烷基-N(R6 )-C(=〇)-C卜 3 -烷基、（r6 )2 N-S(=0)2 _、 RA1 k -(：(=0)-0-(：! _ 3 -烷基、RA1 k-0-C(=0)-N(R6 )-CV 3 -烷基-C(=0)-O-Cn烧基、RAa-SeOVCH-烧基、（R^N-Ch-烧基、雜環 -Ch-烷基-NCRM-Ch-烷基、！^1、^^))-：^!^)-、！^^-^，)-N(R6 . 3 _烷基、RA1 k -0-C(=0)-N(R6 )-、RA1 k -0-C(=0)-N(R6 - 3 - 烷基、RA1 k -烷基-S(=0)2 -N(R6 )-、RA 丨k-S(=0)2 -N(R6 )-Ci _ 3 -烷基、 (R6 )2 N-C(=0)-N(R6 )-、（R6 )2 N-C(=0)-N(R6 )-(：】—3 -烷基、（116)21^ S(=0)2-N(R6 )-、（1^)21^8(=0)2-1^(1^)-(^-3-烷基， 其中各RAlk、烷基及雜環基團係視情況被1-3個互相獨立地 -13- 149162.doc 201111361 選自R8之取代基取代； 其中RAlk係如前文及後文所定義，或較佳係意謂。^烷基、 c2-6·稀基、c2_6-炔基、c3_8-環烧基或<：3-8_環烷基·〇ι·3_燒 基’或又更佳係意謂C!-6烷基、環烷基或^?環烷基 -Cu-烷基；且 其中雜環係如前文及後文所定義，或較佳係意謂4_，5_或& 員單環狀或8-，9-或10-員雙或三-環狀雜環，其係為飽和、不 飽和或芳族，且其含有1至4個獨立選自N、〇&s之雜原 子，及其中N與S雜原子可視情況被氧化，且N雜原子可視 情況被四級化，包括其中任何上述雜環係經稠合至苯環之 雙環狀環，及其中上文所提及之環可包含選自_c(=〇)_、 -S(=0)-或-S(=0)2 -之基團； 雜環此術語又更佳係表示一氮四圜基、四氫吡咯基、六氫 吡啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、二氮七園烷基、氮·雙環并 [2.2.2]辛基、六氫·Ρ比洛并[3,4_c]p比咯基、四氫吡咯酮基 '六氫 晚。定酮基、十坐咬酮基、四氫味唾_基、六氣？比啡嗣基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基、二氫咪唑基、三唑基、嘮唑基、 異呤唑基、噻唑基、呋喃基、硫苯基、吡啶基、嗒啡基、 嘴咬基、m、四嗤基及二硫陸園基各氧化物，其中該 吡咯基、吡唑基、咪唑基、呤唑基、異嘮唑基、嘍唑基、 咬喃基、硫苯基”比咬基、塔,井基、t定基及㈣基可與 苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基環縮合；且 其中R6係如前文及後文所定義，或較佳係表示H、C卜6烷 基、c3-8-環烧基、c3_7_環烧基_Ci_3_烧基，其中各烧基係視 149162.doc •14· 201111361 情況被Μ個取代基取代，取代基互相獨立地選自h〇_、q . 4 _ 烧基-ο-、h2n-、Ch-烧基姻_、（Ci 3_院基）2n_、H〇〇c… q μ-烷基-0-C〇=0)-，R6又更佳係表示H或Ci 4_烷基，其中各 院基係視情況如前文所定義經取代；且 其中R8係如前文及後文所定義，或較佳係表示F、α、CN、 -OH、酮基、Ch_炫基-、Ch-烧基_〇·、H〇〇c_、〇卜4_烧基 ^ _0_(0=)C_、H2N-、Ch_烧基-NH-、（C卜3-烧基)2N-、H2N-C卜3- • 烷基-、CH_烧基-NH-Cu-院基-、（Cl3_院基)2n_Ci-3_燒基… 雜環-Ci — 3·烷基，其中各烷基係視情況被u個F原子取代， 且其中雜環係如前文及後文所定義’或較佳係表示一氮四 圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基 '六氫吡畊基或嗎啉基， 其中各雜環基團係視情況被1或2個Ci _ 3 -院基取代。 根據具體實施例R4-E2，基團R4於各存在處係獨立地表示 F、Cl、CN、-N02、Ch烧基、C2.4-稀基、Ch-院基.〇、 HCO ' C! ·4-烧基-C(=0)-、H0-C(=0)·、C! -4-烧基-〇-C(=0)-、C卜4-烧基-S(=0)-、<：】·4-烧基-s(=0)2- ' C3-7-環烷基 4(=0)2-、Ch-烷基-o-s(=o)2-、（R6)2N-C(=〇)-、（R6)2N-C(=0)-C卜3-烧基、雜環、 雜環Ά ·3 -烧基、雜環-C(=〇)-、雜環_(：(=〇)-(：】·3 -烧基、雜環 -N(R6)-C(=0)-、雜環-:^6)-(:(=0)-(^.3-烷基、雜環-C!-3 烷基 ' ' -N(r6)-C(=0)-、雜環-C卜3 烷基-N(R6)-C(=0)-C卜3-烷基、（R6)2N- S(=0)2-、Ch-烧基-(:(=0)-0-(^.3-烷基、Ch^S-O-Q^O)-N(R6 )-(：!-3-烷基-(：(=〇)-〇-(：!· 3-烷基、C!-4-烷基-SpOH 3-烷 基、（RIN-Ch-烧基、雜環 _Cl_3-烧基 _N(R6)‘Ci3_ 烧基、Ci-4_ 烧基-C(=0)-N(R6)-、Ch-烷基_ 3-烷基、Ch-烷 149162.doc -15· 201111361 基-0-C(=0)-N(R6)- ' Ch-烷基 _aC(=0)_N(R6)_CH_院基、q 烷基-S(=0)2-N(R6)-、Ch·烷基 _s(=0)2_N(R6)_Ci 3•烧基、（r6)2n· N(R6)-、（R6 )21^(=0)2-1^6)-(^-3-烷基， 其中各烷基、環烷基、烯基、雜環基團係視情況被丨_3個互 相獨立地選自R8之取代基取代； 其中雜環係如前文及後文所定義，或較佳係意謂4_，5_或6_ 員單環狀或8-，9-或10-員雙或三環狀雜環，其係為飽和、不 飽和或芳族，且其含有1至4個獨立選自]^、〇及3之雜原 子，及其中N與S雜原子係視情況被氧化，且N雜原子係視 情況被四級化，包括其中任何上述雜環係經稠合至苯環之 雙％狀環，及其中上文所提及之環可包含選自_c(=〇)_、 -s(=0)-或 _s(=0)2-之基團； 雜環此術語又更佳係表示一氮四園基、四氫吡咯基、六氫 吡啶基、嗎啉基、六氫吡啡基、二氮七園烷基、氮-雙環并 [2.2.2]辛基、六獻♦各并[3,4_c]吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫 吡啶酮基、呤唑啶鲷基、四氫咪唑酮基、六氫吡畊酮基、 吡咯基、吡唑基、咪唑基、二氫咪唑基、三唑基、崎唑基、 異口号。坐基、，塞峻基、吱喊基、硫苯基、p比咬基、塔呼基、 嘧啶基、吡畊基、四唑基及二硫陸圜基各氧化物，其中該 吡咯基、吡唑基、咪唑基、噚唑基、異噚唑基、噻唑基、 呋喃基、硫苯基、吡啶基、嗒畊基、嘧啶基及吡畊基可與 苯基、吡啶基、吡咯基、吡唑基或咪唑基環縮合；且 其中R6係如前文及後文所定義，或較佳係表示H、Ci ·6烷 149162.doc 201111361 基、C3 · 8 -環烧基、C3.7 -環烧基·3 -烧基’其中各烧基係視 情況被 HO-、Ch-烷基-Ο-、H2N-、Cu-烷基-NH-、（C 卜 3-烧 基）2N-、HOOC-、（ν4-烷基-0-C(=0)-取代，R6又更佳係表示 Η或q _4-烧基，其中各烧基係視情況如前文所定義經取 代；且 其中R8係如前文及後文所定義，或較佳係表示F、C1、eN、 -〇11、酿1基、（31-4_炫*基-、〇1-4-烧基-0-、1100(11-、（21-4-烧基 -CH〇=)C-、H2N-、Ch-院基-NH-、（Ch-烧基)2N-、H2N-C卜 3- 烧基-、C卜3-烧基-NH-Cu-烧基-、（Cu-烧基LN-Cu-烧基-、 雜環-Ci — 3·烷基’其中各烷基可被ι_3個F原子取代，且其中 雜環係如前文及後文所定義，或較佳係表示一氮四圜基、 四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡P井基或嗎淋基，其中各 雜環基團係視情況被1或2個Ci -3 -烷基取代。 根據具體實施例R4-E3,基團R4於各存在處係獨立地表示 (心狀㈣-〜-烷基^環脊㈣㈠-烷基^環娜6)-<：(=0)-(：! _ 3 -烷基或雜環 _Cl _ 3 烷基 _N(R6 )_c(=〇) Cn烧基， 其中各烷基、雜環基團係視情況被1-3個互相獨立地選自R8 之取代基取代； 其：雜環係如前文及後文所定義，或較佳係意謂4_，5_或6_ 員單環狀或8-，9-或1()項雙或三環狀雜環，其係為飽和、不 飽和或芳族’且其含有⑴個獨立選自n、。及呂之雜原 子’及其中N與S雜原子可視情況被氧化，且n雜原子可視 情況被四級化’包括其中任何上述雜環係、_合至苯環之 又裒狀％ ’及其中上文所提及之環可包含選自《(=〇卜 149162.doc 17 201111361 -s(=0)-或-S(=0)2 -之基團； 雜環此術語又更佳係表示一氮四園基、四氫卩比σ各基、六氫 外匕啶基、嗎啉基、六氫吡畊基、二氮七圜烷基、氮_雙環并 [2.2.2]辛基、六氫-吡咯并[3,4_c]吡咯基、四氫吡咯酮基、六氫 吡啶酮基；且 其中R6係如前文及後文所定義，或較佳係表示Η、（^_6-烷 基、Ο：3·8·環烧基、c3_7-環烷基-c^-烷基，其中各烷基係視 情況被HO-、C丨_4_烷基-〇-、H#-、Cu-烷基-NH-、（(：卜3-烷 基)2N-、HOOC-、（：丨-4-烷基-〇-C(=0)-取代’ R6又更佳係表示 Η或C〗·4·烷基，其中各烷基係視情況如前文所定義經取 代；且 其中R8係如前文及後文所定義，或較佳係表示F、a、CN、 -OH、_基、c卜4_烧基_、C卜4_烧基_〇_、HOOC-、（1；卜4-烧基 -0-(0=)C-、H2N-、C卜3-烧基-NH-、（C丨-3-烧基)2N-、H2N-CV3· 烧基-、c卜3-烧基-nh-Ci-3-炫基-、（(ν3-烧基)2n_Ci_3_烧基_、 雜環-Ci -3 _烧基’其中各烧基係視情況被1-3個F原子取代， 且其中雜環係如前文及後文所定義，或較佳係表示一氮四 圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基或嗎啉基， 其中各雜環基團係視情況被1或2個(^_3-烷基取代。 根據具體實施例R4-E4，基團R4於各存在處係獨立地表示 ho-c!.3·烷基-、c〗.4·烷基-s(=o)2_、（：3·6·環烷基 _s(=〇)2_ 或 C3-6-環烷基-Ci-3-烷基-S(=0)2-。 根據具體實施例R4-E4a，基團R4於各存在處係獨立地表 示 HO-CH2-或 CH3-S(=0)2-。 149162.doc _ 18· 201111361 根據另一項具體實施例R4-E5，基團心於各存在處係獨立 地表示 F、Cl、CN、-N02、H3 C-、HO-CH2 _、HO-CD2 -、 CH3-CH(OH)-、CH3-0-CH2-， o
H3C-0- ' HC(=0)- ' H3C-CO- ' H5C2-0-C0-CH2-C0- ' HO-C(=0)-H3C-SO-、h3c-so2-、H3C-0-S02-， h2n
—O HO、
HO
O. o.
Q H " 5
h2n^/\n H HN'
149162.doc 19- 201111361
149162.doc ·20· 201111361
149162.doc .21 - 201111361
149162.doc -22- 201111361
根據具體實施例R3 -El ’基團R3係選自下列組成之組群： RAlk、RAlk-c(=〇)-、芳基-c(=o)-、芳基_Cl_3-烷基_c(=0)_ ' 雜 環-C(=0)-、雜 ί哀-Ci-3-烧基-C(=0)-、RAlk-〇_c(=〇)-L-、芳基 -0-C(=0)-L-、芳基-Cu-烧基-0-C(=0)-L-、雜環-〇c(=〇)-L-、雜 玉哀-C! · 3 -烧基-0-C(=0)-L-、RA 丨k -NRn -C(=X)-L-、雜環-nrn _c(=x)-L-、雜環-C卜3-烧基-NRn-C(=X)-L-、芳基-KR^cpxyL-、芳基 -C卜3-烧基-NRn-C(=X)-L-、RAlk-S(=0)2-L-、芳基_s(=〇)2-L-、芳 基-Ci _ 3 -烧基-S(=0)2 -L-、雜環 _s(=0)2 -、雜環_ 3 -炫基-s(=0)2 -L-、芳基-L-及雜芳基-L-， 149162.doc -23- 201111361 其中L為單鍵或心-3 -烧基’較佳為單鍵或_ch2 -;且 其中各RAlk、芳基、雜芳基及雜環基團係視情況被丨_5個互 相獨立地選自R8之取代基取代’較佳為丨_3個互相獨立地選 自R8之取代基， 其中RAlk係如前文及後文所定義，或較佳係意謂q 烷基、 c2-6-稀基、c2_6-快基、c3_8-環烷基或〇3_8_環烷基 基，或又更佳係意謂Cu烷基、（：3_7·環烷基4C37_環烷基 -Ci - 3 ·烧基；且 其中X表示Ο或S，較佳為〇;及 其中RN表示HSC!·4-烷基，較佳為Η或曱基；且 其中R8係如前文及後文所定義，或較佳係表示F、a、Br、 c卜4-烷基、CF3-、C2.4-烯基、Cl_4_烷基 _〇_、烷基 _0_c(=0)·、Η2Ν·、Ci-3‘基·卿、（Ci-3_ 燒基烧基 •S(=〇)2_、苯基，其中各烷基係視情況被“個卩原子取代； 且其中苯基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自 下列組成之組群：_素、CN、_0H、Cw院基U基 -0-、H2N-、Ch-烧基-NH-、院基 Μ;及 雜環係如前文及後文所定義，或較佳係表示一氮四圜基、 四氫咐略基、六氫―基、六氫,比.井基、叫.3-炫基-六氮 t井基、嗎,林基”比略基、•基、㈣基、㈣基、塔 畊基、噻唑基；且 其中芳基係如前文及後文所定義，或較佳係表示苯基；及 其中雜芳基係如前文及後文所定義，或較佳係表示咏咬 基、吡畊基、嘧啶基、嗒畊基、嘧唑基或呋喃基；且 149162.doc -24- 201111361 其中於各芳基或雜芳基中，兩個相鄰C及/或N原子可經由 C3_5_伸烧基或(：3·5_伸烯基橋接基團連結，其中一或兩個 ch2-基團可被選自 〇、s、顺、N(Cw_炫基）、_c(=〇)_、s(=〇)_ 及-S(=0)2_之基團置換，且其中一或兩個cH_基團可被n置 換。 根據另一項具體實施例R3_E2，基團R3係選自下列組成之 - 組群：Ci-6-烷基-、C3_7-環烷基、C3-7-環烷基-Cm-烧基、 - Cl·6-烧基 _C(=〇)-、C3-6-環烷基-c(=0)-、C3-6-環烷基 _Ci-3·烷 基-C(=0)-、芳基-CK>)_、芳基 _Ci 3 _院基 _c(=0)_、雜環 _c(=0)_、 雜環-Ch-烷基-C(=0)_、Ci-6•烷基 _〇_c(=〇>、c3_6_環烷基 -o-c(o)-、c3-6-環烷基 _cl 3_烷基 _0_c(=0)_、c2 6_烯基 _0_C(=0)-、C2-6-炔基-0-C(=0)-、芳基-0-C(=0)·、芳基-c丨-3-烷基-0-C(=0)-、雜環 _〇_C(=〇)_、雜環 _Ci 3 _烧基 _〇_c(=〇)_、C1 -6 _ 烷基-NRn-C(=X)-、c3_6-環烷基-NRN-cpxy、c3 — 6_ 環烷基 _Ci-3_ 燒基-NRn-C(=X)-、雜環·NRN-cpx)-、雜環_Ci3_烷基-nrN-C(=x)-、Cu-烧基-O-Cd-Cu-烷基-、C3-6-環烷基-〇-C(=〇)-Ci-3-烧基-、C3_6-環烷基 _Cl-3-烧基_〇_c(=〇)_Ci3_院基_、c26_ 烯基-0-C(=0)-C卜3_烧基-、Ch-快基-〇-C(=0)-C卜3-烧基-、芳 基-O-CpCO-C】_ 3 -烷基-、芳基 _Ci _ 3 _烷基 _〇_c(=〇)_Ci · 3 _烷基 _、 . 雜環-〇-C(=0)_Cl - 3 -烧基-、雜環-Ci · 3 -烧基-0-(:(=0)4.3 -烧基-、 芳基-s(=o)2-、芳基、雜芳基、芳基_Ci 3_烧基及雜芳基Cl 3_ 烷基； 其中各烷基、環烷基、烯基、炔基、環烷基、芳基、雜芳 基及雜環基團係視情況被1-5個互相獨立地選自R8之取代 149162.doc -25- 201111361 基取代，較佳為1-3個互相獨立地選自RS之取代美且 其中X表示0或S，較佳為〇;及 其中RN表示Η或C]·3·烧基，較佳為Η或甲基；且 其中R8係如敎及後文所Μ，或較佳係表示F、a、Br、 q·4-院基、CF3_、C2-4_稀基、Ci 4_院基办、c〗4烧基_〇c卜〇)· N-、Cl.3_ 烧基-NH·、（c 丨·厂烧基）2Ν·、q十烧基 _s(,_、 苯基，其中各烷基係視情況被1-3個F原子取代；且其中苯 基係視情況被一或多個取代基取代，取代基選自下列組成 之、、且群._ 素、CN、_〇H、Ch_院基 _、C丨·4_烷基 _〇_、Η#、 。1-3-炫基-油_及（(^_3_烧基）2]^_;及 其中雜環係如前文及後文所定義，雜環較佳係表示一氮四 圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、n_Ci_3_烷 基-六氫吡畊基、嗎啉基、吡咯基、吡啶基、吡畊基、嘧啶 基、嗒畊基或嚙唑基；且 其中芳基係如前文及後文所定義，芳基較佳係表示苯基；及 其中雜芳基係如前文及後文所定義，雜芳基較佳係表示吡 咬基、吡啡基、嘧啶基、嗒畊基、嘧唑基或呋喃基；且 其中於各芳基或雜芳基中’兩個相鄰C及/或N原子可經由 A-5-伸烧基或c3_5_伸烯基橋接基團連結，其中一或兩個 CH2-基團可被選自 〇、δ、nh、N(c丨·3-烷基）、_c(=〇)_、_s(=〇)_ 及-s(=〇)2_之基團置換，且其中一或兩個CH•基團可被^^置 換。 根據具體實施例R3-E3，基團R3係選自下列組成之組群： c3-6-烷基·、Cl 6烧基_c(=〇)_、c3_6_環烷基-C(=〇)- ' c3.6-環 149162.doc ·26· 201111361 烧基-CH2 -C(=0)-、苯基-C(=0)-、苯基-CH2 -C(=0)-、雜環-C(=0)-、雜 烧基-C(=0)-、C3_6_烧基_〇-C(=0)-、C3-6_環烧基 -〇-c(=o)-、c3 _ 6 -環烷基-c! _ 3 -烷基-0-c(=0)-、c! - 4 -烷基-0-(：2_4-烧基-o-c(=o)-、Ch-烧基-〇-c(=o)-c2-4-烷基-0-C(=0)-、h2n-c2 - 4 -烷基-〇-C(=0)-、C】· 6 -烷基-NRn -C(=0)-、c3 _ 6 -環烷基-NRN-c(=0)-、c3_6-環烷基-Cu-烷基-NRn-C(=0)-、Ch-烷基-HN-C2-4-烧基-0-C(=0)-、（C卜3-院基）2N-C2_4-烷基-〇-C(=0)-、C2-6-烯基-o-c(=o)-、c2_6-炔基-〇-C(=0)-、苯基-〇-C(=0)-、苯基 -CH2 -0-C(=0)-、苯基、吡啶基、嘧啶基、噻唑基、苯基_ch2… 吡啶基-CH2 -、嘧啶基-CH2 -、吡啶基苯基-CH2 -、嘧啶基苯 基-CH2-及呋喃基-CH2-; 其中於苯環中，兩個相鄰CH基團可經由-0-CH2 -Ο-或-0-CH2 -CH2 -0-橋接基團連結， 其中雜環係如前文及後文所定義，雜環較佳係表示一氮四 圜基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫吡畊基、N_C卜3 _烷 基-六氫吡畊基、嗎啉基’其中雜環基團可被苯基取代；且 其中各雜環、苯基、吡啶基、嘧啶基及嘍唑基係視情況被1 至4個取代基取代，取代基選自下列組成之組群：F、C1、 Br、CN、Ch-院基、C2-4-烯基、Ch-院基-〇-、CF3、CF3-0-、 c卜3-0-C(=0)-、H2N-、Ci.3-烧基-nh-、（Cw烧基)2N_， 其中烷基可被1至3個F原子取代， 其中環烷基可被心-厂烷基取代， 其中RN表示Η或q _ 3 -烷基’較佳為Η或曱基。 根據具體實施例R3-E4 ’基團R3係選自下列組成之組群： 149162.doc •27· 201111361 C3 - 6 _院基-0-C(=0)-、C3 - 6 -環烧基 _〇-C(=〇)_、C3 - 6 _環烧基-Cl - 3 · 烷基-0-C(=0)-、（：丨-4-烷基-0-C2-4- 烷基-0-C(=0)-、Cu-烷基-HN-C2-4-烷基-0-C(=0)-、（Cu-烷 基）2 n-c2 _ 4 -烷基-o-c(=o)-及嘧啶基； 其中各嘧啶基可被1至4個取代基取代，取代基互相獨立地 選自下列組成之組群：F、a、Br、CN、q_4-烷基、C2-4-烯基、Ch-烷基-Ο-、CF3、CF3-0-、CuO-Cpo)-、H2N-、 q-3-烷基-NH-、（Cu-烷基）2N-， 其中烷基可被1至3個F原子取代， 其中環烷基可被Ci_3-烷基取代。 根據具體實施例R3-E4a ’基團R3係選自異_丙基_〇_c(=〇)_ 與乙基-嘧啶基所組成之組群。 根據另一項具體實施例RtE5 ’基團R3係選自下列組成之 組群
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根據具體實施例RAi、E1，基團RAlk係選自下列組成之組 群· c卜6-院基、C2_6-烯基、c2 6_炔基、烷基、 環烷基_Cl·3—燒基、C4·8·環烯基或c4_8-環烯基-Cl-3-烧基。 根據具體實施例RAIk_E2，基團RAIk係選自下列組成之組 群.Ch-燒基、〇37_環烷基或Cy環烷基_Ci_3_烷基。 根據具體實施例RAlk_E3，基團RAlk係選自下列組成之組 群· C!.4·燒基、（^+環烷基或Cy環烷基_CH2_。 R1 ： 根據具體實施例R1-E1，基團R1係選自下列組成之組群： Ch-院基、F、羥基、Ch 烷基 _〇_、_c〇2Rh〇)n(r6^。 根據具體實施例ri_E2，基團Rl係選自下列組成之組群： ci-3-烷基、F、羥基或Cu烷基_〇·。 R2 ： 根據具體實施例R2_E1 ’基團R2係選自下列組成之組群： ci-4烷基、F、羥基或Ch烷基_〇·。 根據具體實施例R2-E2，基團R2係選自下列組成之組群： ci-3_烷基、F、羥基或(^_3烷基-〇_。 R5 : 149162.doc -31- 201111361 根據具體實施例rs_ei，其面# a Μ，基團R5係選自下列組成之組群： RAlk、雜環、芳基、雜環心似或芳基-cw烧基，其中 各烧基、^、雜環及芳基係視情況被1_4個互相獨立地選 自R8之取代基取代。 根據具體實施例Rs -E2，美圃r5在.$ ό τ , I團R係選自下列組成之組群： 視情況被1-3個互相獨古& & 8 獨立地選自R8之取代基取代之 基。 根據具體實施例R5 -E3 視情況被1-2個互相獨立 基。 ’基團R5係選自下列組成之組群： 地選自R8之取代基取代之〇1 4_烷 根據具體實_以4’基團R5係選自異丙基與異丁基所 組成之組群。 根據具體實施例心，基_選自下列組成之組群： 視情況被卜3個互相獨立地選自R8之取代基取代之雜環。 根據具體實施淑、’基團R5係選自下列所组成組群之 雜％ · Ιι四®基、四氫峨洛基、六氫峨咬基、嗎淋基、 六氫:比喷基、二氮七園燒基、氮_雙環并[222]辛基及六氫· 匕嘻并[3,4 c>比洛基，其中各先前所提及之基團係視情況被 1-3個互相獨立地選自R8之取代基取代。根據此項具體實施 例之另一方面，雜環基團係經由N-原子連結。 R6 : 根據具體實施例R6_E1，基團尺6係選自下列組成之組群: H R 、雜環、雜環_q_6_烧基、芳基或芳基_Ci 3_炫基， 其中各R 、雜環、芳基及烷基係視情況被1-4個取代基取 149162.doc -32· 201111361 代’取代基互相獨立地選自_素、經基、·Ν(Κ_7 )2、q _ 4烧基 -〇-及-C02R7。 根據具體實施例R6-E2，基團R6係選自下列組成之組群： Η、C丨-6 -烧基、C3 - 8 '環烧基、C3 - 7-¾烧基-Cl - 3 -院基，其中 各烧基係視情況被1-3個取代基取代，取代基互相獨立地選 自 ΗΟ-、（：卜 4 -烧基-Ο-、Η2Ν-、（V 3 -烧基-ΝΗ-、（Q · 3 -炫基）2Ν_、 HOOC-、Ch-炫基-0-C(=0)-。 根據具體實施例R6-E3，基團R6係選自Η或C1M-烷基所組 成之組群，其中各烷基係視情況被1或2個取代基取代，取 代基互相獨立地選自HO-、C】·4 -烧基-Ο-、H2N-、C〗· 3 -烧基 -ΝΗ-、（Cu-烷基）2N-、HOOC-、Ch-烷基-0-C(=0)-。 R7 ： 根據具體實施例R7-E1，基團R7係選自Η或(：〗-4烷基所組 成之組群。 R8 ： 根據具體實施例R8-E1，基團R8係選自下列組成之組群： 氰基、羥基、RAlk、芳基、芳基力_6烷基、雜環、雜環-Cl.6_ 烧基、鹵素、酮基、C丨-4-鹵炫·基、N02、H-C(=0)-、R70-C(=0)-、 RA,k-C(=0)-0- ' (R6)2N-C(=0)- ' (R6)2N-S(=0)2- ^ RAlk-S(=0)- ^ RAlk-S(=0)2-、Cu烷基-O-、鹵基Ch烷基-O-、（R6)2N-、R6S-、 RAlk_C(=〇)_R6N_ 、RAlk.S(=〇)2 _r6N. 、RA1 k 〇_C(=〇)-R6 N-、 (R6)2N-C(=0)-R6N-或(R6)2N-S(=0)2-R6N-，其中各RAik、烷基、 芳基及雜環係視情況被1-4個取代基取代’取代基互相獨立 地選自鹵素、羥基、（R7)2N-、Ci-4 烷基-0-、R6〇-C(=0)-R6N-、 149162.doc • 33- 201111361 R6 -S(=0)2 -R6 N-及 R7 -〇-C(=〇)-。 根據具體實施例R8-E2，基團R8係選自下列組成之組群： 氰基、經基、Cn-烷基、苯基、苯基-Ch烷基、雜環、雜 環-Cn烧基、齒素、酮基、n〇2、H-C(=0)-、R7〇«=〇)_、 r7-c(=〇h>、（R6)2N_C(=0)_、（R6)2N_s(=〇)2-、r7_s(=〇)、 R7-S(=0)2-、C丨-6 烷基-〇-、（R6)2N_、R6S_、r7_c(=〇)r6n _、 R70-C(=0)-R6N-或（R6)2N-C(=0)-R6N-，其中各烷基、芳基及雜 環係視情況被1-4個取代基取代，取代基互相獨立地選自函 素、羥基、（R7)2N-、（：卜4 烷基-〇-、r6〇_c(=〇)_R6n·、R6_s(=〇)2_ r6n_ 及 r7-〇-c(=o)-。 根據具體實施例R8-E3 ’基團R8係選自下列組成之組群： F、a ' CN、-OH、酮基、Ch-烷基-、C卜 4-烷基-〇-、HOOC-、 C 卜 4-烧基-〇-(〇=)〇、H2N-、（：丨-3-烧基-NH-、（C 卜 3-燒基）2N-、 味怵(：1-3-烷基-、（：丨-3-烷基-阳_(：卜3_烷基_、（(：1_3_烷基）2沣 Cn院基-、雜環-c!.3·烷基，其中各烷基係視情況被丨_3個 F原子取代，且其中雜環係如前文及後文所定義，或其中 雜環係表不一氮四園基、四氫吡咯基、六氫吡啶基、六氫 说B井基或嗎琳基’其中各雜環基團係視情況被1或2個Cl _3_ 烧基取代。 X ： 根據具體貫施例X-E1 ’基團X表示〇或s。 根據具體實施例X-E2，基團X表示〇。 η · « 根據具體實施例n-El ’指數η為〇,丨或2。 149162.doc -34· 201111361 根據具體實施例n_E2，指數η為〇。 根據具體實施例p-Ei，指數ρ為〇或i。 根據具體實施例p_E2，指數P為1。 根據具體實施例q_El，指數q為〇, 1或2。 根據具體實施例q-E2，指數q為1。 式（I)化合物之下列較佳具體實施例係使用一般式（1)、 (1.1)至（1.27)、（Π)、（III)、（IV)、（v)、（VI)、（νπ)、（vm)、（Ιχ)、 (X)、（XI)、（XII)、（XIII)、（XIV)及（χν)描述，其中其任何互 變異構物與立體異構物、酯、溶劑合物、水合物及鹽，特 別是藥學上可接受之鹽，係被涵蓋。 在本發明之具體實施例中，結構式（I)之Ar可為被2個如 結構式（II)中所示之R4取代之苯基，與在4與6位置上被如結 構式（III)中所示之R4取代之3-吡啶基。
(11) (III) 在結構式（I)之一項具體實施例中，n於各存在處為〇，且 Ρ與q全為1 ’如結構式（IV)中所示。在結構式（IV)之一項具 體實施例中，Ar為被3個如結構式（V)令所示之圮官能基取 代之苯基。 I49162.doc •35- 201111361 R4
在結構式（V)之一項具體實施例中，R4為在苯基之2-與5_ 位置兩者上之F，且被R8取代之A-6烷基係在4-位置上，如 結構式（VI)中所示。於結構式（V)之另一項具體實施例中， R3為5-乙基-嘧啶-2-基。於結構式（VI)之進一步具體實施例 中，R3為如結構式（VII)中所示之-C02R5。
在結構式（VII)之一項具體實施例中’ R5為C! _6烷基。 在結構式（VII)之一項具體實施例中，R5為q _4烧基。 在結構式（VII)之一項具體實施例中，R5為異丙基或異丁 基。 於結構式（VII)之另一項具體實施例中，R5為被R8取代之 Cl .6炫《基。 於結構式（VII)之另一項具體實施例中，R5為Cl_6烧基， 且 118為>1(117)2。 在結構式（IV)之兩項具體實施例中，R3為如結構式（vhI) 中所示之C(=0)R6與如結構式（IX)中所示之C02R5。於結構式 (IV)之另一項具體實施例中，R3為5-乙基-嘧啶-2-基。
Ar 一 N
N
Ar—N 149162.doc -36- 201111361 (VIII) (IX) 在結構式（IX)之兩項具體實施例中，Ar為如結構式（X)中 所示之2,5-二氟-4-R4-苯基，且Ar為2,5-二氟-4-R4-苯基，其中 R5為如結構式（XI)中所示之Cl_6烷基。
F
在結構式（IX)之兩項具體實施例中，R4為如結構式（XII) 中所示之-S02R5，且R4為如結構式（ΧΠΙ)中所示之-C(=0)R5。
在結構式（XIII)之兩項具體實施例中，R5為被R8取代之雜 環’如結構式（xiv)中所示，且R5為在被R8取代之氮上所結 合之雜環’如結構式（XV)中所示。 在結構式（XII)之一項具體實施例中，r8為曱基。
在結構式（XIII)之一項具體實施例中，(：卜6烷基為異丙基。 F
(XV) 149I62.doc -37· 201111361 在結構式（XIV)與（XV)之一項具體實施例中，R8為雜環 -Cl - 6烧基。 在結構式（XIV)與（XV)之一項具體實施例中，R8為-N(R6)2。 在結構式（XIV)與（XV)之一項具體實施例中，R8為被 -N(R7)2取代之（V6烷基。 本發明化合物之其他具體實施例係藉由下列結構式描繪
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”中在各式（i)、（j至（j 27)、（π)、㈣⑽⑺、⑽、 ()(VIII)、(Ιχ)、(χ)、(χι)、(χ玎)、(χ即、(爾)及 中’基團 Ar，Rl，R2，R3，R4，R5，R6，R7，R8A^n，pc^jM 及後文所定義；且 Q’ u’ V’ W表不CH，其可被如所定義之Hal及/或R4取代， 八中基團Q，u，v及W之一或兩個可表示N; η係獨立為〇, 1或2 ;較佳為〇 ; Ρ係獨立為0或1 ;較佳為！； q 為0或1，較佳為1; r 為0, 1或2，較佳為1 ; s為〇,丨，2,3或4，較佳為1，2,3或4，又更佳為1 ;其中r + s 芸5 :
Hal為F或Q，較佳為F ; M 係選自具體實施例 Ατ-El、Ar-E2、Ar-E3、Ar-E4、Ar-E5 或 Ar-E6 ; R1係選自具體實施例Ri _E1或Rl _E2 ; R2係選自具體實施例R2-E1或r2_E2 ; R 係選自具體實施例 R3 -El、r3 _E2、R3 -E3、R3 -E4、R3 -E4a 或 R3 -E5 ; 149162.doc -42- 201111361 R 係選自具體貫施例 R4»El、r4-E2、R4-E3、R4-E4、R4-E4a 或 R4-E5。 特佳化合物係描述於後文實驗段落中。 本發明化合物可藉已知之有機合成技術製成，包括實例 中更詳細地描述之方法^ _般而言，上文結構式⑴化合物 可藉由下列反應圖式製成，其中所有取代基均如上文定 義，除非另有指明。 圖式1
化合物係以下述方式製成，環狀胺基醇之N_芳基化作用 (一型上其方式是函基芳族藉由親核性芳香族取代之置換） ，接著為醇以氧化劑譬如TPAP與NMO之氧化成酮。然後， 與經胺之反應會導致肪’其可接著與^基環狀胺反應，而 得最後產物。 I49I62.doc -43- 201111361 圖式2
化&物亦·T、·£_由使環狀胺基醇與經基-異…嗓_丨，3_二_ 於Mitsunobu條件下偶合，接著為鄰苯二甲醯亞胺以肼之去 除保4而製成。然後’羥胺係與b〇c保護之環狀胺基酮反應， 且胺係在酸性條件下被去除保護，以產生自由態二級胺。 化合物（I)可以多種方式產生，包括函基芳族藉由親核性芳 香族取代之置換，與函基芳族之Buckwald偶合，或經由與芳 基二羥基硼烷偶合。
或者，所獲得之羥胺可與環狀胺基芳基酮（按先前所示製 成）’在乙醇中，於回流下反應。 149162.doc -44· 201111361 圖式4
羥胺可與自由態胺基環酮反應，而得肟。然後，胺可^ 前述被芳基化，且N-Boc可被去除保護，以允許衍化作用， 其方式是例如画基芳族藉由親核性芳香族取代之置換。 、 或 與親電子性烷基化劑之反應，以醛之還原胺化作用，或與 鹵基芳族之Buckwald偶合。 圖式5
或者，鄰苯二甲醯亞胺與boc保護之中間物可相繼地被去 除保護，首先為N-Boc，接著為N-鄰苯二甲醯亞胺，而得胺 基羥胺，其可與B〇c胺基環酮反應。自由態胺可按前述被衍 149162.doc -45- 201111361 化，然後N-boc可被去除保護，且自由態胺係按前述被芳基 化0 術語與定義 此處未明確定義之術語，應被給予熟諳此藝者在明白揭 示内容與内文之後所給予彼等之意義。但是，除非有相反 之指定，否則當使用於本專利說明書中時，下列術語係具 有所指示之意義’且堅守下列慣用法。 很據本發明之化合物 合物"、"根據本發明之GPR199受體激動劑"等術語，係表六 根據本發明之式①化合物，包括其互變異構物、立體異相 物及其混合物，以及其鹽，特別是其藥學上可接受之鹽， 及此種化合物之溶劑合物與水合物，包括此種互變異相 物、立體異構物及其鹽之溶劑合物。 」’治療作業"與"進行治療"術語係包含阻止（意即預防）适 治療（意即治癒及/或姑息）處理兩者。因此，"治療作業， 與，，進行治療"術語包括治療處理已經發展該症狀之病患、， 特別是以明㈣式。治療處理可為徵狀治療，以減輕特定 適應徵之錢，或病因治療，以逆轉或部份逆轉適應徵之 症狀’或停止或減緩疾病之進展。因此，本發明之組合物 與方法可例如作為治療處理使用，歷經-段時間，以及用 於慢性療法。此外，"治療作業"與"進行治療"術語包括預 防治療’意即治療處於發展前文所提及症狀危險下之病患， 因此降低該危險。 其主要係關於在哺乳 ▲本發明指稱需要治療之病患時， 】49162.doc -46- 201111361 動物特別是人類中之治療。 上有效量"―詞’係意謂（i)會治療或預防特定疾病 或症狀，減弱、改善或消除特定疾病或症狀之—或多種 病徵，或㈣肋歧料文巾料収疾_症狀之一或 夕種病欲展開之本發明化合物之量。 於本文中使用之”經調節”或"進行調節，，或”調節”術語， 除非另有指出，否則你指以—+α 1 j保知以或多種本發明化合物調節 GPR119酵素之活性。 於本文中使用之"所媒介"或"進行媒介^或”媒介"術語， 除非另有指出’否則係指①治療，包括預防料疾病或症 狀’⑻減弱、改善或消除特定疾病或症狀之—或多種病徵， 或（m)預防或延遲本文中所述特定疾$或症狀之一或多種 病徵之展開。 於本文中使用之”經取代"一詞，係意謂在所指定原子、 基團或部份基團上之^ -個或多個氫係被選自所指示之基 團取代，其條件是，並未超過原子之正常價鍵，且此取代 會造成可接受安定之化合物。 在基團之定義中，"其中各X、丫及2基團係視情況被取 代"等術語，係表示各基團X、各基團γ及各基團2，各作 為個別基團或各作為所構成基團之一部份，可如所定義經 取代。例如，f表示Η、Cl.3_烷基、c36_環烷基、C3-6_ 環烷基-Ch-烧基或CVy烷基_〇_，其中各烷基係視情況被一 或多個取代。”之定義或其類似定義，係意謂於包含烷 基術語之各前文所提及之基團中，意即於各基團 烷 149162.doc •47· 201111361 基、c：3·6-環烷基-Cl_3_烧基及Cl_3-烷基_〇_中，烷基部份基團 可如所定義被Lex取代。 在下文所定義之基團、原子團或部份基團中，碳原子數 經常被指定在緊接於基團之前，例如Ci6_烷基係意謂具有1 至6個碳原子之烷基或基團。一般而言，對於包含兩個或多 個亞基團之基團而言，最後指稱之亞基團係為基團連接 點，例如取代基"芳基-Cl_3·烷基係意謂芳基，其係結合至 C]·3·烷基其中後者係被結合至核心或至取代基所連接之 基團。 若本發明化合物係以化學名稱之形式，而在任何不一致 之情況下以化學式描述’則該化學式係佔優勢。 星號或符號^係被使用於亞式中，以表示如所定義被連 接至核心分子之鍵結。 取代基原子之編遽係以最接近核心 之原子開始。 例如，"3-羧基丙基一詞表示下列取代基·· 1 3 其中羧基係被連接至丙基之第三個碳原子。"丨-甲基丙美 "2,2-二曱基丙基或”環丙基曱基_”術語表示下列基團： 或取代基所連接基 團 ,ΟΗ ρ.μ
CH3 2 3 1 2 3 h3c ch3 k 在基團或取代基之定義中，，，酮基"一詞表示〇_原子其 係置換兩個H-原子，且其係經由雙鍵連結至個別原子。包 149162.doc •48· 201111361 含-CHy基團之基團可被酮基取代基取代，以致<Η2·基團係 被-C(=〇)-基團置換。 立體化學/溶劑合物/水合物·· 除非明確地指出，否則在整個本專利說明書與隨文所附 之請求項中，特定化學式或名稱係涵蓋其互變異構物，以 及所有立體、光學及幾何異構物（例如對掌異構物、非對映 ^ 異構物、E/z異構物等），及外消旋物，以及呈個別對掌異 • 構物不同比例之混合物、非對映異構物之混合物，或任何 前述形式之混合物，其中此種異構物與對掌異構物係存在， 以及鹽，包括其藥學上可接受之鹽，及其溶劑合物，例如 水合物，包括自由態化合物之溶劑合物或化合物之鹽之溶 劑合物。 鹽： 藥予上可接受之措辭係被採用於本文中，以指稱此等 化合物、物質、組合物及/或劑型，其係在安全可靠醫學判 斷之範圍内，適用於與人類及動物之組織接觸，而不會有 過度毒性、刺激性、過敏性回應或其他問題或併發症，且 伴隨著合理利益/風險比。 於本文中使用之”藥學上可接受之鹽"係指所揭示化合物 之付生物，#中母體化合物係經由製造其酸或驗鹽而被改 質藥學上可接受鹽之實例，包括但不限於鹼性殘基譬如 月女類之破酸或有機酸鹽；酸性殘基譬如羧酸類之鹼或有機 鹽，及其類似物。例如，此種鹽包括醋酸鹽、抗壞血酸鹽、 本％S复鹽（benzenesulfonates)、苯甲酸鹽、苯磺酸鹽（besyiates)、 149162.doc -49- 201111361 重碳酸鹽、酸性酒石酸鹽、溴化物/氫溴化物、Ca_乙底酸鹽 /乙底酸鹽、樟腦項酸鹽、碳酸鹽、氣化物/鹽酸鹽、擦檬 酸鹽、乙烧二續酸鹽（ediSyiates)、乙烧二績酸鹽（此哪 disulfonates)、月桂硫酸鹽、乙烧續酸鹽、反丁稀二酸鹽、葡 庚糖酸鹽 '葡萄糖酸鹽、麩胺酸鹽、乙醇酸鹽、乙醇醯胺 基苯砷酸鹽、己基間笨二酸鹽、海巴胺、羥基順丁烯二酸 鹽、赵基莕曱酸鹽、峨化物、異硫續酸鹽、乳酸鹽、乳酸 生物酸鹽、蘋果酸鹽、順丁烯二酸鹽、苯乙醇酸鹽、曱烷 磺酸鹽、曱烷磺酸鹽、甲基溴化物、甲基硝酸鹽、曱基硫 酸鹽、黏酸鹽、莕磺酸鹽、硝酸鹽、草酸鹽、雙羥萘酸鹽、 泛酸鹽、苯基醋酸鹽、磷酸鹽/二磷酸鹽、聚半乳糖醛酸鹽、 丙酉义鹽 '相P酸鹽 '硬脂酸鹽、次醋酸鹽、琥珀酸鹽、磺胺 醯f類、硫酸鹽、鞣酸鹽、酒石酸鹽、提歐可酸鹽（teodate)、 甲本κ酸现一乙峨化物、錄、芊星（benzathine)、氯基普魯 卡 膽鹼、=乙醇胺、乙二胺類、葡甲胺及普魯卡因。 其他藥學上可接受之鹽可以得自金屬例如鋁、鈣、鋰、鎂、 鉀、納、鋅等之陽離子形成（亦參閱醫藥鹽，Birge，S.M.等人，J.
Pharm. Sci”（1977)，66, 1-19)。 ， 本發月之藥學上可接受鹽可自含有驗性或酸性部份基團 之母體化合物’藉習用化學方法合成而得。一般而言，此 種鹽可經由使此等化合物之自由態酸或㈣式與足量之適 當驗或酸，在水φ十，+ 士 ^ T ^在有機稀釋劑例如醚、醋酸乙酯、乙 户-丙醇或乙猜或其混合物中反應而製成。 1可用於純化或單離本發明化合物之上文所提及者以 149162.doc 201111361 外之其他酸類之鹽（例如三氟醋酸鹽），亦佔本發明之一部 份。 彘素： 鹵素一詞係一般性地表示氟、氯、溴及碘。 烷基： _n-烷基”一詞，其中η為2至η之整數，單獨或併用另 一個基團，係表示具有1至η個C原子之非環狀、飽和、分 枝狀或線性烴基。例如，（^_5-烷基一詞係包括基團H3C-、 H3C-CH2-、H3C-CH2-CH2-、H3C-CH(CH3)-、H3C-CH2-CH2-CH2-、 h3c-ch2-ch(ch3)-、h3c-ch(ch3)-ch2-、h3c-c(ch3)2-、h3c-ch2- CH2-CH2-CH2- ' H3C-CH2-CH2-CH(CH3)- ' H3C-CH2-CH(CH3)-CH2- 、h3c-ch(ch3)-ch2-ch2-、h3c-ch2-c(ch3)2-、h3c-c(ch3)2-ch2-、 H3 C-CH(CH3 )-CH(CH3)-及 H3 C-CH2 -CH(CH2 CH3)-。 伸烷基： ”c! ·η-伸烷基n —詞，其中n為1至n之整數，單獨或併用 另一個基團’係表示含有1至η個碳原子之非環狀、直鏈或 分枝鏈二價烷基。例如，C丨-4-伸烷基一詞係包括-(CH2)-、 -(CH2-CH2)-、-(CH(CH3))-、-(CH2-CH2-CH2)-、-(C(CH3)2)-、 -(ch(ch2ch3))-、-(ch(ch3)-ch2)-、-(ch2-ch(ch3))-、-(ch2-ch2-ch2-ch2)-、-(ch2-ch2-ch(ch3))-、-(ch(ch3)-ch2-ch2)-、-(ch2-ch(ch3)-ch2)-、-(ch2-c(ch3)2)-、-(c(ch3)2-ch2)-、-(ch(ch3)-ch(ch3))- 、 -(ch2-ch(ch2ch3))- 、-(ch(ch2ch3)-ch2)-、 -(CH(CH2 CH2 CH3))-、-(CHCH(CH3 )2)-及-C(CH3 )(CH2 CH3)-。 浠基： 149162.doc •51 · 201111361 <νη-烯基”一詞係用於如定義中關於"Ci n_烧基，，所定義 之基團’具有至少兩個碳原+，若該基團之至少兩個此等 碳原子係藉由雙鍵互相結合時。例如，C2 3_烯基一詞係包 ^-ch=ch2 ^ -ch=ch-ch3 ^ -ch2-ch=ch2 〇 伸烯基： 」’c2-n-伸烯基"一詞係用於如定義中關於u烷基，，所 疋義之基團，具有至少兩個碳原若該基團之至少兩個 此等碳原子係藉由雙鍵互相結合時。例如，c2 3_伸稀基一 詞係包括-CH=CH-、-CH=CH_CH2_、偶❿:讯。 炔基： c2-n-快基"-詞係用於如定義中關於u基"所定義 之基團’具有至少兩個碳原+，若該基團之至少兩個此等 =原子係藉由參鍵互相結合時。例如，c2 3_块基—詞係包 括-CE CH、-cs C-CH3、-CH2-CS CH。 伸炔基： 定義2之η:®块基3係用於如定義中關於Τΐ-η，烧基'，所 疋義之基團，具有至少兩個碳原子， 此等碳原子俜萨由春鍅石έ士人 。亥基團之至少兩個 詞俜=c 時。例如，伸炔基- J 係包括-c= C-、-Cs c-ch2-、-Ch2_Cs c。 碳環基： "碳環基"-詞，當單獨使用或併用另 謂僅由碳所組成之單·或多環環結構 ：時’係意 環，其中此種環可以懸垂方式被連接在間之 ”碳環完全飽和與一系統=:::系 149162.doc -52- 201111361 統。”碳環，，一詞係另外涵蓋螺系統與橋接系統 環烧基： Ά-n-環烧基"一詞，发中鱼 ，、中為4至η之整數，單獨或併用 另個基團，係表示具有3至η^ίΐϊΙΓ/δι 丹韦J至η個C原子之環狀 '飽和、未 分枝烴基。例如，（^ 7 _環桉其一叫及A t 3_7衣烷基列係包括環丙基、環丁基、 環戊基、環己基及環庚基。 環烯基： C3 - η-%·稀基” 一詞，- i4. j. ，、Τ η為3至n之整數，單獨或併用 另-個基團，係表示環狀、不飽和但非芳族、未分枝烴基， 具有3至原子，其中至少兩個係藉由雙鍵互相結合。 例如，C3.7-環稀基一詞係包括環丙稀基、環丁稀基、環戍 稀基、環戊二縣、環己烯基、環己二縣、環庚稀基、 環庚二烯基及環庚三烯基。 芳基： 於本文中使用之”芳基” 一詞，單獨或併用另一個基團， 係表示含有6個碳原子之碳環狀芳族單環狀基團，其可被進 一步稠合至第二個5_或6_員碳環族基團，其可為芳族、飽和 或不飽和。芳基包括但不限於苯基、氫節基、葬基、莕基、 蒽基菲基、四氫蕃基及二氫莕基。於本文中使用之"芳基，， 一詞，單獨或併用另一個基團，更佳係表示苯基或萘基， 最佳為苯基。 芳基C1 - 6燒基"係意謂C! _ 6烷基，具有至少一個被芳基部 份基團置換之烷基氫原子，譬如_CH2_苯基、_CH2_CH2_苯基 等。 149162.doc 53- 201111361 雜芳基： "雜芳基"係意謂5-至10-員之芳族雜環’並具有至少一個 選自n、〇、S之雜原子’包括-c(=0>、s(=〇)m， 及含有至少！個碳原子，包括單·與雙環狀環系統兩者，而 其中N與S雜原子可視情況被氧化，且N雜原子可視情況被 四級化。代表性雜芳基包括(但不限於)吱喃基、苯并吱喃 基、硫苯基、苯并硫苯基”比„各基叫卜朵基、異令朵基、 氮十朵基”比咬基、料基、異料基、十坐基、異十坐 基、号二唾基、4二。坐基、苯并，坐基”比。坐基、味哇基、 苯并味絲、❹基、苯#.錄、異㈣基十井基、 «基、㈣基、三_基、柄基、㈣基及4 雜環 雜環（heterocycle)"(於本文中亦稱為,,雜環㈣邮,） 係意謂5_至7_員單環狀或7_至14•員多環狀雜環，其係為飽 和、不飽和或芳族，且其含有1至4個獨立選自N、〇、8之 雜原子’包括·〇：(’-、-s(=0)m，*其"與8雜原 。視清况氧化’且N雜原子可視情況四級化，包括其中 4=述雜_係經稠合至苯環之雙環狀環，以及三環狀（與 讀)雜i衣狀環。雜環可經由任何雜原子或碳原子連 =雜料括如上文定義之雜芳基。因此，除了上文列示 、雜芳基以外，雜環亦包括（但不限於）嗎啉基、四 nr、四氣七各基、六氯峨口井基、六氮❹基、乙内 喃美、t内醯胺基、環氧乙烷基、環氧丙烷基、四氫呋 氣哌喃基、四氫吡啶基、四氫嘧啶基、四氫硫笨 I49I62.doc -54- 201111361 基、四氫硫代嗓喃基、四氫痛Π定基、四氫硫苯基、四氫硫 代底喃基等。 此外’前藥亦包含在本發明之内文中。前藥為任何共價 結合之載劑，此種前藥在投予病患時，會在活體内釋出結 構式（I)化合物。前藥一般係經由官能基改質製成，以便藉 由例行操作法或在活體内裂解改質基團，產生母體化合 物。前藥包括例如其中羥基、胺或酸基團已結合至任何可 在技予病患時裂解形成經基、胺或酸基團之基團之本發明 化合物。因此，前藥之代表性實例包括（但不限於）結構式 (I)化合物之醇與胺官能基之醋酸酯、曱酸酯及苯甲酸酯衍 生物。再者，在羧酸（_C00H)之情況中，可採用酯類，譬如 甲基酯類、乙基酯類等。 關於立體異構物，結構式（I)化合物可具有對掌中心，且 可呈外消旋物、外消旋混合物及呈個別對掌異構物或非對 映異構物存在。所有此種異構形式均被包含在本發明内， 包括其混合物。 本發明化合物可呈固能之诖蟢处能+ + J王心之運，·.貝狀態存在，範圍從完全非 晶質至完全結晶型。再者，結構式(1)化合物之一些結晶形 式可呈多晶型存在，其均包括在本發明中。此外二些I 構式⑴化合物亦可與水或有機㈣—起形成_合物。溶 劑合物-詞在本文中剌於描述分子複合物，1包含本發 明化合物及-或多個藥學上可接受之溶劑分 合物同樣包括在本發明範圍内。 種冷劑 本發明亦包括所有藥學上可接 又之払έ己同位素之結構式 I49162.doc •55· 201111361 (i)化。物，其中一或多個原子被具有相同原子序但不同原 子質置之原子置換。實例包括氫之2^1與311,碳之llc、 及MC，氯之36α，氟之UF，碘之口”與^”，氮之13n與 15N，及硫之35S。 、 本發明之化合物包括如所定義之結構式⑺化合物，包括 所有多晶型物、前藥、異構物（包括光學、幾何及互變異 構）、鹽、溶劑合物及同位素。 在—項具體實施例中’本發明之GpR119激動劑可用以治 療患有多種疾病與症狀之病患。 在一項具體實施例中’本發明之GPR119激動劑可用以治 療藉由調節GPR119之活性所媒介之疾病與症狀。 在一項具體實施例中，本發明之GpR119激動劑可用以治 療糖尿病，特別是第2型糖尿病或第1型糖尿病。 在—項具體實施例中’本發明之GPR119激動劑可用以治 療肥胖。 於另—項具體實施例中，本發明之GPR119激動劑可用以 治療第1型糖尿病、第2型糖尿病、不足夠血糖控制、胰島 素抗性、高血糖、血脂肪過多、高膽固醇血、脂血症障礙、 徵候鎮X、代謝徵候簇、肥胖、高血壓、慢性系統發炎、 視網膜病、神經病、腎病、動脈粥瘤硬化、内皮機能障礙， 及骨頭相關症狀’譬如骨質疏鬆症、風濕性關節炎或骨關 節炎。 於另一項具體實施例中，本發明之GPR119激動劑可用以 治療、減緩、延遲或逆轉葡萄糖耐受不良、斷食血糖異常、 149162.doc -56- 201111361 葡萄糖胰島素抗性及/或代謝徵候簇之進展至第2型糖尿 病。 於另—項具體實施例中’本發明之GPR119激動劑可用以 治療或改善血糖控制，及/或降低斷食血糖、餐後葡萄糖及 /或糖化血紅素HbAk。 於另—項具體實施例中’本發明之GPR119激動劑可用以 預防、減緩症狀或病症之進展，延遲或治療該症狀或病症， 其係選自下列組成之組群：糖尿病之併發症，例如白内障 及微與巨血管疾病，譬如腎病、視網膜病、神經病、組織 絕血、糖尿病足、動脈硬化、心肌梗塞、急性冠狀徵候簇、 不安定心狡痛、安定心狡痛、中風、末梢動脈堵塞疾病、 心肌病、心臟衰竭、心動節律病症及血管再狹窄。 於另一項具體實施例中，本發明之GpRn9激動劑可用以 減少體重及/或體脂肪，或預防體重及/或體脂肪上之增加， 或幫助體重及/或體脂肪上之降低。 於另一項具體實施例中，本發明之GPR119激動劑可用以 預防、減緩、延遲或治療胰卢細胞之退化及/或胰万細胞功 能之下降，及/或改善及/或恢復胰点細胞之功能，及/或恢 復騰島素分泌之功能。 於另一項具體實施例中，本發明之GI»R119激動劑可用以 保持及/或改善胰島素敏感性，及/或治療或預防胰島素過 多及/或胰島素抗性。 此外，本發明化合物可與一或多種其他治療劑合併使 用，特別疋適用於治療及/或預防先前所提出症狀與疾病之 149162.doc -57- 201111361 治療劑。可適合與一或多種本發明化合物合併之其他治療 劑，包括胰島素與胰島素類似物、磺醯基脲類（譬如優降糖 (glibenclamide)、葛利美皮利得（glimepiride)、曱苯項丁脲）、美 革里汀奈（meglitinide)(譬如拿貼葛奈（nateglinide)、米提葛奈 (mitiglinide))、雙縮胍類（尤其是二曱雙胍（metformin))，PPAR 調節劑，包括遠β坐α定二酿I (譬如皮歐葛塔宗（pioglitazone)、利 弗葛塔宗（rivoglitazone))，DPP-4抑制劑（譬如阿洛葛菌素 (alogliptin)、林那葛菌素(linagliptin))、α-葡萄糖甞酶抑制劑（譬 如阿卡糖（acarbose)、米葛利妥（miglitol)、沃葛利糖(voglibose))、 GLP-1類似物（譬如外那肽（exenitide)、利拉葡肽（liraglutide))、 SGLT-2抑制劑（譬如達巴葛弗井（dapagliflozin)、瑞莫葛弗*•井 (remogliflozin)、色葛弗畊（sergliflozin))、胰澱粉肽類似物（譬如 普拉林太（pramlintide))及腸促騰島素擬似物。 於本發明之另一項具體實施例中，係揭示含有一或多種 GPR119受體激動劑之醫藥組合物。對投藥之目的而言，本 發明化合物可經調配成醫藥組合物。本發明之醫藥組合物 包含本發明化合物與藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑。該 化合物係存在於組合物中，其量可有效治療特定病症，意 即其量足以達成GPR119受體激動劑活性，且較佳為對病患 具有可接受之毒性。適當濃度與劑量可容易地由熟諳此藝 者測定。 藥學上可接受之載劑及/或稀釋劑係為熟諳此藝者所熟 悉。對於被調配成液體溶液之組合物，可接受之載劑及/ 或稀釋劑包括鹽水與無菌水，且可視情況包括抗氧化劑、 149162.doc -58- 201111361 緩衝劑、制菌劑及其他常見添加齊卜該組合物亦可被調配 成丸劑、膠囊、顆粒或片劑’其除了 G削9受體激動劑以 外係含有稀釋劑、分散與表面活性劑、黏合劑及潤滑劑。 无、a此w者可以適當方式，且根據所接受之實務進一步調 配GPR119觉體激動劑，譬如在細吨伽戌夢赛存學，&讓〇 編著，Mack出版公司（East〇n，PA) 1990中所揭示者。 於另-項具體實施例t ’本發明係提供—種治療如前文 與後文所述之各種疾病及/或症狀，特別是如上文所討論之 肥胖與糖尿病及相關症狀之方法。此種方法包括對病患以 足以治療症狀之量投予本發明化合物。_於此點，”治療，， 係包括預防投藥。此種方法包括本發明GpRU9受體激動劑 之系統投藥，較佳係以如上文所討論之醫藥組合物形式。 當使用於本文中時’系統投藥包括口服與非經腸投藥方法。 母天可應用之通式（I)化合物之劑量範圍係經常為每病患 公斤體重0.001至10毫克，較佳為〇 〇1至8毫克。各劑量單位 可合宜地含有0.1至1000毫克根據本發明之化合物。 實際治療上有效量或治療劑量當然係依熟諳此藝者已知 之因素而^ ’譬如病患之年齡與體重、投藥途徑及疾病之 嚴重性。總之，此組合係在多種劑量下及以允許治療上有 效量被傳輸之方式投予’以病患之獨特症狀為基礎。 對於口服投藥，GPR119受體激動劑之適當醫藥組合物包 括粉末、顆粒、丸劑、片劑、錠劑、咀嚼物、凝膠及膠囊， 以及液體、糖漿、懸浮液、酏劑及乳化液。本發明化合物 亦可以快速溶解、快速崩解劑型使用。此等組合物亦可包 149162.doc •59- 201111361 含抗氧化劑、矯味劑、防腐劑，懸浮、增稠及乳化劑，著 色劑、調味劑及其他藥學上可接受之添加劑"共口服投藥 之配方可經調配成為立即釋出或經修正釋出，其中經修正 釋出包括延遲、持續、脈衝、受控、標的及程式化釋出。 對非經腸投藥而言，本發明化合物係經由靜脈内、動脈 内、腹膜腔内、肌内、皮下或其他注射或灌注，被直接投 予進入血流、肌肉或内臟器官中。非經腸配方可在注射^ 溶液中製成，其除了 GPR119受體激動劑以外可含有緩衝 劑、抗氧化劑、制菌劑、鹽、碳水化合物及其他常用於此 種溶液中之添加劑。非經腸投藥可為立即釋出或經修正釋 出（譬如注射或植入積貯）。 本發明之化合物亦可以局部方式、皮膚（内）方式或經皮 方式投予皮膚或黏膜。典型配方包括凝膠、水凝膠、洗劑、 溶液、乳膏、軟膏、敷料、泡沐物、皮膚貼藥、扁片、植 入物及微乳化液。本發明之化合物亦可經由吸入或鼻内投 藥投予，譬如使用乾粉、氣溶膠噴霧或作成滴劑。關於本 發明化合物之其他投藥途徑，係包括陰道内與直腸（利用栓 劑、子宮托或灌腸劑）及眼部與耳部。 提供下述實例以達成說明而非限制之目的。概略言之， 本發明化合物可藉由下述實例中所揭示之—般方法合成與 檢測。 【實施方式】 實例 關於分析試樣之HPLC方法 149162.doc 201111361 滯留時間tR *以分鐘表不 分析HPLC-MS方法1 平台：Agilent 1100系列：裝有自動取樣器、UV偵測器（220 毫微米與254毫微米）、MS偵測器（APCI); HPLC 管柱：Phenomenex Synergi: MAX-RP，2.0 X 50 毫米管柱； HPLC梯度液：1.0毫升/分鐘，自水中之10%乙腈至水中之 90%乙腈，在2.5分鐘内，保持90%，歷經1分鐘。乙猜與水 均具有 0.025% TFA。 分析HPLC-MS方法2 平台：Agilent 1100系列：裝有自動取樣器、UV偵測器（22〇 毫微米與254毫微米）、MS偵測器（APCI); HPLC 管柱：Phenomenex Synergi-Max RP，2.0 X 50 毫米管柱； HPLC梯度液：1.0毫升/分鐘，自水中之5%乙腈至水中之 95%乙腈，在13.5分鐘内，保持95%，歷經2分鐘。乙腈與水 均具有 0.025% TFA。 分析HPLC-MS方法3 平台：Agilent 1100系列：裝有自動取樣器、UV偵測器（22〇 毫微米與254毫微米）、MS偵測器（電喷霧）； HPLC 管柱：XTerra MS ’ q 8 ’ 5 y，3.0 X 250 毫米管柱； HPLC梯度液：1.0毫升/分鐘，自水中之10%乙腈至水中之 90%乙腈，在46分鐘内，跳至99%乙腈，並保持99°/。乙腈， 歷經8.04分鐘。乙腈與水均具有0.025% TFA。 分析HPLC-MS方法4 平台：Agilent 1100系列：裝有自動取樣器、UV偵測器（22〇 149162.doc -61 - 201111361 毫微米與254毫微米）、MS偵測器（電喷霧）； HPLC 管柱：WatersXBridge 5 //C18 110A，3·0χ 100 毫米 HPLC梯度液：1.5毫升/分鐘，自水中之5%乙腈至水中之 90%乙腈，在9.86分鐘内，自水中之90%乙腈至水中之95% 乙腈，在0.1分鐘内，保持在95%下，歷經1.19分鐘。乙腈與 水均具有0.04% ΝΗ4 ΟΗ。 分析HPLC-MS方法5 平台：Gilson 215自動取樣器，Dionex恒溫管柱隔室TCC-100，保持在30°C下，Dionex PDA-100光二極體陣列偵測器（220 毫微米與 254 毫微米），Dionex P680 HPLC 栗，Thermo Finnigan MSQ單一四質譜儀（APCI) HPLC 管柱：Phenomenex Gemini 5 yC18 110A，3.0 x 150 毫米 HPLC梯度液：1.5毫升/分鐘，自水中之5%乙腈至水中之 90%乙腈，在9.86分鐘内，自水中之90%乙腈至水中之95% 乙腈，在0.1分鐘内，保持在95%下，歷經1.19分鐘。乙腈與 水均具有0.04% NH4 OH。 分析HPLC-MS方法6 平台：Agilent 1100系列：裝有自動取樣器、UV偵測器（220 毫微米與254毫微米）、MS偵測器（APCI); HPLC 管柱：Phenomenex Synergi-Max RP，2.0 X 50 毫米管柱； HPLC梯度液：自A中之5%B至95%B，在6.43分鐘内，9.17 分鐘總操作時間。A=水中之10mMNH4OH，B = 75%MeOH25% AcN °
製備型HPLC-MS 149162.doc -62- 201111361 平台：Shimadzu HPLC，裝有Gilson 215自動取樣器/離份收 集器、UV偵測器及PE Sciex API150EX質量偵測器；
HPLC 管柱：BHK0DS-0/B，5 "，30x75 毫米 HPLC梯度液：35毫升/分鐘，水中之10%乙腈至100%乙腈， 在7分鐘内，保持100%乙腈，歷經3分鐘，具有0.025% TFA。 對掌性HPLC 平台：Dionex P680A 與 P680P 泵，Dionex PAD 100 光二極體陣 列偵測器，Jasco CD 2095加上對掌性偵測器，Gilson 215液體 處理器。分析管柱為0.46x25公分，5微米；製備型管柱為2 x25公分，5微米。 實例1 4-[1-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）-亞六氫吡啶-4-基胺氧基】-六 氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯：
步驟1A: 1-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)-六氫吡啶-4-醇（la) 將4-羥基吡啶醇（658毫克，6.5毫莫耳）與1,2-二氟-4-(甲烷磺 醯基）苯（1.98克，5.1毫莫耳）在DMF(5毫升）中合併。添加碳 酸鈉（705毫克，6.7毫莫耳），並將混合物在60°C下加熱18小 時。使混合物冷卻至室溫，然後，倒入水（10毫升）與飽和 氣化鈉溶液（10毫升）之混合物中。將混合物以醋酸乙酯（15 毫升）萃取三次，且合併萃液，以鹽水洗務，脫水乾燥 149162.doc -63 - 201111361 (MgS〇4) ’及在真空下濃縮’而得146克粗製la，將其使用 於後續步驟無需純化：LC-MS 274·1 (MH+)。 步驟· 1-(2-氟基-4-甲烧項酿基-苯基)-六氫p比咬_4_酮（ib) 使化合物13與_〇(780毫克，6·66毫莫耳）溶於dcm(3〇* 升）中。添加分子篩（4A，1.5克），並持續攪拌1小時。添加 TPAP (100毫克，〇 28毫莫耳），且將混合物攪拌18小時。過 渡（石夕藻土）混合物，濃縮’及使殘留物藉由急驟式Lc純化 (以己烷中之10-50%醋酸乙酯與0.1% TEA溶離），而得1.12克 (81%產率’得自ι，2·二氟·4_(甲烷磺醯基）苯）比，為白色固 體：1H NMR (300 mhz，CDCl3) δ 7.67_7.59 (m，2H)，7 〇6 (t，】=8 3 Hz， 1H), 3.58 (t, J = 6.2 Hz, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.64 (t, J = 6.2 Hz, 4H) ； LC-MS 272.1 (MH+) 〇 步驟1C : 1-(2-氟基-4-甲烧續醯基-苯基）-六氫P比咬_4_酮肟（ic) 將化合物lb (341毫克，1.3毫莫耳）與醋酸鈉三水合物（513 笔克’ 3.8毫莫耳）在乙醇（5毫升）中合併，且加熱至回流， 歷經15分鐘。添加經胺鹽酸鹽（131毫克，1.9毫莫耳），並持 續加熱3小時。使混合物冷卻至室溫，且以水（3〇毫升）稀 釋。使混合物在冰浴中急冷，並將所形成之白色沉澱物藉 過濾單離，以水洗滌’及在真空下乾燥，而得266毫克（74%) lc ： 1H NMR (300 MHz, CDC13) δ 7.98 (br s, 1H), 7.65-7.56 (m, 2H), 7.02 (t, J = 8.4 Hz, 1H), 3.42-3.33 (m, 4H), 3.04 (s, 3H), 2.82 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.54 (t, J = 5.7 Hz, 2H) ； LC-MS 287.1 (MH+) 〇 步称ID: 4-[l-(2-氟基-4-甲炫罐酿基苯基）亞六氫u比咬-4_基胺氧 基】六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯（1-1) 149162.doc •64- 201111361 將化合物lc (31毫克，0.11毫莫耳）、4_蛾_六氫吡啶小緩酸 第二-丁醋（38宅克，0.11毫莫耳）、碳酸绝（1〇2毫克，〇·3ΐ毫 莫耳）及DMSO (0.3毫升）合併，且於室溫下攪拌6小時，並於 60 C下18小時。添加第二份量之4-埃-六氫峨咬叛酸第三_ 丁酯（72毫克，0.23毫莫耳）與碳酸鉋（1〇2毫克，〇 31毫莫耳）， 且持續加熱4小時。若干起始物質持續，故添加更多4碘_ 六氫峨咬-1-叛酸第三-丁酯（75毫克，0.24毫莫耳），並將混合 物再加熱2小時。然後’將混合物倒入醋酸乙醋（5毫升）中， 以氣化納水溶液（5毫升）洗滌兩次，脫水乾燥（MgS〇4)，及 濃縮。使殘留物溶於曱醇（1毫升）中，並藉製備型HPLC純 化’而得8毫克（12%) 1-1之TFA鹽’為褐色油：1 HNMR (300 MHz, CDC13) 5 7.64-7.56 (m，2H)，7.00 (t，J = 8.3 Hz，1H)，4.22 (五重峰，J = 3.9 Hz, 1H), 3.70-3.66 (m, 2H), 3.40 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 3.33 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 3.25-3.17 (m, 2H), 3.30 (s, 3H), 2.78 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.52 (t, J = 6.0 Hz, 2H), 1.94-1.87 (m, 2H), 1.68-1.57 (m, 2H), 1.46 (s, 9H) ； LC-MS 370.1 (MH+-Boc)，tR= 7.88 (方法 2). EC50 : 29 nM。 實例2 4-[l-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基亞六氫吡啶_4_基胺氧基】_六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟2A : 4-(1,3-二酮基-1,3-二氫異吲哚_2_基氧基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（2a) 將4-羥基-六氫吡啶-1-綾酸異丙酯（3.09克，17毫莫耳）、N- 149162.doc •65- 201111361 羥基鄰苯二曱醯亞胺（2.69克，17毫莫耳）及三苯膦（4.32克， 17毫莫耳）在THF (30毫升）中合併。添加DEAD (2.6毫升，17 毫莫耳）’並將混合物於室溫下攪拌18小時。然後在真空下 濃縮混合物，及使殘留物藉由急驟式LC純化（以己烧中之 10-50%醋酸乙酯與0.1% TEA溶離），而得3.31克（6〇%) 2a，為 無色油：iHNMR (300 MHz, CDC13) δ 7.85-7.81 (m，2H), 7.83-7.29 (m, 2H)，4.91 (五重峰，J = 6_3 Hz，1H)，4.43 (七重峰，J = 3.9 Hz，1H)， 3.94-3.86 (m, 2H), 3.32-3.23 (m, 2H), 1.99-1.78 (m, 4H), 1.24 (d, J = 6.6 Hz, 6H) ； LC-MS 333.1 (MH+) ° 步驟2B : 4-胺氧基六氫p比咬-l_缓酸異丙酯（2b) 使化合物2a(3.31克’ 10毫莫耳）溶於DCM(2i毫升）中，並 以肼水合物（1.52毫升，31毫莫耳）處理。於攪拌3小時後， 使混合物在冰浴中急冷’及過濾。將沉澱物以最少體積之 DCM洗滌’且使所形成之濾液在真空下濃縮，而得127克 (63%)2b，為無色油；LC-MS203.1 。 步驟2C : 4-((1-第三-丁氧羰基）亞六氫吡啶_4_基胺氧基）六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯（2c) 將4-酮基-六氫吡啶-1-羧酸第三_丁酯（1·25克，6.3毫莫耳） 與醋酸鈉二水合物（0.52克，3.8毫莫耳）在乙醇（1〇毫升）中合 併，且加熱至回流，歷經15分鐘。添加乙醇（4毫升）中之化 合物2b (1_27克，1.9毫莫耳），並持續加熱3小時。使混合物 冷卻至室溫，且以水（60毫升）稀釋。將混合物以醋酸乙酯（3〇 毫升）萃取三次，並將合併之萃液以氯化鈉水溶液（3〇毫升） 洗滌，脫水乾燥（MgSCXO，及在真空下濃縮，而得2 24克 149 丨 62.doc • 66 · 201111361 2c，為無色油：1 H NMR (300 MHz, CDC13) 5 4_91 (五重峰:,J = 6.3 Hz, 1H)，4.20 (七重峰，J = 3.9H, 1H)，3.72-3.68 (m，2H)，3.56-3.47 (m， 4H), 3.29-3.20 (m, 2H), 2.58 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.33 (t, J = 6.2 Hz, 1H), 1.92-1.86 (m, 2H), 1.68-1.54 (m, 2H), 1.47 (s, 9H), 1.23 (d, J = 6.3 Hz, 6H) ； LC-MS 384.3 (MH+) » 步驟2D : 4-(亞六氫吡呔-4-基胺氧基）六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 (2d) 使化合物2c溶於DCM (20毫升）中，並慢慢地以TFA (20毫 升）處理。將混合物於室溫下攪拌45分鐘，然後在真空下濃 縮。使殘留物溶於DCM中，且添加PL-HC03 MP-樹脂（8.9克， 4.2毫莫耳）。將混合物溫和地攪拌18小時，接著過濾與濃 縮，獲得 1.27 克（71°/。) 2d，為淡黃色油：1H NMR (300 MHz，CDC13) (5 4_90 (五重峰，J = 6·3 Hz, 1H), 4.19 (七重峰，J = 3_9 Hz, 1H)， 3.72-3.65 (m, 2H), 3.29-3.21 (m, 2H)} 2.97 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 2.90 (t, J = 5.9 Hz, 2H), 2.55 (t, J = 6.2 Hz, 2H), 2.27 (t, J = 5.7 Hz, 2H), 1.93-1.84 (m, 2H), 1.68-1.56 (m, 2H)，1.28 (d, J = 6.0 Hz, 6H) ; LC-MS 284.2 (MH+)。 步驟2E : 4-[l-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基亞六氫吡啶_4_基胺 氧基】-六氫吡啶-1·羧酸異丙酯（2-1) 將化合物2d(24毫克，〇.〇85毫莫耳）、12_二氟斗曱烷磺醯 基-苯(0.13毫莫耳）、DIEA (0.075毫升，〇,45毫莫耳）及DMSO (0.3 毫升）合併，且在130。(：下加熱20小時。使混合物冷卻至室 溫，添加曱醇（0.75毫升）’並使混合物藉製備型純化， 而得2-1之三氣醋酸鹽。 下列化合物係根據此程序，藉由芳基齒化物（氟基、氣基 149162.doc -67- 201111361 或溴基）之置換而製成。
Ar—N^ 編號 Ar MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 2-1 袖 456.4 455.5 7.46 方法6 47 2-2 F 421.0 420.4 8.77 方法6 397 2-3 F 424.1 423.4 10.67 方法5 14 2-4 HO 377.1 376.4 5.21 方法4 >10000 2-5 〇:ν^Ί 361.4 376.4 6.39 方法4 >10000 2-6 375.4 374.5 7.12 方法4 1485 2-7 Φ 375.4 374.5 8.09 方法4 55% 2-8 375.2 374.5 10.14 方法5 >10000 2-9 361.4 360.4 6.44 方法4 >10000 2-10 Cl 396.5 395.9 8.07 方法4 363 2-11 362.4 361.4 6.50 方法4 >10000 2-12 487.0 486.3 10.72 方法5 2359 149162.doc ·68· 201111361 2-13 〇2fVs > XH 412.0 411.5 9.01 方法5 5112 2-14 rs>-4 n、n^1 368.4 367.5 5.88 方法4 >10000 2-15 n^V4 tr 418.4 417.5 6.95 方法4 4785 2-16 438.1 437.6 8.37 方法5 328 2-17 440.1 440.3 10.44 方法5 1176 2-18 h2n 402.3 401.5 8.08 方法5 >10000 2-19 F 406.1 405.4 8.27 方法2 345 2-20 °^H F 406.1 405.4 7.60 方法6 703 2-21 >〇H 456.4 455.9 3.35 方法4 >10000 2-22 。邓 F 406.1 405.5 7.39 方法2 318 2-23 F 438.5 437.5 6.41 方法5 375 2-24 F 438.3 437.9 6.50 方法4 600 2-24 Cl 425.1 424.9 5.18 方法5 182 149162.doc •69- 201111361 2-25 428.7 428.9 5.63 方法5 >10000 2-26 424.6 424.9 5.25 方法4 758 2-27 Cl OH 425.3 424.9 5.54 方法4 >10000 2-28 V^_| 388.3 387.5 5.43 方法5 >10000 2-29 。邓 402.4 401.5 6.79 方法4 3168 2-30 HO 404.2 403.5 5.14 方法5 >10000 2-31 。邓 Cl 422.2 421.9 6.79 方法4 1248 2-32 :如 F 439.5 438.5 5.08 方法5 25 2-33 F 425.1 442.9 7.67 方法2 27 2-34 h2n 鄭 Cl 468.9 468.9 5.60 方法5 >10000 2-35 —办 H \ 453.5 452.5 5.24 方法5 34 2-36 0 F 456.8 456.5 4.93 方法5 130 2-37 φ F 379.1 378.4 5.03 方法5 630 149162.doc -70- 201111361 2-38 414.2 413.5 5.25 方法5 >10000 2-39 Cl φ . Cl 429.2 429.2 6.43 方法5 1685 2-40 F 474.4 474.4 3.28 方法1 2000 2-41 o F\ -1^ F 458.3 457.5 38.15 方法3 58 2-42 '◎KM /0 470.1 469.6 6.67 方法2 296 2-43 483.2 482.6 5.94 方法2 799 2-44 ，n\ 405.2 404.5 4.76 方法2 >10000 2-45 467.1 466.6 4.32 方法2 >10000 2-46 Cl 396.1 395.9 5.20 方法5 1876 ,2-47 a 396.3 395.9 6.24 方法4 2010 2-48 Cl 527.1 527.0 6.22 方法5 146 2-49 Cl Cl 430.0 430.3 6.11 方法5 170 149162.doc •71- 201111361 2-50 Cl 430.3 430.3 6.96 方法4 >10000 2-51 374.9 374.5 5.10 方法5 951 2-52 Cl \ 410.0 409.9 5.75 方法5 653 2-53 H0-〇-i 390.2 389.5 5.39 方法5 >10000 2-54 —N\ 482.9 483.4 7.04 方法5 >10000 2-55 Br^H -—s 486.0 486.4 7.39 方法5 >10000 2-56 一0 470.0 470.4 6.70 方法5 >10000 2-57 F F 475.1 474.4 5.22 方法5 56 2-58 F F 398.1 397.4 5.89 方法5 603 2-59 Cl ψ 〇^〇H 439.1 438.9 2.86 方法5 >10000 2-60 F 474.2 473.5 5.76 方法5 28 2-61 H F 446.1 445.5 4.03 方法5 >10000 149162.doc -72- 201111361 2-62 F F 441.1 440.4 6.42 方法5 304 2-63 /〇 F 567.1 566.6 6.01 方法5 >10000 2-64 HO」 F 409.4 408.5 4.83 方法4 79% 2-65 lu 戶N ηοΛ 420.1 419.5 3.46 方法5 >10000 2-66 \=N < 430.1 429.4 6.92 方法5 >10000 2-67 Br 439.1 439.3 4.54 方法6 54% 2-68 F 413.1 412.9 9.27 方法2 63% 2-69 F 397.4 396.4 6.40 方法5 1021 2-70 F 397.2 396.4 5.91 方法5 3257 2-71 397.1 396.4 6.32 方法5 2588 2-72 378.9 378.4 5.08 方法5 750 2-73 a 414.0 413.9 5.72 方法5 110 149162.doc -73- 201111361 2-74 HO F 395.4 394.4 4.20 方法5 >10000 2-75 F 415.3 414.4 6.53 方法4 453 2-76 ηΛ^ι 435.1 434.5 4.21 方法2 534 2-77 OH 0 / F 511.2 510.6 5.60 方法2 47 實例3 4-(2,3,5,6-四氫-[1，3，]亞聯吡啶-4-基胺氧基）-六氫吡啶-1-羧酸異 丙酯
步称3A : 4-(2,3,5,6-四氫-【1，3’】亞聯p比咬-4-基胺氧基）-六氫it比咬 -1-羧酸異丙酯（3-1) 將化合物2d (44毫克’ 0.16毫莫耳）、3-';臭-P比啶（0.18毫莫 耳）、第三-丁醇卸（26耄克，0.23毫莫耳）及四氣删酸三_第三 -丁基鱗（9毫克，0.03毫莫耳）在THF (0.3毫升）中合併，且使 氮起泡經過混合物，歷經10分鐘。添加參（苯亞曱基丙嗣 二鈀（7毫克’ 0.008毫莫耳），並將混合物在5(rc下加熱3天 使混合物在氮氣流下濃縮，且使殘留物溶於曱醇毫升） 中，及藉製備型HPLC純化，而得3-1之三氟醋酸鹽，為油狀 物：LC-MS361.4(MH+)，tR=4.75(方法 5)。 149162.doc -74- 201111361 實例4 4-(2’甲基-2,3,5,6·四氫-[l，3，]亞聯吡啶_4-基胺氧基）六氫吡啶-1- 羧酸異丙酯
4-1 H3C—< 步禅4八：冬(2’-甲基-2,3,5,6-四氫-[1，3，】亞聯吡啶-4-基胺氧基）六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯（4-1) CH3 將化合物2d (30毫克，0.11毫莫耳）、3_漠基_2_甲基比啶(〇 16 毫莫耳）、碳酸铯(72毫克，0.22毫莫耳）、PddppfCl2(10毫克） 及三異丁基磷酸烷（15微升）在曱苯（0.5毫升）中合併。將混 合物在80 C下加熱20小時。使混合物在氮氣流下濃縮，並 使殘留物於DCM與水之間作分液處理。使DCM層濃縮，且 溶於甲醇中，及藉製備型HPLC純化，而得4_1 : LC-MS 375.4 (MH+)，tR=7.88(方法6).EC50: 4804nM。 實例5 4-[1-(2,5-一 I -4-四氫p比略-1-基甲基-苯基）-亞六氫〃比咬_4_基胺 氧基】-六氫》^比咬-1-叛酸異丙酯
F
步称5A : 4-[1-(2,5-二氟-4-四氫p比洛-1-基甲基-苯基）_亞六氫峨 啶-4-基胺氧基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（5-1) 將化合物2-3 (50毫克，0.12毫莫耳）、四氫p比V»各（〇 η毫莫 耳）、DCM (0.5毫升）及NaBH(OAc)3 (30毫克，0.14毫莫耳）合 149162.doc -75- 201111361 併，且於室溫下攪拌20小時。將混合物以2毫升DCM稀釋， 以NaHC03水溶液（1毫升）洗滌，及在氮氣流下濃縮。使殘留 物以甲醇溶解，並藉製備型HPLC純化，而得5-1。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之胺，且使用DCM 或DCE作為溶劑而製成：
F
編號 R4 ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 5-1 qh 479.5 478.6 11.22 方法5 7833 5-2 Η 553.2 552.6 5.06 方法5 5885 5-3 Η0^Ν7 > Η 483.2 482.6 9.01 方法5 >10000 5-4 495.3 494.6 6.21 方法5 69% 5-5 Η 497.4 496.6 6.49 方法5 >10000 5-6 439.4 438.5 5.44 方法4 78% 5-7 ο 511.5 510.6 5.66 方法4 1146 149162.doc -76- 201111361 5-8 / 丄 χ_| 453.2 452.5 6.35 方法5 >10000 5-9 Η 、 471.1 470.5 5.97 方法5 703 5-10 0 1 525.5 524.6 3.59 方法4 >10000 5-11 522.4 521.6 5.89 方法4 332 實例6 4-{l-[2,5-二象-4-(2-嗣基-四氮p比洛-1-基甲基)-苯基】-亞六氫时匕 啶-4-基胺氧基}-六氫吡啶-1-羧睃異丙酯
F
步驟6A : 4-{1-[2,5-二氟-4-(2-酮基·四氫吡咯-1-基甲基）_苯基】-亞 六氮p比咬-4-基胺氧基丨-六氮p比咬-1-叛酸異丙醋（6-1) 將化合物2-3 (30毫克）、4-胺基-丁酸曱酯（11毫克）、DCE (2 毫升）及NaBH(OAc)3(22毫克）合併，且於室溫下授拌48小 時。將混合物以2毫升DCM稀釋，以NaHC03水溶液（1毫升） 洗滌，及在氮氣流下濃縮。使殘留物以曱醇溶解，並藉製 備型 HPLC 純化，而得 6-1 : LC-MS 493.5 (MH+)，tR= 5.54 (方法4)· EC50 : 40 nM。 實例7 4-(1-{4-【(2-叛基-乙胺基）-曱基]-2,5-二象-苯基}-亞六氫p比咬-4-基 胺氧基）-六氫》»比咬-1-叛酸異丙醋 149162.doc -77- 201111361
7·1 步称7Α : 4-(1-{4-[(2-羧基-乙胺基)-甲基】_2,5_二氟-苯基}_亞六氫 ρ比咬-4-基胺氧基）_六氫说咬小羧酸異丙酯（71) 將化合物5-7 (15毫克）在1毫升MeOH與1毫升NaOH 1Ν之 混合物中攪拌1.5小時。添加2毫升NaOH 1N，並將混合物於 室溫下攪拌2小時。使混合物蒸發；添加HC1 1N，直到PH 1 為止，且將產物以DCM萃取。於製備型hplc上純化，獲得 7-1:1^播497.5(丽+)，4=5.32(方法2)況50:1153 ·。 實例8-1 4-{l-【4-((R)-l·胺基-乙基）_2，s-二氟-苯基】_亞六氫吡啶_4基胺氧
基}-六氫吡啶-1·羧酸異丙酯 F
步驟8A : 4-(1-{2,5-二氟·4-[(Κ)·ΐ_(2_甲基-丙烷_2•亞磺醯基胺基）· 乙基]-苯基卜亞六氫吡啶-4-基胺氧基）_六氫吡啶小羧酸異丙 酯（8a) 使化合物2-3(500毫克，U8毫莫耳）與（RH+)第三_丁烷磺醯 胺（150毫克’ 1.24毫莫耳）溶於8毫升THp中。添加Ti(〇Et)4(i 〇4 毫升，1.6毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌8小時。以 (10毫升）稀釋混合物，以水（5毫升）使反應淬滅，且經過矽 澡土墊過濾。收集有機層，以MgS〇4脫水乾燥，過濾，濃縮， 及藉由急驟式LC純化（以己烷中之35% Et〇Ac溶離），而得 149162.doc -78- 201111361 500毫克（81%)亞胺，使其溶於無水THF (2 7毫升）中。添加 Me3Al(0_95毫升，1.9毫莫耳），並使混合物冷卻至_6(rc。逐 滴添加MeLi(1.49毫升，2.38毫莫耳），保持溫度在_6〇它下， 歷經30分鐘，於添加完成後，接著使混合物溫熱至〇£>c，且 以飽和洛瑟爾鹽溶液（2.5毫升）使反應淬滅。經過矽藻土墊 過濾混合物，並以醚（10毫升）稀釋。收集有機層，以Na2 s〇4 脫水乾燥，過濾，及濃縮。藉由急驟式LC純化（以己烧中 之 50% EtOAc 溶離）’獲得 135 毫克（24%) 8a: LC-MS 453.2 (MH+ )。 步驟8B: 4-{l-【4-((R)-l-胺基-乙基)_2,5-二氟-苯基】-亞六氫吡啶_4_ 基胺氧基}-六氫p比咬-1-叛酸異丙酯（8_1) 使R，R-磺醯基醯胺（1J8克’ 3_28毫莫耳）溶於MeOH (14.6毫 升）中，並逐滴添加4N HC1 (0.94毫升，3.8毫莫耳），且於室 溫下攪拌1小時。然後，以2N NaOH使反應淬滅，直到鹼性 為止，接著濃縮’並以醚（3 X 20毫升）萃取。使有機層以 ^^2$04脫水乾燥，過濾，濃縮，及藉由急驟式LC純化（以DCM 中之 0% 至 20% MeOH 溶離），而得 1.31 克（91%) 4-{l-[4-((R)-l-胺基 乙基）-2,5-二氟-苯基]-亞六氫p比咬-4-基胺氧基}-六氫p比咬-1-羧酸異丙酯 8_1 : LC-MS 439.2 (MH+), tR= 4.39 (方法 2). EC50 : 538 nM ° 實例9 4-U-(4-羧基-2,5-二氟-苯基）-亞六氫吡啶-4-基胺氧基】-六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯 149162.doc -79· 201111361
步驟9A : 4-【l-(4-叛基-2,5-二|L -苯基)-亞六氫p比咬_4-基胺氧基]· 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（9-1) 於 2-3 (0_35 克，0.83 毫莫耳）、NaH2P04(26 毫克，0.17 毫莫耳） 及35。/。H2〇2(0.1毫升，1·2毫莫耳）在4毫升乙腈中之混合物 内’添加2毫升乙腈中之NaOCl (131毫克，1.2毫莫耳）。將混 合物於室溫下攪拌20小時，以HC11N(15毫升）酸化，並以醋 酸乙酯（3X10毫升）萃取。將合併之萃液以鹽水（2〇毫升）洗 滌，以硫酸鎂脫水乾燥，及在真空下濃縮，而得94，為褐 色油：LC-MS 440.0 (MH+)，tR= 3.01(方法5)。 實例10 4-[1-(2,5-二-4-經甲基-苯基)-亞六氫p比咬-4-基胺氧基】-六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯
F
步锁10A . 4-【1-(2,5-二氟-4-窥甲基-苯基)-亞六氫μ比咬_4-基胺氧 基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（1〇_1) 於〇°C下，將硼氫化鈉（0.57克，15毫莫耳）添加至35毫升 甲醇中之化合物2-3 (3.2克’ 7.56毫莫耳）内，並持續授拌2小 時。以NaHC〇3水溶液（50毫升）使混合物淬滅，且以dcm (3 X 50毫升）萃取。使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，及濃縮。 使殘留物藉由急驟式LC純化（30% EtOAc/己烷），而得⑽-；!: 149162.doc -80 - 201111361 LC-MS 408.2 (MH+-18)，tR= 5.71 (方法 2)· EC50 : 9 nM。 實例11 4-[l-(4-乙酿氧基甲基-2,5-二氟-苯基)-亞六氫p比咬-4-基胺氧 基]_六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟11A : 4-[1-(4-乙酿氧基甲基-2,5-二氟-苯基)-亞六氫吡啶-4-基胺氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙基（11-1) 將化合物10-1 (37毫克，0.097毫莫耳）、醋酸酐（25微升）、 三乙胺（24微升，0.17毫莫耳）及DCM (0.5毫升）合併，且於室 溫下攪拌20小時。使混合物在氮氣流下濃縮，以甲醇溶解， 並於製備型 HPLC 上純化，獲得 11-1: LC-MS 408.1 (MH+-OAc)，tR = 6.72 (方法 4). EC50 : 67 nM。 實例12 4-{1-【4-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙醯氧基甲基)-2,5-二氟-苯基】-亞六氫吡啶-4-基胺氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟12A : 4-{1-[4-(2-第三-丁氧羰基胺基-乙醯氧基甲基）-2,5-二氟-苯基】-亞六氫吡啶-4-基胺氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 (12-1) 149162.doc -81- 201111361 將化合物10-1 (40毫克，0.094毫莫耳）、第三-丁氧羰基胺 基-醋酸（17毫克，0.097毫莫耳）、DMAP (3毫克，0.024毫莫 耳）、EDC (22毫克’ 0.11毫莫耳）及DCM (丨毫升）以該順序合 併’且將反應混合物攪拌20小時。然後，將混合物以NaHC03 水溶液（1毫升）洗滌，在氮氣流下濃縮，及藉由jones急驟式 LC純化（溶離劑：在己烷中之10_40%醋酸乙酯+〇 1%三乙 胺），而得12_1 : LC-MS 408.2 (苄基片段）。
F
下列化合物係根據此程序’使用其相應之羧酸製成： 編號 R4 Μ (爷基片段） MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 12-1 〇V 〇-<A ^ 408.2 582.6 3.07 方法1 實例13 4-[1-(2,5-二氟_4_甲烷磺醯基甲基-苯基)_亞六氫吡啶_4_基胺氧 基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
F
步驟13A : 4·[Κ2,5-二氟-4-甲烷磺醯基甲基-笨基)_亞六氫吡咬 -4-基胺氧基】-六氫吡啶小羧酸異丙酯（13-1)
於0C下，將曱烧續醯基酐（0.14毫升）添加至9 5毫升DCM 149162.doc • 82 · 201111361 中之化合物10-1 (334毫克，0.78毫莫耳）與三乙胺（〇22毫升， 1.6毫莫耳）内。將混合物於室溫下攪拌2小時，並區分成9 等份。將一份以NaS〇2Me(2毫莫耳）處理，且於室溫下攪拌 20小時。添加〇_5毫升THF ’並將混合物加熱至5〇〇c，且取 下蓋子’以使DC1V[蒸發’接著，將小玻瓶密封，並加熱至 50 C，歷經18小時。使混合物濃縮，以甲醇溶解，及在製 備型 HPLC 上純化，獲得 13-1 : LC-MS 488.4 (MH+)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之親核劑製成：
F 編號 R4 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 13-1 〇M 488.4 487.6 5.52 方法4 30 13-2 500.4 499.6 3.53 方法4 2415 實例14
4-[1-(2,5-二氟-4·甲烷磺醯基甲基苯基)_亞六氫吡啶_4_基胺氧 基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
F
14-1 步称14A : 4-[1-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基甲基-苯基)_亞六氫吡啶 -4-基胺氧基】-六氫吡啶小羧酸異丙酯（14-1) 將氣化曱烧石頁酿（30微升）添加至QJ1克化合物與〇.1 -S3- 149162.doc 201111361 毫升三乙胺在2毫升DCM中之混合物内。將混合物於室溫 下授拌3小時，然後，以水使反應淬滅，並以DCm萃取兩 次。使合併之DCM離份以硫酸鎂脫水乾燥，且蒸發。將殘 留物區分成兩等份，及將一份與晚唾（18毫克）、三乙胺（〇1 毫升）及1毫升DMF在密封小玻瓶中合併。將小玻瓶於微波 中加熱至120 C，歷經20分鐘，接著添加水，並將殘留物以 画曰I乙S曰萃取。蒸發溶劑，且使殘留物以甲醇溶解，及在 製備型HPLC上純化，獲得⑷：LC_MS 476 2 (MH+)。
下列化合物係根據此程序，使用其相應之親核劑製成： F
149162.doc -84- 201111361 14-6 527.2 526.6 5.20 方法5 647 14-7 527.2 526.6 5.66 方法5 713 14-8 527.4 526.6 5.13 方法4 763 14-9 490.2 489.6 6.19 方法5 257 14-10 产N 490.2 489.6 6.25 方法5 8 14-11 〜H 548.2 547.6 6.37 方法5 190 14-12 严N Vnn ^ 477.2 476.5 5.41 方法5 32 14-13 产N 477.2 476.5 6.08 方法5 16 14-14 475.3 474.5 6.66 方法5 467 14-15 ΓΗ 492.4 491.5 6.02 方法4 39 14-16 严N 492.4 491.5 5.48 方法4 256 149162.doc -85- 201111361 14-17 NOn^_| 477.4 476.5 5.26 方法4 28 14-18 /^N N“、！ 477.4 476.5 4.85 方法4 1349 實例15 4-{l-[2,5-二氟-4-(2_嗣基-四氫号嗤-3-基曱基）-苯基]_亞六氫冲匕
啶-4-基胺氧基}-六氫吡啶-1·羧酸異 F
丙醋 步驟15A : 4-{1-[2,5_二氟-4-(2-酮基-四氫，号唑-3-基甲基）-苯基】-亞六氫吡啶-4-基胺氧基六氫吡啶_ι·羧酸異丙基Q54) 將氯化甲烧確醯（30微升）添加至0.11克化合物ι〇_ι與〇 1 毫升三乙胺在2毫升DCM中之混合物内。將混合物於室溫 下攪拌3小時’然後’以水使反應淬滅，並以dcm萃取兩 次。使合併之DCM離份以硫酸鎂脫水乾燥，且蒸發。將殘 留物區分成兩等份。 以平行方式，於室溫下，將吟唑啶酮（1〇毫克）在〇 5毫升 DMF中之溶液添加至氫化鈉（2〇毫克）在1毫升DMF中之懸 浮液内。將混合物於室溫下攪拌3小時。將以平行方式製成 之部份甲烷磺酸鹽添加在1毫升DMF中，並將混合物於室溫 下攪拌1小時。添加水，且以醋酸乙酯萃取產物.蒸發溶劑， 並使殘留物以甲醇溶解’及在製備型HPLC上純化，獲得 15-1 ： LC-MS 495.5 (MH+) 〇 149162.doc -86- 201111361 下列化合物係根據此程序，使用其相應之親核劑，以過 量（2、5或20當量）製成：
F
編號 R4 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (_ 15-1 ^N\_| 495.5 494.5 5.54 方法4 140 15-2 Vn、 508.2 507.6 5.58 方法5 282 15-3 608.3 607.7 6.25 方法5 408 15-4 493.4 492.6 5.54 方法4 40 15-5 494.4 493.5 5.22 方法4 一 實例16 4-(1-{4-[(3-乙基-脉基)_甲基】_2,5·二氟-苯基}_亞六氫吡啶_4_基胺 氧基）-六氮^比咬-1-叛酸異丙醋
I49162.doc 201111361 步驟16A : 4-[l-(4-胺基甲基-2,5-二氟-苯基)-亞六氫p比咬-4-基胺 氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（16a) 將10-1 (30毫克’ 0.〇7毫莫耳）、三苯膦（19毫克）、鄰苯二 曱醯亞胺（11毫克）及DEAD (12微升）在THF (1毫升）中之混合 物’於室溫下攪拌3天。使混合物在氮氣流下濃縮，且與 DCM (0.2毫升）、乙醇（0.5毫升）及肼（5〇微升）合併》將混合 物於室溫下攪拌20小時’過濾，及在氮氣流下濃縮。使粗 製混合物以曱醇溶解，並藉製備型HPLC純化，而得16a， 為褐色油：LC-MS408.2(MH+-17)。 替代合成法： 於2-2 (0.92克）與二氣化鎳（〇·28克，1當量）在30毫升乙醇中 之混合物内’在0。(：下’分次添加硼氫化鈉（0.25克，3當量）。 將混合物於室溫下攪拌30分鐘，然後於矽藻土上以醋酸乙 醋與乙醇過濾’並使有機層蒸發。添加醋酸乙酯，且將產 物在HC1 0.1N中萃取兩次。以醋酸乙酯洗滌合併之水層，接 著以氩氧化銨中和’直到驗性pH為止’及將產物以醋酸乙 S旨举取，獲得〇·56克16a。 步驟16B ·· 4·(1-{4-【(3-乙基-脲基)_曱基】_2 5_二氟_苯基}_亞六氫吡 啶-4-基胺氧基）-六氫吡啶小羧酸異丙酯（161) 於16a (23毫克）與三乙胺（0.1毫升）在1毫升DCM中之溶液 内，添加一滴異氰酸乙酯（過量），並將反應混合物在室溫 下攪拌30分鐘。然後，以水使混合物淬滅，且以DCM萃取， 獲得33毫克粗產物，使其在製備型hplc上純化，獲得: LC-MS 496.2 (MH+) 〇 149162.doc • 88 · 201111361 下列化合物係根據此程序，使用其相應之親電子劑製成：
F
編號 R4 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 16-1 Η Η . 0 < 496.2 495.6 5.25 方法5 168 16-2 Η > 0 467.5 466.5 5.03 方法4 141 16-3 II Η-. —π—Νχ—\ 0 乏 503.4 502.6 5.38 方法4 51 16-4 \ Η > \ 497.4 496.5 5.91 方法4 70 16-5 \II_H / Π~Νχ^\ ο < 531.0 530.6 5.87 方法5 142 16-6 ν 0 ΰ Η 517.1 516.6 5.63 方法5 113 16-7 入 511.2 510.6 6.32 方法5 134 16-8 Η 九S 一1 453.3 452.5 5.13 方法4 120 16-9 r°rsxM 554.4 553.6 5.44 方法2 401 實例17 4-[1-(2,5-二氟-4-續醯基脲基甲基-苯基)-亞六氫吡啶-4-基胺氧 149162.doc •89- 201111361 基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟17A : 4-【1-(2,5-二氟-4-續醯基脲基甲基-苯基)_亞六氫吡啶 -4-基胺氧基]-六氫吡啶小羧酸異丙酯（m) 於密封小玻瓶中’將25毫克16a與續胺醯胺（7毫克，1.2 當量）在0.5毫升水與0.5毫升甲醇中合併。將混合物在1〇〇它 下攪拌過夜’接著，使混合物蒸發，以醋酸乙酯萃取，並 於製備型 HPLC 上純化，獲得 17-1: LC-MS 504.2 (MH+-17)，tR= 5.06 (方法 5)_EC50: 312nM。 實例18 4-(1-{4-[(乙醯基-甲基-胺基)-甲基]-2,5-二氟-苯基}-亞六氫p比咬 -4-基胺氧基）-六氫吡啶-1·羧酸異丙酯
步驟18A : 4-(1-{4-[(乙醯基-甲基-胺基)-甲基]_2,5_二氟-苯基}-亞 六氫吡啶-4-基胺氧基）-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（18-1) 於60% NaH (20毫克）在0.3毫升DMF中之懸浮液内，添加0.3 毫升DMF中之16-2 (20毫克）。將混合物於室溫下攪拌1〇分 鐘，接著添加Me2SO4(30微升），並將混合物於室溫下攪拌i 小時。添加飽和NaHC03溶液，且以醋酸乙酯萃取產物。使 粗製物質在製備型HPLC上純化，獲得18-1: LC-MS 481.4 (MH+)。 下列化合物係根據此程序製成。 149I62.doc -90· 201111361
<κ 编號 R4 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 18-1 YN’一1 〇 ^ 481.4 480.55 5.51 方法4 127 18-2 R / 0 乏 517.2 516.6 5.82 方法5 150 18-3 〆0、 / > 0 < 511.2 510.68 6.58 方法5 304 實例19 4-{1-[4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基）-2,5-二氟-笨基】-亞六氫吡啶_4-基 胺氧基）-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
U F
步驟19Α: 4-{1-[4-(4,5-二氫-1Η-咪唑-2-基)-2，S-二氟-苯基]_亞六氫 吡啶-4-基胺氧基卜六氫吡啶小羧酸異丙酯 將20毫克2-3與乙烷-1，2-二胺（3微升，1當量）在i€#dcm 中合併。於(TC下，添加NBS(9毫克，1當量），並將混合物 於室溫下擾拌過夜。添加Na〗S2 〇3水溶液，接著為火 溶液，且將產物以DCM萃取。然後，使粗製物質於製備型 HPLC 上純化，而得 19-1 : LC-MS 464.2 (MH)，tR= 5 53 (方法 5) 10 //M下之53%刺激。 149162.doc •91 · 201111361 實例20 4-[l-(2,5-二l H唾-5-基-苯基）-亞六氫p比咬-4-基胺氧基]-六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯
F
步驟20A : 4-【1-(2,5-二氟-4·，号唑-5-基-苯基）-亞六氫吡啶-4-基胺 氧基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（2〇-1) 於TosMIC (8毫克，〇·9當量）與K2CO3(20毫克，3當量）在1 毫升甲醇中之混合物内，在室溫下，慢慢添加1毫升THF中 之2-3 (20毫克，1當量）。將反應混合物在6〇〇c下加熱3小時， 然後使其冷卻至室溫，並添加水。將產物以醋酸乙酯萃取， 並於製備型HPLC上純化，獲得20-1 : LC-MS 463.4 (MH)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之起始物質醛製 成：
編號 Ar ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 20-1 F 463.4 462.5 6.22 方法4 100 20-2 F 445.2 444.5 5.99 方法5 498 實例21 4-{1-[2,5-二氟·4_(ι_酮基_1又*4*-[1，3]二硫陸園-2-基）-苯基]-亞六 149l62.doc •92· 201111361 氫吡啶-4-基胺氧基}-六氫吡啶小羧酸異丙酯
步驟21A : 4-[1-(木[1，3]二硫陸園_2_基-2,5-二氟-苯基）_亞六氫吡 啶-4-基胺氧基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（21a) 將2-3 (20毫克）與丙烷-l，3-二硫伍圜（5微升，1當量）在1毫 升DCM中合併。添加1毫克碘，並將反應混合物在室溫下 授拌過夜。添加Naa S2 〇3水溶液，且將產物以DCM萃取。j農 縮，及在製備型HPLC上純化，獲得21a: LC-MS514.4(MH)。 步驟 21B : 4-{l-[2,5-二氟-4-(1-酮基-1 λ*4*-[1，3〗二硫陸園-2-基)-笨 基卜亞六氮p比咬-4-基胺氧基}-六氮ρ比咬-1-叛酸異丙醋（21-1) 使21a (55毫克）溶於0.5毫升DCM中，並冷卻至-78°C。添加 1毫升DCM中之mCPBA (24毫克，1當量），且將混合物於室 溫下攪拌2天。將溶液以Na2C03水溶液洗滌兩次，接著以水， 及使所獲得之粗製物質於製備型HPLC上純化，獲得21-1， 為非對映異構物之15:85混合物·· LC-MS 530.2 (MH)，tR= 5.58 (方 法 5). EC50 : 143 nM。 實例22 4-[1-(2,5-二氟-4-咪唑-1-基-苯基）-亞六氫吡啶-4-基胺氧基】-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟22A : 4-[1-(2,5-二氟-4-咪唑-1-基-苯基)-亞六氫吡啶-4-基胺 149162.doc •93- 201111361 氧基】-六氫吡啶-1·羧酸異丙酯（22-1) 將50毫克2-40、咪唑（16毫克，2當量）、CuBr (2毫克，0·1 當量）、2-酮基-環己烷羧酸乙酯（4毫克，0.2當量）、碳酸鉋 (72毫克，2.1當量）及DMSO (0.4毫升）在密封小玻瓶中合併， 且於120°C下加熱過夜。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。 使粗製殘留物在製備型HPLC上純化，獲得22-1 : LC-MS 462.1 (MH) 〇 下列化合物係根據此程序，使用其相應之親核劑製成：
F
編號 R4 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 22-1 N^\ 1 k/N1 462.1 461.5 5.51 方法5 435 22-2 CNi 461.3 460.5 7.08 方法5 767 22-3 Ch 462.2 461.5 6.46 方法5 62 22-4 N^/ i 463.3 462.5 5.64 方法4 33 22-5 WN1 463.3 462.5 5.70 方法4 — 22-6 463.3 462.5 5.30 方法4 — 22-7 Λ 479.2 478.5 5.51 方法5 157 實例23 149162.doc • 94- 201111361 4-【l-(4-破胺基亞胺基_2,5_二氟-苯基）·亞六氫吡啶_4_基胺氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟23A : 4-【1-(4·碳胺基亞胺基-2,5-二氟-苯基)-亞六氫吡啶-4-基胺氧基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（23-1) 於2-2 (80毫克）在2毫升THF中之溶液内，添加LiHMDS (0.76 毫升1M溶液’ 4當量）。將混合物於室溫下攪拌1小時，然 後蒸發，並於製備型HPLC上純化，而得23-1: LC-MS 438.3 (MH)， tR= 5_38 (方法5).在10 //M下之3%刺激。 實例24 4-[1-(3-胺基-4,7-二氟-lH-p?丨唾-6-基）-亞六氫P比咬-4-基胺氧基】_ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟24A ·· 4-[1-(3-胺基-4,7-二氟-1H-，5丨唑基）-亞六氫吡啶_4_基 胺氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯P4-1) 將2-2 (50毫克）與胼水合物（60微升，10當量）在！毫升 nBuOH中之混合物，於密封小玻瓶中，在110°C下加熱2天。 蒸發溶劑，添加水，並以醋酸乙醋萃取產物。然後，使粗 製物質於製備型HPLC上純化，而得24-1: LC-MS 433.4 (MH), tR = 5.58 (方法 5)。 實例25 149162.doc •95- 201111361 4-[l-(3-胺基-4,7_二敗-1-曱基-1Η-Θ丨嗤-6-基）-亞六氫1«比咬_4_基胺
氧基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 F
步辑25A : 4-[1-(3-胺基·4,7-二I -1_甲基-1H』5丨嗤-6-基）-亞六氫p比 啶-4-基胺氧基]-六氫p比啶小羧酸異丙酯（25-1) 將2-2 (50毫克）與甲基胼（60微升，1〇當量）在1毫升 中之混合物，於密封小玻瓶中，在ll〇°C下加熱過夜。蒸發 溶劑，並使粗製物質於製備型HPLC上純化，而得2S-1: LC-MS 447.1 (MH)，tR= 5.58(方法 5)。 實例26 4-[1-(3-胺基-4,7-二氟-苯并[D]異噚唑_6_基)_亞六氫吡啶_4_基胺
氧基】-六氫吡啶-1-羧睃異丙 F
酯 步驟26A : 4-[1-(3-胺基-4,7-二氟·苯并[d]異嘮唑-6-基)-亞六氫吡 啶-4-基胺氧基]六氫吡啶小羧睃異丙酯（26J) 於N-羥基-乙醯胺（27毫克，3當量）在2毫升DMF中之溶液 内’添加第三-丁醇鉀（40毫克’ 3當量），並將混合物於室溫 下攪拌20分鐘。添加2-2 (50毫克），且將混合物於室溫下攪 拌過夜。添加水，並以醋酸乙酯萃取產物。使粗製物質在 製備型 HPLC 上純化，獲得 26-1 : LC-MS 434.3 (MH)，tR= 5.58 (方 149162.doc -96- 201111361 法5)。 實例27 4-【1-(2,5-二氟-心塞吩-2-基-苯基)-亞六氫吡啶-4-基胺氧基】-六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯
F
步驟27A : 4-[1-(2,5-二氟·4·屢吩-2-基·苯基）-亞六氫吡啶-4-基胺 氧基]-六氫吡啶_1_羧酸異丙酯（27-1) 將1毫升DMF與0.2毫升水中之30毫克2-40、41毫克碳酸鉋 (2當量）、2-屢吩二羥基硼烧（2〇毫克，2當量）、催化量之 (PPh3)4(5%莫耳）在密封小玻瓶中合併，且加熱至高達ll〇t>c， 歷、& 2小時。在冷卻至室溫後，將產物以醋酸乙酯萃取，並 使粗殘留物在製備型上純化，獲得2Ί LC捕478 4 (MH) 〇 σ物係根據此程序，使用其相應之芳基二基硼 烷製成：
F
149162.doc •97· 201111361 27-2 491.3 490.5 6.65 方法5 >10000 27-3 462.4 461.5 7.04 方法4 591 27-4 ΓΗ N=/ 、 473.2 472.5 6.18 方法5 182 27-5 473.5 472.5 6.23 方法5 378 27-6 ry\ 474.4 473.5 5.85 方法4 243 27-7 461.3 460.5 6.65 方法5 436 27-8 乂八。 561.2 560.6 7.72 方法5 nd 27-9 462.2 461.5 5.70 方法5 232 27-10 462.1 461.5 5.51 方法5 177 27-11 —〇 503.4 502.5 7.73 方法5 80%* 27-12 478.1 477.6 7.45 方法5 245 27-13 \ 476.4 475.5 4.08 方法5 68%* 27-14 HNCVI 462.7 461.5 3.89 方法5 152 27-15 489.5 488.5 5.61 方法4 516 27-16 CH 476.5 475.5 5.56 方法4 5554 27-17 TH \ 490.5 489.5 5.78 方法4 >10000 149162.doc •98- 201111361 27-18 CH 479.4 478.5 5.16 方法5 137 27-19 479.4 478.5 6.89 方法4 3076 27-20 CH 474.1 473.5 8.07 方法2 272 27-21 502.4 501.5 6.74 方法4 509 27-22 ΓΗ 11 462.6 461.5 3.92 方法5 54 27-23 /Η 492.3 491.6 5.78 方法5 274 27-24 492.3 491.6 5.62 .方法5 329 27-25 507.5 506.6 6.83 方法4 >10000 27-26 487.5 486.5 7.12 方法4 861 27-27 CM 473.4 472.5 6.79 方法4 159 27-28 H 464.3 463.4 2.24 方法5 86%* 27-29 505.1 503.5 4.71 方法5 736 27-30 N=/ 487.5 486.5 6.51 方法4 435 27-31 Hi 534.4 533.5 6.71 方法4 70%* 27-32 511.4 510.5 6.89 方法4 1385 27-33 \。切 503.4 502.5 7.12 方法4 891 27-34 、以 476.4 475.5 6.01 方法4 126 149162.doc -99- 201111361 %值係意謂在10 //Μ下以％表示之刺激。 實例28 4-{1-【2,5-二氟-4-(4-甲基-六氫I»比味-1-基)-苯基]•亞六氫ρ比咬_4-基 胺氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟28Α: 4-{1-丨2,5-二氟-4-(4-甲基-六氫ρ比畊_1_基）_苯基]_亞六氫 ρ比咬-4-基胺氧基}•六氫吡咬_ι_羧酸異丙酯（28J) 將 2-40 (50 毫克）、pd2 dba3 (10 毫克，10% 莫耳）.、ΒΙΝΑΡ (7 毫 克’ 10%莫耳）、N-曱基六氫吡畊（42毫克，4當量）及第三_ 丁醇鉀（18毫克，1.5當量）與〇·4毫升經脫氣之甲苯在密封小 玻瓶中合併，且加熱至高達110°C，歷經1小時。在室溫下 添加水，並將混合物以醋酸乙酯萃取。使粗製殘留物在製 備型HPLC上純化’獲得28-1 : LC_MS 494丨（MH)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之六氫吡_製成： 編號 R4 MH+ MW ta (分鐘） HPLC 梯度液 28-1 '0-1 494.1 493.6 5.97 方法5 28-2 557.3 556.6 7.01 方法5 28-3 、人CM 579.4 578.6 6.03 方法5
F
149l62.doc -100- 201111361 實例29 4-[1-(4-一甲基胺甲酿基-2,5-一氟-苯基)-亞六氫p比咬_4_基胺氣 基】•六氫吡啶小羧酸異丙酯
步稱29A : 4-[1-(4-二甲基胺甲醯基-2,5-二氟-苯基）_亞六氫p比咬 -4-基胺氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（29-1) 將9-1 (30毫克’ 0.071毫莫耳）、二甲胺（ο ι毫莫耳）及Η〇Βτ (0.2毫莫耳）在DCM (1毫升）中合併，且於室溫下擾拌1〇分 鐘。添加EDC (0.2毫莫耳）’並將混合物攪拌18小時。將溶 液以2鼋升NaHC〇3水溶液洗務，濃縮，以1毫升曱醇溶解， 及在製備型HPLC上純化，獲得29-1 : LC-MS 467.4 (MH)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之胺製成。當適 當時’係進行自一級與二級胺類以三氟醋酸/二氯甲烷移除 BOC保護基之另一個步驟。
F F Ν~/ Ο 編號 R4 ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 29-1 467.4 466.5 5.39 方法4 129 29-2 Η 510.5 509.6 5.33 方法4 - 450 ™—----1 149162.doc -101 - 201111361 29-3 508.2 507.6 5.00 方法5 512 29-4 522.2 521.6 5.15 方法5 80 29-5 510.1 509.6 5.21 方法5 215 29-6 481.8 481.5 4.72 方法5 381 29-7 h2N^nH 496.3 495.6 5.35 方法5 42 29-8 H〇^n〇H H 497.5 496.5 4.98 方法4 81 29-9 HO^nH 497.5 496.5 4.87 方法4 94 29-10 _〇^°H u H 511.5 510.6 5.79 方法4 28 29-11 ho，iH 483.4 482.5 4.78 方法4 84 29-12 H 497.5 496.5 5.43 方法4 12 29-13 οΌ〇Η 592.0 589.7 4.87 方法5 631 29-14 593.8 591.7 3.89 方法5 215 29-15 523.8 521.6 4.27 方法5 27 149162.doc •102· 201111361 29-16 538.1 535.6 4.25 方法5 319 29-17 ^^Q〇xi 537.5 535.6 4.13 方法5 52 29-18 〇s 592.0 589.7 5.27 方法5 226 29-19 607.7 605.7 4.65 方法5 269 29-20 523.8 521.6 4.05 方法5 129 29-21 523.5 521.6 3.86 方法5 74 29-22 523.5 521.6 3.72 方法5 241 29-23 0 509.4 507.6 3.50 方法5 595 29-24 η2ν-^ν^1 422.8 507.6 3.62 方法5 131 29-25 0 537.7 535.6 4.08 方法5 270 29-26 >〇〜 537.5 535.6 3.91 方法5 247 29-27 0 523.3 521.6 3.65 方法5 67 149162.doc •103- 201111361 29-28 0, L· h 523.5 521.6 4.55 方法5 28 29-29 523.9 521.6 4.36 方法5 34 29-30 0 537.6 535.6 3.86 方法5 131 29-31 O、。 589.9 589.7 4.72 方法2 225 29-32 HN / H < 550.2 549.7 5.15 方法2 73 29-33 0 537.3 535.6 3.91 方法5 41 29-34 Η 539.8 537.6 3.58 方法5 200 29-35 Λ .....,/ 537.6 535.6 4.48 方法5 78 29-36 处Λι Η 、 537.5 535.6 4.86 方法5 114 29-37 处Λι Η 、 537.5 535.6 4.99 方法5 8 29-38 〇妒 619.9 617.8 5.27 方法5 84 149162.doc •104- 201111361 29-39 606.4 603.8 4.87 方法5 131 29-40 539.5 537.6 3.57 方法5 105 29-41 1 Η 、 537.5 535.6 4.43 方法5 117 29-42 1 Η 、 537.8 535.6 4.62 方法5 71 29-43 1 Η ^ 582.0 579.7 5.32 方法5 77 29-44 0 η2ν^^^ν>-| Η 《 511.5 509.6 4.82 方法5 42 29-45 Η ( 523.5 521.6 5.46 方法5 189 29-46 ^J〇〇H 551.5 549.7 4.46 方法5 114 29-47 JJ〇M 564.2 563.7 4.19 方法5 264 29-48 Cuo^ 590.2 589.7 4.86 方法5 69 29-49 ^ΧΧΜ Η ^ 537.6 535.6 4.53 方法5 105 149162.doc -105- 201111361 29-50 H〜 〇 522.1 521.6 3.87 方法5 133 29-51 551.5 549.7 4.22 方法5 223 29-52 Λ 565.6 563.7 4.63 方法5 185 29-53 551.8 549.7 4.46 方法5 43 29-54 565.6 563.7 4.56 方法5 106 29-55 cr〇M 591.3 589.7 5.03 方法5 90 29-56 〇XjM 604.3 603.8 5.13 方法5 133 29-57 ，0 536.2 535.6 3.68 方法5 185 29-58 ' 0' Vi 522.1 521.6 3.92 方法5 189 29-59 523.4 521.6 5.12 方法5 201 29-60 ry 537.3 535.6 4.25 方法5 260 149162.doc -106· 201111361
下列化合物係根據如前文所述之程序製成： F
29-61 CV Η 537.7 535.6 4.46 方法5 173 29-62 cv Η 538.7 535.6 5.18 方法5 79 編號 R4 ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 29-63 Η ^ 563.6 561.7 3.53 5 -- 29-64 0 629.8 627.8 5.63 5 650 29-65 629.8 627.8 4.86 5 — 29-66 0 Η < 535.4 533.7 4.67 5 — 29-67 548.0 545.7 4.27 5 — 149162.doc •107· 201111361
561.5 559.7 4.43 5 — —--- 547.4 545.7 3.63 5 ~ 4 547.7 545.7 3.65 5 — 下列化合物係，如前文所述之程序製成:
〇-( N
編號 29-71 29-72 R4
下 列化合物係根據如 MH+ MW (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 571.2 569.7 4.22 5 624 638.8 635.8 6.34 5 406 555.8 553.7 4.44 5 1102 555.7 553.7 4.37 5 723 前文所述之程序製成：
F
N )=N\ /~\ .0 0-< N F
C1 149162.doc -108- 201111361 編號 R4 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 29-75 — 590.1 3.58 5 -- 29-76 591.7 588.1 4.44 5 — 29-77 C1% 0 658.2 656.2 5.53 5 1121 29-78 575.5 574.1 3.63 5 — 29-79 601.6 600.1 4.29 5 — 29-80 633.7 632.2 5.17 5 39 29-81 0 Η ^ 563.7 562.1 4.65 5 — 29-82 575.5 574.1 3.65 5 — 下列化合物係根據如前文所述之程序製成：
F
編號 R4 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 149162.doc -109- 201111361 29-83 625.8 623.8 5.99 5 1148 29-84 625.8 623.8 5.55 5 85 29-85 Η 、 643.0 640.8 3.91 5 330 29-86 557.8 555.7 4.93 5 106 29-87 558.2 557.6 3.56 5 128 29-88 542.2 541.6 3.73 5 221 29-89 η〜〇Μ 542.2 541.6 3.73 5 74 29-90 Ο,^Μ Η < 542.2 541.6 4.34 5 67 29-91 Η H 557.5 555.7 4.96 5 162 29-92 557.6 555.7 4.99 5 120 29-93 H < 556.6 555.7 5.91 5 56 29-94 hCLn^i H < 557.6 555.7 5.91 5 35 149162.doc -110· 201111361 29-95 O' 〇 597.7 595.7 5.27 5 240 29-96 Ο、。 597.7 595.7 5.24 5 709 29-97 0 )..... 557.4 555.7 4.19 5 181 29-98 }^y°H 557.3 555.7 4.2 5 212 29-99 0 6h 611.7 609.8 5.51 5 255 29-100 0 627.7 625.8 5.05 5 185 29-101 o 614.8 611.7 4.15 5 112 29-102 、灿 557.7 555.7 4.41 5 108 29-103 〇XN^ 625.9 623.8 5.80 5 154 29-104 557.4 555.7 4.77 5 164 29-105 611.9 609.8 5.49 5 71 149162.doc -111 - 201111361 29-106 612.5 609.8 5.46 5 170 29-107 585.9 583.7 4.86 5 143 29-108 Λ 586.1 583.7 5.06 5 141 29-109 585.5 583.7 4.99 5 84 29-110 ΓνΗ 542.2 541.6 3.70 5 256 29-111 H 554.2 553.7 4.15 5 295 29-112 H < 570.1 569.7 4.61 2 38 29-113 HN \ H < O0 558.2 557.6 3.59 5 26 29-114 542.2 541.6 3.80 5 392 29-115 〇 539.6 3.46 5 2011 29-116 H 、 514.1 513.6 4.68 5 322 29-117 0 560.1 559.6 2.42 5 745 149162.doc -112· 201111361 29-118 0 h2n— 528.1 527.6 3.45 4 201 29-119 0 h2n'，."~i 528.1 527.6 3.44 5 75 29-120 '...qM 542.2 541.6 3.99 5 202 29-121 542.1 541.6 4.45 2 139 29-122 542.2 541.6 4.49 2 176 29-123 〇-N^i HN 〜/ H < 528.1 527.6 4.54 5 407 29-124 556.2 555.7 4.47 5 55 29-125 556.2 555.7 4.87 5 168 29-126 542.2 541.6 3.83 5 469 29-127 (>Λ 542.2 541.6 4.44 5 322 29-128 „Cr^ 556.2 555.7 4.63 5 70 29-129 570.6 539.7 5.41 5 50 29-130 570.3 569.7 5.50 5 206 29-131 h2n 556.2 555.7 4.11 5 64 149162.doc -113- 201111361 29-132 H2N\ 542.2 541.6 4.28 5 114 29-133 h2n 542.2 541.6 4.53 2 164 29-134 > 556.2 555.7 5.22 5 437 29-135 Η ό^1 556.3 555.7 4.63 2 297 29-136 -S 570.2 569.7 4.80 5 120 29-137 556.2 555.7 4.80 5 212 29-138 556.2 555.7 4.72 5 185 29-139 Q。 Η < 542.2 541.6 4.34 5 92 實例30 4-{1-[4-(羧甲基-胺甲醯基）-2,5-二氟-苯基]-亞六氫吡啶-4-基胺 氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟30A : 4-{1-[4-(羧甲基·胺甲醯基)-2,5-二氟-苯基]-亞六氫吡 149162.doc •114- 201111361 啶-4_基胺氧基}-六氫吡啶-ΐ·羧酸異丙酯（3〇·〇 將9-1 (32當克，0.073毫莫耳）.、胺基-醋酸甲自旨（ο」毫莫耳） 及ΗΟΒΤ(15毫克，0.11毫莫耳）在DCM(1毫升）中合併，且於 室溫下擾拌10分鐘。添加EDC (19毫克，0.1毫莫耳），並將 混合物攪拌18小時。將溶液以2毫升NaHC03水溶液洗蘇， 濃縮’且以0.5毫升二氧陸園溶解。添加〇 5毫升IN NaOH， 並將混合物在60°C下攪拌1小時《然後，使其冷卻至室溫， 以0.5毫升2N HC1酸化，及以醋酸乙酯（1.5毫升）萃取。使有 機層在氮氣流下濃縮，並於製備型HPLC上純化，獲得30-1 : LC-MS 497.4 (MH) 〇 下列化合物係根據此程序，使用其相應之胺製成
F 編號 R4 ΜΗ+ MW tR (分鐘> HPLC 梯度液 EC50 (nM) 30-1 丫:Μ 497.4 496.5 3.56 方法4 1132 30-2 Η 511.4 510.5 3.2 方法4 1153
實例31 4-{1-[2,5-二氟-4-(2-甲胺基_乙基胺甲醯基)-苯基]-亞六氫吡啶 斗基胺氧基卜六氫吡啶小羧酸異丙酯 149162.doc • 115- 201111361
步驟31A : 4-{l-[2,5-二氟-4-(2-甲胺基-乙基胺甲醯基)-苯基]•亞 六氫吡啶-4-基胺氧基卜六氫吡啶小羧酸異丙酯pw) 將9-1 (32毫克，0.073毫莫耳）、胺基-醋酸曱酯（o n毫莫耳） 及HOBT (15毫克，0.11毫莫耳）在DCM (1毫升）中合併，且於 室溫下攪拌10分鐘。添加EDC (19毫克，0.1毫莫耳），並將 混合物攪拌18小時。將溶液以2毫升NaHC03水溶液洗條， 濃縮，及以1毫升DCM溶解。添加1毫升TFA，並將混合物 於室溫下檀拌1小時。然後，使其在氮氣流下濃縮，且於製 備型 HPLC 上純化’獲得 31-1 : LC-MS 496.5 (MH)。 下列化合物係根據此程序製成：
F
編號 R4 ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 31-1 H'N Η 496.5 495.6 4.87 方法4 424 31-2 0 η2ν^^ν^Μ Η 481.8 481.5 4.72 方法5 348 31-3 0 496.3 495.6 5.35 方法5 542 實例32 4-(1-苯基-亞六氫吡啶-4-基胺氧基)-六氫吡啶-1-羧酸異丙輯 149162.doc • 116- 201111361 w w 〇-< 1 ο 32-1 步㈣A: 4-(1-笨基-亞六氣咐咬_本基胺氧基)六氫峨咬领酸 異丙酯（32-1) 將2d (50毫克，〇·18毫莫耳）、pd2dba3(3毫克）、黃灿卿㈣ (5毫克）、NaOtBU(23毫克）及溴苯（75微升）與〇5毫升甲苯合 併，且在100°C下加熱20小時。使混合物濃縮，並以曱醇溶 解’且於製備型HPLC上純化’獲得32-1 : LC-MS 360.4 (MH)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之芳基漠化物製 成：
Ar-N
P b- 編號 Ar MH+ MW (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 32-1 360.4 359.5 6.14 方法4 >10000 32-2 F 396.4 395.4 6.41 方法4 2855 32-3 v° 438.2 437.5 5.39 方法5 >10000 實例33 4·(3，_氣基-2,3,5,6-四氫-[1，4，]亞聯吡啶-4-基胺氧基六氫吡啶_1_ 羧酸異丙酯 149162.doc -117· 201111361
Cl
步驟33A : 4-(3’-氣基-2,3,5,6-四氫_[1，4，]亞聯吡啶_4_基胺氧基)_ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（33-1) 將2d (50毫克’ 0.18毫莫耳）添力σ至二羥基硼烷（〇 35毫莫 耳）、4埃分子篩（150毫克）及Cu(OAc)2(5毫克，0.025毫莫耳） 在1笔升DCM中之混合物内。將混合物於室溫下授拌3天， 然後過濾，濃縮，以甲醇溶解，並於製備型HPLC上純化， 獲得 33-1 : LC-MS 395.1 (MH)。 下列化合物係根據此程序’使用其相應之二羥基硼烷製 成：
編號 33-1 ----- Ar —----- MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 Cl 395.1 394.9 5.44 方法5 33-2 04 361.4 360.4 4.75 方法5 33-3 F 426.2 425.5 6.39 方法5 33-4 — 420.3 419.5 5.56 方法5 149162.doc 201111361 33-5 409.2 408.9 6.15 方法5 33-6 391.3 390.5 5.55 方法5 33-7 Λ 379.1 378.4 5.47 方法5 實例34 4-[l-(4-胺基-2,5-二氟-苯基）-亞六氫p比咬-4-基胺氧基】·六氫咐 啶-1-羧酸異丙酯
F
步驟34A : 4-[1-(4-胺基-2,5-二氟-苯基）_亞六氫吡啶_4_基胺氧 基]-六氫〃比咬-1-羧酸異丙酯（34-1) 於2-62 (1.54克，3·49毫莫耳）在16毫升乙腈中之溶液内， 添加2Ν NaOH (1.3克在1毫升水中之Na〇H)中之亞硫酸氳鈉 (85/。純’ 3.82克’ 18.7毫莫耳）。將混合物於室溫下授拌18 小時。在真空下移除乙腈，將殘留物以水(勘毫升)與醋酸 乙西曰（15〇笔升）稀釋’並分離液層。以醋酸乙醋X%毫升） 萃取K層且將合併之萃液以鹽水(2 X⑽毫升）洗務，以硫 酸鎖脫水乾燥’過濟，及太古办 〜及在真空下移除溶劑，獲得黃色油。 使油殘留物於急驟式層 、增析上純化（溶離劑：在具有〇1%三乙 胺之己燒中之〇至Μ ° @日酸乙酯），獲得0.58克（41%產率） 34-1 。 149162.doc -119- 201111361 實例35 4-[l-(4-乙醯胺基-2,5-二氟-苯基）-亞六氫吡啶-4-基胺氧基]-六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯
OF 35-1 步驟35入：4-[1-(4-乙醢胺基-2,5-二氟-苯基）-亞六氫吡啶_4-基胺 氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（35-1) 於34·1 (72.5毫克，0.18毫莫耳）與三乙胺（0.15毫升，1.07毫 莫耳）在1毫升DCM中之溶液内，添加醋酸酐（0.02毫升，0.21 毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌16小時。在氮氣流下移 除溶劑，再溶於DCM中，且於製備型HPLC上純化，獲得 35-1 : LC-MS 453.1 (ΜΗ)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之親電子劑（酐或 氣甲酸酯）製成：
°r 編號 R4 ΜΗ+ MW (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 35-1 \ Η | 〇 453.1 452.5 7.05 方法2 17 35-2 -^Λ η \ 483.2 482.5 8.48 方法2 18 149162.doc 201111361 實例36 4-[l-(2,5-二氟-4-胍基-苯基）-亞六氫吡啶-4-基胺氧基卜六氫峨 啶-1-羧酸異丙酯
步驟36A : 4-[1-(2,5-二氟-4-胍基-苯基）-亞六氫P比咬_4_基胺氡 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（36-1) 於34-1 (72.5毫克’ 0_18毫莫耳）與三乙胺（〇.15毫升，丨〇7毫 莫耳）在1毫升DCM中之溶液内，添加氯化汞（6〇毫克，〇 22 毫莫耳）與二-Boc-硫脲（60毫克’ 0.22毫莫耳）。將混合物於 室溫下攪拌4小時。然後，將其以DCM(4〇毫升）稀釋，經過 矽藻土墊過濾’將水(4〇毫升）添加至濾液中’並分離液層。 以DCM(2X40毫升）萃取水層，使合併之萃液以硫酸鎂脫水 乾燥’過渡，及在真空下移除溶劑’獲得黃色油。使此油 溶於DCM(5毫升）中，並添加TFA(2毫升，25.96毫莫耳p將 混合物於室溫下攪拌丨小時，接著濃縮，且溶於DCM中， 供在製備型HPLC上之純化，獲得36-1 : LC-MS 453.1 (MH), tR= 5_05 (方法 2). EC50 : 1320 nM。 實例37 4-[1-(2,5-一氟-4-脉基-苯基)_亞六氫吡啶_4_基胺氧基】六氫吡啶 -1-竣酸異丙醋
37-1 149162.doc -121 · 201111361 步驟37Α· 4-【l-(2,5-一氣-4-脉基-苯基)-亞六氮p比咬_4_基胺氧其^ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（37-1) 於34-1 (72.5毫克，0.18毫莫耳）在THF(1毫升）與水（1毫升） 中之溶液内’添加氰酸鉀（30毫克，0.37毫莫耳）、醋酸（〇 2 毫升）及水（1.8毫升）。將兩相溶液於室溫下攪拌2小時，然 後濃縮，溶於DCM中’並於製備型HPLC上純化，獲得37i4 . LC-MS 454.1 (MH)，tR= 6.42 (方法 2). EC50 : 71 nM。 實例38 4-[1-(2,5-一敦-4-·績酿基脉基-苯基)_亞六氫峨咬基胺氧基]· 六氫吡啶-1·羧酸異丙酯
步驟38A : 4-丨1_(2,5-二氟-4-續酿基脲基-苯基)_亞六氫吡啶本基 胺氧基】-六氫比咬-1-叛酸異丙酯（38_1) 於異氰酸氣基磺醯酯（1.51毫升，17.39毫莫耳）在苯（6 5毫 升）中之溶液内，慢慢添加t-Bu0H(17毫升，1777毫莫耳）在 1毫升苯中之溶液。將混合物於室溫下攪拌丨小時。添加己 烷（15毫升），並將溶液攪拌3小時。過濾所形成之沉澱物， 且以己烷洗滌，獲得3.5克白色固體（93%產率）。 將60毫克此固體（0.28毫莫耳）添加至3^ (725毫克，〇18 毫莫耳）與二乙胺（0.15毫升，丨07毫莫耳）在丨毫升DCM中之 /合液内。將混合物於室溫下攪拌3天，以dcm (2〇毫升）與鹽 X (20毫升）稀釋，並分離液層。將水層以(2 X %毫升） 149162.doc -122- 201111361 萃取，且使合併之萃液以硫酸鎂脫水乾燥，過濾，及蒸發， 而得油狀物。使此油以DCM (5毫升）溶解，並添加TFA (2毫 升，26毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2小時，濃縮，溶 於DCM中’並於製備型HPLC上純化，獲得38-1 : LC-MS 490.1 (MH)，tR= 6.74 (方法 2). EC50 : 197 nM。 實例39 4-{1-[2,5-二氟·4-((Ε)-2-甲氧羰基-己烯基)-苯基]-亞六氫吡啶-4-基胺氧基}-六氫比咬-1-羧酸異丙酯
F
步驟39Α : 4-{1-[2,5-二氟-4_((Ε)-2-甲氧羰基-乙烯基）·苯基]-亞六 氫峨咬-4-基胺氧基卜六氫吡啶小羧酸異丙酯（39-1) 將2-3 (50毫克’ 〇·12毫莫耳）與（三苯基亞正膦基）醋酸曱酯 (50毫克’ 0.15耄莫耳）在1毫升DCM中合併，且於室溫下授 拌20小時。蒸發溶液’並於製備型HPLC上純化，而得39-1 : LC-MS 480.4 (ΜΗ) 〇
下列化合物係根據此程序，使用其相應之偶極艟製成： F
編號 R4 ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 39-1 480.4 479.5 10.81 方法5 46 I49162.doc •123· 201111361 39-2 447.4 446.5 10.44 方法5 157 實例40 4-{1-[4-((Ε)-2-羧基-乙烯基）-2,5-二氟-苯基]-亞六氫吡啶_4_基胺 氧基}-六氫比咬-1-叛酸異丙酯
F
步驟40A : 4-{1-[4-((Ε)-2·羧基-乙烯基)-2,5·二氟-苯基]_亞六氫峨 啶_4_基胺氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（4〇_1) 將2-3 (50毫克’ 0.12毫莫耳）與偶極體（50毫克，〇15毫莫耳） 在1毫升DCM中合併’且於室溫下攪拌18小時。蒸發溶液， 並以THF (0.5毫升）稀釋，添加IN NaOH (0.3毫升），且將溶液 加熱至55°C，歷經4小時。以HCI1N(3毫升）稀釋混合物，並 以DCM (2 X 3毫升）萃取。使合併之萃液濃縮，且於製備型 HPLC 上純化’而得 40-1 : LC-MS 466.3 (MH)，tR= 3_29 (方法 5). EC50 : 2571 nM。 實例41 4-{1-[2-氟基-4-甲醯基-5-(2-羥基-乙氧基)_苯基卜亞六氫吡啶_4_
基胺氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙 /^〇H 酯 0
步驟41A : 4-{1-[2-氟基-4-甲醯基-5-(2-羥基-乙氧基)_苯基卜亞六 氫p比咬-4-基胺氧基}-六氫p比咬-1-缓酸異丙醋（4H) 149162.doc •124· 201111361 將2-3 (30毫克，0·0〇7毫莫耳）、碳酸鉋（60毫克，0.18毫莫 耳）及乙二醇（0.2毫升）合併，且加熱至i〇〇°c，歷經2小時。 使混合物冷卻’以曱醇稀釋，並於製備型HPLC上純化，而 得 41-1 : LC-MS 448.4 (MH-OH)，tR= 5.56 (方法 5)。 實例42 4-{l-【4-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基氧基甲基)_2,5-二氟-苯基】-亞六氫峨咬-4-基胺氧基}-六氫p比咬-1·叛酸異丙醋
步驟42A : 4-{l-[4-((S)-2-第三-丁氧羰基胺基_3_甲基-丁醯基氧 基甲基)-2,5-二氟-苯基]-亞六氫吡啶_4_基胺氧基卜六氫吡啶小 羧酸異丙酯（42-1) 將 10-1 (0.5 克，1.19 毫莫耳）、Boc-L-缔胺酸（0.27 克，1.2.8 毫 莫耳）、DMAP (36毫克）及EDC (0.27克）在1〇毫升DCm中合 併’且於室溫下攪拌18小時。使混合物濃縮，並藉由急驟 式LC純化（溶離劑：在具有〇·ι%三乙胺之己烧中之〇至4〇%
EtOAc) ’ 而得42-1，為無色油：LC-MS 525.2 (MH-Boc),tR= 10.38 (方法 2). EC50 : 928 nM。 實例43 4-【1-(2,5-二I -4-甲烷亞磺醯基_苯基)_亞六氫吡啶_4基胺氧 基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙醋
149162.doc -125- 201111361 步驟43A : 1,2,4-三氟-5-甲硫基·苯(43a) 於-78°C下，將BuLi (11.5毫升在己烷中之2.5M溶液，29毫 莫耳）添加至醚（55毫升）中之2,4,5-三氟溴苯(4.69克，22毫莫 耳）内，並將混合物檀拌10分鐘。添加Mez S2 (4_3毫升，49毫 莫耳），且使混合物溫熱至室溫，歷經30分鐘。添加5毫升 水，並使混合物濃縮，以己烷（75毫升）溶解，以水（3χ4〇毫 升）與鹽水（40毫升）洗滌’脫水乾燥，及濃縮，而得粗製12 4 三氟-5-曱硫基-苯43a ’將其使用於下一步驟中，無需進一步 純化。 步驟43B : 1，2,4-三氟-5-甲烷亞磺醯基-苯(43b) 將DCM(2〇毫升）中之MCPBA(4.93克，22毫莫耳）添加至43a (22毫莫耳）在DCM (40毫升）中之冰冷溶液内。2小時後，將 混合物以水（30毫升）與飽和NaHC〇3 (30毫升）稀釋，並授拌2〇 分·鐘。移除有機層，且以DCM(2X20毫升）萃取水層。使合 併之有機萃液脫水乾燥，及濃縮。使殘留物藉由急驟式Lc 純化（在己烷中之10至40% EtOAc + 0.1%三乙胺），而得U，4_ 二乱-5-曱烧亞石黃醯基-苯43b (0.41克，24%產率，HPLC，LC-MS 195.0 (MH))與1，2,4-三氟_5_甲烧續醯基_苯43c (0.63克，M%)，為 白色粉末。 步称43C : 4_[1-(2，S-二氟_4_甲烷亞磺醯基-苯基亞六氫吡啶_4_ 基胺氧基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（43-1) 將2d (0.78克’ 1.76毫莫耳）和43b (0.66克，3.39毫莫耳）與二 異丙基乙胺（0.91毫升’ 5.5毫莫耳）在DMSO (8毫升）中合併， 且加熱至120°C過夜。使混合物冷卻至室溫，並倒入2〇毫升 149i62.doc -126- 201111361 醋酸乙酯中’以水（20毫升）與鹽水（3 χ 2〇毫升）洗滌，脫水 乾燥，及濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（溶離劑：在己 烷中之50至90%EtOAc + 0.1%三乙胺），而得本⑴即二氟斗甲 烧亞磺醯基-苯基）-亞六氫吡啶_4_基胺氧基]_六氮吡啶小羧 酸異丙酯43-1。使此物質自曱苯與己烷再結晶，而得幻彳， 為白色粉末：HPLC，LC-MS 458.1 (MH)，tR= 6.98 (方法 2). EC50 : 58 nM 〇 實例44 4-[1-(2,5_二氟-4-甲烷磺醢基胺基-苯基)_亞六氫吡啶_木基胺氧 基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
F
步驟44Α : 4-[1-(2,5-二氟-4-甲烷磺醯基胺基-苯基)-亞六氫吡啶 -4-基胺氧基]-六氫吡啶小羧酸異丙酯（44-1) 於34·1 (49毫克，0_12毫莫耳）與三乙胺（17微升，0.12毫莫 耳）在2毫升DCM中之溶液内，添加氣化曱烷磺醯（1〇微升， 0.13毫莫耳）。2小時後，添加第二份等量之三乙胺（π微升， 0.12毫莫耳）與氣化甲烷磺醯（10微升，〇·13毫莫耳）。1小時 後’將混令物以鹽水洗滌，濃縮，並.於製備型HPLC上純化， 獲得 44-1 : LC-MS 489·1 (ΜΗ)，tR= 7.31 (方法 2)_ EC50 : 170 nM。 實例45 4,5-二氟-2-甲基-苯甲醯胺 149162.doc •127- 201111361
步称45A : 4,5-二氟-2-甲基-苯甲醯胺（45a) 丞本甲酸（0.59克，3.4毫莫耳）在1〇毫升 添加氣化草醯(0.5毫升，5·7毫莫耳）與1)]^ 於4,5-二氟-3-曱基苯甲酸（〇 59克，3 , DCM中之溶液内， (〇·〇1毫升，0.13毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2小時。然 後使其濃縮，並溶於THF(7毫升）中.在下添加氫氧化銨 (MN，1毫升，14毫莫耳）’且將混合物攪拌3〇分鐘。使溶 液濃縮，溶於DCM(2X50毫升）中，並將合併之萃液以鹽水 (75毫升）洗滌，脫水乾燥，過濾，及蒸發，而得45a，為白 色固體（527毫克，90%產率）。 實例46 4-(5 -漠基-3’-氟基-2,3,5,6-四氫-[1，2，】亞聯p比咬_4_基胺氧基）_六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟46A : 4-(5’-溴基-3，-氣基-2,3,5,6_四氫-[1，2，]亞聯P比咬-4-基胺 氧基）-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（46a) 將2毫升DMSO中之2d (0.22克，0.71毫莫耳）、3-溴基-6-氣 基-5-氟-p比啶(0_2克’ 0.95毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇.2毫升， L2毫莫耳）在130°C下加熱20小時《使混合物冷卻至室溫， 並藉由急驟式LC純化（在己烷中之〇至30% EtOAc + 0.1°/。三乙 胺），而得 46a (92 毫克，28°/。產率）：HPLC，LC-MS 457.1 (MH)。 149162.doc •128· 201111361 步驟46B : 44-(5，-漠基-3，-氟基-2,3,5,6-四氫-[1，2，】亞聯峨啶_4_基胺 氧基)-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（46-1) 將46a (92毫克’ 0.2毫莫耳）、甲烷亞磺酸鈉（29毫克，〇 28 毫莫耳）、碘化銅（5毫克，〇·03毫莫耳）、L_脯胺酸（6毫克， 0.06鼋莫耳）及氫氧化鈉（3毫克，〇 〇6毫莫耳）在0.6毫升 DMS◦中合併，且在l〇〇°C下加熱2天。使混合物冷卻，倒入 水（5毫升）中’並以EtOAc (5毫升）萃取。蒸發EtOAc，及使殘 留物於製備型TLC上純化（以EtOAc溶離），而得46-1 ,為無 色油（38 毫克，42% 產率）：HPLC, LC-MS 457.0 (MH)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之溴-齒基芳基試 劑製成（純化—般係藉由製備型HPLC代替製備型TLC而完 成）：
編號 Ar MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 46-1 F 457.1 456.5 7.10 方法2 131 46-2 F 474.4 473.5 5.70 方法4 28 46-3 iCM 439.6 438.5 7.97 方法5 614 46-4 440.5 439.5 8.18 方法5 157 I49162.doc -129- 201111361 實例47 4·[1-(4-環丙烷磺醯基-2,5-二氟-苯基）-亞六氫吡啶-4-基胺氧 基]-六氫吡啶小羧酸異丙酯與4-{l-[5-((S)-2-羧基-四氫吡咯小 基)-4-環丙烷磺醯基-2-氟苯基]-亞六氫吡啶-4-基胺氧基}-六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟47A : 4-[1-(4-環丙烷磺醯基-2,5-二氟-苯基)-亞六氫吡啶-4-基胺氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（47-1)與4-{l-[5-((S)-2-羧基-四氫〃比洛-1-基）-4-環丙烧項酿基-2-氟苯基】-亞六氫p比咬_4_基 胺氧基}-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（47b) 將2-40 (25毫克）、環丙烷亞磺酸鈉（13毫克，2當量）、碘 化銅（1毫克，10%毫莫耳）、L-脯胺酸(2毫克，25%毫莫耳） 及氫氧化鈉（0.5毫克，25%毫莫耳）在0.4毫升DMSO中合併， 且於ll〇°C下加熱2天。使混合物冷卻，倒入水中，並以Et〇Ac 萃取。蒸發EtOAc ’及使殘留物於製備型HPLC上純化，而 得 47-1，LC-MS 500.2 (MH)，tR=6.01(方法5)，EC50: 43 nM， 與 47b ’ 為副產物，LC-MS 595.3 (MH)，tR=3.72(方法 5)。 實例48 4-[1-(2,5-二氟-4-經曱基-苯基)-亞六氫p比咬_4_基胺氧基卜六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯
149162.doc •130· 201111361 步驟48A · 4-[l-(2,5-二氟-4-經甲基-苯基）-亞六氫p比咬-4-基胺氧 基】-六氩吡啶-1-羧酸異丙酯（48-1) 於40毫克9-1 (0·09毫莫耳）與三乙胺（2〇微升，0.13毫莫耳） 在1毫升THF中之溶液内’在〇°C下，添加氯甲酸乙酯（12微 升’ 0.13毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌4小時，接著添 加至NaBH：4 (15毫克’ 〇·39毫莫耳）在水（〇.5毫升）中之經攪拌 懸汁液内。於攪拌1小時後，將混合物以NaHC03水溶液（4 毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（2X4毫升）萃取。使合併之萃液 在氮氣流下乾燥’且使殘留物藉製備型HPLC純化，而得 48_1: LC-MS4〇8.1(MHM8)。 下列化合物係根據 此程序，使用其相應之還原劑（NaBH4 或NaBD4)製成： 編號 R4 ΜΗ-18 MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 --— (nM) 48-1 Η〇Η 408.2 425.5 7.10 方法2 9 48-2 410.1 427.5 7.11 方法2 18 實例49 4_[W2,5_二氟甲氧基曱基·苯基)-亞六氫吡啶-4-基胺氧基]- 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 149162.doc -131 - 201111361
步驟49A : 4-【l-(2,5-二氟_4_曱氧基甲基·苯基)·亞六氫吡啶_4_基 胺氧基]-六氫吡啶·1-羧酸異丙酯（49-1) 於0°C下，將NaH(60%，10毫克，〇_25毫莫耳）添加至48-1 (36 毫克，0.085毫莫耳）在〇.3毫升DMF中之溶液内。10分鐘後， 添加MTBE中之碘化甲烷（2M，0.6毫升，1,2毫莫耳），並將 反應物在室溫下攪拌2小時。以水(2毫升）使混合物淬滅， 且以1當升醋酸乙酯萃取。使有機萃液在氮氣流下乾燥，並 使殘留物藉製備型TLC純化（溶離劑：在己烷中之3〇% Et〇Ac) ，而得 49-1: LC-MS 408.1 (MH+-MeOH)，tR= 8.77 (方法 2). EC50 : 265 實例50 4-{1-[2,5-二氟-4-(1-羥基-乙基)-苯基】-亞六氫吡啶_4_基胺氧基卜 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步雜50A : 4-【1-(4-乙酿基·2,5-二氟-苯基）·亞六氫峨咬_4_基胺氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（50a) 將化合物2d (0·22克’ 0.78毫莫耳）、1-(2,4,5-三氟-苯基）_乙酮 (0.22毫升）、DIEA (0.22毫升’ 1.33毫莫耳）及DMSO (2毫升）合 併’且在130 C下加熱20小時。使混合物冷卻至室溫，並藉 149162.doc -132- 201111361 急驟式層析純化（溶離劑：在己烷中之10至40% EtOAc + 01〇/o 三乙胺）’而得211毫克（62%產率）4-[l-(4-乙醯基-2,5-二氟-苯 基）-亞六氫p比唆-4-基胺氧基]-六氫p比咬小緩酸異丙酯5〇a : LC-MS 438.0 (MH+)。 步驟50B : 4-{1-[2,5-二氟-4-(1-羥基-乙基苯基】-亞六氫吡啶 基胺氧基}-六氫〃比咬-1-竣酸異丙醋（5〇-1) 將NaBH4 (0.15克’ 3.9毫莫耳）在〇°c下添加至50a (0.15克， 0.34毫莫耳）在5毫升曱醇中之經攪拌溶液内。1小時後，將 現合物以10毫升飽和NaHC03稀釋’並攪拌20分鐘。將混合 物倒入醋酸乙酯（25毫升）中，以鹽水（25毫升）洗滌兩次，脫 水乾燥’及在真空下濃縮。使殘留物於AS-H管柱上純化（以 己烧中之5% EtOH + 0.1%三乙胺溶離），而得氟冬⑴ 經基-乙基）-苯基]•亞六氫吡啶·4_基胺氧基卜六氫吡啶·〗_羧酸 異丙酯 5〇-1 之 2 種對掌異構物，LC-MS 422.2 (ΜΗ+-18)，tR= 6.45 (方法2)。EC50 : 48 nM。獲得78毫克第一種對掌異構物與46 毫克第二種對掌異構物。 實例51 4-(3’-氣基-5’-[1，2,4]三峻-1-基_2,3,5,6-四氫-【1，2，】亞聯峨咬-4-基胺 氧基）-六氫吡啶小羧酸異丙酯
步驟 51A : 4-(3’-氟基-5’-[1，2,4]三唑-1-基-2,3,5,6-四氫-[1，2，]亞聯峨 唆·4-基胺氧基）-六氫吡啶小羧酸異丙酯（5M) I49162.doc •133· 201111361 將46a (3〇毫克，〇.〇7毫莫耳）、i,2,4_三唑（〇丨毫莫耳）、碘化 銅（12毫克’ 0.063毫莫耳）及反式4,2-二胺基環己烷（12微升， 0.07毫莫耳）在DMSO (0.5毫升）中合併，且在i〇〇°c下加熱2 天。使混合物冷卻至室溫，以水(2毫升）稀釋，並以醋酸乙 醋（2毫升）萃取。在氮氣流下濃縮有機層，及使殘留物於製 備型 HPLC 上純化，而得 51_i : lC-MS 446.2 (MH)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之起始物質（46a 或2-17)與其相應之親核劑（氮。坐或四氫p比略_2__ )製成： :Ν、«
Ar-N 編號 Ar MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 51-1 N^/ F 446.2 445.5 5.29 方法5 327 51-2 F 445.2 444.5 6.10 方法5 558 51-3 ά-φ F 462.4 461.5 5.35 方法4 401 51-4 429.1 428.5 4.79 方法5 735 51-5 428.3 427.5 5.53 方法4 96%* 51-6 445.4 444.5 4.78 方法4 98%* * %值係意謂在10 //Μ下以％表示之刺激。 149162.doc • 134· 201111361 實例52 4-【l-(3-氟基·4-羥甲基-苯基)_亞六氫吡啶_4基胺氧基】六氫吡 啶-1-羧酸異丙酯
步驟52Α : 4-[1-(3-氟基-4·羥甲基-苯基）_亞六氫吡啶_4•基胺氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（52-1) 將NaBH4(20毫克，〇.52毫莫耳）添加至2_2〇 (〇 〇47毫莫耳）在 曱醇（0.4毫升）中之經攪拌溶液内。將混合物攪拌丨小時，並 以3毫升NaHC〇3水溶液使反應淬滅。接著，將其以醋酸乙 酯（2X2毫升）萃取，且使合併之萃液在氮氣流下濃縮，以 曱醇溶解，及在製備型HPLC上純化，而得S2_1: lc_MS39〇1 (ΜΗ-18) 〇 下列化合物係根據此程序，使用其相應之起始物質醛 (2-20、2-22 或 2-23)製成：
編號 Ar MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 52-1 Η。切 F 390.1 407.5 4.34 方法4 >10000 52-2 Η〇>^ F 422.2 439.5 6.45 方法2 71 149162.doc •135· 201111361 52-3 F 408.2 407.5 5.57 方法2 128 實例53 4-(3’-氟基-5’-羥甲基-2,3,5,6-四氫_[1，2，]亞聯吡啶-4-基胺氧基）- 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟53A : 6-氣基-5-氟-峨啶-3-羧甲醛（53a) 於-78°C下’將丁基鋰（2·5Μ，在己烷中，2.5毫升，6.3毫 莫耳）添加至10毫升醚中之5-溴基-2-氯基-3-氟-峨啶（1克， 4.75毫莫耳）内。1〇分鐘後，添加(5毫升），並使混合物 溫熱至室溫’歷經1小時。將混合物倒入2〇毫升Et〇Ac中， 且將混合物以水(20毫升）與鹽水（2 〇毫升）洗滌，以硫酸鎂脫 水乾燥，及濃縮，而得粗製53a (0.92克），為褐色油：lC_ms 160.0 (MH+) 〇 步驟53B · 4-(3·-氟基-5,-甲醢基_2,3,5,6_四氫·丨i，r】亞聯吡啶-4-基 胺氧基）-六氫ρ比咬-1-缓酸異丙酯（53b) 將2d (O.45克’ ι·6毫莫耳）、6_氯基_5_n定竣甲醛5如 (0.6克，3.76毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇75毫升，4 5毫莫耳） 在5毫升DMSO中合併，且於6〇。〇下加熱〗8小時。將混合物 倒入Sa I乙(3G毫升）中，以水(2 χ 2()毫升）與鹽水(2 X 2〇 毫升）洗滌，及濃縮，而得粗製53b。 步驟53C . 4·(3 ·氟基_5’邊甲基_2,3,5,6四氫·似，】亞聯峨咬_4基 149162.doc -136- 201111361 胺氧基)-六氫p比咬-1-羧酸異丙酯（53-1) 使粗製53b以甲醇（1〇毫升）溶解，在冰浴中冷卻，並以 NaBH4(0.52克’ 13.7毫莫耳）處理。將混合物攪拌2小時，且 以NaHC〇3水溶液（10毫升）處理。將混合物以4〇毫升醋酸乙 西曰萃取，以鹽水（3 X 30毫升）洗滌，及在真空下濃縮。使殘 留物藉急驟式層析純化（溶離劑：在己烧中之2〇至醋酸 乙酯+ 0.1%三乙胺），而得296毫克（44%產率）53-1: LC-MS 409.2 (MH+)，tR= 5.59 (方法 2)· EC50 : 224 nM。 實例54 4_[3 -氣基-5’-(4-甲基-峨唑_ι_基曱基）_2,3,5,6-四氫-丨1，2，]亞聯吡啶 -4-基胺氧基]•六氫吡啶小羧酸異丙酯
步驟S4A: 4-[3，-氟基-5，-(4-甲基-峨唑-1·基甲基）_2,3,5,6_四氫_[u，】 亞聯峨啶-4-基胺氧基】-六氫吡啶小羧酸異丙酯（541) 將氯化甲烧續醯（96微升，1.2毫莫耳）添加至53_1 (〇_25克， 〇.62毫莫耳）與三乙胺(0·26毫升，1.9毫莫耳）在5毫升DCM中 之冰冷溶液内。2小時後，將混合物以DCM(3〇毫升）稀釋， 以鹽水（15毫升）與水（15毫升）洗滌，脫水乾燥，及在真空下 濃縮。使殘留物溶於DMF中，並添加至冬甲基_1H_吡唑（〇8 毫莫耳）與氫化鈉（30毫克，60%，0.8毫莫耳彡在!：)^中，已 經預先攪拌5分鐘之混合物内。將混合物加熱至1〇〇艽，歷 經2小時，接著，使其冷卻下來至室溫，以水（15毫升）稀釋， 149162.doc -137- 201111361 且以DCM(2毫升）萃取。在氮氣流下濃縮有機層，使殘留物 ,;甲醇中，並使混合物藉HPLC純化，而得54-1: LC-MS 473.2 (ΜΗ+) 〇 下列化合物係根據此程序，使用其相應之親核劑製成： 編號 54-1 Ar ----一 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 473.2 472.5 5.82 方法5 445 54-2 54-3 54-4 F 460.2 459.5 5.00 方法5 1058 F O vT--- 460.2 459.5 5.73 方法5 765 F 476.4 475.5 6.12 方法4 93%* 54-5 475.1 474.5 5.11 方法5 75%* 54-6 N=N \ 475.3 474.5 5.63 方法5 1147 54-7 幸 0/ / 士 l· νΦ F -------- 471.2 470.5 4.99 方法5 484 A值係意明在10 /Μ下以％表示之刺激。 實例55 4-(3’·氟基-S，-羥甲基a呷基_2,3,5,6四氫[w，】亞聯吡啶_4基胺 149162.doc • 138- 201111361 氧基）-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟55A : (2,6-二氣-5-氟-I»比啶-3-基）-甲醇（55a) 於2,6-二氯-5-說-於驗酸（l.ii克，5.29毫莫耳）在2〇毫升THF 中之溶液内，在〇°C下，添加BH3 .THF (1M，8毫升，8毫莫 耳），並將混合物於室溫下攪拌5小時。添加K2C〇3(4克）， 且將混合物攪拌2小時，過濾，及濃縮。使殘留物藉急驟式 層析純化（溶離劑：在己烷中之1〇至50%醋酸乙酯+ 01%三 乙胺）’而得5知’為白色固體（〇_57克，55%產率）。 步驟55B : 4-(6^氣基-3，-氟基-5，-羥甲基-2,3,5,6·四氫-[1，2,丨亞聯吡 咬基胺氧基）_六氫〃比咬-1-叛酸異丙醋（55b) 將2d (0.48克，1.7毫莫耳）、55a (0.36克，1.86毫莫耳）及二 異丙基乙胺（0.31毫升，1.9毫莫耳）在5毫升DMSO中合併， 且在130 C下加熱2天。使混合物冷卻，倒入醋酸乙酯（15毫 升）中，以水（10毫升）與鹽水（10毫升）洗滌，脫水乾燥，及 濃縮。使殘留物藉急驟式層析純化（溶離劑：在己烧中之1〇 至50%醋酸乙酯+ 〇.1%三乙胺），而得5Sb，為黃色油（〇刀克， 30% 產率）：LC-MS 425.1 (MH+)。 步驟55C : 4-(3’-氟基_5，_羥甲基_6，_甲基-2,3,5,6-四氫-丨1，2，】亞聯吡 咬-4-基胺氧基）_六氫说咬小叛酸異丙酯（551) 將S5b(30毫克，0.068毫莫耳）、三甲基環硼氧烷(25毫克， 0.2毫莫耳）及碳酸鉀（5〇毫克，〇36毫莫耳）在〇5毫升二氧陸 149162.doc -139· 201111361 圜中合併，且在100°c下加熱20小時。使混合物冷卻，在氮 氣流下濃縮’以水（2毫升）稀釋，並以醋酸乙酯（2 X 2毫升） 萃取。使合併之萃液在氮氣流下乾燥，及使殘留物藉製備 型 HPLC 純化’而得 55-1 ’ 為無色油：LC-MS 423.1 (MH+；)，tR= 5.95 (方法 2). EC50 : 206 nM。 實例56 4-[1-(3,6-二氯-5-羥甲基·Ρ比畊-2-基)-亞六氫吡啶·4_基胺氧基】_六 氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟56Α : 3,5,6-三氣^比畊_2·羧酸甲酯（56a) 將3-胺基-5,6-二氯-2-吡畊羧酸曱酯（2_6克，11.8毫莫耳）、 CuCl2 (2.37克’ 17.6毫莫耳）及亞硝酸異-戍酯（2·〇7克，17 7毫 莫耳）在100毫升乙腈中合併，且於65。〇下加熱18小時。使 溶液冷卻，以2NHC1 (50毫升）酸化，以水（1〇〇毫升）稀釋，並 以DCM (3 X 30毫升）萃取。使合併之萃液脫水乾燦，濃縮， 及使殘留物藉急驟式層析純化（溶離劑：在己烷中之1〇至 500/(^0八〇 + 0.1%三乙胺），而得563(1.21克，42%產率）。 步稱56B. 3,6-二氣-5-[4-(l-異丙氧裁基-六氫p比咬-4-基氧基亞胺 基）-六氫吡啶-1-基]-P比啩-2-羧酸甲酯（56b) 將2d (99毫克’ 0.35毫莫耳）、56a (92毫克，0·35毫莫耳）及 二異丙基乙胺（0.1毫升，0.6毫莫耳）在0.5毫升DMSO中合併， 且於室溫下攪拌18小時。將混合物以NaHC03水溶液（5毫升） 149162.doc •140- 201111361 稀釋’並以EtOAc (5毫升）萃取。使有機層於真空下濃縮， 而得粗製56b。使2〇毫克此粗製物質藉製備型hplc純化， 而得 56b : LC-MS 488.3 (MH+)。 步爾56C: 3,6_二氣-5-[4-(l-異丙氧羰基-六氫吡啶_4_基氧基亞胺 基)-六氫吡啶-1-基]-峨畊-2-羧酸(56c) 使前一步驟中所獲得之粗製56b以THF (1毫升）與IN NaOH (1毫升）溶解’並加熱至50°C，歷經3小時。使混合物冷卻， 以5毫升IN HC1稀釋’且以EtOAc (3 X 5毫升）萃取。使合併之 萃液脫水乾燥，及濃縮，而得0.13克粗製56c。使25毫克此 物質藉製備型HPLC純化，而得56c : LC-MS 474.7 (MH+)。 步驟56D : 4-[1-(3,6-二氣-5-經甲基-P比畊-2·基）-亞六氫峨咬_4·基 胺氧基1-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（56-1)
將前一步驟中所獲得之粗製56c與三乙胺（50微升，0.36毫 莫耳）在2毫升THF中合併，且在〇。〇下以氣甲酸乙酯微 升，0.31毫莫耳）處理。將混合物於室溫下攪拌4小時，接 著，將其添加至硼氫化鈉（32毫克，0.84毫莫耳）在水中之經 攪拌懸浮液内，並持續攪拌3小時。以NaHC03水溶液（5毫升） 與水（5毫升）使混合物淬滅，且以EtOAc (3 X 5毫升）萃取。使 合併之萃液脫水乾燥’並濃縮，及使殘留物藉由製備型TLC 純化（溶離劑：EtOAc)，而得 56-1: LC-MS 442.0 (MH+ -18), tR = 7.43 (方法 2). EC50 : 35 nM。 實例57 4-[1-(5-甲基胺甲酿基-4_三氟甲基·喊啶-2-基)-亞六氫吡啶，4_基 胺氧基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 149162.doc 141 - 201111361
步驟57A: 2-[4-(l-異丙氧羰基-六氳吡啶-4-基氧基亞胺基)_六氮 对匕咬-1-基]-4-三氦甲基·喊咬-5-叛酸甲醋（57a) 將2-氣基-4-三氟曱基-嘧咬-5-幾酸甲酯（0.2克，〇 78毫莫 耳）、2d (0.2克’ 0.71毫莫耳）及二異丙基乙胺（〇2毫升，12 毫莫耳）在2毫升DMSO中合併，且於1UTC下搜拌18小時。 使混合物冷卻至室溫，以NaHC〇3水溶液（5毫升）稀釋，並以 EtOAc (5毫升）萃取。使有機層於真空下濃縮，而得粗製57a。 步驟57B: 2-丨4-(1-異丙氧羰基-六氫吡啶_4_基氧基亞胺基）六氫 吡啶-1-基】-4-三氟甲基-嘧啶-5-羧酸（57b) 使前一步驟中所獲得之粗製57a以THF (3毫升）與1N NaOH (0.6毫升）溶解，並加熱至50〇C，歷經2小時。使混合物冷卻， 以10毫升1NHC1稀釋’且以DCM(3 X5毫升）萃取。使合併之 萃液脫水乾燥，及濃縮，而得粗製57b。 步帮57C: 4-[1-(5-甲基胺甲醢基-4-三氟甲基-嘧啶-2-基）-亞六氫 吡啶-4-基胺氧基】-六氫吡啶小羧酸異丙酯（57-1) 將一半粗製57b與甲胺（〇.〇6毫莫耳）、H0BT (7毫克，0.06 毫莫耳）及EDC (10毫克，〇.〇5毫莫耳）在1毫升DCM中合併。 將混合物於室溫下攪拌18小時，以NaHC〇3水溶液洗滌，及 濃縮。使殘留物藉製備型HPLC純化，而得57-1 : LC-MS 487.3 (MH+)，tR = 5.20 (方法 5)。 149162.doc •142· 201111361 實例58 4-【l-(5-羥甲基_4·三氟甲基-嘧啶_2_基）_亞六氫吡啶_4基胺氧 基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
F
步驟58Α: 4-[1-(5-羥甲基-4-三氟甲基-嘧啶_2_基）_亞六氫吡啶_4· 基胺氧基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（58-1) 將一半粗製S7b與三乙胺（50微升，0.36毫莫耳）在2毫升 THF中合併’且在〇°c下以氯曱酸乙酯（30微升，〇 31毫莫耳） 處理。將混合物於室溫下攪拌4小時，接著，將其添加至硼 氫化鈉（32毫克’ 〇_84毫莫耳）在水中之經攪拌懸浮液内，並 持續攪拌3小時。以NaHC〇3水溶液（5毫升）與水(5毫升）使混 合物淬滅’且以EtO Ac (3X5毫升）萃取。使合併之萃液脫水 乾燥，並濃縮，及使殘留物藉製備型HPLC純化，而得58-1 : LC-MS 460.1 (MH+)，tR= 7.49 (方法 2) 〇 實例59 4-[1-(6-甲烧項酿基-5,6,7,8-四氫-p比咬并丨4,3-d】嘧啶-2-基）-亞六 氫p比咬-4-基胺氧基μ六氫吡啶+羧酸異丙酯
步驟59Α ·· 2_溴基-6·甲烷磺醯基_5,6,7,8_四氫-峨啶并丨4,3_d]嘧啶 (59a) 149162.doc -143- 201111361 於2_漠基-5,6,7,8-四氫-ρ比α定并[4,3-d]嘯u定（o.i克，〇·47毫莫耳） 與三乙胺（0_2毫升）在2毫升DCM中之混合物内，在〇°c下， 添加MsCl (0.1毫升）。將混合物於室溫下擾拌i小時，接著以 20毫升DCM稀釋，並以飽和NaHC〇3(i5毫升）與水（15毫升） 之混合物洗滌。使DCM蒸發，而得粗製59a。 步驟59B : 4-[1-(6-甲烷磺醯基_5,6,7,8_四氫_峨啶并[43_叫嘧啶_2_ 基）-亞六氫吡啶_4_基胺氧基]-六氫吡啶小羧酸異丙酯（59b) 將0_4毫升〇^^〇中之粗製593、26(51毫克）及二異丙基乙 胺（0.07毫升）在l〇〇°C下加熱3小時。使混合物冷卻至室溫， 以EtOAc (5毫升）稀釋’並以鹽水（3X5毫升）洗滌。使有機層 脫水乾燥’濃縮’及藉製備型HPLC純化，而得59b: LC-MS 495.4 (MH+)，tR=5.11(方法 4).EC50: 328nM。 實例60 4-[l-(6-氟基-3H-笨并咪咬-5-基)-亞六氫峨咬_4-基胺氧基]-六氫 吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟60A: 4-[1-(5-胺基-2-氟基-4-确基-苯基 >亞六氫吡啶-4-基胺 氧基]-六氫p比咬-1-後酸異丙醋（60a) 將2d (0_12克）、5-氣基-4-氣基-2-硝基-苯胺（0.1克）及二異丙 基乙胺（0.1毫升）在1.2毫升DMSO中合併，且於ll〇°C下攪拌3 天。使混合物冷卻至室溫，以NaHC03水溶液（5毫升）稀釋， 並以EtOAc (5毫升）萃取。使有機層於真空下濃縮，及在管 149162.doc •144· 201111361 柱層析上純化（溶離劑：在己烷+ (U%三乙胺中之10至50〇/〇 EtOAc) ’ 而產生 6〇a。 步驟60B : 4-[l-(4,5-二胺基-2-氟苯基)-亞六氫吡啶_4_基胺氧基】-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（60b) 使前一步驟中所獲得之60a溶於乙腈（4毫升）中，並以1N NaOH(4毫升）中之Na2S2〇3(0.42克）處理。20小時後，將混合 物傾倒在水中’且以EtOAc萃取兩次。使合併之萃液脫水乾 燥’及濃縮，而得粗製60b。 步驟60C : 4-丨1-(6-氟基-3H-苯并咪唑-5-基）-亞六氫吡啶-4-基胺 氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（60-1) 將粗製60b與Ts0H.H20 (50毫克）在2毫升DMF中合併，且 以HC(0Me)3 (1毫升）處理。將混合物攪拌16小時，然後濃縮， 並於製備型 HPLC 上純化而得 60-1 : LC-MS 418.4 (MH+), tR= 4.64 (方法4)。 實例61 4-[1-(2-氟基-4-甲烧橫醯基-苯基)-亞六氫p比咬_(3Z)·基胺氧基]- 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯
步驟61A: 4-[亞六氫吡啶-(3Z)-基胺氧基】-六氫吡啶-i_羧酸異丙 酯（61a) 將3-Boc_六氫吡啶酮（0.83毫莫耳）與Na0Ac.3H20 (30毫克） 在1毫升乙醇中合併，且加熱至65°C，歷經15分鐘。添加2b 149162.doc -145- 201111361 (167毫克，0.83毫莫耳）’並將混合物在65〇c下加熱i8小時。 使混合物濃縮，以DCM (5毫升）溶解，以NaHC〇3水溶液毫 升）洗滌，且分離有機層，及以TFA(5毫升）處理。將混合物 於室溫下攪拌45分鐘，濃縮，以NaHC〇3(8毫升）稀釋，並以
EtOAc (2 X 5毫升）萃取。使萃液脫水乾燥，及濃縮，而得粗 製 61a · LC-MS 284.2 (MH+)。 步驟61B : 4-[1-(2-氟基-4-甲烷磺醯基苯基）_亞六氫吡啶·(3Ζ)_ 基胺氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯（61-1) 將61a和3,4-二氟甲烷磺醯基苯（30毫克，0.16毫莫耳）與二 異丙基乙胺（0.07毫升）在0.3毫升DMSO中合併，且加熱至110 °C ’歷經3天。使混合物冷卻至室溫，以NaHC03水溶液（5 毫升）稀釋，並以EtOAc (5毫升）萃取。於真空下濃縮有機層， 及使殘留物於製備型HPLC上純化，而得61-1 : LC-MS 456.2 (MH+) 〇 下列化合物係根據此程序，使用其相應之酮製成：
R
)=N、 R' 0
編號 RRO=N-0- ΜΗ+ MW tR (分錄> HPLC 梯度液 EC50 (nM) 61-1 Ν-7 /Κ 456.2 455.5 5.61 混合物 方法5 >10000 E/Z 149162.doc -146- 201111361 61-2 〇4ΧΧ / 442.3 441.5 5.34/5.45 (E/Z 或 Z/E) 方法4 1153/542 61-3 F 428.3 427.5 5.37 方法4 161 實例62 2-氣基-5-乙基-峨啶 α八〆 62c 步驟62A:窄基-((EKTi稀基)·胺（62a) 於苄胺（5.46毫升，50毫莫耳）中，在〇χ：下添加丁醛（45i 毫升’ 5〇毫莫耳）。使混合物溫熱至室溫，並添加KOH (1.5 克）。將混合物於室溫下攪拌15分鐘，移除水，且添加〇5 克KOH。將混合物於室溫下搜拌.過夜，及過濾，以移除 KOH，而產生 6 克（74%) 62a。 步驟62B : N-苄基-N-((E)-丁 -1-烯基）_乙醯胺（62b) 於10毫升甲苯中之62a (3.22克，20毫莫耳）内，添加三乙 胺（2.79毫升，20毫莫耳）。使混合物冷卻至〇t，並逐滴添 加醋酸酐（1.89毫升，20毫莫耳）^使混合物溫熱至室溫，且 攪拌過夜。然後，使其在高真空下濃縮，獲得粗製62b。 步驟62C : 2-氣基-5-乙基-峨啶（62c) 於DMF (3.8毫升）中’在5°C下，逐滴添加P〇c丨3 (1 4毫升）。 5分鐘後，將62b (1克，4.9毫莫耳）逐滴添加在2毫升DMp 149162.doc -147- 201111361 中。將混合物加熱至loot過夜。使混合物冷卻至室溫，並 逐滴添加至50毫升1NHC1中。將溶液以醋酸乙酯萃取3次。 使合併之有機層脫水乾燥，蒸發，接著藉管柱層析純化（溶 離劑.在己烷中之0至30% EtOAc)，獲得0.13克62c (19。/。產率）。 實例63 1-(2-氟基-4-甲烷磺醯基·苯基）_六氫吡啶冬酮〇_(3,4,5,6四氫
2H-[1，2’]聯峨咬_4_基)_月亏 F
步驟63A : 1-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）_六氫吡啶_4_酮〇_ (3,4,5,6-四氫-2H-[1，2’】聯 p比咬-4-基)_肟(63a) 於1-1 (1.88克，4毫莫耳）在30毫升DCM中之溶液内，添加 TFA (3毫升，40毫莫耳），並將反應混合物在室溫下攪拌3 小時。以飽和NaHC〇3使其淬滅’以DCM萃取3次，脫水乾 燥’及濃縮，獲得1.37克（3.7毫莫耳）63a。 步驟63B: 1-(2-氟基-4-甲烧磺醯基-苯基)-六氫吡啶_4_酮〇_六氫 吡啶-4-基-肪（63-1) 將30毫克63a (0.08毫莫耳）、二異丙基乙胺（75微升，0.43 毫莫耳）、DMSO (0.3毫升）及2-氤基吡啶（11.7毫克，0.12毫莫 耳）合併，且加熱至12〇。(：過夜。將混合物以曱醇稀釋，並 於製備型HPLC上純化，獲得63-1 : LC-MS 447.4 (MH+)。 下列化合物係根據此程序，藉由其相應之芳基齒化物（氟 基、氣基、溴基）之置換而製成。 149162.doc -148- 201111361
編號 R3 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 63-1 447.4 446.5 5.49 方法5 459 63-2 461.2 460.6 5.84 方法5 1253 63-3 460.9 460.6 6.06 方法5 >10000 63-4 447.3 446.5 4.82 方法2 >10000 63-5 N~i 482.1 482.0 5.20 方法5 >10000 63-6 Cl 482.5 482.0 6.25 方法5 1344 63-7 K〕 452.9 452.6 5.22 方法5 447 63-8 N=\ N—’ 448.1 447.5 5.23 方法5 238 63-9 Κ>λ 475.6 475.6 6.13 方法5 47 63-10 CF N—’ 515.1 514.5 6.65 方法5 >10000 63-11 CF N=< 3 N—/ 515.7 515.5 6.51 方法5 >10000 149162.doc -149- 201111361 63-12 462.0 460.6 5.69 方法5 1755 63-13 528.8 528.6 7.12 方法5 1493 63-14 515.5 514.5 6.57 方法5 495 63-15 cf3 514.4 514.5 6.57 方法5 >10000 63-16 462.0 461.6 6.04 方法5 765 63-17 H；r 467.3 466.6 5.77 方法5 >10000 63-18 476.1 475.6 6.48 方法5 >10000 63-19 Ν=\ Ν—/ 525.9 526.4 6.54 方法5 77 63-20 ΗΖ^βγ 525.0 525.4 6.71 方法5 387 63-21 Η><： 506.1 505.6 7.63 方法2 260 63-22 542.1 541.6 7.38 方法2 397 63-23 HTVcn Ν—1 472.4 471.5 5.49 方法4 1302 63-24 Ν—^/ 481.1 481.0 6.32 方法4 977 149162.doc -150- 201111361 63-25 F |-^>ΒΓ N—f 545.2 543.4 6.80 方法4 195 63-26 > /^X y°^y N—' 〇 519.2 518.6 5.96 方法5 >10000 實例64 4-[l-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)-亞六氫吡啶_4_基胺氧基】-六 氫吡啶-1-羧酸環丁基酯
F
步驟64A :碳酸環丁基酯4-硝基-苯酯（64a) 於DCM中之氣曱酸4-硝基苯酯（80毫克，〇·4毫莫耳）内， 添加環丁醇（31.4毫克’ 0.4毫莫耳）。逐滴添加三乙胺（〇 η毫 升，L2毫莫耳），並將混合物於室溫下攪拌過夜。將含有64a 之反應混合物直接使用於下一步驟。 步驟64B: 4-[1-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）-亞六氫吡啶·4_基胺 氧基]-六氫吡啶-1-羧酸環丁基酯（64-1) 於上文所獲得之64a之反應混合物中，添加0.3毫升DCM 中之63a (30毫克，0.08毫莫耳）。將混合物於室溫下授拌2小 時’濃縮，並在製備型HPLC上純化，獲得64-1 : LC-MS 468.4 (MH+) 〇 下列化合物係根據此程序，使用其相應之醇製成。當適 當時，係進行自一級與二級胺類以三氟醋酸/二氯甲烷移除 BOC保護基之另一個步驟。 149162.doc •151· 201111361
編號 R3 ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 64-1 468.4 467.6 5.43 方法4 81 64-2 468.4 467.6 5.37 方法4 101 64-3 452.0 451.5 4.96 方法5 446 64-4 κ〆 466.3 465.5 5.34 方法5 152 64-5 Κ/ 482.1 481.6 7.95 方法2 90 64-6 482.1 481.6 5.97 方法5 36 64-7 ΚΙ 482.0 481.6 6.03 方法5 67 64-8 482.9 481.6 5.96 方法5 32 64-9 481.6 481.6 5.90 方法5 41 64-10 485.8 485.6 4.98 方法5 1276 64-11 1~^ /^f0 V-NH 497.4 496.6 3.83 方法5 >10000 64-12 Η:# 498.9 496.6 3.90 方法5 >10000 149162.doc •152· 201111361 64-13 497.1 496.6 4.56 方法5 >10000 64-14 HV< 498.9 498.6 5.05 方法5 >10000 64-15 499.4 498.6 4.87 方法5 >10000 64-16 499.5 499.6 5.24 方法5 693 64-17 Kj〇 504.9 504.6 4.77 方法5 1067 64-18 H° ^ 〇 一〇 507.3 506.6 5.41 方法5 461 64-19 H。心 511.5 510.6 5.11 方法5 >10000 64-20 511.2 510.6 4.87 方法5 >10000 64-21 U° \ 512.8 512.6 5.00 方法5 >10000 64-22 513.8 513.6 5.11 方法5 193 64-23 n〇 514.5 513.6 5.10 方法5 928 64-24 n〇 514.1 513.6 5.17 方法5 708 64-25 518.6 518.6 4.82 方法5 1603 149162.doc -153- 201111361 64-26 518.8 518.6 4.81 方法5 >10000 64-27 °^o 525.0 524.6 5.05 方法5 >10000 64-28 K〜〇 525.1 524.6 5.34 方法5 >10000 64-29 527.1 526.7 5.45 方法5 >10000 64-30 528.4 527.6 5.39 方法5 277 64-31 0 540.4 539.6 5.32 方法5 107 64-32 541.1 540.7 6.36 方法5 >10000 64-33 < 0^/NH 469.4 468.5 4.12 方法5 >10000 64-34 ^〇^nh2 471.4 470.6 5.22 方法5 >10000 64-35 H0 1 °'^^nh2 471.4 470.6 4.17 方法5 >10000 64-36 483.4 482.6 4.27 方法5 >10000 64-37 h°0!H 499.5 498.6 4.56 方法5 >10000 64-38 X O^^NH 513.4 512.6 3.99 方法5 >10000 149162.doc •154· 201111361 64-39 KJ 482.4 481.6 5.92 方法4 127 64-40 484.4 483.6 6.22 方法4 89 64-41 498.4 497.6 6.46 方法4 202 64-42 524.4 523.7 6.97 方法4 350 64-43 —Ο 527.1 526.6 4.10 方法2 >10000 64-44 νη2 499.2 498.6 4.68 方法5 >10000 64-45 Κ 一 470.4 469.6 5.85 方法4 54 64-46 κ 一 472.4 471.5 4.63 方法4 64-47 484.3 483.6 6.24 方法5 43 64-48 484.2 483.6 6.22 方法5 54 64-49 Κτ 498.2 497.6 6.56 方法5 54 實例65 Ν,Ν-二乙基-2-{4-[l-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）-亞六氫吡啶-4-基胺氧基】-六氮p比咬_1-基}_乙酿胺 149162.doc 155- 201111361
F
65-1
Ο
步驟65A: N，N-二乙基-2-{4-[l-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)·亞六 氫p比咬-4-基胺氧基】-六氫p比咬-1-基}-乙醯胺（65·ι) 於6知（30毫克，0.08毫莫耳）在DCM中之溶液内，添加三 乙胺（33.5微升’ 0.24毫莫耳）與2-氣-Ν,Ν-二乙基乙醯胺（14.4微 升’ 0.096毫莫耳）^將混合物於室溫下攪拌過夜，濃縮，並 於製備型HPLC上純化’獲得6S4 : LC_MS 482.8 (廳+)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之親電子劑（烷基 氣基或溴基、氯化醯、氣甲酸酯、異氰酸酯、異硫氰酸酯 或氣化磺醯）製成：
編號 R3 — ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) > S 65-1 482.8 482.6 4.79 方法5 >10000 65-2 > y ^ Η 503.0 502.6 5.34 方法5 >10000 65-3 ιΛλ 470.3 469.6 5.17 方法5 64%* ,ί] , Η 65-4 1^\人 Η 469.1 468.6 4.65 方法5 >10000 149162.doc • 156- 201111361 65-5 518.3 517.6 5.61 方法5 3382 65-6 iXO 504.0 503.6 5.46 方法5 854 65-7 484.2 483.6 6.32 方法5 57 65-8 Η 乂 455.2 454.6 4.58 方法5 >10000 65-9 511.2 510.7 6.04 方法5 1797 65-10 、S Η 469.1 468.6 4.92 方法5 >10000 65-11 .0 469.2 468.6 5.23 方法5 1036 65-12 490.0 489.6 5.84 方法5 57 65-13 κ彳 470.2 469.6 6.00 方法5 82 65-14 κ心 504.1 503.6 5.95 方法5 153 65-15 Κλ 454 453.5 5.51 方法5 64 65-16 0 0 476.0 475.6 5.11 方法5 >10000 149162.doc -157- 201111361 65-17 Η 489.0 488.6 5.06 方法5 2037 65-18 Η心 510.1 509.6 5.66 方法5 1102 65-19 481.1 479.6 4.10 方法5 88 65-20 467.1 465.6 3.98 方法5 39 65-21 1^0 474.2 473.6 4.91 方法5 747 65-22 492.8 491.6 3.86 方法5 132 65-23 509.3 508.0 4.08 方法5 55 65-24 511.2 509.5 4.00 方法5 640 * %值係意謂在10 /Μ下以％表示之刺激。 下列化合物係根據如前文所述之程序製成：
F
編號 R3 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 65-25 511.2 509.5 3.94 方法5 73 nM 65-26 511.4 509.5 4.03 方法5 74 nM 149162.doc -158- 201111361 65-27 493.3 491.6 3.96 方法5 175 ηΜ 65-28 505.6 507.4 3.96 方法5 240 ηΜ 65-29 499.2 497.6 4.22 方法5 72 ηΜ 65-30 485.3 483.6 4.12 方法5 36 αΜ 65-31 527.4 526.0 4.19 方法5 302 ηΜ 65-32 529.5 527.5 4.06 方法5 880 ηΜ 65-33 0 459.0 457.5 3.69 方法5 273 ηΜ 65-34 523.3 521.6 3.84 方法5 344 ηΜ 65-35 % 507.3 505.6 4.03 方法5 303 ηΜ 65-36 473.0 471.6 3.94 方法5 112 ηΜ 實例66 1-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）-六氫吡啶-4-酮0-[1-(1-甲基-1H-吡咯-2-基甲基)-六氫吡啶-4-基]-肪：
F
步驟66A: 1-(2-氟基-4-曱烷磺酿基-苯基）-六氫吡啶-4-酮0-[1-(1-甲基-1H-P比咯-2-基甲基)-六氫吡啶-4-基]-月亏(66-1) 149162.doc -159- 201111361 於1毫升DCM中之63a (24毫克，0.065毫莫耳）内，添加1-曱基-1H-吡咯-2-羧曱醛（10.6克，0.098毫莫耳）、三乙胺（27微 升，0.19毫莫耳）及三乙醯氧基硼氫化鈉（27.6毫克，0.13毫莫 耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜，濃縮，並於製備型HPLC 上純化，獲得 66-1: LC-MS 463.0 (MH+)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之醛製成：
編號 R3 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 66-1 463.0 462.6 5.70 方法5 >10000 66-2 450.4 449.5 3.71 方法4 >10000 66-3 ^_X) 461.4 460.6 4.42 方法4 >10000 66-4 广N 461.4 460.6 4.40 方法4 >10000 66-5 Cl\ 498.2 498.0 4.78 方法5 >10000 66-6 467.2 466.6 4.77 方法5 63%* 66-7 478.5 477.6 4.31 方法4 >10000 149162.doc •160- 201111361 66-8 \ jiy~- 464.4 463.6 3.64 方法4 >10000 66-9 乏 H 464.4 463.6 3.91 方法4 >10000 66-10 464.4 463.6 4.12 方法4 >10000 66-11 i A)s 467.4 466.6 4.38 方法4 >10000 66-12 464.2 463.6 4.17 方法5 >10000 66-13 478.2 477.6 4.66 方法5 >10000 66-14 i X)s 481.2 480.6 4.60 方法5 >10000 66-15 i X) t 460.1 459.6 6.15 方法5 982 66-16 oo t 478.2 477.6 5.93 方法5 560 66-17 po 494.1 494.0 6.75 方法5 661 66-18 po 490.1 489.6 6.02 方法5 66%* 149162.doc -161 - 201111361 66-19 po 485.1 484.6 6.01 方法5 >10000 66-20 “:〕 451.1 450.53 4.39 方法5 >10000 66-21 426.2 425.6 6.26 方法5 64%* 66-22 440.0 439.6 7.49 方法5 1365 66-23 440.2 439.6 6.07 方法5 >10000 66-24 502.1 501.7 6.56 方法5 53%* 66-25 i XX 474.4 473.6 6.20 方法4 605 66-26 474.4 473.6 6.19 方法4 288 66-27 l·JOr 488.3 487.6 6.50 方法5 109 66-28 494.0 494.0 6.37 方法5 363 66-29 cf3 528.4 527.6 6.94 方法4 1216 66-30 528.3 527.6 6.47 方法4 1740 66-31 528.4 527.6 6.48 方法4 354 149162.doc -162- 201111361 66-32 502.2 501.7 5.60 方法2 332 66-33 478.3 477.6 5.91 方法5 822 66-34 478.1 477.6 5.73 方法5 75%* 66-35 502.2 501.6 5.60 方法5 61%* 66-36 ^j〇tL 503.2 502.6 5.80 方法5 83%* 66-37 pco 504.2 503.6 5.65 方法5 87%* 66-38 |_XX°； 508.2 507.6 5.67 方法5 435 66-39 μσν 517.2 516.6 4.44 方法5 >10000 66-40 ! xrr t 518.2 517.7 6.28 方法5 332 66-41 μσΒΓ 540.1 538.5 6.49 方法5 609 149162.doc •163· 201111361 66-42 544.3 543.6 6.59 方法5 503 66-43 546.3 545.6 6.60 方法5 1369 66-44 ι_χτ 556.1 556.5 6.58 方法5 753 66-45 490.1 489.6 5.56 方法5 6000 66-46 504.4 503.6 6.05 方法4 418 66-47 ρσ 492.4 491.6 6.27 方法4 909 66-48 510.1 509.6 6.38 方法4 99%* 66-49 ^cr 490.2 489.6 4.52 方法4 75%* 66-50 per 508.2 507.6 5.72 方法5 1013 66-51 ρο 495.4 495.0 5.40 方法4 66%* * %值係意謂在10 //Μ下以％表示之刺激。 149162.doc -164· 201111361
F
編號 R3 MH+ MW tn (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 66-52 555.9 554.66 4.29 方法5 926 66-53 520.6 519.65 5.18 方法2 35 66-54 i_ja 492.7 491.60 4.72 方法5 44 66-55 506.3 505.63 4.93 方法5 37 66-56 511.9 512.02 4.81 方法5 50 66-57 534.2 533.68 5.47 方法5 29 66-58 519.7 519.65 5.78 方法2 72 66-59 per" 538.4 537.64 7.02 方法4 53 66-60 μΟΤ 538.4 537.64 7.17 方法4 31 149162.doc •165- 201111361 66-61 536.3 535.63 6.99 方法4 49 66-62 536.3 535.63 6.77 方法4 136 66-63 520.2 519.65 5.70 方法2 294 66-64 520.0 519.65 5.70 方法2 >10000
編號 R3 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 66-65 534.2 533.62 4.22 方法2 792 66-66 534.3 533.62 4.08 方法2 1273 66-67 525.3 524.53 6.33 方法2 155 66-68 ^Xrcl 490.9 490.98 5.13 方法2 365 149162.doc -166 - 201111361 66-69 /Ν\ 535.3 534.61 4.46 方法2 2262 66-70 l ι^σ 471.3 470.56 6.67 方法2 193 66-71 ^cr 485.5 484.59 6.98 方法2 79 66-72 I^jO^ 499.2 498.61 5.05 方法2 109 實例67 1-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)_六氫吡啶_4_酮0-(5，-甲基-3,4,5,6- 四氫-2H-[1，2，]聯吡啶-4-基）-肋：
步驟67A : 1_(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基）_六氫吡啶_4_酮〇_(5，_ 甲基·3,4,5,6-四氫-2H-[1，2，】聯吡啶-4-基）-肪（67-1) 將吨此“1.5毫克，0 0016毫莫耳）、黃磷（Xantphos) (2.8毫 克，0.0048毫莫耳）、Na〇tBu⑴5毫克，〇 12毫莫耳）、6知(29 5 毫克’ 0.08毫莫耳）及2·溴基_5甲基峨啶（27 5毫克，〇 16毫莫 耳）合併。添加甲苯(〇 3毫升），並將混合物以氮沖洗，密封， 且在100C下加熱過夜。移除溶劑，及使粗製混合物在製備 5LHPLC上純化’獲得μ: lc_ms徽2(顺+)。 下歹Hb °物係根據此程序’經由與其相應之芳基齒化物 (氣基或溴基）反應而製成。 149l62.doc -167- 201111361 N—R3
F 編號 R3 ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 (nM) 67-1 461.2 460.6 5.74 方法5 386 67-2 ----- ^ -— 475.2 474.6 6.03 方法5 558 67-3 ΝΝ ------- 461.4 460.6 4.91 方法4 745 實例68 1 (2氟基-4·甲烷磺醯基苯基)六氫吡啶_4酮0 0 (3異丙基 _U，2,4】呤二唾-5-基)-六氫,比咬-4-基】-肟：
hr 68-1 步驟68A: N-羥基·異丁脒_ 於100毫升曱醇中之甲醇鈉(43毫升，200毫莫耳)内，添加 私胺鹽S文鹽（10.5克’ 15()毫莫耳）與異丁腈毫升，t⑽毫莫 耳）。將混合物於回流下加熱過夜。使混合物濃縮，添加水， 以DCM萃取，及蒸發溶劑，獲得1.78克（17%產率）68a，為固 體。 步驟68B: 4-【1·(2-氟基·4-甲烷磺醯基·苯基)·亞六氩吡啶_4_基胺 氧基】-六氫吡啶-1-甲腈(68b) 於碳酸氫鈉（34毫克’ 0.4毫莫耳）中，添加1毫升DCM中之 水（17微升）與63a (74毫克，〇.2毫莫耳），使混合物冷卻至〇 149162.doc -168· 201111361 °C ’並添加溴化氰（25毫克，0.24毫莫耳）^將混合物於室溫 下攪拌過夜。添加碳駿鈉以及硫酸鎂，且過濾固體，及以 DCM沖洗。使濾液濃縮，獲得1〇7毫克68b。 步驟68C : 1-(2-氟基-4-甲烷磺醯基-苯基)-六氫吡啶>4-酮〇·[1-(3-異丙基-[1，2,4】噚二唑-5-基）-六氫吡啶-4-基】-肟（68-1) 將68b (35毫克，0.006毫莫耳）與68a (8毫克，0.08毫莫耳） 在醋酸乙酯（1毫升）中合併，且逐滴添加IN ZnCl2 (80微升， 0.08毫莫耳）。1小時後，蒸發溶劑。添加1毫升乙醇與〇 5 毫升濃HC1，並將混合物加熱至回流。移除溶劑，且使粗製 混合物於製備型HPLC上純化，獲得68-1 : LC-MS 480.2 (MH+)， tR= 5.57 (方法 5)。 實例69 4-(亞六氫p比咬-4-基胺氧基）-六氫P比咬小叛酸第三·丁醋
步稱6从：4_(1，3_二嗣基-I，3-二氫-異啕哚_2_基氧基六氫吡啶小 羧酸第三-丁酯（69a) 於4-經基六氫吡啶羧酸第三-丁酯（1〇克，5〇毫莫耳）、Ν· 羥基鄰苯二甲醯亞胺（8.15克，50毫莫耳）、三苯膦（131克， 5〇毫莫耳）及80毫升THF中’添加20毫升THF中之DEAD(787 毫升，50毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌過夜，並蒸發溶 劑。使混合物與50毫升醚共沸兩次。於攪拌下添加醚（4〇毫 升），且過濾沉澱物，並以醚在己烷中之6〇毫升混合物ι:ι 149162.doc •169- 201111361 洗滌。使固體再懸浮於醚在己烷中之50毫升混合物1:1内， 及過濾。蒸發濾液，獲得2〇克物質，使其溶於7毫升回流之 異丙醇中，並逐滴添加3_5毫升水。將混合物加熱至回流， 且冷卻至室溫，及激烈攪拌。過濾已結晶之固體，並以異 丙醇與水之10毫升混合物1:1洗滌，獲得1〇克物質。使此固 體溶於15毫升回流之異丙醇中，且慢慢添加5毫升水。使混 合物冷卻至室溫，同時攪拌。將固體過濾，並以冷異丙醇 洗滌’獲得7.84克（45%產率）69a。 步驟69B . 4-胺氧基-六氫吡啶小羧酸第三_丁酯（6外） 於40毫升DCM中之69a (6.93克，20毫莫耳）内，添加肼水 合物（2.91毫升，60毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌4小時， 在冰浴中冷卻30分鐘，然後過濾。將固體以1〇毫升DCM沖 洗，並蒸發濾液。於電冰箱中冷卻後，更多固體沉澱，且 使此油溶於10毫升DCM中，及過濾。蒸發濾液，獲得431 克（99%產率）69b。 步驟69C : 4-(亞六氫吡啶-4·基胺氧基）·六氫吡啶羧酸第三_ 丁酯作9c) 於4-六氫吡啶酮（2.5毫莫耳）在25毫升DCM中之溶液内， 添加69b (0.43克，2毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2小時。 添加NaOAc(0.27克，2毫莫耳）與乙醇（1〇毫升），並將反應混 合物在70它下加熱2小時。使溶液冷卻下來至室溫，且蒸發 乙醇。將殘留物以醋酸乙酯萃取，以水洗滌，脫水乾燥， 及濃縮，獲得0.59克69c。 149162.doc •170- 201111361
實例70 4-(六氫吡啶-4-基氧基亞胺基）_六氫吡啶+羧酸第三丁酯 〇 ‘ /~V
70c 步驟7〇A : 2-(六氫吡啶_4·基氧基)_異啕哚y二酮（7〇a) 使1.5克69a以異丙醇（1〇毫升）與}毫升濃Ηα溶解。將混合 物於室溫下攪拌3小時，接著添加！毫升濃Ηα，並將混合 物在50C下攪拌，冷卻至室溫，且添加1〇毫升醚。使混合 物冷卻至-78°C，過濾；並將固體以醚洗滌，而產生〇6克固 體70a，為HC1鹽。 步称70B : 〇-六氫峨咬_4_基經胺（7〇b) 於2耄升DCM中之0.28克（1毫莫耳）7〇a内，添加肼水合物 (0.14毫升，3毫莫耳）。將混合物於室溫下攪拌2〇分鐘。使 混合物濃縮，將固體過濾，並以1〇毫升DCM洗滌。使濾液 濃縮’獲得粗製70b。 步驟70C: 4-(六氫吡啶_4_基氧基亞胺基）六氫吡啶小羧酸第三 -丁酯（7〇c) 將20毫升乙醇中之丨16克（1〇毫莫耳）粗製7〇b以b〇c_六氫 吡定_ (1.99克，1〇毫莫耳）與Na〇Ac 3Η】〇 (2 〇4克，15毫莫耳） 處理。將反應物加熱至高達7〇t：過夜。使乙醇蒸發至3毫 升並將，谷液以水稀釋，且過濾微細沉澱物。使固體溶於 DCM中’脫水乾燥’及濃縮，獲得〇 65克固體。將濾液以 醋酸乙醋萃取3次，乾燥，且與固體合併，獲得1.1克粗製 70c 〇 149162.doc • 171 - 201111361 實例71 2-氣基-5-甲烧項醯基咬_4_醇
°\
7M 步驟71A : 2-氣基-5-甲烧項酿基咬_4_醇（71a) 於-78°C下’將丁基鋰（0.88毫升，2.5M，在己烷中，2.2毫 莫耳）添加至5-溴基-2-氣-嘧啶-4-醇（378毫克，1.69毫莫耳）在5 毫升醚中之溶液内。將混合物攪拌3〇分鐘，接著添加 Mez S2 (0.34毫升）。使混合物溫熱至室溫，歷經1小時，並以 水(2毫升）使反應淬滅，倒入Et〇Ac(15毫升）與己烷（15毫升） 中’以水(3 X 20毫升）與鹽水(2〇毫升）洗滌，及在真空下濃 縮。使殘留物以10毫升DCM溶解，並在-78eC下以mCPBA (77% 純’ 1.M克’ 5.1毫莫耳）處理，且溫熱至室溫過夜。添加飽 和NaHC〇3(15毫升），並持續攪拌15分鐘。分離有機層，脫 水乾燥’及在真空下濃縮，而得71a ·· LC_MS 223 〇 (^+)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之溴基芳基起始 物質製成。
rV 編號 R MH+ MW 滯留時間 HPLC — {分鐘> 梯度液 71a 甲氧基 223.0 222.6 2.45 方法1 71b 二甲胺基 235.0 235.1 2.44 方法1
149162.doc -172- 201111361 實例72 (2,6-二氣-峨啶-3-基)-甲醇
C1 !、 u 步驟72A : (2,6-二氯-1»比啶-3-基）-甲醇（72a) 於〇°C下，將硼氫化鈉（125毫克，4.49毫莫耳）添加至2〇毫 升曱醇中之2,6-二氣-吡啶-3-羧曱醛（0.62克，3.5毫莫耳）内。 30分鐘後，以NaHC〇3 (20毫升）與水（2〇毫升）使混合物淬滅， 並以EtOAc (2X 20毫升）萃取《使合併之萃液脫水乾燥，及在 真空下濃縮，而得72a : LC-MS 178.0 (MH+)。 (2-氣基-6-氟比啶-3-基）-曱醇72b亦使用此程序合成：LC-MS 162.0 (MH+)。 實例73 1-(2-氣基-4-甲燒績酿基-苯基）_六氮?比咬_冬嗣〇_[ι_(六氣p比咬_ι 幾基）-六氫峨唆-4-基]-月亏
步驟73A : 將63a (135毫克’ 〇.35毫莫耳）與吡啶⑻微升，l〇5毫莫耳） 在DCM (5毫升）中之溶液添加至三光氣（37毫克，〇 123毫莫 耳）在DCM (6毫升）中之溶液内，並於室溫下攪拌1小時。將 0.5毫升此溶液轉移至小玻瓶，添加六氫？比σ定（〇 毫升），且 將混合物於室溫下攪拌2小時，以甲醇稀釋，及藉HPLC純 化’產生73-1。LC-MS481.4(MH+)。 149162.doc -173- 201111361 下列化合物係根據此程序，使用其相應之胺製成。
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編號 R3 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 73-3 576.7 574.7 4.65 方法5 332 73-4 fa 514.2 512.6 4.36 方法5 189 73-5 528.6 526.6 4.48 方法5 1273 73-6 514.4 512.6 4.34 方法5 534 73-7 502.2 500.6 4.20 方法5 405 73-8 544.5 542.7 5.01 方法5 478 149162.doc •174· 201111361
:基)-六氫吡啶-4-基】-月亏 F
73-9 502.2 500.6 4.27 方法5 1115 73-10 μ， 488.3 486.6 3.94 方法5 983 實例74 l-(2,5-二l -4-曱烷磺醯基_苯基）_六氫吡啶_4•酮〇_[1(5_蛾嘴啶 步驟74A : 1-(2,5_二氟_4_甲烷磺醯基·苯基)_六氫吡啶_4酮o-屮 (5-破-痛咬-2-基)·六氫峨咬·4_基】-肪 將63-19 (30毫克，〇·〇55毫莫耳）、CuI (76毫克，〇〇4毫莫 耳）、Nal (33毫克，0.22毫莫耳）及N，NL二曱基乙二胺Q 3毫 克，0.083毫莫耳）添加至I，4-二氧陸圜（〇.5毫升）中，並在12〇 C下加熱16小時。使殘留物於矽膠上藉層析純化，以段 己烷溶離，獲得1-(2,5_二氟斗曱烷磺醯基-苯基）_六氫吡啶+ 酮ο-[ι-(5-蛾-哺啶冬基）_六氫吡啶_4_基]_肋％ (π毫克）。lc_峨 591.8 (MH+)，tR= 8.30 (方法 2)。 實例75 4-(1-{4-[(2-二甲胺基-乙基胺甲醯基)·甲基卜2,5_二氟·笨基卜亞 六氫吡啶-4-基胺氧基）_六氫吡啶小羧酸異丙輯
75-1 〈· 149162.doc •175· 201111361 步驟75A: 4·丨1-(4-第三-丁氧羰基甲基_2,5_二氟-苯基)_亞六氫吡 咬-4-基胺氧基】-六氫峨咬-1-叛暖異丙酯 使2_4〇 (700毫克，1.47毫莫耳）溶於ι，4_二氧陸圜（1〇毫升） 中’並藉由使&起泡經過溶液，歷經5分鐘而脫氣。添加 雙（三-第三丁基膦）鈀（m毫克），接著為2_第三_丁氧基么酮 基乙基氣化鋅（5·25毫升’ 〇·5Μ，在乙醚中），且將混合物於 室溫及&下攪拌16小時。在真空中移除溶劑，並使粗製混 合物於石夕膠上藉層析純化，以EtOAc/己烧溶離，獲得4_[ι_(4_ 第二-丁氧幾基甲基-2,5-二氟-苯基）_亞六氫p比咬_4_基胺氧基]_ 六氫吡啶-1-羧酸異丙酯75a (368毫克）。 步驟75B : 4-[1-(4·羧曱基-2,5-二氟-苯基)·亞六氫吡啶_4_基胺氧 基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯 使4_[1-(4-第二-丁氧獄基甲基_2,5_二氣_苯基）_亞六氫峨。定_心 基胺氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯75a (368毫克）溶於DCM (5 毫升）與TFA (3毫升）中，並於室溫下攪拌4小時。於真空中 移除溶劑，添加DCM與水，並使有機相以MgS〇4脫水乾燥， 及濃縮，獲得4-[1-(4-羧甲基-2,5-二氟-苯基）-亞六氫吡啶_4_基 胺氧基]-六氫吡啶-1-羧酸異丙酯75b (300毫克）。 步琢75C : 4-(1-{4-[(2-二甲胺基·乙基胺甲醯基)·甲基卜2,5二氟_ 苯基亞六氫吡啶-4-基胺氧基)_六氫吡啶小羧酸異丙酯 使4-[1-(4-缓甲基-2,5-二氟-苯基）_亞六氫p比。定_4_基胺氧基]_ 八風p比咬-1-幾酸異丙醋75b (8毫克，0.017毫莫耳）溶於DCE (0.5毫升）與N，N-二甲基乙二胺（0.01毫升）中。添加恥所（45 毫克’ 0.034毫莫耳）與EDC (6 5毫克，〇 〇34毫莫耳），並將混 • Π6- 149162.doc 201111361 合物於室溫下攪拌16小時。添加MeOH，且使混合物藉HPLC 純化，獲得4-(l-{4-[(2-二甲胺基-乙基胺甲醯基）-曱基]-2,5-二氟 -苯基}-亞六氫峨°定-4-基胺氧基）-六氫ρ比°定-1-缓酸異丙酯 75-1。LC-MS 525_9(MH+)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之胺製成。當適 當時，係進行自一級與二級胺類以三氟醋酸/二氣曱烷移除 BOC保護基之另一個步驟。
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編號 R4 MH+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 EC50 75-1 Η /〇 Λ 525.9 523.6 3.89 方法5 254 nM 75-2 468.4 466.5 3.84 方法5 172 nM 75-3 >勺 482.2 480.6 4.17 方法5 11 nM 75-4 7〇 H'N 454.1 452.5 3.67 方法5 83 nM 75-5 Λ.. 551.7 549.7 3.91 方法5 37 nM 75-6 551.8 549.7 3.93 方法5 58 nM 149162.doc •177- 201111361 75-7 Η Ρ cSH 551.7 549.7 3.86 方法5 79 ηΜ 75-8 \ /〇 —Ν \ 539.6 537.7 4.06 方法5 136 ηΜ 75-9 550.2 549.7 4.46 方法5 144 ηΜ 75-10 536.2 535.6 5.05 方法5 203 ηΜ 75-11 9..."κ_| 536.2 535.6 5.99 方法2 161 ηΜ 75-12 Η2ν~〇Ά 536.1 535.6 3.54 方法5 92 ηΜ 75-13 η2Η 〇-il| 536.2 535.6 3.47 方法5 116 ηΜ 75-14 η2ν 536.2 535.6 3.49 方法5 51 ηΜ 75-15 νη2 536.2 535.6 3.75 方法5 29 ηΜ 75-16 Η ,ρ 536.2 535.6 3.78 方法5 122 ηΜ 75-17 Η ，Ρ 522.1 521.6 3.95 方法5 152 ηΜ 149162.doc -178- 201111361 75-18 N-^° < H 536.2 535.6 4.20 方法5 98 ηΜ 75-19 H2NtK| 522.1 521.6 3.23 方法5 78 ηΜ 75-20 522.1 521.6 3.25 方法5 45 ηΜ 75-21 550.1 549.7 4.04 方法5 126 ηΜ 75-22 550.2 549.7 4.09 方法5 108 ηΜ 75-23 550.1 549.7 4.93 方法2 380 ηΜ 75-24 H?N 496.1 495.6 3.42 方法5 410 ηΜ 75-25 ην^Λ_^° ^ 522.2 521.6 3.28 方法5 92 ηΜ 75-26 〇Λ心 550.2 549.7 4.40 方法5 236 ηΜ 75-27 536.1 535.6 4.84 方法2 797 ηΜ 75-28 0 ά勺 590.1 589.7 5.64 方法2 246 ηΜ 149162.doc •179- 201111361
75-29 0 590.1 589.7 5.64 方法2 2908 nM 75-30 0 604.3 603.7 5.06 方法5 333 nM 75-31 0 620.3 619.7 4.34 方法5 192 nM 75-32 0 0~(_j 618.1 617.8 5.67 方法2 300 nM 75-33 550.2 549.7 4.23 方法5 128 nM 75-34 0 604.3 603.7 5.20 方法5 146 nM 75-35 CXOi^l 604.3 603.7 5.15 方法5 171 nM 75-36 —Η 578.3 577.7 5.58 方法2 322 nM 149162.doc •180· 201111361 75-37 578.2 577.7 4.35 方法5 155 ηΜ 75-38 —ν/ η η 578.2 577.7 4.37 方法5 92 ηΜ 實例76 4-{4_[1-(5-己基-11¾咬-2-基)-六氫峨咬-4-基氧基亞胺基]-六氫p比 咬-l-基}_2,5_二氟-苯甲酸
F
步称76A : 2,5-二氟-4-(4-酮基-六氫p比咬-1-基）_苯甲酸甲酯 於密封燒瓶中’使2,4,5-三氟苯甲酸甲酯（5克，26.3毫莫 耳）、4_羥基六氫吡啶（2.7克’ 26.3毫莫耳）及DIEA (13毫升， 79毫莫耳）溶於DMSO (20毫升）中，並加熱至過夜。將 反應混合物以EtOAc (100毫升）稀釋，且以飽和ci (25毫 升）與鹽水（25毫升）萃取，以MgS04脫水乾燥，並過濾，及 濃縮。使粗製反應混合物於石夕膠上經由層析純化，以MeOH/ DCM溶離，獲得醇（6克，22.3毫莫耳），85%產率。使此醇（5 5 克’ 20·3毫莫耳）溶於無水DCM (200毫升）中，並添加4A分子 篩（3克）、ΝΜΟ (3克，25.4毫莫耳）及ΤΡΑρ (356毫克，1毫莫 耳）’且將反應混合物攪拌過夜。將粗製反應混合物於矽藻 土上過渡’濃縮’及在石夕膠上經由層析純化，以Et〇Ac/己 149162.doc -181 - 201111361 院溶離’獲付2,5-> —氣-4-(4-銅基-六風p比咬-1-基）-苯甲酸曱酉旨 76a (4_53 克，16.8 毫莫耳），83% 產率。 步琢76B : 2,5-二I -4-[4-(六氫I»比咬-4-基氧基亞胺基）_六氫p比咬 -1-基】苯甲酸甲酯 使化合物76a (3.5克，13毫莫耳）與69b (2.8克，13毫莫耳） 溶於EtOH (15毫升）中，並將混合物攪拌過夜。於真空中移 除溶劑，且使粗製反應混合物於矽膠上經由層析純化，以 EtOAc/己烷溶離，獲得肟(6克，12.8毫莫耳），99%產率。使 此肟（3克，6.4毫莫耳）溶於DCM (100毫升）中，並添加TFA(2〇 毫升）。將反應物於室溫下攪拌1小時，接著在真空中移除 溶劑。使粗製反應混合物再溶於DCM (100毫升）中，且以飽 和NaHC〇3(50毫升）萃取有機層。使有機層以MgS〇4脫水乾 燥，過濾，及濃縮，獲得2,5-二氟-4-[4-(六氫吡啶-4-基氧基亞 胺基）-六氫p比°定-1-基]-苯曱酸甲酯76b (2.4克，6.4毫莫耳），全 收量產率。 步驟76C ·· 4-{4-【1-(5-乙基-嘧啶_2_基）-六氫吡啶_4_基氧基亞胺 基]-六氫p比咬-l-基}-2,5-二氟·苯甲酸 使化合物76b (1克’ 2.8毫莫耳）溶於dMS0 (5毫升）中，並 添加2-氯基-5-乙基嘧。定（〇.5毫升，4.1毫莫耳）與DIEA (1.37毫 升，8.3毫莫耳）。將試管密封，且加熱至12〇〇c過夜。將反 應混合物以EtOAc (100毫升）稀釋，並以鹽水（5〇毫升）萃取。 使有機層以MgS〇4脫水乾燥，過濾，及濃縮。使粗製反應混 合物於矽膠上經由層析純化，以Et〇Ac/己烷溶離，獲得乙 基嘧啶（1克，2·1毫莫耳）’ 75%產率。接著，使此酯以k〇h(〇 6 149162.doc -182- 201111361 克，10.5毫莫耳），在MeOH(20毫升）與H2O(20毫升）中皂化。 於真空中移除MeOH，並將反應混合物以EtOAc (100毫升）稀 釋’且以1NHC1(20毫升）萃取。使有機層以MgS04脫水乾燥， 過遽，及濃縮’獲得4-{4-[1-(5-乙基-«>密。定-2-基）-六敷p比咬-4-基氧基亞胺基]-六氫吡啶-l-基}-2,5-二氟-苯曱酸76-1 (0.96克， 2.1毫莫耳），全收量產率。 實例77 2-(4-{4-[1-(5-乙基-喊咬-2-基）-六氫ρ比咬-4-基氧基亞胺基】六氫 ρ比咬-l-基}-2,5-二氟-苯基）-Ν-(1-甲基-六氫υ比咬_4_基）-乙醯胺
步驟77Α : 4-[1-(4·溴基-2,5-二氟-苯基）_亞六氫吡啶·4·基胺氧 基】-六氫吡啶-1-羧酸第三-丁酯 將化合物69c (1.0克，3.4毫莫耳）和μ溴基_2,4,5-三氟苯與 iPr2NEt (1.7毫升，10.2毫莫耳）在DMSO (5毫升）中，於140。(：下 一起加熱40分鐘。添加1M HC1與EtOAc，並使有機相以MgS04 脫水乾燥’及濃縮。使混合物於矽膠上藉層析純化，以 £1;0八(：/己院溶離’獲得4-[1-(4-漠基-2,5-二敦-苯基）-亞六氫17比咬 -4-基胺氧基]-六氫峨咬_1_羧酸第三-丁酯77a (72〇毫克）。 步驟77B : 1-(4-溴基-2,5-二氟-苯基)_六氫p比咬_4_酮〇_六氫p比咬 -4-基-月亏 使化合物77a (300毫克，0.61毫莫耳）溶於20% TFA/DCM (2毫 升）中，並於室溫下攪拌2小時。在真空中移除溶劑，且使 149162.doc •183· 201111361 殘留物再溶於DCM中。將此溶液以2M NaOH，接著以水洗 蘇’並以MgS〇4脫水乾燥，及濃縮，獲得丨-…溴基_2,5_二氟-苯基）-六氫p比咬-4-鲷0-六氫p比咬-4-基-肋77b。 步称77C : 1-(4-溴基-2,5-二氟-苯基)-六氫p比啶_4_酮〇_[!_(5_乙基-嘧啶-2-基）-六氫吡啶_4_基】-肟 將化合物77b和2-氯基-5·乙基密啶（300毫克）與二異丙基 乙胺（300毫克）在DMSO中，於not：下一起加熱〇·5小時。添 加水與EtOAc ’並分離有機相，以肘§3〇4脫水乾燥，及濃縮。 使混合物於石夕膠上藉層析純化’以Et〇Ac/己烧溶離，，獲得 1-(4-漠基-2,5-二氟-苯基）-六氫吡啶-4-酮〇_[丨_(5_乙基_痛啶_2_ 基）-六氫吡啶-4-基]-肟77c (170毫克）。 步鄉T7D : (4-{4-[1-(5-乙基-嘴咬-2-基）-六氫峨啶_4_基氧基亞胺 基]-六氫p比咬-1-基}-2,5_二氟-苯基）-醋酸第三_丁醋 使化合物77c (170毫克，0.34毫莫耳）溶於1，4_二氧陸圜（4毫 升）中’並藉由使&起泡經過溶液，歷經5分鐘而脫氣。添 加雙（三-第三-丁基膦）把（32毫克），接著為2·第三_ 丁氧基_2_ 酮基乙基氣化辞（3毫升，0.5M，在乙醚中），且將混合物於 室溫及N2下攪拌16小時。添加水與DCM ’並分離有機相， 以MgS04脫水乾燥，及濃縮。使粗製混合物於矽膠上藉層 析純化，以EtOAc/己烷溶離，獲得（4_{441_(5_乙基密啶_2•基1 六氫峨咬-4-基氧基亞胺基]-六氫p比咬_丨_基卜2,5_二氟_苯其） 醋酸第三-丁酯77d (141毫克）。 步驟77E : (4-{4-丨1-(5-乙基-嘧啶-2-基）-六氫吡啶_4·基氧基亞胺 基】-六氫吡啶-1-基}·2,5-二氟-苯基)-醋酸 I49162.doc •184· 201111361 使化合物77d (141毫克）溶於DCM (2毫升）與TFA (2毫升） 中，並於室溫下攪拌1小時。在真空中移除溶劑，添加DCM 與1M HC1，且分離有機相，以MgS04脫水乾燥，及濃縮，獲 得（4-{4-[1-(5-乙基密咬-2-基）-六氫p比咬-4-基氧基亞胺基]-六氫 吡啶-l-基}-2,5-二氟-苯基）-醋酸77e (126毫克）。 步驟77F : 2-(4-{4-【1-(5-乙基-嘴咬-2-基）-六氫吡啶-4-基氧基亞胺 基】-六氫吡啶-l-基}-2,5-二氟-苯基）-Ν-(1-曱基·六氫吡啶-4-基）-乙醯胺 使化合物77e (9毫克，0.019毫莫耳）溶於DCE (0.5毫升）中， 並添加4-胺基-1-甲基六氫吡啶（〇·〇ι毫升），接著為H〇Bt (4毫 克，0.03毫莫耳）與EDC (12毫克，〇.〇6毫莫耳），且於室溫下 攪拌16小時。添加MeOH，並使混合物藉HPLC純化，獲得 2-(4-{4-[1-(5·乙基·嘴啶_2_基）-六氫吡啶-4-基氧基亞胺基]-六氫 峨咬-l-基}-2,5-二氟-苯基）-Ν·(ι·曱基-六氫吡啶斗基）_乙醯胺 77-1。LC-MS 570.2 (ΜΗ+)。 下列化合物係根據此程序，使用其相應之胺製成。當適 當時’係進行自一級與二級胺類以三氟醋酸/二氣曱烷移除 BOC保護基之另一個步驟。
F
F 編號 R4 ΜΗ+ MW tR (分鐘） HPLC 梯度液 77-1 / 570.2 569.7 3.92 方法5 149162.doc -185- 201111361 77-2 556.2 555.7 3.98 方法5 77-3 \ /0 501.1 500.6 4.19 方法5 77-4 ΗζΝ νΙ 473.2 472.5 3.68 方法5 77-5 Λ, 0 ο<| 570.2 569.7 3.97 方法5 77-6 570.2 569.7 3.96 方法5 77-7 η2Η 556.2 555.7 3.81 方法5 77-8 η2ν 556.2 555.7 3.83 方法5 77-9 νη2 ’Ό^ 556.2 555.7 4.04 方法5 77-10 Η ，Ρ 556.2 555.7 4.70 方法5 77-11 542.2 541.6 3.57 方法5 77-12 ΗΑ〇<| 542.2 541.6 3.56 方法5 149162.doc -186- 201111361 77-13 Γ^\ 〇 542.2 541.6 3.63 方法5 77-14 —N r__ 598.3 597.8 4.63 方法5 實例78 活體内OGTT方法 使體重250克-35〇克之九至13週大雄性史泊格多利（Sprague Dawley)大白鼠或體重3〇〇克_45〇克之9週大雄性Zucker糖尿病 肥胖大白鼠斷食過夜，歷經16小時。在時間零下，使用尾 巴切口方法收集血液，且葡萄糖係以葡萄糖計（Bayer保健） 度量。然後，動物係立即接受媒劑（80% Labrasol，GattefossS， France)或3、10或30毫克/公斤GPR119激動劑（口服，體積2 毫升/公斤）^三十分鐘後，在投予葡萄糖大丸劑（口服2克/ 公斤’體積6毫升/公斤）之前，再一次度量血糖。接著，血 糖係在葡萄糖大丸劑後1〇、2〇、30、60、90、120及180分 鐘或葡萄糖大丸劑過後20、4〇、6〇、80、100及12〇分鐘時 測定。 使九週大雄性ZDF大白鼠於葡萄糖大丸劑投藥前3〇分鐘 服用30毫克/公斤化合物2—35或30毫克/公斤化合物8-1。當 與媒劑對照組比較時，葡萄糖漂移係藉由兩種化合物大為 降低。與葡萄糖大丸劑後2小時中之媒劑比較，化合物2_35 會造成葡萄糖漂移之75%降低，（每20分鐘度量，且比較葡 萄糖曲線下方面積），而化合物81會造成7〇%降低。 149162.doc -187· 201111361 實例79 cAMP檢測方法 使用 Perkin Elmer 之 LANCE cAMP-384 套組（目錄 #AD0264)，根 據製造商之指示，定量偵測來自表現人類GPR119受體細胞 之cAMP累積量。簡言之，使穩定表現人類GPR119受體之突 變型（甲硫胺酸1被胺基酸序列MKTIIALSYIFC-LVFADYKDDDDA置換，且T327與S329換成丙胺酸）之HEK293 細胞在細胞培養基（DMEM，10%熱失活牛胎兒血清，501.U./ 毫升青黴素，50微克/毫升鏈黴素，10mM HEPES，，20微克/ 毫升G418硫酸鹽）中生長至50-70%匯合。於檢測當天，自組 織培養板挑出GPR119穩定HEK293細胞’並將1000個細胞/ 孔一起與不同濃度之待測化合物，於37°C下培養20分鐘 。然後，將含有對cAMP專一抗體之偵測緩衝劑（50mM HEPES， 10mM氯化鈣，0.35% Triton X-100，1毫克/毫升BSA)添加至所 有孔中，並使其在黑暗中，於室溫下平衡1〇分鐘。在達成 平衡時，將含有銪標識之cAMP示蹤劑複合物之偵測緩衝劑 添加至所有孔中，並使其在室溫下反應1小時。於1小時 後，使用Perkin Elmer ViewLux測定已結合之销標識cAMP示蹤 劑。由標準曲線推算出各孔中cAMP產量。使用涵蓋激動劑 濃度範圍（12個點，跨越30 /zM至100 pM之範圍）之cAMP值之 非線性回歸分析測得EC50。 某些無法測得EC50值之化合物之效力係以其在單一濃度 (10 #)下產生之％刺激值提供。 149162.doc •188- 201111361 實例80 在單離大白鼠胰島中之胰島素分泌檢測 單離大白鼠胰島，並使其在含有11 mM葡萄糖之RPMI細 胞培養基（10% FBS，50 I.U·/毫升青黴素，50微克/毫升鏈黴 素，10mM HEPES)中恢復過夜。於37°C及5% C02/95%空氣下 培養過夜後，將胰島在具有5mM葡萄糖之lx Krebes Ringes HEPES 緩衝劑（118mM NaCl，4.8 mM KC1, 2.5 mM CaCl2, 1.2 mM MgS04，20 mM HEPES, 0.1% BSA，以 NaOH 調整至 pH 值為 7.4)中 充分洗滌5x。於檢測起始之前，將胰島在37°C下，於具有5 mM葡萄糖之1XKRH中預培養30分鐘。 將待測化合物在含有適當濃度葡萄糖之lx KRH中稀釋， 以致於胰島檢測之起始時，最後葡萄糖濃度為8.3 mM。在 時間零下，將化合物溶液於孔中，添加至胰島中，獲得最 後體積為2.4毫升具有8.3 mM葡萄糖之lx KRH。並將其在37 °C下培養。於不同時間點下，移除上層清液之液份，且使 用市購可得之姨島素RIA套組（Linco Research Labs)檢測關於騰 島素。 緊接於檢測之後，將胰島自24孔板移至含有未具有葡萄 糖之1毫升lx KRH之另一個1.5毫升epindorf試管中，然後放置 在冰上。於移除上層清液之前，使胰島沉降5分鐘，並將3〇〇 微升酸/乙醇添加至各試管中。在短暫音振之後，藉由放射 免疫檢測法(Linco Research)檢測關於總胰島素含量之前，將 試管於-20°C下儲存至少24小時。定量時，受刺激之胰島素 分泌量係以檢測孔中相對於總胰島素之分率表示。 149162.doc -189- 201111361 應月瞭的疋’雖然本發明之特殊具體實施例已針對說明 之目的而被描述於本文中， 仁各種修正可在未偏離本發明 之精神與範圍下施行。 ,αα ^ 仃因此，本發明除了如隨文所^ + β 求項以外，並不受到限制。 思又所附之請 149162.doc -190-

Claims (1)

  1. 201111361 七、申請專利範圍： 1· 一種式（I)化合物： (R')„ (R2)n Ar—N )4：N \_/^n_.r3 心為方基或雜芳基，其中該芳基與雜芳基係視情況被1-5 個R4取代； R於各存在處係獨立為。卜4烷基、F、羥基、Ch烷基_〇_、 -C02 R7 或-C(=〇)N(R6 )2 ; R於各存在處係獨立為院基、F、經基或C卜4烧基 R為R 、芳基-Cw烷基、雜環_Ch烷基、_c(=〇)R6、_c〇2r5、 •S02R_、_C(=X)N(R6)2、芳基或雜環，其中各烷基、RAlk、 芳基及雜環基團係視情況被M個互相獨立地選自R8之取 代基取代； R4於各存在處係獨立為鹵素、氰基、羥基、RAlk、-N02、 -C(=0)H、-C(=0)R5、_(：卜3_烷基 _c(=〇)R5、_c〇2H、 -C02R5、 _C(=〇)N(R6)2、-CV 3-烷基)2、_s〇2N(R6)2、_s(=〇)r5、 -S(=0)2R5、-S(=〇)2-〇_R5、RAlk_〇_、RAlk_S_、_N(R6)2、芳基、 芳基-q·6烷基、雜環、雜環_Ci 6烷基^⑽^^尺5、-^6-S(=0)2R5 ^ -NR6C(=〇)N(R6)2 λ -NR6C(=0)OR7 ' -NR6C(=NR6)N(R6)2 或-NR6S(=0)2N(R6)2，其中各烷基、RAik、芳基及雜環係視 情況被1-5個互相獨立地選自R8之取代基取代； 149162.doc 201111361 R5為RAlk、雜環、芳基、雜環-Cw烧基或芳基_Ci3·烷基， 其_各炫基、RA1 k、雜環及芳基係視情況被個互相獨立 地選自R8之取代基取代； R6於各存在處係獨立為Η、RA1 k、雜環、雜環_ 6 _烧基、 芳基或芳基-Ci—3·烷基’其中各RAIk、雜環、芳基及烷基係 視情況被Μ個鹵素、經基、_N(R7 )2、C! - 4焼基-〇-及-C〇2 R7 取代； R7於各存在處係獨立為Η或(^-4烷基； R8於各存在處係獨立為氰基、羥基、RAik、芳基、芳基_Ci 6 烧基、雜環、雜環-Cm烷基、鹵素、酮基、Cl_4鹵烷基、 _N02、·(：(=〇)Η、-C02R7、-〇C(=0)RAlk、-C(=0)N(R6)2、-S02N(R6)2、 _S(=0)RAlk、_s(=〇)2RAik、q 6 烷基 〇 鹵基4 烧基·〇·、 -N(R6 )2、-SR6、_kr6 c(=〇)ra i k、_服6 s(=0)2 ra i k、_服6 c(=〇)ora I k、 _nr6c(=0)n(R6)2或-nr6s(=0)2n(r6)2，其中各RAik、烷基、芳 基及雜環係視情況被1-4個取代基取代，取代基互相獨立 地選自鹵素、羥基、_N(r7)2、Ch烷基-0_、-NR6C02R6、 -NR6S02R6 及 _C〇2R7 ; RAIk於各存在處係獨立為Cu-烷基、c2.6-烯基、c2_6-炔 基、C3-8_環烷基、C3-8-環烷基-Cn烧基、C4_8-環烯基或 C4-8-環烯基-Cm-烷基； X表示0或s ; n於各存在處為0，1或2; ρ於各存在處為0或1;且 q為0; 1或2， 149162.doc 201111361 包括其任何互變異構物與立體異構物， 或其鹽 或其溶劑合物或水合物。 2.如請求項1之化合物’其具有下列結構式（1.1):
    (Ha|)s (R), N—R3 (ch2)p 其中 Q，u，V，w表示CH，其可被如式（U)中所定義之Hal及/或R4 取代，其中基團Q，U，V及W之一或兩個可表示N; r 為〇，1或2 ; s 為 〇，1，2,3 或4 ’ 其中 r + s$5: Hal 為 F 或 Cl ; &1’&2，113，114，11，？4係如請求項1中所定義。 3.如請求項丨之化合物，其具有下列結構式（1 2)或（1 23):
    (1.23) 149162.doc 201111361 其中A^R^R^R'n係如請求項i中所定義。 4.如請求項1之化合物’其具有下列結構式（1.3)或（1.24): (Hal)s (Ri)n
    Q，u，v，w表示CH，其可被如式（13)與（124)中所定義之Hal 及/或圮取代，其中基團Q，u，v及W之一或兩個可表示 N ； Γ 钩υ，1或2 ; S 為 0, 1，2,3 或4，其中 r + s g 5 : Hal 為 F 或 C1 ; 其中Ar表示芳基或 R】’R2，R3，R4，n係如請求項1中所定義 5·如，求項1至4令一或多項之化合物……— U基表示苯基或萘基，且雜芳基表示5-或6-i _、單衣狀％，其包含1至4個選自N、0及S之雜原子， 5 8 9或1〇-員芳族雙環狀環，其包含1至4個選自N、〇 及8之雜原子，其中於各單環狀芳基或雜芳基中，兩個相 149162.doc 201111361 鄰C及/或N原子可經由〇3-5-伸烧基或C3_5_伸烯基橋接基 團連結，其中一或兩個CH2 -基團可被選自〇、8、丽、N(C1 3 _ 烷基）、-C(=0)-、-S(=0)-及-S(=〇)2_之基團置換，且其中一 或兩個CH-基團可被N置換，其中該芳基或雜芳基係視情 況被1-5個互相獨立地選自R4之取代基取代，且其中R4係如 請求項1或7中所定義。 6.如凊求項1至4中一或多項之化合物’其中r3係選自下列組 成之組群：raw、RAik-C(=0)_、芳基<(=〇)_、芳基&厂烷 基-C(=〇)-、雜環-C(=〇)-、雜環-C卜 3 -烷基 _C(=〇)_、RA 1 k _〇_C(=〇)_ L-、芳基-〇-C(=0)-L-、芳基-C〗·3·烷基-〇_c(=〇)_l-、雜環 -0-C(=0)-L-、雜環-C卜 3-烷基-〇-C(=0)-L-、RAlk.^N—cpx)心、 雜環-NRn-C(=X)-L-、雜環-Cu-烷基-NRN_C(=X)_L 、芳基 -NRn-C(=X)-L-、芳基-Cu-烷基-NRn-C(=X)-L-、RAik_S(；=〇)2_ L-、芳基-S(=0)2 -L-、芳基 _(：丨 _ 3 -院基-S(=0)2 -L-、雜環-S(=0)2 -、 雜環-Cu-烧基-S(=〇)2-L-、芳基-L-及雜芳基-L-， 其中L為單鍵或C^·烷基；且 其中各RAik、芳基、雜芳基及雜環基團係視情況被丨_5個互 相獨立地選自R8之取代基取代；且 其中RAlk表示C卜6-烷基、C2_6-烯基、C2_6-炔基、C3-8-環烷 基、Cy環烧基-Cb3_烷基、C4_8^烯基或c4 8_環烯基_Ci 3_ 烷基，且 其中X表示Ο或S;及 其中RN表示Η或C丨-4_烷基；且 其中R8係如請求項j或9中所定義。 149162.doc 201111361 7. 如請求項1至4中一或多項之化合物，其中R4係選自F、 a、CN、_N〇2、RAlk、RAlk-0-、HCO、RAlk-C(=0)-、H0-C(=0)-、 RAlk-0-C(=0)-、RAlk-S(=0)-、RAlk-S(=0)2-、RAlk-0-S(=0)2-、 (R6)2N-C(=0)-、（R6)2N-C(=0)-C卜3-烧基、雜環、雜環-Cn院 基、雜環-C(=0)-、雜環-CpOHV 3-烷基、雜環-n(r6)-c(=o)-、 雜環-N(R6 - 3 -烧基、雜環-Ci - 3 烷基-N(R6 )-C(=0)-、雜 環-Cu 烷基-N(R6)-C(=0)-C卜3-烷基、（R6)2N-S(=0)2-、RAlk-C(=0)-0-C卜3-烷基、RA丨k_0_C(=0)_N(R6)_Ci 3_烷基 _c(=〇)_〇_ Cl - 3 -烧基、RA 1 k-S(=0)2-C丨-3 院基、（R6 )2N-Ci _ 3 -烧基、雜環 3 -院基-N(R6 )-Cj - 3 -院基、RA 丨 k _C(=〇)-N(R6 )-、RA 丨 k _C(=〇)_ N(R6)-C卜3-烷基、RAIk_〇_C(=〇)_N(R6)_、RAlk_〇_C(=〇)_N(R6)_ Cu-烷基、RAlk_烷基 _S(=〇)2_N(R6)_、RAlk_S(=〇)2_N(R6)_Ci 3_ 烧基、（R6)2N-C(=0)-N(R6)-、（r6)2n-c(=o)-n(r6)-c卜3-烷基、 (R6)2N-S(=0)2-N(R6)-、 其中各RAlk、烷基及雜環基團係視情況被u個互相獨立地 選自R8之取代基取代； 其中RAlk表示C】_6-烷基、c2-6-烯基、C2-6-炔基、C3-8-環烷 基、Ch-環烷基-(:卜；-燒基、C4-8-環烯基或C4.8-環烯基-Ch- 烧基；且 其中R6與R8係如請求項1、8或9中所定義。 8. 如請求項丄至4中一或多項之化合物，其中r6係選自η、 q·6·烧基、ον8·環烷基及c3_7_環烷基_c] 3_烷基，其中各 烧基係視情況被1_3個取代基取代，取代基互相獨立地選 自 HO-、（：丨_4-烷基-〇_、H2N_、c〗3_烷基 _顺_、（Ci 3_烷 149162.doc -6- 201111361 基）2N-、HOOC-及 C卜 4-烷基-0-C(=0)- 〇 9·如請求項1至4中一或多項之化合物，其中r8係選自氰基、 羥基、Cm-烷基、苯基、苯基-Cm烷基、雜環、雜環_Ci-3· 烷基、_ 素、酮基、N02、H-C(=0)-、R7aq=C))_、R7_c(=()>a、 (R6)2n-C(=0)-、（r6)2N_s(=0)2·、R7_s(=〇)、r7_s(=〇)2、^ 6 烷基 O-、(R )2N-、R6s-、R7_Q哪R6N_、r7〇c(=〇)_r6n 或 (R6)2n-c(哪R,N_，其中各烷基、芳基及雜環係視情況被m 個7取代基取代，取代基互相獨立地選自鹵素、羥基、 (R7)2n-、14烧基_0_、r6〇_c(=〇)_r6n、r6_s(u6n 及 R7-0-C(=〇)_， 其中R7表示Η或Cw烷基，且 其中R6係如請求項1或8中所定義。 被二IT:4 f 一或多項之化合物’其中R5係選自視情況 =互:：立地選自以取代基取代〜烧基其 中係如§月求項1或”所定義。 11.如請求項1至4 φ 一斗、夕 且…。 或夕項之化合物，其中各η為〇，P&， A鹽種如’求項1至U中-或多項之化合物之藥學上可接受 IJ. 裡首樂組合物，其包 合物或其㈣切接受之们至时了或多項以 載劑及/或稀釋劑。 现 或多種藥學上可接受々 14. 一種如請求項 1至11中— 受之鹽於製造藥 劑上之用 或多項之化合物或其藥學上可接 途，該藥劑係用於為有需要之病 149162.doc 201111361 患治療藉由調節GP1U19 ^ τ5 居性所媒介之疾病或症狀。 15. 如清求項14之用途，其中 Wjt ^ ^ 樂刎進一步包含（或係用於投 辨）併用之一或多種其他治療劑。 16. —種醫藥組合物，其包含如請 月衣項1至11中一或多項 合物或其藥學上可接受之越， 、 ^ 或夕種其他治療劑，視 情況共同使用一或多種藥學上可 梁干上可接文之載劑及/或稀釋 劑0 149162.doc 201111361 四、指定代表圖： (一) 本案指定代表圖為：（無） (二) 本代表圖之元件符號簡單說明： 五、本案若有化學式時，請揭示最能顯示發明特徵的化學式： (R')„
    )n N——R R2 (ch2)p A， Ar N McH2)q '〇 (I) 149162.doc
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