TW298591B - - Google Patents

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Description

經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（'） 本發明為有關新穎之嘧啶衍生物及其藥理容許之酸加 成鹽及四级銨鹽，及其製法。 本發明為具有消化管之乙醯基膽鹸游離促進作用，而 對慢性胃炎，糖尿病，胃切除後症候群，消化潰瘍伴隨 之消化器症狀，逆流性食道炎，過敏性腸症候群，及偽 性腸閉塞等消化器疾病之治療有效之新穎之嘧啶衍生物 ，及以其為有效成分之消化管蓮動促進劑β 以往技術 由於種種原因，如慢性胃炎，糖尿病，胃切除後症狀 群，消化性潰瘍等而發生消化管蓮動機能異常，則引起 胃内容物之向食道逆流，胃排出之遲延，大小腸之機能 下降。 結果呈現噁心，喔吐，心口灼熱，食欲不振，腹部膨 滿，上腹部不適，腹痛，便泌等症狀，引起逆流性食道 炎。又在過敏性腸症候群及偽性腸閉塞等疾病，消化管 蓮動下降可能為其原因之一。 治療這些症狀之藥劑有直接膽鹼激動藥（如aclatonium napoodisiiate)或杜巴胺括抗藥（如 donperidone)等。 但這些已知藥劑在療效及副作用上有問題。例如副作用 有錐體外路症狀等。 已知支配消化管蓮動之神經傳達物質為乙醯基臛鱷。 故增加消化管内乙醯基膽鹸之游離量之化合物可為有效 而副作用少之消化管蓮動促進劑，而圖謀這種化合物之 解明。 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Α4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------------裝(--^---訂------線丄--- A7 B7 五、發明説明（> ) 解決課題之手段 本發明者們為解明此一課題而反複致力研究之結果， 終於發現下述嘧啶衍生物具有明顯之乙醯基膽齡游離促 進作用而完成本發明。 即本發明為有關如下式（I)嘧啶衍生物或其藥學容許 鹽 I) R' R: 〔式中X為0或}JR5，Y為0, S或NR5 ,而R5為η, c 1 - 6烷基，Ci - 6烷羰基，芳基，芳Ci - 6烷基 .芳胺羰基，芳Cl· - 4烷胺羰基，或Ci - 6烷胺羰基， L - 6烷基，C ^烷基，或芳C 院基，C 3 - 6 R1及R2相同或相異，各為H,( 環烷基，芳基，C3_ e環烷（U-烷基， R3 為 CN 或 COOR6, 1^為（：1- 6 烷基，C3_ 6 環烷 基，芳基，或芳Ci - 4烷基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R4為- SR7或NR8 R9，而R7為“ —6烷基， - 6烷基，芳Ci_ 4烷基，雜芳Cl - 4烷 基，芳氣C2 - 6烷基（上述基之芳基，雜芳基部分可有 齒素，Cl - 6院基，齒Cl - 6院基，〇ι — 6院氣基， C 1 - 6烷氣羰基或苯基來一或三取代），或為如下式 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS )八4規格（210X 297公釐） 〇85j1 五、發明説明（々 (II)〜（IX): ΑΊ B7
R N、
、N R (II) (III) (CH2)m / \ (CHdi—Z、 NR'° (CH2)n (IV) N H R 10 R (V)
N - R (VI)
(Yl2)P Me 0
R (VII) (CH2)j (CIl2)k/ \〆 、 (VIII)
R R'2 /R X XNx (IX) R1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -----裝{--^ 訂 (式R1Q為Cl - 6烷基，芳“ —6烷基，雜芳Ci — 6 烷基，芳氣C2 - 6烷基，吡咯啶羰^ - 4烷基，上述 基之芳基部分可有鹵素，Ci- 6烷基，鹵Ci- 6烷基 ，C 1 - 6烷氧基，Ci - 8烷氧羰基，苯基或胺基取代 RUSH，C ! - 6烷基，芳（^- 4烷基或芳基， Z1 及 Z2 為 O.S.NUi - e 烷基），或 CH2， Z 3 為 N，或 CH , A為0〜2, in為0時，η為4, m為1時 ,m為2時，η為2, p為1〜2, j為0〜3 <j +k為1〜6，h為1〜6， Q 為 0， NR13， CH0R14，或 0CH2CH20, 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -----線Λ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 η為1或3 k為0〜3， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（斗） R12及R13相同或相異，各為H, Ci- 6烷基，或 Cl- 4院氧C2 - 4院基， R14為H,或4烷基）， R9為H, C 1 _ 8烷基，或“ -6烷氣C2_ e烷基 ，或ϋ8及R9與其鄰接之N共形成如下式（X)N-取代呢 阱環
(式中R ω同前）。 本發明之上述嘧啶衍生物之式（I)中R1及R2所代表 之（^ - 6烷基可為甲基，乙基，正丙基，異丙基，正 丁基，異丁基，正戊基，新戊基，正己基等，C3 - 6 環烷基可為環丙基，環戊基，環己基等，芳基可為苯基 ，萘基，鄰-氟苯基，間-氟苯基，對-氟苯基，鄰-氣苯 基，間-氯苯基，對-氣苯基，3,4 -二氱苯基，鄰-甲苯 基，間-甲苯基，對-甲苯基，鄰-乙苯基，間-乙苯基， 對-乙苯基，鄰-甲氣苯基，間-甲氣苯基，對-甲氣苯基 ,3,4 -二甲氣苯基，鄰-乙氣苯基，間-乙氣苯基，對-乙氣苯基，3 ,4 -二乙氣苯基，鄰-甲氣羰苯基，間-甲氧 羰苯基，對-甲氣羰苯基，鄰-胺苯基，間-胺苯基，對_ 胺苯基等，C3— 6環烷Ci- 4烷基可為環丙基甲基， 環己基甲基等，芳Ci- 4烷基可為苄基，苯乙基，鄰-氟苄基，間-氟苄基，對-氟苄基，鄰-氛苄基，間-氣苄 基，對-氣苄基，3 ,4 -二氛苄基，鄰-甲苄基，閘-甲苄 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------------裝 4--^--訂------線一^---^-- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（r ) 基，對-甲苄基，鄰-三氟甲苄基，間-三氟甲苄基，對_ 三氟甲苄基，3,4-雙三氟甲苄基，鄰-甲氣苄基，間-甲 氣苄基，對-甲氣苄基，3, 4-二甲氧苄基，鄰-甲氣羰苄 基，間-甲氣羰苄基，對-甲氣羰苄基，聯苯基-2-基甲 基，聯苯基-3-基甲基，聯苯基-4-基甲基，鄰-胺苄基 ，間-胺苄基，對-胺苄基，鄰-氟苯乙基，間-氟苯乙基 ,對-氟苯乙基，鄰-氣苯乙基，間-氣苯乙基，對-氱苯 乙基，3,4 -二氰苯乙基，鄰-甲基苯乙基，間-甲基苯乙 基，對-甲基苯乙基，鄰-三氟甲基苯乙基，間-三氟甲 基苯乙基，對-三氟甲基笨乙基，鄰-甲氣苯乙基，間-甲氧苯乙基，對-甲氣苯乙基，3 ,4-二甲氣苯乙基，鄰 -甲氣羰苯乙基，間-甲氣羰苯乙基，對-甲氣羰苯乙基 ,2-(聯苯基-2-基）乙基，2-(聯苯基-3-基）乙基，2-聯 苯基-4-基）乙基，鄰-胺苯乙基，間-胺苯乙基，對-胺 苯乙基等，R5所示之Ci— 6烷基可為甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異丁基，正-戊基，新-戊基， 正-己基等，Ci- 6烷羰基可為乙醯基，丙醯基，丁醛 基，異丁醛基，戊醯基，異戊醯基，特戊醛基等，芳基 可為苯基，萊基等，芳^- 6烷基可為苄基，苯乙基 等，芳胺羰基可為苯胺羰基等，芳Ci- 4烷胺羰基可 為苄胺羰基，苯乙胺羰基等，Ci- 6烷胺羰基可為甲 胺羰基，正-己胺羰基等，R6所示之Ci_ 6烷基可為 甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，異丁基，女 正-戊基，新戊基，正-己基等，C3_ 6環烷基可為環 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ---------裝 A I ^^--訂------線一^---ί I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央樣準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（fc ) 丙基，環戊基，環己基等，芳基可為苯基，萊基等，芳 C 1 - 4烷基可為苄基，苯乙基等，R7所示之6 烷基可為甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基， 異丁基，正-戊基，新戊基，正-己基等，R9所示之 C 1 - 6烷基可為甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正- 丁基，異丁基，正-戊基，新-戊基，正-己基等， c 1 - 6烷氣C2 — e烷基可為甲氣乙基，乙氣乙基等， R8所示之Ci- 6烷基可為甲基，乙基，正-丙基，異 -丙基，正-丁基，異-丁基，正-戊基，新-戊基，正-己 基等，芳Cl - 4烷基可為苄基，苯乙基，鄰-氟苄基， 間-氟苄基，對-氟苄基，間-甲苄基，對-甲苄基，鄰_ 三氟甲苄基，間-三氟甲苄基，對-三氟甲苄基，鄰-甲 氣苄基，間-甲氣苄基，對-甲氣苄基，3,4 -二甲氣苄基 ，鄰-甲氣羰苄基，間-甲氧羰苄基，對-甲氣羰苄基， 聯苯基-2-基甲基，聯苯基-3-基甲基，聯苯基-4-基甲 基，鄰-胺苄基，間-胺苄基，對-胺苄基，鄰-氟苯乙基 ,間-氟苯乙基，對-氟苯乙基，鄰-氣苯乙基，間-氣苯 乙基，對-氱苯乙基，3,4-二氛苯乙基，鄰-甲苯乙基， 間-甲苯乙基，對-甲苯乙基，鄰-三氟甲苯乙基，間-三 氟甲苯乙基，對-三氟甲苯乙基，鄰-甲氣苯乙基，間_ 甲氣苯乙基，對-甲氧苯乙基，3,4-二甲氣苯乙基，鄰-甲氧羰苯乙基，間-甲氣羰苯乙基，對-甲氣羰苯乙基， 2-(聯苯基-2-基）乙基，2-(聯苯基-3-基）乙基，2-(聯 苯基-4-基）乙基，鄰-胺苯乙基，間-胺苯乙基，對-胺 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝·ί--{--訂------線1---ί I. 經濟部中央標準局^:工消費合作社印製 匕沾Jl_^__ 五、發明説明（7 ) 苯乙基等，雜芳Ci- 4烷基可為2 -批啶甲基，3 -吡啶 甲基，4 -批啶甲基，1H -吲B朵-3-基乙基等，芳氣C2_ 6 烷基可為苯氣基-2-乙基，苯氣基-3-丙基，4-氟苯氣丙 基等。 式（II)〜（IX)中R 10所示之Ci- 6烷基可為甲基，乙 基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，異-丁基，正-戊基， 新-戊基，正-己基等，芳Ci- 4烷基可為苄基，苯乙 基，鄰-氟苄基，間-氟苄基，對-氟苄基，鄰-氯苄基， 間-氱苄基，對-氱苄基，3, 4 -二氱苄基，鄰-甲苄基， 間-甲苄基，對-甲苄基，鄰-三氟甲苄基，間-三氣甲苄 基，對-三氟甲苄基，鄰-甲氣苄基，間-甲氧苄基，對_ 甲氣苄基，3,4 -二甲氣苄基，鄰-甲氣羰苄基，間-甲氣 羰苄基，對-甲氣羰苄基，聯苯基-2-基甲基，聯苯基- 3-基甲基，聯苯基-4-基甲基，鄰-胺苄基，間-胺苄基， 對-胺苄基，鄰-氟苯乙基，間-氟苯乙基，對-氟苯乙基 ,鄰-氱苯乙基，間-氣苯乙基，對-氣苯乙基，3,4 -二 氯苯乙基，鄰-甲苯乙基，間-甲苯乙基，對-甲苯乙基 ，鄰-三氟甲苯乙基，間-三氟甲苯乙基，對-三氟甲苯 乙基，鄰-甲氧苯乙基，間-甲氣苯乙基，對-甲氣苯乙 基，3, 4-二甲氣苯乙基，鄰-甲氧羧苯乙基，間-甲氧羰 苯乙基，對-甲氧羰苯乙基，2-(聯苯基-2-基）乙基，2-(聯苯基-3-基）乙基，2-(聯苯基-4-基）乙基，鄰-胺苯 乙基，間-胺苯乙基，對-胺苯乙基等，環芳Ci _ 4烷
基可為2 -吡啶甲基，3 -吡啶甲基，4 -批啶甲基，1 Η - H3I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------裝从--^--訂------線一^---^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局β貝工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（？） ί朵-3-基乙基，芳氣C2_ 6烷基可為苯氣基-2-乙基， 苯氧基-3-丙基，2-氟苯氣基-3-丙基，3-氟苯氣基-3-丙基，4-氟苯氧基-3-丙基，2-氣苯氧基-3-丙基，3-氦 苯氣基-3-丙基，4-氦苯氣基-3-丙基，3, 4-二氣苯氧基 -3 -丙基等，吡咯啶羰Ci- 4烷基可為吡咯啶羰甲基等 .R11所示之Ci- 6烷基可為甲基，乙基，正-丙基，異 丙基，正-丁基，異-丁基，正-戊基，新-戊基，正-己基 等，芳（：1- 4烷基可為苄基，苯乙基等，芳基可為苯 基，萦基等，Z1及Z2之N(Ci - 6烷基）之“ -6烷 基可為甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正-丁基，異_ 丁基，正-戊基，新-戊基，正-己基等，R12及R13所示 之c i ― 6烷基可為甲基，乙基，正-丙基，異丙基，正 -丁基，異-丁基，正-戊基，新-戊基，正-己基等， C 1 - 4烷氧C2 - 4烷基可為甲氧乙基，乙氧乙基等， R14所示之Ci- 6烷基可為甲基，乙基，正-丙基，異-丙基，正-丁基，異-丁基，正-戊基，新-戊基，正-己 基等。 本發明之化合物（I)可由下逑種種方法製造。下述製 法中所用X, Y及R1〜R14 之定義如上。 (1) R4 為-SR7 時， ①R1與R2相同，而Y為S時 化合物（I)可令如下式（XI)異硫氰酸酯 R 1 N C Y (Y = S ) (XI) 與如下式（XII)化合物 -1 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ----------裝·{ —{--訂------線 ~ί---ί I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（9 ) R 3 C Η 2 R 3 ' (式中R3 |與R3相同或相異，各為CN, COOR6)在鑛之 存在下反應後，與呈式R7-Hal(Hal為鹵素）之烷基鹵反 應而得。 R3 R3' 1)驗 X 2) R'NCY(Y = S)
R 若R = 至於 酯，異 異硫氱 可為丙 丁酯， ,丙二 二酸二 酸二己 ，=COOR6 時，X=0，若 異硫氣酸酯（XI)可為異硫 硫氰酸丙酯，異硫氛酸異 酸異丁酯，異硫氰酸苯酯 二腈，氣酸乙酸甲酯，氰 氰基乙酸環己酯，氰基乙 酸二甲酯，丙二酸二乙酯 異丙酯，丙二酸二正丁酯 酯，丙二酸二環己酯，丙 S R7 C V - S ) R 3 '=CN 時，X=fJH0 氰酸甲酯，異硫氱酸乙 丙酯，異硫氣酸丁酯， 等，呈式（XII)之化合物 基乙酸乙酯，氰基乙酸 酸苯酯，氰基乙酸苄酯 ，丙二酸二正丙酯，丙 ,丙二酸二戊酯，丙二 二酸二苯酯，丙二酸二 苄酯等。 上述反應可對呈式（XI)之化合物1莫耳用呈式（XII) 之化合物01〜10莫耳，宜0.2〜2莫耳在有機溶剤中於 -7 8 〜2 0 0 °C，宜-1 0 〜1 5 0 °C 進行。 ②R 1與R 2相異時 令如下式（XIII)異硫氣酸酯 -1 1 - ---------裝·{--^---訂------線一^---^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（I。） R 2 NCY (Y=S) (XIII) 與如下式（XII)化合物 R 3 CH 2 R 3 ' (XII) (式中R3 '同前），在鹼之存在下反應後，與如下式（XI) 異硫氰酸酯及鹼之存在下反應，次與呈式R7-Hal(Hal 同前）之烷基鹵反應，而得化合物（I)。 R: 1)驗
R 2) R2NCY(Y = S) 4) R7 —Hal 3) R'NCYCY = S)
R3 S R7 (Y- S) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R 3 '=COOR6 時，X=0，R3=CN 時，X=NH〇 呈式（XI)及（XIII)之異硫氰酸酯可為異硫氱酸甲酯， 異硫氛酸乙酯，異硫氰酸丙酯，異硫氰酸異丙酯，異硫 氮酸丁酯，異硫《酸異丁酯，異硫氱酸苯酯等，呈式 (XII)之化合物物可為丙二腈，氰基乙酸甲酯，氰基乙 酸乙酯，氱基乙酸丁酯，氰基乙酸環己酯，氰基乙酸苯 酯，氰基乙酸苄酯，丙二酸二甲酯，丙二酸二乙酯，丙 二酸二正丙酯，丙二酸二異丙酯，丙二酸二正丁酯，丙 二酸二戊酯，丙二酸二己酯，丙二酸二環己酯，丙二酸 二苯酯，丙二酸二苄酯等。 上述反應可每莫耳化合物（XIII)用化合物（XII)O.l〜 10，宜0.2〜2莫耳，繼用化合物（XII)O.l〜10,宜0.5 〜2莫耳，在有機溶劑中，於-78 °C〜200 °C,宜-10〜 -1 2 - -裝人--{--訂------線乂---{ ! 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (XIV) B7 五、發明説明（"） 1 5 0 °C進行β ③R1與R2相同或相異，γ為〇,S,NR5時， 令如下式（XIII)異硫氰酸酯 R 2 N C Y (Y= S) (XIII) 與如下式（X I I )化合物 R3 CH2 R3 ’（式中R3 '同前）在驗之存在下反應後， 與呈式R7 -Hal(Hal同前）之烷基鹵反應而生成如下式 (XI V)次甲基衍生物 R3\/R3/ R2H N人S R7 然後與如下式（XI)異氰酸酯，異硫氛酸酯或碩化二亞胺 反應 R 1 N C Y ( Y = 0 . S , N R 5 ) (XI) 得化合物（I )。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3 1)鹼 R 3' 2) R2N C Y(Y = S ) 3) R7 —llal > ———-> R3、 /R3'
R2HN^XS R 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製
R'NC Y
R
'N X 人/R; (Y = 0, S, NRS) \N/ \s r7 I R2 (Y = 0. S. NR5) 13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ο ) R 3 ’=C00Re 時，X=0, R 3 ，=CN 時，X=NH 或 NCONHR1。 至於呈式（XI)及（XIII)之異硫氰酸酯可為異硫氱酸甲 酯，異硫氰酸乙酯，異硫氰酸丙酯，異硫氰酸異丙酯， 異硫氣酸丁酯，異硫氰酸異丁酯，異硫気酸苯酯等。呈 式（XI)之異氰酸酯可為異氱酸甲酯，異氰酸乙酯，異氱 酸丙酯，異氰酸異丙酯，異《酸丁酯，異氰酸異丁酯， 異氰酸苯酯等，磺化二亞胺可為二甲基破化二亞胺，二 乙基碩化二亞胺，二異丙基硪化二亞胺，二第三丁基磺 化二亞胺，二苯基磺化二亞胺等。呈式（XII)之化合物 可為丙二腈，氰基乙酸甲酯，氛基乙酸乙酯，氰基乙酸 丁酯，《基乙酸環己酯，氰基乙酸苯酯，氰基乙酸苄酯 ，丙二酸二甲酯，丙二酸二乙酯，丙二酸二正丙酯，丙 二酸二異丙酯，丙二酸二正丁酯，丙二酸二戊酯，丙二 酸二己酯，丙二酸二環己酯，丙二酸二苯酯，丙二酸二 苄酯等。 ’上述反應可每莫耳化合物（XIII)用化合物（Xll)o.l〜 10莫耳，宜0.2〜2莫耳，化合物（XI)O.l〜10,宜0.5〜 4奠耳，在有機溶劑中於-78〜200 °C,宜-10〜150 °C進 行。 (2) R4 為-NR8R9 時 上述（1)所得呈式（I)(R4 =SR7 )之嘧啶衍生物經單 離後，或不經單離而連缠地與如下式（XV)胺化合物反應 而得 -1 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝-{--{--訂------線1---{ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（〇 ) Η N R 8 R 9
R 8 R N n l· A7 B7
(XV R3 + R'NCY —> R3, (Y = S)
R3X/R3’ R 1 N C Y R2HN 人 Sd、
為 可 物 合 化 基 胺 之 XI/ V X /V 式 呈 於 至 基 胺- 7 I 内 環 雙 吖 I 9-f¥ I 3- \1/ 基 ί卞 氟 對 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 1 基基基 胺.1按按桉 " MMHQ - 3 - ~ -τ · 7 7 7 ， I 3 I I » 烷内 t 内内外烷 壬環 壬 基 丙 )/ 基 氧 苯 氟 對 pi 雙 烷 壬 基 甲-3 二基 9 甲 鸣基 3 ί卞 - 氟 對 裝-{ ( 訂 線一^ ^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 環 雙 吖 二 I 9 3 環 雙 吖 環 雙 吖 I 9 I ^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 烷 壬 烷 壬 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（'4 ) 2-胺甲基-4-(對氟苄基）嗎啉， 2-胺甲基-4-(對氛苄基）嗎啉， 2-胺甲基- 4-(3 ,4-二氛肀基）嗎啉， 2-胺甲基- 4-(對氟甲苄基）嗎啉， 2-胺甲基-4-苄基嗎啉， 2-胺甲基- 4- (4 -»比啶甲基）嗎啉， 2 -胺甲基- 4- (聯苯-4-基甲基）嗎啉， 2- 胺甲基- 4-(對-甲氧苄基）瞟啉， 3 -胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉， 3- 胺甲基-1-(對-氟苄基）哌啶， 3-胺甲基-1-(對-甲氣苄基）哌啶， 3-胺甲基-1-(3,4-二甲氣苄基）哌啶， 3-胺甲基-1-(對-甲氣羰苄基）哌啶， 3-胺甲基-1-(4-¾啶甲基）哌啶， 3-胺甲基-1-(對-三氟甲苄基）呢啶， 3-胺甲基-1-(對-氯苄基）哌啶， 3- 胺甲基-1-(3,4-二氛苄基）哌啶， 3 -胺基-1-(對-氟苄基）吖丁啶， 4- 胺基-1-(對-氟苄基）哌啶， 1-(對-氟苄基）哌啶， 1- (對-氟苄基）-4-(2-胺乙基）呢啶， 2- (2-甲胺乙基）-1-(對-氟苄基）哌啶， 4-胺甲基-1-(對-氟苄基）派啶， 2-胺甲基-1-(對-氟苄基）派啶， -1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） --------- - I - --—.I - K ml n nn^ I --aJ - I I- a 1—i ...... -^^^^1 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（κ ) 1- 〔 2 -氧- 2- (1-丨ft咯啶基）乙基]哌阱， 3-（對-氟苄胺基>-6 -苯基-5-Hi己胺， 2- (對-氟苄基）-3己/?，5〇(,6&/5-八氫環戊駢〔（3〕吡咯 -5-胺， 5-(對-氟苯基）-1-胺基-4-吖-2-戊酵， N-(對-氟苄基）-N，N_-雙（2-甲氧乙基）-1,3-丙二胺， 4-(對-氟苄基）-4 -吖-7-愕辛胺， 順-2-胺甲基-6-〔N -乙氣羰基-N-(對-氟苄基）胺甲 基〕四氫呋喃， 反-2-胺甲基-6-〔N-乙氧羰基-N-(對-氟苄基）胺甲 基〕四氫呋喃， 反-2-胺甲基-5-〔N-甲氣羰基-N-(對-氟苄基）胺甲 基〕四氫呋喃， 順-2-胺甲基-5-〔N-甲氧羰基-N-(對-氟苄基）胺甲 基〕四氫呋喃， 色胺， 異丙胺， 對-氟苄胺， N-(5 -胺基-3-第三丁氣羰基-3-吖戊基）-N-(對-氟苄 基）胺甲酸第三丁酯， N-(5 -胺基- 3-_i戊基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯， N-(3-胺丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯， N-(4-胺丁基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯，及5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H)- -1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------裝人--^--訂------線乂--{ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
r A7 B7 五、發明説明（4 ) 嘧啶硫_ , N-(5-胺戊基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯， N-(3-胺基-2-甲氣丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三 丁酯， N-(對-氟苄基）-N-(5 -胺基- 3-P_戊基）胺甲酸第三丁 酯等。 上 述 將 胺 基 保護之 胺甲 酸 第三丁酯體可在反應後脱保 護 而 衍 生 為 對 應之嘧 啶衍 生 物（1)0 上 述 反 應 可 對每奠 耳（1 )所得嘧啶衍生物 (I)用呈式UV 化 合 物 0 . 1〜10莫耳， 宜0 .2 〜2莫耳，在有 機溶劑中於 -7 8〜2 0 0 °c 9 宜-1 0〜1 5 0 °C 進行。 也 可 令 如 下 式（XVI )二胺基次甲基衍生物 R3 1 , (XVI) R2 II N t (XVI ) R9 與 如 下 式 (X I ) 化合物 在鹼 之 存在下反應 R 1 N C Y (Y =0 . S , N R 5 ) (XI )
在此呈式（xvi)之二胺基次甲基衍生物可為 2-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-2-甲胺基-1,1- _ 1 8 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------Μ------、1Τ------终 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (丨 1 1 乙 二 甲 腈 1 1 I 2- C 4 - (對 -氱 苄 基 )- 2 - 嗎 啉 甲 胺 基 3 -2-甲胺 基 -1,1- 1 1 乙 二 甲 腈 /-—V 請 1 I 先 1 2 - C 4 - (3 , 4 -： 二氣苄基） -2 -嗎啉甲胺基〕- 2-甲胺基-1 閱 讀 1 I ，1 -乙二甲腈 背 1 I 之 1 2 - [ 4 - (對 氟 甲 苄 基 )- 2 - 嗎 啉 甲 胺 基〕 -2 - 甲 胺基- 意 1 I 事 1 1 , 1 - 乙 二 甲腈 項 再 1 2 - ( 4 -苄基 -2 - 嗎 啉 甲 胺 基 )- 2 - 甲 胺 基 -1,1 -乙 二 甲腈 填 寫 1 Μ 本 2- 甲 胺 基- 2- C 4 -( 4 - m 甲 基 )- 2- 嗎 啉甲 胺基〕 -1 , 頁 1 I 1 - 乙 二 甲 腈 1 1 2 - C 4 - (聯 苯基- 4 - 基 甲 基 )- 2 - 嗎 啉 甲 胺基 3 - 2 - 甲胺 1 1 基 -1 ,1 -乙二 甲腈 1 訂 2 - C 4-(對 -甲 氣 苄 基 )- 2 - 嗎 啉 甲 胺 基 ]-2 -甲 胺 基-1， 1 1 - 乙 二 甲 腈 1 1 2 - C 1 - (對 -氟 苄 基 )- 3- m 啶 甲 胺 基 ] -2-甲胺 基 -1,1- I I 乙 二 甲 腈 1 1 2 - C 1 - (對 -甲 氣 苄 基 )- 3- 哌 啶 甲 胺 基 )-2 -甲 胺 基-1， 線 1 - 乙 二 甲 腈 1 I 2- C 1- ( 3 , 4-二甲氣苄基）-3 -哌啶甲胺基〕 -2 -甲胺基 1 1 -1 ,1 -乙二甲 腈 1 1 2 - C 1 - (對 -甲 氧 m 苄 基 )- 3- m 啶 甲 胺 基〕 -2 - 甲 胺基- 1 1 1 , 1 - 乙 二 甲腈 1 1 2 - 甲 胺 基- 2- [1 -( 4 - 吡 啶 甲 基 )- 3- 哌 啶甲 胺基〕 -1,1 1 I -乙二甲腈 1 1 -1 9- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明（)
基 苄 氟- 對- 1A 腈 甲二 乙
基 苄 氟 - 對 /V- 1A 腈 甲二 乙 基 胺 甲 基 阱 哌 腈 甲二 乙 基 氣 苄 睛 甲二 乙 咯 批 對基對 /IV /IV 胺 基 苄 氟 A7 B7 基 胺 甲 啶 苄 基 胺 甲 啶 派 氣 基 胺 甲 基 胺 甲
基 乙 \17 基 啶 咯 ft P 基 胺 丁 基 苄 氟- 對 基 胺 甲 駢 戊 環 氫 八- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基 胺 甲 基 苯 氟 基 羥 基 腈胺 甲戊 二吖 乙4- 基 胺 甲 腈 甲二 乙 基 乙 氧 甲 基 對胺 HQ I \I/ 5 \—t 基 苯 氟 基 乙 氣 甲 基 戊 吖 腈 甲二 乙 I 1A I 基 胺 甲
、1T 基 苄 氟- 0 清 y3 n^Q /fv - 甲[4一一 - 乙 基 胺 辛 Bi 基 胺 甲 6- 順 基 苄 氟 I 對 /(\ 基 甲 胺 甲 批 氫 四 Μ 基 胺 甲 阱 基 胺 甲 腈 甲二 乙 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 I 6 - 反 基 胺 甲 ΠΙ1 反 基 胺 甲 喃 基-;基 苄,1苄,1 氟-1氟-1 ί-基ί-基 (1胺(1胺 Ν 甲 Ν 甲 基 甲 胺 甲 ft MHr 氫 四 二 乙 二 乙 基 甲 胺 軎 8 晴 甲 甲 I 甲 呋 氫 四 順 基 胺 甲 喃 基 苄 氟- 對 基 甲 胺 甲 呋 氪 四 基 胺 甲 腈 甲二 乙 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（d) 2-〔1-(對-三氟甲苄基）-3-毈啶甲胺基〕-2-甲胺基-1，1-乙二甲腈 2-〔 1-(對-氯苄基）-3-毈啶甲胺基〕-2-甲胺基-1，1-乙二甲腈 2-〔 1-(3,4-二氣苄基）-3-哌啶甲胺基〕-2-甲胺基-1 ，1-乙二甲腈 2-〔内-9-(對-氟苄基）-3-皞-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7 -基胺基〕-2 -甲胺基-1 ,卜乙二甲贈 2-[内-9-[3-(對氟苯氣基）丙基-3-鸣-9 -吖雙琛[3.3.1] 壬-7-基胺基〕-2-甲胺基-1,1-乙二甲睛 2 -甲胺基- 2- (内-9-甲基-3-鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕 壬-7-基胺基）-1，1 -乙二甲腈 2 -〔外-9 -(對-氟苄基）-3 -枵-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕壬 -7-基胺基〕-2-甲胺基-1,1-乙二甲腈 2-〔 1-(對-氟苄基）-3 -吖丁啶胺基〕-2 -甲胺基-1,1-乙二甲腈 2-〔 1-(對-氟苄基）-4 -毈啶胺基〕-2 -甲胺基-1,1-乙 二甲腈 2-〔4-(對-氟苄基）-1-锨阱基〕-2-甲胺基-1，1-乙二 甲腈 2-〔2-〔4-(對-氟苄基）-1-噘阱基〕乙胺基〕-2-甲 胺基-1，1-乙二甲腈 2-[Ν-〔2-〔1-(對-氟苄基）-2-呢啶基〕乙基〕-N-甲胺基〕-2-甲胺基-1，1-乙二甲腈 -2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------?| (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -\a
R R 9 ^ r ； A7 ^ O 37 五、發明説明（/) 2-苄胺基-2-〔4-(對-氟苄基）-1-哌阱基〕-1,1-乙二 甲腈 2-甲胺基_3-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-2-氰 丙烯酸乙酯 (3 ) X 為-N R 5 時 但R5為Η除外之上述定義。 式中X為NR5之化合物（I)可令X為ΝΗ之化合物（I)在 齡之存在下與酐，醯鹵，烷基鹵，異氰酸酯反應來導入 R 5 〇
R R 至於酐可為乙酐，而醯鹵可為乙醯氰，丙醯氛，戊醯 氛等。 上述（1)〜（3)各反應所用有機溶劑只要在各反應條件 下不變化之有機溶劑即可，諸如己烷，環己烷，石油醚 等脂族烴；如苯，甲苯，二甲苯芳族烴；如二氦甲烷， 氣仿，四氯化碩，二氣乙烷等鹵化烴；如甲醇，乙醇， 異丙醇等醇；如乙醚，異丙醚，四氫呋喃，二垮烷等醚 類；如丙顚1, 丁酮等酮；乙酸乙酯，乙腈，N，N-二甲基 甲醛胺等。 在上述各反應所用之鐮可為無機或有機鹼，諸如HaOH ,K0H等鹼金颺氫氣化物；如Ba(0H)2等驗土金靨之氫 -2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） ---------^------、玎------Μ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 ( vl ) 1 1 氧 化 物 9 如 硝 酸 納 9 磺 酸 鉀 等 鹼 金 颶 之 m 酸鹽 ;如 碩 酸 1 1 鈣 等 齡 土 金 屬 之 磺 酸 鹽 如 甲 醇 納 9 乙 醇 納， 乙醇 鉀 f 1 1 第 三 丁 醇 鉀 等 鹸 金 颶 或 鹼 土 金 颶 之 院 氣 化 物； 如吡 啶 9 'V 請 1 先 1 甲 基 吡 啶 » 4- 二 甲 基 吡 啶 » 二 乙 胺 等 有 機 胺； 或如 N a Η 閱 if 1 等 鹸 金 屬 之 氫 化 物 Ο 背 1¾ 1 I 之 1 烷 基 鹵 可 甩 甲 基 氛 9 乙 基 氣 9 丙 基 氮 9 丁基 氛， 甲 基 注 意 1 I 溴 » 乙 基 溴 > 丙 基 溴 9 丁 基 溴 » 甲 基 溴 乙基 碘， 丙 基 事 項 1 I 再 1 碘 9 丁 基 碘 等 〇 填 寫 1 本 所 得 本 發 明 之 具 體 例 如 下 〇 頁 1 I 5- 氯 基 -6 - 〔内- 9-(對- 氟 苄 基 )- 3 » IF咢 -9 -吖雙環 〔3 .3.1) 1 1 壬 -7 -基胺基〕 - 4 - 亞 胺 基 -1 ,3 -二甲基- 3 , 4 -二 氫-2 (1 Η)- 1 | 嘧 啶 硫 酮 1 訂 5- 氰 基 -6 - 〔内- 9- [ 3-(對- 氟 苯 氣 基 )丙基〕 -3- -9 1 -吖雙環 [3 .3 .1 3 壬 -7 -基胺基] - 4- 亞 胺 基-1 ，3 -二甲基 1 1 -3 ，4 二氫- 2 ( 1 Η )- 嘧 啶 硫 _ 1 1 1 5- 氰 基 -4 -亞胺基- 1 , 3- 二 甲 基 -6 -(内 -3 ,9-二 二甲基- 3 , ! 1 9- 二 吖 雙 環 C 3 . 3 . 1〕 壬- 7- 基 胺 基 )~ 3， 4- 二氫 -2(1 Η) - 遂 嘧 啶 硫 酮 i 5- 氰 基 -4 -亞胺基- 1， 3- 二 甲 基 -6 - 〔内- 9-甲 基-3 -Ρ咢 1 1 -9 -吖雙環 [3 .3 .1 ) 士 -7 -基胺基） -3 ,4 _ - :氫- 2 ( 1 Η )- 嘧 1 1 啶 硫 酮 1 1 5 - 氰 基 -6 - 〔外- 9- (對- 氟 苄 基 )- 3 - Pf -9 -吖雙環 〔3 .3.1〕 1 I 壬 -7 -基胺基- 4- 亞 胺 基 -1 ,3 _二甲基- 3， 4- 二氫 -2(1 Η) - 1 嘛 啶 硫 酮 1 1 -2 3- 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) 5-氰基-6-[内- 9-(對-氟苄基）-3-枵-9-吖雙環〔3.3.1〕 壬-7-基胺基〕-1,3-二甲基-4-甲亞胺基- 3,4-二氫- 2(1H) -嘧啶硫酮 5-氰基-6-〔4-(對-氟苯氧基）-2-嗎啉甲胺基〕-4-亞 胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫釅 5-氱基-6-〔4-(對-氟苯氧基）-2-嗎啉甲胺基〕-4-亞 胺基-3-甲基-1-苯基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 1-〔5-氰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-1-甲基-2-氧-3-苯基-1,2,3, 4-四氫嘧啶-4-叉〕-3-苯P 5-氰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2-噶啉甲胺基〕-1,3-二 甲基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 5- 氛基-6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-1,3-二 甲基-2,4-(1Η,3Η)-嘧啶二 _ 5 -氰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2 -嗎啉甲胺基〕-3 -甲基 -1-苯基-2,4/111，31〇-嘧啶二酮 6- 〔 4-(3,4-二氱苄基）-2-瞟啉甲胺基〕-5-氰基-1,3 -二甲基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-喃啶詷 6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉胺基〕-3-甲基-1-苯基 -5-(2-丙氣羰基）-2-叉"-2,3-二氫- 4(1Η)-哂啶 _ 6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉胺基〕-5-甲氣羰基-3-甲基-1-苯基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉胺基〕-5-環己氣羰基 -3-甲基-1-苯基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 5-正-丁氣羰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉胺基〕 -2 4 - 本紙張尺度適用中國國家標率（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------<------II------1^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) -3-甲基-1-苯基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 5-苄氧羰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉胺基〕-3-甲基-1-苯基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 5- 甲氧羰基-6-〔 4-(3,4-二氯苄基）-2-嗎啉胺基〕-3-甲基-1-苯基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 6- 〔 4-(3,4-二氣苄基）-2-嗎啉胺基〕-3-甲基-1-苯 基- 5-(2-丙氣羰基）-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 5- 苄氣羰基-6-〔 4-(3,4-二氣苄基）-2-嗎啉胺基〕-3-甲基-卜苯基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 6- 〔4-(對-三氟甲苄基）-2-嗎啉胺基]-3-甲基-卜苯 基- 5-(2-丙氣羰基）-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 6-〔4-(對-三氟甲苄基）-2-嗎琳胺基〕-5-甲氣羰基 -3-甲基-1-苯基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 6-(4-苄基-2-嗎啉甲胺基〕-5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 6- [4-(3,4-二氱苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-5-氰基- 4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 5-氰基-6-〔4-(對-三氟甲苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 5 -氱基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-〔 4-(4-批啶甲基） -2-嗎淋甲胺基〕-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫酮 1-〔5-氰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-3-甲基-1-苯基-2-硫基-1,2,3,4-四氫嘧啶-4-叉]-3-苯解 1-〔6-〔4-(對-氛苄基）-2-瞟啉甲胺基]-5-氰基- 3- -2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2!OX297公嫠） ---------<------ΪΤ------^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（砷） A7 B7
甲基-卜苯基-2-硫基-1，2,3,4 -四氫嘧啶-4-叉〕-3-苯P 6 基 1 -硫-基？基 氰-2氡 5 基 5 C 甲 t1 二 1 基 ¥ 氟- 對 啶 嘧 氫 四 基 甲二 基 胺-3基 甲 J 苄 咐叉氟 嗎4-1 -- 對 P 甲 嗎 基 胺 甲 啉 基 硫 叉 霸 4 I 啶 嘧 氫 四 苯 基 氰 對 基 硫- 2- 基 苯- τ*Η- 基 甲 基 胺 甲 啉T 嗎啶 2-嘧 )-氫 基四 ί卞4- 氟3’ 叉 異 P 丙 > _ 4-)--硫 ~— -[Π 二 -6-2胺-¾ 基氫甲H) 甲二啉(1 3- 4-嗎-2 -,2-氫 )-二 基4-苄3’ 基-1氛· 胺3 亞基 醯胺 乙甲ί,3 4- 咐6--1 嗎 基 基- 氰基 5 苯 對 基 對甲 /V _ 二 -2胺 *)-55 苄酮-4 氟硫基 啶氰 嘧5- 基 氡 1 - 酮 -5硫 3啶 基嘧 胺)-甲1Η 啉2( 瑪- ^ 0 2 , -二 \—/ - 基4’ 甲-3 基基 4 甲 * 一-一 苯3’ 聯-1 -(基 4 C胺 - 亞 4 氣[二 I I 6 4 基-3 胺基 亞甲 4-一一 *.3-’ 氰-1 - ΙΛ r~~\ 基 胺 甲 啉 嗎 - 2 I )/ 基 苄 氧 甲- 對 嗣 硫 啶 嘧- V)/ Η (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、ST 硫 基T 羰-2 氣基 乙甲 5 二 基 胺 甲 啉 ϋ 嗎硫 2-啶 )-嘧 基)-Η 苄 1 氟4( I I 對氫 #f\ -二 經濟部中央標隼局員工消費合作杜印製 異 二Τ基 3-3 氰 1 基 5 胺 基 苯 基 氣 基 基 基 胺 亞 氫，二一 基 甲 基 苄 基-:氟 -L 3 _ 氰 ，ί _ 2 對 氫 二 基 苄 氟- 對 氫二 基 苄 氟 酮基 硫胺 啶甲 嘧啉 對)-嗎 ( Η _ 酮 二 啶 嘧 基 胺 甲酮 啉啶 嗎喃 _ _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 甲 啉 嗎 基 甲 胺 亞 五、發明説明（W ) 基 氰 基 节 氟 - 對 基 硫 _ 2- 基 苯 氫二 基 氰 基 苄 氟 - 對 基 苯- 3 - 基 甲- - 基 氫二 基 氰 基 苄 氟- 對 基 基 甲二 氫二 基 胺 亞 I 4- 基 氰 氫 1 二 C I I 4 6 » I 7基 基胺 甲亞 二 4 ,3-*7氰- J ΙΛ 基 基氰基氱 胺5-胺5-甲 甲 基 基 A7 B7 基 胺 甲 啉 嗎 酮 啶 嘧 基 胺 甲 啉 嗎 酮 硫 啶 嘧 基 胺 甲 啶 呢 酮 硫 啶 嘧 基 甲 胺 亞 胺 亞 胺 甲 啶 哌 1 3 I \»/ 基 苄 氣 甲- 對 酮基 硫苄 啶氧 喃甲 )-二 啶 哌 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 啶，：硫-|1 +^4 嘧g 啶ί ι^ϊ I } la 喃 1 Η 氣 I c 1X V)# '^ 甲 Η I 2-16 - 44 ( - 氫Ϊ-2基 二1-氫甲4-t 二一一 * I I I 3 6 4 3 |l J 1. 基基-3-1 甲甲基基 二二胺胺 3 3 亞亞 _ 硫 基 _ 啶 哌 基 甲 啶 訂 基 胺 甲 啶 派 氫二 基 氰 _ 5 對 基 苄 甲 氟 三 基 胺 酮甲 硫啶 啶哌 嘧3- -苯 4’氛 3 - - 對 基(i 甲1-二 t _ I 3 6 J I -1基 基氰 胺5-亞 嗣 ,—> 硫基 啶胺 嘧甲 )-啶 1H呢 胺 亞 Μ 基 C 甲 6 一-一基 3’ 《 1 I - 5 基 H)基 (1苄 -2氣 氫二 二 4 m 硫 啶 嘧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 胺 甲 啶 呢 基 I 甲 1二 ί I I 3 6 Ϊ 1 7基 基氰 胺5-亞 基 甲二 基 氰 基 甲二 氫二 基1Β 苄2( 氟Ι-_ 氫 對二 基 胺 亞 - J 4 硫 3 啶基 嘧胺酮 )-啶硫 1H吖啶 yfv | 2 3 喃 基 胺嗣 啶硫 瞰啶 4-喃 - I )/ )/ 基1Η 苄2( 氟- 對二 基 胺 亞 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>〇 5-氛基-6-〔 4-(對-氟苄基）-1-哌阱基〕-4-亞胺基-1 ,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫_ 5-氰基-6-〔2-〔4-(對-氟苄基）-1-哌阱基〕乙胺基〕 -4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 5-氰基-6-〔1〔2-〔1-(對-氟苄基）-2-哌啶基〕乙 基〕N-甲胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基-3,4-二氫-2(1H) -嘧啶硫_ 5-氰基-6-〔1-(對-氟苄基）-4-哌啶甲胺基〕-4-亞胺 基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-喃啶硫銅 5-氰基-6-〔1-(對-氟苄基）-2-哌啶甲胺基〕-4-亞胺 基-1，3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫_ 5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-〔 4-〔 2-氧- 2-(1-吡咯啶基）乙基〕-1-哌阱基〕-3,4 -二氫- 2(1H) -嘧啶硫 酮 1-苄基-5-氮基-6-〔4-(對-氟苄基）-1-哌阱基〕-4-亞胺基-3-甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 5- 氰基-6-〔4-苄氧基-3-(對-氟苄胺基）丁胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 6- 〔 1-(對-氟苄基）-3a；0，5a，6a/?-八氫環戊駢〔c〕 吡咯-5-胺基〕-5 -氛基-4-亞胺基-1,3-二甲基-3,4-二 氫-2 ( 1H)-嘧啶硫_ 6-〔 2-(對-氟苄基）-33^ ,5« ,63/5 -八氫璟戊駢〔c〕 吡咯-5-胺基〕-5 -氰基-4-亞胺基-3-甲基-1-苯基- 3,4-二氫-2 ( 1H)-哺啶硫酮 ~ 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------< -I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（〇 ) 5 -氰基-6-〔5-(對-氟苯基）-2 -羥基-4-吖戊胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫_ 5 -氰基-6-〔 N-〔 5 -對-氟苯基- 4- (2 -甲氣乙基）-4 -吖 戊基〕-N-(2-甲氣乙基）胺基〕-4-亞胺基-1，3-二甲基 -3，4-二氫-2 ( 1H> -喃啶硫酮 5 -氰基-1,3 -二甲基-6-〔 4-(對-氟苄基）-4 -吖-7-U咢 辛胺基〕-4-亞胺基-1，3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶 硫酮 5 -氰基-6-〔7-(對-氟苯基）-3,6-二吖-卜庚胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 5 -氛基-6 -〔 7 -(對-氟苯基）-6 -吖-3 -愕庚胺基]-4 -亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-哺啶硫酮 5 -氰基-6-〔5-(對-氟苯基）-4 -吖戊胺基〕-4 -亞胺基 -3,4-二氫-1,3-二甲基- 2(1H)-嘧啶硫酮 5 -氛基-6-〔6-(對-氟苯基）-5 -吖己胺基〕-4 -亞胺基 -1,3-二甲基-3, 4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 5 -氰基-6-〔7-(對-氟苯基）-6 -吖庚胺基〕-4 -亞胺基 -1，3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-哺啶硫酮 5 -氰基-6-〔 5-(對-氟苯基）-2 -甲氣基-4-_丫戊胺基〕 -4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 5-氯基-6-〔 7-(對-氟苯基）-6 -吖-3-丨|庚胺基〕-1,3-二甲基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 5-乙氧羰基-6-〔 7-(對-氟苯基）-6-丨丫 - 3-枵庚胺基〕 -1,3-二甲基-2-硫基- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 -2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------从------1T------il (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 5-氰基-6-〔順-6-〔N-(對-氟苄基）-N-甲胺甲基〕-2-四氫吡喃甲胺基〕-4 -亞胺基-1,3 -二甲基-3,4 -二氫 -2 ( 1H)-嘧啶硫酮 5-氱基-6-〔反-6-〔N-(對-氟苄基）-N-甲胺甲基〕-2-四氫吡喃甲胺基〕-4 -亞胺基-1,3 -二甲基-3 ,4 -二氫 -2 ( 1H)-嘧啶硫_ 5-氰基-6-〔反-5-〔 N-(對-氟苄基）-N-甲胺甲基〕-2-四氫呋喃甲胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基-3,4-二氫 -2 ( 1H)-嘧啶硫酮 5 -氮基-6-〔順-5-〔N-(對-氟苄基）-N -甲胺甲基〕-2-四氫呋喃甲胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基-3,4-二氫 -2 ( 1H)-嘧啶硫_ 5 -氰基-4 -亞胺基-6 -〔 2 - ( 3 - H3I呤基）乙胺基〕-1，3 -二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 5-氮基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-異丙胺基-3, 4-二氫 -2 ( 1H)-嘧啶硫酮 5- 氰基- 6-(對-氟苄基）-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 6- (對-氟苄基）胺基-5-氰基-1，3-二甲基-4-苄亞胺基 -3 , 4-二氫-2 (1H)-嘧啶硫 _ 5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2 ( 1H)-嘧啶硫_ 5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H) -嘧啶酮 -3 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 'V9 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（>9 ) 5-甲氧羰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-2,3-二 氫-4 ( 1H)-嘧啶酮 5 -氰基-4-亞胺基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-3,4 -二 氫-2 ( 1H)-嘧啶硫酮 3- 甲基-6-甲硫基-1-苯基- 5-(2-丙氧羰基）-2-硫- 2,3-二氫-4 ( 1H)-嘧啶酮 5-节氧玻基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-2,3 -二 氫-4 ( 1H)-嘧啶酮 5-正-丁氧羰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫- 2,3-二氫-4 ( 1H)-嘧啶_ 5-環己氧羧基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫- 2,3-二氫-4 ( 1H)-嘧啶酮 5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 2,4(1H,3H)-哺啶二_ 5-氱基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基- 2,4(1H，3H)-嘧啶 二酮 1-(5-氰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-1,2 ,3,4-四氫嘧啶-4-叉）-3-苯酾 1-(5-氱基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫-1,2,3, 4-四 氫嘧啶-4-叉）-3-甲脲
1-(5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫-1,2 ,3,4-四 氫嘧啶-4-叉）-3-苯P 1-(5-氰基-3-甲基-6-甲硫基-卜苯基-2-硫-1,2,3,4-四氫嘧啶-4-叉）-3-異丙脲 4- 乙醯亞胺基- 5-«基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基- 3,4- -3 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明 (抑 ) 1 1 二 氫 -2 (1 H)-嘧啶硫酮 1 1 1 - (5 -氛基- 6 - 甲 硫 基 -2 -氣- 1， 3 - 二 苯 基 -1 ,2 ,3 ,4 -四 1 1 氫 嘧 啶 -4 -叉） -3 -苯p 請 1 先 1 1 - ( 5 -氰基- 1 - 甲 基 -6 -甲硫基- 2 - 氣 -3 -苯基- 1 , 2 , 3 , 4- 閱 ik 1 四 氫 嘧 啶 -4-叉） -3 -苯酾 背 1 I 之 1 5- 氰 基 -6 - C 4 -(對 -氣苄基）-3 -嗎啉甲胺基〕 - 4 - 亞 胺 意 1 I 基 -1 ，3 -二甲基- 3， 4 - 二 氫 -2 (1 H) -嘧啶硫_ 事 項 1 I 再 I 上 述 本 發明 化 合 物 乃 如 下 實 施 例 所 示 具 有 顯 著 之 消 化 填 寫 乂 管 運 動 促 進作 用 9 而 可 當 作 消 化 器 疾 病 之 治 療 藥 〇 頁 1 | 本 發 明 之化 合 物 (I)必要時可轉換為藥理學容許酸之 1 1 加 成 鹽 * 這些 也 包 括 在 本 發 明 9 諸 如 與 鹽 酸 9 氫 溴 酸 9 1 I 硫 酸 t 硝 酸， m 酸 等 無 機 酸 之 鹽 » 與 乙 酸 9 丁 二 酸 9 草 1 訂 酸 9 蘋 果 酸， 酒 石 酸 等 有 機 酸 之 鹽 〇 1 呈 式 (I )之化合物當作醫藥使用時， 可作成種種投予 I 1 形 態 之 製 劑， P 服 者 如 錠 > 糖 衣 錠 9 硬 膠 囊 9 軟 膠 囊 > 1 溶 液 9 乳 液或 懸 浮 液 等 液 體 形 態 投 予 〇 非 經 P 時 以 注 射 1 I 液 投 予 〇 調 整 這 些製 m 時 » 可 加 習 用 添 加 劑 9 如 賦 形 劑 9 安 定 1 1 劑 9 防 腐 劑， 肋 溶 劑 9 潤 濕 劑 9 乳 化 劑 9 滑 澤 劑 9 甜 味 1 1 劑 9 箸 色 劑， 香 味 劑 > 等 張 劑 t 緩 衝 劑 抗 氧 化 劑 0 1 I 本 發 明 之消 化 管 蓮 動 促 進 作 用 藥 之 投 予 方 法 及 投 予 量 1 1 無 特 定 9 可依 各 種 製 劑 形 態 » 病 人 性 別 f 疾 病 程 度 而 適 1 I 當 地 選 擇 ,有 效 成 分 之 每 曰 投 予 量 為 0 . 0 0 1〜1 0 0 0 19 g 〇 1 | 玆 舉 製 例及 實 施 例 詳 細 說 明 本 發 明 * 但 製 備 例 為 用 以 1 1 -3 2 - 1 1 1 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） Α7 Β7 Ο ~ * »
Ll κ} %J X 五、發明説明（W ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 說明供製造本發明化合物之原料，而實施例為說明本發 明化合物之合成及當作靨藥之實例，僅供説明而不限定 本發明。 製備例1 内-7-胺基-9-〔3-(對-氟苯氣基）丙基〕-3 -垮-9-吖雙 環〔3 · 3 . 1〕壬烷
H2N
a) 9-〔3-(對-氟苯氣基）丙基〕-3 -鸣-9-吖雙環〔3.3.1〕 壬烷 將2,5 -二氫呋喃（3.06克，43.7nimol)溶在甲醇IOObI ，冷卻-7 8 °C ,而通入臭氧1小時4 G分後，冰冷卻而加 二氣化鉑0.1克，在氫大氣，室溫常壓下撅拌1小時20 分後，濾除二氧化鉑，濃縮後，加磷酸氫二納22.4克及 檸檬酸10.6克之水溶液1JI，而加丙酮二羧酸（6. 38克， 437111111〇1)及3-(對氟苯氣基）丙胺（7.39克，43.7111〇1〇1)， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 攪拌1 2小時後，加N a 0 Η水溶液來調為ρ Η 1 2。次以氱仿（ 500mlX8)萃取而以磺酸鉀乾燥，減壓濃縮，在矽膠層 析（乙酸乙酯，得9-〔3-(對-氟苯氣基）丙基〕-7 -鸣- 9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷2·07克，無色油，産率18%。
'liNMRCCDCl.,) <51. 97(quint, J=6Hz, 211), 2. 31 (cl, J-16Hz. 211), 2. 67(dd. J-6Hz. I 6Hz, 2H), 2. 89(t, J=6Hz, 211), 3. I9(d, J=61lz, 2H), 3. 72(d, J=1 Hlz. 2H). 77(d. J = HHz, 211), 4.05rt J=6Hz, 2H), G. 83-6. 8G(m, 211), G. 94-7. 00(m. 211) IRCfHm) 2952. 2862. 1710. 1509. 1249. mtu 790cm-' MS m/z 2i)3 (Hl) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） -33- 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 b)内-7-胺基-9-〔 3-(對-氟苯氣基）丙基〕-3 -垮-9-靡丫 雙環〔3 . 3 . 1〕壬烷 將9-〔3-(對-氟苯氣基）丙基〕-3 -Hi - 9-吖雙環 [3.3.1)壬烷（1.90 克，7.33ΠΠ01)溶在乙醇 15ml,加 吡啶1.2ml及羥胺鹽酸鹽（0.54克，7.69inmol),加熱回 流4小時後，冷卻至室溫，加水1 . 5 m 1及磺酸鉀3 . 0克， 攪拌1小時後，濾除不溶物，濃縮得白色固體1.69克。 將此移入壓熱器而溶在乙醇100ml,加乙酸銨5.5克及觸 媒量阮來錁（W-5),在氫大氣，50氣壓，71TC下攪拌6 小時。冷卻至室溫，濾除觸媒，濃縮而加NaOH IOObI, 以氛仿（1 5 0 π 1 X 6 )萃取，以矽藻土濾除不溶物，以飽和 食鹽水洗淨，減壓濃縮。得目的物1.38克，褐色油，産 率 86%。 1 HNMR(CDC13) (51. 36(d, J=15iiz, 2H), 1. 86(quint, J=7Hz, 2II), 2. 29(bs. 2H). 2. 34-2. 41(m, 211), 2. 66(bs, 211), 2. 78(t. J=7IIz, 2H), 3. 17(t. J=7Ilz, 111), 3. 70(d, J -UHz, 2H). 3.86(d, J-llIlz,2Il), 4. 00(t, J=7Hz, 211), 6. 81-6. 86(m. 2H), 6.93-7. 28(m, 210 IR(film) 2920、 2854、 1601、 1509、 1250、 1204、 830、 756cm1 製備例2 外-7 -胺基-9 -(對-氟苄基）-3 -鸣-9 -吖雙環〔3 · 3 . 1〕 壬烷
將粗製9-(對-氟苄基）-3 -丨| - 9-吖雙環〔3.3.1〕壬- 7-酮肟（2.0克，7.6mmol)溶在1-戊醇20ml而加熱回流下以 -3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨0'乂297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1) -9 Μ ! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W ) 20分徐徐添加金羼納（1.84克，80.Ommol)，邋拌1.5小時 後，冰冷而加精製水30ml,以濃鹽酸酸化。水層以乙酸 乙酯50ml洗淨後，以10%NaOH水作成強鹼性。次以氣仿 (50B1X 3)萃取，合併以碩酸鉀乾燥後，減壓蒸除溶劑 ，得粗製目的物1.6克，産率85 %,不經精製供下一反 應。 製備例3 2-胺甲基-4-(對-氣苄基）嗎啉
a) 2-(對-氯苄胺基）乙醇 Η I / 2-胺基乙醇（62.30克，1.02111111〇1)溶在甲醇1001111,而 加對氣苄基氣（32.85克，0.20111〇1),加以011(8.98克， 0 . 2 2 4 η ο 1 )，加熱回流3小時後，減壓蒸除甲醇及2 -胺 基乙醇。以氣仿萃取而以無水硫酸鎂乾燥，蒸除氣仿， 得3 5 . 5 4克目的，油狀，産率9 4 %。 1HNMR(CDCl3)(5 1.30-2. 00(bSl2H), 2. 80(t, J=5IIz, 211), 3. 66(t, J=5!Iz, 2H), 3. 78(s,21I), 7. 20-7. 35(m, 4H) b) 4-(對-氮苄基）-2-氦甲基嗎啉 -3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 A7 B7 五、發明説明（料）
於2-(對-氨苄胺基）乙醇（35.54克，0.191〇〇1)加表氣 醇（45»11，0.57111〇1)，在60°0：攙拌2.5小時後，蒸除多餘 之表氣醇。加硫酸57ml,加熱15Q°C 30分後，倒入冰水 500ml中，以40% ^011水_化。以甲苯萃取而以無水硫 酸鎂乾燥，蒸除多餘之甲苯，得2 6 . 8 2克目的物，油狀β
ΊΐΝΜΡ(€ϋ013)ο2. 00(t, J^llllz, ]H), 2. 20(dt. J=31lz, llllz. 111), 2. 63(dd. .1-211/ ,11Hz, III), 2. 82(d, J=llllz, 111), 3./18(s, ?,ll), 3. 40-3. 9Γ)(πι. 5!l), 7. 20 7. 37(m. 4 ID c) 4-(對-氣苄基）-2 -酞醯亞胺甲基嗎啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
將4-(對-氣苄基）-2-氱甲基嗎啉（26.82克，0.103111111〇1) 溶在DMF 150ml而加酞醯亞胺化鉀（21.00克，0.113mol) ，加熱回流1.5小時，反應後減壓蒸除DMF。次以氣仿萃 取而以無水硫酸鎂乾燥，減壓濃縮。從氛仿-乙醇再結晶 ，得2 1 . 4 0克目的物，産率7 0 %。 d) 2 -胺甲基- 4- (對-氯苄基）嗎啉 Μ ! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-(對-氱苄基）-2-酞酵亞胺甲基嗎啉20.28，54.7mmol )溶在乙醇IIObI),而加阱1水合物（5·71克，0.114mol) -3 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） ^^85j1 a? B7 五、發明説明（W ) ，在室溫攪拌，加二鸣烷50ml,在室溫攪拌1夜，濾除 結晶，濃縮而溶在氣仿，濾除不溶物，蒸發，得9 . 3 1克 目的物，油狀，産率71%。 !HNMR(CDC13) δ 1. 45-1. 80(bs, 2H), 1. 87(t, J=101Iz, III), 2. 16(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2. 55-2. 80(id, 4H), 3.38-3.55(01,311), 3. 60-3. 92(m, 211), 7. 16-7. 36(m. 411) 製備例4 2-胺甲基-4-(對-氣苄基）嗎啉 Η2Ν^0Ν^^0 從對-氟苄基氣仿製備例3合成。 4^(00013)5 1.42-1. 70(br, 211), 1. 87(t, J=1〇Hz. ]!l), 2. 15(dt, J=3llz. llllz, 111). 2. 60-2. 78(m, 411), 3. 38~3. 55(m, 311), 3. C7(dl. J=2llz, 1 lllz. Ill), 3.83-3.9^ ^,111), 7. 00(t. J-9Hz, 210, 7. 23~7. 35(m. 2!1) 製備例5 2-胺甲基- 4-(對-三氟甲苄基）嗎啉 ΗίΝΤτα CF, ---------(------訂------我— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a)3-苄基-6-氛-3-吖己烷-1,5-二醇
OH -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（从） N -苄基乙醇胺（100克，0.66mol)溶在甲苯/乙醇（5/1， 600ml),而在冰冷下以20分滴加表氯醇（62ml, 0.79mol) ，昇室室溫而攢拌24小時後，減壓蒸除溶劑，此不經精 製而供下一反應。 b) 4 -苄基-6-氮甲基嗎啉
將3 -苄基-6 -氮-3 -吖己-1，5 -二醇（1 6 4克）無溶媒冰冷 下以30分滴加濃硫酸（205ml， 1·99βι1, 1.99mol),在室 溫攪拌25分而在150 °C加熱45分後，冷卻而冰冷下加冰 水1000ml。次以1小時滴加50% NaOH水1000ml後，濾 除不溶物，以氛仿（lOOmlX 3)萃取，而依序以精製水100 m 1 ,飽和食鹽水1 Q Q m 1洗淨，以硪酸鉀乾燥，減壓蒸除 溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/6)，得無色 油狀之4 -苄基-2-氯甲基嗎啉1Q7.25克，2製程之産率 7 2 %。 'IINMRCCDClg) (5 2. 01(t, J=]〇IIz, 1H), 2. 20(dt, J^3llz, 11Hz, III), 2. 65(ddd. J=2H z, 4Hz, 12Hz, 1H), 2. S^Cdt, J = ]llz, llllz, 111), 3. 4-V3. 56(m, 211), 3. ,S2(s. 2ΙΠ, 6 5-3. 79(m. 2H), 3. 90(ddd, J=2!lz. 3Hz, 11Hz, HI), 7. 19 7. 3Π(πι, 5H) c) 4-苄基-2-酞醯亞胺甲基嗎啉
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) 將4 -苄基-2-氣甲基嗎啉（43克，0.19mol)溶在二甲基 甲醯胺500ml，而加酞醯亞胺化鋰（37克，0·20βο1)，在 1 0 0 °C攪拌1 6小時後，濾除不溶物，減壓蒸除溶劑，得 粗製4 -苄基-2-酞醯亞胺甲基嗎啉7Q克，此不經精製供下 一反應。 d) 2-胺甲基-4-苄基嗎啉 將c)之産物64克溶在乙醇500ml而加胼一水合物（18ml ,0.57ml),加熱回流2小時後，冷卻而加10% NaOH水 200ml使不溶物溶解，減壓蒸休乙醇。水層以氛仿（200 mix 3)萃取而以磺酸鉀乾燥後，減壓蒸除溶劑。得粗製 2-胺甲基-4-苄基嗎啉42·97克，此不經精製供下一反應。 e) 2-(Ν-乙酷胺甲基）-4-苄基媽啉
將d)之産物48克溶在甲苯400ml而加吡啶（24.5id1, 0.303mol)，次在冰冷下以10分滴加乙酐（26.4ml, 0.280 m ο 1 )，在室溫邋拌1小時後，加冰冷飽和碩酸氫納水2 0 0 ml,加10% NaOH水至強鹼性β次以乙酸乙酯（200mlX3) 萃取而含併以飽和食豔水2GDb1洗淨，以磺酸鉀乾燥後， 蒸除溶劑，從乙酸乙酯/己烷=1/1再結晶，得2-(N- -3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------ir------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（μ ) 乙醯胺甲基）-4 -苄嗎啉25.93克，3製程之産率56%。 ΊΙΝΜΚ(α)€13)δ1.90(ί, J-lOllz, III), 1.98(s,3ll). 2. iri(dt,J=3Hz. 151lz. Ill), 2 ,6o(d, J=12ilz. Ill), 2. 72(d, J=llHz, III), 3. 01-3. 18(m. Ill), 3.41-3. 58(^. 2H\ .49(s,21I). 3.58-3. 72(m, 211), 3. 84(ddd, J=lllz, 3Hz, 1 lllz. Ill), 5. 75-5. 90(br. 1H ),7.18-7.39(m,.5II) f) 2-(N-乙醛胺甲基）嗎啉
NH O' 將e)之産物（20克，80.7hbo1)溶在乙醇-乙酸（20/ 1.20 ml)而懸浮10% Pd/C 2.0克，在氫氣流下60 °C攢拌22小 時後，濾經矽藻土，減壓蒸除溶劑，得粗製目的物15.62 克。産率100%,此不經精製供下一反應。 g) 2-(N-乙醯胺甲基）-4-(對-三氟甲苄基）嗎啉 CF, 將f)之産物7.0克溶在丁酮ΐϋϋπΐ，而依序加碩酸鉀（ 82.7 克，0·598βο1)，碘化鉀（497ng，2.99aimol),對-三氟〒基溴（11.1ml, 71.8mmol),加熱回流2小時後， 濾經矽藻土，減壓蒸除溶劑，溶在氣仿150ml,以飽和 食鹽水50ml洗淨，以磺酸鉀乾燥，減颳蒸除溶劑，得粗 製目的物17.06克，此不經精製供下一反應。 h) 2-胺甲基-4-(對-三氟甲苄基）嗎啉 -4 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------产------1T------ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（衫）
將g)之産物17.06克溶在10%鹽酸水200ral,加熱回流 3小時後，冷卻而以5 0 % N a 0 Η 10 0 m 1齡化。次以氣仿（ lOOmlX 3)萃取而合併以磺酸鉀乾燥，減壓蒸除溶劑。 得粗製目的物。2製程之産率100%,此不經精製供下 一反應。 製備例6 2-胺甲基-4-(對-甲氣苄基）嗎啉 從對甲氧苄基氯仿製備例5g〜5h合成。此不經精製供 下一反應。 2-乙醯胺甲基- 4-(對-甲氣苄基）嗎啉 HNMRCCDClOSl.SYCt.hllHz.lil), 1.99(s，3H), 2. 12(dt, >3Ηζ·11Πλ lin. n .60-2. 76(m, 2H). 3. 04-3. I4(m, 111), 3. 43(s. 211), 3. 45-3. 89(m. W, ,1 8l)(s. 3ΙΠ .5. 75-5. 90(br, HI), 6. 85(d. J=9Hz, 2H). 7. 20(d, J-9llz. 211) 製備例7 2 -胺甲基- 4- (聯苯-4-基甲基）嗎啉 從4-(氯甲基）聯苯仿製備例5g〜5h合成。 'HNMR(CDCl3)o 1. 20-1. 55(br, 2Ι〇, 1. 91(t, J=llIIz. Ill), 2. 20(dt, J=3IIz. HHz. 1H), 2. 60-2. 79(m, 4H), 3. 41-3. 60(m, 3H), 3. 65-3. 94(m, 2H), 7. 29-7. 50(m. 5I〇 .7. 50-7. 65(m, 411) 同樣合成下列化合物： 2-胺甲基- 4-(3,4-二氣苄基）嗎啉 -4 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2ΙΟΧ297公釐） ---------{------訂------Μ , (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
五、發明説明（P A7 B7 2 -胺甲基- 4- (4 -Ptt啶甲基）嗎啉 製備例8 3-胺甲基-1-(3, 4-二甲氧苄基）哌啶 ΟΜβ ΟΜθ a) 3，4-二甲氧苄醇
H ΟΜβ ΟΜβ 3,4-二甲氧苄醇（5.00克，0.03018〇1)溶在甲醇201111， 而在水冷下徐徐加硼氫化納（0.6克，O.Q16bo1)，在室 溫攪拌1小時。反應後，蒸除甲醇，以氣仿萃取。以無 水硫酸鎂乾燥，蒸除氣仿，得4.96克油狀目的物，産率 98% 〇 b)3,4-二甲氧苄基氣 严 訂 域 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
C,"XX ΟΜθ OMe 於3,4-二甲氧苄醇（4.96克，0.029〇1〇1)加亞磺醯氛 6.45b1, 0.088BO1),加熱回流20分後，注入冰水中β 次以氣仿萃取而以無水硫酸鎂乾燥，以活性磺脱色後 蒸除溶劑，得5 . 5 0克油狀目的物，産率1 0 0 %。 -4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐）
HO
A7 B7 五、發明説明（^ ) 1HNMR(CDCl3)5 3.89(s, 3H), 3.90(5,311). 4.57(5,211), 6. 83(d, J=81Iz. 1H). 6. 90-6. 95(m, 2H) c) 3-羥甲基-1-(3,4-二甲氣苄基）哌啶 OM< ΟΜθ 於3,4-二甲氣苄基氣（5.60克，0.03111〇1>攪拌添加3-(羥甲基）派啶（3.53克，0.03111〇1)。發熱反應終了時溶 在甲醇40ml,加NaOH 1·6克。攪拌2小時後，蒸除甲醇 ，以氯仿萃取而以無水硫酸鎂乾燥，蒸除氨仿，在矽膠 柱層析（氣仿/甲醇=1 〇 / 1 ),得4 . 7 8克油狀目的物， 産率6 1 %。 !HNMR(CDC13) (51. 17-1. 32(m, 111), 1. 50-1. 93(m. 511), 2. 06^2. 33(m. 211). 2.4S -2. 80Cm, 2!l). 3. 44(d, J = 19lfz, 1H), 3. 45(d. J = 19llz, III), 3. 57(dd. J=6ll7.. 11Hz. Ill ).3. 66(dd, J=5Hz, 11Hz. Ill), 3. 87(s, 311), 3. 89(s. 311). 6. 8l(s. 211), 6. 89(s. 1H ) d) 3-氱甲基-卜（3,4-二甲氣苄基）哌啶 ΟΜθ ΟΜθ 於3 -羥甲基-1-(3 ,4 -二甲氣苄基）哌啶（5·79克，0.022 扭〇1)徐徐滴加亞磺醒氯（4.77ml, G.0 6 6 mol),在室溫攪 -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 一 訂 块 — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4-) 拌2小時後，注入冰水中，以碩酸氫鈉中和。在鹸性下 以氣仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥後，以蒸除氣仿，得 5. 67克油狀目的物，産率92%。 'HNMR(CDC13) (51. 06-1. 2Km. Ill), 1. 48-2. 10(m, 6I〇, 2. 62-2. 93(m, 2H), 3.3^ 3. 56(m, 4H), 3. 87(s, 3H), 3. 89(s, 3H), 6. 81(s, 2H), 6. 90(s, HI) (e) 3 -酞醯亞胺甲基-1-(3, 4 -二甲苄基）哌啶
__ . Ο Μ θ 從3-氛甲基-1-(3,4 -二甲氣苄基）哌啶仿製備例3c合 成，産率92 %。
UmMRCCDCU) δ 1.00- 1.16(ιπ，111)，1.44-2. 190, 611)，2.58-2. 79(m, 211)，3.35( d, J=13Hzt III), 3. 45(d, J=13Hz, III), 3. 57(dd, J=7IIz, 14Hz, HI), 3. 63(dd. J-7Hz. 1 ΊΗζ, HI), 3. 85(s, 310, 3. 89(s, 3H), 6. 73-6. 82(m, 211), 6. 87(s, HI). 7. 7l(dd. J-3Hz, 5Hz, 210, 7. 83(dd, J=3Hz, 5Hz, 211) f) 3-胺甲基-1-(3, 4-二甲氧苄基）瞰啶 從3 -酞醯亞胺甲基-1-(3,4-二甲氣苄基）哌啶仿製備 例3 d合成，産率1 0 0 %。 ,HNMR(Cna3)〇 0. 86-1. 00(m. HO. 1. 29-2. 10(m. 811). 2. 56(d, J-6IIz. 2H). 2.72 -2. 90(m. 211), 3. 41(d. J=13ilz, 1H). 3. 45(d, J = ] 3Hz. 111). 3. 87(s. 311). 3. 8H(s, 3H ).6. 81(s, 2H). 6. 89(s, III) 製備例9 3-胺甲基-1-(對-甲氧羰苄基）哌啶 4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 姝！ A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（如）
從對甲氧羰苄醛仿製備例8a〜8e合成，得3 -酞醯亞胺 甲基-1-(對甲氣羰苄基）哌啶。 1HNMR(CDC13)51.00-1. 15(m, 1H), 1. 45-1. 60(m, 1H), 1. 63-1. 74(m, 211), 1.87-2.20^ni,3H), 2. 58-2. 77fm. 21!), .1 ifKd.J· Mllz, III), ；5. J MHz. III), 3.Γ»7^ dd, J=7Hz, 14Hz, 1H), 3. 63(dd, J=7Hz, 14Hz, 1H), 3. 90(s, 3H), 7. 37(d, J=8Hz, HI) ,7. 71 (dd, J=3Hz. 5Hz, 2H),. 7. 83(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7. 95(d, J-8Hz. Ill) 所得産物（13.81克，0.0352ffl〇l)溶在2 -丙醇70ml,而 加胼1水合物（1.76克，〇.〇352ιπο1)仿製備例8f合成， 産率1 6 %。 'HNMR(CDC13)5 1.00-1. 20(m, 1H), 1. 43-2. 20(m, 811), 2. 54-2. 89(m, 411). 3. 4 3. 63(m, 2H), 3. 90(s, 311), 7. 37(d, J=8IIz. 211), 7. 96(d, J=8Hz, 211) 製備例1 〇 3-胺甲基-1-(對-甲氣苄基）畎啶 從對甲氣苄基氣仿製備例8c〜8 f合成。 Ί]ΝΜΡ(ΟΒ0 3)〇 0. 83-0. 97(m. Ill), 1. 43-1. 99(m, 811), 2. 55(d. J=6Hz. 211). 2.72 -2. 90(m, 211), 3. 42(d, J=13IIz, III), 3. 45(d, J=l3Hz, III), 3. 80(s, 310, 6. 85(d. J-8Hz, 2H), 7. 22(d, J=8Ilz, 21!) 製備例1 1 3-胺甲基-1-(對-氟苄基）哌啶 從對-氟苄基氣仿製備例8c〜8f合成 -4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 25*7公釐） I _ i I _ -______- --------------- I — τ---I I - A I --T卩 必 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（44 ) ,HN'MR(CDC13)<5 0. 83-0. 97(m, 1H). 1. 00-1. 99(m, 81i). 2. 55(d, J=6Hz, 2H), 2.68 -2. 90(m. 211), 3. 43(d, J=13Hz, III). 3.46(01.1=1311/..111). 6. 94-7. 03(m. 2ΙΠ. 7.22 -7. 3Km, 210 製備例1 2 胺甲基-1-(對-氟苄基）呢啶 從對-氟苄基氣及2-(羥甲基）哌啶仿製備例8c〜8[合 成。 1 H_(CDC13) 51.30-L 800η.別).2. 24-2. 37(m，in), 2.47-2.640η, 1ID, 2.70- 3.05(rn,3H), 3.21(01,:^13112,110, 3. 98(d, J=13Hz, 1Η), 6. 95-7. 05(m. 211). 7.24-7. 35(m, 2H) 製備例13 a) 3 -羥甲基-1-(4 -批啶甲基）哌啶 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 -羥甲基哌啶（5.0克，43mmol)溶在丁 _50ml,依序 加碩酸鉀（60 克，0.43mol),碘化鈉（1·30 克，8.68mniol) ,4 -氣甲基哌啶鹽酸鹽（8.54克，52.1ramol),加熱回流 8小時後，濾經矽藻土，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析 (甲醇/氯仿=1/20),得3 -羥甲基-1-(4 -批啶甲基）哌 啶8. 29克，産率93%。 'HNMRCCDCla)^!. 02-1. 25(m, 1H), 1. 48-1. 90(m, 411), 1. 95-2. 40(m. 3H). 2.50-2. 70(m. 1H), 2. 80(d, J=8Hz, 1H), 3. 48(s. 211). 3. 53(dd. J=6IIz, 10Hz, ll〇, 3. 62(d d, J=5Hz, 11 Hz, HI), 7. 26Cd, J-8Hz, 211). 8. 52(dd, J-llIz, 4Hz, 211) -4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w 仿上得下列化合物。 1-(對-氱苄基）-3-羥甲基脈啶 H0
'HN«R(CDC13)(5 1.08-1. 25(m, 1H), 1. 45-1. 62(m. 1Π). 1. C3 Ί. 84(m. 3Η). I. Π5-2. lOCbrm, 1H). 2. 11-2. 21(brm, 1II), 2. 22~2. 62(brm, 211), 2. 76(d. J = llllz. IH). 3 .50(s, 211). 3. 49Cdd. J=4»z, )〇IIz, III), 3. 59(dd. J-Γ,ΙΙζ, I ll!z. 111). 7. ΟΓν-7. 32(m. 4 H) 1-(對-三氟甲苄基）-3-羥甲基哌啶
HO
'HNMR(CDCl3-CD3〇D) 5 0. 92-1. 09(m, 1H). 1. 50-1. 65(m. 1H), 1. 66-1. 93(m. 4ΙΠ ，2. 52-2. 85(brm，2H), 2.86-3. 01(m, 111), 3. 28-3. 6Km，2H), 3. 40(s，2H), 7.45( d, J=8Hz, 2H), 7. 58(d, J=8Hz, 2H) 1-(3,4-二氯苄基）-3-羥甲基哌啶
HO
'HNHR(CDCl3)(51.02-1.21(ni, 1H), 1. 49-1. 64(m, 1H), 1. 64-1. 86(m. 3H). 1.99( brt, J=9Hz, 1H), 2. 12(brt, >10IIz, 1H), 2. 15-2. 41(brm，UI), 2. 54-2. 680, 111), 2. 79(d, J=9Hz, 1H), 3. 43(s, 2H), 3. 52(dd, J=6Hz, l〇Hz, 1H), 3. 61(dd, J=5Hz. 11Hz ,111), 7. 16(dd, J=2Hz,8Hz, 1H), 7. 37(d, J=8IIz, III), 7. 41(d, J=2Hz, 111) -4 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------{------IT------g — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) b) 3-胺甲基-1-(對-氛苄基）哌啶
1-(對-氣苄基）-3-羥甲基哌啶（4.0克，19ibbo1〉溶在 THF 40ml,而在冰冷下依序加三苯瞵（5.60克，21.3hihio1 ),酞醯亞胺（3 . 1 4克，2 1 . 4 m Βΐ ο 1 ),偶氮二羧酸二乙酯 (3.4η1, 21πβιο1),攪拌1.5小時後，減壓蒸除溶劑，得 粗製1-(對氣苄基）-3 -酞醯亞胺甲基哌啶10.52克，此不 經精製供下一反應。 將此10. 52克溶在乙醇100B1，而加阱1水合物（1.8ml ，5 8 m m ο 1 ),加熱回流2小時後，冷卻而加1 0 % N a 0 Η ( 20nl)使不溶物溶解，減壓蒸除乙醇。水層以氯仿（150ml X 3)萃取而合併以10 %鹽酸（15Qmlx 3)萃取，合併以氣 仿100ml洗淨後，加10% NaOH水至呈強鹼性。次以氛仿 (lOOmlX 3)萃取，合併以碩酸鉀乾燥，減壓蒸除溶劑， 得粗製3-胺甲基-1-(對-氣苄基）哌啶3.93克，2製程之 産率92%，此不經精製供下一反應。 仿上得下列化合物。 3-胺甲基-1-(4-吡啶甲基）哌啶 3-胺甲基-1-(對-三氟甲苄基）呢啶 3-胺甲基-1-(3,4-二氣苄基）哌啶 製備例1 4 4-胺甲基-1-(對-氟苄基）哌啶 -48** 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'〆297公釐） ---------{------ΐτ------Μ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
五、發明説明（P a)六氫異菸鹼酸甲酯
MeOCO、
.NH 將六氫異i?驗酸（20·0克，0.155mol)溶在甲醇350ml, 而加硫酸（11.3ml, 0.142nol),加熱回流29小時後，蒸 除甲醇而加水，以磺酸氫鈉中和，以乙酸乙酯萃取，以 無水硫酸鎂乾燥，蒸除溶劑，得7.92克目的物，産率 36% 0 'HMMR(CDC13) (5 1. 6Kdq，J=4llz, 1211Z，2H), 1. 89(cH J=4Hz, 12Hz, 211), 2.4：Ktt. JMHz, 12Hz，2ia 2.64(dt，J=/INz，12Hz，2H)，3. 10(kU=4Hz，121lz，2ll), 3.68(s,3 H) b) 1-(對-氟苄基）六氫異菸鹼酸甲酯
MeOCO
於a)之産物（3.05克，21.3mmol)加對-氟苄基氯3.07 克，21.3IBB101)，以玻璃棒攪拌，發熱反應終了則溶在 甲醇15ml,加NaOH 1.0克而攪拌2小時後，蒸除甲醇， 以氣仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥，蒸除氣仿，在矽膠柱 -4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------{------1T------A - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（料） 層析（氣仿/甲醇=10/1)，得2.57克目的物，油狀， 産率4 8 %。 'HNMR(CDC13) δ 1. 75(dq, J=4Hz, 12Hz, 211), 1. 87(dd, J=4IIz. 12Hz, 211), 2. OHdt. J=4Hz, 12Hz, 2H), 2. 29(tt, J-4Hz, 12Hz, 1H), 2. 82(td, J=4Hz, 121Iz, 2H), 3. 4.3(s, 2 H), 3.67(s,3H), 6. 94-7. 04(m, 2H), 7. 23-7. 31(m, 2I〇 c) 1-(對-氟苄基）-4 -羥甲基吡啶
於乙醚250b1懸浮氫化鋰鋁（1.13克，30ιββο1),攪拌 下徐徐滴加1-(對-氟苄基）六氫異菸鹸酸甲酯（2.51克， lOmmol)之乙醚20ml溶液，在室溫攢拌3日後，依序加 ll.lral, 40% NaOH 水 1.1ml 及水 3.4ml。攪拌 3 小時後 ，濾除析出之氣化鋁，蒸除乙酿，得2.13克目的物，油 狀，産率96%。 1 HNMR(CDC13) (5 1. 27(dq, J=4Hz, 12Hz, 211), 1. 30-1. 80(m, 211), 1. 70(d, J-lSHz. 2 H), 1. 94(t, J=12Hz, 211), 2. 88(d, J=12Hz, 2H), 3. 45(s, 2H), 3. 49(d, J=6Hz, 2ΙΠ. 6. 92-7. 05(m, 2H), 7. 23-7. 35(m. 211) d) 4-胺甲基-1-(對-氟苄基）哌啶 從1-(對-氟苄基）-4 -羥甲基哌啶仿製備例8d〜8f合成。 ,HNMR(CD30D) 5 1. 17-1. 37(m, 2H), 1. 37-1. 52(m, III), 1. 7G(t, J-13Hz. 211). 2.0 l(dt, J=2Hz, 12Hz, 2H), 2. 61(d, J=7Hz, 211), 2. 91(d, J-12Ilz. 211), 3. 50(s. 210. 7. 00-7. 09(m, 2H), 7. 27-7. 36(m, 2il) -5 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0乂297公釐） ---------{------訂------城 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（妨 Μ Β7 製備例15 2-(2-甲胺乙基）-1-(對-氟芣基）哌啶
MeNH
a)對甲苯磺酸5-羥戊酯
TsO
OH 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1，5 -戊二醇（30 克，0.29mmol)溶在二氛甲烷 / DMF(15 /1, 320B1),而在- 30°C 依序加三乙胺（38.1ml, 0.274 mmol),二甲基毗啶（7.04克，57.6b和〇1),對甲苯磺醯 氣（49.42克，0.259〇1〇1),攪拌2.5小時後，加精製水200 ml,水層以氣仿萃取（150mlx 3),合併以5%鹽酸水200 ml,飽和磺酸氫納水2Q0b1,飽和食鹽水2Q0ml依序洗淨 後，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析 (乙酸乙酯/己烷=1/1)，得對甲苯磺酸5 -羥苄酯19.65 克，産率2 6 %。'HNMR(CDC13) 51. 30-1. 58(m, 511), 1. 67(quint. J-6iIz, 210, 2. ^14(s, 3H). 3.60( t, J=8Hz, 210, 4. 04(t. Ι=8Ηζ,2ΙΙ), 7. 35(d, J=9Hz, 2H), 7. 78(ci, J=9Hz, 211) b) 7-(對-甲苯磺醯氧基）-2-庚酸乙酯
TsO Η C02Et -51- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------ί------IT------M 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β ) 草醯氯（19.9ml, 〇.229mol)溶在二氣甲烷4〇〇·1，在 -78Ό 加二甲亞 Ml(32.4ml，0.457mol)，攪拌 15 分後， 以30分滴加對甲苯磺酸5-羥戊酯（19.65克，76. 16β·ο1) 之二氮甲烷溶液。播拌15分後，以1〇分滴加三乙胺（95.5 m 1 , 0 . 6 8 6 Β ο 1 )。昇至室溫而加氣仿2 0 0 η 1，依序以5 % 鹽酸2QQinl,飽和磺酸氫納水2Q〇b1及飽和食鹽水200ml 洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得7-(對-甲 苯磺醯氣基）-2 -庚醛24.5克，醛體不經精製供下一反應。 將 NaOH(3.35克，83.78·βο1)懸浮於 THF 100al,在冰 冷下加二乙磷醯乙酸乙酯18.1||1，91.4|11«1〇1)，攪拌20 分後以30分滴加上述醛醱（19.5克，76.2bb〇1)與THF 200 ml之溶液。在室溫攪拌17小時後，在冰冷下加精製水150 ml。水層以乙醚（150mlx3)萃取，合併以精製水200道1, 飽和食鹽水20QB11依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/4),得目的 物14.0克，E/Z混合物。2製程之産率56%,取一部分 依上精製，從低極性部分得7-(對-甲苯磺醛氣基）-2 -庚烯 酸（Z)乙酯，從高極性部分得7-(對-甲苯磺醛氧基）-2-庚烯酸（E) -乙酯，測定譜值。 7-(對-甲苯磺醛氧基）-2-庚烯酸（E)-Z_ 'HNMRCCDCU) (51. 29(t J=7Hz, 311), 1. 40-1. 54(rn. 2H). 1. 57-1. 74(m. 2H). 2.1 6(dd, J=lHz, 7Hz, 2H), 2. 46(s, 3H), 4. 03(t, J=6Hz, 2H), 4. 18(q. J-7llz. 211). 5.77 (d, J=16Hz, 1H), 6. 87(dt, J=7!lz, 16Hz, 1H), 7. 35(d, J=8IIz. 2H). 7. 79(d, J-8Hz. 211 ) IR(film) 1720、 1360、 1180cm-1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 丁 -3 域！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（β ) 7-(對-甲苯磺醯氣基）-2-庚烯酸（Z卜乙酯 'HNMRrCDCl,) 5 ]. 29(t, J-7Hz, 311). 1. 4M. 59(m, 211), 1.60-1.75(1^.210. 2.1^ ^s, 311), 2. 54-2. 69(m, 211), 4. 03(t, J-6Hz, 211), 4. 18(q. J=7!lz. 211), 5. 7G(d. J-lij Hz, 1H). 6.86(dt,J=7Ilz, 16Hz, III), 7. 35(d, J=8Hz, 2H). 7. 79(d, J=8Hz, 211) IR(film) 1719、脚、1365、1179cnr丨 c) 2-〔l-(對-氟苄基）-2-哌啶基〕乙酸乙酯
將7-(對-甲苯磺醛氣基）-2-庚烯酸乙酯（3.0克，9.2 mmol)溶液在乙醇30b1,而先後加三乙胺（1.3ml, 9.2 mmol)及對氟苄胺（1.2ml, ΙΟπβοΙ)，加熱回流12小時後 ，加精製水30ml，減壓蒸除乙醇。水層以氣仿（100BI1X3) 萃取而合併先後以飽和磺酸氫納水50ml及飽和食鹽水50 ml洗淨，以碩酸鉀乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析 (乙酸乙酯/己烷=1/3),得目的物2·98克，産率100%。 ΉΝΜΡ(ε〇α3)(51.24α, J=7Hk,2H), 1. 32-1. 56(m, 4H). 1. 57-1. C8(m. Ill), 1.68 -1.80(m,lH), 2. 09-2. 20(m, 1H), 2. 43(dd, J=8Hz, 15Hz, 1H), 2. 52-2. 62(m. 1H). 2 .67(dd, J=5Hz, 15Hz, 1H), 2. 80-3. 01(m, 1H), 3. 32(d, J=14Hz, 1H), 3. 75(d. J=14Hz ,1H), 4. 13(q, J=7Hz,2!I), 6. 98(t, J=9Hz, 2H), 7. 26(d, J=51Iz, III), 7. 28(d, J=61lz ,1H) IR(film) 1740、 1516、 1224cm-1 d) N-甲基-2-〔l-(對-氟苄基）-2-哌啶基〕乙醯胺 -5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------IT------A I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（P )
將甲胺鹽酸鹽（508mg, 7.53mmol)懸浮於甲苯20ml, 而在冰冷下加三甲基鋁（2M/甲苯，3.5ml, 7.53fflmol) 。攪拌30分後，在室溫攪拌35分，再冰冷而以10分滴加 2- {1-(對-氟苄基）-2-呢啶基〕乙酸乙酯/1.75克，6.27 mmol)之甲苯20ml溶液。昇至室溫而攪拌21小時後，冰 冷下小心加氨水4 0 m 1。濾經矽藻土，以乙酸乙酯（1 0 0 m 1 X 3)萃取，合併以飽和食鹽水50ml洗淨，以磺酸鉀乾燥 ，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析〔甲醇氯仿=1/20)， 得目的物，無色油狀，1.13克，産率68%。 'HNMR(CDC13) 5 1. 23-1. 46(m, 1H), 1. 47-1. 62(brm, 2H), 1. 62-1. 82(m. 210. 1.9 3- 2. 09(m, 1H), 2. 44(dd, J=4Hz, 17Hz, 1H), 2. 55-2. 93(m, 4H), 2. 82(d. J=5IIz. 311) ,3. 20(d, J=13Hz, 1H), 4. 03(d, J=13Hz, 1H), 7. 02(t, J=9Hz, 2H), 7. 18(d, J=5Hz. 1 H), 7. 20(d, J-5Hz, 1H) IR(film) 3300、 1650、 1510、 1220cm—1 e) 2-(2-甲胺乙基）-1-(對-氟苄基）呢啶 將氫化鋰鋁（243ing, 640mnol)懸浮於THF lOml,而在 冰冷下滴加H -甲基-2-〔 1-(對-氟苄基）-2 -毈啶基〕乙 醛胺（1·13克，4.26mffl〇l)之THF 20ml溶液，攪拌20分後 ，加熱回流1 . 5小時，次在冰冷下滴加氨水2 0 m 1 ,在室 溫攪拌3小時後，濾經矽藻土。水層以氣仿（50mlx 3) -5 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
，1T 城！ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（〇) 萃取，合併以飽和食鹽水2Qb1洗淨，以碩酸鉀乾燥，減 壓蒸除溶劑，得粗製2-(2 -甲胺乙基）-1-(對-氟苄基）哌 啶86QiBg,産率76%，此不經精製供下一反應。 製備例1 6 4-胺基-1-(對-氟苄基）哌啶
H2NTX〇rF a) 1-(對-氟苄基）-4-羥基峨啶
將4 -羥基哌啶（10.G克，98.7mmol)溶在氱仿（100ml) 而加三乙胺（15ml, 98.7mmol)及對-氟苄基氣（12b1, 98.7mffl〇l)，在室溫攪拌12小時後，以20% NaOH水（100 mix 2)及食鹽水（lOOinl)依序洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，得目的物，淡黃色油狀，17.1克，産率 83% 〇 1 HNMR(CDC13)(51. 53-1. 6.3(m, 1H), 1. 85-1. 92(m, 1H), 2. l〇-2. 16(m. Ill), 2. 7〇-2. 75(m, 1H), 3. 46(s, 2»), 3. 70(m, 1H), 6. 99(t, J=9flz, 2H). 7. 27(dd, J-6Hz. 9Hz. 2H) b) 1-(對-氟苄基>-4-酞醯亞胺基哌啶
°^：'OXrF -5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------f------ΐτ------A - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（以） 將a)之産物（9.6克，46.OBnol),酞醯亞胺（8.1克， 55.2Bmol)及三苯瞵（14.5克，55.2mmol)懸浮於 THF(45 ml,在冰冷下加偶氮二羧酸二乙酯（9.6克，55.2bbo1) 之THF 2Qb1溶液，在室溫攪拌一夜，減壓蒸除溶劑，所 得黃色油在矽膠柱層析（丙酮-己烷 >,得目的物3 . 4克， 産率2 2 % ^ 'HNMR(CDC13)(51. 22(bs, 210, 2. 09(ddd, J=2IIz, 12Hz, 12Hz, 211), 2. 56(ddd, J-2H z, 12Hz, 12IIz, 211), 2. 98(bs, 2H), 3. 51(s, 211), 4. 13(tt, J=4Hz, 12IIz, 111), 7.01(t ,J=9Hz, 2H), 7. 30(dd, J=6Hz, 9Hz, 2H), 7. 75(dd, J-3Hz, 5Hz, 2H), 7. 87(dd. J=3Hz. 5Hz, 2H) · c) 4-胺基-1-(對-氟节基）哌啶 將b)之産物（3.0克，8·9ιββο1)溶在乙醇30nl,而加阱 1水合物0 . 7 m 1 ,加熱回流3小時後，放冷而加5 Ν鹽酸 5 0 B 1，濾除不溶物，以氯仿（3 0 m 1 X 3 )洗淨。水層以碩 酸鉀中和，以氣仿（50»ι1Χ4)萃取，以無水硫酸鎂乾燥 ，蒸除溶劑，得目的物1.7克，産率94%。
'HNMRCCDCla) ό 1. 38(ddd, J=3Hz, 12Hz, 12Hz. 211), 1. 79(bs. 2H), 2. OKddd, J^3H z, 12Hz, 12Hz. 211), 2. 66(tt. J=4Hz, 10Hz, 111), 2. 80(bs. 211), 3. 45(s. 211). G. 99U .J=8Hz, 2H), 7. 26(dd, J=6Hz, 8Hz. 2H) 製備例1 7 1-(對-氟苄基）-4-(2-胺乙基）哌阱 H2N 〜 -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） ---------(------ΐτ------Α 丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7__ 五、發明説明（κ) 從1-(2 -羥乙基）哌阱仿製備例16合成。 a) 1-(對-氟苄基）-4-(2-羥乙基）哌阱 産率86 %。 'nNMR(CDCl3)(5 2.47(brm,8H). 2. 54(t, J=5IIz, 2H). 3. 47(s, 211), 3. 60(t, J=5!Iz ,211), 7. 00(t, J=9Hz, 2H), 7. 28(dd, J=5Hz, 9Hz, 211) b) 1-(對-氟苄基）-4-(2-酞醛亞胺乙基）哌阱 産率β 4 %。 1HNHR(CDCl3)(52.40-2.55(brm,4Il), 2. 63(t, 1¾ 2H), 3. 43(s, 2!〇, 3.8!(t. >7IIz,2H), 7. 00(t, J=9Hz, 2H), 7. 25(dd, J=5Hz, 9Ifz, 2H). 7. 71 (dd. >3»z, 5Hz. 21! ).7. 84(dd, J=3liz, 5Hz, 2H) c) 1-(對-氟苄基）-4-(2-胺乙基）呢阱 産率9 2 % β ΉΝΜΡ(α)013)ο2./12α, J=6Hz,2H), 2. 47(bs, 811). 2. 78(t. J^GIIz. 211). 3. 47(s. 211), 6.99(t, J-9Hz, 211). 7. 27(dd, J=6Hz. 9Hz, 211) 製備例1 8 3 -胺基-1-(對-氟苄基）吖丁啶
a) 3-氣-1-(對-氟苄胺基）-2-丙醇 -57- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------{------ir------^ ί (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（η ) 將對-氟苄胺（50.6克，0.405111〇1)溶在石油英4001111, 加表氣醇（3 1 . 7 m 1 , 0 . 4 0 5 π ο 1 )。在室溫攪拌4日。濾集 析出物而以石油英洗淨後，在室溫減壓乾燥5小時，得 目的物61. 5克，産率70%。 ^NMRaDClg) 52. 72(dd, J=7Hz, 12Hz, 1H), 2. 83(dd, J=4Hz, 12Hz, 1H), 3. 57(s. 1 H), 3. 58(s, HI), 3. 77(bs. 111). .1 80(hs, III), 8Γ. ,1 9^(πι, ΙΙΠ, Y. J 9Hz. 211), 7. 28(dd, J=5Hz, 9Hz, 211) b) 1-(對-氟苄基）-3 -三甲基矽烷氣吖丁啶 丁 將a)之産物（50.0克，0.230mol)溶在乙腈（200ml), 加三乙胺（96181，0.69|11〇1)及（)-三甲基矽烷基乙醯胺30.2 克，0.230mol),加熱回流20小時後，濾除析出物，減 壓蒸發，加石油英5 0 0 m 1 ,濾除不溶物，減壓蒸發，得 黃色油。將此減壓蒸餾（1 2 5〜1 3 0°C / 4〜5 in in H g ),得無 色油狀目的物51.4克，純度65%,換算産率33%,此不 經精製供下一反應。 ,!1NMR(CDC13)(5 0. 09(s, 910, 2. 86(ddd, J=2Hz, 6Hz, 6llz, 211), 3. 57(s. 2ΙΠ. 3.60 rddd, J=2Hz, 6Hz, 6Hz, 211), 4. 41(quint, J=6IIz. Ill), 6.99(1^=9117..211), 7. 22(dd. J-6(lz, 9IIz, 2H) c) 1-(對-氟苄基）-3 -羥基吖丁啶 -5 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ---------{------，訂------#丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明卜？） H0 A7 B7
F 將b)之産物（35.8克，0.113mol)加在2.8%甲醇納/ 甲醇溶液350ml。5分後，減壓蒸除溶劑，加水200nl。 次以氣仿（250ιπ1Χ4)萃取，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，得紡定量之目的物，此不經精製供下一反應。 'HNMR(CDC13) <5 2. 94(ddd, J=2Hz, 6Hz, 6Hz. 2H), 3. 58(s, 2H), 3. 60(ddd. J=2Hz. 6 Hz, 6Hz, 2H), 4. 43(quint, J-6Hz. Ill), 6. 99(t, J=9Hz, 2Π), 7. 22(dd, J=6Hz. 9IIz. 211) d) 3 -胺基-1-(對-氟苄基）吖丁啶 從c)之産物仿製備例16b〜16c合成。 1-(對-氟苄基）-3 -酞醯亞胺吖丁啶，産率47%。 UINMRCCDaOD) <53. 69(ddd, J-2Hz, 9Hz, 9Hz, 2H), 3. 79(s, 2Π), 3. 85(ddd, J=2Hz. Π Hz, 9Hz, 2H), 7. 76-7. 84(m, 4H) ---------{------IT------R - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 -胺基-1-(對-氟苄基）吖丁啶，産率78%。 'HNMR(CDC13) 5 1. 90(m, 2H), 2. 75(s, 211), 2. 83(bs. 2H), 6. 19(t. J=9Hz, 2H). 6 .43(dd, J=6Hz, 9Hz, 2H) 製備例1 9 1-(對-氟苄基）毈阱 HGXr 59-
F 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 A7 B7 五、發明説明（妨） 呢阱（80克，l.OOmol)溶在乙醇500ml而在冰冷下加對-氟苄基氯（12ml, 0.77mol)之乙酵200ml溶液，在室溫攪 拌12小時後，濾除析出物，減壓蒸除溶劑，加45% NaOH 200ml,以乙»(400mlx3)萃取，以K0H乾燥，減壓蒸發 ,所得油狀物減壓蒸餾，得目的物無色結晶5 6 . 1克，産 率 29%。 ΉΝΜΗα〇Οΐ3)^2. 39(bs, 411), 2. 88(t, J=5llz, 4!〇. 3. 45(s, 211), 6. 99(t. J-8Ilz. 2!I), 7. 28(dd, J=5Hz, 8IIz, 2H) 製備例20 3-(對-氟苄胺基）-6 -苯基- 5-1^己胺
a) 0-苄基去水甘油
將表氛醇（50克，0.54ml)溶在苄醇140ml,而在冰冷 下加三氟化硼-乙醚（2.0ml, 16BB101)，在60°C攪拌3小 時後，在室溫加乙醚400ml及NaOH(32.4克，0.811mol) 之精製水800ml溶液，jf拌15小時後，以乙醚（200mlX 3)萃取，合併以飽和食鹽水（300B1X2)洗淨後，以無水 -6 0 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------II------^- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β ) 硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，減壓蒸餾，得目的物68. 06 克，産率85%。 b. p.0 5 1 0 0 — 1 4 0oC〇 'HNMR(CDC13) 52. 62(dd, J=3Hz, 5Hz, 1H), 2. 81(t, J=4Hz, 111), 3. 13-3. 22(m, III) .3. 44(dd, J=6IIz, 11Hz, 1H), 3. 77(dd, J=3Hz, 11Hz, III), 4. 56(d. J-12Hz, III). 4.6 5(d, J=12flz, III), 7. 26-7. 40(m, 511) b) 3 -羥基-6-苯基-5-P等己腈
NC
將o-苄基去水甘油（1.0克，6.8BB101)溶在二甲基甲醯 胺-精製水（5/1, 12ml),而加氰化鉀（88〇Bg, 13.5maiol ),在室溫攪拌1 5小時後，加1 0 % N a 0 Η 3 0 π 1 ,以乙_ ( lOOmlx 3)萃取，合併以精製水lOOnl及飽和食鹽水IOObI 依序洗淨後，以硫酸納乾燥，減壓蒸除溶劑，得粗製3-羥基-6-苯基-5-呜己腈680mge産率52% ,此不經精製 供供下一反應。 c) 6-苯基-5-鸣-2-己烯腈
NC
3 -羥基-6-苯基-5-鸣己腈（3.51克，18.4mmol)溶在二 氱甲烷（4 0 B 1 ),依序加三乙胺（2 . 8 m 1 , 2 0 m Β ο 1 ),二甲 胺基 Bit 症（224mg, 1·84ι»ιηο1)，甲礙酿氣 2.1bi1(28bibo1) -6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------ί------IT------A _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（k ) ，在室溫攪拌30分後，加1,8 -二吖雙環〔5.4.0] -7 -十 一碩烯（4.1ml), 28bido1),加熱回流1小時後，加二氣 甲烷100ml，依序以飽和氣化銨水50mlml，飽和碩酸氫 鈉水50ml及飽和食鹽水5Gml洗淨，以無水硫酸鎂乾燥， 減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/4) ，得目的物2. 94克，産率92%。 E/Z X1/1之混合物。 1HNMR(CDC13)5 4. 14, 4. 35(dd, J=2Hz, 4Hz ^ dd, J=2Hz, 6Hz, III), 4.56. 4.5 7(sx2,lH), 5.72, 5. 45(dtx2, 2Hz, 16Hz ^ J=2!lz, 12Hz. HI), 6.61, 6. 74(cU X2, J=6Hz, 12Hz A JMHz, 1GHz, 111), 7. 25-7. 39(m, 5H) d) 3 -對-氟苄胺基）-6 -苯基-5-鸣己腈
NC 將c)之産物（240ng， 1.39IBB01)溶在乙醇5ml,而加時 氟苄胺（0.23ml, 2.8mmol),加熱回流4小時後，減壓 蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/9),得 目的物340 mg,産率82%。 ,IINMR(CDC13) 0 2. 56(d, J=6ilz. 211), 3. 03-3. 12(m, 111). 3. 54(d. J=5Hz, 211). 3. 7rd, J=4IIz, 2H), 4.52((3,1=21(2,211), 6. 97-7. 03(m, 211). 7. 25-7. 38(m. 711) e) 1-(對-氟苄基）-6 -苯基-5-PM己胺 將氫化鋰鋁（136mg, 358mffl〇l)懸浮於乙醮10ml,在冰 冷下加濃硫酸（0.15ml, 1.5minol)，攪拌0.5小時後，滴 -6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） { 訂 波 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Μ ) 加1-(對-氟苄基）-6 -苯基-5-喟己腈（300mg, l.Olnmol) 之乙醚5ml,加熱回流1小時後，冷卻而加冰冷氨水2ml ,攪拌2小時後，濾經矽藻土，減壓蒸除溶劑，在矽膠 柱層析（甲醇/氣仿/氨水= 90/10/0.5)，得目的物 2 5 0 m g，無色油，産率8 2 %。 4INMR(CDC13) ό 1. 62(dd, J=7Hz，13Hz, 2H), 2_ 72-2. 87(m, 3fD, 3. 4Kcid, J=6flz, 9 Hz, 1H), 3. 52(dd, J=4Hz, 10Hz, 1H), ^j.51(s, 2H), 6. 95-7. 0J (m, 2H), 7. 25-7. 37(m ，5H) 製備例2 1 2-(對-氟苄基）-3a/?,5a,6ay8-八氫環戊〔c〕吡咯-5-胺
a) N-烯丙基-對-氟苄醯胺 〇
烯丙胺（10克，〇.18mol)溶在二氣甲烷150ml,依序加 三乙胺（26.9ml, 0.193inol)，二甲胺基吡啶（2.14克， 17.5inaiol),次在冰冷下加對-氟苄基氣（21.7·1, 0.184 mol),攪拌30分後，昇至室溫攪拌17.5小時，次加飽和 硪酸氫納水ΙΟΟπΙ,以二氱甲烷（50mlX3)萃取，合併以 飽和食鹽水IQQbI洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除 -6 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------、訂^------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明U> ) 溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/3),得目的 物30.74克，産率98%。 'HNMR(：CDCl3)0 4. 01-4.14(m. 2H), 5. 20(dd, J-lHz, ΙΟΙΙζ, 1H), 5. 27(dd. 1 7Hz, 1H), 5. 84-5. 99(m, 1H), 6. 09-6. 32(br, 1H). 7. ll(t. J=8Hz, 2H). 7. 79(d. J=5 Hz, 1H), 7. 81(d, J=5Hz, III) b) N-烯丙基-N-(2-丙炔基）-對-氟苄醛胺
將NaH(581mg, 14.5mmol)溶在二甲基甲醛胺15ml,在 冰冷下加N-烯丙基-對-氟苄醯胺（2.0克，llamol)之二 甲基甲醛胺15ml溶液，攪拌10分後，昇至室溫而攪拌15 分。次在冰冷下加丙炔基溴（1.29ml, 14.5mmolh攪拌 15分後，昇至室溫而攪拌30分。次加飽和碩酸氫納水30 »1,以乙酸乙酯（80mlx 3)萃取，依序以精製水50ml及 飽和食鹽水50ml洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶 劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/4),得目的物 2 . 32克，産率96%。 'HNMR(CDC13)5 2. 18-2. 44(br, 111), 3. 78-4. 51(brm, 411), 5. 18-5. 40(ιπ. 21Π. 5. 68-5. 96(br, 111), 6. 99-7. 21 (m, 211). 7. 38^7. 70(m, 211) c) 2-(對-氟苄醯基）-2, 3，3a,4 -四氫環戊〔c〕吡咯-5 (1H) -6 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------IT------A — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（W )
將b)之産物（2.32克，10.7mmol)溶在二氣甲烷50ml, 在室溫下加入羰基二鈷（4.02克，11.8mmol),攢拌1小 時。次在冰冷下以10分徐徐添加N -甲基瞟啉-N-氣化物 7 . 5 1克（6 4 . 2 m a ο 1 ),攪拌2 0分後，濾經矽膠，減壓濃縮 ,在矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷= 4/1),得目的物 1.54克，産率59%。 'IINHRCCDCls) (5 2. 08-2. 32(m. Ill), 2. 53-2. 80(m, Hi), 2. 99 3. 4(m. 211). 3.92-1 .〇9(m, 1H), 4. 26-4. 58(m, 2H), 4. 69-4. 85(m, III), 6. 05, 6. 20(sx2, III), 7. 13(t, J=9Hz, 2H), 7. 47-7. 62Cm, 2H) d ) 2-(對-氟苄醯基）-3a厶，5冷，63办-八氫環戊〔c〕批咯 -5 -醇
將c)之産物（1.54克，6.29mmol)溶在甲醇/氣仿（3/2 ,15b1)，加10% Pd-C 154mg,在氫氣流室溫下懺拌26 小時後，濾經矽藻土，減壓濃縮，得粗製2-(對-氟苄酷 基）-3a/?，6a々-六氫環戊〔c〕吡咯- 5- UH)-酮1.78克， -6 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------1T------i- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（R) 此不經精製供下一反應。 將此1.78克溶在乙酵15·1,在冰冷下以10分徐徐加硼 氫化納（327ng, 8·65ββο1)，攪拌20分後，加丙酮5·1, 減壓蒸除溶劑，溶在氣仿i00·1,依序以飽和磺酸氫納 水3Qnl及飽和食鹽水3〇»>1洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減 壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（甲醇/氛彷=1/20)，得 目的物1·65克，2製程之産率100%。
MlNMRCCDCla) S 1. 4〇-l. 78(brm, 311). 2. 00-2. 28(brni( 2!〇, 2. 59- 2. 79(brm. 2H) .3. 32-3. 93(brm, 411), 4. 25-4. 41 (m； III), 7. 07(t, J-9llz, 211), 7. 50(d, J-5IIZ. 2ΙΠ ,7. 52(d. J=5Hz. 1H) e) 2-(對-氟苄基）-3a>S，5«,6ayg-八氫環戊〔c〕毗咯 -5-胺 將氫化鋰鋁（229mg，6·02βπο1)溶在THF 10ml,在冰 冷下滴加d)之産物（1.0克，4_02mnol)之THF 10ml溶液 ，攪拌10分後，加熱回流6.5小時後，在冰冷下加氨水 10屋1,攪拌1小時後，濾經矽藻土，以乙酸乙酯（30ml X3)萃取，合併以硝酸鉀乾燥後，減壓蒸發，得粗製2-(對-氟苄基）-3a；5，5泠，6ay& -八氫環戊〔c〕吡咯-5-醇 8 5 0 η g 〇 將此（850mg, 3.62nmol)溶在THF 10*1,在冰冷下依 序加三苯除（1.14克，4·34β·ο1)，酞醯亞胺（639^g, 4.34·βο1)及偶氰二錢酸二乙酷（〇·68ιο1, 4.34βι·〇1), »拌1小時後，在室溫攪拌1 5小時，減壓蒸發，加溶在 乙醇15ml之肼1水合物（0·41β1, 13.19mB〇l),加熱回 -6 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------ί------IT------^ . c請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（α) 流35分。冷卻而加精製水50b1，使不溶物溶解，減壓蒸 除乙醇。水層以磺酸鉀作成強鹼性後，以氨仿（50mlX 3) 萃取，合併以10% 鹽酸（50nlx 3)萃取。合併以氰仿 lOOffll洗淨後，加10% NaOH水至強齡性，以氣仿（80ml X3)萃取。合併以磺酸鉀乾燥，減壓蒸發，得粗製目的 物胺體950mg，2製程之産率100%,此不經精製供下一 反應。 製備例22 2-胺甲基-6-〔N-乙氣羰基-N-對-氟苄基）胺甲基〕四氫 吡喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
COO Et -a a) 3-氣-1-(對-氟苄胺基）-2-丙醇
HO
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將對-氟苄胺（20.8克，0.166mol)溶在石油英200ml, 而在室溫加表氱醇（13ml, 0.17inol),攪拌94小時後， 濾集析出之生成物，得目的物20.78克，産率63%。 'HNMRCCDCls) <5 2. 14-2. 57(br, 211), 2. 71(dd, J=7Hz, 13Hz, HI), 2. 83(dd. J=4Hz, ].3Hz, III), 3. 57(d, J=5Hz, 211). 3. 76(d, J-13i!z, III), 3. 81(d, J^HlIz, HI), 3. 8〇-.0, .99(m, 1H), 7. 02(t. J=8Hz, 2H), 7. 27(d, J-5Hz, III), 7. 29(d, J=6IIz, III) b) N-(對-氟苄基）-N-皞璟丙基甲胺甲酸乙酯 -6 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210'X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（W )
將3-氣-1-(對-氟苄胺基）-2-丙醇（20.78克，66. 5Gbido1 )溶在二氛甲烷150ml,而在冰冷下下依序加三乙胺（10.2 ml, 73mmol),二甲胺基吡啶（812mg， 6.65nffl〇l)及氱碩 酸乙酯（5.7ml, 73mieol),攪拌1小時後，昇至室溫而 攢拌1 9小時。次以氱仿（1 0 0 m 1 )稀釋，依序以1 0 %鹽酸 50ml,飽和磺酸氫納水50ml,飽和食鹽水50ml洗淨，以 無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得粗製N-(對-氟苄基） -N-(3 -氣-2-羥丙基）胺甲酸乙酯24. 28克，此不經精製 供下一反應。 將此24克溶在THF 200ml,在冰冷下加10% NaOH水（ 51.8〇11,0.13〇111〇1)，攪拌15分後，在室溫再攪拌2.5小 時。次以乙醚（lQ〇»lx 3)萃取而合併依序以精製水100ml 及飽和食鹽水lQOml洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/己烷=1/3),得目 的物14.82克，産率67%。 'HNHR(CDC13)(51. 19-1. 25(brm, 3H), 2. 34-2. 54(brm, ill), 2. 63-2. BOCbrni. 110 ,2. 92^3. 19(brin, 2H), 3.41/-3.61, 3. 68-3. 85(pair of hrm, III), 2H), 4. 46(d, J=15Hz, III), 4. 52-4. 71Cbrm. Ill), 7. Ol(t, J=8Hz, 211), 7. 09-7. 3n(b rm. 211) c) N-(對-氟苄基）-N-(2-羥基-6-庚烯基）胺甲酸乙酯 -6 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（t7 ) HO' c 0 〇 E t 將鎂片（1.69克，69·3ββο1)懸浮於無水THF 150b1, 而持缠穩定之回流下以20分滴加4 -溴-1-丁烯（6.9bI, 68nol)。冷卻至-24°C,加溴化銅（6·47克，34.0mmol) 並攪拌10分，次將N-(對-氟苄基）-N-Bf戊環甲基胺甲酸 乙酯（4·73克，13.6mmol)之無水THF 20ml以5分滴加， 攪拌30分而加飽和氱化銨水lQQinl,濾經矽藻土，以乙 酸乙酯（lOOralX 3)萃取，合併以飽和食鹽水lQOml洗淨 ，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶剤，在矽膠柱層析（ 乙酸乙酯/己烷=1/2),得目的物5.2克，産率100 %。 'HNMR(CUC13) 51. 27(t, J-7I1Z. 311), 1. 33-1. 42(hrm, 211). 1. 42 Ί. 60(m. Ill), t. 83-2. 12(brm, 3IO, 2. 98-3. 57(brm，3H), 3.68-3. 84(brm，lH), 4. 20(q，J=lHz,2Fl) ,4. 40-4. 63(brm, 211), 4. 88-5. 05(m, 211), 6. 60-8. 40(m. 1H). 7. 02(t, J=9IIz. ?ll^ ,7. 09-7. 34(brm, 210 d) 6-〔N-乙氧羰基-N-(對-氟苄基）胺甲基〕-2-碘甲基 四氫吡喃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消费合作社印製 Η
c Ο ο E
C Ο Ο Ε 將c)之産物（1·0克，2.5fflffl〇U溶在二氣甲烷15al而加 碘（1·26克，4.95fflffl〇l)，在室溫攪拌15小時後，加熱回 -69- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（以） 流7小時。次以二氣甲烷5 0 b 1稀釋，依序以飽和碩酸氫 納水10%硫代硫酸納水（5QmlX2),飽和磺酸氫 鈉水50ml及飽和食鹽水5Qml洗淨，以無水硫酸鈉乾燥， 減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙酯/苯=1/30) ，得順-6-〔N -乙氧羰基-N-(對-氟苄基）胺甲基〕-2 -碘 甲基四氫吡喃（560ieg,産率51%),及反- 6-〔N -乙氣羰 基-N-(對-氟苄基）胺甲基〕-2 -碘甲基四氫吡喃（190mg, 産率1 7 % )。 順-6-〔N-乙氧羰基-N-(對-氟苄基）胺甲基]-2-碘甲 基四氫吡喃 1 HNMR(CDCl3)f5 1. 06-1. 30(m, 510, 1. 19-1. 30(m, 21!), ]. 68-1. 78(brd, 1 Π),】.80-:1. 90(brd, ΠΙ), 2. 9 小-3. 72(brm, Γ)ΙΙ), 4. 16(clJ-7Πζ. 111). 4. 20k d, J=7Hz. 1H). 4. 58(brd, J=15Hz, ]li), /j. 79(brd, Ill), 6. 99(1, J=91lz. 2H) ,7. 12-7. 32(brm, 2H) 反-6-〔N-乙氧羰基-N-(對-氟苄基）胺甲基〕-2-碘甲 基四氫吡喃 'UNMRCCDCls) (5 1· 18-1. 38(lnm. 510, 1.42-1.84(111111,411), 3. 18-3. 40(1ηπι. 410 3. 79-4. 00(brm, 2H), 4. 17(d. J=7Hz, 1H), 4. 21(d, J=7Hz, 1H), 4. 52(d, J = 16Hz, 1 H), 7. 00(t, J=9Hz, 210, 7. 12-7. 34(brm, 2H) e)順-2-胺甲基-6-〔N -乙氣羰基-N-(對-氟苄基）胺甲 基〕四氳吡喃
COOEt\^、F -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（β) 將順-6-〔N -乙氣羰基-N-(對-氟苄基）胺甲基〕-2 -碘 甲基四氫吡喃（2.71克，5·10πιβιο1)溶在二甲基甲醯胺30 ml,而加酞醯亞胺化鉀1.04克，5.61麗111〇1)，在100°C攪 拌1〇小時，加乙酸乙酯200ml,依序以精製水50ml及飽 和食鹽水50ml洗淨，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑 ，得粗製順-6-〔Ν -乙氧羰基-Ν-(對-氟苄基）胺甲基〕 -2 -酞醯亞胺甲基四氫吡喃（4.69克，此不經精製供下一 反應。 將此（2.81克，6.19aiinol)溶在甲醇30nl而加阱1水合 物（0.48ml, 15mmol),加熱回流2小時後，加精製水30 ml使不溶物溶解，減壓蒸除乙酵，以氣仿（50η1Χ 3)萃 取，合併以磺酸鉀乾燥，減壓蒸除溶劑，得粗製順體目 的物2.0克，此不經精製供下一反應，2製程之産率100 %。 仿上製得下列化合物.： 反-2-胺甲基-6-〔Ν -乙氣羰基-Ν-(對-氟苄基）胺甲基 四氫吡喃 産率1 0 0 %。
2-胺甲基-5-〔Ν-乙氣羰基-Ν-(對-氟苄基）胺甲基〕四 氫呋喃 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1°
五、發明説明（V Η Η Η7Ν
A7 B7 COOMe^^^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 N-(對-氟节基）-N-_環丙基甲基胺甲酸甲酯 産率4 0 %。 •HNMRCCDC13) <5 2. 38-2. 50(br, HI), 2. 67-2. 74(brm, 111), 2. 97-3. 18(brm. 2ΙΠ. 3. 76(s, 3H), 4. 46(d, J=16Hz, 111), 4. 62(d, J-15Hz. III). 7. 〇n〇-s. ^10. 7. ΠΠ 7 34 (brm, 2H)N-(對-氟苄基）-N-(2-羥基-5-己烯基）胺甲酸甲酯 産率7 3 %。 'HNMR(CDC13) (5 1. 69-1.15(m, 2H), 2.10-2. 23(m, 2H), 3. 1-3. 28(m, III), 3.29- 3 .55(fn, 2H), 3. 75(s, 3H), 4. 45_4. 62(brm, 2H), 4. 88_5. 30(m, 2H), 5. 69~5. 84(m. 1 H), 7. 10-7. 28(m,4H) 反-5-〔N-甲氧羰基-N-(對-氟苄基）胺甲基〕-2-碘甲 基四氫呋喃 産率35 %。 1 HNHR(CDC13) (5 1. 46-1. 73(brm, 2H), 1. 95-2. 2(Kbrm, 211), 3. 03-,3. 57(brm. 3i〇 ,3. 23(dd, J=.5Hz, 10Hz, III), 3. 73(s, 311). 3. 97 4. lOOnm, III). 4. 19-4. 38(brni. t H), 4. 56(brd, J = ]6Hz, HO, 4. 70(brd, J=16IIz, HI). 7. 04-7. 38(m,/III) 順-5-〔N-甲氣羰基-N-(對-氟苄基）胺甲基〕-2-碘甲 基四氫呋喃 産率1 9 %。 7 2 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（21〇Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、?τ A7 B7 五、發明説明（W ) 1HNMR(CDCl3)<5 1.55-1.76(ni. 211), 1. 87-2. 29(πι, 211), 3. 03-3. 28(m, 210, 3.61 3. 51(m, 111), 3. 73(s, 3H). 3. 96(br. quint, J=611z, 111), Ί. 23(brm. 1H). 4.56 (brd, J=16Hz, 1H), 4. 76(brd, J=16Hz, HI), 7. 11-7. 38(brm, 411) 反-2-胺甲基-5-〔 N-甲氧羰基-N-(對-氟苄基）胺甲基〕 四氫呋喃 COOMe\^\ 産率5 2 % β 順-2-胺甲基-5-〔Ν -甲氣羰基-Ν-(對-氟苄基）胺甲基〕 四氫呋喃 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T Η Η Η,Ν
産率68 %。 製備例2 3 N - ( 5 -胺基-3-第三丁氣羰基-3-吖戊基）-N-(對-氟苄基）胺 甲酸第三丁酯
Boc B〇c a) 7-(對-氟苯基）-3,6 -二吖-1-庚醇 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0X297公釐）
A 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7> ) Η
對-氟苄醛（12.2克，97.9ιββο1)溶在甲醇120nl而加2-(2 -胺乙胺基）乙醇（10.2克，97.9·ιηο1),次在冰冷下加 棚氫化納（7.4克，0.196nol),在室溫下攪拌3小時後， 加10% NaOH水300ml,以乙酸乙酯（200mlX2)萃取， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀目的 物19.0克，粗産率91 %,此不經精製供下一反應。 'HNMR(C[JC13) 5 2. 76(m, 611), 3. 64(t, J-5llz, 211), 3. 77(s, 211). 7. 00(t. J-9Kz. II), 7. 29(dd, J=5Ilz, 91lz, 211) b) N-(3 -第三丁氣羰基-5-羥基-3-吖戊基）-N-(對-氟苄 基）胺甲酸第三丁酯
Boc (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將a)之産物（12.9克，60.6i»mol)溶在乙酸乙酯120ml, 加20% NaOH水60ml,次在冰冷下加二羧酸二第三丁酯 (7.0克，0.182nol),在室溫檷拌1小時後，分取有機 屬而水洗50mlX 2),以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑 ,在矽膠柱層析（丙酮-己烷），得無色油狀目的物18.2 克，産率5 0 %。 1HNHR(CDC13)(51.45(s> 18H), 3. 37(bs, 611), 3. 72(bs, 211), 4. 42(s. 211). 7.00( t, J=8Hz, 2H), 7. 19(bs, 211) -7 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7
五、發明説明（W c) N-〔 7-(對-氟苯基）-3,6-二（第三丁氣羰基）-3,6-二 吖-卜庚基〕酞醯亞胺
〇 BOC
Boc Ο 將b )之産物（1 3 . 0克，3 1 · 4 m η ο 1 ),酞醯亞胺（5 . 1克， 34.5戲道〇1)及三苯瞵（9.1克，34.5ffliaol)懸浮於THF 50nl ，而在冰冷下以一夜加偶氮二羧酸二乙酯（6.0克，34.5 mmol)之THF 10ml溶液。在室溫攛拌而反應終了後，減 壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（丙酮己烷），得目的物，無 色油狀，1 5 . 7克，産率9 2 %。 ,HNMR(CDC13//10〇C)(51. 24(hs. 911), 1. 46(hs, 9!l). 3. 30(bs, 411). 3. 48(hs, 21ί .3. 81(bs, 211), 4. 38(bs, 211), 6. 98(t. J-8llz, 2H), 7. 18(hs, 2H). 7. 7l(bs, 2ΙΠ. 7. 83Cbs, 211) d) N-(5 -胺基-3-第三丁氣羰基-3-吖戊基）-N-(對-氟苄 基）胺甲酸第三丁酯 將c)之産物（14.5克，26.7mmol)溶在甲醇200nl,而 加肼1水合物1.4ml。加熱回流5小時。反應終了後， 減壓蒸除溶劑，加氣仿200ml,以氨水（150B1X 2)洗淨 ，以無水碳酸鉀乾燥，減壓蒸除溶劑，所得無色油狀物 在矽膠柱層析（二氣甲烷/甲醇/氨水= 90/10/0.5) ，得無色油狀目的物4 . 7克，産率4 3 %。 -7 5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------訂------从 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（％ ) 1 HNHR(CD30D/40oC) (51. 46(bs, 1811), 2. 75(t, J=7Hz, 2H), 3. 26(t, J=7Hz. 2H). 3. 30-3. 35(brm, 4H), 4. 43(s, 2H), 7. 05(t, J=9IIz, 2!I). 7. 25(bs. 211) 製備例24 N-(5 -胺基-3-噚戊基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯 H2 N 〇Ν
BOC 從對-氟苄醛及2-(2 -胺乙氧基）乙醇仿製備例23合成。 a ) 7 -(對-氟苯基）-6 -吖-3 -枵戊醇 粗産率94 %。 !HNMR(CDC13) 6 2. 82(t. J=5IIz, 211), 3. 59(t. J=4IIz, 2Ii), 3. 64(t. J=5Hz, 2H). 72a, JMHz,2II), 3.78(s,2H). 7. 01(t, J=9Hz. 2Ii), 7. 29(d(U<,IIz, 9llz. 211) b) N-(對-氟苄基）-N-(5 -羥基-3-鸣戊基）胺甲酸第三丁酯 産率86 %。 'UNMRCCDClj) δ 1. 43-1. 49(brm, 911). 3. 33-3. fiOCbrm, 6H). 3. 68-3. 72(s. 2ΙΠ. .46(bs. 211). 7.01(t, JHjllz, 2H), 7. 20(bs, 211) c) N-〔 7-(對-氟苯基）-6 -吖- 6- (第三丁氧羰基 庚基〕酞醯亞胺 産率7 9 %。 'liNHRCCDCh) 5 1. 38, 1. 45(bsx2, 910, 3.21, 3. 33(bs x 2. 211), 3. 51, 3. 59(b sx2. 2H), 3. 65(bs, 2H). 4.36, 4. 39(bsx 2, 210. 6. 94(bs, 2H), 7.12, 7.18(1 x 2, 2H), 7. 72(dd, J=3Hz. 5Hz, 2H). 7. 84(bs. 211) -7 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 B7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（w) d) N-〔5 -胺基-3-喟戊基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三 丁酯 産率8 2 %。 1HNMRiCD；i0D//40〇C)r)l./|r,n1s, 2. 75(1. J Γ,Η/. ；?.；](', 50-3.58(brm,2H), 4. 48(s, 211), 7. 04(t, J=9Hz, 211), 7. 23-7. 27(m, 211) 製備例2 5 N - ( 4 -胺丁基）-N -(對l苄基）胺甲酸第三丁酯
從對-氟苄醛及4-胺基-1-丁醇仿製備例23合成。 a ) 4 -(對-氟苄胺基）-：1 - 丁醇 産率94 %。 'HNMRCCDCla) (51. 6〇-l. 72(m, 4!I). 2. 69(t, J=5Iiz, 2H), 3. 60(t, J-5Hz, 211). 5(s,2H), 7.01(t, J=9Hz,2il), 7. 28(dd, J=5IIz, 9Hz, 2H) b) N-(4-羥丁基）-N-(對-氟节基）胺甲酸第三丁酯 産率1 0 0 %。 'IINMR(CDC13) 5 1. 45-1. 61(brm, 13H), 3. 21 (hs, 211), 3. R0~3. 65(brm, 211), (t. J=9Hz, 211), 7. 19(bs, 211) c) N-(6-(對-氟苯基）-5-(第三丁氣羰基）-5-吖己基）酞 醯亞胺 産率50 %。 1IINMR(CDCl3)〇l./14(s, 911), 1. 48-1. 53(brm. 211), 1. 61-1. 66(brm, 211), 3. s, 2H), 3. 66(t, J=7ilz, 211), 4. 37(s,2II), 6. 95(t, J-9IIz, 211), 7. 18〇)s, 211). (dd, J=3Hz, 5Hz，2H), 7. 83(dd，J=3Hz, 5Hz，2H) -7 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3_
、1T A! 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（7〇 d) N-(4-胺丁基）-N-(對氟苄基）胺甲酸第三丁酯 産率90 %。 1HNMR(CDC13)(51.38-L48(brni, 13H), 2. 67(t, J=7Hzt 2H), 3. 12-3. 20(brm, 211) .4. 38rbs, 2H). 7. 0〇rt. ^11), 7. If)0,s. 211) 製備例2 6 N-(5-胺戊基）-N-(對-氟苄基 >胺甲酸第三丁酯
從對氟苄醛及5-胺基-1-戊醇仿製備例23合成。 a) (對-氟苄胺基）戊醇 産率9 6 % β 1 HNMR(CDC13) 5 1. 39-1. 46(brm, 2H). 1. 50-1. 62(brm, 4H), 2. 63(t, J=7Hz. 2JH. 3. 64(t, J=6Hz, 2H), 3. 75(s, 211), 7. 00(t, J=911z, 211), 7. 28(dd, J-5IIz, 9Hz, 211) b) N-(5-羥戊基>-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯 産率80 %。 1HNMR(CDCl 3)^1.3M.36(brm>2ll), ].46(s, 911), i. 46-1. 58(brni. 4H), 3. 17(b s, 211). 3. 59-3. 64(brm. 211), 4. 38(s, 211), 6. 99(t, J-9Hz, 2H), 7. 17-7. 21 (brm. 2H) c) N-〔 7-(對-氟苯基）-6-(第三丁氣羰基）-6 -吖庚基〕 酞醯亞胺 産率84 %。 'HNMR(CDC13/40oC) 5 1. 26-1. 33(brm, 2H), 1.44(s, 911), 1. 49^1. 54(brm. 2ΙΠ .1. 63-1. 69(brm. 211), 3. 13(brni, 211). 3. Gf)(L, J-7II/, 211). 37(s. 211). 6. H8U. J=9Hz, 2H), 7. 16-7. 20(brm, 2H), 7. 70(dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7. 83(dd. J=3Hz, 5Hz. 2 H) -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0 X 297公釐） ---------{------1T------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（V ) d) N-(5-胺戊基>-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯 産率96% 0 'HNMRCCDaOD) (5 1. 26 Ί. 28Π)πΐ), ^11), 1./12 1. Γι/!(Ιη πι, 1311), /!. B.SU. J 7Hz, 2Ηλ 3. 18(bs,2H), 4. 40(s, 2H), 7. 04(t, J-8IIz, 211), 7. 25(dd. J=6Hz, 8Hz, 21U 製備例27 N-(2-甲氧基-3-胺丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯 h7n
OMe a ) H - ( 2 , 3 -二羥丙基）-N -(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯 Η Ο
OH 將對-氟苄醛（12.2克，98.3mmol)溶在甲醇120b1,在 室溫加3 -胺基-1,2 -丙二醇（9.0克，98.3ffliiol)，次在冰 冷下加硼氫化鈉（7.4克，0.197mmol),攪拌3日後，減 壓蒸除溶劑，於所得白色泡狀物45.4克中加乙酸乙酯200 ml及20 % NaOH水100ml,次在冰冷下加二磺酸二第三丁 酯（25.8克，0.118111〇1)。在室溫遢拌3日。分取水層而 以乙酸乙酯l〇〇ml萃取，合併以飽和食鹽水100ml洗淨， 以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，所得無色油在矽膠 柱層析（丙酮-己烷），得目的物17.1克，無色油，産率 58% 0 -79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------(------ΪΤ------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（对） ΊΙΝΗΗαϋ013)ό 1.47(5, 910. 4. 38-4. 49(m, 2H). 7. 01 (211. t. J=9ilz), 7.17-7.20 (m, 211) b) N-(2-羥基-3-特戊醯氣丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸 第三丁酯
將a)之産物（6.3克，20.9inmol)溶在二氣甲烷20ml, 在冰冷下加吡啶20丨1，待戊醯氨（2.5克，20.9βιπο1)及 N，N -二甲胺基吡啶0.03克，在室溫攪拌4日，在減壓蒸 除溶劑，所得白色乳懸物在矽膠柱層析（丙酮-己烷）， 得目的物6.3克，無色油狀，産率79%。 'HNMRCCDCla)^!. 19<s, 911), 1. 47(s, 9H), 3. 25-3. 30(brm, 2ί〇. 3. 98-4. 05(brn ,2H). 4.48(bs,2H), 7. 00(t, J=9Hz, 2H), 7. 18-7. 21(m, 2!I) c) N-(2-甲氧基-3-待戊醯氧丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲 酸第三丁酯
將b)之産物（6.3克，16.5mmol)溶在THF 60ml而在冰 冷下先後加NaH(60%礦油懸浮物1.0克，24.7mmol)及碘 甲烷（13.0ml, 48.2mmol)攪拌3日後，以飽和食鹽水洗 淨，以無水硫酸鎂脱水，減壓蒸除溶劑，所得無色油在 矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯），得目的物2 . 4克，油狀， ~ 8 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------(------1T------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（79 ) 産率1 3 %。
MlNMIKCl^OD/^CTOiJl. 18(s, 9H), l」7(|)s, !3H), 3. 38(s, 311), 3. (i〇-3. 64(m. 1 II), 3. 94-3. 99(m. Ill), 4. 22-4. 27(m, III), 4. 44-4. .r)7(m, 211), 7. 04(t, J-9l[z. 2ΙΠ. 7. 21-7. 27(m, 211) d) N-(3-羥基-2-甲氣丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三 丁酯
將c)之産物（2.3克，5.7mmol)溶在甲醇45b1,加10% 氫氣化四丁基銨水15ml,在室溫攪拌一夜後，減壓蒸除 溶劑，所得淡黃色油在矽嘐柱層析（己烷-乙酸乙酯）， 得淡黃色油狀目的物1.1克，産率62 %。 •HNMRCCDgOOol^eCbs.gil), 3.31(s,3II)( 3. 42-3./19(m, 211). 3. 50-3. 6Un,. 11! ),144-4.56(01,211), 7. 04(1, J-Hllz, 211), 7. 2,r)(dd, J-5llz, 81lz, 211) e) N-(3-胺基-2-甲氣丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三 丁酯 從d)之産物仿製備例23c〜23 d合成。 N-〔 4-(第三丁氧羰基）-5-(對-氟苯基）-2-甲氧基- 4-吖戊基〕肽醛亞胺，産率9 9 %。 4^^0.3^40-0 51.40(8,911), 3.37(s,3!〇, G. 97(t, Mj!!z„ 211). 7.16 7.2 0(m, 2H), 7. 7] (dd, J=3Hz, 5Hz, 2H), 7. 84(dd, J=3!lz, 5Hz, 211) N-(3-胺基-2-甲氧丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三 丁酯，産率92 %。 -8 1 ~ 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS〉A4規格（210X297公釐〉 ---------{------1T------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Cj - -, « . ^ 〇 ί> j 1 五、發明説明（w) 4^^(00300/40^)51.44(1^,911), 2. 54-2. 59(m. Ill), 2. 70 2. 76(m. 111). 3.3 7(s. 3!0. 4.42-4.55(m, 2K). 7. 04(t, J=9Hz, 211), 7. 25(rid. J=5Hz. Ollz, 2H) 製備例2 8 5-(對-氟苯基）-2 -羥基-4-吖戊胺
OH 對-氟苄醛（12·2克，98.0bbo1)溶在甲醇12〇Bl,在室 溫加1,3 -二胺基-2-丙醇（8.8克，98.0mmol)e次在冰冷 下加硼氫化納（7.4克，0.196raol),在室溫下權拌一夜 後，減壓蒸除溶劑，加40% NaOH水100ml,以氱仿（100ml X3)萃取，以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，所得無 色油在矽膠柱層析（二氯甲烷/甲醇/氨水），得無色油 狀目的物6 . 8克，産率3 5 %。 1HNMR(CDCl3)(5 2.57(dd, J=8Hz, 12Hz, III), 2. 64(dd, 1=711/, 13Hz, 111), ?,.Ί\{ύύ, J=4Hz, 12Hz, HI), 2. 82(dd, J-=4!iz, I3llz, 1H), 3. 61-3. 66(m, 111), 3. 76(d, J-I91lz. 1 H), 3.79(^1=191^111), 7. 01 (t, J=9Hz, 2H), 7. 28(dd. J=5Hz, 9Hz, 211) 製備例2 9 ----------{------ir------成丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 基 ί卞 氟 - 對 雙 基 乙 氧 甲 胺 二 丙 Μ
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐）
五、發明説明（《I A7 B7 a) N，Nf-雙（甲氧乙醯基）-l，3-丙二胺 ΟΜθ 將甲氧基乙酸（10.0克，O.lllmol)溶在THF 100ml, 在冰冷下先後加N -羥丁二醯亞胺（12.8克，O.lllmol)及 二己基碩化二亞胺（25.2克，0.122|〇〇1)，在室溫撅拌30 分，濾除析出物後，加1,3-二胺基丙胺4.1克及三乙胺（ 16ml, 0.115mol)，在室溫攪拌一夜，減壓蒸除溶劑， 溶在氯仿200ml,減壓蒸除溶劑。在矽膠柱層析（二氯甲 烷-甲醇），得油狀目的物5.1克，産率42 %。 'HNMRCCDCln) ο 1. 71 (quint, J=6llz, 211). 3. 36(quint. J-6IIz, 4H). 3. 44(s. 610. 3.91(s,4H), 6.99(bs,2H)MS m/z 218(M + ) b) N,Ν'-雙（甲氧乙基）-1,3-丙二胺 η ΝΗ ΗΝ、 ---------{------1T------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
MeO Ο Me 將Ν,Ν’-雙（甲氣乙醛基）-1, 3-丙二胺5.1克，23.4ββο1) 溶在THF 50ml,在冰冷下加2Ν硼烷-二甲亞硪錯合物/THF 溶液（5 0 n 1，0 . 1 0 π ο 1 ),加熱回流2小時後，冰冷而加6 N 鹽酸30ml,減壓蒸除溶商（，加40% NaOH水100ml及飽 -8 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（Ρ ) 和食鹽水l〇〇ml,以二氣甲烷（200mlX 4)萃取，以無水 硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，得淡黃色油狀目的物4 . 5 克，産率100%。 'HNMRCCDCls-THS) 5 1. 72(quint, J=7Hz, 2I〇, 2. 12(bs, 211), 2. 72(t, J=7Hz. 41!) .2. 79(t, J=5Hz,/j!I), 3. 36(s, 6H), 3. 50(t, J-5Hz, 411) c) N-(對-氟苄基）-N,Ν’-雙（2-甲氣乙基）-1,3-丙二胺 N，N’-雙（甲氣乙基）-1,3-丙二胺（4.5克，23.91ΠΒ01) 溶在乙醇lQQffll,在冰冷下加對氟苄基氣（2.8克，19.1 ffl m 〇 1 )之乙醇5 0 π 1溶液，在室溫攪拌5小時後，減壓蒸 除溶劑，所得白色油狀物在矽膠柱層析（二氯甲烷/甲 醇/氨水），得無色油狀目的物2.3克，産率40%。 'HNMR(CDC13) δ 1. 94(quinl. J=6llz, 211). 2. 63(t, J=6!lz, 211), 2. 700. J=5Hz. 2ΙΠ ,2. 86(t. J=6Hz,21〇, 2. 94(t, J=5Hz, 211), 3. 36(s, 311), 3.^10(s, 3!l), 3.53(1..1=5 Hz, 211), 3.62(5.211), 3. 73(t, J=5Hz, 2!l), 7. 03(t, J* 211). 7. 35(dd. 9lf z, 2fl) ' 製備例3 0 4-(對-氟苄基）-4 -吖-7-鸣辛胺
從甲氧乙酸及3 -胺基-1-丙醇，仿製備例29製得4-(對-氟苄基）-4 -吖-7 -枵辛醇。次仿製備例2 3 c〜2 3 d得目的 物。 -8 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------訂------汰 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（以） a) N-(甲氣乙醯基）-3-胺基-1-丙醇 産率39 %。 1 HNHR(CDC13) (5 1.71 (quint, J=6Hz,2H), 3. 19(t, J=6Hz, 2H), 3. 43(s. 3H). 3.47 (quint, Ι=6Ηζ,2Η), 3. 64(quint, J=6Hz, 211), 3. 92(s, 2H), 6. 83(brm, 110 b ) 4 -吖-7 - P咢辛醇 産率9 7 % e 'HNMR(CDC13) δ 1. 70(quint, J=6llz, 211), 2. 78(t, J=5Hz, 211), 2. 89(t. J=6IIz. 210 .3. 35(s, 3H), 3. 48(t, J=5Hz, 2!!), 3. 81(t, J=r,llz, 211) c ) 4 -(對-氟苄基）-4 -吖-7 -哼辛醇 産率54%。 'HNMR(CDC13) 51.71(quint, J=5IIz.2H), 2. 65(t J=61!z, 2H), 2. 70(t. J=6Hz. 21! ),3. 32(s, 310, 3. 49(t, J=6Hz, 2H), 3. 59(s, 211), 3. 72(t. J=5llz, 211), 7. 01(t. J-9flz, 2H), 7. 29(dd, J=6Hz, 9Hz, 211) d) N-〔 4-(對-氟苄基）-4 -吖-7-喟辛基〕酞醯亞胺 産率85 %。 'HNMRCCDCls) δ 1. 85(quint, J-7IIz, 211), 2. 56(t, J=71lz, 211), 2. 65(t, J-6llz. 2ΙΠ .3. 28(s, 3H), 3. 44(tr J=6Hz, 211), 3. 58(s, 2H), 3. 71(t, J=7llz, 211). 6. 93(t,J-；l Hz. 2H), 7. 28^fid, 1=5117., 9llz, 211). 7. 71 (dd. J-3IIz, Γ)!1ζ, 211), 7. 83(dd. J=3Hz. 5Hz. 2W) e ) 4 -(對-氟苄基）-4 -吖-7 -鸣辛胺 産率9 1 %。 'HNMR(CDC13) δ 1. 60(quint, J=7Hz, 2H), 2. 53(t, J=7Hz. 211), 2. 64(t. J=6Hz. 2H) ,2. 71(t, J=7Hz,2H), 3. 31(s, 3H). 3. 45(t. J=6Hz. 2H), 3. 58(s. 2H). 6. 98(t. J-9 Hz, 2H), 7. 28(dd, J=6Hz, 9Hz, 2H) -8 5 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------ir------^ I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（私） 製備例3 1 N-(3-胺丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯
a) N-〔 4-(第三丁氧羰基）-5-(對-氟苯基）-4 -吖戊基〕 酞醯亞胺
0 v F 令對-氟吖胺（2·0克，16.0mmol)及N-(3 -溴丙基）酞醯 亞胺（4.3克，16.0B1BO1)溶在乙腈IOObI,而加50%氟化 鉀-矽藻土載體（10克），在室溫欖拌3日，濾除不溶物。 減壓蒸除溶劑，得無色油狀物。 將此溶在二氣甲烷150ml,加二碩酸二第三丁酯7.0克 。在室溫攪拌3小時後，減壓蒸除溶劑，所得淡黃色油 在矽膠柱層析（丙酮-己烷），得無色油狀目的物2.1克， 産率3 1 %。 'HNMR(CDC13)51.43(s, 9H), i. 87(bs, 2H), 3. ]〇-3. 35(brm, 2!I). 3. 65(bs. 210 ,4.41(s, 211), 6. 95(t, J=8Hz, 211), 7. ] 7(dd, J-5IIz, 811z, 211), 7. 72(dd. J=3»z. 5l!z .2!i). 7. 83(dd, J=3Hz, 5Hz, 211) b) N-(3-胺丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯 將a)之産物（2.1克，5·1ιβιβο1)溶在甲醇20ml,加阱 1水合物加熱回流3小時後，放冷而加二氱甲 _ 8 6 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） ---------f------1T------良丨 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、 經濟部中央標準局員Η消費合作杜印製 ---------發明説明（打） 烷5〇al,以氨水（（50B1X2)洗淨，以無水硪酸鉀乾燥， 减®蒸除溶劑，得無色油狀目的物1.2克，産率85 %。'HNHR(CDCl3)^1.46(s, 911), 1. 61(quint, MHz. 2H), 2. 67(t, J=7Hz, 211), 3.25 rbrm. 2H), 4. 38Cs,2H). 6. 〇〇〇, J-ΠΙΙζ. 210. 7. 17 7. 2^0>i m, ；^ΙΙ) 製備例3 2 丙二酸二琿己酯-COO Hex-c OOHex-c 令丙二酸二甲酯（33克，0.25mol)溶在甲苯300ffl1，加 環己醇Π 8 m 1 , 0 . 7 5 b ο 1)及對甲苯磺酸（1 4 3克，7 . 5 m 1 ) ，用Dean-Stark裝置邊去除甲醇，邊加熱回流19小時後， 以乙醚300ffll稀釋，依序以飽和硪酸氫納水（2〇〇·1Χ2) ，飽和食鹽水200ml洗淨。以無水硫酸鎂乾燥，減壓蒸 除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸乙_ /己烷=1/6),得丙 二酸二環己酯41. 18克，産率62 %。'HNMRCCDCI.OrSl. 18-1.60(m, 12H), 1. G2-1. 78(m. 211), 1. 80-1. 91(m. 211). 3.33 ^.211). 4. 73-4. 89(m, 211) 製備例3 3 丙二酸二苯酯/COOP h \coop h 美德蘭酸neldrums acid (15克，0.10mol)溶在甲苯200ml溶在酚（9.1 Bl, O.lOmol),加熱回流2·5小時後，冷卻而加酚（9.1ml ,O.IOboI),次在冰冷下將二環己基碩化二亞胺（23.62 -87- A7 B7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS > Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（％ ) 克，0 . 1 2 Π1 ο 1 )之甲苯3 0 m I溶液以3 0分滴加，攪拌2小時 後，濾經矽藻土，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸 乙酯/己烷=1/10),得無色油狀丙二酸二苯氣酯26.3 克。 産率99%。 ΉΝΗΕ(€〇α3)(53.84(8,2Η), 7. 15(d, J=9Hz, 411), 7. 20-7. 30(m> 2H), 7 39(t j-7Hz. 4H) ’ 製備例3 4 3-胺甲基- 4-(對-氟苄基）嗎啉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
H2N
訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 4-(對-氟苄基）-3 -氧嗎啉
2-(對-氟苄胺基）乙酵（53.84克，0.318«1〇1)溶在氱仿 (600ml),加三乙胺（95克，0.932HO1),在冰冷下攪拌， 徐徐滴加氯乙醯氣（5 1克，4 5 2 m ο 1 )後昇至室溫，攢拌3 小時後，以9 0 0 m 1水洗。氣仿層以無水硫酸鎂乾燥，蒸 -8 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
A7 B7 五、發明説明（v) 除氯仿，溶在甲醇350ml而將28 %甲醇納135ml之甲醇 1.2JI溶液在室溫滴加。加熱回流3小時後，蒸除甲醇 ，以氣仿萃取，以無水硫酸鎂乾燥，蒸除氩仿〇所得粗 製油狀物在矽膠柱層析（乙酸乙酯-己烷），從乙醚-己烷 再結晶，得4-(對-氟苄基）-3 -氧嗎啉32.53克，産率49%。 'HNMR(CDCl3)(5 3. 27(t, J=5Hz, 211). 3. 84(t, J-5!lz, 2H), 4. 24(s, 2H). 4. 59(s. 2 H), 7. 02(d, J=9tlz, III), 7. 04(d, J=9Hz, III), 7. 25(d, J-9Hz, 111), 7. 26(d. J-9Hz, 1 il) b) 4-(對-氟苄基）-3-硝甲叉嗎啉 令4-(對-氟苄基）-3 -氣嗎啉（7.48克，35.8mmol)溶在 二氣甲烷14ml,加三氟甲磺酸甲酯（5.87克，35.8nmol) 。在室溫攪拌4小時後，滴加由60%NaH(1.8克，45mmol) 溶在甲醇23ml作成之甲醇鈉溶液，攪拌30分後，加硝甲 烷（3.30克，54mmol),攪拌3小時反應終了後，在40°C 以下減壓蒸除溶劑，溶在少量乙酸乙酯，在矽膠柱層析 (乙酸乙酯），從乙酸乙酯-乙醚結晶，得4-(對-氟苄基） -3-硝甲叉嗎啉2.42克産率27%。 1HNMR(CDC13)(5 3. 45(t, J=5Hz, 2H), 3. 93(t, J=5Hz, 2!〇, 4. 45(s, 2H), 5. 24(s. 2 H), 6. 78(s, 1Π), 7. 05-7. 20(m, 4H) -89- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -s 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（衫） c> 3-胺甲基- 4-(對-氟苄基）嗎啉
F
0 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於THF 2QQB1加少量氫化鋰鋁而乾燥後，懸浮氫化鋰鋁 (2 . Q克，5 3 in m ο 1 )。在室溫Μ拌後，徐徐加b )之産物（6 . 5 8 克，26.1nmol),在室溫攪拌後，再加氫化鋰鋁（1.3克， 34〇1111〇1)，攪拌1小時後，依序加水3.31111,4{)%”011 水3 . 3 m 1 ,水1 Q in 1 ,加磺酸鉀4 0克而攪拌，過濂而蒸發 後，殘渣溶在氯仿，以碩酸鉀乾燥，蒸除氣仿，得3 -胺 甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉之油狀物5.44克，産率93%。 1HNMR(CDCl3)5 1.40-1.60(br, 211), 2. 2〇-2. 26(m, HI). 2. 39-2. ^(m, HI). 2.64 (td, J=3IIz, 12Hz, 111), 2. 80(dd. J=3ilz, 13IIz, HI). 3. 05(dd, J=6!lz, 13Hz, HI). 3. 21 (d, J-lSlIz, 111), 3. 53-3. 85(m. 411), 4. 05(d, J=13Hz, III), 7. 00(d.J=91fz. HI). 7.0 2(d, J=9Hz, 1H), 7. 28(d. J=9Hz, 1H), 7. 30(d, J=9Hz. 1H) 實施例1 5 -氰基-6-〔内- 9- (對-氟苄基）-3-1^-9 -吖雙環〔3·3·1〕 壬-7-基胺基]-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1Η) -嘧啶硫_
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明（29 ) 令内-7-胺基- 9- (對-氱苄基）-3 -Hi - 9-吖雙環〔3.3.1〕 壬烷（〇·50克，2.00mmol)溶在乙腈15ml,而加5 -氰基- 4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫 _(0.43克，1.90muol),在室溫攪拌5小時後，濃縮而 在矽膠柱層析（氣仿/甲醇/氨水=50/1/0.5)，得目 的物0.52克，産率64 %。 m P . 1 8 4 - 1 8 5 °C (乙醇再結晶） 'HNMR(CDCl3)(51.58(d, J=16IIz,2H), 2. 51-2. 58(m. 211), 2. 77(bs, 211), 3. 76(d. J=llHz, 2H), 3. 80(s, 2H), 3. 88(s, 3H), 3. 90(s, 311), 4. 02(d, J-12Hz, 2H), 4.80-4. 86(m, 1H), 6. 99-7. 04(m, 2H), 7. 20(bs, 1H), 7. 29-7. 34(m, 2H), 8. 23(d. J = l〇ilz .1H) IR (KBr) 3252, 2938, 2218. 1672. 1600. 1537, 1334, 1126. 838cm-' MS m/z 428 (r) 將目的物0.84克溶在氯仿10ml，在冰冷jf拌下加O鹽 酸-乙酸乙酯〇.6ail,濂集結晶而減壓乾燥，得鹽酸鹽0.80 克。 實施例2 5 -氰基-6-〔内-9-〔 3-(對-氟苄基）丙基〕-3 -Hi - 9-吖 雙環〔3.3.1〕壬-7-基亞胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基 -3 , 4-二氫-2 ( 1H)-嘧啶硫酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 城！ Μ
ο
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（) 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及内-7-胺基-9-〔 3-(對-氟苯氧基）丙 基〕-3-^-9-吖雙環〔3.3.1〕壬烷仿實施例1合成， 産率3 5 %。 m · P . 1 7 8 - 1 7 9 °C (乙醇再結晶） 'HNMRCCDCU) (5 1. 57(d, J=16Hz, 2H), 1. 88(quint, J=6Hz, 7Hz, 2H), 2. 48-2. 54(m .2H), 2.80-2.84(m,4H), 3. 77(d, J=llHz, 2H), 3. 87(s. 311), 3. 90(s, 311). 3.97-4 .01(ra, 4H), 4. 74-4. 79(m, 1H), 6. 81-6. 86(m, 211). 6. 94-7. 00(m. 211). 7. 20(br. Ill ),8. 21(d, J=l〇Hz, 1H) IR (KBr) 3206, 2922. 2194, 1614. 1510. 1110, 757cm-' MS m/z 472 (r) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m.P. 185-188 °C0 實施例3 5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-〔内-3, 9-二甲基- 3,9-二吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基胺基〕-3,4 -二氫- 2(1H) -喃 啶硫酮
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 從5-氛基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3, 4-二氫 -2(1H) -嘧啶硫酮及内-7-胺基-3, 9-二甲基-3, 9-二吖雙 92 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公嫠） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A 7 B7 五、發明説明（91 ) 環〔3.3.1〕壬烷仿實施例1合成，産率46%。 m.P.184-185 °C (乙腈再結晶） ,HNMR(CDCl3)<51.52(d, J=15Hz.2H). 2. 35(s, 311), 2. 50(s. 311), 2. 50-2. 60(m. 4 H), 2. 69(d, J=12IIz, 2H), 2. 92(bs, 211), 3. 81(s, 3H), 3. 90(s, 3H). 4. 56-Ί. 58(rn, 1H), 7. 15(bs, 1H), 10. 51(d, J=l〇Hz. 1H) IR(KBr) 3450, 2804, 2188, 1614. 1475. 1414, 1112, 786cm-' MS m/z 347 (M4) 依常法得鹽酸鹽結晶。 in . P . 224-228 -C0 實施例4 5 -氰基-4-亞胺基-1,3 -二甲基-6-〔内-9-甲基- 3-111-9-吖雙環〔3.3.1〕壬-7-基胺基〕-3,4 -二氫- 2(1H) -嘧 啶硫酮
NH
Me 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3, 4-二氫 -2(1H) -嘧啶硫酮及内-7-胺基-9-甲基-3-_琴-9-吖雙環 〔3.3.1〕壬烷仿實施例1合成。 ,HNMR(CDCl3)^2.01(d> J=17Hz,2H). 2. 65-2. 87(m, 2H). 2. 81(s, 3H), 3.23-3.3 8Cbs, 211), 3. 94(s,3H), 3. 96(s.3H), 4. 10(d, J=13IIz, 2H), 4. 20(d, J=13!Iz, 211). 4. 70-4. 98(m, 2H) IR(film) 3250, 1998, 1635, 15420ΤΓ1 -9 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0〆297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（p) 依常法得鹽酸鹽結晶》 m . p . 245-255。。〇 實施例5 5 -氰基-6 -〔外-9 -(對-氟苄基）-3 -嗒-9 -吖雙環〔3 . 3 . 1〕 壬-7-基胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H) -嘧啶硫酮
NH
從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H) -嘧啶硫_及外-7-胺基- 9- (對-氟苄基- 9-吖雙環〔3·3.1]壬烷仿實施例1合成，産率69%。 m.p. 222-22代。 'HNMR(CDCl3)(51.02-i. 32(m, 210, 1. 70-2. 14(m, 2i〇, 2. 70-2. 83(br, 2H), 3.65 -4. 42(ra, 6H), 3.85(s, 3H), 3. 88(s, 3H), 5. 09-5. 29(br, 1H), 7. 01(t, J=8Hz, 211) ,7. 20-7. 49ΓΠ1, 3H) IR(film) 3340, 2498, 1635, 1302cm—1 實施例6 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 5-氰基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-4-亞胺基 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫 _
NH CN N 1 Me
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2〇S5j1 A7 _________B7_ 五、發明説明（W ) 從5-氡基-1，3-二甲基亞胺基_6甲硫基-3 4二氫 -2 (1H)-嘧啶硫酮及2-胺甲基_4_ (對-氟苄基）嗎啉仿實 施例1合成，産率75%。 m. p. 92-96cC〇 'HNMR(CD3〇D)51.96(dd. J=l〇nz, UHZ( 1H)j 2. 2Q(dd. J=3IIz, 12IIz. Ill), 2. 68((kl ,J-lHz, 12Hz, III), 2. 95(d, J-ΠΙΙζ, 1H). 3. 51 (d. J-8Iiz. Ill), 3.,J=8IIz. UO. 3. 70(s. 3H), 3. 81 (s, 311), 3. 60-3. 92(m. 511). 7. 02((1. J-9llz, HI), 7. 05U1. J- HHz. Ill), 7.34(d, J-9Hz,2H), 7. 35(d, J=9Hz. 211) MS m/z 402 (M*) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
實施例7 5-氰基-6-〔 4-(對-氟苄基卜2_嗎啉甲胺基〕卜亞胺基 -3-甲基-1-苯基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 NH
從5-氰基-4-亞胺基-3-甲基-6-甲硫基苯基_3 4_ 二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮及2-胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉 仿實施例1合成，黃色油狀，産率64%。 'HNMR(CDC13) 51. 71(dd, J=l〇Hz, 11Hz, 1H). 1. 89(td, J=HHz, 3Hz. 1H). 2. 5Kdd ,J=lHz, 10Hz, 1H), 2.60(d,J=HHz, 1H), 3. 36(d. J=13Hz. 1H), 3. 42(d, M3HZ, in) .3. 37-3. 5?/m./111). 3.73 3.70^.111), 3.niCs..lH). /J. 81 n，s. ΙΙΠ. g. 98 7 〇3Vm.211)，7. 20-7. 23(m,4H), 7. 36(bs, 111), 7.52-7.59(m，3H) IR(film) 3338. 2200, 1615, 1532, 1510, 1453. 1402. 1257, 1113cm-' MS m/z 464(M+)0 -9 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（94·) 依常法得鹽酸鹽結晶。 Β . P . 179-181。。〇 實施例8 1-〔5 -氰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2 -嗎啉甲胺基]-卜甲
基-2-氧基-3-苯基-1,2,3 ,4-四氫嘧啶-4-叉）-3-苯P 113 〇 A -Ph
從1-(5 -氰基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧-3-苯基-1,2,3， 4- 四氫嘧啶-4-叉）-3-苯P及2-胺甲基- 4-(對-氟苄基） 嗎啉仿實施例1合成，産率95 %。 ffl.p. 140-141 °C (乙酸乙酯再結晶） 'IINMR(CDCl,)61.95(dd. J=l〇Hz, llllz. Ill), 2. 10(dt, J=3Hz. llllz. Hi). 2. 68(d. J = lllfz, 111), 2. 76(d, J = llliz, III), 3. 46(s, 311), 3. 47Cs, 211), 3. 63(ddd. J-3H-. nil z, 1.3Hz, 1H), 3. 71(dt, J=2Hz, llllz, HI). 3. 78-3. 82(m. IH). 3. 93(d, J-12Hz. III). 3. 99(td, J=3Hz, 13Hz, 111), 5. 76(bs. HI). 6. 81 (bs, III), 6. 96-7. 50(ni. MID IR(KBr) 3312. 2208, J703. 1642. 1575. 1508, 1408. 1 170cm-1 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 164-167 °C0 實施例9 5- 氣基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-1,3-二甲 基-2- ，3 -二氫-4 ( 1 Η )-嘧啶酮 -9 6 - 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------{------訂------^ I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（％ )
〇 Me、 N
CN Me 從5 -氡基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H) -嘧啶酮及2 -胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉仿實施例1合 成，産率5 2 %。 m.p. 119-120°C (己烷-乙酸乙酯再結晶） 'HNMRCCDCla)^!. 97(dd, J-lOllz, illlz, IH). 2. 21(dt, J=3Ilz. llllz, ill). 2. GiJldtl ,J=2Hz, 12Hz, 1H)( 2. 80(d, J=1 lllz, 1H). 3. 46(d, J=13Hz, 1H). 3. 51(d. J=13Hz. 1ΙΠ ,3. 60-3. 67(tn, 1H), 3. 69-3. 75(m, 1H), 3. 71(s, 311), 3. 80-3. 83(m. 1H), 3.91-3. 95(m，lH), 3. 98(s,3H), 4.00-4.060,111)，5. 76(bs,lH), 7. 00-7. 04(m, 211), 7. 2 5-7. 28(m, 210 IR(KBr) 2212, 1739, 1644, 1580, 1550, 1448. 1397, 1112, 758cm-'0 MS m/z 403(r) 依常法得鹽酸鹽結晶》 m . p . 206-210 °C0 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 實施例1 0 5 -氰基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2 -嗎啉甲胺基〕-1,3-基-2,4 (1H，3H)-嘧啶二酮 甲 0
Ο Me、 N
CN N Me -97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X 297公釐） A7 〜__B7 __ 五、發明説明（升） 從5-気基-1,3-二甲基-β_甲硫基- 2,4-(lH,3H)-嘧啶 二阑及2 -胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉仿實施例1合成， 産率92 %。 »·Ρ· 127-128 -C (己烷-乙酸乙酯再結晶） 'HNMR(CDCh) r5 1. 96(dd, ； = ]〇[(/, Π([ζ, ](〇, 2. in(dt, J=3liz. III). 2. 68(dd • J=lHz, 12Hz, 1H), 2.80(d. J=HHz, 1H), 3. 32(s. 3H). 3. 46(d. J=13Rz, 1H), 3.47( s. 3H). 3. 50(d, J=13Hz, III), 3. 59-3. 66(m. 1H), 3. 71(dt. J=2Hz, 11Hz. UO. 3. 79-3· 85(m，1H), 3. 90-3. 94(m, 1H),个 〇5(ddd, J=3Hz, 6Hz. 13Hz, 1Π), 5. 65(bs, 1ID. 6 •99-7,04(id.2H). 7. 25-7. 28(m. 211) IR(KBr) 3344, 2816, 2212, 1720, 1633, 1574, 1511, 1454, 1224, 1117. 10 750cm'1 MS ra/z 387 (M+) —— 依常法得鹽酸鹽結晶。 B.P. 205-211 °C 〇 實施例1 1 5-氡基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-3-甲基-1-苯基- 2,4-(1Η，3Η)-哦淀二酮 ---------{------1T------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
從5-氣基-3-基-6-甲硫基-i-苯基- 2,4(1U，3H) -哺啶二 酮及2 -胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉仿實施例1合成，産 率 88%。 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（π ) ffi.p· 181-184 °C (己烷-乙酸乙酯再結晶） 'HNMR(CDC13) δ 1. 74(dd, J=l〇Hz, ΠΙΙζ, III), 1. 9〇(dt. J=3Hz. llllz, HI). 2. 52Cdd .J=1ilz, l〇IIz, HI), 2. 65(d, J--llllz. Ill), 3. 35(s, 311). 3. 3G--3. 43(m, 111), 3. ^8Ui. J-9Hz.HI), 3. 41(d, J=9lb., Ill), 3. 47-3. 58(m. 3H), 3. 86-3. 91 (m, III). 5. 10(bs. 1 !U. 6. 98-7. 02(m, 311), 7. 20-7. 30(m, 411), 7. 58 -7. 62(m, 3il) MS m/z 449 (M + ) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m. ρ. 159-16Γ0〇 IR(KBr) 3352. 2206, 1721, 1562. 1210. 1118. 1044. 760cm-1 實施例1 2 6-〔 4-(3 ,4-二氱苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-5-氰基-1,3-二甲基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮
0 Me、. ,CN Ν Τ 人Λ Me Η 〇 J 從5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H) -嘧啶謂及2-胺甲基- 4-(3 ,4-二氱苄基）嗎啉仿實施例 1合成，産率18 %。 m.P. 178-182 °C (乙酸乙酯再結晶） 'HNMRCCDClg) 5 1. 99(t, J=llHz, III), 2. 22(dt, J=31Iz, llllz, 1H), 2. 68(dd. J-2Hz ,11Hz, 1H), 2. 80(dd, J=2Hz, 11Hz, 1H), 3. 47(s, 211), 3. 60-3. 66(m. HI). 3. 7l(s. 3 H), 3. 70-3. 73(rn, III), 3. 81-3. 89(m, III), 3. 92-3. 96(m, 1H), 3. 98(s, 311), 4.01- -9 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------(------IT------^ . (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ό i) (J ^ A 7 B7 五、發明説明（衫） 4. 07(m, 111), 5. 72(bs, 111), 7. 15(dd, J=2IIz, 8IIz, III), 7. 39-7. 43(m. 211) IR(KBr) 3286. 2212, 1657, 1586. 1552. 1469. 1398, 1115, 757cm MS m/z 453 (M4) 依常法得鹽酸鹽結晶。 in . p . 161-168 °C 〇 實施例1 3 6-〔 4-(對-氟苄基）-2 -嗎啉胺基〕-3 -甲基-卜苯基-ϊ (2-丙氧羰基）-2-硫-2, 3-二羥基- 4(1Η)-嘧啶_
Ph 3-甲基-6-甲硫基-1-苯基- 5- (2-丙氣欺基）-2 -硫- 2,3-二氫- 4(1H) -嘧啶鋼及2-胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉仿 實施例1合成，産率5 3 %。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 'liNMR(CDCl3)r5 1.35(d, J=6Hz,3f〇. 1. 36(d. Κ,ΙΙζ. 311), 1. 66(1. J = 1 lllz, 110.( .94(dt，J=3Hz，iniz，lll), 2. 41(d,J=l〇Hz, 111), 2. 51((1. J = ]21iz, 1Π), 2. 72-2. 8.Uni .1H). 2. 88(dt, J=4!Iz, 111), 3. 25-3. 45(m, 411), 3. 53-3. 62(m, 111), 3. 73(s, 3H). n 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 .19(quint, J=5Hz, III), 6. 13-6. 29(bs, 1H), 6. 99(t, J-9Iiz. 211), 7. O'J-7. 31 (m. <110 ,7. 40-7. 59(m, 3H) IR(KBr) 3355，1668, 1335，1220，1105cm-1 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 115-118 °C 〇 實施例1 4 100- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 0
五、發明説明（99 ) 6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉胺基〕-5-甲氣羰基-3-甲基 -1-苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 COOMe
從5-甲氣羰基-3-甲基-6-甲硫基-卜苯基-2-硫-2, 3-二氫- 4(1H)-嘧啶_及2-胺甲基- 4-(對-氟苄基）嗎啉仿 實施例1合成，産率67%。 ^NMRCCDCU)^!. 65(t, J^llllz, III), 2. 00(dt, J=3Hz, llllz, 111), 2. 39(d, J = 11Hz ,1H), 2. 53(d, J=llHz, 1H), 2. 62(ddd, J=4Hz, 7Ilz, 11Hz, 111), 2. 71 (dt, J=4Hz, l，3Hz ,2H), 3. 30-3. 49(m, 1H), 3. 33(d, J = 13Hz, 111), 3. 41 (d, J = 13Hz, 111), 3. 47(dd, J=2 Hz, 11Hz, 111), 3. 65(d, J=llHz, III), 3. 73(s. 3H), 3. 88(s, 3ii), 7. 00(t. J=9Hz. 2ΙΠ .7.06-7. 19(ni,4II), 7. 22-7. 38(m, 3H) 依常法得鹽酸鹽結晶。 in . P . 1 0 5 - 1 1 0 °C 〇 實施例1 5 6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉胺基〕-5-環己氧羧基-3-甲 基-1-苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 COOHex-c
-10 1 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） f 訂MI (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 〇
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) 從5-環己氣羰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮及2-胺甲基- 4-(對-氟苄基）嗎啉仿 實施例1合成。 産率2 3 %。 'HNMR(CDC13)(5 1. 21-1.48(ni,3H), 1. 50-1. 70(m, 4H). 1. 74-1. 88(ra. 2H). 1.88 -2.04(ni,3H), 2.41(d, J=llHz, 1Η). 2. 51(d, J=llHz, 1H), 2. 73-2. 84(m, 1H), 2.82 -2. 93(m, III), 3. 29-3. 49(m, 4H), 3. 59(d. J-ΠΙΙζ. 1H), 3. 7：Ks. ΠΙΙ). 4. S1 !». UUni, HI). 6.10-6. 28(br, 111), 6. 99(t, J=9Hz, 211), 7. 12-7. 38(πι. 4H), 7. 43-7. 62(m, 311 ) IR(KBr) 3370, 1668, 1610, 1220cm'1 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . p . 1 3 8 - 1 4 4 °C 〇 實施例1 6 5-正丁氧羰基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉胺基〕-3-甲 基-1-苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶_ 〇
從5-正丁氣欺基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮及2-胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉仿 實施例1合成，産率35%。 'HNMRCCDCb) (5 0. 94(1., J-7llz, 3H). 1. 45(dt, J-7IIz, ΙΓιΙΙζ, 211). 1. 58-1. 79〇n. ：^l ),1. 97(dt, J=3Hz, 11Hz, ΠΟ, 2.40(^1-11112,110, 2. 52(d, J = 1 lllz, ΠΙ), 2.63 2. -1 0 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------f------iT------il_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明説明（…） 73^m, 1H), 2. 79(dt, J=4, 13Hz, HI), 3. 25-3. 50(m. 411). 3： 61 (d. J = llIIz, 111), 3.73 (s, 3H). 4.27(t. J=7ilz. 211), 6. 02-6. 79(br, III), 6. 99(t, J=5llz, 211). 7. 20(d. J-8 Hz, 111). 7. 20(d, J=8Hz, III), 7. 23-7. 32(m, 211), 7. 41-7. 59(m. 311) IR(KBr) 3360, 1670. 1610cm-1 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 118-124。。0 實施例1 7 5 -苄氣羰基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2 -嗎啉胺基〕-3 -甲 基-1-苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 〇
Me. iL /COOBn
從5-苄氣羰基-3-甲基-6-甲硫基-卜苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H) -嘧啶酬及2 -胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉仿 實施例1合成，産率5 5 %。 ΉΝΗΗ(€〇α3)ό1.45(ί, J-llIIz, HI), 1. 92(dtJ-3IIz, llllz. Ill), 2. 19(dJ^)llz. 1H), 2. 40-2. 50(m,2H), 2_54(dt，J=4Hz, 13Hz，lH), 3.18-3. 25(m，lH), 3. 25-3.45 (m，3H), 3. 54(d，J=llHz，lH), 3.74(s,3H), 5.32(d，J=13Hz，lH), 5. 35(d，J二 13Hz. Ill), 6. 25-6.41(br, 1H), 7. 02(t, J=8Hz, 211), 7. 15^7. 32(m, 711), 7. 45-7. 57Cm. ) 依常法得鹽酸鹽結晶。 ιβ.Ρ. 122-126。。〇 -1 0 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） ---------ί------ir------Μ- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（1^) 實施例1 8 5-甲氧羰基-6-〔 4-(3,4-二氱苄基）-2-嗎啉胺基〕-3-甲基-卜苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶_ 〇
從5-甲氣羰基-3-甲基-6-甲硫基-卜苄基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮及2-胺甲基- 4-(3,4-二氮苄基）嗎啉 仿實施例1合成，産率37%。 1 !1NMR(CDC13) r5 1. 55(brd, J = 12l!z, III), 1. 67(brt. J = l〇IIz, III), 2. 38(d, J = 11Hz. HI), 2.53(d,J=llIlz, Hi), 2. 58-2. 79Cm, 2H), 3. 22-5. 55(m, 410. 3. 67(d. J= ! lllz. 1H), 3. 74(s, 3H). 3. 88(s, 3H). 7. 09(d, J=8Hz, 1H), 7. 19-7. 62(m, 7H) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . p . 150-155 °C 〇 實施例1 9 6-〔 4-(3,4-二氱苄基）-2-嗎啉胺基〕-3-甲基-1-苯基 -5-(2-丙氣激基）-2 -硫- 2,3-二氫- 4(1H)-哺陡酮 〇
從3-甲基-6-甲硫基-1-苄基- 5-(2-丙氣羰基）-2-硫-2 ,3-二氫- 4(1H)-嘧啶_及2-胺甲基- 4-(3, 4-二氦苄基）嗎 -1 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------f------ΐτ------< - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（、。〇 啉仿實施例1合成，産率31%。 ΉΝΗΗ(000ΐ3)51.46((], J=6Hz, 3H), 1. 47(d, J=6Hz, 3H), 1. 62-1. 75(m, 1H), 1.7 8(t, J=1011z, III), 2. 07(dt, J=3Hz, 15Hz, HI), 2. 50(d, J = llIIz, III), 2. 60Cd, J-l.lllz ,lii), 2. 80-3. 04(m, 211), 3. 35-3. 62(m, 4H), 3. 74(d, J=llHz, 111), 3. 83(s, 3H). 5 .23-5. 39(m, 111), 6. 38-6. 58(br, 111), 7. 17(d, J=]IIz, 111), 7. 30-7. 74(m, 711) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 124-128 Χ：0 實施例20 5-苄氣羰基-6-〔 4-(3,4-二氣苄基}-2-嗎啉胺基〕-3-甲基-1-苯基-2-硫- 2,3 -二氫- 4(1H) -嘧啶酮 〇
從5-苄氧·嫌基-3-甲基-6-甲硫基-卜节基-2-硫- 2,3 -二氫- 4(1H)-嘧啶酮及2-胺甲基- 4-(3 ,4-二氯苄基）瞟 啉仿實施例1合成，産率55%。 ,HNMR(CDCl3)dl.42-l. 62(πι, 4H), 1. 88-2. 05(m, 1Η), 2. 21(d, J=llHz, 1H), 2.4 2-2. 69(m, 3H). 3. 17-3. 48(m, 410, 6. 59(d. J=l〇llz, 1H), 5. 21-5. 41(m. 210. 6.65 6.88(br,lH), 7. 04-7. 60(m, 13H) 依常法得鹽酸鹽結晶。 IB . P . 155-159 °C 〇 實施例2 1 -1 0 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ^ 訂MI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 298591 A7 B7 五、發明説明（·-〇 6-〔 4-(對-三氟甲苄基）-2 -嗎啉胺基〕-3 -甲基-1-苯基 -5-(2-丙氣幾基）-2 -硫-2, 3 -二氫- 4(1H) -喃症酮 0
從3-甲基-6-甲硫基-卜苄基- 5-(2-丙氣羰基）-2-硫-2 ,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮及2-胺甲基- 4-(對-三氟甲苄基） 嗎啉仿實施例1合成。 産率40 %。 1HNHR(CDCl3)(51.35(d, J=6Hz,3H), 1. 36(d, J=6IIz, 3H), 1. 71(t, J=lOHz, 1H). 1 .99(dt, J=3Hz, 14Hz, 1H), 2. 42(d, J = llHz, 1H), 2. 5^1(d, J-llilz, III), 2. 71~2. 92Cm ,2H), 3. 32~3. 51 (m, 4H), 3. 61(d, J=lll!z:, 111), 3. 73(s, 311), 5. 18(quint, J=6Hz. 1 ID, 6. 22-6./11 (br, ill), 7. 18-7. 65(m. 9H) IR(film) 3355, 1605, 1320cm-' 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 8 9 - 9 3 °C 〇 實施例2 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 6-〔 4-(對-三氟甲苄基）-2-嗎啉胺基]-5-甲氧羧基- 3-甲基-1-苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 〇
Me COOMe
-10 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）
A7 B7 五、發明説明（W) 從5-甲氣羰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苄基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶_及2-胺甲基- 4-(對-三氟甲苄基）嗎 啉仿實施例1合成。 産率55%。 1HNMR(CDC13) 5 ]. 6〇(bs, III), I. 68(t, .1-1311/. III). /!. ()/1((11. .1 Mil.·, |ΙΠ, 2. 39(d, J=llHz, HI), 2. 54(d, J^llHz, 1H), 2. 58-2. 74(m, 211), 3. 31-3. 57(m, 4IU, 3. 60-3. 78(m, 1H), 3. 73(s, 311), 3. 87(s, 3H), 4. 50-4. 82(br, HI), 7. 13-7. 65(m. 9 H) IR(film) 3360,.: 1730，1760cm-1 依常法得鹽酸鹽結晶》 in . p . 1 1 0 - 1 1 5 °C 〇 實施例2 3 6-〔4-苄基-2-嗎啉甲胺基〕-5-氰基-4-亞胺基-1,3-二 甲基-3 , 4-二氫-2 ( 1H)-喃啶硫_
NH λΧ ' Η
Me 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3, 4-二氫 -2(1H) -嘧啶二酮及2-胺甲基-4-苄基嗎啉仿實施例1合 成，産率1 Q ϋ %。 'HNMRCCDClg) <52. OKbrt, J=l〇!Iz, 111), 2. 09-2. 29〇)rm, 111), 2. 67(brd, J-ΠΙΙζ. 1H), 2. 72-2. 93(brtn, 211), 3.40-4.00(111,711), 3. 88(s, 611), 5. 18-5. 28(br. Ill), 7 .05-7. 4 Km, 5H) -1 0 7 - 本紙張尺皮適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ^ 訂 城 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 s： c ς. i -f ^ 3 κ/ Λ. A7 B7 五、發明説明（^) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 1 0 2 - 2 0 9 °C 〇 實施例2 4 6-〔 4-(3,4-二氯苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-5-氰基-4-亞 胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧聢硫_
NH
從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H) -嘧啶硫酮及2-胺甲基- 4- (3 ,4 -二氱苄基）嗎啉仿 實施例1合成，産率43%。 'HNMRCCDCh) <5 1. 93-2. lOfhrm, III), 2. 1^. ?.8(Ih m, III), ?..Wi ：!. ,SiHIm m, ：ΊΠ ,3. 38-4. OOCbrm, 7H), 3. 88(s, 611), 5. 30-5. 60(brm, 1H), 7. 09- 7. 23(brm, HI), 7 .35-7. 50(brm, 2H) IRCfilm) 3330, 2198, 1640, 1500, 1322cm-' 依常法得鹽酸鹽結晶》 m . p . 190-200 -C0 實施例2 5 5-氰基-6-〔 4-(對-三氟甲苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-4-亞
胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 NH
-10 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------f------IT------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（、d ) 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及2-胺甲基- 4-(對-三氟甲苄基）嗎啉 仿實施例1合成，産率61 %。
HlNHRCCDCl 3)(51.49- 1.70(hrm，111), 1.93-2. 09(brm，1H), 2. 13-2_29(brm, 11Π .2.57-2.75(brn!, 1H), 2. 75-2. 93(br, HI), 3. 42-4. 02(brm. 711). 3. 8^(s, 311). 3 88(s, 310, 7. 38-7. 69(brtn, 41() 依常法得鹽酸鹽結晶。 π.P. 206-209 °C (分解） 實施例26 5 -氰基-4-亞胺基-1,3 -二甲基-6〔 4-(4-½啶甲基）-2-嗎啉甲胺基〕-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫酮
NH
-2(1H)-嘧啶硫酮及2-胺甲基- 4- (4-Ptt啶甲基）嗎啉仿實 施例1合成，産率5 3 %。 1 HNMR(DMS0-d6) ό 1. 86(brt, J-9Hz, 1H), 2. 10(brt, J=91Iz, HI), 2. 40-2. 63(brm. 1H), 2.89(brd, J=llHz, 1H), 3. 18-3. 93(brm, 7H). 3. 70(s, 311), 3.81(s.3II). 7.4 5-8. 38(brm, 4H) 依常法得鹽酸鹽結晶。 IB . P . 198-205。。〇 實施例2 7 -1 0 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） ---------{------ir------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^^S5dl A7 B7五、發明説明) 1-〔 5-氣基-6-〔 4-(對-三氟甲苄基）-2-嗎啉甲胺基〕 -3-甲基-1-苯基-2-硫-1，2, 3,4-四氫嘧啶-4-叉〕-3-苯 NCONHPh
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 從1_(5 -氡基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-1,2,3， 4-四氫嘧啶-4-叉）-3-苯脲1.2克及2-胺甲基- 4-(對-氟 苄基）嗎啉0.7克仿實施例1合成，産率64%。ΉΝΜΡ(€Ι)3〇〇/40°〇 5 1. 73(dd, J-lOHz, llllz, HI). J. 93(dt, J-3Ilz, llllz, Ι1Π. :1 .51(brd. J=llllz, 111), 2. 60(brd, J-l I Hz, 1H), 3. 35~3. 55(m, 6li). 3. 66-3. 71 (m. 11! ),3. 86(s, 311). 6.99-7. 05((n, 311), 7. 24-7. 33(m. 611), 7. 50-7. 56(m. 51!) 依常法得鹽酸鹽結晶。 ffl.P. 159-162。。IR(KBr) 3400, 2900, 2600. 2214, 1590. 1542. 1324. 1228. 1117. G92cm 1 實施例2 8 1-〔6-〔 4-(對-氣苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-5-氰基-3-甲 基-1-苯基-2-硫-1,2, 3 ,4-四氫嘧啶-4-叉〕-3-苯P NCONHPh
N \ c N Η ο
C (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^ ) 從1-(5 -氡基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-1,2,3, 4-四氫嘧啶-4-叉）-3-苯脲1.0克及2-胺甲基- 4-(對-氯 苄基）嗎啉0 . 9克仿實施例1合成，産率6 6 % ^ 'HNMR(CD30D/40oC) δ 1. 74(dd, J=10Hz, 11Hz, 111), i. 94(dt, J=3Hz, 11Hz, 11Π, 2 .51(brd, 13Hz, 111), 2. 59(brd, 11Hz, 1H), 3. 32-3. 70(m, 7H), 3. 86(s. 3fl). 7. D〇-7 .56(m, 14H) 依常法得鹽酸鹽結晶。産率9 6 % ni.p. 180-184°C (分解）。 IR(KBr) 3400, 2860, 2570, 2214. 1538, 1323, 1120. 1092. 692cm1 實施例2 9 1-〔5 -氰基-6-〔 4-(對-對氟苄基）-2 -嗎啉甲胺基〕-1， 3-二甲基-2-硫-1,2, 3,4 -四氫喃啶-4-叉〕-3-苯脲 NCONHMe
Me、又 /Ν
從1-(5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫-1,2,3, ΙΕ 氫嘧啶 -4-叉 ）-3-苯脲 1.2克及 2-胺甲基 -4-( 對 -氟苄 基）嗎啉仿實施例1合成，産率75 %。 J=91h· 111b，111)· 2. 20(dt, >3如，〗1ΙΙζ，1Π). 2. 63-2. 67(m, III), 2. 77(s, 3H), 2. 77-2. 82(m, HI). 3. 51(s. 2H). 3. 56(dd. J=81Iz. M Hz, HI), 3. 66(dt, J-2llz, llllz, III), 3. 70-3. 90(m, ^11), 3. 77(s, 311), 3. 84(s, 31Π ,7. 02(t, J=9!lz, 211). 7. 33(dd, J=6liz, 9Hz. 211) MS m/z 459 (M+) -1 1 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） ---------{------訂------成 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 、〜 __E__ 五、發明説明（''°) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m.p. l45-155°C〇 IR(KBr) 3400，2950，1719，1649. 1515, 1305, 1099, 789cm-1 實施例30 〔5 -氰基1，3 -二甲基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲 胺基〕-2-硫-1,2,3,4-四氫嘧啶-4-叉〕-3-苯豚 NCONHPh
從1-(5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫-1,2, 3, 4-四氫嘧啶-4-叉）-3-苯P 1.2克及2-胺甲基- 4-(對-氟 节基）嗎啉0.7克仿實施例1合成，産率96%。 'HNHR(CD30D) (51. 93(dd, J=l〇Hz, 11Hz, 1H), 2. 20(dt, J=3Hz. 11Hz. III). 2. 64Uh· d. J=12Hz. 1H), 2. 79(brd.J=HHz, HI). 3. 50(s, 3H), 3. 58(dd, J=8IIz, 14I!z, Ul), 3 .65(dt,J=2IIz,llHz, 1H), 3. 74(dd, J=9Hz, 12Hz, 1H), 3. 77-3. 88(m, 2H), 3.84(s.3 H), 3.86(s.3H). 6. 98-7. 03(m, 311), 7. 25(t, J=8Ilz, 211), 7. 32(dd, J=5Hz. 9Hz. 211) .7. 53(bs, 2H) MS m/z 521 (IT) 依常法得鹽酸鹽結晶e πι.ρ. 152-155°C。 IR(KBr) 3400, 2920, 2212, 1585, 1401. 1228. 1120cm-' -1 1 2 - 本紙張尺度適用中國國家榡準（CNS ) A*規格（21〇χ297公釐） ---------{------iT------k I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明（W ) 實施例3 1 1-〔5 -氛基-6-〔4-(對-氟苄基）-2 -嗎啉甲胺基〕-3 -甲 基-1-苯基-2-硫-1，2,3,4 -四氫嘧啶-4-叉〕-3-異丙p NCONH-1-Pr
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
F 從1-(5-氰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-1,2,3, 4 -四氫嘧啶-4-叉）-3-異丙脲及2-胺甲基- 4- (對-氟苄基） 嗎啉仿實施例1合成，産率5 6 %。 'HNMR(CD30D)(51. 19(d, J=7Hz,6H), 1. 73(t, J=llHz, III), 1. 93(dt, J=3Hz, 11Hz, 1H), 2. 52(brd, J=12Hz, 1H), 2. 60(brd, J=llHz, 1H), 3. 35_3. 55(m, 6H), 3. 67(dd, J=3Hz, 13Hz, 1H), 3. 79(s, 311), 1 n^Oirpl.nl, J 711/, III), 7. (KKI, PID, Ί.2 7-7. 32(m, 4H), 7. 52-7. 57(m, 3H) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m.p. 152-155°C〇 IR(KBr) 3400, 1630, 1562, 1514, 1227, 1114cm-.1 實施例3 2 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 4-乙醯亞胺基-5-氰基-3-甲基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-1-苯基- 3,4 -二氫- 2(1H) -哺啶硫麵 N C Ο Me
本紙張尺度適用中國國家標準（〇阳）八4規格（2丨0'/297公釐） A 7 B7 五、發明説明（) 從4-乙醯胺基-5-氰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基- 3,4 -二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮及2-胺甲基- 4-(對-氟苄基）嗎啉 仿實施例1合成，産率47 %。 'HNMRCCDCla/^O^) 51. 68(dd. J=9!Iz, llliz, III), 1. 85(dt. J=3Hz. 11Hz, i|[), 2 33(s.3H), 2.48(brd,J=l〇Hz,lH), 2. 56(brd, J=1 |||Zt 1H), 3. 30-3./18(m. 611). 3.7 2-3. 80(m. Ill), 3. 80(s, 311), 6. 99(t, J-8Hz. 211). 7. 18-7. 22(m,/III), 7. 52-7. 60(m .311) … 依常法得鹽酸鹽結晶。 fn.p. 170-175〇C〇 IR(KBr) 3400, 2930. 2216, 1650, 1593. 1531. 1323. 1227. 1123^-' 實施例3 3 6-〔 4-(對-氣苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-5-氰基-4-亞胺基 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂
从！ 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 -2(1H) -嘧啶硫酮及2-胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉仿實 施例1合成，産率60%。 m. p. 94-97T。 1HNMR(DMSO-d6)51.85(t,J=l〇Hz, 1H), 2. 07(t J=l〇Hz, 1H), 2. 58(d. J-12Ilz. Ill
),2. 90(d,J=llHz，lH). 3.37—3. 86(m, 7H), 3.60(s, 311), 3.72(s, 311), 7 32(s 4H ).7. 50-7. 75(br, 1H), 8. 10-8. 27(br, III) MS m/z 418 (M+) 、 本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X297公嫠} A7 B7 i、發明説明（"Μ 實施例34 6-〔 4-(聯苯-4-基甲基）-2 -嗎啉甲胺基〕-5_氛基-4_亞 胺基-1,3-二甲基-3, 4 -二氫- 2(1Η)-嘧啶硫酮 ΝΗ
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) m.p. 122-12.5°C〇 -HNHR(CD30D)，52.00(1,J^miz.1,0. 2.24(dt.J=3ilz,,l„MII). 2. 85(C. J-! lH, .HO, 3.00(d.J=llliz. HI). 3.58(d.J=l3IIz. 111). .1 GO(d. J. 131b.. Ill) 3 〇[-3 80 9.80(3,31.), 3. 83-3. 90(,,1.1). 7. 3l.(t J=7llz, 1„), 7. 54-7. 62(m. 411) MS m/z 460 (M + ) 依常法得鹽酸鹽結晶。 πι.Ρ. 202-204。(：。 'HNMR(D20) 53. 04(t, J=12Hz. 1H), 3. 25(dt. JMHz. 12HZ. 1H). 3. 50(d. J=i2„z., H), 3. 55(d, J=12Hz, 1H), 3. 77-3. 95(m> 211), 3. 90(s, 3H), 3. 92(s, 3H), 4. 08(dd. J=3Hz, 15Hz, 1H), 4. 13-4. 25(m, 211), 4. 43(d, J=13Hz, 111), 4. 47(d, J=13Hz, 1H). 7 .48(t, J=7Hz, 1H), 7. 56(t, J=7Hz, 2H), 7. 61(d, J=8Hz, 2H), 7. 75(d. J=7Hz, 211), 7 .8Kd, J-8Hz, 1H) -115- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公嫠）
*1T 城 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（4 ) 實施例3 5
5-氰基-4-亞胺基-6-〔 4-(對-甲氧苄基）-2-嗎啉甲胺基〕 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫 _ NH
從5-氰基-1,3-二甲基-4-亞胺基-6-甲硫基-3 ,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及2-胺甲基- 4-(對-甲氣苄基）嗎啉仿 實施例1合成，産率25%。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本瓦) m.p. 93-96°C。 1HNMR(CDCl3)(5 1.90-2. 05(m, III), 2. 10-2. 25(m. Ill), 2. 60-2. 73(m, UD. 2.75-2. 90(m, 111), 3. 39-3. 96(m, 7H), 3. 81(s, 311), 3. 89(s, 311). 3. 90(s, 311), 6.82-6. 89(m,2H), 7. 17-7. 24(m, 211) MS m/z 414 (Mf) 依常法得鹽酸鹽結晶。 πι. p. 212-2140C。 'HNMRCD^) (5 3. 01(t, J=12ilz, III), 3. 20(dt. J=3Hz, 12Hz, III), 3. 45(d, J-12Hz. 1 H), 3. 52(d. J=121lz, III), 3. 72-3. 97(m, 211), 3. 87(s, 311). 3. 9^15(s. 311), 3. fJ UKs .311), 4. 08(dd. J=3Hz, 15IIz, III), 4. 11-4. 22(m, 211), /1. 30-/1. 40(m, 211), 7. 09(d, J =9Hz, 211), 7.-IGCd, J=9llz, 211) 實施例3 6 5-氮基-6-〔 1-(對-氟苄基）-3-哌聢甲胺基〕-4-亞胺基 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 -1 1 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 城！ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^ )
NH
從5-氛基-1,3-二甲基-4-亞胺基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及3-胺甲基-1-(對-氟苄基）毈啶仿實 施例1合成，産率42%。 'HNMRCCDsODMl.OO-l. 15(m，lll), 1.50-2·10(πι，6Η)，2.75-2.89〇n，llU, L 3. 〇.3(m, 1H), 3. 50(s, 3H), 3. 30-3. 60(m, 2H), 3. 69(s, 211), 3. 81(s, 3H), 7. 00(d. J=9Hz, 1H), 7. 02(d, J=9Hz, 1H), 7. 31(d, J=9Hz, 1H), 7. 32(d, J=9Hz, 1H) MS m/z 400 (M+) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、va 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 從5-氰基-1，3-二甲基-4-亞胺基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H) -嘧啶硫酮及2-胺甲基-1-(對-甲氣苄基）哌啶仿 實施例1合成，産率23%。 m. p. 16卜]64弋。 'HNMR(CD3OD)(5 0.99-1. 15(m, III), 1. 55-1. G9(m, III), 1. 69~1. 77(m, 111), 1.77- -1 1 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（ '々） 1.87(m, 2Π), 1. 82-2. 00(m, III), 2. 00-2. 13(m, 111), 2. 82-2. 94(m. HI), 2.94^3.06 (m, III), 3. 38-3. 60(m, 2H), 3. 52(s, 2H), 3. G6(s, 311), 3. 79(s, 311), 3. 92(s, 311). 6. 86fd, J=9Hz, 211), 7. 23(d. J=9llz, 2il) MS m/z 412(M〇 , 實施例38 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、va 5-氛基-4-亞胺基-6-〔 1-(3, 4-二甲氧苄基）-3-哌啶甲 胺基]-1,3-二甲基-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫_
NH
從5-氰基1,3-二甲基-4-亞胺基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H)_嘧啶硫園及3-胺甲基-1-(3 ,4-二甲氣苄基）哌啶 仿實施例1合成。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 'ilNMRCCDCln)^!.^ 3. nfKm, 1111), .1/10((1, .1 1311/, ] II). ；!.,',；{(,|,J Kill,-. Ill), 3.77(s,3H), 3.87(s,3II), 3. 88(s, 3H), 3. 89(s, 311), 6. 71-6. 87(m, 311) 依常法得鹽酸鹽非晶質。産率2 3 %。 'HNMR(D20) 5 1. 23-1. 40(m, Hi), 1. 65~1. 84(m, 111), 1. 98-2. 1] (ιπ. 211), 2.25-?. 38(m, 1H), 2. 77(t, J=12Hz, III), 2. 98(t, J=12liz, III), 3. 43(d, J=12tlz, 1H). 3.58( d, J = 12l!z, HI), 3. 70-3. 87(m, 2!1), 3. 88(s, 3H), 3. 8!J6(s, 311), 3. 90U(s, 311), 3.!) 5(s, 3H), 4. 25(d, J=13Hz, 1H), 4. 36(d, J=13Hz, HI), 7. 07-7. 16(m, 3H) MS m/z 442(M + ) 實施例3 9 5-氰基-1,3-二甲基-6-〔 1-(對-甲氣羰苄基）-3-瞰啶甲 *118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7五、發明説明（)
胺基]-4-亞胺基-3,4-二氫-2(1H)_嘧啶硫酮 NH
從5-氰基1，3-二甲基-4-亞胺基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及3-胺甲基-1-(對-甲氧羰苄基）哌啶 仿賁施例1合成，産率11%。 m. P. 81-82nC。 'HNWRCCDjOD) 5 1. ^10-3. 00(m, J ill), 3. 52(d, J-13Hz, 111), 3. 62(d, J=13llz, 1H). 3. 73(s, 3li), 3. 89(s, 311), 3. 92(s. 311), 7.26-7.^14((11,210, 7. 99(d, J=8llz, 211) MS m/z 4/10(H + ) 依常法得鹽酸鹽結晶。 πι.ρ· 189-192 °C 〇 ΉΝΜΗ(020)δ1.25-1.41(π,. 1H), 1. 66-1. 84(m, 1H), 1. 98-2.10(m, 2H). 2.25-2. 40(m，in), 2.77-2. 94〇n，lH), 2. 94-3· 120,110，3. 37-3. 50(ni，111), 3. 50-3. 65U ,3H), 3. 65-3. 97(m, 5H), 3. 95(s, 3H), 3. 96(s, 3H), 4. 42(d, J=13Hz, 1H), 4. 47(d ,J=13Hz, 1H), 7. 63(d, J=8Hz, 2H), 8. 10(d, J=8Hz, 2H) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 城！ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
實施例40 供 5 -氰基-4-亞胺基-1,3 -二甲基-6-〔卜（4 -喊啶甲基）-3- 哌啶甲胺基〕-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫酮 NH
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 2985 五、發明説明（u〇 從5-氱基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫_及-3-胺甲基-1-(4-毗啶甲基）瞰啶仿 實施例1合成，産率50%。 'HNMR(CDC13) ol. 00-1. 19(rn, 111), 1. 52-2. 13(m, 6H), 2. 65-2. 98(brtn. 211), 3. 25-3. 88(m, 411), 3. 72(s, 3H), /j. 00(s. 311), 7. 25--7. 41 (m, 311), 8. 26-8. 59(br. 210 依常法得鹽酸鹽結晶。産率9 6 % m.P· 215-218 °C (分解） 實施例4 1 5-氰基-6-〔 1-(對-三氟甲苄基）-3-瞅啶甲胺基〕-4-亞 胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3 ,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及3-胺甲基-1-(對-三氟甲苄基）哌啶 仿實施例1合成，産率40%。 m. p. 200-2HTC。 'HNHR(CDC13) <5 0. 93-1. 32(brm, ]H), 1. 47-2. 09(brm, 4Ii), 2. 32-3. 00(brm. /Ill) ,3. 38-3. 95(brm, 4H), 3. 73(s, 3H), 3.84(s,3H), 7. 44(d, J=7Hz, 2H), 7. 57(d, J= 8Hz, 2H) 實施例42 5-氰基-6-〔 1-(對-氣苄基）-3-哌啶甲胺基]-4-亞胺基 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 -1 2 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 城丨 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明（Μ
ΝΗ ^CN N I Me A7 B7
Cl 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及3-胺甲基-1-(對-氱苄基）哌啶仿實 施例1合成，産率86%。 依常法得鹽酸鹽結晶。 m. p. 205-209°C。 1 HNMR(D20) 5 0· 92-1. 09(brm，111)，1.31-1.52(brm，lH), 1.60-1.82(brm,2H), 1 .92-2. 13(brm, 1H), 2. 52(t, J=12Hz, 1H), 2. 68(t, J=12Hz, 1H), 2. 93-3. 70(brm. 41! ),3. 60(s,3n), 3. 63(s. 3H), 3. 90-4. 12(m, 211), 7. 05-7. 32(m,/III) 實施例43 5-氰基-6-〔 1-(3,4-二氦苄基）-3-哌啶甲胺基〕-4-亞 胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
*^T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
NH
CI CI -2(1H) -派啶硫酮及3-胺甲基-1-(3 ,4 -二氣苄基）哌啶仿 實施例1合成，産率52%。 'IINHR(D20) (5 0. 78-0. 90(brm, III), 1. 19-1. 38(brm. 11I), 1.56-J. 62(brm, 2H). 2 .38(t, III), 2. 50(t, J=121lz, III), 2.97-3.3^((11,511). 3./13(s, 311). 3. 49(s .311), 3. 78-3. 98(m, 211), 6. 92(d, J=8IIz, HI), 7. 16(d, J=8IIz, 111), 7. 22(s, 111) IR(KBr) 3350, 2194. 1549，1495, 1321, 1103. mOcnr1 一丨i丨— 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐）
A A7 B7 五、發明説明（^ ) 依常法得鹽酸鹽結晶。 H.P. 215-218。。0 實施例4 4 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
,1T 5 -氰基-6-〔 1-(對-氟苄基）-3 -吖丁啶胺基〕-4 -亞胺基 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮
NH
從3 -胺基-1-(對-氟苄基）吖丁啶及5 -氰基-4-亞胺基 -1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫_仿實 施例1合成，産率4296。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1 IINMR(CD3OD) δ3. 23(dd, J=6IIz, GHz, 2H), 3. 69(s. 2H). 3. 79(dd. J=61Iz. 6Hz. 210 ,3. 79(s, 311), 3. 81(s, 3H), 4. 67(quint, J=6IIz, III), 7. 05(t, J-9Hz, 211), 7. 33(d d, J=5丨丨z, 9丨丨z, 2丨丨)， 依常法得鹽酸鹽結晶《産率96%
m. p. 150-155〇C 'HNMR(D20) (5 3. 94(s, 3II), 3. 99(s, 3H), 4. 53(s, 2H), 4. 52-4. 60(m, 411), 5.24( quint, J=7Hz, III), 7. 25(t, J=9Hz, 211), 7. 54(dd, J=5Hz, 9Hz. 2N) IR(KBr) 3400, 2950, 2214. 1657, 1573, 1510, 1423. 1331, 1225, 1128, 83 2, 546, 499cm"1 實施例4 5 5-氣基-6-〔 1-(對-氟苄基）-4-脈啶胺基〕-4-亞胺基-1 ,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 -1 2 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2!0><297公釐） A7 B7 五、發明説明（PI )
NH
從4-胺基-1-(對-氟苄基）吖啶及5-氰基-4-亞胺基-1， 3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H)-哺啶硫酮仿實施 例1合成，産率5 0 %。 1 HNMR(CD30D) δ 1. 62-1. 70(brm, 2H), 1. 84-1. 85(brm, 2H), 2. 19-2. 25(brm. 211) .2. 85-2. 88(brni, 2H), 3. 53(s, 2H), 3. 74(s, 3H). 3. 80(s, 3H), 4. 06-4. 20(ni. Ill) ,7. 05(t, J=9Hz, 2H), 7. 35(dd, J=5Ilz, 9IIz, 211) 依常法得鹽酸鹽結晶。産率94%。
m. p. 250-252°C 1HNMR(D20)(5 2. 06-2. 13(brm, 211). 2. 39-2. ^ΙλΠπ ηι, 2ΙΠ. .65-3. 69(brm, 2H), 3. 94(s, 611), 4. 36(s, 211), 4. 60~4. 66(m, 111), 7. 25(t, J=9Hz, 2H), 7. 54(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H) IR(KBr) 3288, 2926, 2214, 1666. 1565, 1515, 1336, 1127. 731^1 實施例46 5-氛基-6-〔 4-(對-氟苄基）-1-峤阱基〕-4-亞胺基-1,3 -二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫钃 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NH
-12 3- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（ 基-6-甲硫基- 3,4 -二氫- 2(1H) -嘧啶硫_仿實施例1合成 ，産率43 %。 'HNMR(CD30I))5 2. 61(bs,4II), 3. 41-3. 44(m, 4H), 3. 58(s, 211), 3.68(8.311), 3. 77(s. 311), 7. 05(t, J=9Hz, 210, 7. 37(dd, J=5Hz, 9llz,2H) 依常法得鹽酸鹽結晶。 'HNMR(D20)f5 3. 59(bs, 411), 3. 80(s, 311), 3. 91(bsr4H), 3. 94(s. 311). 4./18(s. 2 il). 7. 27(t, J=9Hz, 211), 7. 57(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H) IR(KBr) 3400, 2996, 2222, 1657, 1543, 1303, 1271, 1132, 1117. 963cm-' m.p. 203-205。。。 實施例47 5-氱基-6-〔2-〔4-(對-氟苄基）-1-呢呢基〕乙胺基〕 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 -4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮
從1-(對-氟苄基）-4-(2-胺乙基）哌阱及5-氰基-4-亞 胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 仿實施例1合成，産率84%^ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΉΝΜΡΓΟηαί/ζΙΟ^) r5 2. ^.r)0)s,/111), 2. ,r)-1(t).s,/III), 2. ΰίΚΙ. J (ill/, ^11), ；!. ,2H), 3. 75(t J=RHz,2H), 3. 90(s,3H), 3. 91(s,3ll), 7. 00(t J=9Hz. 2H), 7. 26(d d, J=4Mz, 9Hz, 2H) 依常法得鹽酸鹽結晶。 -12 4- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐） A7 2u85j1 B7 五、發明説明（Μ ) m. p. 188-190°C。 'HNMR(D20)(5 3. 47(t, J=7Hz. 211), 3. 49(bs, 411), 3. 60(bs, 411). 3. 95(s, 311), 3. 98(s, 3H), 4. 21(t, J=7Hz, 211), 4. 46(s. 2!I), 7. 26(t J=9IIz, 2H). 7. 55(dd. J=nilz. 9Hz, 2H) IR(KBr) 3400, 3.32, 2216, 1652, 1583, 1511, 1459, 1427, 1344. 1329.112 4cm'1 實施例48 5-氰基-6-〔 N-〔 2-〔 1-(對-氟苄基）-2-哌啶基〕乙基〕 -N-甲胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-哺啶硫酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH
從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3 ,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及2-(2-甲胺乙基）-1-(對-氟苄基）哌 啶仿實施例1合成。
、1T 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 産率7 0 %。 ,l!NMR(CDCl3)(5i.31-1.72(m,6ll), 1. 73-1. 96(m, 211). 2. 12-2. 24(m, HI). 2.42^ 2. 54(brm, III), 2. 7〇-2. 80(m, 111), 2. 95(s, 3H), 3. 20~3. 40(m. 311), 3. 58(s. 31Π. 3. 74-3. 91(m, III), 3. 8/l(s, 311). 6. 98(t, J=9IIz, 211), 7. 15-7. 31 (m. 211), 7.37-7.5 2(brm, HI) -1 2 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21〇>< 297公釐） 亞胺基
N A7 B7 五、發明説明（'4 ) IR(film) 3305， 2205, 1618， 1485, 1405cm-1 實施例49 5-氰基-6-〔 1-(對-氟苄基）-4-哌啶甲胺基〕 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫 _
NH
Me
N A, 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧 啶硫酮及4 -胺甲基-1-(對-氟苄基）瞰啶仿實施例1合成， 産率2 2 %。 m.p. 186-190°C。 'HNMR(CDCl3)(5 1.25-1.45(in, 211), 1.45-1.67(111,111), 1. 70-1. 83(tn, 2H), 1.92-2. 07(m, 2H), 2. 85-2. 95(m, 2H). 3. 45-3. 55(m, 211,), 3. 69(s, 3H), 3. 73-3. 90(m. 2 H), 3. 92(s, 3H), 6. 98(d, J=9IIz, 2il), 7. 00(d, J=9Hz, 211), 7. 22-7. 32(m. 2H) MS m/z 400 (r) 實施例5 0 5-気基-6-〔 1-(對-氟苄基）-2-哌啶甲胺基〕-4-亞胺基 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-喃啶硫酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Me.
NH
12 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明) 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-4-亞胺基-6-甲硫基 -3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮及2-胺甲基-1-(對-氟苄基） 哌啶仿實施例1合成。 ,HNMR(CDCl3)5 1.30-1.85(ni,6II), 2. 26-2. 36(m. Ill), 2. 69-2. 82(m, 1!!). 2.85 2. 96(m, 111), 3. 42(d, JH3IIz, 111), 3. 62-3. 72(m, HI), 3. 84(s, 3H). 3.88(d. M3H z, 1H), 3.89(s,3H), 3. 90-4. 10(m, 1H), 7. 02(d, J=8Hz, 1H), 7. 04(d, J-8Hz. 1H). 7. 18(d, J=8Hz, 1H), 7. 19(d, J=8Hz. 1H) 實施例51 5 -氰基-4-亞胺基-1,3 -二甲基-6-〔4-〔2 -氣- 2- (1-吼 咯啶基）乙基〕-卜哌阱基〕-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH
從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3 ,4-二氫 -2(1H) -嘧啶硫酮及1-〔 2 -氣- 2- (1-吡咯啶基）乙基〕哌 阱依實施例1合成，産率65%。
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m. p. 184-185°c。 'HNMR(CDCl3)(51. 84-1. 91(m, 2H), 1. 95-2. 01(m, 211), 2. 78-2. 80(m, 4H). 3.24( s, 2H), 3. 42-3. 50(m, 8H), 3. 69(s, 311), 3. 84(s, 311), 7. 53(bs, HI) IR(KBr) 3450, 2956, 2798, 2202, 1646, 1612. 1454, 1401. 1349, 1115, 79 7cm'1 MS m/z 375 (M+) -1 2 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（，4) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m.p. 172-174。。0 實施例5 2 5-氰基-6-〔4-苄氣基- 3-(對-氟苄胺基）丁胺基〕-4-亞 胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮
NH
從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3, 4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及3-(對-氟苄胺基）-6-苯基-5-枵己胺 仿實施例1合成。 産率9 1 %。 'HNMRCCDCla)^!. 72-1.96(m, 2H), 2. 94-3. 05(m, 1H), 3. 36-3. 52(m, 1H). 3.47( s，3H), 3.57-3. 80(m，2H), 3. 81-3. 92(m,3H), 3.85(s，3H), 4.51(d, J=12Hz，lH), 4. 55(d, J=12Hz, 1H), 7. 02(t, J-9Hz, 2H), 7. 15(d, J=5Hz, 1H), 7. 17(d. J=5Hz, 1H) .7. 20-7. 4 l(m, 6H) IR(film) 2198, 1605. IllOrm-1 實施例5 3 6-〔2-(對-氟苄基）-3&>8,5〇:，63>»-八氫環戊〔{〇批 咯-5-胺基〕-5-氱基-4-亞胺基-1，3-二甲基-3,4-二氫 -1 2 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） ---------{------訂------城 — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明) -2 ( 1H)-嘧啶硫酮
從5-氱基-4-亞胺基-1，3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 2UH) -嘧啶硫_及2-(對-氟苄基）-3a)S ,5or，6a々-八氫 環戊〔c〕吡咯-5-胺依實施例1合成，産率81%。 'HNMR(CDC13) 51. 63-1. 83(brm, 211), 2. 10-2. 32(brm, ill), 2. 62-2. 9/l(brm, 4H) ,2. 90(s, 611), 3. 36-3. 42(brm, III), 3. 50-3. 59(brm, 211), 3. 70-3. 90(brm. ,SII).. .53-4. 72(brm, 1H), 7. 00(t, J=9Hz, 2H), 7. 22-7. 38(m, 211) IR(film) 3340, 3220, 1995, 1640, 1320, ΙΠΟοπι"1 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . Ρ . 236-241 °C0 實施例5 4 6-〔2-(對-氟苄基）-3&办，5〇:，6&厶-八氫環戊〔（：〕吡 咯-5-胺基〕-5-氰基-4-亞胺基-3-甲基-1-苯基-3, 4-二 氫-2 ( 1H)-嘧啶硫酮
Ph 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 -1 2 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210>< 297公釐） ---------{------tT------A I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明（ A7 B7 2(1H) -嘧啶硫酮及2-(對-氟苄基）-3a々，5cr，6a々-八氫 環戊〔c〕吡咯-5-胺依實施例1合成，産率26%β 'HNMR(CDCl3)(5L 40-1.52(n,,2H). 1. 78-1. 90(m. 2H), 2. 25-2. 42(m, 5H). 3.15-3. 22(m, 1H), 3. 41-3. 50(m, 1H), 3. 91(s,3H), 4. 19(d, J=7Hz, 1H), 4. 23(d. J-7Hz. 111), 4.65-4.78(01,111), G. 28 G. i3i)〇)rm, ^11), (i. i)8(l.,J-811/., ·；,ΙΙ), 7. V. ：}：i< πι, 5 H), 7. 49-7.620, 2H) IR(film) 3380, 2260, 1619CPT1 依常法得鹽酸鹽結晶。 D . P . 2 0 8 - 2 1 0 °C 〇 實施例5 5 5-氰基-6-〔 5-(對-氟苄基）-2-羥基 吖戊胺基〕-4 - 亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫_ NH Me
Me OH 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 從5-(對-氟苄基）-1-胺基-4-吖-2-戊醇及5 -氣基- 4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶二 酮仿實施例1合成，産率84%。 'HNMR(CD3〇D/400C)(5 2.65(dd, MHz, 12Ilz, III), 2. 79(cld,J=4Hz, I2llz. 1H). 3. 67-3. 70(m, ]H), 3. 71 (s, 311), 3. 75-3. 77(m, III), ,3. 8f](s. 311). 3. 88 3. f)3(m. 1H) .7. 02(t, J=9I!z, 211), 7. 34(dd, J=5Hz, 9Ilz, 211) 依常法得鹽酸鹽結晶。産率92%。 -1 3 0 - ---------(------訂------城 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(_ 210X297公釐） 298591 A7 B7 五、發明説明（w) m. p. 200°Co 'HNMRCDzO^O^OoS. 13(dd. J=1 lllz. 13Hz, III), 3. 30(dd, J=2IIz. 13Hz, 111). 3.8 2(dd. J=8Hz, 15Hz, lil), 3. 96(s, 3H), 3. 97(s, 311), 4. 04(dd. J=3llz. 15Hz. Ill), 4.2 9-4. 34(brm, III), 4. 33(s, 211), 7. 23(t, J=9Hz, 210, 7. 53(dd, J=5Hz, 9l(z, 210 IR(KBr) 3340. 2950, 2214, 1657, 1600, 15R 1331, llGlcnr1 實施例56 5 -氰基-6-〔N-〔 5 -對-氟苯基- 4- (2 -甲氣乙基）-4 -吖戊 基〕-N-(2-甲氣乙基）胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基-3， 4-二氫-2 ( 1H)-嘧啶硫酮
NH
CN N N* I Me (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ΟΜθ ΟΜβ 從N-(對-氟苄基）-N,Ν’-雙（2-甲氣乙基）-1,3-丙二胺 及5-氱基-1,3-二甲基-4-亞胺基-6-甲硫基-3 ,4-二氫-2 (1H) -嘧啶硫酮仿實施例1合成，産率25%。 ^NMRCCDCla) δ 1. 68(quint. J=7Hz, 211), 2. 50(1. J-6Hz, 2H), 2. C3(t, J=6Hz, 21Π ,3. 25(t, J=7Hz,2H), 3.30(s, 3H), 3. 32(s, 3H), 3. 42(t, J=6Hz, 4H). 3.45-3.49( m. 2H), 3. 55(s, 2Π), 3. 58(s, 3H), 3. 85(s, 311). 6. 98(t, J=9Hz. 2H), 7. 23(dd, J=6 Hz, 9Hz, 210 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 150-160 °C 〇 13 1 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） A7 ___B7 五、發明説明（咖） m. p. 150-16ITC。 IR(KBr) 3400, 2930, 2220, 1655, 1575. 1520. 1340. 1228. 1120cm-' MS m/z 476 (M + ) 實施例5 7
5 -氰基-1,3-二甲基-6-〔 4-(對-氟苄基）-4 -吖- 7- ii辛 胺基〕-4-亞胺基-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫酮 NH
從4-(對-氟苄基）-4 -吖-7-丨|辛胺及5 -氰基-4-亞胺基 -1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮仿實 施例1合成，産率87%。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 'HNMR(CDC13) 5 1. 84-1. 88(brm, 2H), 2. 69(t, J=5Hz, 4H), 3. 27(s. 3H). 3./U(t. J=5Hz, 2H), 3. 69(s,2H), 3. 77(s, 3H), 3. 83(brm, 211), 3. 90(s, 3H), 7. 〇.3(t. J=9H z, 2H), 7. 19(d4 J=5Hz, 9Hz, 2H) 依常法得鹽酸鹽結晶e m.p. 135-138°C。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ,HNMR(DzO//40°C)(52. 21(bs, 211), 3. 31(t, J-7Hz, 2H), 3. 38(s, 311), 3. 48(t.J= 5Hz, 2H), 3. 79Cbs, ?,H). 3. 8Γ)Γt . J-7Hz, 211). 3. Hi>(s. .ΊΗ), ,1 !)7(s. ；ΙΙΠ. -I. -I6(,bs. 2H). 7.24(t J=9Hz,2H), 7. 53-7. 58(ra, 2H) IR(KBr) 3400, 2214, 1651, 1591, 1512, 1451, 1422. 1353, 1331，1227. 11 27cm-1 實施例5 8 -1 3 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（) 5 -氰基-6-〔 7-(對-氟苯基）-3,6 -吖-1-庚胺基〕-4 -亞 胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮
Me，
S
NH
CN Η ,Ν.
Me Ν Η
F a) 5-氰基-6-〔 7-(對-氟苯基）-3,6-二（第三丁氧羰基） -3, 6 -二吖-1-庚胺基〕-4 -亞胺基-1,3-二甲基-3, 4-二氫-2(1H)-喃《硫酮
Me I ^^^^1 ffm ml ^^^^1 —^ϋ m· KM n^i —^fl 一， J N〆 T 口 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 將 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (5 -胺基-3-第三丁氣羰基-3-吖戊基）-N-(對-氟 苄基）胺甲酸第三丁酯2.7克溶在乙腈9ml,加5 -氡基- 4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H)-哺啶硫 酮1.5克，在室溫攪拌一夜，濾集析出物，以乙腈洗淨 ，減壓乾燥，得白色粉狀目的物3. 5克，産率90%。 1llNHR(CDa3/40°C)(51.46(bs, 1811). 3. 30(bs. 411), 3. 5/l(bs. 211), 3.80^3.95( m, 8H), 4.40(bs, 2H), 7. 03(t, J-9Hz, 211), 7. 18(hs. 211) b) 5 -氰基-6-〔 7-(對-氟苯基）-3,6 -二吖-1-庚胺基〕 -4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 -1 3 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（…） 將a)之産物1.4克溶在氣仿20ml及甲醇20ml,加4N鹽 酸-乙酸乙酯7ml,在45 °C攪拌5小時後，濾集析出物而 以乙酸乙酯洗淨，減壓乾燥，得目的物之鹽酸鹽2. 8克 ，白色粉末，産率1〇〇%。 m.p. 152-156°C。 ΉΝΜΡ(020/40°〇 o3. 55(bs, 4K), 3. 58(t, J=6Hz, 211), 3. 96(s, 311), 4. 00(s, 311 ),4.24(t J=6Hz,2H), 4. 33(s, 2H), 7. 24(t J=9Hz, 211), 7. 53(m, 211) IR(KBr) 3410, 3000, 2760, 2214, 1650, 1571, 1513, 1423, 1333, 1227. 11 64cm'1 實施例59 5 -氣基-6-〔 7-(對-氟苯基）-6 -吖-3-鸣庚胺基〕-4 -亞 胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Λ 訂
NH
從N-(5 -胺基- 3-PI戊基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三 丁酯及5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二 氫- 2(1H)-嘧啶硫酮仿實施例58a得5-氰基-6-〔 7-(對-氟苯基）-6 -吖- 6- (第三丁氧羰基）-3 -鸣庚胺基]-4 -亞 經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 胺基-1,3 -二甲基- 3,4 -二氫- 2(1H) -嘧啶硫酮，産率80 %。 1IINMR(CDC]3/40〇C)51.44(brm(9H). 3. 4l(brm, 2II)f 3. 59(brm, 211). 3. 66(brni ,2H), 3. 82(t, J=5Hz, 2H), 3. 88(s, 611), 4. 43(brm( 211), 7. 00(t, J-8IIz. 2H), 7. 19 (brra, 2H) -1 3 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） A7 B7 五、發明説明（〜） 依實施例5 8 b之方法得標題化合物鹽酸鹽結晶。 産率9 1 %。 m. P. 204-206。。。 ΉΝΜΚ(02〇κ40°〇(5 3.33(1, J=4Hz(2H), 3.85(m,4H), 3. 93(s, 6H), 4. 07(t, J=5 Hz,2H). 7. 23Π. J fHlx.^ii), 7. 48 7. IR(KBr) 3288, 2914, 2218, 1673, 1587, 1543, 1518, 1451, 1356, 1344. 11 30, 699cm-' 實施例6 0 5 -氰基-6-〔 5-(對-氟苯基）-4 -吖戊胺基〕-4 -亞胺基-3 ,4-二氫-1,3-二甲基- 2(1H)-嘧啶硫_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從N-(3-胺丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯及5-氰基-1,3-二甲基-4-亞胺基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H) -嘧聢硫酮仿實施例58a得5-氰基-1,3-二甲基-6-〔 5-( 對-氟苯基）-4-(第三丁氣羰基）-4 -吖戊胺基〕-4 -亞胺 基-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫酮，産率91%。 'IfNMR(CD30D) 51. 46(bs, 911), 1.8/l(bs, 911), 3. 31(s, 311), 3. 31(s, 3H). 3. 6[Kh s. 211), 3. 74(bs, 211), 4. 43(s, 211), 7. 02(t, J=9IIz, 211), 7. 25(dd, J-5llz, 9IIz. 210 依實施例58b之方法得標題化合物鹽酸鹽結晶。 産率84 %。 -1 3 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210>< 297公釐） ^〇S5ijl A7 B7 五、發明説明（〇) m. p. 2f56_26!TC。 'HNHR(D20) o 2. 19(quint. J=8llz, 211), 3. 20(t, J=8Hz, 211). 3. 90(t. J=8IIz. 211). 3. 95(s, 3!I). 3. 96(s, 3H), 4. 28(s, 211), 7. 22(t, J=9Hz, 211), 7. 51(dd, J-5Hz, 9Hz, 2H) IR(KBr) 3028. 2212, 1651, 1592, 15^19, 15Π, 1459. 1433, 1351. 1333. 12 23, 1127cm-' 實施例6 1 5 -氰基-6-〔 6-(對-氟苯基）-5 -吖己胺基〕-4 -亞胺基-1 ,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從N-(4-胺丁基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯及5-氰基-4-亞胺基-1，3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H) -嘧啶硫酮仿實施例58a得5-氰基-6-〔 6-(對-氟苯基）-6-(第三丁氣羰基）-5 -吖己胺基〕-4 -亞胺基-1,3 -二甲基 -3,4-二氫-2(11〇-嘧啶硫_,産率98%。 'HNMRCCDClg/^O^l^SCbs, 9H). 1.61(bs, 411), 3. 23(bs, 211), 3. 62-4. 04(h s. 2Η). 3. 89Cs,6H), 4. 38(s, 211), 6. 99-7. 02(bs, 2Π), 7. 18(bs, 2H) 依實施例58b之方法得標題化合物鹽酸鹽結晶。 産率7 9 %。 -1 3 6- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（) ra_p. 239-24Γ。。 1HNMR(DzO/40°C)(51.83(bs,/1H), 3.13(1,1=7117,211), 3. 83(t. J=7IIz. 210. 3.9 5(s, 3H), 3. 95(s, 311), 4. 25(s, 211), 7. 23(1, J=8IIz, 211), 7. Γ)Γ)(ι1(], J-5llz. 8Hz. 2ΙΠ IR(KBr) 3348，3038，2208, 1666, 1593, 1564, 15Ί3, j351,】332. 1130. 69 8cm 1 實施例6 2 5 -氰基-6-〔 7-(對-氟苯基）-6 -吖庚胺基〕-4 -亞胺基-1 ,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮
NH
從N-(5-胺戊基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第三丁酯及5-氰基-4-亞胺基-1，3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H) -嘧啶硫酮，仿實施例58 a得5-氰基-6-〔7-(對-氟苯基） -6-(第三丁氣羰基）-6 -吖庚胺基〕-4 -亞胺基-1,3 -二甲 基-3,4-二氫-2(1H)-哂啶硫酮，産率94%。 HNWRCCDsOD/zlfrC) δ 1.33-1. 39(brm，2ID, l_44(s，911)，1·5(Μ. 56(bi.m，2H) ,1.61-1.66(brin,2H), 3. 61(t J=7Hz, 2H), 3.77(s, 3H), 3.80(s, 3?l). 4. 40(s. 2H ).7. 03(t, J=9Hz, 2H), 7. 22-7. 27(brm, 2H) 依實施例5 8 b之方法得標題化合物鹽酸鹽結晶e 産率8 5 %。 -1 3 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） ： 訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明 m.p. 149-151。。。 1 HNMR(D20/5(TC) (5 1. 45-1. 51(brm，2H)，1, 71-1. 81 (brm，411), 3. 09(t，>8Hz, Π), 3. 80(tJ=8Hz, 2H), 3. 95(s，6H), 4. 24(s, 211), 7. 23(t，J=卯z,2H), 7. 48-7. 3(brm, 211) IR(KBr) 3418, 1665, 1589, 1561, 1542, 1510cm-1 MS m/z 388 (r) 實施例63 5 -氰基-6-〔 5-(對-氟苯基）-2 -甲氧基-4-吖戊胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me
F
、tT 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從N-(3-胺基-2-甲氣丙基）-N-(對-氟苄基）胺甲酸第 三丁酯及5-氱基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H) -嘧啶硫酮，仿實施例58a得5 -氰基-6-〔4-( 第三丁氣羰基）-5-(對-氟苯基）-2 -甲氧基-4-吖戊胺基〕 -4-亞胺基-1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫_，産 率 7 4 %。 m.p. 150-154。。。 ,HNMR(CD3OD/40°C)51.45(bs,9H), 3. 40(s, 3H), 3. 72(bs, 311), 3. 80(s. 3H). 4. 44-4. 56(m, 2H), 7. 02(t, J=9Hz, 2H), 7. 32(dd, J=5Hz, 9Hz, 2H) 依實施例58b之方法得標題化合物鹽酸鹽結晶e -1 3 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格(210X297公釐） 2085dl A7 B7 五、發明説明（^?) 産率98 %。 IHNMR(D2O//50°C) 5 3. 15-3. 20(brm, 1H), 3. 31-3. 35(brm, III), 3. 49(Sf 311). 3. 96(s, 6H), 4. 04(bs, 3H), 4. 34(s, 2H)t 7. 24(t, J=9Hz, 211), 7. 54(bs, 211) IR(KBr) 2214, 1731, 1652, 1543, 1509, 1423, 1329, 1224, 1163. 826, 737 ,703cm*1 MS m/z 390 (r) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例6 4 5 -氰基-6-〔 7-(對-氟苯基）-6 -吖-3-鸣庚胺基〕-1,3-二甲基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮
從5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H) -嘧啶酮及N-(對-氟苄基）-N-(5 -胺基- 3-fff戊基）胺甲酸 第三丁酯，仿實施例58 a得6-〔6-(第三丁氧羰基）-7-(對-氟苯基）-6-吖- 3- Ϊ等庚胺基〕-5-氰基-1，3-二甲基 -2-硫-2,4-二氫-4(1H)-嘧啶 _，産率 79%。
、1T 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 lHNMR(CDCl3)0l.43(bs,9H), 3. 42(bs, 211), 3. 59(t, J=5Hz, 211), 3. 72(s, 3H). 3. 65-3. 74(m, 2H), 3. 89-4. 00(m, 511), 6. 20(bs, 111), 7. 00-7. 04(m, 211), 7 17 7 2 0(m, 211) IR(film) 3298. 2972, 2212, 1647, 1509, 依實施例58b之方法得標題化合物鹽酸鹽結晶。 産率8 2 %。 -1 3 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（'w ) m.p. 21 卜213°C〇 'HNMR(DMS0-d6) <53. 08(d, J=5Hz, 2H), 3. 55(s. 3H), -3. 71-3. 77(m, 4H), 3. 86-3. 89(ni, 211), 3. 89(s, 310, 4. 16(s, 2H). 7. 24-7. 28(m. 2H). 7. 59-7. 63(m. 211). 9.25 rb, |H) IR(KBr) 3266. 2928, 2206, 1650. 1580, 1520. 1440, 1402, 1342, 1237. 1 1 30. 1112，833，752cm-1 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 實施例65 5 -乙氣玻基-6-〔 7-(對-氟苯基）-6 -吖-3-鸣庚胺基〕-1 ，3-二甲基-2-硫- 2,3-二氫- 嘧啶酮
從5-乙氣羰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫-2,3-二氫 -4(1H) -嘧啶酮及N-(對-氟苄基）-N-(5 -胺基-3-挎戊基） 胺甲酸第三丁酯，仿實施例58 a得目的物之鹽酸鹽。將 此中和後，萃取而得自由鹼之結晶，産率69%。 ,-ιτ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m.p. 103-108oC〇 ,HNMR(CDCl3)51.33(t, J-7Hz,3H), 2. 78(t, J=5Ilz, 2ί〇, 3. 46(q. J=5Hz. 210. 3. 59-3. 62(m,/1!!), 3. 70(s, 3H), 3. 78(s, 2H), 3. 80(s. 13l〇, 4. 20(q. J=7llz. 2ΙΠ. P. 97-7. 03(m. 211), 7. 28-7. 32(m. 211). 9. 6Kbs.HI) MS m/z 4390Γ + 1) 依常法得標題化合物鹽酸豔結晶e m.p. 5 3 - 5 7 °C 〇 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（2丨Ο X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（，竹） 實施例6 6 5 -氰基-6-〔順-6-〔 N-(對-氟苄基）-N -甲胺甲基〕-2-四氫吡喃甲胺基〕-4 -亞胺基-丨，3-2 -甲亳 -3,4 -二氫 -2 ( 1H)-嘧啶硫_
NH
將氫化鋰鋁（720mg，19.0mm〇l)懸浮於THF 7·1,在冰 冷下滴加粗製順-2-胺甲基-6-〔Ν -乙氣羰基- Ν- (對-氟 苄基）胺甲基〕四氫吡喃（1·23克，4·62ιπβιο1)之THF(10 ml)溶液，攪拌10分後，加熱回流1.5小時。次在冰冷下 加氨水20b1,攪拌2小時後，濾經矽藻土，以乙酸乙酯 (50B1X3)萃取，合併以飽和食鹽水3Qml洗淨，以磺酸 鉀乾燥，減壓蒸除溶劑，殘渣溶在乙腈-氣仿（5/1， 12 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ml),加5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫酮（981ng，4.34mmol)。在室溫攪拌 6 . 5小時，加熱回流1 . 5小時後，減壓蒸除溶劑，在矽膠 柱層析（甲醇/氛仿=3/97)，得目的物1.12克，産率 55%。 'HNMR(CDC13)(51. 1-1. 29(m.2H). 1. 51-1. 66(m, 211), 1. 76(brd, J = 13Hz. 1H). 1. 92(brd, J=14Hz, 1H), 2. 23(s, 3II). 2. 61(brt, J=121lz. HI), 3. 20(s. 311), 3.31-3.5 0(m, 2H), 3. 53-3. 73(m, 3H), 3. 77-4. 00(m, 5H), 7. 03(brt, J=8Hz. 211), 7.11^7.30 (m, 211) -14 1- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（…） 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 1 7 2 - 1 7 8 °C 〇 實施例67 5-氛基-6-〔反-6-〔N-(對-氟苄基）-N-甲胺甲基〕-2-四氫吡喃甲胺基〕-4 -亞胺基-1,3 -二甲基-3,4 -二氫-2 (1H)-嘧啶硫酮
NH
將反-2-胺甲基-6-〔N-乙氣羰基-N-(對-氟苄基）胺甲 基]四氬毗喃，仿實施例66合成。 産率5 5 96。 1HNMR(CDCl3)5 1.33-1.79(ni,4H). 2. 18-2. 35(ra. Ill), 2.27(s.3H). 2. 75(dd. J= 9Hz.l3Hz，lH), 3. 28-4. 19(m，7H), 3. 67(s,3H), 3. 93-(s,3H), 6.92-7.08(01, 111), 7. 00(brt, J=8IIz. 211), 7. 18-7. 34(m. ：jll) 依常法得鹽酸鹽結晶。 ιβ·ρ·150-155 Όο 實施例68 5-氰基-6-〔反-5-〔Ν-(對-氟苄基）-Ν-甲胺甲基〕-2-四氫呋喃甲胺基〕-4-亞胺基-1,3-二甲基-3,4-二氫-2 (1Η)-嘧啶硫酮 -1 4 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、tT 2ύβ5^ί Α7 Β7五、發明説明（⑷）
N c N H
Η H
N-甲氣羰基-N-(對-氟苄基）胺 將反-2-胺甲基-5-〔 基〕四氫呋喃，仿實施例66合成。 産率8 3 %。 ,HNMR(CDC13)(5 1.54-1. 75(brm. 211), l. 98-2. 18(hrm, III), 2. 28(s. 311). 2. 43(d d. J=4llz, 12. 7llz, 111), 2. 53(dd, J=7llz, 13llz, 111), 3. Ί2-3. 65(m, 311). 3. 70-‘1. IHKb rm. 910. 4. 18-4. 30(brm, 2H), 5. 19-5. 6i(brm, HI). 7. 18-7. 39(m, 5H) 常Ρ.例基呋 依ΠΙ.施氰氫 實5-四 晶 結 鹽 酸 鹽 得 法 V 5 9 6 順 基 胺 甲 喃 氫 基一-Ϊ 4 甲 , ? 3 胺 J 甲基 N 甲卜二 基3- 节 1 氟--«基 對胺 43 ΡΓ. -(亞 nn §μλ tMJ —^ϋ ^—B^i i y J, ^ 、v't (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 0 硫 啶 嘧 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ
N C N Η
呋 2 *L. - 氫 順四0 ) 基 基 甲 胺 喃 基 〇 羰成 氣合 甲 N-例 t 施 5-實 -仿 6 3 6 4 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 甲 胺 \J. 基 苄 氟 I 對
0 N
COOEt 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（ 産率2 7 %。 'HNMR(CDCl3)<5 1.50-1.68(ni, 2Η), 1. 92-2. 18(m, 2H), 2. 29(s, 3H), 2. 43(dd,J = 5Hz, 1311^, HI), 2. 44-2. 58(m, ΙΙΙλ 3. 38-3. 0^(m. 311), 3. (iS 4. D^nt, 111), ；l.'/7(s, 3H), 3. 87(s, 3H), 4. 08-4. 17(m. 1H), 5. 38-5. 79(br, 1H), 7. 01-7. 39(m, 5Η)σ 依常法得鹽酸鹽結晶》 m . Ρ . 5 0 - 5 5 °C 〇 實施例7 0 5-乙氣羰基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-1,3-二甲基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 s人 將丙二酸二乙酯（11.2 克，70·0ιββο1)溶在 DMF 100ml ，在冰冷下加NaH(3.08克，77.0mmol)，攪拌30分後， 滴加異硫氛酸甲酯（10.2克，0·14ιβο1)之DMF溶液l〇Bl, 在冰冷下攢拌30分後，滴加甲基碘（9.94克，70.ObboI) 之D M F溶液1 0 m 1 ,在冰冷下3 0及室溫2小時之攪拌後， 倒入水500B1中，以乙酸乙酯（500ΐί1Χ3)萃取，以飽和 食鹽水洗淨，以硫酸納乾燥，減壓濃縮，得黃色油（22.46 克）。將此油（2.36克，8.60inmol)溶在乙腈15ml而加2-胺甲基-4-(對-氟苄基）嗎啉（1·88克，8.43Bmol),在室 溫攪拌1小時半，濃縮而在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙 酯=2/1-»0/1),得目的物2.33克，白色結晶，産率 -1 4 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
A7 B7 五、發明説明（…） 6 1 % 〇 m.p. 108-109 °C (乙醇再結晶）。 1 HNMR(CDC13) (5 1. 39(t, J=7Hz. 3H), 1. 89(dd. J=l〇Hz, 11Hz, 1H), 2. 20(ddd. J=3H z, 10Hz, llllz, III), 2. 62-2. 66(m. 2H), 3. 22-3. 31(m, 2H), 3. 40(d, J=13IIz. 1H). 3. 50(d, J=13Hz, 1H), 3. 63-3. 69(ιπ, 2H), 3. 70(s, 3H), 3. 77(s, 3H), 3. 89-3. 93(ra, 1H ).4. 35(q, J=7Hzf 2H), 6. 98-7. 06(m, 2H), 7. 24-7. 28(m, 2H), 9. 31 (t, J=5Hz, 110 IR(KBr)3288, 2_, 1691.丨GW, li)个/, I!鐵丨別)，I則·丨||以川 1 MS m/z 451 (M+ + l) 實施例7 1 1，3-二異丁基- 5-m基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲 胺基〕-4-亞胺基-3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH
CN
Bu-i Η o^l 、-* 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將丙二腈（1·50克，22.7mmol)溶在DMF 30ml,在冰冷 下加NaH(0.95克，23.8mmol)，}f拌1小時後，滴加異 硫氰酸異丁酯（5.23克，4L4mmol),在室溫攢拌1小時 半後，滴加甲基碘（3.22克，22.7mmol)。在室溫攪拌1 小時後，加水5 0 m 1 ,以乙酸乙酯2 0 0 m 1萃取，以硫酸鎂 乾燥，減壓濃縮，得褐色結晶5.24克。將此1.QQ克溶在 乙腈5 m 1 ,加2 -胺甲基-4 -(對-氟苄基）嗎啉1 · 0 0克，攙 拌2小時半，濾除不溶物，減壓濃縮，在矽膠柱層析（ 己烷/乙酸乙酯=1/2),得黃色油狀目的物，産率 -1 4 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（《本 16% 〇 'HNMRrcDCl3)oO. 79-0. 83(m, 211), 0. 92-0. 98(m. 1211), l. 95-2. 89(πι. 811). 3. Γ.' -4. 6Km, 711). 6. 98-7.04(πι, 211), 7. 31-7. 25(m, 2H) MS m/z 486 (M + ) 〇 將目的物0.33克溶在乙酸乙酯5ml及甲醇lnl之混液， 在冰冷下攪拌加4N鹽酸-乙酸乙酯0.5ml,而濃縮，得鹽 酸鹽之結晶0 . 37克。
m. p. 159-162°C IR(RBr) 2960. 2214, 1657, 1563, 1511. 1350, 1229, 1136. 741cm 實施例7 2 5-氰基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基]-1-甲基- 3- m (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 P h.
CN Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
F 將3-甲胺基-3-甲硫基-2-氰基丙烯酸乙酯（1.45克， 7.25nimol)溶在甲苯20ml，在室溫Μ拌下加三乙胺0.2ml 及異氰酸苯酯（1.76克，13.0mffl〇l),加熱回流2小時後 ，冷卻而蒸除溶劑，溶在乙腈30nl，加2 -胺甲基- 4- (對 -氟苄基）嗎啉（2.26克，9.82«1111〇1)，在室溫攪拌1小時 後，濃縮而在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/1— 0/1) ，得目的物0.84克，産率26%。 -1 4 6 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 2iJ85^1 A7 B7 五、發明説明) m.P. 96-98°C (己烷-乙酸再結晶）。 'HNMRCCDCla) <51. 98(dd, J-l〇IIz, 11Hz, III), 2. 20(dt, J=3Hz. 11Hz, HI). 2. 69(dd ,J=2Ilz, llllz, III), 2.82(d. J^llllz. in), 3./17(s. 311). 3. 49(s.3H). 3.63-3.69(0!. 1H). 3. 73(dd. J=2Hz. llllz, III), 3. 82-3. 88(m. 1H), 3. 91-3. 95(m, III), 4. 05-4 〇9 (m. Ill), 5. 86(bs. Ill), 7. 00-7. 〇5(m. 2H). 7. 16-7. 19(m, 2H). 7. 26-7. 29(m. 211). 7. 39-7. 49(m, 3H) IR(KBr) 2210, 1719, 1656, 1574. 1562. 1421, 1218, 1119. 763cm-' MS m/z 449 (M〇 將此目的物〇·80克溶在乙酸乙酯20b1,在冰冷攪拌下 加4N鹽酸-乙酸乙酯la 1。濾集結晶而減壓乾燥，得鹽酸 鹽之結晶 〇·77 克，m.p. 169-171-C。 實施例7 3 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
5-氰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基]-4-亞胺基 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-I® 陡 NH
從2 -甲胺基-2-甲硫基-1,1-亞甲基二甲腈，異氰酸甲 酯及2-胺甲基- 4- (對-氟苄基）嗎啉，仿實施例72合成， 産率59%。 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m · p . 1 7 7 - 1 7 8 (乙酸乙酯再結晶）。 'HNMRCDMSO-de) δ 1. 7G(dd. J=l〇IIz, 11Hz, 1H), 2. 04(dt, J=3HZ, iU]Zt 1H) 2 5g( d. J=12Hz, 1H). 2. 92(d,J=llHz,lll). 3. 05(s, 3H), 3. 25(s, 3H). 3. 40-3. 57(^ 5H) -147- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐〉 Ο
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 i、發明説明（4 ) .3. 65(dd, J=5Hz, 14Hz, 1H), 3. 76(d, J=HHz. 1H), 7. 09-7. 14(m, 2H), 7.31-7.35( n>.2H), 7.49(bs,2H) IR(KBr) 3344, 2212, 1720, 1633. 1561. 1511. 1454, 1224, 1117. 1049. 75
Ocra'1 MS m/z 386 (M〇 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . p . 2 0 2 - 2 0 6。。0 實施例7 4 5-氰基-6-〔 4-(4-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-3 -甲基- i-苯基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶期 αχτχχ 從3 -甲硫基-3-苯胺基-2-氱基丙烯酸乙酯，異氛酸甲 酷及2 -胺甲基- 4- (對苄基）嗎啉，仿實施例72合成， 産率6 %。 m.p. 6 3 - 7 2 (黃色泡狀固體）。 'HNMR(CDC13) δ 1. 70(t, J=l〇Hz, 1H). 1. 89(dt, J=3Hz. 11Hz, 1H), 2. 51 (d. J=uhz .110. 2. 62(d. J=llHz, 1H). 3. 34-3. 44(m, 311). 3. 49-3. 54(m, 3H), 3. 72(s. 311). 3 • 83-3.90(m,lH), 5.12(br,lH). 6.98-7.020,210. 7.19-7. 27(m,4H), 7.55-7 63 (m. 3f〇 IR(KBr) 3314, 2214, 1672. 1591. 1543. 1333. 1114, 7.54cm-' MS m/z 4G5 (m -1 4 8- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明（^7 ) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 165-170。。0 實施例75 5-氰基-6-〔 4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-4-亞胺基 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 將2-〔4-(對-氟苄基）-2 -嗎啉甲胺基〕-2 -甲胺基-1, 1-伸乙基二甲腈（0.20克，0.61iamol)溶在DMF 2ml,在 冰冷下加NaH(24mg, 0.61ιηιβο1),攪拌1小時後。滴加 異硫氰酸甲酯（45mg, 0.61mmol)之DMF 0·5ηι1,在冰冷 下攪拌3小時半後，倒入水20nl中，以氣彷（20alX3) 萃取。以飽和食鹽水洗淨，以硫酸納乾燥，減壓濃縮， 在矽膠柱層析（乙酸乙酯），得目的物，産率81%» 實施例7 6 5-氰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-1,3-二甲 基-2-硫- 2,3-二氫- 4(1H)-嘧啶酮 將3-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-3-甲胺基-2-氣基丙烯酸乙酯（1.00克，2.66minol)溶在DMF l〇Bl,在 冰冷下加NaH(0.11克，2.66nmol)，攪拌1小時後，滴 加異流氰酸甲酯（0.19克，2.66ιηιηο1)之DMF lml之溶液， 在冰冷下攪拌8小時半後，倒入水3 0 m 1中，以氣仿（5 0 mlx4)萃取，以飽和食鹽水洗淨，以硫酸鈉乾燥，減壓 濃縮，在矽膠柱層析（乙酸乙酯），得目的物，産率90%β 實施例7 7 5-氰基-6-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-4-亞胺基 -1 4 9 - 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) Μ規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T A7 B7 五、發明説明（，W ) -1-甲基-3-苯基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 N Η
將2-〔4-(對-氟苄基）-2-嗎啉甲胺基〕-2-甲胺基-1, 1-伸乙二甲胺（0.84克，2.55minol)溶在DMF 10ml,在冰 冷下加N a Η ( 0 . 1 1克，2 . 6 6 in m ο 1 )，攪拌1小時後，滴加 異硫氰酸苯酯（0.34克，2.55mmol),在冰冷下2小時半 ，室溫4小時半之攪拌後，加飽和氯化銨水數滴。攪拌 5分後，減壓濃縮，在矽_柱層析（己烷/乙酸乙酯= 1 / 1 ),得黃色油狀目的物，産率1 0 %。 'IINMR(DMS0-d6)51.83(t, J=llllz, HI), 2.07-2. 12((n, HI), 2. 58-2. 66(m, 211). 3 ·26-3.32(πι,3ΙΙ), 3. 32(s, 3H), 3. 42(d. J=13Ilz. HO, 3. 47(d. J=13Hz, 111), 3.52-3 .59(m, HI), 3.84(d, J=llHz, III), 7. 07-7. 19(tn, 511), 7. 30-7. 34(m. 411) IR(film) 3270.2184cm-' 實施例7 8 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 卜苄基-5-氰基-5-〔 4-(對-氟苄基）-1-哌阱基〕-4-亞 胺基-3-甲基- 3,4 -二氫- 2(1H) -嘧啶硫_
NH
本紙張尺度適用中國國家樣準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明（Ό ) 將2 -苄胺基-2-〔4-(對-氟苄基）-卜哌阱基〕-1,1-伸 乙二甲腈（0.70克，1·86ββο1)溶在丙_5ml,加異硫氰 酸甲酯（0.41 克，5.59®ιβο1)及硪酸鉀（0.25 克，1·86ββο1 ),在室溫攪拌2小時半，濾除不溶物，減壓濃縮，在 矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯=1/1),得目的物，白色 結晶，産率4 4 %。 ίΐ·Ρ. 167-169 (乙酸乙酯再結晶） 'HNMR(CDC13) 5 2. 59(bs, 4H), 3. 39(bs, 4H), 3. 54(s, 2H), 3. 66(s, 3H). 5. 86(s .2H), 7. 00-7. 04(m, 2H), 7. 22-7. 31(πι( 5H), 7. 39(d. J=7Hz, 2H), 7. 60(bs. Ill) IR(KBr) 2202. 1608, 1569, 1477, 1469, 1409, 1150, 799cm-1 MS m/z 449 (M+ + l) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 169-174。。〇 實施例79 5 -氰基-6-〔内- 9- (對-氟苄基）-9 -吖-3-垮雙環〔3.3.1〕 壬-7-基胺基〕-1,3-二甲基-4-甲亞胺基-3, 4-二氫-2 (1H}-嘧啶硫酮 NMe
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Me H 將5-気基-6-〔内- 9-(對-氟苄基）-9-吖-3-枵雙環 〔3·3·1]壬-4-基胺基]-4-亞胺基-1,3-二甲基-3,4- -1 5 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ,1Τ A7 2985dl B7 五、發明説明（Μ ) 二氫- 2(1H) -嘧啶硫 _(0·35 克，0·82ββο1)溶在 DMF 10 ml,而加碩酸鉀（0.12克，0.87mmol),在室溫攪拌2小 時後，加甲基碘（0.12克，0.82maol。攪拌2小時半後 ，濾除不溶物而濃縮，在矽膠柱層析（己烷/乙酸乙酯= 1/1)，得黃色油狀目的物，産率28%β 'HNMR(CDCl3)(51.62(ci. J-15Hz,2H). 2. 53-2. 64(m. 2H), 2. 76(bs. 2H). 3. 36(s. 3H), 3. 71(s, 3H), 3. 75(s, 3H), 3. 79(s, 2H), 3. 79_3. 82(πι, 2H), 4. 01(d, J=llHz. 2H), 4. 55(bs, 1H), 6. 99-7. 03(m. 2H), 7. 28-7. 35(m, 211), 8. ll(d, J=11Hz. Ill) IR(film) 3238, 2910, 2188. 2060, 1709. 1639, 1215, IIIJ7, 9!)G. 1 MS in/z 442 (M+) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 162-169。。0 實施例80 5 -氰基-4-亞胺基-6-〔 2-(3 -Β3丨Ρ朵基）乙胺基〕-1，3 -二 甲基- 3,4-二氫- 2(1Η)-嘧啶硫_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將色胺（500mg, 3.12ββο1)溶在乙腈5ml，在室溫加5- 氱基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H) -嘧啶硫麵l(755eig, 3.43ml),攪拌5小時後，濾集結晶 ，得目的物5 7 G n g ,産率5 4 %。 -1 5 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 2085^1 A7 B7 五、發明説明（…） m. p_ 218-219°C。 IR(film) 2200. 1620, 1595. 1555, 1670, 1622cnr' 'ί™(0Μ5Ο-(]6)(5 2. 99(t. J=7Hz, III), 3. 19(d, J-5Ilz, III), 3.37(s,6II). 3.83Ct ,J=7Hz,2il), 6. 99(t, J=8Hz, 1»), 7. 0l(t, J=7Hz, III), 7. 17(d, J-lIIz, III), 7. 35(d ,J=8Hz. Ill), 7. 58(d，J=8Hz, 1H). 7. 59-7. 75(br, 211)· 10. 74-10. 95(br，lll) 實施例8 1 5-氣基-4-亞胺基-1，3-二甲基-6-異丙胺基-3, 4-二氫-2 (1H)-嘧啶硫酬
NH
從5-氮基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3, 4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫_及異丙胺，仿實施例80合成，産率97%。 'HNMRCCDCla)^!. 19(d,J=6Hz.6H), 3.71(s,3l〇, 3. 72(s, 3H), 4. 26(sept. J=6H z, 1H). 5. 71(bs.2H) iR(KBr)3320, 3226. 2964. 2198. 1640, 1574. H93, MIO, 1310, llO^.-ni 1 MS m/z 237 (M+) 依常法得鹽酸鹽結晶。 m . p . 2 11-213。。 實施例82 5-氣基- 6-(對-氟苄胺基）-4-亞胺基-1，3-二甲基- 3,4-二氫-2(1H)-嘧啶硫_ -1 5 3 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210Χ297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、1T 五、發明説明（m )
NH A7 B7
Ύν Me H 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H) -嘧啶硫圈及對-氟苄胺，仿實施例8D合成，産率 95% 0 m · p · 2 0 2 - 2 0 4 (乙腈再結晶〉 ⑽SO-ds)<53.30(s, I丨丨)，3.7Ks，3l〇，3. 72(s，3II)，1 75(s，2丨丨)，7. 10-7.14(m, 2H), 7. 36-7. 40(m, 2H), 7. 75(bs, III)IR(KBr) 3466, 3352, 2190, 1634, 1563, 1558, 1500, 1422, 1319, 1092. 81 lcm'1MS m/z 303 (Mf) 依常法得鹽酸鹽結晶》 m . P . 223-225 °C 實施例83 6-(對-氟苄基）胺基-5-氰基-1，3-二甲基-4-苄亞胺基-3 ，4-二氫-2 ( 1H)-哺啶硫酮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4规格(2丨0><297公釐） A7 B7 五、發明説明（'〇 ) 從6-(對-氟苄基）胺基-5-氰基-1,3-二甲基-3,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及苄基溴，仿實施例79合成，産率10%。 η.ρ· 130-132 (己烷-乙酸乙酯再結晶） 'IINMRCCDCla) 〇3, 75(s, 311), 3. 84(s, 311), 4.(i4(d,J-511/.. ^11), 4. 7!>(s,'^H). 7 00-7. 14(m,2H), 7. 32-7. 45(m, 7H) IR(KBr) 3300, 2196, 1612. 1577. 1543. 1396. 1347, 1114, 725. 701cm1 MS m/z 393 (r)
依常法得鹽酸鹽結晶。 m . P . 193-197 °C 實施例8 4 5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 3,4-二氫- 2(1H) -嘧啶硫_ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH
經濟部中央標準局員工消費合作杜印製 從丙二腈（11.4 克，0.173mol)溶在 DMF 160ml,在冰 冷下加NaH(7.27克，0.182mol),攪拌30分後，滴加異 硫氰酸甲酯（25.2克，0.345mol)之DMF溶液30ml,在冰 冷下30分，室溫9Q分之攪拌後，滴加甲基碘24.5克， 0.173mol)之DMF溶液2Dml,在室溫攪拌90分後，倒入 冰水600nl中，在冰浴攪拌30分。濾集結晶，從乙醇再 結晶，得目的物2 9 . 8克。 産率 7 6 %。 -1 5 5 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐） 5085^1 A7 B7五、發明説明（μ ) m. p.丨2卜 122〇C。 1 HNHR(CDC13) δ 2. 73(s, 3ί〇. 3. 89(s, 311), 4. 04(s, 3l〇. 7. 64(bs. Ill) IR(KBr) 3300, 2218. 1607. 1353. 1074, 808cm-' MS m/z 226 (M+) 兄素分析：CsHioNjSz 贫算值：C, 42·46; H* 4.457 N, 24.75; s, 28.34 實測值：C, 42·45; Η, 4·41; N, 24.68; S, 28.33 實施例8 5 5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫-2 -4 ( 1 Η)-嘧啶酮 氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
Me.
CN N I Me SMe 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從氰基乙酸乙酯及異硫氰酸甲酯及甲基碘，仿實施例 8 4合成，産率4 0 %。 m · p . 9 9 - 1 0 0 (己烷-乙酸乙酯再結晶） 1HNMR(CDC13)(5 2.90(s, 3H), 3. 73(s, 3H), 4. ll(s,3H) IR(KBr) 2222, 1648, 1541, 1393, 1344, 1120, 756cm-' MS m/z 227 (M+) 實施例86 5-甲氣羰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫- 2,4 4 ( 1H)-喃啶酮
Me、
‘N 氫 0 Λ. COOMe M SMe I Ph -156- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明（W ) 將 NaH(5.0克，0.125mol)懸浮於 DMF IOObI，在冰冷 下滴加丙二酸二甲酯（15克，0·114ιβο1)之DMF 50ml溶液 ，攪拌2Q分後，加異氰酸苯酯（13·6β1, 0.114bo1)，攪 拌1 5分後，加異硫氰酸甲酯（7 . 8 in 1 , 0 . 1 1 4 m ο 1 )。攪拌 20分後，加甲基碘（7.4ml, 0.120〇1〇1)。昇至室溫而攪 拌25分後，加精製水150ml,以乙酸乙酯（150mlx 3)萃 取而合併依序以精製水lGOml及飽和食鹽水IQQbI洗淨後 ,以硫酸鎂乾燥，減壓蒸除溶劑，在矽膠柱層析（乙酸 乙酯/己烷=1/4),得淡黃色油狀目的物10.2克。 産率2 5 %。
MlNMR(CDa3)<5 2.29(s, 3H), 3. 75(s, 3H), 3. 93(s, 311), 7. 22(d. J=6llz. HI). 7. 23(d. J=7Hz, 1H). 7. 42-7. 60(m. 3H) 實施例87 5-氰基-4-亞胺基-6-甲硫基-1-苯基-3, 4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫酮 ms— ^^^^1 I ^11 m· n^i ^^^1« —^ϋ n^ifl \、 J 〗 i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
NH
Ph 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從丙二腈及異硫氰酸苯酯，異硫氰酸甲酯及甲基碘， 仿實施例86合成，産率64%。 m.p. 148-150 (乙醇再結晶） lHNMR(CDCl3)(5 2.67(sr3H)( 3. 90(s, 3H), 7. 19-7. 16(m, 211). 7. 52-7. 47(m. ,7. 75(bs, III) -1 5 7 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） A7 B7 五、發明説明（Μ ) IR(KBr) 2208, 1610, 1593, 1536, 1445. 1405. 1346. 1236, 1124, 807, 697 cm. MS mXz 288 (M+) 實施例88 3-甲基-6-甲硫基-1-苯基- 5-(2-丙氧羰基）-2-硫-2,3-二氫-4 ( 1H)-嘧啶酮 〇 COOPr-l N SMe I Ph 從丙二酸二異丙酯及異硫氰酸苯酯，異硫氰酸甲酯及 甲基碘，仿實施例86合成，産率35 %。'HNMRCCDClj) (5 1. 39(d, J-6Iiz. 611). 2. 30(s, 3H), 3. 75(s, 3H). 5. 21-5. 32(m. Ill ),7. 24-7. 60(m,2II), 7. 45-7. 59(m, 3H)IR(KBr) 1735, 1665, 1388cm-' 實施例89 5-苄氣羰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫- 2,3 -4 ( 1H)-嘧啶酮 氫 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .丄 、-° 〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Me· COOBn Ή' SMe I Ph 從丙二酸二苄酯及異硫氰酸苯酯，異硫氡酸甲酯及甲 基碘，仿實施例86合成，産率35 %。 -1 5 8 - 本紙張尺度適用中國國家梯準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（ιβ ) 'HNMR(CDC13)52. 12(s,3I〇, 3. 74(s,3H), 5. 36(s.2H), 7. 19-7. 55(m, 10H) 實施例9 0 5-正丁氧羰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-2, 3-二 氫-4 ( 1H)-嘧啶酮 〇
COOBu-n 從丙二酸二正丁酯與異硫氰酸苯酯，異硫氰酸甲酯及 甲基碘，仿實施例86合成，産率44 % β 'HNMR(CDC13)<5 0. 96(t, J=71iz, 3Η), 1.37(m, 211), 1. 38-1. 79(m, 2H). 2. 12(s. 31! ),3. 75(s, 311), 4. 32(t, J=7Hz, 2H), 7. 15-7. 29(m, 3H), 7. 42-7. 58(m, 211) 實施例9 1 5 -環己氧羰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-2, 3 -二 氫-4 ( 1H)-嘧啶_ 〇
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) COOHqx-c 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 從丙二酸二環己酯與異硫氰酸苯酯，異硫氰酸甲酯及 甲基碘，仿實施例86合成，産率7%。 'HNMRCCDCU)^!. 17-1.65(m, 610, 1. 66-1. 85(m, 211), 1.90-2.05((11,211), 2.61( s. 310, 3. 75(s, 310, 4. 79-1 88(m, III), 7. 08-7. 30(m, 211), 7. 39-7. 58(m. 311) 實施例92 -1 59- 本紙張尺度適用中國國家標隼（CNS ) A4規格（210X297公釐） 五、發明説明) 氰基 A7 B7 3-二甲基_6_甲硫基- 2,4(1H，3H)-喃啶二_
a ) 2 -氰基-3 -甲胺基-3 -甲硫基丙烯酸乙酯 NC、^CO〇Et T ΜβΝΗ SMe (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 將 NaH(3.90克，97.2affl〇l)懸讲於 DMF IOObI,在冰 冷下加氰基乙酸乙酯（4.7ffll，44.2η·ο1)，擻拌10分後 ，加異硫氣酸甲酯3.3ml，48.6nB〇l)，攪拌30分後，加 甲基碘（6.1·1, 97.2Bmol),播拌1小時後，加水1〇〇β1 ,以氯仿（l〇QnlX3)萃取，以礪石酸鎂乾燥，減壓濃縮 ,在矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯= 2/1),得目的物9. 13 克，産率9 8 %。 m.P. 8 7 - 8 8 (己烷-乙酸乙酯再結晶） 'IINMR(CDCl3)51.32(t, J=7Hz, 310. 2. 68(s. 3H), 3. 20(d, J=5Hz, 3H). 4. 2l(q. J =7Hz, 2H), 10. 00(bs, 1H)IR(KBr) 2200, 1656, 1587, 1382. 1266. 1031. 775cm-'MS m/z 200 (M + ) b) 5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基- 2,4(1H,3H)-嘧啶二酮 將a)之産物（1.30克，6.50iamol)溶在甲苯ΙΟβΙ,加三 乙胺（0.66克，6.50mmol)及異«酸甲酯（3.70克，65.0 -1 6 0 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（…）
mmol),加熱回流3小時後，濃縮而從己烷-乙酸乙酯再 結晶，得目的物0.91克，白色結晶，産率66%。 m. p. 118-120〇C 'HNHRCCDCU) (5 2. 91(s,3II), 3. 37(s, 3H), 3. G6(s, 31!) IR(KBr) 2222, 1721, 1655, 1541, 1432, 1064, 764cm'1 MS m/z 211 (IT) 實施例9 3 5-氛基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基- 2,4-(lH,3H)-嘧啶二 _ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -3
經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 2-氰基-3-甲硫基-3-苯胺基丙烯酸乙酯 NC^^.COOEt
PhNH SMe 從氣酸乙酸乙酯與異硫氰酸苯酯及甲基碘，仿實施例 92a合成，産率68%。 m.P. 70-71 (己烷-乙酸乙酯再結晶） lHNMR(CDCl.,)(51.35(t, J=7IIz, 3H), 2. 23(s, 3H), 4. 26(q, J=7Hz, 211), 7.29-7.3 2(m,3H), 7.38-7.43(m,2H), 11.51(bs, 1H) IR(KBr) 2204, 1656, 1561, 1377, 1265, 1027, 767cm-' MS m/z 263 (r) -1 6 1 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 Μ Β7 五、發明説明（，W ) b) 5-氰基-3-甲基-6-甲硫基Μ-苯基- 2,4-(1Η,3Η)-嘧 啶二_ 從2-氰基-3-甲硫基-3-苯胺基丙烯酸乙酯及異氰酸甲 酯，仿實施例92b合成，産率27%。 Π·Ρ. 217-219 (己烷-乙酸乙酯再結晶）
'HNHRCCDCU) 52.76(8,311), 3. 40(s, 3H), 7.26-7.23^ 211). 7. 56-7. 53(m. 3H ) IR(KBr) 2226, 1735. 1658, 1552, 1438, 1387, 1340, 764, 731cm-1 MS m/z 273 (r) 實施例94
1-(5-氰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-1,2,3,4-四 氫嘧啶-4-叉）-3-苯P NCONHPh
P h 將5-氡基-4-亞胺基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-3, 4-二氫- 2(1H) -嘧啶硫_5.0克懸浮於甲苯5Qml,加異氰酸 苯酯2.8ιπιβο1及三乙胺0.2ml,加熱回流3小時後，減壓 蒸除溶劑，從乙ffi結晶。濾集結晶，減壓乾燥，得目的 物5 . 9克，産率84 %。 'IINMRCCUCU) (5 2. 75(s. 311), ,1 88(s, 311). 7. U8 7. 6U(m, 1011) MS m/z 405 (M+) -1 6 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（21 OX 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 、va A7 B7 \h\ 五、發明説明（ 實施例95 1-(5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫-1，2,3,4-四氫 嘧啶
叉）-3 -甲P
NCONHMe CN s人 S Me
Me 從5-氣基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3, 4 氫 -2(1H)-嘧啶硫_及異氰酸甲酯14ml,仿實施例94合成， 産率1 2 %。1HNMR(CDC13)(5 2.81(s,3H)> 2. 93(d, J=5Hz, 311), 3. 79(s, 3H), /1. 〇6(s, 311), 22-5. 24(brm, 1H) MS m/z 283 (M + ) 實施例9 6 1-(5-氰基-1,3-二甲基-6-甲硫基-2-硫-1,2,3 ,4-四氫 嘧啶-4-叉）-3-苯脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本1)
、1T
Me 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
NCONHPh CN N SMe
I
Me 從5-氰基-4-亞胺基-1,3-二甲基-6-甲硫基-3, 4-二氫 -2(1H) -嘧啶硫_及異氣酸苯酯，仿實施例94合成，産 率 4 7 % 0 -16 3 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) Α4規格（210X297公釐） 2985^1 A7 B7 五、發明説明（、n ) 'HNMR(DMSO-d6)(5 2.70(s. 3H), 3. 76(s, 3H). 3. 99(s, 3H). 6.99(1,1=711^.111), 7. 27(t. J=8Hz, HI), 7. 57(d, J=8Hz, 211), 9. 63(s, 1H) I3CNHR(DMSO-d〇)(5 18.84, 38.73, 43.73, 91.93, 113.62, 118.96. 122.45. 28.45, 139.48, 145.53, 156.89, 161.85. 176.70 MS ra/z 345 (r) 實施例97 1-(5-氰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基-2-硫-1,2, 3, 4 -四 氫喃淀-4-叉）-3-異丙p NCONH-1-Pr Me S / N s Me I P h 從5-氡基-4-亞胺基 甲基-6-甲硫基-1-苯基- 3,4 ^^^1 in iat. n -^^^^1 ^^^^1 me n^i 一v J"*-i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
二氫-2(1H)-嘧啶硫酮及異氰酸異丙酯，仿實施例94合 成，産率1 9 %。 'HNMR(CDC13)(5L 14(d,J=6Hz,6II), 2. 72(s, 311), 3. 82(s, 3H), 5. 17(brd, J=7Hz ,1H), 7. 14-7. 17(m, 2H), 7. 50-7. 53(m, 3H) MS m/z 373 (M+) 實施例9 8 4-乙醯亞胺基-5-氰基-3-甲基-6-甲硫基-1-苯基- 3,4- 二氫-2 ( 1H)-嘧啶硫酮 NCOMeMe...A/CN N Ph SMe 164- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） A7 B7 五、發明説明) 將5-氰基-3-甲基-4-亞胺基-6-甲硫基-1-苯基-3, 4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫_5.0克懸浮於甲苯50ml,加乙酐1. ml,吡啶1.4ml及二甲胺基吡啶0.2克，加熱回流12小時 後，減壓蒸除溶劑，在矽醪柱層析（己烷-乙酸乙酯）， 得目的物1.2克，産率21% ^ 'HNMRrciJCL^) 〇2, 38(5,311), 2.71(s,3H)( 3. 80(s, 311). 7. 13-7. 16(m. 211). 1-7. 54 (m, 310 MS m/z 330 (M + ), 315 實施例9 9 1-(5-氰基-6-甲硫基-2-氣-1,3-二苯基-1,2 ,3,4-四氫 嘧啶-4-叉）-3-苯脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
、\\3 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 a) 2 -苯胺基-2-甲硫基-1，1-伸乙二甲腈
NC、 /CN
PhNH SMe 從丙二腈與異硫氰酸苯酯及甲基碘，仿實施例92a合 成。産率66%。 ffl.p. 170-176 (乙醇再結晶） -16 5 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 四 氫嘧啶 五、發明説明（、W ) 1HNMR(CDC13)5 2. 29(s, 3H), 7. 26-7. 29(m, 211). 7. 31-7. 36(m, 111), 7.41- 7.46( m,2H), 7.86(bs,lH)
IR(KBr) 3292, 2208, 2198, 2184. 1597, 1526, 1494, 1451. 1265. 968. 761 ,701cm'1 MS m/z 215 (M+) b) 1-(5 -氰基-6-甲硫基-2-氣-1,3-二苯基-1,2,3, 氫嘧啶-4-叉）-3-苯P 將a)之産物（0.56克，2.32fflmol)懸浮於甲苯20ml,加 異氰酸苯酯（0.31克，2.32mraol)懸浮於甲苯20ml,加異 氱酸苯酯（0.31克，2.32minol)及三乙胺（0.05ml),加熱 回流15分，濃縮而在矽膠柱層析（己烷-乙酸乙酯（1/1), 得目的物0.36克，白色結晶，産率34%。
'11NMR(CDC13)5 2. 76(s, 3H), 6. 84(bs. 1H). 7. 02-7. OGCm, 111), 7. 26-7. 53(m. 14 ID IR(KBr) 2216, 1733, 1625, 1526. H02, 755, 691cm-· 實施例1 〇 〇 1-(5-氰基-1-甲基-6-甲硫基-2-氧-3-苯基-1,2, 3,4 -四 叉）-3-苯脲 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
-16 6 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（2丨0'乂297公釐） A7 B7 五、發明説明（^ )
a) 2 -甲肢基-2-甲硫基-1，1-伸乙二甲觭 NC^^CN
MeNH SMe 從丙二腈與異硫氱酸甲酯及甲基碘，仿實施例92a合 成，産率4 3 %。 m.P. 118-121 (己烷-乙酸乙酯再結晶） 1 f_R(CDCl3) ό 2. 68(s, 3H), 3. 22(d, J=5Hz, 3H), 6. 28(bs, 1H) IR(KBr) 3318, 2208, 2186, 1548, 1403, 1285cm-1 MS m/z 153 (r)
1))1-(5-«基-1甲基-6-甲硫基-2-氣-3-苯基-1,2,3,4 -四氫嘧啶-4-叉）-3-苯P 從2 -甲胺基-2-甲硫基-1,1-伸乙二甲睛及異氰酸甲酯 ，仿實施例9 9 b合成，産率3 2 %。 'HNHR(CDC13)5 2. 76(s, 3H), 3. 34(s, 311), 6. 93(t, J=7IIz, 1H), 7. 18-7. 22(m, 21( ),7. 27-7. 29(m, 2f〇, 7. 36-7. 48(m, 511), 9. 23(bs, III)
IfKKBr)3400，2360, 2222，1722，】666, 1586, 1508, 1418，1315，1070cm 1 實施例1 〇 1 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 5-氰基-6-〔 4-(對-氟苄基）-3-嗎啉甲胺基〕-4-亞胺基 -1,3-二甲基- 3,4-二氫- 2(1H)-嘧啶硫 _
-16 7- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） A7 B7 五、發明説明（A ) 從5-氰基-1,3-二甲基-4-亞胺基-6-甲硫基-3,4-二氫 -2(1H)-嘧啶硫酮及3-胺甲基-4-(對-氟苄基）嗎啉，仿 實施例1合成，産率79%^ 'HNMR(CDCl3)〇 2. 25-2. 90(m, 311). 3. 30-4. 10(m, 1411), 5. 15-5. 25(br. III). G. 2 6.25-6.32(br.lH), 6.87-7.36(m,H) 依常法得鹽酸鹽結晶。 實施例1 0 2 本發明化合物在消化管之乙醯基膽鹼游離促進作用之 檢査方法如下。從摘自天竺鼠之回腸製作平滑肌（含神經 叢）標本，而懸垂在magnus管，而灌流營養液，介鉑電 極之電流來剌激，引起從標本之神經叢游離乙醯基瞻驗 ,使平滑肌收縮，作成等長性記錄，故促進乙醯基膽鹼 游離之藥物增強僅由電刺激之收縮。化合物之評價乃以 由化合物之對電剌激收縮之增加率表示。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 收縮 增加率 % 實施例编號 1 Ο'7 Μ 1 〇-5 Μ 1 15.6 基線 上昇 3 2 . 1 6 17.0 基線 上昇 7 2 0.4 8 8 _ 1 9 6 . 9 10 2.5 11 0 . 2 2 . 9 13 6.3 15 11.3 16 5 . 7 11.5 17 6 . 4 18 7.6 -16 8- 本紙張尺度適用中國國家標準·（ CNS ) A4規格（210X297公釐〉 五、發明説明) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 19 9.6 20 5.1 21 8.0 22 19.0 基線上 昇 23 16.3 92.0 24 14.7 23. 2 25 8.3 26 26. 9 48. 6 27 5. 1 28 12.8 48.4 29 7.4 30 5.9 50. 7 31 11.2 32 2. 3 12.4 33 38.4 34 27.7 70.9 35 10.2 80.1 36 30.3 35. 0 37 6. 2 30. 4 38 13.2 115.3 39 2. 6 59. 6( 基 線上昇 40 1. 1 38. 7 41 4. 7 42 1.5 54.0( 基 線上昇 43 5.0 17.2( 基 線上昇 44 8. 1 45 3.8 46 3.4 Μ 12.5 79. 6 .m m· ^^^^1 1^^19 B^I^V ^n« ^^^^1 ^^^^1 ^ an^i ^in nn 1^^1 ^^—^1 ^ϋ TJ J4 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X29?公釐） -169- η (〇 Λ7 1Π 經济部中央標车局只工消贽合-fi-'f!»!'^ 4.^55535/155565758596061626364656770717273747779808182838485 ο ο 5* 3· 8 Γ Π CN； ο· οο <ΛΊ 1 <11 9· 3 3
70669980 4 9 2 2 5 ΠΜ- TJ 8 3 4 5 9 3 6 4 ΟΛ 3 8 0 34·4·5· 1* 1
I'WWS I；? ^V- (CKS ) A-Ktlft ( .MU 5 G 9 5 8 R- 1 8 1—i 昇 上 線 基
6 5 2 8 6 2 9 6 cd τ—ί -*—* 7( d. ο,'― C ο ο 4 3 4 6 8 ♦ ♦ · 7 δ 7 (对先間讀1Ϊ'而之注态亦·項典填艿本頁 —裝 --.—锌—-- A7 B7 五、發明説明) 以本發明化合物為有效成分之藥學製劑之實施例如下。 實施例1 〇 3 (製劑例之一） 錠劑（1錠） 實施例33之化合物 lmg 乳糖 7 Q m g 結晶纖維素 2 Q ni g 玉米澱粉 8 mg 硬脂酸鎂 lmg 共 1 0 0 id g 將各成分均勻混合，作成打錠用粉末，而以Θ轉式打 錠成形為直徑6 in m，重量1 0 0 m g之錠劑。 (製劑例之二） 顆粒劑（1分包） A:實施例34之化合物 lmg 乳糖 9 9 m g 玉米澱粉 5 0 m g 結晶纖維素 5 0 in g B:羥丙基纖維素 10mg 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 乙醇 9 mg 將A之成分均勻混合後，加B溶液來捏和，依擠壓造 粒法造粒，在5(TC乾燥機乾燥。所得顆粒篩選粒度297 〜146#m者當作顆粒劑，分為每包200mg。 -1 7 1 -本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐） B7 五、發明説明（π) (製劑例之三） 糖漿劑 實 施 例 1 之 化 合物 0 • 10 0 克 白 糖 3 0 , .000 克 D - 花 楸 醇 7 0 W/V % 2 5 , .900 克 對 羥 苯 甲 酸 乙 酯 0 · ,030 克 對 羥 苯 甲 酸 丙 酯 0 , .015 克 香 味 料 0 . 200 克 甘 油 0 , .15 0 克 9 6 % 乙 醇 0 , ,400 克 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 蒸餾水 使全量為100ml 將白糖，D -花楸醇，對羥苯甲酸乙酯及丙酯，及實施 例1之化合物溶在溫水6 0克，冷卻後，添加溶在甘油及 乙醇之香味料，次加水成lOQral。 -17 2- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210 X 297公釐）

Claims (1)

  1. A8 B8 C8 D8 、申請專利範圍 第84 104876號「新穎的哺啶之衍生物」專利案 • · (85年12月10日修正） 杰申請專利範圍： 1. 一種如下式（I)嘧啶衍生物或其藥學容許鹽
    (請先聞讀背面之注$項再填寫本頁) (I) 〔式中Χ為0或NR5 , Υ為0或S ,而R5為Η, Ci - β烷基，Ci - β烷羰基，苯Ci - 6烷基，苯胺 羰基，或Ci - β烷胺羰基， R1及ϋ2相同或相異，各為Ci - 6烷基，或苯基， R3 為 CN或 COORe , R6 為 Ci - β 烷基，C3 - 6 環 烷基，芳基，或芳Ci-4烷基， R4為-SR7或NR8 R3 ,而R7為“ -β烷基， 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 R8為Ci - 6院基，苯Ci - 4院基，1Η -两丨唉_3_基 Ci - 4烷基，（上述基之苯基部分可有鹵素來一取代） ，或為如下式（II)〜（XII): -1- 本紙張尺度逋用中國國家揉準（CNS ) A4说格（210X297公釐） if If it _^ ii. 六、申請專頁 A8 B8 C8 D8 (π)
    (IV) (V) (VI) NHR10 OR (VII)
    N - R (VIII)
    N- R (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) (cn2)^ jCH2)^ /R (CH2)i -R (x) CX I ) ΊΝΤ R12 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (式Rie為Ci - 6烷基，苯Ci - 6烷基，毗啶Ci - 6 烷基，苯氣C2 - e烷基，上述基之苯基部分可有鹵素 ，三氟甲基，Ci - 6烷氧基，Ci - β烷氣羰基或苯 基取代， R 為苯Ci-4院基， Z 為 O.MCt - 6 烷基），或 CH2 ， -2 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) A4規格（210X297公釐） 2中 _I病充 々、申請專利範圍 η為1 - 2，p為1〜2，j為0〜3, k為0〜3, j + k為1〜6, h為1〜6， Q 為 0，NRIB 或 CHOR1* , R12及R18相同或相異，各為H, Ci - +烷基，或 Cl - 4院氧C2 - 4院基， R14為H,或Ci - β烷基）， R9為Cj - e烷基，或Ci - +烷氣C2 - β烷 基，或Re及R3與其鄰接之Ν共形成如下式（ΧΙΙ)Κ-取代昵畊環 /\ -- R 15 (XII) (式中R15為苯Ci - β烷基，吡咯啶羰Ci - 4烷基， 上述苯基可有鹵素單取代，但式（IV) -（XI)中1^為 對氟苄基）。 2.如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，式 (I)中 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) X為0或NR5而R5為H , Ct - β烷基，Ci - β烷 羰基，苯Ci - θ烷基，苯胺羰基，或Ci - 0烷胺羰 基， Υ為0或S , R1及R2相同或相異，各為Ci - s烷基或苯基， R3 為 CN或 COOR6 ，而 R6 為 Ci - e 烷基，C3 - β 環烷基，苯基，或苯Ci - 4烷基， -3- 本紙張尺度適用中國國家揉準（CNS ) A4規格（210X 297公釐） 修ι.£ 喃充 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 R4 為-NRe R3 . R8為匕-β烷基，苯Ci - 4烷基，1H -吲哚-3-基（^ - 4烷基（上述基之苯基部分可有鹵素來一取 代），或為呈式（II)〜UI)之基（式Rw為Ci - β烷 基，苯Ci - +烷基，毗啶Ci - 4烷碁，苯氣C2 -烷基，上述苯基部分可有鹵素，三氟甲基，Ci - β 烷氧基，Ci - β烷氣羰基，或苯基來一〜二取代， 其中，式（III)為
    N-R1
    Of ---„-----k 氣-- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) r〇-
    F
    -F 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式（IV)乃至（XI)中R1D 烷基，或CH2 , η為1 一2，p為1〜2, j為0〜3, k為0〜3, j + k為1〜6, h為1〜6，Q為0, NR13 或CHOR14 , R 12及R13可相同或相異，各為H , G + 烷基，或Ci - 4烷氣C2 - 4烷基，R14為Η,或 C 1 - +院基）， R3為Η, Ci - β烷基，或Ci - β烷氣C2 - β烷 基。 -4 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS )八4規格（210X297公釐） 1修土 ·· ...... . ·ίτ ...._________ 六、申請專利範圍 3. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，式 (I)中 X為0或NR5而R5為H , Ci - β烷基，CU - 6烷 羰基，苯Ci - β烷基，苯肢羰基，或d - 8烷胺羰 基· Y為0或S , R1及R2相同或相異，各為Ci - β烷基，或苯基， R3 為 CN 或 COOR6 ,而 R8 為“ -β 烷基，C3 _ β 環烷基，笨基，或苯Ci - 4烷基， R4 為-NR8 R3 , R8與R3與其相接之n共呈上式（XII)之n-取代掀哄 環（式中R 15如申請專利範圍第1項示，之基）。 4. 如申請專利範圍第1項之化合物或其藥學容許鹽，上 式（I)中 X為0或NR5而R5為H , Ci - β烷羰基，苯胺羰基， 或Ci - β烷胺羰基， Υ為0或S , 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 (請先W讀背面之注意事項再填寫本頁) R1及R2相同或相異，各為Ci - 6烷基，苯基， R3 為 CN或 COOR6 ,而 R8 為 Ci - 6 烷基，C3 - β 環烷基，苯基，或苯Ci - 4烷基，Ρ為-SR7而 為Ci - β院基。 -5- 本紙張尺度適用中國國家橾準（CNS ) Α4洗格（210Χ297公釐） Wf ii- A8 B8 丁4毛 C8 D8 六、申請專利範圍 請效 成候， 申有 組症炎 如為。藥後遒 0 含鹽物醫除食病 内許加之切性疾 , 容添進胃流器 物學品促 ，逆化 成藥藥動病，消 組其轚蓮尿狀之 藥或之管糖症塞 K } 許化 ，器閉 之(I容消炎化腸 進物上之胃消性 促合劑項性之偽 動化製 5 慢瘍及 運之合第括潰 ， 管項配圍包性群 化 1 時範療化候 消第要利治消症 於圍必專以伴腸 用範 -請用隨性 種利分申 ，，敏 1 ,專成如物群過 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS ) A4規格（210X297公釐）
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