WO2017185261A1 - 莫沙必利的活性代谢物及其制备方法和用途 - Google Patents

莫沙必利的活性代谢物及其制备方法和用途 Download PDF

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赵龙山
王绍杰
何仲贵
宋玉凤
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沈阳药科大学
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Definitions

  • the invention belongs to the technical field of medicine, relates to an active metabolite of mosapride, a preparation method and use thereof, and particularly relates to an active metabolite of mosapride and a pharmaceutically acceptable salt thereof, and a pharmaceutically acceptable substance containing the same Compositions and methods of preparation, and their use in the preparation of gastric motility drugs.
  • Mosapride is a new type of third-generation gastric motility drug used primarily for the treatment of esophageal reflux disease.
  • the drug can enhance gastrointestinal motility, but does not affect gastric acid secretion, and has no side effects such as extrapyramidal reaction and diarrhea, and is well tolerated.
  • the object of the present invention is to provide an active metabolite of mosapride (R)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxyl Benzoylamide (left-handed) and (S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide (R-rotor) and its synthesis, (R,S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxy Process for the preparation of benzamide (racemate).
  • the invention also provides the synthesis of (R)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide (I- 1), (S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide (I-2) and An intermediate of (R,S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide (I), They are selected from:
  • the present invention employs two different synthetic methods for the preparation of N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide:
  • the N-(2,3-epoxypropyl)phthalamide may be (R)-N-(2,3-epoxypropyl)phthalamide, (S)-N- (2,3-epoxypropyl)phthalamide or (R,S)-N-(2,3-epoxypropyl)phthalamide.
  • the protecting group is preferably a tert-butoxycarbonyl group or a p-toluenesulfonyl group.
  • the step comprises: adding the N-(2,3-epoxypropyl)phthalamide and p-fluorobenzylamine in a molar ratio of 1:0.8 to 1:5 at a preferred ratio of 1:1 to 1:2.
  • a solvent the reaction is carried out at 20 to 100 ° C, preferably at a temperature of 60 to 100 ° C for 5 to 7 hours. After the reaction is terminated, it is allowed to stand overnight, suction filtered, and the solid is washed with a solvent to obtain 2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl). Amino]propylisoindoline-1,3-dione.
  • optional solvents include, but are not limited to, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetonitrile and a mixed solvent of each solvent and water, preferably the solvent is methanol, isopropanol, N-(2, 3
  • the ratio of -epoxypropyl)phthalamide to solvent is from 1:3 to 10 (m/v).
  • the 2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,3-dione is (R)-2-[2-hydroxy-3-(4) -fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,3-dione, (S)-2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline- 1,3-diketone or (R,S)-2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,3-dione.
  • the step comprises: the 2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,3-dione or N-protected-2-[2-hydroxy- 3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,3-dione and hydrazine hydrate are added in a molar ratio of 1:1 to 1:8, preferably in a ratio of 1:5 to 1:7.
  • the reaction is carried out at 20 to 80 ° C, preferably at 40 to 60 ° C for 5 to 6 hours.
  • the solvent is spin-dried, the extractant is beaten at room temperature, and the filtrate is filtered off with suction to remove the solvent to obtain 1-amino-3-( 4-fluorobenzyl)amino-2-propanol or N-protected-1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol.
  • the solvent optionally used includes, but not limited to, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetonitrile, preferably the solvent is methanol, isopropanol, 2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl) Amino]propylisoindoline-1,3-dione or N-protected-2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,3-
  • the ratio of diketone to solvent is 1:3-10 (m/v);
  • optional extractants include, but are not limited to, methanol, ethanol, propanol, isopropanol, ethyl acetate, dichloromethane, preferably the solvent is dichloro Methane.
  • the 1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol is (R)-1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol Alcohol, (S)-1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol or (R,S)-1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol alcohol.
  • the N-protected-1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol is (R)-N-protected-1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino- 2-propanol, (S)-N-protected-1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol or (R,S)-N-protected-1-amino-3-( 4-fluorobenzyl)amino-2-propanol.
  • the protecting group is preferably a tert-butoxycarbonyl group or a p-toluenesulfonyl group.
  • N-protected-2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,3-dione (I-6) is prepared by the following method:
  • the step comprises: the 2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,3-dione and the protective reagent in a molar ratio of 1:1 to 1: 5, a preferred ratio of 1:1 to 1:3 and the catalyst is added to the solvent, -20 ⁇ 50 ° C, preferably at a temperature of -15 ⁇ 0 ° C reaction 30min ⁇ 1h, to obtain N-protected-2-[2-hydroxy- 3-(4-Fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,3-dione.
  • the solvent is methanol, ethanol, propanol, isopropanol, acetonitrile or DMF, preferably the solvent is DMF, 2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-
  • the ratio of 1,3-diketone to solvent is 1:3-14 (m/v);
  • the catalyst is anhydrous sodium carbonate, sodium hydrogencarbonate, anhydrous potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide or One or more of the triethylamines, preferably the catalyst is anhydrous potassium carbonate, triethylamine, 2-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propylisoindoline-1,
  • the molar ratio of 3-diketone to catalyst is from 1:1 to 5.
  • the protecting group is preferably a tert-butoxycarbonyl group or a p-toluenesulfonyl group.
  • the step comprises: the 1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol or N-protected-1-amino-3-(4- Fluorobenzyl)amino-2-propanol and 5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzoic acid, EDCI, HOBt in a molar ratio of 1:(0.8-2):(1-3):(1- 3), a preferred ratio is 1: (0.8-1): (1-1.5): (1-1.5), and the catalyst is added to the solvent, -25 to 80 ° C, preferably at a temperature of -25 to -10 ° C for 30 min.
  • the solvent optionally used includes, but not limited to, DMF, methanol, ethanol, isopropanol, preferably the solvent is DMF, 1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol or N. -protecting the ratio of 1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol to solvent: 1:3 to 15 (m/v); optional catalysts include, but are not limited to, anhydrous sodium carbonate One or more of sodium hydrogencarbonate, anhydrous potassium carbonate, potassium hydrogencarbonate, sodium hydroxide, potassium hydroxide, and triethylamine.
  • the catalyst is anhydrous potassium carbonate, triethylamine, 1-amino-3.
  • the molar ratio of -(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol or N-protected-1-amino-3-(4-fluorobenzyl)amino-2-propanol to the catalyst is 1:2.5-5.
  • the N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide is (R)-N-[2- Hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide, (S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluoro Benzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide or (R,S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl 5--5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide.
  • N-protected-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide is (R)-N-protected -[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide as (S)-N-protected-[2-hydroxyl -3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide is or (R,S)-N-protected-[2-hydroxy-3- (4-Fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide.
  • N-protected-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide (I-5) and acid deprotection Preparation of N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide as shown in (I):
  • the step comprises: molar ratio of the N-protected-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide to the acid 1:1 to 1:6, preferably in a ratio of 1:3 to 1:5, added to the solvent, at -25 to 40 ° C, preferably at a temperature of -25 to 0 ° C for 1 to 4 hours, poured into alkaline water, extracted with an extractant The solvent was removed to obtain N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide.
  • an optional solvent includes, but not limited to, dichloromethane, chloroform, preferably a solvent.
  • the ratio of N-protected-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide to solvent is 1 3 to 10 (m/v);
  • the extracting agent is dichloromethane or ethyl acetate, preferably ethyl acetate;
  • the acid is hydrogen chloride, acetic acid, trifluoroacetic acid, preferably trifluoroacetic acid.
  • the N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide is (R)-N-[2- Hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide, (S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluoro Benzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide or (R,S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl 5--5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide.
  • the step comprises: adding the N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide to the acid in a molar ratio of 1: 1-1:5, preferably in a ratio of 1:1 to 1:3, added to a solvent, 0 to 45 ° C, preferably at a temperature of 20 to 30 ° C for 1 to 3 hours, precipitate a solid, and suction filtration to obtain N-[2- Hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide.
  • the solvent is ethyl acetate, dichloromethane, acetone, methyl tert-butyl ether, methanol, ethanol, isopropanol and a mixed solvent thereof, preferably acetone, ethyl acetate, ethanol, methyl tert-butyl ether and
  • the mixed solvent, the ratio of N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide to solvent is 1:2 ⁇ 1:8 (m/v).
  • the acid is hydrochloric acid, acetic acid, tartaric acid, succinic acid, fumaric acid, maleic acid, phosphoric acid, preferably hydrochloric acid, succinic acid, tartaric acid, fumaric acid, maleic acid.
  • the N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide is (R)-N-[2-hydroxyl -3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide, (S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl) (amino)propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide or (R,S)-N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl -5-Chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide.
  • the compound of the present invention, and a pharmaceutically acceptable salt thereof, as an active ingredient are mixed with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient to prepare a pharmaceutical composition, and are prepared into a clinically acceptable dosage form.
  • Acceptable excipients refer to any diluent, adjuvant, and/or carrier that can be used in the pharmaceutical arts.
  • compositions of the present invention are formulated into pharmaceutical preparations in combination with some of the usual excipients in the pharmaceutical field.
  • the preparation may be an injection, a tablet, a capsule, an aerosol, a suppository, a film, a pill, a topical tincture, an ointment or the like.
  • Excipients for use in the pharmaceutical compositions or pharmaceutical preparations of the invention include: binders, lubricants, disintegrants, solubilizers, diluents, stabilizers, suspending agents, non-pigmenting, flavoring agents, preservatives, plus Solvents and matrices, etc.
  • the pharmaceutical preparations can be administered orally or parenterally (e.g., intravenously, subcutaneously, intraperitoneally, or topically), and if certain drugs are unstable under gastric conditions, they can be formulated into enteric coated tablets.
  • the invention investigates the effects of racemate, right-handed body and left-handed body on gastrointestinal motility by a mouse small intestine propulsion model. Racemic and right-handed body have therapeutic effects on intraperitoneal injection of atropine-induced gastrointestinal dysfunction in mice.
  • the compound of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof can be used alone as a gastric motility drug, or can be used now Listed gastric motility drugs (such as metoclopramide, domperidone, tegaserod, itopride, etc.) are used in combination. Combination therapy is achieved by administering the individual therapeutic components simultaneously, sequentially or separately.
  • gastric motility drugs such as metoclopramide, domperidone, tegaserod, itopride, etc.
  • N-[2-hydroxy-3-(4-fluorobenzyl)amino]propyl-5-chloro-4-amino-2-ethoxybenzamide to be synthesized in the present invention and the corresponding salt can be prepared as follows get on:
  • Analytical balance Weighed 1 g of activated carbon powder and added it to 20 mL of 1% sodium carboxymethylcellulose, and mixed well. Before use, it should be stirred evenly before it can be administered.
  • mosapride (each containing mosapride 3.52mg), place it in a reagent bottle, measure 22.7mL of distilled water in a 20mL syringe, and dissolve it thoroughly.
  • test drug was weighed into distilled water, sonicated for 5 min, and fully dissolved before it can be administered.
  • mice SPF grade, male, weight 18 ⁇ 22g, provided by the Animal Center of Shenyang Pharmaceutical University, certificate: No. 211002300005190, license number: SCXK (Liao) 20100001.
  • Feeding conditions temperature, 18 ⁇ 26 ° C; humidity, 40 ⁇ 70%.
  • the feed was provided by Qianmin Animal Feed Factory in Yuhong District, Shenyang City.
  • mice 110 KM mice were randomly divided into 11 groups, 10 in each group, respectively, blank group, model group, mosapride group, high, medium and low dose groups of racemic, left-handed body (I -1) High, medium and low dose groups, right-handed (I-2) high, medium and low dose groups.
  • the drug groups were given the corresponding doses of the test drugs according to Table 1.
  • the blank group and the model group were given distilled water by intragastric administration. The dosage volume was 0.2 mL/10 g. After 30 minutes, all the groups except the blank group were 1 mg/ Kg intraperitoneal injection of 0.01% atropine, continue to time 30 Min, all animals were intragastrically administered with 5% charcoal suspension (0.3 mL/mouse).
  • mice were sacrificed by cervical dislocation, the abdomen was cut open, the gastric cardia and pylorus were ligated, and the small intestine was quickly removed without traction.
  • the distance from the pylorus to the ileocecal portion is measured as the total length of the small intestine, and the leading edge of the pylorus to the charcoal suspension is the distance of the charcoal, and the small intestine is advanced.
  • Rate, small intestine propulsion rate charcoal suspension propulsion distance / total length of small intestine ⁇ 100%.
  • the propulsion rate of the model group is significantly lower than that of the blank control, indicating that the atropine-induced gastrointestinal dysfunction model in mice is successful; the high-dose group of the racemic, the right-handed high- and medium-dose group and the model Compared with the propensity rate, the propellant rate increased significantly, indicating that the high dose of the racemic body, the high dose of the right-handed body and the middle dose of the right-handed body have the effect of promoting gastrointestinal motility in the model of gastrointestinal dysfunction induced by intraperitoneal injection of atropine, and the left-handed body is ineffective.
  • the activity of the right-handed body is greater than that of the racemate.
  • the right-handed body and the racemate have therapeutic effects on the gastrointestinal dysfunction induced by intraperitoneal injection of atropine, while the left-handed body does not promote the gastrointestinal motility. .

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Abstract

本发明属于医药技术领域，提供莫沙必利的活性代谢物(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(左旋体)和(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(右旋体)及其盐、(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(外消旋体)的合成方法和在制备胃肠道动力药物方面的用途；还涉及含有这三种活性成份的药用组合物及其在制备胃肠道动力药物方面的用途。本发明采用小鼠小肠碳末推进模型，分别考察左旋体、右旋体、外消旋体的促胃肠蠕动作用。结果表明在相同剂量下，左旋体活性较弱，消旋体和右旋体具有明显的促胃肠蠕动的作用，且右旋体活性明显优于外消旋体。

Description

莫沙必利的活性代谢物及其制备方法和用途 技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及莫沙必利的活性代谢物及其制备方法和用途，具体涉及莫沙必利的活性代谢物及其药学上可接受的盐、以及含有它们的可药用的组合物及制备方法，以及它们在制备胃动力药物中的应用。
背景技术
莫沙必利是新型的第三代胃动力药，主要用于治疗食管反流疾病。该药能增强胃肠运动，但不影响胃酸分泌，同时无锥体外系反应和腹泻等副作用，且耐受性良好。
研究表明，莫沙必利在人体内最主要的代谢反应是N-去对氟苄基、吗琳环开环和N-氧化反应。对药物的代谢物进行研究，是发现新药的一个重要途径。发明人的课题组对莫沙比利的代谢进行了深入的研究。研究发现，其代谢物(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺具有明显的离体促胃肠动力作用(孙晓红.莫沙必利代谢物和药物动力学研究[D].沈阳药科大学，2009；Xiao H S，et al.J.Mol.Catal.B-Enzym.2009，59：82-89；)。对该化合物进行深入研究，对发现具有临床应用价值的候选药物具有重要的意义。
发明内容
本发明的目的是提供莫沙必利活性代谢物(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(左旋体)和(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(右旋体)及其合成方法，(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(外消旋体)的制备方法。
1)(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I-1)
Figure PCTCN2016080367-appb-000001
2)(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I-2)
Figure PCTCN2016080367-appb-000002
本发明还提供了合成(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I-1)、(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I-2)及(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I)的中间体，它们选自：
1)(R)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
2)(S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
3)(R，S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
4)(R)-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇
5)(S)-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇。
本发明采用两种不同的合成方法制备N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺：
以相应的N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺为原料与对氟苄胺进行烃化反应得2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮，然后肼解得到相应的1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇，最后与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸缩合得到；
或以相应的N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺为原料与对氟苄胺进行烃化反应得2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮，再经保护、肼解得到相应的N-保护(即苄氨基保护)的1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇，然后与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸缩合得到相应的酰化物，最后脱保护得到目标化合物。
所述的N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺可以为(R)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺、(S)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺或(R，S)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺。
所述的保护基团优选叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基。
具体步骤如下：
(1)以N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺为原料与对氟苄胺进行烃化反应，制备(I-3)所示的2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮：
Figure PCTCN2016080367-appb-000003
步骤包括：将所述的N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺与对氟苄胺按照摩尔比1∶0.8～1∶5优选比例为1∶1～1∶2加入到溶剂中，20～100℃，优选温度60～100℃反应5～7h，反应终止后，放置过夜，抽滤，固体用溶剂洗，获得2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮。
在上述制备方法中，可选的溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈及各溶剂与水的混合溶剂，优选溶剂为甲醇、异丙醇，N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺与溶剂的比例为1∶3～10(m/v)。
所述的2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮为(R)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮、(S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮或(R，S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮。
(2)以2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮(I-3)或N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮(I-6)肼解制备(I-4)所示的1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇：
Figure PCTCN2016080367-appb-000004
步骤包括：将所述的2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮或N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与水合肼按照摩尔比1∶1～1∶8，优选比例为1∶5～1∶7加入到溶剂中，20～80℃，优选温度为40～60℃反应5～6h，反应终止后，旋干溶剂，萃取剂室温打浆，抽滤得滤液，脱去溶剂，获得1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇。
在上述制备方法中，可选用溶剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈，优选溶剂为甲醇、异丙醇，2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮或N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与溶剂的比例为1∶3～10(m/v)；可选用萃取剂包括但不限于甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙酸乙酯、二氯甲烷，优选溶剂为二氯甲烷。
所述的1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇为(R)-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙 醇、(S)-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或(R，S)-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇。
所述的N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇为(R)-N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇、(S)-N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或(R，S)-N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇。
所述的保护基团优选叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基。
其中，所述的N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮(I-6)通过如下方法制备：
以2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与保护试剂反应制备如(I-6)所示的N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮：
Figure PCTCN2016080367-appb-000005
步骤包括：将所述的2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与保护试剂按照摩尔比1∶1～1∶5，优选比例为1∶1～1∶3及催化剂加入到溶剂中，-20～50℃，优选温度为-15～0℃反应30min～1h，得到N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮。
所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或DMF，优选溶剂为DMF，2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与溶剂的比例为1∶3～14(m/v)；催化剂为无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺中的一种或多种，优选催化剂为无水碳酸钾、三乙胺，2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮和催化剂的摩尔比为1∶1～5。
保护基团优选叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基。
(3)以1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸缩合制备(I)所示的N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或(I-5)所示的N-保护的N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺：
Figure PCTCN2016080367-appb-000006
步骤包括：将所述的1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3-(4- 氟苄基)氨基-2-丙醇与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸、EDCI、HOBt按照摩尔比1∶(0.8-2)∶(1-3)∶(1-3)，优选比例为1∶(0.8-1)∶(1-1.5)∶(1-1.5)，及催化剂加入到溶剂中，-25～80℃，优选温度为-25～-10℃反应30min～1h，得到N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
在上述的制备方法中，可选用溶剂包括但不限于DMF、甲醇、乙醇、异丙醇，优选溶剂为DMF，1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇与溶剂的比例为1∶3～15(m/v)；可选用的催化剂包括但不限于无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾、三乙胺中的一种或多种，优选催化剂为无水碳酸钾、三乙胺，1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇和催化剂的摩尔比为1∶2.5～5。
所述的N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺为(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺、(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
所述的N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺为(R)-N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺为、(S)-N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺为或(R，S)-N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
其中，N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I-5)与酸脱保护制备如(I)所示的N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺：
步骤包括：将所述N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺与酸按照摩尔比1∶1～1∶6，优选比例为1∶3～1∶5加入到溶剂中，-25～40℃，优选温度为-25～0℃反应1～4h，倒入碱水中，萃取剂萃取，脱去溶剂，获得N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
在上述的制备方法中，可选用溶剂包括但不限于二氯甲烷、氯仿，优选溶剂 为二氯甲烷，N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺与溶剂的比例为1∶3～10(m/v)；所述的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯；所述的酸为氯化氢、乙酸、三氟乙酸，优选三氟乙酸。
所述的N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺为(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺、(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
本发明所述化合物的药学上可接受的盐通过如下方法制备：
以N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺与酸制备相对应的盐：
步骤包括：将所述N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺与酸按照摩尔比1∶1-1∶5，优选比例为1∶1～1∶3加入到溶剂中，0～45℃，优选温度为20～30℃反应1～3h，析出固体，抽滤，获得N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺某酸盐。
所述溶剂为乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇及其中的混合溶剂，优选丙酮、乙酸乙酯、乙醇、甲基叔丁基醚及其混合溶剂，N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺与溶剂的比例为1∶2～1∶8(m/v)。
所述的酸为盐酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸、马来酸、磷酸，优选盐酸、琥珀酸、酒石酸、富马酸、马来酸。
所述N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺为(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺、(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺。
以叔丁氧羰基为保护基为例，本发明的合成路线表示如下：
Figure PCTCN2016080367-appb-000007
本发明所述的化合物，及其药学上可接受的盐作为活性成份，与药学上可接受的载体或赋形剂混合制备成药用组合物，并制备成临床上可接受的剂型，上述药学上可接受的赋形剂是指任何可用于药学领域的稀释剂、辅助剂和/或载体。
本发明的药用组合物与可药物领域中一些常用的赋形剂配制成药物制剂。所述的制剂可以为注射剂、片剂、胶囊剂、气雾剂、栓剂、膜剂、滴丸剂、外用搽剂、软膏剂等。
用于本发明药物组合物或药物制剂的赋形剂包括：粘合剂、润滑剂、崩解剂、助溶剂、稀释剂、稳定剂、悬浮剂、无色素、矫味剂、防腐剂、加溶剂和基质等。药物制剂可以经口服或胃肠外方式(例如静脉内、皮下、腹膜内或局部)给药，如果某些药物在胃部条件下不稳定的，可将其配制成肠衣片剂。
本发明通过小鼠小肠推进模型考察外消旋体、右旋体和左旋体对胃肠蠕动的作用。消旋体和右旋体对腹腔注射阿托品致小鼠胃肠功能障碍具有治疗作用。
本发明的化合物或其可药用盐可作为胃动力药物单独使用，或者可以与现已 上市的胃动力药物(如甲氧氯普胺、多潘立酮、替加色罗、伊托必利等)联合使用。联合治疗通过将各个治疗组分同时、顺序或隔开给药来实现。
下文中提供的实施例和制备例进一步阐明和举例说明本发明化合物及其制备方法及和药用组合物的制备方法。应当理解，下述实例和制备例的范围并不以任何方式限制本发明的范围。
具体实施方式：
本发明所要合成的N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺及相应的盐可按如下步骤进行：
实施例1
1)(R)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
于1L三颈瓶内，加入(S)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺100g、对氟苄胺74g和异丙醇600mL，回流反应2.5h，反应终止后，放置过夜，抽滤，固体异丙醇洗，二氯甲烷打浆，干燥得白色固体粉末127.2g，收率78.7％，mp：170.6～171.5℃，ESI-MS m/z：329.1[M+H]+；351.1[M+Na]+，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.85-7.81(m，2H)，7.73-7.69(m，2H)，7.25(d，J＝5.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，3.98-3.93(m，J＝9.1，7.0，4.9Hz，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.75(s，1H)，3.74(d，J＝2.3Hz，1H)，3.72(d，J＝5.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.3，4.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝12.3，7.2Hz，1H)。
2)(S)-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇
于2L三颈瓶内，加入(R)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮127.2g、80％水合肼760mL和甲醇250mL，45℃反应5h，反应终止后，减压蒸除溶剂，剩余物用乙醇室温打浆，抽滤，除去滤液中溶剂，得透明油状液体63.0g，收率82％，ESI-MS m/z：199.1[M+H]+；221.1[M+Na]+，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.42(s，2H)，7.21(t，J＝8.6Hz，2H)，4.10-3.85(s，2H)，3.78(m，3H)，2.76(m，2H)，2.59(m，2H).。
3)(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺
于1L三颈瓶内，加入(S)-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇63.0g、EDCI 88.2g、HOBt 78.5g、5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸76.0g、三乙胺45.5g和DMF 500mL，-25℃反应1h，反应终止后，倒入碱水中，析出固体，抽滤，水洗，干燥，氯仿重结晶，得白色固体106.2g，收率84.5％，HPLC(面积归一化法)：97.2％，mp： 115.5～116.5℃，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.19(s，1H)，8.07(s，1H)，7.26(d，J＝5.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.24(s，1H)，4.34(d，J＝9.0Hz，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.83-3.67(m，3H)，3.60(dd，J＝13.9，5.8，Hz，1H)，3.41(dd，J＝13.9，5.9Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.1，3.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝12.1，8.3Hz，1H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
4)(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺盐酸盐
于1L三颈瓶内，加入(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺106.2g、丙酮530mL，室温搅拌，待固体溶解后，向溶液中缓慢滴加氯化氢乙醚溶液380mL(1.78mol/L)，室温搅拌反应1h，析出固体，抽滤，滤饼丙酮洗，真空干燥得白色固体102.0g，收率87.9％，HPLC(面积归一化法)：97.9％，mp：140.0～141.7℃，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。
实施例2
1)(R)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
于500mL三颈瓶内，加入(S)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺78g、对氟苄胺55.5g和异丙醇430mL，回流反应2.5h，反应终止后，放置过夜，抽滤，固体异丙醇洗，二氯甲烷打浆，干燥得白色固体粉末90.7g，收率72.0％，mp：170.6～171.5℃，ESI-MS m/z：329.1[M+H]+；351.1[M+Na]+，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.84-7.82(m，2H)，7.73-7.68(m，2H)，7.25(d，J＝5.7Hz，1H)，7.23(s，1H)，6.96(t，J＝8.7Hz，2H)，3.97-3.93(m，J＝9.1，7.0，4.9Hz，1H)，3.842-3.78(m，1H)，3.77(s，1H)，3.74(d，J＝2.3Hz，1H)，3.73(d，J＝5.2Hz，1H)，2.75(dd，J＝12.3，4.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝12.3，7.2Hz，1H)。
2)(S)-N-叔丁氧羰基-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
于1L三颈瓶内，加入(R)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮90.7g、三乙胺56g和DMF 700mL，-10～0℃下滴加(Boc)2O 66.7g，此温度下反应1h，反应终止后，倒入水中，抽滤，固体水洗，干燥得产品97.6g，收率82.5％，mp：120.7～121.3℃，ESI-MS m/z：428.7[M+H]+；450.7[M+Na]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.82(s，2H)，7.72(d，J＝2.8Hz，2H)，7.15(d，J＝33.7Hz，2H)，6.88(s，2H)，4.48(d，J＝15.2Hz，1H)，4.39(d，J＝14.7Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.69(s，2H)， 3.46(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，3.28(s，1H)，1.42(s，9H)。
3)(S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇
于1L三颈瓶内，加入(S)-N-叔丁氧羰基-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮97.6g、80％水合肼580mL和甲醇200mL，45℃反应5h，反应终止后，减压整除溶剂，剩余物用二氯甲烷室温打浆，抽滤得滤液，脱去溶剂得淡黄色油状液体54.0g，收率79.5％，ESI-MS m/z：299.2[M+H]+；321.2[M+Na]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.13(m，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，4.58-4.31(m，2H)，3.68(s，1H)，3.60(s，2H)，3.25(s，1H)，3.16(s，1H)，2.74(d，J＝11.3Hz，1H)，2.54(s，1H)，1.42(s，9H)。
4)(S)-N-叔丁氧羰基-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺
于500mL三颈瓶内，加入(S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇54.0g、5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸43.3g、EDCI 49.8g、HOBt 44.5g三乙胺26.3g和DMF 300mL，-25～10℃反应1h，反应终止后，倒入碱水中，析出固体，抽滤，固体水洗，干燥的产品71.8g，收率80.0％，mp：101.5～102.7℃，ESI-MS m/z：496.4[M+H]+；518.3[M+Na]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.37(s，1H)，8.08(s，1H)，7.23-7.11(m，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，6.27(s，1H)，4.60(s，1H)，4.49(d，J＝15.2Hz，1H)，4.37(s，2H)，4.08(q，J＝6.7Hz，2H)，3.88(s，1H)，3.67(s，1H)，3.30(d，J＝9.7Hz，3H)，1.46(d，J＝4.5Hz，3H)，1.43(s，9H)。
5)(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺
于1L三颈瓶内，加入(S)-N-叔丁氧羰基-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺71.8g和二氯甲烷280mL，-15～-10℃下滴加三氟乙酸280mL，此温度下反应3h，倒入碱水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得粗品，氯仿重结晶得纯品39.8g，收率69.5％，mp：115.5～116.5℃，HPLC(面积归一化法)：99.6％，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.20(s，1H)，8.07(s，1H)，7.25(d，J＝5.5Hz，1H)，7.20(s，1H)，7.02-6.91(m，2H)，6.24(s，1H)，4.35(d，J＝9.0Hz，2H)，4.05(q，J＝7.0Hz，2H)，3.83-3.67(m，3H)，3.63(dd，J＝13.9，5.8，Hz，1H)，3.421(dd，J＝13.9，5.9Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.1，3.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝12.1，8.3Hz，1H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
6)(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺琥珀酸盐
于100mL三颈瓶内，加入(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺10g、乙酸乙酯50mL，30℃搅拌30min，待固体溶解后，缓慢加入琥珀酸3.2g，搅拌反应1h，析出固体，抽滤，滤饼乙酸乙酯洗，真空干燥得白色固体10.9g，收率83.6％，mp：130.1～132.5℃，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。
7)(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺酒石酸酸盐
于100mL三颈瓶内，加入(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺10g、丙酮55mL，30℃搅拌30min，待固体溶解后，缓慢加入酒石酸4g，搅拌反应1h，析出固体，抽滤，滤饼用丙酮洗，真空干燥得白色固体11.8g，收率85.5％，mp：201.5～203.4℃，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。
8)(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺马来酸盐
于100mL三颈瓶内，加入(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺10g、乙酸乙酯60mL，30℃搅拌40min，待固体溶解后，缓慢加入马来酸3.1g，搅拌反应1.5h，析出固体，抽滤，滤饼乙酸乙酯洗，真空干燥得白色固体10.6g，收率82.0％，mp：157.5～159.0℃，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。
9)(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺富马酸盐
于100mL三颈瓶内，加入(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺9.8g、乙酸乙酯50mL，30℃搅拌55min，待固体溶解后，缓慢加入富马酸3.0g，搅拌反应2h，析出固体，抽滤，滤饼乙酸乙酯洗，真空干燥得白色固体10.8g，收率84.8％，mp：174.5～176.7℃，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。
实施例3
1)(S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
于1L三颈瓶内，加入(R)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺100g、对氟苄胺74g和异丙醇600mL，回流反应2h，反应终止后，放置过夜，次日抽滤，固体用异丙醇洗，二氯甲烷打浆，干燥得白色固体粉末121g，收率75％，mp：170.4～171.2℃，ESI-MS m/z：329.1[M+H]+；351.1[M+Na]+，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.84-7.81(m，2H)，7.75-7.69(m，2H)，7.24(d，J＝5.7Hz，1H)，7.29(s，1H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，3.96-3.93(m，J＝9.1，7.0，4.9Hz，1H)，3.82-3.79(m，1H)，3.75(s，1H)，3.75(d，J＝2.3Hz，1H)，3.72(d，J＝5.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.3，4.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝12.3，7.2Hz，1H)。
2)(R)-N-叔丁氧羰基-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
于1L三颈瓶内，加入(S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮121g、三乙胺74.7g和DMF 600mL，-15℃下滴加(Boc)2O 88.7g，此温度下反应30min，反应终止后，倒入水中，抽滤，固体水洗，干燥得产品137.8g，收率87％，mp：119.5～121.0℃，ESI-MS m/z：428.7[M+H]+；450.7[M+Na]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.83(s，2H)，7.71(d，J＝2.8Hz，2H)，7.15(d，J＝33.7Hz，2H)，6.91(s，2H)，4.49(d，J＝15.2Hz，1H)，4.38(d，J＝14.7Hz，1H)，4.00(s，1H)，3.69(s，2H)，3.46(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，3.25(s，1H)，1.42(s，9H)。
3)(R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇
于2L三颈瓶内，加入(R)-N-叔丁氧羰基-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮138.7g、80％水合肼900mL和甲醇280mL，45℃反应5h，反应终止后，减压蒸除溶剂，剩余物用二氯甲烷室温打浆，抽滤得滤液，脱去溶剂得淡黄色油状液体78.9g，收率81.7％，ESI-MS m/z：299.2[M+H]+；321.2[M+Na]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.21-7.12(m，2H)，6.97(t，J＝8.6Hz，2H)，4.58-4.31(m，2H)，3.75(s，3H)，3.25(s，2H)，3.17(s，1H)，2.74(d，J＝11.3Hz，1H)，2.54(s，1H)，1.42(s，9H)。
4)(R)-N-叔丁氧羰基-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺
于500mL三颈瓶内，加入(R)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇78.9g、5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸63.2g、EDCI 73.3g、HOBt 65.4g、三乙胺 38.6g和DMF 400mL，-25℃反应30min，反应终止后，倒入碱水中，析出固体，抽滤，固体水洗，干燥的产品92g，收率88％，mp：107.0～108.5℃，ESI-MS m/z：496.4[M+H]+；518.3[M+Na]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.36(s，1H)，8.06(s，1H)，7.21-7.10(m，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，6.25(s，1H)，4.60(s，1H)，4.48(d，J＝15.2Hz，1H)，4.36(s，3H)，4.08(q，J＝6.7Hz，2H)，3.87(s，1H)，3.67(s，1H)，3.30(d，J＝9.7Hz，3H)，1.47(d，J＝4.5Hz，3H)，1.43(s，9H)。
5)(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺
于1L三颈瓶内，加入(R)-N-叔丁氧羰基-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺92g和二氯甲烷370mL，-15℃下滴加三氟乙酸370mL，此温度下反应2h，倒入碱水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得粗品，氯仿重结晶得纯品，56.2g，收率76.5％，mp：118.7～119.0℃，HPLC(面积归一化法)：99.6％，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.07(s，1H)，7.25(d，J＝5.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.02-6.92(m，2H)，6.23(s，1H)，4.34(d，J＝9.0Hz，2H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85-3.69(m，3H)，3.60(dd，J＝13.9，5.8，Hz，1H)，3.43(dd，J＝13.9，5.9Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.1，3.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝12.1，8.3Hz，1H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
6)(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺盐酸盐
于1L三颈瓶内，加入(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺56.2g、丙酮300mL，室温搅拌，待固体溶解后，向溶液中缓慢滴加氯化氢乙醚溶液254mL(1.4mol/L)，室温搅拌反应1h，析出固体，加入甲基叔丁基醚254mL，搅拌0.5h，抽滤，滤饼丙酮洗，真空干燥得白色固体52.2g，收率85.0％，HPLC(面积归一化法)：99.6％，mp：142.1～143.9℃，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。
实施例4
1)(R，S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
于500mL三颈瓶内，加入(R，S)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺55g、对氟苄胺40.7g和甲醇220mL，回流反应3h，反应终止后，放置过夜，抽滤，固体甲醇洗，二氯甲烷打浆，干燥的白色固体粉末65.3g，收率73.5％，mp：184.1～185.3℃，ESI-MS m/z：329.1(M+H)+；351.1(M+Na)+，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.85- 7.82(m，2H)，7.74-7.69(m，2H)，7.27(d，J＝5.7Hz，1H)，7.26(s，1H)，6.97(t，J＝8.7Hz，2H)，3.98-3.92(m，J＝9.1，7.0，4.9Hz，1H)，3.82-3.77(m，1H)，3.75(s，1H)，3.74(d，J＝2.3Hz，1H)，3.73(d，J＝5.2Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.3，4.0Hz，1H)，2.61(dd，J＝12.3，7.2Hz，1H)。
2)(R，S)-N-叔丁氧羰基-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
于1L三颈瓶内，加入(R，S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮65.3g、无水碳酸钾44.9g和DMF 410mL，-10～0℃下滴加(Boc)2O 47.9g，室温反应1h，反应终止后，倒入水中，抽滤，固体水洗，干燥得产品85.5g，收率82.5％，mp：150.1～151.8℃，ESI-MS m/z：428.7[M+H]+；450.7[M+Na]+，1H NMR(600MHz，CDCl3)δ7.85(s，2H)，7.71(d，J＝2.8Hz，2H)，7.15(d，J＝33.7Hz，2H)，6.92(s，2H)，4.49(d，J＝15.2Hz，1H)，4.39(d，J＝14.7Hz，1H)，4.01(s，1H)，3.69(s，2H)，3.46(dd，J＝14.0，7.0Hz，1H)，3.25(s，1H)，1.42(s，9H)。
3)(R，S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇
于1L三颈瓶内，加入(R，S)-N-叔丁氧羰基-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮85.5g、80％水合肼512mL和甲醇170mL，45℃反应5h，反应终止后，减压整除溶剂，二氯甲烷室温打浆，抽滤得滤液，脱去溶剂得淡黄色油状液体47.3g，收率79.5％，ESI-MS m/z：299.2[M+H]+；321.2[M+Na]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ7.20-7.12(m，2H)，6.98(t，J＝8.6Hz，2H)，4.56-4.31(m，2H)，3.68(s，1H)，3.25(s，2H)，2.74(d，J＝11.3Hz，1H)，2.54(s，4H)，1.42(s，9H)。
4)(R，S)-N-叔丁氧羰基-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺
于500mL三颈瓶内，加入(R，S)-N-叔丁氧羰基-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇47.3g、5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸37.9g、EDCI 43.9g、HOBt 39.1g、三乙胺23.1g和DMF 300mL，-25～0℃反应1h，反应终止后，倒入碱水中，析出固体，抽滤，固体水洗，干燥得产品62.9g，收率80.0％，mp：130.8～131.6℃，ESI-MS m/z：496.4[M+H]+；518.3[M+Na]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.35(s，1H)，8.06(s，1H)，7.22-7.10(m，2H)，6.96(t，J＝8.6Hz，2H)，6.25(s，1H)，4.60(s，1H)，4.48(d，J＝15.2Hz，1H)，4.36(s，2H)，4.08(q，J＝6.7Hz，2H)，3.87(s，1H)，3.67(s，1H)，3.30(d，J＝9.7Hz，3H)，1.47(d，J＝4.5Hz，3H)，1.43(s，9H)。
5)(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺
于1L三颈瓶内，加入(R，S)-N-叔丁氧羰基-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺62.9g和二氯甲烷250mL，-10～-5℃下滴加三氟乙酸250mL，此温度下反应3h，倒入碱水中，乙酸乙酯萃取，无水硫酸钠干燥，脱去溶剂得粗品27.3g，氯仿重结晶得纯品33.9g，收率67.5％，mp：126.5～127.3℃，HPLC(面积归一化法)：99.5％，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+，1H NMR(400MHz，CDCl3)δ8.18(s，1H)，8.05(s，1H)，7.26(d，J＝5.5Hz，1H)，7.23(s，1H)，7.03-6.92(m，2H)，6.23(s，1H)，4.35(d，J＝9.0Hz，2H)，4.08(q，J＝7.0Hz，2H)，3.85-3.68(m，3H)，3.60(dd，J＝13.9，5.8，Hz，1H)，3.44(dd，J＝13.9，5.9Hz，1H)，2.74(dd，J＝12.1，3.9Hz，1H)，2.60(dd，J＝12.1，8.3Hz，1H)，1.45(t，J＝7.0Hz，3H)。
6)(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺盐酸盐
于1L三颈瓶内，加入(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺33.9g、丙酮240mL，室温搅拌，待固体溶解后，向溶液中缓慢滴加氯化氢乙醚溶液153mL(1.4mol/L)，室温搅拌反应1.5h，析出固体，加入甲基叔丁基醚240mL，搅拌0.5h，抽滤，滤饼丙酮洗，真空干燥得白色固体32.2g，收率86.9％，HPLC(面积归一化法)：99.6％，mp：157.6～159.3℃，ESI-MS m/z：396.3[M+H]+。
实施例5：本发明化合物的药理学试验：
1)实验材料
受试药物与试剂
受试药物名称：
莫沙必利
(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(消旋体)
(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(左旋体)
(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(右旋体)
提供单位：由沈阳药科大学药分析学教研室提供
试剂及提供单位：
硫酸阿托品，河南润弘制药股份有限公司批号：1206071
羟甲基纤维素钠，天津博迪化工有限公司批号：XK-13-011-00003
生理盐水，吉林省都邦药业股份有限公司批号：1303260307
活性炭粉，天津市标准科技有限公司批号：20050615
莫沙必利，亚宝药业集团股份有限公司批号：140310
试剂的配制：
0.01％硫酸阿托品注射液：
市售硫酸阿托品(1mg/2mL)加入生理盐水稀释至0.1mg/mL。该液现用现配。1％羟甲基纤维素钠：
称取羟甲基纤维素钠1g，量取100mL蒸馏水置于烧杯中，将羟甲基纤维素钠均匀撒在蒸馏水表面，静置24h。
5％炭末混悬液：
分析天平称取活性炭粉1g加入到20mL 1％羟甲基纤维素钠中，混合均匀。使用前应搅动均匀后方可灌胃。
莫沙必利溶液制备：
取市售药莫沙必利1片(每片含莫沙必利3.52mg)，置于试剂瓶中，用20mL注射器量取蒸馏水22.7mL试剂瓶中，充分溶解后可灌胃。
受试药物溶液制备：
分析天平称取受试药物加入蒸馏水中，超声促溶5min，充分溶解后可灌胃。
实验动物
KM小鼠，SPF级，雄性，体重18～22g，沈阳药科大学动物中心提供，合格证：No.211002300005190，许可证号：SCXK(辽)20100001。
饲养条件：温度，18～26℃；湿度，40～70％。饲料由沈阳市于洪区前民动物饲料厂提供。
2)方法与结果
取KM小鼠110只，驯养三天后随机分为11组，每组10只，分别为空白组，模型组，莫沙必利组，外消旋体高、中、低剂量组，左旋体(I-1)高、中、低剂量组，右旋体(I-2)高、中、低剂量组。各给药组分别按表1灌胃给予相应剂量的受试药物，空白组和模型组灌胃给予蒸馏水，给药体积为0.2mL/10g，30min后除空白组外其余各组均按照1mg/kg腹腔注射0.01％阿托品，继续计时30 min，所有动物均灌胃给予5％炭末混悬液(0.3mL/只)，30min后小鼠脱颈椎处死，剪开腹部，结扎胃贲门和幽门端，迅速取出小肠，不加牵引平铺于带刻度的玻璃板上(玻璃板提前涂有生理盐水)，分别量取幽门部到回盲部的距离为小肠总长度，幽门到炭末混悬液前沿为炭末推进距离，计算小肠推进率，小肠推进率＝炭末混悬液推进距离/小肠总长度×100％。
表1 各组给药剂量
Figure PCTCN2016080367-appb-000008
表2：受试药物对阿托品所致胃肠功能障碍小鼠的小肠推进功能的促进作用
Figure PCTCN2016080367-appb-000009
Figure PCTCN2016080367-appb-000010
*P＜0.05给药组Vs空白对照组**P＜0.01给药组Vs空白对照组
#P＜0.05受试药组Vs阴性对照##P＜0.01受试药组Vs阴性对照
从表2中可以看出，模型组与空白对照比较推进率显著下降，说明阿托品致小鼠胃肠功能障碍模型造模成功；消旋体高剂量组，右旋体高、中剂量组与模型 组相比推进率显著增加，说明消旋体高剂量、右旋体高剂量和右旋体中剂量对腹腔注射阿托品致小鼠胃肠功能障碍模型具有促进胃肠运动作用，左旋体无效。
结论：在相同剂量下，右旋体的活性大于消旋体，右旋体和消旋体对腹腔注射阿托品致小鼠胃肠功能障碍具有治疗作用，而左旋体不具有促进胃肠运动的作用。
实施例6：片剂
用含有权利要求1中的化合物(右旋体化合物)10g，按照药剂学一般压片法加辅料20g混匀后，压制成100片，每片重300mg。
实施例7：胶囊剂
用含有权利要求1中的化合物(右旋体化合物)10g，按照药剂学胶囊剂的要求将辅料20g混匀后，装入空心胶囊，每个胶囊重300mg。
实施例8：注射剂
用含有权利要求1中的化合物(右旋体化合物)10g，按照药剂学常规方法，进行活性炭吸附，经0.65μM微孔滤膜过滤后，填入氮气罐制成水针制剂，每只装2mL，共灌装100瓶。

Claims (11)

  1. 具有如下结构的化合物及其药学上可接受的盐：
    1)(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I-1)
    Figure PCTCN2016080367-appb-100001
    2)(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I-2)
    Figure PCTCN2016080367-appb-100002
  2. 合成权利要求1所述的(R)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I-1)、(S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺(I-2)或(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺的中间体，它们选自：
    1)(R)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
    2)(S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
    3)(R，S)-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮
    4)(R)-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇
    5)(S)-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇。
  3. 如权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐，其特征在于，所述的药学上可接受的盐通过权利要求1所述的化合物与相应的酸在合适的溶剂中反应得到，所述的酸选自盐酸、磷酸、乙酸、酒石酸、琥珀酸、富马酸或马来酸；溶剂选自乙酸乙酯、二氯甲烷、丙酮、甲基叔丁基醚、甲醇、乙醇、异丙醇及其混合溶剂，优选丙酮、乙醇、乙酸乙酯、甲基叔丁基醚。
  4. 如权利要求1所述的化合物或(R，S)-N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺的制备方法；其特征在于，
    (1)以相应的N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺为原料与对氟苄胺进行烃化反应得2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮；
    (2)2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮肼解得到相应的1-氨基 -3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇；
    (3)1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸缩合即得；或
    (1′)以相应的N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺为原料与对氟苄胺进行烃化反应得2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮；
    (2′)再经保护得N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮、肼解得到相应的N-保护的1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇；
    (3′)然后与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸缩合得到相应的酰化物N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺，最后脱保护即得；
    所述的N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺为(R)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺、(S)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺或(R，S)-N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰亚胺。
  5. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(1)或(1′)中，将N-(2，3-环氧丙基)邻苯二甲酰胺与对氟苄胺按照摩尔比1∶0.8～1∶5，优选比例为1∶1～1∶2，加入到溶剂中，20～100℃，优选温度60～100℃反应5～7h，获得2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮；所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或各溶剂与水的混合溶剂，优选溶剂为甲醇或异丙醇。
  6. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2)或(2′)中，将2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮或N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与水合肼按照摩尔比1∶1～1∶8，优选比例为1∶5～1∶7加入到溶剂中，20～80℃，优选温度为40～60℃反应5～6h，获得1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇；所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇或乙腈，优选溶剂为甲醇或异丙醇。
  7. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(3)或(3′)中，将(2)得到的1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇或(2’)得到的N-保护-1-氨基-3-(4-氟苄基)氨基-2-丙醇与5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酸、EDCI、HOBt按照摩尔比1∶(0.8-2)∶(1-3)∶(1-3)，优选比例为1∶(0.8-1)∶(1-1.5)∶(1-1.5)，及催化剂加入到溶剂中，-25～80℃，优选温度为-25～-10℃反应30min～1h，得到N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺或N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙 基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺；所述的溶剂为DMF、甲醇、乙醇或异丙醇，优选溶剂为DMF；催化剂为无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺中的一种或多种，优选催化剂为无水碳酸钾或三乙胺。
  8. 如权利要求4所述的制备方法，其特征在于，步骤(2′)中，将(1′)得到的2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮与保护试剂按照摩尔比1∶1～1∶5，优选比例为1∶1～1∶3及催化剂加入到溶剂中，-20～50℃，优选温度为-15～0℃反应30min～1h，得到N-保护-2-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基异吲哚啉-1，3-二酮；
    所述的溶剂为甲醇、乙醇、丙醇、异丙醇、乙腈或DMF，优选溶剂为DMF；催化剂为无水碳酸钠、碳酸氢钠、无水碳酸钾、碳酸氢钾、氢氧化钠、氢氧化钾或三乙胺中的一种或多种，优选催化剂为无水碳酸钾、三乙胺；保护基团优选叔丁氧羰基、对甲苯磺酰基。
  9. 如权利要求4所述的的制备方法，其特征在于，步骤(3′)中，将所述的N-保护-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺与酸按照摩尔比1∶1～1∶6，优选比例为1∶3～1∶5加入到溶剂中，-25～40℃，优选温度为-25～0℃反应1～4h，倒入碱水中，萃取剂萃取，脱去溶剂，获得N-[2-羟基-3-(4-氟苄基)氨基]丙基-5-氯-4-氨基-2-乙氧基苯甲酰胺；所述的溶剂为二氯甲烷、氯仿，优选溶剂为二氯甲烷；所述的萃取剂为二氯甲烷、乙酸乙酯，优选乙酸乙酯，所述的酸为氯化氢、乙酸、三氟乙酸，优选三氟乙酸。
  10. 一种药用组合物，包含权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐作为活性成份和药学上可接受的载体。
  11. 权利要求1所述的化合物及其药学上可接受的盐或权利要求10所述的药物组合物在制备治疗胃肠动力障碍药物中的应用。
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