WO2010066100A1 - 2-氧化-1，3-氧氮杂环戊烷-4-甲酰胺衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途 - Google Patents

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phenyl
ethyl
oxo
oxazacyclopentane
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PCT/CN2009/001391
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李松
郑志兵
何新华
钟武
肖军海
黎燕
周辛波
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中国人民解放军军事医学科学院毒物药物研究所
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    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/44—Two oxygen atoms

Definitions

  • the present invention relates to a 2-oxo-1, 3-oxazacyclopentan-4-indoleamide derivative, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and a process for the preparation thereof, containing A pharmaceutical composition of the compound.
  • the invention further relates to the use of said compounds for the manufacture of a medicament for the prevention of organ transplant rejection and for the prevention and/or treatment of certain autoimmune diseases such as rheumatoid, psoriasis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus and the like. Background technique
  • the present invention relates to a class of compounds having immunomodulatory effects and their use as pharmaceutical and/or pharmaceutical compositions.
  • Immune disorders can lead to a range of autoimmune diseases and chronic inflammatory diseases such as systemic lupus erythematosus, chronic rheumatoid arthritis, type I and type II diabetes, certain enteritis, biliary cirrhosis, multiple sclerosis and other diseases, such as Crohn's disease, ulcerative colitis, large pemphigus, rickets, and asthma.
  • chronic inflammatory diseases such as systemic lupus erythematosus, chronic rheumatoid arthritis, type I and type II diabetes, certain enteritis, biliary cirrhosis, multiple sclerosis and other diseases, such as Crohn's disease, ulcerative colitis, large pemphigus, rickets, and asthma.
  • lymphocytes Although the pathogenesis and processes of these diseases are different, they are identical in terms of autoantibody production and lymphocyte autoactivation. This may be due to the disruption of the normal immune system balance. Similarly, after bone marrow or organ transplantation, the host's lymphocytes recognize foreign tissue antigens and begin to produce cellular and humoral responses, including antibodies, cytokines, and cytotoxic lymphocytes, leading to transplant rejection. It is also likely that the normal immune system balance is broken.
  • autoimmune diseases and transplant rejection are diseases and transplant rejection.
  • immunosuppressants have been used clinically, they each have different disadvantages.
  • early immunosuppression The agent is represented by glucocorticoids and azathioprine.
  • the combined use of the two made the first breakthrough in organ transplantation, but until the end of the 1970s, the combined use of the two as a kidney transplant to maintain immunosuppressive therapy had a one-year survival rate of only about 50%.
  • long-term application of glucocorticoids can cause serious adverse reactions, such as inducing and aggravating infections, leading to adrenal cortical dysfunction, etc.
  • CsA cyclosporine A
  • Mycophenolate mofetil is an ester derivative of mycophenolic acid and has a strong immunosuppressive effect.
  • the mycophenolate mofetil group reduced the incidence of acute renal allograft rejection by nearly 50% compared with the combination of mycophenolate mofetil, prednisone and cyclosporine A, and significantly reduced the rate of renal transplantation. Failure rate.
  • mycophenolate mofetil can reverse the vascular rejection that is not effective in conventional immunosuppressive therapy, thereby avoiding graft failure.
  • Mycophenolate mofetil has lower hepatotoxicity, nephrotoxicity and myelosuppression, and no side effects such as hypertension, diabetes, pancreatitis, osteoporosis, etc.
  • FK506 has brought organ transplantation into another new era. Compared with the cyclosporine A treatment group, the survival rate of the FK506 treatment group was significantly increased, and the rejection occurred less, and the amount of cholesterol-like drugs was also reduced. The literature also showed that after the application of cyclosporine A, Rejection, 65%-80% can be reversed by FK506. In addition, FK506 has the advantage that its proliferative effect on hepatocytes makes it more beneficial for liver transplantation, and does not produce side effects of some tissue proliferation caused by cyclosporine A.
  • FK506 has the advantages of high survival rate of transplant patients and graft survival, low incidence of acute rejection, relatively no dependence on cholesterol-like, low infection rate, etc., but FK506 still has nephrotoxicity, neurotoxicity, and tumor. Infection, allergies Should, high blood pressure and high blood sugar and other side effects. It can be seen that the existing immunosuppressive agents can not meet the needs of clinical treatment, and it is still necessary to find new high-efficiency and low-toxic immunosuppressive agents.
  • the compound represented by the formula I has an immunosuppressive action. It can be used for, but not limited to, anti-immunological rejection in organ transplantation, prevention and/or treatment of certain autoimmune diseases such as rheumatoid, psoriasis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, Crohn's disease, ulcerative large intestine Inflammation, major pemphigus, rickets, and asthma.
  • autoimmune diseases such as rheumatoid, psoriasis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus, Crohn's disease, ulcerative large intestine Inflammation, major pemphigus, rickets, and asthma.
  • one aspect of the invention relates to a compound of formula I, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof:
  • Ar is a phenyl group which is substituted with a substituent selected from a linear or branched d-alkoxy group, a phenyl-Cr C 4 alkoxy group optionally substituted by a linear or branched dC 4 Alky or halogen substituted, or
  • Ar is an oxazolyl group, which is optionally a dC 4 alkyl group.
  • the aryl group is mono- or disubstituted; n is 1, 2 or 3.
  • Another aspect of the invention relates to a pharmaceutical composition
  • a pharmaceutical composition comprising at least one compound of formula I or a geometric isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or excipients.
  • a further aspect of the invention relates to a process for the preparation of a compound of formula I or a geometric isomer thereof, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof.
  • a further aspect of the invention relates to the use of said compound for the manufacture of a medicament for the prevention of organ transplant rejection and for the prevention and/or treatment of certain autoimmune diseases such as rheumatoid, psoriasis, multiple sclerosis, systemic lupus erythematosus and the like .
  • the invention relates to a compound of formula I, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof: among them:
  • Ar is a phenyl group which is substituted with a substituent selected from linear or branched CfC 2 .
  • Ar is an oxazolyl group, which is optionally dC 4 alkyl or -Ci.
  • the aryl group is mono- or disubstituted; n is 1, 2 or 3.
  • Ar is a phenyl group which is substituted with a substituent selected from a linear or branched d-do alkoxy group, a phenyl-( ⁇ -(: 4 alkoxy group), optionally substituted by an i chain or Branched ( ⁇ -( 4 alkyl or chlorine substituted, or
  • Ar is an oxazolyl group which is optionally mono- or disubstituted with dC 4 alkyl or phenyl;
  • n 2.
  • More preferred compounds of the invention are the following: 4-[2-(4-octyloxyphenyl)-ethyl]-2-oxo
  • the method of synthesizing the compound of the present invention comprises the following steps:
  • the compound of the formula I of the present invention or a pharmaceutically acceptable salt thereof may be used singly or in the form of a pharmaceutical composition together with a pharmaceutically acceptable carrier or excipient, when used in the form of a pharmaceutical composition, usually An effective dosage of a compound of the formula I according to the invention, or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and one or more pharmaceutically acceptable carriers or diluents, in a suitable administration form or dosage form, including the appropriate application The means mix, granulate, compress or dissolve the components. Accordingly, the present invention provides a pharmaceutical composition comprising a compound of Formula I, a geometric isomer thereof or a pharmaceutically acceptable salt or hydrate thereof, and at least one pharmaceutically acceptable carrier.
  • the pharmaceutical composition of the compound of the present invention can be administered in any of the following ways: oral, spray inhalation, rectal administration, nasal administration, buccal administration, vaginal administration, topical administration, parenteral administration such as subcutaneous, intravenous, and muscular Internal, intraperitoneal, intrathecal, intraventricular, intrasternal, and intracranial injection or input, or by means of an explant reservoir.
  • oral administration, intraperitoneal or intravenous administration and topical administration are preferred.
  • the compounds of the invention may be formulated in any orally acceptable form including, but not limited to, tablets, capsules, aqueous solutions or aqueous suspensions.
  • carriers which are generally used for tablets include lactose and corn starch, and a lubricant such as magnesium stearate may also be added.
  • Diluents commonly used in capsule preparations include lactose and dried corn starch.
  • Aqueous suspension formulations are usually prepared by admixing the active ingredient with a suitable emulsifier or suspension. If desired, some of the above oral preparation forms may also contain sweeteners, flavoring agents or coloring agents.
  • the compounds of the invention When administered rectal, may generally be in the form of a suppository. It is prepared by mixing the drug with a suitable non-irritating excipient. The excipient exhibits a solid state at room temperature and melts at the rectal temperature to release the drug.
  • excipients include cocoa butter, beeswax and polyethylene glycol.
  • the compounds of the present invention can be formulated into different topical preparations according to different affected faces or organs. Specifically, the following description is as follows: When the eye is applied topically, the compound of the present invention can be formulated into a preparation form of a micronized suspension or solution, and the carrier used is an isotonic pH of sterile saline, which may or may not be preserved. An agent such as a benzyl alkoxide is chlorinated. In addition, for ophthalmic use, the compound can also be formulated into a cream form such as a vaseline cream.
  • the compounds of the invention When applied topically to the skin, the compounds of the invention may be in the form of a suitable ointment, lotion or cream preparation wherein the active ingredient is suspended or dissolved in one or more carriers.
  • Carriers which can be used herein for ointment preparations include, but are not limited to, mineral oil, liquid petrolatum, white petrolatum, propylene glycol, polyethylene oxide, polypropylene oxide, emulsifying wax and water; and detergents or creams which can be used include, but are not limited to: Mineral oil, sorbitan monostearate, Tween 60, cetyl esters wax, hexadecene aryl alcohol, 2-octyldodecanol, benzyl alcohol and water.
  • the compound of the present invention can be formulated into a rectal suppository preparation as described above or a suitable enema preparation, and a topical transdermal patch can also be used.
  • the compounds of the present invention can also be administered in the form of a sterile injectable preparation, including sterile aqueous or oily suspensions, or sterile injection solutions.
  • a sterile injectable preparation including sterile aqueous or oily suspensions, or sterile injection solutions.
  • carriers and solvents which can be used include water, Ringer's solution and isotonic sodium chloride solution.
  • sterile, fixed oils may be employed as a solvent or suspension medium such as a monoglyceride or a diglyceride.
  • the compounds of the invention may be administered with other immunosuppressive drugs including, but not limited to, cyclosporin A, steroid hormones, FK506, RPM, Lef lunomide, DSG, SKF 105685 MZ, RS61443BQR, and the like.
  • immunosuppressive drugs including, but not limited to, cyclosporin A, steroid hormones, FK506, RPM, Lef lunomide, DSG, SKF 105685 MZ, RS61443BQR, and the like.
  • the compounds of the invention are specific to the dosage of the patient. And the method of use depends on a number of factors, including the patient's age, weight, sex, natural health status, nutritional status, strength of the compound's activity, time of administration, rate of metabolism, severity of the condition, and subjective judgment of the physician.
  • a preferred use dose is between 0.01 and 300 mg/kg body weight per day.
  • Ethyl cyanoacetate (14) (60 g, 0.422 mol) was added to 360 ml of water, and a saturated aqueous solution of sodium hydrogencarbonate (aq. 1.2mol), after adding, keep the reaction at room temperature for 30min, add 400ml of X 3 by adding dichloromethane, dry over anhydrous sodium sulfate, remove the solvent to obtain 45g of orange-yellow oil, yield 83.1 (directly used for the next reaction)
  • 2-(4-Octyloxyphenyl)ethanol oxime sulfonate (1.64 g, 5 mmol) was dissolved in 40 ml of anhydrous tetrahydrofuran, protected with nitrogen, and anhydrous lithium iodide (2.01 g, 15 mmol) was added and allowed to react at room temperature for 24 hours. 120 ml of petroleum ether was added under stirring, and the solid was removed. The solvent was evaporated under reduced pressure to give 1-heptoxy-4-(2-indoleethyl)benzene, dried, and weighed 1.64 g, yield: 91.11%.
  • Lithium tetrahydroborate (0.12 g, 5. 4 mmol) was added to 10 ml of anhydrous tetrahydrofuran, and 2-tert-butoxyamido-2-cyano-4-(4-octyloxyphenyl)butyric acid B was added.
  • 20 ml of an ester (2.5 g, 5. 4 mmol) in anhydrous tetrahydrofuran the reaction was kept for 30 hours, a small amount of saturated aqueous ammonium chloride solution was added to precipitate a loose white solid, which was filtered, and the filter cake was washed with 20 ml of tetrahydrofuran, filtered, and the filtrate was combined. , a yield of 85. 40%, a white solid 1.93 g, yielding a white solid.
  • the preparation method is the same as in the first embodiment, wherein the starting material A is 3-[4-(4-mercaptobenzyloxy)phenyl]propanol.
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-(4-decyloxyphenyl)-ethanol
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-(3-decyloxyphenyl)-ethanol
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-[4-(4-chlorobenzyloxy)-phenyl]-ethanol
  • the preparation method is the same as in the first embodiment, wherein the starting material A is 2-[4-(3-phenylpropoxy)-phenyl]-ethanol.
  • the preparation method is the same as in the first embodiment, wherein the starting material A is 2-[4-(2-mercaptobenzyloxy)-phenyl]-ethanol.
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-[4-(2-chlorobenzyloxy)-phenyl]-ethanol
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-[3-(3-phenylpropoxy)-phenyl]-ethanol
  • Example 10 4- ⁇ 2-[4-(3-decyloxy) -phenyl]-ethyl ⁇ -2-oxo-1, 3-oxazacyclopentane-4-carboxamide
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-[4-(3-mercaptobutoxy)-phenyl]-ethanol.
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-(3-decyloxyphenyl)-ethanol
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)-phenyl]-ethanol.
  • the starting material A is 2-[4-(4-tert-butylbenzyloxy)-phenyl]-ethanol.
  • EI- MS (m/e): [M+] 396; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d 6 ) ⁇ (ppm): 8.14 (s, IH) , 7.33-7.44 (m, 6H) , 7.08-7.10 ( d, 2H), 6.90-6.92 (d, 2H),
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-(3-octyloxyphenyl)-ethanol
  • the preparation method is the same as in Example 1, wherein the starting material A is 2-(4-methyl-2-phenyl-oxazole-5-yl)-ethanol
  • EGFP-S1P1 -U20S cells 0. 8x107 well 96-well fluorescent plate, 37 * C 5% C0 2 cultured for 18-24h, washed once with analytical medium ⁇ ⁇ / well, added 150 ⁇ l / well of defatted BSA containing analytical medium , 37 ⁇ culture for 2h, add 50 ⁇ l / well 4 ⁇ compound, set solvent control, culture at 37 °C for 1h, test on the machine, take 3-4 fields per hole, analyze particle formation, calculate the compound activation multiple.
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Description

2-氧代- 1 , 3-氧氮杂环戊烷 - 4- 甲酰胺衍生物及其用于制备免疫抑制剂的用途 技术领域
本^ I明涉及 2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-曱酰胺衍生物， 其几何异构体或药学上可接受的盐或水合物， 它们的制备方法， 含有所述化合物的药物组合物。 本发明还涉及所述化合物用于制 备抗器官移植排斥反应以及预防和 /或治疗某些自身免疫疾病如 类风湿、 牛皮癣、 多发性硬化症、 系统性红斑狼疮等疾病的药物 的用途。 背景技术
本发明涉及一类具有免疫调节作用的化合物以及其作为药物 和 /或药物组合物的用途。
免疫失调可以导致一系列自身免疫疾病和慢性炎症疾病，如， 系统性红斑狼疮、 慢性风湿性关节炎、 I型和 I I型糖尿病、 某些 肠炎、 胆硬化、 多发性硬化症以及其它疾病， 如节段性回肠炎、 溃疡性大肠炎、 大类天疱疮、 类肉状瘤病和哮喘等。
虽然这些病的发病机制和过程存在差异， 但是它们在自身抗 体产生和淋巴细胞自身活化等方面是相同的。 可能是因为正常免 疫系统平衡被打破所致。 同样地， 在骨髓或器官移植之后， 宿主 的淋巴细胞识别外来组织抗原并开始产生细胞和体液反应， 包括 抗体、 细胞因子、 细胞毒淋巴细胞， 导致移植排斥反应。 这也很 可能是正常免疫系统平衡被打破所致。
自身免疫疾病和移植排斥反应的一个最终结果就是炎症细胞 和它们释放的调节者引起组织损伤。 尽管临床已经有不少免疫抑 制剂在使用， 但是它们各自存在不同的缺点。 如， 早期免疫抑制 剂以糖皮质激素和硫唑嘌呤为代表。 二者的联合使用使得器官移 植取得了第一次突破性的进展， 但是， 直到上世纪 70年代末， 二 者的联合应用作为维持免疫抑制治疗的肾移植的 1年存活率只有 50%左右。 同时， 长期应用糖皮质激素可产生严重不良反应，如诱 发和加重感染， 导致肾上腺皮质功能紊乱等； 长期应用硫唑嘌呤 等细胞毒类的免疫制剂则导致骨髓造血系统的抑制和胃肠道粘膜 损害。 随后， 环孢素 A ( CsA )的应用使得各种器官移植， 包括肝、 心脏、 心肺联合、 胰、 骨髓等器官的移植取得了长足的发展。 直 到 80年代中期， 大部分免疫抑制治疗方案仍以环孢素 A为基础， 但环孢素 A具有明显的毒性， 如腎毒性、 肝毒性、 引发高血糖、 神经损害、 诱发感染和引起肿瘤等。 霉酚酸酯是霉酚酸的酯类衍 生物， 具有较强的免疫抑制作用。 1996年， 临床试验表明， 霉酚 酸酯、 强的松和环孢素 A联合用药组比较， 霉酚酸酯组使腎移植 急性排斥反应发生率降低近 50%， 并显著降低腎移植治疗的失败 率。 同时霉酚酸酯可逆转常规免疫抑制治疗无效的血管性排斥， 从而避免移植肾失功。 霉酚酸酯具有较低肝毒性、 腎毒性和骨髓 抑制作用， 无高血压、 糖尿病、 胰腺炎、 骨质疏松等副反应， 但 是， 在临床应用中它的一些毒性反应仍然令人无法忍受。 FK506 的发现使器官移植进入另一个新时代。 与环孢素 A治疗组进行历 史对照， FK506 治疗组的患者存活率明显增高， 并且排斥反应发 生较少， 同时还可以减少类胆固醇的用量， 还有文献显示， 应用 环孢素 A后出现的排斥反应， 有 65%-80%可被 FK506逆转。 此外， FK506 的优点还在于它对肝细胞的增生作用使之对肝移植更为有 利， 并且不会产生如环孢素 A所致的一些组织增生的副作用。 相 对而言， 应用 FK506具有移植患者生存率和移植物存活率高、 急 性排斥反应发生率低、 对类胆固醇相对无依赖性、 低感染率等优 点， 但是 FK506仍具有肾毒性、 神经毒性、 肿瘤、 感染、 过敏反 应、 高血压及高血糖等副作用。 由此可见， 现有的免疫抑制剂无 法满足临床治疗的需要， 寻找新的高效低毒的免疫抑制剂依然十 分必要。
因此， 本发明的目的在于提供一种更安全， 更有效的免疫抑 制活性化合物。 发明内容
本发明人经过研究已经发现通式 I所表示的化合物具有免疫 抑制作用。 其可用于但不限于器官移植中的抗免疫排斥反应、 预 防和 / 或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、 牛皮癣、 多发性硬化 症、 系统性红斑狼疮、 节段性回肠炎、 溃疡性大肠炎、 大类天疱 疮、 类肉状瘤病和哮喘等。
因此， 本发明的一方面涉及式 I化合物， 其几何异构体或其 可药用盐或水合物：
Figure imgf000005_0001
I
其中：
Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代：直链或支链的 d- 烷氧基， 苯基 - Cr C4烷氧基， 该苯基任选被直链或支链 d-C4烷基 或卤素取代， 或者
Ar为噁唑基， 其任选被 d-C4烷基或 。芳基一或二取代； n为 1， 2或 3。
本发明的另一方面涉及药物组合物， 其包括至少一种通式 I 化合物或其几何异构体或其可药用盐或水合物以及一种或多种药 用载体或赋形剂。 本发明的再一方面涉及式 I化合物或其几何异构体或其药用 盐或水合物的制备方法。
本发明的进一步的方面涉及所述化合物用于制备抗器官移植 排斥反应以及预防和 /或治疗某些自身免疫疾病如类风湿、 牛皮 癣、 多发性硬化症、 系统性红斑狼疮等疾病的药物的用途。
根据本发明的一个实施方式， 本发明涉及式 I化合物， 其几 何异构体或其可药用盐或水合物：
Figure imgf000006_0001
其中：
Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代：直链或支链的 CfC2。 烷氧基， 苯基 C4烷氧基， 该苯基任选被直链或支链 d-C4烷基 或卤素取代， 或者
Ar为噁唑基， 其任选被 d-C4烷基或 -Ci。芳基一或二取代； n为 1， 2或 3。
根据本发明的一个优选实施方式 ,
Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代：直链或支链的 d-do 烷氧基， 苯基- (^-(：4烷氧基， 该苯基任选被 i链或支链（^-( 4烷基 或氯取代， 或者
Ar为噁唑基， 其任选被 d-C4烷基或苯基一或二取代；
n为 2。
本发明更优选如下的化合物： 4- [2- (4-辛氧基苯基) -乙基] -2-氧
代 -1 , 3-氧氮杂环戊烷 -4-曱酰胺 0
4- {2- [4- (4-曱基苄氧基) -苯基] -乙
基 } - 2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4- 曱酰胺
4- [2- (4-癸氧基苯基) -乙基] -2-氧
代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-曱酰胺 。
4- [2- (3-癸氧基苯基) -乙基] -2-氧
代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-甲酰胺
Figure imgf000007_0001
4- {2- [4- (4-氯苄氧基) -苯基] -乙
基 } -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-
Figure imgf000007_0002
曱酰胺
4- {2- [4- (3-苯基丙氧基) -苯基] -乙
基 } -2-氧代- 1， 3-氧氮杂环戊烷 -4- 曱酰胺
4- {2- [4- (2-曱基苄氧基) -苯基] -乙
基 } -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4- 曱酰胺 、o 4- {2- [4- (2-氯苄氧基) -苯基] -乙
基} -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4- 曱酰胺
4- {2- [3- (3-苯基丙氧基) -苯基] -乙
基 } -2-氧代- 1 , 3-氧氮杂环戊烷 -4-
Figure imgf000008_0001
曱酰胺
4- {2- [4- (3-甲基丁氧基) -笨基] -乙
基 } -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷- 4- 曱酰胺
4- [2- (3-壬氧基苯基） -乙基] -2-氧
代- 1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-甲酰胺
4- {2- [4- (4-叔丁基千氧基) -苯基] - 乙基 } -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷
-4-曱酰胺
Figure imgf000008_0002
4- [2- (3-辛氧基苯基) -乙基] -2-氧
代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-曱酰胺
4- [2- (4-曱基 -2-苯基 -噁唑 -5-基
) -乙基 ] -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷
Figure imgf000008_0003
-4-曱酰胺
以根据以下合成路线制备本发明式 I化合物或其药用盐或 水合物:
Figure imgf000009_0001
合成通法
本发明化合物的合成方法包括以下一步骤：
1) :将 2.77M的亚硝酸钠与 2.3M氰基乙酸乙酯混合搅拌， 滴 加磷酸， 保持反应体系的 pH为 3-3.5， 反应时间为 2小时， 反应 结束加浓盐酸 150ml升温至 50。C， 然后自然降温至 得到中 间体化合物 I；
2) :将 1.17M的中间体化合物 I与饱和碳酸氢钠水溶液按 2: 1的体积比混合，加入硫代硫酸钠与化合物 I的摩尔比为 1: 3，保 持室温反应 30min，提取、 干燥， 得到化合物 II；
3)： 将化合物 II和（Boc)20 按照摩尔比 1: 2的比例加入到 曱苯中， 加入适量三乙胺， 回流反应 8小时， 冷却， 加入等体积 的乙酸乙酯与水提取， 柱层析得到化合物 III； 4 ) : 将 0· 25M原料 A (其中 Ar和 n的定义如上所述） 的二 氯曱烷溶液中加入三乙胺， 降温至 O ；， 滴加 12.9M甲磺酰氯的 二氯曱烷溶液，原料 A:三乙胺： 曱磺酰氯的摩尔比为 10: 11: 11， 保温反应 3小时， 分液、 提取、 干燥得化合物 IV；
5 ) : 将 0.125M化合物 IV的无水四氢呋喃溶液在氮气保护下 加入无水碘化锂 (2. Olg, 15mmol)，化合物 IV与无水礁化锂的摩尔 比为 1: 3 室温反应 24小时， 搅拌下加入石油醚， 过滤， 除去固 体， 减压除去溶剂，干燥， 得到 V；
6 ) ： 将氢化钠加入到无水 DMF 中， 搅拌， 滴加 N-叔丁氧羰 基 -2-氨基氰乙酸乙酯 III，室温反应 30min， 升温至 50Ό , 加入 化合物 V， 氢化钠： N-叔丁氧羰基- 2-氨基氰乙酸乙酯 III： 化 合物 V的摩尔比为 10.5: 1: 1，保温反应 2小时， 2N盐酸调节溶 液为中性， 减压除去 DMF， 残余物溶解于 60ml 乙酸乙酯， 无水硫 酸钠干燥， 柱层析得到化合物 VI；
7 ) ： 将 0.54M 四氢硼锂的无水四氢呋喃溶液中加入 0.27M 化合物 VI的无水四氢呋喃溶液， 四氢硼锂： 化合物 VI的摩尔比 为 1: 1， 保温反应 30小时， 加入饱和氯化铵水溶液至析出松散 白色固体， 过滤， 合并滤液， 无水硫酸干燥， 柱层析得到化合物 VII；
8 ) ： 将 0.24M化合物 VII的氯甲烷溶液加入三氟醋酸，两者 的体积比为 5: 1， 室温搅拌反应 24小时， 加入 2N氢氧化钠水溶 液调节溶液近中性， 提取， 干燥， 得到化合物 VIII。 合成通法的具体操作
化合物 I的合成方法
将亚硝酸钠（50g， Q.72mol )溶于 260ml水， 再加入氰基乙酸 乙酯（68g，0.6mol)，搅拌，滴加磷酸，保持反应体系的 pH为 3-3.5， 大约 2小时，反应结束， 加入浓盐酸 150ml, 升温至 50 ， 然后自 然降温至 5-OX , 析出白色晶体， 过滤， 干燥， 称重 69g, 收率 81%。
化合物 II的合成方法
将 I ( 60g, 0.422mol )加到 360ml水中 , 加入饱和碳酸氢钠 水溶液 180ml， 分批加入硫代硫酸钠 （204g， 1.2mol) , 加毕， 保 持室温反应 30min， 加入二氯甲烷提取 400ml χ 3，无水硫酸钠干 燥， 除去溶剂得到 II，其为橙黄色油状物，称重 45g， 收率 83.3%. (直接用于下一步反应） 。 化合物 III的合成方法
将 2( 6.44g， 50mmol )和（Boc)20 (218g， lOOmmol)加入到 150ml 甲苯中， 加入适量三乙胺， 回流反应 8小时， 冷却， 加入乙酸乙 酯 5Qml，水 50ml， 振摇， 分液， 有机相用水洗涤一次， 食盐水洗 涤一次， 无水硫酸钠干燥， 柱层析（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =4： 1)得到产物 5.6§， 收率 49.1%。 化合物 IV的合成通法
将原料 A (其中 Ar和 n的定义如上所述）（lOmmol )溶于 40ml 二氯曱烷，加入三乙胺（1.53ml， 11隨 ol， p =0.725g/ml)，降温至 0 V, 滴加曱磺酰氯（0.85ml， 11匪 ol， p =1.47g/ml)的二氯甲烷溶 液 10ml， 加毕， 保温反应 3小时， 加入饱和碳酸氢钠溶液 20ml， 搅拌 lOmin, 分液， 有机层再用加入饱和碳酸氢钠溶液 20ml洗涤 一次， 饱和食盐水洗涤二次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 得到 2- (4-庚氧基苯基）乙醇甲磺酸酯， 初为油状物， 放置固化， 干燥， 得到 IV， 收率： 90-98.73°/。。 化合物 V的合成通法
将 IV(5mmol)溶于 40ml无水四氢呋喃， 氮气保护， 加入无 水 化锂（2.01g，15mmol)， 室温反应 24小时，搅拌下加入石油醚 120ml, 过滤， 除去固体， 减压除去溶剂，干燥， 得到 V, 收 率： 95.0-99.0%。 化合物 VI的合成通法
将氢化钠 （0.15g, 63mmol )加入到无水 DMF中， 搅拌， 滴加 N -叔丁氧羰基 -2-氨基氰乙酸乙酯 III ( 1.4g, 6. Ommol ) ， 加毕， 室温反应 30min， 升温至 ， 加入 5 ( 6mmol ) ，保温反应 2小 时， 加入少量 2N盐酸调节溶液为中性， 减压除去 DMF， 残余物溶 解于 60ml 乙酸乙酯， 然后用水 20ml X 2洗涤，饱和食盐水洗涤一 次， 无水硫酸钠干燥， 柱层析得到 VI，其为油状物， 收率 70-90%。 化合物 VII的合成通法
将四氢硼锂（0.12g， 5.4mmol)加入到 10ml无水四氢呋喃中， 加入 6(5.4 mmol) 的无水四氢呋喃溶液 20ml，保温反应 30小时， 加入饱和氯化铵水溶液少量， 析出松散白色固体， 过滤， 滤饼用 20ml四氢呋喃打浆洗涤， 过滤， 合并滤液， 无水硫酸干燥， 柱层 析（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1) ， 得到 VII, 其为白色固 体， 收率 85.40 ±5%。 化合物 VIII的合成通法
将 VII(4.78mmol)加入到 20ml 氯曱垸中加入三氟醋酸 4ml， 室温搅拌反应 24小时，加入 2N氢氧化钠水溶液调节溶液近中性， 加入水 lOinl,振摇， 分液， 水相用 20ml二氯曱烷提取一次， 合并 有机相， 用饱和食盐水洗涤两次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶 剂，得到白色固体， 乙酸乙酯重结晶，干燥，得到 VIII，收率 60. 02 ± 10%。 经实验证实， 本发明通式 （I )化合物可用于预防和 /或治疗 自身免疫疾病或抗器官移植排斥反应。 其中所述的自身免疫疾病 为类风湿、 牛皮癣、 多发性硬化症、 系统性红斑狼疮等。
本发明的通式 I的化合物或其可药用的盐可以单独使用， 或 与可药用的载体或赋形剂一起以药物组合物的形式使用， 当以药 物组合物的形式使用时， 通常将有效剂量的本发明通式 I化合物 或其可药用盐或水合物以及一种或多种可药用载体或稀释剂结合 制成适当的施用形式或剂量形式， 这一程序包括通过合适的方式 将组分混合、 粒化、 压缩或溶解。 因此， 本发明提供了药物组合 物， 它包含通式 I的化合物、 其几何异构体或药学上可接受的盐 或水合物以及至少一种可药用的载体。
根据本发明， 本发明化合物的药物组合物可以以下面的任意 方式施用： 口服， 喷雾吸入， 直肠用药， 鼻腔用药， 颊部用药， 阴道用药， 局部用药， 非肠道用药如皮下、 静脉、 肌内、 腹膜内、 鞘内、 心室内、 胸骨内和颅内注射或输入， 或借助一种外植储器 用药。 其中优选口服、 腹膜内或静脉内用药和局部用药方式。
当口服用药时， 本发明化合物可制成任意口服可接受的制剂 形式， 包括但不限于片剂， 胶嚢， 水溶液或水悬浮液。 其中， 片 剂一般使用的载体包括乳糖和玉米淀粉， 另外也可加入润滑剂如 硬脂酸镁。胶嚢制剂一般使用的稀释剂包括乳糖和千燥玉米淀粉。 水悬浮液制剂则通常是将活性成分与适宜的乳化剂和悬浮剂混合 使用。 如果需要， 以上口服制剂形式中还可加入一些甜味剂， 芳 香剂或着色剂。
当直肠用药时， 本发明化合物一般可制成栓剂的形式， 其通 过将药物与一种适宜的非刺激性赋形剂混合而制得。 该赋形剂在 室温下呈现固体状态， 而在直肠温度下熔化释出药物。 这类赋形 剂包括可可脂、 蜂蜡和聚乙二醇。
当局部用药时，特别是治疗局部外敷容易达到的患面或器官， 如眼睛、 皮肤或下肠道神经性疾病时， 本发明化合物可根据不同 的患面或器官制成不同的局部用药制剂形式， 具体说明如下： 当眼部局部施用时， 本发明化合物可配制成一种微粉化悬浮 液或溶液的制剂形式， 所使用载体为等渗的一定 pH的无菌盐水， 其中可加入也可不加防腐剂如氯化苄基烷醇盐。 此外对于眼用， 也可将化合物制成膏剂形式如凡士林膏。
当皮肤局部施用时， 本发明化合物可制成适当的软膏、 洗剂 或霜剂制剂形式，其中活性成分悬浮或溶解于一种或多种载体中。 这里软膏制剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油，液体凡士林， 白凡士林， 丙二醇， 聚氧化乙烯， 聚氧化丙烯， 乳化蜡和水； 洗 剂或霜剂可使用的载体包括但不限于： 矿物油， 脱水山梨糖醇单 硬脂酸酯， 吐温 60， 十六烷酯蜡， 十六碳烯芳醇， 2-辛基十二烷 醇， 苄醇和水。
当下肠道局部施用时， 本发明化合物可制成如上所述的直肠 栓剂制剂或适宜的灌肠制剂形式， 另外也可使用局部透皮贴剂。
本发明化合物还可以无菌注射制剂形式用药， 包括无菌注射 水或油悬浮液， 或无菌注射溶液。 其中， 可使用的载体和溶剂包 括水， 林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。 另外， 灭菌的非挥发油也 可用作溶剂或悬浮介质， 如单甘油酯或二甘油酯。
除此之外，本发明化合物还可与其它免疫抑制药物一起施用， 这些物质包括但不限于： 环孢菌素 A、 甾体激素、 FK506、 RPM, Lef lunomide , DSG , SKF105685MZ, RS61443BQR等。
另外需要指出， 本发明化合物针对不同患者的特定使用剂量 和使用方法决定于诸多因素， 包括患者的年龄、 体重、 性别、 自 然健康状况、 营养状况、 化合物的活性强度、 服用时间、 代谢速 率、 病症的严重程度以及诊治医师的主观判断。 优选的使用剂量 介于 0.01 - 300mg/kg体重 /天。 具体实施方式 下面的实施例是将进一步详细说明本发明， 但对本发明不构 成任何限制。 化合物熔点由 RY-1型熔点仪测定， 温度计未经较正。 - NMR 由 ARX-400 NMR 仪测定。 质谱由 Micromass-ZabSpec MS仪测定。 所有反应用溶剂未注明都经标准化预处理。 实施例 1 4- [2- (4-辛氧基苯基） -乙基 ]-2-氧代 -1， 3-氧氮 杂环戊烷 -4-曱酰胺
1.1 氰基肟基乙酸乙酯 I
将亚硝酸钠（50g， 0.72mol )溶于 260ml水， 再加入氰基乙酸 乙酯 (68g，0.6mol)，搅拌，滴加磷酸，保持反应体系的 pH为 3-3.5， 大约 2小时，反应结束， 加入浓盐酸 150ml, 升温至 50 ， 然后自 然降温至 5- 0'C， 析出白色晶体， 过滤， 干燥, 称重 69g， 收率 81% 。
1.2 N-叔丁氧羰基 -2-氨基氰乙酸乙酯 III
将氰基肟基乙酸乙酯（14) (60g， 0.422mol)加到 360ml水中， 加入饱和碳酸氢钠水溶液 18Qml， 分批加入硫代硫酸钠 （204g, 1.2mol) , 加毕， 保持室温反应 30min， 加入二氯甲烷提取 400ml X 3，无水硫酸钠干燥， 除去溶剂得到橙黄色油状物 45g， 收率 83.1 (直接用于下一步反应）
将上一步油状物 ( 6.44g, 50mmol )和 (Boc) 20 (218g, lOOmmol) 加入到 150ml曱苯中， 加入适量三乙胺， 回流反应 8小时， 冷却， 加入乙酸乙酯 50ml，水 50ml， 振摇， 分液， 有机相用水洗涤一次， 食盐水洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 柱层析（洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1)得到产物 5.6§， 收率 49.1%。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ ( pm)： 7.35-7.37 (m, 5H)， 5.60-5.62 (d, 1H), 5.29-5.31 (d, 1H)， 4.34-4.39 (q, 2H) , 1.34-1.38 (t， 3H) .
1.3 2- (4-辛氧基苯基）乙醇
将对羟基苯乙醇（1.38g， lOmmol ) 和无水碳酸钾（2.07g， 15腿 ol )加入到达 DMF (5 Oml)中， 搅拌下加入 1-溴代辛烷， 升温 至 65- 70°C反应过夜，过滤， 滤液减压除去大部分 DMF,加入 30ml 乙酸乙酯和 15ml水，振摇，分液，水相用 15ml 乙酸乙酯提取二次， 合并有机相，用饱和食盐水洗涤二次，无水硫酸钠干燥，柱层析（洗 脱剂石油醚： 乙酸乙酯 =6: 1)得到 2- (4-辛氧基苯基）乙醇， 其为 白色固体。 称重 1.80g，收率 71.89% 。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.12-7.14 (d， 2H) 6.82-6.84 (d, 2H) ， 3.91-3.94 (t, 2H) , 3.80-3.83 (t, 2H) , 2.79-2.82 (t， 2H) ， 1.73—1.78 (m， 2H)， 1.29-1.46 (m, 11H) , 0.86-0.89 (t, 3H) .
1.4 2- (4-辛氧基苯基）乙醇甲磺酸酯
将 2-(4_辛氧基苯基）乙醇（2.50g， lOmmol ) 溶于 40ml二氯 甲烷， 加入三乙胺（1.53ml， llmmol, p =0.725g/ml)，降温至 ， 滴加甲磺酰氯 (0.85ml, llmmol, p =1.47g/ml)的二氯甲烷溶液 10ml, 加毕， 保温反应 3小时， 加入饱和碳酸氢钠溶液 20ml， 搅 拌 lQmin, 分液， 有机层再用加入饱和碳酸氢钠溶液 2 Qml洗涤一 次， 饱和食盐水洗涤二次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 得 到 2- (4-庚氧基苯基）乙醇甲磺酸酯， 初为油状物， 放置固化， 干 燥， 称重 3.10g 收率： 94.40%。 直接用于下一步反应。
'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm)： 7.80-7.82 (m， 2H)， 7.60-7.64 (m，lH)， 7.48-7.52 (t， 2H) 6.99-6.02 (d, 2H)， 6.67-6.79 (m, 2H)， 4.16-4.20 (t, 3H) , 3.90-3.93 (t, 2H) , 2.88—2.91 (t， 2H) , 1.73-1.79 (m, 2H)， 1.31-1· 46 (m， 10H) , 0.87-0.91 (t, 3H) .
1.5 1-辛氧基 -4- (2-碘乙基）苯
将 2- (4-辛氧基苯基)乙醇曱磺酸酯 (1.64g, 5mmol )溶于 40ml 无水四氢呋喃， 氮气保护， 加入无水碘化锂（2.01g，15mmol)， 室 温反应 24小时， 搅拌下加入石油醚 120ml， 过滤， 除去固体， 减 压除去溶剂得到 1-庚氧基 -4- (2-捵乙基）苯，干燥, 称重 1.64g， 收率： 91.11%。 'H-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm): 7.12-7.14 (d, 2H) 6.82-6.84 (d, 2H)， 3.91-3.94 (t, 2H) , 3.29-3.33 (t, 2H)， 3.10-3.13 (t, 2H)， 1.73-1.78 (m， 2H)， 1.29-1.46 (m, 11H)， 0.86-0.89 (t, 3H).
1.6 2-叔丁氧酰氨基 -2-氰基- 4- (4-辛氧基苯基）丁酸乙酯 将氢化钠 （0.15g，63mmol)加入到无水 DMF中， 搅拌， 滴加 N-叔丁氧羰基 -2-氨基氰乙酸乙酯（28) ( 1.4g, 6. Ommol) , 加毕， 室温反应 30min， 升温至 50υ， 加入 1- (2-碓乙基） -4-辛氧基苯 ( 2.2g, 6mmol ) ，保温反应 2小时， 加入少量 2N盐酸调节溶液为 中性，减压除去 DMF,残余物溶解于 60ml 乙酸乙酯，然后用水 20ml x2 洗涤， 饱和食盐水洗涤一次， 无水硫酸钠干燥， 柱层析得到 油状物，称重 2. 5g，收率 90. 0%o ^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm)： 7. 10-7. 12 (d, 2H)， 6. 70-6. 75 (d, 2H) , 5. 25 (s， 1H) , 4. 29-4. 34 (q, 2H) , 3. 91-3. 94 (t , 2H)， 2. 75-2. 79 (t , 2H)， 1. 72-1. 79 (m, 2H)， 1. 28-1. 47 (m， 24H)， 0. 87-0. 90 (t， 3H) .
1. 7 [1-氰基- 1-羟曱基 -3- (4-辛氧基苯基）丙基]氨基曱酸叔 丁酯
将四氢硼锂 (0. 12g， 5. 4mmol)加入到 10ml无水四氢呋喃中， 加入 2-叔丁氧酰氨基 -2-氰基 -4- (4-辛氧基苯基）丁酸乙酯 (2. 5g， 5. 4 mmol) 的无水四氢呋喃溶液 20ml，保温反应 30小时， 加入饱和氯化铵水溶液少量， 析出松散白色固体， 过滤， 滤饼用 20ml四氢呋喃打浆洗涤， 过滤， 合并滤液， 无水硫酸干燥， 柱层 析 （洗脱剂为石油醚： 乙酸乙酯 =4: 1 ) ， 得到白色固体 1. 93g， 收率 85. 40%。
^-NMR (400MHz, CDC13) δ (ppm)： 7. 08-7. 10 (d, 2H)， 6. 78-6. 80 (d, 2H) , 4. 95 (brs , 1Η)， 3. 92-3. 95 (m， 4H) , 2. 79-2. 82 (m， 2H)， 2. 22-2. 26 (m, 2H)， 1. 73-1. 78 (m, 2H)， 1. 28-1. 47 (m， 2 OH) , 0. 87-0. 90 (t , 3H) .
1. 8 4- [2- (4-辛氧基苯基） -乙基] -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊 烷 -4-甲酰胺
将 [1-氰基 -1-羟曱基 -3- (4-辛氧基苯基） 基]氨基曱酸叔 丁酯（实施例 1) (2. 0g，4. 78mmol)加入到 20ml氯甲烷中加入三氟 醋酸 4ml，室温搅拌反应 24小时， 加入 2N氢氧化钠水溶液调节溶 液近中性， 加入水 10ml,振摇， 分液， 水相用 20ml二氯曱垸提取 一次， 合并有机相， 用饱和食盐水洗涤两次， 无水硫酸钠干燥， 减压除去溶剂， 得到白色固体， 乙酸乙酯重结晶， 干燥， 得到 1.04g, 收率 60.02%。 EI-MS (m/e) : [M+]=362;
'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 8.24 (s, IH) , 7.47(s,2H), 7.06-7.08 (d, 2H) , 6.81-6.83 (d, 2H) ， 4.33-4.35 (d, IH) ， 4.17-4.19 (d, IH)， 2.54-2.60 (m, IH)， 2.30-2.38 (m, IH) , 1.98-2.06 (m, IH) ， 1.82-1.90 (m, IH) , 1.64-1.71 (m, 2H) , 1.25-1.40 (m, 10H) , 0.84-0.87 (t, 3H) . 实施例 2 4- {2- [4- (4-甲基苄氧基) -苯基] -乙基 }- 2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-甲酰胺
制备方法同实施例 1，其中的原料 A为 3-[4-(4-曱基苄氧基） 苯基]丙醇
{1-氰基- 1-羟曱基 -3- [4- (4-曱基苄氧基)苯基]西基 }氨基甲 酸叔丁酯与三氟醋酸， 收率 78.67%, EI-MS (m/e): [M+]=355; 'H-NMR (400MHz ， DMS0-d6) δ (ppm): 8.24 (s， IH) ， 7.44-7.47 (d,2H) ， 7.30-7.32 (d, 2H) ， 7.17-7.19 (d, 2H) , 7.07-7.09 (d, 2H) , 6.89—6.91 (d, 2H) ， 5.00 (s, 2H) , 4.33-4.35 (d, IH) , 4.17-4.19 (d, IH) , 2.54-2.60 (m, IH)， 2.30-2.38 (m， IH)， 2.29 (s， 3H) , 1.98-2.06 (m, IH)， 1.82-1.90 (m, IH). 实施例 3 4- [2- (4-癸氧基苯基) -乙基 ]-2-氧代 -1， 3-氧氮杂环 戊烷 -4-甲酰胺
制备方法同实施例 1， 其中的原料 A为 2- (4-癸氧基苯基） - 乙醇
[1 -氰基 -3- (4-癸氧基苯基) -1-羟曱基丙基]氨基曱酸叔丁酯 与三氟醋酸， 收率 68.52%. EI-MS (m/e): [M+]=390; H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 8.19 (s, IH) , 7.45-7.47 (d, 2H) , 7.06-7.08 (d , 2H)， 6.81-6.83 (d, 2H)， 4.33-4.36 (d, 1H) , 4.17-4.19 (d, 1H)， 3.88-3.90 (t, 2H)， 2.56-2.62 (m, 1H)， 2.30-2.38 (m , 1H) ， 1.98-2.06 (m, 1H) , 1.83-1.90 (m， 1H) ， 1.63-1.70 (m, 2H) , 1.28-1.42 (m, 14H) , 0.87-0.90 (t , 3H) . 13C-NMR(100MHz， DMS0-d6) δ (ppm) ： 173.9(1C) , 157.7 (1C) , 156.9(1C) , 132.7 (10 , 129.0 (2C) , 114.3 (2C) , 71.6(1C) , 67.2 (1C) , 63.7 (10 ， 31.2 (1C)， 28.9 (2C)， 28.6 (30， 28.4 (2C) , 25.4 (10 , 22.0(1C)， 13.9(10. 实施例 4 4- [2- (3-癸氧基苯基) -乙基 ]-2-氧代 -1， 3-氧氮杂环 戊烷 -4-曱酰胺.
制备方法同实施例 1, 其中的原料 A为 2- ( 3-癸氧基苯基） - 乙醇
[1-氰基 -3- (3-癸氧基苯基) -1-羟曱基丙基]氨基曱酸叔丁酯 与三氟醋酸， 收率 71.64%. EI-MS(m/e): [M+]=390; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm)： 8.14 (s, 1H) , 7.42-7.45 (d, 2H)， 7.14-7.17 (t, 1H) , 6.72-6.74 (m, 3H) , 4.34-4.36 (d, 1H) , 3.90 -3.92 (d , 1H) ， 2.58-2.64 (m , 1H) ， 2.34-2.41 (m, 1H) ， 2.01-2.08 (m, 1H) ， 1.88-1.95 (m， 1H) ， 1.64-1.71 (m， 2H) ， 1.25-1.40 (m，14H)， 0.84-0.87 (t， 3H) . 实施例 5 4- {2- [4- (4-氯苄氧基)-苯基] -乙基 } -2-氧代 -1， 3- 氧氮杂环戊烷 -4-甲酰胺
制备方法同实施例 1， 其中的原料 A为 2- [4- ( 4-氯苄氧基） -苯基] -乙醇
3- [4- (4-氯苄氧基）苯基] -1-氰基 -1-羟甲基丙基 }氨基甲酸 叔丁酯与三氟醋酸，收率 69.76%. EI-MS (m/e)： [M+]=374; 'H-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 8.14 (s, 1H) , 7.41-7.45 (m, 6H) , 7.08-7.10(d, 2H) ， 6.90-6.92 (d, 2H) ， 5.00 (s, 2H) ， 4.33-4.35 (d, 1H) , 4.17-4.19 (d, 1H)， 2.54-2.60 (m, 1H)， 2.30-2.38 (m，lH)， 1.98-2.06 (m, 1H) , 1.82-1.90 (m， 1H). 实施例 6 4-{2-[4- (3-苯基丙氧基) -苯基]-乙基 }-2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-曱酰胺
制备方法同实施例 1，其中的原料 A为 2-[4-(3-苯基丙氧基） -苯基] -乙醇
U-氰基 -1-羟甲基 -3- [4- (3-苯基丙氧基)苯基]丙基 }氨基曱 酸叔丁酯与三氟醋酸， 收率 68.71%. EI-MS (m/e): [M+]=368; 'H-NMR (400MHz ， DMSO- d6) δ (ppm)： 8.17 (s, 1H) ， 7.44-7.47 (d, 2H) , 7.16-7.30 (m, 5H) ， 7.07-7.9 (d, 2H) , 6.83-6.85 (d, 2H) ， 4.33-4.35 (d, 1H) ， 4.17-4.19 (d , 1H) ， 3.89-3.91 (t, 2H)， 2.71-2.73 (t， 2H)， 2.54—2.60 (m， 1H) , 2.30-2.38 (m, 1H), 1.98-2.06 (m, IH) , 1.82-1.90 (m， 1H). 实施例 7 4-{2- [4-(2-曱基苄氧基） -苯基]-乙基 }-2-氧代 -1， 3- 氧氮杂环戊烷 -4-曱酰胺
制备方法同实施例 1，其中的原料 A为 2-[4-( 2-曱基苄氧基） -苯基] -乙醇
U-氰基 -1-羟曱基 -3- [4- (2-曱基苄氧基)苯基]丙基 }氨基甲 酸叔丁酯与三氟醋酸，收率 71.82%。 EI-MS (m/e): [M+]=355; 'H-NMR (400MHz , DMS0-d6) δ (ppm)： 8.14 (s, IH) ， 7.37-7.45 (m, 3H) ， 7.16-7.26 (d, 3H) ， 7.10-7.12 (d, 2H) ， 6.90-6.92 (d， 2H)， 5.03 (s， 2H)， 4.34 -4.36 (d, IH)， 4.17-4.19 (d, IH) , 2.54-2.60 (m， IH) , 2.32-2.40 (m, IH) ， 2.31 (s， 3H) ， 1.98-2.06 (m, IH) , 1.82-1.90 (m， IH). 实施例 8 4- {2- [4- (2-氯苄氧基）-苯基] -乙基 } -2-氧代 -1， 3- 氧氮杂环戊烷 -4-甲酰胺
制备方法同实施例 1， 其中的原料 A为 2-[4- (2-氯苄氧基） -苯基]-乙醇
{3- [4- (2-氯苄氧基）苯基] -1-氰基 -1-羟曱基丙基 }氨基曱 酸叔丁酯与三氟醋酸， 收率 52.21% EI-MS (m/e): [M+]=375; ^-NMR (400MHz , CDC13) δ (ppm)： 7.53—7.55 (m， IH) ， 7.38-7.41 (m, IH) ， 7.27-7.32 (m， 2H) ， 7.10-7.14 (d, 2H) ， 6.92-6.94 (d, 2H)， 6.57 (brs, IH)， 5.96 (brs, IH) , 5.67 (brs, IH)，
5.14(s, 2H)， 4.55-4.58 (d, IH) , 4.23-4.26 (d, IH)， 2.59-2.72 (m， 2H)， 2.40-2.46 (m, IH) , 2.05-2.07 (m, IH). 实施例 9 4- {2-[3-(3-苯基丙氧基) -苯基] -乙基 }-2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-甲酰胺
制备方法同实施例 1，其中的原料 A为 2-[3-( 3-苯基丙氧基） -苯基] -乙醇
{1 -氰基 -1-羟曱基 -3- [3- (3-苯基丙氧基）苯基]丙基 }氨基 曱酸叔丁酯与三氟醋酸， 收率 57.58%. EI-MS (m/e): [M+]=374; Ή-NMR (400MHz , CDC13) δ (ppm)： 7.19-7.27 (m, 6H) ，
6.72-6.75 (m， 3H)， 6.64 (brs IH)， 5.87 (brs, IH) , 5.67 (brs, IH)， 4.59-4.61 (d, IH) , 3.91-3.94 (d， IH) , 2.78-2.82 (t , 4H) , 2.61-2.67(m，2H)， 2.40-2.46 (m, 2H) , 2.07-2.11 (m, 2H) 实施例 10 4- {2-[4-(3-曱基丁氧基) -苯基]-乙基 }-2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-甲酰胺 制备方法同实施例 1，其中的原料 A为 2-[4-(3-曱基丁氧基） -苯基] -乙醇
U-氰基 -1-羟曱基 -3- [4- (3-甲基丁氧基)苯基]丙基 }氨基曱 酸叔丁酯与三氟醋酸， 收率 66.53%。 EI-MS (m/e): [M+]=320; 'H-NMR (400MHz ， DMSO- d6) δ (ppm)： 8.14 (s， 1H) ， 7.46-7.48 (d,2H) , 7.16-7.18 (d, 1H) ， 6.73-6.75 (d, 3H) , 4.34-4.36 (d, 1H) , 4.17-4.19 (d, 1H) , 3.94-3.96 (t, 2H) , 2.58-2.65 (m, lH) , 2.33-2.40 (m, 1H) , 2.02-2.06 (m, 1H) , 1.91 - L95(m，lH) ， 1.74-1.79 (m , 1H) ， 1.56-1.61 (q , 2H)， 0.90-0.935 (d, 6H). 实施例 11 4- [2- (3-壬氧基苯基） -乙基 ]-2-氧代 -1， 3-氧氮杂环 戊烷- 4-曱酰胺
制备方法同实施例 1, 其中的原料 A为 2-( 3-壬氧基苯基） - 乙醇
. [1-氰基- 1-羟曱基 -3- (3-壬氧基苯基）丙基]氨基甲酸叔丁酯 与三氟醋酸， 收率 47.48%. EI-MS (m/e): [M+]=376; ^-NMR (400MHz, DMS0-d6) δ (ppm): 8.14(s, 1H) , 7.45-7.48 (d, 2H) , 7.15-7.17 (t, 1H) ， 6.72-6.74 (m, 3H) , 4.34-4.36 (d, 1H) ， 4.19-4.21 (d, 1H)， 3.90-3.92 (t, 2H) , 2.58-2.64 (m, 1H)， 2.34-2.41(m, 1H) ， 2.01-2.08 (m, 1H) ， 1.88-1.95 (m, 1H) , 1.64-1· 71 (m， 2H) , 1.25-1.40 (m, 12H) , 0.84-0.87 (t， 3H) . 实施例 12 4- {2- [4- (4-叔丁基苄氧基）-苯基] -乙基 } -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4-曱酰胺
制备方法同实施例 1，其中原料 A为 2- [4-( 4-叔丁基苄氧基） -苯基]-乙醇 U-氰基 -1-羟甲基- 3- [4- (4-叔丁基苄氧基)苯基]丙基 }氨基 曱酸叔丁酯与三氟醋酸，收率 79.70%, EI-MS (m/e): [M+]=396; 'H-NMR (400MHz , DMS0-d6) δ (ppm)： 8.14 (s, IH) ， 7.33-7.44 (m, 6H) ， 7.08-7.10 (d, 2H) ， 6.90-6.92 (d, 2H) ，
5.00 (s， 2H)， 4.33-4.35 (d, IH)， 4.17-4.19(d, IH)， 2.54-2.60 (m， 1H)， 2.30-2.38 (m, IH), 1.98-2.06 (m, IH) , 1.82-1.90 (m， IH) , 1.27(s,9H) · 实施例 13 4- [2- (3-辛氧基苯基） -乙基 ]-2-氧代- 1， 3-氧氮杂 环戊烷 -4-曱酰胺
制备方法同实施例 1， 其中的原料 A为 2- ( 3-辛氧基苯基） - 乙醇
[1 -氰基 -1-羟曱基 -3- (3-辛氧基苯基）丙基]氨基甲酸叔丁酯 与三氟醋酸， 收率 65.14%, EI-MS (m/e): [M+]=352; ^-NMR (400MHz, CDC 13) δ (ppm)： 7.19-7.23 (t, IH)， 6.72-6.77 (m， 3H)，
6.63(brs, IH) , 6.10 (brs， IH)， 5.74 (brs， IH)， 4.57-4.59 (d, 1H)， 4.24-4.26 (d, IH) , 3.90-3.94 (t, 2H)， 2.68-2.78 (m, IH)， 2.57-2.65 (m, IH) ， 2.43-2.49 (m, IH) ， 2.07-2.12 (m, IH) ， 1.73-1.80 (m, 2H) , 1.25-1.44 (m, 10H) , 0.87-0.90 (t, 3H) . 实施例 14 4- [2- (4-甲基 -2-苯基 -噁唑 -5-基） -乙基 ]-2-氧代 -1, 3-氧氮杂环戊烷 -4-曱酰胺
制备方法同实施例 1， 其中的原料 A为 2- ( 4-甲基 -2-苯基- 噁唑- 5-基） -乙醇
[1-氰基 -1-羟甲基 -3- (4-曱基 -2-苯基噁唑 -5-基）丙基]氨基 曱酸叔丁酯与三氟醋酸，收率 68.30%, EI-MS(m/e): [M+]=315; ^-NMR (400MHz ， DMS0-d6) δ (ppm)： 8.24(s,lH) ， 7. 89-7. 91 (m， 2H) , 7. 48-7. 50 (m， 5H) ， 4. 43-4. 46 (d, 1H) ， 4. 19-4. 22 (d , 1H) ， 2. 51-2. 62 (m , 1H) ， 2. 27-2. 35 (m, 3H) , 2. 12-2. 19 (m， 1H) ， 1. 88—1. 96 (m, 1H) . 实施例 15 化合物的活性评价 评价方法
EGFP-S1P1 -U20S细胞 0. 8x107孔种 96孔荧光板， 37 *C 5% C02 培养 18-24h， 用分析培养液 Ι ΟΟμΙ /孔洗一次， 加入 150μ1 /孔含 脱脂 BSA的分析培养液， 37 Ό 培养 2h，加入 50μ1 /孔 4χ化合物， 设溶剂对照， 37 °C 培养 lh， 上机检测， 每孔照 3-4个视野， 分 析颗粒形成， 计算化合物激动倍数。 活性评价结果
化合物编号 浓度 （ μ M ) 激动倍数
0. 1 1. 03 ± 0. 080
FTY720 (碱）
3 1. 42 ± 0. 088
0. 1 1. 22 ± 0. 074
实施例 1化合物 PMCNL
3 1. 14 士 0. 084
0. 1 1. 29 ± 0. 101
实施例 2化合物 C10CNL
3 1. 44 ± 0. 076
0. 1 1. 26 土 0. 087
实施例 3化合物 C8CNL
3 2. 07 士 0. 112
0. 1 1. 18 ± 0. 087
实施例 4化合物 Cl OmCNL
3 1. 06 ± 0. 066
0. 1 1. 27 ± 0. 062
实施例 5化合物 PC1CNL
3 1. 39 土 0. 064
0. 1 1. 31 ± 0. 093 实施例 6化合物 BPCNL
3 1. 47 ± 0. 062
0. 1 1. 22 土 0· 086 实施例 7化合物 oMCNL
3 1. 19 ± 0. 067
0. 1 1. 16 土 0. 054
实施例 8化合物 oClCNL
3 1. 18 土 0· 062 0. 1 1. 18 ± 0. 082 实施例 9化合物 BPmCNL
3 1. 24 ± 0. 096
0. 1 1. 20 ± 0. 095 实施例 1 0化合物 i FVCNL
3 1. 17 ± 0. 092
0. 1 1. 09 ± 0. 061 实施例 11化合物 C9mCNL
3 1. 11 土 0· 060
0. 1 1. 34 ± 0. 061 实施例 12化合物 PTCNL .
3 1. 52 土 0. 060
0. 1 1. 11 ± 0. 063 实施例 1 3化合物 C8mCNL
3 1. 25 ± 0. 095 实施例 14化合物 ppbCNL 0. 1 1. 1 0 ± 0. 078
3 1. 1 0 士 0. 076 结果表明， 本发明的化合物都具有强于或接近阳性药物 FTY720 的免疫抑制活性， 可以开发为一类新的免疫抑制剂。

Claims

权 利 要 求
1. 下述通式（I )化合物， 其几何异构体或其可药用盐或水 合物：
Figure imgf000027_0001
I
其中，
Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代：直链或支链的 d- 烷氧基， 苯基 -d- 烷氧基， 该苯基任选被直链或支链 d-C4烷基 或卤素取代， 或者
Ar为噁唑基， 其任选被 d- C4烷基或 C6- 。芳基一或二取代； n为 1， 2或 3。
2. 根据权利要求 1 所述的化合物， 其几何异构体或其可药 用盐或水合物：
Figure imgf000027_0002
I
其中，
Ar为苯基，其被选自如下的取代基取代:直链或支链的 d-C^ 烷氧基， 苯基 -d- C4烷氧基， 该苯基任选被直链或支链 d-C烷基 或氯取代， 或者
Ar为噁唑基， 其任选被（^-( 4烷基或苯基一或二取代； n为 2。
3. 根据权利要求 1 所述的化合物， 或其几何异构体， 或可 药用盐或水合物， 选自以下化合物：
4- [2- (4-辛氧基苯基） -乙基] -2-氧代 -1 , 3-氧氮杂环戊烷 -4- 曱酰胺
4- {2- [4- (4-曱基苄氧基) -苯基] -乙基 } -2-氧代 -1， 3-氧氮杂 环戊烷 -4-曱酰胺
4- [2- (4-癸氧基苯基) -乙基] - 2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷- 4- 甲酰胺
4- [2- (3-癸氧基苯基) -乙基] - 2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊垸 -4- 甲酰胺；
4- {2- [4- (4-氯苄氧基) -苯基] -乙基 } -2-氧代- 1， 3-氧氮杂环 戊烷 -4-曱酰胺；
4- {2- [4- (3-苯基丙氧基) -苯基] -乙基 } -2-氧代 -1， 3-氧氮杂 环戊烷 -4-曱酰胺；
4- {2- [4- (2-甲基苄氧基) -苯基] -乙基 } -2-氧代- 1 , 3-氧氮杂 环戊烷 -4-甲酰胺；
4- {2- [4- (2-氯苄氧基） -苯基]―乙基 } -2-氧代 -1 , 3-氧氮杂环 戊烷 -4-曱酰胺；
4- {2- [3- (3-苯基丙氧基) -苯基] -乙基 } -2-氧代- 1， 3-氧氮杂 环戊烷 -4-甲酰胺；
4- {2- [4- (3-曱基丁氧基) -苯基] -乙基 } - 2-氧代 -1， 3-氧氮杂 环戊烷 -4-甲酰胺；
4- [2- (3-壬氧基苯基） -乙基] -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4- 甲酰胺； 4- {2- [4- (4-叔丁基苄氧基) -苯基] -乙基 } -2-氧代 -1， 3-氧氮 杂环戊烷 -4-曱酰胺；
4- [2- (3-辛氧基苯基） -乙基 ] -2-氧代 -1， 3-氧氮杂环戊烷 -4- 曱酰胺； 和
4- [2- (4-曱基 -2-苯基-噁唑- 5-基) -乙基] -2-氧代 -1 , 3-氧氮 杂环戊烷 -4-曱酰胺。
4. 权利要求 1所述的通式 （ I )化合物的制备方法，
Figure imgf000029_0001
Figure imgf000029_0002
VIII 其包括以下步骤：
1 )将 2. 77M的亚硝酸钠与 2. 3M氰基乙酸乙酯混合搅拌， 滴 加磷酸， 保持反应体系的 pH为 3-3. 5， 反应时间为 2小时， 反应 结束加浓盐酸 150ml升温至 50 'C , 然后自然降温至 5- 得到中 间体化合物 I；
2 )将 1. 17M的中间体化合物 1与饱和碳酸氢钠水溶液按 2 : 1的体积比混合，加入硫代硫酸钠与化合物 1的摩尔比为 1: 3，保 持室温反应 30min，提取、 干燥， 得到化合物 II；
3)将化合物 2和（Boc)20 按照摩尔比 1: 2的比例加入到甲 苯中， 加入适量三乙胺， 回流反应 8小时， 冷却， 加入等体积德 乙酸乙酯与水提取， 柱层析得到化合物 III；
4)将 0.25M原料 A的二氯曱烷溶液中加入三乙胺， 降温至 0 °C， 滴加 12.9M曱磺酰氯的二氯曱烷溶液，原料 A:三乙胺： 曱磺 酰氯的摩尔比为 10: 11: 11，保温反应 3小时， 分液、 提取、 干燥 得化合物 IV；
5 )将 0.125M化合物 4的无水四氢呋喃溶液在氮气保护下加 入无水碘化锂（2.01g， 15mmol)，化合物 4 与无水碘化锂的摩尔比 为 1: 3 室温反应 24小时， 搅拌下加入石油醚， 过滤， 除去固体， 减压除去溶剂，干燥， 得到 V；
6)将氢化钠加入到无水 DMF 中， 搅拌， 滴加 N-叔丁氧羰基 -2 -氨基氰乙酸乙酯 3，室温反应 30min, 升温至 50°C， 加入化合 物 5, 氢化钠： N-叔丁氧羰基- 2-氨基氰乙酸乙酯 3: 化合物 5 的摩尔比为 10.5:1: 1，保温反应 2小时， 2N盐酸调节溶液为中 性， 减压除去 DMF， 残余物溶解于 60ml 乙酸乙酯， 然无水硫酸钠 干燥， 柱层析得到化合物 VI；
7 )将 0.54M四氢硼锂的无水四氢呋喃溶液中加入 0.27M化合 物 6 的无水四氢呋喃溶液，四氢硼锂：化合物 6的摩尔比为 1: 1, 保温反应 30小时， 加入饱和氯化铵水溶液至析出松散白色固体， 过滤， 合并滤液， 无水硫酸干燥， 柱层析得到化合物 VII；
8 ) 将 0.24M化合物 7的氯曱烷溶液加入三氟醋酸，两的体积 比为 5: 1， 室温搅拌反应 24小时， 加入 2N氢氧化钠水溶液调节 溶液近中性， 提取， 干燥， 得到化合物 VIII。
5. 权利要求 1 所述的通式 （I )化合物用于制备预防和 /或 治疗自身免疫疾病或抗器官移植排斥反应的药物的用途。
6. 权利要求 5的用途， 其中所述的自身免疫疾病为类风湿、 牛皮癣、 多发性硬化症、 系统性红斑狼疮。
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Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114213248A (zh) * 2021-12-08 2022-03-22 郑州睿嘉纳米新材料科技有限公司 一种4-苄氧基苯基乙基正癸酸酯的制备方法

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN111518095A (zh) * 2019-02-02 2020-08-11 华东师范大学 氮杂吲哚类衍生物及其制备方法和应用

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006131336A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS
WO2007024922A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2007092638A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs

Family Cites Families (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DE1158075B (de) * 1961-04-07 1963-11-28 Basf Ag Verfahren zur Herstellung von 4, 5, 5-trisubstituierten Oxazolidon-(2)-carbonsaeureamiden-(4)
GB0511684D0 (en) * 2005-06-08 2005-07-13 Novartis Ag Organic compounds

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006131336A1 (en) * 2005-06-08 2006-12-14 Novartis Ag POLYCYCLIC OXADIAZOLES OR I SOXAZOLES AND THEIR USE AS SlP RECEPTOR LIGANDS
WO2007024922A1 (en) * 2005-08-23 2007-03-01 Irm Llc Immunosuppressant compounds and compositions
WO2007092638A1 (en) * 2006-02-09 2007-08-16 University Of Virginia Patent Foundation Bicyclic sphingosine 1-phosphate analogs

Cited By (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN114213248A (zh) * 2021-12-08 2022-03-22 郑州睿嘉纳米新材料科技有限公司 一种4-苄氧基苯基乙基正癸酸酯的制备方法

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