CN116490201A - Yap/taz-tead肿瘤蛋白的抑制剂，其合成和用途 - Google Patents

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Abstract

本文公开了对转录增强因子TEF‑1(TEAD1)有选择性的共价抑制剂的合成和用途，其可用于治疗癌症，比如胶质母细胞瘤、胃癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)和恶性胸膜间皮瘤(MPM)。本文进一步公开了包括TEAD1抑制剂的药物组合物和使用该组合物治疗癌症的方法。

Description

YAP/TAZ-TEAD肿瘤蛋白的抑制剂，其合成和用途
发明背景
相关申请的交叉引用
本申请根据35U.S.C.§119(e)要求2020年7月2日提交的第63/047,736号美国临时申请的优先权，其全部内容特此通过引用并入本文。
技术领域
本发明一般涉及癌症疗法，且更具体地，涉及YAP/TAZ-TEAD肿瘤蛋白的共价抑制剂的合成及其用于治疗癌症的用途。
背景技术
在体外和体内都证明了Yes相关蛋白65(YAP)、TAZ(一种与YAP类似的转录辅激活物)和所有TEAD蛋白之间的相互作用。在这两种情况下，蛋白的相互作用导致了TEAD转录活性的增加。YAP/TAZ是Hippo肿瘤抑制途径的效应物，该途径通过约束细胞增殖和促进细胞凋亡来限制器官生长。癌症基因图谱(TCGA)数据库表明，某些类型的癌症显示出拷贝数增加的异常TEAD1基因。因此，TEAD的抑制剂，特别是那些对TEAD1有选择性的抑制剂，可在癌症疗法的应用方面有很大的潜力。
发明内容
本发明基于对一类小分子化合物的影响深远的发现，这些化合物作为YAP/TAZ-TEAD肿瘤蛋白的共价抑制剂而有效。这些化合物可用于癌症疗法。
在一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在一些实施方案中，Ring1选自苯基、萘基、蒽、
在一些实施方案中，Ring2选自萘基、蒽、
在一些实施方案中，A为–O–(CH2)p–、–CO–(CH2)p–、–CO–O–(CH2)p–、–S–(CH2)p–、–SO–(CH2)p–、–SO2–(CH2)p–、–NR4–(CH2)p–、–CO–NR4–(CH2)p–、–NR4–CO–NR4–(CH2)p–、–OPO–(CH2)p–、–OPO2–(CH2)p–或–(CR6R7)p–。
在一些实施方案中，R1选自
每个R2可以独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、(CH2)0-9CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团中的每一个任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
在一些实施方案中，R3选自H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH和OCH3。n为选自0-5的整数。m为选自0-5的整数。
在一些实施方案中，每个R4独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R5取代的C1-3烷基，每个R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。p为选自0-3的整数。每个R6和R7独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3或CN。
在另一实施方案中，本发明提供根据式(III)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一方面，Ar选自苯基、萘基、蒽、吡啶基、
在另一方面，每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
在又一方面，m可为选自1-4的整数。在一些方面，m可为1。
在某些方面，每个R2可独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0- 5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C＝CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团中的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
在某些方面，每个R1或R2可独立地选自
在各个方面，R3可为H或任选地被一个、两个、三个或四个R5取代的C1-8烷基。
在一些方面，R2和R3一起与Ar形成双环结构，R2和R3之间的环状部分可包括–(CR7R8)n–，其中n可为选自1-5的整数。在一些方面，n可为2、3或4。
在某些方面，R4可为H、C1-8烷基、CH2CH2(OCH2CH2)1-5、CO(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、CONH(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CONH(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CH或SO2(CH2)0-5C≡CH，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
每个R5可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
每个R6可独立地为H或C1-3烷基。每个R7和R8可独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3或CN。
在又一实施方案中，本发明提供根据式(IV)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一方面，每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
在某些方面，每个R1可独立地为
在另一方面，n可为选自1-5的整数。在一些方面，n可为2、3或4.
在又一方面，m可为选自1-4的整数。在一些方面，m可为1。
在某些方面，R2可为H、C1-8烷基、CH2CH2(OCH2CH2)1-5、CO(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、CONH(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CONH(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CH或SO2(CH2)0-5C≡CH，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
在各个方面，每个R3和R4可独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3或CN。每个R5可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。R6可为(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CH。
在某些方面，本公开的化合物可具有选自以下的结构：
或其立体异构体。
在一些实施方案中，本发明提供根据式(VI)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
其中每个Ring1和Ring2可独立地选自苯基、萘基、蒽、
每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代。
每个R2可独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0- 5CH3、(CH2)0-9CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代。
在某些方面，每个R1或R2可独立地选自
每个R3可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
每个R4可独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C1-3烷基。
n可为选自0-5的整数。在一些方面，n可为1、2、3或4。在一些方面，n可为1。
m可为选自0-5的整数。在一些方面，m可为1、2、3或4。在一些方面，m可为1。
在一些实施方案中，本公开的化合物可选自
/>
或其立体异构体。
在一些实施方案中，本发明提供根据式(VII)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
n可为选自0-5的整数。在一些方面，n可为1、2、3或4。在一些方面，n可为1。
A可为–O–(CH2)m–、–CO–(CH2)m–、–CO–O–(CH2)m–、–S–(CH2)m–、–SO–(CH2)m–、–SO2–(CH2)m–、–NR4–(CH2)m–、–CO–NR4–(CH2)m–、–NR4–CO–NR4–(CH2)m–、–OPO–(CH2)m–、–OPO2–(CH2)m–或–(CR5R6)m–。
每个m可独立地为选自0-5的整数。
其中Ring可独立地选自苯基、萘基、蒽、
每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代。
在一些实施方案中，B为碳或氮。
当B为碳时，R2可选自 当B为氮时，R2可与B连接形成/>
每个R3可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
每个R4可独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C1-3烷基。
每个R5和R6可独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3或CN。
在一些实施方案中，本公开的化合物可选自
/>
或其立体异构体。
在各个方面，本文公开一种药物制剂，其包括具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)、式(VII)的结构的化合物或药学上可接受的载体。
在一方面，本公开涉及治疗受试者的癌症的方法，其可包括施用有效量的具有式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的结构的化合物。
在另一方面，可由本公开化合物治疗的癌症可选自膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌(PDAC)、胶质母细胞瘤、胃癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、恶性黑色素瘤、食道/胃肠道癌、肝癌、皮肤癌、淋巴瘤、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、肾癌、肌肉癌、骨癌、脑癌、眼睛或眼癌、直肠癌、结直肠癌、宫颈癌、口腔癌、良性和恶性肿瘤、胃癌、子宫体、睾丸癌、肾癌、喉癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤文氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆斯瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤和淋巴管生成。在某些方面，癌症可以是胶质母细胞瘤、胃癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)或恶性胸膜间皮瘤(MPM)。
在一些方面，癌症治疗方法可进一步包括施用化疗剂。公开的化合物可以在施用化疗剂之前、同时或之后施用。在一些方面，公开的化合物可口服或静脉内施用。
附图说明
图1是所公开的化合物如何作为共价TEAD1抑制剂发挥作用的示意图。
具体实施方式
本发明基于一个影响深远的发现，即一类小分子化合物可以选择性地抑制TEAD1的活性，这在治疗某些类型的癌症方面表现出巨大的潜力。TEAD1属于TEAD家族，它经由TEAD1/YAP/TAZ复合物调节细胞生长和增殖。TEAD经由TEAD-EGFR/AQP4的途径，通过调节EGFR和AQP4的表达，从而调节胶质母细胞瘤的干细胞特性和侵袭性。进一步经由Hippo-YAP/TAZ-TEAD途径，YAP/TAZ-TEAD激活诱导细胞周期促进基因的转录；TEAD1调节细胞骨架重塑基因的表达；TEAD1增加其他转录因子如Myc和SP1的表达；YAP/TAZ-TEAD1轴调节细胞凋亡；阻断TEAD1的异常活动将下调MYC、KRAS、BRAF、NF2、LKB1和PD-L1等的基因表达。因此，对TEAD1有选择性的抑制剂化合物在治疗比如胶质母细胞瘤、胃癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)和恶性胸膜间皮瘤(MPM)的癌症方面有具大的潜力。
在描述本组合物和方法之前，应理解该发明不限于所描述的特定组合物、方法和实验条件，因为这种组合物、方法和条件可能变化。还应理解的是，本文所用的术语仅出于描述特定实施方案的目的，且不旨在限制，因为本发明的范围将仅限于所附权利要求。
如本说明书和所附权利要求书所用，除非上下文有明确规定，否则单数形式的“a”、“an”和“the”包括复数指代。因此，例如，对“方法(the method)”的提及包括本文所述类型的一种或多种方法和/或步骤，其对于本领域技术人员在阅读本公开内容等后将变得显而易见。
本说明书中提及的所有出版物、专利和专利申请通过引用的方式并入本文，其程度如同明确且个别地指示每个个别出版物、专利或专利申请通过引用并入一般。
除非另有定义，本文所用的所有技术和科学术语具有与本发明所属领域的普通技术人员通常理解的相同含义。尽管在本发明的实践或测试中可以使用与本文所述的那些类似或等同的任何方法和材料，但是将理解，修改和变化涵盖在本公开的精神和范围内。现在描述优选的方法和材料。
术语“约”将为本领域普通技术人员所理解。无论是否明确地使用术语“约”，本文给出的每个量是指实际给出的值，并且其还意指基于本领域普通技术人员合理地推断的这种给出值的近似值。
烷基是指通过从任何碳原子上除去氢原子而衍生自烷烃的一价基团，其包括如下描述的直链和支链：具有1至12个碳原子，且通常1至约10个碳，或在一些实施方案中，1至约6个碳原子，或在其他实施方案中具有1、2、3或4个碳原子。直链烷基的实例包括但不限于甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基和正己基。支链烷基的实例包括但不限于异丙基、异丁基、仲丁基和叔丁基。烷基可以是取代或未取代的。代表性的取代的烷基可以是单取代的或取代多于一次，比如但不限于单取代的、二取代的或三取代的。除非另有说明，否则如本文所用的术语烷基是指环状和非环状基团两者。
术语“环状烷基”或“环烷基”是指通过从环碳原子除去氢原子而衍生自环烷烃的单价基团。环烷基是具有单环或多环的饱和或部分饱和的非芳族结构，包括单独的、稠合的、桥接的和螺环系统，具有3至14个碳原子，或在一些实施方案中，3至12，或3至10，或3至8，或3、4、5、6或7个碳原子。环烷基可以是取代或未取代的。代表性的取代的环烷基可以是单取代的或取代多于一次，比如但不限于单取代的、二取代的或三取代的。单环环烷基的实例包括但不限于环丙基、环丁基、环戊基和环己基。多环环系统的实例包括但不限于双环[4.4.0]癸烷，双环[2.2.1庚烷，螺[2.2]戊烷等。
烯基是指具有一个或多个在两个碳原子之间的双键的如上定义的直链和支链以及环烷基。烯基可具有2至约12个碳原子，或在一些实施方案中1至约10个碳，或在其它实施方案中1至约6个碳原子，或在其它实施方案中1、2、3或4个碳原子。烯基可以是取代或未取代的。代表性的取代的烯基可以是单取代的或取代多于一次，比如但不限于单取代的、二取代的或三取代的。烯基的实例包括但不限于乙烯基、烯丙基、-CH＝CH(CH3)、-CH＝C(CH3)2、-C(CH3)＝CH2、环戊烯基、环己烯基、丁二烯基、戊二烯基和己二烯基等。
炔基是指具有一个或多个在两个碳原子之间的三键的如上定义的直链和支链以及环烷基。炔基可具有2至约12个碳原子，或在一些实施方案中1至约10个碳，或在其它实施方案中1至约6个碳原子，或在其它实施方案中1、2、3或4个碳原子。炔基可以是取代或未取代的。代表性的取代的炔基可以是单取代的或取代多于一次，比如但不限于单取代的、二取代的或三取代的。示例性炔基包括但不限于乙炔基、炔丙基和-C≡C(CH3)等。
芳基是环状芳族烃，其包括单环和多环化合物，包括含有单独和/或稠合芳基的多环化合物。芳基可含有6至约18个环碳，或在一些实施方案中6至14个环碳，或在其它实施方案中甚至6至10个环碳。芳基还包括杂芳基，其为含有5个或更多个环成员的芳族环化合物，其中一个或多个环碳原子被杂原子替代，所述杂原子比如但不限于N、O和S。芳基可以是取代或未取代的。代表性的取代的芳基可以是单取代的或取代多于一次，比如但不限于单取代的、二取代的或三取代的。芳基包括但不限于苯基、亚联苯基、三亚苯基、萘基、蒽基和芘基。
合适的杂环基包括具有至少两个不同元素的原子作为其环成员的环状基团，其中一个或多个是杂原子，比如但不限于N、O或S。杂环基可包括3至约20个环成员，或在一些实施方案中3至18个，或约3至15、3至12、3至10或3至6个环成员。杂环基中的环系统可以是不饱和的、部分饱和的和/或饱和的。杂环基可以是取代或未取代的。代表性的取代的杂环基可以是单取代的或取代多于一次，比如但不限于单取代的、二取代的或三取代的。示例性的杂环基包括但不限于吡咯烷基、四氢呋喃基、二氢呋喃基、四氢噻吩基、四氢噻喃基、哌啶基、吗啉基、硫代吗啉基、噻噁烷基、哌嗪基、氮杂环丁烷基、吖丙啶基、咪唑烷基、吡唑烷基、噻唑烷基、四氢苯硫基、四氢呋喃基、间二氧杂环戊烯基、呋喃基、苯硫基、吡咯基、咪唑基、吡唑基、吡唑啉基、三唑基、四唑基、噁唑基、异噁唑基、噻唑基、噻唑啉基、氧杂环丁基、硫杂环丁基(thietanyl)、homopiperidyl、氧杂环庚基、硫杂环庚基、氧氮杂卓基(oxazepinyl)、二氮杂卓基(diazepinyl)、硫氮杂卓基(thiazepinyl)、1,2,3,6-四氢吡啶基、吲哚啉基、2H-吡喃基、4H-吡喃基、二噁茂基、二噁基、嘌呤基、喹唑啉基、噌啉基(cinnolinyl)、酞嗪基、蝶啶基和苯并噻唑基。
多环(polycyclic)或多环(polycyclyl)基团是指两个或更多的环，其中两个或更多的碳是相邻的两个环所共有的，其中环是“融合环”；如果环是通过一个共同的碳原子连接的，这些是“螺”环系统。通过非相邻原子连接的环是“桥接”环。多环基团可以是取代的或未取代的。代表性的多环基团可以被取代一次或多次。
卤素基团包括F、Cl、Br和I；硝基基团是指-NO2；氰基是指-CN；异氰基是指-N≡C；环氧基团涵盖其中氧原子直接附着到碳链或环系统的两个相邻或不相邻的碳原子的结构，这基本上是环状醚结构。环氧化物是具有三原子环的环状醚。
烷氧基是单个键合到氧的如上文所定义的取代或未取代的烷基。烷氧基可以是取代的或未取代的。代表性的取代的烷氧基可以被取代一次或多次。示例性的烷氧基包括但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、丁氧基、戊氧基、己氧基、异丙氧基、仲丁氧基、叔丁氧基、环丙氧基、环丁氧基、环戊氧基和环己氧基。
术语“胺”和“氨基”是指氨的衍生物，其中一个或多个氢原子被取代基替代，包括但不限于烷基、烯基、芳基和杂环基团。氨基甲酸酯基团是指-O(C＝O)NR1R2，其中R1和R2独立为氢、脂肪族基团、芳基或杂环基团。
术语“任选取代的”是指前述基团可以是取代的或未取代的。当被取代时，“任选取代的”基团的取代基可以包括但不限于一个或多个独立选自下列基团或特别指定的基团组的取代基，单独或组合使用：低级烷基、低级烯基、低级炔基、低级烷酰基、低级杂烷基、低级杂环烷基、低级卤代烷基、低级卤代烯基、低级卤代炔基、低级全卤代烷基、低级全卤代烷氧基、低级环烷基、苯基、芳基、芳氧基、低级烷氧基、低级卤代烷氧基、氧代、低级酰氧基、羰基、羧基、低级烷基羰基、低级羧酸酯基、低级羧基酰胺、氰基、氢、卤素、羟基、氨基、低级烷氨基、芳氨基、酰胺、硝基、硫醇、低级烷硫基、低级卤代烷硫基、低级全卤代烷硫基、芳硫基、磺酸盐、磺酸、三取代甲硅烷基、N3、SH、SCH3、C(O)CH3、CO2CH3、CO2H、吡啶基、噻吩、呋喃基、低级氨基甲酸酯和低级尿素。两个取代基可以连接在一起，形成由零到三个杂原子组成的融合的五元、六元或七元碳环或杂环，例如形成亚甲基二氧基或亚乙基二氧基。任选取代的基团可以是未取代的(例如，-CH2CH3)、完全取代的(例如，-CF2CF3)、单取代的(例如，-CH2CH2F)或在完全取代和单取代之间的任何水平取代的(例如，-CH2CF3)。当取代基被提及而没有对取代限定时，取代和未取代的形式都涵盖在内。如果取代基被限定为“取代的”，那么特别意指取代的形式。此外，可以根据需要限定对特定部分的不同组的任选取代基；在这些情况下，任选的取代将被限定，通常紧跟在“被……任选地取代”这一短语之后。
如本文所用，术语“异构体”意指具有相同数目的每个元素的原子并且具有通过相同类型的键连接的相同原子或同位素，但除了旋转，它们在空间中的相对位置不同的化学化合物。对于本公开，异构体、非对映异构体和对映异构体具有相同的含义并且可以互换使用。存在于所公开的化合物中的不对称中心可以全部彼此独立地具有(R)构型或(S)构型。当与手性碳的键在结构式中描绘为直线时，应理解手性碳的(R)和(S)构型以及因此对映异构体及其混合物都包括在式中。类似地，当在没有手性碳的手性指定的情况下叙述化合物名称时，应理解手性碳的(R)和(S)构型两者，并且因此各个对映异构体及其混合物都包括在名称中。如果本文公开的化合物含有双键，则取代基可以是E或Z构型。如果本文公开的化合物包含有二取代的环烷基，则该环烷基取代基可具有顺式或反式构型。所有的互变异构体形式也意图包括在内。
本文所述化合物的药学上可接受的盐包括化合物的常规无毒盐或季铵盐，例如来自无毒的有机或无机酸。例如，这种常规无毒盐包括那些衍生自无机酸的盐，比如盐酸、氢溴酸、硫酸、氨基磺酸、磷酸、硝酸等；以及由有机酸制备的盐，比如乙酸、丙酸、琥珀酸、甘醇酸、硬脂酸、乳酸、苹果酸、酒石酸、柠檬酸、抗坏血酸、棕榈酸、马来酸、羟基马来酸、苯乙酸、谷氨酸、苯甲酸、水杨酸、对氨基苯磺酸、2-乙酰氧基苯甲酸、富马酸、对甲苯磺酸、甲磺酸、乙二磺酸、草酸、羟乙基磺酸等。在其他情况下，所述化合物可能含有一个或多个酸性官能团，且因此能够与药学上可接受的碱形成药学上可接受的盐。这些盐同样可以在施用媒介物或剂型制造过程中原位制备，或者通过单独将游离酸形式的纯化化合物与合适的碱反应，比如药学上可接受的金属阳离子的氢氧化物、碳酸盐或碳酸氢盐，与氨或与药学上可接受的有机伯胺、仲胺或叔胺反应。代表性的碱或碱土盐包括锂、钠、钾、钙、镁和铝盐等。可用于形成碱加成盐的代表性有机胺包括乙胺、二乙胺、乙二胺、乙醇胺、二乙醇胺、哌嗪等。
在一个实施方案中，本发明提供根据式(I)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
其中每个Ring1和Ring2可独立地选自苯基、萘基、蒽、/>
在一些方面，Ring1和Ring2二者为/>在一些方面，Ring1可为苯基，Ring2可为/>Ring1的图示指的是与A和R1的连接。
A可为–O–(CH2)p–、–CO–(CH2)p–、–CO–O–(CH2)p–、–S–(CH2)p–、–SO–(CH2)p–、–SO2–(CH2)p–、–NR4–(CH2)p–、–CO–NR4–(CH2)p–、–NR4–CO–NR4–(CH2)p–、–OPO–(CH2)p–、–OPO2–(CH2)p–或–(CR6R7)p–。
n可为选自0-5的整数。在一些方面，n可为1、2、3或4。在一些方面，n可为1。
m可为选自0-5的整数。在一些方面，m可为1、2、3或4。在一些方面，m可为1。
每个p可独立地为选自0-3的整数。在一些方面，p可为0。
每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C＝CH、(CH2)0-5C＝CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
每个R2可独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0- 5CH3、(CH2)0-9CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团中的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
在某些方面，每个R1或R2可独立地选自
R3可选自H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH和OCH3。
每个R4可独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R5取代的C1-3烷基。
每个R5可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
p可为1、2或3。
每个R6和R7可独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3或CN。
在另一实施方案中，本发明提供根据式(II)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
其中A可为–O–、–CO–、–NR4–、–CO–NR4–或SO2。B可为N或CH。
n可为选自0-5的整数。在一些方面，n可为1、2、3或4。在一些方面，n可为1。在一些方面，当n为1时，R1可置于苯环的邻位、间位或对位。
m可为选自0-5的整数。在一些方面，m可为1、2、3或4。在一些方面，m可为1。在一些方面，当m为1时，R2可置于苯环的邻位、间位或对位。
每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
每个R2可独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0- 5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团中的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
在某些方面，每个R1或R2可独立地选自/>
R3可选自H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH和OCH3。
每个R4可独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R5取代的C1-3烷基。
每个R5可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
在又一实施方案中，本发明提供根据式(III)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
其中Ar选自苯基、萘基、蒽、吡啶基、
每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
每个m可独立地为选自0-4的整数。在一些方面，m可为1、2或3。
每个R2可独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0- 5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团中的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
在某些方面，每个R1或R2可独立地选自
R3可为H或任选地被一个、两个、三个或四个R5取代的C1-8烷基。
在一些方面，R2和R3一起与Ar形成双环结构，R2和R3之间的环状部分包含–(CR7R8)n–，其中n可为选自1-5的整数。在一些方面，n可为2、3或4。
R4为H、C1-8烷基、CH2CH2(OCH2CH2)1-5、CO(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、CONH(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CONH(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CH或SO2(CH2)0-5C≡CH，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
每个R5可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
每个R6可独立地为H或C1-3烷基。
每个R7和R8可独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3或CN。
在一些实施方案中，本发明提供根据式(IV)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
在某些方面，每个R1可独立地选自
n可为选自1-5的整数。在一些方面，n可为2、3或4。
m可为选自0-4的整数。在一些方面，m可为1、2或3。
R2可为H、C1-8烷基、CH2CH2(OCH2CH2)1-5、CO(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、CONH(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CONH(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CH或SO2(CH2)0-5C≡CH，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代。
每个R3和R4可独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3或CN。
每个R5可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
在一些实施方案中，本发明提供根据式(V)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
在一些实施方案中，每个A和B可独立地为碳或氮。n可为选自0-4的整数。
在一些实施方案中，每个R1可独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、(CH2)0-9CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0- 5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团中的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代。
在一些实施方案中，R2为H或任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C1-3烷基。
在一些实施方案中，每个R3可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
在一些实施方案中，本发明提供根据式(VI)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
其中每个Ring1和Ring2可独立地选自苯基、萘基、蒽、/>
每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代。
每个R2可独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0- 5CH3、(CH2)0-9CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团中的每个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代。
在某些方面，每个R1或R2可独立地选自
每个R3可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
每个R4可独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C1-3烷基。
n可为选自0-5的整数。在一些方面，n可为1、2、3或4。在一些方面，n可为1。
m可为选自0-5的整数。在一些方面，m可为1、2、3或4。在一些方面，m可为1。
在一些实施方案中，本发明提供根据式(VII)的化合物或其光学纯的立体异构体、溶剂化物或药学上可接受的盐。
n可为选自0-5的整数。在一些方面，n为1、2、3或4。在一些方面，n可为1。
A可为–O–(CH2)m–、–CO–(CH2)m–、–CO–O–(CH2)m–、–S–(CH2)m–、–SO–(CH2)m–、–SO2–(CH2)m–、–NR4–(CH2)m–、–CO–NR4–(CH2)m–、–NR4–CO–NR4–(CH2)m–、–OPO–(CH2)m–、–OPO2–(CH2)m–或–(CR5R6)m–。
每个m可独立地为选自0-5的整数。
其中Ring可独立地选自苯基、萘基、蒽、/>
每个R1可独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3,，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代。
在一些实施方案中，B为碳、氧、硫或氮。
当B为碳、氧或硫时，R2可选自/> 当B为氮时，R2与B连接形成/>
每个R3可独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
每个R4可独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C1-3烷基。
每个R5和R6可独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3或CN。
方案1说明了根据本公开的一些方面式(I)的合成。出于该说明的目的，式(I)中的n和m为1，且R2为NHCOCH＝CH2。带R1取代基的Ar1的羟基衍生物(式(I)-1)和二硝基Ar2(式(I)-2)可以用盐比如碳酸铯在极性溶剂中高温反应，形成Ar2上有硝基的二芳醚衍生物(式(I)-3)，其可被还原成胺取代基(式(I)-4)，使得与丙烯酰氯反应，得到抑制剂化合物(式(I)-5)。在一些方面，式(I)-2可以是氟代硝基Ar2，氟代取代基可以与式(I)-1上的OH基团反应，得到醚中间体式(I)-3。
方案2说明了根据本公开的一些方面式(III)的合成。出于该说明的目的，式(III)中的m为1且R1为NHCOCH＝CH2。在第一步中，带R4取代基的碘化物衍生物(式(III)-1)与N-羟基邻苯二甲酰亚胺反应形成中间体式(III)-2，其被还原形成羟胺衍生物式(III)-3。可加入带胺的芳香族羰基化合物式(III)-4与式(III)-3反应，形成肟中间体式(III)-5，其胺基随后可与丙烯酰氯反应，得到抑制剂化合物式(III)-6。
使用上述方案1和2中提出的合成方法，获得并测试了各种不同的TEAD1抑制剂化合物。下表1显示了本公开中合成的抑制剂化合物。
表1.本公开中的TEAD抑制剂化合物。
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术语“治疗”在本文可与术语“治疗方法”互换使用，并且指1)治愈、减缓、减轻诊断的病理病况、疾病或病症的症状和/或停止诊断的病理病况、疾病或病症的进展的治疗或措施，以及2)和预防/防范措施两者。需要治疗的人可能包括已经患有某种特定医学疾病或病症的个体，以及那些最终可能患上这种病症的个体(即需要防止措施的那些)。
如本文所用的术语“受试者”是指对其实施受试方法的任何个体或患者。一般来说，受试者是人类，尽管本领域的人可以理解，受试者可以是动物。
术语“治疗有效量”、“有效剂量”、“治疗性有效剂量”、“有效量”或类似术语是指通过施用所述化合物在组织、系统、动物或人中引起所寻求的生物或医学反应的受试化合物的量。一般来说，反应是改善患者的症状或期望的生物结果。这种量应足以抑制TEAD1的活性。
本文还公开了包括具有式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)、式(V)、式(VI)或式(VII)的结构的化合物的药物组合物。术语“药学上可接受的载体”是指可与本公开的化合物一起向患者施用、且不会破坏其药理活性的无毒载体。可用于这些组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白比如人血清白蛋白、缓冲物质比如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇和羊毛脂。
可用于本公开药物组合物的药学上可接受的载体包括但不限于离子交换剂、氧化铝、硬脂酸铝、卵磷脂、血清蛋白比如人血清白蛋白、缓冲物质比如磷酸盐、甘氨酸、山梨酸、山梨酸钾、饱和植物脂肪酸的部分甘油酯混合物、水、盐或电解质，比如硫酸鱼精蛋白、磷酸氢二钠、磷酸氢钾、氯化钠、锌盐、胶体二氧化硅、三硅酸镁、聚乙烯吡咯烷酮、纤维素基物质、聚乙二醇、羧甲基纤维素钠、聚丙烯酸酯、蜡、聚乙烯-聚氧丙烯嵌段聚合物、聚乙二醇、羊毛脂和自乳化药物递送系统(SEDDS)，比如α-生育酚、聚乙二醇1000琥珀酸酯，或其他类似的聚合物递送基质。
在仅包含本文所述化合物作为活性组分的药物组合物中，施用这些组合物的方法可另外包括向受试者施用另外的药剂或疗法的步骤。这种疗法包括但不限于贫血疗法、糖尿病疗法、高血压疗法、胆固醇疗法、神经药理学药物、调节心血管功能的药物、调节炎症、免疫功能、血细胞生成的药物；激素和拮抗剂、影响胃肠道功能的药物、微生物疾病的化学疗法和/或肿瘤疾病的化学疗法。其他药理学疗法可以包括在任何药物类别中发现的任何其他药物或生物剂。例如，其他药物类别可以包括过敏/感冒/ENT疗法、镇痛剂、麻醉剂、抗炎剂、抗菌剂、抗病毒剂、哮喘/肺部疗法、心血管疗法、皮肤病疗法、内分泌/代谢疗法、胃肠道疗法、癌症疗法、免疫疗法、神经性疗法、眼科疗法、精神病疗法或风湿病疗法。可与本文所述化合物一起施用的药剂或疗法的其他实例包括基质金属蛋白酶抑制剂、脂氧酶抑制剂、细胞因子拮抗剂、免疫抑制剂、细胞因子、生长因子、免疫调节剂、前列腺素或抗血管过度增生化合物。
如本文所用的术语“治疗有效量”是指在组织、系统、动物、个体或人类中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医生所寻求的生物或医学反应的活性化合物或药物制剂的量，其包括以下一项或多项：(1)预防疾病；例如，在可能对疾病、病况或病症有倾向但尚未经历或显示疾病的病理或症状的个体中预防疾病、病况或病症，(2)抑制疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体中抑制疾病、病况或病症(即阻止病理和/或症状的进一步发展)，和(3)改善疾病；例如，在正在经历或显示疾病、病况或病症的病理或症状的个体中改善疾病、病况或病症(即逆转病理和/或症状)。
本公开的化合物可以以常规方式用于控制本文所述的疾病，包括但不限于癌症。这种治疗方法、其剂量水平和要求可由本领域普通技术人员从可得方法和技术中选择。例如，本公开的化合物可与药学上可接受的辅助剂组合，以药学上可接受的方式和治疗癌症的有效量向患癌症的患者施用。
或者，本公开的化合物可用于组合物和方法中，以治疗或保护个体在延长时期内免受本文所述的疾病，包括但不限于癌症。化合物可单独或与本公开的其他化合物一起被用于这种组合物中，其方式与药物组合物中这种化合物的常规利用一致。例如，本公开的化合物可与常规用于疫苗的药学上可接受的佐剂组合，并以预防有效量施用，以保护个体在延长的时间内免受本文所述的疾病，包括但不限于癌症。
如本文所用，术语“组合(combination)”、“组合(combined)”和相关术语是指根据本公开同时或贯序施用治疗剂。例如，所述化合物可与另外的治疗剂同时或贯序以分开的单位剂型或一起以单一单位剂型施用。因此，本公开提供了单一单位剂型，包含所述化合物、另外的治疗剂和药学上可接受的载体、辅助剂或媒介物。当患者或个体同时暴露于两种药剂时，通常认为两种或更多种的药剂是“组合”施用的。在许多实施方案中，当患者或个体在特定的靶组织或样本中(例如在大脑中，在血清中等)同时显示出治疗相关的药剂水平时，两种或多种药剂被认为是“组合”施用。
当本公开的化合物与其他药剂在组合疗法中施用时，它们可以贯序或同时向患者施用。或者，根据本公开的药物或预防组合物包含伊维菌素或本文所述的任何其他化合物与另外的治疗或预防剂的组合。通常用于治疗特定疾病或病况施用的另外的治疗剂可被称为“适合所治疗的疾病或病况的药剂”。
在本公开的组合物和方法中使用的化合物也可以通过附加适当的功能以修饰，来提高选择性的生物特性。这种修饰在本领域是已知的，并且包括增加对给定生物系统(例如血液、淋巴系统或中枢神经系统)的生物渗透性、增加口服可用性、增加溶解度的修饰，以允许通过注射施用、改变代谢和/或改变排泄率的那些。
根据优选的实施方案，本公开的组合物被配制成向受试者或患者(例如哺乳动物，优选人类)药物施用。这种药物组合物用于改善、治疗或预防受试者的本文所述的任何疾病，包括但不限于癌症。
本公开的药剂常常作为药物组合物施用，其包含活性治疗剂，即和各种其他药学上可接受的成分。参见Remington's Pharmaceutical Science(第15版,Mack PublishingCompany,Easton,Pa.,1980)。优选的形式取决于预期的施用方式和治疗应用。根据所需的制剂，组合物还可以包括药学上可接受的无毒的载体或稀释剂，其限定为常用于配制动物或人类施用的药物组合物的媒介物。稀释剂的选择是为了不影响组合的生物活性。这种稀释剂的实例是蒸馏水、生理性磷酸盐缓冲盐水、林格氏溶液、葡萄糖溶液和汉克氏溶液。此外，药物组合物或制剂还可包括其他载体、辅助剂或无毒、非治疗性、非免疫原性的稳定剂等。
在一些实施方案中，本公开提供了药学上可接受的组合物，其包含治疗有效量的一种或多种所述化合物，与一种或多种药学上可接受的载体(添加剂)和/或稀释剂一起配制，用于治疗本文所述的疾病，包括但不限于癌症。虽然所述化合物有可能被单独施用，但优选将所述化合物作为本文所述的药物制剂(组合物)施用。所述化合物可以通过与其他药品类比，配制成以任何方便的方式用于人或兽药施用。
如详细描述的那样，本公开的药物组合物可以专门配制成以固体或液体形式施用，包括那些适合于以下的施用：口服施用，例如，灌服剂(drenches)(水或非水溶液或悬浮液)、片剂(例如靶向口腔、舌下和全身吸收的片剂)、丸剂、粉剂、颗粒剂、应用于舌的膏剂；肠胃外施用，例如，通过皮下、肌内、静脉内或硬膜外注射，例如，无菌溶液或悬浮液，或持续释放制剂；局部施加，例如，作为霜剂、软膏或控释贴片或喷雾剂施加于皮肤、肺或口腔；阴道内或直肠内，例如，作为栓剂、霜剂或泡沫；舌下给药；眼部给药；经皮给药；或鼻腔、肺部和至其他粘膜表面。
润湿剂、乳化剂和润滑剂，比如十二烷基硫酸钠和硬脂酸镁，以及着色剂、释放剂、包衣剂、甜味剂、调味剂和芳香剂、防腐剂和抗氧化剂也可以存在于组合物中。
药学上可接受的抗氧化剂的实例包括：水溶性抗氧化剂，比如抗坏血酸、盐酸半胱氨酸、硫酸氢钠、焦亚硫酸钠、亚硫酸钠等；油溶性抗氧化剂，比如抗坏血酸棕榈酸酯、丁基羟基茴香醚(BHA)、丁基羟基甲苯(BHT)、卵磷脂、没食子酸丙酯、α-生育醇等；和金属螯合剂，比如柠檬酸、乙二胺四乙酸(EDTA)、山梨醇、酒石酸、磷酸等。
根据本公开使用的制剂包括那些适合口服、鼻腔、局部(包括口腔和舌下)、直肠、阴道和/或肠胃外施用的制剂。制剂可以方便地以单位剂型出现，并可通过药学领域熟知的任何方法制备。可与载体材料组合以产生单一剂型的活性成分的量，将取决于被治疗的宿主和特定的施用模式而变化。可与载体材料组合产生单一剂型的活性成分的量通常是产生治疗效果的化合物的量。一般来说，这个量的范围是活性成分的约1％到约99％。在一些实施方案中，这个量的范围是约5％到约70％、约10％到约50％或从约20％到约40％。
在某些实施方案中，本文所述制剂包含选自环糊精、脂质体、胶束形成剂(例如胆汁酸)和聚合物载体(例如聚酯和聚酸酐)的赋形剂；和本公开的化合物。在某些实施方案中，上述制剂使本公开的所述化合物具有口服生物可用性。
制备包含所述化合物的制剂或组合物的方法包括使本公开的化合物与载体和任选的一种或多种辅助成分缔合的步骤。一般来说，制剂可如下制备：将本公开的化合物与液体载体或细分的固体载体或两者均匀而紧密地缔合，且然后(如果有必要)对产品进行塑形。
药物组合物可以是无菌可注射制剂的形式，例如，作为无菌可注射水性或油性悬浮液。这种悬浮液可以根据本领域已知的技术，使用合适的分散剂或润湿剂(例如Tween80)和悬浮剂来配制。无菌可注射制剂也可以是无毒的肠胃外可接受的稀释剂或溶剂中的无菌可注射溶液或悬浮液，例如，作为1,3-丁二醇中的溶液。可以采用的可接受的媒介物和溶剂包括甘露醇、水、林格氏溶液和等渗氯化钠溶液。此外，无菌的固定油通常被用作溶剂或悬浮介质。为此，可以采用任何温和的固定油，包括合成的单甘油酯或二甘油酯。脂肪酸，比如油酸及其甘油酯衍生物可用于制备注射剂，以及天然药学上可接受的油，比如橄榄油或蓖麻油，特别是其聚氧乙烯形式。这些油溶液或悬浮液还可以含有长链醇稀释剂或分散剂，比如Pharmacopeia Helvetica中描述的那些，或类似的醇。其他常用的表面活性剂，比如Tweens、Spans和其他常用于制造药学上可接受的固体、液体或其他剂型的乳化剂或生物利用度增强剂，也可用于配制的目的。
在一些情况下，为了延长药物的效果，可能需要减缓药物从皮下或肌内注射的吸收。这可以通过使用水溶性差的结晶或无定形材料的液体悬浮液来实现。然后药物的吸收速率取决于其溶解速率，继而溶解速率可取决于晶体尺寸和结晶形式。或者，通过将药物溶解或悬浮在油媒介物中，实现对肠胃外施用药物形式的延迟吸收。
通过在可生物降解的聚合物(比如聚乳酸-聚乙醇酸)中形成所述化合物的微胶囊基质，制成可注射的药性持久形式。根据药物与聚合物的比例，以及所采用的特定聚合物的性质，药物释放的速率可以得到控制。其他可生物降解聚合物的实例包括聚(原酸酯)和聚(酸酐)。通过将药物夹在与身体组织相容的脂质体或微乳剂中，也可制备药性持久的可注射制剂。
本公开的药物组合物可以以任何口服可接受的剂型口服施用，包括但不限于胶囊、片剂和水性悬浮也和溶液。在口服用途片剂的情况下，通常使用的载体包括乳糖和玉米淀粉。通常也加入润滑剂，比如硬脂酸镁。对于口服施用的胶囊形式，可用的稀释剂包括乳糖和干燥的玉米淀粉。当口服施用水性悬浮液和溶液以及丙二醇时，活性成分与乳化剂和悬浮剂组合。如果需要，可以添加某些甜味剂和/或调味剂和/或着色剂。
本文所述的适合口服施用的制剂可以是胶囊、扁囊剂、药丸、片剂、润喉糖(使用调味基料，通常是蔗糖和金合欢或黄芪胶)、粉剂、颗粒剂，或作为水或非水液体中的溶液或悬浮液，或作为水包油或油包水的液体乳剂，或作为酏剂或糖浆，或作为锭剂(使用惰性基质，比如明胶和甘油，或蔗糖和金合欢)和/或作为漱口剂等的形式，每个含有预定量的本公开的化合物作为活性成分。本文所述的化合物也可以作为丸剂、干药糖剂或糊剂施用。
在口服施用的固体剂型(胶囊、片剂、药丸、糖衣丸、粉剂、颗粒剂等)中，活性成分与一种或多种药学上可接受的载体，比如柠檬酸钠或磷酸二钙和/或以下任何一种混合：填充剂或扩展剂，比如淀粉、乳糖、蔗糖、葡萄糖、甘露醇和/或硅酸；粘合剂，比如羧甲基纤维素、藻酸盐、明胶、聚乙烯吡咯烷酮、蔗糖和/或金合欢；保湿剂，比如甘油；崩解剂，比如琼脂、碳酸钙、马铃薯或木薯淀粉、藻酸、某些硅酸盐和碳酸钠；缓溶剂，比如石蜡；吸收促进剂，比如季铵化合物；润湿剂，比如十六醇、单硬脂酸甘油酯和非离子表面活性剂；吸收剂，比如高岭土和膨润土；润滑剂，比如滑石、硬脂酸钙、硬脂酸镁、固体聚乙二醇、十二烷基硫酸钠及其混合物；以及着色剂。在胶囊、片剂和药丸的情况下，药物组合物还可以包括缓冲剂。类似类型的固体组合物也可用作软壳和硬壳明胶胶囊的填充物，使用比如乳糖或牛奶糖以及高分子量聚乙二醇等赋形剂。
片剂可通过压制或模制制成，任选地使用一种或多种辅助成分。压制的片剂可使用粘合剂(例如明胶或羟丙基甲基纤维素)、润滑剂、惰性稀释剂、防腐剂、崩解剂(例如淀粉乙醇酸钠或交联的羧甲基纤维素钠)、表面活性剂或分散剂来制备。模制的片剂可在适当的机器中制作，其中粉状化合物的混合物用惰性液体稀释剂润湿。如果使用固体载体，则制剂可为片剂形式，以粉末或粒料的形式置于硬明胶胶囊中，或以锭剂或润喉糖的形式。固体载体的量会变化，例如，从约25至800mg，优选约25mg至400mg。当使用液体载体时，制剂可以是，例如，糖浆、乳剂、软明胶胶囊、无菌可注射液比如安瓿或非水性液体悬浮液的形式。当组合物为胶囊形式时，任何常规的包封都是合适的，例如，在硬明胶胶囊壳中使用上述载体。
片剂和其他固体剂型，比如糖衣丸、胶囊、药丸和颗粒剂，可任选地用包衣和外壳进行修整(score)或制备，比如肠溶衣和其他在药物配制领域众所周知的包衣。它们可以替代或另外配制，以便使用例如不同比例的羟丙基甲基纤维素来提供所需的释放曲线、其他聚合物基质、脂质体和/或微球来提供其中的活性成分的缓慢或受控释放。它们可以被配制用于快速释放，例如冷冻干燥。它们可以通过如下方式灭菌：例如通过截留细菌的过滤器进行过滤，或通过掺入无菌固体组合物形式的灭菌剂，所述灭菌剂可在使用前立即溶于无菌水或一些其他无菌可注射介质中。这些组合物也可任选地含有遮光剂，且可以是这样的组合物：仅在或优选在胃肠道的某一部分任选地以延迟方式释放活性成分。可使用的包埋组合物的实例包括聚合物物质和蜡。如果合适的话，活性成分也可以为微囊形式，并伴有一种或多种上述赋形剂。
用于口服施用的本公开化合物的液体剂型包括药学上可接受的乳剂、微乳剂、溶液、悬浮液、糖浆和酏剂。除活性成分外，液体剂型还可含有本领域常用的惰性稀释剂，例如，水或其他溶剂、增溶剂和乳化剂，比如乙醇、异丙醇、碳酸乙酯、乙酸乙酯、苯甲醇、苯甲酸苄酯、丙二醇、1,3-丁二醇、油(特别是棉籽油、花生油、玉米油、胚芽油、橄榄油、蓖麻油和芝麻油)、甘油、四氢糠醇、聚乙二醇和失水山梨醇的脂肪酸酯，以及它们的混合物。
除了惰性稀释剂，口服组合物还可以包括辅助剂，比如润湿剂、乳化剂和悬浮剂、甜味剂、调味剂、着色剂、香味剂和防腐剂。
悬浮液除了活性化合物外，还可含有悬浮剂，例如，乙氧基化异硬脂醇、聚氧乙烯山梨醇和失水山梨醇酯、微晶纤维素、偏氢氧化铝、膨润土、琼脂和黄芪胶，以及它们的混合物。
本公开的药物组合物也可以以直肠施用的栓剂形式施用。这些组合物可以通过将本公开的化合物与合适的无刺激性赋形剂混合来制备，这些赋形剂在室温下是固体，但在直肠温度下是液体，因此会在直肠中融化以释放活性成分。这种材料包括但不限于可可脂、蜂蜡和聚乙二醇。
当所需的治疗涉及通过局部施加容易接近的区域或器官时，本公开的药物组合物的局部施用尤其有用。为了局部应用于皮肤，药物组合物应配制成含有悬浮或溶解在载体中的活性成分的合适的软膏。用于本公开的化合物的局部施用的载体包括但不限于矿物油、液体石油、白色石油、丙二醇、聚氧乙烯聚氧丙烯化合物、乳化蜡和水。或者，药物组合物可配制为含有悬浮或溶解在载体中的活性化合物的合适的洗剂或霜剂。合适的载体包括但不限于矿物油、失水山梨醇单硬脂酸酯、聚山梨醇酯-60、十六烷基酯蜡、鲸蜡硬脂醇、2-辛基十二醇、苯甲醇和水。本公开的药物组合物也可通过直肠栓剂制剂或适当的灌肠制剂局部施加于下肠道。本公开还包括局部施用的经皮贴剂。
本公开的药物组合物可通过鼻腔气雾剂或吸入剂施用。这种组合物是根据药物制剂领域众所周知的技术制备的，且可以采用苯甲醇或其他合适的防腐剂、提高生物利用度的吸收促进剂、碳氟化合物和/或其他本领域已知的增溶剂或分散剂，作为盐中的溶液制备。
对于眼科用途，药物组合物可配制为等渗、pH调节的无菌盐水中的微粉化悬浮液，或优选为等渗、pH调节的无菌盐水中的溶液，可使用或不使用防腐剂比如苯扎氯铵。或者，对于眼科用途，药物组合物可以配制在软膏中，比如凡士林。
经皮贴剂具有向人体提供本公开的化合物的受控递送的额外优势。将化合物溶解或分散在适当的介质中可以制成这种剂型。吸收促进剂也可用于增加化合物在皮肤上的通量。提供速率控制膜或将化合物分散在聚合物基质或凝胶中都可以控制这种通量的速率。
可在本公开的药物组合物中使用的合适的水性和非水性载体的实例包括水、乙醇、多元醇(比如甘油、丙二醇、聚乙二醇等)以及其合适的混合物、植物油(比如橄榄油)和可注射的有机酯(比如油酸乙酯)。适当的流动性可以例如通过使用包衣材料(比如卵磷脂)、在分散体的情况下通过保持所需粒度，以及使用表面活性剂来保持。
这种组合物还可含有辅助剂，比如防腐剂、润湿剂、乳化剂和分散剂。在某些实施方案中，加入一种或多种抗菌剂和/或抗真菌剂，例如对羟基苯甲酸酯、氯丁醇、苯酚山梨酸等可能是期望的。替代地或额外地，也可期望将等渗剂，比如糖、氯化钠等包括到组合物中。此外，可通过包括延迟吸收的药剂，比如单硬脂酸铝和明胶，实现可注射药物形式的延长吸收。
在某些实施方案中，所述化合物或药物制剂是口服施用的。在其他实施方案中，所述化合物或药物制剂静脉内施用。施用的替代途径包括舌下施用、肌内施用和经皮施用。
当本文所述化合物作为药物施用给人类和动物时，它们可以以其本身给予或作为药物组合物给予，所述药物组合物含有例如0.1％至99.5％的活性成分组合药学上可接受的载体。在一些实施方案中，可使用0.5％至90％的活性成分。
本文所述的制剂可以口服、肠胃外、局部或直肠给予。当然，它们是以适合相关施用途径的形式给予的。例如，它们以片剂或胶囊形式施用，通过注射剂、吸入剂、洗眼剂、软膏、栓剂等，通过注射、输注或吸入施用；通过洗剂或软膏局部施用；和通过栓剂进行直肠施用。优选口服施用。
这种化合物可以通过任何合适的施用途径施用给人类和其他动物进行治疗，包括口服、鼻腔(如通过喷雾)、直肠、阴道内、肠胃外、脑池内和局部(如粉剂、软膏或滴剂)、包括口腔和舌下给药。
无论选择何种施用途径，本文所述的可以合适的水合形式使用的化合物，和/或本公开的药物组合物，通过本领域技术人员已知的常规方法配制成药学上可接受的剂型。
本公开的药物组合物中活性成分的实际剂量水平可以变化，以便获得有效的活性成分量，以实现特定患者、组合物和施用方式所需的治疗反应，而不对患者产生毒性。
术语“施用(administration of)”和/或“施用(administrating)”应理解为是指以治疗有效量向需要治疗的受试者提供药物组合物。施用途径可为肠道、局部或肠胃外。因此，施用途径包括但不限于皮内(intracutaneous)、皮下、静脉内、腹膜内、动脉内、鞘内、囊内、眼眶内、心内、皮内(intradermal)、经皮、经气管、表皮下、关节内、囊下、蛛网膜下、脊柱内和胸骨内、口服、舌下含服、直肠、阴道、鼻腔和眼睛施用，以及输注、吸入和雾化。
术语“癌症”是指一组疾病，其特征在于在一个部位(原发部位)开始异常和不受控制的细胞增殖，并有可能侵入和扩散到其他部位(继发部位，转移)，这使癌症(恶性肿瘤)与良性肿瘤有所区别。几乎所有的器官都可受到影响，导致多于100种可影响人类的癌症。癌症可由许多原因导致，包括遗传体质、病毒感染、暴露于电离辐射、暴露于环境污染物、使用烟草和/或酒精、肥胖、不良饮食、缺乏体育活动或其任何组合。
国家癌症研究所描述的示例性癌症包括：急性淋巴细胞白血病，成人；急性淋巴细胞白血病，儿童；急性骨髓性白血病，成人；肾上腺皮质癌；肾上腺皮质癌，儿童；与艾滋病有关的淋巴瘤；与艾滋病有关的恶性肿瘤；肛门癌；星形细胞瘤，儿童小脑；星形细胞瘤，儿童大脑；胆管癌，肝外的；膀胱癌；膀胱癌，儿童；骨癌，骨肉瘤/恶性纤维组织细胞瘤；脑干胶质细胞瘤，儿童；脑肿瘤，成人；脑肿瘤，脑干胶质细胞瘤，儿童；脑肿瘤，小脑星形细胞瘤，儿童；脑肿瘤，大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；脑肿瘤，室管膜瘤，儿童；脑肿瘤，髓母细胞瘤，儿童；脑肿瘤，幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童；脑肿瘤，视路和下丘脑胶质瘤，儿童期；脑肿瘤，儿童(其他)；乳腺癌；乳腺癌和妊娠；乳腺癌，儿童；乳腺癌，男性；支气管腺瘤/类癌，儿童：类癌肿瘤，儿童；类癌肿瘤，胃肠道；癌，肾上腺皮质；癌，胰岛细胞；未知原发癌；中枢神经系统淋巴瘤，原发；小脑星形细胞瘤，儿童；大脑星形细胞瘤/恶性胶质瘤，儿童；宫颈癌；儿童癌症；慢性淋巴细胞白血病；慢性骨髓性白血病；慢性骨髓增生性病症；腱鞘透明细胞肉瘤；结肠癌；结直肠癌，儿童；皮肤T细胞淋巴瘤；子宫内膜癌；室管膜瘤，儿童；上皮癌，卵巢；食道癌；食道癌，儿童；尤文氏家族肿瘤；颅外生殖细胞瘤，儿童；性腺外生殖细胞瘤；肝外胆管癌；眼癌，眼内黑色素瘤；眼癌，视网膜母细胞瘤；胆囊癌；胃(胃)癌；胃(胃)癌，儿童；胃肠道类癌；生殖细胞瘤，颅外，儿童；生殖细胞瘤，颅外；生殖细胞瘤，卵巢；妊娠滋养细胞瘤；胶质瘤。儿童脑干；胶质瘤。儿童视路和下丘脑；毛细胞白血病；头颈癌；肝细胞(肝)癌，成人(原发)；肝细胞(肝)癌，儿童(原发)；霍奇金淋巴瘤，成人；霍奇金淋巴瘤，儿童；妊娠期霍奇金淋巴瘤；下咽癌；下丘脑和视路胶质瘤，儿童；眼内黑色素瘤；胰岛细胞癌(内分泌胰腺)；卡波西氏肉瘤；肾癌；喉癌；喉癌，儿童；白血病，急性淋巴细胞癌，成人；白血病，急性淋巴细胞性，儿童；白血病，急性髓系，成人；白血病，急性髓系，儿童；白血病，慢性淋巴细胞性；白血病，慢性髓系；白血病，毛细胞性；唇癌和口腔癌；肝癌，成人(原发性)；肝癌，儿童(原发性)；肺癌，非小细胞；肺癌，小细胞；淋巴细胞白血病，成人急性；淋巴细胞白血病，儿童急性；淋巴细胞白血病，慢性；淋巴瘤，艾滋病相关；淋巴瘤，中枢神经系统(原发性)；淋巴瘤，皮肤T细胞；淋巴瘤，霍奇金氏，成人；淋巴瘤，霍奇金氏，儿童；淋巴瘤，妊娠期霍奇金氏；淋巴瘤，非霍奇金氏，成人；淋巴瘤，非霍奇金氏，儿童；淋巴瘤，妊娠期非霍奇金氏；淋巴瘤，原发性中枢神经系统；巨球蛋白血症，瓦尔登斯特罗姆氏；男性乳腺癌；恶性间皮瘤，成人；恶性间皮瘤，儿童；恶性胸腺瘤；髓母细胞瘤，儿童；黑色素瘤；黑色素瘤，眼内；梅克尔细胞癌；间皮瘤，恶性；隐性原发转移性鳞颈癌；多发性内分泌腺瘤综合征，儿童；多发性骨髓瘤/浆细胞肿瘤；蕈样真菌病；骨髓增生异常综合征；骨髓性白血病，慢性；骨髓性白血病，儿童急性；骨髓瘤，多发性；骨髓增生性病症，慢性；鼻腔和副鼻窦癌；鼻咽癌；鼻咽癌，儿童；神经母细胞瘤；非霍奇金淋巴瘤，成人；非霍奇金淋巴瘤，儿童；妊娠期非霍奇金淋巴瘤；非小细胞肺癌；口腔癌，儿童；口腔和唇癌；口咽癌；骨肉瘤/骨恶性纤维组织细胞瘤；卵巢癌，儿童；卵巢上皮癌；卵巢生殖细胞瘤；卵巢低恶性潜能瘤；胰腺癌；胰腺癌，儿童；胰腺癌，胰岛细胞；副鼻窦和鼻腔癌；甲状旁腺癌；阴茎癌；嗜铬细胞瘤；松果体和幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童；垂体瘤；浆细胞肿瘤/多发性骨髓瘤；胸膜肺母细胞瘤；妊娠和乳腺癌；妊娠和霍奇金淋巴瘤；妊娠和非霍奇金淋巴瘤；原发性中枢神经系统淋巴瘤；原发性肝癌，成人；原发性肝癌，儿童；前列腺癌；直肠癌；肾细胞(肾)癌；肾细胞癌，儿童；肾盂和输尿管，移行细胞癌；视网膜母细胞瘤；横纹肌肉瘤，儿童；唾液腺癌；唾液腺癌，儿童；肉瘤，尤文氏家族肿瘤；肉瘤，卡波西氏；肉瘤(骨肉瘤-骨恶性纤维组织细胞瘤；肉瘤，横纹肌肉瘤，儿童；肉瘤，软组织，成人；肉瘤，软组织，儿童；Sezary综合症；皮肤癌；皮肤癌，儿童；皮肤癌(黑色素瘤)；皮肤癌，梅克尔细胞；小细胞肺癌；小肠癌；软组织肉瘤，成人；软组织肉瘤，儿童；隐性原发的鳞颈癌，转移性；胃(胃)癌；胃(胃)癌，儿童；幕上原始神经外胚层肿瘤，儿童；T细胞淋巴瘤，皮肤；睾丸癌；胸腺瘤，儿童；胸腺瘤，恶性；甲状腺癌；甲状腺癌，儿童；肾盂和输尿管移行细胞癌；滋养细胞肿瘤，妊娠期；儿童未知原发癌；儿童异常癌；输尿管和肾盂，移行细胞癌；尿道癌；子宫肉瘤；阴道癌；视路和下丘脑胶质瘤，儿童；外阴癌；瓦尔登斯特罗姆巨球蛋白血症；以及威尔姆斯肿瘤。
在某些方面，癌症包括肺癌、乳腺癌、结直肠癌、前列腺癌、胃癌、肝癌、宫颈癌、食道癌、膀胱癌、非霍奇金淋巴瘤、白血病、胰腺癌、肾癌、子宫内膜癌、头颈癌、唇癌、口腔癌、甲状腺癌、脑癌、卵巢癌、黑色素瘤、胆囊癌、喉癌、多发性骨髓瘤、鼻咽癌、霍奇金淋巴瘤、睾丸癌和卡波西氏肉瘤。
本公开的化合物可以与一种或多种另外的治疗剂组合施用。短语“组合疗法”、“组合”等是指同时使用多于一种的药物或治疗以增加反应。本公开的TEAD1抑制剂例如可与其他用于治疗癌症的药物或治疗组合使用。在各个方面，化合物在施用化疗剂之前、同时或之后施用。在一些受试者有肿瘤的实施方案中，本发明的化合物和/或化疗剂在肿瘤切除后施用。
术语“抗癌疗法”是指可用于治疗癌症的任何疗法或治疗。抗癌疗法包括但不限于小分子或大分子疗法、手术、放疗、化疗、免疫疗法和靶向疗法。
化疗剂或抗癌剂的实例包括但不限于：放线菌素、阿扎胞苷、咪唑硫嘌呤、博莱霉素、硼替佐米、卡铂、卡培他滨、顺铂、苯丁酸氮芥、环磷酰胺、阿糖胞苷、柔红霉素、多西他赛、去氧氟尿苷、多柔比星、表柔比星、埃博霉素、依托泊苷、氟尿嘧啶、吉西他滨、羟基脲、伊达鲁比星、伊马替尼、伊立替康、二氯甲基二乙胺、巯嘌呤、甲氨蝶呤、米托蒽醌、奥沙利铂、紫杉醇、培美曲塞、替尼泊苷、硫鸟嘌呤、拓扑替康、戊柔比星、长春花碱、长春新碱、长春地辛、长春瑞滨、帕尼单抗(panitumamab)、艾比妥(西妥昔单抗)、马妥珠单抗、IMC-IIF 8、TheraCIM hR3、地诺单抗、Avastin(贝伐珠单抗)、Humira(阿达木单抗)、Herceptin(曲妥珠单抗)、Remicade(英夫利西单抗)、利妥昔单抗、Synagis(帕利珠单抗)、Mylotarg(吉妥珠单抗oxogamicin)、Raptiva(依法珠单抗)、Tysabri(那他珠单抗)、Zenapax(达昔单抗)、NeutroSpec(锝(99mTc)法索单抗)、托珠单抗、ProstaScint(铟-Ill标记的卡罗单抗喷地肽)、Bexxar(托西莫单抗)、Zevalin(缀合至钇90的替伊莫单抗(IDEC-Y2B8))、Xolair(奥马珠单抗)、MabThera(利妥昔单抗)、ReoPro(阿昔单抗)、MabCampath(阿仑单抗)、Simulect(巴利昔单抗)、LeukoScan(硫索单抗)、CEA-Scan(阿西莫单抗)、Verluma(诺非妥莫单抗)、Panorex(依决洛单抗)、阿仑单抗、CDP 870、那他珠单抗Gilotrif(阿法替尼)、Lynparza(奥拉帕尼)、Perjeta(帕妥珠单抗)、Otdivo(纳武单抗)、Bosulif(博舒替尼)、Cabometyx(卡博替尼)、Ogivri(曲妥珠单抗-dkst)、Sutent(苹果酸舒尼替尼)、Adcetris(本妥昔单抗)、Alecensa(阿来替尼)、Calquence(阿卡替尼)、Yescarta(ciloleucel)、Verzenio(阿贝西利)、Keytruda(派姆单抗)、Aliqopa(库潘尼西)、Nerlynx(来那替尼)、Imfinzi(度伐利尤单抗)、Darzalex(达雷妥尤单抗)、Tecentriq(阿替利珠单抗)和Tarceva(厄洛替尼)。免疫治疗剂的实例包括但不限于白细胞介素(Il-2、Il-7、Il-12)、细胞因子(干扰素、G-CSF、咪喹莫特)、趋化因子(CCL3、CCL26、CXCL7)、免疫调节酰亚胺药物(沙利度胺及其类似物)。
在一方面，本公开提供了一种在受试者中抑制TEAD1的方法，包括施用式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。在某些方面，化合物是表1中所示的至少一种化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物。
在另一方面，本公开内容涉及式(I)、式(II)、式(III)、式(IV)或式(V)的化合物，或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或其溶剂化物在治疗YAP定位于肿瘤细胞核的任何癌症适应症中的用途，包括但不限于肺癌、甲状腺癌、卵巢癌、结直肠癌、前列腺癌、胰腺癌、食道癌、肝癌、乳腺癌和皮肤癌。
在又一方面，所公开的化合物或其药物组合物可以扰乱YAP与TEAD的相互作用。在某些方面，所公开的化合物或其药物组合物可防止YAP结合TEAD。在一些方面，所公开的化合物或其药物组合物可与YAP竞争结合TEAD。在一些方面，所公开的化合物或其药物组合物可结合TEAD。在一些方面，所公开的化合物或其药物组合物可结合TEAD1。
“药学上可接受的”是指载体、稀释剂或赋形剂必须与制剂的其他成分相容，并且对其接受者无害。例如，载体、稀释剂或赋形剂或其组合物可与本公开的TEAD抑制剂一起施用给受试者，而不会引起任何不期望的生物效应或以不期望的方式与其所含药物组合物的TEAD抑制剂相互作用。
在治疗中，药剂的剂量范围可任选地为受试者体重的约0.0001mg/kg至100mg/kg，约0.01mg/kg至5mg/kg，约0.15mg/kg至3mg/kg，0.5mg/kg至2mg/kg和约1mg/kg至2mg/kg。在其他实施方案中，剂量范围为受试者体重的约100mg/kg至5g/kg，约500mg/kg至2mg/kg和约750mg/kg至1.5g/kg。例如，根据疾病的类型和严重程度，约1μg/kg至15mg/kg(例如0.1-20mg/kg)的药剂是施用给患者的候选剂量，例如，通过一次或多次分开施用或通过连续输注。取决于上述因素，典型的日剂量范围在约1μg/kg至100mg/kg或更多。对于若干天或更长时间的重复施用，根据病况，治疗要持续到出现所需的疾病症状的抑制。然而，其他剂量方案可能是有用的。单位剂量范围可为例如约5mg至500mg，比如50mg、100mg、150mg、200mg、250mg和300mg。疗法的进展由常规技术和测定来监测。
在一些实施方案中，以少于约1μg/kg的有效量(或剂量)向人类患者施用药剂，例如约0.35至0.75μg/kg或约0.40至0.60μg/kg。在一些实施方案中，药剂的剂量是约0.35μg/kg，或约0.40μg/kg，或约0.45μg/kg，或约0.50μg/kg，或约0.55μg/kg，或约0.60μg/kg，或约0.65μg/kg，或约0.70μg/kg，或约0.75μg/kg，或约0.80μg/kg，或约0.85μg/kg，或约0.90μg/kg，或约0.95μg/kg或约1μg/kg。在各种实施方案中，药剂的绝对剂量是约2μg/受试者到45μg/受试者，或约5-40，或约10-30，或约15-25μg/受试者。在一些实施方案中，药剂的绝对剂量是约20μg，或约30μg，或约40μg。
在各种实施方案中，药剂的剂量可由人类患者的体重决定。例如，对于约0至5kg的儿科人类患者(例如约0，或约1，或约2，或约3，或约4，或约5kg)，药剂的绝对剂量约为2μg；或对于约6至8kg的儿科人类患者(例如约6，或约7，或约8kg)约为3μg；或对于约9至13kg的儿科人类患者(例如9，或约10，或约11，或约12，或约13kg)约为5μg；或对于约14至约20kg的儿科人类患者(例如约14，或约16，或约18，或约20kg)约为8μg；或对于约21至约30kg的儿科人类患者(例如约21，或约23，或约25，或约27，或约30kg)约为12μg，或对于约31至约33kg的儿科人类患者(例如约31，或约32，或约33kg)约为13μg，或对于约34至约50kg的儿科人类患者(例如约34，或约36，或约38，或约40，或约42，或约42，或约44，或约46，或约48，或约50kg)约为20μg，或对于约51至约75kg的成年人类患者(例如约51，或约55，或约60，或约65，或约70，或约75kg)约为30μg，或对于大于约114kg的成年人类患者(例如约114，或约120，或约130，或约140，或约150kg)约为45μg。
在某些实施方案中，根据本文提供的方法的药剂被皮下(s.c.)、静脉内(i.v.)、肌内(i.m.)、鼻内或局部施用。本文所述的药剂的施用可以独立地每天1至4次或每月1至4次或每年1至6次或每2、3、4或5年一次。施用持续时间可以是一天或一个月、两个月、三个月、六个月、一年、两年、三年，且甚至可以是人类患者的一生。剂量可以作为单剂量施用，或分成多剂量施用。在一些实施方案中，药剂施用约1至3次(例如1或2或3次)。
下面提出的是讨论为所讨论的应用考虑的TEAD1抑制剂的合成和表征的实例。提供以下实例是为了进一步说明本发明的实施方案，但不旨在限制本发明的范围。虽然它们是可能使用的典型实例，但本领域技术人员已知的其他程序、方法或技术也可替代使用。
实施例
实施例1
化合物1的合成
化合物1基于合成方案3来合成。每个步骤的合成过程描述如下。
将化合物1-1(1.5g,12.7mmol,1.42eq)、化合物1-2(1.5g,8.9mmol,1.0eq)和碳酸铯(5.8g,17.8mmol,2.0eq)在二甲亚砜(15mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌16小时。通过薄层色谱法(TLC)监测反应。将所得混合物加水，并用乙酸乙酯萃取(15mL x 3)。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过prep-TLC(石油醚:乙酸乙酯，3:1)纯化得到化合物1-3(310mg,15％)。TLC:石油醚:乙酸乙酯＝3:1,UV 254nm；Rf:(1-2)＝0.6；Rf:(1-3)＝0.8。
将化合物1-3(310mg,1.30mmol,1.0eq)、铁(363.0mg,6.5mmol,5.0eq)和氯化铵(695.37mg,13.0mmol,10.0eq)在乙醇/水(8mL/2mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产品。将所得混合物加水，并用乙酸乙酯萃取(10mLx 3)。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过prep-TLC(二氯甲烷:甲醇，10:1)纯化，得到化合物1-4(310mg,粗制)。TLC:石油醚:乙酸乙酯＝1:1,UV254nm；Rf:(1-3)＝0.6；Rf:(1-4)＝0.4。
将化合物1-4(310mg,1.5mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(10mL)并加入三乙胺(305mg,3mmol,2.0eq)。在0℃下搅拌混合物，并滴加化合物1-5(272mg,3mmol,2.0eq)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产品。向混合物中加入乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)，萃取并用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，浓缩得到化合物1(粗制)，并加入石油醚(10mL)、乙酸乙酯(1mL)，搅拌10分钟，过滤，并干燥滤饼得到化合物1(333mg,78％)，为米白色固体。LCMS:[M+1]＝264；1H NMR(400MHz,CDCl3):δ8.55-8.53(m,1H),7.77(s,1H),7.24(m,2H),7.15(m,2H),7.04-6.99(m,2H),6.83(m,1H),6.36(m,1H),6.26-6.19(m,1H),5.75-5.73(d,J＝10.0Hz,1H)和3.08(s,1H)。
实施例2
化合物2的合成
化合物2基于合成方案4来合成。每个步骤的合成过程描述如下。
将化合物2-1(500mg,4.24mmol,1.42eq)、化合物2-2(500mg,2.98mmol,1.0eq)和碳酸铯(1.956g,6.0mmol,2.0eq)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌16小时。通过TLC监测反应。将所得混合物加水，并用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过prep-TLC(石油醚:乙酸乙酯，3:1)纯化，得到化合物2-3(130mg,18％).TLC:石油醚:乙酸乙酯＝3:1,UV 254nm；Rf:(2-2)＝0.6；Rf:(2-3)＝0.8。
将化合物2-3(130mg,0.54mmol,1.0eq)、铁(151.89mg,2.72mmol,5.0eq)和氯化铵(288.85mg,5.4mmol,10.0eq)在乙醇/水(4mL/1mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产品。将所得混合物加水，并用乙酸乙酯萃取(5mL x3)。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过prep-TLC(二氯甲烷:甲醇,10:1)纯化得到化合物2-4(130mg，粗制)。TLC:石油醚:乙酸乙酯＝1:1,UV254nm；Rf:(2-3)＝0.6；Rf:(2-4)＝0.4。
将化合物2-4(130mg,0.62mmol,1.0eq)溶于四氢呋喃(5mL)并加入三乙胺(125.6mg,1.24mmol,2.0eq)。在0℃下搅拌混合物，并滴加化合物2-5(111.6mg,1.24mmol,2.0eq)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产品。向混合物中加入乙酸乙酯(5mL)和水(10mL)，萃取并用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，浓缩得到化合物2(粗制)，并加入石油醚(10mL)和乙酸乙酯(1mL)，搅拌10分钟，过滤，并干燥滤饼得到化合物2(51mg,31％)，为无色油状物。LCMS:[M+1]＝264；1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.22(s,1H),7.40-7.30(m,4H),7.24-7.22(m,1H),7.05(m,2H),6.74-6.72(m,1H),6.32(m,1H),6.22-6.18(m,1H),5.74-5.71(dd,J＝10.0Hz,2.2Hz,1H)和4.24(s,1H)。
实施例3
化合物3的合成
化合物3基于合成方案5来合成。每个步骤的合成过程描述如下。
将化合物3-1(421mg,3.57mmol,1.2eq)、化合物3-2(500mg,2.98mmol,1.0eq)和碳酸铯(1.956g,6.0mmol,2.0eq)在二甲亚砜(5mL)中的混合物在100℃下在密封管中搅拌16小时。通过TLC监测反应。将所得混合物加水，并用乙酸乙酯萃取(5mL x 3)。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过prep-TLC(石油醚:乙酸乙酯,3:1)纯化，得到化合物3-3(100mg,14％)。TLC:石油醚:乙酸乙酯＝3:1,UV 254nm；Rf:(3-2)＝0.6；Rf:(3-3)＝0.8。
将化合物3-3(310mg,1.30mmol,1.0eq)、铁(363.0mg,6.5mmol,5.0eq)和氯化铵(695.37mg,13.0mmol,10.0eq)在乙醇/水(8mL/2mL)中的混合物在80℃下搅拌2小时。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产品。将所得混合物加水，并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并的有机物用盐水洗涤，经无水硫酸钠干燥并减压浓缩。残余物通过prep-TLC(二氯甲烷:甲醇,10:1)纯化，得到化合物3-4(313mg，粗制)。TLC:石油醚:乙酸乙酯＝1:1,UV254nm；Rf:(3-3)＝0.6；Rf:(3-4)＝0.4。
将化合物3-4(313mg,1.5mmol,1.0eq)溶解于四氢呋喃(10mL)并加入三乙胺(305mg,3mmol,2.0eq)。在0℃下搅拌混合物，并滴加化合物3-5(272mg,3mmol,2.0eq)。混合物在室温下搅拌1小时。反应混合物的TLC分析显示部分转化为所需产品。向混合物中加入乙酸乙酯(20mL)和水(40mL)，萃取并用盐水洗涤有机相，经硫酸钠干燥，浓缩得到化合物3(460mg，粗制)，并加入石油醚(10mL)、乙酸乙酯(1mL)，搅拌10分钟，过滤，并干燥滤饼得到化合物3(320mg,81％)，为米白色固体。LCMS:[M+1]＝264；1H NMR(400MHz,DMSO):δ10.16(s,1H),7.69-7.66(d,J＝9.2Hz,2H),7.34(m,1H),7.20(m,1H),7.02-6.95(m,4H),6.40-6.36(m,1H),6.24-6.20(m,1H),5.74-5.71(dd,J＝10.4Hz,2.2Hz,1H)和4.19(s,1H)。
实施例4
化合物4的合成
化合物4基于合成方案6来合成。每个步骤的合成过程描述如下。
向1-氟-3-硝基苯(化合物4-1,500mg,3.54mmol)的DMF(15mL)溶液中加入3-(三氟甲基)苯酚(746.78mg,4.60mmol)和K2CO3(980.20mg,7.09mmol)，在N2气氛下于160℃搅拌反应16小时。用水(35mL)稀释反应物，并用EA(3*15mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL)洗涤两次，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(石油醚/乙酸乙酯＝1％)纯化，得到1-硝基-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯(化合物4-2,500mg,产率50％)，为黄色油状物。1HNMR(400MHz,CDCl3)δ8.02(ddd,J＝8.2,2.1,0.9Hz,1H),7.85(t,J＝2.3Hz,1H),7.56(td,J＝8.1,4.6Hz,2H),7.48(d,J＝7.8Hz,1H),7.37(ddd,J＝8.2,2.4,0.9Hz,1H),7.33(s,1H),7.28-7.23(m,1H)。
将1-硝基-3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯(化合物4-2,500mg,1.76mmol)和pd/C(100mg，50％湿水)在MeOH(15mL)中的悬浮液脱气并多次用H2吹扫，反应在室温下搅拌4小时。过滤反应物，浓缩滤液，得到3-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(化合物4-3，380mg，产率85％)，为白色油状物。质谱(ESI)m/z＝253.8(M+1)。
0℃时，向3-[3-(三氟甲基)苯氧基]苯胺(化合物4-3,380mg,1.50mmol)的NMP(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(135.8mg,1.50mmol)，反应在室温下搅拌12小时。将反应物用水稀释，并用乙酸乙酯(EA)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥，过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(乙酸乙酯/石油醚＝10％)纯化，得到化合物4(59mg，产率13％)，为白色固体。质谱(ESI)m/z＝307.8(M+1).1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.48-7.29(m,6H),7.25(s,1H),7.17(dd,J＝8.1,2.0Hz,1H),6.82-6.74(m,1H),6.43(dd,J＝16.8,1.1Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H)。
实施例5
化合物5的合成
化合物5基于合成方案7来合成。LCMS:MS(ESI)m/z＝297.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.93(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(brs,1H),7.41(brs,1H),7.25-7.19(m,1H),6.44(d,J＝4.0Hz,1H),6.31-6.18(m,1H),5.78(dd,J＝1.0,10.0Hz,1H),4.26(t,J＝12.0Hz,2H),2.72(t,J＝12.0Hz,4H),2.34(d,J＝4.0Hz,2H),1.99-1.96(m,1H),1.99-1.95(m,1H),2.00-1.92(m,1H),1.87-1.87(m,1H),1.83(d,J＝6.4Hz,2H),1.63(s,1H)。
实施例6
化合物6的合成
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化合物6基于合成方案8来合成。LCMS:MS(ESI)m/z＝301.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.95(d,J＝12.0Hz,1H),7.61(brs,1H),7.24-7.15(m,2H),6.45(d,J＝16.0Hz,1H),6.28-6.19(m,1H),5.79(d,J＝12.0Hz,1H),4.17(t,J＝12.0Hz,2H),2.78-2.71(m,4H),1.85(d,J＝6.4Hz,2H),1.76-1.66(m,2H),1.43-1.32(m,4H),0.97-0.86(m,3H)。
实施例7
化合物7的合成
化合物7基于合成方案9来合成。LCMS:MS(ESI)m/z＝283.1[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝6.5-6.4(m,1H),6.3-6.15(m,1H),5.81(d,J＝10Hz,1H),4.3-4.2(m,2H),3.1-3.0(m,2H),2.9-2.8(m,2H),2.4-2.3(m,2H),2.0-1.9(m,3H)。
实施例8
化合物8的合成
化合物8基于合成方案10来合成。LCMS:MS(ESI)m/z＝287.2[M+H]+.1H NMR(400MHz,CDCl3):δ＝7.82(s,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),7.42(s,1H),7.3-7.2(m,1H),6.5-6.4(m,1H),6.3-6.2(m,1H),5.8(d,J＝10.4Hz,1H),4.2-4.1(m,2H),3.1-3.0(m,2H),3.0-2.9(m,2H),1.8-1.7(m,2H),1.4-1.3(m,4H),1.0-0.9(m,3H)。
实施例9
化合物9的合成(N-(3-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙烯酰胺)
1-甲氧基-3-(3-硝基苯氧基)苯(9-3)的合成。向1-氟-3-硝基苯(1g,0.0071mol)的DMF(15mL)溶液中加入3-甲氧基苯酚(1.1458g,0.0092mol)和K2CO3(1.96g,0.014mol)，在N2气氛下于160℃搅拌反应16小时。用水(35mL)稀释反应物，并用EA(3*15mL)萃取。合并的有机层用盐水(15mL x 2)洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EA＝1％)纯化，得到1-甲氧基-3-(3-硝基苯氧基)苯(1.02g,产率59.1％)，为黄色油状物。LCMS无反应。
3-(3-甲氧基苯氧基)苯胺(9-4)的合成。将1-(3-甲氧基苯氧基)-3-硝基苯(1.07g,0.0044mol)和pd/C(1.0g，50％湿水)在MeOH(15mL)中的悬浮液脱气并用H2吹扫三次，反应在室温下搅拌4小时。过滤反应物，浓缩滤液，得到3-(3-甲氧基苯氧基)苯胺(840mg,产率84.1％)，为白色油状物。质谱(ESI)m/z＝251.9[M+1]+。
N-(3-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物9)的合成。0℃时，向3-(3-甲氧基苯氧基)苯胺(108mg,0.5mmol)的NMP(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(45.25mg,0.5mmol)，反应在室温下搅拌12小时。将反应物用水稀释，并用EA萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经硫酸钠干燥、过滤并浓缩。残余物通过硅胶色谱法(EA/PE＝10％)纯化，得到N-(3-(3-甲氧基苯氧基)苯基)丙烯酰胺(78mg,产率57.9％)，为白色油状物。质谱(ESI)m/z＝269.8[M+1]+.1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.54(s,1H),7.41–7.17(m,4H),6.80(dd,J＝8.1,1.5Hz,1H),6.71–6.63(m,1H),6.63–6.57(m,2H),6.43(dd,J＝16.8,1.2Hz,1H),6.24(dd,J＝16.9,10.2Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),3.79(s,3H)。
实施例10
化合物10的合成(N-(3-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺)
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3-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)苯胺(10-3)的合成。在带磁力搅拌棒的烘箱干燥的螺旋盖试管中加入碘化亚铜(I)(17mg,0.086mmol,5mol％)、2-吡啶甲酸(21mg,0.17mmol,10mol％)、4-溴-2-(三氟甲基)噻吩(230mg,1.0mmol)，3-氨基苯酚(130mg,1.2mmol)和K3PO4(731mg,3.45mmol)。对试管抽真空。用氩气回填反应混合物管。重复抽空/回填程序两次。在氩气逆流下向混合物中加入剩余的液体试剂，然后用注射器加入二甲亚砜(2.0mL)。将反应混合物管置于80℃的预热油浴中。剧烈搅拌反应混合物24小时。冷却至室温，然后倒入水(10mL)中。混合物用EtOAc(3×15mL)萃取，并经无水硫酸钠干燥和真空浓缩。残余物通过Prep-TLC(洗脱剂：PE/EtOAc＝4/1)纯化，得到3-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧)苯胺(15mg，纯度90％，产率3.01％)，为黄色固体。[M+H]+m/z 259.246,实际260。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.56(s,1H),7.26(d,J＝1.7Hz,1H),7.00(t,J＝8.0Hz,1H),6.34(dd,J＝8.0,1.0Hz,1H),6.24(d,J＝2.0Hz,1H),6.18(dd,J＝8.0,2.3Hz,1H),5.28(s,2H)。
N-(3-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物10)的合成。将含有3-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)苯胺[15mg,0.06mmol]、丙-2-烯酰氯[5.21mg,0.06mmol和Et3N[12mg,0.12mmol]在DCM(2mL)中的混合物的圆底烧瓶在室温下搅拌1小时。加入H2O(10mL)，并用DCM(10mL x 3)萃取，且合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-TLC(洗脱剂：PE/EtOAc＝2/1)纯化，得到N-(3-((5-(三氟甲基)噻吩-3-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(18mg,纯度97.72％,产率97.22％)，为黄色固体。[M+H]+m/z313.294,实际314。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.25(s,1H),7.66(s,1H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝7.9Hz,1H),7.36(dd,J＝15.1,6.9Hz,2H),6.80(d,J＝7.9Hz,1H),6.40(dd,J＝16.9,10.1Hz,1H),6.25(d,J＝16.9Hz,1H),5.76(d,J＝10.1Hz,1H)。
实施例11
化合物11的合成(N-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)噻吩-2-基)丙烯酰胺)
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2-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)噻吩(11-3)的合成。将含有2-溴-5-硝基噻吩[1g,4.83mmol]、3-(三氟甲基)苯酚[783mg,4.83mmol]和K2CO3[1.3g,9.66mmol]置于DMF(10mL)中的混合物的圆底烧瓶加热至70℃并回流5小时，冷却至室温，然后倒入水(10mL)中。混合物用EtOAc(3×15mL)萃取，并经无水硫酸钠干燥和真空浓缩。残余物通过快速柱色谱(洗脱液:PE/EtOAc＝4/1)纯化得到2-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)噻吩(3)(1.35g,纯度95％,产率91.67％)，为黄色油状物。[M+H]+m/z 289.228,实际290。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.08(d,J＝4.7Hz,1H),7.81–7.66(m,4H),6.82(d,J＝4.7Hz,1H).
N-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)噻吩-2-基)丙烯酰胺(化合物11)的合成。将含有2-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)噻吩[424mg,1.46mmol]、丙-2-烯酰-2-丙烯酸酯[276mg,2.19mmol]和Fe[420mg,7.30mmol]在丙烯酸(5mL)中的混合物的圆底烧瓶在80℃搅拌并回流16小时。加入H2O(10mL)并用EtOAc(15mL x 3)萃取且合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过Prep-TLC(洗脱液:PE/EtOAc＝2/1)纯化得到N-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)噻吩-2-基)丙烯酰胺(72mg,纯度95.17％,产率14.92％)，为棕色固体。[M+H]+m/z 313.294，实际314。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ11.47(s,1H),7.63(t,J＝7.5Hz,1H),7.50(d,J＝7.6Hz,1H),7.43–7.33(m,2H),6.65–6.59(m,1H),6.51–6.47(m,1H),6.38(ddd,J＝17.0,9.9,2.4Hz,1H),6.27(d,J＝17.1Hz,1H),5.81(d,J＝9.9Hz,1H).
实施例12
化合物12的合成(N-(3-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺)
3-氨基-5-氟苯酚(12-2)的制备。向3-氟-5-硝基苯酚(1.0g,6.4mmol)的甲醇(10mL)溶液中加入Pd/C(100mg,0.1eq)。在室温在氢气下搅拌混合物1小时。将混合物通过Celite过滤，并减压浓缩滤液得到3-氨基-5-氟苯酚(710mg,纯度95％,产率82.81％)，为棕色固体。[M+H]+m/z 127.118,实际128。1H NMR(400MHz,MeOD-d4,ppm)δ5.97(t,J＝2.0Hz,2H),5.94(t,J＝2.1Hz,1H),5.92(t,J＝2.1Hz,1H),5.85(t,J＝2.2Hz,1H),5.82(t,J＝2.2Hz,1H).
3-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(12-3)的制备。向搅拌的3-氨基-5-氟苯酚(700mg,5.51mmol)和1-氟-4-(三氟甲基)苯(909mg,5.51mmol)的DMSO(10mL)溶液中一次性加入叔丁醇钾(739mg,6.61mmol)。得到的深色溶液在95℃下加热4小时，冷却至室温，然后倒入水(60mL)中。混合物用醚(3×15mL)萃取。有机相用2N氢氧化钠(2×10mL)和水(10mL)洗涤，干燥(Na2SO4)并蒸发溶剂，得到深色油状物。蒸馏此油，得到标题化合物3-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(520mg,纯度95％,产率32.95％)，为黄色油状物。[M+H]+m/z271.215,实际272。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ7.75(d,J＝8.6Hz,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.17(d,J＝11.7Hz,1H),6.06(d,J＝9.3Hz,2H),5.67(s,2H)。
N-(3-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物12)的制备。在0℃下，向3-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(520mg,1.91mmol)、丙-2-烯酰氯(173mg,1.91mmol)在DCM(10mL)中的混合物中加入Et3N(386mg,3.82mmol)，并将混合物温热到室温1小时。加入H2O(15mL)并用DCM(40mL x 3)萃取，且合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥且真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝2/1)纯化得到N-(3-氟-5-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺(330mg,纯度97.24％,产率51.49％)，为黄色固体。[M+H]+m/z325.263,实际326。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.41(s,1H),7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.48(d,J＝11.2Hz,1H),7.27(d,J＝8.6Hz,2H),7.14(s,1H),6.78(dd,J＝9.8,2.1Hz,1H),6.31(qd,J＝16.9,5.9Hz,2H),5.80(dd,J＝9.8,2.0Hz,1H)。
实施例13
化合物13的合成(N-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺)
3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺(13-3)的制备。将3-氨基苯酚(500mg,4.58mmol)、2-氯1-4-(三氟甲基)吡啶(836mg,4.58mmol)和t-BuOK(771mg,6.87mmol)在DMSO(15mL)中的混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却到室温并加入H2O(100mL)。用EtOAc(40mL x 3)萃取混合物，并用盐水(20mL x3)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝2/1)纯化获得3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺(300mg,纯度85％,产率21.8％)，为黄色固体。[M+H]+m/z255.07,实际255。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.46(d,J＝5.1Hz,1H),7.32(s,1H),7.05(t,J＝8.0Hz,1H),6.44(dd,J＝7.8,1.7Hz,1H),6.37-6.17(m,2H),5.28(s,2H)。
N-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物13)的制备。在N2下在室温下，向3-({4-[(二氟甲基)-$l^{2}-荧烷基]吡啶-2-基}氧基)苯胺(300mg,1.18mmol)、丙-2-烯酰氯(201mg,2.22mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加三乙胺(225mg,2.22mmol)且反应混合物在室温下另外保持搅拌4小时。蒸发，且残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝5/1)纯化得到N-(3-((4-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(100mg,纯度98.51％,产率27.1％)，为白色固体。[M+H]+m/z 309.08,实际309。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.28(s,1H),8.43(d,J＝5.2Hz,1H),7.63(s,1H),7.51(d,J＝5.3Hz,1H),7.47(d,J＝9.8Hz,2H),7.39(t,J＝8.1Hz,1H),6.96-6.85(m,1H),6.43(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.26(dd,J＝17.0,1.7Hz,1H),5.77(dd,J＝10.1,1.7Hz,1H).
实施例14
化合物14的合成(N-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺)
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3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺(14-3)的制备。将3-氨基苯酚(500mg,4.58mmol)、2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(836mg,4.58mmol)和t-BuOK(771mg,6.87mmol)在DMSO(15mL)中的混合物在90℃下搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并加入H2O(100mL)。用EtOAc(40mL x 3)萃取混合物，并用盐水(20mL x 3)洗涤合并的有机相，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝2/1)纯化得到3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺(300mg,纯度95.0％,产率24.3％)，为黄色固体。[M+H]+m/z 255.07,实际255。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.59(s,1H),8.19(d,J＝8.7Hz,1H),7.18-7.01(m,2H),6.45(dd,J＝8.1,0.8Hz,1H),6.34-6.23(m,2H),5.29(s,2H)。
N-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物14)的制备。在N2下在室温下，向3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯胺(200mg,0.79mmol)、丙-2-烯酰氯(134mg,1.48mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加三乙胺(150mg,1.48mmol)且反应混合物在室温下另外保持搅拌4小时。蒸发，且残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝5/1)纯化得到N-(3-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)苯基)丙烯酰胺(100mg,纯度99.2％,产率43.3％)，为白色固体。[M+H]+m/z309.08,实际309。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.29(s,1H),8.64-8.51(m,1H),8.25(dd,J＝8.7,2.5Hz,1H),7.64(s,1H),7.52-7.35(m,2H),7.26(d,J＝8.7Hz,1H),6.98-6.88(m,1H),6.42(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.25(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),5.77(dd,J＝10.0,1.8Hz,1H)。
实施例15
化合物15的合成((E)-4-(二甲基氨基)-N-((E)-1-((戊氧基)亚氨基)-2,3-二氢- 1H-茚-5-基)丁-2-烯酰胺)
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2-(戊氧基)异吲哚-1,3-二酮(15-2)的制备。在-10℃下向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(1631mg,10mmol)的DMF(10mL)溶液中滴加戊基溴化物(1510mg,10mol)，然后在此温度下滴加DBU(1674mg,11mol)，然后将混合物在50℃下搅拌2小时。冷却到25℃后，用H2O(20mL)淬灭，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝50:1至3:1)纯化获得2-(戊氧基)异吲哚-1,3-二酮(1300mg,纯度:～90％,产率50.17％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝234.7,实际234.7。
O-戊基羟胺(15-3)的制备。向2-(戊氧基)异吲哚-1,3-二酮(1300mg,5.57mmol)的DCM(10mL)溶液中加入NH2NH2.H2O(214mg.6.68mmol)，所得混合物在25℃下搅拌18小时。通过过滤去除固体。滤液用DCM(30mL)稀释，用NaOH(2M,10mL x 2)萃取。真空浓缩有机层得到O-戊基羟胺(600g,粗制)，为无色油状物。[M+H]+m/z＝104.7,实际104.7。
(E)-5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-戊肟(15-4)的制备。向O-戊基羟胺(280mg,2.71mmol)和5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮(200mg,1.35mmol)的EtOH(5mL)溶液中加入PPTS(34mg,0.13mmol)，其回流2小时，然后冷却至室温，用饱和NaHCO3将反应混合物的pH调节至8。真空去除溶剂。混合物用H2O(15mL)稀释，并用EtOAc(20mL x 3)萃取。合并有机相，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至3:1)纯化得到(E)-5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-戊肟(200mg,纯度:～85％,产率53.85％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝234.7,实际234.7。
(E)-4-(二甲基氨基)-N-((E)-1-((戊氧基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丁-2-烯酰胺(化合物15)的制备。向(E)-5-氨基-2,3-二氢-1H-茚-1-酮O-戊肟(200mg,0.86mmol)、(E)-4-(二甲基氨基)丁-2-烯酸(111mg,0.86mmol)和HATU(392mg,1.03mmol)在DMF(5mL)中的溶液中加入DIEA(222mg,1.72mmol)，其在25℃下搅拌4小时。将其用H2O(20mL)稀释并用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过prep-HPLC纯化得到(E)-4-(二甲基氨基)-N-((E)-1-((戊氧基)亚氨基)-2,3-二氢-1H-茚-5-基)丁-2-烯酰胺(16mg,纯度:～98％,产率5.31％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝344.2,实际344.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(s,1H),7.62(d,J＝8.3Hz,1H),7.47(s,1H),7.24(d,J＝8.3Hz,1H),6.97(m,1H),6.18–6.09(m,1H),4.15(m,2H),3.18–3.10(m,2H),3.06–2.95(m,2H),2.93–2.82(m,2H),2.30(s,6H),1.79–1.67(m,2H),1.41–1.33(m,4H),0.94–0.88(m,3H)。
实施例16
化合物16的合成
((E)-N-(4-((戊氧基)亚氨基)色满-7-基)丙烯酰胺)
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乙基-3-(3-乙酰氨基苯氧基)丙酸酯(16-1)的制备。向N-(3-羟基苯基)乙酰胺(10.0g,65mmol)和丙烯酸乙酯(20mL)的混合物中加入Triton B(40％甲醇溶液,3.46mL,8.37mmol)，其回流2天。将反应混合物真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法纯化，用乙酸乙酯/己烷(1:1)洗脱得到乙基-3-(3-乙酰氨基苯氧基)丙酸酯(3.6g,22％)，为白色粉末。[M+H]+m/z 252.12,实际252.1。
3-(3-乙酰氨基苯氧基)丙酸(16-2)的制备。将乙基-3-(3-乙酰氨基苯氧基)丙酸酯(3.6g,14.3mmol)和5M HCl(15mL)在乙酸(15mL)中的混合物在60度下搅拌2小时。真空去除溶剂且残余物用水(30mL)稀释，用乙酸乙酯(30mL x 3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物从乙酸乙酯和己烷中凝固，得到3-(3-乙酰氨基苯氧基)丙酸(2.0g,2.9mmol,62％)，为白色粉末。[M+H]+m/z＝224.08,实际224.1。
N-(4-氧代色满-7-基)乙酰胺(16-3)的制备。向3-(3-乙酰氨基苯氧基)丙酸(2.0g,8.87mmol)的硝基乙烷(15mL)溶液中一次性加入亚硫酰氯(1.28g,10.75mmol)，将其在室温下搅拌2小时。将所得混合物用冰浴冷却至5度，然后加入无水三氯化铝(3.59g,26.88mmol)，将其温热至室温并搅拌30分钟。将其用冰/水(30mL)淬灭，用乙酸乙酯(30mL x3)萃取。合并的萃取物用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物从乙酸乙酯和己烷中凝固，得到N-(4-氧代色满-7-基)乙酰胺(580mg,2.82mmol,32％)，为白色粉末。[M+H]+m/z＝206.07,实际206.0。
7-氨基色满-4-酮(16-4)的制备。将N-(4-氧代色满-7-基)乙酰胺(580mg,2.83mmol)和2M HCl(1mL)在EtOH/水(10mL/1mL)中的溶液回流2小时。去除溶剂得到残余物。残余物悬浮于饱和NaHCO3水溶液(30mL)，其用乙酸乙酯(10mLx3)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到7-氨基色满-4-酮(400mg,2.44mmol,86％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝164.06,实际164.1。
(E)-7-氨基色满-4-酮O-戊肟(16-5)的制备。将7-氨基色满-4-酮(400mg,2.45mmol)、O-戊基羟胺(400mg,3.9mmol)和对甲苯磺酸吡啶鎓(100mg,0.4mmol)的混合物在90度下搅拌16小时。减压去除溶剂。残余物用水(10mL)稀释并用乙酸乙酯(10mL x 3)萃取。合并有机层，真空浓缩得到粗产品，其通过快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯/NH3H2O(100/20/0.3)洗脱得到(E)-7-氨基色满-4-酮O-戊肟(200mg,0.81mmol,25％)，为黄色油状物。C14H21N2O2计算的LCMS(ESI)[M+H]+m/z＝248.15,实际249.2。
(E)-N-(4-((戊氧基)亚氨基)色满-7-基)丙烯酰胺(化合物16)的制备。在-20度下，向搅拌的(E)-7-氨基色满-4-酮O-戊肟(200mg,0.806mmol)和TEA(166mg,1.612mmol)的二氯甲烷(20mL)溶液中滴加丙烯酰氯(73mg,0.806mmol)的二氯甲烷(5mL)溶液，并在该温度下继续搅拌1小时。在0度下，向上述反应混合物中缓慢加入水(10mL)并用二氯甲烷(10mLx 3)萃取。合并的有机层经Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物，其通过快速柱色谱法纯化，用己烷/乙酸乙酯(2/1)洗脱得到(E)-N-(4-((戊氧基)亚氨基)色满-7-基)丙烯酰胺(60.0mg,0.2mmol,25％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝303.16,实际301.3。1H NMR(400MHz,MeOD):δ7.78(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(d,J＝2.4Hz,1H),7.09(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.45-6.32(m,2H),5.77(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),4.18(t,J＝6.0Hz,2H),4.14(t,J＝6.4Hz,2H),2.87(t,J＝6.0Hz,2H),1.73-1.67(m,2H),1.41-1.36(m,4H),0.95-0.91(m,3H)。
实施例17
化合物17的合成
(N-(6-丁氧基萘-2-基)丙-2-烯酰胺)
2-溴-6-丁氧基萘(17-1)的制备。在N2下在0℃下，向ADDP(2.27g,9.00mmol)的THF(15mL)溶液中滴加三苯基膦(2.36g,9.00mmol)并将混合物另外保持搅拌25分钟。然后，缓慢加入在THF(2mL)中的6-溴萘-2-醇(1)(1g,4.5mmol)和丁-1-醇(0.4g,5.3mol)。在室温下搅拌反应混合物18小时。加入H2O(100mL)，用EtOAc(50mL x 3)萃取且合并的有机相用盐水(60mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过快速柱色谱法(洗脱液:PE中的10％EtOAc)纯化得到2-溴-6-丁氧基萘(1.2g,纯度95％,产率91.1％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.10(d,J＝1.6Hz,1H),7.79(dd,J＝17.1,8.9Hz,2H),7.55(dd,J＝8.7,1.9Hz,1H),7.35(d,J＝2.3Hz,1H),7.20(dd,J＝9.0,2.4Hz,1H),4.08(t,J＝6.5Hz,2H),1.83-1.71(m,2H),1.54-1.41(m,2H),0.95(t,J＝7.4Hz,3H).
6-丁氧基萘-2-胺(17-2)的制备。在N2下，向2-溴-6-丁氧基萘(1.2g,4.30mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入二苯甲酮亚胺(0.94g,5.10mmol)、t-BuOK(1.45g,12.90mmol)、BINAP(1.07g,1.70mmol)和Pd2(dba)3(0.79g,0.80mmol)。在100℃下将反应混合物搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并加入H2O(100mL)，用EtOAc(40mL x 3)萃取且合并的有机相用盐水(20mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将TFA(30mL)中的残余物回流18小时。减压除去溶剂。加入NaHCO3(aq.)(100mL)并用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE中的50％EtOAc)纯化得到6-丁氧基萘-2-胺(0.845g,纯度94％,产率86％)，为黄色油状物。[M+H]+m/z 216.13,实际216.05。
N-(6-丁氧基萘-2-基)丙-2-烯酰胺(化合物17)的制备。在室温下，向6-丁氧基萘-2-胺(300mg,1.39mmol)、丙-2-烯酰氯(151mg,1.67mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加三乙胺(423mg,4.18mmol)并将反应混合物在室温下另外保持搅拌2小时。蒸发，且残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝1/1)纯化得到N-(6-丁氧基萘-2-基)丙-2-烯酰胺(112mg,纯度98％,产率27.9％)，为黄色固体。[M+H]+m/z 269.14,实际270。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.18(s,1H),7.65(dd,J＝8.8,4.4Hz,2H),7.59(s,1H),7.48(d,J＝8.2Hz,1H),7.13(dd,J＝8.9,2.4Hz,1H),7.07(d,J＝2.1Hz,1H),6.46(d,J＝16.7Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.0Hz,1H),4.06(t,J＝6.5Hz,2H),1.90-1.76(m,2H),1.60-1.48(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例18
化合物18的合成
(N-(2-丁氧基喹啉-6-基)丙烯酰胺)
2-丁氧基-6-硝基喹啉(18-1)的制备。在N2下在0℃，向丁-1-醇(384mg,5.19mmol)的干燥THF(18mL)溶液中加入NaH(60％)(260mg,6.5mmol)且在0℃下将混合物另外保持搅拌0.5小时。然后，滴加2-氯-6-硝基喹啉(900mg,4.33mmol)。然后将所得反应混合物缓慢温热至室温并另外搅拌18小时。将反应混合物用NH4Cl(aq.)(50mL)稀释并用EtOAc(20mL x3)萃取。合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到2-丁氧基-6-硝基喹啉(400mg,粗制,产率37.5％)，为黄色油状物，其直接用于下一步而没有进一步的纯化。[M+H]+m/z 247.10,实际247。
2-丁氧基喹啉-6-胺(18-2)的制备。在H2下，将2-丁氧基-6-硝基喹啉(400mg,1.63mmol)和Pd/C(10％,40mg)在MeOH(10mL)中的混合物在室温下搅拌18小时。过滤，真空浓缩滤液得到2-丁氧基喹啉-6-胺(260mg,粗制，产率73.8％)，为黄色固体，其直接用于下一步而没有进一步的纯化。[M+H]+m/z 217.13,实际217。
N-(2-丁氧基喹啉-6-基)丙烯酰胺(化合物18)的制备。在N2下在室温下，向2-丁氧基喹啉-6-胺(260mg,1.20mmol)、丙-2-烯酰氯(130mg,1.44mmol)在DCM(5mL)中的溶液中滴加三乙胺(242mg,2.40mmol)，并将反应混合物另外保持搅拌2小时。蒸发，且残余物通过快速色谱法(洗脱液:DCM/MeOH＝20/1)纯化得到N-(2-丁氧基喹啉-6-基)丙烯酰胺(70mg,纯度99.1％,产率21.6％)，为白色固体。[M+H]+m/z 271.14,实际271。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.30(s,1H),7.95(d,J＝8.9Hz,1H),7.83(d,J＝8.8Hz,1H),7.66-7.40(m,2H),6.89(d,J＝8.9Hz,1H),6.48(dd,J＝16.8,1.2Hz,1H),6.31(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.80(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.47(t,J＝6.6Hz,2H),1.88-1.74(m,2H),1.61-1.46(m,2H),1.00(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例19
化合物19的合成
(N-(1-(戊氧基)异喹啉-6-基)丙烯酰胺)
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5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)萘-2-胺(19-1)的制备。在N2下，向6-溴异喹啉-1-醇(500mg,2.62mmol)的THF(5mL)溶液中加入NaH(60％)(247mg,6.18mmol)并在室温下搅拌混合物0.5小时。然后，滴加1-氯戊烷(218mg,2.47mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。加入NH4Cl(aq.)(30mL)，用EtOAc(20mL x 3)萃取且将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝1/1)纯化得到6-溴-1-(戊氧基)异喹啉(550mg,纯度91％,产率82.5％)，为黄色固体。[M+H]+m/z 294.04,实际293.90。
1-(戊氧基)异喹啉-6-胺(19-2)的制备。在N2下，将6-溴-1-(戊氧基)异喹啉(450mg,1.53mmol)、二苯甲酮亚胺(332mg,1.84mmol)、t-BuOK(515mg,4.59mmol)、BINAP(381mg,0.61mmol)和Pd2(dba)3(560mg,0.31mmol)在甲苯(10mL)中的混合物在100℃下搅拌3小时。将反应混合物冷却至室温，并加入H2O(50mL)，用EtOAc(20mL x 3)萃取并将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。将TFA(20mL)中的残余物回流18小时。减压去除溶剂。加入NaHCO3(aq.)(50mL)并用EtOAc(20mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝1/2)纯化得到1-(戊氧基)异喹啉-6-胺(274mg,95％纯度,74.8％产率)，为黄色油状物。[M+H]+m/z 331.14,实际331.05。
N-(1-(戊氧基)异喹啉-6-基)丙烯酰胺(化合物19)的制备。在N2下在室温下，向1-(戊氧基)异喹啉-6-胺(274mg,1.19mmol)、丙-2-烯酰氯(129mg,1.43mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加三乙胺(361mg,3.57mmol)且将反应混合物另外保持搅拌2小时。蒸发，且残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝1/1)纯化得到N-(1-(戊氧基)异喹啉-6-基)丙烯酰胺(65mg,99％纯度,19.0％产率)，为浅黄色固体。[M+H]+m/z 285.15,实际285。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.24(s,1H),8.22-8.14(m,1H),8.07-7.65(m,2H),7.51(dd,J＝8.4,2.8Hz,1H),7.18-7.03(m,1H),6.50(dd,J＝16.9,1.3Hz,1H),6.41-6.24(m,1H),5.87-5.73(m,1H),4.52-4.37(m,2H),1.95-1.82(m,2H),1.57-1.34(m,4H),1.01-0.87(m,3H)。
实施例20
化合物20的合成
(N-(5-(戊氧基)萘-2-基)丙烯酰胺)
5-(戊氧基)萘-2-胺(20-1)的制备。在N2下在0℃下，向ADDP(1.58g,6.28mmol)的干燥CDCl3(15mL)溶液中加入PPh3(1.65g,6.28mmol)并将混合物在0℃下另外保持搅拌20分钟。然后，滴加6-氨基萘-1-醇(500mg,3.14mmol)和戊-1-醇(276mg,3.14mmol)在干燥CDCl3(2mL)中的溶液。然后将所得反应混合物缓慢温热至室温并另外搅拌18小时。减压去除溶剂。加入水(50mL)并用EtOAc(30mL x 3)萃取混合物。将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:DCM/MeOH＝50/1)纯化得到5-(戊氧基)萘-2-胺(600mg,85％纯度,70.8％产率)，为白色固体。[M+H]+m/z230.15,实际230。
N-(5-(戊氧基)萘-2-基)丙烯酰胺(化合物20)的制备。在N2下在室温下，向5-(戊氧基)萘-2-胺(2)(200mg,0.87mmol)、丙-2-烯酰氯(118mg,1.31mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加三乙胺(264mg,2.62mmol)并将反应混合物在室温下另外保持搅拌2小时。蒸发，且残余物通过快速色谱法和Prep-HPLC纯化得到N-(5-(戊氧基)萘-2-基)丙烯酰胺(60mg,纯度97％,产率23.6％)，为白色固体。[M+H]+m/z 284.16,实际284。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.37-8.11(m,2H),7.55-7.28(m,4H),6.73(dd,J＝6.0,2.4Hz,1H),6.48(dd,J＝16.8,1.0Hz,1H),6.30(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.80(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.12(t,J＝6.4Hz,2H),2.02-1.82(m,2H),1.67-1.36(m,4H),0.96(t,J＝7.2Hz,3H)。
实施例21
化合物21的合成
(N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)萘-2-基)丙烯酰胺)
5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)萘-2-胺(21-1)的制备。将2-氯-5-(三氟甲基)吡啶(344mg,1.88mmol)、6-氨基萘-1-醇(300mg,1.88mmol)和K2CO3(520mg,3.76mmol)在DMF(5mL)中的混合物在80℃搅拌4小时。将反应混合物冷却至室温，并加入H2O(50mL)。将混合物用EtOAc(20mL x 3)萃取并将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝5/1)纯化得到5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)萘-2-胺(290mg,纯度85％,产率42.8％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.52(d,J＝0.6Hz,1H),8.27-8.18(m,1H),7.46(dd,J＝13.0,8.6Hz,2H),7.36-7.19(m,2H),6.96-6.81(m,3H),5.52(s,2H)。
N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)萘-2-基)丙烯酰胺(化合物21)的制备。在N2下在室温下，向5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)萘-2-胺(290mg,0.95mmol)、丙-2-烯酰氯(123mg,1.37mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加三乙胺(138mg,1.37mmol)并将反应混合物另外保持搅拌2小时。蒸发，并将残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝5/1)纯化得到N-(5-((5-(三氟甲基)吡啶-2-基)氧基)萘-2-基)丙烯酰胺(101mg,97.1％纯度,24.0％产率)，为白色固体。[M+H]+m/z 359.09,实际359。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.41(s,1H),8.51(s,2H),8.28(dd,J＝8.7,2.6Hz,1H),7.78(t,J＝8.1Hz,2H),7.62(dd,J＝9.1,1.9Hz,1H),7.53(t,J＝7.9Hz,1H),7.37(d,J＝8.7Hz,1H),7.26(d,J＝7.5Hz,1H),6.50(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.31(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),5.80(dd,J＝10.1,1.9Hz,1H)。
实施例22
化合物22的合成
(N-(3-甲基-4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
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4,4,4-三氟-1-(2-甲基-4-硝基苯基)丁烷-1,3-二酮(22-1)的制备。在N2下在0℃下，向1-(2-甲基-4-硝基苯基)乙-1-酮(900mg,5.02mmol)的干燥THF(20mL)溶液中加入NaH(60％)(301mg,7.53mmol)并将混合物在0℃下另外保持搅拌0.5小时。然后，滴加乙基2,2,2-三氟醋酸酯(934mg,6.53mmol)。然后将所得反应混合物缓慢温热至室温并另外搅拌18小时。将反应混合物用NH4Cl(aq.)(50mL)稀释并用EtOAc(20mL x 3)萃取并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到4,4,4-三氟-1-(2-甲基-4-硝基苯基)丁-1,3-二酮(1g,粗制,产率72.5％)，为黄色油状物，其直接用于下一步而没有进一步的纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.08(s,1H),8.02(d,J＝8.5Hz,1H),7.42(d,J＝8.5Hz,1H),3.72(d,J＝17.9Hz,1H),3.50(d,J＝17.9Hz,1H),2.58(s,3H)。
3-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇(22-2)的制备。将AcONa(440mg,5.4mmol)和NH2OH.HCl(380mg,5.4mmol)在EtOH(15mL)中的混合物在80℃下搅拌20分钟，然后加入4,4,4-三氟-1-(2-甲基-4-硝基苯基)丁-1,3-二酮(1g,3.6mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。减压除去EtOH。将残余物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(30mL x 4)萃取且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到3-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇(1.2g,纯度75％,产率86.1)，为黄色固体，其直接用于下一步而没有进一步的纯化。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.78(s,1H),8.24(d,J＝1.4Hz,1H),8.14(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.81(d,J＝8.6Hz,1H),4.08(d,J＝17.9Hz,1H),3.63(d,J＝18.6Hz,1H),2.61(s,3H)。
3-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(22-3)的制备。将TFA(35mL)中的3-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(1.2g,4.14mmol)在70℃中搅拌18小时。减压除去TFA并将残余物用NaHCO3(aq.)(40mL)稀释并用EtOAc(30mL x 4)萃取，且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(1.5g,纯度60％,产率57.0％)，为黄色固体，其直接用于下一步而没有进一步的纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.22(d,J＝2.2Hz,1H),8.16(dd,J＝8.5,2.3Hz,1H),7.69(d,J＝8.5Hz,1H),6.96(s,1H),2.62(s,3H)。
3-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(22-4)的制备。将3-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(1.1g,4.0mmol)、Fe(780mg,14.0mmol)和NH4Cl(870mg,16.0mmol)在EtOH(15mL)和H2O(3mL)中的混合物在78℃下搅拌2小时。蒸发并将残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝10/1)纯化得到3-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(600mg,纯度85％,产率52.4％)，为黄色固体。[M+H]+m/z 243.07,实际243。
N-(3-甲基-4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物22)的制备。在N2下在室温下，向3-(2-甲基-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(180mg,0.74mmol)、丙-2-烯酰氯(80mg,0.88mmol)在DCM(4mL)中的溶液中滴加三乙胺(90mg,0.88mmol)并将反应混合物在室温下另外保持搅拌2小时。蒸发并将残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝5/1)纯化得到N-(3-甲基-4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(50mg,纯度98％,产率22.2％)，为白色固体。[M+H]+m/z 297.25,实际297。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.63-7.53(m,2H),7.49(d,J＝8.3Hz,1H),7.31(s,1H),6.88(s,1H),6.48(d,J＝16.8Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.83(d,J＝10.2Hz,1H),2.51(s,3H)。
实施例23
化合物23的合成
(N-(3-氯-4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
1-(2-氯-4-硝基苯基)-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮(23-1)的制备。在N2下，在0℃下向1-(2-甲基-4-硝基苯基)乙-1-酮(1.8g,9.00mmol)和乙基2,2,2-三氟醋酸酯(1.4g,9.90mmol)在干燥EtOH(36mL)中的溶液中加入EtONa(530mg,12.60mmol)。将反应混合物加热至80℃，持续18小时。减压除去溶剂并加入NH4Cl(aq.)(50mL)。将混合物用EtOAc(20mL x3)萃取并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩得到1-(2-氯-4-硝基苯基)-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮(1.5g,粗制,产率56％)，为黄色油状物，其直接用于下一步而没有进一步的纯化。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.21(d,J＝1.5Hz,1H),8.15-8.01(m,1H),7.60(d,J＝8.5Hz,1H),2.60(s,2H)。
3-(2-氯-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇(23-2)的制备。将AcONa(627mg,7.60mmol)和NH2OH.HCl(535mg,7.60mmol)在EtOH(30mL)中的混合物在80℃下搅拌20分钟，然后加入1-(2-氯-4-硝基苯基)-4,4,4-三氟丁-1,3-二酮(2)(1.5g,5.1mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌18小时。减压除去EtOH。将残余物用H2O(100mL)稀释并用EtOAc(30mL x 4)萃取，且将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10/1)纯化得到3-(2-氯-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇(800mg,粗制,产率50％)，为黄色固体。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.34(d,J＝2.2Hz,1H),8.19(dd,J＝8.6,2.2Hz,1H),7.97(d,J＝8.6Hz,1H),3.95(d,J＝18.4Hz,1H),3.70(d,J＝18.4,0.9Hz,1H)。
3-(2-氯-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(23-3)的制备。将TFA(30mL)中的3-(2-氯-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)-4,5-二氢异噁唑-5-醇(800mg,2.58mmol)在70℃下搅拌18小时。减压除去TFA并将残余物用NaHCO3(aq.)(100mL)稀释且用EtOAc(30mL x 4)萃取，并将合并的有机相用盐水(20mL)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩得到3-(2-氯-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(400mg,纯度60％,产率53.0％)，为黄色固体，其直接用于下一步而没有进一步的纯化。1HNMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.26(s,1H),8.17(d,J＝8.4Hz,1H),7.56(d,J＝8.1Hz,1H),5.48(s,1H)。
3-氯-4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯胺(23-4)的制备。将3-(2-氯-4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)(400mg,1.37mmol)、Fe(269mg,4.8mmol)和NH4Cl(254mg,4.8mmol)在EtOH(9mL)和H2O(3mL)中的混合物在78℃下搅拌0.5小时。蒸发并将残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝10/1)纯化得到3-氯-4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯胺(100mg,纯度85％,产率27.8％)，为黄色固体。[M+H]+m/z 263.01,实际263。
N-(3-氯-4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物23)的制备。在N2下，在室温下向3-氯-4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯胺(300mg,1.14mmol)、丙-2-烯酰氯(124mg,1.364mmol)在DCM(5mL)的溶液中滴加三乙胺(140mg,1.364mmol)且将反应混合物在室温下另外保持搅拌2小时。蒸发并将残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝5/1)纯化得到N-(3-氯-4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(70mg,纯度99.3％,产率34.4％)，为白色固体。[M+H]+m/z 317.02,实际317。1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ10.61(s,1H),8.12(s,1H),7.90(s,1H),7.73(dd,J＝24.9,8.5Hz,2H),6.53-6.22(m,2H),5.93-5.73(m,1H)。
实施例24
化合物24的合成
(N-(4-(1-戊基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
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3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(24-1)的制备。将1-(4-硝基苯基)乙酮(1g,6.05mmol)和N,N-二甲基甲酰胺二甲基乙缩醛(0.87g,7.26mmol)在N,N-二甲基甲酰胺(10mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。浓缩反应物，将残余物溶于乙醇(10mL)并用水合肼(1mL,18.16mmol)处理。反应在70℃搅拌2小时后，将其冷却至室温并倒入冰水(20mL)。通过过滤收集固体，用水(4×5mL)洗涤，并干燥得到3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑，为黄色粉末。1g,纯度90％,产率78.69％。[M+H]+m/z189.17,实际190。1H NMR(301MHz,d6-DMSO)δ13.25(s,1H),8.43–8.16(m,2H),8.06(dd,J＝20.8,8.6Hz,2H),7.89(d,J＝1.5Hz,1H),6.95(d,J＝1.9Hz,1H)。
3-(4-硝基苯基)-1-戊基-1H-吡唑(24-2)的制备。向3-(4-硝基苯基)-1H-吡唑(500mg,2.64mmol)和KOH(163mg,2.91mmol)在DMSO(5mL)的混合物中加入1-溴戊烷(439mg,2.91mmol)，将所得混合物在25℃下搅拌1小时。用冰水(25mL)淬灭反应，并用EtOAc(10mL x3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至2:1)纯化得到3-(4-硝基苯基)-1-戊基-1H-吡唑(560mg,纯度90％,产率73.54％)，为黄色固体。[M+H]+m/z＝259.31,实际260。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.25(d,J＝8.8Hz,2H),7.95(d,J＝8.8Hz,2H),7.45(d,J＝2.2Hz,1H),6.64(d,J＝2.2Hz,1H),4.20–4.11(m,2H),1.92(dd,J＝14.4,7.2Hz,2H),1.43–1.28(m,4H),0.98–0.83(m,3H)。
4-(1-戊基-1H-吡唑-3-基)苯(24-3)的制备。向3-(4-硝基苯基)-1-戊基吡唑(560mg,2.16mmol)的MeOH(5mL)溶液中加入锌粉末(1.41g,21.6mmol)，然后滴加饱和NH4Cl(5mL)，TLC显示反应完成。过滤混合物并用冰/水(25mL)稀释。将其用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗制4-(1-戊基-1H-吡唑-3-基)苯胺，为黄色固体。510mg,90％,产率92.67％。粗产品直接用于下一步而没有进一步的纯化。[M+H]+m/z＝229.33,实际230。
N-(4-(1-戊基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物24)的制备。向4-(1-戊基吡唑-3-基)苯胺(250mg,1.09mmol)的THF/aq.NaHCO3(V:V＝1:1,10mL)溶液中滴加丙-2-烯酰氯(148mg,1.64mmol)。在25℃下搅拌反应10分钟。TLC显示反应完成，将其用MeOH(1mL)和水(10mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1～2:1)和Prep-HPLC纯化得到N-(4-(1-戊基-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(180mg,纯度99.83％,产率57.7％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝283.38,实际284。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.79(d,J＝8.6Hz,2H),7.63(d,J＝8.6Hz,2H),7.39(d,J＝2.2Hz,1H),7.33(s,1H),6.51(d,J＝2.2Hz,1H),6.45(dd,J＝16.8,1.1Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.78(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.15(t,J＝7.3Hz,2H),1.92(dd,J＝14.6,7.5Hz,2H),1.46–1.26(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例25
化合物25的合成
(N-(2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-7-基)丙烯酰胺)
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叔丁基(叔丁氧基羰基)(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸酯(25-1)的制备。将6-氨基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(4.00g,24.81mmol)、Boc2O(13.54g,62.02mmol)和DMAP(3.03g,24.81mmol)在DMF(50mL)中的混合物在25℃下搅拌16小时。用冰水(250mL)淬灭反应，并用EtOAc(200mL x 3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至3:1)纯化得到叔丁基(叔丁氧基羰基)(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸酯，为白色固体。4.64g,纯度90％,产率46.61％。[M+H]+m/z361.44,实际362。1H NMR(301MHz,CDCl3)δ8.04(d,J＝8.2Hz,1H),7.06(d,J＝2.4Hz,2H),2.97(t,J＝5.9Hz,2H),2.72–2.60(m,2H),2.16(d,J＝6.1Hz,2H),1.45(s,18H)。
3-(4-硝基苯基)-1-戊基-1H-吡唑(25-2)的制备。向叔丁基(叔丁氧基羰基)(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸酯(2.70g,7.48mmol)的DMF(25mL)溶液中加入DMF-DMA(1.84g,15.44mmol)并在90℃下搅拌1小时。浓缩反应物，将残余物溶于乙醇(50mL)并用水合肼(2.6mL,49.4mmol)处理，将其在70℃下搅拌2小时。将其冷却至室温并倒入冰-水(100mL)，将其用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至3:1)纯化得到3-(4-硝基苯基)-1-戊基-1H-吡唑(450mg,纯度90％,产率13.79％)，为黄色固体。[M+H]+m/z＝285.35,实际286。
叔丁基(2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)氨基甲酸酯(25-3)的制备。向叔丁基(4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)氨基甲酸酯(375mg,1.31mmol)的DMSO(5mL)溶液中加入1-溴戊烷(218mg,1.44mmol)和KOH(147mg,2.62mmol)。将所得混合物在25℃下搅拌1小时。用冰水(25mL)淬灭反应并用EtOAc(10mL x3)萃取。将合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至2:1)纯化得到叔丁基(2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)氨基甲酸酯(320mg,75％,产率51.39％)，为黄色固体。[M+H]+m/z＝355.48,实际356。1H NMR(301MHz,DMSO)δ9.33(s,1H),7.49(d,J＝7.9Hz,2H),7.38(s,1H),7.27(d,J＝7.9Hz,1H),4.04(t,J＝6.9Hz,2H),2.76(q,J＝7.3Hz,2H),2.65(q,J＝7.4Hz,2H),1.83–1.71(m,2H),1.47(s,9H),1.32–1.15(m,4H),0.85(t,J＝7.1Hz,3H)。
2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-胺(25-4)的制备。在25℃下，向叔丁基(2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-基)氨基甲酸酯(400mg,1.12mmol)的DCM(10mL)溶液中一次性加入TFA(5mL)，将所得混合物搅拌2小时。减压去除溶剂。将残余物用EtOAc(10mL)稀释并用NaHCO3水溶液调节至pH～8，将其用EtOAc(20mLx2)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至3:1)纯化得到2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-胺。(130mg,纯度90％,产率40.91％)，为黄色固体。[M+H]+m/z＝255.37,实际256。
N-(2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-7-基)丙烯酰胺(化合物25)的制备。向2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[g]吲唑-7-胺(130mg,0.51mmol)的THF/饱和NaHCO3(V:V＝1:1,10mL)溶液中滴加丙-2-烯酰氯(92mg,1.02mmol)。在25℃下搅拌反应10分钟。TLC显示反应完成，将其用MeOH(1mL)和水(10mL)淬灭。将所得混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。合并有机层并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至2:1)和prep-HPLC纯化得到N-(2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-7-基)丙烯酰胺(100mg,纯度96.75％,产率62.1％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝309.41,实际310。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.80(d,J＝8.2Hz,1H),7.69(s,1H),7.35–7.27(m,2H),7.16(s,1H),6.44(dd,J＝16.8,1.2Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.77(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),4.12(t,J＝7.3Hz,2H),2.93(t,J＝7.3Hz,2H),2.75(t,J＝7.3Hz,2H),1.89(dt,J＝14.7,7.4Hz,2H),1.42–1.25(m,4H),0.90(t,J＝7.0Hz,3H)。
实施例26
化合物26的合成
(N-(4-(5-丁基异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
N-羟基-4-硝基苯甲亚胺基氯(26-1)的制备。在0℃下，将N-氯代琥珀酰亚胺(3.00g,18.06mmol)分批加入醛肟1-氯吡咯烷-2,5-二酮(2.41mg,18.06mmol)的DMF(30mL)溶液中。使反应混合物自然恢复至室温，并在此温度下搅拌2小时。所得混合物用水(100mL)淬灭并用EA(3x80mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤并减压浓缩。获得粗制N-羟基-4-硝基苯甲亚胺基氯，为黄色油状物(5.2g,纯度50％,产率71.77％)，并用于下一步而没有进一步的纯化。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),201.0。
5-丁基-3-(4-硝基苯基)异噁唑(26-2)的制备。在0℃下，向N-羟基-4-硝基苯碳酰亚胺基氯化物(5.20g,纯度50％,12.96mmol)的DCM(40mL)溶液中加入己-1-炔(1.27g,15.55mmol)和三乙胺(2.62g,25.92mmol)。使反应混合物自然温热至室温，并在该温度下搅拌18小时。减压浓缩反应。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝2/1)纯化得到产物，为无色油状物(0.66g,90％,产率20.70％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),247.0。
4-(5-丁基异噁唑-3-基)苯胺(26-3)的制备。向5-丁基-3-(4-硝基苯基)-1,2-噁唑(227mg,0.92mmol)和Zn粉(1.20g,18.40mmol)在MeOH(5mL)中的混合物中滴加饱和NH4Cl(5mL)，直到TLC显示反应完成，滤掉固体，并真空浓缩滤液。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化得到4-(5-丁基异噁唑-3-基)苯胺，为白色固体(270mg,70％,产率94.99％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),217.0。
N-(4-(5-丁基异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(26-4)的制备。在0℃下，向4-(5-丁基-1,2-噁唑-3-基)苯胺(270mg,70％,0.87mmol)的THF/饱和NaHCO3(V:V＝1:1,10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(158mg,1.74mmol)，在25℃下搅拌反应混合物10分钟。TLC显示反应完成，将其用MeOH(1mL)和水(10mL)淬灭。所得混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。合并有机相并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝10/1)纯化得到N-(4-(5-丁基异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，为白色固体(100mg,97％,产率47.24％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),271.0,1H NMR(301MHz,CDCl3)δ7.76(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(d,J＝9.0Hz,3H),6.47(d,J＝16.8Hz,1H),6.29(q,J＝10.0Hz,2H),5.79(d,J＝10.1Hz,1H),2.79(t,J＝7.6Hz,2H),1.73(dt,J＝15.2,7.5Hz,2H),1.43(dq,J＝14.5,7.3Hz,2H),1.06–0.80(m,3H).
实施例27
化合物27的合成
(N-(3-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙烯酰胺)
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叔丁基(Z)-(5-(羟基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸酯(27-1)的制备。将羟基胺盐酸(252mg,3.63mmol)和NaOAc(406mg,4.95mmol)加入叔丁基(叔丁氧基羰基)(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸酯(1.20g,3.3 0mmol)的EtOH/H2O(V:V＝1:1,20mL)溶液中。将所得混合物在90℃下搅拌8小时。用水(20mL)稀释反应混合物并用EtOAc(20mL x 3)萃取混合物。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1至3:1)纯化得到叔丁基(Z)-(5-(羟基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸酯(950mg,纯度90％,产率90.53％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝276.34,实际277。
叔丁基(3-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)氨基甲酸酯(27-2)的制备。在0℃下，将LDA溶液(5.08mL,10.15mmol)缓慢加入搅拌的叔丁基(5-(羟基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)氨基甲酸酯(800mg,2.9mmol)的THF(10mL)溶液中，并将反应混合物在0℃下搅拌15分钟。然后滴加乙基戊酸酯(302mg,2.32mmol)的THF(2ml)溶液，加入后，使其自然温热至室温并在此温度下搅拌4小时。在0℃下将其用0.5mL con.H2SO4淬灭，并在25℃下搅拌0.5小时，然后加入盐水。收集有机层，向其中加入0.5mL con.H2SO4并在25℃下搅拌1小时，直到LCMS显示反应完成。用冰水(25mL)淬灭反应并用EtOAc(10mL x 3)萃取。合并的有机相用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(DCM/MeOH＝50:1至1:1)纯化得到叔丁基(3-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)氨基甲酸酯(240mg,90％,产率21.69％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝342.44,实际343。
3-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-胺(27-3)的制备。在25℃下，向叔丁基(3-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)氨基甲酸酯(300mg,0.87mmol)的DCM(5mL)溶液中一次性加入TFA(2mL)。在该温度下将反应混合物搅拌0.5小时。真空浓缩溶剂。残余物用EtOAc(10mL)稀释并用NaHCO3水溶液调节至pH9～10。合并有机相并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗制3-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-胺。粗产品在下一步中直接使用而没有纯化。200mg,纯度90％,产率85.38％，黄色油状物。[M+H]+m/z＝242.32,实际243。
N-(3-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-基)丙烯酰胺(化合物27)的制备。向3-丁基-4,5-二氢萘并[1,2-c]异噁唑-7-胺(200mg,0.83mmol)的THF/饱和NaHCO3(V:V＝1:1,10mL)溶液中滴加丙-2-烯酰氯(150mg,1.66mmol)。在25℃下，将反应搅拌10分钟。TLC显示反应完成，将其用MeOH(1mL)和水(10mL)淬灭。所得混合物用EtOAc(10mL x 2)萃取。合并有机相并用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝10:1～2:1)和prep-HPLC纯化得到N-(2-戊基-4,5-二氢-2H-苯并[e]异吲哚-7-基)丙烯酰胺(95mg,纯度96.03％,产率37.07％)，为白色固体。[M+H]+m/z＝296.37,实际297。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.89(d,J＝8.3Hz,1H),7.82(s,1H),7.40–7.27(m,2H),6.46(dd,J＝16.8,1.2Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.81(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),2.94(t,J＝7.1Hz,2H),2.71(dt,J＝23.9,7.1Hz,4H),1.77–1.65(m,2H),1.39(dq,J＝14.7,7.4Hz,2H),0.94(t,J＝7.4Hz,3H)。
实施例28
化合物28的合成
(N-(4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(28-1)的制备。向(Z)-N-羟基-4-硝基苯甲亚胺基氯(500mg,2.49mmol)的EA(10mL)溶液中加入2-溴-3,3,3-三氟丙-1-烯(1315mg,7.48mmol)和NaHCO3(628mg,7.48mmol)。将反应混合物在室温下搅拌12小时。减压浓缩所得混合物。粗制品经硅胶上的柱色谱纯化，用PE/EA1/1洗脱得到3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑，为白色固体(400mg,80％,产率49.84％(ESI)m/z(M+1),258.8。
4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯胺(28-2)的制备。向3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噁唑(400mg,1.54mmol)的MeOH/H2O(1/1＝10mL)溶液中加入Zn(302mg,4.63mmol)和NH4Cl(247mg,4.63mmol)。将反应混合物在50℃下搅拌1小时。滤去固体，并减压浓缩滤液。获得4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯胺为黄色固体。(300mg,80％,产率68.38％)，由LCMS确认，且用于下一步而没有进一步纯化。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),228.8。
N-(4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物28)的制备。在0℃下，向(4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯胺(200mg,0.87mmol)的THF/NaHCO3(aq)(1/1＝10mL)溶液中加入丙烯酰氯(87mg,0.96mmol)。将反应混合物在该温度下搅拌1小时。将其用水(10mL)稀释，用EA(10mL*3)萃取，用盐水(20mL)洗涤，经硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝3/1)纯化得到N-(4-(5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，为白色固体(100mg,99％,产率40.82％)。(ESI)m/z(M+1),282.8。1H NMR(400MHz,MeOD)δ11.25(s,1H),8.85(d,J＝0.9Hz,1H),8.78–8.73(m,2H),8.69–8.64(m,2H),7.28(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),7.12(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),6.63(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H)。
实施例29
化合物29的合成
((E)-2-氟-N-(5-((戊氧基)亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺)
2-(戊氧基)异吲哚-1,3-二酮(29-1)的制备。向2-羟基异吲哚-1,3-二酮(5.76g,35.31mmol)和1-溴戊烷(5.87g,38.87mmol)在DMF(50mL)的溶液中滴加1,8-二氮杂双环[5.4.0]十一-7-烯(5.91g,38.87mmol)。将反应混合物在室温下搅拌3小时。将所得混合物用水稀释并用EA(3x100mL)萃取。将合并的有机层用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。粗制品在硅胶上经柱色谱法纯化。用PE/EA 2/1洗脱得到2-(戊氧基)异吲哚-1,3-二酮，为无色油状物(8.6g,80％,产率83.57％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),234.0。
O-戊基羟胺(29-2)的制备。向2-(戊氧基)异吲哚-1,3-二酮(8.60g,36.86mmol)的DCM(80mL)溶液中加入水合肼(1.60g,49.92mmol)。将反应混合物在室温下搅拌18小时。滤去固体并将滤液用NaOH(2M,3x 50mL)、盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。获得O-戊基羟胺，为无色油状物(3.7g,60％,58.27％产率)，由LCMS确认并用于下一步而没有进一步纯化。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),103.7。
(E)-6-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮O-戊肟(29-3)的制备。向6-氨基-3,4-二氢-2H-萘-1-酮(2.70g,16.74mmol)和O-戊基羟胺(3.45g,33.49mmol)在EtOH(35mL)中的的溶液中加入PPTS(0.42g,1.67mmol)。将反应混合物在80℃下搅拌6小时。真空去除溶剂。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化得到(E)-6-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮O-戊肟，为无色油状物(1.0g,90％,产率21.81％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),246.9。
(E)-2-氟-N-(5-((戊氧基)亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺(化合物29)的制备。在0℃下，向(5E)-5-[(戊氧基)亚氨基]-7,8-二氢-6H-萘-2-胺(300mg,1.21mmol)、2-氟丙-2-烯酸(110mg,1.21mmol)和吡啶(289mg,3.65mmol)在DCM(10mL)中的溶液中加入三氯氧磷(187mg,1.21mmol)。使反应混合物温热至室温并在该温度下搅拌2小时。将其用水(2mL)稀释，在30℃下浓缩去除DCM。残余物通过Genal-Prep-HPLC(ACN--H20,0.1％FA,80/20–95/5)纯化得到(E)-2-氟-N-(5-((戊氧基)亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺，为白色固体(25mg,99％,产率13.28％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),319.2。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.97(d,J＝8.6Hz,1H),7.90(d,J＝3.9Hz,1H),7.57(d,J＝2.1Hz,1H),7.29(d,J＝2.3Hz,1H),5.83(dd,J＝47.9,3.4Hz,1H),5.26(dd,J＝15.3,3.4Hz,1H),4.17(t,J＝6.7Hz,2H),2.74(td,J＝6.4,3.5Hz,4H),1.88–1.80(m,2H),1.72(dq,J＝9.6,7.1Hz,2H),1.42–1.32(m,4H),0.97–0.87(m,3H)。
实施例30
化合物30的合成
(N-(4-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
(Z)-N-羟基-4-硝基苯甲亚胺基氯(30-1)的制备。在0℃下，向(E)-4-硝基苯甲醛肟(8.00g,48.19mmol)的DMF(80mL)溶液中分批加入NCS(7.08g,53.00mmol)。使所得混合物自然温热至室温并在该温度下搅拌16小时。将其用饱和Na2S2O3(20mL)和水(80mL)淬灭，然后用EA(3x50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。得到(Z)-N-羟基-4-硝基苯甲亚胺基氯，为黄色固体(8.00g,粗制)，其直接用于下一步。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),201。
5-环丙基-3-(4-硝基苯基)异噁唑(30-2)的制备。向2-(戊氧基)异吲哚-1,3-二酮(1.00g,50.00mmol)的DCM(25mL)溶液中加入环丙乙炔(0.50g,75.00mmol)和三乙胺(0.61g,60.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将其用H2O(30mL)淬灭并用EA(3x30mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化得到5-环丙基-3-(4-硝基苯基)异噁唑，为黄色固体(0.60g,90％,产率46.00％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),230.9。
4-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺(30-3)的制备。向5-环丙基-3-(4-硝基苯基)异噁唑(600mg,2.60mmol)在MeOH(5mL)和饱和NH4Cl(5mL)的混合物中一次性加入Zn粉(850mg,13.03mmol)。将所得混合物在50℃下搅拌1小时。滤去固体并用DCM(10mL)和H2O(10mL)洗涤。将滤液用DCM(3x20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。获得粗制4-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺，为黄色油状物(500mg,90％,产率86.23％)，并用于下一步而没有进一步纯化。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),200.9。
N-(4-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物30)的制备。在0℃下，向4-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺(400mg,1.99mmol)在THF(8mL)和饱和NaHCO3(3mL)的溶液中加入丙烯酰氯(217mg,2.39mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌0.5小时。将其用H2O(15mL)淬灭并用EA(3x30mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化得到N-(4-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，为白色固体(123mg,100％,产率24.21％).LC-MS:(ESI)m/z(M+1),254.9.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),7.78(s,4H),6.69(s,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),2.20-2.13(m,1H),1.21–1.02(m,2H),1.00–0.77(m,2H)。
实施例31
化合物31的合成
(N-(4-(4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
3-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)异噁唑(31-1)的制备。在0℃下，向N,4-二羟基苯碳酰亚胺基氯化物(700mg,3.49mmol)的DCM溶液中加入(1E)-3,3,3-三氟-1-甲氧基丙-1-烯(4.40g,34.89mmol)，然后是TEA(353mg,3.49mmol)。将溶液在室温下搅拌16小时。将所得混合物用水稀释并用EA(3x50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。粗制品在硅胶上经柱色谱法纯化，用PE/EA(5:1)洗脱得到3-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)异噁唑，为白色固体(170mg,90％,产率17.93％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),258.8。
4-(4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯胺(31-2)的制备。向3-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1,2-噁唑(170mg,0.66mmol)的MeOH(2mL)溶液中加入Zn粉末(431mg,6.59mmol)和饱和NH4Cl(0.5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时，滤去固体并将滤液用水(20mL)稀释，将其用EA(3*20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。获得4-(4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯胺，为白色固体(120mg,90％,产率71.88％)，由LCMS确认并用于下一批次而没有进一步的纯化。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),229.0。
N-(4-(4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物31)的制备。在0℃下，向4-[4-(三氟甲基)-1,2-噁唑-3-基]苯胺(100mg,0.43mmol)在THF/饱和NaHCO3水溶液(8mL,1:1)中的混合物中加入丙-2-烯酰氯(80mg,0.86mmol)，加入后，将其在室温下搅拌10分钟。将其用水(10mL)稀释，将其用EA(3*10mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化得到N-(4-(4-(三氟甲基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺，为白色固体。(25.6mg,95.27％,产率20.49％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),282.9。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ8.84-8.79(m,1H),7.78–7.69(m,4H),7.35(s,1H),6.49(dd,J＝16.8,1.1Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.84(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H)。
实施例32
化合物32的合成
(N-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙烯酰胺)
/>
((2-氯-4-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(32-1)的制备。在25℃下，向化合物2-氯-1-碘-4-硝基苯(500mg,1.76mmol,1.0eq)在THF(10mL)中的混合物中加入三乙胺(357mg,3.53mmol,2.0eq)、碘化亚铜(I)(50mg,0.26mmol,0.15eq)和Pd(PPh3)2Cl2(62mg,0.08mmol,0.15eq)。将混合物在25℃下在N2下搅拌10分钟，然后加入化合物2(312mg,3.18mmol,1.8eq)。将所得混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，用H2O(30mL)淬灭混合物，用EtOAc(30mL×3)萃取。将有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:EtOAc＝10:1)纯化得到((2-氯-4-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(250mg,产率53.1％)，为黄色固体。1H NMR:400MHz,CDCl3δ8.28(d,J＝2.4Hz,1H),8.07(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.64(d,J＝8.4Hz,1H),0.30(s,9H)。
2-氯-1-乙炔基-4-硝基苯(32-2)的制备。在25℃下，向((2-氯-4-硝基苯基)乙炔基)三甲基硅烷(200mg,0.79mmol,1.0eq)在MeOH(5mL)中的混合物中加入碳酸钾(272mg,1.97mmol,2.5eq)。将混合物在25℃下在N2下搅拌1小时。完成后，将混合物用H2O(50mL)淬灭，用DCM(50mL×2)萃取。将有机层用盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:EtOAc＝10:1)纯化得到2-氯-1-乙炔基-4-硝基苯(120mg,产率80.0％)，为黄色固体。1H NMR:400MHz,CDCl3δ8.30(d,J＝2.4Hz,1H),8.10(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.70(d,J＝8.4Hz,1H),3.66(s,1H)。
5-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)异噁唑(32-3)的制备。在25℃下向2-氯-1-乙炔基-4-硝基苯(300mg,1.65mmol,1.0eq)在CHCl3(10mL)中的混合物中加入2,2,2-三氟乙胺(496mg,4.96mmol,3.0eq)、叔丁基亚硝酸酯(511mg,4.96mmol,3.0eq)和AcOH(40mg,0.66mmol,0.4eq)。将混合物在25℃下在N2下搅拌5分钟。然后加入碘化亚铜(I)(31mg,0.17mmol,0.1eq)和ZnBr2(743mg,3.30mmol,2.0eq)。将所得混合物在25℃下搅拌12小时。完成后，将混合物用H2O(50mL)淬灭，用DCM(50mL×3)萃取。将有机层用H2O(20mL)、盐水(20mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:EtOAc＝10:1)纯化得到5-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)异噁唑(250mg,产率49.0％)，为黄色固体。1H NMR:400MHz,CDCl3δ8.45(d,J＝2.4Hz,1H),8.30(dd,J＝3.6,2.4Hz,1H),8.22(d,J＝8.8Hz,1H),7.37(s,1H)。
3-氯-4-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)苯胺(32-4)的制备。在20℃下，向5-(2-氯-4-硝基苯基)-3-(三氟甲基)异噁唑(250mg,0.85mmol,1.0eq)在EtOH(10mL)和H2O(2mL)中的混合物中加入铁(476mg,8.5mmol,10eq)和氯化铵(228mg,4.3mmol,5.0eq)。在80℃下在N2下搅拌混合物2小时。将反应混合物过滤，用EtOAc(50mL×3)萃取，将有机层用H2O(50mL)、盐水(50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。残余物通过柱色谱法(SiO2,石油醚:EtOAc＝10:1)纯化得到3-氯-4-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)苯胺(150mg,产率60.1％)，为黄色固体。1H NMR:,400MHz,DMSO-d6δ7.63(d,J＝8.8Hz,1H),7.29(s,1H),6.76(d,J＝2.4Hz,1H),6.66(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.22(s,2H)。
N-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙烯酰胺(化合物32)的制备。在0℃下，向3-氯-4-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)苯胺(150mg,0.57mmol,1.0eq)和DIEA(220mg,1.7mmol,3.0eq)在DCM(5mL)中的混合物中加入在DCM(2mL)中的丙烯酰氯(57mg,0.63mmol,1.1eq)。在0℃下在N2下搅拌混合物1小时。用H2O(20mL)淬灭反应，用DCM(20mL×2)萃取。将有机层经无水Na2SO4干燥，过滤并真空浓缩得到残余物。残余物通过prep-HPLC纯化得到N-(3-氯-4-(3-(三氟甲基)异噁唑-5-基)苯基)丙烯酰胺(60.7mg,产率33.2％)，为白色固体。1H NMR:400MHz,CDCl3δ8.05(d,J＝2.0Hz,1H),7.96(d,J＝8.8Hz,1H),7.54(dd,J＝8.8,2.2Hz,1H),7.35(s,1H),7.14(s,1H),6.51(dd,J＝16.8,0.8Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,10.4Hz,1H),5.88(dd,J＝10.4,0.8Hz,1H)。MS(ESI)m/z＝317.1[M+H]+。
实施例33
化合物33的合成
(N-(3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
/>
叔丁基(叔丁氧基羰基)(3-氯-4-氰基苯基)氨基甲酸酯(33-1)的制备。在0℃下，向4-氨基-2-氯苯并腈(24.0g,157mmol,1.0eq)的二氯甲烷(240mL)溶液中加入DMAP(1.92g,15.7mmol,0.1eq)和Boc2O(137g,629mmol,4.0eq)。将所得反应混合物在25℃下搅拌48小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝5:1,R f(P)＝0.5,R f(R)＝0.2)显示起始材料被完全消耗。将混合物用水(100mL)淬灭，并用乙酸乙酯(500mL)萃取。将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩得到残余物。粗产品通过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯/石油醚＝0％至12％)纯化得到叔丁基(叔丁氧基羰基)(3-氯-4-氰基苯基)氨基甲酸酯(22.1g,产率39.2％)，为白色固体。1HNMR:400MHz,CDCl3δ7.67(d,J＝8.4Hz,1H),7.35(d,J＝1.6Hz,1H),7.18(dd,J＝8.4,2.0Hz,1H),1.45(s,18H)。
叔丁基(3-氯-4-(N-羟基甲脒基)苯基)氨基甲酸酯(33-2)的制备。向叔丁基(叔丁氧基羰基)(3-氯-4-氰基苯基)氨基甲酸酯(2.00g,6.2mmol,1.0eq)的EtOH(20mL)溶液中缓慢加入NH2OH·HCl(650mg,9.3mmol,1.5eq)和NaHCO3(1.04g,12.4mmol,2.0eq)，然后将混合物在70℃下搅拌16小时。LCMS显示叔丁基(叔丁氧基羰基)(3-氯-4-氰基苯基)氨基甲酸酯消耗完全。将反应混合物真空浓缩得到叔丁基(3-氯-4-(N-羟基甲脒基)苯基)氨基甲酸酯(2.12g,粗制)。粗产品用于下一步而没有任何纯化。MS(ESI)m/z＝286.1[M+H]+。
叔丁基(3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基甲酸酯(33-3)的制备。在0℃下向叔丁基(3-氯-4-(N-羟基甲脒基)苯基)氨基甲酸酯(1.00g,3.5mmol,1.0eq)的THF(10mL)溶液中滴加TFAA(2.21g,10.5mmol,3.0eq)，然后将混合物在20℃下搅拌16小时。LCMS显示起始材料被消耗完全。将混合物用NaHCO3水溶液(50mL,5％)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩得到残余物，残余物通过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯/石油醚＝0％至12％)纯化得到叔丁基(3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基甲酸酯(405mg,31.4％,产率)，为浅黄色固体。1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ10.01(s,1H),7.94(d,J＝8.8Hz,1H),7.85(d,J＝2.0Hz,1H),7.62(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),1.50(s,9H)。
3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(33-4)的制备。在0℃下向叔丁基(3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基甲酸酯(300mg,0.8mmol,1.0eq)的DCM(8mL)溶液中滴加TFA(2mL)，然后将混合物在0℃下搅拌2小时。LCMS显示叔丁基(3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)氨基甲酸酯被消耗完全。将混合物用5％NaHCO3水溶液(50mL)淬灭，并用乙酸乙酯(50mL×3)萃取，然后将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩得到3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(200mg,产率91.3％)，为白色固体。MS(ESI)m/z＝263.90[M+H]+1H NMR:400MHz,CDCl3δ7.83(d,J＝8.4Hz,1H),6.82(d,J＝2.4Hz,1H),6.65(dd,J＝8.4,2.4Hz,1H),3.26(s,2H)。
N-(3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物33)的制备。在0℃下，向3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯胺(200mg,0.75mmol,1.0eq)和DIEA(294mg,2.2mmol,3.0eq)在DCM(2mL)中的溶液中滴加丙烯酰氯(61mg,0.68mmol,0.9eq)。然后将混合物在0℃下搅拌2小时。LCMS显示起始材料被消耗完全。反应混合物用水(20mL)淬灭并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取。然后将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩得到残余物，残余物通过prep-HPLC(柱：Gemini,相:ACN--H2O(0.1％FA),梯度：55-80)纯化得到N-(3-氯-4-(5-(三氟甲基)-1,2,4-噁二唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(65.2mg,产率26.7％)，为白色固体。MS(ESI)m/z＝318.05[M+H]+。1H NMR:400MHz,DMSO-d6δ10.67(s,1H),8.15(d,J＝2.0Hz,1H),8.02(d,J＝8.8Hz,1H),7.77(dd,J＝8.8,2.0Hz,1H),6.45(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),6.34(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.87(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H)。
实施例34
化合物34和35的合成
(N-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺和N-(3-氯-4- (4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙烯酰胺)
/>
1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(34-1)和2-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑(34-2)的制备。将4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑(3.0g,21.7mmol,1.0eq)、2-氯-1-氟-4-硝基苯(4.57g,26.0mmol,1.2eq)和Cs2CO3(10.6g,32.5mmol,1.5eq)在DMF(60mL)中的混合物在80℃下搅拌12小时。TLC(石油醚/乙酸乙酯＝3:1,Rf(R1)＝0.50,Rf(P2)＝0.70)显示起始材料被消耗完全。将混合物冷却至室温，用水(300mL)稀释并用乙酸乙酯(100mL×3)萃取。将有机相经无水硫酸钠干燥并减压浓缩以去除溶剂。粗产品通过柱色谱法(SiO2,乙酸乙酯/石油醚＝0％至2％)纯化，分离两种位置异构产物。
获得1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(180mg,产率2.82％)，为黄色固体，其检测为1H NMR 400MHz,CDCl3δ8.53(d,J＝2.4Hz,1H),8.46(d,J＝0.8Hz,1H),8.38(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),7.97(d,J＝8.8Hz,1H)。
获得2-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑(1.21g,产率18.8％)，为黄色油状物，其检测为1H NMR(δ8.50(d,J＝2.4Hz,1H),8.31(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),8.18(s,1H),7.93(d,J＝8.8Hz,1H)。
3-氯-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(化合物34)的制备。在20℃下向1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(180mg,0.61mmol,1.0eq)的MeOH/H2O＝(4mL/1mL)溶液中加入Fe(342mg,6.13mmol,10.0eq)和氯化铵(328mg,6.13mmol,10.0eq)，然后将混合物在60℃下搅拌2小时。LCMS(ENB214100-016-M1)显示化合物8A被消耗完全。完成后，过滤反应混合物并用MeOH(30mL)洗涤滤饼，收集滤液并真空浓缩得到残余物，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)并真空浓缩两次以确保没有MeOH残留。3-氯-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(170mg,纯度:90％,产率：94.7％)，然后用于下一步而没有任何纯化。MS(ESI)m/z＝262.8[M+H]+。
3-氯-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(化合物34-3)的制备。在20℃下，向1-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑(180mg,0.61mmol,1.0eq)的MeOH/H2O＝(4mL/1mL)溶液中加入Fe(342mg,6.13mmol,10.0eq)和氯化铵(328mg,6.13mmol,10.0eq)，然后将混合物在60℃下搅拌2小时。LCMS(ENB214100-016-M1)显示化合物8A被消耗完全。完成后，过滤反应混合物并用MeOH(30mL)洗涤滤饼，收集滤液并真空浓缩得到残余物，将残余物溶于四氢呋喃(30mL)并真空浓缩两次以确保没有MeOH残留。3-氯-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(170mg,纯度:90％,产率：94.7％),然后用于下一步而没有任何纯化。MS(ESI)m/z＝262.8[M+H]+。
N-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺(化合物34)的制备。在0℃下向3-氯-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯胺(170mg,0.64mmol,1.0eq)和DIEA(250mg,1.93mmol,3.0eq)在二氯甲烷(2mL)中的溶液中滴加丙-2-烯酰氯(58mg,0.64mmol,1.0eq)，然后将混合物在0℃下搅拌3小时。完成后，反应混合物用水淬灭并用EA(10mL×3)萃取，然后将有机层经Na2SO4干燥并真空浓缩得到残余物，残余物通过prep-HPLC(柱：Gemini,相:ACN--H2O(0.1％FA),梯度：52-65FA(35))纯化得到N-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)-1H-1,2,3-三唑-1-基)苯基)丙烯酰胺，为白色固体(47mg,23.68％)。MS(ESI)m/z＝317.1[M+H]+。1H NMR 400MHz,CDCl3δ8.27(s,1H),8.11(s,1H),7.60(s,2H),7.42(s,1H),6.52(d,J＝16.8Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,10.3Hz,1H),5.90(d,J＝10.2Hz,1H)。
3-氯-4-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(化合物34-4)的制备。向2-(2-氯-4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑(500mg,1.70mmol,1.0eq)在EtOH(10mL)和H2O(1mL)的溶液中加入氯化铵(455mg,8.53mmol,5.0eq)，然后是Zn(1.11g,17.0mmol,10.0eq)，在50℃下搅拌6小时。LCMS(ENB214106-19-P1M)显示起始材料被消耗完全。将混合物用EtOH(20mL)稀释，过滤，并减压浓缩去除溶剂。残余物用水(30mL)稀释并用乙酸乙酯(30mL×3)萃取，有机相经无水硫酸钠干燥且减压浓缩去除溶剂。获得3-氯-4-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺，为黄色胶质物并用于下一步而没有任何纯化(610mg,粗制)。1HNMR:400MHz,CDCl3δ8.09–8.06(m,1H),8.05(s,1H),7.43(d,J＝8.8Hz,1H),7.31(d,J＝8.8Hz,1H),6.99(d,J＝2.4Hz,1H),6.81(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.78(d,J＝2.4Hz,1H),6.61(dd,J＝8.8,2.4Hz,1H),6.18(s,1H)。
N-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙烯酰胺(化合物35)的 制备。在0℃下向-氯-4-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯胺(500mg,1.90mmol,1.0eq)和DIEA(738mg,5.71mmol,3.0eq)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中滴加丙-2-烯酰氯，然后将混合物在0℃下搅拌30分钟。完成后，混合物用水(30mL)淬灭并用EA(30mL×3)萃取，然后将混合物经干燥Na2SO4并真空浓缩得到残余物，残余物通过prep-HPLC(柱：Gemini,相:ACN--H2O(0.1％FA),梯度：55-85)纯化得到N-(3-氯-4-(4-(三氟甲基)-2H-1,2,3-三唑-2-基)苯基)丙烯酰胺，为白色固体。(65mg,10.6％)，MS(ESI)m/z＝317.1[M+H]+。1H NMR:400MHz,CDCl3δ8.09(s,1H),7.98(d,J＝2.0Hz,1H),7.61(7.65-7.55,2H),7.51(s,1H),6.50(dd,J＝16.8,0.8Hz,1H),6.27(dd,J＝16.8,10.0Hz,1H),5.87(dd,J＝10.0,0.8Hz,1H)。
实施例35
化合物36的合成
(N-(3-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺)
/>
1-氟-3-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯(36-1)的制备。向3,5-二氟硝基苯(500mg,3.14mmol)的DMF(20mL)溶液中加入3-三氟甲基苯酚(611mg,3.77mmol)和K2CO3(881mg,6.29mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。将混合物用EA(50mL)稀释，用H2O(20mL x2)、盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。粗产品用快速色谱法(二氧化硅,溶剂梯度：PE中的0-30％EA)纯化得到1-氟-3-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯(300mg)，为黄色固体。产率：31.7％。1H NMR(400MHz,CDCL3):δppm 7.71–7.68(m,1H),7.63–7.62(m,1H),7.59–7.51(m,2H),7.34–7.33(m,1H),7.27–7.26(m,1H),7.05–7.02(m,1H)。
3-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(36-2)的制备。向1-氟-3-硝基-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯(300mg,1.00mmol)在EtOH(10mL)和H2O(2mL)的溶液中加入铁粉末(556mg,9.96mmol)和氯化铵(533mg,9.96mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。将混合物过滤并真空浓缩滤液得到残余物。将残余物用H2O(20mL)稀释，用EA(30mL x 2)萃取。合并有机层，经Na2SO 4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 5:1)纯化得到3-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(210mg)，为黄色固体。产率：77.8％。1HNMR(400MHz,CDCL3)δppm 7.47–7.43(m,1H),7.38–7.36(m,1H),7.27(s,1H),7.21–7.19(m,1H),6.20–6.16(m,1H),6.12–6.09(m,2H),3.94(m,2H).MS计算值：271.1，MS实际值：271.8[M+H]+。
N-(3-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物36)。向3-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(210mg,0.77mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(105mg,1.16mmol)然后是TEA(157mg,1.55mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(3x 30mL)萃取。将有机层用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,4/1,v/v)纯化得到N-(3-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺(72mg)，为黄色固体。产率：28.6％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.41(s,1H),7.68(t,J＝8.0Hz,1H),7.58(d,J＝7.6Hz,2H),7.47–7.41(m,2H),7.08(s,1H),6.75–6.72(m,1H),6.39–6.21(m,2H),5.79(dd,J＝9.6,2.4Hz,1H)。MS计算值：325.1，MS实际值：325.8[M+H]+。
实施例36
化合物37的合成
(N-(2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺)
2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(37-1)的制备。向3-氨基-4-氟苯酚(500mg,3.93mmol)的DMSO(10mL)溶液中加入1-溴-3-(三氟甲基)苯(1.3g,5.90mmol)、吡啶甲酸(145mg,1.18mmol)、CuI(75mg,0.39mmol)和K3PO4(2.5g,11.80mmol)。将混合物在90℃下在N2下搅拌16小时。将混合物用EA(50mL)稀释，用H2O(20mL x2)和盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE中的0-30％EA)纯化得到2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(180mg)，为黄色固体。产率：16.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6):δppm 7.60(t,J＝7.8Hz,1H),7.45(d,J＝8.0Hz,1H),7.26–7.24(m,2H),7.05–7.00(m,1H),6.46(dd,J＝7.6,2.8Hz,1H),6.23–6.20(m,1H),5.38(m,2H)。MS计算值：271.1，MS实际值：271.8[M+H]+。
N-(2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物37)的制备。向2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(180mg,0.66mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(90mg,1.00mmol)然后是TEA(134mg,1.33mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(3x 30mL)萃取。有机层用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,5/1,v/v)纯化得到N-(2-氟-5-(3-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺(66mg)，为白色固体，产率：30.6％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.07(s,1H),7.89–7.87(m,1H),7.58(d,J＝8.0Hz,1H),7.46(d,J＝7.6Hz,1H),7.35–7.25(m,3H),6.89–6.85(m,1H),6.65–6.58(m,1H),6.22(dd,J＝17.2,2.0Hz,1H),5.74(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H)。MS计算值：325.1，MS实际值：325.7[M+H]+。
实施例37
化合物38的合成
(N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺)
1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯(38-1)的制备。向1-溴-4-(三氟甲基)苯(500mg,2.22mmol)的DMF(10mL)溶液中加入3-硝基苯酚(371mg,2.67mmol)、TMEDA(78mg,0.67mmol)、CuI(42mg,0.22mmol)和t-BuOK(499mg,4.44mmol)。将混合物在130℃下在N2下搅拌16小时。过滤混合物并真空浓缩滤液得到粗产品。将粗产品用H2O(20mL)稀释、用EA(30mL x 2)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE中的0-30％EA)纯化得到1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯(310mg)，为黄色油状物，产率：49.3％。1H NMR(400MHz,CDCl3):δppm 8.05–8.02(m,1H),7.87(t,J＝2.4Hz,1H),7.66(d,J＝8.4Hz,2H),7.56(t,J＝8.2Hz,1H),7.39–7.37(m,1H),7.13(d,J＝8.4Hz,2H)。
3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(38-2)的制备。向1-硝基-3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯(310mg,1.10mmol)在EtOH(10mL)和H2O(2mL)中的溶液中加入铁粉末(611mg,10.95mmol)和氯化铵(586mg,10.95mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。过滤混合物并真空浓缩滤液得到残余物。将残余物用H2O(20mL)稀释，用EA(30mL x 2)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品通过柱色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：1:3PE中的EA)纯化得到3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(270mg)，为黄色固体，产率：97.5％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.56–7.54(m,2H),7.14(t,J＝8.0Hz,1H),7.05–7.03(m,2H),6.54–6.51(m,1H),6.45–6.43(m,1H),6.39(t,J＝2.2Hz,1H)。MS计算值：253.1，MS实际值：253.8[M+H]+。
N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物38)的制备。向3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯胺(270mg,1.07mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(150mg,1.66mmol)，然后是TEA(224mg,2.21mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时，将反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(3x30mL)萃取。有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过prep-HPLC纯化得到N-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)苯基)丙烯酰胺(83mg)，为黄色固体，产率：25.4％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 10.29(s,1H),7.76(d,J＝8.8Hz,2H),7.54(t,J＝2.0Hz,1H),7.47–7.38(m,2H),7.19(d,J＝8.4Hz,2H),6.86–6.84(m,1H),6.44–6.37(m,1H),6.27–6.22(m,1H),5.77(dd,J＝10.0,2.0Hz,1H)。MS计算值：307.1，MS实际值：307.7[M+H]+。
实施例38
化合物39的合成
(N-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺)
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叔丁基(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(39-1)的制备。在0℃下，向叔丁基(5-羟基四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(500mg,2.3mmol)、3-(三氟甲基)苯酚(408mg,2.52mmol)和PPh3(660mg,2.52mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加DIAD(509mg,2.52mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌4小时。将混合物用H2O(30mL)淬灭，用EA(30mL x 3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 3:1)纯化得到叔丁基(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(470mg)，为黄色胶质物，产率：56.1％。MS计算值：361.2，MS实际值：305.8[M-56]+。
5-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-胺(39-2)的制备。在0℃下，向叔丁基(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)氨基甲酸酯(470mg,1.3mmol)的DCM(8m L)溶液中滴加三氟乙酸(740mg,6.48mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌2小时。将混合物真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(DCM/MeOH,10/1,v/v)纯化得到5-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-胺(200mg)，为黄色胶质物，产率：64.8％。MS计算值：261.1，MS实际值：261.9[M+H]+。
N-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(化合物39)的制备。向5-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-胺(220mg,0.84mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(99mg,1.09mmol)，然后是TEA(170mg,1.68mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时。将反应混合物用水(20mL)稀释，用DCM(3x30mL)萃取。将有机层用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(5-(3-(三氟甲基)苯氧基)四氢-2H-吡喃-3-基)丙烯酰胺(90mg)，为白色固体，产率：34.0％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.45–7.41(m,1H).7.27–7.25(m,1H).7.12–7.06(m,2H).6.74–6.72(m,1H).6.24–6.22(m,1H).6.11–6.07(m,1H).5.68–5.65(m,1H).4.52(S,1H).4.31(S,1H).4.05–4.04(m,1H).3.86–3.85(m,1H).3.74–3.72(m,1H).3.71–3.69(m,2H).2.22–2.12(m,2H)。MS计算值：315.3，MS实际值：316.1[M+H]+。
实施例39
化合物40的合成
(N-(3-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)丙烯酰胺)
1-((4,4-二氟环己基)氧基)-3-硝基苯(40-1)的制备。在0℃下，向3-硝基苯酚(1g,7.19mmol)、4,4-二氟环己醇(0.98g,7.19mmol)和PPh3(2.27g,8.62mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加DIAD(1.83g,8.62mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌6小时。将混合物用H2O(30mL)淬灭，用EA(30mL x 3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 5:1)纯化得到1-((4,4-二氟环己基)氧基)-3-硝基苯(600mg)，为黄色油状物，产率：32.4％。MS计算值：257.1，MS实际值：280.0[M+Na]+。
3-((4,4-二氟环己基)氧基)苯胺(40-2)的制备。向1-((4,4-二氟环己基)氧基)-3-硝基苯(500mg,1.94mmol)在EtOH(12mL)和H2O(4mL)的溶液中加入铁粉末(545mg,9.73mmol)和氯化铵(525mg,9.73mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。蒸发溶液并用H2O(10mL)稀释，用EA(30×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到3-((4,4-二氟环己基)氧基)苯胺(300mg)，为黄色固体，产率：68.04％。MS计算值：227.1，MS实际值：227.9[M+H]+。
N-(3-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)丙烯酰胺(化合物40)的制备。向3-((4,4-二氟环己基)氧基)苯胺(300mg,1.32mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(119mg,1.32mmol)，然后是TEA(400mg,3.96mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(3x30mL)萃取。有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(3-((4,4-二氟环己基)氧基)苯基)丙烯酰胺(70mg)，为米白色固体，产率：18.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.51(s,1H),7.32(s,1H),7.21(t,J＝8.1Hz,1H),6.93(d,J＝7.9Hz,1H),6.67(dd,J＝8.2,2.0Hz,1H),6.43(dd,J＝16.8,1.1Hz,1H),6.23(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.77(dd,J＝10.2,1.2Hz,1H),4.50(d,J＝2.5Hz,1H),2.20–1.83(m,8H)。MS计算值：281.1，MS实际值：281.8[M+H]+。
实施例40
化合物41和42的合成
(N-((1R*,3S*)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺和N-((1S*,3R*)-3- (3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺)
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叔丁基((反式)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(41-1)的合成。圆底烧瓶含有叔丁基((反式)-3-羟基环戊基)氨基甲酸酯[1.2g,5.96mmol]、3-(三氟甲基)苯酚[1.16g,7.15mmol]和PPh3[2.36g,8.94mmol]的混合物，在冷却的N2下将其溶于THF(10mL)，且然后滴加DIAD[2.4g,11.92mmol]，将混合物温热至室温16小时。加入H2O(15mL)并用EtOAc(30mL x 3)萃取且将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝2/1)纯化得到叔丁基((反式)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(1.2g,纯度85％,产率69.76％)，为黄色油状物。[M+H]+m/z 345.362,实际246,290。
(反式)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(41-2)的合成。圆底烧瓶含有叔丁基((反式)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯[2g,5.8mmol]在HCl/1,4-二噁烷[10mL]中的混合物，其在室温下搅拌1小时。将混合物减压浓缩得到标题化合物(反式)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(1.4g,纯度95％,产率93.10％)，为黄色固体。[M+H]+m/z245.245,实际246。
N-((1R*,3S*)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(化合物41)和N-((1S*,3R*)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(化合物42)的制备。在0℃下，向(反式)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(500mg,2.04mmol)、丙-2-烯酰氯(184mg,2.04mmol)在DCM(8mL)中的混合物中加入Et3N(410mg,4.08mmol)，且将混合物温热至室温2h。加入H2O(15mL)并用DCM(40mL x 3)萃取且将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝1/1)和SFC(DAICEL AD-H 4.6mmI.D.*250mmL 5um,85％CO2-15％MeOH[0.2％(NH3+FA)])纯化得到两种立体异构体，并且立体化学任意分配于每种立体异构体：N-((1R*,3S*)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(保留时间：3.59min.)(106mg,纯度97.43％,产率16.92％)为白色固体和N-((1S*,3R*)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(保留时间：4.25min.)(110mg,纯度97.29％,产率17.53％)。
N-((1R*,3S*)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.17(d,J＝7.1Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.32-7.08(m,3H),6.22(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.06(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.56(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.97-4.85(m,1H),4.17(dd,J＝14.9,7.6Hz,1H),2.50-2.42(m,1H),2.03-1.80(m,3H),1.72-1.50(m,2H).
N-((1S*,3R*)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺：1H NMR(400MHz,DMSO-d6,ppm)δ8.18(d,J＝7.0Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.30-7.20(m,2H),7.18(s,1H),6.22(dd,J＝17.1,10.1Hz,1H),6.06(dd,J＝17.1,2.2Hz,1H),5.56(dd,J＝10.1,2.2Hz,1H),4.96-4.85(m,1H),4.16(dd,J＝14.8,7.5Hz,1H),2.50-2.43(m,1H),2.02-1.82(m,3H),1.69-1.52(m,2H).[M+H]+m/z 299.293,实际300。
实施例41
化合物43的合成
(N-((1R,3R)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺)
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叔丁基((1R,3R)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(43-1)的制备。在0℃下，向在氮气下搅拌的叔丁基((1R,3S)-3-羟基环戊基)氨基甲酸酯[505mg,2.5mmol]、3-(三氟甲基)苯酚[440mg,2.7mmol]和PPh3[983mg,3.75mmol]在THF[10mL]中的溶液中滴加DIAD[1.01g,5mmol]。将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入H2O(15Ml)并用EtOAc(30mL x 3)萃取且将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥，并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝3/1)纯化得到叔丁基((1R,3R)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(427mg,纯度90％,产率44％)，为白色固体。[M+H]+m/z345.362,实际246,290。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.16(d,J＝7.7Hz,1H),7.05(s,1H),7.01–6.95(m,1H),4.83(td,J＝5.8,2.8Hz,1H),4.68(s,1H),4.20(s,1H),2.33–2.12(m,3H),1.90–1.76(m,2H),1.45(s,9H),1.24(d,J＝13.7Hz,1H).
(1R,3R)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(43-2)的制备。将HCl(4N，在二噁烷中)(6mL)加入叔丁基((1R,3R)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(510mg,1.4mmol)的二噁烷(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌10小时。将混合物减压浓缩得到标题化合物(1R,3R)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(370mg,纯度95％,产率97％)，为白色固体。[M+H]+m/z 245.245，实际246。
N-((1R,3R)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(化合物43)的制备。在0℃下向(1R,3R)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(429mg,1.74mmol)、丙-2-烯酰氯(219mg,2.4mmol)在DCM(12mL)中的混合物中加入Et3N(360mg,3.4mmol)并将混合物温热至室温16小时。加入H2O(15mL)并用DCM(40mL x 3)萃取且将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝8/1)纯化得到N-((1R,3R)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(347mg,纯度96％,产率65％)，为白色固体。[M+H]+m/z 299.293,实际300。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(dd,J＝8.3,2.0Hz,1H),6.29(dd,J＝16.9,1.1Hz,1H),6.08(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),5.85–5.52(m,2H),4.87(dt,J＝8.8,2.8Hz,1H),4.56(dd,J＝14.9,7.4Hz,1H),2.44–2.15(m,3H),1.99–1.79(m,2H),1.62–1.50(m,1H)。
实施例42
化合物44的合成
(N-((1S,3S)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺)
叔丁基((1S,3S)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(44-1)的制备。在0℃下，向在氮气下搅拌的叔丁基((1S,3R)-3-羟基环戊基)氨基甲酸酯[505mg,2.5mmol]、3-(三氟甲基)苯酚[440mg,2.7mmol]和PPh3[983mg,3.75mmol]在THF[10mL]中的溶液中滴加DIAD[1.01g,5mmol]。将反应混合物在室温下搅拌12小时。加入H2O(15mL)并用EtOAc(30mL x 3)萃取且将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经干燥无水硫酸钠，并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝10/1)纯化得到叔丁基((1S,3S)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(600mg,纯度92％,产率63％)，为白色固体。[M+H]+m/z345.362,实际246,290。
(1S,3S)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(44-2)的制备。将HCl(4N，在二噁烷中)(6mL)加入叔丁基((1S,3S)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(540mg,1.55mmol)的二噁烷(10mL)溶液。将混合物在室温下搅拌10小时。将混合物减压浓缩得到标题化合物(1S,3S)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(405mg,纯度93％,产率98％)，为白色固体。[M+H]+m/z 245.245，实际246。
N-((1S,3S)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(化合物44)的制备。在0℃下向(1S,3S)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(500mg,2.0mmol)、丙-2-烯酰氯(284mg,2.8mmol)在DCM(12mL)中的混合物中加入Et3N(404mg,4mmol)，并将混合物温热至室温16小时。加入H2O(15mL)并用DCM(40mL x 3)萃取且将合并的有机相用盐水(10mL x 3)洗涤，经无水硫酸钠干燥并真空浓缩。残余物通过快速色谱法(洗脱液:PE/EtOAc＝8/1)纯化得到N-((1S,3S)-3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(341mg,纯度97％,产率55％)，为白色固体。[M+H]+m/z 299.293，实际300。1H NMR(400MHz,CDCl3,ppm)δ7.36(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.06(s,1H),7.01(dd,J＝8.3,2.1Hz,1H),6.29(dd,J＝16.9,1.3Hz,1H),6.07(dd,J＝16.9,10.3Hz,1H),5.64(dt,J＝10.4,5.2Hz,2H),4.87(ddd,J＝8.4,5.7,2.4Hz,1H),4.56(dd,J＝14.9,7.4Hz,1H),2.43–2.17(m,3H),1.97–1.81(m,2H),1.62–1.50(m,1H)。
实施例43
化合物45的合成
(N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺)
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叔丁基(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(45-1)的制备。在0℃下，向叔丁基(3-羟基环戊基)氨基甲酸酯(500mg,2.47mmol)、3-(三氟甲基)苯酚(440mg,2.72mmol)和PPh3(713mg,2.72mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加DIAD(550mg,2.72mmol)。将混合物在N2下在室温下搅拌2小时。将混合物用H2O(30mL)淬灭，用EA(30mL x 3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 3:1)纯化得到叔丁基(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(830mg)，为黄色油状物，产率：97.1％。MS计算值：345.4，MS实际值：367.7[M+Na]+。
3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(45-2)的制备。向叔丁基(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)氨基甲酸酯(830mg,2.4mmol)的DCM(12mL)溶液中加入三氟乙酸(1.37g,12mmol)。将混合物在25℃下搅拌2小时。蒸发溶液。将粗产品通过硅胶色谱法(DCM/MeOH,10/1,v/v)纯化得到3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(540mg)，为黄色胶质物，产率：91.6％。MS计算值：245.2，MS实际值：245.8[M+H]+。
N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(化合物45)的制备。向3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊-1-胺(500mg,2mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(221mg,2.4mmol)，然后是TEA(412mg,4mmol)。将混合物在室温下搅拌3小时。将反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(3x 30mL)萃取，将有机层用盐水(2x 30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，将其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(3-(3-(三氟甲基)苯氧基)环戊基)丙烯酰胺(90mg)，为无色胶质物，产率：14.8％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.18–8.17(m,1H).7.54–7.50(m,1H).7.29–7.19(m,3H).6.19–6.18(m,1H).6.10–6.03(m,1H).5.59–5.54(m,1H).4.92–4.90(m,1H).4.18–4.13(m,1H).2.44–2.43(m,1H).1.94–1.85(m,3H).1.67–1.53(m,2H)。MS计算值：299.3，MS实际值：299.8[M+H]+。
实施例44
化合物46的合成
(N-(3-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺)
5-(三氟甲基)异噁唑-3-醇(46-1)的制备。在0℃下，向氢氧化钠(2.18g,54mmol)的水(30mL)溶液中加入羟基胺盐酸(1.89g,27mmol)，然后是乙基4,4,4-三氟-3-氧代丁酸脂(5g,27mmol)。将混合物在N2下在室温下搅拌16小时。将浓缩盐酸(5.4mL)加入反应混合物并在室温下搅拌1小时。将混合物用H2O(30mL)稀释，用EA(30mL x 3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(DCM/MeOH,10/1,v/v)纯化得到5-(三氟甲基)异噁唑-3-醇(1.1g)，为黄色胶质物，产率：26.6％。MS计算值：153.1，MS实际值：153.9[M+H]+。
叔丁基(3-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸酯(46-2)的制备。在0℃下向5-(三氟甲基)异噁唑-3-醇(600mg,3.9mmol)、叔丁基(3-羟基环戊基)氨基甲酸酯(872mg,4.3mmol)和PPh3(1.13g,4.3mmol)在THF(30mL)中的溶液中滴加DIAD(872mg,4.3mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌2小时。将混合物用H2O(30mL)淬灭，用EA(30mL x3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 3:1)纯化得到叔丁基(3-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸酯(210mg)，为黄色胶质物，产率：15.9％。MS计算值：336.1，MS实际值：358.8[M+Na]+。
3-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)氧基)环戊-1-胺(46-3)的制备。在0℃下，向叔丁基(3-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)氧基)环戊基)氨基甲酸酯(190mg,0.56mmol)的DCM(5mL)溶液中滴加三氟乙酸(321mg,2.81mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌2小时。将混合物真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，DCM/MeOH,10/1,v/v)纯化得到3-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)氧基)环戊-1-胺(130mg,TFA盐)，为黄色胶质物，产率：68.2％。MS计算值：236.2，MS实际值：237.2[M+H]+。
N-(3-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺(化合物46)的制备。向溶液3-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)氧基)环戊-1-胺(130mg,0.38mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(70mg,0.77mmol)，然后是TEA(120mg,1.18mmol)。将混合物在室温下搅拌15小时。反应混合物用水(30mL)稀释，用DCM(3x 30mL)萃取，有机层盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(3-((5-(三氟甲基)异噁唑-3-基)氧基)环戊基)丙烯酰胺(62mg)，为白色固体，产率：56.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 6.27–6.25(m,1H).6.10–6.09(m,1H).6.06–5.98(m,1H).5.66–5.65(m,1H).5.48–5.45(m,1H).5.00–4.98(m,1H).4.56–4.53(m,1H).2.46–2.44(m,1H).2.34–2.16(m,2H).2.04–1.94(m,2H).1.83–1.63(m,1H)。MS计算值：290.2，MS实际值：290.8[M+H]+。
实施例45
化合物47的合成
((E)-N-(5-(乙氧基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺)
N-(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺(47-1)的制备。在0℃下向6-氨基-3,4-二氢萘-1(2H)-酮(2.0g,12.4mmol)和三乙胺(2.51g,24.8mmol)在DCM(30mL)中的溶液滴加丙-2-烯酰氯(1.68g,18.6mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。将混合物用DCM(30mL)稀释，用NaHCO3(2x30mL)、水(30mL)和盐水(30mL)洗涤。有机层经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到N-(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺(2.6g)，为米白色固体，产率：97.6％。MS计算值：215.1，MS实际值：215.9[M+H]+。
(E)-N-(5-(乙氧基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺(化合物47)的制备。向N-(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺(0.2g,0.93mmol)和O-乙基羟基胺(181mg,1.86mmol)在EtOH(10mL)中的溶液中加入AcONa(381mg,4.65mmol).将反应混合物在70℃下搅拌6小时。反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)中并用1N HCl酸化。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,2/1,v/v)纯化得到(E)-N-(5-(乙氧基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺(75mg)，为白色固体，产率：31.2％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.95(d,J＝8.6Hz,1H),7.60(s,1H),7.33(s,1H),7.22(d,J＝8.1Hz,1H),6.44(dd,J＝16.8,1.1Hz,1H),6.28–6.21(m,1H),5.78(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),4.22(q,J＝7.1Hz,2H),2.73(t,J＝6.5Hz,4H),1.94–1.72(m,2H),1.32(t,J＝7.1Hz,3H)。MS计算值：258.1，MS实际值：258.9[M+H]+。
实施例46
化合物48的合成
((E)-N-(5-((2-乙氧基乙氧基)亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺)
2-(2-乙氧基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(48-1)的制备。向N-羟基邻苯二甲酰亚胺(2.0g,12.3mmol)和2-乙氧基溴乙烷(5.65g,36.9mmol)的DMF(30mL)溶液中加入AcONa(4.03g,49.2mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌5小时。反应混合物冷却至室温，倒入水(100mL)并用EtOAc(3x50mL)萃取，有机层用盐水(2x50mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/3,v/v)纯化得到2-(2-乙氧基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.6g)，为无色油状物，产率：90.2％。MS计算值：235.1，MS实际值：235.9[M+H]+。
O-(2-乙氧基乙基)羟基胺盐酸(48-2)的制备。向2-(2-乙氧基乙氧基)异吲哚啉-1,3-二酮(2.6g,11.1mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入98％水合肼(0.83g,13.3mmol)。将反应混合物在室温下搅拌1小时。过滤反应混合物以去除不溶副产物，在较低温度下减压浓缩滤液并用乙醚(20mL)捣碎。通过过滤再次去除不溶物。然后向滤液中滴加二噁烷(10mL)中的4N HCI，并通过过滤收集沉淀的盐，并真空干燥得到O-(2-乙氧基乙基)羟基胺(0.9g,HCl盐)，为白色固体，产率：57.7％。MS计算值：105.1，MS实际值：106.0[M+H]+。
实施例47
化合物49的合成
((E)-N-(5-(异丁氧基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺)
(E)-N-(5-(异丁氧基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺(化合物49)的制备。向N-(5-氧代-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺(0.3g,1.39mmol)和O-异丁基羟基胺HCl(437.62mg,3.48mmol)在EtOH(15mL)中的溶液中加入AcONa(571.42mg,6.97mmol)。将反应混合物在70℃下搅拌6小时。将反应混合物冷却至室温，倒入水(50mL)，并用1N HCl酸化。将混合物用EtOAc(3x30mL)萃取。有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到(E)-N-(5-(异丁氧基亚氨基)-5,6,7,8-四氢萘-2-基)丙烯酰胺(75mg)，为白色固体，产率：18.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.94(d,J＝8.6Hz,1H),7.61(s,1H),7.31(s,1H),7.22(d,J＝8.4Hz,1H),6.44(dd,J＝16.8,1.0Hz,1H),6.28–6.21(m,1H),5.78(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H),3.95(d,J＝6.8Hz,2H),2.76–2.71(m,4H),2.10–2.00(m,1H),1.92–1.74(m,2H),0.96(d,J＝6.7Hz,6H).计算值：286.2，MS实际值：286.9[M+H]+。
实施例48
化合物50的合成
(N-(1-氧代-2-戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙烯酰胺)
6-溴-2-戊基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50-1)的制备。在0℃下，向6-溴-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1g,4.4mmol)的DMF(20mL)溶液加入NaH(60％,506mg,13.2mmol)。将混合物在0℃下搅拌1小时。向其中滴加1-溴戊烷(0.86g,5.7mmol)。将所得混合物在室温下搅拌3小时。将混合物用H2O(30mL)淬灭，用EA(30mL x 3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到6-溴-2-戊基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.2g)，为黄色固体，产率：90.9％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 7.77(d,J＝8.1Hz,1H),7.60–7.47(m,2H),3.52(t,J＝6.6Hz,2H),3.44(t,J＝7.3Hz,2H),2.96(t,J＝6.5Hz,2H),1.64–1.44(m,2H),1.36–1.21(m,4H),0.87(t,J＝7.1Hz,3H)。MS计算值：295.1/297.1，MS实际值：295.7/297.8[M+H]+。
6-((二苯基亚甲基)氨基)-2-戊基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50-2)的制备。向6-溴-2-戊基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(1.1g,3.7mmol)的甲苯(20mL)溶液中加入二苯甲酮亚胺(0.8g,4.4mmol)、Pd2(dba)3(0.34g,0.3mmol)和t-BuONa(1.07g,11.1mmol)。将混合物在90℃下在N2下搅拌2小时。蒸发溶液并用H2O(30mL)稀释，用EA(30×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 5:1)纯化得到6-((二苯基亚甲基)氨基)-2-戊基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(800mg)，为黄色固体，产率：54.1％。MS计算值：396.2，MS实际值：396.8[M+H]+。
6-氨基-2-戊基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(50-3)的制备。向6-((二苯基亚甲基)氨基)-2-戊基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(300mg,0.76mmol)的THF(10mL)溶液中加入2NHCl(5mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶液并用H2O(30mL)稀释，用EA(30×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到6-氨基-2-戊基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(160mg)，为黄色固体，产率：91％。MS计算值：232.2，MS实际值：232.9[M+H]+。
N-(1-氧代-2-戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙烯酰胺(化合物50)的制备。向6-氨基-2-戊基-3,4-二氢异喹啉-1(2H)-酮(160mg,0.69mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(74mg,0.83mmol)，然后是TEA(209mg,1.01mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(3x30mL)萃取。有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(1-氧代-2-戊基-1,2,3,4-四氢异喹啉-6-基)丙烯酰胺(60mg)，为黄色固体，产率：30.2％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.23(s,1H),7.95(d,J＝8.4Hz,1H),7.86(s,1H),7.19(dd,J＝8.4,2.1Hz,1H),6.45(dd,J＝16.9,1.5Hz,1H),6.34(dd,J＝16.9,10.0Hz,1H),5.76(dd,J＝9.9,1.5Hz,1H),3.53(td,J＝7.2,2.0Hz,4H),2.94(t,J＝6.6Hz,2H),1.70–1.48(m,2H),1.42–1.19(m,4H),0.87(dd,J＝8.9,4.9Hz,3H).计算值：286.2，MS实际值：286.8[M+H]+。
实施例49
化合物51的合成
(N-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺)
/>
2-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶(51-1)的制备。向2-氯-4-(三氟甲基)吡啶(500mg,2.75mmol)的1,4-二噁烷/H2O(25mL,4:1)溶液中加入4-硝基苯基硼酸(552mg,3.30mmol)、Pd(PPh3)4(318mg,0.27mmol)和Na2CO3(876mg,8.26mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(20mL)稀释，用EA(30mL x 2)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到2-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶(600mg)，为黄色油状物，产率：73.1％。1HNMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.03(d,J＝5.0Hz,1H),8.50(d,J＝9.1Hz,3H),8.37(d,J＝9.0Hz,2H),7.88(d,J＝4.5Hz,1H)。MS计算值：268.1，MS实际值：268.8[M+H]+。
4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯胺(51-2)的制备。向2-(4-硝基苯基)-4-(三氟甲基)吡啶(300mg,1.12mmol)在EtOH(9mL)和H2O(3mL)的溶液中加入铁粉末(312mg,5.59mmol)和氯化铵(299mg,5.59mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。蒸发溶液并用H2O(10mL)稀释，用EA(30×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯胺(240mg)，为黄色固体，产率：92.8％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 8.77(d,J＝5.0Hz,1H),8.03(s,1H),7.92(d,J＝8.7Hz,2H),7.48(d,J＝4.4Hz,1H),6.65(d,J＝8.7Hz,2H),5.62(s,2H)。MS计算值：238.1，MS实际值：238.9[M+H]+。
N-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(化合物51)的制备。向4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯胺(240mg,1.00mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(109mg,1.21mmol)，然后是TEA(366mg,3.63mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(3x30mL)萃取。有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(4-(4-(三氟甲基)吡啶-2-基)苯基)丙烯酰胺(55mg)，为黄色固体，产率：18.8％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.84(d,J＝5.0Hz,1H),8.04(d,J＝8.7Hz,2H),7.91(s,1H),7.76(d,J＝8.4Hz,2H),7.50(s,1H),7.43(d,J＝4.5Hz,1H),6.48(dd,J＝16.8,1.1Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.82(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H)。MS计算值：292.1，MS实际值：293.1[M+H]+。
实施例50
化合物52的合成
(N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺)
/>
3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶(52-1)的制备。向3-溴-5-(三氟甲基)吡啶(500mg,2.21mmol)的1,4-二噁烷/H2O(25mL,4:1)溶液中加入4-硝基苯基硼酸(443mg,2.65mmol)、Pd(PPh3)4(256mg,0.22mmol)和Na2CO3(703mg,6.64mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(20mL)稀释，用EA(30mL x 2)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶(400mg)，为黄色固体，产率：67.4％。MS计算值：268.1，MS实际值：268.7[M+H]+。
4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(52-2)的制备。向3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)吡啶(400mg,1.49mmol)在EtOH(9mL)和H2O(3mL)中的溶液中加入铁粉末(416.5mg,7.46mmol)和氯化铵(399mg,7.46mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。蒸发溶液并用H2O(10mL)稀释，用EA(30×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(260mg)，为黄色固体，产率：73.15％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.09(d,J＝1.8Hz,1H),8.78(d,J＝0.9Hz,1H),8.26(s,1H),7.56(d,J＝8.6Hz,2H),6.68(d,J＝8.6Hz,2H),5.50(s,2H)。MS计算值：238.1，MS实际值：238.8[M+H]+。
N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物52)的制备。向4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯胺(260mg,1.21mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(118.6mg,1.31mmol)，然后是TEA(331mg,3.27mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。用水(50mL)稀释反应混合物，用DCM(3x30mL)萃取，有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(4-(5-(三氟甲基)吡啶-3-基)苯基)丙烯酰胺(60mg)，为黄色固体，产率：18.7％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.01(d,J＝1.7Hz,1H),8.85(s,1H),8.09(s,1H),7.77(d,J＝8.4Hz,2H),7.60(d,J＝8.6Hz,2H),7.50(s,1H),6.49(dd,J＝16.8,1.0Hz,1H),6.29(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.83(dd,J＝10.2,1.0Hz,1H)。MS计算值：292.1，MS实际值：293.1[M+H]+.
实施例51
化合物53的合成
(N-(4-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯基)丙烯酰胺)
3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)哒嗪(53-1)的制备。向3-氯-5-(三氟甲基)哒嗪(500mg,2.74mmol)的1,4-二噁烷/H2O(25mL,4:1)溶液中加入4-硝基苯基硼酸(549mg,3.29mmol)、Pd(PPh3)4(317mg,0.27mmol)和Na2CO3(871mg,8.22mmol)。将混合物在100℃下搅拌2小时。将混合物用H2O(20mL)稀释，用EA(30mL x 2)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到化合物3(450mg)，为黄色油状物，产率：60.9％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm9.79–9.73(m,1H),8.83(dd,J＝2.0,0.9Hz,1H),8.61–8.50(m,2H),8.44–8.37(m,2H),8.37–8.29(m,1H),8.11–7.98(m,1H)。MS计算值：269.1，MS实际值：269.8[M+H]+。
4-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯胺(53-2)的制备。向3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)哒嗪(450mg,2.46mmol)在EtOH(12mL)和H2O(4mL)中的溶液中加入铁粉末(688mg,12.3mmol)和氯化铵(659mg,12.3mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。蒸发溶液并用H2O(10mL)稀释，用EA(30×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到4-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯胺(290mg)，为黄色固体，产率：43.7％。1H NMR(400MHz,DMSO-d6)δppm 9.42(d,J＝1.4Hz,1H),8.40(d,J＝0.9Hz,1H),8.03(d,J＝8.7Hz,2H),6.71(d,J＝8.7Hz,2H),5.81(s,2H)。MS计算值：239.1，MS实际值：240.1[M+H]+。
N-(4-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物53)的制备。向4-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯胺(290mg,1.21mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(109mg,1.21mmol)，然后是TEA(366mg,3.63mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(50mL)稀释，用DCM(3x30mL)萃取。有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(4-(5-(三氟甲基)哒嗪-3-基)苯基)丙烯酰胺(60mg)，为黄色固体，产率：16.9％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 9.36(s,1H),8.14(d,J＝8.7Hz,2H),8.03(s,1H),7.84(d,J＝8.6Hz,2H),7.68(s,1H),6.50(dd,J＝16.8,0.9Hz,1H),6.32(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.91–5.73(m,1H)。MS计算值：293.1，MS实际值：293.8[M+H]+。
实施例52
化合物54的合成
(N-(4-(5-(三氟甲基)异噻唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
/>
5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁噻唑-2-酮(54-1)的制备。向4-硝基苯甲酰胺(6.5g,39.16mmol)的甲苯(100mL)溶液中加入氯(氯硫烷基)甲酮(10.2g,78.31mmol)。将混合物在100℃下在N2下过夜搅拌16小时。将所得混合物真空浓缩，所得残余物通过柱色谱法在硅胶上(EtOAc/PE＝l:20)纯化得到5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁噻唑-2-酮(2.8g)，为黄色固体，产率：31.9％。MS计算值：224.0，MS实际值：224.9[M+H]+。
乙基3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-碳酸酯(54-2)的制备。将5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁噻唑-2-酮(2.8g,12.5mmol)、乙基4,4,4-三氟丁-2-炔酸酯(3.1g,18.75mmol)和2,6-二氯苯(30mL)置于100mL密封管内，将所得溶液在150℃下搅拌18小时。将所得混合物真空浓缩。所得残余物通过柱色谱法(EtOAc/PE＝l:50)纯化得到乙基3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-碳酸酯(1.5g)，为黄色油状物，产率：34.4％。MS计算值：346.0，MS实际值：346.7[M+H]+。
3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-碳酸(54-3)的制备。向乙基3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-碳酸酯(1.5g,4.3mmol)在THF(10mL)和水(5mL)的溶液中加入LiOH水合物(0.889g,21.7mmol)。然后将混合物在室温下搅拌18小时。在用IN HCl酸化至pH＝2后，真空去除溶剂。残余物通过用柱色谱法(EtOAc/PE＝10:1至1:1)纯化得到3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-碳酸(1.1g)，为黄色固体，产率：79.9％。MS计算值：318.0，MS实际值：318.7[M+H]+。
叔丁基(3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)氨基甲酸酯(54-4)的制备。向3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-碳酸(1.1g,3.46mmol)在甲苯(10mL)和t-BuOH(10mL)的溶液中加入DPPA(1.9g,6.92mmol)和TEA(1.05g,10.38mmol)。将混合物在100℃下搅拌16小时。蒸发溶液并用H2O(30mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc50:1)纯化得到叔丁基(3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)氨基甲酸酯(750mg)，为黄色胶质物，产率：55.8％。MS计算值：389.1，MS实际值：389.7[M+H]+。
3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-胺(54-5)的制备。向叔丁基(3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-基)氨基甲酸酯(750mg,1.93mmol)的DCM(10mL)溶液中加入TFA(2mL)。将混合物在室温下搅拌2小时。蒸发溶液并用饱和NaHCO3水溶液(20mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 5:1)纯化得到3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-胺(600mg,粗制)，为米白色固体。MS计算值：289.1，MS实际值：289.7[M+H]+。
3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑(54-6)的制备。向3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑-4-胺(600mg,粗制)在THF(10mL)和DMSO(2mL)中的溶液中加入t-BuONO(428mg,4.15mmol)。将混合物在30℃下搅拌16小时。溶液用H2O(30mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc10:1)纯化得到3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑(330mg)，为黄色固体，两步的总产率：62.2％。MS计算值：274.0，MS实际值：274.7[M+H]+。
4-(5-(三氟甲基)异噻唑-3-基)苯胺(54-7)的制备。向3-(4-硝基苯基)-5-(三氟甲基)异噻唑(330mg,1.20mmol)在EtOH(12mL)和H2O(4mL)的溶液中加入铁粉末(337mg,6.02mmol)和氯化铵(325mg,6.02mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。蒸发溶液并用H2O(10mL)稀释，用EA(30mL×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 1:1)纯化得到4-(5-(三氟甲基)异噻唑-3-基)苯胺(220mg)，为米白色固体，产率：75.0％。MS计算值：244.0，MS实际值：244.8[M+H]+。
N-(4-(5-(三氟甲基)异噻唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物54)的制备。向4-(5-(三氟甲基)异噻唑-3-基)苯胺(220mg,0.9mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(97mg,1.08mmol)，然后是TEA(273mg,2.7mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(30mL)稀释，用DCM(3x30mL)萃取。有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(4-(5-(三氟甲基)异噻唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(75mg)，为米白色固体，产率：27.8％。1HNMR(400MHz,CDCl3)δppm 8.00–7.87(m,2H),7.84(d,J＝0.9Hz,1H),7.71(d,J＝8.5Hz,2H),7.42(s,1H),6.47(dd,J＝16.8,1.2Hz,1H),6.26(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.81(dd,J＝10.2,1.1Hz,1H)。MS计算值：298.0，MS实际值：298.7[M+H]+。
实施例53
化合物55的合成
(N-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(55-1)的制备。向3-溴吡唑(2g,13.7mmol)和K2CO3(3.8g,27.4mmol)在DMF(30mL)中的溶液中加入2,2,2-三氟乙基三氟甲磺酸酯(4.77g,20.55mmol)。将混合物在室温下在N2下搅拌16小时。将混合物用H2O(50mL)稀释，用EA(50mLx 3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 1:1)纯化得到3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(1.5g)，为黄色油状物,产率：48.2％。MS计算值：228.0/229.0，MS实际值：250.7/251.7[M+Na]+。
3-(4-硝基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(55-2)的制备。向3-溴-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(500mg,2.19mmol)的1,4-二噁烷/H2O(25mL,4:1)溶液中加入4-硝基苯基硼酸(440mg,2.63mmol)、Pd(dppf)Cl2-CH2Cl2(180mg,0.22mmol)和Na2CO3(703mg,6.64mmol)。将混合物在90℃下在N2下搅拌2小时。将混合物用H2O(30mL)稀释，用EA(30mL x2)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 2:1)纯化得到3-(4-硝基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(350mg)，为黄色固体，产率：58.9％。MS计算值：270.8，MS实际值：271.8[M+H]+。
4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯胺(55-3)的制备。向3-(4-硝基苯基)-1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑(350mg,1.29mmol)在EtOH(12mL)和H2O(4mL)的溶液中加入铁粉末(362mg,6.46mmol)和氯化铵(349mg,6.46mmol)。将混合物在70℃下搅拌2小时。蒸发溶液并用H2O(10mL)稀释，用EA(30×3)萃取。合并有机层，经Na2SO4干燥，过滤，并真空浓缩得到粗产品。将粗产品用快速色谱法(二氧化硅，溶剂梯度：PE/EtOAc 1:1)纯化得到4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯胺(200mg)，为米白色固体，产率：64.3％。MS计算值：241.1，MS实际值：241.9[M+H]+。
N-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物55)的制备。向4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯胺(200mg,0.83mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(100mg,1.00mmol)，然后是TEA(251mg,2.49mmol)。将混合物在室温下搅拌2小时。反应混合物用水(30mL)稀释，用DCM(3x30mL)萃取，有机层用盐水(2x30mL)洗涤，经无水Na2SO4干燥并真空浓缩得到粗产品，其通过硅胶色谱法(洗脱梯度：乙酸乙酯/石油醚,1/1,v/v)纯化得到N-(4-(1-(2,2,2-三氟乙基)-1H-吡唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(68mg)，为米白色固体，产率：27.7％。1H NMR(400MHz,CDCl3)δppm 7.82–7.71(m,2H),7.64(d,J＝8.3Hz,2H),7.52–7.47(m,2H),6.62(d,J＝2.5Hz,1H),6.44(dd,J＝16.8,1.2Hz,1H),6.25(dd,J＝16.8,10.2Hz,1H),5.76(dd,J＝10.2,1.3Hz,1H),4.73(q,J＝8.4Hz,2H)。MS计算值：295.1，MS实际值：295.8[M+H]+。
实施例54
化合物56的合成
(1-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮)
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叔丁基3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-碳酸酯(56-1)的制备。将叔丁基3-羟基氮杂环丁-1-碳酸酯(500mg,2.89mmol)、4-(三氟甲基)苯酚(471mg,2.89mmol)、DIAD(876mg,4.33mmol)和三苯基膦(1136mg,4.33mmol)的混合物在THF(10mL)中在70℃在N2下搅拌3小时。LCMS显示反应完全。浓缩反应溶液得到粗产品。残余物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝1:1)纯化得到产物叔丁基3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-碳酸酯(450mg,1.4mmol,49.0％)，为黄色固体。质谱(ESI)m/z＝262(M+1)。
3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷(56-2)的制备。将叔丁基3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-碳酸酯(450mg,1.4mmol)与二噁烷(3mL)中的HCl的混合物在25℃下在DCM(5mL)中过夜搅拌。LCMS显示反应完全。浓缩反应溶液得到粗制3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷。将用于下一步而没有纯化。质谱(ESI)m/z＝218(M+1)。
1-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物56)的制备。在0℃下向3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁烷(350mg,1.60mmol)和NaHCO3(337mg,4.01mmol)在THF/H2O＝5:1(5mL)中的溶液中加入丙-2-烯酰氯(174mg,1.92mmol)。将混合物在室温下过夜搅拌。LCMS显示反应完全。将混合物蒸发得到粗产品。残余物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝3:1)纯化得到1-(3-(4-(三氟甲基)苯氧基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(220mg,0.811mmol,产率50.6％)，为白色固体。(ESI)m/z＝272(M+1),1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.52(d,J＝8.6Hz,2H),6.90(d,J＝8.6Hz,1H),6.31–6.13(m,1H),5.69–5.63(m,1H),5.10–5.01(m,1H),4.68–4.61(m,1H),4.46–4.36(m,1H),4.23–4.16(m,1H),3.99–3.90(m,1H)。
实施例55
化合物57的合成
(1-(3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮)
叔丁基3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁-1-碳酸酯(57-1)的制备。在0℃下向叔丁基3-羟基氮杂环丁-1-碳酸酯(500mg,2.887mmol)的DMF(10mL)溶液中加入60％NaH(173.20mg,4.330mmol)。将反应混合物在室温下搅拌0.5小时，然后加入1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(762.22mg，3.175mmol)并在室温下搅拌1.5小时。LCMS显示反应完全。将反应溶液用饱和NH4Cl(20mL)淬灭并用EA(20mL*3)萃取，有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到粗产品。残余物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝5:2)纯化得到产物叔丁基3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁-1-碳酸酯(717mg,2.16mmol,74.7％)，为鹅黄色油状物。质谱(ESI)m/z＝354.0(M+23)。
3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷(57-2)的制备。向叔丁基3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁-1-碳酸酯(717mg,2.157mmol)的DCM(15mL)溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(2.2mL,8.630mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。浓缩反应溶液得到粗产品3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷(600mg,2.07mmol,产率95.8％,纯度80％)，为黄色固体。将其用于下一步而没有纯化。质谱(ESI)m/z＝232.1(M+1)。
1-(3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物57)的制备。在0℃下向3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁烷(600mg,2.584mmol)和NaHCO3(651.17mg,7.751mmol)的THF/H2O(20mL,V/V＝4/1)溶液中加入丙-2-烯酰氯(350.77mg,3.876mmol)。将反应混合物在室温下搅拌2小时。LCMS显示反应完全。将反应溶液用H2O(20mL)稀释并用EA(10mL*3)萃取，有机相经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到粗产品。残余物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝5:4)和prep-TLC(PE/EtOAc＝1:4)纯化得到产物1-(3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(71.1mg,0.24mmol,产率9.28％)，为鹅黄色油状物。质谱(ESI)m/z＝286.0(M+1)。1H NMR(400MHz,MeOD)δ7.69–7.50(m,4H),6.34-6.18(m,2H),5.72–5.69(m,1H),4.58(s,2H),4.51–4.44(m,2H),4.25–4.13(m,2H),3.92–3.89(m,1H)。
实施例56
化合物58的合成
(N-(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)丙烯酰胺)
叔丁基(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯(58-1)的制备。在0℃下向叔丁基(3-(羟甲基)环丁基)氨基甲酸酯(500mg,2.48mmol)、3-(三氟甲基)苯酚(402mg,2.48mmol)和PPh3(782mg,2.98mmol)的THF(20mL)溶液中加入DIAD(603mg,2.98mmol)，持续10分钟。然后将混合物0℃下搅拌30分钟。LCMS显示反应完全。将反应溶液真空浓缩得到粗产品。将粗产品通过prep-HPLC纯化得到叔丁基(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯480mg。(ESI)m/z＝346(M+1)。
3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁基胺的制备。向叔丁基(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)氨基甲酸酯(480mg,1.4mmol)的DCM(6ml)溶液中加入TFA(3ml)。将混合物在室温下搅拌10小时。LCMS显示反应完全。将反应溶液真空浓缩得到粗制3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁基胺。将其用于下一步而没有纯化。(ESI)m/z＝246(M+1)。
N-(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)丙烯酰胺(化合物58)的制备。向3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁-1-胺(300mg,1.22mmol)和DIEA(474mg,3.67mmol)的DCM(10mL)溶液中加入丙烯酰氯(110mg,1.22mmol)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。LCMS显示反应完全。将混合物浓缩得到粗制N-(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)丙烯酰胺。残余物通过Prep-HPLC(柱：Xbridge-C18 150x19mm,5um.流动相：ACN-H2O(0.05％FA),B％:25-60)纯化得到N-(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)环丁基)丙烯酰胺(53.0mg,0.18mmol,产率14.5％)，为白色固体。(ESI)m/z＝300(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.38(dd,J＝42.2,7.5Hz,1H),7.52(t,J＝8.0Hz,1H),7.31–7.20(m,3H),6.18(ddd,J＝17.1,9.9,4.5Hz,1H),6.07(dd,J＝17.1,2.4Hz,1H),5.58(dd,J＝9.9,2.4Hz,1H),4.43(d,J＝7.7Hz,1H),4.21(d,J＝7.6Hz,1H),4.13(d,J＝7.2Hz,1H),4.01(d,J＝5.6Hz,1H),2.37(dt,J＝10.9,8.9Hz,2H),2.13(ddd,J＝21.8,11.6,7.5Hz,2H),1.79(dd,J＝13.3,6.5Hz,1H)。
实施例57
化合物59的合成
(1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮)
三苯基(4-(三氟甲基)苄基)溴化膦(59-1)的制备。将1-(溴甲基)-4-(三氟甲基)苯(1g,4.2mmol,1eq)和PPh3(1.3g,5mmol,1.2eq)在甲苯(20mL)中的混合物在110℃下搅拌3小时。LCMS显示反应完全。将混合物用Et2O稀释并过滤，且干燥滤饼得到三苯基(4-(三氟甲基)苄基)溴化膦(2.2g,粗制)，为白色固体，将其用于下一步而没有纯化。质谱(ESI)m/z＝420.9(M+1)。
叔丁基3-(4-(三氟甲基)苯亚甲基)氮杂环丁-1-碳酸酯(59-2)的制备。在0℃下在N2下向三苯基(4-(三氟甲基)苄基)溴化膦(2.2g,4.4mmol)的DMF(15mL)溶液中加入NaH(211mg,5.2mmol,纯度60％)。将反应在0℃下搅拌30分钟。向上述混合物中加入叔丁基3-氧代氮杂环丁-1-碳酸酯(900mg,5.2mmol)的DMF(5mL)溶液。将所得混合物在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完全。用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝0-20％)纯化得到产物叔丁基3-(4-(三氟甲基)苯亚甲基)氮杂环丁-1-碳酸酯(950mg,61.8％)，为白色固体。质谱(ESI)m/z＝258.0(M-55)。
叔丁基3-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁-1-碳酸酯(59-3)的制备。向叔丁基3-(4-(三氟甲基)苯亚甲基)氮杂环丁-1-碳酸酯(950mg,3mmol)的MeOH(10mL)溶液中加入Pd/C(95mg)。将混合物在室温下搅拌16小时。LCMS显示反应完全。将反应溶液过滤以得到滤液(filter)，并浓缩得到产物叔丁基3-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁-1-碳酸酯(940mg,粗制)，为白色固体，将其用于下一步而没有纯化。质谱(ESI)m/z＝260.0(M-55)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.55(d,J＝8.0Hz,2H),7.26(t,J＝4.0Hz,2H),4.00(t,J＝8.4Hz,2H),3.64(dd,J＝8.7,5.3Hz,2H),2.97(d,J＝8.0Hz,2H),2.88–2.76(m,1H),1.44(s,9H).
3-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷(59-4)的制备。向叔丁基3-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁-1-碳酸酯(940mg,3mmol)的DCM(10mL)溶液中加入HCl/二噁烷(5mL)并在室温下搅拌3小时。LCMS显示反应完全。将混合物蒸发得到产物3-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷(900mg,粗制)，为黄色油状物。质谱(ESI)m/z＝216.0(M+1)。
1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物59)的制备。在0℃下向33-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁烷(500mg,2.3mmol)和NaHCO3(582mg,7mmol)在THF/H2O＝4:1(5mL)中的混合物加入丙-2-烯酰氯(251mg,2.7mmol)。将混合物在0℃下搅拌30分钟。LCMS显示反应完全。将混合物用水(20mL)稀释，用EA(20mLx3)萃取，合并的有机层用盐水(20mL)洗涤，经Na2SO4干燥，真空浓缩，并用快速色谱法(PE/EtOAc＝0-30％)纯化得到产物1-(3-(4-(三氟甲基)苄基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(87.7mg,19.01％)，为白色固体。质谱(ESI)m/z＝270.0(M+1)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ7.57(d,J＝8.0Hz,2H),7.27(d,J＝7.5Hz,2H),6.35(dd,J＝17.0,1.8Hz,1H),6.17(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.68(dd,J＝10.3,1.8Hz,1H),4.23(t,J＝8.3Hz,2H),3.86(dd,J＝9.4,4.8Hz,2H),2.99(q,J＝7.0Hz,3H).。
实施例58
化合物60的合成
(1-(3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮)
叔丁基3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)氮杂环丁-1-碳酸酯(60-1)的制备。向叔丁基3-氨基氮杂环丁-1-碳酸酯(500mg,2.9mmol)的DCM(30mL)溶液中加入3(三氟甲基)苯甲醛(508mg,2.9mmol)和三乙酰氧基硼氢化钠(1.2g,5.8mmol)。将反应混合物在室温下搅拌16小时。将反应混合物用水(20mL)洗涤，然后真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化得到叔丁基3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)氮杂环丁-1-碳酸酯(800mg,79％)，为无色油状物。质谱(ESI)m/z＝275.0(M-55)。
3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)氮杂环丁烷(60-2)的制备。向在室温下搅拌的叔丁基3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)氮杂环丁-1-碳酸酯(800mg,2.4mmol)的DCM(10mL)溶液中加入1,4-二噁烷/4M HCl(5mL)，将反应混合物在25℃下搅拌14小时。将混合物浓缩得到3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)氮杂环丁烷(600mg,64.5％)，为白色固体。质谱(ESI)m/z＝231.0(M+1)。
1-(3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(化合物60)的制备。在0℃下向3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)氮杂环丁烷(600mg,2.6mmol)和三乙胺(525mg,5.2mmol)的DCM(20mL)溶液中加入丙-2-烯酰氯(235mg,2.6mmol)，将反应混合物在0℃下搅拌1小时。将反应混合物真空浓缩并通过硅胶柱色谱法纯化获得产物1-(3-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)氮杂环丁-1-基)丙-2-烯-1-酮(100mg,12.8％)，为无色油状物。质谱(ESI)m/z＝245.9(M+1)。HNMR(ENB190595-033-1,400MHz,CDCl3)δ7.63–7.40(m,4H),6.32(dd,J＝17.0,1.9Hz,1H),6.17(dd,J＝17.0,10.3Hz,1H),5.67(dd,J＝10.3,1.9Hz,1H),4.42–4.31(m,1H),4.25(dd,J＝10.1,7.5Hz,1H),3.91(dd,J＝8.9,4.7Hz,1H),3.86–3.70(m,4H),1.98(s,1H)。
实施例59
化合物61的合成
(N-(3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)丙烯酰胺)
叔丁基(3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(61-1)的制备。伴随N2将叔丁基N-(3-羟基环丁基)氨基甲酸酯(500mg,2.670mmol)、1-(溴甲基)-3-(三氟甲基)苯(641mg,2.670mmol)和氢化钠(73.9mg,3.204mmol)在DMF(10mL)中的混合物在24℃下搅拌12小时。加入水(30mL)。将混合物用EtOAc(30mL x3)萃取。合并的有机层用盐水(30mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩以得到粗制材料，其通过快速硅胶色谱法(AcOEt/PE＝1/4)纯化得到叔丁基(3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(800mg,纯度90％)，为白色油状物。质谱(ESI)m/z＝368.0(M+23)。
3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁-1-胺(61-2)的制备。将叔丁基(3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)氨基甲酸酯(800mg,2.309mmol)和二噁烷(3mL)中的HCl的DCM(10mL)溶液伴随N2在24℃下搅拌3小时。在反应完成后，将所得混合物浓缩得到粗制3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁-1-胺(400mg,纯度99％)，为白色油状物。质谱(ESI)m/z＝245.9(M+1)。
N-(3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(化合物61)的制备。将3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁-1-胺(400mg,1.624mmol)、丙-2-烯酰氯(176mg,1.94mmol)和Na2CO3(341mg,4.06mmol)的THF/H2O＝5:1(6mL)和H2O(1mL)溶液在24℃下在N2下搅拌12小时。将反应混合物真空浓缩并通过快速硅胶柱色谱法(AcOEt/PE＝1/4)纯化得到N-(3-((3-(三氟甲基)苄基)氧基)环丁基)丙烯酰胺(283.5mg,纯度99％)，为白色固体。质谱(ESI)m/z＝234(M+1)。1H NMR(400MHz,CO3OD)δ7.62(s,1H),7.60-7.47(m,3H),6.21-6.15(m,2H),5.62(dd,J＝6.6,5.4Hz,1H),4.49(s,2H),4.44-4.38(m,0.25H),4.25-4.21(m,0.21H),3.96(tt,J＝9.0,7.4Hz,1H),3.85(tt,J＝7.7,6.6Hz,1H),2.74-2.35(m,2H),2.30-1.82(m,2H)。
实施例60
化合物62的合成
(N-(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)丙烯酰胺)
甲基-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-碳酸酯(62-1)的制备。将3-(甲氧基羰基)双环[1.1.1]戊烷-1-碳酸(2.5g,14.7mmol)、DPPA(6.07g,22.0mmol和三甲基胺(5.95g,58.8mmol)在t-BuOH(30mL)中的混合物在80℃下搅拌16小时。反应完成后，将混合物用H2O稀释，分离水层并用EtOAc萃取。合并有机层，经MgSO4干燥，并减压浓缩。残余物通过快速柱色谱法(AcOEt/PE＝1/4)纯化得到甲基3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-碳酸酯。质谱(ESI)m/z＝186.0(M-55)。1H NMR(400MHz,CDCl3)δ5.01(s,1H),3.68(s,3H),2.29(s,6H),1.45(s,9H)。
叔丁基(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸酯(62-2)的制备。将甲基-3-{[(叔丁氧基)羰基]氨基}双环[1.1.1]戊烷-1-碳酸酯(1.5g,6.2mmol)和LiAlH4(470mg,12.4mmol)在THF(25mL)中的混合物在0℃下搅拌3小时。反应完成后，将混合物用H2O(0.5mL)、NaOH(0.5mL,15％Wt)和H2O(1.5mL)稀释，将所得混合物过滤，浓缩滤液得到叔丁基(3-(羟基甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸酯。质谱(ESI)m/z＝158.1(M-55)。
叔丁基(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸酯(62-3)的制备。将叔丁基(3-(羟甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸酯(1g,4.7mmol)、3-(三氟甲基)苯酚(770mg,4.7mmol)和三苯基膦(1.85mg,7.05mmol)二异丙基偶氮二碳酸酯(1.43g,7.05mmol)在THF(10mL)中的溶液在氮气下在50℃下搅拌16小时。用冰水淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝30-40％)纯化得到叔丁基(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸酯(700mg,38.3％)，为黄色油状物。质谱(ESI)m/z＝302.0(M+1)。
3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺(62-4)的制备。将叔丁基(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)氨基甲酸酯(700mg,1.95mmol)在二噁烷中的HCl/DCM(10mL)溶液在室温下搅拌16小时。浓缩混合物并用于下一步(700mg粗制3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺)。质谱(ESI)m/z＝258.0(M+1)。
N-(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)丙烯酰胺(化合物62)的制备。将3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-胺(200mg,0.77mmol)、NaHCO3(162mg,1.9mmol)和丙-2-烯酰氯(84mg,0.92mmol)在THF/H2O＝5:1(24mL)中的溶液在0-室温下搅拌2小时。用水(10mL)淬灭反应，用乙酸乙酯(10mL*3)萃取。合并的有机层用盐水洗涤，经无水Na2SO4干燥，过滤并浓缩。残余物通过快速色谱法(PE/EtOAc＝30-40％)纯化得到N-(3-((3-(三氟甲基)苯氧基)甲基)双环[1.1.1]戊-1-基)丙烯酰胺(104.7mg,42.8％)，为白色固体。质谱(ESI)m/z＝312.0(M+1)。1HNMR(400MHz,CD3OD)δ7.35(t,J＝8.0Hz,1H),7.18(d,J＝7.7Hz,1H),7.10(s,1H),7.03(dd,J＝8.3,2.5Hz,1H),6.27(dd,J＝16.9,1.3Hz,1H),6.09–5.85(m,2H),5.63(dd,J＝10.3,1.3Hz,1H),4.11(s,2H),2.16(s,6H)。
实施例61
化合物63的合成
(N-(6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)螺环[3.3]庚-2-基)丙烯酰胺)
叔丁基(6-丙烯酰胺基螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(63-1)的制备。向叔丁基(6-氨基螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(400mg,1.77mmol)的DCM(10ml)溶液加入DIAD(680mg,5.27mmol)，将混合物在0℃下搅拌，加入丙烯酰氯(200mg,2.22mmol)，然后将混合物在0℃下搅拌30分钟。产物由LCMS确认。除去溶剂得到粗制叔丁基(6-丙烯酰胺基螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯，将其用于下一步而没有纯化。质谱(ESI)m/z＝281(M+1)。
N-(6-氨基螺环[3.3]庚-2-基)丙烯酰胺的制备。向叔丁基(6-丙烯酰胺基螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯的DCM(5ml)溶液中加入TFA(1ml)。将反应混合物在室温下搅拌1.0小时。LCMS显示反应完全。将反应溶液真空浓缩得到粗制N-(6-氨基螺环[3.3]庚-2-基)丙烯酰胺。质谱(ESI)m/z＝181(M+1)。
N-(6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)螺环[3.3]庚-2-基)丙烯酰胺(化合物63)的制备。向N-(6-氨基螺环[3.3]庚-2-基)丙烯酰胺(450mg,2.48mmol)的CH3OH(10mL)溶液中加入3-(三氟甲基)苯甲醛(500mg,2.87mmol)，然后将混合物在室温下搅拌30分钟。加入NaBH3CN(450mg,7.14mmol)和AcOH(0.5ml)，将混合物在室温下搅拌2小时。产物由LCMS确认，残余物通过Pre-HPLC(柱:-Xbridge-C18 150x19mm,5um.流动相：ACN-H2O(0.05％FA),B％:25-60)纯化得到N-(6-((3-(三氟甲基)苄基)氨基)螺环[3.3]庚-2-基)丙烯酰胺(190.0mg,0.56mmol,产率22.4％)。质谱(ESI)m/z＝339(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.95(s,1H),8.30(d,J＝7.1Hz,1H),7.88(s,1H),7.76(t,J＝7.0Hz,2H),7.68(d,J＝7.7Hz,1H),6.14(dd,J＝17.1,9.8Hz,1H),6.05(dd,J＝17.1,2.5Hz,1H),5.57(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),4.14(d,J＝7.9Hz,1H),4.08(s,2H),3.58(s,1H),2.42–2.34(m,2H),2.29–2.08(m,4H),1.99–1.88(m,2H)。
实施例62
化合物64的合成
(N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)丙烯酰胺)
叔丁基(6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(64-1)的制备。将叔丁基(6-羟基螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(150mg，0.66mmol)、4-氟-1-硝基-2-(三氟甲基)苯(138mg，0.66mmol)和K2CO3(273mg，1.98mmol)在DMSO(3mL)中的溶液在100℃下搅拌24小时。LCMS显示反应完全。加入水(50mL)，将混合物用EtOAc(50mL x 3)萃取。合并的有机层用盐水(50mL)洗涤，经Na2SO4干燥，过滤，并浓缩得到粗制材料，其通过快速硅胶色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至1/1)纯化得到叔丁基(6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(220mg,产率80％,纯度95％)，为黄色油状物。质谱(ESI)m/z＝417(M+1)。
6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-胺的制备。将叔丁基(6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(210mg,0.50mmol)的HCl(4M,在二噁烷中,3mL)溶液在室温下搅拌1小时。浓缩溶液得到6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-胺(160mg,粗制)，为黄色油状物。质谱(ESI)m/z＝317(M+1)。
(9H-芴-9-基)甲基(6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(64-2)的制备。将6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-胺(160mg，0.50mmol)、NaHCO3(126mg，1.50mmol)和FmocCl(155mg，0.6mmol)在DCM(4mL)和H2O(1mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物并通过快速硅胶柱色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至3/1)纯化得到(9H-芴-9-基)甲基(6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(240mg,产率88％,纯度95％)，为无色油状物。质谱(ESI)m/z＝561(M+23)。
(9H-芴-9-基)甲基(6-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(64-3)的制备。将(9H-芴-9-基)甲基(6-(4-硝基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(230mg，0.43mmol)、Fe(240mg，4.30mmol)和NH4Cl(120mg，2.15mmol)子啊MeOH(4mL)和H2O(1mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。滤除固体并真空浓缩得到(9H-芴-9-基)甲基(6-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(210mg,粗制)，为黄色固体。质谱(ESI)m/z＝509(M+1)。
(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(64-4)的制备。将(9H-芴-9-基)甲基(6-(4-氨基-3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(200mg，0.39mmol)、NaNO2(55mg,0.78mmol)在EtOH(4mL)和HCl(0.2mL)中的溶液在80℃下搅拌1小时。真空浓缩反应混合物并通过快速硅胶柱色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至2/1)纯化得到(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(170mg,产率88％,纯度95％)，为无色油状物。质谱(ESI)m/z＝516(M+23)。
6-(3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-胺(64-5)的制备。溶液将(9H-芴-9-基)甲基(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)氨基甲酸酯(160mg，0.32mmol)和K2CO3(132mg,0.96mmol)在MeOH(4mL)和H2O(1mL)中的溶液在室温下搅拌1小时。将残余物用MeOH(10mL)稀释。MeOH层用PE(10mL*3)洗涤，将MeOH层真空浓缩。将残余物用水(10mL)稀释，然后用EA(10mL*3)萃取。合并有机层，干燥，并真空浓缩得到6-(3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-胺(75mg,粗制)，为白色固体。质谱(ESI)m/z＝272(M+1)。
N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)丙烯酰胺(化合物64)的制备。将6-(3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-胺(70mg，0.26mmol)、丙烯酸(56mg，0.78mmol)、DIEA(201mg，1.56mmol)和HATU(296mg，0.78mmol)在DMF(3mL)中的溶液在室温搅拌1小时。反应混合物用水(20mL)稀释，然后用EA(20mL*3)萃取。合并有机层，干燥，并真空浓缩。将粗产品通过快速硅胶柱色谱法(从PE/EtOAc＝100/1至1/1)纯化得到N-(6-(3-(三氟甲基)苯氧基)螺环[3.3]庚-2-基)丙烯酰胺(25.9mg,0.08mmol,产率31％)，为白色半固体。质谱(ESI)m/z＝326(M+1)。1H NMR(400MHz,DMSO)δ8.31(d,J＝7.6Hz,1H),7.50(t,J＝8.0Hz,1H),7.27(d,J＝7.7Hz,1H),7.15(dd,J＝8.3,2.3Hz,1H),7.10(s,1H),6.15(dd,J＝17.1,9.9Hz,1H),6.05(dd,J＝17.1,2.5Hz,1H),5.57(dd,J＝9.8,2.5Hz,1H),4.73(t,J＝6.9Hz,1H),4.18(d,J＝7.7Hz,1H),2.72–2.63(m,1H),2.49–2.38(m,2H),2.27(dd,J＝7.9,3.2Hz,1H),2.15–1.94(m,4H)。
实施例63
化合物65的合成
(N-(4-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺)
(Z)-N-羟基-4-硝基苯甲亚胺基氯(65-1)的制备。在0℃下向(E)-4-硝基苯甲醛肟(8.00g,48.19mmol)的DMF(80mL)溶液中分批加入NCS(7.08g,53.00mmol)。使所得混合物自然温热至室温并在该温度下搅拌16小时。将其用饱和Na2S2O3(20mL)和水(80mL)淬灭，然后用EA(3x50mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥，并减压浓缩。这产生(Z)-N-羟基-4-硝基苯甲亚胺基氯为黄色固体(8.00g,粗制)，其直接用于下一步。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),201。
5-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)异噁唑(65-2)的制备。向(Z)-N-羟基-4-硝基苯甲亚胺基氯(2.00g,10.00mmol)的DCM(20mL)溶液中加入3,3-二甲基丁-1-炔(1.23g,15.00mmol)和三乙胺(1.5g,15.00mmol)。将所得混合物在室温下搅拌1小时。将其用H2O(20mL)淬灭并用DCM(3x30mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经干燥Na2SO4并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝5/1)纯化得到5-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)异噁唑，为黄色固体。(0.25g,90％,产率10.00％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),247。
4-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)苯胺(65-3)的制备。向5-(叔丁基)-3-(4-硝基苯基)异噁唑(250mg,1.01mmol)在MeOH(3mL)和饱和NH4Cl(3mL)中的混合物一次性加入Zn粉(169mg,3.03mmol)。将所得混合物在60℃下搅拌1小时。滤去固体并用DCM(10mL)和H2O(10mL)洗涤。将滤液用DCM(3x20mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。获得粗制4-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)苯胺，为黄色油状物(180mg,90％,产率81.81％)并用于下一步而没有进一步纯化。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),217。
N-(4-(5-(叔丁基)异噁唑-3-基)苯基)丙烯酰胺(化合物65)的制备。在0℃下向4-(5-环丙基异噁唑-3-基)苯胺(180mg,0.83mmol)在EA(2mL)和饱和NaHCO3(2mL)中的溶液加入丙烯酰氯(90mg,0.99mmol)。将所得混合物在该温度下搅拌0.5小时。将其用H2O(10mL)淬灭并用EA(3x30mL)萃取。合并有机层，用盐水洗涤，经Na2SO4干燥并减压浓缩。残余物通过硅胶色谱法(PE/EtOAc＝1/1)纯化得到产物，为白色固体(87.5mg,99.79％,产率38.88％)。LC-MS:(ESI)m/z(M+1),271.1H NMR(400MHz,DMSO)δ10.35(s,1H),7.83-7.78(m,4H),6.76(s,1H),6.46(dd,J＝17.0,10.1Hz,1H),6.29(dd,J＝17.0,2.0Hz,1H),5.79(dd,J＝10.1,2.0Hz,1H),1.35(s,9H)。
实施例64
用TEAD1-荧光素酶报告测定来表征TEAD1共价抑制剂的药理特性
图1是所公开的化合物的TEAD1抑制机制的示意图，这是开发TEAD-YAP/TAZ基于细胞的功能测定以表征所合成的抑制剂化合物的药理特性的理论基础。基于MCF-7细胞的TEAD1-Luc测定的IC50测量方法如下进行。表征代表不同化学骨架的化合物2、4、5和7。在96孔板的104个细胞/孔中，每一个都放置了约200μL的培养基。第二天，用合成的化合物过夜处理细胞。用化学发光测定试剂盒测量荧光素酶的活性。具体来说，在室温下平衡板。弃去约100μL的培养基，并在里面留下50μL的培养基。在每个孔中加入50μL荧光素酶试剂。在室温下轻轻摇动平板多于约15分钟。然后读取和记录发光信号。下面的表2总结了所公开的化合物的测量IC50值。
表2从TEAD1-荧光素酶报告测定中获得的药理数据。
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注释:
++≤100nM
+100nM-5000nM
-≥5000nM
尽管本发明已经参照上述实施例进行了描述，但将理解的是，在本发明的精神和范围内包含了修改和变化。因此，本发明仅受所附权利要求的限制。

Claims (23)

1.根据式(I)的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
Ring1选自苯基、萘基、蒽、
Ring2选自萘基、蒽、
A为–O–(CH2)p–、–CO–(CH2)p–、–CO–O–(CH2)p–、–S–(CH2)p–、–SO–(CH2)p–、–SO2–(CH2)p–、–NR4–(CH2)p–、–CO–NR4–(CH2)p–、–NR4–CO–NR4–(CH2)p–、–OPO–(CH2)p–、–OPO2–(CH2)p–或–(CR6R7)p–；
每个R1独立地选自
每个R2独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、(CH2)0-9CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0- 5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0- 5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0- 5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团中的每一个任选地被一个、两个、三个或四个R5取代；
R3选自H、F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH和OCH3；
n为选自0-5的整数；
m为选自0-5的整数；
每个R4独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R5取代的C1-3烷基；
每个R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基；
p为选自0-3的整数；和
每个R6和R7独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3或CN。
2.权利要求1的化合物，其中R1或R2选自
3.权利要求1的化合物，其中n为1。
4.权利要求1的化合物，其中m为1。
5.权利要求1的化合物，选自
6.根据式(III)的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
Ar选自苯基、萘基、蒽、吡啶基、
每个R1独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0- 5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每个任选地被一个、两个、三个或四个R5取代；
m为选自1-4的整数；
每个R2独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团中的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R5取代；
R3为H或任选地被一个、两个、三个或四个R5取代的C1-8烷基；
或者R2和R3一起与Ar形成双环结构，R2和R3之间的环状部分包含–(CR7R8)n–，其中n为选自1-5的整数；
R4为H、C1-8烷基、CO(CH2)0-5CH3、CH2CH2(OCH2CH2)1-5、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、CONH(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CONH(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CH或SO2(CH2)0-5C≡CH，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个R5取代；
每个R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基；
每个R6独立地为H或C1-3烷基；和
每个R7和R8独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3或CN。
7.权利要求6的化合物，其中每个R1或R2独立地为
8.权利要求6的化合物，其中Ar为苯基。
9.权利要求6的化合物，具有化合物6的结构
10.根据式(IV)的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
每个R1独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0- 5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个R5取代；
n为选自1-5的整数；
m为选自1-4的整数；
R2为H、C1-8烷基、CO(CH2)0-5CH3、CH2CH2(OCH2CH2)1-5、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5C≡CH、CONH(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、CONH(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CH或SO2(CH2)0-5C≡CH，其中每一个任选地被一个、两个、三个或四个R5取代；
每个R3和R4独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3或CN；和
每个R5独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基。
11.权利要求10的化合物，其中每个R1独立地为
12.根据式(VI)的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
(R1)n-Ring1-Ring2-(R2)m
式(VI)
其中
每个Ring1和Ring2独立地选自苯基、萘基、蒽、
每个R1独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0- 5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代；
每个R2独立地为F、Br、Cl、CF3、CN、N3、NH2、NO2、OH、OCH3、CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、(CH2)0-9CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0- 5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0-5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0- 5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0- 5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，这些基团的每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代；
每个R3独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基；
n为选自0-5的整数；
m为选自0-5的整数；和
每个R4独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C1-3烷基。
13.权利要求12的化合物，选自
/>
14.根据式(VII)的化合物或其光学纯的立体异构体、药学上可接受的盐或溶剂化物：
其中
n为选自0-5的整数；
A为–O–(CH2)m–、–CO–(CH2)m–、–CO–O–(CH2)m–、–S–(CH2)m–、–SO–(CH2)m–、–SO2–(CH2)m–、–NR4–(CH2)m–、–CO–NR4–(CH2)m–、–NR4–CO–NR4–(CH2)m–、–OPO–(CH2)m–、–OPO2–(CH2)m–或–(CR5R6)m–；
n为选自0-5的整数；
每个m独立地为选自0-5的整数；
Ring选自苯基、萘基、蒽、/>
每个R1独立地为CO(CH2)0-5CH3、O(CH2)0-5CH3、OCO(CH2)0-5CH3、NHCO(CH2)0-5CH3、NHCONH(CH2)0-5CH3、NH(CH2)0-5CH3、(CH2)0-5CH＝CH2、(CH2)0-5CH＝CHCH3、(CH2)0-5C≡CH、(CH2)0-5C≡CCH3、NHCO(CH2)0-5CH＝CH2、NHCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCONH(CH2)0-5CH＝CH2、NHCONH(CH2)0- 5CH＝CHCH3、O(CH2)0-5CH＝CH2、O(CH2)0-5CH＝CHCH3、CO(CH2)0-5CH＝CH2、CO(CH2)0-5CH＝CHCH3、OCO(CH2)0-5CH＝CH2、OCO(CH2)0-5CH＝CHCH3、SO2(CH2)0-5CH＝CH2、SO2(CH2)0-5CH＝CHCH3、NHCO(CH2)0-5C≡CH、NHCO(CH2)0-5C≡CCH3、NHCONH(CH2)0-5C≡CH、NHCONH(CH2)0-5C≡CCH3、O(CH2)0-5C≡CH、O(CH2)0-5C≡CCH3、SO2(CH2)0-5C≡CH、SO2(CH2)0-5C≡CCH3、CO(CH2)0-5C≡CH、CO(CH2)0-5C≡CCH3、OCO(CH2)0-5C≡CH或OCO(CH2)0-5C≡CCH3，其中每一个可任选地被一个、两个、三个或四个R3取代；
B为碳或氮；
当B为碳时，R2选自/>
当B为氮时，R2与B连接形成
每个R3可以独立地选自H、甲基、乙基、丙基、异丙基、环丙基、环丁基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3、CN，和未取代的或被甲基、乙基或丙基取代的氨基；
每个R4可以独立地为H或任选地被一个、两个、三个或四个R3取代的C1-3烷基；和
每个R5和R6可以独立地为H、甲基、乙基、F、Br、Cl、CF3、NO2、OH、OCH3或CN。
15.权利要求14的化合物，选自
/>
16.一种药物制剂，包含根据权利要求1-15中任何一项的化合物和药学上可接受的载体。
17.一种治疗受试者的癌症的方法，包括向受试者施用有效量的根据权利要求1-16中任一项的化合物。
18.权利要求17的方法，其中所述癌症选自膀胱癌、乳腺癌、卵巢癌、胰腺导管腺癌(PDAC)、胶质母细胞瘤、胃癌、宫颈癌、结肠癌、子宫内膜癌、头颈癌、肺癌、黑色素瘤、多发性骨髓瘤、白血病、非霍奇金淋巴瘤、前列腺癌、直肠癌、恶性黑色素瘤、食道/胃肠道癌、肝癌、皮肤癌、淋巴瘤、恶性胸膜间皮瘤(MPM)、肾癌、肌肉癌、骨癌、脑癌、眼睛或眼癌、直肠癌、结直肠癌、宫颈癌、口腔癌、良性和恶性肿瘤、胃癌、子宫体、睾丸癌、肾癌、喉癌、急性淋巴细胞白血病、急性骨髓性白血病、尤文氏肉瘤、卡波西氏肉瘤、基底细胞癌和鳞状细胞癌、小细胞肺癌、绒膜癌、横纹肌肉瘤、血管肉瘤、血管内皮瘤、威尔姆斯瘤、神经母细胞瘤、口腔/咽癌、食道癌、喉癌、神经纤维瘤病、结节性硬化症、血管瘤和淋巴管生成。
19.权利要求18的方法，其中癌症选自胶质母细胞瘤、胃癌、结直肠癌、胰腺导管腺癌(PDAC)和恶性胸膜间皮瘤(MPM)。
20.权利要求17的方法，进一步包括施用化疗剂。
21.权利要求20的方法，其中所述化合物在施用化疗剂之前、同时或之后施用。
22.权利要求17的方法，其中所述化合物口服或静脉内施用。
23.权利要求17-22中任一项的方法，其中所述化合物在切除肿瘤后施用。
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