FI93112B - Menetelmä uusien kinolyylioksatsol-2-onien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia proteiinikinaasi C:n inhibiittoreina - Google Patents

Description

93112

Menetelmä uusien kinolyylioksatsol-2-onien valmistamiseksi, jotka ovat käyttökelpoisia proteiinikinaasi C:n inhibiittoreina 5 Tämä keksintö koskee menetelmää kinolyylioksatsol- 2-onien valmistamiseksi, joilla on kaava (I) RN/=/

3.0 O N-H

n o (i) 15 jossa R on vety tai C^-Cg-alkyyli ja R2 on 2-, 3- tai 4-kinolyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien suolojen valmistamiseksi.

Näitä keksinnön mukaisesti valmistettuja kaavan 1 mukaisia yhdisteitä voidaan käyttää proteiinikinaasi-C:n 20 inhibiittoreina, jotka vaikuttavat verisuonia laajentavasti liian korkean verenpaineen hoidossa ja keuhkoputkia laajentavasti astman hoidossa.

FI-patenttihakemuksesta 864 596 tunnetaan yhdisteitä, jotka rakenteeltaan muistuttavat kaavan I mukaisia ; 25 yhdisteitä. Niissä on kuitenkin kinolyyliryhmän sijasta 2-, 3- tai 4-pyridyyliryhmä ja niille on ilmoitettu sydämen supistusvoimaa lisäävä vaikutus.

Tässä käytettynä ilmaisulla "C^-Cg-alkyyli" tarkoitetaan haarautumattomia tai haarautuneita alkyyliryhmiä, 30 joissa on 1 - 6 hiiliatomia.

*. Kuten useimpien terapeuttisesti tehokkaiden yhdis teiden kohdalla tietyt, erityisen tehokkaat alaluokat ja lajit ovat edullisempia kuin muut. Tässä tapauksessa ovat edullisimpia yhdisteet, joissa R on propyyli.

35 Kaavan I mukaisia kinolyylioksatsol-2-oneja valmis tetaan keksinnön mukaisesti siten, että kuumennetaan yh-.1· distettä, jolla on kaava 2 93112 0¾

5 0=C-CHR

NH-C-1- imidatso-Ö iyyii, jossa R on edellä määritelty, kaavan I mukaisen yhdisteen 10 muodostamiseksi.

Keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöaineina käytettäviä yhdisteitä voidaan valmistaa seuraavassa reaktio-kaaviossa esitetyllä tavalla.

li 3 93112

Reaktiokaavio 5 A N yv N 1* CH2C12 f'X"\ RMgCl f'X'} 2, C1C0C0C1 W.

CHO H-C-OH

10 (II, *ΙΚ» l l*V""| Η,ΗΟΗ-HCl^ fV"| Pytg^emsuUonyyU-

15 I^|diinl V\K CHjCIj, Et,N

c=0 C=N-OH

R <v> R

uv, r äo i4M:i .^-Ma0Et/Et0H> fYh 2.eetteri3. HC1

C»N-0S02-PhCH3 0=C-CHR

1 (VII) I

CH2r nh2 (VI) .. 25 1,1' -karboifyyli- di-imidatsoli OQ"

0*C-^HR

30 NH-C-1- imidatso- (vin; q ^11 • · « 4 93112 jossa R on sama kuin kaavassa I ja muut symbolit ovat kuten jäljempänä määritelty.

Oleellisesti reaktiokaaviossa esitetään, että keksinnön mukaisessa menetelmässä käytetyt lähtöaineet voi-5 daan valmistaa saattamalla sopiva ja vaikeuksitta saatavissa oleva 2-, 3- tai 4-kinoliinikarboksaldehydi (II) reagoimaan tetrahydrofuraanissa (THF:ssä) alkyylimagne-siumkloridin kanssa tai mahdollisesti substituoidun fenyy-lialkyylimagnesiumkloridin (RMgCl:n) kanssa 2-, 3- tai 4-10 kinoliinialkanolin (III) saamiseksi, joka puolestaan hapetetaan oksalyylikloridilla (C1C0C0C1), metyylisulfoksidilla [(CH3)2SO] ja trietyyliamiinilla (Et3N) dikloorimetaanis-sa (CH2C12) kinolyylialkanonin (IV) tuottamiseksi. Alkanoni (IV) voidaan muuttaa oksiimiksi (V) keittämällä palautus-15 jäähdyttäen hydroksyyliamiinihydrokloridin (H2N0H·HC1:n) ja pyridiinin kanssa etanolissa (EtOH). Yhdiste (V) saatetaan sitten reagoimaan p-tolueenisulfonyylikloridin ja trietyy-liamiinin kanssa dikloorimetaanissa yhdisteen (VI) saamiseksi. Amiini (VII) valmistetaan sitten saattamalla yhdis-20 te (VI) reagoimaan natriumetoksidin kanssa etanolissa (NaOEt/EtOH), mitä seuraa uuttaminen eetterillä ja kloori-vetyhapon (HCl:n) vesiliuoksella. Amiini (VII) saatetaan edelleen reagoimaan 1,1'-karbonyylidi-imidatsolin kanssa noin 0 °C:ssa keksinnön mukaisessa menetelmässä lähtöainee-25 na käytetyn yhdisteen (VIII) muodostamiseksi. Viime mainittu kuumennetaan sitten noin 170 °C:seen kaavan I mukaisen 2-, 3- tai 4-kinolyylioksatsol-2-onien saamiseksi.

2-, 3- tai 4-kinolyylialkanoni (IV) voidaan valmistaa myös metelöimällä 2-, 3- tai 4-bromikinoliini H.

30 Gilmanin ja T. Suddyn lähteessä J.Org.Chem. 23 (1958) . 1584-1589 esittämän menettelyn mukaan, minkä jälkeen se saatetaan reagoimaan N-alkoksi-N-alkyyliamiinin kanssa.

2-, 3- tai 4-bromikinoliiniyhdisteet valmistetaan noudattamalla menettelyitä, jotka esitetään lähteessä "The Che-35 mistry of Heterocyclic Compounds", Gurnos Jones kirjassa 11 5 93112 "Quinolines", osa 1, nidos 32, ss. 100-117 ja 247-258, toim. A. Weissberger ja E.C. Taylor, John Wiley & Sons, Lontoo, 1977.

Vaihtoehtoisesti kaavan IV mukaisia yhdisteitä voi-5 daan valmistaa myös saattamalla sopiva bromikinoliini reagoimaan butyylilitiumin kanssa sopivassa liuottimessa kuten THF:ssä -70 - 0 °C:ssa, edullisesti -50 °C:ssa, ja saattamalla sitten litioitu yhdiste reagoimaan yhdisteen kanssa, jonka kaava on: 10 CH3 R-C-N-OCH3

II

15 0 (XIV) jossa R on sama kuin kaavan I yhteydessä. Tätä reaktiota havainnollistetaan edelleen esimerkissä 8. Yhdiste (XIV) voidaan valmistaa menettelyn mukaan, joka esitetään läh- 20 teessä Tetrahedron Letters 22 (1981) 3815.

Seuraavat esimerkit esitetään tämän keksinnön mukaisten yhdisteiden syntetisoinnin havainnollistamiseksi.

Esimerkki 1 1-butyyli-4-kinoliinimetanoii (III) • 25 Yhden litran kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, tiputussuppilolla, palautus-jäähdyttimellä (jotka kaikki oli kuivattu argon-kaasussa) ja lämpömittarilla, mitattiin 15,0 grammaa (0,0954 M) 4-kinoliinikarboksaldehydiä ja 400 ml kuivaa tetrahydrofu- 30 raania (THF:ää). Seos jäähdytettiin -70 °C:seen sekoitta-j. maila kuivajää/metanoli-hauteessa. Tiputussuppilosta li sättiin butyylimagnesiumkloridia (100 ml 2 M liuosta) nopeasti tiputtaen noin 45 minuutin aikana, minkä jälkeen seoksen annettiin reagoida -70 °C:ssa noin tunnin ajan.

35 Sitten tiputussuppilon välityksellä lisättiin 100 ml kyllästettyä ammoniumkloridi- (NH4C1-) liuosta tipoittain ja 6 93112 seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen saatu puolikiinteä aines suodatettiin eroon tyhjösuo-dattamalla ja pestiin noin 100 ml:11a THF:ää. THF-faasit erotettiin ja yhdistettiin sekä pestiin kyllästetyllä nat-5 riumkloridiliuoksella, minkä jälkeen ne kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Epäorgaaninen aines suodatettiin eroon tyhjösuodattamalla piimään läpi ja suodos haihdutettiin kuiviin. Jäännöksellä suoritettiin paisuntakromatografia-ajo silikageelissä (eluointi etyyliasetaatti/heksaanilla, 10 1:1), minkä jälkeen liuotin haihduttamalla saatiin talteen noin 5,0 grammaa puhdistettua otsikkoyhdistettä.

Esimerkki 2 1-(4-kinolyyli)-1-pentanoni (IV)

Yhden litran kolmikaulakolviin, joka oli varustettu 15 mekaanisella sekoittajalla, tiputussuppilolla, palautus-jäähdyttimellä (jotka kaikki oli kuivattu argon-kaasussa) ja lämpömittarilla, mitattiin 50 ml kuivaa dikloorimetaa-nia ja 3,79 ml (0,043 M) oksalyylikloridia. Saatua seosta sekoitettiin kuivajää/metanoli-hauteessa lämpötilan pitä-20 miseksi -70 °C:ssa. Metyylisulfoksidia (6,17 ml, 0,043 M) lisättiin tipoittain, minkä jälkeen lisättiin liuos, jossa oli 9,26 grammaa (0,043 M) esimerkissä 1 saatua yhdistettä kuivassa dikloorimetaanissa (CH2C12), ja seoksen annettiin reagoida kylmässä noin 15 minuutin ajan. Sitten lisättiin • 25 trietyyliamiinia (35,6 ml) ja seoksen annettiin reagoida kylmässä noin tunnin ajan. Seoksen annettiin lämmetä huoneen lämpötilaan, minkä jälkeen se kaadettiin noin 600 ml vettä sisältävään reaktioastiaan. CH2Cl2-faasi erotettiin ja vesifaasia uutettiin CH2Cl2:lla (2 kertaan, 100 ml kum-30 mailakin kerralla). CH2Cl2-faasit yhdistettiin ja pestiin :. kyllästetyllä natriumkloridiliuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Epäorgaaninen aines suodatettiin eroon ja suodos haihdutettiin kuiviin, jolloin saatiin jäännös, jolla suoritettiin paisuntakromatografia-ajo ku-35 ten esimerkissä 1. Haihduttamalla saatiin 9,0 grammaa otsikkoyhdistettä .

i 7 93112

Esimerkki 3 1-(4-kinolyyli)-1-pentanonioksiimi (V) 500 ml:n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, tiputussuppilolla, palautus-5 jäähdyttimellä (jotka kaikki oli kuivattu argon-kaasussa), mitattiin 8,3 grammaa (0,03892 M) esimerkissä 2 saatua yhdistettä, 4,12 grammaa (0,0584 M) hydroksyyliamiini-hydro-kloridia, 40 ml kuivaa pyridiiniä ja noin 200 ml kuivaa etanolia. Seosta keitettiin palautusjäähdyttäen 6 tunnin 10 ajan, minkä jälkeen liuotin haihduttamalla saatiin jäännös, jota käsiteltiin noin 400 ml:11a eetteriä ja 200 ml:11a vettä. Eetterifaasi erotettiin ja pestiin useaan kertaan vedellä, pestiin kyllästetyllä natriumkloridi-liuoksella sekä kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Epäorgaa-15 ninen aines suodatettiin eroon ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 8,42 grammaa (94,7 %) otsikkoyhdis-tettä.

Esimerkki 4 1-(4-kinolyyli)-1-pentanoni-O-[(4-metyylifenyyli)sulfo-20 nyyli]oksiimi (VI) 250 ml: n argonilla täytettyyn erlenmeyerkolviin mitattiin 8,42 grammaa (0,0369 M) esimerkissä 3 saatua yhdistettä ja noin 130 ml kuivaa CH2Cl2:ta. Seosta samalla sekoittaen ja se noin 0 °C:seen jää/metanoli-hauteessa 25 jäähdyttäen lisättiin 5 minuutin aikana noin 20 ml tri-etyyliamiinia ja sitten 10,55 grammaa (0,0554 M) tolueeni-sulfonyylikloridia, ja jätettiin seos reagoimaan 3 tunniksi. Sitten liuos haihdutettiin kuiviin, ja saatua jäännöstä käsiteltiin eetterillä ja vedellä. Eetterifaasi erotet-30 tiin ja vesifaasia uutettiin vielä kahteen kertaan eette-• rillä. Eetterifaasit yhdistettiin ja niitä uutettiin lai mealla natriumhydroksidilla, ne pestiin kyllästetyllä nat-riumkloridiliuoksella ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Epäorgaaninen aines suodatettiin tyhjösuodattamalla eroon 35 ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin 15,1 grammaa otsikkoyhdistettä.

8 93112

Esimerkki 5 2-amino-l-(4-kinolyyli)-1-pentanoni (VII) 250 ml: n kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla, tiputussuppilolla, palautus-5 jäähdyttimellä (jotka kaikki oli kuivattu argon-kaasussa), mitattiin 60 ml kuivaa etanolia. Samalla sekoittaen lisättiin 2,55 grammaa (0,111 M) natriumpellettejä ja sekoittamista argon-suojakaasussa jatkettiin, kunnes natrium oli liuennut. Sitten lisättiin liuos, jossa oli 15,1 grammaa 10 esimerkissä 4 saatua yhdistettä etanolissa, ja sekoitettiin seosta 4 tunnin ajan huoneen lämpötilassa. Seos kaadettiin sitten 1200 ml absoluuttista eetteriä sisältävään reaktioastiaan. Saatu sakka suodatettiin eroon tyhjösuo-dattamalla piimään läpi, ja suodosta uutettiin 2 N kloori-15 vetyhapolla (3 kertaan, kullakin kerralla 170 ml). Uute haihduttamalla saatiin 19,8 grammaa otsikkoyhdistettä.

Esimerkki 6 N-[2-okso-l-propyyli-2-( 4-kinolyyli) etyyli] -lH-imidatsoli- 1-karboksamidi (VIII) 20 Esimerkissä 5 saatua yhdistettä (19,8 grammaa) liuotettiin noin 300 ml:aan vettä, ja liuos suodatettiin painovoimaa hyväksikäyttäen yhden litran kolmikaulakolviin, joka oli varustettu mekaanisella sekoittajalla ja lämpömittarilla. Liuos jäähdytettiin 0 °C:seen jää/metano-. 25 li-hauteessa sekoittamalla, minkä jälkeen lisättiin 5 mi nuutin aikana 29,87 grammaa (0,185 M) 1,1’-karbonyylidi-imidatsolia. Seoksen annettiin reagoida kylmässä noin 15 minuutin ajan. Saatu sakka lietettiin noin 500 ml:aan etyyliasetaattia ja vesi erotettiin. Liuosta pestiin kyl-30 lästetyllä natriumkloridiliuoksella, minkä jälkeen se kuivattiin magnesiumsulfaatilla, epäorgaaninen aines suodatettiin eroon tyhjösuodattamalla piimaakerroksen läpi ja liuotin haihdutettiin pois, jolloin saatiin otsikkoyhdis-te.

9 93112

Esimerkki 7 4-propyyli-5-(4-kinolyyli)-l(3H)-oksatsoloni (I)

Esimerkissä 6 saatua yhdistettä (12 grammaa) kuumennettiin tyhjössä 170 °C:ssa noin 30 minuutin ajan, minkä 5 jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan ja se pestiin vedellä. Vesi dekantoitiin eroon ja jäännöstä käsiteltiin CH2Cl2:lla (20 ml). CH2C12 haihduttamalla saatiin 7,8 gramman jäännös. Tuotetta puhdistettiin paisuntakroma-tografia-ajon silikageelissä avulla etyyliasetaatilla 10 eluoiden. Liuotin haihdutettiin, jäännös liuotettiin 48 ml:aan kuumaa 50-%:ista etanoliliuosta ja liuos suodatettiin, minkä jälkeen sen annettiin jäähtyä huoneen lämpötilaan. Sakka otettiin talteen tyhjösuodattamalla ja kuivattiin tyhjössä 78 °C:ssa, jolloin saatiin 1,97 grammaa 15 (21 %) otsikkoyhdistettä.

Sp. 188° - 190 °C (haj.); alkuaineanalyysi C15H14N202:lle: C, 70,85; H, 5,55; N, 11,02; todettu: C, 71,10; H, 5,73; N, 10,76.

Esimerkki 8 20 l-(3-kinolyyli)-l-butanoni (IV)

Kuivaan kolmikaulakolviin mitattiin argon-suojakaa-sussa -50 °C:n lämpötilassa 150 ml dietyylieetteriä ja lisättiin n-butyylilitiumia (0,0025 M, 0,021 ml). Sitten li-sätiin tipoittain 4,16 grammaa 3-bromikinoliinia 2 ml:ssa . 25 THF:ää samalla sekoittaen ja pitäen lämpötila -60 - -55 °C:ssa. Liuosta sekoitettiin 30 minuutin ajan, minkä jälkeen lisättiin tipoittain -50 °C:ssa 2,3 grammaa N-metyyli-N-metoksibutanamidia ja sekoitettiin liuosta vielä 30 minuutin ajan. Sitten liuoksen annettiin lämmetä 0 °C:seen ja 30 sekoitettiin tunnin ajan. Reaktio keskeytettiin lisäämällä kyllästettyä ammoniumkloridiliuosta ja THF-faasi erotettiin, pestiin suolaliuoksella, erotettiin ja kuivattiin magnesiumsulfaatilla. Suodattamalla liuos piimaakerroksen läpi ja sitten haihduttamalla se kuiviin sekä suorittamal-35 la jäännöksen ohutlevykromatografia-ajo (35 % etyyliase- 10 93112 taatti/65 % CH2C12) saatiin kaikkiaan 2,03 granunaa (51 %:n saanto) otsikkoyhdistettä.

Korvaamalla esimerkissä 1 käytetty 4-kinoliinikar-boksaldehydi ja/tai butyylimagnesiumkloridi 2-kinoliini-5 karboksaldehydillä ja metyylimagnesiumkloridillä ja noudattamalla esimerkeissä 1-7 esitettyjä valmistusmenette-lyitä voidaan vastaavalla tavalla valmistaa 5-(2-kinolyy-li)-l(3H)-oksatsoloni.

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat käyttökelpoisia 10 sekä vapaina emäksinä että suoloina. Ilmaisulla "farmaseuttisesti hyväksyttävä suola” tarkoitetaan kaavan I mukaisten emäksisten yhdisteiden mitä tahansa orgaanisia tai epäorgaanisia additiosuoloja, jotka ovat verraten myrkyttömiä sekä vaarattomia potilaalle aktiivisuudeltaan te-15 hokkaina pitoisuuksina, jolloin suolasta aiheutuvat sivuvaikutukset eivät mitätöi kaavan I mukaisten emäksisten yhdisteiden hyödyllisiä vaikutuksia. Nämä suolat kuuluvat keksinnön mukaisesti valmistettuihin yhdisteisiin. Tällaisia suoloja ovat alkalimetallisuolat, kuten natrium- ja 20 kaliumsuolat, sekä maa-alkalimetallisuolat, kuten kalsium-ja magnesiumsuolat; sekä muut samankaltaiset. Myös orgaanisten ja epäorgaanisten happojen kanssa muodostettuja suoloja voidaan valmistaa, kuten esimerkiksi seuraavien happojen kanssa muodostettuja suoloja: kloorivety-, bromi-: 25 vety-, sulfoni-, rikki-, fosfori-, typpi-, askorbiini-, metaanisulfoni-, etikka-, propioni-, viini-, sitruuna-, maito-, omena-, manteli-, kaneli-, palmitiini-, itako-ni-, fumaari-, bentseenisulfoni- ja tolueenisulfonihappo.

Suolat voidaan valmistaa tavanomaiseen tapaan kuten 30 saattamalla tuotteen vapaa happo- tai vapaa emäsmuoto reagoimaan yhden tai useamman ekvivalentin kanssa sopivaa emästä tai happoa liuottimessa tai väliaineessa, johon suola ei liukene, tai veden kaltaisessa liuottimessa, joka sitten poistetaan tyhjössä tai kylmäkuivaarnalla, tai vaih-35 tamalla jo olemassa olevan suolan kationi joksikin muuksi kationiksi sopivaa ioninvaihtohartsia käyttäen.

li 11 93112

Kaavan I mukaiset yhdisteet ovat liian korkeaa verenpainetta vastustavia aineita, jotka soveltuvat alentamaan verenpainetta. Kaavan I mukaisten yhdisteiden käyttökelpoisuus verenpainetta alentavina aineina voidaan mää-5 rittää menettelyn avulla, jossa urospuolisten, spontaanisti hypertensiivisten rottien verenpaineen muutoksia tarkkaillaan julkaisussa R.C. Dagen et. ai. J. Cardiovasc. Pharmacol. 3 (1981) 299-315 kuvattua häntäkauluritekniikkaa käyttäen. Seuraavassa taulukossa I on esitetty spon-10 taanisti hypertensiivisten rottien verenpaineen aleneminen ajan funktiona, jolloin kyseinen alenema on aikaansaatu antamalla vatsaontelon sisäisenä annoksena 50 milligrammaa kilogrammaa kohden (mg/kg) kaavan I mukaista yhdistettä.

Taulukko I 15

Verenpaineen muutos (mmHg) verrokkiin nähden tiettynä ajankohtana käsittelyn jälkeen

Koeyhdiste Verrokki Muutos verenpaineessa 20 aj ankohtana (tuntia): 12 3 4 kantaja 201+/-3 -8+/-4 -2+/-6 -6+/-6 -10+/-5 1 209+/-7 -6+/-9 *-24+/-7 *-26+/-4 -25+/-6 ♦. 25 Yhdiste 1: 4-propyyli-5-(4-kinolyyli)-l(3H)-oksatsoloni * : merkitsevä vaikutus; p<0,05.

Analogisesti esimerkin 7 kanssa valmistettiin lisäksi seuraavat yhdisteet: MDL 29 100 4-etyyli-5-(4-kinolyyli)-l(3H)-oksatsoloni, 30 MDL 29 802 4-butyyli-5-(4-kinolyyli)-l(3H)-oksatsoloni ja MDL 29 562 4-propyyli-5-(3-kinolyyli)-l(3H)-oksatsoloni, jotka tutkittiin seuraavasti:

Reisivaltimoliuskat preparoitiin pentobarbitaalil-35 la nukutetuista sekarotuisista koirista, joita oli kum- t · 12 93112 paakln sukupuolta ja joiden paino oli 12 - 18 kg. Kudokset kiinnitettiin kylpyihin, jotka sisälsivät 25 ml Krebs-Hen-seleit-liuosta, jonka läpi kuplitettiin kaasuseosta 95 % 02/ 5 % C02 koko kokeen ajan 37 °C:ssa. Isometrinen supis-5 tusvoima mitattiin ja rekisteröitiin. Kylpyyn injektoitiin 3,2xl0~6 M fenylefriiniä supistumisen aikaansaamiseksi. Sen jälkeen kylpyyn lisättiin fenylefriinin indusoiman supistumisen tasolla kumulatiivisesti tutkittavia yhdisteitä relaksoivan vakutuksen aikaansaamiseksi. Annos-vastekokeen 10 lopuksi injektoitiin 10"3 M papaveriinia, jonka aikaansaama relaksaatio merkittiin 100-%:isesti relaksoivaksi vaikutukseksi .

Tulokset MDL-numero -log[ECJ0,M] * Rinnakkaiskokei- 15 keskiarvo ± den lukumäärä _keskihaj .__ _29 100__4,82 t 0,09__4_ _29 802__4,69 ± 0,12__5_ 29 562 4,19 ± 0,04 5 20 * -log[EC50,M] on negatiivinen logaritmi tutkittavan yhdisteen pitoisuudesta, joka saa aikaan tutkittavan kudoksen 50-prosenttisen relaksaation.

Yhdisteillä, jotka aikaansaavat relaksoivan vaiku-25 tuksen fenylefriinin aiheuttamaa verisuonikudosten supistumista vastaan in vitro, on mahdollinen verenpainetta alentava vaikutus in vivo [Davey, M. J., Am. J. Med. 87 (1989) Suppl. 2A, 36S - 44S]. Kun antihypertensiivinen aine pratsosiini tutkittiin edellä esitetyllä tavalla, sen 30 molaarisen pitoisuuden negatiiviseksi logaritmiksi saatiin noin 7,00.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa nisäkkäälle, mukaanlukien ihminen, joka tarvitsee hoitoa tiettyyn häiriöön, vaurioon tai sairauteen. 35 Potilaalle liian korkean verenpaineen hoitamiseksi annet- . . · 13 93112 tava vaikuttavan ainesosan (ell kaavan I mukaisen yhdisteen) määrä voi vaihdella suuresti sellaisten näkökohtien mukaan, kuin käytetty nimenomainen yhdiste sekä annostus-yksikkö, hoidon kesto, hoidettavan potilaan ikä ja suku-5 puoli sekä hoidettavana olevan korkean verenpaineen aste.

Laskimonsisäisesti annettavan vaikuttavan ainesosan kokonaismäärä on yleensä noin 0,1 mg/kg - 30 mg/kg ja edullisesti 1,0 mg/kg - 10,0 mg/kg. Annostusyksikkö voi sisältää 5 mg - 525 mg vaikuttavaa ainesosaa ja se voidaan 10 antaa yhden tai useamman kerran päivässä. Esimerkiksi 50 kg:n painoiselle potilaalle voidaan antaa 50 mg - 700 mg vaikuttavaa ainesosaa neljästi päivässä päivittäisen koko-naisannoksen ollessa 200 mg - 2800 mg.

Suun kautta annettun vaikuttavan ainesosan koko-15 naismäärä on yleensä 0,1 mg/kg - 100 mg/kg, ja edullisesti 1,0 mg/kg - 50 mg/kg. Annostusyksikkö voi sisältää 5 mg -1000 mg vaikuttavaa ainesosaa ja se voidaan antaa yhden tai useamman kerran päivässä. Esimerkiksi 50 kg:n painoiselle potilaalle voidaan antaa 50 mg - 2500 mg vaikuttavaa 20 ainesosaa neljästi päivässä päivittäisen kokonaisannoksen ollessa 200 mg - 10 000 mg.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa yksinomaisena liian korkeata verenpainetta vastustavana aineena tai yhdistettynä muihin liian kor-: 25 keata verenpainetta vastustaviin aineisiin ja/tai virtsan eritystä lisääviin aineisiin ja/tai kalsiuminoton salpaa-viin aineisiin. Näitä yhdisteitä voidaan antaa yhdistettynä esimerkiksi sellaisiin yhdisteisiin kuten bentstiat-sidi, klonidiini, deserpidiini, furosemidi, hydralatsiini-30 hydrokloridi, indakrinoni ja vaihtelevat suhteet sen enan- tiomeerejä, pratsosiini, propranololi, reserpiini ja muut vastaavat, sekä niiden seoksiin tai yhdistelmiin.

Tyypillisesti näiden yhdistelmien yksittäiset päi-väannostukset voivat vaihdella noin l/5:sta erillisinä an-35 nettujen vaikuttavien aineiden pienintä suositeltua klii- 14 93112 nistä annostusta niiden korkeimpiin suositeltuihin tasoihin.

Annettaessa tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä keuhkoputkia laajentavina aineina esimerkik-5 si astman hoitamiseksi annettu vaikuttavan ainesosan määrä voi vaihdella suuresti riippuen sellaisista näkökohdista kuten käytetty nimenomainen yhdiste ja annostusyksikkö, hoidon kesto, hoidettavan potilaan ikä ja sukupuoli sekä hoidettavan sairauden vakavuus. Ruoansulatuskanavan ulko-10 puolisesti tai hengitysteitse annettavan vaikuttavan ainesosan kokonaismäärä on yleensä noin 0,1 mg/kg - 30,0 mg/kg ja edullisesti 1 mg/kg - 10 mg/kg. Annostusyk-sikkö voi sisältää 5 mg -525 mg vaikuttavaa ainesosaa, ja se voidaan antaa yhden tai useamman kerran päivässä. Esi-15 merkiksi 50 kg:n painoiselle potilaalle voidaan antaa 50 mg - 700 mg vaikuttavaa ainesosaa neljästi päivässä päivittäisen kokonaisannoksen ollessa 200 mg - 2800 mg.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan haluttuun farmakologiseen vaikutukseen pääsemisek-20 si niitä niitä tarvitsevalle potilaalle antamalla käyttää sopivasti formuloidussa farmaseuttisessa koostumuksessa, joka sisältää farmaseuttisesti hyväksyttävää kantajaa ja farmaseuttisesti tehokkaan määrän kaavan I mukaista yhdistettä. Farmaseuttisesti hyväksyttävä kantaja on mikä ta-·. 25 hansa kantaja, joka on potilaalle verraten myrkytön ja vaaraton pitoisuuksina, jotka vastaavat vaikuttavan ainesosan tehokasta aktiivisuutta, niin että kantajan mahdollisesti aiheuttamat sivuvaikutukset eivät mitätöi vaikuttavan ainesosan hyödyllisiä vaikutuksia. Farmaseuttisesti 30 tehokas määrä yhdistettä on määrä, jolla saadaan tietty tulos tai jolla on vaikutusta hoidettavaan nimenomaiseen häiriöön. Kaavan I mukaiset yhdisteet voidaan antaa farmaseuttisesti hyväksyttävässä kantajassa tavanomaisia annos-tusyksikkömuotoja käyttäen suun kautta, ruoansulatuskana-35 van ulkopuolisesti, paikallisesti, aerosolina tai muussa vastaavassa muodossa.

• · li 15 93112

Yhdisteiden antamiseksi suun kautta ne voidaan formuloida kiinteiksi tai nestemäisiksi valmisteiksi, kuten esimerkiksi kapseleiksi, pillereiksi, tableteiksi, imes-kelytableteiksi, pastilleiksi, sulaviksi tableteiksi, jau-5 heiksi, liuoksiksi, suspensioiksi tai emulsioiksi, jotka voidaan valmistaa erilaisilla menetelmillä, joita alalla tunnetaan farmaseuttisten koostumusten valmistamiseksi. Kiinteä annostusyksikkömuoto voi olla kapseli, joka voi edustaa tavanomaista kovagelatiini- tai pehmeäkuorista 10 gelatiinityyppiä, ja sisältää esimerkiksi pinta-aktiivisia aineita, voiteluaineita ja inerttejä täyteaineita kuten laktoosia, sakkaroosia, kalsiumfosfaattia ja maissitärkke-lystä.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet 15 voidaan myös tabletoida tavanomaisten tablettipohjien kanssa, joita ovat esimerkiksi laktoosi, sakkaroosi ja maissitärkkelys, yhdistettyinä sideaineisiin kuten arabi-kumiin, maissitärkkelykseen tai gelatiiniin, tabletin nauttimisen jälkeen sen hajoamista ja liukenemista edes-20 auttaviin hajottaviin aineisiin, kuten perunatärkkelys, algiinihappo, maissitärkkelys ja guaarikumi, voiteluaineisiin, joiden tarkoitus on parantaa tablettigranulaattien virtausominaisuuksia ja estää tablettimateriaalin tarttuminen tabletteja puristettaessa käytettyihin työkaluihin, 25 ja joita ovat esimerkiksi talkki, steariinihappo tai magnesium-, kalsium- tai sinkkistearaatti, väriaineisiin, värjäysaineisiin ja flavoriaineisiin, joiden tarkoitus on parantaa tablettien ulkoisia ominaisuuksia ja parantaa potilashyväksyntää. Sopivia täyteaineita suun kautta käy-30 tettäviin nestemäisiin annostusmuotoihin ovat laimentimet kuten vesi ja alkoholit, kuten esimerkiksi etanoli, bent-syylialkoholi ja polyetyleenialkoholit, jolloin voidaan joko lisätä tai olla lisäämättä farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-aktiivista ainetta, suspendoimisainetta tai 35 emulgaattoria.

« 16 93112 Tämän keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä voidaan antaa myös ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti, eli ihonalaisesti, laskimonsisäisesti, lihaksensisäisesti tai vatsaontelon sisäisesti, yhdisteen ruiskeena annettavina 5 annostuksina fysiologisesti hyväksyttävässä laimentimessa farmaseuttisen kantajan kanssa, joka voi olla steriili neste tai nesteseos kuten vesi, suolaliuos, dekstroosin vesiliuos tai muu samantapainen sokeriliuos, jokin alkoholi kuten etanoli, isopropanoli tai heksadesyylialkoholi, 10 glykoli kuten propyleeniglykoli tai polyetyleeniglykoli, glyseroliketaali kuten 2,2-dimetyyli-l,3-dioksolaani-4-metanoli, eetteri kuten poly(etyleeniglykoli)-400, jokin öljy, rasvahappo, rasvahappoesteri tai -glyseridi, tai asetyloitu rasvahappoglyseridi, jolloin voidaan lisätä tai 15 olla lisäämättä farmaseuttisesti hyväksyttävää pinta-ak tiivista ainetta kuten saippuaa tai detergenttiä, suspen-doimisainetta, kuten pektiiniä, karbomeerejä, metyylisel-luloosaa, hydroksipropyylimetyyliselluloosaa tai karboksi-metyyliselluloosaa, tai emulgaattoria tai muita farmaseut-20 tisia apuaineita.

Esimerkkejä öljyistä, jotka soveltuvat käytettäviksi näissä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavissa formulaatioissa, ovat kiviöljy-, eläin-, kasviläh-teestä peräisin olevat sekä synteettiset öljyt, kuten esi-*. 25 merkiksi maapähkinäöljy, soijapapuöljy, seesaminsiemen- öljy, puuvillansiemenöljy, maissiöljy, oliiviöljy, vaseliini ja mineraaliöljy. Sopivia rasvahappoja ovat öljyhap-po, steariinihappo ja isosteariinihappo. Sopivia rasvahap-poestereitä ovat esimerkiksi etyylioleaatti ja isopropyy-30 limyristaatti. Sopivia saippuoita ovat rasvahappojen alka- limetalli-, ammonium- ja trietanoliamiinisuolat ja sopivia detergenttejä ovat kationiset detergentit kuten esimerkiksi dimetyylidialkyyliammoniumhalogenidit, alkyylipyridi-niumhalogenidit ja alkyyliamiiniasetaatit; anioniset de-35 tergentit kuten esimerkiksi alkyyli-, aryyli- ja olefiini- • « li 17 93112 sulfonaatit, alkyyli-, olefiini-, eetteri- ja monoglyseri-disulfaatit, ja sulfosukkinaatit; ei-ioniset detergentit, esimerkiksi rasvahappoamiinioksidit, rasvahappoalkanoli-amidit, ja polyoksietyleenipolypropyleenikopolymeerit; ja 5 amfoteeriset detergentit, esimerkiksi alkyyli-beta-amino-propionaatit ja 2-alkyyli-imidatsoliini-kvat.- ammonium-suolat sekä mainittujen seokset.

Nämä ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti annettavat koostumukset sisältävät tyypillisesti noin 0,5 - noin 25 10 paino-% vaikuttavaa ainesosaa sen liuoksessa. Edullisesti voidaan lisätä säilytysaineita ja puskureita. Ärsytyksen ruiskutuskohdassa minimoiseksi tai eliminoimiseksi tällaiset koostumukset voivat sisältää ei-ionista pinta-aktiivista ainetta, jonka hydrofiili-lipofiilitasapaino (HLB) 15 on noin 12 - noin 17. Pinta-aktiivisen aineen määrä tällaisissa formulaatioissa on noin 5 - noin 15 paino-%. Pin-ta-aktiivinen aine voi olla yksi ainoa aine, jonka HLB on edellä esitetty, tai kahden tai useamman aineen seos, jolla on haluttu HLB.

20 Ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti käytettävissä formulaatioissa käytettyjä pinta-aktiivisia aineita ha vainnollistaa luokka polyetyleenisorbitaanirasvahappoeste-reitä, esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti ja etyleeniok-sidin korkean molekyylipainon omaavat additiotuotteet hyd-: 25 rofobisen emäksen kanssa, jotka on muodostettu kondensoi-malla propyleenioksidi propyleeniglykolin kanssa.

Farmaseuttiset koostumukset voivat olla steriilien, ruiskeena annettavien vesisuspensioiden muodossa. Tällaisia suspensioita voidaan formuloida tunnetuilla menetel-30 millä käyttäen sopivia dipergointi- tai kostutusaineita ja suspendoimisaineita, joita ovat esimerkiksi natriumkar- boksimetyyliselluloosa, metyyliselluloosa, hydroksipropyy-limetyyliselluloosa, natriumalginaatti, polyvinyylipyrro-lidoni, traganttikumi ja arabikumi; dispergointi- ja kos-35 tutusaineita, joita ovat luontaisesti esiintyvät fosfati- » · 18 93112 dit kuten lesitiini, alkyleenioksidin ja rasvahapon kon-densaatiotuote kuten esimerkiksi polyoksietyleenistea-raatti, etyleenioksidin ja pitkäketjuisen alifaattisen alkoholin kondensaatiotuote, kuten esimerkiksi heptadeka-5 etyleenioksisetanoli, etyleenioksidin ja rasvahaposta ja heksitolista saadun osaesterin kondensaatiotuote, kuten esimerkiksi polyoksietyleenisorbitolimono-oleaatti, tai etyleenioksidin ja rasvahapon ja heksitolianhydridin osa-esterin kondensaatiotuote, kuten esimerkiksi polyoksiety-10 leenisorbitaanimono-oleaatti.

Suspensiot voivat sisältää myös yhtä tai useampaa säilytysainetta, joita ovat esimerkiksi etyyli- ja n-pro-pyyli-p-hydroksibentsoaatti; yhtä tai useampaa värjäysai-netta; yhtä tai useampaa flavoriainetta; ja yhtä tai 15 useampaa makeutusainetta kuten sakkaroosia tai sakkarii- nia.

Öljysuspensioita voidaan koostaa suspendoimalla vaikuttava ainesosa kasviöljyyn kuten esimerkiksi maapähkinäöljyyn, oliiviöljyyn, seesaminsiemenöljyyn tai kookos-20 öljyyn, tai mineraaliöljyyn kuten nestemäiseen parafii niin. Öljysuspensiot voivat sisältää paksunninta kuten esimerkiksi mehiläisvahaa, kovaa parafiinia tai setyyli-alkoholia. Steriilinä ruiskeena annettava valmiste voi olla myös steriili, ruiskeena annettava liuos tai suspen-25 sio myrkyttömässä, ruoansulatuskanavan ulkopuolisesti an nettuna hyväksyttävässä laimentimessa tai liuottimessa. Käytettäväksi soveltuvia laimentimia tai liuottimia ovat esimerkiksi vesi, Ringerin liuos ja isotooninen natrium-kloridiliuos. Lisäksi steriilejä kovetettuja öljyjä käy-30 tetään perinteisesti liuottimina tai suspendoimisväliai- neina. Tässä tarkoituksessa voidaan käyttää mitä tahansa mietoa, kovetettua öljyä, mukaanlukien synteettisiä mono-tai diglyseridejä. Lisäksi rasvahappoja kuten öljyhappoa voidaan käyttää ruiskeena annettavien valmisteiden valmis-35 tuksessa.

19 93112

Keksinnön mukaisesti valmistettua yhdistettä sisältävä koostumus voidaan antaa myös peräpuikkoina lääkkeen antamiseksi peräsuolen kautta. Näitä koostumuksia voidaan valmistaa sekoittamalla lääke sopivaan, ei-ärsyttävään 5 täyteaineeseen, joka on kiinteä tavanomaisissa lämpötiloissa, mutta nestemäinen peräsuolen lämpötilassa ja sulaa sen vuoksi peräsuolessa vapauttaen lääkkeen. Tällaisia materiaaleja ovat esimerkiksi kaakaovoi ja polyetyleeni-glykoli.

10 Dispergoitavat jauheet ja granulaatit soveltuvat vesisuspension valmistukseen. Niissä vaikuttava ainesosa on sekoitettu dispergoimis- tai kostutusaineeseen, sus-pendoimisaineeseen ja yhteen tai useampaan säilytysainee-seen. Esimerkkejä sopivista dispergoimis- tai kostutus-15 aineista ja suspendoimisaineista ovat jo edellä mainitut. Läsnä voi olla muitakin apuaineita, esimerkiksi edellä kuvattuja makeutus-, flavor!- ja värjäysaineita.

Tämän keksinnön mukaisesti valmistetut yhdisteet voidaan formuloida liuoksiksi, suspensioiksi, emulsioiksi, 20 jauheiksi ja puolikiinteiksi valmisteiksi, joita käytetään aerosolina aerosoli-painepakkauksesta, joka sisältää lisäksi kaasumaista tai nesteytettyä ponneainetta kuten esimerkiksi diklooridifluorimetaania, diklooridifluorimetaa-nia ja diklooridifluorietaania yhdessä, hiilidioksidia, 25 typpikaasua, propaania tai vastaavaa, tarpeen tai toivomusten mukaan tavallisten lisäaineiden kuten apuliuotti-mien ja kostutusaineiden ohella. Yhdisteitä voidaan antaa myös ei-paineistetussa muodossa kuten sumutteena tai suihkeena. Aerosolit on tarkoitettu käytettäviksi hienojakoi-30 sinä kiinteinä hiukkasina tai nestesumuina hengitysteiden kautta, jolloin keuhkojen välityksellä annettaviksi aiotuissa aerosoli-valmisteissa hiukkaskoon tulisi useimmissa tapauksissa olla alle 50 mikrometriä.

Keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä si-35 sältävät farmaseuttiset koostumukset voivat olla myös öl- 93112 20 jy-vedessä-emulsioiden muodossa. Öljyfaasina voi olla kasviöljy kuten nestemäinen parafiini tai kasviöljyjen seos. Sopivia emulgaattoreita voivat olla (1) luontaisesti esiintyvät kumit kuten arabikumi ja traganttikumi, (2) 5 luontaisesti esiintyvät fosfatidit kuten soijapapu ja lesitiini, (3) rasvahapoista ja heksitolianhydrideistä saadut esterit tai osaesterit, esimerkiksi sorbitaanimono-oleaatti, (4) sanottujen osaestereiden ja etyleenioksidin kondensaatiotuotteet, esimerkiksi polyoksietyleenisorbi-10 taanimono-oleaatti. Emulsiot voivat sisältää myös makeu-tus- ja flavoriaineita.

Siirappeja ja eliksiirejä voidaan formuloida käyttäen makeutusaineita kuten esimerkiksi glyserolia, propy-leeniglykolia, sorbitolia tai sakkaroosia. Tällaiset for-15 mulaatiot voivat sisältää myös pehmittimen, sekä säilytys-, flavori- ja värjäysaineita.

Nämä koostumukset voivat tarpeen tai toivomusten mukaisesti sisältää myös muita tavanomaisia, farmaseuttisesti hyväksyttäviä koostamisainesosia, joita yleensä kut-20 sutaan kantajiksi tai laimentimiksi. Kaikki nämä koostumukset voidaan suojata pilaantumiselta lisäämällä hapettumisen estoainetta kuten askorbiinihappoa tai muita sopivia säilytysaineita. Tavanomaiset menettelyt tällaisten koostumuksien valmistamiseksi sopivissa annostusmuodoissa so-·. 25 veltuvat käytettäviksi.

Seuraavassa esitetään esimerkkejä keksinnön mukaisesti valmistettuja yhdisteitä sisältävistä koostumuksista.

Tabletti 9 30 4-metyyli-5-(3-kinolyyli)- l(3H)-oksatsoloni 250 mg tärkkelys 40 mg talkki 10 mg magnesium 10 mg • · • «

II

21 93112

Kapseli 4-fenyyli-5-(2-kinolyyli)-1(3H)-oksatsoloni 400 mg talkki 40 mg 5 natriumkarboksimetyyliselluloosa 40 mg tärkkelys 120 mg

Kaavan I mukaisia yhdisteitä voidaan niinikään, vapaina emäksinä tai koostumuksissa, käyttää tutkimuksessa ja diagnostiikassa tai analyyttisinä verrokkeina tai stan-10 dardeina ja vastaavina. Tällaisiin tarkoituksiin voidaan käyttää myös koostumuksia, jotka koostuvat inertistä kantajasta ja tehokkaasta määrästä kaavan I mukaista yhdistettä tai sen suolaa. Inertti kantaja on mikä tahansa materiaali, joka ei reagoi kuljettamansa yhdisteen kanssa ja 15 joka tukee kuljettamaansa yhdistettä tai antaa sille lisä-tilavuutta, jäljitettävissä olevaa materiaalia tai vastaavaa. Tehokas määrä yhdistettä on määrä, joka tuottaa jonkin halutun tuloksen tai jolla on vaikutusta suoritettavaan nimenomaiseen operaatioon.

Claims (2)

22 9 31 1 2

1. Menetelmä terapeuttisesti aktiivisten kinolyy-lioksatsol-2-onijohdannaisten valmistamiseksi, joilla on 5 kaava (I) °y""h O 10 (I) jossa R on vety tai Cj-C6-alkyyli ja R2 on 2-, 3- tai 4-ki-nolyyliryhmä, ja niiden farmaseuttisesti hyväksyttävien 15 suolojen valmistamiseksi, tunnettu siitä, että kuumennetaan yhdistettä, jolla on kaava 0=C-^HR NH-C-1- imidatso-» lyyli, * 25 jossa R on edellä määritelty, kaavan I mukaisen yhdisteen muodostamiseksi.

2. Patenttivaatimuksen 1 mukainen menetelmä, tunnettu siitä, että valmistetaan yhdiste, jossa R2 on 4-kinolyyli ja R on propyyli. II 23 93112