JPH01258680A - ４，８‐ジヒドロ‐８‐アリールイソキサゾロ〔４，３‐ｅ〕〔１，４〕‐オキサゼピン‐５（６Ｈ）‐オン - Google Patents

Abstract

(57)【要約】本公報は電子出願前の出願データであるた
め要約のデータは記録されません。

Description

【発明の詳細な説明】 本発明は、式■ （式中、Ｒ１は水素、低級アルキル、アリール低級アル
キル、アリールオキシ低級アルキル、シクロアルキル低
級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミン
低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルおよ
び低級アルコキシカルボニル低級アルキルであり、Ｒ２
は水素または低級アルキルであり、Ｙは独立して低級ア
ルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチ
ルまたはニトロでありモしてｎはＯ〜２の値を有する整
数である）の化合物、その幾何学的異性体、光学的対掌
体または薬学的に許容し得る酸付加塩に関するものであ
る。本発明の４．８−　・ジヒＰロー８−アリールイソ
キサゾロ（４，３−ｅ）　（１，４）オキサゼピン−５
（６Ｈ）−オンは抗高血圧剤として有用である。

本発明の式ｌの化合物の下位化合物は、（ａ）　　Ｒ１
が水素であり （ｂｌ　　Ｒ１が低級アルキルであり （ｃ）　　Ｒ’がアルアルキルであり （ｄ）　　ｐ、１がアリールオキシ低級アルキルであり
（ｅ）　　Ｒ’がシクロアルキル低級アルキルであり（
ｒｌ　　Ｒ１がアミノ低級アルキルであり（ｇ）　　Ｒ
１が低級アルキルアミノ低級アルキルであり （ｈｌ　　Ｒ１がジ低級アルキルアミノ低級アルキルで
あり （１）Ｒ１カ低級アルコキシカルボニル低級アルキルで
あり （ｊ）　　Ｒ２が水素であり （ｋｌ　　Ｒ２が低級アルキルであり （１）ｎがＯであり （（社）　Ｙが低級アルキルであり （ω　Ｙが低級アルコキシでありそして（０）Ｙカハロ
ゲン、トリフルオロメチルまたはニトロである化合物で
ある。

明細書および特許請求の範囲を通じて、次の定義が使用
される。

低級アルキルとはメチル、エチル、１−プロピル、　２
−７’ロビル、１−ブチル、１−ペンチル、３−ヘキシ
ル、４−ヘプチルなどのよウナ不飽和を含有しないでそ
して弐〇ＸＨ２Ｍ＋１　（式中、Ｘは１〜７の値を有す
る整数である）を有する線状または有枝鎖状の非環式炭
化水素基。

低級アルコキシとはメトキシ、エトキシ、１−および２
−ゾロボキシ、１．２−ジメチルエトキシ、１−ブトキ
シ、１−および２−ペントキシ、５−ヘキソキシ、４−
ヘグトキシなどのよ５な式−○ＣＸＨ２ｘ＋、（式中Ｉ
は１〜７の値を有する整数である）の非環式有機基。

シクロアルキルとはシクロプロピル、シクロブチル、シ
クロペンチル、シクロヘキシルおよびシクロヘプチルの
ような式−ＣｘＨ２ｘ−１（式中Ｘは３〜７の値を有す
る整数である）の環状炭化水素基。

アリールとは場合によってはそれぞれ独立して低級アル
キル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
、ニトロまたはシアノである３個までの置換分によって
置換されていてもよいフェニル基。

アリールオキシとはエーテル酸素によって結合しており
そしてエーテル酸素からの遊離原子価結合を有するアリ
ール基からなる１価の置換分。

ハロゲンとは弗素、塩素、臭素および沃素基からなる群
の１種。

アリール低級アルキルとはアリール置換分を有する低級
アルキル基。

アリールオキシ低級アルキルとはアリールオキシ置換分
を有する低級アルキル基。

シクロアルキル低級アルキルとはシクロアルキル置換分
を有する低級アルキル基。

低級アルコキシカルボニルとは式−Ｃ（Ｏ）ＯＣＸＩ（
２Ｘ＋　ｆ　（式中Ｘは１〜７の値を有する整数である
）の基。

低級アルコキシカルボニル低級アルキルとは低級アルコ
キシカルボニル置換分を有する低級アルキル基。

アミノ基とは式−ＮＨ２の基。

ａｔｋは低級アルキルである）の基。

それのａｔｋは独立して低級アルキルである）の基。

アミノ低級アルキルとはアミノ置換分を有する低級アル
キル基。

低級アルキルアミノ低級アルキルとは低級アルキルアミ
ノ置換分を有する低級アルキル基。

ジ低級アルキルアミノ低級アルキルとけジ低級アルキル
アミノ置換分を有する低級アルキル基。

本発明の化合物は、以下の反応図式に示した方法によっ
て合成される。式中、Ｒ１，Ｒ２，Ｙおよびｎは前述し
た通りである。

、　１ 基体系即ち４，８−ジヒｒロー８−アリールイソキサゾ
Ｅ”　（４，３−ｅ）　（１，４）　、ｔ−１１’サゼ
ビｙ　−５（６Ｈ）−オン４を製造するためｋ、（４−
７ミノイソキサゾールー３−イル）フェニルメタノン１
をクロロアセチル化してＮ−（３−ベンゾイルイソキサ
ゾール−４−イル）クロロアセトアミＰ２を得、これを
Ｎ−（３−（１−フェニル−１−ヒドロキシアルキル）
−５−メチルイソキサゾール−４−イル〕クロロアセト
アミＰ３に変換しそして次に環化させる。

（４−アミノイソキサゾール−３−イル）フェニルメタ
ノン１出発物質は、文献において知られている。例えば
、同じ化合物の製造を記載している米国特許第４，５４
４，７９３号を参照されたい。クロロアセチル化は、適
当な溶剤中において約−２０℃〜約４０℃好適には約り
℃〜約１０℃の温度で（４−アミノイソキサゾール−３
−イル）フェニルメタノン１を塩化クロロアセチルと反
応させることによって達成される。適当な溶剤は、例え
ばジクロロメタン、クロロホルム、ジエチルエーテル、
テトラヒＰロアラン、ジメトキシエタンなどのようなハ
ロゲン化炭化水素、エーテル性溶剤などを包含する。ジ
クロロメタンが好適である。反応は、一般に適当な酸掃
去剤の存在下において行われる。適当な酸掃去剤は、ア
ルカリ金属の炭酸塩、アルカリ金属の重炭酸塩および第
３級アミン（例えば炭酸カリウム、炭酸ナトリウム、重
炭酸カリウム、重炭酸ナトリウム、トリエチルアミンな
ど）を包含する。

相当する１−フェニル−１−ヒドロキシアルキル誘導体
３へのクロロアセトアミｒ２の変換は、典型的には、適
当な有機リチウムまたはグリニヤール試薬〔即ち式Ｒ２
Ｌｉまたは１２ＭｇＸ　（式中Ｒ２は低級アルキルであ
りそしてＸけノ１０ゲン好適には塩素または臭素である
）の化合物〕と反応させることによって達成される。反
応は普通非反応性有機溶剤中において約−７０℃乃至溶
剤の還流温度好適には約−３５℃〜約０℃の温度で行わ
れる。反応に対する適当な溶剤は、エーテル性溶剤例え
ばジエチルエーテル、１．２−ジメトキシエタン、ジオ
キサン、テトラヒＰロフランなどを包含する。

基体系４へのクロロアセトアミＰ３の環化け、約２０℃
乃至溶剤媒質の還流温度の温度（還流温度が好適である
）で適当な塩基（例えばアルカリ金属の水素化物。水素
化ナトリウムが好適である）と反応させることｋよって
達成される。

環化に対する適当な溶剤は前述したようなニー−チル性
溶剤を包含する。テトラヒＰロフランが好適である。

オキサゼピン１の窒素原子における基体系の置換は、基
体系４を適当な塩基（例えばアルカリ金属の水素化物。

水素化ナトリウムが好適である）および式ＲＩＸ　（式
中Ｒ１は低級アルキル、アルアルキル、アリールオキシ
低級アルキル、シクロアルキル低級アルキル、アミノ低
級アルキル、低級アルキルアミノ低級アルキル、ジ低級
アルキルアミノ低級アルキルまたは低級アルコキシカル
ボニル低級アルキルでありモしてＸはハロゲン好適には
沃素である。但しＲ１がアミン低級アルキル、低級アル
キルアミノ低級アルキルまたはジ低級アルキルアミノ低
級アルキルであるときは好適には塩素である場合を除く
）の化合物で処理することによって達成される。

アルキル化は、一般に約０゛℃〜約１２０℃好適には約
り０℃〜約１００℃の温度で非反応性有機溶剤例えばジ
メチルホルムアミＰ、ジメチルスルホキシＰ、ヘキサメ
チルホスホラミＰなどのような極性の非プロトン性溶剤
（−）メチルホルムアミＰが好適である）中で行われる
。

本発明の化合物は哺乳動物における血圧を抑制する能力
を有するために抗高血圧剤として有用である。抗高血圧
活性は、Ａ、　５ｃｈｖｔａｒｔｚ　＋　ｋ、　ｔＭｅ
ｔｈｏｄｓ　ｉｎ　Ｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ第１巻１
３５頁（ＡｐｐｌｅｔｏｎＣｅｎｔｕｒｙ　Ｃｒａｆ　
ｕｓ、　Ｎｅｗ　Ｙｏｒｋ　（１９７１年）〕によって
記載されている間接的なタイルカツフ（ｔａｉｌ　ｃｕ
ｆｆ）法によって高血圧自然発症ラットにおいて測定す
る。この操作においては５匹の動物の群を同じ数の比較
対照群と比較して薬剤で３日間経口的に処理する。投与
後３白目に血圧の低下を測定する。抗高血圧活性は収縮
血圧におけるＷ　Ｈｇ減少として示される０本発明の代
表的な化合物を標準化合物とともに、この高血圧自然発
症ラツ）　（ＳＨＲ）試験によって試験しそして次の表
に示される結果を与えることが判った。投与量は、経口
的（ＰＯ）投与による体重１ゆ当りの化合物の呼として
示した。

メチルＰ−ノ＃（標準＞　　　　　　　５０１１Ｐ＃Ｐ
Ｏ−４０本発明の化合物は、１日につき体重１′Ｋｇ当
り約ｔＯ〜約６０１に９の投与量で処理を必要とする患
者に経口的、腹腔内的または静脈内的に投与した場合に
高血圧の処理に有効である。

具体的な投与量範囲は特定の患者の個々の必要性および
本発明の化合物を投与するまたは投与を管理する人の専
門的判断によって調節されなければならないということ
は、理解されるべきである。個々の必要性は患者の年令
、体重、物理的状態および性別ならびに使用される特定
の投与方法のようなファクターによってきまってくる。

経口的治療投与の目的に対して前述した化合物は、賦形
剤、希釈剤および（または）担体と混合しそして錠剤、
トローチ、カプセル、エリキサ−１懸濁液、シロップ、
ウェハース、チューインガムなどの形態で使用すること
ができる。

これらの製剤は、活性化合物少なくとも０．５％を含有
しなければならないが特定の形態によって変化すること
ができそして有利には単位の重量の４０％と７０％との
間になすことができる。

活性化合物の量は、適当な投与量が得られるような量で
ある。本発明による好適な組成物および製剤は、経口的
投与形態が活性化合物１．０〜３００■を含有するよう
に製造される。

ｔｉｌｌＪ、ピル、カプセル、トローチなどは、また、
次の成分を含有することができる。微小結品性セルロー
ズ、トラガントゴムまたはゼラチンのような結合剤、殿
粉またはラクトースのような賦形剤、アルイン酸、とう
もろこし殿粉などのような崩壊剤、ステアリン酸マグネ
シウムのような滑沢剤、コロイタ二酸化珪素のような滑
走剤、シュクローズまたはサッカリンのような甘味剤、
または薄荷、サリチル酸メチルまたはオレンジ風味料の
ような風味剤を添加することができる。投与単位がカプ
セルである場合は、それは、前記型の物質のほかに脂肪
油のような液体担体を含有することができる。他の投与
単位形態は、例えば被膜のような投与単位の物理的形態
を変化する他の徨々な物質を含有することができる。こ
のよりに、錠剤またはピルは糖、シェラツクまたは他の
腸溶−被覆剤で被覆することができる。シロップは、活
性化合物のほかに甘味剤としてシュクローズを含有しそ
して防腐剤、染料および色素および風味料を含有するこ
とができる。これらの種々な組成物の製造に使用される
物質は、薬学的に純粋でありそして使用される量におい
て非毒性でなければならない。

非経口的治療投与の目的に対しては、本発明の化合物を
溶液または懸濁液に混合することができる。これらの製
剤は、活性化合物少なくとも０．１％を含有しなければ
ならないが、その重量の０．５〜約５０％の間に変化す
ることができる。このような組成物中の活性化合物の量
は、適当な投与量が得られるような量である。本発明に
よる好適な組成物および製剤は、非経口的投与単位が活
性化合物０．５〜１００■を含有するように製造される
。

非経口的投与に対する溶液または懸濁液は、また、次の
成分を含有することができる。注射用の水、生理食塩溶
液、不揮発性油、ポリエチレングリコール、グリセリン
、プロピレングリコールまたは他の合成溶剤のような滅
菌希釈剤、ベンジルアルコールマタはメチルノ９ラペン
のような抗菌剤、アスコルビン酸または酸性亜硫酸ナト
リウムのよ５な酸化防止剤、エチレンジアミン四酢酸の
ようなキレート剤、酢酸塩、クエン酸塩または燐酸塩の
ような緩衝剤および塩化ナトリウムまたはデキストロー
ズのような張性を調整する添加剤。非経口的製剤は、ア
ンプルまたは使用捨て注射器中に封入することができる
。

本発明の化合物は、例えば次の化合物を包含する。

４．８−ジヒ）１０−３−・メチル−８−フェニルイゾ
キサゾロ（４，３−ｅ）　（１，↓〕オキサゼピンー５
（６Ｈ）−オン ４−（２−シクロプロピルエチル）　−４，８−ジヒｒ
ロー５．８−−、’メチルー８−フェニルイソキサゾロ
（４，３−ｅ）　（Ｌ４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−
オン ４−ベンジル−４，８−ジヒＰロー３，８−ジメチルー
８−フェニルイソキサゾロ（４，３−ｅ）（１，４）オ
キサゼピン−５（６）り一オン ４．８−ジヒＰロー８−エチルー３，４−ジメチル−８
−フェニルイソキサゾロ（４，３−ｅ）　（ｊ、４）オ
キサゼピン−５（６Ｈ）−オン ４−（４−クロロベンジル）　−４，８−ジヒｒロー３
，８−ジメチルー８−フェニルイソキサゾｏ　（４，３
−ｅ）　（１，４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン４
．８−ジヒＰロー５．８−−／メチルー４−　（３，５
−ジメチルベンジル）−８−フェニルイソキサゾｅ’　
（４，３−ｅ）　（Ｌ４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−
オン ４．８−ジヒドロ−８（４−メトキシフェニル）−！ｉ
、４．８−トリメチルイソキサゾロ（４，３−ｅＸｌ　
、４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン ４．８−ジヒＰロー３，４．８−トリメチル−８−（２
−メチルフェニル）イソキサゾロ（４，５−ｅ）（１，
４）オキサゼピン−５（６）り一オン４−（３−フェニ
ルグロビル）　−４，８−ジヒドロ−３，８−ジメチル
−８−フェニルイソキサゾａ　（４，３−ｅ）　（１，
４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン ４．８−ジヒＰロー３，８−ジメチル−４−（３−ジメ
チルアミノエチル）　−８−（３，４−ジメトキシフェ
ニル）イソキサゾロ（４，３−ｅ）（１，４）オキサゼ
ピン−５（６Ｈ）−オン ４．８−　・ジヒドロ−３，８−ジメチル−８−（３，
４−ｔメトキシフェニル）イソキサゾロ（４，３−ｅ）
（１，４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン４．８−ジ
ヒＰロー３，８−ジメチル−４−（２−ジメチルアミノ
エチル）−８−（４−メトキシフェニル）イソキサゾロ
（４，３−ｅ）　（１，４）オキサゼピン−５（６Ｉ（
）−オン ４．８−ジヒドロ−３，８−ジメチル−８−（４−メト
キシフェニル）イソキサゾロ（４，３−１３）（１，４
）オキサゼピン−５（６）１）−オン ４．８−ジヒｒロー３，８−ジメチル−８−（４−メチ
ルフェニル）イソキサゾロ（４，３−８）（１，４）オ
キサゼピン−５（６Ｈ）−オン ４．８−　・ジヒＰロー３，８−ジメチル−８−（３，
５−ジクロロフェニル）イソキサゾロ（４，３−ｅ）（
１，４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン ４．８−ジヒドロ−３，８−ジメチル−８−（４−トリ
フルオロメチルフェニル）イソキサゾロ（４，３−ｅ）
　（１，４）オキサゼピ、／−５（６Ｈ）−オンおよび ４．８−ジヒＰロー５，８−ジメチル−８−（４−二ト
ロフェニル）イソキサゾロ（４，３−ｅ）（１，４）オ
キサゼピン−５（６Ｈ）−オン。

実施例 以下の実施例は、説明の目的のためにのみ示すものであ
ってそして本発明を限定するものとして解釈されるべき
ではない。温度は、すべて０℃で示す。別に説明しない
限りは％はすべて容量％である。

実施例　１ ４．８−ジヒＰロー３，８−ジメチルー８−フェニルイ
ンキサゾロ〔４，３−θ）　（１，４）オキサゼピン−
５（６Ｈ）−オン 工程　１ （４−アミノ−５−メチルインキサシ−ルー３−イル）
フェニルメタノン６．５ｆ、２Ｎ炭酸ナトリウム６５Ｉ
／、重炭酸ナトリウムの飽和溶液１６３ｔ／およびジク
ロロメタン１５０ｍ４の冷却（５℃）混合物に、塩化ク
ロロアセチル５，１ｄを滴下して加える。得られた混合
物を１時間攪拌し、ジクロロメタンおよび水で５すめそ
して分離する。有機相を飽和塩化ナトリウム溶液で洗浄
し、無水の硫酸マグネシウム上で乾燥しモして次に濃縮
して油を得る。この油のフラッシュクロマトグラフィー
処理（溶離剤として２０％酢酸エチル／ヘキサンを使用
）は、融点８６〜８８℃のＮ−（３−ベンゾイル−５−
メチルインキサシ−ルー４−イル）クロロアセトアミｙ
　７．１　ｓ　ｔを与える。

ＣＩ　３Ｈｊ　Ｉ　ＣｔＮ２０３に対する分析値：計算
値：　Ｃ５６，０２％　ｌ−１５，９８％　ＮＩＱ、０
５％実測値：　Ｃ５５，８７％　Ｎ３．８５％　Ｎ９８
７％工程　２ テトラヒＰロアラン３３ゴ中のＮ−（３−ベンゾイル−
５−メチルイソキサゾール−４−イル）クロロアセトア
ミド４．５５ｆの冷却（−５５℃）溶液に、窒素下にお
いてジエチルエーテル中の１．４Ｍ溶液としてメチルリ
チウム２６８ｄを層側する。

得られた混合物を一３５℃で１０分攪拌し、塩化アンモ
ニウムの飽和溶液２５ｄで反応を停止しそして濃縮する
。残留物をジエチルエーテル中にとり、塩化ナトリウム
の飽和溶液で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上で乾
燥する。

濃縮して固体を得、これを酢酸エチル／ヘキサンから再
結晶させて融点１３０〜１３２℃のＮ−（３−（１−フ
ェニル−１−ヒドロキシエチル）−５−メチルインキサ
シ−ルー４−イル〕クロロアセトアミド五４４ｆを得る
。

Ｃ１４Ｈ１ｓＮ２０ｓｃｔ　Ｋ対する分析値：計算値：
Ｃ５７，０５％　Ｎ５．１３％　　Ｎ９５１％実測値：
Ｃ５７，２１％　Ｎ５．０７％　　Ｎ９９７％工程　３ テトラヒＰロフラン５６ｄ中のＮ　−（３−（１−フェ
ニル−１−ヒドロキシエチル＞−Ｓ−メチルインキサシ
−ルー４−イル〕クロロアセトアミｙ　７．２　ｓ　ｙ
の溶液を、窒素下において、テトラヒＰロフラン１４６
Ｔ１１１中の５０重量％油懸濁液２．５ｆをヘキサンで
洗浄することから得られた水素化ナトリウムの懸濁液に
滴下して加える。

得られた混合物を２時間還流し、濃縮し次に氷水２５０
ｄで反応を停止する。得られた沈殿を集め、ヘキサンで
洗浄し次に真空下で乾燥（五酸化燐）する。メタノール
から再結晶して融点１７７〜１７８℃を有する４、８−
ジヒドロ−３，８−−，７ｙｌ＋に−８−フェニルイソ
キサゾロ（４，５−ｅ）（１，４）オキサゼピン−５（
６Ｈ）−オン３．２ＳＰを得る。

Ｃ１４Ｈ１４Ｎ２０Ｓに対する分析値：計算値：　Ｃ６
５，１０％　Ｎ５．４６％　Ｎ１α８５％実測値：　Ｃ
６５，０６％　Ｎ５．１４％　Ｎ１α７８％実施例　２ ４．８−ジヒｒロー５．８−ジメチル−４−（３−７二
ノキシデロビル）−８−フェニルイソキサゾｒｘ　（４
，３−ｅ）　（１，４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−オ
ン 窒素雰囲気下において、ジメチルホルムアミ）′９５−
中の５０重量％油懸濁液７０７ηをヘキサンで洗浄する
ことから得られた水素化ナトリウムの懸濁液を、４，８
−ジヒドロ−３，８−ダメルー８−フェニルイソキサゾ
ロ（４，３−ｅ）　（１，４）オキサゼピン−５（６Ｈ
）−オン４．Ｏｆと合スる。

この混合物に、ジメチルホルムアミ）’Ａ　ｏｔｉ中の
３−フェノキシゾロビルアイオダイｌ’４．７５Ｆの溶
液を滴下して加える。室温で１時間攪拌した後、反応混
合物を塩化アンモニウムの飽和溶液で反応を停止しそし
て濃縮する。この濃縮物をジエチルエーテル中にとり、
水（３ｘ１００＋ｄ）および塩化す）　リウムの飽和溶
液（１００ｄ）で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥する。濃縮によって油を得、次にこれをフラッシ
ュクロマトグラフィー処理（溶離剤として３％酢酸エチ
ル／ジクロロメタンを使用）して融点１１８〜１２０℃
の４．８−　・ジヒＰロー３．８−ジメチル−４−（５
−フェノキシゾロビル）−８−フェニルイソキサゾロ（
４，３−ｅ）　（１，４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−
オンを得る。

Ｃ２５Ｈ２４Ｎ２０４ＶＣ対する分析値：計算値：　Ｃ
７（Ｌ３９％　Ｈ６，１６％　Ｎ７．１４％実測値：　
Ｃ６９，９４％　　Ｈ６，１４％　Ｎ７．１９％実施例
　３ ４．８−−）ヒドロ−３，４，８−）ジメチル−８−フ
ェニルイソキサゾロ（４，３−ｅ）　（１，４）オキサ
ゼピン−５（６Ｈ）−オン 窒素雰囲気下において、ジメチルホルムアミド１５０ｄ
中の５０重量％油懸濁液ｔ１２１をヘキサンで洗浄する
ことから得られた水素化ナトリウムの懸濁液を、４，８
−ジヒＰロー３−メチルー８−フェニルイソキサゾロ（
４，３−ｅ）　（１，４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−
オン＆Ｏｆと合する。

この混合物に、ジメチルホルムアミド７５−中の沃化メ
チル１．５０ｄの溶液を滴下して加える。

室温で１時間攪拌した後、反応混合物を塩化アンモニウ
ムの飽和溶液で反応を停止し、濃縮しそしてジエチルエ
ーテル中にとる。有機相を、水（３ｘ１００ｍ）および
塩化ナトリウムの飽和溶液（ｊ　ＯＯｄ）で洗浄し、無
水の硫酸マグネシウム上で乾燥し次に濃縮して油を得る
。フラッシュクロマトグラフィー処理（溶離剤として３
％酢酸エチル／ジクロロメタンを使用）によって、油と
して４．８−ジヒドａ　−３，４，８−）ジメチル−８
−フェニルインキサシｏ　（４，３−ｅ）　（１，４）
オキサゼピン−５（６）（）−オン４１ｆを得る。

０１５Ｈ１６Ｎ２０５に対する分析値：計算値：　Ｃ６
１６％　Ｈ５，９２％　ＮＩＱ、２９％実測値：　Ｃ６
５，７５％　Ｈ５，９５％　Ｎ１α５８％実施例　４ ４．８−ジヒＰロー３，８−ジメチル−４−（２−ジメ
チルアミノエチル）−８−フェニルイソキサゾＯＣ４，
５−ｅ）　（Ｃ４）オキサゼピン−５（，６Ｈ）　−オ
ン塩酸塩 ジメチルホルムアミド１０〇−中の５０重量％油懸濁液
０．７４ｆをヘキサンで洗浄することから得られた水素
化ナトリウムの懸濁液に、４．８−ジヒドロ−３，８−
ジメチル−８・〜フェニルイソキサゾロ　（４，３−ｅ
）　（１，４）オキサゼピ／−５（６Ｈ）−オン４ｆを
加える。室温で１５時間攪拌した後に、ジメチルアミノ
エチルクロライｒ１．８２Ｆを滴下して加えそして反応
混合物を３０分９５’ＣＫ加熱する。反応混合物を冷却
し、飽和塩化アンモニウム溶液で反応を停止しそしてジ
エチルエーテル（３ｘ１００ｄ）で抽出する。合した抽
出液を水（２Ｘ５００ｍｌ）、飽和塩化ナトリウム溶液
（５００ｓｌ）で洗浄し次に無水の硫酸マグネシウム上
で乾燥する。濃縮によって油として４，８−ジヒＰロー
３，８−ジメチル−４−（２−ジメチル７ミノエチル）
−８−フェニルインキサゾロ（４＋３−ｅ）　（１，４
）オキサゼピｙ−５（６Ｈ）−オンを得る。この油をジ
エチルエーテル中にとりそしてエーテル性塩化水素で処
理して相当する塩酸塩を沈殿させる。メタノール／ジエ
チルエーテルから再結晶して融点２２７〜２２９℃の４
，８−ジヒｒロー３，８−ジメチル−４−（２−ジメチ
ルアミノエチル）−８−フェニルイソキサゾロ（４，３
−ｅ）　ＣＩ、４）オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン２
．７９２を得る。

ＣＣ１５Ｈ２ｓｔＪ５０・ＨＣｌに対する分析値：計算
値：　ｃ　５９．０９％　Ｈ６，６１％　Ｎ１１．４９
％実測値：　Ｃ５Ｂ、Ｅ３５％　Ｈ６７２％　Ｎｔｔ４
０％特許出願人　　へキストールセル・７アーマシユウ
テイカルズ・インコーポレイテッド 外２名

Claims (1)

1. 【特許請求の範囲】 １）次の式 I ▲数式、化学式、表等があります▼ I の化合物、その幾何学異性体、光学的対掌体および薬学
   的に許容し得る酸付加塩。 上記式において、Ｒ＾１は水素、低級アルキル、アリー
   ル低級アルキル、アリールオキシ低級アルキル、シクロ
   アルキル低級アルキル、アミノ低級アルキル、低級アル
   キルアミノ低級アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級ア
   ルキルおよび低級アルコキシカルボニル低級アルキルで
   あり、Ｒ＾２は水素または低級アルキルであり、Ｙは独
   立して低級アルキル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリ
   フルオロメチルまたはニトロでありそしてｎは０〜２の
   値を有する整数である。 ２）Ｒ＾２が低級アルキルである請求項１記載の化合物
   。 ３）４，８−ジヒドロ−３，８−ジメチル−８−フエニ
   ルイソキサゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン
   −５（６Ｈ）−オンである請求項２記載の化合物。 ４）４，８−ジヒドロ−３，８−ジメチル−４−（３−
   フェノキシプロピル）−８−フエニルイソキサゾロ〔４
   ，３−ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５（６Ｈ）−オン
   である請求項２記載の化合物。 ５）４，８−ジヒドロ−３，４，８−トリメチル−８−
   フエニルイソキサゾロ〔４，３−ｅ〕〔１，４〕オキサ
   ゼピン−５（６Ｈ）−オンである請求項２記載の化合物
   。 ６）４，８−ジヒドロ−３，８−ジメチル−４−（２−
   ジメチルアミノエチル）−８−フエニルイソキサゾロ〔
   ４，３−ｅ〕〔１，４〕オキサゼピン−５（６Ｈ）−オ
   ンである請求項２記載の化合物。 ７）活性成分として請求項１に定義された化合物および
   それに対する適当な担体からなる薬学的組成物。 ８）抗高血圧活性を有する医薬の製造に対する請求項１
   に定義された化合物の使用。 ９）（ａ）式 ▲数式、化学式、表等があります▼￥３￥ （式中Ｒ＾２、Ｙおよびｎは後述する通りである）のク
   ロロアセトアミドを環化して式 I （式中Ｒ＾１は水素
   でありそしてＲ＾２、Ｙおよびｎは後述する通りである
   ）の化合物を得そして （ｂ）場合によつてはＲ＾１が水素である式 I の化合
   物を式Ｒ＾１Ｘ（式中ＸはハロゲンでありそしてＲ＾１
   は水素以外は後述する通りである）のハライドと反応さ
   せる工程からなる式 ▲数式、化学式、表等があります▼ I （式中、Ｒ＾１は低級アルキル、アリール低級アルキル
   、アリールオキシ低級アルキル、シクロアルキル低級ア
   ルキル、アミノ低級アルキル、低級アルキルアミノ低級
   アルキル、ジ低級アルキルアミノ低級アルキルおよび低
   級アルコキシカルボニル低級アルキルであり、Ｒ＾２は
   水素または低級アルキルであり、Ｙは独立して低級アル
   キル、低級アルコキシ、ハロゲン、トリフルオロメチル
   またはニトロでありそしてｎは０〜２の値を有する整数
   である）の化合物を製造する方法。