HU215924B

HU215924B - Eljárás benzilidénszármazékok és ilyen vegyületeket tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására

Info

Publication number: HU215924B
Application number: HU9303053A
Authority: HU
Inventors: Masanao Inagaki; Hirokuni Jyoyama; Saichi Matsumoto; Tatsuo Tsuri
Original assignee: Shionogi And Co. Ltd.
Priority date: 1992-10-28
Filing date: 1993-10-27
Publication date: 1999-03-29
Also published as: DE69301894T2; CN1035614C; CN1092414A; NO933870D0; AU675078B2; EP0595546A1; AU4910793A; NO303828B1; HUT70530A; US5418230A; TW378207B; HU9303053D0; KR940009163A; CA2109498A1; KR100281490B1; DE69301894D1; EP0595546B1; ES2089736T3; NO933870L; ATE135697T1

Abstract

A találmány őlyan új benzilidénszármazékők önmagűkban ismertmódszerekkel való előállítására vőnatkőzik, amelyek gyűlladásgátlóhatást műtatnak mellékhatás nélkül. A vegyületek (I) általánősképletében A jelentése –CH2– vagy –CH2CH2–; B jelentése egyszereskötés, őxigénatőm vagy –CH2–, –CH(OH)– vagy –CO–, vagy A és B együtt–CH=CH– csőpőrtőt alkőt,| D jelentése nitrőgénatőm vagy –CH– csőpőrt,R1 és R2 egymástól függetlenül hidrőgénatőmőt vagy alkil- vagyalkőxicsőpőrtőt jelent, R3 jelentése hidrőgénatőm vagy hidrőxi-,alkil-, ciklőalkil-, halőgénatőmmal adőtt esetben helyettesítettfenil-, piridil-, alkőxi-, fenil-alkőxi- vagy alkil-karbőnil-csőpőrtvagy hidrőxi-, alk l-, alkőxi-, fenil-alkőxi- és/vagy alkőxi-alkilcsőpőrttal szűbsztitűált karbamőilcsőpőrt vagy –(CH2)n–R4csőpőrt, és az űtóbbiban R4 jelentése hidrőxi-, mőnő- vagy dialkil-aminő-, hidrőxi karbőnil-, alkőxi-karbőnil-, vagy egy vagy kettőalkőxicsőpőrttal adőtt esetben helyettesített fenilcsőpőrt, és nértéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hőgy ha A jelentése –CH2–,akkőr B jelentése egyszeres kötéstől vagy őxigénatőmtól eltérő. ŕ

Description

A találmány tárgya eljárás olyan új benzilidénszármazékok előállítására, amelyek gyulladásgátló hatásúak. A találmány továbbá ilyen vegyületeket hatóanyagként tartalmazó gyógyászati készítmények előállítására vonatkozik.

A reuma kezdeti szimptómáinak és akut gyulladásainak kezelésére ismertté váltak nem szteroid típusú gyulladásgátló hatóanyagok, például a lizonin-klorid, azonban ezek a vegyületek hatástalannak bizonyultak a csontdestrukcióval járó krónikus reuma előrehaladott állapotának kezelésére vagy pedig a csont-oszteoartritisz kezelésére. Az ismert hatóanyagok további hátránya, hogy gyomorfekélyt okozhatnak erős hatásukra tekintettel.

A legutóbbi időkben ismertté vált, hogy a leukotriének (ismert rövidítése: LT), különösen az LTB₄(mely vegyületek az arachidonsavnak az 5-lipoxigenáz hatására bekövetkező lebomlás során képződő metabolikumok) a gyulladásos reakciók fontos közvetítői. Az is ismertté vált, hogy az interleukin-1 (közismert rövidítése : IL-1), mely a citokinek egyik fajtája, felelős a gyulladásért, különösen a krónikus reuma esetében. Az említett körülményekre tekintettel feltételezhető, hogy a mind az LTB₄, mind az IL-1 termelését gátló vegyületek értékes gyulladásgátló hatóanyagot lehetnek. Az ilyen vegyületek a hagyományos nem szteroid gyulladásgátló hatóanyagoknál hasznosabbak azáltal, hogy nemcsak akut gyulladások esetében hatnak, hanem krónikus gyulladások, például a krónikus reuma esetében is.

A 79944/1983, 257962/1986, 42977/1987, 305028/1989, 4729/1990, 256645/1990 és

2708965/1990 számú japán közrebocsátási iratokban (Kokai), továbbá a WO 89/503782 számú PCT közrebocsátási iratban különböző gyulladásgátló hatású vegyületeket ismertetnek. Krónikus gyulladások kezelésére alkalmas és ugyanakkor kevesebb mellékhatással, például gyomorbántalmakat okozó hatással rendelkező vegyületek előállítása céljából folyamatos a kutatás olyan hatóanyagok megtalálására, amelyek hatékonyan képesek elnyomni a gyulladásokban mediátorként ható vegyületek, így például a prosztaglandin E₂ (közismert rövidítése: PGE₂), LTB₄ vagy az IL-1 képződését.

Felismertük, hogy bizonyos benzilidénszármazékok figyelemreméltó módon gátolják a PGE₂, továbbá a citokinek, például az LTB₄ vagy az IL-1 képződését. E felismerésünk alapján a találmány egyrészt az új (I) általános képletű benzilidénszármazékok előállítására vonatkozik. Az (I) általános képletben

A jelentése -CH₂- vagy -CH₂CH₂~;

B jelentése egyszeres kötés, oxigénatom vagy -CH₂-, -CH(OH)- vagy -CO-, vagy

A és B együtt -CH=CH- csoportot alkot,

I

D jelentése nitrogénatom vagy -CH- csoport,

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent,

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, halogénatommal adott esetben helyettesített fenil-, piridil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó) alkoxi- vagy (1-6 szénatomot tartalmazó) alkil-karbonil-csoport, vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó) alkoxi- és/vagy (1-6 szénatomot tartalmazó) alkoxi-(l-8 szénatomot tartalmazó) alkilcsoporttal szubsztituált karbamoilcsoport, vagy ~(CH₂)_n-R⁴-csoport, és az utóbbiban R⁴jelentése hidroxi-, mono- vagy di(l — 6 szénatomot tartalmazó)alkil-amino-, hidroxi-karbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil-, vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport, és n értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése -CH₂-, akkor B jelentése egyszeres kötéstől vagy oxigénatomtól eltérő.

Az (I) általános képletű vegyületek jellegzetes csoportját alkotják azok, amelyeknél a kéntartalmú heterociklusos gyűrű az (a), (b), (d) vagy (e) általános képletű csoport, és ezekben a csoportokban D jelentése nitrogénatom vagy metincsoport.

Előnyösek azok az (1) általános képletű vegyületek, amelyeknél a kéntartalmú heterociklusos gyűrű az (a-1), (a-2), (b-1), (d-l) vagy (e-l) képletű csoport.

Miként a fenti képletekből nyilvánvaló, az (I) általános képletű vegyületek mind (E)-, mind (ζΐ-típusú térszerkezettel bírhatnak. Ezért tehát a leírásban az (I) általános képletű vegyületek alatt mind az (E)- mind a (Z)izomert értjük, hacsak másképp nem jelezzük.

A következőkben néhány kifejezés jelentését adjuk meg:

Az 1 - 8 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportokra például a metil-, etil-, npropil-, izopropil-, «-butil-, izobutil, szefc-butil-, tercbutil-, «-pentil-, izopentil-, neopentil-, sze/r-pentil-, íerc-pentil-, «-hexil-, neohexil-, izohexil-, .vze/r-hexil-, terc-hexil-, heptil- és az oktilcsoportot említhetjük. Előnyösek az 1-4 szénatomot tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkilcsoportok, a leginkább előnyös a metil- vagy az etilcsoport.

Az 1-6 szénatomokat tartalmazó, egyenes vagy elágazó láncú alkoxicsoportokra például a metoxi-, etoxi-, «-propoxi-, izopropoxi-, η-butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, «-pentoxi-, izopentoxi-, neopentoxi-, ízeá:-pentoxi-, íerc-pentoxi-, η-hexoxi-, neohexoxi-, izohexoxi-, szek-hcxoxi- és a íerc-hexoxicsoportot említhetjük. Előnyösek az 1-3 szénatomot tartalmazó alkoxicsöpörtök, a leginkább előnyös a metoxicsoport.

A 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportokra a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil- és a ciklohexilcsoportot említhetjük. A 3-5 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportok előnyösek.

A fenil-alkoxi-csoportokra példaképpen megemlíthetjük a benzil-oxi-, 4-klór-benzil-oxi-, 4-metoxi-benzil-oxi-, 3,4-diklór-benzil-oxi-, 3,4-dimetoxi-benziloxi-, 4-nitro-benzil-oxi-, 2-fenil-etoxi-, 2-(4-klór-fenil)2

HU 215 924 Β etoxi- és 2-(4-metoxi-feníl)-etoxicsoportot. A leginkább előnyös a benzil-oxi-csoport.

Az „(1-6 szénatomot tartalmazó) alkil-karbonilcsoport” kifejezésre példaképpen megemlíthetjük az acetil-, propionil-, butiril-, valeroil-, hexánod-, heptanoil- és az oktanoilcsoportot.

A szubsztituált karbamoilcsoportra példaképpen megemlíthetjük az A-metil-karbamoil-, AUV-dimetilkarbamoil-, TV-hidroxi-karbamoil-, A-metil-A-hidroxikarbamoil-, Α-metoxi-karbamoil-, vV-metoxi-A-metilkarbamoil-, Α-etil-karbamoil-, YA-dietil-karbamoil-, A-etil-A-hidroxi-karbamoil-, /V-propil-karbamoil-, N,Ndipropil-karbamoil- és a A-propil-A-hidroxi-karbamoilcsoportot.

A „halogénatom” kifejezés alatt fluor-, klór-, brómés jódatomot értünk.

Az „(1-6 szénatomot tartalmazó) alkoxi-karbonilcsoport” kifejezésre példaképpen megemlíthetjük a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi-karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxikarbonil- és a íerc-butoxi-karbonil-csoportot.

A találmány szerinti vegyületek in vitro kiváló hatásúak PGE₂, LTB₄ és IL-1 képződésének gátlásában, a következőkben ismertetésre kerülő kísérleti példákban leírt kontrollvegyületekhez, azaz az E5110 és indometacin kontrollvegyületekhez képest. In vivő megállapítható volt továbbá, hogy a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek gátolják az ödémaképződést, ugyanakkor csak kismértékben károsítják a gyomor nyálkahártyáját, ami azt mutatja, hogy ezek a vegyületek kiváló nem szteroid típusú gyulladásgátló anyagok.

A találmány szerinti benzilidénszármazékok új vegyületek, és előállíthatok a következőkben az (I)—(IV) pontokban ismertetett módszerekkel.

(1)

Ezt a módszert az A. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban A, B, D, R¹, R² és R³ jelentése a korábban megadott, míg R⁵ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport.

A kiindulási anyagok közül a 4 kéntartalmú vegyületek előállíthatok például a B. reakcióvázlatban bemutatott módon. Az utóbbi reakcióvázlatban R³ jelentése a korábban megadott.

A B. reakció vázlat értelmében tehát az 1 ’ 3-klórpropil-szulfonil-kloridot a 2 aminnal reagáltatjuk, a 3 ’ szulfonamid-köztiterméket kapva.

A reagáltatást az (F) bázis jelenlétében hajtjuk végre, adott esetben egy oldószer, például dietil-éter, kloroform, metilén-klorid, diklór-metán, diklór-etán, tetrahidrofúrán, dimetoxi-etán, dietoxi-etán, benzol, toluol, xilol, etil-acetát vagy metil-acetát jelenlétében, és az oldószer vizet is tartalmazhat. A R³NH₂ általános képletű amint használhatjuk hidrokloridsója formájában.

Megjegyezzük azonban, hogy az (F) jelzésű bázis alkalmazása nem kötelező. Amennyiben ilyen bázis hasznosításra kerül, akkor használhatunk alkálifém-tartalmú bázisokat, például lítium-hidroxidot, nátriumhidroxidot, kálium-hidroxidot, nátrium-karbonátot, kálium-karbonátot, nátrium-hidrogén-karbonátot vagy kálium-hidrogén-karbonátot, továbbá szerves bázisokat, így például piridint, 4-(A,A-dimetil-amino)-piridint (DMAP), trietil-amint, diizobutil-etil-amint, 1,8-diazabiciklo[5,4,0]undec-7-ént (DBU) vagy 1,4-diazabiciklo[2,2,2]-oktánt (DABCO). Ha alkálifém-tartalmú bázist hasznosítunk, akkor előnyös egy fázistranszferkatalizátor adagolása. Az előnyösen alkalmazható fázistranszfer-katalizátorokra példaképpen megemlíthetünk kvatemer ammóniumsókat, például A-benzil-trimetilammóniumsókat vagy tetrabutil-ammóniumsókat.

A 3 ’ szulfonamid-köztiterméknek a 4 ’ kéntartalmú vegyületté való átalakítását végrehajthatjuk (G) bázis jelenlétében a korábbiakban említett oldószerek valamelyikében. Előnyösen vízmentes oldószereket, például dimetil-szulfoxidot vagy dimetil-formamidot hasznosítunk. A korábbiakban említett bázisokon túlmenően (G) bázisként használhatunk nátrium-hidridet vagy lítium-hidridet is.

Alternatív módon a 4' kéntartalmú vegyületek közvetlenül előállíthatok az 1 ’ képletű vegyületekből a 3 ’ szulfonamid-köztitermék elkülönítése nélkül. Ilyen esetben az 1 ’ vegyületnek a 2 aminnal való reagáltatását alkalmas oldószerben 2 mólekvivalens bázis jelenlétében hajtjuk végre. Oldószerként és bázisként a korábbiakban példaszerűen felsoroltak valamelyikét hasznosíthatjuk, de különösen előnyös bázisként nátrium-hidrid és oldószerként dimetil-formamid használata.

Alternatív módon a 4 ’ kéntartalmú vegyületek előállíthatok a kereskedelmi forgalomban kapható 5’ τ-szultonból a C. reakcióvázlatban, illetve a későbbiekben ismertetésre kerülő referenciapéldákban bemutatott módon. Közelebbről úgy járunk el, hogy az 5 ’ vegyületet valamely R³NH₂ általános képletű aminnal reagáltatjuk, majd a kapott terméket egy dehidratálószerrel kezeljük. A reagáltatást végrehajthatjuk oldószer nélkül, de szükséges esetben a korábbiakban ismertetett oldószerek valamelyikében. A dehidratálószerekre példaképpen megemlíthetünk olyan, szokásosan használt dehidratálószereket, mint például a foszfor-oxid-triklorid, tionil-klorid, foszfor-pentaklorid vagy a foszfor-pentoxid, de előnyös a foszfor-oxi-klorid használata.

A 6 vegyületben R⁵ jelentése tehát hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport. Hidroxi-védőcsoportként megemlíthetjük a metoxi-metil-, metoxi-etoxi-metil-, trimetil-szilil- vagy a ferc-butil-dimetil-szililcsoportot. Előnyös az R⁵ hidroxi-védőcsoport, különösen a metoxi-metilcsoport.

A 6 és 4 vegyületek közötti aldolreakció végrehajtható egy (C) bázis jelenlétében alkalmas oldószerben. A (C) bázisokra példaképpen megemlíthetünk szerves lítiumsókat, így például az n-butil-lítiumot, sze£-butillítiumot, terc-butil-lítiumot, fenil-lítiumot, lítium-diizopropil-amidot, lítium-dietil-amidot vagy a lítium-hexametil-diszilazánt, továbbá alkálifém-tartalmú bázisokat, például a nátrium-hidridet vagy kálium-zerc-butilátot. Közelebbről előnyös a lítium-diizopropil-amid vagy a lítium-hexametil-diszilazán használata.

A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk például éter típusú oldószereket, így például dietil-étert, tetrahidrofuránt, dimetoxi-etánt vagy dietoxi-etánt, továbbá szénhidrogén típusú oldószereket, például n-he3

HU 215 924 Β xánt vagy ciklohexánt. A reagáltatást előnyösen olyan reagens jelenlétében hajtjuk végre, amely a fémlítium ligandumaként szolgál, így például használhatunk tetrametil-etilén-diamint vagy hexametil-foszforsavamidot.

A reagáltatást -80 °C és 50 °C közötti hőmérsékleten, előnyösen az alacsonyabb hőmérséklet körüli hőmérsékleteken hajthatjuk végre.

Az aldoladdícióban képződő 7 vegyületet ezután a 8 és 9 vegyületek elegyévé alakítjuk sav jelenlétében. Az e célra alkalmazható savakra példaképpen megemlíthetünk szervetlen savakat, így például a trifluor-ecetsavat, /7-toluol-szulfonsavat vagy kámfor-szulfonsavat, illetve szervetlen savakat, például a kénsavat vagy a hidrogénkloridot. Továbbá használhatunk szokásos dehidratálószereket, így például tionil-kloridot, metán-szulfonilkloridot, alumínium-kloridot, foszfor-oxi-kloridot vagy foszfor-pentakloridot. Előnyösen a reagáltatást melegítés közben aromás szénhidrogénben, például benzolban, toluolban vagy xilolban, halogénezett szénhidrogénben, például kloroformban, diklór-metánban vagy diklór-etánban, vagy pedig éter típusú oldószerben, például tetrahidrofuránban, dimetoxi-etánban vagy dietoxi-etánban hajtjuk végre.

(2)

Ezt a reagáltatássorozatot a D. reakcióvázlatban bemutatott módon hajtjuk végre. Ebben a reakcióvázlatban a (C) bázis a korábbiakban definiált lehet. Y jelentése A-védőcsoport, így például terc-butoxi-karbonil-, benzil-oxi-karbonil-, benzil-, 4-metoxi-benzil-, 3,4dimetoxi-benzil- vagy 4-nitro-benzil-csoport. Az aldolreakció reakciókörülményei hasonlóak az (1) módszer kapcsán ismertetettekhez. A 7' aldoladdíciós vegyületnek a 10a és 10b vegyületek elegyévé való átalakításához használt dehidratálószerek és védőcsoport lehasítására szolgáló szerek közé tartozik a p-toluolszulfonsav, trifluor-ecetsav, alumínium-klorid vagy titán-tetraklorid. A reakciókörülmények, például az oldószer vagy a reakció-hőmérséklet hasonlók az (1) módszer kapcsán ismertetettekhez. Az (E)- és (Zj-izomerek elegyéből a védőcsoportot eltávolítjuk, amikor a 10a és 10b vegyületeket, azaz olyan (I) általános képletű vegyületeket kapunk, amelyeknél D jelentése nitrogénatom és R³ hidrogénatom.

(3)

Ezt a módszert az E. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ennél a reagáltatásnál a kívánt R³‘ szubsztituenst visszük be egy olyan (I) általános képletű, találmány szerinti vegyületbe, amelynél D jelentése nitrogénatom és R³ jelentése hidrogénatom. Az R³’-X reagens mint alkilezőszer alkalmazásánál használt (D) bázis lehet például alkálifém-tartalmú bázis, így nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, nátrium-karbonát, kálium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát, kálium-hidrogén-karbonát vagy lítium-hidroxid vagy pedig szerves bázis, például piridin, trietil-amin vagy diizopropil-etil-amin. Az alkilezést előnyösen nátrium-hidroxidot vagy káliumkarbonátot használva egy megfelelő kvatemer ammóniumsó mint fázistranszfer-katalizátor jelenlétében hajtjuk végre.

Ha R³’-X acilezőszer, akkor (D) bázisként előnyösen egy szerves bázist, például piridint, 4-(dimetilamino)-piridint, trietil-amint vagy diizopropil-etilamint használunk.

HaR³’-X jelentése karbamoilezőszer vagy alkoxikarbonilező szer, akkor (D) bázisként előnyösen egy szerves lítiumtartalmú bázist, például «-butil-lítiumot, lítium-hexametil-diszilazánt vagy lítium-diizopropilamidot használunk. A találmány értelmében nemcsak ilyen bázisokat, hanem szerves bázisokat, például piridint, trietil-amint vagy diizopropil-etil-amint, vagy a korábbiakban említett alkálifém-tartalmú bázisokat is használhatjuk.

(4)

Ezt a módszert az F. reakcióvázlatban mutatjuk be. A Ha és 11b vegyületeket, azaz a D helyén nitrogénatomot és R³ helyén hidroxilcsoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületeket előállíthatjuk a 8a és 9a vegyületek debenzilezése útján, e célra egy, a megfelelő védőcsoport lehasítására alkalmas szert használva. A védőcsoport lehasítását végezhetjük hidrogénezés útján szénhordozós palládiumkatalizátor vagy platinaoxid jelenlétében, vagy pedig egy Lewis-savat, például alumínium-kloridot vagy titán-tetrakloridot használva, szükséges esetben anizol vagy 2,6-di-terc-butil-fenol jelenlétében.

A reagáltatáshoz oldószerként használhatunk halogénezett szénhidrogéneket, például diklór-metánt, kloroformot vagy diklór-etánt, továbbá például nitrometánt, benzolt, toluolt vagy xilolt.

A fenti (1), (2), (3) és (4) pontokban ismertetett módszerek általában felhasználhatók a találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek előállítására, illetve konkrétan bemutatásra kerülnek a későbbiekben az 1 -35. példákban.

A találmány szerinti, A helyén -CH₂- csoportot, B helyén -CO- csoportot, D helyén nitrogénatomot és R³ helyén etilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállíthatok úgy is, hogy valamely (II) általános képletű új vegyületet etil-klór-karbonáttal reagáltatunk egy e célra szokásosan használt katalizátor, például trietil-amin jelenlétében, egy 8 általános képletű vegyületet kapva. Ez a módszer általában alkalmazható az (I) általános képletű vegyületek előállítására a kiindulási anyagok és a reakciókörülmények megfelelő megválasztásával.

A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek beadhatók orálisan vagy parenterálisan gyulladásgátló hatóanyagokként. Orális beadás esetén a találmány szerinti vegyületek beadhatók ilyen típusú beadásra szokásosan alkalmazott készítmények, például szilárd készítmények, így például tabletták, porok, granulák vagy kapszulák; folyékony készítmények, például oldatok, olajos szuszpenziók, szirupok vagy elixírek formájában. Parenterális beadás esetén a találmány szerinti vegyületek beadhatók például injektálásra alkalmas vizes vagy olajos szuszpenziók vagy külsődlegesen felhasználható készítmények formájában. Az említett gyógyászati készítmények előállításánál szokásos hordozó-, kötő-, csúsztató-, emulgeáló- vagy szuszpendálószereket, vizes

HU 215 924 Β oldószereket, olajos oldószereket és más ismert adalékokat, például konzerválószereket vagy stabilizálószereket alkalmazhatunk.

Bár a találmány szerinti vegyületek alkalmas napi dózisa számos tényezőtől, így például a beadás módjától, a beteg korától, testtömegétől és állapotától, valamint a kezelendő betegség típusától függ, felnőttek esetén orális beadással általában 10 mg és 500 mg, előnyösen 50 mg és 100 mg közötti, míg parenterális beadás esetén 1 mg és 250 mg, előnyösen 5 mg és 10 mg közötti, napi 1-5 alkalommal.

A találmányt közelebbről a következő példákkal kívánjuk megvilágítani. A példákban a következő rövidítéseket használjuk:

LDA = lítium-diizopropil-amid;

MOM = metoxi-metil;

p-TsOH = />-toluol-szulfonsav;

THF = tetrahidrofurán;

DMF = A,A-dimetil-formamid;

HMPA = hexametil-foszforsav-amid;

LiHMDS = lítium-hexametil-diszilazán;

DBU = l,8-diaza-biciklo[5,4,0]undec-7-én;

és

DIBAL = diizobutil-alumínium-hidrid.

A következő referenciapéldák a B. reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatnak felelnek meg.

7. referenciapélda (R² = Et)

N-Etil-1,2-izotiazolidin-l,1-dioxid (4a)

Keverés és jeges hűtés közben 6,1 g (34,5 mmol) 3-klór-propil-szulfonil-klorid 25 ml dietil-éterrel készült oldatához 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 4,4 g (68,3 mmol) 70%-os vizes etil-amin-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékhoz 100 ml benzolt adunk, majd az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A maradékhoz 150 ml dietilétert adunk, majd szüljük az oldhatatlan rész eltávolítása céljából. A szűrletet vákuumban desztilláljuk a dietiléter eltávolítása céljából, amikor 6,96 g (közel 100%-os hozam) mennyiségben nyers A-etil-3-klór-propil-szulfonamidot (3a köztitermék) kapunk 30-32 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában. Ebből a 3a köztitermékből 6,96 g (34,5 mmol) 50 ml THF-nal készült oldatához jeges hűtés és keverés közben 15 perc leforgása alatt lassan hozzáadunk 1,52 g (38,0 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten további 30 percen át keveijük, majd 50 ml dietil-étert adunk hozzá. Ezután szűrést végzünk az oldhatatlan anyagok eltávolítása céljából, majd a szűrletet vákuumban desztillálásnak vetjük alá az oldószer eltávolítása céljából. így 4,93 g (96%) mennyiségben az előállítani kívánt 4a vegyületet kapjuk halványsárga olajként.

IR-spektrum (CHC1₃) cm ': 3018, 2976, 2868, 1452, 1306, 1220, 1179, 1129, 1015.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,24 (3H, t, J=7,4 Hz, CHj), 2,28-2,42 (2H, m, CH₂), 3,10 (2H, q, J=7,4 Hz, CH₂), 3,15 (2H, t, J=7,6 Hz, CH₂), 3,22-3,29 (2H, m, CH₂)

2. referenciapélda (R5=Me)

N-Metil-1,2-izotiazolidin-l,1 -dioxid (4b)

500 ml etil-acetáthoz egymás után hozzáadunk 6,8 g (94,9 mmol) 3-klór-propil-szulfonil-kloridot (1), 13,5 g (200 mmol) metil-amin-hidrokloridot és 27,6 g (200 mmol) kálium-karbonátot. Ezt követően közel 200 mg A-benzil-trimetil-ammónium-kloridot adagolunk, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán át keveijük, és ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk. Ezt követően kis mennyiségű szilikagélen át szűrést végzünk, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 12 g (74%) mennyiségben nyers 7V-metil-3-klór-propil-szulfonamidot (3b köztitermék) kapunk halványsárga olajként.

A 3b köztitermékből 11,79 g (68,69 mmol) 300 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 10,79 ml (72,12 mmol) DBU-t, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük, és ezután kis mennyiségű szilikagélen átszűqük. A szűrletből az oldószert vákuumban eltávolítjuk, amikor 7,0 g (75%) mennyiségben az előállítani kívánt 4b vegyületet kapjuk 36-40 °C olvadáspontú, színtelen csapadék formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3016, 1451, 1307, 1218, 1187, 1127.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,27-2,42 (2H, m, CH₂), 2,69 (3H, s, CH₃), 3,11-3,20 (2H, m, CH₂), 3,22 (2H,t, J=6,8 Hz, CH₂).

3. referenciapélda [R² = CH₂CH(CHJ2]

N-Izobutil-1,2-izotiazolidin-1,1-dioxid (4c)

200 ml etil-acetát és 20 ml víz elegyéhez egymás után hozzáadunk 7,08 g (40 mmol) 3-klór-propilszulfonil-kloridot (1), 7,3 g (100 mmol) izobutil-amint és 3,36 g (40 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot, majd ezután a kapott keverékhez közel 100 mg Nbenzil-trimetil-ammónium-kloridot adagolunk. Az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán át keverjük, majd a 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk. így 8,19 g (96%) mennyiségben nyers iV-izobutil-3-klór-propiI-szulfonamidot (3c köztitermék) kapunk 68-69 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

A 3c köztitermékből 4,27 g (20 mmol) 60 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 3,3 ml (22 mmol) DBU-t, majd az így kapott reakcióelegyet a 2. példában ismertetett módon kezeljük illetve feldolgozzuk. így 3,37 g (95%) mennyiségben az előállítani kívánt 4c vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3016, 2956, 1465, 1304, 1226, 1131,1024.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,95 (6H, d, J=6,6 Hz, (CH₃)₂), 1,75-1,96 (1H, m, CH), 2,27-2,42 (2H, m, CH₂), 2,80 (2H, d, J=7,4 Hz, CH₂), 3,10-3,19 (2H, m, CH₂), 3,24 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂).

4. referenciapélda (R? = ciklopropil)

N-Ciklopropil-1,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (4d)

200 ml dietil-éter és 10 ml víz elegyéhez egymás után hozzáadunk 7,08 g (40 mmol) 3-klór-propil5

HU 215 924 Β szulfonil-kloridot (1), 6,0 g (105 mmol) ciklopropilamint és 3,7 (44 mmol) nátrium-hidrogén-karbonátot. Az így kapott reakcióelegyet a 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon kezeljük, 8,0 g (közel 100%) mennyiségben nyers A-ciklopropil-3klór-propil-szulfonamidot (3d köztitermék) kapva 48-49,5 °C olvadáspontú kristályok alakjában.

A 3d köztitermékből 1,98 g (10 mmol) 30 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 1,65 ml (11 mmol) DBU-t, majd az így kapott reakcióelegyet a 2. referenciapéldában ismertetett módon reagáltatjuk, illetve feldolgozzuk. így 1,40 g (87%) mennyiségben az előállítani kívánt 4d vegyületet kapjuk halványsárga olaj formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3016, 1309, 1221, 1140, 1026.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,60-0,85 (4H, m, ciklopropil), 2,20-2,40 (3H, m, CH₂+CH), 3,15-3,25 (2H, m, CH₂), 3,32 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂).

5. referenciapélda (R³ = -CIl2Cíl2CIl2)

N-(n-Propil)-l ,2-izotiazolidin-l ,1-dioxid (4e)

200 ml dietil-éter és 20 ml víz elegyéhez hozzáadunk 7,08 g (40 mmol) 3-klór-propil-szulfonil-kloridot (1), 5,90 g (100 mmol) «-propil-amint, 5,52 g (40 mmol) kálium-karbonátot és végül közel 100 mg iV-benzil-trimetil-ammónium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 3 órán át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet a 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, amikor 8,0 g (közel 100%) mennyiségben nyers 7V-(«-propil)-3-klórpropil-szulfonamidot (3e köztitermék) kapunk 47,5-48 °C olvadáspontú kristályok alakjában.

A 3e köztitermékből 2,0 g-ot (10 mmol) 1,65 ml (11 mmol) DBU-val reagáltatunk 30 ml benzolban a 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon. így 1,41 g (86%) mennyiségben az előállítani kívánt 4e vegyületet kapjuk, halványsárgából színtelenbe átmenő színű olaj formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3018, 2962, 2868, 1304, 1224, 1130, 1019.

NMR-spektrum (CDCL₃) δ: 0,96 (3H, t, J=7 Hz, CH₃), 1,52-1,72 (2H, m, CH₂), 2,28-2,42 (2H, m, CH₂), 2,94-3,04 (2H, m, CH₂), 3,10-3,20 (2H, m, CH₂), 3,25 (2H, t, J=6,7 Hz, CH₂).

6. referenciapélda (R³ = OCHj)

N-Metoxi-1,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (4f)

Az 5. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 7,08 g (40 mmol) 3-klór-propil-szulfonil-kloridot (1), 3,76 g (40 mmol) O-metil-hidroxilamin-hidrokloridot és 5,80 g (42 mmol) kálium-karbonátot reagáltatunk, amikor 7,02 g (94%) mennyiségben nyers A-metoxi-3-klór-propil-szulfonamidot (3f köztitermék) kapunk, színtelenből halványsárgába hajló színű olaj formájában.

A 3f köztitermékből 6,25 g-ot (33,3 mmol) az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,47 g (36,7 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidriddiszperzióval reagáltatunk, amikor 3,70 g (=73%) mennyiségben az előállítani kívánt 4f vegyületet kapjuk színtelen olaj formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3022, 1355, 1249, 1222, 1165, 1138, 1035, 1011.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,37-2,50 (2H, m, CH₂), 3,20-3,14 (2H, m, CH₂), 3,50 (2H, t, J=7,0 Hz, CH₂),3,81 (3H, s, OCH₃).

7. referenciapélda (Κ³ = ΟΟΗ₂Ο₆Η₅)

N-(Benzil-oxi)-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (4g)

Dietil-éter és víz 1:1 térfogatarányú elegyéből

100 ml-ben 30,28 g (0,17 mól) 3-klór-propil-szulfonilkloridot (1), 27,3 g (0,17 mól) O-benzil-hidroxil-aminhidrokloridot, 50 g (0,36 mól) kálium-karbonátot és közel 500 mg tetrabutil-ammónium-szulfátot reagáltatunk 24 órán át szobahőmérsékleten, majd a reakcióelegyet etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Etil-acetát és «-hexán 1:4 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 18,4 g (41%) mennyiségben nyers 7V-(benzil-oxi)-3-klór-propil-szulfonamid (3g köztitermék) nyerhető halványsárga olaj formájában.

A 3g köztitermékből 18,4 g (69,6 mmol) 150 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához hozzáadunk 2,94 g (73,4 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd a reagáltatást az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon végrehajtjuk. A terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor etil-acetát és n-hexán 1:5 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 10,75 g (68%) mennyiségben az előállítani kívánt 4g vegyület különíthető el 52-54 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm f 3022, 2956, 1453, 1354,1165, 1140, 1081, 1000.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,30-2,48 (2H, m, CH₂), 3,04-3,14 (2H, m, CH₂), 3,45 (2H, t, J=6,9 Hz, CH₂), 5,00 (2H, s, OCH₂), 7,30-7,45 (5H, m, C₆H₅).

8. referenciapélda (R³ = 4-metoxi-benzil)

N-(4-Metoxi-benzil)-l ,2-izotiazolidin-l ,1-dioxid (4h)

400 mg etil-acetát és 40 ml víz elegyében a 3. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 17,7 g (0,1 mól) 3-klór-propil-szulfonil-kloridot (1), 15,0 g (0,11 mól) p-metoxi-benzil-amint és 8,4 g (0,1 mól) nátrium-hidrogén-karbonátot reagáltatunk egymással, amikor 19,1 g (69%) mennyiségben nyers A-(4metoxi-benzil)-3-klór-propil-szulfonamidot (3h köztitermék) kapunk 78-80 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

A 3h köztitermékből 11,11 g-ot (40 mmol) 6,6 ml (40 mmol) DBU-val reagáltatunk 150 ml benzolban, majd a kapott reakcióelegyet a 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon feldolgozzuk, így 8,89 g (92%) mennyiségben az előállítani kívánt 4h vegyületet kapjuk 48-51 °C olvadáspontú kristályok alakjában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm3016, 1612, 1511, 1304, 1245,1136, 1034.

HU 215 924 Β

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,20-2,38 (2H, m, CHJ, 3,09 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂), 3,14-3,24 (2H, m, CH₂), 3,81 (3H, s, OCH₃), 4,12 (2H, s, CHJ, 6,846,94 (2H, m, CH₂), 7,22-7,32 (4H, m, 4 χ aromás - H).

9. referenciapélda (R³ = 3,4-dimetoxi-benzil)

N-(3,4-Dimetoxi-benzil)-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (4i)

A 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 8,85 g (50 mmol) 3-klór-propil-szulfonilkloridot (1), 9,0 ml (60 mmol) 3,4-dimetoxi-benzilamint és 4,13 g (30 mmol) kálium-karbonátot reagáltatunk egymással, amikor 14,5 g (94%) mennyiségben nyers N-(3,4-dimetoxi-benzil)-3-klór-propil-szulfonamidot (3i köztitermék) kapunk. Ezt a 3i köztiterméket azután az 1. referenciapéldában ismertetett módon továbbreagáltatjuk, amikor 69%-os hozammal az előállítani kívánt 4i vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (CHC1J cm 3018, 1516, 1307, 1262, 1225, 1155, 1138, 1027.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,22-2,38 (2H, m, CH₂), 3,11 (2H, t, J=6,7 Hz, CH₂), 3,16-3,25 (2H, m, CHJ, 3,88 (3H, s, OCH₃), 3,89 (3H, s, OCH₃),

4,12 (2H, s, CH₂), 6,79-6,91 (3H, m, 3 χ aromás -H).

10. referenciapélda (R^C/ff)

N-Fenil-1,2-izotiazolidin-l,1-dioxid (4j)

-20 °C és -30 °C közötti hőmérsékleten 0,5 ml (8,23 mmol) anilin 5 ml piridinnel készült oldatához 5 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 1,456 g (8,23 mmol) 3-klór-propil-szulfonil-kloridot (1), majd az adagolás befejezése után a reakcióelegyet további 45 percen át szobahőmérsékleten keveijük. Ezt követően a reakcióelegyet vákuumban bepároljuk, majd a maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az etil-acetát és n-hexán 1:2 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 1,683 g (88%) mennyiségben 7V-fenil-3-klór-propil-szulfonamid (3j köztitermék) különíthető el sárga olajként. Az utóbbit az 1. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon tovább reagáltatjuk, amikor halványsárga szilárd anyagként 57%-os hozammal az előállítani kívánt 4j vegyületet kapjuk.

IR-spektrum (CHC1₃) cm : 3020, 1598, 1495, 1315, 1139.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,46-2,60 (2H, m, CHJ, 3,34-3,42 (2H, m, CH₂), 3,78 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂) 7,10-7,40 (5H, m, C₆H₅).

11. referenciapélda (R³ = 4-klór-fenil)

N-(4-Klór-fenil)-l ,2-izotiazolidin-l ,1-dioxid (4k)

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 3-klór-propil-szulfonil-kloridot 4-klóranilinnel reagáltatunk piridinben, amikor 93%-os hozammal ₁V-(4-klór-fenii)-3-klór-propil-szulfonamidot (3k köztitermék) kapunk. Az utóbbit ezután a 2. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon DBU-val reagáltatjuk, amikor 68%-os hozammal az előállítani kívánt 4k vegyületet kapjuk 110,5 -111,5 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (CHC1J cm 3010, 2960, 1595, 1493, 1300, 1267, 1131.

NMR-spektrum (CDClj δ: 2,47-2,61 (2H, m, CHJ, 3,35-3,43 (2H, m, CH₂), 3,76 (2H, t, J=6,4 Hz, CH₂), 7,16-7,36 (4H, m, 4 χ aromás -H).

12. referenciapélda (R³ = 2-piridil)

N-(2-Piridil)-l,2-tzotiazolidin-l, 1-dioxid (41)

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 3-klór-propil-szulfonil-kloridot 2amino-piridinnel reagáltatunk, amikor 54%-os hozammal halványsárga szilárd anyagként A-(2-piridiI)-3klór-propil-szulfonamidot (31 köztitermék) kapunk. A 31 köztitermékből 2,138 g (9,11 mmol) 30 ml dimetil-formamiddal készült oldatához hozzáadunk jeges hűtés közben 401 mg (10 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd az így kapott reakcióelegyet 85 °C-on 30 percen át keverjük. Ezt követően az oldószert vákuumban ledesztilláljuk, majd a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az etil-acetát és n-hexán 1:1 térfogatarányú elegyével eluálódott frakcióból 1,806 g (100%) mennyiségben az előállítani kívánt 41 vegyület különíthető el sárga csapadékként.

IR-spektrum (CHC1₃) cm>: 3022, 1592, 1473, 1434,1193.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 2,47-2,60 (2H, m, CHJ, 3,43 (2H, t, J = 7,5 Hz, CHJ, 4,05 (2H, t, J=6,6 Hz, CHJ, 6,88-7,02 (1H, m, CH), 7,26-7,35 (1H, m, CH), 7,58-7,70 (1H, m, CH), 8,33 (1H, d, J=4,4 Hz, CH).

13. referenciapélda (R³ = 3-piridil)

N-(3-Piridil)-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (4m)

A 10. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 17,28 g (41,1 mmol) 3-klór-propilszulfonil-kloridot 4,6 g (49,3 mmol) 3-amino-piridinnel reagáltatunk 15 ml piridinben, amikor 4,50 g (46%) mennyiségben nyers N-(3-piridil)3-klór-propil-szulfonamidot (3m köztitermék) kapunk színtelen csapadékként.

A 3m köztitermékből 232 mg-ot (0,988 mmol)

43,5 mg (1,09 mmol) 60%-os ásványolajos nátriumhidrid-diszperzióval kezelünk 5 ml dimetil-formamidban a 12. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon, amikor 190 mg (97%) mennyiségben az előállítani kívánt 4m vegyületet kapjuk színtelen csapadékként.

IR-spektrum (CHC1J cm¹: 3022, 2960, 1590, 1484, 1428,1319, 1142.

NMR-spektrum (CDClj δ: 2,53-2,67 (2H, m, CHJ, 3,38-3,45 (2H, m, CHJ, 3,83 (2H, t, J=6,6 Hz, CHJ, 7,28-7,36 (1H, m, CH) 7,73-7,79 (1H, m, CH), 8,41 (1H, d, J=4,6 Hz, CH), 8,46 (1H, d, J=2,4 Hz, CH).

14. referenciapélda (R³ = 4-piridil)

N-(4-Piridil)-l,2-izotiazolidin-l,1-dioxid (4n) ml (24,7 mmol) 3-klór-propil-szulfonil-klorid (1) és 2,32 g (24,7 mmól) 4-amino-piridin 25 ml dimetil7

HU 215 924 Β formamiddal készült oldatához lassan, jeges hűtés és keverés közben 5 perc leforgása alatt hozzáadunk

2,17 g (54,3 mmol) 60%-os ásványolajos nátrium-hidrid-diszperziót, majd 50 °C-on 30 percen át a keverést folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. A metilénklorid és metanol 10:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel nyert frakcióból 1,294 g (27%) mennyiségben az előállítani kívánt 4n vegyület különíthető el csapadékként.

IR-spektrum (CHC1₃) cm-·: 3024, 2956, 1597, 1504, 1320, 1143.

NMR-spektrum (CDC1₃): 2,53-2,67 (2H, m, CH₂), 3,43 (2H, t, J=7,6 Hz, CH₂), 3,81 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂), 7,08 (2H, d, J=5,4 Hz, CH), 8,49 (2H, d, J=5,4 Hz, CH).

A következő példák szerinti reagáltatássorozatot a G. reakcióvázlatban mutatjuk be. Ebben a reakcióvázlatban R³ jelentése a korábban megadott, és R⁵ jelentése hidroxi-védőcsoport.

1. példa (R³ = Et) (E)-2-Etil-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)1,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8a) és (Z)-izomerje (9a)

Keverés közben jeges vizes fürdőben 69,5 ml 1,6 mólos, hexánnal készült n-butil-lítium-oldatot (111 mmol) 20 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadunk 15,5 ml (110,6 mmol) diizopropil-aminhoz, majd az adagolás befejezése után a keverést további 15 percen át folytatjuk. Ezt követően a reakcióelegyet -78 °C-ra lehűtjük, majd 100 ml tetrahidrofüránt adunk hozzá. Ezután a reakcióelegyhez keverés közben 15 perc leforgása alatt cseppenként hozzáadjuk 15 g (100,5 mmol) A-etíl-l,2-izotíazolidin-l, 1-dioxid (4a), 25 g (90,5 mmol) 3,5-di-íerc-butil-4-(metoxi-metoxi)benzaldehid (6a) és 30 ml HMPA 70 ml tetrahidrofüránnal készült oldatát. Az ekkor kapott reakcióelegyet ugyanezen a hőmérsékleten további 30 percen át keverjük, majd szobahőmérsékletre felmelegítjük, 100 ml hideg 2N sósavoldatba öntjük és a kapott keveréket 250-250 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk. Az egyesített extraktumot 300 ml híg vizes nátrium-hidrogénkarbonát-oldattal, majd 300 ml telített vizes nátriumklorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradienseluálást végezve «-hexán és etil-acetát 4:1 és 1:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 21,3 g (55%) mennyiségben a 7a aldoladdíciós vegyületet kapjuk színtelen csapadékként.

A 7a addíciós vegyületből 8,5 g (19,9 mmol) 150 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 2,49 g (13 mmol) p-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, és ezután 150 ml híg vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatba öntjük. Az ekkor kapott keveréket 150-150 ml etil-acetáttal kétszer extraháljuk, majd az egyesített extraktumot 150 ml vízzel, ezután 150 ml telített vizes nátrium-klorid-olattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az n-hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 376 mg (7%) mennyiségben az előállítani kívánt 9a vegyület és 2,59 g (36%) mennyiségben az előállítani kívánt 8a vegyület különíthető el.

8a vegyület olvadáspontja=135-137 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm ·: 3610, 3440, 2970, 2880,1645, 1597, 1430, 1290, 1173,1151,1139.

NMR (CDC1₃) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz, CH₃), l, 45 (18H, s, 2xBu), 3,07-3,19 (4H, m, CH₂), 3,28 (2H, q, J=7,2 Hz, CH₂), 5,50 (1H, s, OH), 7,24-7,26 (3H, m, 2 χ aromás -H, CH).

Elemzési eredmények a C₂₀H₃₁NO₃S képlet alapján: számított: C%=65,71; H%=8,55; N%=3,83;

S%=8,77;

talált: C% = 65,65; H%=8,43; N%=3,85;

S%=8,78.

9a vegyület olvadáspontja= 137-138 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm·: 3560, 2975, 1637, 1600, 1431,1289, 1275,1168, 1150, 1111.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,26 (3H, t, J=7,2 Hz, CH₃), 1,45 (18H, s, 2xBu'), 3,00 (2H, dt, J=2,0, 6,0 Hz, CH₂), 3,15 (2H, q, J=7,2 Hz, CH₂), 3,25 (2H, t, J=6,0 Hz, CH₂), 5,47 (1H, s, OH), 6,73 (1H, t, J=2,0 Hz, CH), 7,52 (2H, s, 2 χ aromás - H).

Elemzési eredmények a C₂₀H₃|NO₃S képlet alapján:

számított: C%=65,71; H%=8,55; N%=3,83;

S%=8,77;

talált: C%=65,68; H%=8,43; N%=3,61;

S%=8,66.

2. pé/da = (E)-2-Metil-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8b) és (Z)-izomerje (9b)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreakciót hajtunk végre 3,34 g (12 mmol) 6a vegyületet és 1,35 g (10 mmol) A-metil-1,2-izotiazolidin-l, 1-dioxidőt (4b) használva. Ekkor 1,65 g (40%) mennyiségben a 7b addíciós vegyületet kapjuk, amelyből 1,60 g (3,87 mmol) 30 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 160 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot, és az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. A kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az «-hexán és etil-acetát 3:7 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 580 mg (43%) mennyiségben az előállítani kívánt 8b és 200 mg (15%) mennyiségben a 9b vegyület különíthető el.

8b vegyület olvadáspontja= 168-180 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm 3620, 2956, 1435, 1292, 1218, 1149.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu'), 2,76 (3H, s, NCH₃), 3,07-3,18 (2H, m, CH₂), 3,203,32 (2H, m, CH₂), 5,51 (1H, s, OH), 7,23-7,29 (3H, m, 2 χ aromás - H, CH).

HU 215 924 Β

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₉NO₃S képlet alapján: számított: C%=64,92; H%=8,32; N%=3,98;

S%=9,12;

talált: C%=64,62; H%=8,31; N%=3,95;

S%=9,14.

9b vegyület olvadáspontjai 52-163 °C.

IR-spektrum (CHCI₃) cm <: 3622, 2956, 1433, 1293, 1241, 1160, 1010.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu‘), 2,75 (3H, s, NCH₃), 2,95-3,05 (2H, m, CH₂), 3,16-3,26 (2H, m, CH₂), 5,49 (1H, s, OH), 6,75 (1H, t, J=2,2 Hz, CH), 7,58 (2H, s, 2 χ aromás - H).

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₉NO₃S képlet alapján: számított: C%=64,92; H% = 8,32; N%=3,98;

S%=9,12;

talált: C%=64,61; H%=8,29; N%=3,95;

S%=9,07.

3. példa [R³ = CHfiHICHfiJ (E)-2-Izobutil-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-!,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8c)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreakciót hajtunk végre 2,78 g (19 mmol) 6a vegyületből és 1,95 g (11 mmol) jV-izobutil-l,2-izotiazolidin-l,l-dioxidból (4c) kiindulva. így 3,67 g (81%) mennyiségben a 7c addíciós vegyületet kapjuk.

E vegyületből 3,60 g (7,9 mmol) 50 ml toluollal készült oldatát az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 360 mg p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük, majd az ekkor kapott terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az n-hexán és etil-acetát 1:3 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 1,30 g (42%) mennyiségben az előállítani kívánt 8c vegyület különíthető el, amelynek olvadáspontja 167-170 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm-': 3620, 2956, 1646, 1435, 1289, 1240, 1148, 1081.

NMR-spektrum: (CDCL₃) δ: 0,97 (6H, d, J=6,4 Hz, (CH₃)2), 1,45 (18H, s, 2xBu<), 1,81-2,02 (1H, m, CH), 2,87 (2H, d, J=7,4 Hz, CH₂), 3,06-3,18 (2H, m, CH₂), 3,22-3,33 (2H, m, CH₂), 5,50 (1H, s, OH), 7,23-7,27 (3H, m, 2 χ aromás - H, CH),

Elemzési eredmények a C₂₂H₃₅NO₃S képlet alapján:

számított: C%=67,14; H%=8,96; N%=3,56; S%=8,15;

talált: C%=66,85; H%=8,99; N%=3,58;

S%=8,11.

4. példa (R³ = ciklopropil) (E)-2-Ciklopropil-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-!,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8d)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon járunk el, aldolreakciót hajtva végre 2,67 g (9,6 mmol) 6a vegyülettel és 1,29 g (8,0 mmol) A-ciklopropil-l,2-izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4d). így 3,09 g (88%) mennyiségben a 7d addíciós vegyületet kapjuk, amelyből 3,0 g (7 mmol) 50 ml toluollal készült oldatához 300 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot adunk. A reakció befejeződése után a kapott terméket a 3. példában ismertetett módszerhez hasonló módon tisztítjuk, amikor 1,03 g (40%) mennyiségben az előállítani kívánt 8d vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 202-204 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm 3620, 2956, 1434, 1297, 1237, 1145.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,68-0,90 (4H, m, 2xCH₂), 1,44 (18H, s, 2xBu‘), 2,28-2,40 (1H, m, CH), 3,08 (2H, dt, J=2,6, 6,7 Hz, CH₂), 3,36 (2H, t, J=6,7 Hz, CH₂), 5,51 (1H, s, OH), 7,20-7,25 (3H, m, 2 x aromás - H, CH).

Elemzési eredmények a C₂₁H₃₁NO₃S képlet alapján:

számított: C%=66,81; H%=8,28; N%=3,71;

S%=8,49;

talált: C%=66,67; H%=8,29; N%=3,71;

S%=8,38.

5. példa (R³ = CH^HjCHfi (E)-2-(n-Propil)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-l ,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8e) és (Z)-izomerje (9e)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást hajtunk végre 2,78 g (10 mmol) 6a vegyülettel és 1,35 g (8,27 mmol) A-(n-propil)-1,2izotiazolidin-l, 1-dioxiddal (4e). Az ekkor 1,5 g (41%) mennyiségben kapott 7e addíciós vegyületet az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 400 mg p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük. A reakcióterméket ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az n-hexán és etil-acetát 1:4 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 810 mg (26%) mennyiségben az előállítani kívánt 8e vegyület és 120 mg (3,8%) mennyiségben a 9e vegyület különíthető el.

8e vegyület olvadáspont] a= 181 -183 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm >: 3616, 2954, 1435, 1289, 1146.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,98 (3H, t, J=7,4 Hz, CH₃), 1,45 (18H, s, 2xBu‘), 1,57-1,78 (2H, m, CH₂), 2,98-3,20 (4H, m, 2xCH₂), 3,22-3,34 (2H, m, CH₂), 5,50 (1H, s, OH), 7,23-7,27 (3H, m, 2xaromás - H, CH).

Elemzési eredmények a C₂₁H₃₃NO₃S képlet alapján: számított: C%=66,45; H%=8,76; N%=3,69;

S%=8,45;

talált: C%=66,25; H%=8,74; N%=3,70;

S%=8,33.

9e vegyület olvadáspontja = 123-124,5 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3622, 2958, 1433, 1289, 1164.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,96 (3H, t, J=7,4 Hz, CH₃), 1,45 (18H, s, 2xBu«), 1,55-1,72 (2H, m, CH₂), 2,95-3,08 (4H, m, 2xCH₂), 3,20-3,29 (2H, m, CH₂), 5,47 (1H, s, OH), 6,74 (1H, t, J=2,l Hz, CH), 7,57 (2H, s, 2 χ aromás - H).

6. példa (R³ = OCHfi (E)-2-Metoxi-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-l ,2-izotiazolidin-1,1-dioxid (8f) és (Z)-izomerje (9f)

HU 215 924 Β

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást hajtunk végre 5,56 g (20 mmol) 6a vegyülettel és 3,32 g (22 mmol) A-metoxi-1,2izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4f), amikor 6,89 g (80%) mennyiségben a 7f addíciós vegyületet kapjuk. 6,89 g (16 mmol) 7f addíciós vegyület 100 ml toluollal készült oldatát az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1 g p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük, majd a reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az «-hexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 2,40 g (41%) mennyiségben az előállítani kívánt 8f vegyület és 500 mg (8,5%) mennyiségben a 9f vegyület különíthető el.

8f vegyület olvadáspontja=166-168 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3616, 2952, 1639, 1436, 1340, 1240, 1158, 1002.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu'),

3.11 (2H, dt, J=2,8, 7,0 Hz, CH₂), 3,66 (2H, t, J=7 Hz, CH₂), 3,81 (3H, s, OCH₃), 5,55 (1H, s, OH), 7,25-7,35 (3H, m, 3 χ aromás - H, CH).

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₉NO₄S képlet alapján:

számított: C%=62,10; H%=7,95; N%=3,81;

S%=8,72;

talált: C%=61,90; H%=7,88; N%=3,91;

S%=8,67.

9f vegyület olvadáspontja = 173-176 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3616, 2950, 1431, 1341, 1240, 1155, 1010.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu·),

3.12 (2H, dt, J=2,2,6,8 Hz, CH₂), 3,61 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂), 3,61 (3H, s, OCH₃), 5,49 (1H, s, OH), 7,01 (1H, t, J=2,2 Hz, CH), 7,49 (2H, s, 2 χ aromás - H).

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₉NO₄Sx0,4 H₂O képlet alapján:

számított: C%=60,90; H%=8,02; N%=3,74;

S%=8,56;

talált: C%=61,08; H%=7,76; N%=3,75;

S%=8,61.

7. példa (RX = OCH₂Cflip (E)-2-(Benzil-oxi)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-!,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8g)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást hajtunk végre 15 g (54 mmol) 6a vegyülettel és 10,23 g (45 mmol) 7V-(benzil-oxi)-l,2izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4g), 15,51 g (68%) mennyiségben a 7g addíciós vegyületet kapva. E vegyületből 10,21 g (20,2 mmol) 150 ml toluollal készült oldatát az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1 g p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük. A kapott reakciótermékét kis mennyiségű szilikagélen átszűrjük, majd a szűrletet vákuumban bepároljuk. így 5,32 g (59%) mennyiségben az előállítani kívánt 8g vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 134-135 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3620, 2956, 1639, 1436, 1339, 1241, 1159.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,44 (18H, s, 2χΒη<), 3,09 (2H, dt, J = 2,6, 6,8 Hz, CH₂), 3,58 (2H, t,

J=6,8 Hz, CH₂), 5,02 (2H, s, OCH₂), 5,53 (1H, s, OH), 7,25-7,45 (8H, m, 7 χ aromás -H, CH).

Elemzési eredmények C₂5H₃₃NO: számított: C%=67,69; H%=7,50; N%=3,16;

S%=7,23;

talált: C%=67,52; H%=7,59; N%=3,18;

S%=7,16.

8. példa (R³ = 4-metoxi-benzil) (E)-2-(4-Metoxi-benzil)-5-(3,5-di-terc-butil-4hidroxi-benzilidén)-l,2-izotiazolidin-l, 1 -dioxid (8h) és (Z)-izomerje (9h)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 9g (32 mmol) 6a vegyülettel és 7,24 g (30 mmol) A-(4-metoxi-bcnzil)-l,2-izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4h), amikor 13,61 g (84%) mennyiségben a 7h addíciós vegyületet kapjuk. Ebből

12,6 g (24,2 mmol) 150 ml toluollal készült oldatát az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 1,3 g mennyiségű p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük, amikor 8,83 g mennyiségben az előállítani kívánt 8h és 9h vegyületek elegyét kapjuk.

A 8h vegyület fizikai állandói a következők: színtelen habkristályainak olvadáspontja 189- 192 °C.

IR (Nujol) cm¹: 3562, 2918, 1635, 1595, 1511, 1458, 1283, 1243.

Ή-NMR (CDClj) δ: 1,44 (18H, s, 2xt-Bu), 3,03-3,18 (4H, m, 2xCH₂), 3,81 (3H, s, OMe), 4,16 (2H, s, CH₂), 5,50 (1H, s, OH), 6,88 (2H, d, J=8,8 Hz), (2x Ar-H), 7,24-7,27 (5H, m, 4xAr-H+ vinil-H).

Elemzési eredmények a C₂₆H₃₅NO₄S képlet alapján:

számított: C%=68,24; H%=7,71; N%=3,06;

S%=7,01;

talált: C%=68,06; H%=7,70; N%=3,08;

S%=6,96.

9. példa (R³ = CflIfl (E)-2-Fenil-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-!,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8j) és (Z)-izomerje (9j)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 2,47 g (8,88 mmol) 6a vegyülettel és 2,19 g (11,10 mmol) N-feni 1-1,2-izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4j), amikor 3,184 g (75%) mennyiségben a 7j addíciós vegyületet kapjuk. E vegyület 3,184 g (6,69 mmol) mennyiségének 100 ml toluollal készült oldatát 750 mg p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük, amikor 667 mg (24%) mennyiségben az előállítani kívánt 8j vegyületet és 110 mg (4%) mennyiségben a 9j vegyületet kapjuk.

8j vegyület olvadáspontja =195-196 °C.

IR-spektrum (KBr) cm ': 3560, 3520, 2960, 1636, 1593, 1492, 1430, 1295, 1268,1105, 1092.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,47 (18H, s, 2xBu^l), 3,31 (2H dt, J = 2,6, 6,6 Hz, CH₂), 3,80 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂), 5,54 (1H, s, OH), 7,17-7,26 (2H, m, aromás - H, CH), 7,29 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,38-7,42 (4H, m, 4 χ aromás - H).

HU 215 924 Β

Elemzési eredmények a C₂4H₃₁NO₃Sx0,l H₂0 képlet alapján:

számított C%=69,39; H%=7,61; N%=3,37;

S%=7,72;

talált: C%=69,27; H%=7,60; N%=3,39;

S%=7,61.

9j vegyület olvadáspontjai72-174 °C.

IR-spektrum (KBr) cm <: 3540, 2960, 1629, 1598, 1598, 1503, 1435, 1305, 1255, 1140, 1118.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,44 (18H, s, 2xBu‘),

3,17 (2H, dt, J = 2,0, 6,2 Hz, CH₂), 3,77 (2H, t, J=6,2 Hz, CH₂), 5,49 (1H, s, OH), 6,84 (1H, t, J=2,0 Hz, CH), 7,18-7,40 (5H, m, 5xaromás - H), 7,59 (2H, s, 2 χ aromás - H).

Elemzési eredmények a C₂₄H₃|NO₃Sx0,l H₂O képlet alapján:

számított: C%=69,39; H%=7,61; N%=3,37; S%=7,72;

talált: C%=69,28; H%=7,56; N%=3,39;

S%=7,69.

10. példa (R³ = 4-klór-fenil) (E)-2-(4-Klór-fenil)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén),l,2-izotiazolidin-l,l-dioxid (8k) és (Z)izomerje (9k)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást hajtunk végre 2,25 g (8,09 mmol) 6a vegyülettel és 2,34 g (10,1 mmol) A-(4-klór-fenil)l,2-izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4k), majd 2,54 g (62%) mennyiségben a 7k addíciós vegyületet kapjuk. Ebből

2,53 g (4,96 mmol) 70 ml toluollal készült oldatát 250 ml p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük, amikor 859 mg (39%) mennyiségben az előállítani kívánt 8k vegyületet és 263 mg (12%) mennyiségben a 9k vegyületet kapjuk.

8k vegyület olvadáspontja: 245-246 °C.

IR-spektrum (KBr) cm ¹: 3560, 2960, 1644, 1592, 1491, 1430, 1280, 1105, 1090.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,46 (18H, s, 2xBu'), 3,30 (2H, dt, J = 2,6, 6,6 Hz, CH₂), 3,76 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂), 5,55 (1H, s, OH), 7,28 (2H, s, 2 χ aromás — H), 7,26-7,40 (5H, m, 4 χ aromás - H, CH).

Elemzési eredmények az C₂₄H_3OSC1 képlet alapján: számított: C%=64,34; H%=6,75; N%=3,13;

S%=7,16;C1%=7,91;

talált: C%=64,59; H%=6,78; N%=3,28;

S%=7,17;C1%=7,87.

9k vegyület olvadáspontja=207-209 °C.

IR-spektrum (KBr) cm-¹: 3540, 2955, 1635, 1595, 1494, 1432, 1300, 1270, 1130.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,44 (18H, s, 2xBu^l),

3,17 (2H, dt, J = 2,0, 6,4 Hz, CH₂), 3,73 (2H, t, J=6,4 Hz, CH₂), 5,51 (1H, s, OH), 6,86 (1H, t, J=2,0 Hz, CH), 7,34 (4H, s, 4 χ aromás - H), 7,57 (2H, s, 2 χ aromás - H).

Elemzési eredmények a C₂₄H₃₀NO₃SCl képlet alapján:

számított: C%=64,34; H%=6,75; N%=3,13;

S% = 7,16; Cl%=7,91;

talált: C%=64,14; H%=6,80; N%=3,23;

S%=7,06; Cl%=7,95.

11. példa (R³ = 2-piridil) (E)-2-(2-Piridil)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (81) és (Z)izomerje (91)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást hajtunk végre 208 mg (0,75 mmol) 6a vegyülettel és 149 mg (0,75 mmol) 7V-(2-piridil)-l,2izotiazolidin-l,l-dioxiddal (41), amikor 233 mg (65%) mennyiségben a 71 addíciós vegyületet kapjuk. Ebből 231 mg (0,485 mmol) 5 ml toluollal készült oldatát 60 mg p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük, amikor 96 mg (48%) mennyiségben az előállítani kívánt 81 vegyületet és 19 mg (9%) mennyiségben a 91 vegyületet kapjuk.

vegyület olvadáspontja = 177-179 °C.

IR-spektrum (KBr) cm E 3570, 2960, 1646, 1600, 1587, 1472, 1431, 1300, 1105, 1085.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,47 (18H, s, 2xBu‘), 3,31 (2H, dt, J = 2,4, 6,8 Hz, CH₂), 4,08 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂), 5,55 (1H, s, OH), 6,99-7,05 (1H, m, CH), 7,28 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,38 (1H, t, J=2,4 Hz, Py-H), 7,55-7,74 (2H, m, 2xPy-H), 8,33-8,36 (1H, m, Py-H).

Elemzési eredmények a C₂₃H₃₀N₂O₃S képlet alapján:

számított: C%=66,63; H%=7,29; N%=6,76;

S%=7,73;

talált: C%=66,31; H%=7,30; N%=6,72;

S%=7,66.

vegyület olvadáspontja= 198-199 °C.

IR-spektrum (KBr) cm ^l: 3550, 2960, 1626, 1594, 1570,1470, 1429, 1312, 1302, 1272, 1140, 1115.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,46 (18H, s, 2xBu*),

3,16 (2H, dt, J = 2,0, 6,6 Hz, CH₂), 4,06 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂) 5,51 (1H, s, OH), 6,87 (1H, t, J=2,0 Hz, CH), 6,96-7,04 (1H, m, Py-H), 7,58 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,54-7,73 (2H, m, 2 χ Py-H), 8,32-8,37 (1H, m, Py-H).

Elemzési eredmények a C₂₃H₃₀N₂O₃S képlet alapján:

számított: C%=66,63; H%=7,29; N%=6,76;

S%=7,73;

talált: C%=66,40; H%=7,23; N%=6,71;

S%=7,53.

12. példa (R³ = 3-piridil) (E)-3-(3-Piridil)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-!,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8m)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást hajtunk végre 1,474 g (5,30 mmol) 6a vegyülettel és 1,51 g (5,30 mmol) 7V-(3-piridil)-l,2izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4m), amikor 1,522 g (60%) mennyiségben a 7m addíciós vegyületet kapjuk. E vegyület 1,522 g-nyi mennyiségének (3,19 mmol) 40 ml toluollal készült oldatát 400 mg p-toluol-szulfonsavhidráttal kezeljük, amikor 358 mg (27%) mennyiségben az előállítani kívánt 8m vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 207—209 °C.

IR-spektrum (KBr) cm¹: 3625, 3040, 2960, 1640, 1590, 1480,1431,1305, 1152.

HU 215 924 Β

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,47 (18H, s, 2xBu')

3.36 (2H, dt, J=2,4, 6,4 Hz, CH₂), 3,84 (2H, t, J=6,4 Hz, CH₂), 5,59 (1H, s, OH), 7,29 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,29-7,40 (2H, m, CH, Py-H), 7,84-7,93 (1H, m, Py-H), 8,37-8,64 (2H, m, 2 χ Py-H).

Elemzési eredmények a C₂₃H₃₀N₂O₃S képlet alapján:

számított: C%=66,63; H%=7,29; N%=6,76;

S%=7,73;

talált: C%=66,31; H%=7,27; N%=6,69;

S%=7,47.

13. példa (R³ = 4-piridil) (E)-2-(4-Piridil)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-l ,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8n)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást hajtunk végre 2,59 g (9,36 mmol) 6a vegyülettel és 2,05 g (10,4 mmol) A-(4-piridil)-l ,2izotiazolidin-l , 1-dioxiddal (4n), amikor 2,721 g (61%) mennyiségben a 7n addíciós vegyületet kapjuk. E vegyületből 1,65 g (3,46 mmol) 80 ml toluollal készült oldatát 433 mg p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük, amikor 658 mg (46%) mennyiségben az előállítani kívánt 8n vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja: 213-214,5 °C.

IR-spektrum (KBr) cm U 3400, 2955, 1643, 1591, 1502, 1437, 1316, 1153.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,47 (18H, s, 2xBu‘),

3.37 (2H, dt, J = 2,2, 6,8 Hz, CH₂), 3,82 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂), 5,61 (1H, s, OH), 7,21-7,25 (4H, m, 2 χ aromás - H, 2 χ Py-H), 7,42 (1H, t, J=2,2 Hz, CH), 8,50-8,58 (2H, m, 2 χ Py-H).

Elemzési eredmények a C₂₃H₃₀N₂O₃S képlet alapján:

számított: C%=66,63; H%=7,29; N%=6,76;

S%=7,73;

talált: C%=66,46, H%=7,18; N%=6,66;

S%=7,49.

A következőkben a H) reakcióvázlat szerinti reagáltatássorozatnak megfelelő példákat ismertetünk.

14. példa [R³=H, Y= COfCHp³] (E)-5-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-l,2izotiazolidin-1,1-dioxid (10c)

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást hajtunk végre 6a vegyülettel és A-(íe/-c-butoxi-karbonil)-l ,2-izotiazolidin-l, 1 -dioxiddal (4o). (Az utóbb említett vegyületet a B. reakcióvázlatban bemutatott módon 3-klór-propil-szulfonilkloridból és tere-butil-karbonátból állítjuk elő.) Az ekkor kapott nyers 7o addíciós vegyület toluollal készült oldatához p-toluol-szulfonsav-hidrátot adunk, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk, és ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az «-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 8,5%-os hozammal az előállítani kívánt 10c vegyület különíthető el. A termék olvadáspontja 233-234 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm ': 3618, 2952, 1435, 1366, 1311, 1240, 1155, 1070.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu>),

3,18 (2H, dt, J=2,6, 6,8 Hz, CH₂), 3,42-3,60 (2H, m, CH₂), 4,05-4,25 (1H, széles, NH), 5,52 (1H, s, OH), 7,22-7,27 (3H, m, 2 χ aromás - H, CH).

Elemzési eredmények a C₁₈H₂₇NO₃Sx0,35 H₂O képlet alapján:

számított: C%=62,89; H%=8,12; N%=4,07; S%=9,38;

talált: C%=63,10; H%=7,90; N%=4,17;

S%=9,11.

15. példa (R³=H, Y= 4-metoxi-benzil) (Z)-5-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-l,2izotiazolidin-1,1 -dioxid (lOd)

13,16 g (25,3 mmol) 7h addíciós vegyület (előállítható a 8. példában ismertetett módszerhez hasonló módon végrehajtott aldolreagáltatás útján) 150 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 1,3 g p-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk és ezután kis mennyiségű szilikagélen átszűrjük. A kapott szűrletből az oldószert ledesztilláljuk, amikor összesen 8,83 g mennyiségben a nyers (E)- és (Z)-2-(4-metoxibenzil)-5-(3,5-di-íerc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-1,2izotiazolidin-l, 1-dioxidok (8h és 9h) elegyét kapjuk. Ezen elegy 150 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,1 ml titán-tetrakloridot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keveijük, és ezután szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az «-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 3,35 g (41%) mennyiségben a 10c vegyület és 120 mg (1,5%) mennyiségben a lOd vegyület különíthető el. A 10c vegyület fiziko-kémiai adatai megegyeznek a 14. példa szerint kapott autentikus minta adataival.

Od vegyület olvadáspontja= 161 -164 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm ': 3620, 2954, 1432, 1371, 1312, 1241, 1157.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu^l), 3,11 (2H, J=2,l, 6,7 Hz, CH₂), 3,39-3,51 (2H, m, CH₂), 4,26-4,40 (1H, széles, NH), 5,49 (1H, s, OH), 6,80 (1H, t, J=2,l Hz, CH), 7,55 (2H, s, 2 χ aromás -H).

Elemzési eredmények a C|₈H₂₇NO₃S képlet alapján:

számított: C%=63,72; H%=8,08; N%=4,13; S%=9,45;

talált: C%=63,64; H%=8,14; N%=4,06;

S%=9,36.

16. példa (R³ = H, Y-3,4-dimetoxi-benzil)

4,0 g (7,3 mmol) 7i addíciós vegyület (előállítható a 9. példa szerinti aldolreakcióban) 50 ml xilollal készült oldatához ekvimoláris mennyiségekben 2,6-di-ferc-butil-fenolt, anizolt és /?-toluol-szulfonsav-hidrátot adunk. Az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 45 percen át forraljuk, majd szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 580 mg

HU 215 924 Β (24%) mennyiségben a 1 Oc vegyületet és 85 mg (3,5%) mennyiségben a lOd vegyületet kapva. A 10c és lOd vegyületek fiziko-kémiai adatai megegyeznek a 14. példa, illetve a 15. példa szerint előállított autentikus minták megfelelő adataival.

A következő példákban az I. reakcióvázlat szerinti reagáltatásokat hajtunk végre.

17. példa (R3 = CII₂CO₂C₂H₅) (E)-2-(Etoxi-karbonil-metil)-5-(3,5-di-terc-butil-4hidroxi-benzilidén)-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8p) ml kloroform és 10 ml víz elegyéhez egymás után hozzáadunk 500 mg (1,48 mmol) (E)-5-(3,5-di-tercbutil-4-hidroxi-benzilidén)-1,2-izotiazolidin-1,1 -dioxidot (10c), 241 μΐ (2 mmol) etil-jód-acetátot, 1,5 ml (3 mmol) 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és kis mennyiségű Nbenzil-trimetil-ammónium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 24 órán át keveijük, és ezután szokásos módon kezeljük. A terméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, 300 mg (49%) mennyiségben az előállítani kívánt 8p vegyületet kapva.

IR-spektrum (CHC1₃) cm': 3620, 2956, 1747, 1435, 1298, 1229,1160.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz, CH₃), 1,45 (18H, s, 2xBu‘), 3,19 (2H, dt, J = 2,6,

6,6 Hz, CH₂), 3,51 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂), 3,87 (2H, s, CH₂CO), 4,23 (2H, q, J=7,2 Hz, CH₂), 5,52 (ÍH, s, OH), 7,22-7,30 (3H, m, 2 χ aromás - H, CH).

18. példa (R³ = CH₂COOH) (E)-2-(Karboxi-metil)-5-(3,5-di-terc-butil-4hidroxi-benzilidén)-l,2-izotiazolidin-1,1-dioxid (8q) ml tetrahidrofurán és 4 ml metanol elegyéhez hozzáadunk 610 mg (1,44 mmol), a 17. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított 8p vegyületet és 1,5 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot, majd az így kapott reakcióelegyet 0 °C-on 30 percen át keverjük. 50 ml etil-acetát adagolása után a reakcióelegyet 20 ml IN vizes sósavoldattal, majd 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. Ekkor 445 mg (78%) mennyiségben az előállítani kívánt 8q vegyületet kapjuk, amelynek olvadáspontja 175-178 °C.

IR-spektrum (CHClj) cm': 3620, 2954, 1735, 1435, 1297, 1240, 1149.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu'), 3,20 (2H, dt, J = 2,6, 6,6 Hz, CH₂), 3,51 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂), 3,95 (2H, s, CH₂CO), 5,54 (ÍH, s, OH), 7,25 (2H, s, 2 χ aromás - H).

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₉NO₅S képlet alapján: számított: C%=60,46; H%=7,41; N%=3,53;

S%=8,07;

talált: C%=60,34; H%=7,40; N%=3,56;

S%=8,04.

19. példa (R³=CH₂CH₂OH) (E)-2-(2-hidroxi-etil)-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-!,2-izotiazolidin-1,1-dioxid (8r).

ml metilén-klorid és 10 ml víz elegyéhez hozzáadunk 675 mg (2 mmol) 10c vegyületet, 624 μΐ (8 mmol) 2-jód-etanolt, 2 ml 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és kis mennyiségű A-benzil-trimetil-ammónium-kloridot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 3 órán át forraljuk és ezután szokásos módon kezeljük. Végül a terméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az n-hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 190 mg (25%) mennyiségben az előállítani kívánt 8r vegyület különíthető el, amelynek olvadáspontja 156-157 °C.

IR-spektrum (CHC1₃) cm': 3620, 2950, 1434, 1290, 1240, 1151, 1066.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu‘),

3,16 (2H, dt, J=2,4, 6,5 Hz, CH₂), 3,30 (2H, m, CH₂), 3,41 (2H, t, J=6,5 Hz, CH₂), 3,87 (2H, t, J=5,2 Hz),

5,53 (ÍH, s, OH), 7,23-7,29 (3H, m, 2 χ aromás - H, CH).

Elemzési eredmények a C₂₀H_3INO₄S képlet alapján: számított: C%=62,96; H%=8,19; N%=3,67;

S%=8,40;

talált: C%=62,72; H%=8,27; N%=3,69;

S%=8,21.

20. példa (R³ = CH₂CH₂N (CHflfl (E)-2-[2-(Dimetil-amino)-etil]-5-(3,5-di-terc-butil4-hidroxi-benzilidén)-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8s) ml kloroform és 10 ml víz elegyéhez hozzáadunk 843 mg (2,5 mmol) 10c vegyületet, 750 mg (5 mmol) W-dimetil-2-bróm-etil-amint, 3 ml (6 mmol) 2N vizes nátrium-hidroxid-oldatot és kis mennyiségű V-benziltrimetil-ammónium-kloridot. Az így kapott reakcióelegyet jeges hűtés közben 2 órán át keverjük, majd a kloroformos fázist elválasztjuk, 20-20 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 950 mg (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 160-165 °C olvadáspontú, kristályos maradékként.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3620, 2956, 1435, 1290, 1148.

NMR-spektrum (CDCL₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu‘),

2,29 (6H, s, N(CH₃)₂), 2,60, (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂),

3,12 (2H, dt, J=2,2, 6,6 Hz, CH₂), 3,20 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂), 3,38 (2H, t, J=6,6 Hz, CH₂), 5,51 (ÍH, s, OH), 7,21-7,28 (3H, m, 2 χ aromás - H, CH).

Elemzési eredmények a C₂₂H₃₆N₂O₃S χ 0,2 CH₂C1₂képlet alapján:

számított: C%=62,65; H%=8,62; N%=6,58;

S%=7,53; Cl%=3,33;

talált: C%=62,32; H%=8,60; N%=6,71;

S%=7,56; Cl%=3,24.

21. példa (R³=COCHfl (E)-2-Acetil-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-l,2-izotiazolidin-1,1-dioxid (8t)

Jeges hűtés közben 585 mg (1,74 mmol) 10c vegyület, 10 ml piridin és kis mennyiségű 4-(A,A-dimetilamino)-piridin elegyével készült oldatához cseppenként hozzáadunk 6 ml ecetsav-anhidridet, majd az így kapott

HU 215 924 Β reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán át keverjük, és ezután vákuumban bepároljuk. A maradékot feloldjuk etil-acetátban, majd a kapott vákuumban bepároljuk, amikor 360 mg (55%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 177-179 °C olvadáspontú, kristályszerű maradék formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm¹: 3618, 2958, 1695, 1435, 1379, 1297, 1153, 1117.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,46 (18H, s, 2xBu>),

2,53 (3H, s, COCH₃), 3,20 (2H, dt, J=2,2,7,0 Hz, CH₂), 3,86 (2H, t, J=7,0 Hz, CH₂), 5,60 (1H, s, OH), 7,52 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,39 (1H, t, J=2,2 Hz, CH).

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₉NO₄S képlet alapján:

számított: C%=63,30; H%=7,70; N%=3,69;

S%=8,45;

talált: C%=63,27; H%=7,83; N%=3,64;

S%=8,22.

22. példa (R³ = N-metil-N-metoxi-karbamoil) (E)-l-(N-Metil-N-metoxi-karbamoil)-5-(3,5-di-tercbutil-4-hidroxi-benzilidén)-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8u) ml tetrahidrofurán és 10 ml HMPA elegyében feloldunk 450 mg (1,33 mmol) 10c vegyületet és 300 mg (1,66 mmol), a Collection Czechoslovak Chem. Commun., 48, 900-905 (1983) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható iV-metil-/V-metoxi-<9-fenilkarbamátot, majd az így kapott oldathoz keverés közben -40 °C-on cseppenként hozzáadunk 3,2 ml, tetrahidrofuránnal készült 1 mólos lítium-hexametil-diszilazán-oldatot. Ezt követően a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 20 ml IN vizes sósavoldatba öntjük. Az így kapott vizes keveréket 30 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 30 ml vízzel és ezután 30 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az N-hexán és etil-acetát 7:3 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 230 mg (41%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el.

IR-spektrum (CHC1₃) cm·: 3620, 2958, 1673, 1435, 1388, 1330, 1240, 1207, 1155, 1092.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu‘), 3,21 (2H, dt, J=2,2, 6,8 Hz, CH₂), 3,31 (3H, s, NCH₃), 3,78 (3H, s, OCH₃), 3,89 (2H, t, J=6,8 Hz), 5,54 (1H, s, OH), 7,23 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,31 (1H, t, J=2,2 Hz, CH).

23. példa [R³ = N-(benzil-oxi)-N-(metoxi-metil)-karbamoil] (E)-2-[N-(Benzil-oxi)-N-(metoxi-metil)-karbamoil]5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-l,2-izotiazolidin-1,1-dioxid (8v)

424 mg (1,26 mmol) 10c vegyület és 722 mg (2,52 mmol), a J. Org. Chem., 27, 660-662 (1956) szakirodalmi helyen ismertetett módon előállítható N(benzil-oxi)-jY-(metoxi-mctil)-O-fcnil-karbamát 90 ml tetrahidrofurán és 300 ml HMPA elegyével készült oldatát a 22. példában ismertetett módszerhez hasonló módon 4,0 ml tetrahidrofuránnal készült 1 mólos lítium-hexametil-diszilazán-oldattal kezeljük, majd a reakció termékét szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az N-hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 60 mg (90%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu’),

3,18 (2H, dt, J=2,0, 6,8 Hz, CH₂), 3,45 (3H, s, OCH₃), 3,79 (2H, t, J=6,8 Hz, CH₂), 4,94 (2H, s, OCH₂), 5,02 (2H, s, OCH₂), 5,54 (1H, s, OH), 7,22 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,30 (1H, t, J=2,0 Hz, CH), 7,30-7,55 (5H, m, 5 χ aromás - H).

24. példa (R³ = CONHOH) (E)-2-(Hidroxi-karbamoil)-5-(3,5-di-terc-butil-4hidroxi-benzilidén)-l, 2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (8w)

Jeges hűtés közben 600 mg (1,13 mmol), a 23. példában ismertetett módszerhez hasonló módon előállított 8v vegyület 8 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 500 pl (4,56 mmol) titán-tetrakloridot, majd az így kapott reakcióelegyet másfél órán keveijük. 10 ml 2N vizes sósavoldat adagolása után a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen át keveijük, majd 20 ml metilén-kloriddal extraháljuk. Az extraktumot 20 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az TV-hexán és etil-acetát 1:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 150 mg (33%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el.

IR-spektrum (CHC1₃) cm >: 3618, 2956, 1707, 1434, 1320, 1151, 1100.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu‘), 3,23 (2H, dt, J = 2,2, 7,0 Hz, CH₂), 3,94 (2H, t, 1=7,0 Hz, CH₂), 5,61 (1H, s, OH), 6,85-6,95 (1H, széles, OH), 7,24 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,30 (1H, t, J=2,2 Hz, CH), 8,61 (1H, s, NH).

25. példa (E)-2-Hidroxi-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-!,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (11c) és (Z)-izomerje (lld) - J. reakcióvázlat

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk a 6a vegyülettel és N(benzil-oxi)-l,2-izotiazolidin-l,l-dioxiddal. Az aldolreakcióban kapott addíciós vegyületet p-toluol-szulfonsav-hidráttal kezeljük, amikor nyers 2-(benzil-oxi)-5(3,5-di-íerc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-l,2-izotiazo lidin-1,1-dioxidot kapunk. A nyers dioxidból 4,44 g (10 mmol) 80 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés és jeges hűtés közben cseppenként hozzáadunk 4,4 ml (40 mmol) titán-tetrakloridot, majd ugyanezen a hőmérsékleten 2 órán át keverést végzünk és ezután a reakcióelegyhez 50 ml IN sósavoldatot adunk. A metilén-kloridos fázist elválasztjuk, először 50 ml vízzel, majd 50 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mos14

HU 215 924 Β suk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az n-hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 178 mg (5%) mennyiségben az előállítani kívánt lld vegyület és 1,6 g (45%) mennyiségben a 11c vegyület különíthető el.

le vegyület olvadáspontja=177-182 °C (bomlik).

IR-spektrum (KBr) cm ': 3560, 3430, 1425, 1330, 1240, 1155, 1130, 1115.

NMR-spektrum (CDClj) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu«),

3,18 (2H, dt, J = 2,6, 6,8 Hz, CH₂), 3,89 (2H, t, J=6,8 HZ, CH₂), 5,56 (1H, s, OH), 6,18-6,30 (1H, széles, OH), 7,26-7,35 (3H, m, 2 χ aromás -H, CH).

Elemzési eredmények a C_UH₂₇NO₄S képlet alapján: számított: C%=61,16; H%=7,70; N%=3,96;

S%=9,07;

talált: C%=60,86; H%=7,68; N%=3,93;

S%=8,90.

lld vegyület olvadáspontjai90-198 °C (bomlik).

IR-spektrum (CHC1₃) cm ': 3622, 3540, 3020, 2954, 1632, 1431, 1340, 1241, 1157.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,45 (18H, s, 2xBu'),

3,17 (2H, dt, J=2,2, 6,8 Hz, CH₂), 3,62 (2H, m, CH_Z), 5,51 (1H, s, OH), 6,22 (1H, s, OH), 7,04 (1H, t, J=2,2 Hz, CH), 7,49 (2H, s, 2 x aromás - H).

26. példa (E)-2-Izopropil-5-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxibenzilidén)-!,2-izotiazolidin-l,1-dioxid (8x) - K. reakcióvázlat

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 3,65 g (22,4 mmol) Nizopropil-l,2-izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4p) és 5,28 g (19,0 mmol) 3,5-di-terc-butil-4-(metoxi-metoxi)-benzaldehiddel (6a), amikor 6,27 g (74,7%) mennyiségben a 7p addíciós vegyületet kapjuk fehér por formájában. E vegyületből 6,27 g 120 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 600 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, lehűtjük, 100-100 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk, amikor 2,16 g (30%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 148-150 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (KBr) cm ': 3550, 2960, 1645, 1600, 1432, 1273, 1173.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,29 (6H, d, J=6,6 Hz, 2xCH₃), 1,45 (18H, s, 2xBu>), 3,07-3,14 (2H, m, CH₂), 3,29-3,35 (2H, m, CH₂), 3,94 (1H, sept, CH), 5,48 (1H, s, OH), 7,22 (1H, t, J=2,8 Hz, CH), 7,23 (2H, s, AR-H).

S%=8,45;

talált: C%=66,37; H%=9,01; N%=3,67;

S%=8,28.

27. példa (E)-2-Etil-5-(3,5-dimetil-4-hidroxi-benzilidén)-I,2izotiazolidin-1,1 -dioxid (8y) - L. reakcióvázlat

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 2,5 g (16,8 mmol) A-etil1.2- izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4a) és 2,92 g (15 mmol) 3,5-dimetil-4-(metoxi-metoxi)-benzaldehiddeI (6b), amikor 4,01 g (77,8%) mennyiségben a 7q addíciós vegyületet kapjuk fehér por formájában. E vegyületből 3,75 g (10,9 mmol) 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg 77-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, lehűtjük, 100-100 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk, amikor 1,63 g (53%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 167-168 °C olvadáspontú színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (nujol) cm ¹: 3399, 1641, 1593, 1489, 1461, 1272, 1217, 1170, 1145, 1128.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,29 (3H, t, J=7,4 Hz, CH₃), 2,26 (6H, s, 2 χ CH₃), 3,05-3,36 (6H, m, 2 χCH₂, NCH₂), 5,00 (1H, széles, OH), 7,04 (2H, s, Ar-H), 7,15 (1H, t,J=2,8 Hz, CH).

Elemzési eredmények a C₁₄H₁₉NO₃S képlet alapján: számított: C%=59,76; H%=6,81; N%=4,98;

S%= 11,39;

talált: C%=59,56; H%=6,85; N%=4,99;

S%= 11,38.

28. példa (E)-2-Etil-5-(3,5-diizopropil-4-hidroxi-benzilidén)1.2- izotiazolidin-l ,1-dioxid (8z) - M. reakcióvázlat

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 4,9 g (32,8 mmol) A-ctil-1,2izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4a) és 7,51 g (30 mmol) 3,5diizopropil-4-(metoxi-metoxi)-benzaldehiddel (6c), amikor 6,7 g (50,6%) mennyiségben a 7r addíciós vegyületet kapjuk fehér por alakjában. E vegyületből 5,0 g (20 mmol) 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg /Moluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, lehűtjük, 100-100 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk, amikor 3,24 g (48%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 167-168 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (nujol) cm ¹: 3413, 1644, 1600,1472, 1276, 1194, 1153, 1115.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,27 [12H, d, J=6,6 Hz, 2xCH(CH₃)₂], 3,06-3,36 (8H, m, 3xCH₂, 2xCH),

5,13 (1H, s, OH), 7,12 (2H, s, Ar-H), 7,24 (1H, t, J=2,8 Hz, CH).

Elemzési eredmények a C,_gH₂₇NO₃S képlet alapján: számított: C%=64,06; H%=8,07; N%=4,15;

S%=9,50;

talált: C%=64,03; H%=8,02; N%=4,11;

S%=9,46.

HU 215 924 Β

29. példa (E)-2-Etil-5-(3,5-dimetoxi-4-hidroxi-benzilidén)1.2- izotiazolidin-I,l-dioxid (81a) - N. reakcióvázlat

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 5,22 g (35 mmol) JV-etil1.2- ízotiazolidin-l,l-dioxiddal (4a) és 6,77 g (30 mmol) 3,5-dimetoxi-4-(metoxi-metoxi)-benzaldehiddel (6d), amikor 8,42 g (74,8%) mennyiségben a 7s addíciós vegyületet kapjuk fehér por formájában. E vegyületből 4,28 g (11,4 mmol) 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, lehűtjük, 100-100 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott kristályos maradékot metanolból átkristályosítjuk, amikor 1,64 g (46%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 164-166 °C olvadáspontú, színtelen tűkristályok alakjában.

IR-spektrum (nujol) cm 3434, 1643,1607,1593, 1517, 1454, 1321, 1273, 1251, 1219, 1172, 1149, 1109.

NMR-spektrum (CDClj) δ: 1,30 (3H, t, J=7,4 Hz, CH₃), 3,10-3,37 (6H, m, 3xCH₂), 3,92 (6H, s, 2 χ OCHj), 5,76 (1H, s, OH), 6,65 (2H, s, Ar-H), 7,20 (1H, t, J=2,8 Hz, CH).

Elemzési eredmények a C|₄H₁₉NO₅S képlet alapján:

számított: C%=53,66; H%=6,11; N%=4,47;

S%= 10,23;

talált: C%=53,45; H%=6,06; N%=4,44;

S%= 10,33.

30. példa (E)-2-Etil-5-(3-metoxi-4-hidroxi-benzilidén)-l,2izotiazolidin-],l-dioxid (81b) - O. reakcióvázlat.

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 5,00 g (33,5 mmol) JV-etil-l,2-izotiazolidin-l,l-dioxiddal (4a) és 5,88 g (30 mmol) 3-metoxi-4-(metoxi-metoxi)-benzaldehiddel (6e), amikor 4,35 g (42%) mennyiségben a 7t addíciós vegyületet kapjuk fehér por formájában. E vegyületből

4,30 g (12,4 mmol) 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk, lehűtjük, 200-200 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az M-hexán és etil-acetát 2:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciót elkülönítjük, bepároljuk, majd metilén-klorid és diizopropil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 2,7 g (31,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 146-149 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

81b vegyület olvadáspontja= 146-148 °C.

IR-spektrum (nujol) cm¹: 3404,2924, 1646,1611, 1594, 1516, 1462, 1270, 1149, 1130.

NMR-spektrum (CDClj) δ: 1,29 (3H, t, J=7,4 Hz, CHj), 3,08-3,18 (2H, m, CH₂), 3,17 (2H, q, J=7,4 Hz, 2xCH₂), 3,26-3,34 (2H, m, CH₂), 3,92 (3H, s, OCHj),

5,88 (1H, s, OH), 6,86-7,02 (3H, m, Ar-H), 7,21 (1H, t, J=2,8 Hz, CH).

Elemzési eredmények a C]₃H₁₇NO₄S képlet alapján:

számított: C%=55,11; H%=6,05; N%=4,94;

S%= 11,32;

talált: C%=54,75; H%=6,11; N%=4,99;

S%= 11,23.

31. példa (E)-2-Etil-5- (4-hidroxi-benzilidén)-1,2-izotiazolidin1.1- dioxid (81c) -P. reakcióvázlat

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 3,28 g (22 mmol) M-etil1.2- izotiazolidin-l,l-dioxiddal és 3,32 g (20 mmol) 4(metoxi-metoxi)-benzaldehiddel (6f), amikor 4,10 g (65%) mennyiségben a 7u addíciós vegyületet kapjuk fehér por formájában. E vegyületből 4,00 g (12,7 mmol) 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott elegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 200-200 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és vákuumban bepároljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az «-hexán és etil-acetát 3:2 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciót elkülönítjük, bepároljuk, majd metilén-klorid és diizopropil-éter elegyéböl átkristályosítást végzünk. így 1,0 g (31,1%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 135-138 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (nujol) cm ¹: 3346, 2914, 1646, 1605, 1584, 1513, 1453,1376,1282, 1223,1136.

NMR-spektrum (CDClj) δ: 1,29 (3H, t, J=7,2 Hz, CHj), 3,04-3,12 (2H, m, CH₂), 3,17 (2H, q, J=7,2 Hz, CH₂), 3,27-3,33 (2H, m, CH₂), 5,59 (1H, s, OH), 6,85-6,90 (2H, m, Ar-H), 7,19 (1H, t, J=2,8 Hz, CH), 7,24-7,30 (4H, m, Ar-H).

Elemzési eredmények a C₁₂H₁₅NO₃S képlet alapján:

számított: C%=56,90; H%=5,97; N%=5,53; S%= 12,66;

talált: C%=56,74; H%=5,98; N%=5,52;

S%= 12,41.

32. példa (E)-3-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)szulfolán (81d) - Q. reakcióvázlat

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 2,4 g (20 mmol) szulfolánnal (4q) és 5,57 g (20 mmol) 3,5-di-íerc-butil-4(metoxi-metoxi)-benzaldehiddel, amikor 5,58 g (70%) mennyiségben a 7v addíciós vegyületet kapjuk fehér por formájában. E vegyületből 4,00 g (10,0 mmol) 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Ezután a reakcióelegyet 200-200 ml vízzel kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban bepároljuk. A kapott maradékot szi16

HU 215 924 Β likagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá. Az n-hexán és etil-acetát 3:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakciót elkülönítjük, vákuumban bepároljuk, végül a kapott maradékot n-hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk. így 1,346 g (40%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 152-154 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (nujol) cm ¹: 3608, 2914, 1638, 1597, 1461, 1376, 1285,1214, 1133.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,45 (18H, s, 2xBu‘),

2,31 (2H, q, J=7 Hz, CH₂), 3,00-3,07 (4H, m, 2xCHJ, 5,51 (1H, s, OH), 7,22 (1H, t, J=2,6 Hz, CH), 7,26 (2H, s, Ar-H).

Elemzési eredmények a C]₉H₂₈O₃S képlet alapján: számított: C%=67,82; H%=8,38; S%=9,53;

talált: C%=67,90; H%=8,38; S%=9,34.

33. példa (E)-6-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-2metíl-4,5-dihidro-6H-l,3,2-tiaoxazin-l,l-dioxid (8Ie) — R. reakcióvázlat

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 575 mg (3,80 mmol) A-metiI-l,3,2-tiaoxazin-l,l-dioxiddal (4r) és 846 mg (304 mmol) 3,5-di-íerc-butil-4-(metoxi-metoxi)-benzaldehiddel (6a), amikor 1,458 g mennyiségben a 7w addíciós vegyületet kapjuk fehér por formájában. E vegyületből 1,458 g 50 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 150 mg jP-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. A reakcióterméket végül szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor az n-hexán és etil-acetát 6:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból a cím szerinti vegyület különíthető el 511 mg (43%) mennyiségben, 215-216,5 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (KBr) cm C 3599, 3438, 2960, 1637, 1599, 1437, 1326, 1298, 1153.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,44 (18H, s, 2xBu·), 3,00 (3H, s, CH₃), 3,26-3,32 (2H, m, CH₂), 4,12-4,17 (2H, m, CHJ, 5,49 (1H, s, OH), 7,15 (2H, s, Ar-H), 7,55 (1H, széles, CH).

Elemzési eredmények a C₁₉H₂₉NO₄S képlet alapján:

számított: C%=62,10; H%=7,95; N%=3,81;

S%=8,72;

talált: C%=62,03; H%=7,91; N%=3,92;

S%=8,51.

34. példa (E)-6-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-2metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-l,2-tiazin-l,1 -dioxid (8IJ) S. reakcióvázlat

Az 1. példában ismertetett módszerhez hasonló módon aldolreagáltatást végzünk 2,73 mg (16,5 mmol) jV-metoxi-3,4,5,6-tetrahidro-l,2-tiazin-l,l-dioxiddal (4s) és 5,0 g (18 mmol) 3,5-di-terc-butil-4-(metoxi-metoxi)benzaldehiddel (6a), amikor 7,3 g mennyiségben a 7x addíciós vegyületet kapjuk. E vegyületből 2,1 g (4,73 mmol) 100 ml toluollal készült oldatához hozzáadunk 200 mg p-toluol-szulfonsav-hidrátot, majd az így kapott reakcióelegyet visszafolyató hűtő alkalmazásával 30 percen át forraljuk. Végül a reakcióterméket szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, amikor az n-hexán és etil-acetát 4:1 térfogatarányú elegyével mint eluálószerrel kapott frakcióból 750 mg (42%) mennyiségben a cím szerinti vegyület különíthető el barna színű por formájában.

IR-spektrum (CHC1J cm ': 3618, 2950, 1630, 1435, 1340,1238, 1161.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,45 (18H, s, 2xBu‘), 1,80-1,95 (2H, m, CHJ, 3,04 (2H, t, J=6,0 Hz, CHJ, 3,77-3,83 (2H, m, CHJ, 3,80 (3H, s, OCHJ, 5,46 (1H, s, OH), 7,20 (2H, s, Ar-H), 7,46 (1H, s, CH).

35. példa (E)-5-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-2etil-l,2-izotiazolidin-3-on-1,1 -dioxid (8Ig) - SZ. reakcióvázlat (1) [3,5-Di-terc-butil-4-(metoxi-metoxi)-benzol]N-etil-N-(difenil-metil)-metán-szulfonamid (14)

A kiindulási (12) vegyületet hagyományos módon állíthatjuk elő úgy, hogy metánszulfonil-kloridot difenil-metil-aminnal reagáltatunk trietil-amin jelenlétében, majd a kapott köztiterméket etil-jodiddal kezeljük kálium-karbonát jelenlétében. A másik kiindulási anyagként használt (13) vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a 3,5-di-íerc-butil-4-hidroxi-benzoesavat a megfelelő savkloriddá alakítjuk hagyományos módon, majd a savkloridot VO-dimetil-hidroxil-aminnal reagáltatjuk, ezután pedig a fenolos hidroxilcsoportot metoximetilezésnek vetjük alá.

16,82 g (58 mmol) (12) vegyület 200 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát -50 °C alatti hőmérsékletre lehűtjük, majd az oldathoz lassan, cseppenként hozzáadunk 64 ml, tetrahidrofúránnal készült 1,0 mólos lítium-bisz-trimetil-szilil-amin-oldatot (64 mmol), ezután pedig az így kapott reakcióelegyet -50 °C-on 30 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez lassan, cseppenként hozzáadjuk 17,7 g (52,2 mmol) (13) vegyület 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet szobahőmérsékletre felmelegítjük, majd 500 ml telített vizes ammónium-kloridoldatot adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet 400 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 500 ml telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és ezután 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiás tisztításnak vetjük alá, gradiens-eluálást végezve «-hexán és etil-acetát 9:1 és 7:1 közötti térfogatarányú elegyeivel. így 27,2 g (92%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen olajként.

IR-spektrum (CHC1J cm>: 3618, 2950, 1630, 1435,1340, 1238, 1161.

NMR-spektrum (CDClj δ: 1,45 (18H, s, 2xBu>), 1,80-1,95 (2H, m, CHJ, 3,04 (2H, t, J=6,0 Hz, CHJ,

HU 215 924 Β

3,77-3,83 (2H, m, CH₂), 3,80 (3H, s, OCH₃), 5,46 (1H, s, OH), 7,20 (2H, s, Ar-H), 7,46 (1H, s, CH).

(2) Terc-butil-{3-[3,5-di-terc-butil-4-(metoximetoxi)-benzoil]-3-[N-etil-N-(difenil-metil)-szulfamil]propionát} - T. reakcióvázlat

27,0 g (47,4 mmol) [3,5-di-terc-butil-4-(metoximetoxi)-benzoil]-A-etil-A-(difenil-metil)-metán-szulfonamid (14), 9,25 ml (57,3 mmol) íerc-butil-bróm-acetát és 9,89 g (71,6 mmol) kálium-karbonát 300 ml dimetilformamiddal készült szuszpenzióját szobahőmérsékleten 18 órán át keveijük, majd 600 ml vizet adunk hozzá. Az így kapott vizes elegyet 800 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 300 ml vízzel, ezután pedig 500 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A kapott halványsárga színű csapadékot «-hexánnal alaposan átmossuk, majd vákuumban szárazra pároljuk. így 26,75 g (82%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 104-105 °C olvadáspontú, színtelen por alakjában.

IR-spektrum (KBr) cm¹: 3435, 1735, 1677, 1340, 1164, 1147.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,77 (3H, t, J=7,0 Hz, CH₃) 1,21 (9H, s 'Bu), 1,44 (18H, s, 2x'Bu), 2,83 (1H, dd, J=3,2, 16,8 Hz, CH₂xl/2), 3,29-3,51 (3H, m, CH₂+CH₂x 1/2), 3,65 (3H, s, CH₃), 4,90 (2H, s, CH₂), 5,28 (1H, dd, J=3,2, 10,4 Hz, CH), 6,39 (1H, s, CH) 7,31-7,34 (10H, m, 10 χ aromás - H), 7,96 (2H, s, 2 χ aromás - H).

Elemzési eredmények a C₃₉H₅₃NO₇S képlet alapján:

számított: C%=68,90; H%=7,86; N%=2,06;

S%=4,72;

talált: C%=68,80; H%=7,93; N%=2,16;

S%=4,55.

(3) Terc-butil-{4-[3,5-di-terc-butil-4-(metoximetoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-[N-etiTN-(difenil-metil)szulfamoilj-butirát) (16) - U. reakcióvázlat

Jeges hűtés közben 22,6 g (33,2 mmol) Zerc-butil{3-[3,5-di-íerc-butil-4-(metoxi-metoxi)-benzoil]-3-[Aetil-A^,-(difenil-metil)-szulfamoil]-propionát} (15) 180 ml metanol és 180 ml metilén-klorid elegyével készült oldatához kis adagokban hozzáadunk 1,89 g (49,9 mmol) nátrium-bór-hidridet, majd az így kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten felmelegítjük és 45 percen át keveijük. Ezt követően a reakcióelegyhez 5 ml acetont, majd 400 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk, ezt követően pedig 400 ml metilénkloriddal extrahálást végzünk. Az extraktumot 400 ml vízzel, majd 400 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott halványrózsaszínű csapadékot «-hexánnal alaposan átmossuk, amikor 21,8 g (96%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk színtelen por formájában.

IR-spektrum (KBr) cm¹: 3499, 2970, 1737, 1600, 1319, 1151.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 0,84 (3H, t, J=7,0 Hz, CH₃), 1,21 (9H, s ‘Bu), 1,41 (18H, s, 2x‘Bu), 2,22 (1H, dd, J=6,6, 17,6 Hz, CH₂xl/2), 2,48 (1H, dd, J=4,2,

17,6 Hz, CH₂xl/2), 3,37-3,58 (2H, m, CH₂), 3,62 (3H, s, CH₃), 3,92-4,07 (1H, m, CH), 4,14 (1H, d, J=2,2 Hz, OH), 4,86 (2H, s, CH₂), 4,97 (1H, dd, J=2,2, 9,2 Hz, CH), 6,47 (1H, s, CH), 7,19 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,32-7,34 (10H, m, lOxaromás - H).

Elemzési eredmények a C₃₉H₅₅NO₇Sx0,7 H₂O képlet alapján:

számított: C%=67,44; H%=8,18; N%=2,02;

S%=4,62;

talált: C%=67,50; H%=8,06; N%=2,15;

S%=4,51.

(4) Terc-butil- {4-[3,5-di-terc-butil-4-(metoximetoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-(N-etil-szulfamoil)-butirát} (17) - V. reakcióvázlat

Szobahőmérsékleten 20,8 g (30,5 mmol) terc-butil{4-[3,5-di-íerc-butil-4-(metoxi-metoxi)-fenil]-4-hidroxi3- [A-etil-N-(difenil-metil)-szulfamoil]-butirát} (16) és 3,05 g szénhordozós palládium-hidroxid-katalizátor 100 ml tetrahidrofurán és 200 ml metanol elegyével készült szuszpenzióját hidrogéngáz-atmoszférában 5 órán át keveijük, majd a katalizátort Celite márkanevű szűrési segédanyagon kiszűijük, és a szűrletet bepároljuk. A maradékot dietil-éter és «-hexán elegyéből átkristályosítjuk, amikor 13,69 g (87%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk, amelynek olvadáspontja 96-97 °C.

IR-spektrum (KBr) cm¹: 3441, 3298, 2966, 1736, 1635,1367, 1152.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,15 (3H, t, J=7,4 Hz, CH₃), 1,36 (9H, s,‘Bu), 1,44 (18H, s,2x‘Bu), 2,31 (1H, dd, J=5,6, 17,6 Hz, CH₂xl/2), 2,80 (1H, dd, J=6,6,

17,6 Hz, CH₂xl/2), 3,00-3,27 (2H, m, CH₂), 3,40 (1H, d, J=4,8 Hz, OH), 3,64 (3H, s, CH₃), 3,97 (1H, ddd, J=5,6, 6,6, 8,2 Hz, CH), 4,19-4,25 (1H, m, NH), 4,89 (2H, s, CH₂), 4,95 (1H, dd, J=4,8, 8,2 Hz, CH), 7,27 (2H, s, 2 χ aromás - H).

Elemzési eredmények a C₂₆H₄₅NO₇S képlet alapján:

számított: C%=60,56; H%=8,80, N%=2,72;

S%=6,22;

talált: C%=60,37; H%=8,72; N%=2,69;

S%=6,17.

(5) 5-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-4-(N-etilszulfamoil)-X-butirolakton (18) - W. reakcióvázlat

1,10 g (2,13 mmol) Zerc-butil-{4-[3,5-di-íerc-butil4- (metoxi-metoxi)-fenil]-4-hidroxi-3-(A-etil-szulfamoil)-butirát} (17) 30 ml kloroformmal készült oldatához jeges hűtés közben egyetlen adagban hozzáadunk 0,91 ml (6,39 mmol) jód-trimetil-szilánt, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanezen hőmérsékleten 30 percen át keveijük. Ezután a reakcióelegyhez 70 ml 5%-os vizes nátrium-tioszulfát-oldatot adunk, majd 60-60 ml metilén-kloriddal kétszer extrahálást végzünk. Az egyesített extraktumot 70-70 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal kétszer mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A maradékot szilikagélen oszlopkromatográfíás tisztításnak vetjük alá, eluálószerként «-hexán és etilacetát 3:1 térfogatarányú elegyét használva. így 481 mg (57%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét

HU 215 924 Β kapjuk 129-131 °C olvadáspontú, színtelen csapadék formájában.

IR-spektrum (CHC1₃) cm ·: 3626, 3374, 3288, 2960, 1785, 1436, 1331.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,08 (3H, t, J=7,2 Hz, CH₃), 1,44 (18H, s, 2x‘Bu), 2,90-3,22 (2H, m, CH₂), 3,07 (2H, d, J=7,6 Hz, CH₂), 3,94 (IH, dt, J=5,0,

7,6 Hz, CH), 4,25 (IH, széles t, J=6,0 Hz, NH), 5,38 (IH, s, OH), 5,72 (IH, d, J=5,0 Hz, CH), 7,12 (2H, s, 2 χ aromás - H).

Elemzési eredmények a C₂oH₃₁N0₅S képlet alapján:

számított: C%=60,43; H%=7,86; N%=3,52;

S%=8,07;

talált: C%=60,32; H%=7,84; N%=3,55;

S%=7,85.

(6) (E)-4-(3,5-di-terc-butil-4-hidroxi-fenil)-3-(Netil-szulfamoil)-3-butén-karbonsav (19) — X. reakcióvázlat

1,516 g (3,81 mmol) 5-(3,5-di-íerc-butil-4-hidroxifenil)-4-((V-etil-szulfamoil)-T-butirolakton (18) 50 ml benzollal készült oldatához hozzáadunk 1,14 g (7,62 mmol) DBU-t, majd az így kapott reakcióelegyet ugyanilyen körülmények között 30 percen át keverjük. 60 ml IN sósavoldat adagolása után a reakcióelegyet 70 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot először 60 ml vízzel, ezután 60 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. így 1,52 g (100%) mennyiségben a lépés címadó vegyületét kapjuk 169-172 °C olvadáspontú, színtelen csapadék formájában.

IR-spektrum (KBr) cm-ι: 3604, 3267, 2958, 1719, 1631, 1596, 1430, 1326, 1158.

NMR-spektrum (CDClj) δ: 1,15 (3H, t, J=7,4 Hz, CH₃), 1,43 (18H, s, 2x«Bu), 2,99 (2H, q, J=7,4 Hz, CH₂), 3,63 (2H, s, CH₂), 7,29 (2H, s, 2 χ aromás - H), 7,58 (IH, s, CH).

Elemzési eredmények a C₂₀H_3lNO₅S képlet alapján:

számított: C%=60,43; H%=7,86; N%=3,52;

S%=8,07;

talált: C%=60,36; H%=7,95; N%=3,54;

S%=7,87.

(7) (E)-5-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)2-etil-l,2-izotiazolidin-3-on-l,1-dioxid (8Ig) - Y. reakcióvázlat

1,52 g (3,81 mmol) (2)-4-(3,5-di-/<?robutil-4hidroxi-fenil)-3-(íV-etil-szulfamoil)-3-butén-karbonsav (19) és 0,737 ml (1,5 mólekvivalens) trietil-amin 60 ml metilén-kloriddal készült oldatához keverés és vizes hűtés közben cseppenként hozzáadunk 0,437 ml (1,2 mólekvivalens) etil klór-karbonátot, majd az így kapott reakcióelegyet további 50 percen át keverjük. 60 ml víz adagolását követően a reakcióelegyet 50 ml metilén-kloriddal extraháljuk, majd az extraktumot 70 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályokat dietil-éterrel mossuk, amikor 1,30 g (89,9%) mennyiségben a lépés és egyben a példa címadó vegyületét kapjuk 188-190 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (KBr) cm': 3559, 2960,1715, 1641, 1598,1434,1317, 1159.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,38 (3H, t, CH₃), 1,46 (18H, s, 2xBu>), 3,74 (2H, q, J=7,2 Hz, CH₂), 3,80 (2H, d, J=2,4 Hz, CH₂), 5,64 (IH, s, OH), 7,23 (2H, s, Ar-H), 7,45 (IH, t, J=2,4 Hz, CH).

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₉NO₄S képlet alapján:

számított: C%=63,30; H%=7,70; N%=3,69; S%=8,45;

talált: C%=63,07; H%=7,71; N%=3,72;

S%=8,30.

36. példa (E)-5-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-2etil-3-hidroxi-l,2-izotiazolidin-l,1-dioxid (Uh) - Z. reakcióvázlat

Keverés és -40 °C alatti hőmérsékletre való hűtés mellett 870 mg (2,29 mmol) 8Ig vegyület 30 ml metilén-kloriddal készült oldatához hozzáadunk 4,22 ml, hexánnal készült 1,0 mólos diizobutil-alumínium-hidridoldatot, majd 5 perc elteltével a reakcióelegyhez 30 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adagolunk. Az így kapott szuszpenziót ezután Celite márkanevű szűrési segédanyagon átszűrjük, majd a szűrélethez 70 ml telített vizes ammónium-klorid-oldatot adunk. Az így kapott vizes elegyet 100 ml etil-acetáttal extraháljuk, majd az extraktumot 100 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátriumszulfát fölött szárítjuk és vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályokat «-hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 762 mg (87,2%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 138-141 °C olvadáspontú, színtelen kristályok alakjában.

IR-spektrum (KBr) cm¹: 3610, 3427, 2968, 1653, 1595, 1432, 1261, 1214, 1147.

NMR-spektrum (d₆-aceton) δ: 1,27 (3H, t, J=7,0 Hz, CH₃), 1,48 (18H, s, 2xBu‘), 3,01-3,12 (IH, m, CH), 3,27 (2H, q, J=7,0 Hz, CH₂), 3,57 (IH, m, CH), 5,21-5,24 [IH, m, CH(OH)], 5,35 (IH, széles, OH),

7,18 (IH, t, J=2,4 Hz, CH), 7,37 (2H, s, Ar-H).

Elemzési eredmények a C₂₀H₃₁NO₄S képlet alapján:

számított: C%=62,96; H%=8,19; N%=3,67;

S%=8,40;

talált: C%=63,05; H%=8,26; N%=3,67;

S%=8,33.

7. példa (E)-5-(3,5-Di-terc-butil-4-hidroxi-benzilidén)-2etil-dihidro-5H-l,2-izotiazolon-l,l-dioxid (8Ii) - AA. reakcióvázlat

342 mg (0,896 mmol) 8Ih vegyület 30 ml tetrahidrofuránnal készült oldatához egyetlen csepp 2N sósavoldatot adunk, majd szobahőmérsékleten 3 órán át keverést végzünk. Ezután a reakcióelegyhez 35 ml telí19

HU 215 924 Β tett vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, majd 30 ml etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot 35 ml telített vizes nátrium-klorid-oldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk és az oldószert vákuumban ledesztilláljuk. A kapott nyers kristályokat «-hexán és dietil-éter elegyéből átkristályosítjuk, amikor 296 mg (90,8%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk 135-137 °C olvadáspontú, narancsszínű kristályok alakjában.

IR-spektrum (KBr) cm ¹: 3608, 3472, 2961, 1593, 1560, 1435, 1392, 1300, 1212, 1153.

NMR-spektrum (CDC1₃) δ: 1,40 (3H, t, J=7,2 Hz, CH₃), 1,43 (18H, s, 2xBu^l), 3,52 (2H, q, J=7,2 Hz, CH₂), 5,50 (1H, s, OH), 6,22 (1H, dd, J=0,8, 6,2 Hz, CH), 6,54 (1H, dd, J= 1,8, 6,2 Hz, CH), 6,84 (1H, széles, CH), 7,30 (2H, s, Ar-H).

Elemzési eredmények a C₂₀H₂₉NO₃S képlet alapján:

számított: C%=66,08; H%=8,04; N%=3,85;

S%=8,82;

talált: C%=66,53; H%=8,08; N%=3,82;

S%=8,68.

A következő referenciapéldákban a C. reakcióvázlat szerinti reagáltatásokat mutatjuk be.

75. referenciapélda (R^CfyCHjCHj)

N-n-Propil-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (4e)

Keverés és jeges hűtés közben 12,2 g (0,1 mól) τszultonhoz 5,9 g (0,1 mmol) «-propil-amint adunk. A reakció előrehaladtával a reakcióelegy megszilárdul. A kapott szilárd termékhez 10 ml foszfor-oxidtrikloridot adunk, majd az így kapott keveréket visszafolyató hűtő alkalmazásával 2 órán át forraljuk, és ezután vákuumban a visszamaradt foszfor-oxid-trikloridot desztillálással eltávolítjuk. A maradékhoz 100 ml dietil-étert adunk, majd az oldhatatlan anyagokat szűréssel eltávolítjuk, A dietil-éteres fázist ezután vízmentes nátrium-szulfát fölött szárítjuk, majd vákuumban az oldószert ledesztilláljuk. Ekkor 15,2 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk színtelen olajként. Ez a termék azonos az 5. referenciapélda szerint kapott autentikus mintával.

16. referenciapélda [R³ = O^OIjOtyrf

N-Izobutil-l,2-izotiazolidin-l, 1-dioxid (4c)

A 15. referenciapéldában ismertetett módszerhez hasonló módon 12,2 g (0,1 mól) τ-szultont, 7,3 g (0,1 mól) izobutil-amint és 10 ml foszfor-oxid-trikloridot reagáltatunk, amikor 15,9 g (93%) mennyiségben a cím szerinti vegyületet kapjuk. Ez a vegyület azonos a 3. referenciapélda szerint előállított autentikus mintával.

A fenti példák szerint előállított (I) általános képletű találmány szerinti vegyületek kiértékelését in vitro és in vivő kísérletekben végezzük el, hogy megállapítsuk gyulladásgátló hatásukat. A következőkben ismertetésre kerülő kísérleti példákban felhasznált kontrollvegyületek közül az egyik, azaz az E-5110 számú vegyület, az M-metoxi-3-(3,5-di-/erc-butil-4-hidroxi-benzilidén)2-pirrolidon ismertetésre került a 257 967/1980 számú japán közrebocsátási iratban (Kokai).

1. kísérleti példa

Patkányok izületi hártyájában lévő sejtekben képződő PGE₂ elleni gátló hatás

300-350 g tömegű LEW/Cij hím patkányok ízületi hártyaszöveteit elkülönítjük, majd állandó körülmények között tenyésztésnek vetjük alá addig, míg a sejtek száma a kísérlethez elegendő nagyságú lesz. A tenyésztett sejteket ezután 96 lyukú lemezbe helyezzük el, egy lyukba 160 μΐ oldatot, illetve 4-10³ sejtet juttatva, majd szén-dioxid-inkubátorban 72 órán át inkubálást végzünk. Ezt követően mindegyik lyukba 20-20 μΐ olyan oldatot töltünk, amely különböző koncentrációkban a vizsgálandó hatóanyagot és 20 μΐ mennyiségben emberi IL— 1 β anyagot (végső koncentrációja: 30 egység/ml) tartalmaz, majd a reagáltatást az inkubátorban 15 órán át végrehajtjuk. A felülúszót -80 °C-on tároljuk a PGE2 mennyiségének méréséig. Az utóbbi mérést úgynevezett RIA-módszerrel végezzük, ¹²⁵I-PGE2 anyagot használva a tárolt minták felolvasztását követően. A kapott eredményeket a későbbiekben ismertetésre kerülő 1. táblázatban adjuk meg.

2. kísérleti példa

Patkány hasi sejtjeiben az LTB₄ képződése elleni gátló hatás

300-350 g tömegű Jci-SD hím patkányoknak intraperitoneálisan 10 ml mennyiségben olyan Hanksoldatot injektálunk, amely 0,1% borjúszérumalbumint (BSA) és 25/egység ml dózisban heparint tartalmaz. A hasvizet összegyűjtjük, majd 5 percen át 4 °C-on 1500 fordulat/perc sebességgel centrifugáljuk. A kivált sejtfrakciót (csapadék) olyan Hanks-oldatban szuszpendáljuk, amely 0,5% BSA-t tartalmaz, majd a sejtsűrűséget 1 χ 10⁶ sejt/ml értékre állítjuk be. Ezután polipropilén csövekbe bemérjük az így kevert szuszpenzióból 800-800 μΐ-t (8χ 10⁵ sejtet tartalmaz), majd 37 °C-on 10 percen át inkubálást végzünk. Ezután 100 μΐ mennyiségben olyan oldatot adagolunk, amely különböző koncentrációban a vizsgálni kívánt vegyületet tartalmazza. Ezt követően további 10 percen át inkubálást végzünk, majd 100 μΐ mennyiségben A23187 jelzésű Ca-ionofort adagolunk (végső koncentrációja 1 μιηοΐ). A reagáltatást 15 percen át végezzük, majd jéggel végzett hűtés útján állítjuk le. Ezt követően a kapott szuszpenziót 4 °C-on 5 percen át centrifugáljuk 3000 fordulat/perc sebességgel a felülúszó elkülönítése céljából, amelyet azután -80 °C-on tárolunk mérésig. Az LTB4 mérését RIA-módszerrel végezzük, ³H-LTB4 anyagot használva a megőrzött minták felolvasztása után. A kapott eredményeket a későbbiekben ismertetett 1. táblázatban adjuk meg.

3. kísérleti példa

THP-1 sejtekben LPS-stimulálás alatt IL-1 képződésének gátlása

THP-1 sejteket diszpergálunk RPMI1640 jelzésű oldatban, majd az így kapott diszperzióból 800-800 μΐ-t mérünk be 24 lyukú lemez mindegyik lyukába (így mlenként 5xl0⁶ sejt van jelen), ezt követően pedig az egyes lyukakba 100-100 μΐ mennyiségben olyan olda20

HU 215 924 Β tót mérünk be, amely különböző koncentrációban a vizsgálandó hatóanyagot tartalmazza. Végül 100-100 μΐ mennyiségben LPS-t adagolunk, így annak végső koncentrációja 10 μg/ml. Ezután a reakció elindul. A reakcióelegyet 24 órán át 37 °C-on állni hagyjuk, majd a felülúszót elkülönítjük, és 10 percen át 3000 fordulat/perc sebességgel centrifúgáljuk. A felülúszóban az IL—1 mérését RIA-módszerrel végezzük, ¹²⁵I-IL- 1β jelzésű anyagot használva. A kapott eredményeket az 1.

táblázatban adjuk meg.

1. táblázat

In vitro kísérletek eredményei

A vegyület száma	R³	pge₂ (1. kísérleti példa)	1C_5O (gm) LTB₄(2. kísérleti példa)	IL—1 (3. kísérleti példa)
8A képletű	8a	Et	<0,001	6,0	10
vegyületek	8b	Me	<0,001	2,8	21
	8f	OMe	0,001	3,0	>100
	8g	och₂h₆h₅	0,18	2,5	11
	81	2-piridil	1,0	3,0	19
	8w	CONHOH	0,024	6,0	20
	8u	CON(OMe)Me	0,1	28	100
	10a	H	0,03	>100	>100
	11a	OH	0,013	9,5	90
8B képletű	8b	Me	<0,001	1,8	29
vegyületek	8f	OMe	<0,001	1,5	-
	81	2-piridil	>1	1,4	100
	11b	OH	0,012	9,6	90
kontroll- vegyületek	E-5110 indometacm	0,005 0,002	6,0 >100	>100 >100

4. kísérleti példa

Karrageninnel kiváltott ödéma elleni hatás patkányoknál

A kísérleteket Winter módszerével [Winter, C. A. és munkatársai: Proc. Soc. Exp. Bioi. Med., vol. 111, 54 (1962)] hajtjuk végre, bizonyos módosításokkal. Közelebbről 24 órán át éheztetett 140-170 g tömegű, hathetes LEW/Crj hím patkányokat 7-8 állatból álló csoportokba osztunk, majd a kísérleti vegyület beadása után 1 órával mindegyik állatnak szubkután 0,1 ml mennyiségben 1%-os karrageninoldatot (PICININ-A márkanéven a Zushikagaku japán cég szállítja) injektálunk a jobb hátsó láb talpába ödéma okozása céljából. A jobb hátsó láb térfogatát térfogat mérésére alkalmas berendezéssel vízkiszorításos módszerrel az injektálást megelőzően, majd az injektálást követően 5 órán át minden egész órában mérjük. Egy hatóanyag hatását úgy értékeljük ki, hogy kiszámítjuk az ödéma visszaszorítási arányát a hatóanyaggal kezelt csoportban a csak hordozóanyaggal kezelt csoporthoz képest az úgynevezett Dunnett-féle teszttel. Egy hatóanyag ödéma elleni hatását ED₅₀-értékben (mg/kg dimenzióban) fejezzük ki, amelyet regressziós analízissel kapunk meg a karragenin beadása utáni 3. vagy 4. órában mért szupressziós arány alapján. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

5. kísérleti példa

Patkányoknál a gyomornyálkahártya sérüléseinek képződése vonatkozásában kifejezett gátló hatás

140-160 g tömegű 6 hetes LEW/Crj hím patkányokat 6-6 állatból álló kísérleti csoportokba osztjuk a beadandó hatóanyag dózisai alapján. A kísérlet megkezdése előtt az állatokat 24 órán át éheztetjük, majd beadjuk a vizsgálandó hatóanyagot, és 6 órával később az állatokat dietil-éterrel elaltatjuk, majd kivéreztetés útján leöljük. A gyomrot kimetsszük, majd 6 ml körüli mennyiségű fiziológiás konyhasóoldatot töltünk bele. Ezt követően a gyomrot 15%-os formalinoldatba mártjuk 15 percen át, ezt követően pedig felvágjuk a nagyobbik kanyarulata mellett. A gyomor rendellenességeinek állapotát sztereoszkópikus mikroszkóppal figyeljük meg, majd megállapítjuk a gyomor-rendellenességet mutató patkányok számát és a vérző sérülések hosszát. A rendellenesség mértékét úgynevezett léziós indexben (mm-ben kifejezve) adjuk meg, amely a hatóanyaggal kezelt csoportok mindegyikénél a vérző sebek hosszának kumulatív értéke. A hatóanyagok hatásának mértékét UD_S0 értékben (mg/kg) adjuk meg, mely értéket az úgynevezett Probit-módszerrel számítjuk ki egy adott hatóanyag konkrét mennyiségével kezelt csoportnál a rendellenességek számának alapján. A kapott eredményeket a 2. táblázatban adjuk meg.

HU 215 924 Β

2. táblázat

In vivő kísérletek eredményei

	A vegyület száma	R^J	Ödéma (4. kísérleti példa) (ED_S0)
	8a	Et	L7
kontrollvegyület	E - 5110 indometacin	0,8

	A vegyület száma	R³	bázis (p. o.) mg/kg	Esetek száma	5. kísérleti példa	+
rendellenességek előfordulási száma	UD_S0 mg/kg	léziós index (mm)
	8a	Et	3	7	0	>400	0,00±0,00
			10	7	1		0,04+0,04
			30	7	0		0,00 ±0,00
			100	7	1		0,17+0,17
			400	7	1		0,03+0,03
kontroll-	E-5110		0,3	6	0	1	0±0
vegyület			1	6	4		0,58+0,32
			3	6	6		4,52 ±1,31
			10	12	12		4,0+1,14
			30	12	12		6,47+1,77
			100	12	12		11,6+2,44
	indometacin		1	6	0	3	0+0
			3	6	3		1,83 ±0,95
			10	24	24		8,15+1,5
			30	24	24		19,5+2,1

A korábbiakban említett E-5110 kódszámú vegyület képlete a B képlet.

Miként a fenti kísérletekből látható, a találmány szerinti vegyületek hatásosak a PGE₂, LTB₄, IL-1 és hasonló anyagok képződésének gátlásában anélkül, hogy a gyomornyálkahártyára komolyabb mellékhatást fejtenének ki, így várhatóan felhasználhatók gyulladásos megbetegedések kezelésére alkalmas gyógyászati készítmények hatóanyagaiként.

1. Készítmény-előállítási példa

Szemcsés készítmény

8a vegyület 20 mg laktóz 250 mg kukoricakeményítő 115 mg hidroxi-propil-cellulóz 115 mg

A fenti anyagokat hagyományos nedves módszerrel szemcsézzük.

Claims

SZABADALMI IGÉNYPONTOK

1. Eljárás az (I) általános képletű benzilidénszármazékok - a képletben A jelentése-CH₂-vagy-CH₂CH₂-;

B jelentése egyszeres kötés, oxigénatom vagy -CH₂-,

-CH(OH)- vagy -CO-, vagy A és B együtt -CH=CH- csoportot alkot,

I

D jelentése nitrogénatom vagy -CH- csoport,

R¹ és R² egymástól függetlenül hidrogénatomot vagy 1-8 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoportot jelent,

R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, 1-8 szénato35 mot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, halogénatommal adott esetben helyettesített fenil-, piridil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazójalkoxivagy (1-6 szénatomot tartalmazójalkil-karbonil40 csoport vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazójalkoxi- és/vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-8 szénatomot tartalmazójalkil-csoporttal szubsztituált karba45 moilcsoport vagy -(CH₂)_n-R⁴ csoport, és az utóbbiban R⁴ jelentése hidroxi-, mono- vagy di(1-6 szénatomot tartalmazójalkil-amino-, hidroxikarbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazójalkoxikarbonil- vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomot tar50 talmazó alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport, és n értéke 1, 2 vagy 3, azzal a megkötéssel, hogy ha A jelentése -CH₂-, akkor B jelentése egyszeres kötéstől vagy oxigénatomtól eltérő 55 előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek (8) általános képletű (Ej-izomerek és (9) általános képletű (Zj-izomerek elegyének formájában való előállítására valamely (4) általános képletű vegyületet valamely (6) álta60 lános képletű vegyülettel - a képletekben A, B, D, R^l,

HU 215 924 Β

R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, míg R⁵jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport - az aldolreakció körülményei között bázis jelenlétében reagáltatunk, majd egy így kapott (7) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, D, R¹, R² és R³ jelentése a tárgyi körben megadott, míg R⁵ jelentése az itt megadott - savval kezelünk, vagy

b) D helyén nitrogénatomot és R³ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek (10a) általános képletű (Ej-izomerek és (10b) általános képletű (Zj-izomerek elegyének formájában való előállítására valamely (4”) általános képletű vegyületet valamely (6) általános képletű vegyülettel - a képletekben A, B, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben és R⁵ jelentése az a) eljárásnál megadott, míg Y jelentése Y-védőcsoport az aldolreakció körülményei között bázis jelenlétében reagáltatunk, majd egy így kapott (7’) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben és R⁵ jelentése az a) eljárásnál megadott, míg Y jelentése az itt megadott - savval kezelünk, és adott esetben a (8’) általános képletű (Ej-izomerek és (9’) általános képletű (Zj-izomerek így kapott elegyéből a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, vagy

c) D helyén nitrogénatomot és R³ helyén a tárgyi körben megadott jelentésen belül hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek (8”) általános képletű (Ej-izomerek és (9”) általános képletű (Zj-izomerek elegyének formájában való előállítására valamely (10) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott - valamely R³’-X általános képletű vegyülettel a képletben R³’ azonos R³ tárgyi körben megadott jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő, és X jelentése kilépő csoport - reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy

d) A helyén -CH₂- csoportot, B helyén -COcsoportot, D helyén nitrogénatomot és R³ helyén etilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek, azaz az (Γ) általános képletű vegyületek előállítására valamely (II) általános képletű vegyületet - a képletben R> és R² jelentése a tárgyi körben és R³ jelentése az itt megadott - etil-klór-karbonáttal reagáltatunk katalizátorjelenlétében, vagy

e) A helyén -CH₂- csoportot, B helyén -CH(OH)- csoportot, D helyén nitrogénatomot és R³helyén etilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására valamely (F) általános képletű vegyületet - a képletben R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott - redukálunk, és kívánt esetben A és B helyén együtt -CH=CH- csoportot, D helyén nitrogénatomot és R³ helyén etilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására a kapott terméket dehidratáljuk vagy

f) D helyén nitrogénatomot és R³ helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R³ helyén benzil-oxi-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület - a képletben A, B, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott - védőcsoportját lehasítjuk, és kívánt esetben egy így kapott, B helyén -CO- csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet B helyén -CH(OH)- csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületté redukálunk, és kívánt esetben egy ilyen utóbbi vegyületet A és B helyén együtt -CH=CH- csoportot tartalmazó (I) általános képletű vegyületté dehidratálunk, vagy

g) R³ helyén karboxi-alkil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R³ helyén alkoxi-karbonil-alkil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet bázikus hidrolízisnek vetünk alá, vagy

h) R³ helyén hidroxi-karbamoil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R³ helyén Y-(fenil-alkoxi)-Y-(alkoxi-alkil)-karbamoil-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyületet titán-tetrakloriddal, majd savval kezelünk, és kívánt esetben az (E)- és (Zj-izomerek elegyének formájában kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon szétválasztjuk az egyes izomerekre. (Elsőbbsége: 1993. 10.27.)
2. Eljárás az (I) általános képletű benzilidénszármazékok - a képletben A jelentése -CH₂CH₂- csoport,

B jelentése egyszeres kötés,

D jelentése nitrogénatom,

R¹ és R² íerc-butilcsoportot jelentenek és R³ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-, 1-8 szénatomot tartalmazó alkil-, 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkil-, fenil-(l-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-, halogénatommal adott esetben helyettesített fenil-, piridil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxivagy (1-6 szénatomot tartalmazójalkil-karbonilcsoport vagy hidroxi-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkil-, 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxi-, fenil(1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi- és/vagy (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-(l-8 szénatomot tartalmazó)alkil-csoporttal szubsztituált karbamoilcsoport vagy -(CH₂)_n-R⁴ csoport, és az utóbbiban R⁴ jelentése hidroxi-, mono- vagy di(l—6 szénatomot tartalmazó) alkil-amino-, hidroxi-karbonil-, (1-6 szénatomot tartalmazó)alkoxi-karbonil- vagy egy vagy kettő 1-6 szénatomot tartalmazó alkoxicsoporttal adott esetben helyettesített fenilcsoport, és n értéke 1 vagy 2 előállítására, azzal jellemezve, hogy

a) az (I) általános képletű vegyületek (8”’) általános képletű (Ej-izomerek és (9”’) általános képletű (Zj-izomerek elegyének formájában való előállítására valamely (4”’) általános képletű vegyületet valamely (6’) általános képletű vegyülettel - a képletekben R³ jelentése a tárgyi körben megadott, míg R⁵’ jelentése hidrogénatom vagy hidroxi-védőcsoport - az aldolreakció körülményei között bázis jelenlétében reagáltatunk, majd egy így kapott (7”) általános képletű vegyületet a képletben R³ jelentése a tárgyi körben megadott, míg R⁵’ jelentése az itt megadott - savval kezelünk, vagy

b) R³ helyén hidrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek (10c) általános képletű (Ej-izomerek és (lOd) általános képletű (Zj-izomerek elegyének formájában való előállítására, valamely (4^iv) általános képletű vegyületet valamely (6’) általános képletű vegyülettel - a képletekben R⁵’ jelentése az a) eljárásnál

HU 215 924 Β megadott, míg Y jelentése Y-védőcsoport - az aldolreakció körülményei között bázis jelenlétében reagáltatunk, majd egy így kapott (7”’) általános képletű vegyületet - a képletben R⁵’ jelentése az a) eljárásnál megadott, míg Y jelentése az itt megadott - savval kezelünk, és adott esetben a nitrogénatomon védett (10c) általános képletű (£)-izom erek és (lOd) általános képletű (Z)-izomerek így kapott elegyéből a védőcsoportot ismert módon eltávolítjuk, vagy

c) R³ helyén a tárgyi körben megadott jelentésen belül hidrogénatomtól eltérő helyettesítőt hordozó (I) általános képletű vegyületek (8^iv) általános képletű (E)-izomerek és (9^iv) általános képletű (Z)-izomerek elegyének formájában való előállítására a (10’) képletű vegyületet valamely R³’-X általános képletű vegyülettel - a képletben R³’ azonos R³ tárgyi körben megadott jelentésével, de hidrogénatomtól eltérő és X jelentése kilépő csoport - reagáltatunk bázis jelenlétében, vagy

d) R³ helyén hidroxilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására egy megfelelő, R³ helyén benzil-oxi-csoportot hordozó (I) általános képletű vegyület - a képletben A, B, D, R¹ és R² jelentése a tárgyi körben megadott - védőcsoportját lehasítjuk, és kívánt esetben az (E)- és (^-izomerek elegyének formájában kapott (I) általános képletű vegyületet ismert módon szétválasztjuk az egyes izomerekre. (Elsőbbsége: 1992. 10. 28.)
3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a) vagy b) eljárás A helyén -CH₂- csoportot, B helyén -CH₂- csoportot és D helyén nitrogénatomot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1992. 10. 28.)
4. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti a), b) vagy c) eljárás R³ helyén 1 -8 szénatomot tartalmazó alkil- vagy 3-6 szénatomot tartalmazó cikloalkilcsoportot hordozó (I) általános képletű vegyületek előállítására, azzal jellemezve, hogy megfelelően helyettesített kiindulási vegyületeket használunk. (Elsőbbsége: 1992.10. 28.)
5. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzaljellemezve, hogy valamely, az 1. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet a képletben A, B, D, R¹, R² és R³ jelentése az 1. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1993. 10.27.)
6. Eljárás gyógyászati készítmények előállítására, azzal jellemezve, hogy valamely, a 2. igénypont szerinti eljárással előállított (I) általános képletű vegyületet - a képletben A, B, D, R¹, R² és R³ jelentése a 2. igénypontban megadott - a gyógyszergyártásban szokásosan használt hordozó- és/vagy egyéb segédanyaggal összekeverjük, és gyógyászati készítménnyé alakítjuk. (Elsőbbsége: 1992. 10.28.)