TW378207B - Benzylidene derivatives - Google Patents
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修王 年月日 ,、 88. 8. 25 補充 Α7 Β7 五、發明説明(24 )
MOMO
t-Bu 6 + ,n-r341 Ονο :驗
71
=\B 3a
(E-異構物) (Z-異«ί物I) 8 . 3 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印製 啻俐 1 ( Ra = Et) 某-s- ds-二•隹=-丁甚-4-揮甚 > gg y 甚-1 .卜 里瞜盹啶-1 . 1 -二氳化物(8an?茸(7)-思縑物fQa) 於二異丙胺(15.5*1» 110.6··ο1 )内經歷20分鐘時 間藉》拌於冰水浴中逐滴加入正丁鋰於己烷(1·6Μ» 69.5 ·1,111β·ο1)。添加完成後又持繙攪拌15分鐘且反應混 合物冷卻至-78t:接著加入ΤΗΡ(1〇〇·1) »於反應混合物 内經歴15分鐘時間接著逐滴加入Ν-乙基-1,2-異睡唑啶-1, 卜二氧化物 4a (15g,100.5ββο1) ,3,5-二-第三丁基-4- 甲氧基甲氧苯甲醛6(25g,90·5lίol)及HMPA(30Bl)於 THF (70β1 )之溶液。反應混合物於同溫又攪拌30分鐘, 溫熱至室溫,倒入冷2Ν-ΗΠ(1〇〇·1)内及K乙酸乙酯抽 取(2Χ 250·1)。乙酸乙_相以碘酸氫納稀水溶液(300 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) _ _ ---II-------裝------訂------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫才頁) A7 B7
五、發明説明(1 發明铕Μ 本發明係有關具有抗發炎活性之新穎亞苄基衍生物。 發明背醤 非類固醇消炎藥如溶菌酶氯等可有效改善風濕症的最 初症狀與急性發炎,但無法改善帶有骨頭破壊的慢性風濕 症的漸進病情或治療骨鼷節炎等。又復,習知蕖物由於作 用強故可能引起胃潰瘍。 近來,已明顯了解白三烯類αυ,待別ltb4等(其爲 花生四烯酸與5-脂氧化酶之代謝徑路中的代謝產物)乃發 炎反應的主要媒介物。也提示細胞激動素中之一型介白素 -1 (IL-1)與發炎有關,特別與慢性風濕症有極大關係。 於前述條件下,考廉可抑制LTB·及IL-1二者的產生的化合 物皆有作為抗發炎藥物的展望。此等化合物比較習知非類 固醇消炎藥更爲有用,歸因於預期其不僅可有效用於急性 發炎同時也可用於慢性發炎如慢性風濕症等。 可用作消炎藥之多種化合物曾經揭示於曰本特許公開 案第(KOKAI) Nos. 79944/1983, 257967/1986, 42977/ 1987, 305028/1989, 4729/1990, 256645/1990, 270865/ 1990號,日本專利案第W0 89/503782號等。欲獲得可有效 治療慢性發炎同時具有較低副作用如胃障礙之化合物,持 續需要開發可有效阻止發炎之媒介物如前列腺素Ea(PGEa) ,LTB«,IL-1等之產生之化合物。 發明人發現某棰亞苄基衍生物可顯著抑制PGE2及細胞 激動素如LTB4,IL-1等的產生,因而完成本發明。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -------„--^--‘一-1 装------訂------泉一I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 3 五、發明説明(38 A7 B7 7.2卜7.25(411,靈,2\芳香-11,2/?丫-1〇,7.42(111,1:,<1 = 2.2 Hz,CH)I8.50-8.58(2H,«,Py-H). 兀素分析(CaaHaeNaOaS) 計算值:C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73 賁測值:C,66.46;H,7.18;N,6.66;S,7.49. m〇m〇( t-Bu、/t-Bu
,0 S: 'N、〇 I Y
7
(E/Z混合物) 脫去保iii (丫=脫去保瑰 基) I 11 I n I n 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填穿,r頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製
(E-異構物) 10a
(Z-異搰物) 10b (R3= Η) (Υ= C0.C(CH3),) (Κ)-Η- ( 二-笛三丁某-4-筠V西午某.2-里臃ΡΦ腚 1 .1-二氬仆.物now 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -40 - 五、發明説明(
A7 B7 務昍說明 如此,本發明提供一種式I化合物*·
式中 A 為-CHa-或-CHsCHa-; B 為一鍵或-CHa-, -CHOH-, -CO-,-0-,或者A與B可共同結合生成-CH = CH-; D爲 >N- _>CH- ; R1及R»各自獨立為氫,低碘烷基或低磺烷氧 基;R3為氫,低碩烷基,環烷基,低磺烷氧基,芳基烷基 氧基,雜芳基烷基氧基,低磺烷基羰基,芳基羰基,取代 或無取代之胺甲醢基,或如下式之基: -(CHs)n-R4 式中R4為氫,羥基,取代或無取代胺基,芳基,雜芳基, 羥羰基或低碳烷基氧羰基;η為〇至3之整數。 典型式I化合物包含其中式I中之含硫雜環族環係由 下列各式代表者。 --------ΊΙ^--.—'— 裝------訂------懷 - - (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 D-
Qk yp •S'
D- ⑻ (b) 4 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 瞻補,::.' 斗月曰Ί >88. 8. 25 補无1 A7 B7
CHO 〇、々〇 + ^N-Et
OH
五、發明説明(52 啻俐29 (|^-9-7.甚-5-(3.5--二異丙基--4-瘅)亞¥某-1.2-里噱睥 if -1 . 1 -二氩化物(87) 4a. p-TsOH ^ ——Μ-----裝— (請先閲讀背面之注意事項再填^4苋)
線 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 根據實例1之類似方法,使用N-乙基-1,2-異唾唑啶-1,1-二氧化物(4a) (4.9g,32·8·βο1)及 3,5-二異丙基-4-甲氧甲氧苯甲醛<6c) (7.51g,30aa〇l )進行_醇反應 而得6.07g (50.6%)加成化合物(7r)呈白色粉末。於_ 辞加成化合物7r(5.0g,2〇M〇l-)於甲苯(lOOul)之溶 液内加入對-甲苯磺酸水合物( 200ng)。混合物加熱至回 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -5 4 - A7 B7 五、發明説明(3' ) °Λ /Ρ D- 〇wP D- I 〇
⑹ (d) 〇wP D-
〇s /〇 :s./ \
D- (e) (f) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 式中D為>N-或>CH-。 較佳式I化合物包含其中式I中之含硫雜環族環係由 如下式所代表者。
、1T •N- (a-1) q s /〇 :s( N- V3 CH- (a—2) 線 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (b-1) qx /〇 ‘ 〇
N- (θ—1) qs /p 'O*
N- I 0 (d-1) ϋΐ 5 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五·、發明説明(4 ) 由上式顯然易見化合物I可Μ (E)型及(Z)型兩棰立體 結構式存在。如此除非另行註明,否則本說明書中描逑之 化合物I應包含(Ε)及(Ζ)異構物。 供如文所揭示及申請專利之本發明之目的之用,下列 術語之定義如下。 “低磺烷基”一詞代表直鍵或分支鰱C^Ce烷基,包 含甲基,乙基,正丙基,異丙基,正丁基,異丁基,第二 丁基,第三丁基,正戊基,異戊基,新戊基,第二戊基, 第三戊基,正己基,新己基,異己基,第二己基,第三己 基,庚基及辛基。較佳低磺烷基為直薄或分支鐽ChC*烷 基,而最佳者為甲基或乙基。 “低碩烷氧基”一詞代表直鐽或分支鍵G-Cb烷氧基 ,包含甲烷基,乙氧基,正丙氧基,異丙氧基,正丁氧基 ,異丁氧基,第二丁氧基,第三丁氧基,正戊氧基,異戊 氧基,新戊氧基,第二戊氧基,第三戊氧基,正己氧基, 新己氧基,異己氧基,第二己氧基及第三己氧基。較佳低 硝烷氧基爲G-C3烷氧基,而最佳者爲甲氧基。 “環烷基”一詞代表C3-C7環烷基且包含環丙基,環 丁基,環戊基,環己基及環庚基。以C3-Ce環烷基為特佳 〇 “芳基”一詞代表取代或無取代苯基或萘基。芳基可 由選自鹵原子,低碳烷氧基,低碳烷基及硝基中之一或多 個取代基取代。芳基之範例包含苯基,4-氯苯基,4-甲氧 苯基,4-硝基苯基,3,4-二氣苯基,3,4-二甲氧苯基,3, 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 6 - * I - —^ϋ - - 1- 1 · ·ί· m HI I (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) ,ιτ 線 Α7 Β7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ^、發明説明(5 ) 4-二硝基苯基,卜萘基及2-萘基。 “芳基烷氧基”一詞代表於如上所定義之烷氧基上取 代一艏芳基所生成之基。芳基烷基氧基之範例包含苄基氧 基,4-氯苄基氧基,4-甲氧基苄基氧基,3,4-二氯苄基氧 基,3,4-二甲氧基苄基氧基,4-硝基苄基氧基,2-苯基乙 基氧基,2-(4-氣苯基)乙基氧基,2-(4-甲氧基苯基) 乙基氧基,卜萘基甲基氧基及2-萘基甲基氧基。最佳者為 苄基氧基。 “雜芳基” 一詞代表含有1-4雜原子之環形基。其範 例包含吡啶基,睡唑基,異噻唑基,瞜唑基,異噚唑基, 眯唑基,三唑基及四唑基。供本發明之用Μ吡啶基,噻唑 基*噚唑基及眯唑基爲佳,而Μ吡啶基為最佳。 “雜芳基烷基氧基”一詞代表經由取代一値雜芳基至 如上所定義之烷氧基上所生成之基。範例包含2-吡啶基甲 基氧基,3-吡啶基甲基氧基,4-吡啶基甲基氧基,2-眯唑 基甲基氧基,4-眯唑基甲基氧基,2-睡唑基甲基氣基及4-噻唑基甲基氧基。 “低礦烷基羰基”之範例包含乙醢基,丙酿基,丁醯 基,戊醢基,己醢基,庚醢基及辛酿基。 “芳基羰基”之範例包含苯甲醯基,4-氣苯甲醢基, 4-甲氧基苯甲醯基,4-硝基苯甲醢基,3,4-二氯苯甲醯基 ,3,4-二甲氧基苯甲酿基,3,4-二硝基苯甲酿基,卜萘甲 醯基及2-萘甲醯基。 “取代或無取代胺甲醞基”一詞代表於氮原子上由選 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝- 訂 線 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明( 自下列之一或多取代基視需要而任意取代之胺甲醯基:低 碳烷基,低硝烷氧基,羥基,瓖烷基,芳基烷基,烷氧基 烷基,烷基羰基,芳基羰基,環烷基氧基及芳基烷基氧基 。較佳取代基為低硪烷基,低磺烷氧基及羥基。取代胺甲 酿基之範例包含N-甲基胺甲醯基,Ν,Ν-二甲基胺甲酿基, Ν-羥基胺甲醯基,Ν-甲基-Ν-羥基胺甲酿基,Ν-甲氧基胺 甲醯基,Ν-甲氧基-Ν-甲基胺甲酿基,Ν-乙基胺甲醚基, Ν,Ν-二乙基胺甲醢基,Ν-乙基-Ν-羥基胺甲酿基,Ν-丙基 胺甲醸基,Ν,Ν-二丙基胺甲酿基及Ν-丙基-Ν-羥基胺甲醢 基° “鹵原子”一詞代表氟,氯,溴及碘。 “低硪烷基氧羰基”之範例包含甲氧羰基,乙氧羰基 ,丙氧羰基,異丙氧羰基,丁氧羰基,異丙氧羰基及第三 丁氧羰基。 “取代胺基” 一詞代表一-或二-取代胺基而取代基係 由如上所定義之低碳烷基及芳基烷基中選出。 本發明化合物bb較Ε5110及8¾哚美沙辛(indomethacin) (於下列實驗例中用作對照化合物)對於抑制PGE8,LTB4 及I L-1之生產上顯示卓越的試管試驗活性。又復於活體試 驗中證實化合物I可抑制水腫而對胃黏膜僅造成少許傷害 ,證實其爲卓越的非類固醇消炎劑。 本發明之亞苄基衍生物為新穎且例如可藉如下(1>至 (4>所述方法製備。但本發明絕非僅限於此等方法所製備 之化合物而包含所有藉任何其它已知方法所製備之化合物 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 8 —.----;-^--.1 ——裝------訂------線一-- - 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明( (1) 0Rb R1、丄^R2
CHO 6 B-d °〇 R3 4
酸
9 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 式中A,B,D,R1,Ra及!13之定義如上,而Re為氫或 羥保護基。 起始化合物之一,含硫化合物1例如可依據如下反應 式製備。 r3nh2 2 q驗⑻ cr ^ 'S02CI —CI^^^SOpNHR3 鹼 ㈧ r3nh ,0 S; -N 〇 R3 4' 2 鹼 式中R3之定義如上。 9 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) Λ4規格(210X297公釐) A7 B7 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明(8 ) 3-氯丙基磺醢氯L1與胺2_反應而得磺醯胺中間物3_1。 反應係於齡(A)存在下進行,若有所需,可於溶劑内 進行,溶劑係灌自醚,氯仿,亞甲基氯,二氯甲烷*二氯 乙烷,四氫呋喃,二甲氧乙烷,二乙氧乙烷,苯,甲苯, 二甲苯,乙酸乙酯,乙酸甲酯等,溶劑可含有水。胺(R3NHa> 可為鹽酸鹽。 若有所需,使用齡(A>包含齡金颶鹼如氫氧化鋰,氫 氧化納,氫氧化鉀,磺酸納,碳酸鉀,碩酸氫鈉及硪酸氫 鉀等;及有機齡如吡啶,4-Ν,Ν-二甲基胺基eft啶(DMAP), 三乙胺,二異丁基乙基胺,1,8-二吖二環[5,4,0]十一硪 -7-烯〇81]),1,4-二吖二環[2,2,2]辛烷(0六8(:0)等。當使 用鹼金羼驗時,若有所需較好加入相轉移催化劑。較佳相 轉移催化劑之範例有第四銨鹽如N-苄基三甲基銨鹽*四丁 基銨鹽等。 磺醢胺中間物轉成含碕化合物il之反醮可於驗(B) 存在下於由前述者中選出的溶剤内進行。無水溶劑如二甲 亞礙,二甲基甲醯胺等爲佳。除前述者外,可使用氫化納 及氫化鋰作鹼(B)。 另外,可由化合物L1中一次製備含碕化合物而無需 分離磺醯胺中間物3_L。此種情況下,化合物L1與胺1之反 應係於適當溶劑内於2當量_存在下進行。溶劑及鹸可由 如上舉例者中選出,但特好者使用氫化納作齡及二甲基甲 酿胺作溶劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) ---1-------L I 裝------訂------涞 - - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 10 五、 發明説明( A7 B7 s; 1)R3NH2 '〇 '° 2)POCI3 -νΛ〇 R3 5: 4: 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 另外,期望的含硫化合物也可得自市面上可得之7 -®5l!(參見參考例)。換言之,令化合物5_L與胺(R3NH,〉 反應及Μ脫水劑處理所得產物。反應可於無溶劑之下進行 ,但若有所需可於前述溶劑下進行。有用的脫水剤範例包 含常用者,如磷醯氯,亞碓酿氯,五氯化磷,五氧化磷等 ,而Μ磷酿氣爲佳。 化合物中之Re代表氫或羥基保護基。羥基保護基包 含甲氧甲基,甲氧乙氧甲基,三甲基矽烷基及第三丁基二 甲基矽烷基。較好RB為羥基保護基,特別甲氧甲基。 如上所得化合物匕與i間之醛醇反應係於_<C)存在 下於適當溶劑内進行。蠔(C)之範例包含有機鋰鹽,如正 丁基鋰,第二丁基鋰,第三丁基鋰,苯基鋰,鋰二異丙醢 胺,鋰二乙醢胺,鋰六甲基二矽胺烷等;及鹸金颶驗如氫 化納及第三丁氧化鋰等。特別以鋰二異丙醢胺或鋰六甲基 二矽胺烷為佳。 反應溶劑之範例包含醚溶劑,如二乙醚,四氫呋喃, 二甲氧乙烷,二乙氧乙烷等;或烴溶劑如正己烷,環己烷 等。若有所需,反應較好於作為鋰金屬配合基之化學劑存 在下進行,此等化學劑例如四甲基伸乙基二胺,六甲基磷 醢胺等。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) 11 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝- 五 發明説明(ίο蓄;'趟 Α7 Β7 反應係於由-80Ό至+50TC之溫度範圍内進行,偏好使 用較低溫之範圍。 醛醇加成化合物:L於酸存在下轉成化合物8_及0_之混 合物。酸之範例包含有機酸如三氟乙酸,對-甲苯磺酸, 棒腦磺酸等;及無機酸如硫酸,鹽酸等。又復可使用尋常 脫水劑如亞磺醢氯,甲烷磺醢氯,氯化鋁,磷醢氣,五氯 化磷等。較好反應係藉加熱於下列溶劑内進行:芳香族烴 如苯,甲苯,二甲苯等;鹵化垤如氯仿,二氯甲烷,二氯 乙烷等;或醚溶劑如四氫呋喃,二甲氧乙垸,二乙氧乙烷 等。
(Ε/Ζ混合物) 8 1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝
'II 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 脫去保謀 (γ=保誰基)
準 標 家 國 國 中 用 適 度 尺 張 紙 本
Ns 釐 公 A7 B7 五、發明説明(1 上式中之驗(C>之定義如上。Υ代表Ν保護基如第三 丁氧羰基,苄氧羰基,苄基,4-甲氧苄基,3,4-二甲氧苄 基,4-硝基苄基等。醛醇反應之反應條件類似如上反應圖 1所述者。醛醇加成化合物L轉成化合物i〇a與m之混合 物之轉化反應中使用的脫水劑及脫保護劑包含對甲苯磺酸 及三氟乙酸,氣化鋁,四氯化鈦等。如反應溶劑,溫度等 條件皆與反應圖1所述者類似。(E)-及(Z)-異構物之混合 物脫去保護而得式I化合物iiM m (式中D為>N-而R3 為H)。 (3)
(請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
10 r3-x m (D) 烷基化 睦基化 胺甲醯基化 烷氧羰基化
,ιτ 泉 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 此反應中期望的取代基R3加入如式I的本發明化合物 (式中D為>^而R3為H)而得各棰衍生物。當R3-X為烷化 劑時,所用鹺(D)包含鹾金屬鹺如氫氧化鈉,氫氧化鉀, 碳酸納,碳酸鉀,碩酸氫鈉,碳酸氫鉀,氫氧化鋰等;或 有機驗如Pft啶,三乙胺,二異丙基乙基胺等。烷化反應較 好使用氫氧化鈉或碳酸鉀於合宜的第四銨鹽作相轉移催化 劑存在下進行。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 13 '~~~五、發明説明( A7 B7 若R3X爲酿化劑,則較好使用有機齡(如吡啶,4-二 甲胺基吡啶,三乙胺,二異丙基乙基胺等)作齡(〇)。 當R3X為胺甲醯化剤或烷氧羰化劑時,較好使用有機 鋰鹼(如正丁鋰,鋰六甲基二矽胺烷,鋰二異丙基醯胺) 作驗(D)。本發明非僅限於此等驗也可使用有機鹼如毗啶 ,三乙胺,二異丙基乙基胺等或前逑驗金羼鹼。 (4)
8J 脫去保護
11a 11b (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝i 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 式I化合物112_及11]2_ (式中D爲〉N-而R3為OH)係經 由去苄基化合物8_及1使用脫去保護劑進行而得。脫去保 護之進行方式係經由於耙/碩或氧化鉑存在下氫化進行, 或使用路易士酸如氣化鋰,四氯化钛等,若有所需連同茴 香醚,2,6-二-第三丁基酚等進行。 除鹵化烴如二氯甲烷,氣仿,二氯乙烷等外,也可使 用硝基甲烷,苯,甲苯,二甲苯等作反應溶劑。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 14 五、 發明説明(l3
A7 B7 如上(1),(2),(3)及(4>所列舉之方法概略可應用 於本發明之生產式I化合物,且特定說明於如下實施例1-35 ° 本發明化合物I也可藉下述方法生成:經由使用氣碩 酸乙酯等於習知脫水劑如三乙胺存在下處理如下式新穎化 合物:
而割裂環,獲得如下式化合物 (請先聞讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝.
訂 經濟部中央標牟局員工消費合作社印製 脫水劑之範例包含氯甲酸乙酯,三乙胺,磷醢氯,亞 磺醯氯,DCC (二環己基甲二醸亞肢)等。此方法概略可 應用於經由選擇適當的起姶化合物及反應條件而製備本發 明之式I化合物。 本發明之化合物I可經口或經腸道外投藥作抗炎劑。 Μ經口投藥為例,本發明化合物可調配成固體形式之尋常 調配劑,例如錠劑,散劑,粒劑,膠囊劑等;溶液劑;油 懸浮液;液體調配劑如糖漿劑,酏劑等。Μ經腸道外投藥 為例,本發明化合物可調配成水或油性注射懸浮液或外用 本紙張尺度適用中國國家樣準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 15 線—--I . 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(14·ϋ 製劑。於調配劑之製備中,可使用習知賦形劑,黏結劑, 潤滑劑,水溶劑,油溶劑,乳化劑,懸浮爾等;也可包含 其它添加劑如保藏劑,安定劑等。 雖然本發明化合物之合宜每日劑量依據投藥途徑,病 人年齡、體重及情況,及治療的疾病種類而異,但以成年 病人爲例,經口投藥概略介於10-500 ag,較好50-100 mg ,而經腸道投藥槪略介於卜250 mg,較好5-10 mg,平分 成1至5次投藥。 提供下列實例進一步舉例說明本發明而絕非限制其範 圍。 實例中使用之縮寫定義如下:LDA =鋰二異丙基酿胺 ;Μ0Μ=甲氧基甲基;P_TsOH=對-甲苯磺酸;THF=四氬 呋喃;DMF= Ν,Ν-二甲基甲酿胺;HMPA=六甲基磷醯胺; 1^心05=鋰六甲基二矽胺烷;081)=1,8-二吖二環[5,4,0] 十一磺-7-烯;及DIBAL=氫化二異丁鋁。
於3-氯丙基磺酿氣1 (6.1g,34_5mmol)於越(25ml 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 16 --------L I 裝-----^ I 訂------線 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(15 )之溶液內,藉攪拌於加冰冷卻下以15分鐘時間逐滴加入 乙胺(70%水溶液,4.4g,68.3mmol)。所得混合物於室 溫攪拌1小時及於真空濃縮。苯(l〇〇al)加入殘渣内及 真空蒸皤去除溶劑。於殘渣內加醚(15〇Β1)及過濾去除 不溶性物料。濾液經真空蒸皤而去除醚,獲得6.96g (產 率約100%)粗N-乙基-3-氯丙基磺醢胺(中間物3a)呈無 色結晶(ηι·ρ· = 30-32υ)。於此中間物 3a(6.96g,34.5 1111〇1)於1'1^(5〇1«1)之溶液内藉攪拌於加冰冷卻下以15 分鐘時間緩慢加入氫化納(60%於油,1.52g,38.0mmol )。反應混合物於室溫又攪拌30分鐘。加入醚(50ml)後 ,混合物經過濾而去除不溶性物料及濾液經真空蒸餾去除 溶劑而得4. 93g( 96%)目榧化合物^呈淡黃色油。 IR(CHCl3)cm-1 : 3018,2976,2868,1452,1306,1220,1179, 1129,1015. NMR(CDC13)S : 1.24(3H,t,J=7.4Hz,CH3),2.28-2.42 (2H, m,CHs),3.10(2H,q,J=7.4Hz,CHa),3.15(2H,t,J=7.6Hz,CHa), 3.22-3.29(2H,m,CHa). 剪備例2 ( R3 = Me) N-申某-1 .2-里噱邮啶-1 .1 -二氛化物Uh) 3-氣丙基磺醯氯1 (6.8g,94.9mmol),甲胺HC1( 13.5g,200mmol)及碩酸鉀(27.6g,200mmol)依次加入 乙酸乙酯( 500ml)内。加入氣化N-苄基三甲基銨(約200 »g)後,所得混合物於室溫攪拌2小時及於無水硫酸鈉上 脫水。混合物通過小量氧化矽凝膠過濾及濾液於真空濃縮 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210X 297公釐) _ _ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· A7 B7
五、發明説明(16 而得12g (74%)粗N-甲基-3-氯丙基磺醢胺(中間物3b) 呈淡黃色油。 於中間物 3b ( 11.79g,68.69mmol)於苯(300ml)之 溶液內加入DBU( 10.79ml,72. 12 mmol),及所得混合物於 室溫攪拌24小時並通過小量氧化矽凝膠過濾。濾液當真空 蒸脯去除溶薄(時,獲得7_0g (75%)目榛化合物4b無色固 體(m_ ρ· = 36-40t )。 IR(CHCl3)cm-1 : 3016,1451,1307,1218,1187,1127. NMR(CDC13)S : 2.27-2.42(2H,m,CHa),2.69(3H,s,CH3), 3.U-3.20(2H,m,CHa>,3.22(2H,t,J = 6.8Hz,CHa). 製備例 3 ( R3 = CHaCH(CH3) a) N-里丁甚-1.2-里皤唑Qg-〗.〗-二着.仆.物(4d 3-氯丙基磺醢氣1 (7.08g,40mraol),異丁基胺( 7.3g,lOOmmol)及礦酸氫納(3.36g,40mmol)依次加入 乙酸乙酯( 200ml)與水(20ml)之混合物內。於此混合 物內加入氯化N-苄基三甲基銨(約100mg)。所得混合物 於室溫攪拌3小時,然後Μ類似製備例2所述之方式處理 而得8.19g (96%)粗Ν-異丁基-3-氣丙基磺酿胺(中間物 3c)呈無色結晶(m.p. = 68-6910 )。 於中間物3c (4.27g,20mmol )於苯(60ml)之溶液 内加入DBU (3.3ml,22®m〇l)及反應混合物以類似製備例 2所述之方式處理而得3.37g (95%)目檷化合物4c呈無 色油。 IR(CHCl3)cm-1 : 3016,2956,1465,1304,1226,1131,1024. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) ------------LI裝------訂------線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 18 B7 B7 五、 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 發明説明(17_ NMR(CDC13)§ : 〇.95(6H,d,J=6.6Hz,(CH3)*),1.75-1.96 (1H,m,CH),2.27-2.42(2H,m,CHa),2.80(2H,d,J=7.4Hz> (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) CH2) ,3. 10-3. 19(2H,iB,CHa) ,3.24(2H(t, J = 6.8Hz,CHa). 勉備例4 ( R3=環丙基) N-璀芮某-U-里瞌映ng-1.1-二氣化物(4d) 3-氯丙基磺酿氯1 (7.08g,40mmol),瓖丙胺(6.0g ,105aB〇l)及磺酸氫納(3.7g,44mmol)加入醚( 200ml >與水(lOal)之混合物內。所生成之混合物以類似製備 例3所述之方式處理而得8.〇g (約100% )粗N-環丙基-3-氯丙基磺酿胺(中間物3d)呈結晶(101. = 48-49.51¾)。 所述中間物 3d (l_98g,lOamol)與 DBU (1.65ml,11 mnol)於苯(30·1)内反應,當以類似製備例2所述之方 式反應時,反應混合物獲得1.40g(87%)目檷化合物4d 呈淡黃色油。 IR(CHC13)cm-1 : 3016,1309,1221,1140,1026. NMR(CDC13)S : 0.60-0.85(4Η,ι»,環丙基 >,2·20-2·40( 3Η, m, CH» + CH),3.15-3.25(2H,m,CHa),3.32(2H,t,J = 6.6Hz, CHa). 勒備俐 R ( R3 = -CHaCH.CHa) N-TF 丙某二氤化物(4e) 3-氯丙基磺酿氣1 (7.08g,40iiiB〇l),正丙胺(5.90g ,lOOnmol ),磺酸鉀(5_52g,40mmol)及小量氯化 N-苄基三甲基銨(約lOOmg)於_ ( 200ml)與水(20·1)之 混合物内攪拌3小時。反應混合物Μ類似製備例2所述之 19 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) A7 B7 五、發明説明 經濟部中央橾準局員工消費合作社印製 方式處理而得8.Og (約100%)粗N-正丙基-3-氯丙基磺酿 胺(中間物3e)呈結晶(^^ = 47.5-4810)。 所述中間物 3e ( 2.0g,lOmmol)與 DBU ( 1.65ml , 11 mmol)於苯(30ml) Μ製備例2所述之類似方式反應而得 1.41g(86%)目檫化合物4e呈淡黃色至無色油。 IR(CHCl3)ca-1 : 3018,2962,2868,1304,1224,1130,1019. NMR(CDC19)5 : 0.96(3H,t, J = 7Hz,CH3 ) , 1.52-1.72(2H,a, CH«),2.28-2.42(2H,m,CHa),2.94-3.04(2H,b,CH,),3.10-3.20(2H,b.CH8),3.25(2H,t,J=6.7Hz,CHe). 剪備例 6 (R3=0CH,) N-田氤某-1.2-畕臃睥啶-1 .1-二氬仆.物UH 3-氣丙基磺醢氯1 (7.08g,4〇BB〇l ) ,0-甲基羥胺 HC1 (3.76g,40mmol )與碳酸鉀(5_80g,42mmol) Μ 類 似製備例5所述之方式反應而得7.02g (94%)粗Ν-甲氧 基-3-氯丙基磺醢胺(中間物3f)呈無色至淡黃色油。 中間物3f (6.25g,33_3mmol )與氫化鈉(60%於油 ,1.47s,36.7mmol )以類似製備例1所述方式反應而得 3.70g(73%)目棲化合物4f呈無色油。 IR(CHCl3)cm-1 : 3022,1355,1249,1222,1165,1138,1035,1011. NMR(CDC13)5 : 2.37-2.50(2H,m,CHe) ,3.20-3. 14(2H,m, CHa),3.50(2H,t,J = 7.0Hz,CHa),3.81(3Ht s,0CHa). 剪備例 7 ( R3 = 0CH*C6Hb) 氤某-1.2-里嗛二氩仆.物(4g) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝·
、1T 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐) 20
A 7 i '發明説明(igfSIl 3-氣丙基磺醯氣1 ( 30.28g,0.17mmol) ,0-苄基羥 胺 HC1 (27.3g,0.17β·ο1 ),磺酸鉀(50g,0·36ι»βο1) 及硫化四丁銨(約500»g)於ft與水(1 : 1) (100ml)之 混合物内於室溫彼此反應24小時及反應混合物Μ乙酸乙酯 抽取。抽取物於氧化矽凝膠上接受柱式層析。使用乙酸乙 酯/正己烷(1:4)混合物溶離*所得溶離分中獲得18.4g (41%)粗N-苄氧基-3-氣丙基磺酿氯(中間物3g)呈淡 黃色油。 於如上中間物 3g (18.4g,69.9mmol)於 THF (150ml) 之溶液内加入氫化納(60%於油,2.94g,73.4nnnol), 及Μ類似製備例1所述方式進行反應。產物於氧化矽凝膠 上接受柱式層析。由使用乙酸乙酯/正己烷(1:5)之混 合物所得溶離分中獲得l〇.75g (68%)目榛化合物4g呈無 色結晶。 m. p . = 52-54¾ IR(CHCl3)cm-1 : 3022,2956,1453,1354,1165,1140,1081, 1000. NMR(CDC13)5 : 2.30-2.48 (2H,m,CH2),3.04-3.14(2H,ni, CH8),3.45(2H,t,J=6.9Hz,CHa),5.00(2H>s,0CH8),7.30-7.45(5H,ip, C6H,). 剪備例8 ( R3= 4-甲氧苄基) 田氬苄某)-1 .2-里臃_啶-1 . 1 -二氬仆物(4h) 3-氣丙基磺醢氯1 (17_7g,0.1mmol ),對-甲氧苄 基胺(15.0g,0.11minol)及碳酸氫鈉(8_4g,0.1i〇in〇U 於乙酸乙酯( 400ml )及水(40ml)之混合物内以類似製 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -2 1 _ ---------:----L — 裝------訂------線 ; 一 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中夬標準局員工消費合作社印製 五、 發明説明(20 Μ A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 尨珀舢I 備例3所述之方式反應而得19.1g (69%)粗Ν- (4-甲氧 基苄基)-3-氣丙基磺醢胺(中間物3h)呈無色結晶( m.p. = 78-80*0 )。 於上中間物3h ( ll.llg,40bbo1)與DBU (6·6·1,40 »·〇1)於苯(150ml)内反應。所得混合物以類似製備例 2所述方式處理而得8.89g (92% )目檷化合物4h呈結晶 (Β·P.= 48-51Ό)。 IR(CHC13)ci·- 1 : 3016.1612,1511,1304,1245.1136,1034, NMR(CDCU)5 : 2.20-2.38(2H.a,CHe),3.09(2H,t,J = 6.8Hz,CHa),3·14-3.24(2H,m,CHa),3.81(3H,s,0CH3),4.12 (2H,s,CHa) ,6.84-6.94 (2H,iB,CHa) ,7.22-7.32(4H,in,4x 芳香-H>. 製備例9 (R3=3,4-二甲氧苄基) ( 3·4-二甲氲¥甚)-1.2-惠睐_啶-1.1-二氩化物(4;) 3-氯丙基磺醢氯1 (8.85g,50m«ol ) ,3,4_二甲氧 苄基胺(9.0ml,60mmol)及碳酸鉀(4.13g,30mmol)以 類似製備例2所述之方式反應而得14· 5g (94%)粗N-( 3,4-二甲氧基苄基)-3-氣丙基磺醢胺(中間物3ί)。 中間物3i當Μ類似製備例1方式處理時獲得目檫化合物4i (產率:69% )。 IR(CHC13)cm-1 : 3018,1516,1307,1262,1225,1155,1138, 1027. NMR(CDC1S)5 : 2.22-2.38 (2H, m, CH〇 , 3. 11 (2H, t, J = 6. 7 Hz.CH»),3.16-3.25(2H,m,CHa),3.88(3H,s,0CH3),3.89( 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS )八4規格(210Χ297公釐) 22 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. 、?τ A7 B7 五 、發明説明(21 3H,s,CH3〉,4. 12(2H,s,CHa) ,6·79-6·91<3Η,κ,3Χ 芳香-H) 製備例 10 ( R3= CgH.) H-茱某-1.2-里瞎脞啶-1.1-二氦仆.物U.i) 3-氣丙基磺醣氯1 ( 1.456g,8.23BB〇l)M約5分鐘 時間伴Μ冷郤至-20至-3010而逐滴加入苯胺(0.5·1, 8·23ϋ·〇1)於吡啶(5ml)之溶液。添加完成後,反應混 合物又於室溫攪拌45分鐘。反應混合物經真空濃縮及殘渣 於氧化矽凝膠上接受柱式層析。使用乙酸乙酯/正己烷( 1:2)之混合物所得溶離分中獲得1.683g(88%) N-苯基 -3-氯丙基磺醢胺(中間物3g)呈黃色油,其Μ類似製備 例1所述方式處理時獲得化合物4j呈淡黃色固艟(產率57 96)。 IR(CHC13)cm-1 : 3020,1598,1495,1315,1139. NMR(CDCU)5 : 2.46-2.60 (2H, m, CHa) , 3.34 (3.42(2H, m, CHa),3.78(2H,t,J=6.6Hz,CH8),7.10-7.40(5H,m,CeHe). 製備例11 ( R3 = 4-氣苯基) N- f 4-氣荣某)-1 .2-基臃脾啶-1 .1 -二氬化物(4k) 根據製備例10所述之類似方法,3-氯丙基磺醯氯與4-氣苯胺於吡啶反應而得N- (4-氣苯基> -3-氣丙基磺醢胺 (中間物3k)(產率93%)。中間物3kM類似製備例2所 述之方式使用DBU處理而得目檷化合物4k (產率68%)呈 無色結晶(m_P. = 110. 5-111. 5C )。 IRiKBrJcm-1 : 3010,2960,1595,1493,1300,1267,1131. NMR(CDC13)5 : 2.47-2.61(2H,m,CHa)(3.35-3.43(2H,m, ---------Ί—--.LI 裝-----I 訂------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -23 - 23 A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明(22 ) CHS) ,3.76<2H,t, J = 6.4Hz,CHa> ,7. 16-7.36(4H,m,4x 芳香 -Η). 剪備例1 2 ( R3 = 2-Btt啶基) M- f 2-nH··啶基)-1.2-里睐睐啶-1 .1 -二g化物un 根據製備例10所述之類似方法,3-氯丙基磺酿氣與2-胺基吡啶反應而得N- (2-Btfc啶基)_3_氯丙基磺醯胺(中 間物31)呈淡黃色固體(產率54%)。於此中間物31 ( 2.138g,9.11 mmol )於DMF (30 ml)之溶液內於加冰冷 卻下加入氯化鈉(60%於油,401 mg,10 mmol )。所得 混合物於851攪拌30分鐘及真空蒸皤去除溶劑。殘渣於氧 化矽凝膠上接受柱式層析。由使用乙酸乙酯/正己烷(1 :1 )之混合物溶離得之溶離分中獲得1.806g(100%)目 檷化合物41呈黃色固體。 IR(CHC13)cid-1 : 3022,1592,1473,1434,1 139. NMR(CDC13)5 : 2.47-2.60(2H,m,CHa),3.43(2H,t,J=7.5 Hz,CHa),4.05(2H,t.J=6.6Hz,CHa),6.88-7.02(lH,m,CH) ,7.26-7.35(lH,m,CH),7.58-7.70(lH,iH,CH),8.33(lH,d> J = 4.4Hz,CH). 製JLMll (R3 = 3-吡啶基) N- 啶某)-1 . 2-里膝邮啶-1 . 1 -二羞化物(4m) 依據製備例10所述之類似方式,3-氯丙基磺酿氯( 17.28g,41.1mmol)與 3-肢基吡啶(4.6g,49.3mmol)於 吡啶(15ml)内反應而得4. 50g (46%)粗N- (3-Bit啶基 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0X297公釐) IJ----1---丨裝------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 24 A7 B7 五、 經濟、邓中央標準局員工消費合作社印製 發明説明(23 ) )-3-氯丙基磺酿胺(中間物3ra)呈無色固體。 中間物3m ( 232mg,0.988mmol) Μ類似製備例12所述 之方式使用氫化鈉(60%於油,43_5mg,1.09mmol)於DMF (5ml〉處理而得190mg (97%)目檷化合物4m呈無色固體。 IR(CHC13)cib-1 : 3022,2960,1590,1484,1428,1319,1142. NMR(CDCla)5 : 2.53-2.67(2H,m,CHa),3.38-3.45(2H,m, CHa) , 3.83(2H,t,J = 6.6Hz,CHa),7.28-7.36 (1H,m,CH),7.73 -7.79(1H, m, CH),8.41(1H,d,J = 4.6Hz,CH),8.46(lH,d,J = 2.4Hz,CH). 剪備例1 4 (R3= 4-吡啶基) N- ( 4-PH:啶某)-1 .2-里睐 _ 啶-1 . 1 -二氬仆,物(4n) 於3-氯丙基磺酿氯(3ml,24.7mmol)及4-胺基吡啶 (2.32g,24.7mo1)於 DMF (25ml)之溶液 K5 分鐘時間 藉攪拌於加冰冷郤下緩慢加入氫化納(60%於油,2. 17g ,54.3min〇l)。於501又持續攪拌30分鐘後,反應混合物 於氧化矽凝膠上接受柱式層析。由使用二氯甲烷/甲醇( 10: 1 )之混合物所得溶離分中獲得l_294g (27%)目檫 化合物4η呈黃色固體。 IRiCHCUJcm-1 : 3024,2956,1597,1504,1320,1143. NMR(CDC13)5 : 2.53-2.67(2H,m,CHa),3.43(2H>t,J=7.6 Hz,CHa),3.81(2H,t,J=6.6Hz,CH.),7.08(2H,d,J=5.4Hz, CH),8.49(2H,d,J=5.4Hz,CH). 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I------;----L.I 裝------訂------泉 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 25 修王 年月日 ,、 88. 8. 25 補充 Α7 Β7 五、發明説明(24 )
MOMO
t-Bu 6 + ,n-r341 Ονο :驗
71
=\B 3a
(E-異構物) (Z-異«ί物I) 8 . 3 經濟部中央橾準局貞工消費合作社印製 啻俐 1 ( Ra = Et) 某-s- ds-二•隹=-丁甚-4-揮甚 > gg y 甚-1 .卜 里瞜盹啶-1 . 1 -二氳化物(8an?茸(7)-思縑物fQa) 於二異丙胺(15.5*1» 110.6··ο1 )内經歷20分鐘時 間藉》拌於冰水浴中逐滴加入正丁鋰於己烷(1·6Μ» 69.5 ·1,111β·ο1)。添加完成後又持繙攪拌15分鐘且反應混 合物冷卻至-78t:接著加入ΤΗΡ(1〇〇·1) »於反應混合物 内經歴15分鐘時間接著逐滴加入Ν-乙基-1,2-異睡唑啶-1, 卜二氧化物 4a (15g,100.5ββο1) ,3,5-二-第三丁基-4- 甲氧基甲氧苯甲醛6(25g,90·5lίol)及HMPA(30Bl)於 THF (70β1 )之溶液。反應混合物於同溫又攪拌30分鐘, 溫熱至室溫,倒入冷2Ν-ΗΠ(1〇〇·1)内及K乙酸乙酯抽 取(2Χ 250·1)。乙酸乙_相以碘酸氫納稀水溶液(300 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) _ _ ---II-------裝------訂------線— (請先閱讀背面之注意事項再填寫才頁) 五 '發明説明(25 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 ml)及飽和鹽水( 300ml)洗滌,Μ無水硫酸納乾燥及真 空蒸皤而去除溶劑。殘渣於氧化矽凝膠上柱式層析純化, 使用正己烷/乙酸乙酯(4 : 1至1 : 1)溶離而得21.3g ( 55%)醛醇加成化合物7a呈無色固體。 於加成化合物7a (8.5g,19·9μο1)於甲苯(150ml )之溶液内加入對-甲苯磺酸水合物(2.49g,13inmol)。 所得混合物加熱至回流歴30分鐘然後倒入磺酸氫鈉稀水溶 液(150·1)內及Μ乙酸乙酯抽取(150mlx2 )。有機層 Μ水(150»1)及飽和鹽水(150al)洗滌,Μ無水硪酸納 乾燥及真空蒸發而去除溶劑。殘渣於氧化矽凝膠上接受柱 式層析。由使用正己烷/乙酸乙酯(3:1)溶離之溶離分 中依次獲得目様化合物9a ( 376mg,70%)及8a (2.59g, 36% ) ° 化合物 8a : m. p. = 135-1371 . IRiKBrJcm-1 : 3610,3440,2970,2880,1645,1597,1430, 1290,1173,1151,1139. NMR(CDC13)S : 1.29(3H,t,J = 7.2Hz,CH3), 1.45(18H,s,2 XBut),3.07-B.19(4H>m,CH2)>3.28(2H,q(J = 7.2Hz>CHil), 5. 50(1H, s, OH),7.24-7· 26(3H, m, 2X 芳香 H, CH). 元素分析(CaDH31N03S〉 計算值:C,65.71;H,8.55;N,3.83;S,8.77 實測值:C,65· 65; H,8.43; N,3.85; S,8. 78. 化合物 9a : m. p. = 137-138¾ . IRiKBricm-1 : 3560,2975,1637,1600,1431,1289,1275, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝. ,ιτ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) 27 五、 發明説明(26 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 1168,1150, 1111. NMR(CDC13)5 ; 1.26(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.45(18H.s, 2X Bu*),3.00(2H,dt,J=2.0,6.0Hz,CH«),3.15(2H,q,J=7.2 Hz,CHa),3.25(2H,t,J=6.0Hz,CHa),5.47(lH,s,OH),6.73( 1ΗΛ, J = 2.0Hz,CH) ,7.52(2H,s,2x 芳香-H) · 兀素分析(CaDH3iN〇3S) 計算值:C,65.71;H,8.55;N,3.83;S,8.77 實测值:C,65.68;H,8·43;N,3.61;S,8.66 ¾J@L2_ (R3 = CHa) (£)-2-甲某-5-(3.5-二-笛三丁某-4-锊)亞;某-1.?-里 1¾ _啶-1 .1 -二氣仆.物(8h)苻其(Z)-里嫌物(Qh) 依據實例1之類似方式,使用化合物6 (3.34g,12 mmol)及N-甲基-1,2-異睡唑啶-1,1-二氧化物4b (1.35g ,IOmoI)進行醛醇反應而得1.65g (40%)加成化合物 7b。於加成化合物7b (1.60g,3.87mmol)於甲苯(30b1 )之溶液内加入對甲苯磺酸水合物(160mg),及所得混 合物加熱至回流經歷30分鐘。反應產物於氧化矽凝膠上接 受柱式層析。由使用正己烷/乙酸乙酯(3:7)之混合物 溶離之溶離分中獲得目榡化合物8b ( 580mg> 43%)及9b (200mg,15% )。 化合物 8b: β.ρ.= 168-170Ό. IR(CHC13)cm-1 : 3620,2956,1435,1292,1218,1149. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2x BuM ,2.76(3H,s,NCH3), 3.07-3.18(2H,ffl,CHi),3.20-3.32(2H>iB,CH8),5.51(lH,s, 本紙張尺度適用中國國家標隼(CNS ) Α4規格(210X 297公釐) 28 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •案· 、τ Γ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印掣 A7 B7 五、發明説明(27 ) 〇H),7.23-7.29 (3H,m,2x 芳香-H,CH)_ 元素分析(C13HssN03S> 計算值:C,64.92;H,8.32;N,3.98;S,9.12 賁測值:C,64.62;H,8.31;N,3.95;S,9_14· 化合物9b:ln.p.=152-163¾. IR(CHCl3)cm-1 : 3622,2956,1433,1293,1241,1160,1010. NMR(CDCU)S : 1.45(18H,s,2XBu”,2.75(3H,s,NCH3), 2.95-3.05(2H,mF CH3),3.16-3.26(2H,m,CHa),5.49(1H,s, OH〉,6.75(lH,t, J = 2.2Hz,CH) ,7.58(2H,s,2x 芳香-H) 元素分析(Ci 3H»sN〇3S) 計算值:C,64.92;H,8.32;N,3.98;S,9.12 實测值:C,64.61;H,8.29;N,3.95;S,9.07. 竇例 3 ( R3= CH,CH(CH3)2) (E)-2-M 丁某-S- (3.5-二-笛三丁甚-4-掷)西苄某-1 .2-異睥啶-1 .1-二氬仆.物 依據實例1之類似方式,使用化合物6 (2.78g,19 miB〇l)及N-異丁基-1,2-異睡唑啶-1,卜二氧化物4c (1.95g ,llmmol )進行醛醇反應獲得3.67g (81%)加成化合物 7〇 ° 此加成化合物7c (3_60g,7.9®mol)於甲苯(50重1) Μ類似實例1之方式使用對-甲苯磺酸水合物(360ng)處 理。產物於氧化矽凝膠上接受柱式層析及由使用正己烷― 乙酸乙酯(1:3)之混合物溶離之溶離分中獲得目標化合 物 8c ( 1· 30g,42% )。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 29 丨~„---^----ϊ—装-----^丨訂------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明(28 ) A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 m.p.= 167-170¾ . IR(CHCl3)cnr1 : 3620,2956, 1646, 1435, 1289, 1240, 1148, 1081. NMR(CDC13)S : 0.97(6H,d, J = 6.4Hz) , (CH3)a) , 1.45(18H, s,2x BuM,1.81-2.02(1H,b,CH),2.87(2H,d,J = 7.4Hz,CH8), 3.06-3.18(2H,m,CHa),3.22-3.33(2H,b,CHa),5.50(lH,s, 0H),7.23-7.27<3H,m,2x 芳香-H,CH). 兀素分析(CgaHaeNOaS) 計算值:C,67.14;H,8.96;N,3.56;S,8_15 實測值:C,66.85;H,8.99;N,3.58;S,8.11. 窨例4 (R3=環丙基) (E)-2-頊丙某-5- ( 3.5-二-笛二丁甚-4-锊)亞苄某-1 .2-里睐_ -1 . 1 -二筮仆.物(8H) 依據實例1之類似方式,使用化合物6 (2_67g,9.6 ββοΙ)及N-環丙基-1,2-異睡唑啶-1,1-二氧化物4d (1.29g ,8·0β·〇1)進行醛醇反應,獲得3.09g (88%)加成化合 物7d。加成化合物7d (3.0g,7«〇1)於甲苯(50ml)共 同使用對-甲笨磺酸水合物( 300mg)處理。反應產物Μ實 例3之類似方式純化而得1 · 03g ( 40% )目橒化合物8d。 a. P. = 202-204V . IRiCHClaJcm1 : 3620,2956,1434,1297,1237,1145. NMR(CDC13)5 : 0.68-0.90(4H,m,2X CHe), 1.44(18H,s,2x Bu*)2.28-2.40(1H,m,CH),3.08(2H,dt,J=2.6,6.7Hz,CH.), 3.36(2H,t,J = 6.7Hz,CHS),5.51(lH,s,OH),7.2〇-7.25 (3H, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 康彳. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 30 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _____________ B7 五、發明説明(29 ) m,2x 芳香-H,CH) · 元素分析(CaiH31N〇3S) 計算值:C,66.81;H,8.28;N,3.71;S,8.49 實測值:C,66.67;H,8.29;N,3.71;S,8.38. 奮例 5 ( R3 = CH2CH2CH3) (E)-2-TF·丙某-5- ( 3.5-二-笛三丁某-4-揮)昍竽某-1 .2-異瞌_啶-1 .1 -二氬化物(8e) »其(7J -里嫌物 依據實例1之類似方式,使用化合物6 (2.78g, 10 BBol)及N-正丙基-1,2-異睡唑啶-1,1-二氣化物4e (1.35g ,8.27ϋ·ο1)進行醛醇反應而得1.5g(41%)加成化合物 7e。加成化合物7e使用對-甲苯磺酸水合物( 400*g) Μ實 例1所述之類似方式處理。反應產物於氧化矽凝膠上接受 柱式層析及由使用正己烷-乙酸乙酯(1: 4 )之混合物溶 離之溶離分中獲得目標化合物8e (810mg,26%)及9e ( 120mg *3.8%) 〇 化合物 8e : m. ρ· = 181-183ΐ!. IR(CHCl3)cm-1 : 3616,2954,1435,1289,1146. NMR(CDC13) δ : 0.98(3H,t,J=7.4Hz,CH3),1.45(18H,s, 2x BuM,1.57-1.78(2H,b,CHs),2.98-3.20(4H,b,2x CHa), 3.22-3.34 (2H,m,2x CHa ) , 5 . 50 (1H , s , OH) , 7.23-7.27 (3H , m, 2x 芳香-H, CH). 元素分析(CalH33N03S) * 計算值:C,66_45;H,8_76;N,3.69;S,8.45 實測值:C,66.25;H,8.74;N,3.70;S,8.33. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -31 - 1^---^------l· —裝-----.丨訂------線 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印聚 Μ Β7 五、發明説明(3〇 ) 化合物 9e : m· p. = 123-124. 5^0 . IRiCHClaJcm-1 : 3622,2958,1433,1289,1164. NMR(CDCla)5 : 0.96(3H, t, J-7.4Hz,CH3),1.45{18H,s,2 x BuM, 1.55-1.72(2H,m> CHa),2.95-3.08 (4H,m(2x CHa), 3.20-3.29(2H,m,2x CHa),5.47(lH,s,OH),6.74(lH,t,J= 2.1Hz,CH),7.57(2H,s,2x 芳香-H). 窨例 6 ( R3 = 0CHa) (E)-2-甲氩-5- m-二-笛三丁甚-4-筠)凸苄某-1 .2-異 睡唑啶-1 .1-二氤>f卜.物(8Π^其(7J-里縑物(9f) 依據實例1之類似方法,使用化合物6 (5. 56g,20 Bmol)及N-甲氧-1,2-異睡唑啶-1,1-二氧化物4f (3.32g ,22mmol )進行醛醇反應而得6.89g (80%)加成化合物 。加成化合物7f ( 6.89g,16mmol)於甲苯(100ml)係 Μ實例1所述之類似方式使用對-甲笨磺酸水合物(lg) 處理。反應產物於氧化矽凝膠上接受柱式層析及由正己烷 -乙酸乙酯(6: 1)之混合物溶離之溶離分中獲得目榡化 合物 8f (2.40g,41%)及 9f ( 500mg,8.5%)。 化合物 8f : m.p. = 166-168^ . IRiCHClaJcm-1 : 3616,2952,1639,1436,1340,1240,1158, 1002. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2x BuM ,3. ll(2H,dt, J = 2.8, 7.0Hz, CHS) , 3.66(2H,t,J = 7Hz,CHa),3.81(3H,s,0CH3),5.55 (lH,s,0H〉,7.25-7.35 (3H,m,2x 芳香-H,CH). 元素分析(C19HasN〇4S) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -32 _ ^ ^ _Γ 裝 ^--訂------^ —1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 五、發明説明(31 ) 計算值:C,62.10;H,7.95;N,3.81;S, 8.72 實測值:C,61.90;H,7.88;N, 3.91;S, 8.67. 化合物9f : m.p. = 173-176Ϊ:. IR(CHCla)cn-1 : 3616,2950,1431,1341,1240,1155,1010. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2x BuM,3. 12(2H,dt,J = 2.2, 6.8Hz,CH2),3.61(2H,t>J=6.8Hz,CHa),3.61(3H,s,0CHa), 5.49(1H,s,0H),7.01(1H,t,J = 2.2Hz,CH),7.49(2H,s, 2x 芳香-H). 元素分析(ClsHasNCUSX 〇.4HS0) 計算值:C,60.90;H,8.02;N,3.74;S,8.56 實測值:C,61.08;H,7.76;N,3.75;S,8.61. 奮例 7 ( R3= 0CHaC6He) (R)-2-苄氤甚-fi- ( 3.5-二-笛三丁某-4-辉)亞苄基-1.2-里暄_啶-1 .1 -二Μ化物(8g) 依據實例1之類似方法,使用化合物6 (15g,54 mmol)及N-苄氧-1,2-異睡唑啶-1,卜二氧化物4g (10.23g ,45iamol)進行醛醇反應而得15.5U (68%)加成化合物 7g。加成化合物 7g ( 10.21g,20_ 2mnol)於甲苯(150ml) Μ實例1所述之類似方式使用對-甲苯磺酸水合物(lg)處 理。反應產物通過小量氧化矽凝膠過濾,濾液經真空濃縮 而得 5.32g(59%)目標化合物 8g(B.P.= 134-135t:)。 IR(CHCl3>Cffl* : 3620,2956,1639,1436,1339,1241,1159· NMR(CDC13)5 : 1.44(18H,s,2X BuM,3.〇9(2H,dt,J=2.6, 6.8Hz,CH.),3.58(2H,t,J = 6.8Hz,CHil),5.02(2H,s>0CHa)> 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 33 I-^---Λ--l-L —裝-----——訂------線 1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、 A7 B7 發明説明(32 ) 5. 53(1 H,s,OH) ,7.25-7.45 (8H,m,7x 芳香-H.CH) 元素分析(CaeH33N〇4S> 計算值:C,67.69;H,7.50;N,3_16;S,7.23 實測值:C,67.52;H,7·59;N,3.18;S,7·16 實J@LS_ (R3 = 4-甲氧苄基) -笛二丁某-4-辉)亞 苄甚-1.2-里__腚-1.1-二氬化物(8h)苻其(Ζ)-異構物 (9h) 依據實例1之類似方法,使用化合物6 (9g,32M〇l )及N- (4-甲氧苄基-1,2-異睡唑啶-1,卜二氧化物4h( 7.24g,30miB〇l)進行醛醇反應而得13.61g (84%>加成 化合物7h。加成化合物7h ( 12.6g,24.2β·ο1)於甲苯( 150ml) Μ實例1之類似方式使用對-甲苯磺酸水合物( 1.3g)處理而得8.83g目檫化合物8h及9h之混合物。
奮例9 (113=3,4-二甲氧苄基) ( .V/1-二田氩 ¥ 某)-5- ( H -笛三丁某-4-筠 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝· 訂. -泉_ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 )西午某-1.?-埋臃睥啶-K1-二氣仆.物(8i)及其(Z)-異 嫌物(9i) 依據實例1之類似方法,使用化合物6 (5.6g,20 mmol)及N- (3,4-二甲氧苄基)-1,2-異埵唑啶-1,1-二 氧化物4i (5.85g,21.6mmol)進行醛醇反應而得9.25g ( 78%)加成化合物7i。加成化合物7i (4g,7.3mmol) Μ 實例1所述之類似方式進行脫水及脫去保護反應獲得目棲 化合物8i與9i (2.5g)。 34 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(21〇Χ297公釐) A7 B7 經濟部中央標率局員工消費合作社印製 五、發明説明(33 )例10 (R3 = CeH») 芏某-5- (3.5-二-第三丁某-4-镡1亞免基 ny _腚-1 · 1 -二氲仆物(8.i)及其(Z)-里嫌物(9」lI 依據實例1之類似方法,使用化合物6 (2.47g,8· 88 mmol)及N-苯基-1,2-異噻唑啶-1,1-二氧化物4j (2.19g ,ll.lOmmol )進行醛醇反應而得3_184g (75%)加成化 合物7j。加成化合物Ή ( 3. 184g,6.69mmol)於甲苯(1〇〇 ml)使用對-甲苯磺酸水合物( 750ml)處理而得目標化合 物 8j ( 667ng,24%)及 (llOmg,4%)。化合物8_]:1^?.= 195-196<0· IR(KBr)cm-1 : 3560,3520,2960,1636,1593,1492,1430, 1295, 1268,1105,1092. NMR(CDC13)(5 : 1. 47 (18H , s , 2 x Bu*) , 3.31 (2H , dt, J = 2.6 , 6.6Hz,CH.),B.80(2H,t,J-6.6Hz,CHa),5.54(lH,s,0H), 7.17-7.26(111,111,芳香-11,(^〉,7.29(2[1,3,2父芳香-}〇,7.38 -7.42(4H,m,4x 芳香-Η).元素分析(C»«H3iN〇4SX 0 1H20>計算值:C,69.39;H,7.61;N,3.37;S,7.72 實測值:(:,69.27;11,7.60;13_39;5,7.61· ^(KBrJcm-1 : 3540,2960,1629,1598,1503,1435,1305, 1255,1140,1118. NMR(CDC13)5 : 1.44(18H,s,2X BuM,3. 17(2H,dt,J-2.0, 6.2Hz,CHa),3.77(2H,t,J = 6.2Hz,CHs),5.49( lH(s,OH), 6.84(lH,t, J = 2.0Hz,CH)7· 18-7.40(5H,m,5x 芳香-H) ,7.59 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 訂- .泉 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 35 五、發明説明(34
A7 B7 (2 Η ’ s,2 X 芳香〜μ) 元素分析((^4ΐι3ιΝ〇35Χ〇>1Η8〇) 計算值:C,69.39;H,7.61;N,3.37;S,7.72 實測值:C,69.28;H,7.56;N,3.39;S,7.69. 蓳^丄(Ra=4~氯苯基) U二( 3.5_二-笛三 丁某-r痺)砟午某-U2-異唾唑_^二1.卜二氛仆.物(8k)好其(z)_里嫌物(9k) 依據實例1之類似方法,使用化合物6 (2.25g,8.09 mmol)及N- (4-氯苯基)-1,2-異睡唑啶-1,1-二氧化物 4k (2.34g,l〇.lmmol)進行醛醇反應而得 2.54g (62%) 加成化合物7k。加成化合物7k (2.53g,4.96πηη〇1)於甲 苯(70ml)使用對-甲苯磺酸水合物( 250mg)處理而得目 檫化合物 8k (859mg,39%)及 9k (263mg,12%)。 化合物 8k : m. p. = 245-246C . IRiKBricm-1 : 3560,3960,1644,1592,1491,1430,1280, 1105,1090. NMR(CDC13)§ : 1.46(18H,s,2x BuM,3.30(2H,dt,J=2.6, 6.6Hz,CHa),3.76(2H,t,J=6.6Hz,CHa),5.55(lH,s,0H), 7.28(213,芳香-1〇,7.26-7.40(511,〇1,4父芳香-{1,(:}1)· 元素分析(Ca4H3DN〇3SCl > 計算值:C,64.34;H,6_75;N,3.13;S,7.16;C1,7.91 實測值:C,6459;H,6·78;N,3·28;S,7·17;Cl,7.87· 化合物91<:ffl.P·=207-209cC. IRiKBricm-1 : 3540,2955,1635,1595,1494,1432,1300, - ---------—裝------丨訂------泉{ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印策 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -36 - 36
經濟部中央標準局員工消費合作社印I A7 _B7 _ 五、發明説明(35 ) 1270,1130. NMR(CDC13)5 : 1. 44 (18H, s, 2X Bu*) , 3. 17(2H, dt, J = 2.0, 6.4Hz, CHa),3.73(2H,t,J = 6.4Hz,CH*),5.51 (1H,s,OH), 6.86(lH,t, J = 2.0Hz,CH>,7.34(4H,s,4x 芳香-H) ,7.57( 2H,s,2x 芳香-H). 元素分析(Ca4H3DN03SCl) 計算值:C,64.34;H,6.75:N,3.13;S,7.16;CI,7.91 實測值:C,6414;H,6_80;N,3.23;S,706;C1,7.95 宣J@L1^ (R3= 2-吡啶基) ^)-2-(2-卅啶甚)-5-(3.5-二-第三丁某-4-筠)西竽甚-1.2-里噱邮啶-1.1-二氪化物(8Π好其(7.)-蛊嫌物(Q Π 依據實例1之類似方法,使用化合物6 ( 208mg,0.75 mmol)及N- (2-Ptt啶基)-1,2-異睡唑啶-1,卜二氧化物 (41) (149mg,〇_75mmol)進行醛醇反應獲得 233iog (65% )加成化合物71。加成化合物71 ( 231g,0.485nunol>於 甲苯(5ml)係使用對-甲苯磺酸水合物(60ng)處理而得 目檫化合物81 (96mg,48%)及 91 (19mg, 9%)。 化合物 81 : m. p. = 177-179^0 . IMKBrUnr1 : 3570,2960,1646,1600,1587,1472,1431, 1300,1105,1085. NMR(CDC13)5 : 1.47(18H,s,2x BuM,3.31(2H,dt,J=2.4, 6.8Hz,CHa),4.08(2H,t,J = 6.8Hz,CHa),5.55(1H,s,OH), 6.99-7.05(lH,m,CH>,7.28(2H,s,2x 芳香-H),7.38(lH,t, J=2.4Hz,Py-H),7.55-7.74(2H,m,2x Py-H),8.33-8.36(1H, 1J---J----l·I裝-----.——訂.------泉 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、發明説明(36 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 m,Py-H). 元素分析(Ca3H3eNa〇3S) 計算值:C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73 實測值:C, 66.31; H,7.30;N,6.72;S,7.66. 化合物 91 : m. p. = 198-199C . IRiKBrJcm-1 : 3550,2960,1626,1594,1570,1470,1429, 1312,1302,1272,1140,1115. NMR(CDC13)5 : 1.46(18H,s,2x BuM,3.16(2H,dt,J=2.0, 6.6Hz,CHa),4.〇6(2H,t,J-6.6Hz,CHa),5.51(lH,s,0H), 6.87(1H,t,J=2.0Hz,CH),6.96-7.04(1H,m,Py-H),7.58( 2H,s,2x 芳香-H) ,7.54-7.73 <2H,b,2x Py-H) ,8.32-8.37 (1H,m,Py-H). 兀素分析(Ca3H3DN*〇3S) 計算值:C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73 實測值:C,66.40;H,7.23;N,6.71;S,7.53. 奮例13 (R3= 3-吡啶基) “)-2-(34吐啶基)-5-(3.5-二-筮三丁某-4-筠)55¥甚-1.2-異睡睐啶-1.1-二氛仆.物fRm、 依據實例1之類似方法,使用化合物6 ( 1.474g, 5_30mmol)及N-(3_吡啶基)-1,2-異鳴唑啶-1,1 氧 化物4m (l.〇51g,5·30βι»〇1)進行醛醇反應而得1.522g ( 60%)加成化合物7m。加成化合物7m( 1.522g,3.19Bmol )於甲苯(40ml)使用對-甲苯磺酸水合物( 400mg)處理 而得358Bg (27%)目檫化合物8·。 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公瘦) 38 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) t[ A7
經濟部中央橾隼局員工消費合作社印製 五、發明説明(37 ) a. P. = 207-209Ϊ:. IRiKBrJcffl'1 : 3625,3040,2960,1640,1590,1480,1431, 1305,1152. NMR(CDC13)5 : 1.47(18H,s,2x BuM,3.36(2H,dt(J=2.4. 6.4Hz,CHa),3.84(2H,t,J=6.4Hz,CHa),5.59(lH,s,0H), 7.29(2H,s,2x 芳香-1〇,7.29-7.40(211,徹,(:}1沖>^}〇,7.84-7.93(lH,m,Py-H),8.37-8.64(2H,m,2x Py-H). 兀素分析(CaaHjjuNsOaS〉 計算值:C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73 實測值:C,66.31;H,7.27;N,6.69;S,7.47 aL@LLl (R3 = 4-吡啶基) (E)-2-(4_11任啶某卜S-(入 二-笛二.丁甚-4-揮)¢5 ¥某-1.2-異睐_啶-1 .1-二氩化物(8η) 依據實例1之類似方法,使用化合物6 (2. 59g,9.36 mmol)及N- (4-吡啶基)-1,2-異睡唑啶-1,1-二氧化物 4n (2.05g,10.4iBmol )進行醛醇反應而得 2.721g (61% )加成化合物7n。加成化合物7n (1.65g,3.46πμηο1)於 甲苯(80ml)使用對-甲苯磺酸水合物( 433mg)處理而得 658i»g (46%)目檫化合物8n。 b. p. = 213-214.5TC . IRiKBrJcm-1 : 3400,2955,1643,1591,1502,1437,1316, 1153. NMR(CDC13)5 : 1.47(18H,s,2x BuM ,3.37(2H,dt, J = 2.2, 6.8Hz,CHa),3.82(2H,t,J = 6.8Hz,CHa),5.61( lH.s,OH), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X29*7公釐) 39 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) •髮. 五、發明説明(38 A7 B7 7.2卜7.25(411,靈,2\芳香-11,2/?丫-1〇,7.42(111,1:,<1 = 2.2 Hz,CH)I8.50-8.58(2H,«,Py-H). 兀素分析(CaaHaeNaOaS) 計算值:C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73 賁測值:C,66.46;H,7.18;N,6.66;S,7.49. m〇m〇( t-Bu、/t-Bu
,0 S: 'N、〇 I Y
7
(E/Z混合物) 脫去保iii (丫=脫去保瑰 基) I 11 I n I n 訂 線 (請先聞讀背面之注意事項再填穿,r頁) 經濟部中央樣準局負工消費合作社印製
(E-異構物) 10a
(Z-異搰物) 10b (R3= Η) (Υ= C0.C(CH3),) (Κ)-Η- ( 二-笛三丁某-4-筠V西午某.2-里臃ΡΦ腚 1 .1-二氬仆.物now 本紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -40 - 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(39 ) 依據實例1之類似方法,使用化合物6及N-(第三丁 氧羰基)-1,2-異睡唑啶_1,:1 -二氧化物4〇 (其係由起姶物 料,3-氯丙基磺醯氣及碳酸第三丁酯根據反應圖1製備) 進行醛醇反應獲得粗加成化合物7〇。於粗加成化合物7〇於 甲苯之溶液內加入對-甲苯磺酸水合物及所得混合物加熱 至回流經歴45分鐘,然後於氧化矽凝膠上接受柱式層析。 由使用正己烷/乙酸乙酯(2: 1)之混合物溶離之溶離分 中獲得目標化合物10a (產率8.5%)。 Μ·ρ. = 233-234Ϊ: · IR(CHCl3)cm-1 : 3618,2952,1435,1366,1311,1240,1155, 1070. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2X Bu*),3.18(2H,dt,J=2.6, 6.8Hz,CHa),3.42-3.60(2H,m,CHs),4.05-4.25(1H,寬,NH), 5. 52(1H,s,0H〉,7· 22-7_ 27(3H,m, 2X 芳香-H,CH) 元素分析(CieHa7N03Sx〇.35HsO) 計算值:C,62.89;H,8.12;N,4.07;S,9.38 實測值:C,63·10;H,7.90;N,417;S,9_ll ;j£_®lJ^ (R3=H〉(Y=4-甲氧苄基〉 (Z)-fi- f 二-笛三丁甚-4-镩)亞午某-1 .2-異瞎唑啶-L·:!-二氫仆.物 Π Oh) 於加成化合物7h ( 13. 16g,25.3nnol) (Μ類似實例 8之方式由醛醇反應獲得)於甲苯(150ml)之溶液内加 入對-甲苯磺酸水合物(1.3g)。所生成之混合物加熱至 回流經歴30分鐘且通過小量氧化矽凝膠過濾。濾液經蒸餾 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 41 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 訂 五、發明説明(4〇 ) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 去除溶雨獲得粗(E>-與(Z>-2- (4-甲氧苄基)-5_ (3,5-二-三级丁基-4-羥)亞苄基-1,2-異唾唑啶-1,1-二氧化物 8h與9h之混合物(8.93g)。於混合物於二氣甲烷(150ml )之溶液內加入四氣化鈦(4.1ml)。所生成之混合物於〇 υ攪拌30分鐘,然後於氧化矽凝膠上接受柱式層析。由使 用正己烷/乙酸乙酯(1: 1)之混合物溶離之溶離分中獲 得化合物 10a (3.35g,41%)及 10b (120mg,1.5%)。 化合物10a之物理化學資料係與實例15所得之真實樣品資 料符合。 化合物 10b : m.p.= 161_164t!. IRCCHClaicm-1 : 3620,2954,1432,1371,1312,1241,1157. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2X BuM,3.ll(2H,dt,J=2.1, 6.71^,(:^,3.39-3.51(211,11,(:11,),4.26-4.40(111,寬,1^), 5.49(lH,s,0H),6.80(lH,t,J=2.lHz.CH),7.55(2H,s,2x 芳香-H). 元素分析(CieHS7N〇3S) 計算值:C,63.72;H,8.08;N,4.13;S,9.45 實測值:C,63.64;H,8.14;N,4.06;S,9.36. 奮例17 ( R3 = Η) (Y= 3,4-二甲氧苄基) 於加成化合物7i ( 4_0g,7.3nmol )(於實例9之醛 醇反應中獲得)於二甲苯(50b1)之溶液内加入等其耳量 之2,6_二-第三丁酚,茴香醚及對-甲苯磺酸水合物。所生 成之混合物加熱至回流經歷45分鐘及於氧化矽凝膠上接受 柱式層析而得化合物l〇a ( 580mg,24%)及10b (85®g, (請先閲讀背面之注意事項再填寫本f) -裝. 、-·* -泉i- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 42 五、發明説明(41 ) A7 B7 3.5%)。化合物10a及10b之物理資料分別符合實例15及 16所得之真實樣品資料。
t-巳u 烷化 醯化 胺甲醯化 垸氧羰化 〇、,〇 鹼(D)
(E/Z) 8J 10 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 奮例 18 ( R3 = CUCD (R)-2-Z.氣镅甚申甚-5- (3.5-二-笛三丁甚-4-揮)西罕 某-1 里膝睞啶-1 .1-二氲化物(8d) (E)-5_ (3,5-二-第三丁基-4-羥)亞苄基-1,2-異睡 唑啶-1,1-二氧化物l〇a ( 500mg,1.48dmbo1),碘乙酸乙 醋(240til,2mm〇l) ,2N 氫氧化納(1·5β1,3ιββο1)水溶 液及小童氯化Ν-苄基三甲基銨依序加入氯仿(20ml)舆水 (ΙΟβΙ)之混合物內。所得混合物於室溫攪拌24小時然後 Μ習知方式處理。產物於氧化矽凝膠上藉柱式層析純化而 得300mg(49%)目橒化合物8Ρ。 IR(CHC13)cib-1 : 3620,2956,1747,1435,1298,1229,1160. NMR(CDC13)5 : 1.29(3H,t,J = 7.2Hz,CH3), 1.45(18H,s,2 x BuM,3.19(2H,dt,J=2.6,6.6Hz,CHa),3.51(2H,t,J=6.6 Hz,CH«),3.87(2H,s,CHaC0),4.23(2H,q,J=7.2Hz,CHa), 5.5_2(lH,s,0H〉,7.22-7.30 (3H,ra,2x 芳香-H,CH) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝. 訂 娘 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) 43 A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(42 ) 奮例 19 ( R3 = CHaCOOH) (fp-9-雜申某-5- (3·5-二-第三丁某-4-揮)亞午某-U-声啤呻η$-1·1-二氬仆.物(8α) 化合物8p ( 610mg,1 44mmol)(如藉類似實例18之 方式獲得)及2N-氫氧化納(1.5ml)加入THF(IObI)及 甲醇(4nl)之混合物内。所得混合物於01攪拌30分鐘。 加入乙酸乙酯(50ml)後,反應混合物Μ1Ν鹽酸水溶液( 20b1)及飽和鹽水(20ml)洗滌,Μ無水硫酸鈉乾燥及真 空蒸餾去除溶劑而得445mg (78%)目檫化合物8q (m.p. = 175-1781)。 IRiCHCUjca-1 : 3620,2954,1735,1435,1297,1240,1149. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2x Bu*),3.20(2H,dt,J=2.6, 6.6Hz,CHa),3_51(2H,t,J=6.6Hz,CH*),3.95<2H,s,CHaC0), 5.54(lH,s,0H),7.25(3H,s,2x 芳香-H). 元素分析(CaDHasN0eS> 計算值:C,60.46;H,7.41;N,3.53;S,8.07 實測值:C,60.34;H,7.40;N,3.56;S,8.04. 窗例 20 ( R3 = CHaCHa〇H) (E)-2- ( 2-羥乙基)-5- ( ·υ-二-笛=丁甚-4-镩)亞 ¥ 基-1.2-¾嗛唑啶-1.1-二氬仆.物(8rO 化合物 10a ( 675mg,2anaol) ,2-碘乙醇(624<il,8 mmol) ,2N-氫氧化納水溶液(2ml)及小量氯化N-苄基三 甲基銨加入二氯甲烷(20ml)與水(1〇»1)之混合物内。 所得混合物加熱至回流經歴3日及Μ習知方式處理,產物 ___ 喊:厶 j 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -44—*1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •裝· 訂 -泉· 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7五、發明説明(43 ) 於氧化矽凝膠上接受柱式層析。由使用正己烷/乙酸乙酯 (7: 3 )之混合物溶離之溶離分中獲得190iag (25%)目 檷化合物 8r(m.p.= 156-1570 。 IR(CHC13)ci-1 : 3620,2950,1434,1290,1240,1151,1066. NMR(CDC13)S : 1.45(18H,s,2x BuM,3.16(2H,dt,J=2.4, 6.5Hz, CH«) , 3.30(2H,m,CHa),3.41(2H,t,J = 6.5Hz,CHa), 3.87(2H,t,J=5.2Hz),5.53(lH,s,OH),7.23-7.29(3H,m,2 X 芳香-H,CH〉. 元素分析(CsdH31N04S> 計算值:C,62.96;H,8_19;N,3.67;S,8.40 實測值:C, 62.72 ;H,8.27;N,3.69; S ,8.21. 奮例 21 ( R3= CH*CH,N(CH3)e) (FJ-2- ( 2-二甲某胺甚 Z 某)-5- Π.5-二-笛二丁某-4-猙)亞苄某-1.2-馬睐睥啶-1.卜二氳化物(8s) 化合物 10a ( 843mg,2_5mB〇l) ,Ν,Ν-二甲基-2-漠乙 胺(750mg,5minol) ,2Ν-氫氧化納水溶液(3nl,6hbo1) 及小量氯化N-苄基三甲基銨加入氯仿(30ml)與水(10ml )之混合物内。所得混合物於加冰冷卻下攪拌2小時。氣 仿層Μ水洗(20mix2 )及Μ無水硫酸鈉脫水。溶液經真 空蒸梅而去除氣仿,獲得950mg ( 93% )目榡化合物呈結 晶狀殘渣(m. p. = 160-16510 )。 IR(CHCl3)cm-1 : 3620,2956,1435,1290,1148. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2x BuM,2.29(6H,s,N(CH3)a) 2.60(2H, t,J = 6.6Hz,CHa),3.12(2H,dt,J = 2.2,6.6Hz,CH*), (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝 訂· -泉 本紙掁尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2】OX297公釐)
A7 B7 五、發明説明(44 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 3.20(2H,t,J = 6.6Hz,CHa),3.38(2H,t,J = 6.6Hz,CHa),5.51 (111,3,01〇,7.2卜7.28(別,111,2><芳香4,(:}〇· 元素分析(CaeH36Na03SX 〇.2CHaCla> 計算值:C,62.65;H,8.62;N,6.58;S,7.53;C1,3.33 實測值:C,62.32;H,8.60;N,6.71;S,7.56;C1,3.24. 竇例 22 ( R3= COCH3) (E)-2-乙轆基-5- m-二-笛三丁某-4-筠)亞苄某-1 .2-里嗛睞啶-l.l-二氩仆.物fXt、 於化合物 10a ( 585mg,1.74iomol)於吡啶(10ml)及 小量4-N, N-二甲基胺基毗啶之溶液内於加冰冷卻下逐滴加 入乙酐(6ml)。所得混合物於室溫攪拌1小時及真空濃 縮。殘渣溶解於乙酸乙酯及溶液通過小量氧化矽凝膠過濾 2。濾液經真空濃縮而得360mg( 55%)目檫化合物呈結晶 狀殘渣(m_P. = 177-179C )。 IMCHCMcnr 1 : 3618,2958,1695,1435,1379,1297,1153, 1117. NMR(CDC13)5 : 1.46(18H,s,2x BuM^^BOH.s.COCHa), 3.20(2H,dt,J=2.2,7.0Hz,CHa),3.86(2H,t,J=7.0Hz,CHa), 5.60(1H,s,0H),7.52(2H,s,2x 芳香-H〉,7.39(lH,t,J = 2.2 Hz,CH). 元素分析(CaDHa9NCUS) 計算值:C,63.30;H,7.70;N,3.69;S,8.45 實測值:C,63.27:H,7.83;N,3.64;S,8.22. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
、1T -泉 A7 B7 經濟部中央榡隼局員工消費合作杜印製 五、發明説明(45 ) 奮俐23 (R3 = N-甲基-N-甲氧基) fPU- ( 甲某申氩甚)胺申醸甚-5- 二-笛= 丁葚-4-锊)亞¥某-1.2-思諫_啶-1.1-二氲化物(8υ) 化合物10a ( 450mg,1.33βμπο1)及N-甲基-N-甲氧基-0-苯基胺甲酸酯( 300mg,1.66mmol)溶解於THF (10田1) 與HMPA(lOml)之混合物内。於溶液内伴以攪拌及冷卻至 -40Ό逐滴加入六甲基二矽胺烷(LiHMDS)於THF (1M,3.2 1)之溶液内。反應溶液溫熱至室溫後倒入1N鹽酸水溶液 内(20ml)。然後Μ乙酸乙酯(30nl)抽取混合物。乙酸 乙酯層Μ水(30ml)及飽和鹽水(30nl)洗濉,Μ無水硫 酸納乾燥及真空蒸餾去除溶劑。殘渣於氧化矽凝膠上接受 柱式層析。由使用正己烷/乙酸乙酯(7:3)之混合物溶 離出之溶離分中獲得目檫化合物8u( 230mg,41%)。 IR(CHC13)cid-1 : 3620,2958,1673,1435,1388,1330,1240, 1207,1155,1092. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2x Bu*),3.21(2H,dt,J=2.2, 6.8Hz,CHa),3.31(3H,s,0CH3),3.78(3H,s,0CH3),3.89(2H, t, J = 6.8Hz>,5.54(lH,s,0H),7.23(2H,s,2x 芳香-H),7.31 (1H,t,J = 2.2Hz,CH). 奮例24 ( R3 = N-苄氧-N_甲氧甲基) (R)-2- ( N-苄氩-N-甲氬申甚)胺申酿甚-5- (3.5-二-第 三丁基-4-锊)亞午某-1.2-里睐_啶-1.1-二氣仆.物(8v) 化合物10a ( 424mg,1.26minol)及N-节氧甲氧甲 基-0-苯基胺甲酸酯( 722mg,2.52mmol)於 THF(90ml) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210Χ297公釐) -47 :-----------L--裝-----^--訂------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(46 ) 及HMPA ( 300ml)之混合物Μ類似實例23所述之方式使用 LiHMDS於THF (1Μ,4.0·1)之溶液處理。反應產物於氧化 矽凝膠上接受柱式層析。由使用正己烷/乙酸乙酯(3: 1) 之混合物溶離出之溶離分獲得目棲化合物8v ( 600mg,90 %)。 NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2x BuM,3.18(2H,dt,J=2.0, 6.8Hz,CHa),3.45(3H(s,NCH3),3.79(2H,t,J=6.8Hz,CH.), 4.94(2H,s,0CHa),5.02(2H,s,0CH#),5.54(lH,s,OH),7.22 (2H,s,2x 芳香-H) ,7.30 (lH,t,J = 2.0Hz, CH> ,7.30-7.55( 5H,n,5X 芳香-m. 宭例 25 ( R3= C0NH0H) (e)-2-(禪胺甲醅某)-s- (3.5-二-笛-丁某-4-镡 i ro 苄某-1.2-里__腚-1.1-二Μ化物(8W) 於實例24所得化合物10v ( 600mg,1.13mmol)於二氯 甲烷(8ml)之溶液内於加冰冷卻下加入四氯化鈦( 500W1 ,4·56ββο1)及所生成之混合物攪拌1.5小時。加入2Ν鹽 酸水溶液(10ml)後,反應混合物於室溫攪拌30分鐘然後 以二氯甲烷(20ml)抽取。有機層Μ飽和鹽水(20ml)洗 滌,以無水硫酸鈉乾燥及真空蒸餾去除溶劑。殘渣於氧化 矽凝膠上接受柱式層析。由使用正己烷/乙酸乙酯(1: D 之混合物溶離出之溶離分中獲得目檫化合物8w (150mg, 33% )。 IR(CHCl3)cm-1 : 3618,2956,1707,1434,1320,1151,1100. NMR(CDCla)5 : 1.45(18H,s,2x BuM,3.23(2H,dt,J=2.2, 本纸張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 鉍戒»烟 48 --
Ia--------L--裝------訂------娘 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) i、發明説明(47 A7 B7 7.0Hz,CHa),3.94 (2H,t,J = 7.〇Hz,CHa),5.61(lH,s,OH), 6.85-6.95(11寬,01〇,7.24(2{],3,2><芳香-}〇,7.30(111, t, J = 2.2Hz,CH),8.61 (1H,s,NH). 啻例26 π、—?-镩-5-门.5-二-第三丁某-4-揮)苄某-1 .2-里臃 _啼-1二氦化物(11a)及其(Z)-里饞物Mlh)
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -棄· 欹 Μ 脫去保護
11a ,11b 、vs_ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 根據實例1使用化合物6a及N-苄氧-1,2-異睡唑啶-1, 1-二氧化物進行醛醇反應。藉醛醇反應所得之加成化合物 使用對甲苯磺酸水合物處理而得粗2-苄氧-5- (3,5-二-第 三丁基-4-羥)亞苄基-1,2-異睡唑啶-1,卜二氧化物。於 粗二氧化物(4_44g,lOmoiol)於二氯甲烷(80ml)之溶 液内伴Μ攪拌及加冰冷卻逐滴加入四氯化钛(4 . 4ml,40 。於同溫又攪拌2小時後,將IN鹽酸水溶液(50ml )加入反應混合物内。分離二氯甲烷_,Μ水(50ml)及 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 __ 1 '發明説明(48 ) 飽和鹽水(50ml)洗滌,以無水硫酸鈉乾燥及真空蒸餾去 除溶劑。殘渣於氧化矽凝膠上接受柱式層析。由使用正己 烷/乙酸乙酯(3: 1)之混合物溶離出之溶離分中依次獲 得目檷化合物 lib (178mg,5%)及 11a (1.6g,45%)。 化合物 11a: m.p.= 177-18210 (分解) IRiKBrJcm-1 : 3560,3430,1425,1330,1240,1155,1130, 1115. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2X BuM,3. 18(2H,dt,J = 2.6, 6.8Hz,CHa),3.89(2H,t,J=6.8Hz,CHa),5.56(lH,s,0H), 6. 18-6.30(1H,寬,OH) ,7.26-7.35<3H,m,2x 芳香-H,CH> . 元素分析(Ct eH8TN04S〉 計算值:C,61.16;H,7.70;N,3.96;S,9.07 實測值:C,6086;H,7.68;N,3.93;S,8·90· 化合物llb:m.p.=190-198cC(分解) IR(CHCl3)cin-1 : 3622,3540,3020,2954,1632,1431,1340, 1241,1157. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2X BuM,3.17(2H,dt,J=2.2, 6.8Hz,CHB),3.62(2H,m,CH8),5.51(lH,s,OH),6.22(lH,s, 〇H),7.04(lH,t, J = 2.2Hz,CH) ,7_49(2H,s,2x 芳香-H) 元素分析(Q eHa7N0«S> 計算值:C,60.16;H,7.70;N,3.96;S,9.07 實測值:C,60.67;H,7.58;N,3.96;S,8.87. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -50 - IJ---^--- JL--裝------訂------旅 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明(49 啻俐27 (R)-2-異丙某-5- ( 3 · 5-二-第三丁某-4-掷、亞千甚-1 · 2_ 里曈邮啶-Ι.Ί-二氩仆.物(8x)
CHO 〇χγ〇 +
LDA
OH
p-TsOH 〇、/〇
-----^-----L--裝------訂------Af (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標_局員工消費合作社印製 依據實例1之類似方法使用N-異丙基-1,2-異睡唑啶-1,卜二氧化物 <4p> (3.65g,22.4mmol)及 3,5-二-第三丁 基-4-甲氧基甲氧苯甲醛(6a) (5.28g,19.0mniol)進行醛 醇反應而得6.27g (74.7%)加成化合物<7p)呈白色粉末 。於加成化合物7p (6.27g)於甲苯(120b1)之溶液内加 入對-甲苯磺酸水合物( 600mg)。混合物加熱至回流經歴 本紙張尺度適用中國國家操準(CNS ) A4規格(210X 297公釐)
MiFET -51 經濟部中央榡準局員Η消費合作社印製 A7 B7 —~-—----------- 五、發明説明(50 ) 30分鐘,冷卻,以水(100ml)洗兩次,以無水硫酸鈉乾 燥及真空蒸皤去除溶剤。結晶狀殘渣由甲醇中再結晶而得 2.16g (30%)目檷化合物呈無色結晶。 化合物8\:1».?.= 148-15〇·^· IRiKBrJcm'1 : 3550,2960,1645,1600,1432,1273,1173. NMR(CDC13)5 ·· 1.29(6H,d, J = 6.6Hz,2x CH3), 1.45(18H, s,2X BuM ,3.07-3. 14 (2H, m, CHa) , 3.29~3.35(2H, m, CH8), 3.94<1H,族,CH),5.48(lH,s,OH),7.22(lH,t,J=2.8Hz,CH), 7.23(2H,s,Ar-H). 元素分析<CaiH33N03S) 計算值:C, 66.45 ;H, 8.76; N, 3.69; S,8.45 實測值:C, 66.37 ;H,9.01; N, 3.67; S, 8.28. 奮例28 (1^-9-7.甚-5-(3.5-二申某-4-锊)亞苄甚-1.2-里睐脾 逾-l.l-二氣化物(8y)
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐) --------—-L--裝------訂------Λ. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 五、發明説明(51
依據實例1之類似方法使用N-乙基-1,2-異睡唑啶-1, 卜二氧化物(4a) (2.5g,16·8ππηο1)及 3,5-二甲基-4-甲 氧甲氧苯甲醛(6b) (2.92g,15mmol )進行醛醇反應而得 4. Olg (77.8%)加成化合物(7q)呈白色粉末。於醛酵加 成化合物7q (3.75g,1〇·9ιιβο1)於甲苯(100·1)之溶液內 加入對-甲苯磺酸水合物( 200mg)。混合物加熱至回流經 歴30分鐘。反應混合物經冷卻,Μ水(100ml)洗兩次, 以無水硫酸鈉乾燥及真空蒸皤去除溶劑。結晶狀殘渣由甲 醇中再結晶而得1.63g( 53%)目檁化合物呈無色結晶。 化合物 8y: m.p.= 167-168t!. IR(Nujol)cm-1 : 3399,1641,1593,1489,1461,1272,1217, 1170, 1145,1128. NMR(CDCla)5 : 1.29(3H,t,J=7.4Hz,CH3),2.26(6H,s,2x CH3) ,3.05-3.36 (6H,m,2x CHs,NCHa> ,5.00 (1H,寬,OH), 7.04(2H,s,Ar-H),7.15(lH,t,J-2.8Hz,CH). 元素分析(C14H13N03S) 計算值:C,59.76;H,6.81;N,4.98;S,11.39 實測值:C,59.56;H,6.85;N,4.99;S,11.38. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) -----^---—-L--裝------訂------康 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 瞻補,::.' 斗月曰Ί >88. 8. 25 補无1 A7 B7
CHO 〇、々〇 + ^N-Et
OH
五、發明説明(52 啻俐29 (|^-9-7.甚-5-(3.5--二異丙基--4-瘅)亞¥某-1.2-里噱睥 if -1 . 1 -二氩化物(87) 4a. p-TsOH ^ ——Μ-----裝— (請先閲讀背面之注意事項再填^4苋)
線 經濟部中央橾準局貝工消费合作社印装 根據實例1之類似方法,使用N-乙基-1,2-異唾唑啶-1,1-二氧化物(4a) (4.9g,32·8·βο1)及 3,5-二異丙基-4-甲氧甲氧苯甲醛<6c) (7.51g,30aa〇l )進行_醇反應 而得6.07g (50.6%)加成化合物(7r)呈白色粉末。於_ 辞加成化合物7r(5.0g,2〇M〇l-)於甲苯(lOOul)之溶 液内加入對-甲苯磺酸水合物( 200ng)。混合物加熱至回 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) -5 4 - A7 B7 五、發明説明(53 ) 流經歴30分鐘。反應混合物經冷卻,Μ水(100ml)洗兩 次,Μ無水硫酸納乾燥及真空蒸皤去除溶劑。結晶狀殘渣 由甲醇中再結晶而得3.24g (48%)目檷化合物8ζ呈無色 結晶。 化合物 8ζ : ηι·ρ. = 167-168t:. IR(Nujol)cm-1 : 3413,1644,1600,1472,1276,1194,1153, 1115. NMR(CDCla)5 : 1.27(12H,d,J=6.6Hz.2X CH(CH3)a),3.06 -3.36(8H,ib,3x CH..2X CH),5.13(lH,s,0H),7.12(2H,s, Ar-H),7.24(1H,t,J=2.8Hz,CH). 兀素分析(CieHa7N〇3S〉 計算值:C,64.06;H,8.07;N,4.15;S,9.50 實測值:C, 64.03 ;H, 8.02; N, 4.11; S,9.46. 奮例如 IE)-2-7.甚-R- ( 二申氲-il-镩)55 苄某-1 . 2-里睐 ΡΦ ^LJ二二氬化物fRTd —ί----;—,—_--裝------訂------Λ (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
MeO 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
.CH〇 ΜΟΜΟ^γ 〇Me Μ +
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LDA 本紙張尺度韻中nn家榡準(CNS)八4規格(21Gx 297公羡) A7 B7
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ZS_ 五、發明説明(54
p-TsOH
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OMe m 根據實例1之類似方法,使用N-乙基-1,2-異睡唑啶-1,卜二氧化物(4&)(5.22宕,3511111〇1)及3,5-二甲氧-4-甲 氧甲氧笨甲醛(6<0 (6.77g,30mnol )進行醛醇反應而得 8.42g (74.8%)加成化合物(7s)呈白色粉末。於醛醇加 成化合物7s (4.28g,11.4··ο1)於甲苯(l〇〇ml)之溶液 内加入對-甲苯磺酸水合物(20〇Bg)。混合物加熱至回流 經歷30分鐘。反應混合物經冷卻,Μ水洗(100ml)兩次 ,以無水硫酸鈉乾燥及真空蒸餾去除溶劑。所得結晶狀殘 渣由甲醇中再結晶而得1.64g (46%)目檫化合物81 a呈無 色針晶。 化合物 81a ·· m.p.= 164-1661^ . IRCNujoDcm1 : 3434,1643,1607,1593,1517,1454,1321, 1273,1251,1219,1172,1149,1109. 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0'〆297公釐) 丨_„---^---1--裝------訂------成 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(55 ) NMR(CDCla)5 : 1.30(3H,t,J = 7.4Hz,CH3),3. 10-3.37(6H, m, 3X CHa) , 3. 92(6H, s, 2X 0CH3) , 5. 76(1H, s, OH) , 6.65(2H, s, Ar-H),7.20(1H,t,J = 2.8Hz,CH). 元素分析(C14H13NOeS〉 計算值:C,53_66;H,6.11;N,4.47;S,10.23 實測值:C,53.45 ;H,6.06;N,4.44; S, 10.33· 審例.Ή (FJ-2-Z,某-fi- ( 3-申氩-4-揮)菲 ¥ 某-1 .2-¾ 睐 _ 啶-1 . 1 -二氤仆,物(8 Tb) (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝_
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、1T 經潘部中央標準局員工消費合作社印聚
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57 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐)
i '發明説明(56 ) 根據實例1之類似方法,使用N-乙基-1,2-異唾唑啶-1,卜二氧化物4a (5.00g,33.5anol)與3-甲氧-4-甲氧甲 氧苯甲醛(6e) (5.88g,30mmol)進行醛醇反醮而得4.35g (42% )加成化合物7t呈白色粉末。於醛醇加成化合物7t (4.30g,12·4·βο1)於甲苯(lOOal)之溶液内加入對-甲苯磺酸水合物( 200mg)。混合物加熱至回流經歴30分 鐘。反應混合物經冷郤,以水( 200ml)洗兩次,Μ無水 碇酸納乾燥及真空濃縮。殘渣於氧化矽凝膠上接受柱式層 析。分離使用正己烷/乙酸乙酯(2: 1)溶離出之溶離分 及由二氣甲烷/二異丙醚之混合物中再結晶而得2.7g ( 31.8%)目檫化合物呈無色結晶。 化合物 81b : m.p.= 146-14813 . IRCNujoDcm-1 : 3404,2924,1646,1611,1594,1516,1462, 1270,1149,1130. MMR(CDC13)5 : 1.29(3H,t,J=7.4Hz,CH3),3.08-3.18(2H, m,CH») ,3. 17(2H,q, J = 7.4Hz,2x CHa) (3.26-3.34 (2H,ni,CHs), 3.92(3H,s(0CH3),5.88(lH,s,OH),6.86-7.02 (3H,m,Ar-H), 7.21(1H,t,J = 2.8Hz,CH). 元素分析(C13H17N〇4S) 計算值:C,55.11;H,6.05;N,4.94;S,11.32 實测值:C,54·75;H,6·ll;N,4.99;S,ll23· £_@Li2 (E)-2-Z甚-.R- U-镡)亞¥某-1.2-里嫌 _症--1,:1-二氣 化物(8Tr>) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) ^------Ί--裝------訂------旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7
i '發明説明(57 )
---„----^--i—--裝-------訂 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實例1之類似方法,使用N-乙基-1,2-異唾唑啶-1,卜二氧化物4a (3.28g,22miB〇l)及4-甲氧甲氧苯甲醛 (6f) (3.32g,20mmol)進行醛醇反應而得 4.10g (65%) 加成化合物7u呈白色粉末。於醛醇加成化合物7u (4.00g ,12.7bbo1)於甲苯(ΙΟΟίΒ〗)之溶液内加入對-甲苯磺酸 水合物(200ng)。混合物加熱至回潦經歷30分鐘。反應 混合物Μ水( 200ml)洗兩次,以無水硫酸納乾燥及真空 濃縮。殘渣於氧化矽凝膠上接受柱式層析。使用正己烷/ 乙酸乙酯(3:2)溶離出之溶離分經分離及由二氯甲烷與 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 旅 經濟部令央襟準局員工消費合作社印製 五、發明説明(58 A7 B7 二異丙«之混合物中再結晶而得l.〇g (31.1%)目檫化合 物呈無色結晶。 化合物 81c: β·ρ·=135-138Τ:. IRiNujoDcm1 : 3346,2914,1646,1605,1584,1513,1453, 1376,1282,1223,1136. NMR(CDC13)§ : 1.29(3H,t,J=7.2Hz,CH3),3.04-3.12(2H, , CHO ,3. 17(2H,q, J = 7.2Hz, CHa) , 3.27-3.33 (2H , m, CH a), 5.59(lH,s,0H),6.85-6.90(2H,m,Ar-H),7. 19(1H,t,J = 2.8 Hz.CH),7.24-7.30(4H,m,Ar-H). 元素分析(ClaHieN〇3S〉 計算值:C,56.90;H,5.97;N,5.53;S,12.66 實測值:C,56.74;H,5.98;N,5.52;S,12.41. 奮例 (丑)-2-(3.5-二-笛三丁某-4-揮1£5午荖頊丁砸(81(^ 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
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p-TsOH s 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 x 297公釐) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 A7 〜__B7 五·、發明説明(59 )
根據實例1之類似方法使用環丁鲺4q (2.4g,20mi»〇l )及3,5-二-第三丁基-4-甲氧甲氧苯甲醛6a (5.57g,20 ββοΙ)進行醛醇反應而得5_58g (70%)加成化合物7v呈 白色粉末。於醛醇加成化合物7v (4.00g,10.0··〇1 )於 甲苯(100ml)之溶液内加入對-甲苯磺酸水合物(20〇Bg) 。混合物加熱至回流經歴30分鐘。反應混合物Μ水(200 ml)洗兩次,K無水硫酸納乾燥及真空濃縮。所得殘渣 於氧化矽凝膠上接受柱式層析且以正己烷/乙酸乙酯(3 :1 )溶離出之溶離分經收集,真空濃縮及由正己烷/醚 之混合物中再結晶而得1.346g (40%)目檫化合物呈無色 結晶。 化合物 8Id : m.p.= 152-1541C . IRiNujoDcm1 : 3608,2914,1638,1597,1461.1376,1285, 1214, 1133. NMR(CDC13)5 : 1.45(18H,s,2x BuM,2.31(2H,q,J=7Hz, CHa),3.00-3.07(4H,m,2x CHS),5.51(1H,s, OH),7.22(1H, t,J=2.6Hz,CH),7.26(2H,s,Ar-H). 兀素分析(CisHaeOaS〉 計算值:C,67.82;H,8_38;S,9.53 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X25)7公楚) . 一 1 -: - - - - - 111 訂 I--.4. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明U〇
實測值:C,67.90 ;Η,8· 38 ;S,9.34· 審例34 ^丨二-第三丁某-4-鄉1亞苄某-2-申某-H
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p-TsOH 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝
根據實例1之類似方法,使用N-甲基-1,3,2-噻噚哄-1,卜二氧化物打(575料,3.80«〇1)及3,5-二-第三丁基 -4-甲氧甲氧苯甲醛6a ( 846ag,304mm〇l)進行醛醇反應 而得1.458g加成化合物7w呈白色粉末。於醛醇加成化合物 7w ( 1.458g)於甲苯(50祖1)之溶液内加入對-甲苯磺酸 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐) 62 I.„---.;---"L--裝------訂------旅 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印裝 A7 B7 五、發明説明(61 ) 水合物(15〇Bg)。混合物加熱至回流經歴30分鐘。反應 產物於氧化矽凝膠上接受柱式層析且使用正己烷/乙酸乙 酯(6: 1)之混合物溶離出溶離分,獲得目檫化合物(511 as,43%)呈無色結晶。 化合物 8Ie: 84, = 215-216.510. IRiKBricm1 : 3599,3438,2960,1637,1599,1437,1326, 1298,1153. NMR(CDC13)5 : 1.44(18H,s,2x BuM.B.OOOH.s.CHa), 3.26-3.32(2H(ni,CHa) ,4. 12-4. 17(2H,n,CHa) ,5.49(lH,s, OH),7. 15(2H,s, Ar-H) ,7.55(1H,寬,CH) · 元素分析(ClsHa9NCUS) 計算值:C,62.10;H,7_95;N,3.81;S,8.72 實測值:C,62_03;H,7·91;N,3_92;S,8_51
SJ@L1S (FJ-6- ( -笛三 T 某-4-卸)邸 ¥ 某-2-申氩-3.4.5. 6-四氩-1 . 9-瞌 ntt -1 .1 -二氬化物(8ΙΠ
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4规格(210X 297公釐) - ----------^--—"L--裝------訂------^ -------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
五、發明説明(62
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根據實例1之類似方法使用N-甲氧-3,4,5,6-四氫-1, 2-睡畊-1,卜二氧化物 4s (2.73g,16_5mmol)及 3,5-二-第三丁基-4-甲氧甲氧苯甲薛6a (5.0mg,18mmol)進行酸 醇反應而得7.3g加成化合物7x。於醛醇加成化合物7x ( 2.1g,4.73mmol)於甲苯(100ml)之溶液内加入對-甲苯 磺酸水合物(20〇Bg)且混合物加熱至回流經歷30分鐘。 反應產物於氧化矽凝膠上接受柱式層析及由Μ正己烷/乙 酸乙酯(4: 1)溶離之溶離分中獲得目檫化合物( 750mg ,42%)呈褐色粉末。 IR(CHC13)cm-1 : 3618,2950,1630,1435,1340,1238,1161. NMR(CDC13)§ : 1.45(18H,s,2x BuM , 1.80-1.95 (2H,in, CHa),3.04(2H,t,J = 6.0Hz,CHs),3.77-3.83(2H,ia>CHa)I 3.80(3H,s,0CH3),5.46(lH.s,OH),7.20(2H,s,Ar-H),7.46 (lH.s,CH). 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) I.„---^--IL--裝------訂------S. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 ch3s〇2nC【h + 12 A7 B7 五、發明説明(63 ) 奮例36 二-笛芑丁某-4-浑)亞苄基-2-乙基-1.2-里 皤邮腚-酮-1 .1 -二氣化物(8 Ικ) (1) d 5-二-笛三丁某-4-申氣甲氩荣甲醯基)-N-乙某-N-二芏某申某甲烷礒酪胺(14)
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Me 13 11— I n Ml i — J I I -— (請先閲读背面之注意事項再填寫本頁)
.?τ 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (bh=ch(c6h5)2 M習知方式合成化合物(II),係經由令甲烷磺醯氯與 二苯基甲基胺於三乙胺存在下反應,接箸使用乙基碘於碳 酸鉀存在下處理所得產物。化合物(11)之製法係經由Μ習 知方式將3,5-二-第三丁基-4-羥苯甲酸轉成醯氯,及令酿 氣與Ν,Ο-二甲基羥胺反醮接著進行酚条羥基之甲氧甲基化 反應。 化合物(12J (16.82g,58··οΙ)於 THF <200ml)之溶 Λ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X 297公釐) A7 B7 五、發明説明(64 ) 液冷卻至低於-50Ό。溶液內緩慢逐滴加入鋰貳三甲基矽 烷醯胺於THF ( 1.0M) (64·1,64··ο1 )之溶液及混合物 於-50t攪拌30分饞。隨後將化合物(LI〉( 17.7g,52.2 Mol)於THF (lOOinl)之溶液緩慢逐滴加入混合物内。反 應溶液溫熱至室溫後,將氯化銨飽和水溶液( 500ml)加 入其中。所得混合物以乙酸乙酯( 400ml)抽取。取出有 機層,以飽和碩酸氫納水溶液( 500ml)及飽和鹽水(500 ml)洗滌,以無水硫酸納乾燥及真空蒸發而去除溶劑。殘 渣於氧化矽凝膠上藉柱式層析純化並Μ正己烷/乙酸乙酯 (9: 1至7: 1)溶離而得27 _2g (92%)化合物U里無色 油。 IR(CHC13)cni-1 : 2960,1673,1339,1188. NMR(CDCU)5 : 0.83(BH,t,J = 7.0Hz,CHa), 1.45(18H,s, 2X fBu),3.56(2H,q,J=7.0Hz,CH*),3.65(3H,s,CH3),4.37 (2H,s, CHS),6.42(1H, s, CH),7.3卜7.38(10H, m, l〇X 芳香-H) ,7.89(2H,s,2X 芳香-Η). I-------r--裝------訂----------t (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 (2)笛孑-丁甚-3- ( 3.5-二-笛三丁甚-4-田督.氩荣甲酿 某、-3- ( N-Z某-N-二茱某田甚脓磋醣某)丙酴酷(1 5)
五'、發明説明(65 A7 B7 〇
S〇2N: C02'Bu
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經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 (3,5-二-第三丁基-4-甲氧甲氧苯甲醯基)-N-乙基-N-二苯基甲基甲烷磺醸胺(II〉(27.0g,47.7mmol),溴 乙酸第三丁酯(9.25ml,57.3mmol),及碩酸鉀(9.89g ,71.6mmol)於DMF( 300ml)之懸浮液於室溫攪拌18小時 。懸浮液内加水( 600ml)及反應混合物Μ乙酸乙酯(800 ml)抽取。分離有機層,以水(300β1)及飽和鹽水(500 ml)洗滌,Μ無水硫酸納乾燥及真空蒸餾而去除溶劑。所 得淡黃色固體當使用正己烷徹底洗滌及真空濃縮獲得26.75g (82%)化合物15_呈無色粉末(m.p.= l〇4-105t:)。 IR(KBr)cm-1 : 3435,1735,1677,1340,1164,1147. NMR(CDC13)S : 0.77(3H,t,J=7.0Hz,CH3),1.21<9H,s,tBu), 1.44(18H,s,2x Mu),2.83(lH,dd,J = 3.2, 16.8Hz,CHa X 1/2>, 3-29-3.51(3H,m,CHa+CHa x 1/2),3.65(3H,s,CH3),4.90(2H, s,CH2)>5.28(lH,dd,J=3.2,10.4Hz)CH),6.B9(lH>s,CH),7.3l -7.34(1011,|1,10\芳香-1〇,7.96(211,3,2><芳香-1〇. 元素分祈(C3sHa3N0TS) 計算值:C,68.90;H,7.86;N,2.06;S,4.72 實测值:C,68.80,·H,7·93;N,2_16;S,4·55· (3) 第^丁基-4- dR-一-笛=丁苓甲氩申氩笼甚) :苯基甲基胺猶酵某)丁酸酿(1 R) 本纸張尺度適用中國ϋ家標準(CNS) M規格(2 ] 〇 χ 297公楚 ——& -67 ___1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -裝· 訂 A7 B7 五、 發明説明(66
S〇2N: C〇21Bu
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NaBH4 CHgC 丨 2_ ΜθΟΗ
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C02*Bu
S〇2N
BH I, i In n·'- -- · ^^1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 於第三-丁基-3- (3,5-二-第三丁基-4-甲氧甲氧苯甲 醢基)-3- (H-乙基-N-二苯基甲基甲烷磺醢基)丙酸酯 (15) (22.6g,33.2inmol)於 MeOH (180nl)及 CH»Cla ( 180ml )之混合物之溶液於加冰冷郤下分成數份加入硼氫 化納(1.89g,49.9aniol )。所生成之混合物溫熱至室溫 且攪拌45分鐘。然後於混合物内依次加入丙酮(5ml)及 飽和氯化銨水溶液( 400ml ),及反應混合物以二氯甲烷 ( 400ml)抽取。分離有機層,Μ水( 400ml)及飽和鹽水 ( 400ml)洗滌,以無水硫酸鈉乾燥及真空蒸餾而去除溶 劑。所得淡粉紅色固體當使用正己烷徹底洗滌時獲得21.8g (96% )化合物〇£_)呈無色粉末。 IRiKBrJcm-1 : 3499,2970,1737,1600,1319,1151. NMR(CDC13)5 : 0.84(3H,t>J=7.0Hz>CH3)>1.21(9H(sItBu), 1.41(18H,s,2xtBu),2.22(lH,dd>J=6.6,17.6Hz,CHexl/2), 2.48(lH,dd,J=4.2,17.6Hz,CH,x 1/2),3.37-3.58(2H,m,CHa), 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210X297公釐)
.1T Λ - 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
A7 B7 五、發明説明(67 3,62(3H> S,CH3),3.92-4.07(1H,m,CH),4.14(1H,d,J = 2.2Hz; OH),4.86(2H,s,CHa),4.97( lH,dd,J = 2.2,9.2Hz,CH),6.47( 1H,S,CH),7. 19(2H,s,2X 芳香-H) ,7.32-7.34(10H,m, l〇x 芳香-H). 元素分析(C33HaeN〇7S · 〇.7H»0> 計算值:C,67.44;H,8.18;N,2.02;S,4.62 實撕值:C,67.50;H,8_06;N,2.15;S,4.51. ⑷第^-~r苓-4- m-二-第三丁某-4-田氩申窗.芏奠)-4-羥.某貯声醃甚)丁酴酷Μ 7)
C02'Bu
OH ^Et S02N
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[H2] Pd(〇H)/C THF-MeOH
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S02NHEt C02'Bu —„---^--ί--裝------訂------Λ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製 第三-丁基-4- (3,5-二-第三丁基-4-甲氧甲氧苯基) -4-羥-3- (N-乙基-N-二苯基甲基)-4-羥-3- (N-乙基-N-二苯基甲基胺磺醯基)丁酸酯(L6J (20.8g,30.5mmol) 及氫氧化耙/磺(3.05g)於THF(lOOnl)及甲醇(200道1 )之混合物之懸浮液於室溫於氫下攪拌5小時。經由乙醯 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210x297公釐) A7 B7 五、發明説明(68 ) 塑料(celite)過濾去除觭媒及將濾液濃縮。殘渣由醚-正 己垸中再結晶而得13.69g (87%)化合物〇!_) (β·ρ· = 96 -9710)。 IR(KBr)cm-1 : 3441,3298,2966,1736,1635,1367,1152. NMR(CDC13)§ : 1.15(3H,t,J=7.4Hz,CH3),1.36<9H,s,*Bu), 1.44(18H,s,2x ^Bu),2.31(lH,dd,J=5.6,17.6Hz,CHax 1/2), 2.80(1H,dd,J = 6.6,17.6Hz,CH* x 1/2),3.00-3.27(2H,m,CH*), 3.40(lH,d,J=4.8Hz,0H),3.64(3H,s,CH3),3.97(lH,ddd,J= 5_6,6.6,8.2Hz,CH),4.19-4.25(lH,m,NH〉,4.89(2H,s,CHa), 4.95(111,(1(1,<1 = 4.8,8_2112,(:1〇,7_27(211,3,2\芳香-1〇· 元素分析(CaeH4eN07S) 計算值:C,60.56;H,8.80;N,2.72;S,6.22 實測值:C,60.37;H,8.72;N,2.69;S,6.17. (5) 5- 二-笛三丁某-4-揮荣甚)-4- f .甚 礎 醅某)-r-丁肉酯(18) I «I Jmmf HL In *^-々 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
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TMSI CHCI,
S02NHEt 18
- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 --------------- 五、發明説明(69 ) 於第三-丁基-4- (3,5-二-第三丁基-4-甲氧甲氧苯基 )- 4-羥-3- (N-乙基胺磺酿基)丁酸酯〇!_) (1.10g,2_13 mmol)於氣仿(30ml)之溶液內於加冰冷卻下一次加入碘 三甲基矽烷(TMSI〉(0_91ml,6.39Bm〇l)及所得溶液於同 溫攪拌30分鐘,加入5%碇代碕酸納水溶液(70ml)後, 反應混合物Μ二氣甲烷(60·1)抽取兩次。合併的有機層 Μ飽和鹽水(70ml)洗2次,Κ無水碕酸銷乾燥及真空蒸 餾去除溶劑。殘渣於氧化矽凝膠上藉柱式層析純化以正己 烷/乙酸乙酯(3: 1)溶離而得481mg (57%)化合物(11) 呈無色固體。m.p.= 129-131C。 IR(CHCl3)cm-1 : 3626,3374,3288,2960,1785,1436,1331. NMR(CDC13)5 : 1.08(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.44(18H,s,2 x "Bu)(2.90-3.22(2H,m,CH2),3.07(2H,d,J-7.6Hz,CHs), 3.94(lH,dt, J = 5.0,7.6Hz,CH〉,4.25(1H,寬,t,J = 6.0Hz, NH),5.38(1H)S)0H),5.72(lH,d,J=5.0Hz,CH),7.12(2H,s, 2X芳香-H). 元素分析(CmH^NC^S) 計箕值:C,60.43;H,7_86;N,3.52;S,8.07 實測值:C,60.32;H,7.84;N,3.55;S,7.85. ⑹红丄二1_-(3.5-二-第三丁基-4-粹荣某、-2-〇1-7.甚 ) -丁拢酴 f1Q) 本紙張尺度適『中A4規格 (210X297公釐) ----------裝------訂------.,1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、 發明説明(70 )
DBU 苯
19 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 於5- (3,5-二-第三丁基-4-羥苯基)-4- (N-乙基胺 磺醢基)-r-丁內酯(ISJ (l_516g,3_81β·ο1)於苯(50 ml)之溶液内加入DBU (1.14ml乃7.62mmol )及混合物於 相同條件下攪拌30分鐘,接著加入1NHC1(60b1)。反應 混合物Μ乙酸乙酯(7〇nl)抽取。分離有機層,Μ水(60 Bl)及飽和鹽水(60nl)洗滌及Μ無水碕酸鈉乾燥。溶液 於真空蒸餾而去除溶劑,獲得1.52g (定量)化合物1 9呈 無色固龌。m. P. = 169-172t:。 IR(KBr)cm-1 : 3604,3267,2958,1719,1631,1596,1430, 1326,1158. NMR(CD3〇D)5 : 1. 15(3H,t, J-7.4Hz,CH3),1.43(18H,s,2 x "Bu) ,2.99(2H,q,J = 7.4Hz,CHS),3.63(2H.S.CH,),7.29 (2H,s,2x 芳香-H ),7.58 (lH,s,CH). 元素分析(CaeH31N0eS〉 計算值:C,60.43;H,7.86;N,3.52;S,8.07 實测值:C,60.36;H,7.95;N,3.54;S,7.87. ⑺IE)-5-(入二-笛三丁某-4-羥)亞午某•某-1. 2-異瞇 _ 啶-1 .1 -二氩仆.物(8Ig) 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) -WWi I.^----------裝------訂------,^*· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 五、 發明説明(Ή ) A7 B7
CIC〇2Et NEt3 〇
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝. 經濟部中央標隼局員工消費合作社印t 81g 於(£)-4-(3,5-二-第三丁基-4-羥苯基)-3-(^乙 基胺基磺酿基)-3-丁烯酸Il_(1.52g,3_81mmol)及三乙 胺( 0.737ml,1·5當量)於二氯甲烷(60ml)之溶液内於 Μ水冷卻下伴Μ攪拌逐滴加入氣磺酸乙酯(〇· 437ml,1.2 當量)及混合物又攪拌50分鐘。加入水(60ml)後,反應混 合物Μ二氯甲烷(50ml)抽取。有機層以飽和鹽水(70ml )洗滌,以無水硫酸鈉乾燥及真空蒸餾而去除溶劑。所得 粗結晶以醚洗而得1.30g (89.9%)目檫化合物呈無色結 晶0 化合物 8Ig : B.p. = 188-19010 . IRCKBrJcm-1 : 3559,2960,1715,1641,1598,1434,1317, 1159. NMR(CDC13)5 : 1.38(3H,t,CH3) , 1.46(18H,s,2x BuM , 3.74(2H,q,J = 7.2Hz,CHa),3.80 (2H,d,J = 2.4Hz,CH«),5.64 (1H,s,0H),7.23(2H,s,Ar-H),7.45(1H,t,J=2.4Hz, CH).
、1T -Λ 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2!OX 297公釐) A7 B7 ◦\v>〇
五、發明説明(72 ) 元素分析(CsoHusNCUS) 計算值:C, 63.30 ;H,7.70;N,3.69; S, 8.45 實測值:C, 63.07 ;H,7.71;N,3.72; S,8. 30. 奮例37 (£)-5-(3.5-二-笛二.丁某-4-揮)菲¥甚-2-7.某-3-禪 1.2-里瞎唑啶-1.1-二氣化物f8Thl
DIBAL
於化合物 8Ig ( 870mg,2.29mmol)於二氯甲烷(30ml )之溶液內伴K摟拌及冷卻至低於-40Ό逐滴加入氫化二 異丁鋁(DIBAL)於己烷(1_〇Μ,4·22η1)之溶液。約5分 鐘後,將飽和氯化銨水溶液(30ml)加入反應混合物內, 所得淤漿通過乙醯塑料過濾。濾液内加入飽和氯化銨水溶 液(70ml)及混合物Μ乙酸乙酯(100ml)抽取。有機層 Μ飽和鹽水(100ml)洗滌,以無水硫酸納乾燥及真空蒸 餾而去除溶劑。所得粗結晶由正己烷/¾之混合物中再結 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210X297公釐) 1^------Λ--裝------訂------,Α (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標隼局員工消費合作社印製
A7 B7 i、發明説明(73 ) 晶而得762mg(87.2%)目檷化合物呈無色結晶。 化合物8111:111.?.= 138-141<0· ^(KBrJcm-1 : 3610,3427,2968,1653,1595,1432,1261, 1214,1147. NMR(d6-丙酮>δ : 1.27(3H,t,J = 7.0Hz,CH3>,1.48(18H, s,2x Bu*),3.01-3.12(IH.b.CH),3.27(2H,q,J = 7.0Hz,CH»), 3.57(lH,n,CH),5.21-5.24(1H,b,CH(OH)>,5.35(1H,寬,OH), 7. 18(1H,t,J = 2.4Hz,CH),7.37(2H,s,Ar-H). 元素分析(CaDH3lN0*S> 計算值:C,62.94;H,8.19;N,3.67;S,8.40 實測值:C,63.05;H,8.26;N,3.67;S,8.33. 奮例38 (R)-5- (3· 5-二-筮三丁某-/t-揮)盱 ¥ 甚-2-7.甚-二 Μ-5Η-1 . 2-里暄 11$ 啶-1 . 1 -二氩化物(8ΤΠ 、々〇 N-Et H+ 'Η —J---Ί11 ----裝-------訂------京 i (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部中央標準局員工消費合作社印製
Et 張 -紙 本 準 標 一家 國 國 I中 用 適 釐公 7 9 2
A7 B7 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 i、發明説明(74 ) 於化合物 8Ih ( 342mg,0.896mmol)於 THF (30ml)之 溶液内加入2N-鹽酸(1滴)。混合物於室溫攪拌3小時 及加入飽和碩酸氫鈉水溶液(35ral)。反應混合物Μ乙酸 乙酯(30ml)抽取,有機層以飽和鹽水(35ml)洗滌,以 無水硫酸納乾燥及真空蒸皤而去除溶劑。所得粗結晶由正 己烷/醚之混合物中再結晶而得296mg (90.8%)目檫化 合物呈橙色結晶。 化合物 81 i : b. p. = 135-137¾ . IRiKBrJcm1 : 3608,3472,2961,1593,1560,1435,1392, 1300,1212,1153. NMR(CDCla)5 : 1.40(3H,t,J = 7.2Hz,CH3), 1.43(18H,s,2 x BuM,3.52(2H,q,J = 7.2Hz,CHa),5.50(1H,s,OH) ,6.22( IH.dd,J=〇.8,6.2Hz,CH),6.54(lH,dd,J=1.8,6.2Hz,CH), 6.84(1H,寬,CH),7_30(2H,s, Ar-H). 元素分析(Cs DHa sN03S> 計箕值:C,66.08;H,8.04;N,3.85;S,8.82 實測值:C,6653;H,8·08;N,382;S,8_68 Csf 1)R3NH2 〇〇 2)POCI3 5 ( r3=ch,ch2ch3) 異睡脞啶-1,丄ϋ氩仆物Up)
(請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝.
、1T 泉卜 準 標 I /JC 八 麟 釐 公 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 _ B7 五、發明説明(75 ) 於環丙《内酯(r-sulton) (12_2g,0.1mol )内伴 Μ 攪拌及加冰冷卻下加入正丙胺(5.9g,0.1mm〇l )。隨著 反醮之進行,內容物固化。於固體產物內加入磷醢氯(10 趣1)。反應混合物加熱至回流經歷2小時然後真空蒸皤去 除其餘磷醢氣。醚(100ml)加入殘渣後,過濾去除不溶 性物質。醚層Μ無水硫酸鈉乾燥及真空蒸餾而去除溶劑獲 得目檫化合物4e( 15.2g,93%)呈無色油。此棰產物與 製備例5所得之真實樣品符合。 參者俐 2 ( R3 = CH2CH(CH3)») N-里丁某-1.2-里嗛0$啶-1.1-二氩仆.物(4c) 根據參考例1之類似方法,瓖丙風内酯(12.2g,0.1 mol),異丁胺(7.3g,O.lmol )及磷醢氯(1〇b1)反應 而得目檷化合物4c (15.9g,93% )。此產物與製備例3 所得之真實樣品符合一致。 如上實例製備之本發明之式I化合物於試管試驗及活 體試驗中評估其作為抗炎蕖物之功效。如下實驗例中所用 對照化合物之一E-5110爲日本特許公開案第257967/ 1986 所述之N-甲氧-3- (3,5-二-第三丁基-4-羥亞苄基)-2-吡 略嗣。 窨驗例1 於大鼠滑膜細胞對?(^8生產之抑制活性 收集LEW/Crj雄大鼠(重300-350g)之滑膜組鏃並於 穩定條件下進行次培養至細胞數足夠供試驗為止。培養後 之細胞M4-103細胞/ 160wl/孔放置於96孔平板內並於C〇a 本紙張尺度適用中國國家榇隼(CNS ) A4規格(210X297公釐)
— ^---\------裝------訂------^F (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明説明(76 ) 培育器内培育72小時。各孔內同時加入溶液(20m1),溶 液含有不等濃度之有待試驗之藥物及人IL-1/3 (20W1)( 終濃度:30U/ml),及於COa培育器内進行反應15小時。 上清液保藏於-80C至測量PGE,時為止。將保藏樣品解凍 後使用iaeI-PGE,藉RIA進行PGEa之測量。結果示於下表 1 〇 奮驗例2 於大鼠腹部細胞對LTB4生產之抑制括性
Jci-SD雄大鼠(重300_350g)腹内注射漢克氏溶液( l〇ml)其中含有0.1%牛血清白蛋白(BSA)及25U/ml肝素 。牧集腹水及於4υΜ150〇Γρπ離心5分鐘。細胞部分( 沈澱物)懸浮於含0.1%BSA之漢克氏溶液內並將細胞密度 調整為1X10B細胞/ml。調整後之懸浮液( 800<tl ; 8X 1〇β 細胞)移入聚丙烯管内並於371C培育10分鐘。加入含不等 濃度之有待試驗藥物之溶液(1〇〇»1)後,試管又培育10 分鐘,接著加入Ca-離子基園Α23187 (lOOjil ;終濃度,1 ιιΜ)。反應進行15分鐘然後藉加冰冷卻中止。懸浮液以 3000rp·於4¾離心5分鐘而收集上清液,上清液於測量 前保藏於-801C。將保藏樣品解凍後使用3H-LTB4藉RIA進 行LTB*澜量。結果示於下表1。 奮驗例3 於THP-1細胞對接受LPS剌激下之生產IL-1的抑制活性 THP-1細胞勻散於RPMI 1640。26孔平板之各孔內加入 800W1之匀散液(5X106細胞/孔),100ttl溶液及含有不 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0 X 297公釐)
----Ί ---_--.--扯衣---I n- ------束 L---. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7 五、發明説明(77 ) 等濃度之有待試驗藥物及l〇〇wl LPS (終濃度lOOiig/ml) 開姶進行反應。令反應混合物於371C放置24小時。收集上 清液及於3000rpm離心10分鐘。使用"oi-IL-l/S藉RIA進 行上清液之IL-1測量。結果示於下表1。 UL·試管試驗結果 請 先 閱 面 之 注
化合物编號 R3 PGE2 (大鼠 ic50 (μΜ) LTB4 (大鼠 ΡΡΓΜ IL-1 (ΤΗΡ-1)
I f 裝 經濟部中央標準局員工消費合作社印製 8a Et <0.001 6.0 10 8b Me <0.001 2.8 21 8f OMe 0.001 3.0 >100 0 0 Bu V 8g och2h6h5 0.18 2.5 11 XjT0i^z 81 批啶基 1.0 3.0 19 HO t - Bu 8w CONHOH 0.024 6.0 20 100 8u CON(OMe)M e 0.1 28 10a H 0.03· >100 >ιο〇 11a OH 0.013 9.5 90 8b Me <0.001 1.8 29 八 厂 i 了、' ) 8f OiMe <0.001 1·5 — ηοΎ 〇i~f! t-Bu 0 H3 81 2-吡啶基 >1 1.4 100 90 11b OH 0.012 9.6 E-5110 C.005 6.0 >100 吲哚美沙辛 0.002 >100 >100 __- 奮驗例4· 於大鼠對鹿角菜膠誘生水腫之抑制活性 實驗係根據溫特氏方法(Winter, C.A. et al_, Proe· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS )八4規格(210 X 297公釐) 决 iS[· 訂 經濟部中央標率局員工消費合作社印黎 Α7 Β7 五、發明説明(78 )
Soc. Exp. Biol. Med·, vol.lll: 54 ( 1962〉略作修改而 進行。亦邸LEW/Crj雄大鼠(6周齡,重140-170g)空腹 24小時,分成數組每組含7至8頭大鼠。投予藥物後1小 時,每頭動物皮下注射〇· lml 1% λ -鹿角菜膠(PICININ-A ,Zushikagaku)溶液,注射部位為右後腿足底引發水腫。 注射前及注射後每1小時共計5小時,以水置換方法使用 容積測量儀-測量右後腿容積。根據Dunnett-t試驗,藉著 計算投藥組相對於媒劑投予組之水腫抑制率來評估藥物功 效。藥物之抗水腫功效MEDbd (mg/kg)表示,基於抑制 率作回歸分析,此ED〃可在鹿角菜膠投予後3或4小時獲 得。結果示於下表2。 竇驗例5 於大鼠對胃粘膜病變生成之抑制功效 LEW/Crj雄大鼠(6周齡,重140-160g)根據試驗藥 物剤量分成數組每組6頭大鼠。動物於試驗前空腹24小時 後投藥及於投藥後6小時使用乙醚麻醉動物並以放血殺死 。取出胃裝入生理鹽水(約6ml)。隨後胃浸泡入15%福 馬林溶液中約15分鐘並順著大彎切開。使用立體顯撤鏡觀 察胃病變狀说,算出顯示胃病變之大鼠數目及出血斑塊長 度。病變程度以病變指數(mm)表示,病變指數為各投藥 組織出血斑塊長度的累進值。藥物功效強度MUDee (mg/ kg)表示,UDu係利用Probit方法基於投予特定劑量藥物 組中顯示出病變的病例數目計算而得。結果示於下表2。 本紙張尺度適用中國國家橾準(CNS ) Α4規格(210Χ 297公釐) ml- ►11 m· · n n^l —J HI US (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂 Λ 五、發明説明79 您涸{Γτπϊ>兹 Ε — 5110 A7 B7 I {bn!>兹
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Cs> N> JU· CTv o Η-»»—**—* DO to LO — o 〇-> <J\ CJ\
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CTN O 經濟部中央標準局員工消費合作社印裝 >400 \X> 〇〇 — i o o o o o ΟΊ»— OO CTs^O'JHUn VJ1 V>J -«4 OO OO 1+ 1+ 丨 + 丨+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1+ 1 + C〇i~»<Z>0 t〇>—*»—*!—*〇0 >—* ΟΊ vO -<J 〇J OJ U1 仏—J — to 00±°00 04Ι+004 00Ι+Ρ 00 17Ι+0. 17 5Ι+Ρ 03 ^ Φ ^ ^ 0 = 毽_ Μ渔娉 涊沖靼您遡筘键31洚许aR苕莖S泠 Π第 ms/kg 踏肝澍漶餑 UD=,31總喆焓 日 g/k'/«(5) 8a 左0>兹 ¾错 E-5110 ss卅
〇 UJ OO (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
Et (ΕΓ ) % 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) A4規格(210 X 297公釐) :81 - ^7o2G7 at B7 五、發明説明(80 ) 由實驗結果顯然易知本發明化合物具有可抑制PGEa, IL-1等產生之活性而對胃粘膜並無鼹重副作用,預期可用 作炎症疾病治療上之醫藥配方中的活性成分。 鑿莓調g _ 粒酬 化合物8a 20mg 乳糖 250ag 玉米澱粉 115mg 羥丙基缕維素 115ng Μ上各物料以習知濕法造粒而得粒劑。 m. f I n . I- -- —1 - 1^^ —I— n^i HI ·- I - ^^1 In :——ϊ·^ t請先聞讀背面之注意事項存填寫本Va〇 經濟部中央標準局員工消費合作社印製
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS ) Α4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- ^ 年 _ 丨 8&. \六、申請專利範圍 Λ8 B8 C8 D8 第82108811號再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期:88年〇9月 1. 一種如式I化合物經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 式中A 為-CH2-或-CH2CH2-; B 為.一鍵或-CH2-_, -CHOH- ’ -CO-,-Ο-,或者a與B可共同結合生成 -CH=CH< D為>1或>〇卜;R1及R2各自獨立為氫, Ci-C5烷基或Ci-Ca烷氧基;R3為氫,ς^-Cs烷基,C·»- 〇 C5環烧基’ CfC3烧氧基’ 〇6_芳香基烧氧基,僅含 氮之雜環芳香基烷基氧基,CrCs烷基羰基,芳香基, 羰基,胺甲醯基,經CVC3烷基、CfCs烷氧基、c6-芳香基烷氧基、CrC3烷基Ci-C3烷氧基或羥基所取代 之胺甲醯基或為如下式之基: -(CH2)n-R4 式中R4為風’經基’胺基或烧基取代之胺基, .^基’經CfC3燒氧基或鹵素所單或雙取代之芳基, 含有氮原子作為雜原子之雜芳基,羥羰基或垸 基氧羰基;η為0至3之整數。 2·如申請專利範圍第1項之化合物,其中及R2各別為 第三丁基者。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Α為-CH2-; B為-CH2-,及0為>N-者》 \ i (fn - Ύ HI I ·!·1 I n I ....... HI I — - 1^1 (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) ^ 年 _ 丨 8&. \六、申請專利範圍 Λ8 B8 C8 D8 第82108811號再審查案申請專利範圍修正本 修正曰期:88年〇9月 1. 一種如式I化合物經濟部中央標準局貝工消費合作社印裝 式中A 為-CH2-或-CH2CH2-; B 為.一鍵或-CH2-_, -CHOH- ’ -CO-,-Ο-,或者a與B可共同結合生成 -CH=CH< D為>1或>〇卜;R1及R2各自獨立為氫, Ci-C5烷基或Ci-Ca烷氧基;R3為氫,ς^-Cs烷基,C·»- 〇 C5環烧基’ CfC3烧氧基’ 〇6_芳香基烧氧基,僅含 氮之雜環芳香基烷基氧基,CrCs烷基羰基,芳香基, 羰基,胺甲醯基,經CVC3烷基、CfCs烷氧基、c6-芳香基烷氧基、CrC3烷基Ci-C3烷氧基或羥基所取代 之胺甲醯基或為如下式之基: -(CH2)n-R4 式中R4為風’經基’胺基或烧基取代之胺基, .^基’經CfC3燒氧基或鹵素所單或雙取代之芳基, 含有氮原子作為雜原子之雜芳基,羥羰基或垸 基氧羰基;η為0至3之整數。 2·如申請專利範圍第1項之化合物,其中及R2各別為 第三丁基者。 3.如申請專利範圍第1或2項之化合物,其中Α為-CH2-; B為-CH2-,及0為>N-者》 \ i (fn - Ύ HI I ·!·1 I n I ....... HI I — - 1^1 (請先w讀背面之注意事項再填寫本頁) Α8 Β8 C8 D8 — 、申請專利範圍 4.二申請專利範圍第3項之化合物,其㈣為…貌基 或環烷基者。 5· -種治療骨關節炎之藥學組合物,其十含有 利範圍第1項之化合物作為活性成分者。 6. 一種用以治療風濕症之藥學組合物,其中含有如 專利範圍第1項之化合物作為活性成分者。 眚 (請先聞讀背面之注項再填寫本頁) •訂 經濟部中央榡準局貝工消費合作社印製 -2 - 私紙張尺度通用中國國家標準(CNS ) A4規格(2丨0Χ297公釐)
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US6649645B1 (en) | 1998-12-23 | 2003-11-18 | Pharmacia Corporation | Combination therapy of radiation and a COX-2 inhibitor for treatment of neoplasia |
KR20010101631A (ko) | 1999-01-21 | 2001-11-14 | 시오노 요시히코 | 페놀성 히드록시 화합물의 변색이 저해되는 의약 조성물 |
NZ524252A (en) | 2000-07-20 | 2004-03-26 | Lauras As | Cox-2 inhibitors for treating HIV and AIDS |
WO2002080974A1 (fr) * | 2001-04-04 | 2002-10-17 | Sankyo Company, Limited | Utilisation medicale d'inhibiteur de production de cytokine |
AR038957A1 (es) | 2001-08-15 | 2005-02-02 | Pharmacia Corp | Terapia de combinacion para el tratamiento del cancer |
DE60332387D1 (de) | 2002-12-13 | 2010-06-10 | Warner Lambert Co | Alpha-2-delta-ligand zur behandlung vonsymptomen der unteren harnwege |
RU2616292C2 (ru) | 2006-03-17 | 2017-04-14 | Дзе Джонс Хопкинс Юниверсити | Производные n-гидроксилсульфонамида в качестве новых физиологически полезных доноров нитроксила |
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IL79648A (en) * | 1985-08-09 | 1991-12-12 | Lilly Co Eli | Pharmaceutical anti-inflammatory and ischemia preventing compositions containing di-t-butylphenol derivatives,some such novel compounds and process for their preparation |
ES2056983T3 (es) * | 1988-03-21 | 1994-10-16 | Boehringer Ingelheim Pharma | Compuestos para inhibir la biosintesis de metabolitos de acido araquidonico derivados de lipoxigenasa. |
FI93954C (fi) * | 1988-11-29 | 1995-06-26 | Warner Lambert Co | Menetelmä lääkeaineina käyttökelpoisten 3,5-di-tert-butyyli-4-hydroksifenyylisubstituoitujen 1,2,4- ja 1,3,4-tiadiatsolien sekä oksadiatsolien ja triatsolien valmistamiseksi |
US4895862A (en) * | 1989-04-21 | 1990-01-23 | American Home Products Corp. | Novel benzyl-3H-1,2,3,5-oxathiadiazole 2-oxides useful as antihyperglycemic agents |
ZA9010041B (en) * | 1989-12-21 | 1992-08-26 | Lilly Co Eli | Compounds for treating inflammatory bowel disease |
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