KR100281490B1 - 벤질리덴 유도체 - Google Patents
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Abstract
하기 일반식(Ⅰ)로 나타내는, 소염 활성을 갖는 벤질리덴 유도체 ;
상기식에서,
A 는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고,
B 는 결합, 또는 -CH2-, -CHOH, -CO-, -0- 이거나 또는
A 와 B 는 함께 결합되어 -CH=CH- 를 형성할 수 있고,
D 는 〉N- 또는 〉CH-이고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며,
R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 저급 알킬카보닐, 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 카바모일, 또는 일반식 -(CH2)n-R4의 그룹이고,
R4는 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시카보닐 또는 저급 알킬옥시카보닐이며,
n 은 0 내지 3 의 정수이다.
Description
본 발명은 소염 활성을 갖는 신규한 벤질리덴 유도체에 관한 것이다.
리소자임 클로라이드 등과 같은 비-스테로이드성 소염제는 류마티즘의 초기 증상 및 급성 염증의 개선에 효과적이지만 뼈가 파괴되는 만성 류마티즘의 진행 상태의 개선 또는 뼈 변형성 관절염 등의 치료에는 효과적이지 못하다. 통상적인 약제들은 또한 이들의 강한 작용으로 인해 위궤양을 일으킬 수 있다.
최근에, 아라키돈산과 5-리폭시게나제의 대사 경로중 대사산물인 류코트리엔 (LT), 특히 LTB4등이 염증 반응의 중요한 매개체로 또렷해지고 있다. 또한 시토킨의 한 유형인 인터류킨-1(IL-1)도 염증, 특히는 만성 류마티즘의 원인이라고 제안되었다. 상기 질환에서는, LTB4와 IL-1 의 생산을 모두 억제하는 화합물들이 소염 제로서 유망하다고 고려되고 있다. 이러한 화합물은 급성 염증 뿐만 아니라 만성 류마티즘 등과 같은 만성 염증에 효과적이라고 기대되기 때문에 통상의 비스테로이드성 소염제보다 유용하다.
소염제로서 유용한 각종 화합물은 일본국 특허 공개공보(KOKAI) 제 79944/1983 호, 제 257967/1986 호, 제 42977/1987 호, 제 305028/1989 호, 제 4729/1990 호, 제 256645/1990 호, 제 270865/1990 호 및 일본국 특허 제 WO 89/503782 호 등에 개시되어 있다. 위질환과 같은 부작용이 적고 만성 염증 치료에 효과적인 화합물을 얻기 위해 프로스타글란딘 E2(PGE2), LTB4, IL-1 등과 같은 염증 매개체의 생산을 효율적으로 억제할 수 있는 화합물들의 개발이 끊임없이 요구되고 있다.
본 발명자들은, 특정 유형의 벤질리덴 유도체가 PGE2의 생산 뿐만 아니라 LTB4, IL-1 등과 같은 시토킨의 생산을 현저히 억제함을 발견하여 본 발명을 완성하게 되었다.
따라서, 본 발명은 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물을 제공한다.
상기식에서,
A 는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고,
B 는 단일 결합, 또는 -CH2-, -CHOH, -CO-, -0- 이거나 또는
A 와 B 는 함께 -CH=CH- 를 형성할 수 있고,
D 는 〉N- 또는 〉CH-이고,
R1및 R2는 각각 독립적으로 수소, 저급 알킬 또는 저급 알콕시이며,
R3은 수소, 저급 알킬, 사이클로알킬, 저급 알콕시, 아릴알킬옥시, 헤테로아릴알킬옥시, 저급 알킬카보닐, 아릴카보닐, 치환되거나 비치환된 카바모일, 또는 일반식 -(CH2)n-R4(여기서, R4는 수소, 하이드록시, 치환되거나 비치환된 아미노, 아릴, 헤테로아릴, 하이드록시카보닐 또는 저급 알킬옥시카보닐이며, n 은 0 내지 3 의 정수이다)의 그룹이다.
일반식(Ⅰ)의 대표적인 화합물은, 일반식(Ⅰ)의 황-함유 헤테로사이클릭 환을 하기 일반식 (a) 내지 (f)로 나타낸 화합물을 포함한다 :
상기식에서,
D 는 〉N- 또는 〉CH-이다.
일반식(Ⅰ)의 바람직한 화합물은 일반식(Ⅰ)의 황-함유 헤테로 사이클릭 환을 하기 구조식(a-1) 내지 (e-1)으로 나타낸 화합물을 포함한다.
상기 일반식으로부터 명백히 알 수 있는 바와 같이, 화합물(Ⅰ)은 (E)- 와 (Z)-형의 입체구조식으로 나타낼 수 있다. 따라서, 본 명세서에 기재된 화합물(Ⅰ)은 달리 언급이 없는 한 (E)- 와 (Z)- 이성체 둘다를 포함한다.
본 발명의 목적을 위해, 본원에 개시되고 청구된 바와 같은, 하기 용어들은 다음과 같이 정의한다.
"저급 알킬"이란 용어는 메틸, 에틸, n-프로필, i-프로필, n-부틸, i-부틸, s-부틸, t-부틸, n-펜틸, i-펜틸, 네오펜틸, s-펜틸, t-펜틸, n-헥실, 네오헥실, i-헥실, s-헥실, t-헥실, 헵틸 및 옥틸을 비롯한 직쇄 또는 분지쇄 C1내지 C8알킬 을 뜻한다. 바람직한 저급 알킬 그룹은 직쇄 또는 분지쇄 C1내지 C4알킬이고, 메틸 또는 에틸이 가장 바람직하다.
"저급 알콕시"란 용어는 직쇄 또는 분지쇄 C1내지 C6알콕시를 뜻하고, 메톡시, 에톡시, n-프로폭시, i-프로폭시, n-부톡시, i-부톡시, s-부톡시, t-부톡시, n-펜틸옥시, i-펜틸옥시, 네오펜틸옥시, s-펜틸옥시, t-펜틸옥시, n-헥실옥시, 네오헥실옥시, i-헥실옥시, s-헥실옥시 및 t-헥실옥시를 포함한다. 바람직한 저급 알콕시 그룹은 C1내지 C3알콕시이고, 메톡시가 가장 바람직하다.
"사이클로알킬"이란 용어는 C3내지 C7사이클로알킬을 뜻하고, 사이클로프로필, 사이클로부틸, 사이클로펜틸, 사이클로헥실 및 사이클로헵틸을 포함한다. C3내지 C5사이클로알킬이 특히 바람직하다.
"아릴"이란 용어는 치환되거나 비치환된 페닐 또는 나프틸을 뜻한다. 아릴은 할로겐, 저급 알콕시, 저급 알킬 및 니트로중에서 선택된 하나 이상의 치환체로 치환될 수 있다. 아릴의 예는 페닐, 4-클로로페닐, 4-메톡시페닐, 4-니트로페닐, 3,4-디클로로페닐, 3,4-디메톡시페닐, 3,4-디니트로페닐, 1-나프틸 및 2-나프틸을 포함한다.
"아릴알킬옥시"란 용어는 상기 정의된 바와 같이 알콕시 그룹에 아릴 그룹을 치환함으로써 형성된 그룹을 뜻한다. 아릴알킬옥시의 예는 벤질옥시, 4-클로로벤질옥시, 4-메톡시벤질옥시, 3,4-디클로로벤질옥시, 3,4-디메톡시벤질옥시, 4-니트로벤질옥시, 2-페닐에틸옥시, 2-(4-클로로페닐)에틸옥시, 2-(4-메톡시페닐)에틸옥시, 1-나프틸메틸옥시 및 2-나프틸메틸옥시를 포함한다. 벤질옥시가 가장 바람직하다.
"헤테로아릴"이란 용어는 1 내지 4개의 이종원자를 함유하는 사이클릭그룹을 뜻한다. 예로는 피리딜, 티아졸릴, 이소티아졸릴, 옥사졸릴, 이소옥사졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴 및 테트라졸릴을 들 수 있다. 본 발명의 목적을 위해서는 피리딜, 티아졸릴, 옥사졸릴 및 이미다졸릴이 바람직하며 피리딜이 가장 바람직하다.
"헤테로아릴알킬옥시"란 용어는 상기 정의된 바와 같이 알콕시 그룹에 헤테로아릴 그룹을 치환함으로써 형성된 그룹을 뜻한다. 예로는 2-피리딜메틸옥시, 3-피리딜메틸옥시, 4-피리딜메틸옥시, 2-이미다졸릴메틸옥시, 4-이미다졸릴메틸옥시, 2-티아졸릴메틸옥시 및 4-티아졸릴메틸옥시를 들 수 있다.
"저급 알킬카보닐"의 예로는 아세틸, 프로피오닐, 부티릴, 발레로일, 헥사노일, 헵타노일 및 옥타노일을 들 수 있다.
"아릴카보닐"의 예로는 벤조일, 4-클로로벤조일, 4-메톡시벤조일, 4-니트로벤조일, 3,4-디클로로벤조일, 3,4-디메톡시벤조일, 3,4-디니트로벤조일, 1-나프토일 및 2-나프토일을 들 수 있다.
"치환되거나 비치환된 카바모일"이란 용어는 질소원자가 저급 알킬, 저급 알콕시, 하이드록시, 사이클로알킬, 아릴알킬, 알콕시알킬, 알킬카보닐, 아릴카보닐, 사이클로알킬옥시 및 아릴알킬옥시 중에서 선택된 하나 이상의 치환체에 의해 임의로 치환된 카바모일 그룹을 뜻한다. 바람직한 치환체는 저급 알킬, 저급 알콕시 및 하이드록시이다. 치환된 카바모일의 예로는 N-메틸카바모일, N,N-디메틸카바모일, N-하이드록시카바모일, N-메틸-N-하이드록시카바모일, N-메톡시카바모일, N-메톡시-N-메틸카바모일, N-에틸카바모일, N,N-디에틸카바모일, N-에틸-N-하이드록시카바모일, N-프로필카바모일, N,N-디프로필카바모일 및 N-프로필-N-하이드록시카바모일을 들 수 있다.
"할로겐"이란 용어는 불소, 염소, 브롬 및 요오드를 뜻한다.
"저급 알킬옥시카보닐"의 예로는 메톡시카보닐, 에톡시카보닐, 프로폭시카보닐, 이소프로폭시카보닐, 부톡시카보닐, 이소부톡시카보닐 및 3급-부톡시카보닐을 포함한다.
"치환된 아미노"란 용어는 모노- 또는 디-치환된 아미노를 뜻하고 치환체들은 상기 정의된 바와 같이 저급 알킬 및 아릴알킬 중에서 선택된다.
본 발명의 화합물들은 하기 실험예에 기재된 바와 같이 대조용 화합물로서 사용되는 E5110 및 인도메타신에 비해 시험관내에서 PGE2, LTB4및 IL-1 의 생산을 억제하는데 우수한 활성을 나타낸다. 또한 화합물(Ⅰ)은 약간의 위점막 손상만을 나타내면서 부종을 억제한다고 생체내에서 입증되어, 이들이 우수한 비스테로이드성 소염제일 수 있음이 입증되었다.
본 발명의 벤질리덴 유도체는 신규하며, 예를들어 하기 (1) (4)에 기재된 방법에 의해 제조될 수 있다. 그러나, 본 발명은 상기 방법에 의해 제조된 화합물에 결코 국한되지 않으며 임의의 다른 공지된 방법에 의해 제조된 모든 화합물(Ⅰ)을 포함한다.
상기식에서,
A, B, D, R1, R2및 R3은 상기 정의한 바와 같고,
R5는 수소 또는 하이드록시 보호 그룹이다.
예를들어 출발 물질들중 하나인 황-함유 화합물(4)은 하기 반응도식에 따라 제조할 수 있다.
상기식에서,
R3은 상기 정의한 바와 같다.
3-클로로프로필설포닐 클로라이드(1')와 아민(2)을 반응시켜 설폰아미드 중간체(3')를 수득한다.
이 반응은 염기(A)의 존재하에, 경우에 따라 에테르, 클로로포름, 메틸렌클로라이드, 디클로로메탄, 디클로로에탄, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌, 에틸아세테이트, 메틸 아세테이트 등에서 선택된 용매(용매는 물을 함유할 수 있다)중에서 수행한다. 아민(R3NH2)은 하이드로클로라이드일 수 있다.
필요한 경우에 사용된 염기(A)는 수산화 리튬, 수산화 나트륨, 수산화 칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨 및 탄산수소칼륨 등과 같은 알칼리 금속염기, 및 피리딘, 4-N,N-디메틸아미노피리딘(DMAP), 트리에틸아민, 디이소부틸 에틸아민, 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔(DBU), 1,4-디아자비사이클로[2.2.2]옥탄(DABCO)등과 같은 유기 염기를 포함한다. 알칼리 금속 염기를 사용하는 경우에는 필요에 따라 상 전이 촉매를 가하는 것이 바람직하다. 바람직한 상 전이 촉매의 예는 N-벤질트리메틸암모늄 염, 테트라부틸암모늄 염등과 같은 4급 암모늄 염이다.
설폰아미드 중간체(3')를 황-함유 화합물(4')로 전환시키는 반응은 상기 기재된 용매중에서 선택된 용매중 염기(B) 존재하에 수행할 수 있다. 디메틸 설폭사이드, 디메틸포름아미드 등과 같은 무수용매가 바람직하다. 염기(B)로서 상기 기재 된 것 이외에 수소화 나트륨 및 수소화 리튬을 사용할 수 있다.
달리, 황-함유 화합물(4')을 설폰아미드 중간체(3')를 분리하지 않고 화합물 (1')로부터 즉시 제조할 수 있다. 상기 경우에는, 화합물(1')과 아민(2)의 반응을 2당량의 염기 존재하에 적당한 용매중에서 수행한다. 용매 및 염기는 상기 예시화된 것들중에서 선택될 수 있지만 염기로서는 수소화 나트륨을, 용매로서는 디메틸포름아미드를 사용하는 것이 특히 바람직하다.
달리, 목적하는 황-함유 화합물(4')은 또한 상업적으로 구입가능한 γ-설톤(5')으로부터 얻을 수 있다(참조예를 참고하시오). 즉, 화합물(5')를 아민 (R3NH2)과 반응시키고 생성된 생성물을 탈수제로 처리한다. 용매를 사용하지 않고 반응시킬 수 있지만 필요에 따라 상기 기재된 용매중에서 수행할 수 있다. 사용가능한 탈수제의 예로는 옥시염화인, 염화티오닐, 오염화인, 오산화인 등과 같은 통상적으로 사용되는 것들을 포함하며 옥시염화인이 바람직하다.
화합물(6)의 R5는 수소 또는 하이드록실-보호 그룹을 나타낸다. 하이드록실-보호 그룹은 메톡시메틸, 메톡시에톡시메틸, 트리메틸실릴 및 3급-부틸디메틸실릴을 포함한다. 바람직하게, R5는 하이드록실-보호 그룹이고 특히는 메톡시메틸 그룹이다.
앞서 수득한 화합물(4)과 화합물(6) 사이의 알돌 반응은 적당한 용매중에서 염기(C) 존재하에 수행한다. 염기(C)의 예는 n-부틸리튬, 2급-부틸리튬, 3급-부틸리튬, 페닐리튬, 리튬 디이소프로필아미드, 리튬 디에틸아미드, 리튬 헥사메틸디실라잔 등과 같은 유기리튬염, 및 수소화 나트륨 및 3급-부톡시화 칼륨과 같은 알칼리 금속염기를 포함한다. 특히, 리튬 디이소프로필아미드 또는 리튬 헥사메틸디실라잔이 바람직하다.
반응 용매의 예는 디에틸 에테르, 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄 등과 같은 에테르 용매 또는 n-헥산, 사이클로헥산 등과 같은 탄화수소 용매를 포함한다. 필요에 파라 리튬 금속의 리간드로서 작용하는 시약, 예를들어 테트라메틸에틸렌디아민, 헥사메틸포스포르아미드 등의 존재하에 반응을 수행하는 것이 바람직하다.
상기 반응은 -80℃ 내지 +50℃ 범위의 온도에서 수행되며 낮을 수록 바람직하다.
알돌 부가 화합물(7)을 산의 존재하에 화합물(8)과 (9)의 혼합물로 전환시킨다. 산의 예는 트리플루오로아세트산, p-톨루엔설폰산, 캄포설폰산 등과 같은 유기산 및 황산, 염산 등과 같은 무기산을 포함한다. 또한, 염화티오닐, 염화 메탄설포닐, 염화알루미늄, 옥시염화인, 오염화인 등과 같은 통상적인 탈수제를 사용할 수 있다. 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등과 같은 방향족 탄화수소, 클로로포름, 디클로로메탄, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 또는 테트라하이드로푸란, 디메톡시에탄, 디에톡시에탄 등과 같은 에테르 용매중에서 가열하면서 반응시키는 것이 바람직하다.
상기 일반식에서 염기(C)는 상기 정의한 바와 같다. Y 는 3급-부톡시카보닐, 벤질옥시카보닐, 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디메톡시벤질, 4-니트로벤질 등과 같은 N-보호 그룹을 뜻한다. 알돌 반응의 반응 조건은 상기 반응도식(1)에 기재된 조건과 유사하다. 알돌 부가 화합물(7)을 화합물(10a)와 (10b)의 혼합물로 전환시키는데 사용되는 탈수제 및 탈보호제는 p-톨루엔설폰산 및 트리플루오로아세트산, 염화알루미늄, 사염화티탄 등을 포함한다. 반응 용매, 온도 등과 같은 조건은 반응도식 1 에 기재된 조건과 유사하다. (E)- 와 (Z)-이성체의 혼합물을 탈보호하여 D가 〉N-이고 R3가 수소인 일반식(Ⅰ)의 화합물 (10a) 및 (10b)를 얻는다.
상기 반응에서, 목적하는 치환체 R3을 D 가 〉N-이고 R3가 H 인 일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물에 가하여 각종 유도체들을 얻는다. R3-X 가 알킬화제인 경우 사용된 염기(D)는 수산화 나트륨, 수산화칼륨, 탄산 나트륨, 탄산 칼륨, 탄산수소 나트륨, 탄산 수소 칼륨, 수산화 리튬 등과 같은 알칼리 금속 염기, 및 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유리 염기를 포함한다. 상 전이 촉매로서 적당한 4급 암모늄 염 존재하에 수산화 나트륨 또는 탄산칼륨을 사용하여 알킬화하는 것이 바람직하다.
R3X 가 아실화제인 경우에는 염기(D)로서 피리딘, 4-디메틸아미노피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기염기를 사용하는 것이 바람직하다.
R3X 가 카바모일화제 또는 알콕시카보닐화제인 경우에는 염기(D)로서 n-부티리튬, 리튬 헥사메틸디실라잔, 리튬 디이소프로필아미드와 같은 유기 리튬 염기를 사용하는 것이 바람직하다. 본 발명에서는 상기 염기의 사용에만 국한되지 않고, 피리딘, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민 등과 같은 유기 염기 또는 상기 기재된 알칼리 금속 염기도 또한 사용할 수도 있다.
D 가 〉N- 이고 R3가 OH 인 일반식(Ⅰ)의 화합물(11a) 및 (11b)는 탈보호제를 사용하여 화합물(8) 및 (9)를 탈벤질화시킴으로써 얻는다. 탄소상 팔라듐 또는 산화 백금의 존재하에 수소화함으로써 또는 경우에 따라 아니솔, 2,6-디-3급-부틸페놀 등과 함께 염화 알루미늄, 사염화티탄과 같은 루이스산을 사용하여 탈보호시킨다.
디클로로메탄, 클로로포름, 디클로로에탄 등과 같은 할로겐화 탄화수소 이외에, 니트로메탄, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등을 또한 반응 용매로서 사용할 수 있다.
상기 도식 (1), (2), (3) 및 (4)에서 설명한 방법들은 본 발명의 화합물(Ⅰ)의 제조에 일반적으로 적용시킬 수 있고 구체적으로는 하기 실시예 1 내지 35 에 나타나 있다.
또한 본 발명의 화합물(Ⅰ)은 환을 이어주는 트리에틸아민과 같은 통상적인 탈수제의 존재하에 하기 일반식의 신규한 화합물을 에틸클로로카보네이트 등으로 처리하여 하기 일반식의 화합물(8)을 수득하므로써 제조한다.
탈수제의 예는 에틸 클로로포르메이트, 트리에틸아민, 옥시염화인, 염화 티오닐, DCC(디사이클로헥실카보디이미드) 등을 포함한다.
또한 상기 방법은 적당한 출발 화합물 및 반응 조건을 선택함으로써 본 발명의 일반식(Ⅰ)의 화합물 제조에 일반적으로 적용시킬 수 있다.
본 발명의 화합물(Ⅰ)은 소염제로서 경구 또는 비경구 투여할 수 있다. 경구투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 정제, 분말, 과립, 캡슐 등과 같은 고체 ; 용액, 유성 현탁액, 시럽, 엘릭서 등과 같은 액체 제형 형태의 통상적인 제형으로 제형화할 수 있다. 비경구 투여하는 경우, 본 발명의 화합물은 주사용의 수성 또는 유성 현탁액 또는 외부용 제제로 제형화할 수 있다. 제형을 제조하는데 있어서, 통상적인 부형제, 결합제, 윤활제, 수성 용매, 유성 용매, 유화제, 현탁제 등을 사용할 수 있으며 또한 방부제, 안정화제 등과 같은 기타 첨가제들도 사용할 수 있다.
본 발명의 화합물의 적당한 일일 투여량은 투여경로, 환자의 연령, 체중 및 상태, 및 치료할 질환의 종류에 따라 변하지만, 성인 환자의 경우에는 일반적으로 경구투여시 10 내지 500mg, 바람직하게는 50 내지 100mg이고, 비경구 투여시 1 내지 250mg, 바람직하게는 5 내지 10mg 으로 1 내지 5회 분할 투여할 수 있다.
하기 실시예들은 본 발명을 더욱 더 예시하며, 이에 국한되는 것으로 생각해서는 안된다.
실시예에서 사용한 약어들은 하기 의미를 갖는다:
LDA = 리튬 디이소프로필아미드,
MOM = 메톡시메틸,
p-TsOH = p-톨루엔설폰산,
THF = 테트라하이드로푸란,
DMF = N,N-디메틸포름아미드,
HMPA = 헥사메틸포스포르아미드,
LiHMDS = 리튬 헥사메틸디실라잔,
DBU = 1,8-디아자비사이클로[5.4.0]운데크-7-엔, 및
DIBAL = 디이소부틸알루미늄 하이드라이드,
[제조예 1(R3=Et)]
N-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4a)
에테르(25㎖)중 3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(6.1g, 34.5 밀리몰) 용액에 에틸아민(70% 수용액, 4.4g, 68.3 밀리몰)을 15분에 걸쳐 빙냉조건하에 교반하면서 적가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 진공에서 농축시켰다. 벤젠(100㎖)을 잔사에 가하고 용매를 진공에서 증류 제거하였다. 잔사에 에테르(150㎖)를 가하고 여과하여 불용성 물질을 제거하였다. 진공에서 여액을 증류하여 에테르를 제거하고, 조 N-에틸-3-클로로프로필설폰아미드(중간체 (3a))의 6.96g(수율, 약 100%)을 무색 결정 형태로 수득하였다(융점 = 30 내지 32℃) THF(50㎖)중 상기 중간체(3a)(6.96g, 34.5밀리몰)용액에 수소화 나트륨(유중 60%, 1.52g, 38.0 밀리몰)을 15분에 걸쳐 빙-냉 조건하에 교반하면서 서서히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 더 교반하였다. 에테르(50㎖)를 첨가한 후, 혼합물을 여과하여 불용성 물질을 제거하고 여액을 진공에서 증류시켜 용매를 제거하고 4.93g(96%)의 목적하는 화합물(4a)을 연황색 오일 형태로 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:3018,2976,2868,1452,1306,1220,1179,1129,1015.
NMR(CDCl3)δ:1.24(3H,t,J=7.4Hz,CH3),2.28-
2.42(2H,m,CH2),3.10(2H,q,J=7.4Hz,CH2),3.15(2H,t,J=7.6Hz,CH2),3.22-3.29 (2H,m,CH2).
[제조예 2(R3=Me)]
N-메틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4b)
3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(6.8g, 94.9 밀리몰).
메틸아민 하이드로클로라이드(13.5g, 200 밀리몰) 및 탄산 칼륨(27.6g, 200밀리몰)을 차례로 에틸 아세테이트(500㎖)에 가하였다. N-벤질트리메틸암모늄 클로라이드(약 200mg)를 가한 후, 생성 혼합물을 실온에서 2시간동안 교반하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시켰다. 혼합물을 소량의 실리카겔을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 12g(74%)의 조 N-메틸-3-클로로프로필설폰아미드(중간체 (3b))를 연황색 오일 형태로 수득하였다.
벤젠(300㎖)중 상기 중간체(3b)(11.79g, 68.69밀리몰) 용액에 DBU(10.79㎖, 72.12밀리몰)을 가하고 생성 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반하고 소량의 실리카겔을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 증류시켜 용매를 제거하는 경우, 목적하는 화합물(4b) 7.Og(75%)를 무색 고형물 형태로 수득하였다(융점 = 36 내지 40℃).
IR(CHCl3)cm-1:3016,1451,1307,1218,1187,1127.
NMR(CDCl3)δ:2.27-2.42(2H,m,CH2),2.69(3H,s,CH3),3.11-3.20
(2H,m,CH2), 3.22(2H,t,J=6.8Hz,CH2).
[제조예 3(R3=CH2CH(CH3)2)]
N-이소부틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4c)
3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(7.08g, 40밀리몰), 이소부틸 아민(7.3g, 100밀리몰) 및 탄산수소나트륨(3.36g, 4O밀리몰)을 차례로 에틸 아세테 이트(200㎖)와 물(20㎖)의 혼합물에 가하였다. 상기 혼합물에 N-벤질트리메틸암모늄 클로라이드(약 100mg)를 가하였다. 생성된 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반한 후 제조예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리하여 8.19g(96%)의 조 N-이소부틸-3-클로로프로필설폰아미드(중간체 (3c))를 무색 결정 형태로 수득하였다(융점 = 68 내지 69℃).
벤젠(60㎖)중 상기 중간체(3c)(4.27g, 20밀리몰) 용액에 DBU(3.3㎖, 22밀리몰)을 가하고 반응 혼합물을 제조예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리하여 3.37g(95%)의 목적하는 화합물(4c)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:3016,2956,1465,13O4,1226,1131,1024.
NMR(CDCl3)δ:0.95(6H,d,J=6.6Hz,(CH3)2),1.75-1.96(1H,m,CH),
2.27-2.42(2H,m,CH2),2.80(2H,d,J=7.4Hz,CH2),3.10-3.19(2H,m,CH2),3.24(2H,t,J=6.8Hz,CH2).
[제조예 4(R3=사이클로프로필)]
N-사이클로프로필-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4d)
3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(7.O8g, 40밀리몰), 사이클로프로필아민(6.Og, 1O5밀리몰) 및 탄산수소나트륨(3.7g, 44밀리몰)을 에테르(200㎖)와 물(10㎖)의 혼합물에 가하였다. 생성된 혼합물을 제조예 3 에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리하여 8.Og(약 100%)의 조 N-사이클로프로필-3-클로로프로필설폰아미드(중간체 3d))를 결정 형태로 수득하였다(융점 = 48 내지 49.5℃).
상기 중간체(3d)(1.98g, 10밀리몰)를 벤젠(30㎖)중 DBU (1.65㎖, 11밀리몰)와 반응시키고 제조예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로 반응 혼합물을 반응시켜 1.40g(87%)의 목적하는 화합물(4d)를 연황색 오일 형태로 수득하였다.
IR(CHCl3) cm-1:3016,1309,1221,1140,1026.
NMR(CDCl3) δ: 0.60-0.85(4H, m, 사이클로프로필),2.20-2.40
(3H,m,CH2+CH),3.15-3.25(2H,m,CH2),3.32(2H,t,J=6.6Hz,CH2).
[제조예 5(R3=CH2CH2CH3)]
N-n-프로필-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4e)
3-클로로프로필설포닐 클로라이드(1)(7.08g, 40밀리몰), n-프로필아민 (5.90g, 100밀리몰), 탄산칼륨(5.52g, 40밀리몰) 및 소량의 N-벤질트리메틸암모늄 클로라이드(약 100mg)를 에테르(200㎖)와 물(20㎖)의 혼합물중에서 3시간동안 교반하였다. 반응 혼합물을 제조예 2 에 기재된 바와 같은 방식으로 처리하여 8.Og(약 100%)의 조 N-n-프로필-3-클로로-프로필설폰아미드(중간체 (3e))를 결정 형태로 수득하였다(융점 = 47.5 내지 48℃).
상기 중간체(3e)(2.0, 10밀리몰)를 제조예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로 벤젠(30㎖)중 DBU(1.65㎖, 11밀리몰)와 반응시켜 1.41g(86%)의 목적하는 화합물(4e)를 연황색 내지 무색 오일 형태로 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1: 3018,2962,2868,13O4,1224,113O,1019.
NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,3=7Hz,CH3),1.52-1.72(2H,m,CH2), 2.28-2.42(2H,m,CH2),2.94-3.04(2H,m,CH2),3.10-3.20(2H,m,CH2),3.25(2H,t,J=6.7Hz,CH2).
[제조예 6(R3=OCH3)]
N-메톡시-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4f)
3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(7.08g, 40밀리몰), 0-메틸하이드록실아민 하이드로클로라이드(3.76g, 40밀리몰) 및 탄산칼륨(5.80g, 42밀리몰)을 제조예 5 에 기재된 바와 유사한 방식으로 반응시켜 7.02g(94%)의 조 N-메톡시-3-클로로프로필설폰아미드(중간체(3f))를 무색 내지 연황색 오일 형태로 수득하였다.
중간체(3f)(6.25g, 33.3밀리몰)를 제조예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로 수소화 나트륨(유중 60%, 1.47g, 36.7밀리몰)과 반응시켜 3.70g(73%)의 목적하는 화합물(4f)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:3022, 1355, 1249,1222,1165,1138,1035,1011.
NMR(CDCl3)δ:2.37-2.50(2H,m,CH2),3.20-3.14(2H,m,CH2),3.50
(2H,t,J=7.OHz,CH2),3.81(3H,s,OCH3).
[제조예 7(R3=OCH2C6H5)]
N-벤질옥시-1,2-이소티아졸리딘-1,2-디옥사이드(4g)
3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(30.28g, 0.17몰), 0-벤질 하이드록실아민 하이드로클로라이드(27.3g, 0.17몰), 탄산칼륨(50g,0.36몰) 및 테트라부틸암모늄 설페이트(약 500mg)을 실온에서 24시간동안 에테르와 물의 혼합물(1:1)(100㎖)중에서 서로 반응시키고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 추출물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:4) 혼합물을 사용하여 용출된 분획물로부터 18.4g(41%)의 조 N-벤질옥시-3-클로로프로필설폰아미드(중간체 (3g)를 연황색 오일 형태로 수득하였다.
THF(150㎖)중 상기 중간체(3g)(18.4g, 69.9밀리몰) 용액에 수소화나트륨(유중 60%, 2.94g, 73.4밀리몰)을 가하고 제조예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로 반응시켰다. 생성물을 실리카겔 컬럼상에서 크로마토그라피하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:5) 혼합물을 사용하여 용출된 분획물로부터 10.75g(68%)의 목적하는 화합물(4g)을 무색 결정 형태로 수득하였다.
융점 = 52 내지 54℃.
IR(CHCl3)cm-1: 3022,2956,1453,1354,1165,1140,1081,1000.
NMR(CDCl3)δ:2.30-2.48(2H,m,CH3),3.04-3.14(2H,m,CH2),3.45(2H,t,J=6.9Hz,CH2),5.00(2H,s,OCH2),7.30-7.45(5H,m,C6H5).
[제조예 8(R3=4-메톡시벤질)]
N-(4-메톡시벤질)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4h)]
3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(17.7g, 0.1몰), p-메톡시벤질아민 (15.Og, 0.11몰) 및 탄산수소 나트륨(8.4g, 0.1몰)을 제조예 3 에 기재된 바와 유사한 방식으로 에틸 아세테이트(400㎖)와 물(40㎖)의 혼합물중에서 반응시켜 19.1g(69%)의 조 N-(4-메톡시벤질)-3-클로로프로필설폰아미드(중간체(3h))를 무색 결정 형태로 수득하였다(융점 = 78 내지 80℃).
상기 중간체(3h) (11.11g, 40밀리몰)를 벤젠(150㎖)중 DBU(6.6㎖, 40밀리몰)와 반응시켰다. 생성된 혼합물을 제조예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리하여 8.89g(92%)의 목적하는 화합물(4h)을 결정형태로 수득하였다(융점 = 48 내지 51℃).
IR(CHCl3)cm-1:3016,1612,1511,1304,1245,1136,1034.
NMR(CDCl3) δ: 2.20-2.38(2H,m.CH2),3.09(2H,t,J=6.8Hz,CH2), 3.14-3.24(2H,m,CH2),3.81(3H,s,OCH3),4.12(2H,s,CH2),6.84-6.94(2H,m,CH2),7.22-7.32(4H,m,4×방향족 -H)
[제조예 9(R3=3,4-디메톡시벤질)]
[N-(3,4-디메톡시벤질)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4i)
3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(8.85g, 50밀리몰), 3.4-디메톡시벤질아민(9.O㎖, 60밀리몰) 및 탄산 칼륨(4.13g, 30밀리몰)을 제조예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리하여 14.5g(94%)의 조 N-(3,4-디메톡시벤질)-3-클로로프로필설폰아미드(중간체(3i))를 수득하였다. 중간체(3i)를 제조예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리하여 목적하는 화합물(4i)을 수득하였다(수율: 69%).
IR(CHCl3)cm-1:3018,1516,13O7,1262,1225,1155,1138,1027.
NMR(CDCl3)δ:2.22-2.38(2H,m,CH2),3.11(2H,t,J=6.7Hz,CH2), 3.16-3.25(2H,m,CH2),3.88(3H,s,OCH3),3.89(3H,s,OCH3),4.12(2H,s,CH2),6.79-6.91(3H,m,3 ×방향족 ,-H).
[제조예 10(R3=C6H5)]
N-페닐-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4j)
3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(1.456g, 8.23밀리몰)를 약 5분에 걸쳐 -20 내지 -30℃ 에서 냉각시키면서 피리딘(5㎖)중 아닐린(0.5㎖, 8.23밀리몰) 용액 에 적가하였다. 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 45분동안 더 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. 에틸아세테이트/n-헥산(1:2)의 혼합물을 사용하여 용출시킨 분획물로부터 1.683g(88%)의 N-페닐-3-클로로프로필설폰아미드(중간체(3j))를 황색 오일 형태로 수득하여 이를 제조예 1 에 기재된 바와 유사한 방식으로 처리하여 목적하는 화합물(4j)을 연황색 고형물 형태로 수득하였다(수율 57%).
IR(CHCl3)cm-1:3020,1598,1495,1315,1139.
NMR(CDCl3)δ:2.46-2.60(2H,m,CH2),3.34-3.42(2H,m,CH2),3.78(2H,t,J=6.6Hz,CH2),7.1O-7.40(5H,m,C6H5).
[제조예 11(R3=4-클로로페닐)]
N-(4-클로로페닐)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4k)
제조예 10 의 방법과 유사한 방식에 따라 3-클로로프로필 설포닐 클로라이드를 피리딘중 4-클로로아닐린과 반응시켜 N-(4-클로로페닐)-3-클로로프로필설폰아미드(중간체(3k))를 수득하였다(수율 93%). 중간체(3k)를 제조예 2 에 기재된 바와 유사한 방식으로 DBU 로 처리하여 목적하는 화합물(4k)을 무색 결정 형태로 수득하였다(수율 68%)(융점 = 110.5 내지 11.5℃).
IR(KBr)cm-1: 3010,2960,1595,1493,1300,1267,1131.
NMR(CDCl3)δ:2.47-2.61(2H,m,CH2),3.35-3.43(2H,m,CH2),3,76(2H,t,J=6.4Hz,CH2),7.16-7.36(4H,m,4×방향족 -H).
[제조예 12(R3=2-피리딜)]
N-(2-피리딜)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4l)
제조예 10 의 방법과 유사한 방법에 따라 3-클로로프로필설포닐클로라이드를 2-아미노피리딘과 반응시켜 N-(2-피리딜)-3-클로로프로필설폰아미드(중간체(3l))를 연황색 고형물 형태로 수득하였다(수율 54%). DMF(30㎖)중 상기 중간체(31)(2.138g, 9.11밀리몰) 용액에 수소화 나트륨(유중 60%, 401mg, 10밀리몰)을 빙-냉 조건하에 가하였다. 생성된 혼합물을 85℃ 에서 30분 동안 교반하고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. 에틸 아세테이트/n-헥산(1:1) 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 1.806g(100%)의 목적하는 화합물(41)을 황색 고형물 형태로 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:3022,1592,1473,1434,1139.
NMR(CDCl3)δ:2.47-2.60(2H,m,CH2),3.43(2H,t,J=7.5Hz,CH2), 4.05(2H,t,J=6.6Hz,CH2),6.88-7.02(1H,m,CH),7.26-7.35(1H,m,CH),7.58-7.70(1H,m,CH),8.33(1H,d,J=4.4Hz,CH).
[제조예 13(R3=3-피리딜)]
N-(3-피리딜)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4m)
제조예 10의 방법과 유사한 방법에 따라, 3-클로로프로필설포닐 클로라이드(17.28g, 41.1밀리몰)를 피리딘(15㎖)중 3-아미노피리딘(4.6g, 49.3밀리몰)과 반응시켜 4.50g(46%)의 조 N-(3-피리딜)-3-클로로프로필설폰아미드(중간체(3m))를 무색 고형물 형태로 수득하였다.
중간체(3m)(232mg, 0.988 밀리몰)을 제조예 12 에 기재된 바와 유사한 방식으로 DMF(5㎖)중 수소화 나트륨(유중 60%, 43.5mg, 1.09밀리몰)으로 처리하여 190mg(97%)의 목적하는 화합물(4m)을 무색 고형물 형태로 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:3022,2960,1590,1484,1428,1319,1142.
NMR(CDCl3)δ:2.53-2.67(2H,m,CH2),3.38-3.45(2H,m,CH2),3.83(2H,t,J=6.6Hz,CH2),7.28-7.36(1H,m,CH),7.73-7.79(1H,m,CH),8.41(1H,d,J=4.6Hz,CH),8.46(1H,d,J=2.4Hz,CH).
[제조예 14(R3=4-피리딜)]
N-(4-피리딜)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4n)
DMF(25㎖)중 3-클로로프로필설포닐 클로라이드 (1)(3㎖, 24.7밀리몰) 및 4-아미노피리딘(2.32g, 24.7밀리몰) 용액에 수소화 나트륨(유중 60%, 2.17g, 54.3밀리몰)을 빙-냉 조건하에 교반시키면서 약 5분에 걸쳐 서서히 가하였다. 50℃ 에서 추가로 30분동안 계속 교반한 후, 반응 혼합물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. 메틸렌 클로라이드/메탄올(10:1)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 1.294g(27%)의 목적하는 화합물(4n)을 황색 고형물 형태로 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:3024,2956,1597,1504,1320,1143.
NMR(CDCl3)δ:2.53-2.67(2H,m,CH2),3.43(2H,t,J=7.6Hz,CH2),3.81(2H,t,J=6.6Hz,CH2),7.08(2H,d,J=5.4Hz,CH),8.49(2H,d,J=5.4Hz,CH).
[실시예 1(R3=Et)]
(E)-2-에틸-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2--이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8a) 및 그의 (Z)-이성체(9a)
디이소프로필아민(15.5㎖, 110.6밀리몰)에 교반하면서 20분에 걸쳐 빙-수욕의 헥산(1.6M, 69.5㎖, 111밀리몰)중 n-부틸 리튬을 적가하였다. 모두 첨가한 후, 추가로 15분동안 교반하고 반응 혼합물을 -78℃ 로 냉각한 후 THF(100㎖)를 가하였다. 반응 혼합물에 THF(70㎖) 중 N-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드 (4a)(15g, 100.5밀리몰), 3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드 (6)(25g, 90.5밀리몰) 및 HMPA(30㎖) 용액을 15분에 걸쳐 교반하면서 적가하였다. 반응 혼합물을 동일한 온도에서 30분동안 더 교반하고 실온으로 가온시키고 냉 2H-HCl(1OO㎖)에 붓고 에틸 아세테이트(2×250㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트상을 탄산수소나트륨(300㎖) 및 포화된 염수(300㎖)의 희석 수용액으로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1 내지 1:1)로 용출시켜 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 21.3g(55%)의 알돌 부가 화합물(7a)을 무색 고형물 형태로 수득하였다.
톨루엔(150㎖)중 부가 화합물(7a)(8.5g, 19.9밀리몰) 용액에 p-톨루엔설폰산하이드레이트(2.49g, 13밀리몰)을 가하였다. 생성된 혼합물을 30분동안 환류 가열한 후 탄산 수소 나트륨(150㎖)의 희석수용액에 부어 에틸 아세테이트(150mg x 2)로 추출하였다. 유기층을 물(150㎖) 및 포화 염수(150㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(9a)(376mg, 7%) 및 (8a)(2.59g, 36%)을 차례로 수득하였다.
화합물 8a: 융점 = 135-137℃.
IR(KBr)cm-1:3610,3440,2970,2880,1645,1597,1430,1290,1173,1151,1139.
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.45(18H,s,2xBut), 3.07-3.19(4H,m,CH2),3.28(2H,q,J=7.2Hz,CH2),5.50(1H,s,OH), 7.24-7.26(3H,m,2×방향족 -H,CH).
원소 분석 (C20H31N03S)
계산치:C,65.71;H,8.55;N,3.83;S,8.77
실측치:C,65.65;H,8.43;N,3.85;S,8.78.
화합물 9a: 융점 = 137-138℃.
IR(KBr)cm-1: 3560,2975,1637,1600,1431,1289,1275,1168,1150,1111.
NMR(CDCl3)δ:1.26(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.45(18H,s,2×But),3.00(2H,dt,J=2.0,6.OHz,,CH2),3.15(2H,q,J=7.2Hz,CH2),3.25(2H,t,J=6.OHz,CH2),5.47(1H,s,OH),6.73(1H,t,J=2.OHz,CH),7.52(2H,s,2×방향족 -H).
원소 분석 (C20H31N03S)
계산치:C,65.71;H,8.55;N,3.83;S,8.77
실측치:C,65.68;N,8.43;N,3.61:S,8.66.
[실시예 2(R3=CH3)]
(E)-2-에틸-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8b) 및 그의 (Z)-이성체(9b)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(3.34g,12밀리몰)과 N-메틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4b)(1.35g,1O밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 1.65g(40%)의 부가 화합물(7b)을 수득하였다. 톨루엔(30㎖)중 부가 화합물(7b)(1.60g, 3.87밀리몰)용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(160mg)를 가하고 생성 혼합물을 30분동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 실리카겔상에서 컬럼크로마토그라피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(3:7)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(8b)(580mg, 43%) 및 (9b)(200mg, 15%)을 수득하였다.
화합물 8b: 융점 = 168-170℃.
IR(CHCl3)cm-1:3620,2956,1435,1292,1218,1149.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,S,2×But),2.76(3H,s,NCH3),3.07-3.18(2H,m,CH2),3.20-3.32(2H,m,CH2),5.51(1H,s,OH),7.23-7.29(3H,m,2×방향족 :-H,CH).
원소 분석 (C19H29N03S)
계산치:C,64.92;H,8.32;N,3.98;S,9.12
실측치:C,64.62;H,8.31;N,3.95;S,9.14.
화합물 9b: 융점 = 152-163℃.
IR(CHCl3)cm-1:3622,2956,1433,1293,1241,1160,1010.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2×But),2.75(3H,s,NCH3),2.95-3.05(2H,m,CH2),3.16-3.26(2H,m,CH2),5.49(1H,s,OH).6.75(1H,t,J=2.2Hz,CH),7.58(2H,s,2×방향족 -H).
원소 분석 (C19H29N03S)
계산치:C,64.92;H,8.32;N,3.98;S,9.12
실측치:C,64.61;H,8.29;N,3.95;S.9.07.
[실시예 3(R3=CH2CH(CH3)2)]
(E)-2-이소부틸-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8c)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(2.78g,19밀리몰)과 N-이소부틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4c)(1.95g,11밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 3.67g(81%)의 부가 화합물(7c)을 수득하였다.
톨루엔(50㎖)중 상기 부가 화합물(7c)(3.60g,7.9밀리몰)을 실시예 1 의 방법과 유사한 방법으로 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(360mg)로 처리하였다. 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하고, n-헥산-에틸 아세테이트(1:3)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(8c)(1.3g, 42%)을 수득하였다.
융점 = 167-170℃.
IR(CHCl3)cm-1:3620,2956,1646,1435,1289,1240,1148,1081.
NMR(CDCl3)δ:0.97(6H,d,J=6.4Hz, (CH3)2),1.45(18H,s,2xBut),
1.81-2.02(1H,m,CH),2.87(2H,d,J=7.4Hz,CH2),3.06-3.18(2H,m,CH2),3.22-3.33(2H,m,CH2),5.50(1H,s,OH),7.23-7.27(3H,m,2×방향족 -H,CH).
원소 분석 (C22H35N03S)
계산치:C,67.14;H,8.96;N,3.56;S,8.15
실측치:C,66.85;H,8.99;N,3.58;S,8.11.
[실시예 4(R3=사이클로프로필)]
(E)-2-사이클로프로필-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8d)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(2.67g,9.6밀리몰)과 N-사이클로프로필-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4d)(1.29g, 8.0밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 3.09g(88%)의 부가 화합물(7d)을 수득하였다. 톨루엔(50㎖)중 상기 부가 화합물(7d)(3.Og, 7밀리몰)을 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(300mg)로 함께 처리하였다. 반응 생성물을 실시예 3 의 방법과 유사한 방법으로 정제하여 1.03g(40%)의 목적하는 화합물(8d)을 수득하였다.
융점 = 202-204℃.
IR(CHCl3)cm-1:3620,2956,1434,1297,1237,1145.
NMR(CDCl3)δ:0.68-0.90(4H,m,2xCH2),1.44(18H,s,2xBut), 2.28-2.40(1H,m,CH),3.08(2H,dt,J=2.6,6.7Hz.CH2),3.36(2H,t,J=6.7Hz,CH2),5.51(1H,s,OH),7.20-7.25(3H,m,2x 방향족 -H,CH).
원소 분석 (C21H31N03S)
계산치:C,66.81;H,8.28;N,3.71;S,8.49
실측치:C,66.67;H,8.29;N,3.71;S,8.38.
[실시예 5(R3=CH2CH2CH3)]
(E)-2-n-프로필-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8e) 및 그의 (Z)-이성체(9e)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(2.78g,10밀리몰)과 N-n-프로필-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4e)(1.35g, 8.27밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 1.5g(41%)의 부가 화합물(7e)을 수득하였다. 부가 화합물(7e)을 실시예 1의 방법과 유사한 방법으로 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(400mg)로 처리하였다. 반응 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하고, n-헥산-에틸 아세테이트(1:4)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(8e)(810mg, 26%) 및 (9e)(120mg, 3.8%)을 수득하였다.
화합물 8e: 융점 = 181-183℃.
IR(CHCl3)cm-1:3616,2954,1435,1289,1146.
NMR(CDCl3)δ: 0.98(3H,t,J=7.4Hz,CH3),1.45(18H,s,2xBut),1.57-1.78(2H,m,CH2),2.98-3.20(4H,m,2×CH2),3.22-3.34(2H,m,CH2),5.50(1H,s,OH),7.23-7.27(3H,m,2x 방향족 -H,CH).
원소 분석 (C21H33N03S)
계산치:C,66.45;H,8.76;N,3.69;S,8.45
실측치:C,66.25;H,8.74;N,3.70;S,8.33.
화합물 9e : m. p. = 123-124.5℃.
IR(CHCl3)cm-1:3622,2958,1433,1289,1164.
NMR(CDCl3)δ:0.96(3H,t,J=7.4Hz,CH3),1.45(18H,s,2xBut), 1.55-1.72(2H,m,CH2),2.95-3.08(4H,m,2xCH2),3.20-3.29(2H,m,CH2),5.47(1H,s,OH),6.74(1H,t,J=2.1Hz,CH),7.57(2H,s,2x 방향족 -H).
[실시예 6(R3=OCH3)]
(E)-2-메톡시-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8f) 및 그의 (Z)-이성체(9f)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(5.56g,20밀리몰)과 N-메톡시-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4f)(3.32g,22밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 6.89g(80%)의 부가 화합물(7f)을 수득하였다. 톨루엔(100㎖)중 상기 부가 화합물(7f)(6.89g,16밀리몰)을 실시예 1 의 방법과 유사한 방법으로 p-톨루엔설폰산하이드레이트(1g)로 처리하였다. 반응 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하고, n-헥산-에틸 아세테이트(6:1)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(8f)(2.4Og, 41%) 및 (9f)(500mg, 8.5%)을 수득하였다.
화합물 8f: 융점 = 166-168℃.
IR(CHCl3)cm-1:3616,2952,1639,1436,1340,1240,1158,1002.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.11(2H,dt,J=2.8,7.OHz,CH2),3.66(2H,t,J=7Hz,CH2),3.81(3H,s,OCH3),5.55(1H,s,OH),7.25-7.35(3H,m,3x 방향족 -H,CH).
원소 분석 (C19H29N04S)
계산치:C,62.10;H,7.95;N,3.81;S,8.72
실측치:C,61.90;H,7.88;N,3.91;S,8.67.
화합물 9f: 융점 = 173-176℃.
IR(CHCl3)cm-1:3616,2950,1431,1341,1240,1155.101O.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.12(2H,dt,J=2.2,6.8Hz,CH2),3.61(2H,t,J=6.8Hz,CH2),3.61(3H,s,OCH3),5.49(1H,s,OH),7.01(1H,t,J=2.2Hz,CH),7.49(2H,s,2x 방향족 -H).
원소 분석 (C19H29N04SxO.4H20)
계산치:C,60.90;H,8.02;N,3.74;S,8.56
실측치:C,61.08;H,7.76;N,3.75;S,8.61.
[실시예 7(R3=OCH2C6H5)]
(E)-2-벤질옥시-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8g)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(15g,54밀리몰)과 H-벤질옥시-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4g)(10.23g,45밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 15.51g(68%)의 부가 화합물(7g)을 수득하였다. 톨루엔(150㎖)중 상기 부가화합물(7g)(10.21g, 20.2밀리몰)을 실시예 1 의 방법과 유사한 방법으로 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(1g)로 처리하였다. 반응 생성물을 소량의 실리카겔을 통해 여과하고 여액을 진공에서 농축시켜 5.32g(59%)의 목적하는 화합물(8g)을 수득하였다(융점 = 134 내지 135℃).
IR(CHCl3)cm-1:3620,2956,1639,1436,1339,1241,1159.
NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s,2xBut),3.09(2H,dt,J=2.6,6.8Hz,CH2),3.58(2H,t,J=6.8Hz,CH2),5.02(2H,s,OCH2),5.53(1H,s,OH),7.25-7.45(8H,m,7x 방향족 -H,CH).
원소 분석 (C25H33N04S)
계산치:C,67.69;H,7.50;N,3.16;S,7.23
실측치:C,67.52;H,7.59;N,3.18;S,7.16.
[실시예 8(R3=4-메톡시벤질)]
(E)-2-(4-메톡시벤질)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8h) 및 그의 (Z)-이성체(9h)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(9g,32밀리몰)과 N-(4-메톡시벤질)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4h)(7.24g, 30밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 13.61g(84%)의 부가 화합물(7h)을 수득하였다. 톨루엔(150㎖)중 상기 부가 화합물(7h)(12.6g, 24.2밀리몰)을 실시예 1 의 방법과 유사한 방법으로 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(1.3g)로 처리하여 8.83g 의 목적하는 화합물(8h)와 (9h)의 혼합물을 수득하였다.
[실시예 9(R3=3,4-디메톡시벤질)]
(E)-2-(3,4-디메톡시벤질)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8i) 및 그의 (Z)-이성체(9i)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(5.6g,20밀리몰)과 N-(3,4-디메톡시벤질)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4i)(5.85g, 21.6밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 9.25g(78%)의 부가 화합물(7i)을 수득하였다. 부가 화합물(7i)(4g, 7.3밀리몰)을 실시예 1 의 방법과 유사한 방법으로 탈수 및 탈보호하여 목적하는 화합물(8i)와 (9i)의 혼합물(2.5g)을 수득하였다.
[실시예 10(R3=C6H5)]
(E)-2-페닐-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8j) 및 그의 (Z)-이성체(9j)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(2.47g, 8.88밀리몰)과 N-페닐-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4j)(2.19g, 11.10밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 3.184g(75%)의 부가 화합물(7j)을 수득하였다. 톨루엔(100㎖)중 부가 화합물(7j)(3.184g,6.69밀리몰)을 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(750mg)로 처리하여 목적하는 화합물(8j)(667mg, 24%) 및 (9j)(11Omg, 4%)을 수득하였다.
화합물 8j: 융점 = 195-196℃.
IR(KBr)cm-1:3560,3520,2960,1636,1593,1492,1430,1295,1268,1105,1092.
NMR(CDCl3)δ:1.47(18H,s,2xBut),3.31(2H,dt,J=2.6,6.6Hz,CH2),3.80(2H,t,J=6.6Hz,CH2),5.54(1H,s,OH),7.17-7.26(2H,m,방향족 -H,CH),7.29(2H,s,2x 방향족-H),7.38-7.42(4H,m,4x 방향족 -H).
원소 분석 (C24H31N03S×0.1H20)
계산치:C,69.39;H,7.61;N,3.37;S.7.72
실측치:C,69.27;H,7.60;N,3.39;S,7.61.
화합물 9=j: 융점 = 172-174℃.
IR(KBr)cm-1:3540,2960,1629,1598,1503,1435,1305,1255,1140,1118.
NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s,2xBut),3.17(2H,dt,J=2.0,6.2Hz,CH2),3.77(2H,t,J=6.2Hz,CH2),5.49(1H,s,OH),6.84(1H,t,J=2.0Hz,CH),7.18-7.40(5H,m,5x 방향족 -H),7.59(2H,s,2x 방향족 H).
원소 분석 (C24H31N03S×0.1H20)
계산치:C,69.39;H,7.61;N,3.37;S,7.72
실측치:C,69.28;H,7.56;N,3.39;S,7.69.
[실시예 11(R3=4-클로로페닐)]
(E)-2-(4-클로로페닐)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8k) 및 그의 (Z)-이성체(9k)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(2.25g,8.09밀리몰)과 N- (4-클로로페닐)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4k)(2.34g, 10.1밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 2.54g(62%)의 부가 화합물(7k)을 수득하였다. 톨루엔(70㎖)중 상기 부가 화합물(7k)(2.53g,4.96밀리몰)을 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(250mg)로 처리하여 목적하는 화합물(8k)(859mg, 39%) 및 (9k)(263mg, 12%)을 수득하였다.
화합물 8k: 융점 = 245-246℃.
IR(KBr)cm-1:3560,2960,1644,1592,1491,1430,128O,1105,1090.
NMR(CDCl3)δ:1.46(18H,s,2xBut),3.30(2H,dt,J=2.6,6.6Hz,CH2),3.76(2H,t,J= 6.6Hz,CH2),5.55(1H,s,OH),7.28(2H,s,2x 방향족 -H),7.26-7.40(5H,m,4x 방향족 -H, CH).
원소 분석 (C24H30N03SCl)
계산치:C,64.34;H,6.75;H,3.13;S,7.16;Cl,7.91
실측치:C,64.59;H,6.78;N,3.28;S,7.17;Cl,7.87.
화합물 9k: 융점 = 207-209℃.
IR(KBr)cm-1:3540,2955,1635,1595,1494,1432,1300,127O,1130.
NMR(CDCl3)δ:1.44(18H,s,2xBut),3.17(2H,dt,J=2.0,6.4Hz,CH2),3.73(2H,t,J=6.4Hz,CH2),5.51(1H,s,OH),6.86(1H,t,J=2.OHz,CH),7.34(4H,s,4x 방향족 -H),7.57(2H,s,2x 방향족 -H).
원소 분석 (C24H30N03SCl)
계산치:C,64.34;H,6.75;N,3.13;S,7.16;Cl,7.91
실측치:C,64.14;H,6.80;N,3.23;S,7.06,Cl,7.95.
[실시예 12(R3=2-피리딜)]
(E)-2-(2-피리딜)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8l) 및 그의 (Z)-이성체(9l)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(208mg,0,75밀리몰)과 N- (2-피리딜)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(41)(149mg, 0.75밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 233mg(65%)의 부가 화합물(71)을 수득하였다. 톨루엔(5㎖)중 상기 부가 화합물(71)(231mg,0.485밀리몰)을 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(60mg)로 처리하여 목적하는 화합물(81)(96mg, 48%) 및 화합물(91)(19mg, 9%)을 수득하였다.
화합물 81: 융점 = 177-179℃.
IR(KBr)cm-1:3570,2960,1646,1600,1587,1472,1431,1300,11O5,1085.
NMR(CDCl3)δ:1.47(18H,s,2xBut),3.31(2H,dt,J=2.4,6.8Hz,CH2),4.08(2H,t,J=6.8Hz.CH2),5.55(1H,s,OH),6.99-7.05(1H,m,CH),7.28(2H,s,2x 방향족 -H),7.38(1H,t,J=2.4Hz,Py-H),7.55-7.74(2H,m, 2xPy-H),8.33-8.36(1H,m,Py-H).
원소 분석 (C23H30N203S)
계산치:C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73
실측치:C,66.31;H,7.30;N,6.72;S,7.66.
화합물 9l: 융점 = 198-199℃.
IR(KBr)cm-1: 3550, 2960, 1626, 1594, 1570, 1470, 1429, 1312, 1302, 1272, 1140, 1115.
NMR(CDCl3)δ:1.46(18H,s,2xBut),3.16(2H,dt,J=2.0,6.6Hz,CH2),4.06(2H,t,J=6.6Hz,CH2),5.51(1H,s,OH),6.87(1H,t,J=2.OHz,CH),6.96-7.04(1H,m,Py-H),7.58(2H,s,2x 방향족 -H),7.54-7.73(2H,m,2xPy-H),8.32-8.37(1H,m,Py-H).
윈소 분석 (C23H30N203S)
계산치:C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73
실측치:C,66.40;H,7.23;N,6.71;S,7.53.
[실시예 13(R3=3-피리딜)]
(E)-2-(3-피리딜)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8m)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(1.474g,5.30밀리몰)과 N-(3-피리딜)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4m)(1.051g, 5.30밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 1.522g(60%)의 부가 화합물(7m)을 수득하였다. 톨루엔(40㎖)중 상기 부가 화합물(7m)(1.522g, 3.19밀리몰)을 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(400mg)로 처리하여 358mg(27%)의 목적하는 화합물(8m)을 수득하였다.
융점 = 207-209℃.
IR(KBr)cm-1:3625,3040,2960,1640,1590,1480,1431,1305,1152.
NMR(CDCl3)δ:1.47(18H,s,2xBut),3.36(2H,dt,J=2.4,6.4Hz,CH2),3.84(2H,t,J=6.4Hz,CH2),5.59(1H,s,OH),7.29(2H,s,2x 방향족 -H),7.29-7.40(2H,m,CH,Py-H),7.84-7.93(1H,m,Py-H),8.37-8.64(2H,m,2xPy-H).
원소 분석 (C23H30N203S)
계산치:C,66.63;H,7.29;N,6.76:S,7.73
실측치:C,66.31;H,7.27;N,6.69;S,7.47.
[실시예 14(R3=4-피리딜)]
(E)-2-(4-피리딜)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8n)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)(2.59g,9.36밀리몰)과 N- (4-피리딜)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4n)(2.05g, 10.4밀리몰)의 알돌 반응을 수행하여 2.721g(61%)의 부가화합물(7n)을 수득하였다. 톨루엔(80㎖)중 상기 부가 화합물(7n)(1.65g, 3,46밀리몰)을 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(433mg)로 처리하여 658mg(46%)의 목적하는 화합물(8n)을 수득하였다.
융점 = 213-214.5℃.
IR(KBr)cm-1:3400,2955,1643,1591,1502,1437,1316,1153.
NMR(CDCl3)δ:1.47(18H,s,2xBut),3.37(2H,dt,J=2.2,6.8Hz,CH2),3.82(2H,t,J=6.8Hz.CH2),5.61(1H,s,OH),7.21-7.25(4H,m,2x 방향족 -H,2xPy-H),7.42(1H,t,J=2.2Hz,CH),8.50-8.58(2H,m,2xPy-H).
원소 분석 (C23H30N203S)
계산치:C,66.63;H,7.29;N,6.76;S,7.73
실측치:C,66.46;H,7.18;N,6.66;S,7.49.
[실시예 15(R3=H)(Y=CO2C(CH3)3)]
(E)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(10a)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라, 화합물(6)과 반응도식 1 의 방법에 따라서 출발물질인 3-클로로프로필설포닐 클로라이드 및 3급-부틸 카보네이트로부터 제조한 N-(3급-부톡시카보닐)-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4o)의 알돌 반응을 수행하여 조 부가 화합물(70)을 수득하였다. 톨루엔중 조 부가 화합물(70) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트를 가하고 생성 혼합물을 45분동안 환류가열 한 후 실리카겔 상에서 컬럼크로마토그라피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(2:1)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(10a)(수율 8.5%)을 수득하였다.
융점 = 233-234℃.
IR(CHCl3)cm-1:3618,2952,1435,1366,1311,1240,1155,1070.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.18(2H,dt,J=2.6,6.8Hz,CH2),3.42-3.60(2H,m,CH2),4.05-4.25(1H,브로드, NH),5.52(1H,s,OH),7.22-7.27(3H,m,2x 방향족 -H,CH).
원소 분석 (C18H27N03S×0.35H20)
계산치:C,62.89;H,8.12;N,4.07;S,9.38
실측치:C,63.1O;H,7.90;N,4.17;S,9.11.
[실시예 16(R3=H)(Y=4-메톡시벤질)]
(Z)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(10b)
톨루엔(150㎖)중 실시예 8 에 기재된 것과 유사한 방식으로 수득한 알돌 반응의 부가 화합물(7h)(13.16g, 25.3밀리몰) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(1.3g)를 가하였다. 생성 혼합물을 30분동안 환류 가열하고 소량의 실리카겔을 통해 여과하였다. 여액을 증류시켜 용매를 제거하여 조 (E)- 및 (Z)-2-(4-메톡시벤질)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8h) 및 (9h)의 혼합물(8.83g)을 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(150㎖) 중 혼합물 용액에 사염화티탄(4.1㎖)을 가하였다. 생성 혼합물을 0℃ 에서 30분간 교반한 후 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 화합물(10a)(3.35g, 41%) 및 (1Ob)(120mg, 1.5%)을 수득하였다. 화합물(10a)의 물리화학적 데이타는 실시예 15 에서 수득한 순수 샘플의 데이타와 동일하였다.
화합물 1Ob: 융점 = 161-164℃.
IR(CHCl3)cm-1:3620,2954,1432,1371,1312,1241,1157.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.11(2H,dt,J=2.1,6.7Hz,CH2),3.39-3.51(2H,m,CH2),4.26-4.40(1H,브로드,NH),5.49(1H,s,OH),6.80(1H,t,J=2.1Hz,CH),7.55(2H,s,2x 방향족 -H).
원소 분석 (C18H27N03S)
계산치:C,63.72;H,8.08;N,4.13;S,9.45
실측치:C,63.64;H,8.14;N,4.06;S,9.36.
[실시예 17(R3=H)(Y=3,4-디메톡시벤질)]
크실렌(50㎖)중 실시예 9 에서 수득한 알돌 반응의 부가 화합물(7i)(4.Og, 7.3밀리몰) 용액에 각각 등몰의 2,6-디-3급-부틸페놀, 아니솔 및 p-톨루엔설폰산 하이드레이트를 가하였다. 생성 혼합물을 45분동안 환류가열하고 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 화합물(10a)(580mg, 24%) 및 (1Ob)(85mg, 3.5%)을 수득하였다. 화합물(10a) 및 (1Ob)의 물리화학 데이타는 각각 실시예 15 및 16 에서 수득한 순수 샘플의 데이타와 동일하였다.
[실시예 18(R3=CH2CO2C2H5)]
(E)-2-에톡시카보닐메틸-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8p)
(E)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(10a)(500mg, 1.48밀리몰), 에틸 요오도아세테이트(240㎕, 2밀리몰), 2N 수산화나트륨 수용액(1.5㎖, 3밀리몰) 및 소량의 N-벤질트리메틸암모늄 클로라이드를 차례로 클로로포름(20㎖)과 물(10㎖)의 혼합물에 가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 24시간동안 교반한 후 통상적인 방식으로 처리하였다. 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 300mg(49%)의 목적하는 화합물(8p)을 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:3620,2956,1747,1435,1298,1229,1160.
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.45(18H,s,2xBut),3.19(2H,dt,J=2.6,6.6Hz,CH2),3.51(2H,t,J=6.6Hz,CH2),3.87(2H,s,CH2CO),4.23(2H,q,J=7.2Hz,CH2),5.52(1H,s,OH),7.22-7.30(3H,m,2x 방향족 -H,CH).
[실시예 19(R3=CH2COOH)]
(E)-2-카복시메틸-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8q)
실시예 18 에 기재된 바와 유사한 방식으로 수득한 화합물(8p)(610mg, 1.44밀리몰) 및 2N-수산화나트륨(1.5㎖)의 수용액을 THF(10㎖)와 메탄올(4㎖)의 혼합물에 가하였다. 생성 혼합물을 30분동안 0℃ 에서 교반하였다. 에틸 아세테이트(50㎖)를 첨가한 후, 반응 혼합물을 1N 염산 수용액(20㎖) 및 포화 염수(20㎖)로 세척하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하여 445mg(78%)의 목적하는 화합물(8q)을 수득하였다(융점 = 175 내지 178℃).
IR(CHCl3)cm-1:3620,2954,1735,1435,1297,1240,1149.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.20(2H,dt,J=2.6,6.6Hz,CH2),3.51(2H,t,J=6.6Hz,CH2),3.95(2H,s,CH2CO),5.54(1H,s,OH),7.25(2H,s,2x 방향족 -H).
원소 분석 (C20H29NO5S)
계산치:C,60.46;H,7.41;N,3.53;S,8.07
실측치:C,60.34;H,7.40;N,3.56;S,8.04.
[실시예 20(R3=CH2CH2OH)]
(E)-2-(2-하이드록시에틸)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8r)
화합물(10a)(675mg, 2밀리몰), 2-요오도에탄올(624㎕,8밀리몰), 2N-수산화 나트륨 수용액(2㎖) 및 소량의 N-벤질트리메틸암모늄 클로라이드를 메틸렌 클로라이드(20㎖)와 물(10㎖)의 혼합물에 가하였다. 생성 혼합물을 3일동안 환류 가열하고 통상적인 방식으로 처리하고 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(7:3)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 190mg(25%)의 목적하는 화합물(8r)을 수득하였다(융점 =156 내지 157℃).
IR(CHCl3)cm-1:3620,2950,1434,129O,1240,1151,1066.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.16(2H,dt,J=2.4,6.5Hz,CH2),3.30(2H,m,CH2),3.41(2H,t,J=6.5Hz,CH2),3.87(2H,t,J=5.2Hz),5.53(1H,s,OH),7.23-7.29(3H,m,2x 방향족 -H,CH).
원소 분석 (C20H31N04S)
계산치:C,62.96;H,8.19:N,3.67;S,8.40
실측치:C,62.72;H,8.27;N,3.69;S,8.21.
[실시예 21(R3=CH2CH2N(CH3)2)]
(E)-2-(2-디메틸아미노에틸)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8s)
화합물(10a)(843mg, 2.5밀리몰) N,N-디메틸-2-브로모에틸아민(750mg, 5밀리몰), 2N 수산화나트륨 수용액(3㎖, 6밀리몰) 및 소량의 N-벤질트리메틸암모늄 클로라이드를 클로로포름(30㎖)와 물(10㎖)의 혼합물에 가하였다. 생성 혼합물을 빙-냉 조건하에 2시간동안 교반하였다. 클로로포름층을 물로 세척(20㎖ x 2)하고 무수 황산나트륨상에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공에서 증류시켜 클로로포름을 제거하여 950mg(93%)의 목적하는 화합물을 결정성 잔사 형태로 수득하였다(융점 = 160 내지 165℃).
IR(CHCl3)cm-1:3620,2956,1435,1290,1148.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),2.29(6H,s,N(CH3)2),2.60(2H,t,J=6.6Hz,CH2),3.12(2H,dt,J=2.2,6.6Hz,CH2),3.20(2H,t,J=6.6Hz,CH2),3.38(2H,t,J=6.6Hz,CH2),5.51(1H,s,OH),7.21-7.28(3H,m,2x 방향족 -H,CH).
원소 분석 (C22H36N203Sx0.2CH2Cl2)
계산치:C,62.65;H,8.62;N,6.58;S,7.53;Cl,3.33
실측치:C,62.32;H,8.60:N,6.71;S,7.56;Cl,3.24.
[실시예 22(R3=COCH3)]
(E)-2-아세틸-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8t)
피리딘(10㎖)중 화합물(10a)(585mg, 1.74밀리몰) 및 소량의 4-N,N-디메틸아미노피리딘 용액에 아세트산 무수물(6㎖)을 빙냉조건하에 적가하였다. 생성 혼합물을 실온에서 1시간동안 교반하고 진공에서 농축하였다. 잔사를 에틸 아세테이트중에 용해시키고 용액을 소량의 실리카겔을 통해 여과하였다. 여액을 진공에서 농축시켜 360mg(55%)의 목적하는 화합물을 결정형 잔사 형태로 수득하였다(융점 = 177 내지 179℃).
IR(CHCl3)cm-1:3618,2958,1695,1435,1379,1297,1153,1117.
NMR(CDCl3)δ:1.46(18H,s,2xBut),2.53(3H,s,COCH3),3.20(2H,dt,J=2.2,7.OHz,CH2),3.86(2H,t,J=7.OHz,CH2),5.60(1H,s,OH),7.52(2H,s,2x 방향족 -H),7.39(1H,t,J=2.2Hz,CH).
원소 분석 (C20H29N04S)
계산치:C,63.30;H,7.70;N,3.69;S,8.45
실측치:C,63.27;H,7.83;N,3.64;S,8.22.
[실시예 23(R3=N-메틸-N-메톡시)]
(E)-2-(N-메틸-N-메톡시)카바모일-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8u)
화합물(10a)(450mg, 1.33밀리몰) 및 N-메틸-N-메톡시-0-페닐 카바메이트(300mg, 1.66밀리몰)을 THF(10㎖)와 HMPA(10㎖)의 혼합물에 용해시켰다. 상기 용액에 THF중 리튬 헥사메틸디실라잔(LiHMDS) 용액(1M, 3.2㎖)을 교반하고 -40℃ 로 냉각하면서 적가하였다. 반응용액을 실온으로 가온시킨 후, 1N 염산(20㎖)의 수용액에 부었다. 이어서 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하였다. 에틸 아세테이트 층을 물(30㎖) 및 포화 염수 (30㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(7:3)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(8u)(230mg, 41%)을 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:3620,2958,1673,1435,1388,1330,1240,1207,1155,1092.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.21(2H,dt,J=2.2,6.8Hz,CH2),3.31(3H,s,NCH3),3.78(3H,s,OCH3),3.89(2H,t,J=6.8Hz),5.54(1H,s,OH),7.23(2H,s,2x 방향족 -H),7.31 (1H,t,J=2.2Hz,CH).
[실시예 24(R3=N-벤질옥시-N-메톡시메틸)]
(E)-2-(N-벤질옥시-N-메톡시메틸)카바모일-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8v)
THF(90㎖)와 HMPA(300㎖)의 혼합물중 화합물(10a)(424mg, 1.26밀리몰) 및 N-벤질옥시-N-메톡시메틸-0-페닐 카바메이트(722mg, 2.52밀리몰)을 실시예 23 에 기재된 바와 유사한 방식으로, THF중 LiHMDS 용액(1M, 4.O㎖)으로 처리하였다. 반응 생성물을 실리카겔 상에서 컬럼 크로마토그라피하였다 n-헥산/에틸 아세테이트(3:1)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(8v)(600mg, 90%)을 수득하였다.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.18(2H,dt,J=2.0,6.8Hz,CH2),3.45(3H,s,OCH3),3.79(2H,t,J=6.8Hz,CH2),4.94(2H,s,OCH2),5.02(2H,s,OCH2),5.54(1H,s,OH),7.22(2H,s,2x 방향족 -H),7.30(1H,t,J=2.OHz,CH),7.30-7.55(5H,m,5x 방향족 -H).
[실시예 25(R3=CONHOH)]
(E)-2(하이드록시카바모일)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8w)
메틸렌 클로라이드(8㎖)중 실시예 24 에서 수득한 화합물(8v)(600mg, 1.13밀리몰) 용액에 사염화티탄(500㎕, 4.56 밀리몰)을 빙냉하에 가하고 생성 화합물을 1.5시간동안 교반하였다. 2N 염산 수용액(10㎖)을 첨가한 후, 반응 혼합물을 실온에서 30분동안 교반한 다음 메틸렌 클로라이드(20㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(20㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피 하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(1:1)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(8w)(150mg, 33%)을 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1: 3618,2956,1707,1434,1320,1151,1100.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.23(2H,dt,J=2.2,7.OHz,CH2),3.94(2H,t,J=7.OHz,CH2),5.61(1H,s,OH),6.85-6.95(1H,브로드, OH),7.24(2H,s,2x 방향족 -H),7.30(1H,t,J=2.2Hz,CH),8.61(1H,s,NH).
[실시예 26]
(E)-2-하이드록시-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(11a) 및 그의 (Z)-이성체(11b)
실시예 1 에 따라서, 화합물(6a) 및 N-벤질옥시-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드를 사용하여 알돌 반응을 수행하였다. 알돌 반응에 의해 수득한 부가 화합물을 p-톨루엔설폰산 하이드레이트로 처리하여 조 2-벤질옥시-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드를 수득하였다. 메틸렌 클로라이드(80㎖)중 조 디옥사이드(4.44g, 10밀리몰) 용액에 사염화티탄(4.4㎖, 40밀리몰)을 빙-냉하에 교반하면서 적가하였다. 추가로 2시간동안 동일한 온도로 교반한 후, 1N 염산 수용액(50㎖)을 반응 혼합물에 가하였다. 메틸렌 클로라이드층을 분리하고 물(50㎖) 및 포화 염수(50㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(3:1)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(11b)(178mg, 5%) 및 (11a)(1.6g, 45%)을 차례로 수득하였다.
화합물 11a: 융점 = 177-182℃ (분 해)
IR(KBr)cm-1:3560,3430,1425,1330,1240,1155,1130,1115.
NMR(COCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.18(2H,dt,J=2.6,6.8Hz,CH2),3.89(2H,t,J=6.8Hz,CH2),5.56(1H,s,OH),6.18-6.30(1H,브로드,OH),7.26-7.35(3H,m,2x 방향족 -H,CH).
원소 분석 (C18H27N04S)
계산치:C,61.16;H,7.70;N,3.96;S,9.07
실측치:C,60.86;H,7.68;N,3.93;S,8.90.
화합물 11b: 융점 = 190-198℃ (분해)
IR(CHCl3)cm-1:3622,3540,3020,2954,1632,1431,134O,1241,1157.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H,s,2xBut),3.17(2H,dt,J=2.2,6.8Hz,CH2),3.62(2H,m,CH2),5.51(1H,s,OH),6.22(1H,s,OH)7.04(1H,t,J=2.2Hz,CH),7.49(2H,s,2x 방향족 -H).
원소 분석 (C18H27N04S)
계산치:C,60.16;H,7.70;N,3.96;S,9.07
실측치:C,60.67;H,7.58;N,3.96;S,8.87.
[실시예 27]
(E)-2-이소프로필-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8x)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라서, N-이소프로필-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4p)(3.65g, 22.4밀리몰) 및 3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드(6a)(5.28g, 19.0밀리몰)을 사용하여 알돌 반응을 수행하여 6.27g(74.7%)의 부가 화합물(7p)을 백색분말형태로 수득하였다. 톨루엔(120㎖)중 부가 화합물(7p)(6.27g)용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(600mg)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하고 냉각하고 물(100㎖)로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 결정성 잔사를 메탄올로부터 재결정하여 2.16g(30%)의 목적하는 화합물을 무색 결정 형태로 수득하였다.
화합물 8x: 융점 = 148-15O℃.
IR(KBr)cm-1:3550,2960,1645,1600,1432,1273,1173.
NMR(CDCl3)δ:1.29(6H,d,J=6.6 Hz, 2 x CH3), 1.45(18H, s, 2 x But), 3.07- 3.14(2H, m, CH2), 3.29 - 3.35(2H, m, CH2), 3.94(1H, sept, CH), 5.48(1H, s, OH), 7.22(1H, t, J=2.8 Hz, CH), 7.23(2H, s, Ar-H).
원소 분석 (C21H33N03S)
계산치:C,66.45;H,8.76;N,3.69;S,8.45
실측치:C,66.37;H,9.01;N,3.67;S,8.28.
[실시예 28]
(E)-2-에틸-5-(3,5-디메틸-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8y)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라서, N-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4a)(2.5g, 16.8밀리몰) 및 3,5-디메틸-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드(6b)(2.92g, 15밀리몰)을 사용하여 알돌 반응을 수행하여 4.01g(77.8%)의 부가 화합물(7q)을 백색 분말형태로 수득하였다. 톨루엔(100㎖)중 알돌 부가 화합물(7q)(3.75g, 10.9밀리몰) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(200mg)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(100㎖)로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 결정성 잔사를 메탄올로부터 재결정하여 1.63g(53%)의 목적하는 화합물을 무색 결정 형태로 수득하였다.
화합물 8y: 융점 = 167-168℃.
IR(뉴졸)cm-1: 3399, 1641, 1593, 1489, 1461, 1272, 1217, 1170, 1145, 1128.
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H, t, J=7.4 Hz, CH3), 2.26(6H, s, 2 x CH3), 3.05 - 3.36(6H, m, 2 x CH2, NCH2), 5.00(1H, 브로드, OH), 7.04(2H, s, Ar-H), 7.15(1H, t, J=2.8 Hz, CH).
원소 분석 (C14H19N03S)
계산치 :C,59.76;H,6.81;N,4.98;S,11.39
실측치 :C,59.56;H,6.85;N,4.99;S,11.38.
[실시예 29]
(E)-2-에틸-5-(3,5-디이소프로필-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8z)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라서, N-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4a)(4.9g, 32.8밀리몰) 및 3,5-디이소프로필-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드(6c)(7.51g, 30밀리몰)을 사용하여 알돌 반응을 수행하여 6.07g(50.6%)의 부가 화합물(7r)을 백색 분말형태로 수득하였다. 톨루엔(100㎖)중 알돌 부가 화합물(7r)(5.0g, 20밀리몰) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(200mg)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(100㎖)로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 결정성 잔사를 메탄올로부터 재결정하여 3.24g(48%)의 목적하는 화합물(8z)을 무색 결정 형태로 수득하였다.
화합물 8z : 융점 = 167-168℃.
IR(뉴졸)cm-1: 3413, 1644, 1600, 1472, 1276, 1194, 1153, 1115.
NMR(CDCl3)δ: 1.27(12H, d, J=6.6 Hz, 2 x CH(CH3)2), 3.06 - 3.36(8H, m, 3 x CH2, 2 x CH), 5.13(1H, s, OH), 7.12(2H, s, Ar-H), 7.24(1H, t, J=2.8 Hz, CH).
원소 분석 (C18H27N03S)
계산치:C,64.06;H,8.07;N,4.15;S,9.50
실측치:C,64.03;H,8.02;N,4.11;S,9.46.
[실시예 30]
(E)-2-에틸-5-(3,5-디메톡시-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8Ia)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라서, N-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4a)(5.22g, 35밀리몰) 및 3,5-디메톡시-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드(6d)(6.77g, 30밀리몰)을 사용하여 알돌 반응을 수행하여 8.42g(74.8%)의 부가 화합물(7s)을 백색 분말형태로 수득하였다. 톨루엔(100㎖)중 알돌 부가 화합물(7s)(4.28g, 11.4밀리몰) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(200mg)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하고 냉각하고 물(100㎖)로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 생성된 결정성 잔사를 메탄올로 재결정하여 1.64g(46%)의 목적하는 화합물(8Ia)을 무색 침상 형태로 수득하였다.
화합물 8Ia: 융점 = 164-166℃.
IR(뉴졸)cm-1: 3434, 1643, 1607, 1593, 1517, 1454, 1321, 1273, 1251, 1219, 1172, 1149, 11O9.
NMR(CDCl3)δ:1.30(3H, t, J=7.4 Hz, CH3), 3.1O - 3.37(6H, m, 3 x CH2), 3.92(6H, s, 2 x OCH3), 5.76(1H, s, OH), 6.65(2H, s, Ar-H), 7.20(1H, t, J=2.8 Hz, CH).
원소 분석 (C14H19N05S)
계산치:C,53.66;H,6.11;N,4.47;S,10.23
실측치:C,53.45;H,6.06;N,4.44;S,10.33.
[실시예 31]
(E)-2-에틸-5-(3-메톡시-4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8Ib)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라서, N-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4a)(5.00g, 33.5밀리몰) 및 3-메톡시-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드(6e)(5.88g, 30밀리몰)을 사용하여 알돌 반응을 수행하여 4.35g(42%)의 부가 화합물(7t)을 백색 분말형태로 수득하였다. 톨루엔(100㎖)중 알돌 부가 화합물(7t)(4.30g, 12.4밀리몰) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(200mg)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(200㎖)로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(2:1)로 용출시킨 분획물을 단리시키고 메틸렌 클로라이드/디이소프로필 에테르 혼합물로 재결정하여 2.7g(31.8%)의 목적하는 화합물을 무색 결정 형태로 수득하였다.
화합물 8Ib: 융점 = 146-148℃.
IR(뉴졸)cm-1: 3404, 2924, 1646, 1611, 1594, 1516, 1462, 1270, 1149, 1130.
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H, t, J=7.4 Hz, CH3), 3.08 - 3.18(2H, m, CH2), 3.17(2H, q, J=7.4 Hz, 2 x CH2), 3.26 - 3.34(2H, m, CH2), 3.92(3H, s, OCH3), 5.88(1H, s, OH), 6.86 - 7.02(3H, m, Ar-H), 7.21(1H, t, J=2.8 Hz, CH).
원소 분석 (C13H17N04S)
계산치:C,55.11;H,6.05;N,4.94;S,11.32
실측치:C,54.75;H,6.11;N,4.99;S,11.23.
[실시예 32]
(E)-2-에틸-5-(4-하이드록시)벤질리덴-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8Ic)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라서, N-에틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4a)(3.28g, 22밀리몰) 및 4-메톡시-4-메톡시벤즈알데하이드(6f)(3.32g, 20밀리몰)을 사용하여 알돌 반응을 수행하여 4.10g(65%)의 부가 화합물(7u)을 백색 분말형태로 수득하였다. 톨루엔(100㎖)중 알돌 부가 화합물(7u)(4.00g, 12.7밀리몰) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(200mg)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 냉각하고 물(200㎖)로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하였다. n-헥산/에틸 아세테이트(3:2)로 용출시킨 분획물을 단리하여 메틸렌 클로라이드와 디이소프로필 에테르의 혼합물로 재결정하여 1.0g(31.1%)의 목적하는 화합물을 무색 결정 형태로 수득하였다.
화합물 8Ic: 융점 = 135-138℃.
IR(뉴졸)cm-1: 3346, 2914, 1646, 1605, 1584, 1513, 1453, 1376, 1282, 1223, 1136.
NMR(CDCl3)δ:1.29(3H, t, J=7.2 Hz, CH3), 3.04 - 3.12(2H, m, CH2), 3.17(2H, q, J=7.2 Hz, CH2), 3.27 - 3.33(2H, m, CH2), 5.59(1H, s, OH), 6.85 - 6.90(2H, m, Ar-H), 7.19(1H, t, J=2.8 Hz, CH), 7.24 - 7.30(4H, m, Ar-H).
원소 분석 (C12H15N03S)
계산치:C,56.90;H,5.97;N,5.53;S,12.66
실측치:C,56.74;H,5.98;N,5.52;S,12.41.
[실시예 33]
(E)-2-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴설폴란(8Id)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라서, 설폴란(4q)(2.4g, 20밀리몰) 및 3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드(6a)(5.57g, 20밀리몰)을 사용하여 알돌 반응을 수행하여 5.58g(70%)의 알돌 부가 화합물(7v)을 백색 분말형태로 수득하였다. 톨루엔(100㎖)중 부가 화합물(7v)(4.00g, 10.0밀리몰) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(200mg)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하였다. 반응 혼합물을 물(100㎖)로 2회 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 농축시켰다. 생성된 잔사를 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하여 n-헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시킨 분획물을 수집하고 진공에서 농축시켜 n-헥산/에테르의 혼합물로 재결정하여 1.346g(40%)의 목적하는 화합물을 무색 결정 형태로 수득하였다.
화합물 8Id: 융점 = 152-154℃.
IR(뉴졸)cm-1: 3608, 2914, 1638, 1597, 1461, 1376, 1285, 1214, 1133.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H, s, 2 x But), 2.31(2H, q, J=7 Hz, CH2), 3.0O - 3.07(4H, m, 2 x CH2), 5.51(1H, s, OH), 7.22(1H, t, J=2.6Hz, CH), 7.26(2H, s, Ar-H).
원소 분석 (C19H2803S)
계산치:C,67.82;H,8.38;S,9.53
실측치:C,67.90;H,8.38;S,9.34.
[실시예 34]
(E)-6-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-2-메틸-4,5-디하이드로-6H-1,3,2-티아옥사진-1,1-디옥사이드(8Ie)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라서, N-메틸-1,3,2-티아옥사진-1,1-디옥사이드(4r)(575mg, 3.80밀리몰) 및 3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드(6a)(846mg, 304밀리몰)을 사용하여 알돌 반응을 수행하여 1.458g의 부가 화합물(7w)을 백색 분말 형태로 수득하였다. 톨루엔(50㎖)중 부가 화합물(7w)(1.458g) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(150mg)을 가하였다. 혼합물을 30분동안 환류 가열하였다. 반응 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하고 n-헥산/에틸 아세테이트(6:1)의 혼합물로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(511mg, 43%)을 무색 결정 형태로 수득하였다.
화합물 8Ie: 융점 = 215-216.5℃.
IR(KBr)cm-1:3599, 3438, 2960, 1637, 1599, 1437, 1326, 1298, 1153.
NMR(CDCl3)δ:1.44(18H, s, 2 x But), 3.00(3H, s, CH3), 3.26 - 3.32(2H, m, CH2), 4.12 - 4.17(2H, m, CH2), 5.49(1H, s, OH), 7.15(2H, s, Ar-H), 7.55(1H, 브로도, CH).
원소 분석 (C19H29N04S)
계산치:C,62.10;H,7.95;N,3.81;S,8.72
실측치:C,62.03;H,7.91:N,3.92;S,8.51.
[실시예 35]
(E)-6-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-2-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-1,2-티아진-1,1-디옥사이드(8If)
실시예 1 의 방법과 유사한 방법에 따라서, N-메톡시-3,4,5,6-테트라하이드로-1,2-티아진-1,1-디옥사이드(4s)(2.73g, 16.5밀리몰) 및 3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시벤즈알데하이드(6a)(5.0g, 18밀리몰)을 사용하여 알돌 반응을 수행하여 7.3g 의 부가 화합물(7x)을 백색 분말형태로 수득하였다. 톨루엔(100㎖)중 알돌 부가 화합물(7x)(2.1g, 4.73밀리몰) 용액에 p-톨루엔설폰산 하이드레이트(200mg)을 가하고 혼합물을 30분동안 환류 가열하였다. 반응 생성물을 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피하고 n-헥산/에틸 아세테이트(4:1)로 용출시킨 분획물로부터 목적하는 화합물(750mg, 42%)을 갈색 분말형태로 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:3618, 2950, 1630, 1435, 1340, 1238, 1161.
NMR(CDCl3)δ:1.45(18H, s, 2 x But), 1.80 - 1.95(2H, m, CH2), 3.04(2H, t, J=6.0 Hz, CH2), 3.77 - 3.83(2H, m, CH2), 3.80(3H, s, OCH3), 5.46(1H, s, OH), 7.20(2H, s, Ar-H), 7.46(1H, s, CH).
[실시예 36]
(E)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-2-에틸-1,2-이소티아졸리딘-3-온-1,1-디옥사이드(8Iq)
(1) (3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시벤조일)-N-에틸-N-디페닐메틸메탄설폰아미드(14)
트리에틸아민 존재하에 메탄설포닐 클로라이드를 디페닐메틸아민과 반응시킨 후 탄산칼륨 존재하에 생성된 생성물을 에틸 요오다이드로 처리함으로써 통상적인 방식으로 화합물(12)를 합성하였다. 통상적인 방식으로 3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시벤조산을 산 클로라이드로 전환시키고 산 클로라이드를 N,0-디메틸 하이드록실 아민과 반응시킨 후 페놀성 하이드록실 그룹을 메톡시메틸화함으로써 화합물(13)을 제조하였다.
THF(200㎖)중 화합물(12)(16.82g, 58밀리몰) 용액을 -50℃이하로 냉각하였다. 상기 용액에 THF(1.OM)중 리튬 비스트리메틸실릴아미드(64㎖, 64밀리몰) 용액을 서서히 적가하고 혼합물을 30분동안 -50℃ 에서 교반하였다. 이어서, THF(100㎖)중 화합물(13)(17.7g, 52.2밀리몰) 용액을 상기 혼합물에 서서히 적가하였다. 반응 용액을 실온으로 가온한 후, 염화 암모늄 포화 수용액(500㎖)을 이에 가하였다. 생성 혼합물을 에틸 아세테이트(400㎖)로 추출하였다. 유기층을 취하여 탄산수소나트륨 포화 수용액(500㎖) 및 포화 염수(500㎖)로 세척하고 무수 황산 마그네슘상에서 건조시키고 진공에서 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(9:1 내지 7:1)로 용출시켜 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 27.2g(92%)의 화합물(14)을 무색 오일 형태로 수득하였다.
IR(CHCl3)cm-1:2960,1673,1339,1188.
NMR(CDCl3)δ:0.83(3H,t,J=7.OHz,CH3),1.45(18H,s,2xtBu),3.56(2H,q,J=7.OHz,CH2),3.65(3H,s,CH3),4.37(2H,s,CH2),6.42(1H,s,CH),7.31-7.38(10H,m,10x 방향족 -H),7.89(2H,s,2x 방향족 -H).
(2) 3급-부틸-3-(3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시벤조일)-3-(N-에틸-N-디페닐메틸설파모일)프로피오네이트(15)
DMF(300㎖)중 (3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시벤조일)-N-에틸-N-디페닐메틸-메탄설폰아미드(14)(27.Og, 47.7밀리몰), 3급-부틸브로모아세테이트(9.25㎖, 57.3밀리몰) 및 탄산칼륨(9.89g, 71.6밀리몰)의 현탁액을 실온에서 18시간동안 교반하였다. 현탁액에 물(600㎖)을 가하고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(800㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물(300㎖) 및 포화 염수(500㎖)로 세척하고, 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류하여 용매를 제거하였다. 생성된 연황색 고형물을 n-헥산으로 충분히 세척하고 진공에서 농축시켜 26.75g(82%)의 화합물(15)을 무색 분말 형태로 수득하였다(융점 =104 내지 105℃).
IR(KBr)cm-1:3435,1735,1677,1340,1164,1147.
NMR(CDCl3)δ:0.77(3H,t,J=7.OHz,CH3),1.21(9H,s.tBu),1.44(18H,s,2x5Bu),2.83(1H,dd,J=3.2,16.8Hz,CH2×1/2),3.29-3.51(3H,m,CH2+CH2×1/2),3.65(3H,s,CH3),4.90(2H,s,CH2),5.28(1H,dd,J=3.2,10.4Hz,CH),6.39(1H,s,CH),7.31-7.34(10H,m,1Ox 방향족 -H),7.96(2H,s,2x 방향족 -H).
원소 분석 (C39H53N07S)
계산치 C,68.90;H,7.86;N,2.06;S,4.72
실측치 C,68.80;H,7.93;N.2.16;S,4.55.
(3) 3급-부틸-4-(3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(N-에틸-N-디페닐메틸설파모일)부티레이트(16)
MeOH(180㎖)와 CH2Cl2(18O㎖)의 혼합물중 3급-부틸-3-(3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시벤조일)-3-(N-에틸-N-디페닐메틸설파모일)프로피오네이트(15)(22.6g,33.2밀리몰)용액에 나트륨 보로하이드라이드(1.89g, 49.9밀리몰)을 빙-냉 조건하에 분할하여 가하였다. 생성 혼합물을 실온으로 가온하고 45분동안 교반하였다. 이어서 혼합물에 아세톤(5㎖) 및 염화암모늄 포화 수용액(400㎖)을 차례로 가하고 반응 용액을 메틸렌 클로라이드(400㎖)로 처리하였다. 유기층을 분리하고 물(400㎖) 및 포화 염수(400㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 생성된 연한 핑크색 고형물을 n-헥산으로 충분히 세척하여 21.8g(96%)의 화합물(16)을 무색 분말 형태로 수득하였다.
IR(KBr)cm-1:3499,2970,1737,1600,1319,1151.
NMR(CDCl3)δ:0.84(3H,t,J=7.OHz,CH3),1.21(9H,s,tBu),1.41(18H,s,2xtBu),2.22(1H,dd,J=6.6,17.6Hz,CH2x1/2),2.48(1H,dd,J=4.2,17.6Hz,CH2x1/2).3.37-3.58(2H,m,CH2),3.62(3H,s,CH3),3.92-4.07(1H,m,CH),4.14(1H,d,J=2.2Hz,OH),4.86(2H,s,CH2),4.97(1H,dd,J=2.2,9.2Hz,CH),6.47(1H,s,CH),7.19(2H,s,2x 방향족 -H),7.32-7.34(10H,m,1Ox 방향족 -H).
원소 분석 (C39H55N07Sㆍ0.7H20)
계산치 C,67.44;H,8.18;N,2.02;S,4.62
실측치 C,67.50;H,8.06;N,2.15;S,4.51.
(4) 3급-부틸-4-(3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(N-에틸설파모일)부티레이트(17)
THF(100㎖)와 메탄올(200㎖)의 혼합물중 3급-부틸 4-(3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(N-에틸-N-디페닐메틸설파모일)부티레이트(16)(20.8g, 30.5밀리몰) 및 탄소상 수산화 팔라듐(3.05g)의 현탁액을 실온에서 5시간동안 수소 대기하에 교반하였다. 촉매는 셀라이트를 통해 여과하고 여액을 농축시켰다. 잔사를 에테르-n-헥산으로 재결정하여 13.69g(87%) 화합물(17)을 수득하였다(융점=96 내지 97℃).
IR(KBr)cm-1: 3441,3298,2966,1736,1635,1367,1152.
NMR(CDCl3)δ:1.15(3H,t,J=7.4Hz,CH3),1.36(9H,s,tBu),1.44(18H,s,2xtBu),2.31(1H,dd,J=5.6,17.6Hz,CH2x1/2),2.80(1H,dd,J=6.6,17.6Hz,CH2x1/2),3.00-3.27(2H,m,CH2),3.40(1H,d,J=4.8Hz,OH),3.64(3H,s,CH3),3.97(1H,ddd,J=5.6,6.6,8.2Hz,CH),4.19-4.25(1H,m,NH),4.89(2H,s,CH2),4.95(1H,dd,J=4.8,8.2Hz,CH),7.27(2H,s,2x 방향족 -H).
원소 분석 (C26H45N07S)
계산치 C,60.56;H,8.80;N,2.72;S,6.22
실측치 C,60.37;H,8.72;N,2.69;S,6.17.
(5) 5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)-4-(N-에틸설파모일)-γ-부티로아세톤(18)
클로로포름(30㎖)중 3급-부틸 4-(3,5-디-3급-부틸-4-메톡시메톡시페닐)-4-하이드록시-3-(N-에틸설파모일)부티레이트(17)(1.10g, 2.13밀리몰) 용액에 요오도트리메틸실란(TMSI)(0.91㎖, 6.39밀리몰)을 빙냉 조건하에 한번에 가하고 생성 용액을 동일한 온도에서 30분동안 교반하였다. 나트륨 티오설페이트 5% 수용액(70㎖)을 모두 첨가한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(60㎖)로 2회 추출하였다. 유기층을 합하여 포화 염수(70㎖)로 세척(X2)하고 무수 황산나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류하여 용매를 제거하였다. 잔사를 n-헥산/에틸 아세테이트(3:1)로 용출시켜 실리카겔상에서 컬럼 크로마토그라피에 의해 정제하여 481mg(57%)의 화합물(18)을 무색 고형물 형태로 수득하였다. 융점 = 129 내지 131℃.
IR(CHCl3)cm-1:3626,3374,3288,2960,1785,1436,1331.
NMR(CDCl3)δ:1.08(3H,t,J=7.2Hz,CH3),1.44(18H,s,2xtBu), 2.90-3.22(2H,m,CH2),3.07(2H,d,J=7.6Hz,CH2),3.94(1H,dt,J=5.0,7.6Hz,CH),4.25(1H,브로드 t, J=6.0Hz,NH),5.38(1H,s,OH),5.72(1H,d,J=5.OHz,CH),7.12(2H,s,2x 방향족 -H).
원소 분석 (C20H31NO5S)
계산치 C,60.43;H,7.86;N,3.52;S,8.07
실측치 C,60.32;H,7.84;N,3.55;S,7.85.
(6) (E)-4-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)-3-(N-에틸설파모일)-3-부테노산(19)
벤젠(50㎖)중 5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)-4-(N-에틸설파모일)-γ-부티로락톤(18)(1.516g, 3.81밀리몰) 용액에 DBU(1.14㎖, 7.62밀리몰)을 가하고 혼합물을 동일한 조건하에 30분동안 교반한 후 1N HCl(60㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (70㎖)로 추출하였다. 유기층을 분리하고 물(60㎖) 및 포화 염수(60㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시켰다. 상기 용액을 진공에서 증류시켜 용매를 제거하여 1.52g(정량적)의 화합물(19)을 무색 고형물 형태로 수득하였다. 융점 = 169 내지 172℃.
IR(KBr)cm-1:3604,3267,2958,1719,1631,1596,1430,1326,1158.
NMR(CD3OD)δ:1.15(3H,t,J=7.4Hz,CH3),1.43(18H,s,2xtBu),2.99(2H,q,J=7.4Hz,CH2),3.63(2H,s,CH2),7.29(2H,s,2x 방향족 -H),7.58(1H,s,CH).
원소 분석 (C20H31N05S)
계산치 C,60.43;H,7.86;N,3.52;S,8.07
실측치 C,60.36;H,7.95;N,3.54;S,7.87.
(7) (E)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-2-에틸-1,2-이소티아졸리딘-3-온-1,1-디옥사이드(8Iq)
메틸렌 클로라이드(60㎖) 중 (E)-4-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시페닐)-3-(N-에틸아미노설포닐)-3-부테노산(19)(1.52g, 3.81 밀리몰) 및 트리에틸아민(0.737㎖, 1.5당량) 용액에 에틸 클로로카보네이트(0.437㎖, 1.2당량)을 물과 함께 냉각조건하에 교반하면서 적가하고, 혼합물을 50분동안 더 교반하였다. 물(60㎖)을 가한 후, 반응 혼합물을 메틸렌 클로라이드(50㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(70㎖)로 세척하고 무수 설페이트상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 생성된 조 결정을 에테르로 세척하여 1.30g(89.9%)의 목적하는 화합물을 무색 결정형태로 수득하였다.
화합물 8Ig: 융점 = 188-190℃.
IR(KBr)cm-1: 3559, 2960, 1715, 1641, 1598, 1434, 1317, 1159.
NMR(CDCl3)δ:1.38(3H, t, CH3), 1.46(18H, s, 2 x But), 3.74(2H, q, J=7.2 Hz, CH2), 3.80(2H, d, J=2.4 Hz, CH2), 5.64(1H, s, OH), 7.23(2H, s, Ar-H), 7.45(1H, t, J=2.4 Hz, CH).
원소 분석 (C20H29N04S)
계산치:C,63.30;H,7.70:N,3.69:S,8.45
실측치:C,63.07;H,7.71;N,3.72;S,8.30.
[실시예 37]
(E)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-2-에틸-3-하이드록시-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(8Ih)
메틸렌 클로라이드(30㎖)중 화합물(8Ig)(870mg, 2.29밀리몰) 용액에 헥산중 디이소부틸알루미늄 하이드라이드(DIBAL) 용액 (1.OM, 4.22㎖)을 교반 및 -40℃ 이하로 냉각하며 적가하였다. 약 5분 후, 염화 암모늄(30㎖) 포화 수용액을 반응 혼합물에 가하고 생성된 슬러리를 셀라이트를 통해 여과하였다. 여액에 염화암모늄(70㎖) 포화 수용액을 가하고 혼합물을 에틸 아세테이트(100㎖)로 추출하였다. 유기층을 포화 염수(100㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 생성된 조 결정을 n-헥산/에테르 혼합물로 재결정하여 762mg(87.2%)의 목적하는 무색 결정형태로 수득하였다.
화합물 8Ih: 융점 = 138-141℃.
IR(KBr)cm-1:3610, 3427, 2968, 1653, 1595, 1432, 1261, 12l4, 1147.
NMR(d6-아세톤)δ:1.27(3H, t, J=7.0 Hz, CH3), 1.48(18H, s, 2x But), 3.01- 3.12(1H, m, CH), 3.27(2H, q, J=7.0 Hz, CH2), 3.57(1H, m, CH), 5.21 - 5.24(1H, m, CH(OH)), 5.35(1H, 브로드, OH), 7.18(1H, t, J=2.4 Hz, CH), 7.37(2H, s, Ar-H).
원소 분석 (C20H31N04S)
계산치:C,62.96;H,8.19;N,3.67;S,8.40
실측치:C,63.05;H,8.26;N,3.67;S,8.33.
[실시예 38]
(E)-5-(3,5-디-3급-부틸-4-하이드록시)벤질리덴-2-에틸-디하이드로-5H-1,2-이소티아졸-1,1-디옥사이드(8Ii)
THF(30㎖)중 화합물(8Ih)(342mg,0.896밀리몰) 용액에 2N-염산(1방울)을 가하였다. 혼합물을 실온에서 3시간동안 교반하고 탄산수소 나트륨 포화 수용액(35㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트(30㎖)로 추출하고 유기층을 포화 염수(35㎖)로 세척하고 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하였다. 생성된 조 결정을 n-헥산/에테르 혼합물로 재결정하여 296mg(90.8%)의 목적하는 화합물을 오렌지색 결정형태로 수득하였다.
화합물 8Ii: 융점 = 135-137℃.
IR(KBr)cm-1:3608, 3472, 2961, 1593, 1560, 1435, 1392, 1300, 1212, 1153.
NMR(CDCl3)δ:1.40(3H, t, J=7.2 Hz, CH3), 1.43(18H, s, 2 x But), 3.52(2H, q, J=7.2 Hz, CH2), 5.50(1H, s, OH), 6.22(1H, dd, J=0.8, 6.2 Hz, CH), 6.54(1H, dd, J=1.8, 6.2 Hz, CH), 6.84(1H, 브로드, CH), 7.30(2H, s, Ar-H).
원소 분석 (C20H29N03S)
계산치:C,66.08;H,8.04;N,3.85;S,8.82
실측치:C,66.53;H,8.08:N,3.82;S,8.68.
[참조예 1(R3=CH2CH2CH3)]
N-n-프로필-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4e)
γ-설톤(12.2g, 0.1몰)에 n-프로필아민(5.9g, 0.1밀리몰)을 교반 및 빙냉하면서 가하였다. 반응이 진행됨에 따라, 내용물을 고형화하였다. 고형 생성물에 옥시염화인(10㎖)을 가하였다. 반응 혼합물을 2시간동안 환류가열한 후 진공에서 증류시켜 잔여 옥시염화인을 제거하였다. 잔사에 에테르(100㎖)를 첨가한 후, 불용성 물질을 여과에 의해 제거하였다. 에테르층을 무수 황산 나트륨상에서 건조시키고 진공에서 증류시켜 용매를 제거하여 목적하는 화합물(4e)(15.2g, 93%)을 무색 오일 형태로 수득하였다. 상기 생성물은 제조예 5 에서 수득한 순수 샘플과 동일하였다.
[참조예 2(R3=CH2CH(CH3)2]
N-이소부틸-1,2-이소티아졸리딘-1,1-디옥사이드(4c)
참조예 1 에 기재된 방법과 유사한 방법에 따라서, γ-설톤(12.2g, 0.1몰), 이소부틸아민(7.3g, 0.1몰) 및 옥시염화인(10㎖)을 반응시켜 목적하는 화합물(4c)(15.9g, 93%)을 수득하였다. 상기 생성물은 제조예 3 에서 수득한 순수 샘플과 동일하였다.
상기 실시예에서 제조한 바와 같이 일반식(Ⅰ)의 본 발명 화합물을 소염제로서의 유용성에 대해 시험관내 및 생체내 실험을 하였다. 하기 실험예에서의 대조용 화합물들중 하나인 E-5110 은 일본국 특허원(KOKAI) 제 257967/1986 호에 기재된 N-메톡시-3-(3,5-디-t-부틸-4-하이드록시벤질리덴)-2-피롤리딘이다.
[실험 1]
래트 활막 세포에서의 PGE2생산에 대한 억제 활성
LEW/Crj 수컷 래트(300 내지 350g 중량)의 활막 조직을 수집하여 세포수가 시험하기에 충분해질 때까지 일정한 조건하에 계대 배양하였다. 배양시킨 세포들을 4 내지 103세포/160㎕/웰 비율로 96개의 웰 플레이트에 놓고 72시간동안 CO2항온기에서 항온처리하였다. 각각의 웰에 여러 농도의 시험할 약제를 함유한 용액(20㎕) 및 인간 IL-1β(20㎕)(최종 농도: 30U/㎖)를 동시에 가하고 15시간동안 CO2항온기에서 반응시켰다. PGE2를 측정할 때 까지 상등액을 -80℃에서 유지하였다. 보존된 샘플을 해동시킨 후125I-PGE2를 사용하여 RIA 에 의해 PGE2를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 1 에 나타나 있다.
[실험 2]
래트 복강 세포에서의 LTB4생산에 대한 억제 활성
Jci-SD 수컷 래트(300 내지 350g 중량)에게 0.1% 소 혈청 알부민(BSA) 및 25U/㎖ 헤파린을 함유한 핸크(Hank) 용액 (10㎖)을 복강내에 주사하였다. 복수를 수집하여 1500rpm 으로 4℃ 에서 5분동안 원심분리하였다. 세포 분획물(침전물)을 0.1% BSA 를 함유한 핸크 용액에 현탁시키고 세포 밀도를 1 x 106세포/㎖ 로 조절 하였다. 조절된 현탁액(800㎕; 8 x 105세포)을 폴리프로필렌 튜브에 옮겨 1O분동안 37℃에서 항온처리하였다. 여러 농도의 시험할 약제를 함유한 용액(100㎕)을 첨가한 후, 상기 튜브를 추가로 10분동안 항온 처리하고 다음에 Ca-이오노포어 A23187(100㎕; 최종 농도, 1μM)을 첨가하였다. 15분동안 반응시킨 후 얼음으로 냉각시켜 반응을 중지시켰다. 현탁액을 5분동안 3000rpm 으로 4℃ 에서 원심분리하여 상등액을 수집하고 이를 측정할 때까지 -80℃ 에서 보존하였다. 보존된 샘플을 해동시킨 후3H-LTB4를 사용하여 RIA 에 의해 LTB4를 측정하였다. 그 결과는 하기 표 1 에 나타나 있다.
[실험 3]
THP-1 세포에서의 LPS 축적하에 IL-1 생산에 대한 억제 활성
THP-1 세포를 RPMI1640 에 분산시켰다. 24 웰 플레이트의 각각의 웰에 800㎕의 분산액(5 x 106세포/㎖), 여러 농도의 시험할 약물을 함유한 100㎕ 의 용액 및 100㎕ 의 LPS(최종 농도, 10μg/㎖)을 가하고, 반응을 개시하였다. 반응 혼합물을 37℃ 에서 24시간동안 방치하였다. 상등액을 수집하여 10분동안 3000rpm 에서 원심분리하였다.125I-IL-1β 를 사용하여 RIA 에 의해 상등액에서 IL-1 을 측정하였다. 그 결과는 하기 표 1 에 나타나 있다.
[실험 4]
래트에서의 카라기긴-유발된 부종에 대한 억제 활성
본 실험은 윈터 방법(씨.에이. 윈터 등의 문헌[Proc. Soc. Exp. Biol. Med., Vol. III: 54(1962)])에 따라 변형시켜 수행하였다. 즉, 24시간동안 굶긴 LEW/Crj 수컷 래트(6주생, 140 내지 17Og 중량)를 각각 7 내지 8마리의 래트로 이루어진 그룹으로 나누었다. 약물을 투여한 1시간 후, 각각의 래트에게 우측 후각(hind leg)의 족저에 부종을 일으키는 0.1㎖ 의 1% λ-카라기닌(PICININ-A, Zushikagaku) 용액을 피하에 주사하였다. 우측 후각의 크기는 주사하기 전 수 전위 방법에 의한 크기 측정 장치를 사용하여 5시간동안 매시간마다 측정하였다. 던 네트-티(dunnett-t)시험에 따라서 비히클-투여 그룹에 대한 약물-투여 그룹에서의 부종 억제 속도를 측정함으로써 약물의 효과를 평가하였다. 약물의 항-부종 효과는, 카라기닌 투여 후 3 또는 4시간에서 억제 속도를 기준으로 회귀 분석에 의해 얻은 ED50(mg/kg)으로 나타내었다. 그 결과는 하기 표 2에 나타나 있다.
[실험 5]
래트에서의 위점막의 병변 형성 억제 효과
LEW/Crj 수컷 래트(6주생, 140 내지 160g 중량)를 시험할 약물의 투여량을 기준으로 6마리의 래트로 이루어진 그룹으로 나누었다. 시험하기 전에 24시간동안 굶긴 래트에게 약물을 투여하고 6시간 후, 래트를 에테르로 마취시키고 사혈에 의해 죽였다. 위를 추출하여 생리식염수(약 6㎖)를 위에 가하였다. 이어서, 위를 약 15분 동안 15% 포르말린 용액에 침지시키고 큰 굴곡을 따라 잘라냈다. 위 질환 상태는 입체현미경으로 측정하며 위 질환이 있는 래트의 수 및 출혈성 플라크 길이를 측정하였다. 질환 정도는 각각의 약물-투여 그룹의 출혈성 플라크 길이의 누적치인 병변지수(mm)로 나타내었다. 약물의 효과 강도는 주어진 투여량의 약물을 투여한 그룹의 질환을 나타내는 케이스의 수를 기준으로 하여 프로빗 방법에 의해 측정된 UD50(mg/kg)으로 나타냈다. 그 결과는 하기 표 2 에 나타나 있다.
실험 결과로부터 알수 있는 바와 같이, 본 발명의 화합물은 위점막에 대한 심각한 부작용없이 PGE2, LTB4, IL-1 등의 생산을 억제하는 활성을 갖고 있으며 항염증 질환 치료용 의학 제형을 위한 활성 성분으로서 유용한 것으로 기대되고 있다.
의학적 제형
과립
화합물 8a 20mg
락토즈 250mg
옥수수 전분 115mg
하이드록시프로필셀룰로즈 115mg
상기 물질들을 통상적인 습식 방법으로 과립화하여 과립을 얻는다.
Claims (6)
- 하기 일반식(Ⅰ)의 화합물:상기식에서, A 는 -CH2- 또는 -CH2CH2-이고, B 는 단일 결합, 또는 -CH2-, -CHOH, -CO-, -0- 이거나 또는 A 와 B 는 함께 -CH=CH- 를 형성할 수 있고, D 는 〉N- 또는 〉CH-이고, R1및 R2는 각각 독립적으로 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬; 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시이며, R3은 수소; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬; C3-C7사이클로알킬; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시; 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알킬 및 니트로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 이종 원자를 함유하는 사이클릭 그룹으로 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시; 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬로 치환된 카보닐; 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 및 니트로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸로 치환된 카보닐; (1) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬, (2) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, (3) 히드록시, (4) C3-C7사이클로알킬, (5) 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 및 니트로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬, (6) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬, (7) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬에 의해 치환된 카보닐, (8) 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 및 니트로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 카보닐, (9) C3-C7사이클로알콕시, 및 (10) 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 및 니트로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 질소 원자에서 치환된 카바모일, 또는 치환되지 않은 카바모일; 또는일반식 -(CH2)n-R4의 그룹이고, 이 때R4는 수소; 하이드록시; (1) 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 및 (2) 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 및 니트로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸에 의해 치환된 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬로 이루어진 군으로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 질소 원자에서 치환된 아미노, 또는 치환되지 않은 아미노; 할로겐, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시, 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 및 니트로로부터 선택된 1 또는 2개의 치환기에 의해 각각 치환될 수 있는 페닐 또는 나프틸; N, O 및 S로부터 선택된 1 내지 4개의 이종 원자를 함유하는 사이클릭 그룹; 하이드록시카보닐 또는 직쇄 또는 분지쇄 C1-C6알콕시에 의해 치환된 카보닐이며, n은 0 내지 3의 정수이다.
- 제1항에 있어서, R1및 R2가 각각 3급-부틸인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, A 가 -CH2- 이고, B 가 -CH2- 이며, D 가 〉N- 인 화합물.
- 제1항 또는 제2항에 있어서, R3가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 또는 C3-C7사이클로알킬인 화합물.
- 활성 성분으로서 제1항에 청구된 화합물을 함유하는 소염제.
- 제3항에 있어서, R3가 직쇄 또는 분지쇄 C1-C8알킬 또는 C3-C7사이클로알킬인 화합물.
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