HUT77609A - Azolszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek intermedierjei - Google Patents

Azolszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek intermedierjei Download PDF

Info

Publication number
HUT77609A
HUT77609A HU9702271A HU9702271A HUT77609A HU T77609 A HUT77609 A HU T77609A HU 9702271 A HU9702271 A HU 9702271A HU 9702271 A HU9702271 A HU 9702271A HU T77609 A HUT77609 A HU T77609A
Authority
HU
Hungary
Prior art keywords
propyl
group
thiazolyl
benzoylamino
chloro
Prior art date
Application number
HU9702271A
Other languages
English (en)
Inventor
Hiroaki Akane
Yasuhito Arakida
Yasuo Isomura
Hitoshi Nagaoka
Masaki Yokota
Original Assignee
Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd. filed Critical Yamanouchi Pharmaceutical Co. Ltd.
Publication of HUT77609A publication Critical patent/HUT77609A/hu

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/52—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D263/54—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles
    • C07D263/56—Benzoxazoles; Hydrogenated benzoxazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/33—Heterocyclic compounds
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D263/36—One oxygen atom
    • C07D263/38—One oxygen atom attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/24—Radicals substituted by oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/26—Radicals substituted by sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/22—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/30—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings
    • C07D277/20—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D277/32—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D277/36—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D277/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings
    • C07D277/60—Heterocyclic compounds containing 1,3-thiazole or hydrogenated 1,3-thiazole rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D277/62—Benzothiazoles
    • C07D277/64—Benzothiazoles with only hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Photoreceptors In Electrophotography (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)

Description

A találmány gyógyszerhatóanyagokra, közelebbről új azolszármazékokra és sóikra vonatkozik, amelyek leukotriént (LT) antagonizáló aktivitással és tromboxán (TX) A2-t antagonizáló aktivitással is rendelkeznek, fenti tulajdonságaik következtében olyan betegségek kezelésére vagy megelőzésére alkalmazhatók, amelyekben ezek a mediátorok szerepet játszanak, a találmány tárgyát képezik továbbá a fenti származékokat tartalmazó gyógyászati készítmények, és a fenti származékok előállítására alkalmazható új köztitermék is.
Az asztmának különféle típusai vannak, például diszpepsziás asztma, allergiás asztma, atopiás asztma, hörgő-asztma, bakteriális asztma, szív-asztma és hasonlók. A fentiek közül különösen nagy a számuk a hörgő-asztmában szenvedő betegeknek, ezért számos vizsgálatot végeztek a fenti betegség kezelésére és megelőzésére alkalmas szerek és eljárások tekintetében. A hörgő-asztma elleni szerek hatásmechanizmusát két szempontból mérlegelik, azaz a hörgtágulat és a gyulladásgátlás szempontjából, és számos gyógyszert és preventív szert fejlesztettek ki. A fent említett hörgőtágítókra a P2-stimulánsokat, metil-xantint és kolinolitikus szereket említhetjük, míg a gyulladásgátló szerekre példaként a szteroidokat és a mediátor-inhibítorokat említjük. Azonban a jelenleg alkalmazott asztmaellenes szereknek különféle hátrányaik vannak, mivel a hörgőtágítóknak erős mellékhatásaik vannak, míg a gyulladásgátló szerek gyógyászati és preventív hatékonysága kicsi az egyéb szerekkel összehasonlítva, ezért nagy figyelmet szenteltek az asztma megelőzésére és kezelésére alkalmas olyan szerek kifejlesztésének, amelyek mindkét fenti hátrányt kiküszöbölik.
• ·
Az utóbbi években a fenti gyulladásgátló szerek közül a mediátor-inhibítorokat, például a PAF-antagonistákat, tromboxán A2 (TXA2)-antagonistákat/szintézis inhibitorokat és a leukotrién (LT)-antagonistákat alkalmazták az asztma kezelésére, és felismerték ezek hatékonyságát. Azonban leírták, hogy a fenti szerek gyógyhatása az asztmára (a szerek hatékonyságnak közepes vagy annál nagyobb javulása) közelítőleg 50%-os, ha önmagában alkalmazzák (Igakuno Ayumi 168(4), 295 (1994) és Igakuno Ayumi 164(4), 225 (1993)], amiből arra lehet következtetni, hogy a hatékonyság nem kielégítő a minden egyes asztmás beteg esetében legfontosabb szerepet játszó mediátor típusának különbözősége miatt.
Újabban ismertettek néhány olyan vegyületet, amelyek több mediátort is képesek gátolni [például a 4 154 766 számon közrebocsátott japán szabadalmi leírásban (Kokai)]. Azonban ezek hatása nem kielégítő orális felszívódásukat tekintve, ezért nagy figyelmet szenteltek az olyan klinikailag alkalmazható szerek előállításának, amelyek számos mediátorra jól kiegyensúlyozott gátló hatást képesek kifejteni, és ugyanakkor kiváló orális felszívódást is mutatnak.
A találmány célja olyan vegyület, amely jól kiegyensúlyozott gátló hatást képes kifejteni két vagy több mediátorra (továbbiakban többszörös mediátor-inhibítor) és a fenti vegyületet tartalmazó gyógyászati készítmény. Azon feltételezésből kiindulva, hogy a többszörös mediátor-inhibítor gyógyszerként hatékonyan alkalmazható az allergiás betegségek széles köre, például asztma és hasonlók ellen, és különösen kiváló hatás várható ezektől asztmaellenes szerként, ha mind TXA2-antagonista, mind
- 4 LT-antagonista hatással rendelkeznek, intenzív kutatásokat végeztünk. E kutatómunka eredményeként azt találtuk, hogy az alábbi (I) általános képletű vegyületek vagy sóik - amelyek jellemzője, hogy monociklusos vagy kondenzált azolgyűrűt tartalmaznak, és szerkezetükben eltérnek az ismert vegyületektől - jól kiegyensúlyozott módon rendelkeznek mindkét fenti funkcióval, és orális felszívódásuk is kiváló, ezért asztmaellenes szerek hatóanyagát képezhetik, amelyek többszörös mediátor-inhibítorként széles körben alkalmazhatók. Találmányunk ezen a felismerésen alapul.
Fentieknek megfelelően a találmány az (I) általános képletű azolszármazékokra, ezek sóira, és hatóanyagként ezeket tartalmazó, előnyösen leukotrién- és tromboxán A2-antagonista aktivitással rendelkező gyógyászati készítményekre vonatkozik, a fenti (I) általános képletben
R és R jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy
R és R az (a) általános képletű molekularésszel együtt (b) vagy (c) általános képletű kondenzált gyűrűt alkot, és ezek a kondenzált gyűrűk adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal lehetnek adott esetben szubsztituálva;
6 7 8
R , R , R és R jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom,
R5
D
X és Z aminocsoport, cianocsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport;
jelentése cianocsoport, tetrazolilcsoport, -COOR általános képletű csoport, vagy -E-NH-F-R10 általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy észterező csoport,
E jelentése egyes kötés vagy karbonilcsoport,
F jelentése egyes kötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport,
R10 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-karbamoil-csoport, karboxilcsoport, (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aril-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-csoport;
jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkiléncsoport;
jelentése azonosan vagy eltérően oxigénatom (O) vagy kénatom (S);
Y jelentése nitrogénatom (-N=) vagy metincsoport (-CH=);
A jelentése -Ο-B-, -B-O-, -S-Β-, -B-S- vagy -B- általános képletű csoport, ahol
B jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport vagy rövid szénláncú alkeniléncsoport; és n értéke 0, 1 vagy 2.
A fenti (I) általános képletű vegyületek közül előnyösek
a) azok az azolszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik, amelyek képletében
R4 jelentése
1) tetrazolilcsoport,
2) -COOR9 általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy észterező csoport, vagy
3) -E-NH-F-R10 általános képletű csoport, ahol
E jelentése egyes kötés vagy karbonilcsoport,
F jelentése egyes kötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport, és
R10 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport, karboxilcsoport vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-csoport,
b) azok az azolszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik és szolvátjaik, amelyekben
X jelentése kénatom,
c) azok az azolszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik, amelyekben
Y jelentése metincsoport (-CH=), vagy
d) azok az azolszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik, amelyekben
R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált fenilcsoport, vagy
R és R az (a) általános képletű molekularésszel együtt (b) vagy (c) általános képletű kondenzált gyűrűt alkot, és ezek a kondenzált gyűrűk adott esetben 1-3 halogénatommal, vagy egy aminocsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva,
D jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkiléncsoport, és
A jelentése -B-O-, -S-Β-, -B-S- vagy -B- általános képletű csoport, ahol
B jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, vagy rövid szénláncú alkeniléncsoport.
Különösen előnyösek azok az azolszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik, amelyek (I) általános képletében
R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3, R6 és R7 jelentése hidrogénatom,
R8 jelentése halogénatom,
R5 jelentése hidrogénatom,
D jelentése metiléncsoport,
X jelentése kénatom,
Y jelentése metincsoport (-CH=),
Z jelentése oxigénatom,
A jelentése -CH2O- képletű csoport, és
n értéke 2.
A találmány gyógyászati készítményekre is vonatkozik, amelyek egy fenti (I) általános képletű azolszármazékot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrát formáját vagy szolvátját tartalmazzák hatóanyagként, különösen olyan hatóanyagokra, amelyek mind a leukotriént, mind a tromboxán A2-t antagonizálják.
A találmány tárgyát képezik továbbá a (IVc) általános képletű 2-hidroxi-anilin-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik és a (Illa) általános képletű benzoesav-származékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyek hasznos köztitermékek a fenti (I) átlalános képletű vegyületek vagy gyógyászatilag elfogadható sóik előállítására szolgáló eljárásban.
A (IVc) általános képletben
R6a és R7a jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy halogénatom.
A (Illa) általános képletben
Rla és R2a jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
Rla és R2a a (d) képletű molekularésszel együtt (e) vagy (f) képletű kondenzált gyűrűt alkot, a fenti kondenzált gyűrűk adott esetben 1-3 halogénatommal, vagy egy aminocsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, halogénatommal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva,
R3 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, cianocsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
Ra jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport.
A találmányt részletesen az alábbiakban ismertetjük.
A leírás általános képleteiben rövid szénláncú alatt egyenes vagy elágazó, 1-6 szénatomot tartalmazó szénláncot értünk, hacsak ezt másként nem definiáljuk.
Ennek következtében rövid szénláncú alkilcsoport alatt például metil-, etil-, propil-, izopropil-, butil-, izobutil-, szek-butil-, terc-butil-, pentil-, izopentil-, neopentil-, terc-pentil-, 1-metil-butil-, 2-metil-butil-, 1,2-dimetil-propil-, hexil-, izohexil-, 1-metil-pentil-, 2-metil-pentil-, 3-metil-pentil-, 1,1-dimetil-butil-,
1,2-dimetil-butil-, 2,2-dimetil-butil-, 1,3-dimetil-butil-, 2,3-dimetil-butil-, 3,3-dimetil-butil-, 1-etil-butil-, 2-etil-butil-, 1,1,2• · ·
- 10 -trimetil-propil-, 1,2,2-trimetil-propil-, 1-etil-l -metil-propil-, 1-etil-2-metil-propil-csoportot vagy hasonlót értünk. Előnyösek az 1-4 szénatomos alkilcsoportok, és még előnyösebbek a metilés etilcsoport.
Az adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport szubsztituense bármely olyan csoport lehet, amellyel a rövid szénláncú alkilcsoportok szubsztitálhatók, ilyenek például a halogénatom (például klór-, bróm-, fluoratom és hasonló), hidroxilcsoport, rövid szénláncú alkoxicsoport (például metoxi-, etoxi-, η-propoxi-, izopropoxicsoport és hasonlók), aril-oxi-csoport (például naftil-oxi-, fenil-oxi-csoport vagy hasonlók), aralkil-oxi-csoport (például benzil-oxi-, fenetil-oxi-csoport és hasonlók), merkaptocsoport, rövid szénláncú alkil-tio-csoport (például metil-tio-, etil-tio-csoport vagy hasonlók), aril-tio-csoport (például fenil-tio-, naftil-tio-csoport vagy hasonlók), aralkil-tio-csoport (például benzil-tio-, fenetil-tio-csoport vagy hasonlók), aminocsoport, rövid szénláncú alkilcsoporttal mono- vagy diszubsztituált aminocsoport (például metil-amino-, etil-amino-, dimetil-amino-, dietil-amino-csoport vagy hasonlók), rövid szénláncú alkoxi-karbonil-csoport (például metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-csoport vagy hasonlók), rövid szénláncú acilcsoport (például formil-, acetil-, propionil-, benzoilcsoport vagy hasonlók), acil-oxi-csoport (például acetoxi-, propionil-oxi-csoport vagy hasonlók), karboxilcsoport, karbamoilcsoport, vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, és a fenti rövid szénláncú alkilcsoportok 1-5, előnyösen 1-3 hidrogénatomja lehet adott esetben a fenti csoportokkal szubsztituálva.
Cikloalkilcsoportra példaként említjük a telített, 3-8 szén- 11 atomot tartalmazó gyűrűs szénhidrogéncsoportokat, például ilyenek a ciklopropil-, ciklobutil-, ciklopentil-, ciklohexil-, cikloheptil-, ciklooktilcsoport és hasonlók, amelyek közül előnyösek a 3-7 szénatomos cikloalkilcsoportok.
Arilcsoport alatt karbociklusos arilcsoportokat értünk, például fenil-, naftilcsoportot és hasonlót.
Az adott esetben szubsztituált arilcsoport szubsztituense például aminocsoport, cianocsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport és egy fent említett, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport lehet.
Halogénatom alatt például fluor-, klór-, brómatomot és hasonlót értünk.
Rövid szénláncú alkoxicsoport alatt például metoxi-, etoxi-, propoxi-, izopropoxi-, butoxi-, izobutoxi-, szek-butoxi-, terc-butoxi-, pentil-oxi- (amil-oxi-), izopentil-oxi-, terc-pentil-oxi-, neopentil-oxi-, 2-metil-butoxi-, 1,2-dimetil-propoxi-, 1-etil-propoxi-, hexil-oxi-csoportot és hasonlókat értünk.
r
Eszter-maradék alatt észterező csoportot, például rövid szénláncú alkilcsoportot, aralkilcsoportot (például benzil-, fenetil-, 1-naftil-metil-csoportot vagy hasonlót), és hasonlókat értünk, vagy olyan észterező csoportokat, amelyek az élő szervezetben végbemenő metabolizmus során hidrolizálhatók, ilyen például a (rövid szénláncú)alkanoil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-csoport (acetil-oxi-metil-, acetil-oxi-etil-, terc-butanoil-oxi-metil-csoport és hasonlók), a (rövid szénláncú)alkenoil-(rövid szénláncú)alkil-csoportok (például vinil-karbonil-metil-, vinil-karbonil-etil-csoport vagy hasonlók), a cikloalkil-karbonil-oxi- 12 -(rövid szénláncú)alkil-csoportok (például ciklopropil-karbonil-oxi-metil-, ciklobutil-karbonil-oxi-metil-, ciklopentil-karbonil-oxi-metil-csoport vagy hasonlók), (rövid szénláncú)alkenoil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-csoportok (például vinil-karbonil-oxi-metil-, vinil-karbonil-oxi-etil-csoport vagy hasonlók), (rövid szénláncú)alkoxi-(rövid szénláncú)alkil-csoportok (például metoxi-metil-, metoxi-etil-, etoxi-metil-csoport vagy hasonlók), (rövid szénláncú)alkoxi-(rövid szénláncú)alkoxi-(rövid szénláncú)alkil-csoportok (például metoxi-metoxi-metil-csoport vagy hasonlók), (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-csoportok (például metoxi-karbonil-oxi-metil-, etoxi-karbonil-oxi-metil-, terc-butoxi-karbonil-oxi-metil-csoport vagy hasonlók), benzoil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-csoportok (például benzoil-oxi-metil-, benzoil-oxi-etil-csoport vagy hasonlók), 2-oxo-tetrahidrofurán-5-il-csoport, 2-oxo-5-(rövid szénláncú)alkil-l,3-dioxolen-4-il-metil-csoport [(g) általános képletű csoport, ahol a rövid szénláncú alkilcsoport előnyösen metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoportot vagy hasonlót jelent], tetrahidrofuranil-karbonil-oxi-metil-csoport, ftalidilcsoport vagy hasonló.
A fenti csoportok közül előnyösek a rövid szénláncú alkilcsoport, aralkilcsoport, (rövid szénláncú)alkanoil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-csoport, ftalidilcsoport, 2-oxo-5-(rövid szénláncú)alkil-l,3-dioxolen-4-il-metil-csoport és a (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-oxi-(rövid szénláncú)alkil-csoportok. Különösen előnyösek a rövid szénláncú alkilcsoportok, például a metil-, etil-, propil-, izopropil-, butilcsoport és hasonlók.
A rövid szénláncú alkiléncsoport 1-6 szénatomos alkiléncso- 13 portot jelent, példaként említjük a metilén-, etilén-, metil-metilén- [(h) képletű], trimetilén-, propilén- [(i) vagy (j) képletű], dimetil-metilén- [(k) képletű], tetrametilén-, 1-metil-trimetilén-,
2-metil-trimetilén-, 3-metil-trimetilén-, 1-etil-etilén- [(1) képletű], 2-etil-etilén- [(m) képletű], 2,2-dimetil-etilén- [(n) képletű], 1,1-dimetil-etilén- [(o) képletű], etil-metil-metilén- [(p) képletű], pentametilén-, 1-metil-tetrametilén-, 2-metil-tetrametilén-, 3-metil-tetrametilén-, 4-metil-tetrametilén-, 1,1-dimetil-trimetilén-, 2,2-dimetil-trimetilén-, 3,3-dimetil-trimetilén-, 1,3-dimetil-trimetilén-, 2,3-dimetil-trimetilén-, 1,2-dimetil-trimetilén-, 1,1,2-trimetilén-etilén-, dietil-metilén-, hexametilén-, 1-metil-pentametilén-, 1,1 -dimetil-tetrametilén-, 2,2-dimetil-tetrametilén-csoportot és a hasonlókat. Előnyösek az 1-3 szénatomos alkiléncsoportok, például a metilén-, etilén-, propilén-, metil-metilén- és dimetil-metilén-csoport, és még előnyösebb a metiléncsoport.
Az R10 jelentésére megadott mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-karbamoil-csoport olyan csoportot jelent, amelyben a karbamoilcsoport egy vagy két hidrogénatomja a fent említett rövid szénláncú alkilcsoporttal van szubsztituálva, amelynek előnyös példái a mono- vagy di(l-4 szénatomos)alkil-karbamoil-csoportok, például metil-karbamoil-, etil-karbamoil-, propil-karbamoil-, izopropil-karbamoil-, dimetil-karbamoil- és dietil-karbamoil-csoport.
(Rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben a fent definiált rövid szénláncú alkoxicsoport karbonilcsoporthoz kapcsolódik, ilyenek például a metoxi-karbonil-, etoxi-karbonil-, propoxi-karbonil-, izopropoxi- 14 -karbonil-, butoxi-karbonil-, izobutoxi-karbonil-, szek-butoxi-karbonil-, terc-butoxi-karbonil-, pentil-oxi-karbonil-, izopentil-oxi-karbonil-, neopentil-oxi-karbonil-, terc-pentil-oxi-karbonilés hexil-oxi-karbonil-csoport.
Az adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aril-karbonil-csoportban az aril-karbonil-csoport egy karbociklusos aril-karbonil-csoportot jelent, amelyre példaként a benzoil- és naftoilcsoportot említjük.
A fenti aril-karbonil-csoportok egy fent említett rövid szénláncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva, és ebben az esetben ezek előnyösen egy 1-3 szénatomos alkilcsoporttal vannak szubsztituálva, ilyenek például a 2-metil-benzoil-, 3-metil-benzoil-, 4-metil-benzoil-, 2-etil-benzoil-, 3-etil-benzoil-, 4-etil-benzoil-, 1-naftoil-, 2-naftoil-csoport és a hasonlók.
Rövid szénláncú alkanoilcsoport alatt például formil-, acetil-, propionil-, butiril-, izobutiril-, valeril-, izovaleril-, pivaloilcsoportot vagy hasonlót értünk. Előnyösek ezek közül a formil-, acetil- és propionilcsoport.
(Rövid szénláncú)alkil-szulfonil-csoport alatt olyan csoportot értünk, amelyben a szulfonilcsoport egy fent említett rövid szénláncú alkilcsoporthoz kapcsolódik, ezekre példaként említjük a metil-szulfonil-, etil-szulfonil-, propil-szulfonil-, izopropil-szulfonil-, butil-szulfonil-, pentil-szulfonil-, hexil-szulfonil-csoportot és hasonlót. Előnyösek az 1-3 szénatomos alkil-szulfonil-csoportok.
Az adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált aril-szulfonil-csoportban az aril-szulfonil-csoport egy karbociklusos aril-szulfonil-csoportot jelent, amelyre példaként említ- 15 jük a fenil-szulfonil- és naftil-szulfonil-csoportot. Ezek az aril-szulfonil-csoportok egy fent említett rövid szénláncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituálva. Ebben az esetben ezek előnyösen
1-3 szénatomos alkilcsoporttal vannak szubsztituálva, ilyenek például a 2-metil-fenil-szulfonil-, 3-metil-fenil-szulfonil-, 4-metil-fenil-szulfonil-, 2-etil-fenil-szulfonil-, 3-etil-fenil-szulfonil-,
4-etil-fenil-szulfonil-, 2-propil-fenil-szulfonil-, 3-propil-fenil-szulfonil- és 4-propil-fenil-szulfonil-csoport.
D jelentésére megadott, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkiléncsoportban a rövid szénláncú alkiléncsoport jelentése a fent megadott, és szubsztituensére példaként említhetjük a halogénatomot, hidroxilcsoportot és a rövid szénláncú alkilcsoportot.
A B jelentésére megadott rövid szénláncú alkiléncsoport jelentése a fent megadott, és a B jelentésére definiált rövid szénláncú alkeniléncsoportokra példaként említjük a vinilén-, propenilén- (-CH2-CH=CH-, -CH=CH-CH2-), buteniléncsoportot (-CH2-CH2-CH=CH-, -CH2-CH CH-CH2-, -CH=CH-CH2-CH2-) és a hasonlókat. Ezek közül előnyös a viniléncsoport.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek sókat képeznek. Az (I) általános képletű vegyületek sói is a találmány tárgykörébe tartoznak, ezekre példaként említjük a szervetlen savakkal, például sósavval, hidrogén-bromiddal, hidrogén-jodiddal, kénsavval, salétromsavval, foszforsavval vagy hasonlóval, és a szerves savakkal, például hangyasavval, ecetsavval, propionsavval, oxálsavval, malonsavval, borostyánkősavval, fumársavval, maleinsavval, tejsavval, almasavval, borkősavval, citromsavval, metánszulfonsavval, etánszulfonsavval és hasonlóval
- 16 képzett savaddiciós sókat, valamint a savas aminosavakkal, például aszparaginsavval, glutaminsavval és hasonlóval képzett savaddiciós sókat.
A bázisokkal képzett sókra példaként említjük a szervetlen bázisokkal képzett sókat, például a nátrium-, kálium-, magnézium-, kalcium-, alumíniumsókat és hasonlókat, és a szerves bázisokkal képzett sókat, például a metil-aminnal, etil-aminnal, etanol-aminnal, a bázikus aminosavakkal (például lizinnel, argininnel, ornitinnel és hasonlóval) képzett sókat, valamint az ammóniumsót.
A találmány szerinti (I) általános képletű vegyületek aszimmetriás szénatomot, kettős kötést és hasonlót is tartalmazhatnak bizonyos esetekben a szubsztituensek típusától függően, így a vegyületek sztereoizomerek, például optikai izomerek, geometriai izomerek és hasonlók formájában is létezhetnek, amennyiben ilyen szénatomok vagy kettős kötések a molekulában jelen vannak.
Ennek következtében a találmány tárgykörébe tartoznak a fenti sztereoizomerek is, mind izolált formában, mind az izomerek elegyeként.
A találmány tárgykörébe tartoznak továbbá az (I) általános képletű vegyületek hidrátjai, különféle szolvátjai és kristálymódosulatai is.
A találmány szerinti vegyületeket például az alábbi eljárásokkkal állíthatjuk elő.
1. eljárás
A találmány szerinti 1. eljárást az 1. reakcióvázlat szerint folytathatjuk le. A reakcióvázlat képleteiben (és a továbbiakban
- 17 is)
P1 jelentése halogénatom vagy szerves szulfonát-maradék, >·)
P jelentése hidroxilcsoport, halogénatom vagy szerves szulfonát-maradék,
R3a jelentése hidrogénatom, halogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport, cianocsoport, nitrocsoport, védett hidroxilcsoport vagy védett aminocsoport, és
R9a jelentése észterező csoport.
Az 1. eljárás első lépésében egy (III) általános képletű karbonsavat vagy annak reakcióképes származékát, és egy (IV) általános képletű amint vagy annak sóját szokásos módon amidálunk, a reakció termékeként (V) általános képletű vegyületet kapunk.
Ez esetben az R3a jelentésére megadott amino-védőcsoport például ρ-nitro-benzil-, benzil-, benzhidril-, p-nitro-benzil-oxikarbonil-csoport vagy hasonló lehet. A hidroxil-védőcsoport például aril-metoxi-csoport, például benzil-oxi-csoport vagy hasonló vagy acil-oxi-csoport, például benzoil-oxi-csoport, (rövid szénláncú)alkanoil-oxi-csoport vagy hasonló és tríalkilszilil-csoport lehet.
A (III) általános képletű vegyületek reakcióképes származékai közé tartoznak a savhalogenidek, például savkloridok és savbromidok, a savazidok; az 1-hidroxi-benzotriazollal, N-hidroxi-szukcinimiddel és hasonlóval alkotott aktív észterek; a szimmetrikus savanhidridek; és az alkil-szénsavval, p-toluolszulfonsavval és hasonlóval alkotott vegyes anhidridek.
Ha a (III) általános képletű vegyületet szabad karbonsav • · · · • · · ····
- 18 formájában reagáltatjuk, a reakciót előnyösen kondenzálószer, például diciklohexil-karbodiimid (DCC), l-etil-3-[3’-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid, Ι,Γ-karbonil-diimidazol vagy hasonló jelenlétében játszatjuk le.
A reakcióban a (III) általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes származékát és a (IV) általános képletű vegyületet közel ekvimoláris arányban alkalmazzuk, vagy az egyiket feleslegben alkalmazzuk, a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, például piridinben, tetrahidrofuránban, dioxánban, dietil-éterben, benzolban, toluolban, xilolban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, dimetil-formamidban (DMF), etil-acetátban, acetonitrilben vagy hasonlóban játszatjuk le a reakciót.
A reakcióképes származék típusától függően bizonyos esetekben előnyösen egy bázist, például trietil-amint, piridint, pikolint, lutidint, Ν,Ν-dimetil-anilint, kálium-karbonátot, nátrium-hidroxidot vagy hasonlót is adunk a reakcióelegyhez a reakció lejátszódásának elősegítése érdekében. A piridint oldószerként is alkalmazhatjuk.
Az oldószer típusától függően, például ha erősen poláros oldószert, például dimetil-formamidot vagy hasonlót alkalmazunk, a reakciót könnyen lejátszathatjuk, ha a reakcióelegyhez előzőleg azonos vagy nagyobb mennyiségben N-hidroxi-szukcinimidet vagy N-hidroxi-benzotriazolt adunk.
A reakció hőmérséklete a reakcióképes származék típusától függően változik, és azt adott esetben kell meghatározni.
Második lépésben a találmány szerinti (la) általános képletű vegyületeket állítjuk elő oly módon, hogy az első lépés terméke- 19 ként kapott (V) általános képletű amidot egy (VI) általános képletű halogénezett alkilvegyülettel vagy hasonlóval szokásos módon éterezzük.
Az éterezést úgy hajtjuk végre, hogy az (V) általános képletű vegyületet és a (VI) általános képletű halogenidet (vagy szulfonátot) szubsztitúciós reakciónak vetjük alá bázis jelenlétében.
Ezen összefüggésben a P1 vagy P2 jelentésére megadott halogénatom jódatom, brómatom, klóratom, fluoratom vagy hasonló lehet, és a szerves szulfonát-maradék például alkil-szulfonil-oxi-csoport (például metánszulfonil-oxi-, etánszulfonil-oxi-csoport vagy hasonló) vagy aril-szulfonil-oxi-csoport [például benzolszulfonil-oxi-, toluol-(különösen p-toluol)szulfonil-oxi-csoport vagy hasonló] lehet.
Ha (VI) általános képletű vegyületként halogenidet alkalmazunk, a reakciót előnyösen úgy játszatjuk le, hogy az (V) általános képletű vegyületet és a (VI) általános képletű vegyületet közelítőleg ekvimoláris arányban, vagy az egyiket feleslegben használva szobahőmérsékleten, vagy melegítés közben, vagy visszafolyató hűtő alatti forralás közben reagáltatjuk a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, acetonban, metil-etil-ketonban, metanolban, etanolban, izopropanolban, diklór-metánban, diklór-etánban, kloroformban, dietil-éterben, tetrahidrofuránban, dioxánban vagy hasonlóban vagy vízben, vagy a fenti oldószerek elegyében.
Bizonyos esetekben a reakciót szekunder vagy tercier bázis, például piridin, pikolin, Ν,Ν-dimetil-anilin, N-metil-morfolin, trimetil-amin, trietil-amin, dimetil-amin vagy hasonló, •
- 20 vagy egy szervetlen bázis, például nátrium-hidrid, nátrium-hidroxid, kálium-hidroxid, n-butil-lítium, kálium-terc-butoxid, kálium-karbonát, nátrium-karbonát, nátrium-hidrogén-karbonát vagy hasonló hozzáadásával segíthetjük elő.
Ha (VI) általános képletű vegyületként szulfonátot alkalmazunk, a reakciót célszerűen a reakció szempontjából inért, fent említett oldószerben játszatjuk le, a reaktánsokat a fent megadott mennyiségekben alkalmazzuk, és szobahőmérsékleten vagy hűtés közben dolgozunk.
Harmadik lépésben a találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületeket állítjuk elő oly módon, hogy a második lépésben kapott találmány szerinti (la) általános képletű vegyületek észter-maradékát hidrolizáljuk. A hidrolízist szokásos módon bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy hasonló; vagy sav, például trifluor-ecetsav, sósav vagy hasonló jelenlétében játszatjuk le, és a reakcióhőmérséklet célszerűen szobahőmérséklet és 100 °C között változhat.
Negyedik lépésben a találmány szerinti (la) általános képletű vegyületet úgy állítjuk elő, hogy a találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületet - amely egy karbonsav - észterezzük. Ezt a lépést szokásos észterezési eljárással hajthatjuk végre, ismert észterezőszer, például egy alkohol vagy annak halogenidje, egy szulfát, egy diazovegyület vagy hasonló alkalmazásával, és szükség esetén védőcsoport felvitelt, védőcsoport eltávolítást, hidrolízist, redukálást vagy hasonlót is végezhetünk.
Ezenkívül a találmány szerinti szulfinil- vagy szulfonilvegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy a megfelelő szulfid- vagy szulfinilvegyületet szokásos módon oxidáljuk.
• ·
- 21 2. eljárás
A találmány szerinti 2. eljárást a 2. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlat képleteiben (és a továbbiakban is) R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport.
A 2. eljárás értelmében a találmány szerinti (Ic) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános képletű vegyületet
i) egy (VIII) általános képletű cianovegyülettel, majd ii) egy (IX) általános képletű trialkil-ón-aziddal, triaril-ón-aziddal vagy nátrium-aziddal reagáltatunk.
Amikor az i) reakcióban a cianovegyületet reagáltatjuk, az
1. eljárás első lépésében alkalmazott inért szerves oldószereket használhatjuk azonos reakciókörülmények között.
A fenti ii) reakciót szobahőmérséklet és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten, néhány nap - néhány óra alatt, inért oldószerben, például benzolban, toluolban vagy hasonlóban, trialkil-ón-azid vagy triaril-ón-azid jelenlétében játszathatjuk le. A reakciót úgy is lejátszathatjuk, hogy a reaktánsokat néhány óra néhány napon keresztül szobahőmérséklet és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten keverjük dimetil-formamidban, nátrium-azid és ammónium-klorid jelenlétében.
3, eljárás
A találmány szerinti 3. eljárást a 3. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A 3. eljárás szerint a találmány szerinti (le) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (ld) általános képletű találmány szerinti vegyületet (X) képletű ammóniával reagálta- 22 • · · · · • · · · · • ···· ··· tünk.
A találmány szerinti (le) általános képletű vegyület fenti módon történő előállítása során az (Id) és (X) képletű vegyületet ekvimoláris arányban, vagy az egyiket feleslegben alkalmazzuk, a reakciót jeges hűtés közben, vagy szobahőmérséklet és jeges hűtés közötti hőmérsékleten, vagy visszafolyató hűtő alatti forralás közben játszatjuk le a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, tetrahidrofuránban, dietil-éterben, dioxánban, 2-propanolban, benzolban, toluolban, xilolban, Ν,Ν-dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, diklór-metánban, kloroformban, piridinben vagy hasonlóban, vagy vízben, vagy a fenti oldószerek elegyében.
A találmány szerinti (le) általános képletű vegyületeket alternatív módon előállíthatjuk az (Ib) általános képletű vegyületekből is szokásos amidálással, amelyet az 1. eljárás első lépésében ismertettünk; vagy egy (V) általános képletű vegyületből és egy P1-D-CONH2 általános képletű vegyületből - ahol P1 jelentése halogénatom (klór-, bróm- vagyjódatom), vagy szerves szulfonát-maradék - az 1. eljárás második lépésében leírtakhoz hasonló módon.
4. eljárás
A találmány szerinti 4. eljárás a 4. reakcióvázlattal szemléltétjük. A reakcióvázlat képleteiben (és a továbbiakban is) R jelentése aminocsoporttá alakítható csoport.
A találmány szerinti 4. eljárásban a találmány szerinti (If) és (lg) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (IVb) általános képletű amint vagy annak sóját - amelyet úgy állítunk elő, hogy egy (IVa) általános képletű fenolszármazékot
- 23 éterezünk, majd redukálunk - egy (III) általános képletű vegyülettel amidálunk, majd kialakítjuk az aminocsoportot és N-alkilezünk, N-acilezünk vagy N-alkil-szulfonilezünk.
Az első lépésben a (IVb) általános képletű aminszármazékot úgy állítjuk elő, hogy
i) a (IVa) általános képletű fenolszármazékot egy (XI) általános képletű vegyülettel éterezzük, majd ii) a nitrocsoportot redukáljuk.
Ezen összefüggésben az R12 jelentésére megadott csoport, amely aminocsoporttá alakítható, például egy ftálimidcsoport vagy hasonló lehet.
Az i) szerinti éterezést hasonló módon végezhetjük, mint az
1. eljárás második lépését, ha P2 jelentése halogénatom vagy szerves szulfonát-maradék.
Ha P jelentése hidroxilcsoport, a reakciót jeges hűtés hőmérséklete és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszathatjuk le oldószerben, például tetrahidrofuránban (THF), dietil-éterben, dioxánban, benzolban, toluolban, xilolban, N,N-dimetil-formamidban, acetonitrilben, etil-acetátban vagy hasonlóban, egy R3P általános képletű foszforvegyület és egy R13OCO-N=N-COOR általános képletű vegyület - a képletekben
R jelentése rövid szénláncú alkilcsoport vagy arilcsoport, és
R13 jelentése rövid szénláncú alkilcsoport jelenlétében.
A ii) lépésben a nitrocsoport redukálását szokásos módon végezhetjük.
Második lépésben egy (XII) általános képletű vegyületet ál·· ♦ ·
- 24 • · · · · · • · ···· ···· • · * * lítunk elő oly módon, hogy egy (IVb) általános képletű aminvegyületet egy fent definiált (III) általános képletű vegyülettel amidálunk, az amidálást hasonló módon végezhetjük, mint az 1. eljárás első lépését.
Harmadik lépésben a talámány szerinti (If) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy a (XII) általános képletű vegyületet hidrazinnal, fenil-hidrazinnal, (rövid szénláncú)alkil-aminnal vagy hasonlóval reagáltatjuk, ezáltal kialakítjuk az aminocsoportot az aminocsoporttá alakítható csoportból. Ebben a reakcióban a (XII) általános képletű vegyületet és a hidrazint, fenil-hidrazin, (rövid szénláncú)alkil-amint vagy hasonlót ekvimoláris mennyiségben alkalmazzuk, vagy az egyiket feleslegben alkalmazzuk, a reakció hőmérséklete a jeges hűtés hőmérsékletétől a reflux hőmérsékletig változhat, és a reakció szempontjából inért szerves oldószerben, például metanolban, etanolban, 2-propanolban, tetrahidrofuránban (THF), dioxánban, dietil-éterben, Ν,Ν-dimetil-formamidban, benzolban, toluolban, xilolban vagy hasonlóban játszathatjuk le a reakciót.
Negyedik lépésben a találmány szerinti (lg) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy az (If) általános képletű vegyületet szokásos módon N-alkilezzük, N-acilezzük vagy N-szulfonilezzük. Ezt a lépést a fent említett (le) általános képletű vegyületen is végrehajthatjuk.
5. eljárás
A találmány szerinti 5. eljárást az 5. reakcióvázlattal szemléltetjük.
Az 5. eljárás értelmében a találmány szerinti (Ih) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (V) általános
- 25 képletű vegyületet egy (XIII) általános képletű vegyülettel reagáltatunk.
Ezt a reakciót hasonló módon játszathatjuk le, mint az 1. eljárás második lépését.
Alternatív módon a találmány szerinti (Ih) általános képletű vegyületeket a találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületekből is előállíthatjuk a találmány szerinti 1. eljárás első lépésében ismertetett szokásos amidálással.
6. eljárás
A találmány szerinti 6. eljárást a 6. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlat képleteiben (és a továbbiakban is) R10a jelentése egy, az R10 jelentésére megadott, hidrogénatomtól eltérő csoport.
A 6. eljárás értelmében a találmány szerinti (Ii) általános képletű vegyületeket úgy állíthatjuk elő, hogy egy (Ib) általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes származékát egy (XIV) általános képletű aminnal reagáltatunk.
A reakciót hasonló módon játszathatjuk le, mint az 1. eljárás első lépését.
7. eljárás
A találmány szerinti 7. eljárást a 7. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A 7. eljárás értelmében a találmány szerinti (Ij) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy találmány szerinti (Ib) általános képletű vegyületet vagy annak reakcióképes származékát egy (XV) általános képletű szulfonamid-származékkal vagy hasonlóval reagáltatunk.
A reakció lejátszatására az (Ib) általános képletű vegyületet
- 26 vagy annak reakcióképes származékát és a (XV) általános képletű vegyületet ekvimoláris arányban alkalmazzuk, vagy az egyiket kis feleslegben alkalmazzuk, a reakciót jeges hűtés hőmérséklete vagy szobahőmérséklet és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten játszatjuk le szerves bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin vagy hasonló, vagy szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidrid vagy hasonló jelenlétében, és kívánt esetben egy megfelelő dehidratálószert (például diciklohexil-karbodiimidet vagy l-[3-(dimetil-amino)-propil]-3-etil-karbodiimidet vagy ezek hidrokloridját vagy hidrobromidját) is adunk a reakcióelegyhez.
Oldószerként a reakció szempontjából inért szerves oldószereket, például piridint, tetrahidrofuránt, dioxánt, dietil-étert, benzolt, toluolt, xilolt, diklór-metánt, diklór-etánt, kloroformot, dimetil-formamidot, etil-acetátot, acetonitrilt vagy hasonlót alkalmazhatunk.
8. eljárás
A találmány szerinti 8. eljárást a 8. reakcióvázlattal szemléltetjük.
A 8. eljárás értelmében a tiokarbonilcsoportot tartalmazó (lm) általános képletű vegyületeket karbonilcsoportot tartalmazó (II) általános képletű vegyületekből állítjuk elő oly módon, hogy az (II) általános képletű vegyületet egy foszforvegyülettel [például difoszfor-pentaszulfiddal, vagy 2,4-bisz(4-metoxi-fenil)-1,3-ditia-2,4-difoszfetán-2,4-diszulfiddal] reagáltatjuk megfelelő mennyiségben, szobahőmérséklet és reflux hőmérséklet közötti hőmérsékleten, inért oldószertben, például 1,2-dimetoxi-etánban, kloroformban, benzolban vagy hasonlóban. Bizonyos
- 27 ♦ . .·· ·· · ·
- ’ · · · · • ··· · · · · · » ···. ..· ·.-* ♦·♦.....
esetekben előnyösen egy szervetlen bázist, például nátrium-hidrogén-karbonátot vagy hasonlót is adunk a reakcióelegyhez a reakció elősegítése érdekében.
9. eljárás
A találmány szerinti 9. eljárást a 9. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlat képleteiben R5a jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
A 9. eljárás értelmében a találmány szerinti (Io) általános képletű vegyületeket úgy állítjuk elő, hogy egy (In) általános képletű vegyületet N-alkilezünk.
A reakciót úgy játszatjuk le, hogy az (In) általános képletű amidvegyületet és egy alkilezőszert (például halogén-alkánt) megfelelő mennyiségben, a reakció szempontjából inért oldószerben, például dimetil-formamidban, dimetil-szulfoxidban, benzolban vagy hasonlóban, szobahőmérsékleten vagy melegítés közben, szerves bázis, például 4-(dimetil-amino)-piridin vagy hasonló, vagy szervetlen bázis, például nátrium-hidroxid, kálium-hidrid vagy hasonló jelenlétében keverünk.
10. eljárás
A fent ismertetett eljárásokon kívül a találmány szerinti vegyületeket szakemberek által ismert, módosított eljárásokkal is előállíthatjuk. így például a találmány szerinti vegyületeket a találmány szerinti 1. eljárás módosított változatával is előállíthatjuk oly módon, hogy a (IV) általános képletű kiindulási vegyületet egy olyan vegyülettel reagáltatjuk, amelyből a -D-R4 általános képletű csoport előzetesen kialakítható az 1. eljárás második lépéséhez hasonló eljárással, majd a (IV) általános képletű vegyület így kapott származékát reagáltatjuk a (III) általános
- 28 • « • · ···· • « • « · • · · · « • ··«* ··«* képletű vegyület származékával, és kívánt esetben a védőcsoportokat hidrolízissel, redukálással vagy hasonlóval a fent leírtak szerint eltávolítjuk.
Védőcsoportok eltávolítása
Ha a fent említett eljárásokkal előállított találmány szerinti (la), (Ib), (Ic), (Id), (le), (If), (lg), (Ih), (Ii) és (Ij) általános képletű vegyületekben R3a jelentése védett hidroxilcsoport vagy védett aminocsoport, a védőcsoportot kívánt esetben eltávolítjuk.
A hidroxil-védőcsoportok eltávolítását végrehajthatjuk
1) hidrolízissel, sav vagy bázis jelenlétében,
2) cseppfolyós ammóniás redukcióval,
3) katalitikus redukcióval, szénhordozós palládiumot vagy szénhordozós palládium-hidroxidot alkalmazva, vagy
4) deszililezéssel, szerves fluorvegyületet, például tetra-n-butil-ammónium-fluoridot vagy hasonlót, vagy szervetlen fluorvegyületet, például nátrium-fluoridot, kálium-fluoridot, hidrogén-fluoridot vagy hasonlót alkalmazva.
A fenti 1) hidrolízist szokásos módon végezhetjük, bázis, például nátrium-karbonát, nátrium-hidroxid vagy hasonló, vagy sav, például trifluor-ecetsav, sósav vagy hasonló jelenlétében, a reakciót előnyösen jeges hűtés hőmérséklete és 100 °C közötti hőmérsékleten játszathatjuk le.
A 2) redukciót úgy játszathatjuk le, hogy a hidroxil-védőcsoportot tartalmazó vegyületet cseppfolyós ammóniához adjuk, fém-nátriumot adunk hozzá, majd az elegyet keverjük.
A 3) redukciót jeges hűtés hőmérsékletén vagy melegítés közben játszathatjuk le katalizátor, például szénhordozós pallá- 29 dium vagy szénhordozós palládium-hidroxid jelenlétében.
A 4) deszililezést úgy játszathatjuk le, hogy a hidroxil-védőcsoportot tartalmazó vegyületet szerves fluorvegyülettel, például tetra-(n-butil)-ammónium-fluoriddal vagy hasonlóval, vagy szervetlen fluorvegyülettel, például nátrium-fluoriddal, kálium-fluoriddal, hidrogén-fluoriddal vagy hasonlóval reagáltatjuk a reakció szempontjából inért oldószerben, például tetrahidrofuránban, diklór-metánban, dimetil-formamidban, benzolban vagy hasonlóban.
Az amino-védőcsoport eltávolítását végrehajthatjuk
1) redukcióval, cink vagy vas alkalmazásával,
2) cseppfolyós ammóniás redukcióval vagy
3) katalitikus redukcióval, szénhordozós palládium vagy szénhordozós palládium-hidroxid alkalmazásával.
Az 1) redukciót úgy játszathatjuk le, hogy az amino-védőcsoportot tartalmazó vegyületet egy pufferoldathoz adjuk (szükséges esetben egy inért oldószert is adunk hozzá), majd a reakciónak megfelelő mennyiségben, vagy feleslegben cinket adunk hozzá, és az elegyet jeges hűtés hőmérséklete és melegítés hőmérséklete közötti hőmérsékleten keverjük.
A 2) redukciót úgy játszathatjuk le, hogy az amino-védőcsoportot tartalmazó vegyületet cseppfolyós ammóniához adjuk, fém-nátriumot adunk hozzá, és az elegyet keverjük.
A 3) redukciót jeges hűtés hőmérséklete és melegítés hőmérséklete közötti hőmérsékleten játszathatjuk le katalizátor, például szénhordozós palládiumkatalizátor vagy szénhordozós palládium-hidroxid jelenlétében.
A fenti reakciók reakcióidejét a kiindulási vegyületektől, re- 30 » · w • *·»· aktánsoktól, reakciókörülményektől függően választjuk meg, általában néhányszor 10 perc - néhányszor 10 óra, előnyösen néhányszor 10 perc - néhány óra elegendő a reakció lejátszatásához.
A találmány szerinti vegyületek előállítására szolgáló kiindulási anyagokat egyszerűen előállíthatjuk ismert eljárásokkal. Néhány jellegzetes előállítási eljárást az alábbiakban ismertetünk.
(IV) általános képletű vegyületek előállítása
A (IV) általános képletű vegyületek előállítását a 10. reakcióvázlattal szemléltetjük. A reakcióvázlat képleteiben a szimbólumok jelentése a fent megadott.
A (d) általános képletű alkoholokat úgy állítjuk elő, hogy az (a) általános képletű vegyület fenolos hidroxilcsoportját metoxi-metil-védőcsoporttal látjuk el ismert módon végzett észterezéssel, majd az észtert redukáljuk. A kapott (d) általános képletű alkoholt metánszulfonsav-észterré alakítjuk ismert módon, majd tiofenollal reagáltatjuk, így (f) általános képletű vegyületet kapunk. A szulfid-maradékot kívánt esetben oxidáljuk, majd a metoxi-metil-csoportot szokásos módon eltávolítjuk, és ezután a nitrocsoportot aminocsoporttá redukálva kapjuk a (IV) általános képletű vegyületeket (R5=H ezesetben).
(III) általános képletű vegyületek előállítása
A (III) általános képletű vegyületek előállítását a 11. reakcióvázlattal szemléltetjük abban az esetben, amikor A jelentése -B-O- általános képletű csoport. A reakcióvázlat képleteiben B, R1 és R2 jelentése a fent megadott, és Rb jelentése rövid szénláncú alkilcsoport.
- 31 t · · • · » V · • ···· ····
Egy (j) általános képletű vegyületet egy (i) általános képletű vegyülettel reagáltatunk, majd (m) általános képletű O,O-dietil-ditiofoszfáttal, a kapott (n) általános képletű vegyületet ezután (p) általános képletű bróm-ketonnal reagáltatjuk, így (Illb) általános képletű vegyületet kapunk. Ezt a vegyületet azután szokásos módon hidrolizálva kapjuk a (lile) általános képletű vegyületet.
A (III) általános képletű vegyületeket szokásos éterezési és tioéterezési eljárásokkal is előállíthatjuk. Az olyan vegyületeket, amelyekben A jelentése -CH=CH- képletű csoport, a JP 63-258854 számon közrebocsátott szabadalmi leírásban (Kokai) ismertetett eljárással állítjuk elő. E vegyület redukálásával állíthatók elő azok a vegyületek, amelyekben A jelentése etiléncsoport.
A fentiek szerint előállított találmány szerinti vegyületek szabad vegyületként vagy annak sója, hidrátja, különböző szolvátjai, például etanollal vagy hasonlóval alkotott szolvátja formájában, vagy polimorf anyagként izolálhatjuk és tisztíthatjuk. Az (I) általános képletű vegyületek gyógyászatilag elfogadható sóját szokásos sóképzési reakciókkal állíthatjuk elő.
Az izolálást és tisztítást szokásos kezelési eljárások, például extrakció, frakcionált kristályosítás, különféle típusú frakcionált kromatográfia és hasonlók alkalmazásával hajthatjuk végre.
A különféle izomereket az izomerek fizikai-kémiai tulajdonságaiban lévő különbségek felhasználásával választhatjuk szét.
Az optikai izomereket sztereokémiailag tiszta formában úgy állíthatjuk elő, hogy megfelelő kiindulási anyagot választunk, vagy egy racém vegyületet rezolválunk (például úgy, hogy a ve• ·
- 32 gyületet diasztereomer sóvá alakítjuk egy szokásos optikailag aktív sav vagy bázis segítségével, majd optikai rezolválásnak vetjük alá).
Az alábbiakban felsorolt vegyületeket a fent említett előállítási eljárásokkal, a későbbiekben példaszerűen ismertetett eljárásokkal és a szakemberek által jól ismert módosított eljárásokkal állíthatjuk elő.
Al) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{2-[2-(4-metil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A2) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{2-[2-(5-etil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A3) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2- {2-[(5-fenil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A4) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{2-[(4-fenil-2-tiazolil)-tio-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A5) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{2-[(5-fenil-2-tiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A6) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(5-metil-2-tiazolil)-vínil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A7) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4-propil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A8) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(5-fenil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A9) 2-[3-{2-[5-(terc-butil)-2-tiazolil]-vinil}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A10) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(5-ciklohexil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
Al 1) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-ciklopen- 33 til-2-tiazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A12) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(5-metil-2-tiazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A13) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4-fenil-2-tiazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A14) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(5-fenil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A15) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(5-etil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A16) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(5-metil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A17) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-propil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A18) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[4-(4-metil-fenil)-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A19) 2-[3-{[5-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A20) 2-{3-[(5-ciklobutil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A21) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(5-fenil-2-tiazolil)-tio-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A22) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(5-izopropil-2-tiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A23) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(5-fenil-2-tiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A24) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[2-(4-fenil• · · · · · · • · · · · ··· « · • · ·· ········· ···· · · ·· · ·
- 34 -2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A25) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2- {4-[2-(5-fenil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A26) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[2-(4-izopropil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav; A27) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[2-(5-metil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino} -fenoxi-ecetsav;
A28) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[(5-fenil-2-tiazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav; A29) 2-[4-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-oxi-metil}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav; A30) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[(4-fenil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav; A31) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[(5-fenil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav; A32) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[(4-izopropil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav; A33) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[(5-metil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav; A34) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[(5-izopropil-2-tiazolil)-tio-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav; A35) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[(5-fenil-2-tiazolil)-metil-tio]-benzo il-amino}-fenoxi-ecetsav; A36) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(2-tiazolil)
-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A37) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A38) 3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metil-tio]-5’-[3-(4-klór-fe• · · · · · · • ··· · ··· ·· ···· ·· ·· · t
- 35 nil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A39) 2-{3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A40) 2-{3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A41) 2-[3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etil}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetamid;
A42) 2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metil-tio}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetamid;
A43) 2-{3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetamid;
A44) 2- {3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetamid;
A45) 2-{3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetamid;
A46) 2-{2-[2-(5-klór-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A47) 2-{2-[2-(2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino} -4-(3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A48) 2-{2-[(5-klór-2-benzotiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A49) 2- {2-[(2-benzotiazolil)-tio-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A50) 2-{2-[(5-bróm-2-benzotiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
• « • · · · · · • ··· · ··· • · · · ····· • ·· · ·· * · ·
- 36 Α51) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(5-fluor-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A52) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(7-fluor-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A53) 2-{3-[2-(4-klór-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A54) 2-{3-[2-(6-klór-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A55) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-[3-{2-[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-vinil}-benzoil-amino]-fenoxi-ecetsav;
A56) 2-{3-[(2-benzotiazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A57) 2-{3-[(5-klór-2-benzotiazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A58) 2-{3-[(6-klór-2-benzotiazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A59) 2-{3-[(4-klór-2-benzotiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A60) 2-{3-[(6-klór-2-benzotiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A61) 2-{3-[(5-bróm-2-benzotiazolil)-tio-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A62) 2-{3-[(5-klór-2-benzotiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A63) 2-{3-[(2-benzotiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A64) 2-{3-[(2-benzoxazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-4-[3- 37 • · · · ♦ · · • ··· · *·· ·· • · · · «·······» • ·· · ·· · * · ·
-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A65) 2- {3-[(2-benzoxazolil)-tio-metil]-benzoil-amino} -4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A66) 2-{3-[2-(2-benzoxazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A67) 2-{3-[(5-klór-2-benzoxazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A68) 2-{3-[2-(5-klór-2-benzoxazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A69) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[2-(4-fluor-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A70) 2-{4-[2-(5-bróm-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoiI-amino}-4-[3-(4-kIór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A71) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[2-(7-fluor-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A72) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-[4-{2-[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-vinil}-benzoil-amino]-fenoxi-ecetsav;
A73) 2-{4-[(5-klór-2-benzotiazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A74) 2-{4-[(6-klór-2-benzotiazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A75) 2-{4-[(4-klór-2-benzotiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A76) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propiI]-2-[4-{[6-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-fenoxi-ecetsav;
A77) 2-{4-[(5-klór-2-benzotiazolil)-tio-metil]-benzoil-ami• ·
- 38 no}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A78) 2- {4-[(5-klór-2-benzotiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A79) 2-{4-[(2-benzoxazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A80) 2-{4-[(2-benzoxazolil)-tio-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A81) 2-{4-[2-(2-benzoxazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A82) 2-{4-[(5-klór-2-benzoxazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A83) 2-{4-[2-(5-bróm-2-benzoxazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A84) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{2-[2-(4-fluor-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A85) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{2-[(5-metoxi-2-benzoxazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A86) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{2-[(6-nitro-2-benzotiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A87) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{2-[(7-metil-2-benzoxazolil)-tio-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A88) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4-etil-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A 89) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(5-ciano-2-benzoxazolil)-oxi-metil]-benzoil-amino}-fenoxi• · • · • · · · · • · · · · ···
- 39 -ecetsav;
A90) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2- {3-[(6-hidroxi-2-benzotiazolil)-metil-tio]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A91) 2-{3-[(7-klór-2-benzoxazolil)-tio-metil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A92) 2-{3-[(5-bróm-2-benzotiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
A93) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-[4-{[6-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil]-metil-tio}-benzoil-amino]-fenoxi-ecetsav;
A94) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{4-[(7-hidroxi-2-benzoxazolil)-tio-metil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
A95) 5’-[3-(4-bróm-fenil-szulfonil)-propil]-3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A96) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-fluor-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A97) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-jód-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A98) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-metil-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A99) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-5’-{3-[4-(trifluor-metil)-fenil-szulfonil]-pro- 40 • · · ♦ · · · • ··· · · · · · · • · · * «········ *·«· ·« ·· · · pil}-benzanilid;
A100) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-[(2-propil)-2-tiazolil-metoxi]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A101) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-[4-(2-metil-propil)-2-tiazolil-metoxi]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A102) 3-[(4-ciklopropil-2-tiazolil)-metoxi]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A103) 3-[(4-ciklopentil-2-tiazolil)-metoxi]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A104) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-[4-(2-propil)-2-tiazolil-metil-tio]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A105) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-[4-(2-metil-propil)-2-tiazolil-metil-tio]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
Al 06) 3-[(4-ciklopropil-2-tiazolil)-metil-tio]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A107) 3-[(4-ciklopentil-2-tiazolil)-metil-tio]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A108) 3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metil-tio]-5’-[3-(4-klór-fenil -szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
• ·
- 41 Α109)
Α110)
Alii)
A112)
A113)
A114)
A115)
A116)
A117)
A118) «· « • · · • · · • · ·
5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-{2-[4-(2-propil)-2-tiazolil]-etil}-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-{2-[4-(2-metil-propil)-2-tiazolil]-etil}-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-etil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-( 1 H-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-etil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-{2-[4-(2-propil)-2-tiazolil]-vinil}-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benz anilid;
5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-{2-[4-(2-metil-propÍl)-2-tiazolil]-vinil}-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-vinil] -szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5 anilid;
3-[2-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-vinil] -szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5 anilid;
3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-vinil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-vinil}-5’-[3-(4-klór-fenil
-5 -[3-(4-klór-fenil-il-metoxi)-benz-5’-[3-(4-klór-fenil-il-metoxi)-benz• ·
- 42 -szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A119) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-[4-(2-propil)-2-tiazolil-oxi-metil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A120) 5’-[3-(4-kIór-feniI-szuIfonil)-propil]-3-[4-(2-metil-propil)-2-tiazolil-oxi-metil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A121) 3-[(4-ciklopropil-2-tiazolil)-oxi-metil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A122) 3-[(4-ciklopentil-2-tiazolil)-oxi-metil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
Al 23) 3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-oxi-metil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A124) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-oxi-metil}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A125) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-[4-(2-propil)-2-tiazolil-tio-metil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A126) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-[4-(2-metil-propil)-2-tiazolil-tio-metil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A127) 3-[(4-ciklopropiI-2-tiazolil)-tio-metil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)- 43 -benzanilid;
A128) 3-[(4-ciklopentil-2-tiazolil)-tio-metil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A129) 3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-tio-metil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid;
A130) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-tio-metil}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid.
A találmány szerinti vegyületek mind TXA2-antagonizáló aktivitással, mind LT-antagonizáló aktivitással rendelkeznek, és orális felszívódásuk is kiváló. Fentiek következtében a találmány szerinti vegyületek TXA2-vel kapcsolatos betegségek és LT-vel kapcsolatos betegségek kezelésére és megelőzésére alkalmas szerként használhatók, például allergiás betegségek (így például hörgőasztma, allergiás rhinitis, urticaria és hasonlók), ischémiás szív- és agybetegségek, trombózis, angina pectoris, gyulladásos peptikus fekélyek és májbetegségek megelőzésére és kezelésére. A találmány szerinti vegyületek különösen alkalmasak allergiás betegségek (például hörgőasztma, allergiás rhinitis, urticaria és hasonlók), ischémiás szív- és agybetegségek és trombózis kezelésére, amelyekben mindkét fenti mediátor szerepet játszik.
A találmány szerinti vegyületek alkalmazhatóságát TXA2-antagonizáló aktivitásuk, LT-antagonizáló aktivitásuk és orális felszívódásuk vizsgálatával igazoltuk az alábbiak szerint.
- 44 ·· ·· ·« « · • · · · · · · • ··· · ··· ·· • * · · ······«··
Farmakológia példák (1) U-46619-cel indukált vérlemezke-aggregáció gátlásának vizsgálata térfogat 3,8%-os vizes nátrium-citrát-oldatot tartalmazó műanyag fecskendő segítségével 9 térfogat vért veszünk egy körülbelül 800 g-os hím Hartley tengerimalac hasi aortájából. A vérlemezkében gazdag plazmát (PRP) úgy állítjuk elő, hogy a vért 10 percen keresztül 270 g-vel centrifugáljuk, és a maradék vért 1100 g-vel 10 percen keresztül tovább centrifugálva kapjuk a vérlemezkében szegény plazmát (PPP). A PRP-t PPP-vel hígítva a vérlemezkeszámot 500000/pl-re állítjuk be, és egy stabil TXA2-analóg, az U-46619 (kémiai neve 9,11-didezoxi-9α, 1 la-metáno-epoxi-prosztaglandin F2a) által kiváltott vérlemezke-aggregációt Boné és Cross módszere szerint mérjük [Journal of Physiology 168, 178-195 (1963)].
Ez azt jelenti, hogy a PRP fényáteresztő-képességében az U-46619 (10’6 mol/1) hatására bekövetkezett változásokat NBS Hematracer segítségével mérjük. A vizsgált vegyületet az U-46619 hozzáadása előtt 2 perccel adjuk a reakcióelegyhez, és az IC50 értékeket (50%-os gátló koncentráció) az U-46619 által előidézett maximális fényáteresztő-képességre vonatkoztatott gátlási arányból számítjuk ki. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük.
(2) LTD4 által kiváltott ileum-összehúzódás gátlásának vizsgálata tengerimalacon
Egy 500-700 g-os hím Hartley tengerimalacot a fejre mért ütéssel elpusztítottunk el. Az ileumot Magnus-edénybe helyeztük, amely 95% oxigén + 5% szén-dioxid gázeleggyel 1,0 g ten• · *« • · · · · ·«· ·· • · ·· ········« ··*· ♦» ·· · *
- 45 zióval levegőztetett 10 ml Tyrode-oldatot tartalmazott. A szövet által kifejtett tenziót izometrikusan mértük threton nyomásmérő transzduktor alkalmazásával. Az LTD4 (10‘9 mol/1) által kiváltott ileum-összehúzódási reakciót mértük a vizsgált vegyület távollétében, majd a vizsgált vegyület különféle koncentrációinak jelenlétében. A vegyület inkubációs idejét 20 percre állítottuk be. Az eredményeket az 1. táblázatban közöljük.
(3) UV-46619 által indukált légúti ellenállás-növekedés gátlásának vizsgálata tengerimalacon a vegyületek orális adagolása esetén
Egy 500-800 g-os hím Hartley tengerimalacot uretánnal (1,2 g/kg, i.p.) elaltattunk, és hátán rögzítettük, majd bevezettük a légcső-kanült. A spontán légzést gallaminnal (1 mg/kg, i.v.) leállítottuk, és az állatot mesterségesen lélegeztettük 60 lökés/perc sebesség és 1 ml térfogat/100 g testtömeg/ciklus alkalmazásával. Az U-46619 (3 pg/kg) vénán keresztüli beadása után a megnövekedett légúti ellenállást légzésfunkció-mérő berendezéssel (Model 6, Buxco Electronics Inc.) mértük. Ezesetben a vizsgálandó vegyületet orálisan adtuk az U-46619 beadása előtt 1 órával, dimetil-szulfoxiddal készült oldat vagy metil-cellulózzal készült szuszpenzió formájában.
Az eredményeket 10 mg/kg vizsgált vegyület adagolása esetén a légúti ellenállás százalékos gátlásával adtuk meg. A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
• · ··· · · · · · • ·· ······· • · · · « (4) Az LTD4 által indukált érpermeabilitás-felgyorsulás gátlásának vizsgálata a vegyület orális adagolása esetén
Egy hím Hartley tengerimalacnak - amelynek hasi szőrzetét a vizsgálatot megelőző napon levágtuk - intravénásán 1 ml/állat dózisban 1%-os vizes Evans-kék-oldatot adtunk. 2 perccel később a tengerimalac hasbőre alá LTD4-et (5 ng/hely) adagoltunk, és a tengerimalacot 30 perc múlva lefejezéssel elpusztítottuk. A bőrt összegyűjtöttük azokról a helyekről, ahova az LTD4-et intrakután injekcióval beadtuk, és a bőrbe beszivárgott festékanyagot extraháltuk. A bejutott pigment mennyiségét a 620 nm-en mért abszorpcióból számítottuk ki, és az érpermeabilitás mértékeként használtuk. A vizsgált vegyületet dimetil-szulfoxiddal készült oldat formájában orálisan adagoltuk az LTD4 intrakután beadása előtt 1 órával. Az eredményeket 10 mg/kg vizsgált vegyület adagolása esetén mért gátlási arányként adtuk meg. A találmány szerinti vegyületekkel kapott eredményeket a 2. táblázatban közöljük.
(5) Antigén által indukált légúti ellenállás növekedés gátlásának vizsgálata aktívan szenzitivizált tengerimalacban
Az aktív szenzitivizálás céljából antigénként ovalbumint (OA) adagoltunk alumínium-hidroxiddal együtt intraperitoneális injekció formájában hím Hartley tengerimalacnak három alkalommal, kéthetes időközökkel. Uretános altatás és mesterséges lélegeztetés mellett az antigént (OA) intravénás injekciós formájában adtuk be a szenzitivizált tengerimalacnak az utolsó szenzitivizálás után 1-2 héttel, és az idő függvényében mértük a légúti
- 47 ·· ·· Λ ·
ellenállást. Ebben az esetben a gallamint (1 mg/kg) intravénás injekció formájában adtuk az antigén beadása előtt 10 perccel, és az indometacint (2 mg/kg) 3 perccel, valamint a mepiramint (2 mg/kg) és a propranololt (0,3 mg/kg) 2 perccel az antigén beadása előtt adtuk. A vizsgálandó vegyületeket orálisan adtuk 1 órával az antigén beadása előtt. Az antigén beadása után a légúti ellenállásváltozás arányának kiszámításával határoztuk meg a vizsgált vegyület légúti ellenállásnövekedést gátló hatásának mértékét. Ebben a vizsgálatban a találmány szerinti vegyületek kiváló hatást mutattak a légúti ellenállásnövekedés gátlásában.
1. táblázat
Példa száma (1) Vizsgálat, IC50 μιηοΐ/ΐ (2) Vizsgálat, IC50 nmol/1
6 0,45 0,81
13 0,055 0,45
15 0,063 0,85
26 0,079 0,54
27 0,21 0,67
28 0,074 0,98
29 0,11 0,61
31 0,13 0,28
39 0,22 0,57
42 0,42 0,93
74 0,54 0,24
79 0,89 4,2
106 1,2 0,92
107 0,67 3,7
111 0,38 0,26
• · α · ·
Λ ··4· · « · ·
- 48 2. táblázat
(3) Vizsgálat Gátlási arány (%) (4) Vizsgálat Gátlási arány (%)
Összehasonlító vegyület 27 (DMSO), 21 (MC) 35 (DMSO)
31. példa szerinti vegyület 72 (DMSO) 40 (DMSO)
Összehasonlító vegyület: 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-[3-(2-kinolil-metoxi)-benzoil-amino]-fenoxi-ecetsav [a JP 4-154766 számon közrebocsátott szabadalmi leírás (Kokai) 2. példája szerinti vegyület]
DMSO: dimetil-szulfoxidos oldat formájában adagolva
MC: metil-cellulózzal készült szuszpenzió formájában adagolva.
A találmány szerinti gyógyászati készítményeket, amelyek egy vagy több (I) általános képletű vegyületet vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját tartalmazzák hatóanyagként, orálisan vagy parenterálisan adagolhatjuk megfelelő' dózisformák, például tabletták, porok, finom granulák, kapszulák, pilulák, oldatok, injekciók, kúpok, kenőcsök, tapaszok és hasonlók formájában, amelyeket a gyógyszerkészítésben szokásosan alkalmazott hordozóanyagok, vivőanyagok vagy egyéb adalékanyagok alkalmazásával állítunk elő.
A találmány szerinti vegyületek gyógyászati dózisát emberben a beteg tüneteit, testtömegét, korát, nemét és hasonlókat figyelembevéve adott esetben kell meghatározni, de az általában 0,1 - 500 mg orális adagolás esetén és 0,01 - 100 mg parenterá- 49 lis adagolás esetén naponta, felnőtt ember kezelésére, és a napi dózist naponta egy alkalommal vagy több dózisra osztva adhatjuk a betegnek. Mivel a dózis a különféle körülményektől függően változik, kielégítő hatást érhetünk el egyes esetekben kisebb dózissal is, mint a fent megadott tartomány.
Az orális adagolásra alkalmas találmány szerinti szilárd készítmények formája tabletta, por, granula és hasonló lehet. Az ilyen szilárd készítményekben egy vagy több hatóanyag legalább egy inért hígítóanyaggal, például laktózzal, mannittal, glükózzal, hidroxi-propil-cellulózzal, mikrokristályos cellulózzal, keményítővel, poli(vinil-pirrolidon)-nal, metakovasavval, magnézium-alumináttal vagy hasonlóval van összekeverve. Szokásos módon a készítmény tartalmazhat az inért hígítóanyagon kívül adalékanyagokat, például csúsztatószereket (például magnézium-sztearátot vagy hasonlót), dezintegrálószereket (például kalcium-cellulóz-glikolátot vagy hasonlót), stabilizálószereket (például laktózt vagy hasonlót), és szolubilizáló vagy szolubilizálódást elősegítő szereket (például glutaminsavat, aszparaginsavat és hasonlót). Kívánt esetben a tablettákat vagy pilulákat gyomorban vagy bélben feloldódó filmekkel is bevonhatjuk, például szacharózzal, zselatinnal, hidroxi-propil-cellulózzal, hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal vagy hasonlóval.
Az orális adagolásra alkalmas cseppfolyós készítmények közé tartoznak például a gyógyászatilag elfogadható emulziók, oldatok, szuszpenziók, szirupok, elixirek és hasonlók, amelyek általában egy inért hígítószert, például tisztított vizet vagy etil-alkoholt tartalmaznak. Az inért hígítóanyagon kívül az ilyen készítmények tartalmazhatnak segédanyagokat is, például szolubi- 50 ' · «·· lizáló vagy szolubilizálódást elősegítő szert, nedvesítőszert, szuszpendálószert és hasonlót, édesítőszert, ízesítőszert, aromaanyagokat vagy antiszeptikus szereket.
A parenterális adagolásra alkalmas injekciók lehetnek például aszeptikus vizes vagy nem-vizes oldatok, szuszpenziók és emulziók. A vizes oldatokban vagy szuszpenziókban a hígítószer például injekcióra alkalmas desztillált víz vagy fiziológiás sóoldat lehet. A nem-vizes oldatok és szuszpenziók hígítószere például propilénglikol, polietilénglikol, növényi olajok, például olívaolaj, alkoholok, például etil-alkohol és poliszorbát 80 (márkanév) lehet. Az ilyen készítmények tartalmazhatnak továbbá adalékanyagokat is, például tonizálószert, antiszeptikumot, nedvesítőszert, emulgeálószert, diszpergálószert, stabilizálószert (például laktózt), és szolubilizálószert vagy szolubilizálódást elősegítő szert. Ezeket a készítményeket baktérium-visszatartó szűrőn keresztüli szűréssel, germiciddel való összekeveréssel vagy besugárzással sterilizálhatjuk. Ezeket először aszeptikus szilárd készítményekké formálhatjuk, amelyet azután injekciós alkalmazásra az alkalmazást megelőzően steril vízben vagy aszeptikus oldószerben oldhatunk.
Ha a találmány szerinti vegyület oldhatósága kicsi, szolubilizáló kezelést alkalmazhatunk. A szolubilizáló kezelést gyógyszerkészítmények előállítására szokásosan alkalmazott, ismert módszerekkel végezhetjük, például olyan módszerrel, amelyben felületaktív szereket, például poli(oxi-etilén)-hidrogénezett ricinusolajakat, poli(oxi-etilén)-szorbitán-(hosszabb szénláncú)zsírsav-észtereket, poli(oxi-etilén)-poli(oxi-propilén)-glikolokat, szacharóz-zsírsav-észtereket és hasonlókat adunk a készítmény« ·
- 51 hez, vagy olyan módszerrel, amelyben a hatóanyagot szilárd diszperzióvá alakítjuk egy szolubilizáló szerrel, például egy polimerrel [például vízoldható polimerekkel, például hidroxi-propil-metil-cellulózzal (HPMC), poli(vinil-pirrolidon)-nal (PVP), polietilénglikollal (PEG) vagy hasonlóval, vagy enterális polimerekkel, például karboxi-metil-etil-cellulózzal (CMEC), hidroxi-propil-metil-cellulóz-ftaláttal (HPMCP), metil-metakrilát/metakrilsav kopolimerrel (Eudragit L, S márkanéven gyártja a Rohm & Haas Co.) vagy hasonlóval]. Alkalmazhatunk olyan módszert is, amelyben a hatóanyagot oldható sóvá alakítjuk, vagy olyan módszert, amelyben zárványvegyületet képezünk ciklodextrin vagy hasonló alkalmazásával, a körülményektől függően. A szolubilizáló eszközt kívánt esetben megváltoztathatjuk a kérdéses szertől függően [„Saikin no seizaigijyutu to sonooyo I”, I. Utsumi és munkatársai, Iyaku Journal, 157-159 (1983); és „Iyaku Monograph No. 1, Seibutugakuteki riyono”, K. Nagai és munkatársai, Soft Science, 78-82 (1988)]. Előnyösen olyan módszert alkalmazunk, amelyben a hatóanyag oldhatóságát egy szolubilizáló szerrel képzett szilárd diszperzió kialakításával javítjuk [JP 56-49314 számon közrebocsátott szabadalmi leírás (Kokai), és FR 2460667].
A találmány szerinti vegyületeket és azok előállítását az alábbiakban részletesen ismertetjük az alábbi referenciapéldák és példák segítségével, a korlátozás szándéka nélkül.
1. referenciapélda (1) 3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-propoinsav [J. Heterocycl. Chem. 9(3) 681 (1972)] fenolos hidroxilcsoportját metoxi-metil-csoporttal védjük, a karbonsavmaradékot megfelelő alkohollal • · • · * · » • ···· ····
- 52 észterezzük. A kapott észtert alkohollá redukáljuk, majd a hidroxilcsoportot metánszulfonilezzük. 3-[4-(metoxi-metoxi)-3-nitro-fenil]-propil}-metánszulfonátot kapunk.
(2) 4,47 g (0,11 mól) 60%-os nátrium-hidridet 100 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, és cseppenként, jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 15,85 g (0,11 mól) 4-klór-tiofenolt.
A reakcióelegyet jeges hűtés mellett 30 percen keresztül tovább keverjük, majd 1 óra alatt, cseppenként hozzáadjuk 35,00 g (0,11 mól) 3-[4-(metoxi-metoxi)-3-nitro-fenil]-propil-metánszulfonát 100 ml tetrahidrofuránnal készült oldatát. Ezután a reakcióelegyet jeges hűtés közben 1 órán keresztül, és szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz vizet adunk, és a terméket kloroformmal kétszer extraháljuk. A szerves fázist 5%-os kálium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform/hexán = 1/4 - 7/3). 40,30 g (100%) (4-klór-fenil)-{3-[4-(metoxi-metoxi)-3-nitro-fenil]-propil}-szulfidot kapunk olajos anyag formájában.
Tömegspektrum adatok (m/z): 367 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,95-2,01 (2H, m), 2,79 (2H, br-t, J=7,9 Hz), 2,94 (2H, br-t,
J=7,3Hz), 3,52 (3H, s), 5,26 (2H, s), 7,26-7,44 (6H, m),
7,68 (1H, br-d, J=2,4 Hz).
(3) 40,00 g (108,87 mmol) (4-klór-fenil)-{3-[4-(metoxi-metoxi)-3-nitro-fenil]-propil}-szulfidot 800 ml diklór-metánban • · • · • · • · · · · ··· ·· • * · · ········· ···· ·· ·· 9 t
- 53 oldunk. A kapott oldathoz 0 °C-on, vagy ennél alacsonyabb hőmérsékleten, kis részletekben 49,32 g (228,63 mmol) 80%-os 3klór-perbenzoesavat adunk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük, ezután jeget és 5%-os vizes káliumkarbonát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, 5%os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium—szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot kloroform/hexán elegyből kristályosítjuk. 42,60 g (98%) (4-klór-fenil)-{3-[4(metoxi-metoxi)-3-nitro-fenil]-propil}-szulfont kapunk. Tömegspektrum adatok (m/z): 399 (M )
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 2,02-2,08 (2H, m), 2,74 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,08 (2H, br-t,
J=7,3 Hz), 3,52 (3H, s), 5,26 (2H, s), 7,24 (IH, br-d, J=8,5
Hz), 7,29 (IH, dd, J=8,5, 1,8 Hz), 7,55 (2H, d, J=7,8 Hz),
7,56 (IH, br-s), 7,55 (2H, d, J=7,8 Hz).
(4) 42,50 g (106,29 mmol) (4-klór-fenil)-{3-[4-(metoxi-metoxi)-3-nitro-fenil]-propil}-szulfont 200 ml tetrahidrofuránban szuszpendálunk, hozzáadunk 200 ml 6 n vizes sósavoldatot, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a kapott terméket kloroformmal kétszer extraháljuk. A kapott szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot kloroform/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 35,90 g (95%) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-nitro-fenolt kapunk.
- 54 • · ·
Tömegspektrum adatok (m/z): 356 (M + 1)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 2,02-2,09 (2H, m), 2,74 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,09 (2H, br-t,
J=7,3 Hz), 7,09 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,38 (1H, dd, J=8,5, 2,4
Hz), 7,55 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,82-7,86 (3H, m), 10,44 (1H, s).
(5) 10,00 g (28,11 mmol) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-nitro-fenolt 100 ml 1,4-dioxánban oldunk. Hozzáadunk
8,43 ml (33,73 mmol) 4 n, 1,4-dioxánnal készült hidrogén-klorid-oldatot és 1,0 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és a reakcióelegyet hidrogéngáz-atmoszférában 9,8.104 Pa nyomáson 4 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyben kicsapódott kristályokat metanol hozzáadásával oldjuk, a reakcióelegyet szűrjük, majd a kapott szűrletet vákuumban koncentráljuk. A maradékot acetonitril/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 9,71 g (95%) 2-amino-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenol-hidrokloridot kapunk.
Tömegspektrum adatok (m/z): 326 (M-HC1 + 1)+
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,74-1,80 (2H, m), 2,57 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,33 (2H, br-t,
J=7,3 Hz), 6,99 (2H, s), 7,17 (1H, br-s), 7,75 (2H, d, J=8,5
Hz), 7,75 (2H, d, J=8,5 Hz), 9,33 (2H, br), 10,60 (1H, br-s).
2. referenciapélda
0,45 g (1,46 mmol) 3-[2-(4-fenil-2-tiazolil)-vinil]-benzoesavhoz 2 ml tionil-kloridot adunk, az elegyet keverés közben 30 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd a reak• · · ·
- 55 cióelegyet vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz toluolt adunk, az elegyet vákuumban koncentráljuk, majd ezt a lépést megismételjük, és a maradékot vákuumban szárítjuk. A kapott maradékot keverés és jeges hűtés közben hozzáadjuk 0,50 g (1,38 mmol) 2-amino-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenol-hidroklorid, 3 ml piridin és 2 ml diklór-metán elegyéhez, majd a reakciót szobahőmérsékleten 12 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. A reakcióelegyet jég és 1 n sósavoldat elegyébe öntjük, és a kivált csapadékot szűréssel összegyűjtjük, majd etanollal mossuk. 0,79 g (1,28 mmol, 93%) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-3-[2-(4-fenil-2-tiazolil)-vinil]-benzanilidet kapunk szilárd anyag formájában.
A 2. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
3-17. referenciapélda szerinti vegyületeket is. A vegyületek nevét és fizikai állandóit a 3-6. táblázatban foglaljuk össze.
- 56 3. táblázat
Ref.pld. sz. . , Vegyület neve Fizikai-kémiai tulajdonságok
2. 1 ί 5'-[(3-(4-klór-fenil-szül fonil)-propil]-2’-hidroxi-3-[2-(4-fenil-2-tiazolil)-vinil]-benzanilid MS:m/Z 615 (M+) NMR ő=(DMSO-d6), 1,78-1,86 (2H. m), 2.59 (2H. br-t. J=7,3Hz). 3,35 (2H. br-t, J=7,8Hz), 6,86 (2H, s), 7,38 (1H, t, J=7,3Hz), 7,46-7,52 (3H, m), 7.59 (1H, t, J=7.8Hz), 7,65-7,70 (4H, m), 7,91-7,96 (4H, m), 8,05 (2H, d, J=7,3Hz), 8,13 (1H, s), 8,41 (1H, br-s), 9,56 (H, br-s), 9,67 (1H, br-s)
3. 5 ’· [(3-(4-klór-fenil -szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-3-{2-[4-(4-metil-fenil)-2-tiazolil]-vinil} -benz- anilid MS:m/Z 629 (M+) NMR 5=(DMSO-d6), 1,80-1,86 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2 60 (2H, br-t, J=7,6Hz), 3,33-3,37 (2H, m), 6* 86 (2H, s). 7,28 (2H, d, 1=8,6Hz), 7,47 (1H, br-s), 7,54-7,75 (6H, m), 7,90-8,04 (6H, m), 8,40 (1H, s), 9,57 (1H, br-s), 9,67 (1H, br-s)
4. | 5’.[(3-(4-klór-fenil-szul- fonil)-propil]-2'-hidroxi- -3-[2-(4-izopropil-2-tia- zolil)-vinil]-benzanilid MS:m/Z 581 (ΝΓ) NMR 5=(DMSO-d6), 1,28 (6H, d, J=6,8Hz), 1,78-1,84 (2H, m), 2,56-2,60 (2H, m), 3,06 (1H, sep, J=6,8Hz), 3,32-3,36 (2H, m), 6,85 (2H, br-s), 7,27 (1H, br-s), 7,43 (1H, br-s), 7,52 (1H, d, J=16,lHz), 7,54-7,58 (1H, m), 7,65 (1H, d, J=16,lHz), 7,74 (2H, d, J=S,8Hz), 7,90-7,92 (4H, m), 8,35 (1H, br-s), 9,64 (1H, br-s) |
5. 5’-[(3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxí-3- {2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-vinil}-benzanilid MS:m/Z 595 (Mj NMR 5=(DMSO-d6), 1,39 (9H, s), 1,94-2,02 (2H, m), 2.60 (2H, br-t, J=7T3Hz), 3,00-3,05 (2H, m), 6.84 (1H, cd, J=S,3, 2,0Hz), 6,88 (1H, s), 6,95 (1H, d, J=7,8Hz), 7,19 (1H, d, J=2,0hTz), 7,34 (2H, s), 7,47-7.51 (3H, m), 7,69 (1H, br-d, J=7,8Hz), 7,78 (2H, dl, J=6,3, 2,0Hz), 7.84 (1H, br-d, J=8,3Hz), 8,00 (1H, br-s), 8,49 (1H, br-s), 8,72 (1H, br-s) i
6. 5’-[(3-(4-klór-fenil-szul- fonil)-propil]-2'-hidroxi- -3-(4-fenil-2-tiazolil-me- toxi)-benzanilid MS:m/Z 619 (Mj NMR 5=(DMSO-dá), 1,76- 1,S3 (2H, m), j 2,56 (2H, br-t, J=7,3Hz), 3,28-3,34 (2H, m), 5,61 (2H, s), 6VS3 (2H, s), 7,32-7,37 (2H, m), 7,44-7,51 (4H. m), 7,60 (1H, br-d, J=7,9Hz), 7,72-7,74 (3H, m), 7,90 (2H, dd. J=6,7, 1,8Hz), 7,96 (2H, d, J=7,3Hz), 8.J7 (1H, s), ί 9,53 (1H, br-s'), 9,55 (1H, br-s) j
- 57 4. táblázat
Ref.pld. sz. Vegyület neve Fizikai-kémiai tulajdonságok
7. 3-[4-(terc-butil)-2-tiazolil- -metoxi]-5’-[3-(4-klór-fe- nil-szulfonil)-propil]-2'- -hidroxi-benzanilid MS:m/Z 599 (M‘) NMR 5=(DMSO-d6), 1,31 (9H. s), 1,79-1,85 (2H, m), 2,58 (2H, br-t, J=7,3Hz). 3,33-3,36 (2H, m), 5,51 (2H, s), 6,84 (2H, br-s), 7,29-7,32 (2H, m), 7,46 (1H. br-s), 7,48 (1H, br-t, J=7,8Hz), 7,60 (1H, br-d, J=7,8Hz), 7,72 (1H, br-s), 7,73 (2H, d, J=6,8Hz), 7,91 (2H, dl, J=6,8, 2,0Hz), 9,54 (2H, br-s)
8. 5’ .[(3-(4-ki ór-f enil-szulfonil)-propil]-2'-hidroxi-3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-vinil]-benzanilid MS:m/Z 579 (M*) NMR 5=(DMSO-d6), 0,85-0,95 (4H, m), 1,78-1,85 (2H, m), 2,08-2,13 (1H, m), 2,25 (2H, br-t, J=7,3Hz), 3,36 (2H, br-t, J=7í9Hz), 6,95 (2H, s), 7,27 (1H, s), 7,43 (1H, br-s). 7,49 (1H, d, J= 16,2Hz), 7,55 (1H, t, J=7,9Hz), 7.59 (1H, d, J=16,2Hz), 7,74 (2H, cü, J=6,7, 1,8Hz), 7,87-7.92 (4H, m), 8,34 (1H, br-s), 9,53 (1H, br-s), 9,64 (1H, br-s)
í i 1 1 ί 9. 5’-[(3-(4-klór-fenil-szul- fonil)-propil]-3-[(4-ciklo- propil-2-tiazolil)-metoxi]- -2'-hidroxi-benzanilid MS:m/Z 583 (M+) NMR 5=(DMSO-d6), 0,82-0,93 (4H, m), 1,47-1.54 (2H, m), 2,07-2,12 (1H, m), 2.,57 (2H, br-t, J=7,3Hz), 3,33 (2H, br-t, J=7,9Hz), 5,45 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,27 (1H, cd, J=7,9, 2,4Hz), 7,31 (1H, s), 7,44 (1H, br-s), 7,47 (1H, br-t, J=7,9Hz), 7,59 (1H, br-d, J=7,9Hz), 7,65 (1H, br-s), 7,73 (2H, cü, J=8,9, 2,1Hz), 7,90 (2H, cü, J=8,9, 2,1Hz), 9,52 (1H, s), 9,53 (1H, s)
10. 3-[4-(terc-butil)-2-tiazolil-metil-tio]-5’-[3-(4-klór-feni 1-szül főni 1)-propil] -2’-hidroxi-benzanilid MS:m/Z 615 (M*) NMR 5=(DMSO-d6), 1,22 (9H, s), 1,77-1.81 (2H, m), 2.56 (br-t, J=7.3Hz), 3,33 (2H, br-t, J=7,6Hz), 4,67 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,13 (1H, s), 7,40 (1H, s), 7,45 (1H, br-t, J=7,8Hz), 7,60 (1H, br-s), 7,73 (2H, cü, J=6,4, 2,0Hz), 7,76 (IH, br-d, 1=9,3Hz), 7,90 (2H, cü, J=6,4, 2,0Hz), 7,98 (1H, br-s), 9,51 (1H, br-s), 9,54 (1H, br-s)
IL 3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazoli 1] - et i 1 } - 5 *-[3 - (4-ki ór-fenil-szulfonil)-propil]-2'- -hidroxi-benzanilid MS:m/Z 597 (M*) NMR 5=(DMSO-d4), 1,26 (9H, s), 1,76-1,83 (2H, m), 2,57 (2H, br-t, 7,3Hz), 2,96-3,35 (4H, m), 3,12 (2H, br-t, J=7,3Hz). 6,82 (2H, s), 7,05 (1H, s), 7,40-7,49 (3H. m). 7,73 (2H, br-d, J=S,8Hz), 7,77 (!H, br-d, J=StSHz), 7,SS-7,9l (3H. m). 9,45 (IH, br-s), 9,55 (1H, br-s) j
- 58 5. táblázat
Ref.pld. sz. Vegyület neve Fizikai-kémiai tulajdonságok
12. 5’-[(3-(4-klór-fenil-szul- fonil)-propil]-3-[(4-ciklo- hexil-2-tiazolil)-metoxi]- -2’-hidroxi-benzanilid MS:m/Z 625 (Mj NMR 5=(DMSO-d6), 1,17-1,25 (2H. m), 1,31-1,46 (4H, m), 1,66-1^69 (1H. m), 1,74-1,83 (4H, m). 1,87-1,99 (2H, m), 2,67 (2H. br-t, J=7,3Hz), 2,68-2,73 (1H. m), 3,30-3,35 (2H, m). 5,48 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,28-7,30 (1H. m). 7,45-7,49 (2H, m), 7,59 (1H, br-d, J=7,3Hz), 7,66 (1H, br-s), 7,73 (2H, di, J=8,6, 2.4Hz), 7.90 (2H, dl, J=8,6, 2.4Hz), 9,51 (1H, br-s), 9,54 (1H, s)
13. 1 5’-[(3-(4-klór-fenil-szul- fonil)-propil]-3-[(4-ciklo- pentil-2-tiazoIil)-metoxi]- -2’-hidroxi-benzanilid MS:m/Z 611 (M+) NMR 5=(DMSO-ds), 1,60-1,74 (6H, m), 1,76-1,83 (2H, m), 1,96-2,05 (2H, m), 2,57 (2H, br-t, J=7,3Hz), 3,15-3,21 (1H, m), 3,31-3,35 (2H, m), 5,48 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,29 (1H, dl, J=7,9, 2,4Hz), 7,32 (1H, s), í 7,44 (IH, br-s), 7,47 (1H, t, J=7,9Hz), ; 7,59 (IH, br-d, J=7,9Hz), 7,66 (1H, br-s), 7,73 (2H, cü, J=9,2, 2,4Hz), 7,90 (2H, dl, J=9,2, 2,4Hz), 9,51 (1H, s), 9,53 (1H, s)
14. 5’-[(3-(4-klór-fenil-szul- fonil)-propil]-3-[(4-ciklo- butil-2-tiazolil)-metoxi]- -2’'hidroxi-benzanilid MS:m/Z 597 (M’) ; NMR ő=(DMSO-dó), 1,75-1,89 (3H, m), ί 1,92-2,02 (1H, m), 2,18-2,30 (4H, m), í 2,56 (2H, t, J=7pHz), 3,28-3,34 (2H, m), i 3,60-3,67 (IH, m), 5,50 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,29 (1H, dl, J=S,5, 2,4Hz), 7,35 (1H, s), j 7,44 (1H, br-d, J=9,2Hz), 7,47 (1H, t, J=7.9Hz), 7,58 (1H, br-d, J=7,9Hz), 7,66 (1H, br-s), 7,73 (2H, d J=8,6Hz), 7,90 (2H, d, J=8,6Hz), í 9,51 (1H, br-s), 9,53 (1H, br-s) ’
15. 3-{l-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etoxi} -5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilid MS:m/Z 613 (M*) ! NMR 5=(CDClj), 1,33 (9H, s), 1,80 (3H, d, J=c,4Hz), 1,96-2,04 (2H, m). 2,62 (2H, t, J=7,4Hz), 3,01-3,04 (2H, m), 5,78 (1H, q, J=6,4Hz), ί 6,85-7,01 (3H, m), 7,18-7,22 (1H, m), 7,38 (1H. t, J=8(0Hz), 7,49-7,56 (4H, m), ! 7,79 (2H, d J=S.,SHz), S,33 (IH, br-s)
♦ · *
- 59 6. táblázat
Ref.pld. sz. Vegyület neve Fizikai-kémiai tulajdonságok
16. 3-{[^(terc-butilJ-Z-tiazolilJ-metoxil-S’-fS-^-klór-fenil-szulfonil)-propiI]-2‘-hidroxi-5-(4-nitro- -benzoil-oxi-karbonil-ami- no)-benzanilid MS:m/Z 793 (M4) NMR MDMSO-de), 1,35 (9H, s). 2,00-2,06 (2H, m), 2,65 (2H, t, J=7,3Hz) 3,02-3,06 (2H, m). 5,31 (2H, s), 5,39 (2H, s). 6,88 (1H. dl, J=8,3, 2,4Hz), 6,95 (1H, s), 6,95 (1H, br-d, J=8,3Hz), 7,00 (1H. br-s), 7,05 (1H, br-s), 7,39 (1H, br-s), 7,41 (1H, br-s), 7,52-7,58 (4H. m). 7,81 (2H, dl, J=6,8, 1,9Hz), 8,24 (2H, d, J=8,8Hz), 8,36 (1H, br-s), 8,38 (1H, br-s)
17. 5’-[(3-(4-klór-fenil*szul- fonil)-propil]-3-[2-(4-ciklo- butil-2-tiazolil)-etil]-2'- -hidroxi-benzanilid MS:m/Z 595 (M4) NMR 5=(CDClj), 1,88-1,92 (1H, m), 1,99-2,04 (3H, m), 2,18-2,25 (2H, m), 2,32-2,37 (2H, m), 2,63 (2H, br-t, J=7,3Hz), 3,04 (2H, br-ζ J=7,9Hz), 3,17 (2H, br-t, J=7,3Hz), 3,33 (2H, br-t, J=7,3Hz), 3,62-3,66 (1H, m), 6,77 (1H, s), 6,86 (1H, br-d, J=8,6Hz), 6,94 (1H, br-d, J=7,9Hz), 7,13 (1H, s), 7,42 (1H, br-d, J=7,3Hz), 7,52 (2H, br-d, J=8,6Hz), 7,73 (1H, s), 7,74 (1H, br-d. J=7,3Hz), 7,80 (2H, br-d, J=7,9Hz), 8,36 (1H, s). 8,78 (1H. s)
- 60 • « · · • ···» ··
18. referenciapélda
0,60 g (1,0 mmol) 3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etil}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilidet 6,0 ml dimetil-formamidban oldunk, az oldathoz jeges hűtés közben 0,21 g (1,5 mml) kálium-karbonátot, majd katalitikus mennyiségű tetrabutil-ammónium-bromidot és 0,080 ml (1,2 mmol) bróm-acetonitrilt adunk a fenti sorrendben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és a kapott terméket 1:1 arányú benzol/etil-acetát eleggyel extraháljuk. A kapott szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform) és acetonitrilból kristályosítjuk. 0,60 g (0,94 mmol, 94%) 3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etil}-5’-[-3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(ciano-metoxi)-benzanilidet kapunk színtelen, kristályos anyag formájában.
A 18. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 19-21. referenciapélda szerinti vegyületeket is. A vegyületek nevét és fizikai állandóit a 7. és 8. táblázatban ismertetjük.
- 61 7. táblázat
Ref.pld. sz. Vegyület neve Fizikai-kémiai tulajdonságok
18. 3- {2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etil}-5 ’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(ciano-metoxi)-benzanilid MS-.nVZ 636 (MO NMR δ: (CDClj), 1,33 (9H, s). 2,01-2,09 (2H, m). 2,72 (2H. t, J=7,3Hz), 3,07-3(l 1 (2H. m), 3,20 (2H. br-t, J=6,8Hz), 3,34 (2H, ώ, J=8,8, 6,8Hz), 4.88 (2H, s), 6,72 (IH. s), 6.89 (IH, dl, J=8,8, 1.9Hz), 6,93 (IH, d, J=8,3Hz), 7,41 (2H, d, J=4,4Hz), 7,53 (2H, d, J=8,3Hz), 7,68 (IH, m), 7,75 (IH, br-s), 7,82 (2H, dl, J=6,8, 1,9Hz), 8,27 (IH, br-s), 8.33 (IH, br-s)
19- 3-{[4-(terc-butil)-2-tia- zolil]-metoxi}-5'-[3-(4-klór- -fenil-szulfonil)-propil]-2’- -(ciano-metoxi)-benzanilid MS:m/Z 638 (Mj NMR 5: (CDClj), 1,36 (9H, s), 2,02-2,08 (2H, m), 2,72 (2H, br-t, J=7,3Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,87 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,88-6,94 (2H, m), 7,22 (IH, dt, J=6,8, 2,4Hz) 7,43-7,45 (2H, m), 7,53 (2H, dl, J=8,8, 1,9Hz), 7,55 (IH, br-s), 7,83 (2H. cü, J=8,8, 1,9Hz), 8r28 (IH, br-s), 8,31 (IH, br-s)
20- 3-{[4-(terc-butil)-2-tia- zolil]-metil-tio}-5'-[3-(4- -klór-fenil-szulfonil)-pro- pil]-2’-(ciano-metoxi)-benz- anilid MS:m/Z 654 (MO NMR δ: (CDClj), 1,29 (9H, br-s), 2,01-2,09 (2H, m), 2,72 (IH, t, J=7.3Hz), 3,09 (2H, t, 7,8Hz), 4,48 (2H, s), 4,87 (2H, s), 6,80 (IH, s), 6,91-6,95 (2H, m), 7,40 (IH, t, J=7,8Hz), 7,53-7,57 (3H, m), 7,66 (IH, d J=7,8Hz), 7,83 (2H, d J=8,8Hz), 7,89 (IH, s), 8,24 (IH, s), 8,30 (IH, s)
8. táblázat
Ref.pld. sz. Vegyület neve Fizikai-kémiai tulajdonságok
3-[2-(4-ciklobutiI-2-tia- zolil)-etil]-5’-[3-(4-klór- -fenil-szulfonil)-propil]- -2’-(ciano-metoxi)-benz- MS:m/Z 634 (M0 NMR δ: (CDClj), 1,89-1,93 (IH, m), 1,99-2,90 (3H, m), 2,19-2,27 (2H, m), 2,33-2,38 (2H, m), 2,72 (2H. t, 1=7,3Hz), 3,09 (2H, br-t, J=7,3Hz),
21 . anilid 3,20 (2H, br-t, J=7,9Hz), 3.34 (2H, br-t, J=7,9Hz), 3,63-3,66 (IH, m). 6,76 (IH, s), 6,89-6,94 (3H, m), 7,42-7,45 (2H, m), 7,54 (2H, d J=8,0Hz), 7,68-7,69 (IH, m), 7,75 (IH, s), 7,83 (2H, d J=8,6Hz). 8,27 (IH, s), 3,33 (IH. s)
- 62 • · · · · • ···· ····
22. referenciapélda
1,5 g (4,2 mmol) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-nitro-fenol 30 ml vízmentes tetrahidrofuránnal készült oldatához jeges hűtés közben 970 mg (5,1 mmol) N-(2-hidroxi-etil)-ftálimidet, és 1,3 g (5,1 mmol) trifenil-foszfint adunk a fenti sorrendben, és az elegyhez cseppenként 800 μΐ (5,1 mmol) dietil-azo-dikarboxilátot adunk. A reakcióelegyet egy éjszakán keresztül jeges hűtés mellett keverjük, majd koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform/etil-acetát = 20/1), és kloroform/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 2,1 g (4,1 mmol, 96%) N-[2-{4-[3-(4klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-nitro-fenoxi}-etil]-ftálimidet kapunk fehér, kristályos anyag formájában.
Tömegspektrum adatok (m/z): 529 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,99-2,06 (2H, m), 2,71 (2H, br-t, J=7,6 Hz), 3,04 (2H, br-t,
J-7,6 Hz), 4,15 (2H, t, J=6,l Hz), 4,37 (2H, t, J=6,l Hz),
7,02 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,29 (1H, d, J=8,6 Hz), 7,54 (1H, s),
7,54 (2H, d, J=8,5 Hz), 7,72-7,75 (2H, m), 7,81 (2H, d,
J=8,5 Hz), 7,86-7,90 (2H, m).
23. referenciapélda
2,1 g (3,9 mmol) 2-{4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-nitro-fenoxi}-etil-ftálimid, 20 ml etanol és 20 ml dioxán elegyéhez 1,2 ml 4 n, dioxános hidrogén-klorid-oldatot és 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládium-katalizátort adunk a fenti sorrendben, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában 4 órán keresztül keverjük. Ezután az oldatot celi- 63 • · · · · · • ··· · ··· • · ·· · · · · ···· ·· * · · ten átszűrjük, a kapott szűrletet koncentráljuk, majd a kapott maradékot kloroform/etanol elegyből kristályosítjuk. 1,4 g (2,6 mmol, 66%) N-{2-[2-amino-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]fenoxi]-etil}-ftálimid-hidrokloridot kapunk fehér, kristályos anyag formájában.
Tömegspektrum adatok (m/z): 499 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,98-2,05 (2H, m), 2,61-2,73 (2H, m), 3,03 (2H, t, J=7,8
Hz), 4,15-4,17 (2H, m), 4,23-4,24 (2H, m), 6,74-6,82 (2H, m), 7,50 (1H, d, J-8,3 Hz), 7,53-7,55 (1H, m), 7,71-7,75 (2H, m), 7,82 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,84-7,89 (2H, m).
24. referenciapélda
A 2. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az N-[2-{2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-etil]-ftálimidet is. Tömegspektrum adatok (m/z): 772 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,35 (9H, s), 1,98-2,03 (2H, m), 2,65 (2H, t, J=7,3 Hz),
3,03-3,07 (2H, m), 4,19-4,24 (4H, m), 5,50 (2H, s), 6,73-6,79 (2H, m), 6,93 (1H, s), 7,49-7,54 (3H, m), 7,63-7,71 (7H, m), 7,80 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,27 (1H, s), 8,58 (1H, s).
25. refernciapélda (1) 150 ml metanolhoz cseppenként 75 ml tionil-kloridot adunk -30 °C-on vagy az alatti hőmérsékleten történő hűtés közben. A kapott oldathoz -30 °C-on 26,20 g (0,12 mól) 3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-propionsavat adunk. A reakcióelegyet szoba• ·
- 64 hőmérsékleten 1 órán keresztül, majd 40-50 °C-on 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk. Ezután a maradékhoz 100 ml toluolt adunk, és az elegyet vákuumban koncentráljuk, majd az eljárást kétszer megismételjük. A kapott maradékot dietil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk. 26,20 g (94%) metil-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-propionátot kapunk.
(2) 26,10 g (0,12 mól) metil-3-(4-hidroxi-3-nitro-fenil)-propionátot 260 ml diklór-metánban oldunk, majd jeges hűtés közben hozzáadunk 24,23 ml (0,14 mól) diizopropil-etil-amint. Ezután a reakcióelegyhez a fenti hőmérsékleten cseppenként hozzáadunk 9,68 ml (0,13 mól) (klór-metil)-metil-étert. A reakciót szobahőmérsékleten 4 órán keresztül hagyjuk lejátszódni. Ezután a reakcióelegyhez 200 ml vizet adunk, és az elegyet erőteljesen keverjük. A szerves fázist elválasztjuk, 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. 31,20 g olajos anyagot kapunk. Ezt az anyagot a következő reakciólépésben tisztítás nélkül használjuk fel.
30,00 g (0,11 mól) fent kapott olajos anyag, 8,43 g (0,22 mól) nátrium-bór-hidrid és 446 ml tetrahidrofurán kevert oldatához cseppenként, 1 óra alatt 89,14 ml metanolt adunk, miközben a hőmérsékletet 50-60 °C-on tartjuk. A reakcióelegyet a fenti hőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz jeges vizet adunk, és a kapott terméket kloroformmal háromszor extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és ezután vákuumban koncentráljuk. 26,00 g (97%) 3-[4-(metoxi-metoxi)-3• · • · * · *
- 65 -nitro-fenil]-propanolt kapunk olajos anyag formájában.
(3) 26,8 g (0,11 mól) 3-[4-(metoxi-metoxi)-3-nitro-fenil]-propanolt 270 ml diklór-metánban oldunk, és az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 18,58 ml (0,13 mól) trietil-amint adunk. Jeges hűtés mellett, 2 óra alatt az oldathoz cseppenként 9,03 ml (0,12 mól) metánszulfonil-kloridot adunk 27 ml diklórmetánban oldva. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük, majd jeget és 10%-os vizes citromsavoldatot adunk hozzá. Ezután a szerves fázist elválasztjuk, telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal és sóoldattal mossuk a fenti sorrendben, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. 35,10 g (99%) 3-[4--(metoxi-metoxi)3-nitro-fenil]-propil-metánszulfonátot kapunk.
26. referenciapélda
247 mg (0,88 mmol) 4-[2-(2-benzotiazolil)-vinil]-benzoesav, 1 csepp dimetil-formamid és 10 ml diklór-metán elegyéhez -78 °C-on 135 mg (1,06 mmol) oxalil-kloridot adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. Jeges hűtés közben a kapott vegyületet részletekben hozzáadjuk 320 mg (0,88 mmol) 2-amino-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenol-hidroklorid, 3 ml piridin és 10 ml diklór-metán elegyéhez, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a kapott maradékhoz vizet adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, majd lehűtjük. Ezután a kivált szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyaghoz 10 ml etanolt adunk, és az elegyet visszafolyató hűtő alatt forrásig melegítjük, • ··· · · · · ·· · · · ···«···· ···· ·· ·· · ·
- 66 majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és vákuumban szárítjuk. 335 mg (0,57 mmol, 65%) 4-[2-(2-benzotiazolil)-vinil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilidet kapunk színtelen, kristályos anyag formájában.
A 26. referenciapéldában leírtak szerint állítjuk elő az alábbi 27-36. referenciapélda szerinti vegyületeket is. A vegyületek nevét és fizikai állandóit a 9-11. táblázat tartalmazza.
···· ··· ··
- 67 9. táblázat
- 68 10. táblázat ι
• · · · · · ··· · ··· ·· • ·· ········· • · · · · · ·
- 70 37. referenciapélda
441 mg (2,57 mmol) 4-(terc-butil)-2-(hidroxi-metil)-tiazol, 580 mg (5,17 mmol) kálium-terc-butoxid, 100 mg trikapril-metil-ammónium-klorid és 660 mg (3,85 mmol) metil-6-klór-piridin-2-karboxilát elegyét 120 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel és sóoldattal mossuk a fenti sorrendben, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát = 20/1 - 10/1). 198 mg (0,65 mmol, 25%) metil-6-[4-(terc-butil)-2-tiazolil-metoxi]-piridin-2-karboxilátot kapunk.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,36 (9H, s), 3,96 (3H, s), 5,75 (2H, s), 6,89 (1H, s), 6,98-7,09 (1H, m), 7,71-7,78 (2H, m).
38. referenciapélda
2,0 g (5,52 mmol) 4-[3-(4-klór-benzolszulfonil)-propil]-2-amino-fenol-hidrokloridot 20 ml diklór-metánban szuszpendálunk, és jeges hűtés és keverés közben hozzáadunk 1,79 ml (22,08 mmol) piridint, majd 1,00 ml (13,80 mmol) ecetsavanhidridet. A reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd vizet és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk hozzá. A szerves fázist elválasztjuk, és a vizes fázist diklór-metánnal tovább extraháljuk. A szerves fázisokat egyesítjük, 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldattal, 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban kon- 71 centráljuk. A kapott maradékot 20 ml tetrahidrofuránban és 20 ml metanolban oldjuk, az oldathoz 6,62 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten tartjuk 2 órán keresztül. A reakcióelegyet jég és 5%-os nátrium-hidrogén-szulfát-oldat hozzáadásával megsavanyítjuk, majd az elegyet kloroformmal extraháljuk. A kapott szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot kloroform/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 1,69 g (83%) 5-[3-(4-klór-benzolszulfonil)-propil]-2-hidroxi-acetanilidet kapunk, színtelen kristályos anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,67-2,14 (2H, m), 2,14 (3H, s), 2,48-2,64 (2H, m), 3,07-3,30 (2H, m), 6,60-6,90 (2H, m), 7,40 (1H, br-s), 7,61 (2H, br-d, J=8,5 Hz), 7,86 (2H, br-d, J=8,5 Hz), 9,20-9,40 (1H, br), 9,30-9,60 (1H, br).
39. referenciapélda
1,00 g (2,72 mmol) 5-[3-(4-klór-benzolszulfonil)-propil]-2-hidroxi-acetanilid és 0,44 g (3,26 mmol) N-klór-szukcinimid elegyéhez 10 ml dimetil-formamidot adunk, és az oldatot 50 °C-on 1 órán keresztül, majd 80 °C-on 2 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióelegyhez jeget és vizet adunk, és az elegyet etil-aceáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz 10 ml 2-propanolt és 10 ml 3 n sósavat adunk, és az oldatot 6 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűt- 72 jük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 0,47 g (44%) 6-klór-4-[3-(4-klór-benzolszulfonil)-propil]-2-amino-fenol-hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,60-1,90 (2H, m), 2,40-2,80 (2H, m), 3,15-3,50 (2H, m), 6,90-7,30 (2H, m), 7,72 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,91 (2H, br-d, J=8,8 Hz).
40. referenciapélda
1,65 g (4,49 mmol) 5-[3-(4-klór-benzolszulfonil)-propil]-2-hidroxi-acetanilid és 1,32 g (9,88 mmol) N-klór-szukcinimid elegyéhez 25 ml dimetil-formamidot adunk, és az oldatot 50 °C-on 1 órán keresztül, majd 80 °C-on 1 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióelegyhez jeget és vizet adunk, az elegyet etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk a fenti sorrendben, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot kloroformból kristályosítva 0,95 g fehér, szilárd anyagot kapunk. Ezután 30 ml 2-propanolt és 30 ml 3 n sósavoldatot adunk a kapott 0,90 g fehér, szilárd anyaghoz, és az elegyet 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 0,75 g (38%) 4-[3-(4-klór-benzolszulfonil)-propil]-5,6-diklór-2-amino-fenol-hidrokloridot kapunk fehér, szilárd anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard)
- 73 δ: 1,60-1,90 (2Η, m), 2,40-2,80 (2Η, m), 3,15-3,50 (2H, m),
6,90-7,30 (2H, m), 7,72 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,91 (2H, brd, J=8,8 Hz).
41. referenciapélda
865 mg (4,9 mmol) 2-bróm-ciklohexanon, 1,00 g (4,4 mmol) metil-3-(tiokarbamoil-metoxi)-benzoát és 10 ml 1,4-dioxán elegyét szobahőmérsékleten 5 órán keresztül, majd 80 °C-on 12 órán keresztül keverjük, ezután lehűtjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagéien, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát = 4/1). 369 mg (1,2 mmol, 27%) metil-3-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il-metoxi)-benzoátot kapunk.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,84-1,89 (4H, m), 2,73-2,80 (4H, m), 3,91 (3H, s), 5,76 (2H, s), 7,18-7,20 (1H, m), 7,36 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,66-7,68 (2H, m).
42. referenciapélda
361 mg (1,2 mmol) metil-3-(4,5,6,7-tetrahidro-benzotiazol-2-il-metoxi)-benzoát, 2 ml tetrahidrofurán, 2 ml metanol és 2 ml 1 n nátrium-hidroxid-oldat elegyét szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk, A kapott maradékot vízben oldjuk, és az oldatot 10%-os vizes citromsavoldat hozzáadásával pH 3 értékre állítjuk. A kivált
- 74 szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel mossuk, és vákuumban szárítjuk. 257 mg (0,89 mmol, 75%) 3-(4,5,6,7tetrahidro-benzotiazol-2-il-metoxi)-benzoesavat kapunk. Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,74-1,82 (4H, m), 2,67-2,78 (4H, m), 5,39 (2H, s), 7,29 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,44 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,53-7,58 (2H, m), 13,0 (1H, s).
A 42. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
43-50. referenciapéldák szerinti vegyületeket is.
43. referenciapélda
6-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-piridin-2-karbonsav
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,35 (9H, s), 5,68 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,08-7,18 (1H, m), 7,82-7,88 (2H, m).
44. referenciapélda
63-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5-klór-benzoesav
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,37 (9H, s), 5,42 (2H, s), 6,95 (1H, s), 7,29 (1H, br-t,
J=2,0 Hz), 7,64-7,74 (2H, m), 9,10-9,60 (1H, br).
45. referenciapélda
5-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2-klór-benzoesav
Tömegspektrum adatok (m/z): 326 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard)
- 75 δ: 1,30 (9Η, s), 5,45 (2Η, s), 7,23 (1H, dd, J=8,8, 3,4 Hz),
7,31 (1H, s), 7,45-7,48 (2H, m), 13,43 (1H, s).
46. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-metoxi-benzoesav
Tömegspektrum adatok (m/z): 322 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,30 (9H, s), 3,86 (3H, s), 5,41 (2H, s), 7,09 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,29 (1H, s), 7,61 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,62 (1H, s), 12,64 (1H, s).
47. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2-klór-benzoesav
Tömegspektrum adatok (m/z): 326 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,30 (9H, s), 5,59 (2H, s), 7,32 (1H, s), 7,55-7,61 (2H, m),
7,81 (1H, d, J=1,5 Hz), 13,18 (1H, s).
48. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-metil-benzoesav
Tömegspektrum adatok (m/z): 306 (M )
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,30 (9H, s), 2,28 (3H, s), 5,48 (2H, s), 7,29 (1H, s), 7,30 (1H, d, J8,3 Hz), 7,50 (1H, d, J-8,3 Hz), 7,60 (1H, s), 12,80 (1H, s).
49. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-nitro-benzoesav
Tömegspektrum adatok (m/z): 337 (M+) » · » .
- 76 Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,29 (9H, s), 5,69 (2H, s), 7,33 (1H, s), 7,68 (1H, dd, >8,3,
1,5 Hz), 7,99 (1H, br-d, J=8,3 Hz), 8,00 (1H, s), 13,62 (1H, s).
50. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-5-metil-2-tiazolil]-metoxi}-benzoesav
Tömegspektrum adatok (m/z): 306 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,35 (9H, s), 2,47 (3H, s), 5,34 (2H, s), 7,28 (1H, br-d, >8,3 Hz), 7,43 (1H, t, >8,3 Hz), 7,56 (1H, br-d, >8,3 Hz), 7,57 (1H, br-s), 13,0 (1H, s).
A 41. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az 51-58. referenciapéldák szerinti vegyületeket is.
51. referenciapélda
Metil-3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5-klór-benzoát
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,36 (9H, s), 3,91 (3H, s), 5,37 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,23 (1H, br-t, >2,0 Hz), 7,56-7,67 (2H, m).
52. referenciapélda
Metil-5-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2-klór-benzoát
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,35 (9H, s), 3,92 (3H, s), 5,35 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,08 (1H, dd, >8,8, 2,9 Hz), 7,35 (1H, d, >8,8 Hz), 7,51 (1H, d,
- 77 J=2,9 Hz).
53. referenciapélda
Metil-3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-metoxi-benzoát
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,35 (9H, s), 3,86 (3H, s), 3,93 (3H, s), 5,44 (2H, s), 6,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,72 (1H, br-d, J=8,3 Hz).
54. referenciapélda
Metil-3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-klór-benzoát
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,36 (9H, s), 3,90 (3H, s), 5,47 (2H, s), 6,94 (1H, s), 7,45 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,63 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,77 (1H, d, J=2,0 Hz).
55. referenciapélda
Metil-3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-metil-benzoát
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,36 (9H, s), 2,35 (3H, s), 3,89 (3H, s), 5,40 (2H, s), 6,91 (1H, s), 7,22 (1H, d, J=7,3 Hz), 7,60-7,62 (2H, m).
56. referenciapélda
Metil-3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-nitro-benzoát
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,35 (9H, s), 3,95 (3H, s), 5,54 (2H, s), 6,96 (1H, s), 7,74 (1H, dd, J-8,3, 1,5 Hz), 7,86 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,99 (1H, d,
- 78 J1,5 Hz).
57. referenciapélda
Metil-3-{[4-(terc-butil)-5-metil-2-tiazolil]-metoxi} -benzoát Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,38 (9H, s), 2,50 (3H, s), 3,91 (3H, s), 5,27 (2H, s), 7,23-7,45 (2H, m), 7,63-7,72 (2H, m).
58. referenciapélda
Metil-3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etoxi}-benzoát-hidrobromid
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,28 (9H, s), 3,39-3,57 (2H, m), 4,40 (2H, t, J-6,3 Hz), 7,18 (1H, s), 7,23-7,62 (4H, m).
59. referenciapélda
102 mg (0,25 mmol) metil-3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etoxi}-benzoát-hidrobromid, 1 ml metanol és 0,5 ml 6 n sósavoldat elegyét 60 °C-on 2 órán keresztül keverjük, hozzáadunk 1 ml 6 n sósavoldatot, és az elegyet 110 °C-on 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet lehűtjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, acetonitrillel, majd dietil-éterrel mossuk. 69 mg (0,20 mmol, 80%) 3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etoxi}-benzoesav-hidrokloridot kapunk.
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-de, TMS belső standard) δ: 1,30 (9H, s), 3,53 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,40 (2H, t, J=5,8 Hz),
7,21-7,25 (2H, m), 7,40-7,46 (2H, m), 7,55 (1H, d, J=8,0
- 79 Hz).
A 2. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
60-73. referenciapélda szerinti vegyületeket is.
60. referenciapélda
5'-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-3-(6-metoxi-2-benzotiazolil-metoxi)-benzanilid
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,76-1,82 (2H, m), 2,56 (2H, t, J-7,3 Hz), 3,31-3,34 (2H, m), 3,83 (3H, s), 5,64 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,13 (1H, d, J=8,5 Hz), 7,32 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,43 (1H, s), 7,48 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,60 (1H, d, J=7,5 Hz), 7,68-7,74 (4H, m), 7,88-7,92 (3H, m), 9,51 (1H, s), 9,53 (1H, s).
61. referenciapélda
5’-[ 3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidrox i-3-(4,5,6,7-tetrahidro-2-benzotiazolil-metoxi)-benzanilid
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,73-1,83 (6H, m), 2,56 (2H, t, J-7,5 Hz), 2,63-2,78 (4H, m), 3,31-3,42 (2H, m), 5,42 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,23-7,32 (1H, m), 7,42-7,50 (2H, m), 7,54-7,63 (2H, m), 7,73 (2H, d, J=8,0 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,0 Hz), 9,49 (1H, s), 9,54 (1H, s).
62. referenciapélda
3- {[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5-klór-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilid
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső
- 80 standard) δ: 1,30 (9H, s), 1,73-1,85 (2H, m), 2,56 (2H, br-t, J=7,6 Hz),
3,30-3,36 (2H, m), 5,53 (2H, s), 6,83 (2H, s), 7,32 (1H, brs), 7,33 (1H, s), 7,44 (1H, br-s), 7,62 (2H, br-s), 7,73 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 9,46 (1H, br-s), 9,65 (1H, br-s).
63. referenciapélda
5-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2-klór-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilid
Tömegspektrum adatok (m/z): 633 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,35 (9H, s), 1,99-2,04 (2H, m), 2,64 (2H, br-t, J-7,3 Hz), 3,03-3,07 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,88 (1H, br-d, J=8,3 Hz), 6,94 (1H, br-s), 6,95 (1H, br-d, J=8,3 Hz), 7,09 (1H, br-d, J=8,8 Hz), 7,10 (1H, s), 7,37 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,50 (1H, br-s), 7,52 (1H, br-d, J=8,8 Hz), 7,80 (2H, br-d, J-8,8 Hz),
8,32 (1H, br-s), 8,49 (1H, s).
64. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-4-metoxi-benzanilid
Tömegspektrum adatok (m/z): 629 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,33 (9H, s), 1,95-2,04 (2H, m), 2,62 (2H, br-t, .17,3 Hz), 3,01-3,09 (2H, m), 3,96 (3H, s), 5,46 (2H, s), 6,85 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 6,88-6,98 (3H, m), 7,00 (1H, d, J=2,0 Hz),
7,52 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,59 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz),
- 81 7,65 (1Η, d, J=2,0 Hz), 7,79 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 8,26 (1H,
s), 8,75 (1H, br-s).
65. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-klór-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilid Tömegspektrum adatok (m/z): 633 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,35 (9H, s), 1,98-2,01 (2H, m), 2,63 (2H, br-t, J=7,3 Hz),
3,01-3,05 (2H, m), 5,47 (2H, s), 6,87 (1H, br-d, J=8,3 Hz),
6,95 (1H, d, J 8,3 Hz), 6,96 (1H, s), 7,10 (1H, d, J-2,0 Hz),
7,47 (1H, br-d, J=8,3 Hz), 7,51 (1H, d, J=8,3 Hz), 7,52 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,68 (1H, d, J=2,0 Hz), 7,79 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 8,34 (1H, s), 8,35 (1H, s).
66. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-4-metil-benzanilid Tömegspektrum adatok (m/z): 613 (M )
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,36 (9H, s), 1,91-1,99 (2H, m), 2,35 (3H, s), 2,57 (2H, br-t,
J=7,3 Hz), 2,99-3,03 (2H, m), 5,35 (2H, s), 6,82 (1H, dd,
J=8,3, 2,0 Hz), 6,91-6,94 (2H, m), 7,13 (1H, br-s), 7,25 (1H, br-d, J=8,3 Hz), 7,44 (1H, br-d, J=8,3 Hz), 7,47 (1H, s), 7,49 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 7,76 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 8,49 (1H, s), 8,87 (1H, s).
>=>
67. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-4-nitro-benzanilid Tömegspektrum adatok (m/z): 644 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,32 (9H, s), 1,95-1,99 (2H, m), 2,60 (2H, br-t, J=7,6 Hz),
3,03 (2H, m), 5,51 (2H, s), 6,85 (IH, dd, J=8,3, 2,0 Hz),
6,91 (IH, d, J=8,3 Hz), 6,99 (IH, s), 7,29 (IH, d, J=2,0 Hz),
7,52 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 7,58 (IH, dd, J-8,3, 1,5 Hz),
7,78 (2H, br-d, J-8,3 Hz), 7,84 (IH, s), 7,89 (IH, d, J=8,3
Hz), 8,30 (IH, br-s), 8,67 (IH, s).
68. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-5-metil-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilid Tömegspektrum adatok (m/z): 613 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,36 (9H, s), 1,77-1,81 (2H, m), 2,49 (3H, s), 2,56 (2H, br-t,
J=7,3 Hz), 3,32-3,35 (2H, m), 5,37 (2H, s), 6,82 (2H, br-s),
7,27 (IH, dd, J=7,8, 2,0 Hz), 7,42 (IH, br-s), 7,46 (IH, t,
J=7,8 Hz), 7,57 (IH, d, J=7,8 Hz), 7,64 (IH, br-s), 7,74 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,89 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 9,51 (IH, s), 9,53 (IH, s).
69. referenciapélda
6- {[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-N- {5-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-hidroxi-fenil}-piridin-2-karboxamid Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső
- 83 • · · · · · · • ··· · ·*· · · • · ·· ··«······ • ·«· ·· ·· · · standard) δ: 1,30 (9H, s), 2,01-2,08 (2H, m), 2,67 (2H, t, J=7,2 Hz),
3,04-3,09 (2H, m), 5,76 (2H, s), 6,88-6,98 (3H, m), 7,04 (1H, s), 7,12 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,4 Hz),
7,80-7,88 (3H, m), 7,94 (1H, d, J=7,2 Hz), 9,06 (1H, br),
9,91 (1H, s).
70. referenciapélda
3-{2-[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-etoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilid
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,28 (9H, s), 1,70-1,83 (2H, m), 2,56 (2H, t, J=7,3 Hz),
3,31-3,35 (2H, m), 3,44 (2H, t, J=5,9 Hz), 4,41 (2H, t, J=5,9 Hz), 6,82 (2H, s), 7,12 (1H, s), 7,18 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,42-7,46 (2H, m), 7,53-7,55 (2H, m), 7,73 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,90 (2H, d, J=8,8 Hz), 9,51 (1H, s), 9,52 (1H, s).
71. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2’-hidroxi-5’-[3-(fenil-szulfonil)-propil]-benzanilid
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,31 (9H, s), 1,75-1,83 (2H, m), 2,56 (2H, t, J-7,2 Hz), 3,27-3,32 (2H, m), 5,50 (2H, s), 6,82 (2H, s), 7,28-7,32 (2H, m), 7,42 (1H, s), 7,47 (1H, t, J=8,4 Hz), 7,59 (1H, d, J-7,6 Hz), 7,64-7,67 (3H, m), 7,45 (1H, t, J-6,8 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,0 Hz), 9,52 (2H, br).
• ·
- 84 72. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-3’,4’-diklór-2’-hidroxi-benzanilid Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,31 (9H, s), 1,76-1,86 (2H, m), 2,72-2,77 (2H, m), 3,39-3,44 (2H, m), 5,50 (2H, s), 7,32-7,33 (2H, m), 7,38 (1H, s),
7,49 (1H, br-t, >7,8 Hz), 7,63 (1H, br-d, >7,8 Hz), 7,71-7,74 (3H, m), 7,91 (2H, d, >8,8 Hz), 9,97 (1H, br-s),
10,08 (1H, br-s).
73. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-3’-klór-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilid Tömegspektrum adatok (m/z): 633 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,31 (9H, s), 1,76-1,85 (2H, m), 2,55-2,60 (2H, m), 3,31-3,35 (2H, m), 5,50 (2H, s), 7,70 (1H, br-s), 7,24 (1H, br-s),
7,32-7,34 (2H, m), 7,49 (1H, br-t, >7,8 Hz), 7,62 (1H, br-d, >7,8 Hz), 7,70-7,74 (1H, m), 7,73 (2H, d, >8,8 Hz),
7,90 (2H, d, >8,8 Hz), 9,58 (1H, br-s), 9,96 (1H, br-s).
74. referenciapélda
1,60 g (2,67 mmol) 5’-[3-(4-klór-benzolszulfonil)-propil]-2’-hidroxi-3- {[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzanilidet 16 ml dimetil-formamidban oldunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 0,55 g (4,00 mmol) kálium-karbonátot, katalitikus mennyiségű tetrabutil-ammónium-bromidot és 0,22 ml (3,20 mmol) bróm-acetonitrilt a fenti sorrendben, majd a reakcióelegyet szobahő- 85 • · · · · · · • · · · · · • · · · · · · • · · · · · mérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és az elegyet 1:1 arányú benzol/etil-acetát eleggyel kétszer extraháljuk. A kapott szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 1,34 g (79%) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(ciano-metoxi)-benzanilidet kapunk színtelen, kristályos anyag formájában.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,36 (9H, s), 2,02-2,08 (2H, m), 2,72 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,87 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,88-6,94 (3H, m), 7,22 (2H, dt, J=6,8, 2,4 Hz), 7,43-7,45 (2H, m),
7,53 (2H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 7,55 (1H, br-s), 7,83 (2H, dd, J=8,8, 1,9 Hz), 8,28 (1H, br-s), 8,31 (1H, br-s).
A 74. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a
75-76. referenciapélda szerinti vegyületeket is.
75. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2’-(ciano-metoxi)-5’[3-(4-fenil-szulfonil)-propil]-benzanilid
Tömegspektrum adatok (m/z): 604 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,36 (9H, s), 2,02-2,10 (2H, m), 2,71 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,07-3,12 (2H, m), 4,67 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,88-6,94 (3H, m), 7,20-7,23 (1H, m), 7,41-7,45 (2H, m), 7,54-7,59
- 86 • · · • · · · · · ··· · · · · ·· • · · ········· (3Η, m), 7,62-7,67 (1H, m), 7,90 (2H, d, J=8,0 Hz), 8,27 (1H, s), 8,32 (1H, s).
76. referenciapélda
5’-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(ciano-metoxi)-3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metoxi]-benzanilid Tömegspektrum adatok (m/z): 636 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,89-1,95 (1H, m), 2,00-2,09 (3H, m), 2,23-2,31 (2H, m),
2,34-2,41 (2H, m), 2,70-2,73 (2H, m), 2,88-3,10 (2H, m),
3,65-3,72 (1H, m), 4,87 (2H, s), 5,41 (2H, s), 6,89 (1H, dd,
J=8,6, 1,8 Hz), 6,93 (1H, d, J=8,6 Hz), 6,95 (1H, s), 7,21 (1H, dd, J=7,3 Hz, 1,8 Hz), 7,43 (1H, t, J=7,3 Hz), 7,46 (1H, br-d, J=7,3 Hz), 7,53 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,54 (1H, s),
7,83 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,28 (1H, s), 8,32 (1H, d, J=1,8 Hz).
77. referenciapélda
10,00 g (65,72 mmol) metil-3-hidroxi-benzoátot 100 ml dimetil-formamidban oldunk. Keverés és jeges hűtés közben hozzáadunk 13,63 g (98,58 mmol) kálium-karbonátot és 4,99 ml (78,86 mmol) acetonitrilt a fenti sorrendben, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jeges vízbe öntjük, a kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük. A kapott kristályokat kloroformban oldjuk, az oldatot 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, 10%-os vizes citromsavoldattal, majd sóoldattal mossuk a fenti sorrendben, majd vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot dietil-éter/hexán elegyből átkristályosítjuk. 811,80 g (94%) metil-3-(ciano-meto- 87 xi)-benzoátot kapunk.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 3,93 (3H, s), 4,82 (2H, s), 7,11-7,25 (1H, m), 7,43 (1H, br-t,
J=7,5 Hz), 7,61-7,66 (1H, m), 7,79 (1H, dt, J=7,5, 1,3 Hz).
78. referenciapélda
5,00 g (26,15 mmol) metil-3-(ciano-metoxi)-benzoáthoz 50 ml 4 n etil-acetátos hidrogén-klorid-oldatot és 4,47 ml (26,67 mmol) Ο,Ο-dietil-ditiofoszfátot adunk a fenti sorrendben, és a kapott oldatot szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyből kicsapódott kristályokat szűréssel összegyűjtjük, és dietil-éterrel mossuk. 4,60 g (78%) metil-3-(tiokarbamoil-metoxi)-benzoátot kapunk.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 3,86 (3H, s), 4,83 (2H, s), 7,27 (1H, dd, J=7,9, 2,4 Hz),
7,46 (1H, br-t, J-7,9 Hz), 7,54 (1H, br-s), 7,59 (1H, br-d,
J=7,9 Hz), 9,43 (1H, br-s), 10,01 (1H, br-s).
79. referenciapélda
A 78. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a metil-3-(2-tiokarbamoil-etoxi)-benzoátot is.
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 2,92 (2H, t, J=6,2 Hz), 3,85 (3H, s), 4,39 (2H, t, J=6,2 Hz),
7,14-7,60 (4H, m), 9,20-9,70 (2H, br).
80. referenciapélda
0,20 g (1,78 mmol) ciklopentil-metil-ketont 5 ml metanolban oldunk. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben kataliti- 88 • · · ···· ···· kus mennyiségű 33%-os ecetsavas hidrogén-bromid-oldatot adunk, majd cseppenként hozzáadunk 0,34 g (2,14 mmol) brómot. A reakcióelegyhez 0,15 g (1,07 mmol) kálium-karbonátot adunk, és szobahőmérsékleten 10 percen keresztül keverjük. Ezután a reakcióelegyhez 0,40 g (1,78 mmol) metil-3-(tiokarbamoilmetoxi)-benzoátot adunk, és az elegyet 1 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, majd vákuumban koncentráljuk, jeges vizet és 5%-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk a kapott maradékhoz, majd a terméket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, 10%-os vizes citromsavoldattal és sóoldattal mossuk a fenti sorrendben, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz 5 ml tetrahidrofuránt, 5 ml metanolt és 2 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a kapott maradékhoz 10%-os vizes citromsavoldatot adunk, majd a kapott terméket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot dietil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk. 0,15 g (28%) 3-(4-ciklopentil-2-tiazolil)-metoxi-benzoesavat kapunk.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,66-1,81 (6H, m), 2,06-2,16 (2H, m), 3,22-3,31 (IH, m),
5,43 (2H, s), 6,93 (IH, s), 7,23-7,26 (IH, m), 7,40 (IH, br-t,
J=8,3 Hz), 7,75-7,78 (2H, m), 8,5-9,5 (IH, br).
- 89 • · · « · · · · • ···· ····
A 80. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 81-85. referenciapélda szerinti vegyületeket is.
81. referenciapélda
3-[(4-Ciklohexil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoesav Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,20-1,31 (1H, m), 1,37-1,49 (4H, m), 1,72-1,76 (1H, m),
1,81-1,87 (2H, m), 2,05-2,12 (2H, m), 2,78-2,84 (1H, m),
5,43 (2H, s), 6,90 (1H, s), 7,23-7,26 (1H, m), 7,38-7,41 (1H, m), 7,75-7,80 (2H, m), 10,6-11,2 (1H, br).
82. referenciapélda
3-[(4-Ciklobutil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoesav Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,8-2,2 (6H, m), 3,54-3,91 (1H, m), 5,43 (2H, s), 6,94 (1H, d, J=0,8 Hz), 7,16-7,42 (2H, m), 7,70-7,84 (2H, m).
83. referenciapélda
3-[(4-Fenil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoesav Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 5,49 (2H, s), 7,20-7,57 (6H, m), 7,72-7,97 (4H, m).
84. referenciapélda
3-[(4-Ciklopropil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoesav Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 0,87-1,02 (4H, m), 1,95-2,26 (1H, m), 5,38 (2H, s), 6,86 (1H, s), 7,16-7,49 (2H, m), 7,72-7,81 (2H, m), 8,8-9,3 (1H, br).
- 90 • · • · · ·
85. referenciapélda
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoesav Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,03 (9H, s), 5,46 (2H, s), 7,30 (1H, s), 7,31-7,34 (1H, m),
7,44 (1H, br-t, J=8,3 Hz), 7,57-7,59 (2H, m), 13,01 (1H, br-s).
86. referenciapélda
1,20 g (4,18 mmol) 3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-vinil}-benzoesavat 24 ml tetrahidrofuránban oldunk, az oldathoz 0,2 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a szűrletet vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot dietil-éter/hexán elegyből kristályosítjuk. 1,12 g (93%) 3-{2-[4-(terc-butil)-tiazolil]-etil}-benzoesavat kapunk.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,34 (9H, s), 3,05-3,48 (4H, m), 6,74 (1H, s), 7,32-7,40 (2H, m), 7,85-8,01 (2H, m).
87. referenciapélda
A 86. referenciapéldában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 3-[2-(4-ciklobutil-2-tiazolil)-etil]-benzoesavat is.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,85-1,94 (1H, m), 1,98-2,08 (1H, m), 2,18-2,27 (2H, m),
2,33-2,41 (2H, m), 3,16 (2H, t, J=8,5 Hz), 3,36 (2H, t, J=8,5
Hz), 3,67-3,75 (1H, m), 6,78 (1H, s), 7,34-7,39 (2H, m), • · • Β ·· • · · · β · · • ··» · · · * Β · * · · · « ···» ···· . 91 - ......... *
7,95-7,97 (1Η, m), 8,03 (1Η, br-s).
88. referenciapélda
0,50 g (2,97 mmol) metil-3-merkapto-benzoátot és 0,50 g (3,27 mmol) 2-(bróm-metil)-4-(terc-butil)-tiazolt 10 ml 2-butanonban oldunk. Az oldathoz keverés és jeges hűtés közben 0,41 g (4,46 mmol) kálium-karbonátot adunk, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. Jeget és 5%-os vizes kálium-karbonát-oldatot adunk hozzá, és a terméket kloroformmal extraháljuk. A szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, 10%-os vizes citromsavoldattal és sóoldattal mossuk a fenti sorrendben, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz 10 ml tetrahidrofuránt, 5 ml metanolt és 4,46 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 7 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a kapott maradékhoz 10%-os vizes citromsavoldatot adunk, majd a kapott terméket kloroformmal extraháljuk. Az szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot kloroform/-dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 0,81 g (83%) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metil-tio}-benzoesavat kapunk.
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,29 (9H, s), 5,41 (2H, s), 6,80 (1H, s), 7,33 (1H, br-t,
J=7,8 Hz), 7,56 (1H, dt, J=7,8, 1,6 Hz), 7,93 (1H, dt, J=7,8,
1,6 Hz), 8,14 (1H, br-t, J=1,6 Hz).
- 92 • · ·· · · « • · · · · « · * · · · · ·*ν ·· • · ·· ···««*···
1. példa
0,60 g (0,98 mmol) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’hidroxi-3-[2-(4-fenil-2-tiazolil)-vinil]-benzanilidet 6 ml dimetil-formamidban oldunk, jeges hűtés közben hozzáadunk 0,20 g (1,45 mmol) kálium-karbonátot, katalitikus mennyiségű tetrabutil-ammónium-bromidot és 0,13 ml (1,17 mmol) etil-bróm-acetátot a fenti sorrendben, majd a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és a kapott terméket 1:1 arányú benzol/etil-acetát eleggyel kétszer extraháljuk. A kapott szerves fázist 5%-os vizes kálium-karbonát-oldattal, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: aceton/kloroform = 1/100), és acetonitrilből kristályosítjuk. 0,36 g (0,51 mmol, 53%) etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4-fenil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-acetátot kapunk színtelen kristályos anyagként.
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2-7. példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikia-kémiai tulajdonságait a 12. és 13. táblázatban ismertetjük. A táblázatokban a „kapcsolódási helyzet” az (I) általános képletű vegyületekben a (q) általános képletű csoport (r) általános képletű csoporthoz való kapcsolódási helyét jelenti, míg a „kapcsolódási helyzet a tiazolgyűrűhöz” az R1 csoport tiazolgyűrűhöz való kapcsolódási helyzetét jelöli.
2. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-[3-{2-[4-(4-metil• · · » » « « i ··« · « · > « · • · ·· «+···»·»' • ·* * · · ·· «
- 93 -fenil)-2-tiazolil]-vinil}-benzoil-amino]-fenoxi-acetát.
3. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4-izopropil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-acetát.
4. példa
Etil-2-[3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-vinil}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát.
5. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-fenil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-acetát.
6. példa
Etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát.
7. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-acetát.
8. példa
0,30 g (0,43 mmol) etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4-fenil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-acetátot 10 ml tetrahidrofurán és 5 ml metanol elegyében oldunk, az oldathoz 1,0 ml 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet 12 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióelegyet jég és 10%-os vizes citromsavoldat hozzáadásával megsavanyítjuk, a kapott terméket kloroformmal háromszor extraháljuk. A kapott szerves fázist sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A maradékot kloroform/acetonitril elegyből kristályosítjuk. 0,24 g (0,36 mmol, 83%) 4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4• «··· ···*
- 94 -fenil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsavat kapunk színtelen, kristályos anyag formájában.
A 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 9-14. példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikia-kémiai tulajdonságait a 14. táblázatban ismertetjük.
9. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-[3-{2-[4-(4-metil-fenil)-2-tiazolil]-vinil}-benzoil-amino]-fenoxi-ecetsav.
10. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4-izopropil-2-tiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav.
11. példa
2-[3-{2-[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-vinil}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav.
12. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-fenil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav.
13. példa
2-[3- {[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav.
14. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[2-(4-ciklopropil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav.
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 15-21. példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságait a 15. és 16. táblázatban ismertetjük.
• · · · · · ·
- 95 15. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-ciklopropil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-acetát.
16. példa
Etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metil-tio}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát.
17. példa
Etil-2-[3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etil}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát.
18. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-ciklohexil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-acetát.
19. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-ciklopentil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-acetát.
20. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-acetát.
21. példa
Etil-2-[3-{ l-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát.
22. példa
1) Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propilj-fenoxi-acetátot.
Tömegspektrum adatok (m/z): 879 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső • ··· · · · · · • · ·· ······
- 96 standard) δ: 1,27 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,98-2,06 (2H, m), 2,67 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 4,29 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,70 (2H, s), 5,28 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,82 (2H, s),
6,92 (1H, s), 7,23 (1H, br-s), 7,42 (1H, br-s), 7,50-7,55 (4H, m), 7,67 (1H, br-s), 7,82 (2H, d), J=8,8 Hz), 8,20 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,24 (1H, br-s), 9,30 (1H, br-s).
2) 0,50 g (0,57 mmol) etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5-(4-nitro-benzil-oxi-karbonil-amino)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetátot 10 ml etanol és 10 ml tetrahidrofurán elegyében oldunk, hozzáadunk 0,10 g 10% fémet tartalmazó szénhordozós palládiumkatalizátort, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten, hidrogénatmoszférában 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet szűrjük, és a kapott szűrletet vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: aceton/kloroform = 3/100) és acetonitrilből kristályosítjuk. 0,17 g (0,24 mmol, 43%) etil-2-[3-amino-5-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetátot kapunk halványsárga kristályok formájában. A vegyület szerkezetét a 30. táblázatban ismertetjük.
Tömegspektrum adatok (m/z): 700 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,34 (9H, s), 1,99-2,07 (2H, m), 2,68 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,89 (2H, br-s), 4,29 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,70 (2H, s), 5,39 (2H, s), 6,52 (1H, br-t, J=l,9 Hz),
6,81 (2H, s), 6,91 (1H, s), 6,99 (1H, br-s), 7,07 (1H, br-s),
- 97 7,53 (2Η, d, J-8,8 Hz), 7,82 (2H, d, J=8,3 Hz), 8,27 (1H, br-s), 9,18 (1H, br-s).
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 23-25. példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságait a 17. táblázatban ismertetjük.
23. példa
Etil-4-[2-{3-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[4-(4-klór-fenil)-szulfonil]-propil}-fenoxi]-butirát.
24. példa
Etil-2-[2-{3-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil)-szulfonií]-propil}-fenoxi]-2-metil-propionát.
25. példa
Etil-2-[2-{3-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoilamino]-4-[3-(4-klór-fenil)-szulfonil]-propil}-fenoxi]-propionát.
A 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 26-32. példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságait a 18. táblázatban ismertetjük.
26. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-ciklopropil-2tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav.
27. példa
2-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metil-tio}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav.
28. példa
2-[3-{2-[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-etil}-benzoil-amino]-4• · · ·
- 98 -[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav.
29. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-ciklohexil-2tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav.
30. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2- {3-[(4-ciklopentil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino} -fenoxi-ecetsav.
31. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav.
32. példa
2-[3-{ l-[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-etoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav.
33. példa
A 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2-[3-amino-5-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsavat is. A vegyület szerkezetét a 30. táblázatban ismertetjük.
Olvadáspont: 133-135 °C
Tömegspektrum adatok (m/z): 672 (M+)
Elemanalízis eredmények a C32H34N3O7S2C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 55,68 5,26 6,09 9,29 5,14
talált: 55,47 5,02 6,06 9,10 4,92
A 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 34-36. példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizi- 99 kai-kémiai tulajdonságait a 19. táblázatban ismertetjük.
34. példa
4- {2 - [ 3 - {[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-vajsav
35. példa
2-{2-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-2-metil-propionsav-hemihidrát.
36. példa
2-{2-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-propionsav-hemihidrát.
37. példa
0,30 g (0,44 mmol) etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsavat 10 ml ammóniával telített metanolban oldunk, és az oldatot szobahőmérsékleten 12 órán keresztül reagáltatjuk. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a kapott maradékot acetonitrilből kristályosítjuk. 0,22 g (0,34 mmol, 77%) 2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetamidot kapunk színtelen kristályok formájában. A vegyület szerkezetét a 30. táblázatban közöljük.
Olvadáspont: 147-148 °C.
Tömegspektrum adatok (m/z): 656 (M )
Elemanalízis eredmények a C32H34N3O6S2C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) • · • · • ·
-100• · · · · · · • ··· · ··· · • · · · ··«··· • · · · ·· ·· · számított: 58,57 5,22 6,40 9,77 5,40 talált: 58,39 5,13 6,38 9,65 5,30
38. példa
0,57 g (0,90 mmol) 3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etil}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(ciano-metoxi)-benzanilid, mg (1,8 mmol) ammónium-klorid és 0,12 g (1,9 mmol) nátrium-azid elegyéhez 5,0 ml dimetil-formamidot adunk, és a kapott reakcióelegyet 70 °C-on 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez jeget és 10%-os vizes citromsavoldatot adunk, a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízzel és sóoldattal mossuk a fenti sorrendben, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk.
A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: metanol/kloroform = 3/100), majd acetonitrilből kristályosítjuk. 0,34 g (0,50 mmol, 56%) 3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etil}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilidet kapunk színtelen, kristályos anyag formájában. A vegyület szerkezetét a 30. táblázatban ismertetjük.
Olvadáspont: 152-153 °C.
Tömegspektrum adatok (m/z): 679 (M+)
A 38. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 39-41. példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságait a 20. táblázatban ismertetjük.
39. példa
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid.
-101• ···· ····
40. példa
3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metil-tio}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid-hidrát (1/0,7).
41. példa
5’-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-[2-(4-ciklobutil-2tiazolil)-etil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid.
42. példa
0,30 g (0,46 mmol) 2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsavhoz 5,0 ml etanolt adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten keverjük. A szuszpenziót 4,6 ml 0,1 n etanolos kálium-hidroxid-oldat hozzáadásával oldattá alakítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot vákuumban szárítjuk, majd 10 ml acetonban oldjuk. A kapott oldatot jéggel hűtjük, hozzáadunk 0,10 g (0,67 mmol) 4-(klór-metil)-5-metil-l,3-dioxol-2-ont és 0,21 g (1,4 mmol) nátrium-jodidot, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez jeget és telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist telített, vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, 10%-os vizes citromsavoldattal és sóoldattal mossuk a fenti sorrendben, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: aceton/kloroform = 3/100), és kloroform/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 0,15 g (0,19 mmol, 43%) [(5-metil-2-oxo-l,3-dioxol-4-il)-metil]-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfo• ·
-102- .........
nil)-propil]-fenoxi-acetátot kapunk színtelen, kristályos anyag formájában. A szerkezetet a 30. táblázatban adjuk meg. Olvadáspont: 114-116 °C.
Tömegspektrum adatok (m/z): 769 (M+)
Elemanalízis eredmények a C37H37N2O,0S2Cl összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 57,77 4,85 3,64 8,34 4,61
talált: 57,74 4,78 3,67 8,41 4,67
43, példa
A 42. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a (pivaloil-oxi-metil)-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetátot is. Olvadáspont: 98-100 °C.
Tömegspektrum adatok (m/z): 771 (M )
Elemanalízis eredmények a C38H43N2O9S2C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 59,17 5,62 3,63 8,34 4,60
talált: 59,42 5,62 3,56 8,41 4,64
44. példa
1,5 g (1,9 mmol) N-[2-{2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-etil]-ftálimid, 5 ml etanol és 20 ml tetrahidrofurán elegyéhez jeges hűtés közben 190 pl (3,8 mmol) hidrazin-monohidrátot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten egy éjszakán keresztül keverjük, majd 3 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk. A reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és a kapott
-103• · · • · · « · • · · · · ··· terméket kloroformmal extraháljuk. A kapott szerves fázist telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldattal, majd desztillált vízzel mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, és koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform/aceton = 2/1), majd etil-acetátos 4 n hidrogén-klorid-oldat hozzáadásával hidroklorid-sóvá alakítjuk, és dietil-éterből kristályosítjuk. 160 mg (0,23 mmol, 12%) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klórfenil-szulfonil)-propil]-2’-(2-amino-etoxi)-benzanilid-hidroklorid-hidrátot (1/1,4/0,7) kapunk fehér, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 93-96 °C.
Tömegspektrum adatok (m/z): 642 (M )
Elemanalízis eredmények a 032Η36Ν305820·4Η01·0,7Η20 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 54,45 5,54 5,95 9,09 12,05
talált: 54,23 5,42 5,87 8,95 11,90
45. példa
170 mg (0,24 mmol) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(2-amino-etoxi)-benzanilid-hidroklorid-hidrát (1/1,4/0,7), 2 ml diklór-metán és 32 pl (0,4 mmol) piridin elegyéhez jeges hűtés közben 30 pl (0,3 mmol) ecetsavanhidridet adunk, és a kapott elegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez jeges vizet adunk, és 1 órán keresztül keverjük. A kapott terméket kloroformmal extraháljuk, a kapott szerves fázist 20%-os vizes kálium-hidrogén-szulfát-oldattal, telített, vizes nátrium-hidro-104• · · · ···· *·* « · gén-karbonát-oldattal és desztillált vízzel mossuk a fenti sorrendben, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd koncentráljuk. A kapott maradékot kloroform/dietil-éter elegyből kristályosítjuk. 97 mg (0,14 mmol, 58%) 3-{[4-(terc-butil)-2tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4—klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-[2-(acetil-amino)-etoxi]-benzanilid-hemihidrátot kapunk fehér, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 110,5-111,5 °C.
Tömegspektrum adatok (m/z): 684 (M+)
Elemanalízis eredmények a C34H38N3O6S2C10,5H2O összegképlet alapján:
c (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 58,90 5,67 6,06 9,25 5,11
talált: 58,94 5,45 6,02 9,31 5,12
46. példa
A 45. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-[2-(metil-szulfonil-amino)-etoxi]-benzanilidet is. Olvadáspont: 125,5-126 °C.
Tömegspektrum adatok (m/z): 720 (M )
Elemanalízis eredmények a C33H38N3O7S3C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 55,03 5,32 5,83 13,35 4,92
talált: 54,97 5,32 5,77 13,54 4,84
Az 1. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 47-59. példa szerinti vegyületeket is.
• · · · · · • «·· · ··· · · • · ♦ · ««··««··
-10547. példa
Etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5-klór-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 718 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 2,00-2,07 (2H, m), 2,69 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7,3
Hz), 4,71 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,84 (2H, br-s), 6,94 (1H, s), 7,24 (1H, br-s), 7,53 (2H, br-d, J-8,3 Hz), 7,61-7,65 (2H, m), 7,82 (2H, br-d, J-8,3 Hz), 8,25 (1H, br-s), 9,35 (1H, br-s).
48. példa
Etil-2-[5-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2-klór-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 719 (M )
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,25 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,35 (9H, s), 2,02-2,08 (2H, m), 2,70 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,08-3,12 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=6,8
Hz), 4,66 (2H, s), 5,38 (2H, s), 6,78 (1H, br-d, J=8,3 Hz),
6,84 (1H, br-d, J=8,3 Hz), 6,93 (1H, s), 7,07 (1H, dd, J=8,8,
2,0 Hz), 7,37 (1H, br-d, J=8,8 Hz), 7,49 (1H, d, J=2,0 Hz),
7,54 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,83 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 8,33 (1H, d, J=2,0 Hz), 9,01 (1H, s).
49. példa
Etil-2-[3- {[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-metoxi-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát • ·
Tömegspektrum adatok (m/z): 715 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,29 (3H, t, J=6,8 Hz), 1,33 (9H, s), 1,99-2,07 (2H, m), 2,69 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 3,96 (3H, s), 4,29 (2H, q, J=6,8 Hz), 4,70 (2H, s), 5,50 (2H, s), 6,80 (1H, br-d,
J=8,3 Hz), 6,82 (1H, br-s), 6,91 (1H, s), 7,01 (1H, br-d,
J=8,3 Hz), 7,52 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 7,71 (1H, dd, J=8,3,
2,0 Hz), 7,80 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,82 (2H, br-d, J=8,3
Hz), 8,28 (1H, s), 9,27 (1H, s).
50. példa
Etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-klór-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 719 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,30 (3H, t, J-6,8 Hz), 1,34 (9H, s), 2,02-2,06 (2H, m), 2,70 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,06-3,11 (2H, m), 4,32 (2H, q, J=6,8
Hz), 4,71 (2H, s), 5,55 (2H, s), 6,86 (2H, br-d, J=8,3 Hz),
6,94 (1H, s), 7,53 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,54 (1H, s), 7,82 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,85 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,26 (1H, s),
9,47 (1H, s).
51. példa
Etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-metil-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 699 (M )
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard)
-107• « « · · · · · · • · ···· ··«« ·* · δ: 1,30 (3Η, t, J=7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 2,00-2,08 (2H, m), 2,38 (3H, s), 2,69 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,32 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,71 (2H, s), 5,48 (2H, br-s), 6,85 (2H, br-s), 6,92 (1H, br-s), 7,30 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,53 (2H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,58 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,69 (1H, br-s), 7,82 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 9,35 (1H, s).
52. példa
Etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-nitro-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 730 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,33 (9H, s), 2,01-2,08 (2H, m), 2,71 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,33 (2H, q, J=7,3
Hz), 4,73 (2H, s), 5,63 (2H, s), 6,89 (2H, s), 6,95 (1H, s),
7,54 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,78 (1H, dd, J=8,3, 1,5 Hz),
7,83 (2H, br-d, J=8,8 Hz), 7,99 (1H, d, J=8,3 Hz), 8,05 (1H, d, J=l,5 Hz), 8,25 (1H, s), 9,67 (1H, s).
53. példa
Etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-5-metil-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 699 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,29 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,40 (9H, s), 2,04-2,06 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,69 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,29 (2H, q, J=7,3 Hz), 4,71 (2H, s), 5,33 (2H, s), 6,82 (2H, brs), 7,24 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,42 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,53 (2H,
-108• ···· ··♦ br-d, J=8,3 Hz), 7,62 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,69 (1H, br-s),
7,82 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 8,30 (1H, s), 9,25 (1H, s).
54. példa
Etil-2-[6-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2-piridil-karbonil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 686 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,21 (3H, t, J=7,2 Hz), 1,34 (9H, s), 2,01-2,08 (2H, m), 2,19 (2H, t, J-7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,2
Hz), 4,65 (2H, s), 5,83 (2H, s), 7,76 (1H, d, J=8,4 Hz), 6,81 (1H, d, J=8,4 Hz) 6,90 (1H, s), 7,05 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,52 (2H, d, J=8,4 Hz), 7,80-7,85 (3H, m), 7,92 (1H, d, J=7,2
Hz), 8,38 (1H, s), 10,6 (1H, s).
55. példa
Etil-6-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2,3-diklór-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 755 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,28 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,35 (9H, s), 2,03-2,12 (2H, m), 2,90 (2H, br-d, J=7,3 Hz), 3,12-3,17 (2H, m), 4,31 (2H, q, J=7,3
Hz), 4,78 (2H, s), 5,47 (2H, s), 6,93 (1H, s), 7,24 (1H, br-d,
J=8,3 Hz), 7,45 (1H, br-t, J=8,3 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8
Hz), 7,85 (1H, br-s), 7,86 (2H, d, J=8,8 Hz), 8,31 (1H, s),
10,14 (1H, br-s).
56. példa
Etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-ami-109-
• ···· ···« no]-6-klór-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 719 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,16 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,30 (9H, s), 1,78-1,87 (2H, m),
2,26-2,36 (2H, m), 3,33-3,38 (2H, m), 4,18 (2H, q, J=7,3
Hz), 4,82 (2H, s), 5,52 (2H, s), 7,10 (1H, br-s), 7,32-7,34 (2H, m), 7,51 (1H, br-t, J=7,8 Hz), 7,64 (1H, br-d, J=7,8
Hz), 7,72-7,75 (3H, m), 7,91 (2H, dd, J-8,8, 2,0 Hz), 10,14 (1H, br-s).
57. példa
Etil-2-{2-{3-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-2-fluor-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 703 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,31 (3H, t, J=7,3 Hz), 1,36 (9H, s), 2,02-2,10 (2H, m),
2,71-2,75 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,07-3,11 (2H, m), 4,36-4,43 (2H, m), 5,44 (2H, s), 5,83 (1H, d, J=5,8 Hz), 6,88 (1H, dd,
J=8,3, 2,0 Hz), 6,93 (1H, s), 7,15 (1H, br-d, J=8,3 Hz), 7,22 (1H, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,44 (1H, t, J=8,3 Hz), 7,52-7,59 (3H, m), 7,63 (1H, t, J=2,0 Hz), 7,82-7,89 (2H, m), 8,39 (1H, d, J=2,0 Hz), 8,75 (1H, s).
58. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4,5,6,7-tetrahidro-2-benzotiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-acetát Tömegspektrum adatok (m/z): 683 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső
-110standard) δ: 1,28 (3H, t, J=6,0 Hz), 1,83-1,90 (4H, m), 2,01-2,07 (2H, m), 2,69 (2H, t, J=6,0 Hz), 2,78-2,81 (4H, m), 3,07-3,10 (2H, m), 4,28 (2H, q, J=7,0 Hz), 4,70 (2H, s), 5,37 (2H, s),
6.82 (2H, s), 7,19 (1H, d, J-6,4 Hz), 7,42 (1H, t, J=6,4 Hz),
7,53 (2H, d, J=6,8 Hz), 7,62 (1H, d, J=6,4 Hz), 7,68 (1H, s),
7.82 (2H, d, J=6,8 Hz), 8,30 (1H, s), 9,22 (1H, s).
59. példa terc-Butil-2-[3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,34 (9H, s), 1,48 (9H, s), 1,98-2,07 (2H, m), 2,69 (2H, t, J=7,3 Hz), 3,06-3,10 (2H, m), 3,49 (2H, t, J=6,4 Hz), 4,32 (2H, t, J-6,4 Hz), 4,58 (2H, s), 6,77-6,83 (3H, m), 7,11 (1H, d, J-8,6 Hz), 7,40 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,53 (2H, d, J-8,4 Hz), 7,58-7,60 (2H, m), 7,82 (2H, d, J=8,4 Hz), 8,29 (1H, s),
9,23 (1H, s).
A 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 60-72. példa szerinti vegyületeket is.
60. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-[3-(4,5,6,7-tetrahidro-2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-fenoxi-acetát Olvadáspont: 213 °C.
Elemanalízis eredmények a C32H31N2S2O7C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) • ··· · ·«· ·· • · · · ········· _ J J | _ ..........
számított: 58,66 4,77 4,28 9,79 5,41 talált: 58,50 4,75 4,19 9,80 5,22
61. példa
2-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5-klór-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav Olvadáspont: 143-145 °C.
Elemanalízis eredmények a C32H32N2O7S2C12 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 55,57 4,66 4,05 9,27 10,25
talált: 55,59 4,59 4,14 9,33 10,17
62. példa
2-[5-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2-klór-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,85)
Elemanalízis eredmények a C32H32N2S2O7Cl2 0,85H2O összegképlet alapján:
c (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 54,37 4,80 3,96 9,07 10,03
talált: 53,97 4,40 3,91 9,03 10,00
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső
standard) δ: 1,30 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m), 2,58-2,63 (2H, m), 3,34-3,38 (2H, m), 4,21 (2H, s), 5,46 (2H, s), 6,85 (IH, br-d, J=8,3 Hz), 6,96 (IH, br-d, J=8,3 Hz), 7,18 (IH, dd, J=8,8, 2,0 Hz), 7,33 (IH, s), 7,38 (IH, d, J=2,0 Hz), 7,45 (IH, brd, J=8,8 Hz), 7,67 (IH, br-s), 7,73 (2H, br-d, J=8,3 Hz),
7,90 (IH, br-s), 7,91 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 11,95 (IH, br-s).
• · · · · ··· · ··· ·· • ·· ··*·**·· • · ·
-11263. példa
2-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-metoxi-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,5)
Elemanalízis eredmények a C33H35N2S2O8C10,5H2O összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 56,93 5,21 4,02 9,21 5,09
talált: 56,80 5,11 4,08 9,32 5,09
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső
standard) δ: 1,30 (9H, s), 1,81-1,83 (2H, m), 2,61 (2H, br-t, J=7,8
Hz),3,32-3,37 (2H, m), 3,88 (3H, s), 4,74 (2H, s), 5,45 (2H, s), 6,89 (IH, d, J=8,3 Hz), 6,99 (IH, d, J=8,3 Hz), 7,15 (IH, d, J=8,3 Hz), 7,31 (IH, s), 7,66 (IH, d, J-8,3 Hz), 7,73 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 7,74 (IH, br-s), 7,78 (IH, d, J=l,5 Hz),
7,90 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 9,50 (IH, s), 13,19 (IH, s).
64. példa
2-[3 -{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-klór-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav Olvadáspont: 179,5-181,5 °C
Elemanalízis eredmények a C32H32N2S2O7C12 összegképlet alapján:
c (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 55,57 4,66 4,05 9,27 10,25
talált: 55,75 4,64 4,16 9,34 10,09
65. példa
2-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-4-metil-benzoil-a• · • · · · · ♦ · ♦ · · • · ·· ········ • · · · ·· ·· · ·
-113mino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát Elemanalízis eredmények a C33H35N2S2O7C1H2O összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 57,51 5,41 4,06 9,30 5,14
talált: 57,79 5,33 4,05 9,34 4,99
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső
standard) δ: 1,30 (9H, s), 1,75-1,87 (2H, m), 2,30 (3H, s), 2,61 (2H, br-t,
J=7,8 Hz), 3,32-3,37 (2H, m), 4,74 (2H, s), 5,51 (2H, s),
6,91 (1H, d, J=8,3 Hz), 6,99 (1H, d, J-8,3 Hz), 7,31 (1H, s),
7,35 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,53 (1H, d, J=7,8 Hz), 7,68 (1H, s),
7,73 (2H, br-d, J=8,3 Hz), 7,78 (1H, s), 7,90 (2H, br-d,
J=8,3 Hz), 9,56 (1H, s), 13,20 (1H, s).
66. példa
2-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazoliI]-metoxi}-4-nitro-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,5)
Olvadáspont: 85,5-87,5 °C
Elemanalízis eredmények a C32H32N3S2O9CI0,5H2O összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 54,04 4,68 5,91 9,02 4,98
talált: 53,99 4,82 5,87 8,87 4,65
67. példa
2-[6-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-2-piridil-karbonil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,5)
-114·· ·· ··· · • · · · · · · • ··· · · · · · ·
Olvadáspont: 169-171 °C
Elemanalízis eredmények a C31H32N3S2O7C10,5H2O összegképlet alapján:
c (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 55,81 4,99 6,30 9,61 5,31
talált: 55,99 4,83 6,19 9,58 5,39
68. példa
6-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2,3-diklór-fenoxi-ecetsav Olvadáspont: 191-193 °C
Elemanalízis eredmények a C32H31N2O7S2C13 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 52,93 4,30 3,86 8,83 14,65
talált: 52,80 4,40 3,83 8,84 14,53
69. példa
2-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-6-klór-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propiI]-fenoxi-ecetsav Olvadáspont: 201-203 °C
Elemanalízis eredmények a C32H32N2O7S2C12 összegképlet alapján:
c (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 55,57 4,66 4,05 9,27 10,25
talált: 55,32 4,65 4,27 9,19 10,43
70. példa
2-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-tiobenzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,5) • · · · · · · • ··· · ··· ·· * · · · ········· • ••· ·« ·· · ·
-115Elemanalízis eredmények a C32H33N2S3O6Cl20,5H2 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 56,33 5,02 4,11 14,10 5,20
talált: 56,41 4,84 4,01 13,86 4,99
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,30 (9H, s), 1,79-1,83 (2H, m), 2,63 (2H, t, J=7,3 Hz),
3,33-3,36 (2H, m), 4,68 (2H, s), 5,48 (2H, s), 7,00 (1H, d,
J=8,4 Hz), 7,07 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,24 (1H, d, J=8,4 Hz),
7,32 (1H, s), 7,40 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,52-7,59 (3H, m), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 11,2 (1H, s), 13,1 (1H, s).
71. példa
2-{N-[3-{[4-(terc-Butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil]-Nmetil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav Elemanalízis eredmények a C33H35N2S2O7C1H2O összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 59,05 5,26 4,17 9,55 5,28
talált: 58,67 5,19 4,13 9,45 5,12
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső
standard) δ: 1,29 (9H, s), 1,56-1,68 (2H, m), 2,35-2,60 (2H, m), 2,94-3,15 (2H, m), 3,23 (3H, s), 4,67 (2H, s), 5,23 (2H, m), 6,74-7,07 (7H, m), 7,28 (1H, m), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz),
7,84 (2H, d, J=8,3 Hz), 13,1 (1H, s).
• · • ·
-116• · · · · · • ··· · ··· ·· • · · · ·········
72. példa
2-[3-{[4-(terc-Butil)-5-metil-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,5)
Elemanalízis eredmények a C33H35N2S2O7C10,5H2O összegképlet alapján:
c (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 58,27 5,33 4,12 9,43 5,21
talált: 58,66 5,34 4,07 9,09 5,00
Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső
standard) δ: 1,36 (9H, s), 1,79-1,85 (2H, m), 2,51 (3H, s), 2,61 (2H, br-t, J=7,3 Hz), 3,32-3,37 (2H, m), 4,74 (2H, s), 5,37 (2H, s),
6,91 (IH, br-d, J=7,3 Hz), 7,00 (IH, d, J=7,3 Hz), 7,28 (IH, dd, J=8,3, 2,0 Hz), 7,47 (IH, t, J=8,3 Hz), 7,59 (IH, br-d, J=8,3 Hz), 7,63 (IH, br-s), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,79 (IH, br-s), 7,90 (2H, d, J=8,3 Hz), 9,65 (IH, s), 13,20 (IH, br-s).
A 38. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő 73. és 74. példa szerinti vegyületeket is.
73. példa
3-[4-(terc-Butil)-2-tiazolil-metoxi]-5’-[3-(fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid
Elemanalízis eredmények a C32H34N6S2O5 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%)
számított: 59,42 5,30 12,99 9,92
talált: 59,02 5,28 12,85 10,01
• ·
-117Magmágneses rezonancia spektrum (DMSO-d6, TMS belső standard) δ: 1,30 (9H, s), 1,76-1,84 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=7,3 Hz),
3,28-3,31 (2H, m), 5,47 (2H, s), 5,55 (2H, s), 6,95 (1H, d,
J=8,0 Hz), 7,15 (1H, d, J=8,8 Hz), 7,28-7,33 (2H, m), 7,47 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,55 (1H, d, J=7,6 Hz), 7,61 (1H, s),
7,64-7,69 (3H, m), 7,70-7,77 (1H, m), 7,89 (2H, d, J=7,2
Hz), 9,48 (1H, s).
74. példa
5’-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metoxi]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid Olvadáspont: 178,5-180,0 °C
Elemanalízis eredmények a C32H31N6S2O5C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 56,59 4,60 12,37 9,44 5,22
talált: 56,62 4,60 12,39 9,54 5,14
75. példa
176 mg (0,26 mmol) etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát, 69 mg (0,31 mmol) difoszfor-pentaszulfid, 28 mg (0,33 mmol) nátrium-hidrogén-karbonát és 5 ml 1,2-dimetoxi-etán elegyét keverés közben 5 órán keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd az oldhatatlan anyagot szűréssel eltávolítjuk. A kapott szűrletet etil-acetáttal hígítjuk, vízzel, majd sóoldattaln mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. Az így kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát = * *
-1183/1 - 2/1). 143 mg (0,20 mmol, 78%) etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-tiobenzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetátot kapunk.
Tömegspektrum adatok (m/z): 701 (M+)
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,25 (3H, s), 1,35 (9H, s), 2,02-2,12 (2H, m), 2,73 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,11-3,15 (2H, m), 4,25 (2H, q, J=7,2 Hz), 4,71 (2H, s), 5,43 (2H, s), 6,88-6,98 (3H, m), 7,15 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,37 (1H, t, J=8,0 Hz), 7,54 (2H, d, J=8,8 Hz), 7,61 (1H, d, J=7,2 Hz), 7,68 (1H, s), 7,84 (2H, d, J-8,8 Hz), 8,79 (1H, s), 10,4 (1H, s).
76. példa
185 mg (0,25 mmol) terc-butil-2-[3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)propil]-fenoxi-acetát és 2 ml diklór-metán elegyéhez jeges hűtés közben 1,2 ml trifluor-ecetsavat adunk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 3 órán keresztül keverjük, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz telített vizes nátrium-hidrogén-karbonát-oldatot adunk, és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot vízben oldjuk, és az oldatot 10%-os vizes citromsavoldattal pH 2 értékre állítjuk. Ezután a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform/metanol = 50/1). 58 mg (0,086 mmol, 34%) 2-[3-{2-[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-etoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)• · • · · · · · · • ··· · ··· ·· • · ·· ········ ···· ·· ·· * ·
-119-propilj-fenoxi-ecetsav-hidrátot (1/0,5) kapunk.
Elemanalízis eredmények a C33H35N2S2O7C10,5H2O összegképlet alapján:
c (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 58,27 5,33 4,12 9,43 5,21
talált: 58,56 5,30 4,12 9,53 4,90
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső
standard) δ: 1,28 (9H, s), 1,78-1,87 (2H, m), 2,61 (2H, t, J=7,2 Hz), 3,30-3,35 (2H, m), 3,44 (2H, t, J-5,8 Hz), 4,41 (2H, t, J=5,8 Hz), 4,74 (2H, s), 6,91 (1H, d, J-7,6 Hz), 7,00 (1H, d, J=8,4 Hz), 7,12 (1H, s), 7,19 (1H, d, J=8,0 Hz), 7,45 (1H, t, J=7,8 Hz), 7,52-7,57 (2H, m), 7,73 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,79-7,80 (1H, m), 7,89 (2H, d, J=8,3 Hz), 9,62 (1H, s), 13,2 (1H, s).
77. példa
266 mg (0,39 mmol) etil-2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetátot adunk jeges hűtés közben 19 mg (0,48 mmol) 60%-os nátrium-hidrid és 2 ml dimetil-formamid elegyéhez, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 1 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet jéggel ismét lehűtjük, hozzáadunk 29 μΐ (0,47 mmol) metil-jodidot, és az elegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és a kapott terméket toluollal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, végül vákuumban koncentráljuk. Ezután a kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: kloroform/metanol = 50/1). 213 mg (0,31 mmol, 78%) etil-2-{N-[3-{[4-(terc-butil)-120• · · · · ···· ··
-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil]-N-metil-amino}-4-[3-(4-klór--fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetátot kapunk.
Tömegspektrum adatok (m/z): 699 [(M + H)+]
Magmágneses rezonancia spektrum (CDC13, TMS belső standard) δ: 1,29 (2H, t, J=6,8 Hz), 1,35 (9H, s), 1,75-1,85 (2H, m),
2,41-2,58 (2H, m), 2,69-2,86 (2H, m), 3,38 (3H, s), 4,26 (2H, q, J=8,8 Hz), 4,62 (2H, s), 5,18 (2H, br), 6,56-6,74 (2H, m), 6,80-7,10 (6H, m), 7,52 (2H, d, J=8,3 Hz), 7,57 (2H, d, J=8,3 Hz).
78. példa
1,30 g (2,04 mmol) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-ciano-metoxi-benzanilid, 0,20 g (4,08 mmol) ammónium-klorid és 0,25 g (4,08 mmol) nátrium-azid elegyéhez 13 ml dimetil-formamidot adunk, és az elegyet 70 °C-on 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez jeget és 5%-os vizes nátrium-hidrogén-szulfát-oldatot adunk, és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A kapott szerves fázist vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes magnézium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: metanol/kloroform = 5/100), majd acetonitrilből kristályosítjuk. 1,02 g (74%) 3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(l H-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilidet kapunk színtelen kristályos anyag formájában. Olvadáspont: 161-163 °C
Elemanalízis eredmények a C32H33N6O5S2C1 összegképlet alapján:
• ··· · · · ·· • · «· ····»··« ···« ·· ·· 9 ·
-121-
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 56,42 4,88 12,34 9,41 5,20
talált: 56,27 4,90 12,38 9,43 5,18
79. példa
A 8. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2-{2-[3-{[4-(terc-butil)-2-tiazolil]-metoxi}-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-2-fluor-ecetsav-hidrátot is. Olvadáspont: 88-90 °C
Elemanalízis eredmények a C32H32N2FS2O7C1H2O összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 55,44 4,94 4,04 2,74 9,25
talált: 55,55 5,00 4,02 2,54 9,28
80. példa
301 mg (0,48 mmol) 5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’hidroxi-3-(6-metoxi-2-benzotiazolil-metoxi)-benzanilid, 135 mg (0,98 mmol) kálium-karbonát, 81 mg (0,49 mmol) etil-bróm-acetát és 5 ml dimetil-formamid elegyét szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, és a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. Az extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz 2 ml tetrahidrofuránt, 1 ml metanolt és 1 n nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet koncentráljuk, a kapott maradékhoz vizet adunk, és az elegyet 10%-os vizes citromsavoldattal pH 3 értékre állítjuk. Ezután a szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, és acetonitrillel mossuk. 145 mg (0,21 mmol, 44%) 4-[3-(4-klór• « · · • · · w · · • · ···«· ··· ·· * ·
-122-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(6-metoxi-2-benzotiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsavat kapunk.
Olvadáspont: 187-189 °C
Elemanalízis eredmények a C33H29N2S2O8C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 58,19 4,29 4,11 9,41 5,20
talált: 58,09 4,48 4,12 9,46 5,00
A 43-80. példa szerinti vegyületek szerkezeti képlet a 31-38. táblázatban adjuk meg.
81. példa
307 mg (0,52 mmol) 4-[2-(2-benzotiazolil)-vinil]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-hidroxi-benzanilid, 145 mg (1,05 mmol) kálium-karbonát és 10 ml dimetil-formamid elegyéhez jeges hűtés közben, cseppenként 87 mg (0,52 mmol) etil-bróm-acetátot adunk, és a kapott reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet adunk, a kapott terméket etil-acetáttal extraháljuk. A kapott extraktumot vízzel, majd sóoldattal mossuk, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékot szilikagélen, oszlopkromatográfiásan tisztítjuk (eluens: hexán/etil-acetát = 4/1). 219 mg (0,32 mmol, 62%) etil-2-{4-[2-(2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propilj-fenoxi-acetátot kapunk színtelen, szilárd anyag formájában.
A 81. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 82-89.
-123'» · • » * 4 < · · ··« « « » · « « · · « · »··· ··· ·**« «« ·· (> * példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságait a 21-24. táblázatban ismertetjük.
A táblázatban feltüntetett kapcsolódási helyzet az (s) általános képletű csoport (r) általános képletű csoporthoz való kapcsolódási helyét jelenti az (I) általános képletben. Ugyanez érvényes a leírás további részére is.
82. példa
Etil-2-[3-(2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
83. példa
Etil-2-{3-[2-(2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
84. példa
Etil-2-[3-(2-benzotiazolil-tio-metil)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
85. példa
Etil-2-{3-[2-(5-klór-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino }-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
86. példa
Etil-2-[3-(2-benzoxazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
87. példa
Etil-2-[3-(5-klór-2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
88. példa
Etil-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-acetát—hidrát (1/0,5)
-124•ν Ο* * • · · W 4 · » β«β « · · „ · * • · · W » »··· ··· «·»· «« «< “ *
89. példa (l,l-Dimetil-etil)-2-[3-(2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
90. példa
196 mg (0,29 mmol) etil-2-{4-[2-(2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát és 10 ml tetrahidrofurán elegyéhez szobahőmérsékleten 6 ml 10%-os vizes nátrium-hidroxid-oldatot adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 2 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, a maradékhoz vizet adunk, majd az oldatot tömény sósavoldattal pH 1 értékre állítjuk. Ezután a kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, vízzel, majd dietil-éterrel mossuk, vákuumban szárítjuk, és ezután 50 ml etanolból átkristályosítjuk. 156 mg (0,24 mmol, 83%) 2-{4-[2-(2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsavat kapunk színtelen, kristályos anyag formájában.
A 90. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 91-97. példa szerinti (I) általános képletű vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságait a 25. és 26. táblázat tartalmazza.
91. példa
2-[3-(2-Benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,3)
92. példa
2-{3-[2-(2-Benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,5) » · · · · · ·
-12593. példa
2-{3-[(2-Benzotiazolil)-tio-metil]-benzoil-amino )-4-(3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav
94. példa
2-{3-[2-(5-Klór-2-benzotiazolil)-vinil]-benzoil-amino )-4-(3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,5)
95. példa
2-[3-(2-Benzoxazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav
96. példa
2-[3-(5-Klór-2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav
97. példa
4-[3-(4-Klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[5-(trifluor-metil)-2-benzotiazolil-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav-hidrát
A 81. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 98-102. példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságait a 27-28. táblázat tartalmazza.
98. példa
Etil-2-[3-(6-klór-2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
99. példa
Etil-2-{3-[2-(2-benzotiazolil)-etil]-benzoil-amino}-4-(3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
100. példa
2-{2-(3-(2-Benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-acetamid
-126• · · · · · « • · · · · · · · ·· * * ·· ········ ·*·· *· ·· · ·
101. példa
3-(2-(2-Benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(ciano-metoxi)-benzanilid
102. példa
Etil-2-[3-(2-benzoxazolil-metil-tio)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-acetát
A 90. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 103-106. példa szerinti vegyületeket is. A vegyületek szerkezetét és fizikai-kémiai tulajdonságait a 29. táblázat tartalmazza.
103. példa
2-[3-(6-Klór-2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,5)
104. példa
2-{3-[2-(2-Benzotiazolil)-etil]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav-hidrát (1/0,3)
105. példa
2-[3-(2-Benzotiazolil-metil-tio)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav
106. példa
N-[{2-[3-(2-Benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-acetil]-glicin
107. példa
200 mg (0,31 mmol) 2-[3-(2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav, 31 mg metánszulfonsavamid, 45 mg 4-(dimetil-amino)-piridin, 125 mg l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid és 10 ml diklór-metán elegyét szobahőmérsékleten 3 napon ke• · resztül keverjük. A reakcióelegyet 1 n sósavoldattal, vízzel, és sóoldattal mossuk ebben a sorrendben, vízmentes nátrium-szulfát felett szárítjuk, majd vákuumban koncentráljuk. A kapott szilárd anyagot 2 ml acetonitrilből átkristályosítjuk. 70 mg (0,096 mmol, 31%) 2-{2-[3-(2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-N-(metánszulfonil)-acetamid-hidrátot (1/0,5) kapunk színtelen, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 153 °C
Elemanalízis eredmények a C33H30N3O8S3C10,5H2O összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 53,76 4,24 5,70 13,05 4,81
talált: 53,95 4,11 5,82 13,00 4,85
108. példa
A 107. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő a 2-{2-[3-(2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-N-(2-metil-fenil-szulfonil)-acetamidot is. Olvadáspont: 157 °C
Elemanalízis eredmények a C39H34N3O8S3C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%)
számított: 58,24 4,26 5,22 11,96 4,41
talált: 58,26 4,25 5,22 12,04 4,59
109. példa
400 mg (0,62 mmol) 2-[3-(2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav, 86 mg glicin-amid-hidroklorid, 125 mg 1-hidroxi-benzotriazol,
-128130 mg l-etil-3-[3-(dimetil-amino)-propil]-karbodiimid-hidroklorid és 10 ml Ν,Ν-dimetil-formamid elegyéhez jeges hűtés közben 220 μΐ trietil-amint adunk, és a reakcióelegyet szobahőmérsékleten 12 órán keresztül keverjük. A reakcióelegyhez vizet és etil-acetátot adunk. A képződött oldhatatlan, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, etil-acetáttal, vízzel, 1 n sósavoldattal, vízzel, dietil-éterrel, 1 n vizes nátrium-hidroxid-oldattal, vízzel és dietil-éterrel mossuk a fenti sorrendben, majd vákuumban szárítjuk. A kapott szilárd anyaghoz 13 ml acetonitrilt adunk, és az elegyet keverés közben 5 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A kivált kristályokat szűréssel összegyűjtjük. 170 mg (0,24 mmol, 39%) N“-[{2-[3-(2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-acetil]-glicin-amidot kapunk színtelen, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 186-188 °C
Elemanalízis eredmények a C34H3! N4O7S2C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) s (%) Cl (%)
számított: 57,74 4,42 7,92 9,07 5,01
talált: 57,57 4,32 7,91 9,29 4,89
110. példa
A 109. példában leírtak szerint eljárva állítjuk elő az etil-N-[{2-[3-(2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi}-acetil]-glicin-hidrátot is. Olvadáspont: 132-133 °C
Elemanalízis eredmények a C36H34N3O8S2C1H2O összegképlet alapján:
-129• · ·· ··· · • · · · · · · * · · · · ··· ·· * · ·· ········· ·· · · · · · · · ·
C (%) H (%) N (%) S (%)
számított: 57,33 4,81 5,57 8,50
talált: 57,68 4,54 5,55 8,60
111. példa
390 mg (0,62 mmol) 3-[2-(2-benzotiazolil-metoxi)-benzoil-amino]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(ciano-metoxi)-benzanilid, 4,2 g tributil-ón-azid és 6 ml toluol elegyét keverés közben, visszafolyató hűtő alatt 2 órán keresztül forraljuk. A reakcióelegyet lehűtjük, és vákuumban koncentráljuk. A kapott maradékhoz 15 ml metanolt és 15 ml 1 n sósavoldatot adunk, és az elegyet szobahőmérsékleten 30 percen keresztül keverjük. A reakcióelegyet vákuumban koncentráljuk, és a kapott maradékhoz vizet és hexánt adunk. A képződött oldhatatlan, szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 1 n sósavoldattal, majd hexánnal mossuk. A kapott szilárd anyaghoz 70 ml hexánt adunk, és a kapott elegyet 5 percen keresztül, keverés közben, visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A kapott szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük, 60 ml etanolt adunk a szilárd anyaghoz, és az elegyet 5 percen keresztül visszafolyató hűtő alatt forraljuk, majd lehűtjük. A szilárd anyagot szűréssel összegyűjtjük. 270 mg (0,39 mmol, 63%) 3-(2-benzotiazolil-metoxi)-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilidet kapunk színtelen, kristályos anyag formájában.
Olvadáspont: 189-191 °C
Elemanalízis eredmények a C32H27N6O5S2C1 összegképlet alapján:
C (%) H (%) N (%) S (%) Cl (%) számított: 56,93 4,03 12,45 9,50 5,25
-130• · · · · · · • · · · · ··· · • · ·· ······ • · · · · · ·· · talált:
A
56,64 3,94 12,31 9,42 5,28
107-111. példa szerinti vegyületek szerkezeti képletét a
38. és 39. táblázat tartalmazza.
-131• · · · · · · • · · · · ··· ·· • · · · ········· ···· · « ·· · ·
Példa- szám -A- Kapcso- lódási helyzet R* Kapcsolódási helyzet tiazolgyű tűvel r’ n r’ Fizikai-kémiai tulajdonságok
h -CH=CH- 3 ó 4 4-C1 2 CjHj MS: (m/z) 701 (M*) NMR (CDClj) δ: 1,28 (3H. t. J=7,3Hz). 2,00-2,09 (2H. m). 2,71 (2H, br-t. J=7,3Hz). 3,07-3,12 (2H, m). 4,35 (2H, q. J=7,3Hz), 4,73 (2H. s). 6,85 (2H. s). 7,34 (1H. br-t, J=7,3Hz). 7,37-7,50 (3H, m), 7,51-7,56 (5H. m), 7,71 (1H. br-d. J=7,8Hz). 7,68 (2H. dd. J=6,9. 2,0Hz). 7£3 (2H, d. J=7,3Hz), 7,99 (1H. d, J=7,8Hz), 8,32 (2H. d. J=8,3Hz). 9,43 (1H. br-s)
2. -CH=CH- 3 ó “3 4 4-Cl 2 OHj MS: (m/z) 715 (M*) NMR (CDClj) δ: 1,28 (3H. t. )=7,3Hz). 2,00-2,09 (2H, m). 2,39 (3H. s). 2,67-2,73 (2H. m). 3,073,12 (2H. m), 4,35 (2H, q. J=7,3Hz). 4,72 (2H.s). 6^4 (2H. s). 7,24 (2H, d, J=7,7Hz), 7,37 (1H. s). 7,50-7,55 (5H. m). 7,75 (1H, br-d. J=7,8Hz). 7,80-7,84 (4H. m), 7,98 (1H. br-d. J=7.8Hz), 8,32 (2H. brd. J=5,9Hz). 9.43 (IH. br-s)
3, -CH=CH- 3 »3 >- ®3 4 4-C1 2 CjHj MS: (m/z) 667 (Nfj NMR (CDClj) δ: 1,30 (3H. t, J=7,3Hz), 1,34 (6H. d, J=7,3Hz), 2,00-2,09 (2H. m). 2,70 (2H. brt. J=7,3Hz). 3,07-3,13 (3H, m). 4,34 (2H. q. J=7,3Hz), 4,73 (2H. s). 6,84 (3H. br-s). 7,44 (1H. d. /= 16,1 Hz). 7,47-7,54 (4H, m). 7,68 (1H, br-d. J=7(8Hz). 7,88 (2H, dd. .1=6,8, 2,0Hz). 7,96 (1H, br-d. J=7,8Hz). 8,28 (1H. br-s). 8,31 (1H. br-s). 9,40 (1H. br-s)
4. -CH=CH- 3 1 a3-c- 1 a 3 4 4-CI 2 c;h5 MS: (m/z) 681 (Mj NMR (CDClj) δ: 1,30 (3H. t. J=7,3Hz). 1,38 (9H. s), 2,002,09 (2H. m). 2.70 (2H. br-t. J=7.3Hz). 3,07-3,12 (2H. m). 4,35 (2H. q. J=7,3Hz). 4,73 (2H, s). <^.84 (3H. br-s). 7,43 (1H, d. J= 16.1 Hz). 7,48-7,54 (4H. m). 7,69 (1H. br-d. J=7,SHz), 7,83 (2H. d. J=8,3Hz). 7,96 (1H. br-d. J=7^Hz). 8,29 (1H. br-s). 8.31 (1H. br-s). 9.40 (1H. br-s)
• · · • · ·
-13213. táblázat • ···· ····
Példa- szám -A- Kapcso- lódási helyzet Rl Kapcsolódási helyzet tiazolgyű tűvel R* Q r’ Fizikai-kémiai tulajdonságok
5. -ch2-o- 3 ó 4 4-C1 2 QH, MS: (m/z) 705 (M4) NMR(CDaj) δ: 1,28 (3H. t, J=7,3Hz), 1,99-2,08 (2H. m). 2,69 (2H. br-t. J=7,3Hz). 3^06-3^11 (2H. m). 4,29 (2H. q. J=7,3Hz). 4,69 (2H. s), 5.53 (2H. s). 6,82 (2H. br-s). 7,24 (IH. dd. J=8p. 2,0Hz), 7,34 (1H. m), 7,41-7,47 (3H. m). 7,50-7,53 (4H. m). 7,66 (1H. br-d. J=7,8Hz). 7,60 (IH. br-s). 7,82 (2H. dt. J=8,8, 2,0Hz). 7,89 (1H. br-s). 7,91 (1H. br-s), 8,30 (1H. br-s), 9,29 (1H. br-s)
6. -ch2-o- 3 »3 ch3-c- 1 X 4 4-C1 2 CjHj MS: (m/z) 685 (M4) NMR(CDdj) δ: 1,28 (3H, t. J=7,3Hz). 1,35 (9H. s). 2,002,08 (2H. m). 2,69 (2H. br-t. J=7,3Hz). 3,06-3,11 (2H. m). 4,29 (2H. q. J=7,3Hz). 4,71 (2H, s). 5,44 (2H. s), 6,82 (2H, s). 6,93 (1H. s). 7,21 (1H, dd. J=8,3. 2,4Hz). 7,43 (IH. U 3=8,3Hz), 7.,52 (2 H. d, J=8,3Hz), 7,64 (1H. br-d. J=8,3Hz). 7,72 (1H, br-s). 7,82 (2H. d. J=8(3Hz). 8.30 (1H. br-s). 9,28 (1H. br-s)
7. -CH=CH- 3 CH2 1 X ch2 4 4-C1 2 c,h5 MS: (m/z) 665 (M4) NMR (CDCIj) 5:0,89-0.98 (4H. m). 1^0 (3H. t, J=7,3Hz). 2,00-2,08 (3H. m). 2,70 (2H. brt, J=7,3Hz), 3.p7-3,12 (2H, m). 4,72 (2H. s). 6,78 (IH, s). 6,84 (2H. br-s). 7,43 (2H. br-s). 7,50 (1H. br-t. J=7,8Hz), 7,53 (2H. dd. J=6.8. 1,9Hz). 7,67 (IH. br-d. J=7,8Hz). 7,83 (2H. dd. J=6,8, 1,9Hz). 7,96 (1H. br-d. J=7,8Hz), 7^3 (2H. dd. J=6,8. 1,9Hz). 7,96 (IH. br-d. 7,8Hz). 8,27 (1H. br-s). 830 (1H. br-s). 9,39 (1H. br-s)
-13314. táblázat
Példa- szám -A- Kapcso- lódási helyzet R* Kapcsolódási helyzet tiazol gyűrűvel 1 r8 n Olvadás pont (°C) j Fizikai-kémiai tulajdonságok 1
8. -CH=CH- 3 ó 4 4-C1 2 192- 193 (CjjH^iO^CI) C(%)H(%)N(%) S(%) C3(%) szám. 62,44 4,34 4,16 9,53 5,27 6X48 4,37 4,08 9,47 5,53
9. -CH=CH- 3 Ö ch3 4 4-C1 2 198- 200 (C^Hj.NjOíSjCI) C(%)H(%)N(%) S(%) <□(%) szám. 62,92 4,55 4,08 9,33 5,13 tál- 62,84 4,53 4.06 921 5,38
10 . -CH=CH- 3 >- ch3 4 4-C1 2 212- 214 (C3íH3lN,O5S,a) C(%)H(%)N(%) S(%) O(%) szám. 60,14 4,89 4,38 10,03 5,55 uL 60,03 4,81 4,33 10,13 5,.82
1! . -CH=CH- 3 »3 a3-c- cn3 4 4-C! 2 207- 209 (CjjHjjNjOíSjCI) C(%)H(%)N(%) S(%) <□(%) szám. 60,68 5,09 4,29 9(82 5,43 Ül- 60,61 5,07 4,40 9,73 5,43
12. -CH.-O- 3 1 0 4 4-C1 2 175- 177 C(%)H(%)N(%) S(%) O(%) szám. 6(^30 4,32 4,14 9,47 5,24 tál. 60,32 4,24 4,12 9,28 5,46
13. -CHrO- 3 «3 1 CH3-c- 1 ch3 4 4-C1 2 143- 145 (CkHjjNjO^CI) C(%) H (%)N (%) S (%) C3(%) szára 58,48 5,06 4,26 9,76 5,39 tol· 58.59 4,93 4,34 9,58 5.53
14. -CH=CH- 3 1 4 4-C1 2 217- 219 NMR (DMSO-d6) δ: 0,84-0,96 (4H. m). 1,79-1,87 (2H. m). 2,08-2,13 (1 H, m). 2.62 (2H. br-t, 2=7,8Hz). 3,36 (2H. br-t. J=7,8Hz). 4,76 (2H. s). 6,93 (1H. dd. J=8,3. 2,0Hz). 7,00 (l H. d. J=S,3Hz), 7.^8 (1H. s). 7,49 (1H. d. J= 16,1 Hz). 7,54-7,59 (3H. m). 7,73-7,79 (3H. m). 7.90-7,92 (4H. m). 8,28 (1H. örsi. 9,69 (1H. br-s). 13,18 (1H. br-s) 1
’-T34‘- * *
5. táblázat
Cl
Példa- szóm -A- Kapcso lódási helyzet R* Kapcsc lódási helyzet tiazolgyű tűvel '—ο” R4 0 Olvadás pont (°C) Fizikai-kémiai tulajdonságok
15. -CH2O- 3 o 4 CHj COOCjHj 2 - MS: (m/z) 669 (M*) NMR δ: (CDClj) 0,87-0,96 (4H. m). 1,28 (3H. t. J=7r3Hz), 2/)0-2,08 (2H. ra). 2,69 (2H. br-t. J=7,3Hz), 3,08 (2H. br-t, J=7,9Hz), 4/28 (2H. q. J=7,3Hz), 4,70 (2H. í). 5,39 (2H, s). 6,82 (2H, s), 6,86 (IH, s). 7.19 (IH. dd, J=8.5, 2.4Hz), 7,43 (IH. t. J=7,9Hz), 7,52 (2H, br-d. J=$,6Hz), 7,64 (1H, br-d. J=7,9Hz), 7,70 (IH. br-s). 7^2 (2H. brd. J=8,6Hz), 8,30 (1H. br-s). 9,26 (1H. br-s)
16. -ch2s- 3 ch3 1 CH3-C- 1 a3 4 CH2 COOC,H3 2 - MS: (m/z) 701 (Nfj NMR δ: (CDClj) 1,27 (9H, s). 1,28 (3H. ζ J=7,3Hz). 2,01-2,05 (IH. m). 2,69 (2H. br-t. J=7,3Hz), 3,06-3,11 (2H. m). 4,28 (2H, q. J=7,3Hz), 4.51 (2H, s), 4,70 (2H, s). 6,78 (1H. s). 6,82 (2H. s), 7,39 (IH. t. J=7,8Hz). 7,53 (2H. dd. J=6,4. 2.0Hz), 7,53 (IH, br-d, J=6,4Hz). 7,82 (2H, dd, J=6,8, 2,0Hz). 7,82 (1H. br-d. J=6,8Hz), 8,06 (1H. br-s), 8’7 (1H. brs). 9,24(1 H. br-s)
17. -CH2-CH2- 3 a3 a3-c- 1 a3 4 CH, COOCiHj 2 - MS: (m/z) 683 (Nfj NMR δ: (CDClj) 1,28 (3H. t. J=7,3Hz), 1,33 (9H. s). 2,02-2/)8 (2H. m). 2,69 (2H, t, J=7,3Hz). 3,07-3,11 (2H. m). 3,20 (2H. br-t. J=9pHz). 3,36 (2H. dd. J=9,3,7,3Hz). 4/27 (2H, q. J=7,3Hz). 4,70 (2H,s), 6,71 (IH. s). 6,81 (2H. s). 7,.38-7,43 (2H. m), 7,53 (2H, d, J=8,3Hz), 7,79-7,88 (3H. m). 7,93 (IH. br-s). 8,30 (1H. br-s). 9,23 (1H. br-s)
18. -CH2O- 3 o 4 CH, cooc,h5 2 - MS: (m/z) 711 (Mj NMR δ: (CDClj) 1/28 (3H. t. J=7.3Hz). 1,35-1.48 (4H. m). 1.72-1,75 (1H, m). 1,75-1,84 (2H. m). 2,00-2,09 (4H. m). 2,69 (2H. t. J=7,3Hz). 2,74-2,79 (1H. m). 3,07-3,10 (2H. m). 4,28 (2H. q. J=7T)Hz). 4,70 (2H. s). 5,43 (2H. s). 6.82 (2H. s). 6,89 (1H. s). 6,89 (1H. s). 7,20 (1H. dd. J=7,9. 2,4Hz). 7,43 (1H. t, J=7,9Hz). 7,53 (2H. d. J=8,6Hz). 7,64 (1H. br-d. J=7,9Hz). 7,71 (1H. br-s). 7.82 (2H. d. J=8,5Hz). 3,30 (1H. br-s). 9,25 (br-s) I
-13516. táblázat • * · · « · · • ··· · ··· · · * * ·· ·«······· ···· ·· ·« · ,
Példa- szára -A- Kapcso lóclási helyzet ♦ R1 Kapcsolódási helyzet tiazolgyű tűvel I D ( R4 n Olvadás- Fizikai-kémiai tulajdonságok
19. -CH2O- 3 o 4 ch2 COOC2Hj 2 - MS: (m/z) 697 (M*) NMR δ: (CDClj) 1,28 (3H. t. J=7,3Hz). 1,65-1,82 (6H. m). 1,99-2^12 (4H, m). 2,69 (2H, br-t, J=7^Hz), 3.06-3,1 1 (2H. m). 3, 18-3,25 (1H, m). 4^28 (2H. q. J=7,3Hz). 4,71 (2H. s). 5,43 (2H. s). 6.83 (2H, s). 6^2 (1H. s). 7,20 (1H. dd. J=8,3, 2,4Hz). 7,26 (1H. br-s). 7,43 (1H. t, J=8,3Hz), 7,53 (2H. d. J=8,3Hz). 7,71 (1H, br-s). 7,82 (2H. d. .1=8,3 Hz), 8,30 (1H. br-s). 9,26 (IH. br-s)
20. -CH2O- 3 o- 4 ch2 COOC2Hj 2 - MS: (m/z) 683 (M*) NMR δ: (CDClj) 1,29 (3H, t. J=7,3Hz). 1.88-1,95 (1H. m). 1,99-2^38 (3H. m). 2,23-2,31 (2H, m). 2,34-2,40 (2H, m). 2,70 (2H. t. J=7^Hz), 3,07-3,10 (2H. m), 3,64-3,70 (1H, m), 4,29 (2H, q. J=7pHz). 4,71 (2H, s), 5,44 (2H, s), 6.82 (2H, s). 6,93 (1H. s), 7,20 (1H. dd, .1=7,9, 2,4Hz). 7,43 (1H. I, J=7,9Hz). 7,53 (2H, dd. J=8,6,2.4Hz), 7,64 (IH, br-d. J=7,3Hz), 7,70 (IH. t. J= 1,9Hz), 7.82 (2H, dd. J=8,5.2,4Hz), 8,30 (IH. br-s). 9,25 (IH. br-s)
21. -CH-O- á3 3 ch3 1 CH3-C- 1 »3 4 1 ch2 COOCjHj 2 - MS: (m/z) 699 (Mj NMR δ: (CDClj) 1,28-1.33 (12H, m). 1,79 (3H. d, J=6,4Hz), 2,01-2,06 (2H. m). 2,69 (2H. t, J=7,2Hz). 3,06-3,10 (2H. m). 4,30 (2H. q. J=6^Hz), 4,70 (2H. s), 5,80 (1H. q. J=6,4Hz). 6,816,83 (3H. m). 7,17 (IH. dd,J=8,l, 2,2Hz), 7.38 (1H. t, J=7,8Hz), 7,52-7,58 (3H, m). 7,67 (IH, br-s). 7,82 (2H. d. J=8,0Hz), 8,28 (IH. br-s). 9,17 (IH, örsi
- υν
17. táblázat
Példa- szám -A- | Kapcso- lódasí helyzet R* Kapcso lódasi helyzet tiazolgyű Kivel D R4 n Olvadás- pont re) Fizikai-kémiai tulajdonságok
23. -CH,O- 3 CH, iJ ch3-C- 1 ch3 4 (CHj), COOCjHj 2 - MS: (m/z) 713 (Mj NMR (CDC13) δ: 1,18 (3H, t, J=7.,0Hz), 1^35 (9H. s). 1,99-2.07 (2H. m). 2,172,23 (2H, m). 2,52 (2H. br-t, J=7.pHz), 2,68 (2H. t, J=7,3Hz). 3^7-3,11 (2H. m). 4,05 (2H. br-q. J=7^)Hz), 4,11 (2H. br-t, J=6,lHz), 5,42 (2H. s). 6,81 (2H. br-s), 6,93 (1H. s). 7” (1H, br-dd, J=7,8, 2,4Hz). 7,43 (1H. br-t. J=8,0Hz). ^.49 (1H. br-d. J=7,8Hz). 7,53 (2H. brd. J=8,3Hz), 7,61 (1H. s), 7,82 (2H, brd. J=8,8Hz), 8,29 (1H. s), 8,55 (1H. s)
24. -CH:O- 3 dj-C- 1 CH3 4 “3 1 - c 1 °3 COOCHj 2 - MS: (m/z) 712 (Mj NMR δ: (CDCJ3) 1,22 (3H. br-t, J=7,0Hz), 1,35 (9H. s). 1,62 (6H. s), 2,01-2,07 (2H. m), 2,69 (2H, br-t. J=7,3Hz), 3,08-3,11 (2H, m). 4,21-4,25 (2H, m), 5,44 (2H. s). 6,74 (1H. br-d, J= 1,8Hz). 6,76 (1H. br-d. .1=2,5 Hz). 6,93 (IH. s). 7,21 (1H. br-dd, J=7,9. 2,4Hz). 7.43 (1H. t. J=7,9Hz). 7,53 (2H. br-d. J=8,6Hz). 7,65 (1H. d. J=7,9Hz), 7,69 (1H. s), 7,83 (2H. br-d. J=8^Hz), 8,37 (IH, br-s), 9,25 (IH, s)
25 . -CH.O- 3 a3-c- 1 »3 4 -a- COOC;Hj 2 - MS: (m/z) 698 (Mj NMR δ: (CDCIj) 1,25 (3 H, br-t, J=7,3Hz). 1,35 (9H. br-s). 1,71 (3H.brd, J=7,3Hz). 2,00-2,06 (2H. m). 2,672.70 (2H. m). 3,07-3.,10 (2H. m). 4,194,27 (2H. m). 4,75-4,79 (1H. m). 5,44 (2H. s). 6,79-6,84 (2H. m). 6,92 (1H. s). 7,20-7,22 (1H. m), 7,43 (IH. t. J=8.6Hz). 7,52-7,54 (2H, m). 7,62 (1H. d. J=7,9Hz). 7,73 (IH. br-s). 7,81-7,83 (2H. m). 8^8 (l H. br-s). 9,29 (1H. br-s)
- 1J / 18. táblázat
Példa- szára -A- Kapcso lótfási ! helyzet Rl Kapcso lóaási helyzet tiazolgyű tűvel D R4 α Olvadás- it Fizikai-kémiai tulajdonságok
26. -ch2o- 3 >- 4 ch2 COOH 2 165- 167 MS: (m/z) 641 (Mj (C31 HnN2O7S,C1) C(%) H(%)N(%)S(%) <□(%) szám. 58,07 4,56 4,37 10,00 5,53 ul- 57,77 4^51 4,37 10,10 5,82
27- -CH,S- 3 »3 ch3_c- 1 ch3 4 CHj COOH 2 158- 159 MS: (m/z) 673 (Mj (C^j^SjCl) C(%) H(%)N(%)S(%) Cl(%) szára. 57,09 4(94 4,16 14,29 5,27 Ul. 57,01 4.85 4,14 14.50 5,33
28 · -ch;ch2- 3 ch3 ch3 —c — 1 ch3 4 CH, COOH 2 153- 155 MS: (m/z) 655 (Mj (Cj3H2jN,O$S,CI) C(%) H(%)N(%)S(%) CJ(%) szám. 60,49 5,38 4,28 9,79 5,41 . tál. 60,50 5,31 4,24 9,85 5,51
29. -CH,O- 3 o 4 CH, COOH 2 169- 171 MS: (m/z) 683 (Mj (C^jHjjN^OjSnCl) C(%) H(%)N(%)S(%) d(%) szára. 59,77 5,16 4,10 9,39 5,19 tol- 59,77 5,08 4,11 9,48 5(27
30. -CH:O- 3 Cr 4 CH: COOH 2 162- 164 MS: (m/z) 669 (M*) (CBH33N,O7S,C1) C(%) H(%)N(%)S(%) d(%) szám.59,23 4,97 4,19 9,58 5,30 tál. 59,27 4,92 4,21 9,63 5,24
31 . -CH:O- 3 o- ί 4 1 1 1 CH, COOH 2 194- 195 MS: (m/z) 655 (Mj (C3,H31N,O7S,CI) C(%) H(%)N(%)S(%) d(%> szim- 58,66 4,77 4,28 9,79 5,41 UL 53,62 4,72 4,31 9,79 5^57
32. í a3 1 -C4-0- j 3 °3 1 ch3-c- 1 °3 1 4 CH, COOH 2 70 (C33H33N,O7S,C1) C(%) H(%)N(%)S(%) d(%) szám. 59,05 5,26 4,17 9,55 5,28 tal· 58,74 5 28 4,11 9,76 5.47
η ···»> ····
-13819. táblázat
Példa- szám -A- Kapcso lőcfási helyzet R1 Kapcso lódási helyzet tiazolgyű tűvel D R4 n Olvadás- pont ro Fizikai-kémiai tulajdonságok
34. -CH2O- 3 7» ch3-c- 1 ®3 4 -(CHj)y COOH 2 138.5- 139.5 MS: (m/z) 685 (M*) (C^HjjNjO^CI) C(%) H(%)N(%)S(%) Q(%) szám. 59,59 5<44 4,09 9,36 5, 17 uL 59,40 5,35 4,16 9,31 5:33
35. -CH,O- 3 7» CH3-C- 1 ®3 ' 4 1 - c - c“3 COOH 2 - MS: (m/z) 685 (M*) (0ΜΗ37Ν207&α-0.5Η,0) C(%) H (%) N (%) S (%) d(%) szám. 58,82 5,52 4,03 9,24 5,11 toL 58,77 5.49 3,89 9,02 5,11
36- -CH2O- 3 7» ch3-c- 1 ®3 _ 4 i j 1 1 ch3 i 4 - CH- ί t 1 COOH 2 - MS: (m/z) 671 (Mj (C33H3jN207SjC10.5H20) C(%) H(%)N(%)S(%) d(%) szám. 58,27 5,33 4,12 9,43 5,21 fc»*· 58.26 5.33 3,97 9,41 5.11 -1-i_r—rj.-<-,-
-139• · · • ·
20. táblázat • · ·
Példa- szám -A- Kapcso lódasi helyzet l Rl Γ— Kapcso- lódási helyzet tiazol- gyuríi- vel D R4 n Olvadás- pont ro Fizikai-kémiai tulajdonságok
39. -CH2O- 3 ch3-c- 1 a3 4 ch2 N—N -< ti N—N H 2 161- 163 MS: (m/z) 681 (M4) (CjjHjjNíO^CI) C(%) H(%)N(%)S(%) <□(%) szám. 56,42 4,88 12,34 9,41 5,20 tál. 56,27 4,90 12,38 9,43 5,18
40. -CH,S- 3 CH3-C- 1 .4 ch2 N—N -< II N—N H 2 - MS: (m/z) 697 (M4) (C32Hj3N6O4S3a-0.7H2O) C(%) H(%)N(%)S(%) a (%) szám. 54,14 4,88 11,84 13,55 4,99 54,50 4,91 11,83 13,15 4,99
41. -CH2CH2- 3 o- 4 ch2 N—N -< II N—N H 2 187.5- 188.5 MS: (m/z) 677 (M4) (CjjHjjNjO^CI) C(%) H(%)N(%)S(%) O(%) szám. 58,53 4(91 12,41 9,47 5,23 tál. 58,26 4,82 12,37 9,45 5,53
-140··· · ··
21. táblázat
Fizikai-kémiai tulajdonságok 8>n °o — 'Ώ. L> χΓ un O oo 'E- c/i oT o\ U v? & v> cn U Ο 2 ·τ’ m’ ° S OS - S' —> m v> X Ό m . í X Y t o CM <> — N CM CM c - rT ~ Ν Ο Ό Ό CO Λ c * E É ·; 3 “ n X Ο ω “ * £cm _7 CM_ Tf U wT in s~\ $ V O iL· cn w σΤ o\ 0 C/Γ g, <» » #. —* θ' O_ Z -ct cn r \ Z ' o O cn 33 vo \o C\ ·-. — “ “ . u CM <* 5? ~ r. θ' —„σ' +->·—.. Ο OS Ο Ν U Ό Ι/Ί ο ~ Ο. ο3 CO C rt Η C .. > ° 43 _: Ο Ν 03
β» CZ <*. X o CM X u <% X υ CM υ
>-<
Kapcso- lódási helyzet ΤΙ ΓΊ
< 1 -CH=CH- I Ο CM X υ
X OQ οι
Példa- szám OO ( C4 00
141 ···· ····
22. táblázat
Fizikai-kémiai tulajdonságok - 5- £ κ v χ . 53 σΓ ej, Χ θ' zX T - 00 i- —ι .-Γ .V Ό »“< f** <N X ő e- < E„ 'S ~ « x* 6„ x Ö CJ ju o. ~ σ* o\ X °° ·° o S íi - ef - X — Γ- A- 1? X CM ei X £ 5 Xx< X of w CN . V ÍC Ό t** tí _ ~ 22 . S 'lí ef X C? X -·> ^ cn £ X Ό T; —‘ o ,_ - fi e- — - X o >o U «r « S o Q e*-) ο ι < CJ Λ cn oo CvS/«^ “r* vo Cs — Γ? c/i ** — </) co cn r- r-* 2 Z cö Λ X E EX £ O OS τ »—< O\ Ο vi -v X™S 5^ oo_ v '— fi fi W - ΰ X r/T^ f> t~~ o r~ O, Z ·*}- fi Z-^ #*v &** Os KO • ffi U ’ X X xfr ’ u o> ζρ <2 s< r-~ oo. *- .2 X oo oo c N U in in O. - « 2 ní £ : Έ c E ·· X E 43 _· ~ 2Í N rt O w 01 ~
CZ «*. £ u rs t •In u r*. X u ΓΜ X u
CZ X X
Kapcso- lódási helyzet m C0
1 < -CI-I=CH- 1 ΓΜ •V u 1 OO 1
X 00 C0
Példa- szám 83 XT oc
-142- :
• · · · · ··· ·· * · · · ········· • · · · ·· ·· · ·
23, táblázat
Fizikai-kémiai tulajdonságok 'ί 1 -rí - O- 04 - n -σ* 53 * C·* K „ oo CM 'íq K oj ® X ΤΓ °°. vő ©-?. £ 2 04 II Ό 2?·° r-í ·—» - - θ' * ε ·η_ κ χ - . °® ο ε ® X Λ ΓΊ S C4. - η. S - £ 00 ? °° 2 σΓΚ ε θ - s 5- . £ ζ5 « °Η X (-''ο» » - £ - <L χ-? -σ X Γ— . σ> -1 xi ι X --ί Χ-' \ο ~L - X m X 2 ιι η X — -1 ώ £5 II m Ο u ο Ο._; ο-υχ^οο.Ε'σ00 — £ θ δ £ χ κ £ £ ' Γ*< ΓΊ ΓΠ νΊ Cl S ~ ,—T 00 00 Τ' . σ> . cn .X °°. « ^J· o cn r— - X E T- 04 fsj - 55? 00 8ΪΪ 'O. - '-χ ' _r _, r- „ fT 'P 04 u S *Ί e. r< ·-> ϊ “ θ' -r< £5-0- r*r . ς? £ K x‘ °t X oo OJ, 3 r- oo Ο·_ o.ftx> 4£k- O( xt r-· O 2 G- C H in oT - έ χ ^- .. >τ« °o H? σ\ x> .rí Ό» O_ _ £ Ö 7. =° C? Sos-í^ s π t? χ ε ·° £ <Ρ κό 04 - -C cn o, ·“ Ο X ~ o \o —* - — r\j m 'ű y C G « z-s Q £ z-5 cn o . C^o^-zN . n- <o ^5 Ϊ £ X £ -~z p/ 04 -e , > r- ^--γ-Χ^^Χ S g co 4 ü ο' ε ü
ez f—. X u CM μ.>4 iJh u m HfM o CM X u
CZ 5-C1 X
Kapcso- lódási helyzet ΓΊ m
1 1 -CH=CH- ó 1 CM X u 1
X CZ) o
Példa- szám un 00 o 00
• ·
143
24. táblázat • · · ·
Fizikai-kémiai tulajdonságok o - r- m . - Μ· «77 _ű tC « S r- x> . CM ν' . E ÍÍJ Z-3 T! ' 01 II is °° t x: -«» T~ ii < 00 σ CM ~ KsS-fsg A A S.S- r~ q\ ff Γ; II o CM X> 2 Λ G V ►_ ~ . Ί0 /—1 . — 1 Ό o 2 G z-4 E _.— c _. n te e cm . -r i C ,χ ffi “l- o ~ £ G, *>. cí £ °- —„ “ m oo r- £ . £ G - a -· > ö . °GÉ e 2 ± μ C- ό r? '-χ *-z Λ* cn xr . . ' ίζί^-'Τ'Ε,ηΞοοΓη 2 Z cö — G r- G r-“ σΓ 5? nö ό <n tU Γ-- C- ír? fc«* O\ O\ o r- K 0 v Tt WO θ 00 CM • <-z V Γ . **· «· * Λ 00 oo oo GO 6* Ο Γ- Γ- v_z vo Z cn cn' ζ°τ U τΓ co σ\ 9 vt O O r P X 2; G ~ Co ο —· 4J O> gc WO, VO c 'n G vT vo O <— U wo in α. E -oj c ,, Ό Λ 5 s ε ·· > <U -rt X λ ε n co W 05 -»-> Olvadáspont: 81-83 °C. Elemanalízis (CJ6H,jN2O7S2C1) C(%) H(%) N (%) S(%) Cl(%) szám.: 61,14 4,99 3,96 9t07 5f01 tál.: 6Of98 4,85 3,88 9,24 5,07
5* Γ. E U ÍN u E U CN X u co | «0 c3— o — J3 1' eo cS
ct ΰ 1 wn r·. Ci. u 1 m ►y*
Kapcso- lódási helyzet cn m ΓΊ
t < 1 Ó 1 ÍN u 1 1 o 1 ÍN X u 1 1 o 1 ÍN X u i
X 00 GO GO
Példa- szám Γ- ΟΟ 00 co cS 00
-144
25. táblázat
o irt • · ·
χ—\ χ—\
£ m ο £ο
υ η- Ό 5.5 , V fO U ιπ” <η
X—\ £ «η CM ΣΤ 22
\Ο Ό ΣΣ <S- Γ~ Ό
73 00 σ\ σ\ U «η «η οο σ\ σ»
Ν X—\
£ —4 C7\ CO 5? Γ' Os
C CM Ο η η '-' 04 —
C3 £ ζ V Ζ ν' b Tj- Ζ V V
1) x—s χ-S χ—\
ω Ο\ νο ο V ο Ο Ό
ΓΠ r—| ΓΜ — C4 «—4 Γ4 η Π
Ο Γ4 ζ 3Η Ζ V b Μ· Ζ «Λ Ζ ν' ν'
κ ο Γ- ο Co V Γ- ό ο ο ο ©μ τ}· Ό
·, νη VO *, V) ν>
ο C\ αΓ υ 00 w 00 υ, cT ο”
CZ3 υ ιη 00 U υο ΜΊ οό' U ΌΌ
Ó* θ' ο
Γ4 ΓΜ ΓΜ
ζ Ζ • · Ζ. ’
ΓΜ X É ΓΜ ζ~ έ ΓΜ Ζ ε ··
υ Ν Γ. CJ Ν Λ m Ν Ο
zfi 73 Μ-* υ 73 -+-»
ο
Γ4 ο CM νθ
2 c > δ ο C9 r-L ο Γ4
J- Cl. Ο C4
& τ τ Η—( ζ
ό·_ U
δ'« £ C*i ΓΠ
ίβ,ο υ
1 ζ υ ό 1 CH-
< II Ι-τΜ II
Τ' J-. Τ
*—ί—« υ 1 ο 1 υ 1
X &0 00 00
1 Ζ »— -σ c Ν ‘06 ο V CN σ\
0- GÍ5
-14526. táblázat
Cl (%) 5,31 oo m Z~X £ 0 r~ CM o“ r—M 10,45 Cl (%) o vi_ vT o Ώ- ví z-x £ x-z 0 N“ cn *. o oo Tf o 1 z~x $ x-z X £ x-z u <n Ρζ_ t-7 M- 00 «η r-* \o so^ M-
z-x rQ ___. z-x Z~X z-x
'T oo — t£ Os £ 00 o & m CM ϊ£ O Tt
M· x—z 00 cm_ oC o oC x-z 00 Os_ xT ö\. MZ co en, oT o\ \~s oo oo \O oo
z—\ z—s z-x χ-Χ z—\
CO o f*- £ O o £ ι/Ί ~-4 t£ c\ OO £ o Vi
N s CN x—z O, Os cn CO z o o 00 Ό
*c3 Z Tf xf z cn z Tt Tj· z N“ N* z cn cn
c x—\ zx z-x
rt £ u ω 00 Ό o £ xf 00 m CN CM £ cn T->
o X o Tt X <n X cn re rs O χ~κ cn χΓ cn X 00 co* 00 X cn o ÍM X X 00. cn* °ϊ cn
ó V)
*7* o o z—\ c\ __ Ó G? Γ— r- /—X £ \o o [1? Γ- 00
— \O VO m Ό \o r- o o Γ- σ\
U - < czfO K vn U CM 00 u r~ v> * c- ΜΊ G 00 σΓ σΓ Vi u ÍM 00 u \cT V0 vÓ” CN u CM 00 u cn <n ΠΊ <n
o cf ő° θ' θ'
ÍM ÍM
Z X~ £ ? '<« CJ N rt z Ό <M X <*k r*. u £ ‘«3 N co rt -+-» z C- ÍM X ÍM n CJ £ -rt N co rt M-> z Ό ÍM X ÍM u £ -rt N co *rt *-· z Ό CM X «Λ u £ ^rt N co rt *>>*
sO o Ό C\
CO -rt cn CN CN CN cm
cm 1 c**> r* ! xT tn
> 8 CN o c\
X Cm o CN CN
éá X c 1 X G 1 z* tu U
<n 1/Ί >Λ
©.— 4> ?5 co s cn
cj.ca cn ΓΊ cn m
ca.o ω
1 ÍM 1 ό 1 o I o
1 X u i 1 <M
< u 1 OO II x” X X
u u 1 u 1 u 1
X OO co o cc co
*p £ ΓΊ c\ o ir> o sO C\ Γ- o
Pél szá
• ·
-146 ···· ····
OJ
Ο
CO
27. táblázat
. A . Λ <o in αέ
Fizikai-kémiai tulajdonságok -V Ό - σ' U oT os C\ Ό i_z OS 00_ Oi GO oo oo ö go cn o\ Xm Z m cn Zo X ι-Γ xt m * n -. u* * * CS <N .2 X r~ N U W-l V) rt C rt c ε ε ·· ε 'rt —: — N rt ω M ~ N t X _ . X x «Ο ‘V </-> * Sí » 2 ε CM cr4 X* σΓχ’ ~ £ £ ö z< Ü X ό_ ® o.E.S~~ς» κ n. X CM · .< Ό °° X '-z z-> ccm 2 x’ 'e N 7 S · E X ο Ϊ Λ. Π o °- co ο» r~~ z-s -cn m . o - * ό ? E_ °? Ο X - C £- <?· Q co II z-. - oo . ·> U v_, Z—. 75 r-' ε cd01 . GÖ2'~,X°?j’o^5c' 2 Z cd β 4 rt~rÉ S £ g^o 2; μ- <n U «η- <n Λ-\ gS O CM iz oo co Z—S ζ/i O\ O\ co ír co oo θ. Z d vd z. Z-T Tt OO S <ZfO CN JÍJE dd S- CM xt - oo .“ σΓ oo' N L) >n m rt £3 rt ·; ε ε .. « -rt r3 N cS w-f & +*
Olvadás- pont (°C) 146-148 1 1 O\ Γ-
cd **. · X ei u u ♦c ’-T' W-4 CM u CM X z o u
Q CM X u CM X u CM X u
Cd ΰ 1 \D X
Kapcso- lódási helyzet cn cn cn
1 < 1 ó CM E u 1 I CM VM u CM X u 1 ó CM X u 1
X GO GO GO
Példa- szám OO c\ C\ σ\ d o
-147 • ·
28. táblázat
Fizikai-kémiai tulajdonságok O__ r-_ U vT in £2 2 2'2 G !/) e- vi oo Κ Z Ό 'C wT v-> oo ZC o U K <2/7 o o~ Ό 'O fi es rt - £ S ·; ü 'a — ~ N ci [xj wi — s * \ 5 -- oTa Κ ·η_ . χ* Γ X o £ <n d ó ü ν - d «?_ 4á 2 X \o tC qo Y- d T - 'ö”00 O O OO Z< £ £ . ii zX n - aj £ X *7 d xT - °L ά - χ ς? 2rs £_5 ~ x ZrT. íy«_·? x g ^<7 -Ο ώ 2 Λ 57 <7. σ\ £ Cs. - * £ °Y - SztöCi2ic'''-.o2loo
Olvadás- pont (°C) 105-107 1 (
T cd z u v\ X d u 8 u
Q d u d X u
WM
Kapcso- lódási helyzet m ΓΊ
t < 1 ó d -r u 1 00 d u
X cc Z)
Példa- szám o Γ4 O
148 > · · · ········· ···· ·· · · * ·
29. táblázat
-<
\ /
<o m «
Fizikai-kémiai tulajdonságok s 6 η θ' O « U —< — X • cn cn ° sL· d_cn ’rs CZ5 C\ C\ co cn oo <5 d °X Z Tt cn d σχ X, ^j”· X cn” cn” &- cn cn .2 y' in in s U n n c Λ ε ε .. o -«j UJ «1 -t-> £d d _ V m OUício' rs X η $ ο o o 00 O\ CO O\ O\ u (Λ & oo t— -«^d d Z S' ~ ö' Ό W) X v> Ό· J--X TT Q n cn g< m vo « H o“ o •J5 U O MD cO C « e ε 1 ··· -2 N Ίο tq μ S - _ cn o U v> «η o d -s’t. X Tt Tt cn _ — U d^oo d d XZ Tt'xr Z ~ ,-T oo m X O o u K ♦ . cn 5 fiS Ό Tt .2 d- d r- n CJ un v-> \o ·— £73 £ § ·: 5 ε ε .. ..1) *<o 00 π N λ tq co s-. — oo — °1 U vT Tt \O cn cL· o_o cn σΤ σΓ cn cn «λ O\ o\ °„Z vo vi 2o~ r- — X d d QJ1 X V X vo o ©< VO~Tr_ WS ''T' r-X rV n U <n un co c « c g 1 j — N C0 U4 « *-
Olvadás- pont (°C) d d 176-178 CM 00 t o 00 §
cü COOII COOII i COOII o 0=0 £ Ξ o = o
a rs k*4 fAs u rs X u rs X u rs X u
őá ΰ 1 <5 X X X
Kapcso- lódási helyzet cn cn cn cn
1 < 1 1 o rs X u 1 1 rs T* u rs u 1 1 00 rs u Ó rs X u
X CO CZ) CZ) cn
Példa- szám cn O o vS o \ű o
• · · · ·
-14930. táblázat
Példa- szám Szerkezeti képlet
Λ 0/^XCOOC2H5 Π ι
A aS
22. DD — CH2O - ír
1 NH2 ΖΑλ (CH 2 ) 3 —SO2 —γ \> — Cl
„ Ο^ΆοΟΗ
33. -CH2O —
M V
1 NH2 (CH 2)3-502-(/ y- - Cl
\=/
„ Ο^ΑθΝΗ2
A —N II A.
37. -cső — Αγ
a/ L J A
(CH2)3SO2— Cl
38. ΎΥ CH2CH2— Av 0-^'« í? A NN
A/ A/
τι (CH2)3SO2—a y— Cl
~ .0 ..-— CH3
YYc 0 Y ό
42- H20—A' Y^n-h-A ° Y
V /—\
(ch2)3SO2-a y-ci
x=/
• · • ·
-15031. táblázat
Példa- szám-. Szerkezeti képlet
43. XXH2C X 0 Ο .0 v o^V^'X 'X/ ° (CH2)3SO2—Cl
0 .NH2 · HCI CT
44. f Xí cH2 c X
(CH2)3SO2—Cl
45. ' |X^CH2O X 0 NHCOCH3 (y '•X
(CH2)3SO2^>-C1
. XT 0 /^^XNHSO2CH3
46. CH2O X NHX)
(CH 2 ) 3 S02 C1
0 cXXocxxhs 1
47, Q Cl
(CH2)3 SO2-Cl
-151_·· ·· · * · · • · · · · · · • 2*·- · · · · · · ···· »· ·« »*
32. táblázat
Példa szám Szerkezeti képlet
0 O'XXxCOOC2H5 T
►u. oo 'NH<f
Cl (CH2)3SO2—Cl
O^^COOC2 Hő
0 T
49. V-CH20—ppr Nir'fl)
75 θ' MeO (CH2)3SO2—Cl
O'/^xCOOC2Hó
0 Ϊ
50.
cr^ (CH2)3SO2-X^Xci
O'X^COOC2Hs
0 I
51. '^[f1 X— CH2O— •NH/fll
U/ Je. y XX
ZV (CH2)3 SO2—Cl
o^n:ooc2Hs
0 T
52. 'Xf1 ch2 o— 'NH^fy
c/ y
ΧχΧ O2N T (CH 2 ) 3 SO2—Cl
-15233, táblázat
iPélda (szám Szerkezeti képlet
0 O^COOC2H5 I
53. x> — CH2 0 X f ^NHZ ő (CH2)3SO2-^> — Cl
0 f O'^'COOC 2Hó
54. -CH20- Ú
(ch2)3so2—x y -Cl
55. -CH2 0- Ό 0 *NH^ 0^^C00C2Hő Z—
(CH2)3SO2-A V - Cl
56. x> -CH2 0- X 0 A ’NH'' cC^COCXAHs ff i f/—
(ch2)3S02-# y- - Cl
F [
0 0'^XCOOC2H5 1
57. -CH20- X A NH^ ó 1 /)—\\
(CH2)3so2-y y- Cl
-15334. táblázat
Példa- szám Szerkezeti képlet
c 0 O/XCOOC2H5
58. a/ >— CH2C -0
(CH2)3SO2- — Cl
0 O^COOC(CH3)3
59- CH2CH2O-r^ 0
(CH 2)3 SO2- — Cl
60. — CH2 o jkSih- o 0 0 K -ö-
(CH2)3SO2- - Cl
0 O^COOH 1
61. -CH2O- 1 Cl ^NH^ É (CH2)3 SO2 — ö- Cl
o O'^COOH
62- X> - CH2Q- ^ΝΗ' ^Cl iQj -0.85H20 (CH2)3SO2-< V- - Cl
·
-15435. táblázat
• · • ··· · ··· ·· • * ♦ · ··»····· ···· ·· ·· · ·
-155-
• ·
-15637. táblázat
Példa szám Szerkezeti képlet
73. AA2 0—Á' 0 A x n~~N
(CH2)3 SO2—
1 1 M 0 oAA 1 J, //N
74. ACH!& Áh| pA
(CH2)3 SO2-^2^— Cl
s AA00C2HS
75. A Λ
A/ L ÁÁ
° X/ • 0.5H2O (CH 2) 3 SO2—Cl
0 οΆςοοη 1
76. CH2CH2C Áh' Φ
73 • O.ŐHSO i (CH2)3 SO2-^^A>— Cl
cÁAoOC2H5
0 rf Ά
77. '^Ί|> V-CH2 0- A^í Á
(CH2)3SO2-^y Cl
• · * *··« ····
-15738. táblázat
Példa·1 szám Szerkezeti képlet
78. y -CH20- ö A„- rG
(CH 2) 3 S02-^y Cl
F Λ o COOH I
79. y CH2O— G Λ,' Q) -h2o (CH 2)3 SO2—— Cl
Γ» C/^COOH
80. G o / y >—CH2( ^NHÓ
(CH2)3SO2—<^J^-ci
107. α :h,o— G 0 -\h- cr^xNHSO2CH3 · 0.5H2O
(CH2) 3 so2—/>— Cl
• · · · · · · • ··· · ··· ·· • · ·· ········· ··«· · · · · · ·
-15839. táblázat
Példa szám Szerkezeti képlet
ch3
0 κπεθΑ
108. c ö —ch2 o- -f ffAm- -A
Άί
T (CH2) 3SO2-^J-Cl
o A n 0
rs\ A 1 °
109. c Q -ch2o- Ά ' A1- A
A
(CH2) 3so2—
• ^nh^OC2H5
0 A <?Ύ o
A í°
110. O- A ch2 o— A Ίτ ^NH— ll) -H2°
A
T (CH2)3 so2-^y Cl
0 A n-n o^a 11 i VN A H
111. u A -ch2 o— A 'Íj NH-
a
T (CH2)3SO2A^>-C1
• · · ·

Claims (3)

1. (I) általános képletű azolszármazékok - a képletben
R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cikloalkilcsoport, adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport vagy adott esetben szubsztituált arilcsoport, vagy
R és R (a) általános képletű moíekularésszel együtt (b) vagy (c) általános képletű kondenzált gyűrűt alkot, és ezek a kondenzált gyűrűk adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoporttal, aminocsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal lehetnek adott esetben szubsztituáiva;
3 6 V 8
R , R , R és R jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, aminocsoport, cianocsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoport;
jelentése cianocsoport, tetrazolilcsoport, -COOR9 általános képletű csoport, vagy -E-NH-F-R10 általános képletű csoport, ahol jelentése hidrogénatom vagy észterező csoport, jelentése egyes kötés vagy karbonilcsoport, • ·
-160F jelentése egyes kötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport,
R10 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport, mono- vagy di(rövid szénláncú)alkil-karbamoil-csoport, karboxilcsoport, (rövid szénláncújalkoxi-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aril-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport, vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-csoport;
R5 jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport;
D jelentése adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkiléncsoport;
X és Z jelentése azonosan vagy eltérően oxigénatom (O) vagy kénatom (S);
Y jelentése nitrogénatom (-N=) vagy metincsoport (-CH=);
A jelentése -Ο-B-, -B-O-, -S-Β-, -B-S- vagy -B- általános képletű csoport, ahol
B jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport vagy rövid szénláncú alkeniléncsoport; és n értéke 0, 1 vagy 2 vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik.
-1612. Az 1. igénypont szerinti azolszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik, amelyekben
R4 jelentése
1) tetrazolilcsoport,
2) -COOR9 általános képletű csoport, ahol
R9 jelentése hidrogénatom vagy észterező csoport vagy
3) -E-NH-F-R10 általános képletű csoport, ahol
E jelentése egyes kötés vagy karbonilcsoport,
F jelentése egyes kötés vagy rövid szénláncú alkiléncsoport, és
R10 jelentése hidrogénatom, karbamoilcsoport, karboxilcsoport vagy (rövid szénláncú)alkoxi-karbonil-csoport, rövid szénláncú alkanoilcsoport, rövid szénláncú alkil-szulfonil-csoport vagy rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szubsztituált aril-szulfonil-csoport.
3. Az 1. igénypont szerinti azolszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik, amelyekben X jelentése kénatom.
4. Az 1. igénypont szerinti azolszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik, amelyekben Y jelentése metincsoport (-CH=).
5. A 2. igénypont szerinti azolszármazékok, gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik, amelyekben
R1 és R2 jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoporttal adott esetben szub-162• · ·· ··· · • · · · · · · • ··· · ··· · * sztituált fenilcsoport, vagy
R1 és R2 az (a) általános képletű molekularésszel együtt (b) vagy (c) általános képletű kondenzált gyűrűt alkot, és ezek a kondenzált gyűrűk adott esetben 1-3 halogénatommal, vagy egy aminocsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal, hidroxilcsoporttal, halogénatommal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal adott esetben szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoporttal lehetnek szubsztituáiva,
D jelentése adott esetben halogénatommal szubsztituált rövid szénláncú alkiléncsoport, és
A jelentése -B-O-, -S-Β-, -B-S- vagy -B- általános képletű csoport, ahol
B jelentése rövid szénláncú alkiléncsoport, vagy rövid szénláncú alkeniléncsoport.
6. Az 5. igénypont szerinti azolszármazékok vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, amelyekben
R és R jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport,
R3, R6 és R7 jelentése hidrogénatom, R8 jelentése halogénatom, R5 jelentése hidrogénatom, D jelentése metiléncsoport, X jelentése kénatom, Y jelentése metincsoport (-CH=), Z jelentése oxigénatom,
• ·
-163A jelentése -CH2O- képletű csoport, és n értéke 2.
7.
2- {3-[4-(terc-butil)-2-tiazolil-metoxi]-benzoil-amino}-4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-fenoxi-ecetsav;
4-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2-{3-[(4-ciklobutil-2-tiazolil)-metoxi]-benzoil-amino}-fenoxi-ecetsav;
3- {[4-(terc-butil)-2-tiazolil-metoxi]-5’-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi}-benzanilid;
3-(2-benzotiazolil-metoxi)-5'-[3-(4-klór-fenil-szulfonil)-propil]-2’-(lH-tetrazol-5-il-metoxi)-benzanilid vagy gyógyászatilag elfogadható sóik, hidrátjaik vagy szolvátjaik.
8. (IVc) általános képletű 2-hidroxi-anilin-származékok - a képletben
R6a és R7a jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom vagy halogénatom vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
9. (Illa) általános képletű karbonsavszármazékok - a képletben
Rla és R2a jelentése azonosan vagy eltérően hidrogénatom, cikloalkilcsoport, rövid szénláncú alkilcsoport, vagy adott esetben rövid szénláncú alkilcsoporttal szubsztituált fenilcsoport, vagy
Rla és R2a a (d) képletű molekularésszel együtt (e) vagy (f) képletű kondenzált gyűrűt alkot, a fenti kondenzált gyűrűk adott esetben 1-3 halogénatommal, vagy egy aminocsoporttal, cianocsoporttal, nitrocsoporttal,
-164halogénatommal vagy rövid szénláncú alkoxicsoporttal szubsztituált rövid szénláncú alkilcsoporttal lehetnek adott esetben szubsztituáiva,
R3 jelentése hidrogénatom, aminocsoport, cianocsoport, nitrocsoport, hidroxilcsoport, halogénatom, rövid szénláncú alkoxicsoport vagy rövid szénláncú alkilcsoport, és
Ra jelentése hidrogénatom vagy rövid szénláncú alkilcsoport vagy gyógyászatilag elfogadható sóik.
10. Gyógyászati készítmény, amely az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti azolszármazékot vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazza hatóanyagként.
11. Gyógyászati készítmény, amely az 1-7. igénypont szerinti azolszármazékot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját és egy gyógyászatilag elfogadható hordozót tartalmaz.
12. Leukotriént és tromboxán A2-t antagonizáló aktivitással rendelkező szer, amely az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti azolszármazékot, vagy annak gyógyászatilag elfogadható sóját, hidrátját vagy szolvátját tartalmazza hatóanyagként.
13. A 12. igénypont szerinti szer, amely allergiás betegség megelőzésére vagy kezelésére alkalmas.
14. A 13. igénypont szerinti szer, amely hörgőasztma, allergiás rhinitis vagy urticaria, mint allergiás betegség kezelésére vagy megelőzésére alkalmas.
15. A 12. igénypont szerinti szer, amely ischémiás szívbe···* ····
-165·«· tegség vagy ischémiás agybetegség megelőzésére vagy kezelésére alkalmas.
HU9702271A 1994-10-14 1995-10-12 Azolszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek intermedierjei HUT77609A (hu)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
JP24948894 1994-10-14
JP25112194 1994-10-18

Publications (1)

Publication Number Publication Date
HUT77609A true HUT77609A (hu) 1998-06-29

Family

ID=26539322

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HU9702271A HUT77609A (hu) 1994-10-14 1995-10-12 Azolszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek intermedierjei

Country Status (16)

Country Link
US (1) US5981559A (hu)
EP (1) EP0786457B1 (hu)
JP (1) JP3061862B2 (hu)
KR (1) KR100386392B1 (hu)
CN (1) CN1107059C (hu)
AT (1) ATE218132T1 (hu)
AU (1) AU699476B2 (hu)
CA (1) CA2202623A1 (hu)
DE (1) DE69526862T2 (hu)
FI (1) FI971510A (hu)
HU (1) HUT77609A (hu)
MX (1) MX9702670A (hu)
NO (1) NO309268B1 (hu)
RU (1) RU2161612C2 (hu)
TW (1) TW381088B (hu)
WO (1) WO1996011916A1 (hu)

Families Citing this family (24)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004137284A (ja) * 1997-06-17 2004-05-13 Kaken Pharmaceut Co Ltd ２−スルファモイル安息香酸誘導体
US6376671B1 (en) 1997-06-17 2002-04-23 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfamoylbenzoic acid derivatives
DE69836331T2 (de) * 1997-06-17 2007-05-31 Kaken Pharmaceutical Co., Ltd. 2-sulfamoylbenzoesäure-derivate
WO2001030757A1 (fr) * 1999-10-28 2001-05-03 Microcide Pharmaceuticals, Inc. Inhibiteurs de la pompe par liberation de medicaments
US7176243B2 (en) * 2000-06-02 2007-02-13 The General Hospital Corporation CaR receptor as a mediator of migratory cell chemotaxis and/or chemokinesis
WO2002087589A1 (fr) * 2001-04-26 2002-11-07 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Medicament permettant d'inhiber une pompe d'elimination de medicament
US7056917B2 (en) * 2001-04-26 2006-06-06 Daiichi Pharmaceutical Co., Ltd. Drug efflux pump inhibitor
US7851486B2 (en) * 2002-10-17 2010-12-14 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD; methods of treatment
US20060019269A1 (en) * 2002-10-17 2006-01-26 Decode Genetics, Inc. Susceptibility gene for myocardial infarction, stroke, and PAOD, methods of treatment
CA2502357A1 (en) * 2002-10-17 2004-04-29 Decode Genetics Ehf. Susceptibility gene for myocardial infarction; methods of treatment
US20080293750A1 (en) * 2002-10-17 2008-11-27 Anna Helgadottir Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, Paod and Methods of Treatment
US7507531B2 (en) * 2002-10-17 2009-03-24 Decode Genetics Chf. Use of 5-lipoxygenase activating protein (FLAP) gene to assess susceptibility for myocardial infarction
EP1670445A2 (en) * 2003-09-17 2006-06-21 Decode Genetics EHF. Methods of preventing or treating recurrence of myocardial infarction
US8158362B2 (en) * 2005-03-30 2012-04-17 Decode Genetics Ehf. Methods of diagnosing susceptibility to myocardial infarction and screening for an LTA4H haplotype
US20100216863A1 (en) * 2004-01-30 2010-08-26 Decode Genetics Ehf. Susceptibility Gene for Myocardial Infarction, Stroke, and PAOD; Methods of Treatment
EA016072B1 (ru) * 2005-05-18 2012-01-30 Палметрикс Инк. Применение состава соли кальция для изменения биофизических свойств слизистой оболочки
BRPI0807552A2 (pt) 2007-02-22 2014-07-01 Irm Llc Compostos e métodos para modular receptores acoplados à protéina g
CN105640925B (zh) 2010-08-30 2019-08-16 普马特里克斯营业公司 干燥粉末配方及用于治疗肺部疾病的方法
EP2448571B1 (en) 2010-08-30 2013-06-12 Pulmatrix, Inc. Respirably dry powder comprising calcium lactate, sodium chloride and leucine
EP2621488B1 (en) 2010-09-29 2018-11-07 Pulmatrix Operating Company, Inc. Cationic dry powders
AU2011308865B2 (en) 2010-09-29 2017-01-05 Pulmatrix, Inc. Monovalent metal cation dry powders for inhalation
NZ629722A (en) 2012-02-29 2017-03-31 Pulmatrix Operating Co Inc Inhalable dry powders
CN105324106A (zh) 2013-04-01 2016-02-10 普马特里克斯营业公司 噻托铵干粉
CN111278845A (zh) 2017-07-04 2020-06-12 尹图赛利有限公司 包含可裂解接头的化合物及其用途

Family Cites Families (6)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPS532613A (en) * 1976-06-24 1978-01-11 Shinkou Burain Kk Crepe forming method for paper
JPS63258854A (ja) * 1987-04-16 1988-10-26 Mitsubishi Kasei Corp カルボキシスチレン誘導体およびそれを有効成分とする薬剤
NZ229761A (en) * 1988-07-12 1991-10-25 Ici Pharma Substituted thiazole derivatives for use as inhibitors of enzyme 5-lipoxygenase; pharmaceutical compositions and preparatory processes
JPH0832688B2 (ja) * 1990-10-16 1996-03-29 テルモ株式会社 フェノキシ酢酸誘導体及びこれを含有する医薬製剤
JPH0532613A (ja) * 1991-07-29 1993-02-09 Terumo Corp フエノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤
US5273986A (en) * 1992-07-02 1993-12-28 Hoffmann-La Roche Inc. Cycloalkylthiazoles

Also Published As

Publication number Publication date
TW381088B (en) 2000-02-01
JP3061862B2 (ja) 2000-07-10
AU3673095A (en) 1996-05-06
EP0786457B1 (en) 2002-05-29
NO971685D0 (no) 1997-04-11
KR100386392B1 (ko) 2003-10-11
US5981559A (en) 1999-11-09
AU699476B2 (en) 1998-12-03
DE69526862D1 (de) 2002-07-04
EP0786457A1 (en) 1997-07-30
KR970706265A (ko) 1997-11-03
WO1996011916A1 (fr) 1996-04-25
FI971510A0 (fi) 1997-04-11
RU2161612C2 (ru) 2001-01-10
DE69526862T2 (de) 2003-01-02
MX9702670A (es) 1997-07-31
CN1160397A (zh) 1997-09-24
CN1107059C (zh) 2003-04-30
ATE218132T1 (de) 2002-06-15
CA2202623A1 (en) 1996-04-25
NO971685L (no) 1997-06-13
EP0786457A4 (en) 1997-12-29
NO309268B1 (no) 2001-01-08
FI971510A (fi) 1997-04-11

Similar Documents

Publication Publication Date Title
HUT77609A (hu) Azolszármazékok, az ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények és a vegyületek intermedierjei
JP5305914B2 (ja) オキサゾール化合物及び医薬組成物
JP4276074B2 (ja) ペルオキシソーム増殖剤応答性受容体δの活性化剤
KR890002758B1 (ko) 헤테로시클릭 옥소프탈라지닐 아세트산 및 그의 제조 방법
FR2569404A1 (fr) Nouveaux derives de 1,2-benzisothiazol-3-ylpiperazine, compositions pharmaceutiques contenant de tels composes et leurs procedes de preparation
US20080312220A1 (en) Oxadiazole Derivatives with Crth2 Receptor Activity
EP0219436A2 (en) Thiazole derivative and leukotriene antagonist containing the same as the effective ingredients
AU2008314963A1 (en) Oxadiazolidinedione compound
BRPI0413991B1 (pt) composto ativador de ppar e composição farmacêutica contendo o mesmo
CS399991A3 (en) Amide derivatives
CZ292092A3 (en) Tricyclic heterocyclic compounds
JP4986927B2 (ja) 医薬
EP0189771A2 (en) (Isoxazol-3-yl)arylmethanones, a process for their preparation and their use as medicaments
KR100281490B1 (ko) 벤질리덴 유도체
US20040180924A1 (en) Novel heterocyclic derivatives and medicinal use thereof
CZ276092A3 (en) Heterocyclically substituted quinolylmethoxy-phenyl acetamides
JPH044312B2 (hu)
EP0735029B1 (en) Benzothiazole derivatives
JPH041747B2 (hu)
JPH02273661A (ja) 置換（キノリン―２―イル―メトキシ）フエニル―ｎ，ｎ’―スルホニル尿素類、それらの調製方法および薬物におけるそれらの使用
JPH01216975A (ja) アルドースレダクターゼ阻止剤としての１ｈ―インダゾール―３―酢酸
JP2728357B2 (ja) ベンジリデン誘導体
KR910000443B1 (ko) 할로알킬 티아졸의 제조방법 및 이 방법으로 제조한 할로알킬 티아졸
JPH0680059B2 (ja) 新規なイソオキサゾール誘導体
CZ282341B6 (cs) Nové isobutylsubstituované amidy kyseliny methansulfonyl-chinolylmethoxyfenyl-cykloalkyloctové

Legal Events

Date Code Title Description
DFC4 Cancellation of temporary protection due to refusal