JPH0532613A - フエノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤 - Google Patents
フエノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤Info
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- JPH0532613A JPH0532613A JP18873091A JP18873091A JPH0532613A JP H0532613 A JPH0532613 A JP H0532613A JP 18873091 A JP18873091 A JP 18873091A JP 18873091 A JP18873091 A JP 18873091A JP H0532613 A JPH0532613 A JP H0532613A
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Abstract
(57)【要約】 （修正有）
【構成】 図示一般式で示される新規なフェノキシ酢酸
誘導体およびこれを含有する医薬製剤。 （式中でＸは水素、ハロゲン原子、低級アルキル、トリ
フルオロメチル、アルコシキ、ヒドロキシ又はシアノの
基を示し、Ｒ1は水素、メチル、エチルの基を示し、Ａ
はメチル、フェニル、２−ピリジルの基を表し、Ｒ2は
水素またはフェニル低級アルキルオキシ、ピリジル低級
アルキルオキシ、ナフチル低級アルキルオキシの基を示
し、ｎは０から２の整数を示す。） 【効果】 本発明の新規なフェノキシ酢酸誘導体は、ト
ロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）に対し優れた拮抗作用を有
することからＴＸＡ2拮抗剤として有効であり、またＴ
ＸＡ2に起因する疾患であるアレルギーおよび血栓症の
治療および予防薬としても有効である。
誘導体およびこれを含有する医薬製剤。 （式中でＸは水素、ハロゲン原子、低級アルキル、トリ
フルオロメチル、アルコシキ、ヒドロキシ又はシアノの
基を示し、Ｒ1は水素、メチル、エチルの基を示し、Ａ
はメチル、フェニル、２−ピリジルの基を表し、Ｒ2は
水素またはフェニル低級アルキルオキシ、ピリジル低級
アルキルオキシ、ナフチル低級アルキルオキシの基を示
し、ｎは０から２の整数を示す。） 【効果】 本発明の新規なフェノキシ酢酸誘導体は、ト
ロンボキサンＡ2（ＴＸＡ2）に対し優れた拮抗作用を有
することからＴＸＡ2拮抗剤として有効であり、またＴ
ＸＡ2に起因する疾患であるアレルギーおよび血栓症の
治療および予防薬としても有効である。
Description
【０００１】
【産業上の利用分野】本発明は、新規なフェノキシ酢酸
誘導体およびこれを含有する医薬製剤に関する。
誘導体およびこれを含有する医薬製剤に関する。
【０００２】
【従来の技術】心筋梗塞や脳梗塞といった血栓症は、近
年増加の一途をたどっており、これを有効に予防する抗
血栓薬の出現が強く望まれている。
年増加の一途をたどっており、これを有効に予防する抗
血栓薬の出現が強く望まれている。
【０００３】これらの疾患の原因としては、血小板等の
細胞より生じる強力な血小板凝集物質であるトロンボキ
サンＡ2（以下、ＴＸＡ2と略す）が重要な働きをしてお
り、この作用を阻害することが血栓形成を阻止するうえ
での有効な手段であることが知られている。
細胞より生じる強力な血小板凝集物質であるトロンボキ
サンＡ2（以下、ＴＸＡ2と略す）が重要な働きをしてお
り、この作用を阻害することが血栓形成を阻止するうえ
での有効な手段であることが知られている。
【０００４】また、アレルギーや喘息にもＴＸＡ2が平
滑筋収縮物質として関与しており、ＴＸＡ2の作用を抑
えることが遅発性喘息治療に有効な手段のひとつであ
る。
滑筋収縮物質として関与しており、ＴＸＡ2の作用を抑
えることが遅発性喘息治療に有効な手段のひとつであ
る。
【０００５】このような観点からこれらの疾患の治療薬
としてＴＸＡ2合成酵素阻害剤やＴＸＡ2受容体拮抗剤が
多数報告されているが、作用強度や効果の持続性の面で
問題となるものが多い。
としてＴＸＡ2合成酵素阻害剤やＴＸＡ2受容体拮抗剤が
多数報告されているが、作用強度や効果の持続性の面で
問題となるものが多い。
【０００６】
【発明が解決しようとする課題】従って本発明は、トロ
ンボキサンＡ2に拮抗作用を有し、さらに上述べた問題
点を克服できる化合物およびそれを含有する医薬製剤を
提供することを目的とする。
ンボキサンＡ2に拮抗作用を有し、さらに上述べた問題
点を克服できる化合物およびそれを含有する医薬製剤を
提供することを目的とする。
【０００７】
【課題を解決するための手段】本発明者らは、下記の化
２に示される新規なフェノキシ酢酸誘導体を種々合成
し、それらの生理作用を鋭意研究した結果、本発明に係
わるフェノキシ酢酸誘導体がトロンボキサンＡ2拮抗作
用を有することを見いだし、さらに上述したトロンボキ
サンＡ2拮抗剤が持つ問題点を解決することを見いだし
た。
２に示される新規なフェノキシ酢酸誘導体を種々合成
し、それらの生理作用を鋭意研究した結果、本発明に係
わるフェノキシ酢酸誘導体がトロンボキサンＡ2拮抗作
用を有することを見いだし、さらに上述したトロンボキ
サンＡ2拮抗剤が持つ問題点を解決することを見いだし
た。
【化２】
（式中でＸは水素、ハロゲン原子、低級アルキル、トリ
フルオロメチル、アルコキシヒドロキシル又はシアノの
基を示し、Ｒ1は水素、メチル、エチルの基を示し、Ａ
はメチル、フェニル、２−ピリジルの基を示し、Ｒ
2は、ｎは０から２の整数を示す。） つまり、上述した問題点を解決するのは、化２で示され
るフェノキシ酢酸誘導体又はその生理学的に許容しうる
塩である。
フルオロメチル、アルコキシヒドロキシル又はシアノの
基を示し、Ｒ1は水素、メチル、エチルの基を示し、Ａ
はメチル、フェニル、２−ピリジルの基を示し、Ｒ
2は、ｎは０から２の整数を示す。） つまり、上述した問題点を解決するのは、化２で示され
るフェノキシ酢酸誘導体又はその生理学的に許容しうる
塩である。
【０００８】また本発明は化２に示される前記フェノキ
シ酢酸誘導体を含有するトロンボキサンＡ2拮抗剤であ
る。
シ酢酸誘導体を含有するトロンボキサンＡ2拮抗剤であ
る。
【０００９】また本発明は、化２に示される前記フェノ
キシ酢酸誘導体を含有する抗アレルギー剤である。なお
本発明においてトロンボキサンＡ2拮抗剤とはトロンボ
キサンＡ2受容体でトロンボキサンＡ2と拮抗する製剤を
意味する。
キシ酢酸誘導体を含有する抗アレルギー剤である。なお
本発明においてトロンボキサンＡ2拮抗剤とはトロンボ
キサンＡ2受容体でトロンボキサンＡ2と拮抗する製剤を
意味する。
【００１０】本発明の化２で示されるフェノキシ酢酸誘
導体は、下記の化３で示されるスルホン誘導体と化４で
示される酸クロライド誘導体を適当な塩基存在下で反応
させ、脱保護、ブロモ酢酸エチルとの増炭反応後、生成
したエステル部分のアルカリ加水分解によって得られ
る。
導体は、下記の化３で示されるスルホン誘導体と化４で
示される酸クロライド誘導体を適当な塩基存在下で反応
させ、脱保護、ブロモ酢酸エチルとの増炭反応後、生成
したエステル部分のアルカリ加水分解によって得られ
る。
【化３】
（式中Ｘは水素、ハロゲン原子、低級アルキル、トリフ
ルオロメチル、アルコキシヒドロキシル又はシアノの基
を示し、ｎは０から２の整数を示す。）
ルオロメチル、アルコキシヒドロキシル又はシアノの基
を示し、ｎは０から２の整数を示す。）
【化４】
（式中Ａはメチル、フェニル、２−ピリジルの基を示
し、Ｒ2は水素またはフェニル低級アルキルオキシ、ピ
リジル低級アリキルオキシ、ナフチル低級アルキルオキ
シの基を示す。） なお、化３で示されるスルホン誘導体は、４−メトキシ
メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドとトリメチルホ
スホノアセテートとのウィッティッヒホーナー反応後得
られた４−メトキシメトキシ−３−ニトロケイ皮酸メチ
ルエステルをジイソブチルアルミニウムハイドライドで
還元後、クロル化し各種のチオフェノールとの縮合反応
で、５−｛（３−フェニルチオ）−１−プロペニル｝−
２−メトキシメトキシニトロベンゼン誘導体に変換し、
必要ならばｍ‐クロロ過安息香酸を用いて酸化後、接触
還元を行って得られる。
し、Ｒ2は水素またはフェニル低級アルキルオキシ、ピ
リジル低級アリキルオキシ、ナフチル低級アルキルオキ
シの基を示す。） なお、化３で示されるスルホン誘導体は、４−メトキシ
メトキシ−３−ニトロベンズアルデヒドとトリメチルホ
スホノアセテートとのウィッティッヒホーナー反応後得
られた４−メトキシメトキシ−３−ニトロケイ皮酸メチ
ルエステルをジイソブチルアルミニウムハイドライドで
還元後、クロル化し各種のチオフェノールとの縮合反応
で、５−｛（３−フェニルチオ）−１−プロペニル｝−
２−メトキシメトキシニトロベンゼン誘導体に変換し、
必要ならばｍ‐クロロ過安息香酸を用いて酸化後、接触
還元を行って得られる。
【００１１】また化４で示される酸クロライド誘導体
は、各種のカルボン酸をクロル化することによって得ら
れる。
は、各種のカルボン酸をクロル化することによって得ら
れる。
【００１２】これらの反応は、溶媒として塩化メチレ
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトンなどを用い反応温度は０℃から還流温度の
範囲で行うことが望ましい。
ン、テトラヒドロフラン、Ｎ，Ｎ−ジメチルホルムアミ
ド、アセトンなどを用い反応温度は０℃から還流温度の
範囲で行うことが望ましい。
【００１３】本発明のフェノキシ酢酸誘導体は、トロン
ボキサンＡ2拮抗剤または抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日量１０
〜２０００ｍｇ，好ましくは２０〜６００ｍｇであり、
症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するのが
よい。
ボキサンＡ2拮抗剤または抗アレルギー剤として使用さ
れ、投与量は症状により異なるが一般に成人１日量１０
〜２０００ｍｇ，好ましくは２０〜６００ｍｇであり、
症状に応じて必要により１〜３回に分けて投与するのが
よい。
【００１４】投与法は投与に適した任意の形態を取るこ
とができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能であ
る。
とができ、特に経口投与が望ましいが静注も可能であ
る。
【００１５】本発明の化合物は有効成分若しくは有効成
分の１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるいは
賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣剤、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例として
は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブド
ウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトー
ル、タルク、ステアリン酸、マグネシウム等があげられ
る。
分の１つとして単独又は通常の方法で製剤担体あるいは
賦形剤等と混合され、錠剤、糖衣剤、散剤、カプセル
剤、顆粒剤、懸濁剤、乳剤、注射液等に製剤化された種
々の形態で適用できる。担体あるいは賦形剤の例として
は炭酸カルシウム、リン酸カルシウム、でんぷん、ブド
ウ糖、乳糖、デキストリン、アルギン酸、マンニトー
ル、タルク、ステアリン酸、マグネシウム等があげられ
る。
【００１６】次に実施例を示して本発明を更に具体的に
説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものでは
ない。
説明するが、本発明はこれらに何ら限定されるものでは
ない。
【００１７】
【実施例１】（１）アルゴン気流下、ベンゾイルクロラ
イド０．１５ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン０．
１６ｍｌを加え１０分間撹拌後、５−｛３−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキシメト
キシアニリン４３０ｍｇのクロロホルム溶液５ｍｌを加
え、室温で１６時間撹拌した。
イド０．１５ｍｌ溶液に、氷冷下トリエチルアミン０．
１６ｍｌを加え１０分間撹拌後、５−｛３−（４−クロ
ロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキシメト
キシアニリン４３０ｍｇのクロロホルム溶液５ｍｌを加
え、室温で１６時間撹拌した。
【００１８】反応混合物に水を加え、塩化メチレンで抽
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸
エチル（１：１Ｖ／Ｖ）溶出画分より、５−｛３−（４
‐クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキ
シメトキシ−Ｎ−ベンゾイルアミルフェノールが２７０
ｍｇ得られた。白色結晶で、収率は４９％であった。
出し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシ
ウムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカ
ゲルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸
エチル（１：１Ｖ／Ｖ）溶出画分より、５−｛３−（４
‐クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキ
シメトキシ−Ｎ−ベンゾイルアミルフェノールが２７０
ｍｇ得られた。白色結晶で、収率は４９％であった。
【００１９】（２）アルゴン気流下、５−｛３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキシ
メトキシ−Ｎ−ベンゾイルアミルフェノール２７０ｍｇ
のメタノール２ｍｌ‐テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液
に、６Ｎ塩酸１ｍｌを加え、５０℃にして３時間撹拌し
た。
クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキシ
メトキシ−Ｎ−ベンゾイルアミルフェノール２７０ｍｇ
のメタノール２ｍｌ‐テトラヒドロフラン３ｍｌ溶液
に、６Ｎ塩酸１ｍｌを加え、５０℃にして３時間撹拌し
た。
【００２０】反応混合物を酢酸エチルで希釈した後に、
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して得られた結晶を、乾燥して４−｛３
−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝‐ベン
ゾイルアミノフェノールが２４０ｍｇ得られた。白色結
晶で、収率は９８％であった。
飽和炭酸水素ナトリウム水溶液を加え抽出し、有機層を
飽和食塩水で洗浄後、無水硫酸マグネシウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して得られた結晶を、乾燥して４−｛３
−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝‐ベン
ゾイルアミノフェノールが２４０ｍｇ得られた。白色結
晶で、収率は９８％であった。
【００２１】（３）アルゴン気流下、４−｛３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−ベンゾイルア
ミノフェノール２４０ｍｇのアセトン１０ｍｌ溶液に氷
冷下、炭酸カリウム７７ｍｇを加え５分間撹拌後、ブロ
モ酢酸エチルエステル０．０７ｍｌを加え室温で５時間
撹拌した。
クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−ベンゾイルア
ミノフェノール２４０ｍｇのアセトン１０ｍｌ溶液に氷
冷下、炭酸カリウム７７ｍｇを加え５分間撹拌後、ブロ
モ酢酸エチルエステル０．０７ｍｌを加え室温で５時間
撹拌した。
【００２２】反応混合液に水を加え酢酸エチルで抽出
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エ
チル（２：１Ｖ／Ｖ）溶出画分より４−｛３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−（ベンゾイ
ルアミノ）フェノキシ酢酸エチルエステルが２７０ｍｇ
得られた。白色結晶で、収率は９４％であった。
し、有機層を飽和食塩水で洗浄し、無水硫酸マグネシウ
ムで乾燥した。減圧下濃縮して得られた残渣をシリカゲ
ルカラムクロマトグラフィーに付し、ヘキサン‐酢酸エ
チル（２：１Ｖ／Ｖ）溶出画分より４−｛３−（４−ク
ロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−（ベンゾイ
ルアミノ）フェノキシ酢酸エチルエステルが２７０ｍｇ
得られた。白色結晶で、収率は９４％であった。
【００２３】（４）アルゴン気流下、４−｛３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−（ベンゾ
イルアミノ）フェノキシ酢酸エチルエステル２７０ｍｇ
のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、氷冷下２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液０．３９ｍｌを加え、２時間半撹拌し
た。
クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−（ベンゾ
イルアミノ）フェノキシ酢酸エチルエステル２７０ｍｇ
のテトラヒドロフラン３ｍｌ溶液に、氷冷下２Ｎ水酸化
ナトリウム水溶液０．３９ｍｌを加え、２時間半撹拌し
た。
【００２４】反応混合物を減圧下濃縮して得られた残渣
に２Ｎ塩酸を加えｐＨを４前後に調整し、水を加え、酢
酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して得られた結晶を乾燥して４−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−ベ
ンゾイルアミノフェノキシ酢酸が２４０ｍｇ得られた。
白色結晶で、収率は９５％であった。
に２Ｎ塩酸を加えｐＨを４前後に調整し、水を加え、酢
酸エチルで抽出した後に無水硫酸ナトリウムで乾燥し
た。減圧下濃縮して得られた結晶を乾燥して４−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−ベ
ンゾイルアミノフェノキシ酢酸が２４０ｍｇ得られた。
白色結晶で、収率は９５％であった。
【００２５】このものの分光学的データは下記式化５の
構造を支持する。
構造を支持する。
【化５】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ） δ：１．９０−２．
３１（２Ｈ，ｍ）、２．５８−２．８２（２Ｈ，ｍ）、
２．９９−３．２３（２Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，
Ｓ）、６．８０（２Ｈ，Ｓ）、７．９２−８．０７（９
Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，Ｓ）。
３１（２Ｈ，ｍ）、２．５８−２．８２（２Ｈ，ｍ）、
２．９９−３．２３（２Ｈ，ｍ）、４．７０（２Ｈ，
Ｓ）、６．８０（２Ｈ，Ｓ）、７．９２−８．０７（９
Ｈ，ｍ）、８．１２（１Ｈ，Ｓ）。
【００２６】
【実施例２】アルゴン気流下、４−（２−ナフタレンメ
トキシ）安息香酸に氷冷下、塩化チオニルを加え室温で
３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、乾燥して
得られた４−（２−ナフタレンメトキシ）ベンゾイルク
ロライド（白色結晶）と、５−｛３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキシア
ニリンを用い、以下実施例１と同様な手順に従い、４−
｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−
２−｛４−（２−ナフタレンメトキシ）ベンゾイルアミ
ノ｝フェノキシ酢酸エチルエステルが得られた。このも
のの分光学的データは下記の化６の構造を支持する。
トキシ）安息香酸に氷冷下、塩化チオニルを加え室温で
３時間撹拌した。反応混合物を減圧下濃縮後、乾燥して
得られた４−（２−ナフタレンメトキシ）ベンゾイルク
ロライド（白色結晶）と、５−｛３−（４−クロロベン
ゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキシア
ニリンを用い、以下実施例１と同様な手順に従い、４−
｛３−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−
２−｛４−（２−ナフタレンメトキシ）ベンゾイルアミ
ノ｝フェノキシ酢酸エチルエステルが得られた。このも
のの分光学的データは下記の化６の構造を支持する。
【化６】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3） δ：１．２２（３Ｈ，ｔ，Ｊ＝
７．０Ｈｚ）、１．８８−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．
３４−２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．９０−３．３４（２
Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｇ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
４．５９（２Ｈ，Ｓ）、５．２３（２Ｈ，Ｓ）、６．６
９（２Ｈ，Ｓ）、６．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ）、
８．１２（１Ｈ，Ｓ）、８．９７（１Ｈ，Ｓ）。
７．０Ｈｚ）、１．８８−２．２５（２Ｈ，ｍ）、２．
３４−２．７４（２Ｈ，ｍ）、２．９０−３．３４（２
Ｈ，ｍ）、４．１８（２Ｈ，ｇ，Ｊ＝７．０Ｈｚ）、
４．５９（２Ｈ，Ｓ）、５．２３（２Ｈ，Ｓ）、６．６
９（２Ｈ，Ｓ）、６．９２−７．９６（１Ｈ，ｍ）、
８．１２（１Ｈ，Ｓ）、８．９７（１Ｈ，Ｓ）。
【００２７】
【実施例３】アルゴン気流下、ピコリル酸と塩化チオニ
ルを実施例２の手順に従い反応させて得られたピコリル
酸クロライドと、５−｛３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキシアニリンを
用い、以下実施例１と同様な手順に従い４−｛３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−ピリゾイル
アミノフェノキシ酢酸が得られた。このものの分光学的
データは下記の化７の構造を支持する。
ルを実施例２の手順に従い反応させて得られたピコリル
酸クロライドと、５−｛３−（４−クロロベンゼンスル
ホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキシアニリンを
用い、以下実施例１と同様な手順に従い４−｛３−（４
−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−ピリゾイル
アミノフェノキシ酢酸が得られた。このものの分光学的
データは下記の化７の構造を支持する。
【化７】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ） δ：１．９７−２．
２１（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７８（２Ｈ，ｍ）、
２．９３−３．１８（２Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，
Ｓ）、６．２７（２Ｈ，Ｓ）、７．１９−８．５８（９
Ｈ，ｍ）。
２１（２Ｈ，ｍ），２．５５−２．７８（２Ｈ，ｍ）、
２．９３−３．１８（２Ｈ，ｍ）、４．６８（２Ｈ，
Ｓ）、６．２７（２Ｈ，Ｓ）、７．１９−８．５８（９
Ｈ，ｍ）。
【００２８】
【実施例４】アルゴン気流下、３−（２−ピリジメトキ
シ）安息香酸をオキザリルクロライドと反応させて得ら
れた酸クロライドと５−｛３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキシアニリン
を用い、以下実施例１と同様な手順に従い、４−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−
｛３−（２−ピリジンメトキシ）ベンゾイルアミノ｝フ
ェノキシ酢酸が得られた。このものの分光学的データは
下記の化８の構造を支持する。
シ）安息香酸をオキザリルクロライドと反応させて得ら
れた酸クロライドと５−｛３−（４−クロロベンゼンス
ルホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキシアニリン
を用い、以下実施例１と同様な手順に従い、４−｛３−
（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−
｛３−（２−ピリジンメトキシ）ベンゾイルアミノ｝フ
ェノキシ酢酸が得られた。このものの分光学的データは
下記の化８の構造を支持する。
【化８】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ） δ：１．８８−２．
２５（２Ｈ，ｍ）、２．５７−２．８０（２Ｈ，ｍ）、
２．９９−３．３３（２Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，
Ｓ）、５．２６（２Ｈ，Ｓ）、６．８３−８．５０（１
５Ｈ，ｍ）。
２５（２Ｈ，ｍ）、２．５７−２．８０（２Ｈ，ｍ）、
２．９９−３．３３（２Ｈ，ｍ）、４．５６（２Ｈ，
Ｓ）、５．２６（２Ｈ，Ｓ）、６．８３−８．５０（１
５Ｈ，ｍ）。
【００２９】
【実施例５】アルゴン気流下、５−｛３−（４−クロロ
ベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキ
シアニリンを、無水酢酸とピリジンを用いてアセチル化
し、以下実施例１と同様な手順に従い４−｛３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−アセチル
アミノフェノキシ酢酸が得られた。 このものの分光学
的データは下記の化９の構造を支持する。
ベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキ
シアニリンを、無水酢酸とピリジンを用いてアセチル化
し、以下実施例１と同様な手順に従い４−｛３−（４−
クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−アセチル
アミノフェノキシ酢酸が得られた。 このものの分光学
的データは下記の化９の構造を支持する。
【化９】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ） δ：２．０６−２．
３３（２Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，Ｓ）、２．８４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１２−３．３９（２
Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，Ｓ）、６．８７−７．０３
（２Ｈ，ｍ）、９．３１（４，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．
１３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
３３（２Ｈ，ｍ）、２．３９（３Ｈ，Ｓ）、２．８４
（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝８Ｈｚ）、３．１２−３．３９（２
Ｈ，ｍ）、４．７８（２Ｈ，Ｓ）、６．８７−７．０３
（２Ｈ，ｍ）、９．３１（４，ｑ，Ｊ＝８Ｈｚ）、８．
１３（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００３０】
【実施例６】アルゴン気流下、４−（３−フェニルプロ
ピル）安息香酸をオキザリルクロライドと反応させて得
られた酸クロライドと５−｛３−（４−クロロベンゼン
スルホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキシアニリ
ンを用い、以下実施例１と同様な手順に従い、４−｛３
−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−
｛４−（３−フェニルプロピル）ベンゾイルアンミノ｝
フェノキシ酢酸が得られた。このものの分光学的データ
は下記の化１０の構造を支持する。
ピル）安息香酸をオキザリルクロライドと反応させて得
られた酸クロライドと５−｛３−（４−クロロベンゼン
スルホニル）プロピル｝−２−メトキシメトキシアニリ
ンを用い、以下実施例１と同様な手順に従い、４−｛３
−（４−クロロベンゼンスルホニル）プロピル｝−２−
｛４−（３−フェニルプロピル）ベンゾイルアンミノ｝
フェノキシ酢酸が得られた。このものの分光学的データ
は下記の化１０の構造を支持する。
【化１０】
ＮＭＲ（ＣＤＣｌ3−ＣＤ3ＯＤ） δ：１．７６−２．
３４（４Ｈ，ｍ）、２．５０−３．３０（６Ｈ，ｍ）、
４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，
ｂｒｓ）、６．６３−８．９０（１６Ｈ，ｍ）、９．１
８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
３４（４Ｈ，ｍ）、２．５０−３．３０（６Ｈ，ｍ）、
４．０３（２Ｈ，ｔ，Ｊ＝６Ｈｚ）、４．７６（１Ｈ，
ｂｒｓ）、６．６３−８．９０（１６Ｈ，ｍ）、９．１
８（１Ｈ，ｂｒｓ）。
【００３１】
【実施例７】実施例１から６により合成した本発明に係
わるフェノキシ酢酸誘導体のＴＸＡ2に対する拮抗作用
について、下記の実験系を用いて求めた。
わるフェノキシ酢酸誘導体のＴＸＡ2に対する拮抗作用
について、下記の実験系を用いて求めた。
【００３２】体重３００〜５００ｇのハートレイ糸雄性
モルモットより摘出した気管切片を３７℃のＴｙｒｏｄ
ｅ液中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガ
ス通気のマグヌス槽に０．３ｇの負荷をかけて懸垂し
た。約１時間安定させたのち、気管切片の槽にＵ−４６
６１９（ＴＸＡ2類似物）を１０-7Ｍの濃度で加えた。
この時気管平滑筋の収縮に対して、本発明化合物を加え
た際のＵ−４６６１９による収縮を測定し、ＩＣ50値を
算出した。その結果を表１に示す。
モルモットより摘出した気管切片を３７℃のＴｙｒｏｄ
ｅ液中、酸素（９５％）−二酸化炭素（５％）の混合ガ
ス通気のマグヌス槽に０．３ｇの負荷をかけて懸垂し
た。約１時間安定させたのち、気管切片の槽にＵ−４６
６１９（ＴＸＡ2類似物）を１０-7Ｍの濃度で加えた。
この時気管平滑筋の収縮に対して、本発明化合物を加え
た際のＵ−４６６１９による収縮を測定し、ＩＣ50値を
算出した。その結果を表１に示す。
【表１】
表１に示されるように各化合物はＴＸＡ2に対し優れた
拮抗作用を示し、また本発明に係わる他のフェノキシ酢
酸誘導体も同様な効果を示した。
拮抗作用を示し、また本発明に係わる他のフェノキシ酢
酸誘導体も同様な効果を示した。
【００３３】
【急性毒性】ＩＣＲ系雄性マウス（５週令）を用いて経
口投与による急性毒性試験を行った結果、本発明に係わ
る各フェノキシ酢酸誘導体のＬＤ50値は３００ｍｇ／ｋ
ｇ以上であり、有効量に比べて高い安全性が確認され
た。
口投与による急性毒性試験を行った結果、本発明に係わ
る各フェノキシ酢酸誘導体のＬＤ50値は３００ｍｇ／ｋ
ｇ以上であり、有効量に比べて高い安全性が確認され
た。
【００３４】
【発明の効果】実施例７に示されるように本発明に係わ
るフェノキシ酢酸誘導体はトロンボキサンＡ2に対して
優れた拮抗作用を示し、また安全性も高いことからＴＸ
Ａ2拮抗剤として有効である。
るフェノキシ酢酸誘導体はトロンボキサンＡ2に対して
優れた拮抗作用を示し、また安全性も高いことからＴＸ
Ａ2拮抗剤として有効である。
【００３５】また、ＴＸＡ2に対する拮抗作用を有する
ことからＴＸＡ2に起因するアレルギーや血栓症にも優
れた効果を示し、抗アレルギー剤、抗血栓症剤およびア
レルギー、血栓症の予防剤としても有効である。
ことからＴＸＡ2に起因するアレルギーや血栓症にも優
れた効果を示し、抗アレルギー剤、抗血栓症剤およびア
レルギー、血栓症の予防剤としても有効である。
─────────────────────────────────────────────────────
フロントページの続き
(51)Int.Cl.5 識別記号 庁内整理番号 ＦＩ 技術表示箇所
Ｃ０７Ｃ 323/41 7419−4Ｈ
323/42 7419−4Ｈ
323/62 7419−4Ｈ
Ｃ０７Ｄ 213/30 6701−4Ｃ
213/81 6701−4Ｃ
(72)発明者 鈴木 美好
神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地
テルモ株式会社内
(72)発明者 小沢 慎司
神奈川県足柄上郡中井町井ノ口1500番地
テルモ株式会社内
Claims (4)
- 【請求項１】 【化１】 上記化１（式中でＸは水素、ハロゲン原子、低級アルキ
ル、トリフルオロメチル、アルコシキ、ヒドロキシ又は
シアノの基を示し、Ｒ1は水素、メチル、エチルの基を
示し、Ａはメチル、フェニル、２−ピリジルの基を表
し、Ｒ2は水素またはフェニル低級アルキルオキシ、ピ
リジル低級アルキルオキシ、ナフチル低級アルキルオキ
シの基を示し、ｎは０から２の整数を示す。）で示され
るフェノキシ酢酸誘導体又はその生理学的に許容しうる
塩。 - 【請求項２】 請求項１に記載のフェノキシ酢酸誘導体
を含有するトロンボキサンＡ2拮抗剤。 - 【請求項３】 請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導体を
含有する抗アレルギー剤およびアレルギーの予防剤。 - 【請求項４】 請求項１記載のフェノキシ酢酸誘導体を
含有する抗血栓症剤および血栓症の予防剤。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18873091A JPH0532613A (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | フエノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| JP18873091A JPH0532613A (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | フエノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| JPH0532613A true JPH0532613A (ja) | 1993-02-09 |
Family
ID=16228777
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| JP18873091A Pending JPH0532613A (ja) | 1991-07-29 | 1991-07-29 | フエノキシ酢酸誘導体およびこれを含有する医薬製剤 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| JP (1) | JPH0532613A (ja) |
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996011916A1 (fr) * | 1994-10-14 | 1996-04-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'azole |
-
1991
- 1991-07-29 JP JP18873091A patent/JPH0532613A/ja active Pending
Cited By (1)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| WO1996011916A1 (fr) * | 1994-10-14 | 1996-04-25 | Yamanouchi Pharmaceutical Co., Ltd. | Derive d'azole |
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