CN103717582B - 用作抗菌剂的异*唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的式（I）或式（II）的异羟肟酸衍生物、它们作为LpxC抑制剂的应用，且更具体地说是它们用于治疗细菌感染的应用。

Description

用作抗菌剂的异*唑衍生物
发明领域
本发明涉及新的异羟肟酸衍生物。本发明还涉及在细菌感染(尤其是革兰氏阴性菌感染)的治疗中使用这类化合物的方法和包含这类化合物的药物组合物。
发明背景
革兰氏阴性菌例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas-aeruginosa)、广谱产生β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter-baumannii)导致的感染是主要健康问题，尤其是在医院内获得性感染的情况中。此外，对目前抗生素疗法的抗性水平逐步增加，这严重地限制了治疗选择。例如，在2002年，来自加强监护病房的铜绿假单胞菌感染的33%对氟喹诺酮类产生抗性，而对亚胺培南的抗性为22%(CID-42：657-68，2006)。此外，多重耐药(MDR)性感染也在增加；就铜绿假单胞菌而言，MDR从1992年的4%增加至2002年的14%(Biochem Pharm71：991，2006)。
革兰氏阴性菌的独特方面在于其外膜包含脂多糖(LPS)，脂多糖对维持膜的完整性而言是关键的，且对细菌活力而言是必不可少的(综述在Ann.Rev.Biochem76：295329，2007中)。LPS的主要脂质成分是脂质A，且抑制脂质A生物合成对细菌是致命的。脂质A在细菌内膜的胞质表面上通过由9种不同酶组成的途径合成。这些酶在大多数革兰氏阴性菌中是高度保守的。LpxC[UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶]是催化脂质A生物合成途径中第一个定型步骤（即从UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡萄胺上除去N-乙酰基）的酶。LpxC是不具有哺乳动物同源物的Zn2+依赖性酶，使得它成为开发新抗生素的良好靶标。已经报道了几种具有低nM亲和力的LpxC抑制剂(Biochemistry-45：7940-48，2006)。
发明概述
已经发现了一类新的LpxC抑制剂。这些化合物或其药学上可接受的盐可以表示为如下的式I和式II：
其中
R1是(C1-C3)烷基；
R2是氢或(C1-C3)烷基；
R3是氢、(C1-C3)烷氧基、(C1-C3)烷基、氰基、(C1-C3)卤代烷氧基、(C1-C3)卤代烷基、卤素或羟基；
L是价键、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nNR4SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；
R4和R5独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；
n是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
R6是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR4-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C6-C12)芳基硫基、(C6-C12)芳基-NR4-、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基氧基、(C3-C8)环烷基硫基、(C3-C8)环烷基-NR4-、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基氧基、(C5-C12)杂芳基硫基、(C5-C12)杂芳基-NR4-、(C3-C13)杂环、(C3-C13)杂环氧基、(C3-C13)杂环硫基、(C3-C13)杂环-NR4-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR4R5)烷基或(NR4R5)羰基；且
R7不存在，或为(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环或(C3-C13)杂环(C1-C6)烷基。
式I和式II的化合物显示抗菌活性，尤其是对革兰氏阴性生物的抗菌活性。它们可以用于治疗哺乳动物（尤其是人）中的细菌感染。所述化合物还可以用于兽医应用，例如治疗家畜和伴侣动物中的感染。
式I和式II的化合物可用于治疗多种感染；尤其是革兰氏阴性菌感染，包括医源性肺炎、尿道感染、全身感染(菌血症和脓毒症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括在具有囊性纤维化的患者中的感染)、幽门螺杆菌(Helicobacter-pylori)(和缓解相关胃并发症，例如消化性溃疡、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎和中枢神经系统感染。
为了简化给药，典型地将所述化合物与至少一种赋形剂混合并且配制成药物剂型。所述剂型的实例包括片剂、胶囊、注射用溶液/混悬液、吸入用气雾剂、局部、耳或眼部应用的霜剂/软膏剂和经口摄入的溶液/混悬液。
发明详述
本文件内的标题仅用于加快读者阅读。它们不应被解释为以任何方式限制本发明或权利要求。
在一个实施方案中，本发明提供式I和式II的化合物，其中R1是(C1-C3)烷基；R2是(C1-C3)烷基；R3是氢；L是价键、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p--或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4和R5独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；n是0、1或2；p是0、1或2；R6是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基氧基、(C3-C8)环烷基、(C5-C12)杂芳基、羟基(C1-C10)烷基或(NR4R5)羰基；以及R7不存在或为(C3-C13)杂环。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I和式II的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；L是价键、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；n是0、1或2；p是0、1或2；R6是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基氧基，其中各(C6-C12)芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素或亚甲二氧基；R7不存在或为(C3-C13)杂环，其中所述(C3-C13)杂环是吗啉基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I和式II的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；L是价键、-(CH2)2-、-O(CH2)-、-(CH2)O(CH2)-、-S(CH2)-、-(CH2)2NR4(CH2)-、-SO2NR4(CH2)-或-CONR4(CH2)-；R4是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；R6是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基氧基，其中各(C6-C12)芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素或亚甲二氧基；R7不存在或为(C3-C13)杂环，其中所述(C3-C13)杂环是吗啉基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I和式II的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；L是价键、-(CH2)2-、-O(CH2)-、-(CH2)O(CH2)-、-S(CH2)-、-(CH2)2NR4(CH2)-、-SO2NR4(CH2)-或-CONR4(CH2)-；R4是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；R6是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基氧基，其中各(C6-C12)芳基是任选被1、2或3个取代基取代的苯基，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素或亚甲二氧基；R7不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I和式II的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；L是价键、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；n是0、1或2；p是0、1或2；R6是(C5-C12)杂芳基，其中所述(C5-C12)杂芳基是吡啶基、喹啉基或噻吩基，它们各自任选被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷基或卤素；R7不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I和式II的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；L是价键；R6是(C5-C12)杂芳基，其中所述(C5-C12)杂芳基是吡啶基、喹啉基或噻吩基，它们各自任选被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷基或卤素；R7不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I和式II的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；L是价键、-(CH2)n-、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR4(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR4(CH2)p-、-(CH2)nCONR4(CH2)p-或-(CH2)nNR4CO(CH2)p-；R4和R5独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；n是0、1或2；p是0、1或2；R6是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C10)烷基或(NR4R5)羰基，其中所述(C3-C8)环烷基是环己基，其任选被1个取代基取代，所述取代基是羟基；R7不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I和式II的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；L是价键、-(CH2)-、-O(CH2)-、-NR4(CH2)-或-NR4CO-；R4和R5独立地是氢、(C1-C6)烷基或(C3-C8)环烷基；R6是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C3-C8)环烷基、羟基(C1-C10)烷基或(NR4R5)羰基，其中所述(C3-C8)环烷基是环己基，其任选被1个取代基取代，所述取代基是羟基；R7不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供一种药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的式I或式II的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供一种治疗细菌感染的方法，其包括对有此需要的患者给予治疗有效量的式I或式II的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供式I或式II的化合物在制备用于细菌感染的药物中的应用。
定义
正如本申请（包括权利要求）整个内容中使用的，除非另外具体说明，否则下列术语具有如下定义的含义。复数和单数应被处理为可互换的，而不是表示数量。
本文中所用的术语“(C2-C6)烯基”是指包含2－6个碳且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。(C2-C6)烯基的有代表性的实例包括，但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷氧基的有代表性的实例包括，但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文中所用的术语“(C1-C3)烷氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C3)烷基。(C1-C3)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和2-丙氧基(异丙氧基)。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷氧基。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基有代表性的实例包括，但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷氧基羰基”是指通过如本文所定义的羰基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷氧基。(C1-C6)烷氧基羰基的有代表性的实例包括，但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷氧基羰基。(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括，但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷氧基磺酰基”是指通过如本文所定义的磺酰基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷氧基。(C1-C6)烷氧基磺酰基的有代表性的实例包括，但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文中所用的术语“(C1-C3)烷基”是指包含1－3个碳原子的直链或支链烃。(C1-C3)烷基的实例包括甲基、乙基、正丙基和异丙基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷基”是指包含1－6个碳原子的直链或支链烃。(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基和正己基。
本文中所用的术语“(C1-C10)烷基”是指包含1－10个碳原子的直链或支链烃。烷基的有代表性的实例包括，但不限于甲基、乙基、正丙基、异丙基、正丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、异戊基、新戊基、正己基、3-甲基己基、2,2-二甲基戊基、2,3-二甲基戊基、正庚基、正辛基、正壬基和正癸基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷基羰基”是指通过如本文所定义的羰基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基羰基的有代表性的实例包括，但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2,2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷基羰基。(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括，但不限于2-氧代丙基、3,3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷基羰基氧基”是指通过如本文所定义的氧原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷基羰基。(C1-C6)烷基羰基氧基的有代表性的实例包括，但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔丁基羰基氧基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷基亚磺酰基”是指通过如本文所定义的亚磺酰基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基亚磺酰基的有代表性的实例包括，但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷基磺酰基”是指通过如本文所定义的磺酰基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷基磺酰基的有代表性的实例包括，但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷基磺酰基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷硫基”是指通过如本文所定义的硫原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷基。(C1-C6)烷硫基的有代表性的实例包括，但不限于甲硫基、乙硫基、叔丁硫基和己硫基。
本文中所用的术语“(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C1-C6)烷硫基。(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括，但不限于甲基硫基甲基和2-(乙基硫基)乙基。
本文中所用的术语“(C2-C6)炔基”是指包含2－6个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。(C2-C6)炔基的有代表性的实例包括，但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文中所用的术语“(C6-C12)芳基”是指苯基或双环芳基。所述双环芳基是萘基或与环烷基稠合的苯基或与环烯基稠合的苯基。所述双环芳基通过包含在该双环芳基中的任意碳原子连接至母体分子上。所述双环芳基的有代表性的实例包括，但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。
本发明的(C6-C12)芳基任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团独立地是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、亚甲二氧基、硝基、氧代、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基、(NZ1Z2)羰基氧基、(NZ1Z2)磺酰基或(NZ1Z2)磺酰基(C1-C6)烷基。取代的芳基的有代表性的实例包括，但不限于苯并[1,3]间二氧杂环戊烯基、2,3-二氢苯并[1,4]二氧杂环己烯基、2-氯-4-甲氧基苯基、氰基苯基、2,3-二氟苯基、2,3,4,-三氟苯基、2,3-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2,4-二氯苯基、3,4-二氯苯基、2,4-二氟苯基、3,4-二氟苯基、2,6-二甲氧基苯基、3,4-二甲氧基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、4-二氟甲氧基-3-甲基苯基和2,3,4,-三氟苯基。
本文中所用的术语“(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C6-C12)芳基。(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括，但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文中所用的术语“(C6-C12)芳基-NR5-”是指通过–NR5-基团附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C6-C12)芳基。
本文中所用的术语“(C6-C12)芳基氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C6-C12)芳基。(C6-C12)芳基氧基的有代表性的实例包括，但不限于苯氧基和萘氧基。
本文中所用的术语“(C6-C12)芳基硫基”是指通过硫原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C6-C12)芳基。(C6-C12)芳基硫基的有代表性的实例包括，但不限于苯硫基和萘硫基。
本文中所用的术语“羰基”是指-C(O)-基团。
本文中所用的术语“羧基”是指-CO2H基团。
本文中所用的术语“羧基(C1-C6)烷基”是指通过(C1-C6)烷基附接至母体分子上的如本文所定义的羧基。
本文中所用的术语“氰基”是指-CN基团。
本文中所用的术语“氰基(C1-C6)烷基”是指通过(C1-C6)烷基附接至母体分子上的如本文所定义的氰基。氰基烷基的有代表性的实例包括，但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文中所用的术语“(C5-C8)环烯基”是指包含至少一个碳-碳双键的环戊基、环己基、环庚基或环辛基。(C5-C8)环烯基的有代表性的实例包括，但不限于环己烯基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
本文中所用的术语“(C3-C8)环烷基”是指包含3－8个碳的饱和环烃基，(C3-C8)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明的(C3-C8)环烷基任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、氧代、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基、(NZ1Z2)羰基氧基、(NZ1Z2)磺酰基或(NZ1Z2)磺酰基(C1-C6)烷基。
本文中所用的术语“(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子上的如本文所定义的(C3-C8)环烷基。(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括，但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
本文中所用的术语“(C3-C8)环烷基-NR5-”是指通过–NR5-基团附接至母体分子上的如本文所定义的(C3-C8)环烷基。
本文中所用的术语“(C3-C8)环烷基氧基”是指通过氧原子附接至母体分子上的如本文所定义的(C3-C8)环烷基。(C3-C8)环烷基氧基的有代表性的实例包括，但不限于环丙基氧基、2-环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基和4-环庚基氧基。
本文中所用的术语“(C3-C8)环烷基硫基”是指通过硫原子附接至母体分子上的如本文所定义的(C3-C8)环烷基。(C3-C8)环烷基硫基的有代表性的实例包括，但不限于环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、环己基硫基和环庚基硫基。
本文中所用的术语“亚乙二氧基”是指-O(CH2)2O-基团，其中亚乙二氧基的氧原子通过1个碳原子连接至母体分子部分上，形成5元环；或亚乙二氧基的氧原子通过两个相邻的碳原子连接至母体分子部分上，形成6元环。
本文中所用的术语“甲酰基”是指-C(O)H基团。
本文中所用的术语“卤代”或“卤素”是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文中所用的术语“卤代(C1-C3)烷氧基”是指通过如本文所定义的(C1-C3)烷氧基附接至母体分子部分上的如本文所定义的至少一个卤素。卤代(C1-C3)烷氧基的有代表性的实例包括，但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文中所用的术语“卤代(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的至少一个卤素。卤代(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括，但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文中所用的术语“卤代(C1-C3)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C3)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的至少一个卤素。卤代(C1-C3)烷基的有代表性的实例包括，但不限于氯甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2,2-二氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文中所用的术语“(C5-C12)杂芳基”是指单环杂芳基或双环杂芳基。所述单环杂芳基是5或6元环。所述5元环由2个双键和1、2、3或4个氮原子和/或任选的1个氧或硫原子组成。所述6元环由3个双键和1、2、3或4个氮原子组成。所述5或6元杂芳基通过包含在该杂环基内的任意碳原子或任意氮原子连接至母体分子部分。所述单环杂芳基的有代表性的实例包括，但不限于呋喃基、咪唑基、异唑基、异噻唑基、二唑基、唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。所述双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基或与环烷基稠合的单环杂芳基或与环烯基稠合的单环杂芳基或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。所述单环杂芳基和双环杂芳基通过包含在该单环杂芳基或双环杂芳基内的任意碳原子或任意氮原子连接至母体分子部分。双环杂芳基的有代表性的实例包括，但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并二唑基、噌啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、喹啉基、四氢喹啉基和噻吩并吡啶基。
本发明的(C5-C12)杂芳基任选被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基、(NZ1Z2)羰基氧基、(NZ1Z2)磺酰基或(NZ1Z2)磺酰基(C1-C6)烷基。被取代的本发明的杂芳基可以以互变体的形式存在。本发明包括所有互变体，包括非芳香互变体。
本文中所用的术语“(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C5-C12)杂芳基。(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括，但不限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。
本文中所用的术语“(C3-C12)杂芳基-NR5-”是指通NR5过基团附接至母体分子上的如本文所定义的(C5-C12)杂芳基。
本文中所用的术语“(C5-C12)杂芳基氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C5-C12)杂芳基。(C5-C12)杂芳基氧基的有代表性的实例包括，但不限于呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)-氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基和噻吩-3-基氧基。
本文中所用的术语“(C5-C12)杂芳基硫基”是指通过硫原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C5-C12)杂芳基。(C5-C12)杂芳基硫基的有代表性的实例包括，但不限于吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。
本文中所用的术语“(C3-C13)杂环”或“杂环基”是指单环杂环或双环杂环。所述单环杂环是包含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。所述3或4元环包含1个选自O、N和S的杂原子。所述5元环包含0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。所述6或7元环包含0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。所述双环杂环由与苯基稠合的单环杂环或与环烷基稠合的单环杂环或与环烯基稠合的单环杂环组成。所述单环杂环和双环杂环通过该杂环内的任意碳原子或任意氮原子连接至母体分子部分。(C5-C13)杂环的有代表性的实例包括，但不限于氮杂环丁烷基、氮杂庚环基、氮丙定基、二氮杂庚环基、1,3-二烷基、1,3-二氧杂戊环基、1,3-二硫杂戊环基、1,3-二硫杂环己烷基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异唑啉基、异唑烷基、吗啉基、二唑啉基、二唑烷基、唑啉基、唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫代吗啉基、1,1-二氧化硫代吗啉基(硫代吗啉砜)、噻喃基和三噻烷基。
本发明的(C3-C13)杂环基任选被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团独立地是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、氧代、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基、(NZ1Z2)羰基氧基、(NZ1Z2)磺酰基或(NZ1Z2)磺酰基(C1-C6)烷基。
本文中所用的术语“(C3-C13)杂环(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C5-C13)杂环。
本文中所用的术语“(C3-C13)杂环-NR5-”是指通过NR5基团附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C5-C13)杂环。
本文中所用的术语“(C3-C13)杂环氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C5-C13)杂环。
本文中所用的术语“(C3-C13)杂环硫基”是指通过硫原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(C5-C13)杂环。杂芳基硫基的有代表性的实例包括，但不限于吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。
本文中所用的术语“羟基”是指-OH基团。
本文中所用的术语“羟基(C1-C10)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C10)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的至少一个羟基。羟基(C1-C10)烷基的有代表性的实例包括，但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2,3-二羟基戊基、2-乙基-4-羟基庚基、5,6-二羟基辛基和9-羟基壬基。
本文中所用的术语“羟基(C1-C6)烷硫基”是指通过硫原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的羟基(C1-C6)烷基。
本文中所用的术语“巯基”是指-SH基团。
本文中所用的术语“巯基(C1-C10)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C10)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的至少一个巯基。
本文中所用的术语“亚甲二氧基”是指-O(CH2)O-基团，其中亚甲二氧基的氧原子通过2个相邻碳原子连接至母体分子部分上，构成5元环。
本文中所用的术语“硝基”是指-NO2基团。
本文中所用的术语“NZ1Z2”是指通过氮原子附接至母体分子部分上的2个基团Z1和Z2。Z1和Z2各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或甲酰基。NZ1Z2的有代表性的实例包括，但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、丁基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基和甲酰基氨基。
本文中所用的术语“(NZ1Z2)羰基”是指通过如本文所定义的羰基附接至母体分子部分上的如本文所定义的NZ1Z2基团。(NZ1Z2)羰基的有代表性的实例包括，但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文中所用的术语“NZ1Z2(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的NZ1Z2基团。
本文中所用的术语“(NZ1Z2)羰基氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(NZ1Z2)羰基。
本文中所用的术语“(NZ1Z2)磺酰基”是指通过如本文所定义的磺酰基附接至母体分子部分上的如本文所定义的NZ1Z2基团。(NZ1Z2)磺酰基的有代表性的实例包括，但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文中所用的术语“(NZ1Z2)羰基(C1-C6)烷基”是指通过如本文所定义的(C1-C6)烷基附接至母体分子部分上的如本文所定义的(NZ1Z2)羰基基团。
本文中所用的术语“(NZ1Z2)硫基羰基氧基”是指通过氧原子附接至母体分子部分上的如本文所定义的(NZ1Z2)硫基羰基基团。
本文中所用的术语“氧代”是指=O部分。
本文中所用的术语“亚磺酰基”是指-S(O)-基团。
本文中所用的术语“磺酰基”是指-SO2-基团。
本文中所用的术语“异构体”是指如下文所定义的“立体异构体”和“几何异构体”。
本文中所用的术语“立体异构体”是指具有一个或多个手性中心且每个中心可以以(R)或(S)构型存在的化合物。立体异构体包括所有的非对映异构体、对映体和差向异构体形式以及它们的外消旋体和混合物。
本文中所用的术语“几何异构体”是指可以以顺式、反式、反、entgegen(E)和zusammen(Z)形式存在的化合物。
“式I”的化合物、“式II”的化合物和“本发明的化合物”在整个申请中可以互换使用且应被处理为同义词。
本文中所用的术语“患者”是指温血动物，例如，家畜、豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、兔、狗、猴、黑猩猩和人类。
本文中所用的短语“药学上可接受的”是指所述物质或组合物在化学上和/或毒理学上必须与制剂中包含的其他成分和/或被其治疗的哺乳动物相容。
本文中所用的短语“治疗有效量”是指式I或式II的化合物在被给予患者时提供期望的效果的量，所述期望的效果为减轻与细菌感染相关的症状的严重性、减少受影响的组织中细菌的数量和/或防止受影响的组织中细菌的数量增加(局部或全身)。
本文中所用的术语“治疗”是指所述化合物减轻、缓解或减缓患者细菌感染(或病况)的进展或与所述疾病相关的任何组织损害的能力。
除非另有说明，否则本文中所用的短语“药学上可接受的盐”包括可以存在于本发明化合物中的酸或碱基团的盐。性质上是碱性的本发明化合物能够与不同的无机酸和有机酸形成广泛多种盐。可以用于制备这类碱性化合物的药学上可接受的酸加成盐的酸是形成无毒性酸加成盐的酸，所述无毒性酸加成盐为包含药学上可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1,1’-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸盐)]。除了上文提到的酸以外，包括碱性部分例如氨基的本发明的化合物还可以与不同的氨基酸形成药学上可接受的盐。
本发明还涉及本发明化合物的碱加成盐。可以用作制备这些药学上可接受的碱盐的化学碱是与这类化合物形成无毒性碱盐的化学碱。这类无毒性碱盐包括，但不限于衍生自所述药学上可接受的阳离子的那些，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵和其他药学上可接受的有机胺类的碱盐。
适合的碱盐由形成无毒性盐的碱形成。适合的碱盐的非限制性实例包括铝、精氨酸、N,N′-双(苯甲基)乙-1,2-二胺、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。有关适合的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook of Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。本发明化合物药学上可接受的盐的制备方法是本领域技术人员公知的。
某些式I和式II的化合物可以作为几何异构体存在。式I和式II的化合物可以具有一个或多个不对称中心，因此存在两种或更多种立体异构体形式。本发明包括式I和式II的化合物的所有单独的立体异构体和几何异构体及其混合物。可以在合成中通过手性分离或使用相关对映体得到单独的对映体。
此外，本发明的化合物可以以非溶剂化形式以及与药学上可接受的溶剂例如水、乙醇等的溶剂化形式存在。一般地说，就本发明的目的而言，溶剂化形式与非溶剂化形式等效。所述化合物还可以以一种或多种晶态（即多晶形物）形式存在，或它们可以作为无定形固体存在。所有这些形式都包括在权利要求中。
本发明还涉及本发明化合物的前体药物。因此，自身几乎没有或无药理学活性的本发明化合物的某些衍生物当被施用至机体内或在机体上时可以被转化成(例如通过水解裂解)具有所期望的活性的本发明的化合物。这类衍生物被称作“前体药物”。有关前体药物使用的另外的信息可以在Pro drugs as Novel Delivery Systems，Vol.14，ACS SymposiumSeries(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in DrugDesign，Pergamon Press，1987(Ed.E.B.Roche，AmericanPharmaceutical Association)中找到。
本发明还包括含有保护基的本发明的化合物。本领域技术人员还可以理解还可以制备带有一些对纯化或贮存而言有用并且可以在对患者给药前被除去的保护基的本发明化合物。官能团的保护和脱保护描述在J.W.F.McOmie编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley Interscience(1999)中。
本发明还包括同位素标记的化合物，除了一个或多个原子被具有不同于自然界通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子替代以外，该化合物与式I和式II中所示的化合物相同。可以结合至本发明化合物中的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如、但不限于分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31P、32P、35S、18F和36Cl。包含上文提到的同位素和/或其他原子的其他同位素的本发明的化合物、其前体药物和所述化合物或所述前体药物的药学上可接受的盐在本发明的范围内。某些同位素标记的本发明的化合物例如其中结合了放射性同位素例如3H和14C的化合物可用于药物和/或底物组织分布测定法。氚代（即3H）和碳-14（即14C）同位素因其易于制备和检测而特别优选。此外，用较重的同位素例如氘（即2H）进行的取代可以提供一些由较大的代谢稳定性（例如，体内半衰期增加或剂量需求降低）带来的治疗优势，因此在一些情况中是优选的。同位素标记的本发明的化合物及其前体药物一般可以通过实施如下反应路线和/或实施例中公开的方法，通过用易于得到的同位素标记的试剂替代非同位素标记的试剂来制备。
所有式I和式II的化合物包含如下所示的磺酰基部分：
该磺酰基部分始终被低级烷基部分取代。典型地，它是甲基。如R2表示的，与磺酰基相邻的碳原子可以任选地被取代。典型地，R1和R2二者都是甲基。
对本领域技术人员来说非常明显的是，与磺酰基部分相邻的碳是手性中心。因此，所述化合物可以作为外消旋体、(S)对映体或(R)对映体存在。在另一个实施方案中，所述化合物可以作为如下所示的(R)对映体进行制备和给药：
对本领域技术人员来说非常明显的是，所合成的化合物很少完全以单一对映体的形式存在。相反的对映体(即(S)对映体)可以少量存在(即“基本上纯的”)。所述少量可以至多10w/w%，更典型地不大于5w/w%，在另一个实施方案中，不大于1w/w%或更具体地不大于0.5w/w%。
合成
可以通过本领域类似已知的不同方法制备式I和式II的化合物。如下提供的反应路线举例说明了用于制备这些化合物的两种一般方法。其他方法（包括其改进）对本领域技术人员而言是非常明显的。
反应路线1
反应路线1举例说明了式II的化合物的一般制备，其中起始步骤(步骤A)包括构建异唑3，其中R1、R2、R6、R7和L如本文“发明概述”部分中式II中所定义。原料是结构1的乙醛肟衍生物和结构2的炔基砜。这些醛肟1中的许多是已知的、可商购的和/或可以使用标准合成技术制备。使用本领域技术人员已知的标准合成技术和方法制备炔基砜2。R1、R2、R6、R7和L表示与终产物中期望的相同的部分。描述了羧酸的乙基保护基(乙酯)，但如J.Org.Chem.(1980)Vol.45，1486和“制备1”中所述的任意标准保护基都可以使用。
在步骤A中，通过对乙醛肟1进行氧化脱氢在原位生成的氧化腈与炔2按照与Synthesis(1982)Vol.6，508中所述类似的方式进行1,3-偶极环化加成。典型地，将等量的乙醛肟和炔在氧化剂例如次氯酸钠的存在下混在一起，得到异唑。多种氧化剂、溶剂系统、温度和方案可以用于该反应，使用标准技术分离和纯化期望的产物。
在步骤B中，得到羧酸4。典型地，该步骤通过对酯进行碱性水解进行，但是进行该步骤的方式将根据保护基的同一性的不同而改变，且是本领域技术人员众所周知的。
在步骤C中，将所述的异羟肟酸结合到分子中。典型地，被保护的羟基胺用于标准酰胺化反应中，得到被保护的异羟肟酸，然后使其经历适合的脱保护条件，得到期望的异羟肟酸。在一些情况中。脱保护可以在用于酰胺化反应的反应条件下进行。在任一情况中，使用本领域公知的技术纯化从反应介质中分离和纯化被保护的中间体和/或期望的终产物。
反应路线2
反应路线2举例说明了式I的化合物的一般制备，其按照与制备式II的化合物相同的反应顺序进行(步骤A-C)，其中R1、R2、R6、R7和L如本文“发明概述”部分中式II中所定义。因为步骤类似，所以本领域技术人员能够通过参照反应路线1的描述制备式I的化合物。原料是结构5的炔衍生物和结构6的乙醛肟砜，它们在1,3-偶极环化加成(反应路线2)中产生异唑7，即结构3的区域异构体(反应路线1)。这些炔5中的许多是已知的、可商购的和/或可以使用标准合成技术制备。可以使用标准合成技术和方法制备乙醛肟砜6。R1、R2、R6、R7和L表示与终产物中期望的相同的部分。描述了羧酸的乙基保护基(乙酯)，但如J.Org.Chem.(1980)Vol.45，1486、“制备2”和“制备3”中所述的任意标准保护基都可以使用。
医学和兽医学应用
所述化合物可以用于治疗或预防感染性疾病，尤其是因易感性和多重耐药(MDR)革兰氏阴性菌导致的感染性疾病。所述革兰氏阴性菌的实例包括鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种类(Acinetobacter spp.)、无色杆菌属的种类(Achromobacter spp)、气单胞菌属的种类(Aeromonasspp.)、脆弱拟杆菌(Bacteroides fragilis)、博德特菌属的种类(Bordetellaspp.)、疏螺旋体属的种类(Borrelia spp.)、布鲁菌属的种类(Brucellaspp)、弯曲杆菌属的种类(Campylobacter spp.)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacter diversus(koseri))、弗氏柠檬细菌(Citrobacter freundii)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、梭杆菌属的种类(Fusobacterium spp.)、流感嗜血菌(Haemophilusinfluenzae)(β-内酰胺酶阳性和阴性)、幽门螺杆菌(Helicobacter pylori)、奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)(包括编码超广谱β-内酰胺酶的那些(下文的“ESBLs”)、嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)(β-内酰胺酶阳性和阴性)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria meningitidis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、卟啉菌属(Porphyromonas spp.)、普雷沃菌属的种类(Prevotella spp.)、Mannheimia haemolyticus、巴斯德菌属某些种(Pasteurella spp.)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普罗威登斯菌属(Providencia spp.)、铜绿假单胞菌、假单胞菌属的种类(Pseudomonas spp.)、沙门菌属的种类(Salmonella spp.)、志贺菌属的种类(Shigella spp.)、粘质沙雷菌(Serratiamarcescens)、密螺旋体属的种类(Treponema spp.)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia)、弧菌属的种类(Vibrio spp.)、耶尔森氏菌属的种类(Yersinia spp.)和嗜麦芽糖寡养单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)。其他革兰氏阴性微生物的实例包括表达ESBLs、KPCs、CTX-M、金属β-内酰胺酶(例如NDM-1)和AmpC型β-内酰胺酶的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的成员，它们赋于目前可得到的头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、β-内酰胺类和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合抗性。
在一个更具体的实施方案中，革兰氏阴性菌选自鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种类、柠檬酸杆菌属的种类(Citrobacter spp.)、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、奥克西托克雷白杆菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌、嗜麦芽糖寡养单胞菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科和假单胞菌属的成员，其表达ESBLs、KPCs、CTX-M、金属β-内酰胺酶和AmpC-型β-内酰胺酶，它们赋于目前可得到的头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯类、β-内酰胺类和β-内酰胺/β-内酰胺酶抑制剂组合抗性。
可以用式I和式II的化合物治疗的感染的实例包括医源性肺炎、泌尿道感染、全身感染(菌血症和脓毒症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括在具有囊性纤维化的患者中的那些感染)、幽门螺杆菌(和缓解相关胃部并发症，例如消化性溃疡、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎或中枢神经系统感染。
此外，所述化合物可以用于治疗人(和其他哺乳动物)胃肠道中的幽门螺杆菌感染。消除这些细菌与增进健康结果相关，包括较少的消化不良的症状、消化性溃疡复发和再次出血减少、胃癌风险降低等。根除幽门螺杆菌及其对胃肠疾病影响的更详细讨论可以在如下网址找到：www.informahealthcare.com，Expert Opin.Drug Saf.(2008)-7(3)。
为了显示这种抗感染活性，需要所述化合物以治疗有效量给药。“治疗有效量”的含义是描述化合物以适合于任意这种医学治疗的合理有益/风险比治疗感染的足量。然而，应理解主治医师在合理医学判断范围内决定化合物的总剂量。用于任意具体患者的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该病的严重性；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗期限；与所用具体化合物联合或同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。然而，作为一般性指导原则，总每日剂量典型地在约0.1mg/kg/天－约5000mg/kg/天，以单剂量或分次剂量给予。典型地，用于人体的剂量范围在约10mg－约3000mg/天，分单剂量或多次剂量。
典型地用于治疗感染性疾病的任意途径可以用于给予所述化合物，包括口服、胃肠外、局部、跨粘膜和肠。胃肠外给药包括注射以产生全身作用或直接注入患病区域。胃肠外给药的实例是皮下、静脉内、肌内、真皮内、鞘内和眼内、鼻内、心室内注射或输注技术。局部给药包括治疗易于通过局部施用进入的区域，例如，眼、耳包括外耳和中耳感染、阴道、开放性创伤、皮肤包括表皮和真皮结构下或下肠道。跨内膜给药包括鼻部喷雾或吸入施用。
制剂
可以通过与其他生物活性剂（例如抗生素）类似的方式配制本发明的化合物，以用于人或兽医学的任意方式给药。这类方法是本领域公知的且概述如下。
可以为通过本领域公知的任意途径例如皮下、通过吸入、口服、局部或胃肠外给药配制组合物。组合物可以是本领域公知的任意形式，包括，但不限于片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、霜剂或液体制剂，例如口服或无菌胃肠外溶液或混悬液。
例如，可以将本发明的局部制剂制成软膏剂、霜剂或洗剂、眼用软膏剂/滴剂和低滴耳剂、浸渍敷料和气雾剂且可以包含适合的常用添加剂，例如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂和软化剂等。这种局部制剂还可以包含常规载体，例如霜剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这种载体可以例如以占制剂约1%－约98%的量存在。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型形式且可以包含常规赋形剂，例如粘合剂，例如，阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如，硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如，马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。可以根据标准制药实践众所周知的方法对片剂包衣。
口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式或可以制成在使用前用水或其他适合的媒介物再溶解的干燥产品。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，例如助溶剂，例如，山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如，卵磷脂、去水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(包括使用油)，例如，杏仁油；油酯类，例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；如果期望，则包含常规的矫味剂或着色剂。
就胃肠外给药而言，使用化合物和无菌媒介物制备流体单位剂型，所述的无菌媒介物典型地是水。可以将化合物混悬于或溶于媒介物或其他适合的溶剂，视所有媒介物和浓度而定。在制备溶液过程中，可以将化合物溶于注射用水，无菌过滤，然后填充入适合的小瓶或安瓿，密封。有利地，可以将活性剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于媒介物。为了增强稳定性，可以在填充入小瓶后冷冻组合物，真空除去水。然后将冻干的干粉密封在小瓶中，可以给附带的小瓶提供注射用水以便在使用前再溶解液体。基本上按照于将化合物混悬于媒介物而不是溶于其中相同的方式制备胃肠外混悬液，不能通过过滤进行灭菌。通过接触环氧乙烷对化合物灭菌，然后混悬于无菌媒介物。有利地，组合物中包括表面活性剂或湿润剂以有利于化合物均匀分布。
组合物可以包含，例如，约0.1%重量－约100%重量的活性物质，视给药方法而定。如果组合物包含剂量单位，则每个单位将包含，例如，约0.5～1000mg活性成分。对于成年人治疗所用的剂量将在例如约10－3000mg/天的范围，视给药途径和频率而定。
如果期望，则可以将本发明的化合物与一种或多种另外的抗菌剂(“另外的活性剂”)联合给药。本发明的化合物与另外的活性剂的这种联合应用可以以同时、单独或依次应用的方式进行。
如下提供的实施例和制备进一步举例说明本发明的化合物和这种化合物的制备方法并且举例说明。应理解本发明的范围不以任何方式由如下实施例和制备限制。在下列实施例中，除非另有注明，否则具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有注明，否则那些具有两个或以上的手性中心的分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。可以通过本领域技术人员公知的方法得到单一对映体/非对映异构体。
实验方法
实验一般在惰性气体(氮气或氩气)气氛中进行，特别是在使用氧-和湿敏性试剂或中间体的情况中。商购的溶剂和试剂一般在不进一步纯化的情况下使用，如果适合，包括无水溶剂(一般是来自AldrichChemical Company，Milwaukee，Wisconsin的Sure SealTM产品)。根据液相色谱法-质谱法(LCMS)或大气压化学电离(APCI)报道质谱数据。以参比所用氘代溶剂的残留峰的每百万之份数(ppm，δ)表示核磁共振化学位移(NMR)。熔点未校准。用Hewlett Packard使用化学电离(铵)或Fisons(或Micro Mass)大气压化学电离(APCI)平台记录低分辨率质谱(LRMS)，所述平台使用含有0.1%甲酸作为电离试剂的乙腈/水的50/50混合物。室温或环境温度是指20～25℃。
为了合成，其他实施例中的参比方法、反应条件(反应时长和温度)可变。一般而言，反应通过薄层色谱法或质谱法进行并且在适合时进行后处理。纯化可以在两次实验之间进行：一般而言，选择用于洗脱剂/梯度的溶剂和溶剂比例，得到适合的Rfs或保留时间。
在上述讨论和下述实施例中，下列缩写具有如下含义。如果某一缩写没有定义，则它具有通常被接受的含义。
aq.      =    水
bm       =    宽多峰
bd       =    宽双峰
bs       =    宽单峰
d        =    双峰
dd       =    双峰中的双峰
dq       =    四重峰中的双峰
dt       =    三重峰中的双峰
DIAD     =    偶氮羧酸二异丙酯
DMF      =    二甲基甲酰胺
DMSO     =    二甲亚砜
equiv.   =    当量
g        =    克
h        =    小时
HPLC     =-   高压液相色谱法
m        =    多重峰
M        =    摩尔浓度
mg       =    毫克
mL       =    毫升
mm       =    毫米
mmol     =    毫摩尔
q        =    四重峰
s        =    单峰
t或tr    =    三重峰
    =     2,4,6-三丙基-1,3,5,2,4,6-三氧杂三磷杂环丁烷2,4,6-三氧化物
TBS      =    叔丁基二甲基甲硅烷基
TFA      =    三氟乙酸
THF      =    四氢呋喃
TLC      =    薄层色谱法
MeOH     =    甲醇
DCM      =    二氯甲烷
HCl      =    盐酸
MS       =    质谱法
rt       =    室温
EtOAc    =    乙酸乙酯
EtO      =    乙氧基
μL      =    微升
J        =    偶合常数
NMR      =    核磁共振
MHz      =    兆赫
Hz       =    赫兹
m/z      =    质荷比
min      =    分钟
H2N-OTHP =    O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺
Et2O     =    乙醚
sat.     =    饱和的
原料的制备
制备1
2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-炔酸乙酯和单独的对映体(R)和(S)
步骤A)
2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯
在500mL一颈圆底烧瓶中将甲基亚磺酸钠(103g，937mmol)与2-氯丙酸乙酯(109g，892mmol)在乙醇(350mL)合并。将该反应体系加热至77℃20h，然后冷却至室温。通过经C盐过滤除去固体，用乙醇洗涤滤垫。减压浓缩合并的滤液。将粗产物混悬于乙醚(250mL)，通过过滤除去固体。减压浓缩滤液，得到标题化合物，为淡黄色油状物(51g，73%)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.32(t，J=7.05-Hz，3H)1.67(d，J=7.47Hz，3H)3.05(s，3H)3.83-3.92(m，1H)4.18-4.37(m，2H)。
步骤B)
2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-炔酸乙酯
在室温将氢化钠(矿物油中的60%分散体，3.9g，17.2mmol，1.2equiv)加入到2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(14.8g，82.0mmol，1.0equiv)在N,N-二甲基甲酰胺(180mL)中的溶液中。在放出的气体消退(约30min)后，通过套管滴加碘化钾(2.89g，17.2mmol，0.2equiv)和4-溴丁-1-炔(10.9g，82.0mmol，1.0equiv)在N,N-二甲基甲酰胺(20mL)中的搅拌混合物(约2H)。3h后，用水(200mL)使反应停止，用1：1乙酸乙酯-己烷(2x200mL)萃取得到的溶液。用水(2x50mL)、盐水(50mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质(340g硅胶柱，0–25%梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到标题化合物，为无色澄清油状物(6.63g，35%)。MS(GCMS)m/z233(m+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.33(t，J=7.12Hz，3H)1.64(s，3H)2.00(t，J=2.63Hz，1H)2.11-2.22(m，1H)2.22-2.32(m，1H)2.33-2.45(m，1H)2.46-2.58(m，1H)3.05(s，3H)4.28(q，J=7.16Hz，2H)。
2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-炔酸乙酯的手性分离
使用急骤色谱法，在表1(如下)中提供的条件下拆分外消旋物质(20.0g)，得到对映体1(5.7g，[α]589 20=+15.5°，99%对映体纯度)和对映体2(4.7g，([α]589 20=-14.7°，99%对映体纯度)。经测定对映体1为(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-炔酸乙酯。
表1
制备仪器 Multigramlll-1
柱 Chiralpak AD-H
尺寸 30mm x250mm
流动相 95：5CO2-甲醇
改性剂 无
流速 120g/min
背压 100巴
波长 210nm
溶解溶剂 甲醇
样品体积 500mL
样品浓度 22.0mg/mL
注射体积 1.0mL
载样量 22.0mg
载入速率 0.264克/小时
注射间隔 5min
制备2
5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯 和单独的对映体(R)和(S)
步骤A）
2-甲基-2-（甲基磺酰基）己-5-烯酸乙酯
通过与合成2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-炔酸乙酯所述的方法(制备1，步骤B)、由2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(13.3g，74.1mmol)和4-溴丁-1-烯(10.0g，74.1mmol)制备标题化合物(8.0g，46%)。MS(GCMS)m/z-235(m+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.33(t，J=7.17Hz，3H)1.63(s，3H)1.91-2.08(m，2H)2.13-2.29(m，1H)2.32(d，J=7.51Hz，1H)3.05(s，3H)4.29(q，J=7.06Hz，2H)4.95-5.16(m，2H)5.67-5.93(m，1-H)
乙基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-烯酸酯的手性分离
使用急骤色谱法、在表2(如下)中提供的条件下拆分外消旋物质(12.2g)，得到对映体1(4.2g，[α]589 20=-3.7°，99%对映体纯度)和对映体2(4.9g，([α]589 20=+2.9°，99%对映体纯度)。经测定对映体2为(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-烯酸乙酯。
表2
制备仪器 Multigramlll-1
柱 Chiralpak AS H
尺寸 30mm x250mm
流动相 95：5CO2-丙醇
改性剂 无
流速 120g/min
背压 100巴
波长 210nm
溶解溶剂 丙醇
样品体积 300mL
样品浓度 22.0mg/mL
注射体积 2.0mL
载样量 53.33mg
载入速率 0.961克/小时
注射间隔 3.33min
步骤B)
2-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-氧代戊酸乙酯
在室温将2,6-二甲基吡啶(6.1mL，52.9mmol，2.0equiv)、四氧化锇(2.5%w/v的叔丁醇溶液，6.6mL，0.53mmol，0.02equiv)和高碘酸钠(23.1g，106mmol4.0equiv)依次加入到2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-烯酸乙酯(6.2g，26.0mmol，1.0equiv)在1,4-二烷-水(3：1，0.27L)中的溶液中。剧烈搅拌过夜(约18h)后，使该反应体系分配在二氯甲烷(0.2L)与水(0.2L)之间。用二氯甲烷(0.2L)萃取水相。用盐水(30mL)洗涤合并的有机相，用无水硫酸镁干燥，减压浓缩，得到标题化合物，为油状物(6.2g)。MS(GCMS)m/z237(m+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.34(t，J=7.22Hz，3H)1.63(s，3H)2.21-2.39(m，1H)2.56(s，2H)2.65-2.81(m，1H)3.05-3.17(m，3H)4.30(q，J=7.15Hz，2H)9.79(s，1H)。
步骤C)
5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯
在室温将碳酸氢钠(2.29g，27.3mmol，1.05equiv)加入到羟基胺盐酸盐(1.94g，27.3mmol，1.05equiv)在水(100mL)中的溶液中。气体停止放出(约30min)后，在30min内滴加2-甲基-2-(甲基磺酰基)-5-氧代戊酸乙酯(6.14g，26.0mmol，1.0equiv)在乙醇(100mL)中的溶液，将该反应体系搅拌过夜(约15h)。减压浓缩该反应混合物至一半体积(约100mL)，使其分配在二氯甲烷(200mL)与水(100mL)之间。用二氯甲烷(100mL)萃取水相。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，减压浓缩，得到标题化合物(6.4g，97%，约1：1的E/Z异构体混合物)。MS(LCMS)m/z252.1(m+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.34(td，J=7.12，1.17Hz，6H)1.56-1.72(m，6H)2.11-2.19(m，2H)2.19-2.29(m，1H)2.44(d，J=3.71Hz，4H)2.51-2.63(m，1H)3.06(d，J=2.93Hz，6H)4.30(qd，J=7.12，3.22Hz，4H)6.66-6.88(m，1H)7.43(d，J=5.07Hz，1H)。
制备3
1-乙炔基-2-氟-3-甲氧基苯
将碳酸钾(3.6g，26.0mmol)和二甲基-1-重氮基-2-氧代丙基膦酸酯(2.4mL，15.6mmol)依次加入到2-氟-3-甲氧基苯甲醛(2.0g，13.0mmol)在甲醇(100mL)中的溶液中，将该反应体系在室温搅拌16h。减压浓缩该反应混合物后，通过急骤色谱法纯化粗物质(40g硅胶柱，0–40%梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到澄清无色油状物(1.8g，92%)。MS(GCMS)m/z150。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ3.31(d，J=0.78Hz，1H)3.90(s，3H)6.93-7.11(m，3H)。
实施例1
(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异 唑-5-基]-N-羟基-2-甲基- 2-(甲基磺酰基)丁酰胺
步骤A)
(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异 唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基) 丁酸乙酯
在20min内将次氯酸钠(6%水溶液，5.7mL，4.6mmol，2.0equiv)滴加到冷却的(0-5℃)和剧烈搅拌的2-氟-3-甲氧基苯甲醛肟(0.39g，2.3mmol，1.0equiv)和(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-炔酸乙酯(0.53g，2.3mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(30mL)中的溶液中。在室温将双相混合物剧烈搅拌过夜(15h)。加入水(20mL)，用二氯甲烷(3x50mL)萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质(25g硅胶柱，0-90%梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到澄清无色油状物(0.49g，53%)。MS(LCMS)m/z400.1(m+1)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.35(t，J=7.12Hz，3H)1.72(s，3H)2.29-2.47(m，1H)2.60-2.76(m，1H)2.80-2.94(m，1H)2.98(s，1H)3.09(s，3H)3.86-3.99(m，3H)4.30(q，J=7.09Hz，2H)6.52(d，J=3.71Hz，1H)7.05(d，J=1.56Hz，1H)7.11-7.22(m，1H)7.51(s，1H)。
步骤B)
(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异 唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基) 丁酸
将氢氧化钠(1.0M水溶液，4.7mL，4.7mmol，4.0equiv)加入到(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.47g，1.2mmol，1.0equiv)在1,4-二烷(10mL)中的溶液中，将该反应体系在室温搅拌过夜(18h)。加入水(5mL)，用乙醚(25mL)萃取该混合物。用1.0M盐酸将水相酸化至pH=3，然后用乙酸乙酯(2x50mL)萃取。用碳酸钾干燥合并的乙酸乙酯相，过滤，减压浓缩，得到浅黄褐色固体(0.42g，96%)。MS(LCMS)m/z372.1(m+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.68(s，3H)2.26-2.41(m，1H)2.61-2.74(m，1H)2.85-3.00(m，1H)3.04-3.15(m，1H)3.16(s，3H)3.92(s，3H)6.65(d，J=3.12Hz，1H)7.18-7.24(m，2H)7.36-7.44(m，1H)。
步骤C)
(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异 唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基 磺酰基)丁酰胺
将N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.04g，0.3mmol，0.3equiv)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.89mL，5.2mmol，4.5equiv)、(50%w/w的乙酸乙酯溶液，2.7mL，4.5mmol，4.0equiv)和(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(0.42g，1.1mmol，1.0equiv)在室温搅拌30min。加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(0.15g，1.2mmol，1.2equiv)在乙酸乙酯(12mL)中的溶液，将该反应体系在室温搅拌过夜(18h)。加入水(40mL)，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质(25g硅胶柱，0-100%梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺，为黄褐色固体(0.23g，42-%)。MS(LCMS)m/z469.1(m-1)。
将盐酸(4.0M的1,4-二烷溶液，0.49mL，1.9mmol，4.0equiv)加入到(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.23g，0.49mmol，1.0equiv)在1,4-二烷-二氯甲烷-水(2：2：1，5mL)中的溶液中，将该反应体系在室温搅拌2h。减压除去溶剂，通过急骤色谱法纯化得到的粗物质(30g-C18反相柱，5-60%梯度乙腈的水溶液)，得到(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，为浅棕色固体(0.09g，48%)。MS(LCMS)m/z387.1(m+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.67(s，3H)2.20-2.38(m，1H)2.80(s，2H)2.95-3.09(m，1H)3.10(s，3H)3.94(s，3H)6.68(d，J=3.12Hz，1H)7.22(dd，J=5.95，1.17Hz，2H)7.33-7.51(m，1H)。
实施例2
(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异 唑-3-基]-N-羟基-2- 甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
步骤A)
(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异 唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基) 丁酸乙酯
将次氯酸钠(6%水溶液，6.0mL，4.8mmol，2.0equiv)滴加到冷却的(0-5℃)和剧烈搅拌的1-乙炔基-2-氟-3-甲氧基苯(0.36g，2.4mmol，1.0equiv)和(2R)-5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯(0.60g，2.4mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(20mL)中的溶液中。将双相混合物在室温剧烈搅拌过夜(15h)。加入水(50mL)，用二氯甲烷(2x75mL)萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质(25g硅胶柱，0-20%梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到浅黄褐色油状物(0.50g，52%)。MS(LCMS)m/z400.3(m+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.26(t，J=7.17Hz，3H)1.71(s，2H)2.24-2.42(m，2H)3.09-3.20(m，5-H)-3.95(s，3H)4.12(d，J=7.12Hz，2H)6.74-6.85(m，1H)7.18-7.34(m，2H)7.41-7.54(m，1H)。
步骤B)
(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异 唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基) 丁酸
按照关于合成(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸所述的方法(实施例1，步骤B)，由(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.50g，1.25mmol)制备标题化合物(0.46g，95%)。MS(GCMS)m/z372.1(m+1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.69(s，3H)2.45-2.56(m，2H)3.14(d，J=9.95Hz，5-H)-3.93(s，3H)6.70-6.82(m，1H)7.19-7.30(m，2H)7.37-7.52(m，1H)。
步骤C)
(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异 唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基 磺酰基)丁酰胺
将N,N-二甲基-4-氨基吡啶(0.04g，0.3mmol，0.2equiv)，N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(0.97mL，5.8mmol，4.5equiv)、(50%w/w的乙酸乙酯溶液，3.0mL，4.96mmol，4.0equiv)和(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(0.46g，1.24mmol，1.0equiv)在室温搅拌30min。加入O-(四氢-2H-吡喃-2-基)羟基胺(0.16g，1.3mmol，1.2equiv)在乙酸乙酯(15mL)中的溶液，将该反应体系在室温搅拌过夜(18h)。水(40mL)加入，用乙酸乙酯(2x50mL)萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩。通过急骤色谱法纯化粗物质(25g硅胶柱，0-100%梯度的乙酸乙酯的己烷溶液)，得到(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.60g，10%)。MS(LCMS)m/z469.1(m-1)。
将盐酸(4.0M的1,4-二烷溶液，0.13mL，0.51mmol，4equiv)加入到(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.60g，0.13mmol，1.0equiv)在1,4-二烷-二氯甲烷-水(2：2：1，2.5mL)中的溶液中，将该反应体系在室温搅拌2h。减压除去溶剂，通过制备型HPLC纯化得到的粗物质(Sepax2-乙基吡啶250x21.2mm5μm，庚烷-乙醇溶剂系统作为洗脱剂)，得到(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺丁酰胺(0.01g，20-%)。MS(LCMS)m/z385.0(m-1)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ1.59-1.71(m，3H)2.13-2.29(m，1H)2.61-2.81(m，2H)2.80-2.99(m，1H)3.07(s，3H)3.92(s，3H)6.65-6.84(m，1H)7.16-7.30(m，2H)7.37-7.52(m，1H)。
实施例3-6
使用与实施例1和2中所述的类似方法/条件并且使用适合的原料制备了表3中的化合物。使用本领域技术人员公知的合成方法制备了原料。
表3
实施例7
4-[3-(5-乙基-2-噻吩基)异 唑-5-基]-N-羟基-2-甲基- 2-(甲基磺酰基)丁酰胺
将次氯酸钠(6%水溶液，0.25mL，0.2mmol，1.3equiv)滴加到剧烈搅拌的5-乙基噻吩-2-甲醛肟(23mg，0.15mmol，1.0equiv)和2-甲基-2-(甲基磺酰基)己-5-炔酸乙酯(35mg，0.15mmol，1.0equiv)在二氯甲烷(1.0mL)中的溶液中。将该反应体系在30℃搅拌16h。将水(1.0mL)加入到该反应体系中，分离各相，用二氯甲烷(1.0mL)萃取水相。减压浓缩合并的有机相(SpeedVac)。
将粗物质溶于四氢呋喃(0.7mL)。加入氢氧化锂(1.0M水溶液，0.7mL)，将该反应体系在30℃振摇16h。减压浓缩该溶液(SpeedVac)以除去四氢呋喃，用柠檬酸(4.0M水溶液，0.1mL)将得到水性部分酸化至pH=4-5。用乙酸乙酯(2x1.0mL)萃取该混合物。用无水硫酸镁干燥合并的有机相，过滤，减压浓缩(SpeedVac)。
将粗物质溶于二氯甲烷(1.0mL)。依次加入(氨基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷(14mg，0.1mmol)、N-乙基-N-异丙基丙-2-胺(35-uL，0.2mmol)和六氟磷酸[双(二甲基氨基)亚甲基](3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧-(38mg，0.1mmol)，将该反应体系在30℃振摇16h。加入盐酸(4.0M的1,4-二烷溶液，40uL)，将该反应体系在30℃振摇30min。减压除去溶剂(SpeedVac)，通过反相制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。MS(LCMS)m/z373.0(m+1)。
实施例8
4-[5-(2-氟苯基)异 唑-3-基]-N-羟基-2-甲基- 2-(甲基磺酰基)丁酰胺
在60℃振摇N-氯代琥珀酰亚胺(29mg，0.22mmol，1.8equiv)和5-(羟基亚氨基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)戊酸乙酯(51mg，0.2mmol，1.6equiv)在N,N-二甲基甲酰胺(0.5mL)中的溶液。4h后，将该反应混合物冷却至0–5℃。加入1-乙炔基-2-氟苯(15mg，0.13mmol，1.0equiv)在N,N-二甲基甲酰胺(0.25mL)中的溶液，加入三乙胺(36-uL，0.25mmol，2.0equiv)，将该混合物在0℃振摇1h。将该反应体系加热至60℃，振摇16h，然后减压浓缩(SpeedVac)。
将粗物质溶于甲醇(1.0mL)，用氢氧化锂(1.0M水溶液，0.5mL)处理，在30℃振摇16h。减压浓缩该反应体系(SpeedVac)，将得到的残余物溶于乙腈-(1.0mL)和水(0.5mL)。用2.0M盐酸(约0.1mL)酸化至pH=6后，通过制备型HPLC纯化粗物质。
将纯化的羧酸中间体溶于(氨基氧基)(叔丁基)二甲基硅烷溶液(0.4M的N,N-二甲基甲酰胺溶液，0.25mL，0.1mmol)。依次加入三乙胺(21-uL，0.15mmol)和六氟磷酸[双(二甲基氨基)亚甲基](3H-[1,2,3]三唑并[4,5-b]吡啶-3-基)氧-(0.4M的N,N-二甲基甲酰胺溶液，0.25mL，0.1mmol)，将该反应体系在30℃振摇16h。压力下除去溶剂(SpeedVac)，通过反相制备型HPLC纯化粗物质，得到标题化合物。MS(LCMS)m/z357.1(m+1)。
生物学实施例
为了评价所选择的化合物的生物活性，对所选择的化合物进行体外试验。试验之一测定化合物破坏脂多糖（LPS）合成的能力，所述的脂多糖是革兰氏阴性菌的外膜成分。该合成的破坏对细菌是致命的。该试验测定了化合物抑制LpxC的能力，LpxC是LPS的生物合成途径中的第一种酶(测定为IC50)。另外，测定了针对几种细菌的MICs(最小抑菌浓度)。具体方案如下所述：
A)来自铜绿假单胞菌的LpxC酶的IC 50 测定(标记为PA LpxC酶 IC 50 )：
按照与Malikzay等人在2006Poster，Screening LpxC(UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-GlcNAc-deacetylase)using BioTrove RapidFireHTS Mass Spectrometry(aNew Lead Discovery and bInflammation andInfectious-Disease，cStructural-Chemistry，Schering Plough ResearchInstitute，Kenilworth，NJ07033，(BioTrove，Inc.12Gill St.，Suite4000，Woburn，MA01801)中所述类似的方式在LpxC酶试验中进行IC50测定。简言之，将在25℃在包含0.5uM UDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺、1mg/mL BSA和50mM磷酸钠缓冲液pH8.0的在50ul终体积中、在抑制剂化合物的存在和不存在下温育纯化自过表达大肠杆菌(E.-coli)的细菌的铜绿假单胞菌LpxC酶(0.1nM)。在1小时结束后，加入5ul1N HCl以终止酶反应，离心培养板，然后用BioTroveRapidfire HTMS质谱系统处理。无酶对照用于根据百分比转化值计算IC50值。
B)MIC测定：通过Clinical and Laboratory Standards Institute(CLSI)的最小抑菌浓度(MIC)，测试评价实施例中所述化合物的体外抗菌活性。参见：Clinical and Laboratory Standards Institute.Methodsfor Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that growAerobically；Approved Standard-第八版。CLSI文件M7-A8[ISBN-1-56238-689-1]。Clinical and Laboratory Standards Institute，940WestValley Road，Suite1400，Wayne，Pennsylvania190871898USA，2006；还有Clinical and Laboratory Standards Institute.PerformanceStandards for Antimicrobial Susceptibility Testing；TwentiethInformational Supplement。CLSI文件M100-S20[ISBN1-56238-716-2]。Clinical and Laboratory Standards Institute。
MIC测定是用于评价化合物抗菌活性的标准实验室方法。MIC代表了抑制过夜温育后可见的细菌生长的最低药物浓度。为了测定MIC值，将一定范围药物浓度(例如0.06μg/mL－64μg/mL)与确定的细菌菌株一起温育。典型地，将药物浓度范围分成2倍递增(例如0.06μg/mL、0.12μg/mL、0.25μg/mL、0.50μg/mL、1.0μg/mL等)，将不同药物浓度均各自与适合的相同数量的细菌一起温育过夜。然后通过视觉检查每种浓度下的效果并且鉴定与无药物的对照组相比抑制细菌生长的最低药物浓度确定MIC。典型地，细菌在低于MIC的药物浓度下持续生长，而在MIC和高于MIC的浓度下不生长。
下表4和5中所述的MIC值来源于试验，其中一式两份评价每种测试化合物。在一式两份值有0-2倍改变的情况中，将两个值中较低的一个报道如下。一般而言，如果一式两份值的改变大于2倍，则考虑试验无效且重复试验，直到一式两份试验运行之间的变化≤2倍为止。与上述提及的CLSI指导原则一致，对照生物和参比化合物二者都用于每一MIC测定，得到适合的质量控制。要求使用这些对照生物和参比化合物生成的MIC值落入被视为有效的试验的确定范围且包括在本文中。本领域技术人员认为MIC值可以因实验的不同而改变。一般而言，应认为MIC值因实验的不同通常在+/-2倍之间改变。尽管对每种化合物和每种生物报道了单一MIC，但是读者不应得出每种化合物仅测试一次的结论。对几种化合物进行多次试验。表4和5中报道的数据是化合物相对活性的反映，且与上述指导原则一致，因这些原因可能产生了不同的MICs。
在这些MIC测定中使用了下列菌株：
1)表4和5中标记为PA-UC12120的铜绿假单胞菌UC12120-(小鼠毒株)；
2)大肠杆菌EC-1：VOGEL，表4和5中标记为EC-1的小鼠毒株；
3)鲍氏不动杆菌/溶血不动杆菌：表4和5中标记为AB-3167的多重耐药临床分离物；
下表4和5显示了使用实施例1-50中所述的终产物得到的结果。如果具体表格项目是空白，则数据在当时不可获得。
第1栏相当于实施例编号，第2栏提供了化合物名称，第3栏提供了来自上述LpxC酶试验的结果，第4-6栏提供了如上所述的MIC数据。
表4
实施例7-50
使用与实施例7和8中概述的类似方法/条件制备了表5中的实施例7-50。正如合成部分中所述的(反应路线1和2)，产物来源于使用炔类对氧化腈类(原位生成)的1,3-偶极环化加成。
在表5(如下)中，第2栏提供了化合物名称，第3-6栏提供了与表4中相同方式生成的体外生物学数据，第7和8栏提供了应用LCMS、使用方法A、B或C(第9栏)测定的质量和生成的保留时间。
方法A
方法B
方法C

Claims (6)

1.选自下组的化合物：
(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-苯基异唑-5-基)丁酰胺；
(2R)-4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-苯基异唑-3-基)丁酰胺；
4-[3-(5-乙基-2-噻吩基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(2-氟苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-{5-[(苄基氧基)甲基]异唑-3-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(2,6-二氯苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-({3-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-5-基}甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-羟基-4-{5-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]异唑-3-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[5-(3-甲基苯基)异唑-3-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
S-丁基({3-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-5-基}甲基)甲基硫代氨基甲酸酯；
N-羟基-4-[5-(9-羟基壬基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[5-(2-甲氧基苯基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-{5-[(1-羟基环己基)甲基]异唑-3-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-(5-{[环丙基(2-苯氧基乙基)氨基]甲基}异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-(5-{[(2-甲氧基苯基)硫基]甲基}异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(3,4-二氯苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(3-氟苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-{5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]异唑-3-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
({3-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-5-基}甲基)异丙基氨基甲酸乙酯；
4-[5-(2,6-二甲氧基苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
{3-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-5-基}甲基-丁基氨基甲酸酯；
4-{5-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]异唑-3-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-({[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}甲基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(2,4-二氟苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[5-(3-甲氧基苯基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(2,3-二氯苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(1-乙氧基-1-甲基乙基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(2,6-二甲氧基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(3-氟苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-喹啉-2-基异唑-5-基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[3-(2,3,4-三氟苯基)异唑-5-基]丁酰胺；
4-[3-(3-氟吡啶-4-基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)异唑-5-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[3-(2-苯基乙基)异唑-5-基]丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-喹啉-3-基异唑-5-基)丁酰胺；
4-[3-(3,4-二氟苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(3-氟吡啶-2-基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(4-氟苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-环己基-5-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-3-甲酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-喹啉-4-基异唑-5-基)丁酰胺；
N-羟基-4-[3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[3-(2-甲氧基苯基)异唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(2,4-二氟苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
或其药学上可接受的盐。
2.权利要求1的化合物，其为选自下组的化合物：
(2R)-4-[3-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[5-(2-氟-3-甲氧基苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[3-(2-氟-4-甲氧基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-苯基异唑-5-基)丁酰胺；
(2R)-4-[5-(2-氟-4-甲氧基苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(5-苯基异唑-3-基)丁酰胺；
4-[5-(2-氟苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-{5-[(苄基氧基)甲基]异唑-3-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(2,6-二氯苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-({3-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-5-基}甲基)-4-甲氧基苯甲酰胺；
N-羟基-4-{5-[(2-甲氧基苯氧基)甲基]异唑-3-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[5-(3-甲基苯基)异唑-3-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[5-(2-甲氧基苯基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-(5-{[环丙基(2-苯氧基乙基)氨基]甲基}异唑-3-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-(5-{[(2-甲氧基苯基)硫基]甲基}异唑-3-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(3,4-二氯苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(3-氟苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-{5-[4-(二氟甲氧基)-3-甲基苯基]异唑-3-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(2,6-二甲氧基苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-{5-[(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基氧基)甲基]异唑-3-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-({[(4-氟苯基)磺酰基]氨基}甲基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(2,4-二氟苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[5-(3-甲氧基苯基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[5-(2,3-二氯苯基)异唑-3-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(2,6-二甲氧基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(1,3-苯并间二氧杂环戊烯-5-基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(3-氟苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[3-(2,3,4-三氟苯基)异唑-5-基]丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[3-(4-甲基苯基)异唑-5-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[3-(2-苯基乙基)异唑-5-基]丁酰胺；
4-[3-(3,4-二氟苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(3,4-二甲氧基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(4-氟苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[3-(4-甲氧基苯基)异唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(3-氟-4-吗啉-4-基苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[3-(2-甲氧基苯基)异唑-5-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[3-(2,4-二氟苯基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
或其药学上可接受的盐。
3.权利要求1的化合物，其为选自下组的化合物：
4-[3-(5-乙基-2-噻吩基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-喹啉-2-基异唑-5-基)丁酰胺；
4-[3-(3-氟吡啶-4-基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-喹啉-3-基异唑-5-基)丁酰胺；
4-[3-(3-氟吡啶-2-基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(3-喹啉-4-基异唑-5-基)丁酰胺；
或其药学上可接受的盐。
4.权利要求1的化合物，其为选自下组的化合物：
S-丁基({3-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-5-基}甲基)甲基硫代氨基甲酸酯；
N-羟基-4-[5-(9-羟基壬基)异唑-3-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-{5-[(1-羟基环己基)甲基]异唑-3-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
({3-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-5-基}甲基)异丙基氨基甲酸乙酯；
{3-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-5-基}甲基丁基氨基甲酸酯；
4-[3-(1-乙氧基-1-甲基乙基)异唑-5-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-环己基-5-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]异唑-3-甲酰胺；
或其药学上可接受的盐。
5.药物组合物，其包含与至少一种药学上可接受的赋形剂混合的权利要求1～4任一项的化合物或其药学上可接受的盐。
6.权利要求1～4任一项的化合物在制备用于治疗或预防细菌感染的药物中的应用。
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