CN103492368A - 用作抗菌剂的咪唑、吡唑和噻唑衍生物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及一类新的异羟肟酸衍生物、其作为LpxC抑制剂的应用，且更具体地，本发明涉及这些衍生物在治疗细菌感染中的应用。

Description

用作抗菌剂的咪唑、吡唑和噻唑衍生物
发明领域
本发明涉及新的异羟肟酸衍生物。本发明还涉及使用这种化合物治疗细菌感染(尤其是革兰氏阴性菌)的方法和包含这种化合物的药物组合物。
发明背景
革兰氏阴性菌例如铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、产生超广谱β-内酰胺酶(ESBL)的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)和鲍氏不动杆菌(Acinetobacter baumannii)导致的感染是主要健康问题，尤其是在医院内获得性感染的情况中。此外，对目前抗生素疗法的抗性水平逐步增加，这严重地限制了治疗选择。例如，在2002年，来自加强医疗病房的33％的铜绿假单胞菌感染对氟喹诺酮类产生抗性，而对亚胺培南的抗性为22％(CID42：657-68,2006)。此外，多重耐药(MDR)感染也在增加；就铜绿假单胞菌而言，MDR从1992年的4％增加至2002年的14％(Biochem Pharm71：991，2006)。
革兰氏阴性菌独特的方面在于其外膜包含脂多糖(LPS)，它对维持膜完整性而言是关键且对细菌存活而言是必不可少的(综述在Ann.Rev.Biochem76：295-329,2007中)。LPS的主要成分是脂质A且抑制脂质A生物合成对细菌是致命的。脂质A在细菌内膜的胞质表面上通过由9种不同酶组成的途径合成。这些酶在大部分革兰氏阴性菌中是高度保守的。LpxC[UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡糖胺脱乙酰酶]是催化脂质生物合成途径中的第一个关键步骤即从UDP-3-O-(R-3-羟基肉豆蔻酰基)-N-乙酰葡萄胺上除去N-乙酰基的酶。LpxC是不具有哺乳动物同源物的Zn2+-依赖性酶，使得它成为研发新抗生素的良好靶标。已经报道了几种具有低nM亲和力的LpxC抑制剂(Biochemistry45：7940-48,2006)。
发明概述
已经发现了一类新的LpxC抑制剂。这些化合物或其药学可接受的盐可以表示为如下的式I：
Figure BPA0000178386130000021
其中
R1是(C1-C3)烷基；
R2是氢或(C1-C3)烷基；
R3是氢或(C1-C3)烷基；
X是N或CR4；
Y是N或CR4；
R4是氢或(C1-C3)烷基；
L是键、(C2-C6)亚烯基、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSOaNR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；
R5和R6独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；
n是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
R7是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷硫基、(C3-C8)环烷基-NR5-、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳氧基、(C5-C12)杂芳硫基、(C5-C12)杂芳基-NR5-、(C3-C13)杂环，(C3-C13)杂环氧基、(C3-C13)杂环硫基、(C3-C13)杂环-NR5-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且
R8为不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环或(C3-C13)杂环(C1-C6)烷基。
式I的化合物显示抗菌活性，尤其是对革兰氏阴性微生物的抗菌活性。它们可以用于治疗哺乳动物、尤其是人中的细菌感染。这些化合物还可以用于兽药应用，例如治疗家畜类或陪伴动物中的感染。
式I的化合物用于治疗各种感染；尤其是革兰氏阴性菌感染，包括医源性肺炎、泌尿道感染、全身感染(菌血症和脓毒症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、肺部感染(包括在具有囊性纤维化的患者中的那些感染)、幽门螺杆菌(Helicobacterpyrt)(和消除相关胃部并发症，例如消化性溃疡、胃癌发生等)、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎或中枢神经系统感染。
为了简化给药，将化合物典型地与至少一种赋形剂混合并且配制成药物剂型。这种剂型的实例包括片剂、胶囊、注射用溶液／混悬液、吸入用气雾剂、局部、耳或眼部应用的霜剂／软膏剂和口服摄入的溶液／混悬液。
发明详述
该文件内的标题仅用于促进阅读者快速回顾。它们不应被视为以任何方式限制本发明或权利要求。
在一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是(C1-C3)烷基；R2是(C1-C3)烷基；R3是氢或(C1-C3)烷基；X是N；Y是N或CR4；R4是氢或(C1-C3)烷基；L是键、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-或-(CH2)nS(CH2)p-；n是0、1或2；p是0、1或2；R7是(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、氰基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C5-C12)杂芳基或(C3-C13)杂环；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢或甲基；X是N；Y是N或CR4；R4是氢或甲基；L是键、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-或-(CH2)nS(CH2)p-；n是0、1或2；p是0、1或2；R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氢茚基、萘基、苯基或四氢萘基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、氰基、亚乙二氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基或氧代；且R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢或甲基；X是N；Y是N或CR4；R4是氢或甲基；L是键、-C≡C-、-O(CH2)-或-S(CH2)-；R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氢茚基、萘基、苯基或四氢萘基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、氰基、亚乙二氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基或氧代；且R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是异噁唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基或噻二唑基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷基或NZ1Z2，其中Z1和Z2是氢，且其中(C3-C8)环烷基是任选地被1个是氰基的取代基取代的环丙基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢或甲基；X是N；Y是N或CR4；R4是氢或甲基；L是键；R7是(C5-C8)环烯基或(C3-C8)环烷基，其中(C5-C8)环烯基是环己烯基，且其中(C3-C8)环烷基是环己基或环戊基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢或甲基；X是N；Y是N或CR4；R4是氢或甲基；L是键、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-或-(CH2)nS(CH2)p-；n是0、1或2；p是0、1或2；R7是(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑基、异喹啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氢；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢或甲基；X是N；Y是N或CR4；R4是氢或甲基；L是键；R7是(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑基、异喹啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氢；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基，其中(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基是苄基，且其中(C6-C12)芳基是任选被1个是卤素的取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢或甲基；X是N；Y是N或CR4；R4是氢或甲基；L是键；R7是(C3-C13)杂环，其中(C3-C13)杂环是2，3-二氢苯并呋喃基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢或甲基；X是N；Y是N或CR4；R4是氢或甲基；L是键；R7是(C1-C6)烷基或氰基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是(C1-C3)烷基；R2是氢或(C1-C3)烷基；R3是氢或(C1-C3)烷基；X是N；Y是N；L是键、(C2-C6)亚烯基、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；R5和R6独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；R7是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷硫基、(C3-C8)环烷基-NR5-、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳氧基、(C5-C12)杂芳硫基、(C5-C12)杂芳基-NR5-、(C3-C13)杂环，(C3-C13)杂环氧基、(C3-C13)杂环硫基、(C3-C13)杂环-NR5-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环或(C3-C13)杂环(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是(C1-C3)烷基；R2是氢或(C1-C3)烷基；R3是氢或(C1-C3)烷基；X是N；Y是N；L是键、-(CH2)nO(CH2)p-或-(CH2)nS(CH2)p-；n是0、1或2；p是0、1或2；R7是(C6-C12)芳基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢或甲基；X是N；Y是N；L是键、-O(CH2)-或-S(CH2)-；R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是萘基或苯基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基或卤素；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是N；L是键、-O(CH2)-或-S(CH2)-；R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是萘基或苯基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基或卤素；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是(C1-C3)烷基；R2是氢或(C1-C3)烷基；R3是氢或(C1-C3)烷基；X是N；Y是CR4；R4是氢或(C1-C3)烷基；L是键、(C2-C6)亚烯基、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；R5和R6独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；R7是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷硫基、(C3-C8)环烷基-NR5-、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳氧基、(C5-C12)杂芳硫基、(C5-C12)杂芳基-NR5-、(C3-C13)杂环，(C3-C13)杂环氧基、(C3-C13)杂环硫基、(C3-C13)杂环-NR5-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环或(C3-C13)杂环(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是(C1-C3)烷基；R2是(C1-C3)烷基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢或(C1-C3)烷基；L是键或(C2-C6)亚炔基；R7是(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、氰基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C5-C12)杂芳基或(C3-C13)杂环；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢或甲基；L是键或-C≡C-；R7是(C6-C12)芳基；且R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢或甲基；L是键或-C≡C-；R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氢茚基、苯基或四氢萘基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基、亚乙二氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基或氧代；且R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢或甲基；L是键或-C≡C-；R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氢茚基、苯基或四氢萘基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基、亚乙二氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基或氧代；且R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基，其中(C3-C8)环烷基是任选地被氰基取代的环丙基，且其中(C5-C12)杂芳基是异噁唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基或噻二唑基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷基或NZ1Z2，其中Z1和Z2是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢；L是键；R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氢茚基、苯基或四氢萘基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基、亚乙二氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基或氧代；且R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基，其中(C3-C8)环烷基是任选地被氰基取代的环丙基，且其中(C5-C12)杂芳基是异噁唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基或噻二唑基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷基或NZ1Z2，其中Z1和Z2是氢。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢；L是键；R7是(C5-C12)杂芳基；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢；L是键；R7是(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氢；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢；L是键；R7是(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氢；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基，其中(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基是苄基，且其中(C6-C12)芳基是任选被1个是卤素的取代基取代的苯基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢；L是键；R7是(C1-C6)烷基或氰基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢；L是键；R7是(C5-C8)环烯基或(C3-C8)环烷基，其中(C5-C8)环烯基是环己烯基，且其中(C3-C8)环烷基是环己基或环戊基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是N；Y是CR4；R4是氢；L是键；R7是(C3-C13)杂环，其中(C3-C13)杂环是2,3-二氢苯并呋喃基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是(C1-C3)烷基；R2是氢或(C1-C3)烷基；R3是氢或(C1-C3)烷基；X是CR4；Y是N；R4是氢或(C1-C3)烷基；L是键、(C2-C6)亚烯基、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；R5和R6独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；n是0、1、2、3或4；p是0、1、2、3或4；R7是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷硫基、(C3-C8)环烷基-NR5-、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳氧基、(C5-C12)杂芳硫基、(C5-C12)杂芳基-NR5-、(C3-C13)杂环、(C3-C13)杂环氧基、(C3-C13)杂环硫基、(C3-C13)杂环-NR5-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且R8为不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环或(C3-C13)杂环(C1-C6)烷基。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是(C1-C3)烷基；R2是氢或(C1-C3)烷基；R3是氢或(C1-C3)烷基；X是CR4；Y是N；R4是氢；L是键；R7是(C6-C12)芳基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是(C1-C3)烷基；R2是(C1-C3)烷基；R3是氢；X是CR4；Y是N；R4是氢；L是键；R7是(C6-C12)芳基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了式I的化合物，其中R1是甲基；R2是甲基；R3是氢；X是CR4；Y是N；R4是氢；L是键；R7是(C6-C12)芳基；且R8为不存在。
在另一个实施方案中，本发明提供了药物组合物，其包含式I的化合物与至少一种药学可接受的赋形剂的混合。
在另一个实施方案中，本发明提供了治疗细菌感染的方法，包含对有此需要的患者给予治疗有效量的式I的化合物。
在另一个实施方案中，本发明提供了使用式I的化合物制造或制备的用于细菌感染的药物。
定义
正如本申请包括权利要求中贯穿的，除非另外有具体指示，否则下列术语具有如下定义的含义。复数和单数应处理为可互换的而不是表示数量。
本文所用的术语″(C2-C6)烯基″是指包含2-6个碳且包含至少一个碳-碳双键的直链或支链烃。(C2-C6)烯基的有代表性的实例包括、但不限于乙烯基、2-丙烯基、2-甲基-2-丙烯基、3-丁烯基、4-戊烯基和5-己烯基。
术语″(C2-C6)亚烯基″是指衍生自包含2-6个碳原子的包含至少一个双键的直链或支链烃的二价基团。亚烯基的有代表性的实例包括、但不限于-CH=CH-、-CH=CH2CH2-和-CH=C(CH3)CH2-。
本文所用的术语″(C1-C6)烷氧基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷基，其通过氧原子连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷氧基的有代表性的实例包括、但不限于甲氧基、乙氧基、丙氧基、2-丙氧基、丁氧基、叔丁氧基、戊氧基和己氧基。
本文所用的术语″(C1-C3)烷氧基″是指如本文所定义的(C1-C3)烷基，其通过氧原子连接在母体分子部分上。(C1-C3)烷氧基的实例包括甲氧基、乙氧基、丙氧基和2-丙氧基(异丙氧基)。
本文所用的术语″(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷氧基，其通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括、但不限于叔丁氧基甲基、2-乙氧基乙基、2-甲氧基乙基和甲氧基甲基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷氧基羰基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷氧基，其通过如本文所定义的羰基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷氧基羰基的有代表性的实例包括、但不限于甲氧基羰基、乙氧基羰基和叔丁氧基羰基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷氧基羰基，其通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括、但不限于3-甲氧基羰基丙基、4-乙氧基羰基丁基和2-叔丁氧基羰基乙基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷氧基磺酰基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷氧基，其通过如本文所定义的磺酰基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷氧基磺酰基的有代表性的实例包括、但不限于甲氧基磺酰基、乙氧基磺酰基和丙氧基磺酰基。
本文所用的术语″(C1-C3)烷基″是指包含1-3个碳原子的直链或支链烃。(C1-C3)烷基的实例包括甲基、乙基、正-丙基和异-丙基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷基″是指包含1-6个碳原子的直链或支链烃。(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括、但不限于甲基、乙基、正-丙基、异-丙基、正-丁基、仲-丁基、异-丁基、叔-丁基、正-戊基、异戊基、新戊基和正己-基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷基羰基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷基，其通过如本文所定义的羰基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷基羰基的有代表性的实例包括、但不限于乙酰基、1-氧代丙基、2，2-二甲基-1-氧代丙基、1-氧代丁基和1-氧代戊基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷基羰基，其通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括、但不限于2-氧代丙基、3，3-二甲基-2-氧代丙基、3-氧代丁基和3-氧代戊基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷基羰基氧基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷基羰基，其通过氧原子连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷基羰基氧基的有代表性的实例包括、但不限于乙酰基氧基、乙基羰基氧基和叔-丁基羰基氧基。
术语″(C1-C6)亚烷基″是指衍生自1-6个碳原子的直链或支链烃的二价基团。(C1-C6)亚烷基的有代表性的实例包括、但不限于-CH2-、-CH(CH3)-、-C(CH3)2-、-CH2CH2-、-CH2CH2CH2-、-CH2CH2CH2CH2-、-CH2CH(CH3)CH2-、和-CH2CH2CH2CH2CH2CH2-。
本文所用的术语″(C1-C6)烷基亚磺酰基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷基，其通过如本文所定义的亚磺酰基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷基亚磺酰基的有代表性的实例包括、但不限于甲基亚磺酰基和乙基亚磺酰基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷基磺酰基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷基，其通过如本文所定义的磺酰基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷基磺酰基的有代表性的实例包括、但不限于甲基磺酰基和乙基磺酰基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷基磺酰基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷基磺酰基，其通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″(C1-C6)烷硫基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷基，其通过硫原子连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷硫基的有代表性的实例包括、但不限于甲硫基、乙硫基、叔-丁硫基和己硫基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷硫基羰基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷硫基，其通过羰基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷硫基羰基的有代表性的实例包括、但不限于甲硫基羰基、乙硫基羰基、叔-丁硫基羰基和己硫基羰基。
本文所用的术语″(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(C1-C6)烷硫基，其通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括、但不限于甲基硫基甲基和2-(乙基硫基)乙基。
本文所用的术语″(C2-C6)炔基″是指包含2-6个碳原子且包含至少一个碳-碳三键的直链或支链烃。(C2-C6)炔基的有代表性的实例包括、但不限于乙炔基、1-丙炔基、2-丙炔基、3-丁炔基、2-戊炔基和1-丁炔基。
本文所用的术语″(C2-C6)亚炔基″是指衍生自2-6个碳原的直链或支链烃的且包含至少一个三键的二价基团。亚炔基的有代表性的实例包括、但不限于-C≡C-、-CH2C≡C-、-CH(CH3)CH2C≡C-、-C≡CCH2-和-C≡CCH(CH3)CH2-。
本文所用的术语″(C6-C12)芳基″是指苯基或双环芳基。双环芳基是萘基或与环烷基稠合的苯基或与环烯基稠合的苯基。双环芳基通过包含在该双环芳基中的任意碳原子连接在母体分子上。双环芳基的有代表性的实例包括、但不限于二氢茚基、茚基、萘基、二氢萘基和四氢萘基。
本发明的(C6-C12)芳基任选地被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团独立地是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、亚甲二氧基、硝基、氧代、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基、(NZ1Z2)羰基氧基、(NZ1Z2)磺酰基或(NZ1Z2)磺酰基(C1-C6)烷基。取代的芳基的有代表性的实例包括、但不限于苯并[1，3]间二氧杂环戊烯基、2-溴苯基、3-溴苯基、4-溴苯基、3-氯苯基、4-氯苯基、3-氯-4-氰基苯基、4-氯-3-氟苯基、4-氯-2-氟苯基、2-氯-4-甲氧基苯基、2-氰基苯基、3-氰基苯基、4-氰基苯基、3-氰基-4-乙氧基苯基、3-氰基-4-氟苯基、2，3-二氢苯并[b][1，4]二噁烯基(2，3-dihydrobenzo[b][1，4]dioxinyl)、2，3-二氯苯基、2,6-二氯苯基、2，4-二氯苯基、3，4-二氯苯基、2,3-二氟苯基、2，4-二氟苯基、2,5-二氟苯基、3,4-二氟苯基、4-二氟甲氧基-3-甲基苯基、3-二氟甲氧基苯基、2，6-二甲氧基苯基、3，4-二甲氧基苯基、2,5-二甲基苯基、2-乙基苯基、2-氟苯基、3-氟苯基、4-氟苯基、2-氟-3-甲氧基苯基、2-氟-4-甲氧基苯基、3-氟-4-甲氧基苯基、4-氟-3-甲基苯基、3-氟-2-甲基苯基、3-羟基苯基、2-异丙基苯基、2-甲氧基苯基、3-甲氧基苯基、4-甲氧基苯基、2-甲基苯基、3-甲基苯基、4-甲基苯基、2-甲基-4-羟基苯基、3-甲基-4-羟基苯基、3-甲基噻吩基、1-氧代-2,3-二氢-1H-茚基、3-氧代-2，3-二氢-1H-茚基、8-氧代-5，6，7，8-四氢萘基、2-叔丁基苯基、3-叔丁基苯基、3-三氟甲氧基苯基、4-三氟甲基苯基和2，3，4，-三氟苯基。
本文所用的术语″(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(C6-C12)芳基，其通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括、但不限于苄基、2-苯基乙基、3-苯基丙基和2-萘-2-基乙基。
本文所用的术语″(C6-C12)芳基-NR5-″是指如本文所定义的(C6-C12)芳基，其通过-NR5-基团连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″(C6-C12)芳氧基″是指如本文所定义的(C6-C12)芳基，其通过氧原子连接在母体分子部分上。(C6-C12)芳氧基的有代表性的实例包括、但不限于苯氧基和萘氧基。
本文所用的术语″(C6-C12)芳硫基″是指如本文所定义的(C6-C12)芳基，其通过硫原子连接在母体分子部分上。(C6-C12)芳硫基的有代表性的实例包括、但不限于苯硫基和萘硫基。
本文所用的术语″羰基″是指-C(O)-基团。
本文所用的术语″羧基″是指-CO2H基团。
本文所用的术语″羧基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的羧基，其通过(C1-C6)烷基连接在母体分子上。
本文所用的术语″氰基″是指-CN基团。
本文所用的术语″氰基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的氰基，其通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子上。氰基烷基的有代表性的实例包括、但不限于氰基甲基、2-氰基乙基和3-氰基丙基。
本文所用的术语″(C5-C8)环烯基″是指包含至少一个碳-碳双键的环戊基、环己基、环庚基或环辛基。(C5-C8)环烯基的有代表性的实例包括、但不限于环己烯基、环己二烯基、环戊烯基、环庚烯基和环辛烯基。
本文所用的术语″(C3-C8)环烷基″是指包含3-8个碳的饱和环烃基，(C3-C8)环烷基的实例包括环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基和环辛基。
本发明的(C3-C8)环烷基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、氧代、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基、(NZ1Z2)羰基氧基、(NZ1Z2)磺酰基或(NZ1Z2)磺酰基(C1-C6)烷基。
本文所用的术语″(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(C3-C8)环烷基，其通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子上。(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括、但不限于环丙基甲基、2-环丁基乙基、环戊基甲基、环己基甲基和4-环庚基丁基。
本文所用的术语"(C3-C8)环烷基-NR5-″是指如本文所定义的(C3-C8)环烷基，其通过-NR5-基团连接在母体分子上。
本文所用的术语″(C3-C8)环烷氧基″是指如本文所定义的(C3-C8)环烷基，其通过氧原子连接在母体分子上。(C3-C8)环烷氧基的有代表性的实例包括、但不限于环丙基氧基、2-环丁基氧基、环戊基氧基、环己基氧基和4-环庚基氧基。
本文所用的术语″(C3-C8)环烷基硫基″是指如本文所定义的(C3-C8)环烷基，其通过硫原子连接在母体分子上。(C3-C8)环烷基硫基的有代表性的实例包括、但不限于环丙基硫基、环丁基硫基、环戊基硫基、
环己基硫基和环庚基硫基。
本文所用的术语″亚乙二氧基″是指-O(CH2)2O-基团，其中亚乙二氧基的氧原子通过1个碳原子连接在母体分子部分上，形成5元环；或亚乙二氧基的氧原子通过两个相邻的碳原子连接在母体分子部分上，形成6元环。
本文所用的术语″甲酰基″是指-C(O)H基团。
本文所用的术语″卤代″或″卤素″是指-Cl、-Br、-I或-F。
本文所用的术语″卤代(C1-C3)烷氧基″是指如本文所定义的至少一个卤素通过如本文所定义的(C1-C3)烷氧基连接在母体分子部分上。卤代(C1-C3)烷氧基的有代表性的实例包括、但不限于氯甲氧基、2-氟乙氧基、三氟甲氧基和五氟乙氧基。
本文所用的术语″卤代(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的至少一个卤素通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。卤代(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括、但不限于氯甲基、2-氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用的术语″卤代(C1-C3)烷基″是指如本文所定义的至少一个卤素通过如本文所定义的(C1-C3)烷基连接在母体分子部分上。卤代(C1-C3)烷基的有代表性的实例包括、但不限于氯甲基、二氟甲基、2-氟乙基、2，2-二氟乙基、三氟甲基、五氟乙基和2-氯-3-氟戊基。
本文所用的术语″(C5-C12)杂芳基″是指单环杂芳基或双环杂芳基。单环杂芳基是5或6元环。5元环由2个双键和1、2、3或4个氮原子和／或任选的1个氧或硫原子组成。6元环由3个双键和1、2、3或4个氮原子组成。5或6元杂芳基通过包含在杂环基内的任意碳原子或任意氮原子连接母体分子部分。单环杂芳基的有代表性的实例包括、但不限于呋喃基、咪唑基、异噁唑基、异噻唑基、噁二唑基、噁唑基、吡啶基、哒嗪基、嘧啶基、吡嗪基、吡唑基、吡咯基、四唑基、噻二唑基、噻唑基、噻吩基、三唑基和三嗪基。双环杂芳基由与苯基稠合的单环杂芳基或与环烷基稠合的单环杂芳基或与环烯基稠合的单环杂芳基或与单环杂芳基稠合的单环杂芳基组成。单环杂芳基和双环杂芳基通过包含在单环杂芳基或双环杂芳基内的任意碳原子或任意氮原子连接母体分子部分。双环杂芳基的有代表性的实例包括、但不限于苯并咪唑基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并噁二唑基、苯并噁唑基、苯并噻唑基、噌啉基、二氢喹啉基、二氢异喹啉基、呋喃并吡啶基、吲唑基、吲哚基、异喹啉基、萘啶基、酞嗪基、吡咯并吡啶基、1H-吡咯并[2，3-b]吡啶基、喹唑啉基、喹啉基、喹喔啉基、四氢喹啉基和噻吩并吡啶基。
本发明的(C5-C12)杂芳基任选地被1、2、3或4个基团取代，所述基团独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基、(NZ1Z2)羰基氧基、(NZ1Z2)磺酰基或(NZ1Z2)磺酰基(C1-C6)烷基。本发明被取代的杂芳基可以为互变体。本发明包括所有的互变体，包括非芳香互变体。
本文所用的术语″(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(C5-C12)杂芳基通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基的有代表性的实例包括、但不限于呋喃-3-基甲基、1H-咪唑-2-基甲基、1H-咪唑-4-基甲基、1-(吡啶-4-基)乙基、吡啶-3-基甲基、6-氯吡啶-3-基甲基、吡啶-4-基甲基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)甲基、(6-(氰基)吡啶-3-基)甲基、(2-(氰基)吡啶-4-基)甲基、(5-(氰基)吡啶-2-基)甲基、(2-(氯)吡啶-4-基)甲基、嘧啶-5-基甲基、2-(嘧啶-2-基)丙基、噻吩-2-基甲基和噻吩-3-基甲基。
本文所用的术语″(C3-C12)杂芳基-NR5-″是指如本文所定义的(C5-C12)杂芳基通过NR5基团连接在母体分子上。
本文所用的术语″(C5-C12)杂芳氧基″是指如本文所定义的(C5-C12)杂芳基通过氧原子连接在母体分子部分上。(C5-C12)杂芳氧基的有代表性的实例包括、但不限于呋喃-3-基氧基、1H-咪唑-2-基氧基、1H-咪唑-4-基氧基、吡啶-3-基氧基、6-氯吡啶-3-基氧基、吡啶-4-基氧基、(6-(三氟甲基)吡啶-3-基)氧基、(6-(氰基)吡啶-3-基)氧基、(2-(氰基)吡啶-4-基)氧基、(5-(氰基)吡啶-2-基)氧基、(2-(氯)吡啶-4-基)氧基、嘧啶-5-基氧基、嘧啶-2-基氧基、噻吩-2-基氧基和噻吩-3-基氧基。
本文所用的术语″(C5-C12)杂芳硫基″是指如本文所定义的(C5-C12)杂芳基通过硫原子连接在母体分子部分上。(C5-C12)杂芳硫基的有代表性的实例包括、但不限于吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。
本文所用的术语″(C3-C13)杂环″或″杂环″是指单环杂环或双环杂环。单环杂环是包含至少一个独立地选自O、N和S的杂原子的3、4、5、6或7元环。3或4元环包含1个选自O、N和S的杂原子。5元环包含0或1个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。6或7元环包含0、1或2个双键和1、2或3个选自O、N和S的杂原子。双环杂环由与苯基稠合的单环杂环或与环烷基稠合的单环杂环或与环烯基稠合的单环杂环组成。单环杂环和双环杂环通过杂环内的任意碳原子或任意氮原子连接母体分子部分。(C5-C13)杂环的有代表性的实例包括、但不限于氮杂环丁烷基、氮杂庚环基、氮丙定基、二氮杂庚环基、2，3-二氢苯并呋喃基、1，3-二噁烷基、1,3-二氧戊环基、1,3-二硫基戊环基、1，3-二噻喃基、咪唑啉基、咪唑烷基、异噻唑啉基、异噻唑烷基、异噁唑啉基、异噁唑烷基、吗啉基、噁二唑啉基、噁二唑烷基、噁唑啉基、噁唑烷基、哌嗪基、哌啶基、吡喃基、吡唑啉基、吡唑烷基、吡咯啉基、吡咯烷基、四氢呋喃基、四氢噻吩基、噻二唑啉基、噻二唑烷基、噻唑啉基、噻唑烷基、硫吗啉基、1，1-二氧化硫吗啉基(硫吗啉砜)、硫吡喃基和三噻喃基。
本发明的(C3-C13)杂环基任选地被1、2、3、4或5个基团取代，所述基团独立地是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷氧基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基磺酰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基羰基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基氧基、(C1-C6)烷基亚磺酰基、(C1-C6)烷基磺酰基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C2-C6)炔基、羧基、羧基(C1-C6)烷基、氰基、氰基(C1-C6)烷基、亚乙二氧基、甲酰基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基、羟基(C1-C6)烷基、巯基、硝基、氧代、-NZ1Z2、(NZ1Z2)羰基、(NZ1Z2)羰基氧基、(NZ1Z2)磺酰基或(NZ1Z2)磺酰基(C1-C6)烷基。
本文所用的术语″(C3-C13)杂环(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(C5-C13)杂环通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″(C3-C13)杂环-NR5-″是指如本文所定义的(C5-C13)杂环通过NR5基团连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″(C3-C13)杂环氧基″是指如本文所定义的(C5-C13)杂环通过氧原子连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″(C3-C13)杂环硫基″是指如本文所定义的(C5-C13)杂环通过硫原子连接在母体分子部分上。杂芳硫基的有代表性的实例包括、但不限于吡啶-3-基硫基和喹啉-3-基硫基。
本文所用的术语″羟基″是指-OH基团。
本文所用的术语″羟基(C1-C10)烷基″是指如本文所定义的至少一个羟基通过如本文所定义的(C1-C10)烷基连接在母体分子部分上。羟基(C1-C10)烷基的有代表性的实例包括、但不限于羟基甲基、2-羟基乙基、3-羟基丙基、2，3-二羟基戊基、2-乙基-4-羟基庚基、5，6-二羟基辛基和9-羟基壬基。
本文所用的术语″羟基(C1-C6)烷硫基″是指如本文所定义的羟基(C1-C6)烷基通过硫原子连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″巯基″是指-SH基团。
本文所用的术语″巯基(C1-C10)烷基″是指如本文所定义的至少一个巯基通过如本文所定义的(C1-C10)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″亚甲二氧基″是指-O(CH2)O-基团，其中亚甲二氧基的氧原子通过构成5元环的2个相邻碳原子连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″硝基″是指-NO2基团。
本文所用的术语″NZ1Z2″是指2个基团Z1和Z2，其通过氮原子连接在母体分子部分上。Z1和Z2各自独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基或甲酰基。NZ1Z2的有代表性的实例包括、但不限于氨基、甲基氨基、乙酰基氨基、乙酰基甲基氨基、丁基氨基、二乙基氨基、二甲基氨基、乙基甲基氨基和甲酰基氨基。
本文所用的术语″(NZ1Z2)羰基″是指如本文所定义的NZ1Z2基团通过如本文所定义的羰基连接在母体分子部分上。(NZ1Z2)羰基的有代表性的实例包括、但不限于氨基羰基、(甲基氨基)羰基、(二甲基氨基)羰基和(乙基甲基氨基)羰基。
本文所用的术语″NZ1Z2(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的NZ1Z2基团通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″(NZ1Z2)羰基氧基″是指如本文所定义的(NZ1Z2)羰基通过氧原子连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″(NZ1Z2)磺酰基″是指如本文所定义的NZ1Z2基团通过如本文所定义的磺酰基连接在母体分子部分上。(NZ1Z2)磺酰基的有代表性的实例包括、但不限于氨基磺酰基、(甲基氨基)磺酰基、(二甲基氨基)磺酰基和(乙基甲基氨基)磺酰基。
本文所用的术语″(NZ1Z2)羰基(C1-C6)烷基″是指如本文所定义的(NZ1Z2)羰基通过如本文所定义的(C1-C6)烷基连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″(NZ1Z2)硫基羰基氧基″是指如本文所定义的(NZ1Z2)硫基羰基通过氧原子连接在母体分子部分上。
本文所用的术语″氧代″是指=O部分。
本文所用的术语″亚磺酰基″是指-S(O)-基团。
本文所用的术语″磺酰基″是指-SO2-基团。
术语“治疗有效量”是指在对患者给药时式I的化合物提供期望的效果的量，所述期望的效果即减轻与细菌感染相关的症状的严重性、减少受侵害的组织的细菌数量和／或预防受侵害的组织中的细菌数量增加(局部或全身)。
本文所用的术语“患者”是指温血动物，例如，家畜类、豚鼠、小鼠、大鼠、沙鼠、猫、家兔、狗、猴子、黑猩猩和人类。
术语“治疗，，是指化合物减轻、缓解或减缓患者细菌感染(或病情)进展或与疾病相关的任何组织损害的能力。
术语“药学可接受的”是指物质或组合物在化学上和／或毒理学上必须与制剂中包含的其他成分和／或使用它治疗的哺乳动物相容。
术语“异构体，，是指如下文所定义的“立体异构体”和“几何异构体”。
术语“立体异构体”是指具有一个或多个手性中心的化合物且每个中心可以以(R)或(S)构型存在。立体异构体包括所有的非对映异构体、对映体和差向异构体形式以及外消旋体及其混合物。
本文所用的术语“几何异构体”是指可以以顺式(cis)、反式(trans)、反(anti)、顺式(en1egen(E))和反式(zusammen(Z))形式存在的化合物及其混合物。
除非另有指示，否则本文所用的术语“药学可接受的盐”包括可以存在于本发明化合物中的酸性或碱性基团的盐。实际上是碱性的本发明化合物能够与不同的无机酸和有机酸形成各种盐。可以用于制备这种碱性化合物的药学可接受的酸加成盐的酸是形成无毒性酸加成盐的那些，即包含药学可接受的阴离子的盐，例如盐酸盐、氢溴酸盐、氢碘酸盐、硝酸盐、硫酸盐、硫酸氢盐、磷酸盐、酸式磷酸盐、异烟酸盐、乙酸盐、乳酸盐、水杨酸盐、柠檬酸盐、酸式柠檬酸盐、酒石酸盐、泛酸盐、酒石酸氢盐、抗坏血酸盐、琥珀酸盐、马来酸盐、龙胆酸盐、富马酸盐、葡糖酸盐、葡糖醛酸盐、糖二酸盐、甲酸盐、苯甲酸盐、谷氨酸盐、甲磺酸盐、乙磺酸盐、苯磺酸盐、对甲苯磺酸盐和双羟萘酸盐[即1，1，-亚甲基-双-(2-羟基-3-萘甲酸)]盐。除上述举出的酸外，包括碱性部分例如氨基的本发明的化合物还可以与不同的氨基酸形成药学可接受的盐。
本发明还涉及本发明化合物的碱加成盐。可以用作制备这些药学接受的碱式盐的化学碱是与这种化合物形成无毒性碱式盐的那些。这种无毒性碱式盐包括、但不限于衍生自这种药学可接受的阳离子的那些，例如碱金属阳离子(例如钾和钠)和碱土金属阳离子(例如钙和镁)、铵或水溶性胺加成盐例如N-甲基葡糖胺-(葡甲胺)和低级烷醇铵和其他药学可接受的有机胺类的碱式盐。
适合的碱式盐由形成无毒性盐的碱形成。适合的碱式盐的非限制性实例包括铝、精氨酸、苄星青霉素、钙、胆碱、二乙胺、二乙醇胺、甘氨酸、赖氨酸、镁、葡甲胺、环匹罗司乙醇胺、钾、钠、氨丁三醇和锌盐。还可以形成酸和碱的半盐，例如半硫酸盐和半钙盐。有关适合的盐的综述，参见Stahl和Wermuth的Handbook0f Pharmaceutical Salts：Properties，Selection，and Use(Wiley-VCH，2002)。本发明化合物药学可接受的盐的制备方法是本领域技术人员公知的。
一些式I的化合物可以作为几何异构体存在。式I的化合物可以具有一个或多个不对称中心，由此作为两种或多种立体异构体形式存在。本发明包括式I的化合物的所有各立体异构体和几何异构体及其混合物。可以通过手性分离或使用合成中的相关对映体得到各对映体。
此外，本发明的化合物可以以与药学可接受的溶剂例如水、乙醇等的非溶剂化和溶剂化形式存在。一般地，就本发明的目的而言，溶剂化形式与非溶剂化形式等效。化合物还可以以一种或多种结晶态即多晶形物形式存在，或它们可以作为无定形固体存在。所有这种形式都包括在权利要求中。
本发明还涉及本发明化合物的前药。因此，本发明化合物的一些本身几乎没有或无药理学活性的衍生物在给药入体内或体上时可以被转化成(例如通过水解裂解)具有期望的活性的本发明的化合物。这种衍生物称作“前药”。有关前药使用的另外的信息可以在Pro-drugs asNovel Delivery Systems，Vo1.14，ACS Symposium Series(T.Higuchi和W.Stella)和Bioreversible Carriers in Drug Design，PergamoaPress，1987(Ed.E.B.Roche，American Pharmaceutical Association)中找到。
本发明还包括包含保护基的本发明的化合物。本领域技术人员还可以理解还可以制备带有一些用于纯化或贮存并且可以在对患者给药前除去的保护基的本发明化合物。官能团的保护和脱保护描述在J.W.F.McOmie编辑的“Protective Groups in Organic Chemistry”，Plenum Press(1973)和“Protective Groups in Organic Synthesis”，第3版，T.W.Greene和P.G.M.Wuts，Wiley-Interscience(1999)中。
本发明还包括同位素标记的化合物，其与式I中所示的化合物相同，但实际上一个或多个原子被具有不同于在自然界中通常发现的原子量或质量数的原子量或质量数的原子替代。可以掺入本发明化合物的同位素的实例包括氢、碳、氮、氧、磷、氟和氯的同位素，例如、但不限于分别为2H、3H、13C、14C、15N、17O、18O、31p、32p、35S、18F和36C1。包含上述举出的同位素和／或其他原子的同位素的本发明的化合物、其前药和所述化合物或所述前药的药学可接受的盐属于本发明的范围。本发明的一些同位素标记的化合物例如掺入放射性同位素例如3H和14C的那些用于药物和／或底物组织分布试验。氚代例如3H和碳-14即14C同位素因其易于制备和可检测性而特别优选。此外，用重同位素例如氘即2H取代因较大的代谢稳定性例如体内半衰期增加或剂量需求降低而可以提供一些治疗优势，且由此在一些情况中优选。本发明同位素标记的的化合物及其前药一般可以通过实施如下反应路线和／或实施例中公开的方法、通过用易于得到的同位素标记的试剂取代非同位素标记的试剂制备。
医疗和兽医应用
所述化合物可以用于治疗或预防感染性疾病，尤其是因易感性和多重耐药(MDR)革兰氏阴性菌导致的那些。这种革兰氏阴性菌的实例包括鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种类(Acinetobacter spp.)、无色杆菌属的种类(Achromobacter spp)、气单胞菌属的种类(Aeromonas spp.)、脆弱拟杆菌(Bacteroidesfragilis)、博德特菌属的种类(Bordetella spp.)、疏螺旋体属的种类(Borrelia spp.).布鲁菌属的种类(Brucella spp)、弯曲杆菌属的种类(Campylobacter spp.)、柯氏柠檬酸杆菌(Citrobacterdiversus(koseri))、弗氏柠檬细菌(Citrobacterfreundii)、产气肠杆菌(Enterobacter aerogenes)、阴沟肠杆菌(Enterobacter cloacae)、大肠杆菌(Escherichia coli)、土拉热弗朗西丝菌(Francisella tularensis)、梭杆菌属的种类(Fusobacterium spp.)、流感嗜血菌(Haemophilus influenzae)(β-内酰胺酶阳性和阴性)、幽门螺杆菌(Helicobacterpylori)、奥克西托克雷白杆菌(Klebsiella oxytoca)、肺炎克雷伯菌(Klebsiellapneumoniae)(包括编码超广谱β-内酰胺酶的那些(下文的″ESBLs″)、嗜肺军团病杆菌(Legionella pneumophila)、粘膜炎莫拉菌(Moraxellacatarrhalis)(β-内酰胺酶阳性和阴性)、摩氏摩根菌(Morganellamorganii)、淋病奈瑟球菌(Neisseria gonorrhoeae)、脑膜炎奈瑟球菌(Neisseria men ingitidis)、普通变形杆菌(Proteus vulgaris)、卟啉菌属(Porphyromonas spp.)、普雷沃菌属的种类(Prevotella spp.)、Mannheimia haemolyticus、巴斯德菌属的种类(Pasteurella spp.)、奇异变形杆菌(Proteus mirabilis)、普罗威登斯菌属(Providencia spp.)、铜绿假单胞菌、假单胞菌属的种类(Pseudomonas spp.)、沙门菌属的种类(Salmonella spp.)、志贺菌属的种类(Shigella spp.)、粘质沙雷菌(Serratia marcescens)、密螺旋体属的种类(Treponema spp.)、洋葱伯霍尔德杆菌(Burkholderia cepacia)、弧菌属的种类(Vibrio spp.)、耶尔森氏菌属的种类(Yersinia spp.)和嗜麦芽窄食单胞菌(Stenotrophomonasmaltophilia)。其他革兰氏阴性微生物的实例包括表达ESBLs、KPCs、CTX-M、金属-β-内酰胺酶(例如NDM-1)和AmpC-型β-内酰胺酶的肠杆菌科(Enterobacteriaceae)的成员，它们赋于目前可得到的头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯、β-内酰胺类和β-内酰胺／β-内酰胺酶抑制剂组合抗性。
在一个更具体的实施方案中，革兰氏阴性菌选自鲍氏不动杆菌、不动杆菌属的种类、柠檬酸杆菌属的种类(Citrobacter spp.)、产气肠杆菌、阴沟肠杆菌、大肠杆菌、奥克西托克雷白杆菌、肺炎克雷伯菌、粘质沙雷菌、嗜麦芽窄食单胞菌、铜绿假单胞菌和肠杆菌科和假单胞菌属的成员，其表达ESBLs、KPCs、CTX-M、金属-β-内酰胺酶和AmpC-型β-内酰胺酶，它们赋于目前可得到的头孢菌素类、头霉素类、碳青霉烯、β-内酰胺类和β-内酰胺／β-内酰胺酶抑制剂组合抗性。
可以用式I的化合物治疗的感染的实例包括医源性肺炎、泌尿道感染、全身感染(菌血症和脓毒症)、皮肤和软组织感染、手术感染、腹内感染、具有囊性纤维化的患者中的肺部感染、患有肺部感染的患者、心内膜炎、糖尿病足感染、骨髓炎或中枢神经系统感染。
此外，所述化合物可以用于治疗人(和其他哺乳动物)胃肠道中的幽门螺杆菌感染。消除这些细菌与增进健康结果相关，包括较少的消化不良的症状、消化性溃疡复发和再次出血减少、胃癌风险降低等。根除幽门螺杆菌及其对胃肠疾病影响的更详细讨论可以在如下网址找到：www.informahealthcare.com，Expert Opin.Drug Saf.(2008)7(3)。
为了显示这种抗感染活性，需要式I的化合物以治疗有效量给药。″治疗有效量″的含义是描述化合物以适合于任意这种医学治疗的合理有益／风险比治疗感染的足量。然而，应理解主治医师在合理医学判断范围内决定化合物的总每日剂量。用于任意具体患者的具体治疗有效剂量水平将取决于各种因素，包括所治疗的疾病和该病的严重性；所用的具体化合物的活性；所用的具体组合物；患者的年龄、体重、一般健康状况、性别和膳食；给药时间、给药途径和所用具体化合物的排泄速率；治疗期限；与所用具体化合物联合或同时使用的药物等医学领域众所周知的因素。然而，作为一般性指导原则，总每日剂量典型地在约0.1mg／kg／天-约5000mg／kg／天，以单剂量或分次剂量给予。典型地，用于人体的剂量范围在约10mg-约3000mg／天，分单剂量或多次剂量。
典型地用于治疗感染性疾病的任意途径可以用于给予所述化合物，包括口服、胃肠外、局部、跨粘膜和肠。胃肠外给药包括注射以产生全身作用或直接注入患病区域。胃肠外给药的实例是皮下、静脉内、肌内、真皮内、鞘内和眼内、鼻内、心室内注射或输注技术。局部给药包括治疗易于通过局部施用进入的区域，例如，眼、耳包括外耳和中耳感染、阴道、开放性创伤、皮肤包括表皮和真皮结构下或下肠道。跨内膜给药包括鼻部喷雾或吸入施用。
制剂
可以为用于人或兽药的任意方式、通过与其他生物活性剂例如抗生素类似的方式配制本发明的化合物。这种方法是本领域公知的且概述如下。
可以为通过本领域公知的任意途径例如皮下、通过吸入、口服、局部或胃肠外给药配制组合物。组合物可以是本领域公知的任意形式，包括、但不限于片剂、胶囊、粉末、颗粒、锭剂、霜剂或液体制剂，例如口服或无菌胃肠外溶液或混悬液。
例如，可以将本发明的局部制剂制成软膏剂、霜剂或洗剂、眼用软膏剂／滴剂和滴耳剂、浸渍敷料和气雾剂，且可以包含适合的常用添加剂，例如防腐剂、有助于药物渗透的溶剂和软化剂等。这种局部制剂还可以包含常规载体，例如霜剂或软膏剂基质和用于洗剂的乙醇或油醇。这种载体可以例如以占制剂约1％-约98％的量存在。
用于口服给药的片剂和胶囊可以是单位剂型形式且可以包含常规赋形剂，例如粘合剂，例如，阿拉伯胶、明胶、山梨醇、黄蓍胶或聚乙烯吡咯烷酮；填充剂，例如乳糖、糖、玉米淀粉、磷酸钙、山梨醇或甘氨酸；压片润滑剂，例如，硬脂酸镁、滑石粉、聚乙二醇或二氧化硅；崩解剂，例如，马铃薯淀粉；或可接受的湿润剂，例如十二烷基硫酸钠。可以根据标准制药实践众所周知的方法对片剂包衣。
口服液体制剂可以是例如水性或油性混悬液、溶液、乳剂、糖浆剂或酏剂的形式或可以制成在使用前用水或其他适合的媒介物再溶解的干燥产品。这种液体制剂可以包含常规的添加剂，例如助悬剂，例如，山梨醇、甲基纤维素、葡萄糖浆、明胶、羟乙基纤维素、羧甲基纤维素、硬脂酸铝凝胶或氢化食用脂；乳化剂，例如，卵磷脂、脱水山梨糖醇单油酸酯或阿拉伯胶；非水性媒介物(包括食用油)，例如，杏仁油；油酯类，例如甘油、丙二醇或乙醇；防腐剂，例如，对羟基苯甲酸甲酯或对羟基苯甲酸丙酯或山梨酸；如果期望，则包含常规的矫味剂或着色剂。
就胃肠外给药而言，使用化合物和无菌媒介物制备流体单位剂型，所述的无菌媒介物典型地是水。可以将化合物混悬于或溶于媒介物或其他适合的溶剂，视所用媒介物和浓度而定。在制备溶液过程中，可以将化合物溶于注射用水，无菌过滤，然后填充入适合的小瓶或安瓿，密封。有利地，可以将活性剂例如局部麻醉剂、防腐剂和缓冲剂溶于媒介物。为了增强稳定性，可以在填充入小瓶后冷冻组合物，真空除去水。然后将冻干的干粉密封在小瓶中，可以给附带的小瓶提供注射用水以便在使用前再构建液体。基本上按照相同的方式制备胃肠外混悬液，但将化合物混悬于媒介物而不是溶于其中，不能通过过滤进行灭菌。通过接触环氧乙烷对化合物灭菌，然后混悬于无菌媒介物。有利地，组合物中包括表面活性剂或湿润剂以有利于化合物均匀分布。
组合物可以包含，例如，约0.1％重量-约100％重量的活性物质，视给药方法而定。如果组合物包含剂量单位，则每个单位将包含，例如，约0.5-1000mg活性成分。对于成年人治疗所用的剂量将在例如约10-3000mg／天的范围，视给药途径和频率而定。
如果期望，则可以将本发明的化合物与一种或多种另外的抗菌剂(“另外的活性剂”)联合给药。本发明的化合物与另外的活性剂的这种联合应用可以以同时、单独或依次应用的方式进行。
如下提供的实施例和制备进一步示例本发明的化合物和这种化合物的制备方法并且举例说明。应理解本发明的范围不以任何方式由如下实施例和制备限制。在下列实施例中，除非另有注明，否则具有单一手性中心的分子作为外消旋混合物存在。除非另有注明，否则那些具有两个或以上的手性中心的分子作为非对映异构体的外消旋混合物存在。可以通过本领域技术人员公知的方法得到单一对映体／非对映异构体。
合成方法
可以通过不同方法制备式I的化合物。如下提供的反应路线是用于制备式I的化合物的有代表性的方法。对这些方法进行改进对本领域技术人员而言应显而易见。
反应路线A
Figure BPA0000178386130000301
反应路线A描述式I化合物的一种制备方法，其中R3、R7、R8、X、Y和L如本文概述部分的式I中所定义。用(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯、使用例如Cs2CO3、K2CO3等本领域技术人员显而易见的弱碱使化合物例如吡唑1N-烷基化，生成结构2。吡唑衍生物1是本领域公知的或使用本领域公知的合成方法制备。在吡唑1中，R3、R7、R8和L表示与终产物中期望的相同的部分。通过碱水解、使用试剂例如NaOH、LiOH和KOH将结构2转化成羧酸3。用O-(四氢-2-H-吡喃-2-基)羟基胺、使用标准化酰胺偶合条件例如使用偶合试剂例如HATU、CDMT、EDCI处理结构3，得到被保护的异羟肟酸4。最终，使用酸HC1或PPTS在质子溶剂例如水或乙醇中除去结构4上的例如四氢吡喃保护基，得到式I的化合物。
反应路线B
Figure BPA0000178386130000311
反应路线B描述式I化合物的可选制备方法，其中R3、R7、R8、X、Y和L如本文概述部分的式I中所定义。使碘吡唑6和适合的硼酸／酯进行Suzuki偶合反应，得到酯7。如反应路线A中所述将酯7转化成最终的异羟肟酸5。或者，使用催化剂例如钯碳在氢化条件下处理结构7，得到结构8，如反应路线A中所述将其转化成式I的化合物。
反应路线C
得到酯化合物2的另外的途径示例在反应路线C中，其中R3、R7、R8、X、Y和L如本文概述部分的式I中所定义。可以使用弱碱使硼酸酯9N-烷基化，得到硼酸酯10。10与适合的芳基溴或杂芳基溴在标准Suzuki偶合条件(例如Pd(PPh3)4催化剂、碱例如K2CO3的DMF／水或二噁烷／水溶于在80℃)下反应，得到结构2，如反应路线A中所述处理，得到式I的化合物。
反应路线D
Figure BPA0000178386130000321
还可以根据反应路线D中示例的途径制备酯2，其中R3、R7、R8、X、Y和L如本文概述部分的式I中所定义，R是如本文定义部分中所定义的芳基取代基，“s”是0-5的整数。将化合物12用结构11的烯醇化物处理，以提供结构2的酯，然后使用反应路线A中所述的类似方法转化成式I的化合物。
反应路线E
Figure BPA0000178386130000322
通过反应路线E中所述的合成途径或其变化形式制备式I的化合物，其中R3、R7、R8、X、Y和L如本文概述部分的式I中所定义。改变反应路线E中合成步骤的顺序对本领域技术人员而言显而易见。用叠氮化钠处理(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯得到化合物13，皂化成酸14，然后使用本文所述的方法和／或条件与被保护的异羟肟酸偶合，得到叠氮化物15。在叠氮化炔Huisgen环加成“click反应”条件下使用适合的炔处理叠氮化物15，得到化合物4。“click反应”的典型条件包括用Cu(II)源例如CuSO4和抗坏血酸钠在溶剂例如EtOH和水中处理叠氮化物。可选条件对本领域技术人员而言显而易见。使用酸例如HC1或PPTS在质子溶剂例如水或乙醇中除去结构4上的四氢吡喃保护基，得到式I的化合物。
缩写清单
aq.=水性
CDMT=2-氯-4，6-二甲氧基-1，3，5-三嗪
DCM=二氯甲烷
DIPEA=二异丙基乙胺
DMF=二甲基甲酰胺
DMSO=二甲亚砜
d=双峰
dd=双二重峰
dq=双四重峰
dt=双三重峰
EDCI=1-乙基-3-(3-二甲基氨基丙基)碳二亚胺.HCleq.=当量
Et2O=乙醚
EtOAc=乙酸乙酯
EtOH=乙醇
g=克
h=小时
HCl=盐酸
HOBT=1-羟基苯并三唑
HPLC=高压液相色谱法
Hpt=庚烷
Hz=赫兹
J=偶合常数
M=摩尔
m=多重峰
m／z=质荷比
MeCN=乙腈
MeOH=甲醇
2-MeTHF=2-甲基四氢呋喃
mg=毫克
MHz=兆赫
min=分钟
mL=毫升
mm=毫米
mmol=毫摩尔
MS=质谱法
NMR=核磁共振
PPTS=对甲苯磺酸吡啶鎓
q=四重峰
RT=室温
s=单峰
t=三重峰
TEA=三乙胺
TFA=三氟乙酸
THF=四氢呋喃
中间体的制备
制备1
2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯
Figure BPA0000178386130000341
在500mL单颈圆底烧瓶中将甲基亚磺酸钠(103g，937mmol)与2-氯丙酸乙酯(109g，892mmol)在EtOH(350mL)中合并。将该反应体系升温至77℃20小时，然后冷却至室温。通过经硅藻土过滤除去固体，用EtOH洗涤滤垫。真空浓缩合并的滤液。将粗产物混悬于乙醚(250mL)，通过过滤除去固体。真空浓缩滤液，得到标题化合物，为淡黄色油状物(51g，73％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.32(t，J=7.05Hz，3H)1.67(d，J=7.47Hz，3H)3.05(s，3H)3.83-3.92(m，1H)4.18-4.37(m，2H).
制备2
(+／ - )-4 - 溴 - 2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯
在氮气气氛中在100mL2颈圆底烧瓶中用己烷(2x10mL)洗涤氢化钠(在矿物油中的60％分散液，2.33g，58.3mmol)，然后混悬于DMF(30mL)。通过滴加在DMF(10mL)中的2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(10.0g，55.49mmol)处理该混悬液。将该混合物在RT搅拌30min，冷却至0℃，通过滴加1，2-二溴乙烷(5.17mL，58.8mmol)处理。将该混合物升温至室温，同时搅拌过夜。用饱和氯化铵(100mL)使该混合物猝灭，然后用乙醚(4x50mL)萃取。用50％饱和氯化钠(4x50mL)洗涤合并的有机层，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩。对粗物质进行硅胶色谱(350g，230-400目)，用10-20％EtOAc／己烷洗脱，得到标题化合物，为淡黄色油状物(7.9g，50％)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.33(t，J=7.05Hz，3H)1.64(s，3H)2.49-2.59(m，1H)2.78(ddd，J=13.89，10.16，6.64Hz，1H)3.05(s，3H)3.33-3.41(m，1H)3.46-3.54(m，1H)4.22-4.37(m，2H).
制备3
(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯
Figure BPA0000178386130000352
(+／-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯的手性分离
通过快速色谱法、使用LP-600柱和作为洗脱液的甲苯纯化粗(+／-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(1.82kg)，得到纯的(+／-)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(1.63kg)。将纯化物质溶于EtOH(75g／L)，通过使用MCC-2的手性多-柱色谱法拆分(条件列在表1中)，得到对映体#1(738.4g，=4.719min，[α]589 20=+14.1°)，对映体纯度为99％；和对映体#2(763.8g，=4.040min)，对映体纯度为95％。通过手性HPLC测定对映体纯度：4.6x250mm Chiralpak AD，10μ柱，215nm波长，流动相：EtOH，在环境温度以1mL／min等度洗脱。经测定对映体#1为(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯。
表1
固定相 ChiralPak AD，20μ
柱尺寸／温度 5x10cm／30℃
流动相 100％EtOH
进料浓度 75g／L在流动相中
进料速度 4.0mL／min
洗脱液速率 90.5mL／min
残留液速率 35.6mL／min
提取速率 58.9mL／min
再循环速率 262mL/min
时间期限 1.0min
制备4
(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-13，2-二氧杂环 戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯
Figure BPA0000178386130000371
将4-吡唑硼酸、4，4,4′，4′，5，5,5′，5′-八甲基-2，2′-双(1，3，2-二氧杂环戊硼烷)(800mg，4.12mmol，1eq)、Cs2CO3(3.36g，10.3mmol，2.5eq)和NaI(124mg，0.825mmol，0.2eq)加入到小瓶中。向小瓶中加入(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(1.54g，5.36mmol，1.3eq)在MeCN(10mL)中的溶液，将密封的混合物在50℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过硅藻土过滤，用EtOAc洗涤。通过硅胶(40g)快速色谱法纯化粗产物混合物，用0-100％EtOAc／Hpt洗脱，得到期望的产物(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(810mg，49％收率)。1HNMR(400MHz，氯仿-d)δ7.78-7.75(m，1H)，7.71-7.67(m，1H)，4.40-4.05(m，4H)，3.05(s，3H)，2.85-2.74(m，1H)，2.57-2.46(m，1H)，1.68(s，3H)，1.36-1.17(m，15H).LC-MS M+H+401.3.
制备5
2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-[4-(4,4，5，5- 四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺
Figure BPA0000178386130000381
步骤A：2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊 硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸
向2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(28g，0.07mol)在THF(100mL)中的溶液中加入LiOH(4.2g，0.017mol)的H2O(50mL)溶液。将该混合物在室温搅拌5h。减压除去THF，用EtOAc(50mL x2)洗涤水相，然后用HC1水溶液(3M)酸化。过滤固体沉淀，得到第一批(2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸。将母液冷藏20h，过滤，得到第二批2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4,4,5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸。合并两批产物，干燥，得到2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸(13g，50％)，为白色固体。
步骤B：2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧 基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁 酰胺
向(2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4,4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸(7.0g，0.019mol)在DMSO(300mL)中的溶液中加入HOBT(3.24g，0.024mol)。将该反应溶液在室温搅拌20min，在室温加入EDCI·HC1(4.6g，0.024mol)和O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(2.5g，0.021mol)，将该反应混合物在室温搅拌过夜。加入水(200mL)和EtOAc(200mL)，分离各层。用EtOAc(100mL x3)萃取水层。合并有机层，用H2O(50mL)、盐水(20mL)洗涤，用无水Na2SO4干燥，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化残余物，用MeOH／DCM(0-10％梯度)洗脱，得到2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺(4.7g，52％)。LC-MS M+H+472.2.
制备6
(2R)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯
Figure BPA0000178386130000391
向4-碘吡唑(1.7g，8.8mmol)在THF(80mL)中的溶液中加入已经溶于THF(20mL)的(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(3.05g，10.5mmol)。向该溶液中加入碳酸铯(6.1g，18.4mmol)，将该反应混合物在50℃搅拌16小时。向该反应体系中加入水(50mL)，用乙酸乙酯(3x100mL)萃取粗产物。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩。使用硅胶柱(40g)纯化粗产物，用30％乙酸乙酯／庚烷-100％乙酸乙酯洗脱，得到期望的产物(2R)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(3.3g，94％收率)。
1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.46(d，J=0.6Hz，1H)，7.40(d，J=0.6Hz，1H)，4.16(dd，J=0.7，7.2Hz，4H)，3.01(s，3H)，2.77-2.67(m，1H)，2.51-2.42(m，1H)，1.64(s，3H)，1.27(t，J=7.2Hz，3H).LC-MS M+H+409.0
制备7
(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基） 丁酰胺
Figure BPA0000178386130000392
步骤A：(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯
向(2R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(4.5g，15.7mmol，1eq)在DMSO(5mL)中的溶液中加入叠氮化钠(1.02g,15.7mmol，1eq)。将该混合物在80℃加热3h。然后用EtOAc稀释该混合物，并用水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯，不经进一步纯化使用。
步骤B：(2R）-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸
向(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(3.9g，15.6mmol，1eq)在水(7.5mL)中的溶液中加入LiOH(16mmol)。将该混合物在80℃搅拌16h。然后通过反相100g C18柱色谱法纯化粗产物，用0-20％MeOH／水梯度(包含0.5％TFA)洗脱，得到期望的产物(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(1.2g，35％收率)。LC-MS：M+H+222.1.
步骤C：(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(1.05g，4.73mmol，1eq)在THF(15mL)中的溶液中加入CDMT(830mg，4.7mmol，1eq)和N-甲基-吗啉(1.46g，14.2mmol，3eq)。将得到的混合物在RT搅拌3h。加入O-(四氢-2-H-吡喃-2-基)羟基胺(554mg，4.72mmol，1eq)，将该反应体系搅拌16h。然后过滤出白色固体沉淀。真空浓缩滤液。通过硅胶柱色谱法纯化粗产物混合物，用0-20％MeOH／DCM洗脱，得到期望的产物(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(1g，66％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ5.03-4.92(m，1H)，4.21-4.03(m，1H)，3.60-3.44(m，2H)，3.41-3.32(m，1H)，3.03(m，3H)，2.68-2.57(m，1H)，2.10-2.00(m，1H)，1.89-1.61(m，4H)，1.59(d，J=3.7Hz，5H).LC-MS M+H+321.3
实施例1
(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基 磺酰基)丁酰胺
Figure BPA0000178386130000411
步骤A：(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基 磺酰基)丁酸乙酯
向包含(2R)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(500mg，1.25mmol，1.0eq)、环己-1-烯-1-基硼酸(205mg，1.62mmol，1.3eq)、氟化铯(759mg，5.00mmol，4eq)和Pd(PPh3)4(100mg0.087mmol，0.07eq)的小瓶中加入THF(5mL)。密封小瓶，将该混合物在60℃加热过夜。通过硅藻土过滤该混合物，用EtOAc洗脱。使滤液吸附在硅胶上，通过快速色谱法纯化，用0-20％EtOAc／Hpt、然后用5％MeOH／EtOAc洗脱，得到(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(370mg，83.6％收率).LC-MSM+H+355.1.
步骤B：(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基 磺酰基)丁酸
向(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(370mg，1.04mmol，1.0eq)在MeOH／THF(3mL：3mL)中的溶液中力加入LiOH(52.5mg，2.19mmol，2.1eq)的H2O(1.5mL)溶液，将该混合物在RT搅拌过夜。用5mL H2O稀释该混合物，用Et2O洗涤。然后用1M HCl酸化水层，沉淀出白色固体。过滤出固体，用庚烷洗涤，得到(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(339mg，99.5％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.75-7.66(m，1H)，7.41-7.35(m，1H)，6.05-5.96(m，1H)，4.78-4.59(m，1H)，4.55-4.38(m，1H)，3.14(s，3H)，2.77-2.64(m，1H)，2.51-2.37(m，1H)，2.28-2.19(m，2H)，2.18-2.06(m，2H)，1.80-1.69(m，2H)，1.64(s，5H).LC-MS M+H+327.1.
步骤C：(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基 磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
在氮气气氛中向(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(339mg，1.04mmol，1.0eq)在二氯甲烷(10mL)中的溶液中加入DIPEA(285mg，2.20mmol，0.384mL，2.12eq)，然后添加一水合1-羟基苯并三唑(307mg，2.00mmol，1.93eq)。将该溶液搅拌30分钟，然后用O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(163mg，1.39mmol，1.34eq)、然后用二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(285mg1.49mmol，1.43eq)处理。然后将该混合物在RT搅拌3小时。然后使该混合物吸附在硅胶上，通过快速色谱法纯化，用5-100％EtOAc／Hpt洗脱，得到(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(230mg，52％收率).LC-MSM+H+426.1.
步骤D：(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基 -2-(甲基磺酰基)丁酰胺
向2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(195mg，0.458mmol，1.0eq)在EtOH(5mL)中的溶液中加入PPTS(34.4mg，0.137mmol，0.3eq)，将该反应混合物回流加热过夜。通过硅藻土薄膜过滤该混合物，用乙酸乙酯冲洗2次。用硫酸钠干燥滤液，然后吸附在硅胶上。然后通过硅胶快速色谱法纯化该混合物，用5-20％MeOH的DCM溶液洗脱，得到(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(5.6mg，3.6％收率).1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.58(s，1H)，7.53(s，1H)，5.99(br.s.，1H)，4.31-4.01(m，2H)，3.04(s，3H)，2.81-2.66(m，1H)，2.43-2.29(m，1H)，2.25(d，J=1.8Hz，2H)，2.12(d，J=2.7Hz，2H)，1.72(td，J=2.7，5.6Hz，2H)，1.67-1.58(m，2H),1,54(s,3H).LC-MS M+H+342.2.
实施例2
(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基) 丁酰胺
Figure BPA0000178386130000431
步骤A：(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基） 丁酸乙酯
使(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(120mg，0.339mmol，1.0eq)在MeOH(5mL)中的溶液在使用10％Pd／C catcart(催化剂柱)的Thales纳米H-立方体上经受氢化条件(8-巴压力，室温)。然后浓缩该溶液，得到(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(87mg，72％收率)。IC-MS M+H+357.1.
步骤B：(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基) 丁酸
向(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(87mg，0.24mmol，1eq)在MeOH／THF(2mL：2mL)中的溶液中加入LiOH(21.5mg，0.512mmol，2.1eq)的H2O(1mL)溶液。将该混合物在RT搅拌过夜。用Et2O洗涤该混合物，用1M HCl酸化水层。过滤出固体沉淀，得到(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(70mg，87％)，不经进一步纯化使用。LC-MS M+H+329.1.
步骤C：(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰 基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
在氮气气氛中向((2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(30mg，0.091mmol，1eq)在二氯甲烷(5mL)中的溶液中加入DIPEA(24.9mg，0.193mmol，0.0340mL，2.12eq)，然后加入一水合1-羟基苯并三唑(27.0mg，0.176mmol，1.93eq)。将该溶液搅拌30分钟，然后用O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(14.3mg，0.122mmol，1.34eq)、然后用二甲基氨基丙基-3-乙基碳二亚胺盐酸盐(24.9mg，0.130mmol，1.43eq)处理。然后将该混合物在RT搅拌34、时。然后使该混合物吸附在硅胶上，通过快速色谱法纯化，用5-100％EtOAc／Hpt洗脱，得到(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(8.8mg，23％收率).LC-MS M+H+428.1.
步骤D：(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基 磺酰基)丁酰胺
向(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(260mg，0.608mmol，1eq)在EtOH(6mL)中的溶液中加入PPTS(45.7mg，0.182mmol，0.3eq)，将该反应混合物回流加热过夜。通过反相HPLC(柱：Phenomenex Gemini NX150x21.2mm5μ；流速28mL／min；条件：包含0.1％NH4OH的5-95％水／MeOH)纯化粗产物混合物，得到(2R)-4-(4-环己基-1H-q吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(137mg，65％收率).1HNMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.48(s，1H)，7.25(s，1H)，4.13-4.03(m，1H)，3.97-3.85(m，1H)，3.02(s，3H)，2.68-2.57(m，1H)，2.43-2.33(m，1H)，2.21-2.08(m，1H)，1.89-1.80(m，1H)，1.74-1.57(m，3H)，1.42(s，3H)，1.25(s，6H).LC-MS M+H+344.1.
实施例3
(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基) 丁酰胺
Figure BPA0000178386130000441
步骤A：(2R)-4-[4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基 磺酰基)丁酸乙酯
将(2R)-4-(4-碘-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(100mg，0.25mmol，1eq)称重入配有隔帽的40mL小瓶中。加入环戊-1-烯-1-基硼酸(97mg，0.5mmol，2eq)和磷酸钾(159mg，0.75mmol，3eq)，然后加入PdCl2(PPh3)2(18mg，0.025mmol，0.1eq)。将小瓶抽真空，反充氮气3次。将2-MeTHF(9mL)和水(1mL)加入到小瓶中，将该混合物在100℃加热过夜。然后通过硅藻土过滤该反应混合物，用MeOH洗脱。然后通过25g silicycle硅胶柱快速色谱法、使用20％EtOAc／Hpt洗脱纯化粗产物混合物，得到(2R)-4-[4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯，不经进一步纯化使用。LC-MS M+H+341.4.
步骤B：(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基) 丁酸乙酯
使(2R)-4-[4-(环戊-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(250mg，0.734mmol，1eq)在MeOH(30mL)中的溶液在Thales纳米H-立方体上经受氢化条件(10％Pd／C catcart，10-巴H2压力)。然后浓缩该混合物，得到(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(100mg，40％收率)，不经进一步纯化使用。IC-MS M+H+343.4.
步骤C：(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基) 丁酸
向(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(100mg，0.292mmol)在二噁烷(3mL)中的溶液中加入2M LiOH溶液(0.0876mL，1.75mmol，6eq)。将该反应体系在RT搅拌过夜。然后用1M HCl酸化该混合物。然后用EtOAc萃取水相，干燥(MgSO4)，过滤，真空浓缩，得到(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(92mg，100％收率)，将其不经进一步纯化使用。LC-MSM+H+315.1.
步骤D：(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰 基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
将(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(100mg，0.318mmol，1eq)和CDMT(73.2mg，0.413mmol，1.3eq)加入烧瓶中。给烧瓶通氮气，然后加入2-MeTHF(5mL)。向该混合物中加入N-甲基吗啉(50uL，0.445mmol，1.4eq)，将该反应混合物在RT搅拌1小时。加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(49mg，0.413mmol，1.3eq)，将该反应混合物在RT搅拌过夜。加入水(25mL)，分离有机相。用乙酸乙酯(50mL)萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(100mg，76％收率)，将其不经进一步纯化使用。LC-MS M+H+414.1.
步骤E：(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基 磺酰基)丁酰胺
向(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(100mg，0.242mmol)在二噁烷(2mL)、DCM(2mL)和水(500uL)中的溶液中加入4.0M HC1的二噁烷溶液(0.36mL，1.45mmol)。将该反应混合物在RT搅拌30分钟。除去溶剂，通过HPLC(柱：Phenomenex Luna(2)C18150x3.0mm5μ；流速0.75mL／min；梯度：包含0.1％TFA的5-100％MeOH／水)纯化粗混合物，得到(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(4mg，5％收率)。LC-MS M+H+330.1.
实施例4
(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰 基)丁酰胺
Figure BPA0000178386130000461
步骤A：(2R)-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰 基)丁酸乙酯
向3-甲基-4-苯基吡唑(400mg，2.53mmol，1eq)在THF(25mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.52g，7.70mmol，3eq)和(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(950mg，3.31mmol，1.3eq)。将得到的混悬液加热至70℃，搅拌过夜。通过硅藻土过滤该反应体系，用乙酸乙酯(2x100mL)洗涤滤垫。浓缩合并的滤液，用Analogix SF15-24g柱、使用乙酸乙酯的庚烷溶液(0-80％)洗脱液纯化粗物质，得到(2R)-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(178mg，19.3％)。LC-MS M+H+365.1.
步骤B：(2R)-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺 酰基)丁酸
向(2R)-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(178mg，0.488mmol，1eq)在THF：甲醇：水(2：2：1，5mL)中的溶液中加入氢氧化钾(170mg，3.03mmol)，将该反应体系在RT搅拌过夜。浓缩该反应体系，将残余物溶于1N氢氧化钠水溶液(20mL)，用乙酸乙酯(3x20mL)洗涤。用浓HC1酸化水层，用乙酸乙酯(3x50mL)萃取。干燥合并的有机萃取物(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(2R)-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸(129mg，78.6％)。LC-MS M+H+382.1.
步骤C：(2R)-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰 基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸(129mg，0.38mmol，1eq)在无水DCM(7mL)中的溶液中加入DIPEA(140uL，0.804mmol，2.1eq)，然后加入HOBt(120mg，0.784mmol，2.05eq)，将该溶液在RT搅拌30分钟。然后用O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(70mg，0.60mmol，1.6eq)、然后EDCI(110mg，0.574mmol，1.5eq)处理该混合物，在RT搅拌该反应体系。真空浓缩该反应混合物，得到粗白色固体。通过使用Analogix SF15-12g硅胶柱的快速色谱法纯化粗混合物，用乙酸乙酯的庚烷溶液(0-80％)洗脱，得到(2R)-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(110mg，66％收率)。LC-MS M+H+436.1.
步骤D：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1- 基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(110mg,0.253mmol)在EtOH(5mL)中的溶液中加入PPTS(20mg，0.080mmol)，将该混合物回流加热3h。浓缩该溶液，得到粗白色固体，通过使用Analogix SFl0-8g硅胶柱的快速色谱法纯化粗混合物，用乙酸乙酯的庚烷溶液(50-80％)洗脱，得到(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(32mg，36％收率)。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.54-7.25(m，1H)，4.39-4.21(m，2H)，3.04(s，3H)，2.91-2.77(m，1H)，2.59-2.46(m，1H)，2.43(s，3H)，1.71(s，3H).LC-MS M+H+352.1.
实施例5
(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁 酰胺
Figure BPA0000178386130000481
步骤A：(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁 酸乙酯
向4-甲基吡唑(143mg，1.74mmol，1eq)和(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(500mg1.74mmol，1eq)在THF(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(2.27g，6.96mmol，4eq)。将得到的混悬液加热至55℃，搅拌过夜。然后用EtOAc(10mL)稀释该反应体系，通过硅藻土垫过滤该混合物，用～10mL EtOAc洗脱。通过40g硅胶柱快速色谱法纯化粗物质，用庚烷／乙酸乙酯／MeOH梯度)洗脱，得到(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯，将其直接用于下一步。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ7.27(s，1H)，7.13(s，1H)，4.30-4.11(m，2H)，3.03(s，3H)，2.80-2.71(m，1H)，2.51-2.41(m，1H)，2.04(s，3H)，1.66(s，3H).LC-MS M+H+289.4.
步骤B：(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基）丁 酸
向(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(182mg0.455mmol，1eq)在2：2：1THF-MeOH-水(6mL)中的溶液中加入0.1M LiOH水溶液，将该反应混合物在RT搅拌过夜。减压浓缩该反应混合物(以除去有机物)，得到水溶液，用水(5mL)稀释，用1MHCl酸化至pH=2。酸化时，形成白色沉淀，过滤，用水洗涤，减压干燥，得到(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸。LC-MS M+H+261.1.
步骤C：(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰 基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸(20mg，0.077mmol，1eq)和CDMT(17.6mg，0.10mmol，1.3eq)在THF(1mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(10.9mg，0.108mmol，0.0120mL，1.4eq)，将该反应混合物在RT搅拌1小时。将O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(9.00mg，0.077mmol，1eq)加入到该反应混合物中，在RT搅拌过夜。加入水，分离有机相。用Et2O萃取水相。合并有机相，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(19mg，68％)。
步骤D：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺 酰基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(19mg，0.053mmol，0.5eq)在二氯甲烷(0.5mL)和MeOH(0.1mL)中的溶液中加入4.0M HC1的1,4-二噁烷溶液(0.5mL)。将该反应体系搅拌1h。减压除去溶剂。将粗物质在戊烷／Et2O中搅拌。过滤产物，用庚烷洗涤，减压干燥，得到(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺，为黄白色固体(5mg)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ7.51-7.43(m，1H)，7.24-7.17(m，1H)，3.74-3.60(m，1H)，3.51-3.41(m，1H)，3.02(s，3H)，2.70-2.54(m，1H)，2.21-2.06(m，1H)，1.92(s，3H)，1.42(s，3H).
实施例6
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁 酰胺
Figure BPA0000178386130000501
步骤A：(2R）-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁 酸乙酯
向2-苯基吡唑(0.586g，4.06mmol，1eq)在DMF(10mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.68g)、催化剂NaI和(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(1.28g，4.47mmol，1.1eq)。将该混合物在60℃加热过夜。然后用EtOAc稀释该混合物，用水洗涤。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，用0-100％EtOAc洗脱，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酸乙酯。1HNMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.95(s，1H)，7.80(s，1H)，7.56-7.46(m，2H)，7.32(t，J=7.7Hz，2H)，7.18(s，1H)，4.45-4.23(m，2H)，4.17-3.98(m，2H)，3.08(s，3H)，2.91-2.76(m，1H)，2.52-2.36(m，1H)，1.66(s，3H)，1.29-1.12(m，3H).LC-MS M+H+351.1.
步骤B：(2R）-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基）丁 酸
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酸乙酯(1.22g，3.48mmol，1eq)在THF-H2O(15mL：15mL)中的溶液中力加入LiOH(0.258g，10.4mmol，3eq)。将该混合物在RT搅拌过夜。用1MHCl酸化该混合物，用EtOAc萃取。合并有机层，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酸(0.855g，76％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ8.20(s，1H)，7.86(s，1H)，7.53(d，J=7.4Hz，2H)，7.32(t，J=7.7Hz，2H)，7.15(s，1H)，4.35-4.23(m，1H)，4.20-4.08(m，1H)，3.11(s，3H)，2.71-2.57(m，1H)，2.38-2.25(m，1H)，1.50(s，3H).LC-MS M+H+323.1.
步骤C：(2R）-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1- 基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酸(0.855g，2.65mmol，1eq)在DMF(20mL)中的溶液中加入DIPEA(1.06g，7.96mmol，1.45mL，3.eq)、O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(0.621g，5.30mmol，2eq)和HATU(1.54g，3.98mmol，1.5eq)。将该反应体系在RT搅拌过夜。用EtOAc和水稀释该混合物。将水层用EtOAc萃取几次，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩。通过40g硅胶柱快速色谱法纯化粗产物混合物，用0-100％EtOAc／DCM洗脱，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(685mg，61％收率)。LC-MS M-H420.3.
步骤D：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑 -1-基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.685g，1.62mmol，1eq)在THF(20mL)中的溶液中加入HCl(4M水溶液)，将该反应体系在RT搅拌过夜。浓缩该反应混合物，与MeOH一起共沸，以除去水，得到(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酰胺(497mg，91％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ10.85-10.73(m，1H)，10.30-10.18(m，1H)，8.19(s，1H)，7.86(s，1H)，7.60-7.50(m，2H)，7.32(t，J=7.7Hz，2H)，7.15(s，1H)，4.27-4.14(m，1H)，4.10-3.95(m，1H)，3.04(s，3H)，2.79-2.63(m，1H)，2.32-2.18(m，1H)，1.46(s，3H).LC-MS M+H+338.0.
实施例7
(2R)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁 酰胺
Figure BPA0000178386130000511
步骤A：(2R）-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁 酸
向4-氰基吡唑(0.150g，1.61mmol，1eq)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.31g，4.03mmol，2.5eq)、碘化钠(0.048mg，0.322mmol，0.2eq)和(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.555g，1.93mmol，1.2eq)。将该混合物在50℃加热过夜。将该反应混合物冷却至室温，通过布氏漏斗过滤，用EtOAc洗脱。减压浓缩滤液，用四氢呋喃(5mL)和水(5mL)稀释。加入氢氧化锂(0.116g，4.83mmol，3eq)，将该反应混合物在室温搅拌4小时。减压浓缩该反应混合物，用乙酸乙酯(10mL)稀释，再浓缩。得到(2R)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸，为黄色油状物，使用粗品用于下一步。LC-MS M+H+272.2.
步骤B：(2R)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰 基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向粗(2R)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸在2-甲基四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.494g，4.83mmol，3eq)和CDMT(0.424g，2.42mmol，1.5eq)。将该溶液在是室温搅拌1小时。将O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(0.283g，2.42mmol，1.5eq)加入到该溶液中，将该反应混合物在室温再搅拌1小时。加入水(20mL)，用2-甲基四氢呋喃(100mL)萃取该溶液。用2-甲基四氢呋喃(150mL)再萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。通过40g硅胶柱快速色谱法纯化粗产物混合物，用70-100％EtOAc／庚烷洗脱，得到(2R)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(165mg，两步收率28％)，为白色固体。LC-MS M-H369.4.
步骤C：(2R)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺 酰基)丁酰胺
向(2R)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.165g，0.445mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入HC1(1M溶液，5mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物，通过反相色谱系统纯化，使用包含0.1％甲酸改性剂的5％-95％乙腈／水作为梯度洗脱溶剂。合并目标级分，蒸发，得到(2R)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(21mg，16％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.47(s，3H)，2.16-2.33(m，1H)，2.59-2.80(m，1H)，3.04(s，3H)，3.96-4.17(m，1H)，4.18-4.39(m，1H)，8.05(s，1H)8.57(s，1H)，9.24(br.s.，1H)10.97(br.s.，1H).LC-MS M-H285.3.
实施例8
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1- 基]丁酰胺
Figure BPA0000178386130000531
步骤A：(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1- 基]丁酸乙酯
向2-(1H-吡唑-4-基)吡嗪(0.157g，1.07mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(0.873g，2.78mmol，2.5eq)、硫酸钠(0.032g，0.214mmol，0.2eq)和(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.4g1.39mmol，1.3eq)。将该混合物在50℃加热过夜。用硅藻土垫过滤该反应混合物。真空蒸发滤液。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，用40-100％乙酸乙酯／庚烷洗脱，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(0.320g，1.39mmol，65％收率)。LC-MS M+H+353.2.
步骤B：(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1- 基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(0.32g，0.908mmol)在THF-H2O(20mL：10mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.217g，9.08mmol，10eq)。将该混合物在室温搅拌过夜。然后用1M HC1酸化该混合物，用乙酸乙酯萃取。用盐水洗涤有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩至干。然后将固体溶于2-甲基四氢呋喃(20mL)。加入N-甲基吗啉(0.185g，1.81mmol，1.4eq)，然后加入CDMT(0.273g，1.55mmol，1.2eq)。将该反应混合物搅拌1小时。加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(0.182g，1.55mmol，1.2eq)，将该反应混合物再搅拌2小时。加入水(20mL)，用2-MeTHF(100mL)萃取该溶液。用2-MeTHF(150mL)再萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，用0-10％MeOH／EtOAC洗脱，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(182mg，33％收率)。LC-MS M-H424.1.
步骤C：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H- 吡唑-1-基]丁酰胺
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.182g，0.430mmol)在EtOH(8mL)中的溶液中加入1M HCl(15mL)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。浓缩该反应混合物，与甲醇一起共沸，以除去水，得到(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺(142mg，97％收率)，为黄白色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.49(s，3H)2.21-2.33(m，1H)2.68-2.80(m，1H)3.06(s，3H)4.05-4.15(m，1H)4.22-4.32(m，1H)8.12(s，1H)8.40(d，J=2.54Hz，1H)8.50(s，1H)8.54(dd，J=2.54，1.56Hz，1H)8.96(d，J=1.56Hz，1H)10.93(br.s.，1H)11.14(s，1H)LC-MS M+H+340.1.
实施例9
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑 -1-基]丁酰胺
Figure BPA0000178386130000541
步骤A：(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑 -1-基]丁酸乙酯
向2-(1H-吡唑-4-基)喹喔啉(0.400g，1.39mm0l)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(8.73g，2.68mmol，2.5eq)、碘化钠(0.032g，0.214mmol，0.2eq)和(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.400g1.39mmol，1.3eq)。将该混合物在50℃加热过夜。用硅藻土垫过滤该反应体系。蒸发滤液，通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，用40-100％乙酸乙酯／庚烷洗脱，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(0.078g，14％收率)，为无色油状物。LC-MS M+H+403.1.
步骤B：(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑 -1-基]丁酸
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(0.078g，0.19mmol)在THF-H2O(20mL：10mL)中的溶液中加入LiOH(0.047g，1.94mmol，10eq)。将该混合物在室温搅拌过夜。用1M HC1酸化该混合物，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸(0.072g，99％收率)，为白色固体。LC-MSM+H+375.1.
步骤C：(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑 -1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酸(0.076g，0.23mmol)在2-甲基四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.034g，0.328mmol，1.4eq)、然后加入CDMT(0.049g，0.281mmol，1.2eq)。将该反应混合物搅拌1小时。加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(0.033g，0.281mmol，1.2eq)，将该反应混合物再搅拌2小时。加入水(20mL)，用2-甲基四氢呋喃(100mL)萃取该溶液。用2-MeTHF(150mL)再萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层。用Na2SO4干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质，用100％乙酸乙酯洗脱，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(54mg，49％收率)。LC-MS M-H472.5.
步骤D：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2- 基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.685g，1.62mmol，1eq)在EtOH(8mL)中的溶液中加入1M HCl(4mL)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。浓缩该反应混合物，与MeOH一起共沸，以除去水，得到(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺(38mg，86％收率)，为淡黄色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.51(s，3H)2.26-2.37(m，1H)2.72-2.85(m，1H)3.07(s，3H)4.10-4.20(m，1H)4.27-4.38(m，1H)7.73(s，1H)7.80(s，1H)7.98(d，J=8.39Hz，1H)8.02(d，J=0.78Hz，1H)8.31(s，1H)8.72(s，1H)9.30(s，1H)10.23(s，1H)11.01(br.s.，1H).LC-MS M+H+390.1.
实施例10
(2R)-4-[4-(1.3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基 -2-(甲基磺酰基)丁酰胺
步骤A：(2R)-4-[4-(1.3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基 -2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯
向2-(1H-吡唑-4-基)-1，3-苯并噁唑(0.250g，1.35mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.10g，3.38mmol，2.5eq)、碘化钠(0.041g，0.270mmol，0.2eq)和(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.504g，1.76mmol，1.3eq)。将该混合物在50℃加热过夜。用硅藻土垫过滤该反应混合物。蒸发滤液，通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，用10-100％乙酸乙酯／庚烷洗脱，得到(2R)-4-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.482g，91％收率)，为白色固体。LC-MS M+H+392.1.
步骤B：(2R)-4-[4-(1.3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基 -2-(甲基磺酰基)丁酸
向(2R)-4-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.482g，1.23mmol)在THF／H2O(20mL：10mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.295g，12.3mmol，10eq)。将该混合物在RT搅拌过夜。用1M HCl酸化该混合物，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(2R)-4-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(0.420g，94％收率)，为白色固体。LC-MS M+H+364.1.
步骤C：(2R)-4-[4-(1.3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基 -2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向(2R)-4-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(0.420g，1.16mmol)在2-MeTHF(30mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.165g，1.62mmol，1.4eq)，然后加入CDMT(0.244g，1.39mmol，1.2eq)。将该反应混合物搅拌1小时。加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(0.162g，1.39mmol，1.2eq)，将该反应混合物再搅拌2小时。加入水(20mL)，用2-MeTHF(100mL)萃取该溶液。用2-MeTHF(150mL)再萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质，用30％-100％乙酸乙酯／庚烷洗脱，得到(2R)-4-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(410mg，77％收率)，为无色油状物。LC-MS M-H461.3.
步骤D：(2R)-4-[4-(1.3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2- 甲基-2-(甲基磺酰基）丁酰胺
向(2R)-4-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.410g，0.886mmol在EtOH(40mL)中的溶液中加入1M HCl(20mL)。将该反应体系在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物，通过使用包含0.1％甲酸改性剂的5％-95％乙腈／水的反相色谱法纯化。合并目标级分，蒸发，得到(2R)-4-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(120mg，36％收率)，为亮桃色固体。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.50(s，3H)2.21-2.40(m，1H)2.70-2.87(m，1H)3.06(s，3H)4.03-4.21(m，1H)4.26-4.51(m，1H)7.27-7.44(m，2H)7.63-7.78(m，2H)8.14(s，1H)8.64(s，1H)9.23(br.s.，1H)10.99(br.s.，1H)LC-MS M+H+379.1.
实施例11
(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-N-羟基-2-甲基 -2-(甲基磺酰基)丁酰胺
Figure BPA0000178386130000581
步骤A：(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基 -2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯
向3-乙炔基苄腈(0.25g，1.26mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(1.03g，3.16mmol，2.5eq)、碘化钠(0.038g，0.253mmol，0.2eq)和(R)4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.472g，1.64mmol，1.3eq)。将该反应混合物在50℃加热过夜。用硅藻土垫过滤该反应混合物。蒸发滤液，通过硅胶快速色谱法纯化粗物质，用10-100％乙酸乙酯／庚烷洗脱，得到(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.415g，82％收率)，为白色固体。LC-MS M+H+400.2.
步骤B：(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基 -2-(甲基磺酰基)丁酸
向(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(0.415g，1.04mmol)在THF-H2O(20mL：10mL)中的溶液中加入氢氧化锂(0.249g，10.4mmol，10eq)。将该反应混合物在常温下搅拌过夜。然后用1M HC1酸化该反应混合物，用乙酸乙酯萃取。合并有机层，用硫酸钠干燥，过滤，浓缩，得到(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(0.360g，93％收率)，为白色固体。LC-MS M+H+372.1.
步骤C：(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基 -2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸(0.360g，0.969mmol)在2-MeTHF(30mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.139g，1.36mmol，1.4eq)，然后加入CDMT(0.204g，1.16mmol，1.2eq)。将该反应混合物搅拌1小时。加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(0.136g，1.16mmol，1.2eq)，将该反应混合物再搅拌2小时。加入水(20mL)，用2-MeTHF(100mL)萃取该溶液。用2-MeTHF(150mL)再萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩。通过快速色谱法纯化粗产物，用30％-100％乙酸乙酯／庚烷洗脱，得到(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(209mg，46％收率)，为无色油状物。LC-MS M-H469.3.
步骤D：(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-N-羟基-2- 甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
向(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.209g，0.444mmol)在EtOH(40mL)中的溶液中加入1M HC1(20mL)。将该反应体系在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物，溶于MeOH，再浓缩，得到(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(160mg，93％收率)，为白色固体。
1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ1.46(s，3H)，2.18-2.30(m，1H)，2.64-2.77(m，1H)，3.05(s，3H)，4.04-4.12(m，1H)，4.17-4.28(m，1H)，7.55-7.63(m，1H)，7.74(s，1H)，7.76-7.86(m，2H)，7.91-7.96(m，1H)，8.18(s，1H)，10.89-11.04(m，1H).LC-MS M+H+387.1.
实施例12
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1.3-噁唑-2-基)苯 基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺
Figure BPA0000178386130000601
步骤A：(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4.4.5.5-四甲基-1.3,2-二 氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯
向4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑(0.8g，4.12mmol)在乙腈(10mL)中的溶液中加入碳酸铯(3.36g，10.3mmol，2.5eq)、碘化钠(0.124g，0.825mmol，0.2eq)和(R)-4-溴-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(1.54g，5.36mmol，1.3eq)。将该混合物在50℃加热过夜。用硅藻土垫过滤该反应混合物，蒸发滤液至干。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物，用10-100％乙酸乙酯／庚烷洗脱，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(0.810g，49％收率)，为白色固体。LC-MSM+H+401.3.
步骤B：(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯 基]-1H-吡唑-1-基｝丁酸
在微波反应器小瓶中向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(4,4,5,5-四甲基-1,3,2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酸乙酯(0.2g，0.5mmol)在MeOH(2.5mL)中的溶液中加入2-(4-溴苯基)-1，3-噁唑(0.118g，0.525mmol，1.05eq)、碳酸钾(0.214g，1.5mmol，3eq)和四钯(0.117g，0.1mmol，0.2eq)。在微波反应器中将该反应混合物在120℃照射5分钟。将小瓶冷却至RT，加入氢氧化锂(0.036g，1.5mmol，3eq)的水(2mL)溶液。将该反应混合物在室温搅拌1小时。然后用乙酸乙酯(100mL)和1M氢氧化钠(50mL)洗涤该混合物。分离水层，用6M HC1酸化至pH1。用乙酸乙酯萃取水层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，浓缩，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酸(0.125g，64％收率)，为白色固体。LC-MS M+H+390.1.
步骤C：(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯 基]-1H-吡唑-1-基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酸(0.125g，0.321mmol)在2-甲基四氢呋喃(20mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(0.046g，0.449mmol，1.4eq)，然后加入CDMT(0.068g，0.385mmol，1.2eq)。将该反应体系搅拌1小时。加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(0.045g，0.385mmol，1.2eq)，将该反应混合物再搅拌2小时。加入水(20mL)，用2-MeTHF(100mL)萃取该溶液。用2-MeTHF(150mL)再萃取水层，用盐水洗涤合并的有机层。用硫酸钠干燥有机层，过滤，真空浓缩。通过快速色谱法纯化粗物质，用50％-100％乙酸乙酯／庚烷洗脱，得到(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(31mg，20％收率)，为无色油状物。LC-MS M-H487.5.
步骤D：(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-2- 基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺
向(2R)-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(0.031g，0.063mmol)在EtOH(20mL)中的溶液中加入6M HCl(5mL)。将该反应混合物在室温搅拌过夜。浓缩该反应混合物，通过使用包含0.1％甲酸改性剂的5％-95％乙腈／水的反相色谱法纯化。合并目标级分，蒸发，得到(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺(6mg，20％收率)，为白色固体。1H NMR(400MHz，氯仿-d)δ1.22-1.30(m，3H)，2.44-2.59(m，1H)，2.76-2.92(m，1H)，2.94-3.11(m，3H)，4.19-4.45(m，2H)，7.23(s，1H)，7.45-7.56(m，2H)，7.66-7.74(m，2H)，7.80-7.86(m，1H)，7.93-8.06(m，2H).LC-MS M+H+405.1.
实施例13
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酰胺
Figure BPA0000178386130000621
步骤A：1-(2-碘乙基)-4-苯基-1H-咪唑
向2-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)乙醇(500mg，2.66mmol，1eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入PPh3(778mg，2.96mmol，1.1eq)、咪唑(203mg，2.98mmol，1.1eq)和碘(753mg，2.97mmol，1.1eq)。将该反应混合物在RT搅拌过夜。用1N HCl萃取有机层。然后用碳酸钠固体将合并的酸萃取物调整至pH～8。用Et2O萃取水层2x。用硫酸钠干燥合并的乙醚萃取物，过滤，浓缩至干，得到1-(2-碘乙基)-4-苯基-1H-咪唑(623mg，78％收率)，将其不经进一步纯化使用。LC-MS M+H+298.9.
步骤B：2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯
向2-(甲基磺酰基)丙酸乙酯(377mg，2.09mmol，1eq)和1-(2-碘乙基)-4-苯基-1H-咪唑(623mg，2.09mmol，1eq)在DMF(7mL)中的溶液中加入Cs2CO3(1.70g，5.22mmol，2.5eq)，将该反应混合物在RT搅拌过夜，然后在45℃再搅拌24h。加入EtOAc，用水洗涤该混合物。用MgSO4干燥有机层，过滤，浓缩。通过硅胶快速色谱法纯化粗产物混合物，用于庚烷中的10-95％乙酸乙酯洗脱，得到2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(335mg，46％收率)。LC-MS M+H+351.1.
步骤C：2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酸
向2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酸乙酯(335mg，0.956mmol，1eq)在THF／MeOH／水(4：1：1)中的溶液中加入一水合氢氧化锂(160mg，3.82mmol，4eq)，将该混合物在RT搅拌过夜。用1N HCl稀释该反应体系，上载于6g MCX柱。用1个柱体积的水和2个柱体积的MeOH洗涤柱。弃去洗涤液。然后用0.5N NH3的甲醇溶液洗脱柱。浓缩洗脱液，得到2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酸(304mg，98％收率)。LC-MS M+H+323.4.
步骤D：2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-N-(四氢 -2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺
向2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酸(304.6mg，0.945mmol，1eq)在DCM(10mL)中的溶液中加入TEA(172mg，1.70mmol，0.237mL，1.80eq)、EDCI(254mg，1.32mmol，1.4eq)、HOBT(260mg1.70mmol，1.80eq)和O-四氢-2-H-吡喃-2-基羟基胺(166mg，1.42mmol，1.5eq)。将该反应体系在RT搅拌过夜。用DCM和水稀释该反应混合物。用DCM将水层萃取几次，干燥合并的有机层(MgSO4)，过滤，浓缩。使粗产物混合物吸附于硅胶中，通过硅胶快速色谱法纯化，用EtOAc-庚烷梯度洗脱，得到2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(24mg，6％收率)。LC-MS M+H+422.6.
步骤E：N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基) 丁酰胺
向2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(24.3mg，0.058mmol，1eq)在DCM(4mL)中的溶液中加入4M HCl的二噁烷溶液(0.290mL，1.16mmol，20eq)。将该反应混合物在RT搅拌5mins。将MeOH(100uL)加入到该混合物中。然后将该混合物浓缩至干，得到N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酰胺(8.1mg，37％收率)。LC-MS M+H+338.5.
实施例14
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1- 基)丁酰胺
Figure BPA0000178386130000641
向(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(200mg0.622mmol，1eq)在DMSO(2mL)中的溶液中加入乙炔基苯(64mg，0.622mmol，1eq.)、CuI(24mg，0.124mmol，0.2eq.)和Na2CO3(200mg，1.9mmol，3eq)。将得到的混合物在80℃搅拌3h。过滤该反应混合物，以除去无机物，然后加入1mL TFA。将该混合物在RT搅拌3h，然后浓缩(使用Genevac)。通过反相5g C18柱色谱法纯化粗产物混合物，用包含0.1％甲酸的0-80％MeCN的水溶液梯以12mL／min的流速度洗脱，得到(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁酰胺(160mg，76％收率)。1H NMR(400MHz，DMSO-d6)δ=11.10-10.92(m，1H)，9.36-9.15(m，1H)，8.62(s，1H)，7.90-7.71(m，2H)，7.48-7.39(m，2H)，7.35-7.25(m，1H)，4.59-4.43(m，1H)，4.38-4.20(m，1H)，3.06(s，3H)，2.88-2.71(m，1H)，2.39-2.27(m，1H)，1.52(s，3H).LC-MS M+H+339.2.
实施例15
(2R）-N-羟基-2-甲基-4-(5-甲基-4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲 基磺酰基)丁酰胺
Figure BPA0000178386130000642
步骤A：(2R）-2-甲基-4-(5-甲基-4-苯基-1H-1,2，3-三唑-1-基)-2-(甲 基磺酰基)丁酸乙酯
向(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(2580mg，10.3mmol，1eq)在甲苯(10mL)和DMSO(10mL)中的溶液中加入丙-1-炔-1-基苯(1200mg，10.33mmol，1eq)和300mg“Ru催化剂”、氯(五甲基环戊二烯基)双(三苯膦)钌(II)[CAS92361-49-4]。将该混合物在80℃加热3h，然后在RT静置2天。然后用CH2C12稀释该混合物，用水洗涤，干燥(MgSO4)，过滤，浓缩，得到区域异构体产物(2R)-2-甲基4-(5-甲基-4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯和(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯的混合物。
步骤B：(2R）-2-甲基-4-(5-甲基-4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲 基磺酰基)丁酸
向(2R)-2-甲基-4-(5-甲基-4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯和(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸乙酯(150mg，0.41mmol，1eq)的混合物在THF(5mL)和水(1mL)中的溶液中加入LiOH(0.41mmol，1eq)，将该反应混合物在RT搅拌过夜。用1M HCl酸化该反应混合物，用CH2C12萃取。干燥有机层(MgSO4)，过滤，浓缩，将粗产物不经进一步纯化用于下一步。
步骤C：(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(5-甲基-4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1- 基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
向(2R)-2-甲基-4-(5-甲基-4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸和(2R)-2-甲基-4-(4-甲基-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酸(115mg，0.341mmol,1eq)在THF(5mL)中的溶液中加入N-甲基吗啉(65.5mg，0.341mmol，1eq)和CDMT(59.9mg，0.341mmol，l eq)。将该反应混合物在RT搅拌1h，然后加入O-四氢-2H-吡喃-2-基-羟基胺(39.9mg0.341mmol，l eq)，将该反应混合物在RT搅拌2天。在偶合反应完成时(正如通过LC-MS监测观察到的)，加入1mL TFA，将该混合物在RT搅拌3h。浓缩该反应混合物，通过HPLC纯化，得到(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(5-甲基-4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(14mg)，为10：1的与相应区域异构体(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(4-甲基-5-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺的混合物。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ7.61-7.67(m，2H)，7.43-7.50(m，2H)，7.38(d，J=7.42Hz，1H)，4.51-4.63(m，1H)，4.36-4.48(m，1H)，3.06(s，3H)，2.85-2.93(m，1H)，2.51(s，3H)，2.43(ddd，J=13.42，10.10，5.37Hz，1H)，1.72(s，3H).LC-MS M+H+353.1.
实施例16
(2R）-4-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲 基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺
向2-氯-1-乙炔基-4-甲氧基苯(15mg，0.093mmol，1eq)和(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(30mg0.093mmol，1eq)在EtOH-H2O(7mL：1mL)中的溶液中加入抗坏血酸钠(19mg，0.093mmol，1eq)和CuSO4(9mg，0.037mmol，0.4eq)。将该反应混合物在RT剧烈搅拌过夜。浓缩该反应混合物，以除去EtOH／H2O。将残余物溶于EtOAc，过滤出CuSO4固体。使滤液吸附在硅胶上，通过12g硅胶柱快速色谱法纯化，用0-100％EtOAc／Hpt洗脱，得到(2R)-4-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(18mg)。向(2R)-4-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(18mg，0.037mmol，1eq)在EtOH(93mL)中的溶液中加入4M HCl。将该反应混合物在RT搅拌3h，然后浓缩，得到(2R)-4-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺(10mg，67％收率)。1H NMR(400MHz，甲醇-d4)δ8.69(s，1H)，7.80(d，J=8.6Hz，1H)，7.15(d，J=2.5Hz，1H)，7.09-7.02(m，1H)，4.85-4.73(m，1H)，4.71-4.57(m，1H)，3.87(s，3H)，3.07(s，4H)，2.63-2.50(m，1H)，1.69(s，3H).LC-MS M+H+403.1.
实施例17-24
Figure BPA0000178386130000671
平行地按照下列一般方法制备实施例17-24(表2)：
向(2R)-4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺(1eq)和适合的炔(2eq)在EtOH／H2O(5：1)中的溶液中加入CuSO4(0.4eq)和抗坏血酸钠(1eq)。将该反应混合物在RT搅拌18h。然后过滤该反应混合物以除去固体，加入1M HCl溶液。在RT搅拌3h后，将该混合物浓缩至干。通过HPLC纯化粗产物混合物。
表2
Figure BPA0000178386130000672
Figure BPA0000178386130000681
Figure BPA0000178386130000691
a.HPLC方法柱：Waters Atlantis dCl8 4.6x50mm，5μm.流动相A：0.05％TFA的水溶液。流动相B：0.05％TFA的MeCN溶液。流速：2.0 mL／min.，梯度：95％H2O/5％MeCN线性至5％H2O／95％MeCN，4.0min，保持在5％H2O／95％MeCN-5.0 min。
b.计算的确切分子量。
c.MS测定的离子m／z(M+1)。
实施例25-39
Figure BPA0000178386130000692
通过与实施例16-24中所述类似的方法、按照库阵列方式由中间体4-叠氮基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)丁酰胺制备实施例25-39。通过HPLC纯化终产物。对于实施例25-39的表征数据如表3中所示。
表3
Figure BPA0000178386130000711
Figure BPA0000178386130000722
a.HPLC方法A
柱：Welch XB-C182.1×50mm5μm／0.05％TFA。流动相A：0.05％TFA的水溶液。流动相B：0.05％TFA的MeCN溶液。流速：2.0mL／min
b.HPLC方法B
柱：Welch XB-C182.1×50mm5m／0.05％TFA。流动相A：0.05％NH4OH的水溶液。流动相B：0.05％NH4OH的MeCN溶液。流速：2.0mL／min
c.计算的确切分子量
d.MS测定的离子m／z(M+1)
实施例40-92
Figure BPA0000178386130000721
根据一般方法1或2，使用Suzuki反应条件、然后进行酸脱保护由2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺和适合的芳基溴以库方式制备实施例40-92。对于实施例40-92的表征数据如表4中所示。
一般方法1(对不含在原子的芳基溴而言)
向2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺(600ul的0.16M的DMF溶液，100μM，1eq)的溶液中加入芳基溴(100uM，1eq)。向每支小瓶中加入K2CO3(～40mg，～300umol，～3.0eq)和水(60uL)。用氮气净化该混合物，然后在N2气流中向每支小瓶中加入Pd(II)EnCat BINAP30(MFCD07785498，0.3mmol／g Pd载量，Pd／BINAP=1.0／0.25，50mg，15μmol，0.15eq)。密封小瓶，在80℃加热16h。过滤该反应混合物，浓缩。将残余物溶于DCM(或如果在DCM中的溶解度差，则溶于MeOH)。加入4M HCl的二噁烷溶液(300μL)，将该混合物在30℃振摇2h。将该反应混合物浓缩至干，通过HPLC纯化粗产物。
一般方法2(对包含杂原子的芳基溴而言)
向2-甲基-2-(甲基磺酰基)-N-(四氢-2H-吡喃-2-基氧基)-4-[4-(4，4，5，5-四甲基-1，3，2-二氧杂环戊硼烷-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺(800uL的0.165M二噁烷溶液，100μMol，1eq)的溶液中加入Cs2CO3(～65mg，～200umol，～2.0eq)和100μL水。用氮气净化小瓶，然后在N2气流中向每支小瓶中加入Pd-118催化剂(～1.5mg，～2μmol，～0.02eq)。密封小瓶，在80℃加热16h。除去该混合物的水性，将有机部分浓缩至干。将残余物溶于DCM(或如果在DCM中的溶解度不足，则溶于MeOH)。加入4M HCl的二噁烷溶液(300μL)，将该混合物在30℃振摇2h。将该反应混合物浓缩至干，通过HPLC纯化粗产物。
表4
Figure BPA0000178386130000731
Figure BPA0000178386130000741
Figure BPA0000178386130000751
Figure BPA0000178386130000761
Figure BPA0000178386130000781
Figure BPA0000178386130000791
Figure BPA0000178386130000801
a.HPLC方法A
柱：Welch XB-C182.1×50mm5μm／0.05％TFA。流动相A：0.05％TFA的水溶液。流动相B：0.05％TFA的MeCN溶液。流速：2.0mL／min
b.HPLC方法B
柱：Welch XB-C182.1×50mm5μm／0.05％TFA。流动相A：0.05％NH4OH的水溶液。流动相B：0.05％NH4OH的MeCN溶液。流速：2.0mL／min
c.计算的确切分子量
d.MS测定的离子m／z(M+1)。
生物学实施例
为了评价化合物的生物活性，对所选择的式I的化合物进行选择的体外试验。试验之一在于测定化合物破坏脂多糖LPS合成的能力，所述的脂多糖是革兰氏阴性菌的外膜成分。破坏其合成对细菌是致命的。该试验测定化合物抑制LpxC的能力，LpxC是LPS的生物合成途径中的第一种酶(测定为IC50)。另外，对几种细菌测定MIC(最小抑菌浓度)。具体方案如下所述：
A)来自铜绿假单胞菌的LpxC酶的IC 50 测定(标记为PA LpxC酶IC 50 )：
按照与Malikzay等人在2006Poster，Screening LpxC(UDP-3-O-(R-3-hydroxymyristoyl)-GlcNAc deacetylase)usingBioTrove RapidFire HTS Mass Spectrometry(aNew Lead DiscoveryandbInflammation and Infectious Disease，cStructural Chemistry，Schering-Plough Research Institute，Kenilworth，NJ07033，(BioTrove，Inc.12Gill St.，Suite4000，Woburn，MA01801)中所述类似的方式在LpxC酶试验中进行IC50测定。简言之，将在25℃在包含0.5uMUDP-3-O-(R-3-羟基癸酰基)-N-乙酰基葡糖胺、1mg／mL BSA和50mM磷酸钠缓冲液pH8.0的50ul终体积中、在抑制剂化合物的存在和不存在下温育纯化自超表达大肠杆菌(E.coli)的细菌的铜绿假单胞菌LpxC酶(0.1nM)。在1小时结束时，加入5u11N HCl以终止酶反应，离心培养板，然后用BioTrove Rapidfire HTMS质谱系统处理。无酶对照用于根据百分比转化值计算IC50值。
B)MIC测定：通过根据Clinical and LaboratoryStandards Institute(CLSI)指导原则的最小抑菌浓度(MIC)测试评价实施例中所述化合物的体外抗菌活性。参见：Clinical and LaboratoryStandards Institute.Methods for Dilution AntimicrobialSusceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically；经批准的标准第8版。CLSI文件M7-A8[ISBN1-56238-689-1]。Clinical andLaboratory Standards Institute，940West Valley Road，Suite1400，Wayne，Pennsylvania19087-1898USA，2006；还有Clinical andLaboratory Standards Institute.Performance Standards forAntimicrobial SusceptibilityTesting；Twentieth InformationalSupplement.CLSI文件M100-S20[ISBN1-56238-716-2]。Clinical andLaboratory Standards Institute。
MIC测定是用于评价化合物抗菌活性的标准实验室方法。MIC代表了抑制过夜温育后可见的细菌生长的最低药物浓度。为了测定MIC值，将一定范围药物浓度(例如0.06μg／mL-64μg／mL)与确定的细菌菌株一起温育。典型地，将药物浓度范围分成2-倍递增(例如0.06μg／mL、0.12μg／mL、0.25μg／mL、0.50μg／mL、1.0μg／mL等)，将不同药物浓度均各自与适合的相同数量的细菌一起温育过夜。然后通过视觉检查每种浓度下的效果并且鉴定与无药物的对照组相比抑制细菌生长的最低药物浓度确定MIC。典型地，细菌在低于MIC的药物浓度下持续生长，而在MIC的浓度下和高于MIC的浓度下不生长。
下面表2和3中所述的MIC值来源于试验，其中一式两份评价每种测试化合物。在一式两份值有0-2-倍的改变的情况中，将两个值中较低的一个报道如下。一般而言，如果一式两份值的改变大于2-倍，则考虑试验无效且重复至一是两份试验之间的变化≤2-倍为止。与上述涉及的CLSI指导原则一致，对照微生物和参比化合物用于每一MIC测定，得到适合的质量控制。要求使用这些对照微生物和参比化合物生成的MIC值落入被视为有效且包括在本文中的试验的确定范围。本领域技术人员认为MIC值可以因实验的不同而改变。一般而言，应认为MIC值因实验的不同通常在+／-2-倍之间改变。尽管对每种化合物和每种微生物报道了单一MIC，但是读者不应得出每种化合物仅测试一次的结论。对几种化合物进行多次试验。表2和3中报道的数据是化合物相对活性的反映，且在与上述指导原则一致的情况下生成了不同的MICs。
下列菌株用于这些MIC测定：
(1)鲍氏不动杆菌/溶血不动杆菌：标记为表5中的AB-3167的多重耐药临床分离株；
(2)大肠杆菌EC-1：VOGEL，标记为表5中的EC-1的小鼠毒株；
(3)肺炎克雷伯菌：环丙沙星-抗性分离株，表达超广谱β-内酰胺酶(ESBL)，临床分离株，标记为表5中的KP-3700。
(4)同绿假单胞菌UI-18：野生型，标记为表5中的PA-7；
表5：生物学数据
Figure BPA0000178386130000861
Figure BPA0000178386130000871
Figure BPA0000178386130000881
Figure BPA0000178386130000891
Figure BPA0000178386130000901

Claims (29)

1.式I的化合物
Figure FPA0000178386120000011
其中
R1是(C1-C3)烷基；
R2是氢或(C1-C3)烷基；
R3是氢或(C1-C3)烷基；
X是N或CR4；
Y是N或CR4；
R4是氢或(C1-C3)烷基；
L是键、(C2-C6)亚烯基、(C1-C6)亚烷基、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-、-(CH2)nS(CH2)p-、-(CH2)nNR5(CH2)p-、-(CH2)nSO2NR5(CH2)p-、-(CH2)nNR5SO2(CH2)p-、-(CH2)nCONR5(CH2)p-或-(CH2)nNR5CO(CH2)p-；
R5和R6独立地是氢、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基或甲酰基；
n是0、1、2、3或4；
p是0、1、2、3或4；
R7是(C2-C6)烯基、(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷氧基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷氧基羰基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷基羰基、(C1-C6)烷基-NR5-(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、(C1-C6)烷硫基(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基羰基、(C2-C6)炔基、(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳氧基、(C6-C12)芳硫基、(C6-C12)芳基-NR5-、氰基、氰基(C1-C6)烷基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷氧基、(C3-C8)环烷硫基、(C3-C8)环烷基-NR5-、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳氧基、(C5-C12)杂芳硫基、(C5-C12)杂芳基-NR5-、(C3-C13)杂环，(C3-C13)杂环氧基、(C3-C13)杂环硫基、(C3-C13)杂环-NR5-、羟基(C1-C10)烷基、巯基(C1-C6)烷基、(NR5R6)烷基或(NR5R6)羰基；且
R8为不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基、(C3-C8)环烷基(C1-C6)烷基、(C5-C12)杂芳基、(C5-C12)杂芳基(C1-C6)烷基、(C3-C13)杂环或(C3-C13)杂环(C1-C6)烷基。
2.权利要求1的化合物，其中：
R1是(C1-C3)烷基；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是氢或(C1-C3)烷基；
X是N；
Y是N或CR4；
R4是氢或(C1-C3)烷基；
L是键、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-或-(CH2)nS(CH2)p-；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
R7是(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、氰基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C5-C12)杂芳基或(C3-C13)杂环；且
R8为不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基。
3.权利要求1的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢或甲基；
X是N；
Y是N或CR4；
R4是氢或甲基；
L是键、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-或-(CH2)nS(CH2)p-；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氢茚基、萘基、苯基或四氢萘基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、氰基、亚乙二氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基或氧代；且
R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基。
4.权利要求1的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢或甲基；
X是N；
Y是N或CR4；
R4是氢或甲基；
L是键、-C≡C-、-O(CH2)-或-S(CH2)-；
R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氢茚基、萘基、苯基或四氢萘基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、氰基、亚乙二氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、羟基或氧代；且
R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是异噁唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基或噻二唑基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷基或NZ1Z2，其中Z1和Z2是氢，且其中(C3-C8)环烷基是任选地被1个是氰基的取代基取代的环丙基。
5.权利要求1的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢或甲基；
X是N；
Y是N或CR4；
R4是氢或甲基；
L是键；
R7是(C5-C8)环烯基或(C3-C8)环烷基，其中(C5-C8)环烯基是环己烯基，且其中(C3-C8)环烷基是环己基或环戊基；且
R8为不存在。
6.权利要求1的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢或甲基；
X是N；
Y是N或CR4；
R4是氢或甲基；
L是键、(C2-C6)亚炔基、-(CH2)nO(CH2)p-或-(CH2)nS(CH2)p-；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
R7是(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑基、异喹啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氢；且
R8为不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基。
7.权利要求1的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢或甲基；
X是N；
Y是N或CR4；
R4是氢或甲基；
L是键；
R7是(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、吲哚基、咪唑基、异喹啉基、噁唑基、吡嗪基、吡唑基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氢；且
R8为不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基，其中(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基是苄基，且其中(C6-C12)芳基是任选被1个是卤素的取代基取代的苯基。
8.权利要求1的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢或甲基；
X是N；
Y是N或CR4；
R4是氢或甲基；
L是键；
R7是(C3-C13)杂环，其中(C3-C13)杂环是2，3-二氢苯并呋喃基；且
R8为不存在。
9.权利要求1的化合物，其中：
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢或甲基；
X是N；
Y是N或CR4；
R4是氢或甲基；
L是键；
R7是(C1-C6)烷基或氰基；且
R8为不存在。
10.权利要求1的化合物，其中：
X是N；且
Y是N。
11.权利要求10的化合物，其中
R1是(C1-C3)烷基；
R2是氢或(C1-C3)烷基；
R3是氢或(C1-C3)烷基；
L是键、-(CH2)nO(CH2)p-或-(CH2)nS(CH2)p-；
n是0、1或2；
p是0、1或2；
R7是(C6-C12)芳基；且
R8为不存在。
12.权利要求10的化合物，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢或甲基；
L是键、-O(CH2)-或-S(CH2)-；
R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是萘基或苯基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、(C1-C6)烷硫基、卤代(C1-C6)烷基或卤素；且
R8为不存在。
13.权利要求10的化合物，其为
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(5-甲基-4-苯基-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[4-(2-氯-4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[4-(2，3-二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(2，3，4-三氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]丁酰胺；
(2R)-4-[4-(2，3-二氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[4-(3，4-二氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[4-(3,4-二氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[4-(2-氟-4-甲氧基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[4-(4-氯-3-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-[4-(4-氯-2-氟苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-(4-{[(4-溴苯基)硫烷基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(4-氯苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-(4-{[(3-氯苯基)硫烷基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-(4-{[(2-叔丁基苯基)硫烷基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-(4-{[(4-氯苯基)硫烷基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[(萘-2-基氧基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-({[2-(丙-2-基)苯基]硫烷基}甲基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]丁酰胺；
4-(4-{[(2-乙基苯基)硫烷基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-{[4-(三氟甲基)苯氧基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[(萘-1-基氧基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}丁酰胺；
4-{4-[(3-叔丁基苯氧基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-(4-{[3-(甲基硫烷基)苯氧基]甲基}-1H-1，2，3-三唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[4-(4-甲基苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(2-溴苯基)-1H-1，2，3-三唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-{4-[(2，5-二甲基苯氧基)甲基]-1H-1，2，3-三唑-1-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
或其药学可接受的盐。
14.权利要求1的化合物，其中
X是N；且
Y是CR4.
15.权利要求14的化合物，其中
R1是(C1-C3)烷基；
R2是(C1-C3)烷基；
R3是氢；
R4是氢或(C1-C3)烷基；
L是键或(C2-C6)亚炔基；
R7是(C1-C6)烷基、(C6-C12)芳基、氰基、(C5-C8)环烯基、(C3-C8)环烷基、(C5-C12)杂芳基或(C3-C13)杂环；且
R8为不存在、是(C6-C12)芳基、(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基、(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基。
16.权利要求14的化合物，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是氢或甲基；
L是键或-C≡C-；
R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氢茚基、苯基或四氢萘基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基、亚乙二氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基或氧代；且
R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基。
17.权利要求14的化合物，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是氢或甲基；
L是键或-C≡C-；
R7是(C6-C12)芳基，其中(C6-C12)芳基是二氢茚基、苯基或四氢萘基，其中它们各自任选地被1、2或3个取代基取代，所述取代基独立地是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、氰基、亚乙二氧基、卤代(C1-C6)烷氧基、卤素、羟基或氧代；且
R8为不存在、是(C3-C8)环烷基或(C5-C12)杂芳基，其中(C3-C8)环烷基是任选地被氰基取代的环丙基，且其中(C5-C12)杂芳基是异噁唑基、噁唑基、吡唑基、嘧啶基或噻二唑基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷基或NZ1Z2，其中Z1和Z2是氢。
18.权利要求14的化合物，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是氢；
L是键；
R7是(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氢；且
R8为不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基。
19.权利要求14的化合物，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是氢；
L是键；
R7是(C5-C12)杂芳基，其中(C5-C12)杂芳基是苯并噁唑基、苯并噻唑基、咪唑基、吲哚基、异喹啉基、吡嗪基、吡啶基、吡咯并吡啶基、喹啉基或喹喔啉基，其中它们各自任选地被1个取代基取代，所述取代基是(C1-C6)烷氧基、(C1-C6)烷基、卤代(C1-C6)烷基、卤素、-NZ1Z2或(NZ1Z2)羰基，其中Z1和Z2是氢；且
R8为不存在、是(C6-C12)芳基或(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基，其中(C6-C12)芳基(C1-C6)烷基是苄基，且其中(C6-C12)芳基是任选被1个是卤素的取代基取代的苯基。
20.权利要求14的化合物，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是氢；
L是键；
R7是(C1-C6)烷基或氰基；且
R8为不存在。
21.权利要求14的化合物，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是氢；
L是键；
R7是(C5-C8)环烯基或(C3-C8)环烷基，其中(C5-C8)环烯基是环己烯基，且其中(C3-C8)环烷基是环己基或环戊基；且
R8为不存在。
22.权利要求14的化合物，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是氢；
L是键；
R7是(C3-C13)杂环，其中(C3-C13)杂环是2，3-二氢苯并呋喃基；且
R8为不存在。
23.权利要求14的化合物，其为
(2R)-4-[4-(环己-1-烯-1-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-(4-环己基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-(4-环戊基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(3-甲基-4-苯基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-4-(4-甲基-1H-吡唑-1-基)-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酰胺；
(2R)-4-(4-氰基-1H-吡唑-1-基)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(吡嗪-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(喹喔啉-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺；
(2R)-4-[4-(1，3-苯并噁唑-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-4-{4-[(3-氰基苯基)乙炔基]-1H-吡唑-1-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
(2R)-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-2-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-吡唑-1-基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[4-(4-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[4-(3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[4-(2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[4-(3-羟基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(2-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(2-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(3-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[4-(4-羟基-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[4-(4-羟基-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-4-[4-(3-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(4-氟-3-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(3-氟-2-甲基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(5-氯吡啶-2-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(2，4-二.氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(2，5-二氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(40-92be)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺；
4-[4-(2，3-二氢-1-苯并呋喃-5-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(3-氰基-4-氟苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基--2..--(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(3-氟-4-甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(3-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(1-氧代-2，3-二氢-1H-茚-5-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺；
4-[4-(2，3-二氢-1，4-苯并二噁烯-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(3-氯-4-氰基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(3，4-二.甲氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-{4-[4-(1-氰基环丙基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[4-(2-甲基喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-{4-[3-(二氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(3-氨基异喹啉-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1H-吡唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[3-(1H-吡唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，3-噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，2-噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[3-(1，2-噁唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-[4-(8-氧代-5,6，7，8-四氢萘-2-基)-1H-吡唑-1-基]丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[5-(三氟甲基)吡啶-2-基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[6-(三氟甲基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
4-[4-(3-氰基-4-乙氧基苯基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-[4-(2-甲基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(2-氨基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-{4-[6-(2-甲基丙氧基)吡啶-3-基]-1H-吡唑-1-基-}-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-{4-[4-(1-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-[4-(1-苄基-1H-咪唑-4-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-{4-[4-(3-甲基-1H-吡唑-5-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
4-{4-[3-(5-氨基-1H-吡唑-3-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
6-{1-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
5-{1-[4-(羟基氨基)-3-甲基-3-(甲基磺酰基)-4-氧代丁基]-1H-吡唑-4-基}-1H-吲哚-2-甲酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[3-(三氟甲氧基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
4-{4-[1-(4-氟苯基)-1H-咪唑-4-基]-1H-吡唑-1-基}-N-羟基-2-甲基--2--(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-{4-[4-(1，2，3-噻二唑-4-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}丁酰胺；
4-[4-(2-乙基-1，3-苯并噻唑-6-基)-1H-吡唑-1-基]-N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
N-羟基-2-甲基-4-{4-[4-(2-甲基嘧啶-4-基)苯基]-1H-吡唑-1-基}-2-(甲基磺酰基)丁酰胺；
或其药学可接受的盐。
24.权利要求1的化合物，其中
X是CR4；且
Y是N。
25.权利要求24的化合物，其中
R1是甲基；
R2是甲基；
R3是氢；
R4是氢；
L是键；
R7是(C6-C12)芳基；且
R8为不存在。
26.权利要求24的化合物，其为N-羟基-2-甲基-2-(甲基磺酰基)-4-(4-苯基-1H-咪唑-1-基)丁酰胺或其药学可接受的盐。
27.药物组合物，包含权利要求1-26任一项的化合物与至少一种药学可接受的赋形剂的混合物。
28.治疗细菌感染的方法，包含对有此需要的患者给予治疗有效量的权利要求1-26任一项的化合物。
29.权利要求1-26任一项的化合物在制备用于细菌感染的药物中的应用。
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