EA011808B1 - Антибактериальные агенты - Google Patents

Антибактериальные агенты Download PDF

Info

Publication number
EA011808B1
EA011808B1 EA200501098A EA200501098A EA011808B1 EA 011808 B1 EA011808 B1 EA 011808B1 EA 200501098 A EA200501098 A EA 200501098A EA 200501098 A EA200501098 A EA 200501098A EA 011808 B1 EA011808 B1 EA 011808B1
Authority
EA
Eurasian Patent Office
Prior art keywords
alkyl
substituted
phenyl
mmol
group
Prior art date
Application number
EA200501098A
Other languages
English (en)
Other versions
EA200501098A1 (ru
Inventor
Нейлз Х. Андерсон
Джейсоен Бауман
Элис Эрвин
Эрик Харвуд
Тони Клайн
Кхисимузи Мдлули
Саймон Нг
Кейт Б. Пфистер
Рибхи Шавар
Аллан Вагман
Аша Ябаннавар
Original Assignee
Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк. filed Critical Новартис Вэксинес Энд Дайэгностикс, Инк.
Publication of EA200501098A1 publication Critical patent/EA200501098A1/ru
Publication of EA011808B1 publication Critical patent/EA011808B1/ru

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D453/00—Heterocyclic compounds containing quinuclidine or iso-quinuclidine ring systems, e.g. quinine alkaloids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
    • A61P31/04—Antibacterial agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C233/00—Carboxylic acid amides
    • C07C233/64—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C233/81—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C07C233/82—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom
    • C07C233/83—Carboxylic acid amides having carbon atoms of carboxamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the carboxamide groups bound to a carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups with the substituted hydrocarbon radical bound to the nitrogen atom of the carboxamide group by an acyclic carbon atom of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C239/00—Compounds containing nitrogen-to-halogen bonds; Hydroxylamino compounds or ethers or esters thereof
    • C07C239/08—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters
    • C07C239/16—Hydroxylamino compounds or their ethers or esters having nitrogen atoms of hydroxylamino groups further bound to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C251/00—Compounds containing nitrogen atoms doubly-bound to a carbon skeleton
    • C07C251/32—Oximes
    • C07C251/34—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals
    • C07C251/36—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C251/40—Oximes with oxygen atoms of oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to carbon atoms of unsubstituted hydrocarbon radicals with the carbon atoms of the oxyimino groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of an unsaturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/24—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms containing cyano groups and singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms, bound to the same saturated acyclic carbon skeleton
    • C07C255/25—Aminoacetonitriles
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/01—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C255/32—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring
    • C07C255/42—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms
    • C07C255/44—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to acyclic carbon atoms having cyano groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton containing at least one six-membered aromatic ring the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being further bound to other hetero atoms at least one of the singly-bound nitrogen atoms being acylated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C255/00—Carboxylic acid nitriles
    • C07C255/49—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton
    • C07C255/57—Carboxylic acid nitriles having cyano groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of a carbon skeleton containing cyano groups and carboxyl groups, other than cyano groups, bound to the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C259/00—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C259/04—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids
    • C07C259/06—Compounds containing carboxyl groups, an oxygen atom of a carboxyl group being replaced by a nitrogen atom, this nitrogen atom being further bound to an oxygen atom and not being part of nitro or nitroso groups without replacement of the other oxygen atom of the carboxyl group, e.g. hydroxamic acids having carbon atoms of hydroxamic groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/14—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/26—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to carbon atoms of rings other than six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C279/00—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C279/04—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton
    • C07C279/14—Derivatives of guanidine, i.e. compounds containing the group, the singly-bound nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of guanidine groups bound to acyclic carbon atoms of a carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/03—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C311/06—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atoms of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to acyclic carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/01—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C311/02—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton
    • C07C311/08—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic saturated carbon skeleton having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/16—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom
    • C07C311/19—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to hydrogen atoms or to an acyclic carbon atom to an acyclic carbon atom of a hydrocarbon radical substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C311/00—Amides of sulfonic acids, i.e. compounds having singly-bound oxygen atoms of sulfo groups replaced by nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C311/15—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings
    • C07C311/21—Sulfonamides having sulfur atoms of sulfonamide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings having the nitrogen atom of at least one of the sulfonamide groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/32—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to carbon atoms of six-membered aromatic rings of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/39—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton at least one of the nitrogen atoms being part of any of the groups, X being a hetero atom, Y being any atom
    • C07C323/40—Y being a hydrogen or a carbon atom
    • C07C323/41—Y being a hydrogen or an acyclic carbon atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
    • C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C323/62—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atom of at least one of the thio groups bound to a carbon atom of a six-membered aromatic ring of the carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C335/00—Thioureas, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C335/04—Derivatives of thiourea
    • C07C335/06—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C335/08—Derivatives of thiourea having nitrogen atoms of thiourea groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C337/00—Derivatives of thiocarbonic acids containing functional groups covered by groups C07C333/00 or C07C335/00 in which at least one nitrogen atom of these functional groups is further bound to another nitrogen atom not being part of a nitro or nitroso group
    • C07C337/06—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides
    • C07C337/08—Compounds containing any of the groups, e.g. thiosemicarbazides the other nitrogen atom being further doubly-bound to a carbon atom, e.g. thiosemicarbazones
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C381/00—Compounds containing carbon and sulfur and having functional groups not covered by groups C07C301/00 - C07C337/00
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon radicals, substituted by hetero atoms, attached to ring carbon atoms
    • C07D207/09—Radicals substituted by nitrogen atoms, not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/18—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
    • C07D207/22—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/24—Oxygen or sulfur atoms
    • C07D207/26—2-Pyrrolidones
    • C07D207/263—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms
    • C07D207/27—2-Pyrrolidones with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms directly attached to other ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/30—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/32—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/325—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/327—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/08—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/18—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D211/26—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals directly attached to ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms with hydrocarbon radicals, substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/40—Oxygen atoms
    • C07D211/42—Oxygen atoms attached in position 3 or 5
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/38—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms having only hydrogen or hydrocarbon radicals attached to the substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/36—Radicals substituted by singly-bound nitrogen atoms
    • C07D213/40—Acylated substituent nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/54—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/56—Amides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/61—Halogen atoms or nitro radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/72—Nitrogen atoms
    • C07D213/74—Amino or imino radicals substituted by hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/79—Acids; Esters
    • C07D213/80—Acids; Esters in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D213/78—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms, with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D213/81—Amides; Imides
    • C07D213/82—Amides; Imides in position 3
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D215/00—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems
    • C07D215/02—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D215/16—Heterocyclic compounds containing quinoline or hydrogenated quinoline ring systems having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen atoms or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D215/48—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D217/00—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems
    • C07D217/22—Heterocyclic compounds containing isoquinoline or hydrogenated isoquinoline ring systems with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to carbon atoms of the nitrogen-containing ring
    • C07D217/26—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D231/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings
    • C07D231/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings
    • C07D231/10—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D231/12—Heterocyclic compounds containing 1,2-diazole or hydrogenated 1,2-diazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/56—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms or radicals containing only hydrogen and carbon atoms, attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D233/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings
    • C07D233/54—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D233/64—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, not condensed with other rings having two double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms, e.g. histidine
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D235/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings
    • C07D235/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazole or hydrogenated 1,3-diazole rings, condensed with other rings condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D235/04—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles
    • C07D235/06—Benzimidazoles; Hydrogenated benzimidazoles with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached in position 2
    • C07D235/14—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/26—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D239/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings
    • C07D239/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D239/24—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D239/28—Heterocyclic compounds containing 1,3-diazine or hydrogenated 1,3-diazine rings not condensed with other rings having three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D239/32—One oxygen, sulfur or nitrogen atom
    • C07D239/42—One nitrogen atom
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/04—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/12—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D241/00—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings
    • C07D241/02—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings
    • C07D241/10—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D241/14—Heterocyclic compounds containing 1,4-diazine or hydrogenated 1,4-diazine rings not condensed with other rings having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D241/18—Oxygen or sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D263/00—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings
    • C07D263/02—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings
    • C07D263/30—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D263/34—Heterocyclic compounds containing 1,3-oxazole or hydrogenated 1,3-oxazole rings not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D285/00—Heterocyclic compounds containing rings having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by groups C07D275/00 - C07D283/00
    • C07D285/01—Five-membered rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/125—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings
    • C07D295/13—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms attached to the same carbon chain, which is not interrupted by carbocyclic rings to an acyclic saturated chain
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/12—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms
    • C07D295/135—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by singly or doubly bound nitrogen atoms with the ring nitrogen atoms and the substituent nitrogen atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/04—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms
    • C07D295/14—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D295/155—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms with substituted hydrocarbon radicals attached to ring nitrogen atoms substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals with the ring nitrogen atoms and the carbon atoms with three bonds to hetero atoms separated by carbocyclic rings or by carbon chains interrupted by carbocyclic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/18—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carboxylic acids, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/182—Radicals derived from carboxylic acids
    • C07D295/192—Radicals derived from carboxylic acids from aromatic carboxylic acids
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D295/00—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D295/16—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms
    • C07D295/20—Heterocyclic compounds containing polymethylene-imine rings with at least five ring members, 3-azabicyclo [3.2.2] nonane, piperazine, morpholine or thiomorpholine rings, having only hydrogen atoms directly attached to the ring carbon atoms acylated on ring nitrogen atoms by radicals derived from carbonic acid, or sulfur or nitrogen analogues thereof
    • C07D295/215—Radicals derived from nitrogen analogues of carbonic acid
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D307/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom
    • C07D307/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D307/34—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D307/56—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having two or three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D307/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D311/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings
    • C07D311/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only hetero atom, condensed with other rings ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D311/04—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring
    • C07D311/22—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4
    • C07D311/24—Benzo[b]pyrans, not hydrogenated in the carbocyclic ring with oxygen or sulfur atoms directly attached in position 4 with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached in position 2
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/50—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/60—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D317/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D317/08—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3
    • C07D317/44—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D317/46—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having two oxygen atoms as the only ring hetero atoms having the hetero atoms in positions 1 and 3 ortho- or peri-condensed with carbocyclic rings or ring systems condensed with one six-membered ring
    • C07D317/48—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring
    • C07D317/62—Methylenedioxybenzenes or hydrogenated methylenedioxybenzenes, unsubstituted on the hetero ring with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to atoms of the carbocyclic ring
    • C07D317/68—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/14—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen
    • C07D333/20—Radicals substituted by singly bound hetero atoms other than halogen by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/06—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to the ring carbon atoms
    • C07D333/24—Radicals substituted by carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/32—Oxygen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D333/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom
    • C07D333/26—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings not substituted on the ring sulphur atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D333/30—Hetero atoms other than halogen
    • C07D333/36—Nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D333/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D333/50—Heterocyclic compounds containing five-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom condensed with carbocyclic rings or ring systems
    • C07D333/52—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes
    • C07D333/54—Benzo[b]thiophenes; Hydrogenated benzo[b]thiophenes with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to carbon atoms of the hetero ring
    • C07D333/58—Radicals substituted by nitrogen atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/12—Systems containing only non-condensed rings with a six-membered ring
    • C07C2601/14—The ring being saturated
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/18—Systems containing only non-condensed rings with a ring being at least seven-membered
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2602/00—Systems containing two condensed rings
    • C07C2602/36—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common
    • C07C2602/42—Systems containing two condensed rings the rings having more than two atoms in common the bicyclo ring system containing seven carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2603/00—Systems containing at least three condensed rings
    • C07C2603/56—Ring systems containing bridged rings
    • C07C2603/58—Ring systems containing bridged rings containing three rings
    • C07C2603/70—Ring systems containing bridged rings containing three rings containing only six-membered rings
    • C07C2603/74—Adamantanes

Landscapes

  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Oncology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Communicable Diseases (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Quinoline Compounds (AREA)
  • Furan Compounds (AREA)
  • Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
  • Nitrogen- Or Sulfur-Containing Heterocyclic Ring Compounds With Rings Of Six Or More Members (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)
  • Other In-Based Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
  • Saccharide Compounds (AREA)
  • Pyrane Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)
  • Pyrrole Compounds (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Hydrogenated Pyridines (AREA)
  • Heterocyclic Compounds That Contain Two Or More Ring Oxygen Atoms (AREA)

Abstract

Предложены антибактериальные соединения формулы (I)а также их стереоизомеры или фармацевтически приемлемые соли; фармацевтические композиции, включающие такие соединения; способы лечения бактериальных инфекций введением таких соединений.

Description

Настоящий патент заявляет преимущество приоритета следующих предварительных патентных заявок США, серийный номер 60/438523, опубликованной 8 января 2003 г.; серийный номер 60/466974, опубликованной 30 апреля 2003 г.; и серийный номер 60/520211, опубликованной 13 ноября 2003 г.; каждая из которых включена в данное описание в виде ссылки полностью.
Настоящее изобретение относится в основном к лечению инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями. В частности, изобретение, раскрытое в данном описании, относится к лечению грамотрицательных инфекций ингибированием активности УДФ-3-О-(К.-3-гидроксидеканоил)-Ы-ацетилглюкозаминдеацетилазы (ЬрхС). Настоящее изобретение относится к низкомолекулярным ингибиторам ЬрхС, фармацевтическим композициям, содержащим такие ингибиторы, способам лечения пациентов такими фармацевтическими композициями и способам получения таких фармацевтических композиций и ингибиторов. Ингибиторы могут быть использованы для лечения грамотрицательных инфекций у пациентов отдельно или в комбинации с другими антибактериальными агентами.
На протяжении последних нескольких десятилетий количество случаев антимикробной устойчивости и ее связь с серьезными инфекционными заболеваниями увеличивается с тревожной скоростью. Увеличивающаяся распространенность устойчивости среди внутрибольничных патогенов является особенно тревожащей. Из более чем 2 миллионов внутрибольничных инфекций, появляющихся каждый год в Соединенных Штатах, от 50 до 60% вызваны штаммами бактерий, устойчивых к антибактериальным препаратам. Такая высокая степень устойчивости повышает заболеваемость, смертность и затраты, связанные с внутрибольничными инфекциями. В Соединенных Штатах считают, что внутрибольничные инфекции способствуют или вызывают более чем 77000 смертей в год и стоят приблизительно от 5 до 10 миллиардов долларов ежегодно. Среди грамположительных организмов наиболее важными устойчивыми патогенами являются метициллин-(оксациллин-)устойчивый золотистый стафилококк, β-лактам устойчивые и устойчивые ко многим лекарственным средствам пневмококки и ванкомицинустойчивые энтерококки. Важные причины грамотрицательной устойчивости включают β-лактамазы широкого спектра (Е8ВЬ) у К1сЬз1с11а риеитошае, ЕксйепсЫа сой и Рго!еик тйаЬШк, β-лактамазная устойчивость высокого уровня к цефалоспоринам третьего поколения (Атр С) среди видов Еи!егоЬас!ег и СбгоЬас!ег Ггеиибб и гены множественной лекарственной устойчивости, наблюдаемые у Ркеиботоиак аегидшока, Асте!оЬас!ег и 8!еио!горботоиак таборЫба Доиек ΡΝ 2001 С1ек! 119 (кирр1етеи!) 3978-4048: Ре5151аисе райетк атоид иокосот1а1 ра!бодеик: Тгеибк оуег Не рак! Гете уеагк).
Проблема устойчивости к антибактериальным препаратам заключается в существовании бактериальных штаммов, устойчивых к множеству антибактериальных препаратов. Например, выделенная Ркеиботоиак аегидшока, устойчивая к фторхинолонам, является практически всегда устойчивой к другим антибактериальным препаратам (8а1т Ό.Ε. е! а1. 2001, АибтюгоЬ1а1 Адеи!к аиб СбетоЛегару 45, 267-274: Еуа1иабои оГ сиггеи! асбуб1ек оГ Пиогодшио1оиек адашк! дгат-иедабуе Ьасбб икшд сетгаНхеб ш убго 1ез(1ид аиб е1ес!гошс кшуеШаисе.)
Следовательно, существует необходимость в новых антибактериальных препаратах, в частности, антибактериальных препаратах с новыми механизмами действия. Большинство попыток открытия антибактериальных препаратов в фармацевтической промышленности направлено на разработку лекарственных средств против грамположительных бактерий. Однако также существует необходимость в новых грамотрицательных антибактериальных препаратах. Грамотрицательные бактерии являются в общем более устойчивыми к большому количеству антибактериальных препаратов и химиотерапевтических агентов, чем грамположительные бактерии. Исследование антибактериальных препаратов природного происхождения, о которых сообщают в последнее время, показало, что у более чем 90% отсутствует активность в отношении ЕксбебсЫа соб, хотя они активны против грамположительных бактерий. Наружная мембрана грамотрицательных бактерий вносит свой вклад в такую внутреннюю устойчивость, действуя как эффективный барьер проницаемости, так как узкие пористые каналы ограничивают проникновение гидрофильных растворов, и низкая текучесть липополисахаридного листка замедляет диффузию внутрь липофильных растворов. Второй механизм делает вклад во внутреннюю устойчивость грамотрицательных бактерий. В недавних исследованиях было показано, что насосы, выделяющие множество лекарственных препаратов, иногда с необычно широкой специфичностью, действуют как второй фактор создания общей внутренней устойчивости грамотрицательных бактерий. Когда их уровень экспрессии повышен как следствие физиологической регуляции или генетических нарушений, они могут часто давать впечатляющий уровень устойчивости к множеству антибактериальных агентов. (№кшбо Н 1998 Сбшса1 ТиГесбоик Пбеакек 27(8ирр1 1), 832-41: АибЬас!еба1 ^ек^кιаηсе саикеб Ьу дгат-иедабуе ти1ббгид еГГ1их ритрк).
Исторически большая часть разработок антибактериальных агентов была относительно эмпирической. Активные соединения обычно находили посредством скрининга почвы, сточных вод, воды и других естественных веществ для определения организмов, продуцирующих антибактериальные агенты или посредством скрининга различных химических соединений. Когда обнаруживали главный кандидат и определяли его химическую структуру, создавали ряд аналогов для определения оптимального соединения для последующей химической разработки. Более рациональный подход включает определение новых
- 1 011808 целей, таких как гены или ферментные функции, ответственных за ключевую клеточную основную активность. Когда это сделано, ингибиторы или блокаторы функции или продукта гена могут быть разработаны.
С целью определения потенциальных мишеней для новых грамотрицательных антибактериальных агентов проводили исследования, имеющие целью определение всех основных и важных генов Рзеиботопаз аегидшоза. Среди этих основных идентифицированных генов был 1рхС, который кодирует фермент уридилдифосфо-3-О-(К-гидроксидеканоил)-Ы-ацетилглюкозаминдеацетилазу (ЬрхС). Этот фермент является первой совершаемой стадией в синтезе липида А, липидного компонента липополисахарида, который является основным компонентом грамотрицательных бактерий. Следовательно, он привлекателен для новых антибактериальных препаратов. Чтобы быть применимыми в качестве антибактериальных агентов, ингибиторы ЬрхС должны не только ингибировать ферментативную активность ЬрхС множества бактерий, но должны разрушать механизмы внутренней устойчивости грамотрицательных бактерий, как описано выше: они должны проникать сквозь наружную мембрану и быть относительно нечувствительными к насосам, откачивающим множество лекарственных средств.
Исследователи идентифицировали несколько соединений с антибактериальной активностью, которые имеют целью биосинтез липида Α. ΑΌ 97/42179, выданный Ра!сйе!! е! а1., раскрывает соединения формулы
Соединения обладают активностью в отношении определенных грамотрицательных организмов, например, ЕзсйепсЫа сой, но не активны в отношении других важных в медицине грамотрицательных бактерий, например, Рзеибошопаз аегидшоза. Последующие исследования обнаружили, что первичной причиной их неактивности в отношении определенных, важных в медицине грамотрицательных бактерий, является их плохая способность ингибировать ЬрхС Р. аегидшоза; отток главными насосами, откачивающими множество лекарственных средств, или неспособность проникать через наружную мембрану не были критическими факторами.
1аскшап е! а1., в ЕВю1.Сйеш. (уо1. 2 75, по. 15, Арп1 14, 2000, ррз. 11002-11009), обсуждает механизм биосинтеза липида А в контексте грамотрицательных бактерий, раскрывает новый класс ингибиторов ЬрхС, содержащих гидроксамат. ^ускоГГ е! а1., в Тгепбз ίη МюгоЬЫоду (уо1. 6, по. 4, Арп1 1998, ррз. 154159), обсуждает роль ЬрхС в биосинтезе липида А и его роль в регуляции. ^ускоГГ е! а1. описывают некоторые оксазолингидроксамовые кислоты, которые ингибируют бактериальный рост. Однако ^ускоГГ е! а1. также обсуждают недостатки доступных ингибиторов деацетилазы в качестве бактерицидных агентов в отношении Рзеибошопаз, и что больше работы требуется осуществить в области техники.
Следовательно, существует увеличивающаяся необходимость в ингибиторах ЬрхС, которые обладают активностью в качестве бактерицидных агентов в отношении грамотрицательных бактерий. Соответственно, задачей настоящего изобретения является обеспечение соединений и комбинаций таких соединений для применения в получении антибактериальных препаратов и других фармацевтических средств, способных ингибировать грамотрицательные бактериальные инфекции.
Патентная публикация США Ыо. 2001/0053555 (патентная заявка США серийный № 08/958638), опубликованная 20 декабря 2001, соответствующая ΑΌ 98/18754, опубликованному 7 мая 1998, описывает комбинаторную библиотеку гидроксиламина, гидроксамовой кислоты, гидроксимочевины и гидроксилсульфонамидных соединений, предназначенных для того, чтобы быть применимыми в качестве ингибиторов металлопротеаз. Патент США Ыо. 6281245, продолжение частично И.8. 08/958638 заявляет способ ингибирования фермента деформилазы введением одного из гидроксиламиновых соединений из комбинаторной библиотеки, как описано в патентной публикации США № 2001/0053555 и соответствующем ΑΌ 98/18754. Относящимся к вышеописанным патентным заявкам является ΑΌ 99/57097, опубликованный 11 ноября 1999, который описывает способ твердофазного синтеза гидроксиламиновой библиотеки соединений. ΑΌ 00/61134 (выданный ВгШзй Вю!есй РйагшасеийсаП Ышйеб), опубликованный 19 октября 2000, описывает соединения формулы
Соединения являются применимыми в качестве антибактериальных агентов, о которых считают, что они имеют бактерицидную активность, по меньшей мере, частично из-за внутриклеточного ингибирования бактериального полипептида деформилазы.
В более раннем выданном Впйзй Вю!есй РйагшасеийсаП Ышйеб ΑΌ 99/39704, опубликованном 12 августа 1999, описаны соединения формулы
- 2 011808
Соединения являются пригодными в качестве антибактериальных агентов в отношении грамотрицательных и грамположительных бактерий.
В последнее время Эе Νονο РйагшасеийсаЕ ΕΤΌ описали в МО 02/50081, опубликованном 27 июня 2002, антибактериальные и антипротозойные агенты, имеющие формулы, показанные ниже:
Патентная публикация обсуждает, что антибактериальная активность обусловлена, по меньшей мере, частично, внутриклеточным ингибированием бактериальной полипептиддеформилазы.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, включающим соединения, способам ингибирования УДФ-3-О-(К-3-гидроксидеканоил)-И-ацетилглюкозаминдеацетилазы (ЬрхС), и способам лечения грамотрицательных бактериальных инфекций.
В одном варианте воплощения изобретение относится к соединениям формулы I
А Β'Λ^Β'Αϊκ>·--2
I или их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам, где Е отсутствует или выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) С1-С6-алкила; С1-С6-алкила, замещенного одним или более ОН, Е, С1, Вг, I, СИ, СООН, ΝΗ2, N (СН3)2, И(СН2СН3)3 +, ИНС(О)СН3, С(О)ИНОН, С(О)ИН2, И(СН(СН3)2)2, ОСН3, ИНС(О)ОССН3, ИНС(ИН)ИН2, ИН8О2СН3, ОСН2СН3 или оксо; циклопропила; циклопропила, замещенного фенилом; циклобутила; циклопентила, циклогексила; циклогексила, замещенного одним или более ИН2 или С1-С6алкилом; -(С1-С6-алкил)циклогексила; циклогептила; бициклогептила; -(С1-С6-алкил)бициклогептила; -(С1-С6-алкил)бициклогептила, где бициклогептил замещен одним или более С1-С6-алкилом; циклооктила; -(С1-С6-алкил)трициклодецила; -(С1-С6-алкил)пиперидинила; -(С1-С6-алкил)пиперидинила, где пиперидинил замещен одним или более ацетилом, С(О)ИН2, СЕ3, фенилом или пиперидинилом; -(С1-С6алкил)пиперазинила; -(С1-С6-алкил)пиперазинила, где пиперазинил замещен одним или более С1-С6алкилом, фенилом или фенилом, замещенным одним или более Е, С1, Вг или I; -(С1-С6-алкил) пиридила; (С1-С6-алкил )тиенила; -(С1-С6-алкил)бензотиенила; -(С1-С6-алкил)имидазолила; -(С1-С6-алкил)морфолинила; -(С1-С6-алкил)азепанила; -(С1-С6-алкил)пирролидинила; -(С1-С6-алкил)пирролидинила, где пирролидинил замещен одним или более оксо, диметиламино, амино, ацетиламино или ИНС(О)СЕ3; -(С1-С6алкил)фенила; или -(С1-С6-алкил)фенила, где фенил замещен одним или более Е, С1, Вг, I, ОН, 8СН3, 8О2СН3, 8СЕ3, СЕ3, ИО2, ИН2, И(СН3)2, ОСН3, ОСЕ3 или С1-С6-алкила;
(3) С2-С6-алкенила или С2-С6-алкенила, замещенного одним или более Е, С1, Вг или фенилом;
(4) фенила или фенила, замещенного одним или более Е, С1, Вг, I, ОН, ИН2, ИО2, ОС6Н5, ОСН3, ОСЕ3, ОРО(ОН)2, СИ, СИОН, 8О2СН3, 8СН3, СЕ3 или С1-С6-алкилом;
(5) бензимидазолила; бензотиенила; пиперазинила; пиперазинила, замещенного одним или более С1-С6-алкилом или фенилом; пирролидинила; пирролидинила, замещенного одним или более ИН2, ИНС(О)СЕ3 или И(СН3)2; ацетиламинопирролидинила; морфолинила; азепанила; пиразолила; тиадиазолила; имидазолила; тетрагидропиримидинила; пирролидинонила; пиперидинила; пиперидинила, замещенного одним или более ацетилом, пиперидинилом, СЕ3, фенилом или фенилом, замещенным одним или более Е, С1, Вг, I, С(О)ИН2 или ацетилом; и (6) тиенила; тиенила, замещенного СНИОН; пиридила или пиридила, замещенного одним или более С1-С6-алкилом, Е, С1, Вг, I, ОН, СООН или ОСН3;
Е отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) С1-С6-алкила, (2) -(ИН)0_1-(СН2);ИК3Ь- (СН2)к-, (3) -(ИН)0.1-С(В1Ь, К2 ) -ΝΚ31-С(й'й'1) -, (4) -С(К'',к;1 )-О-С(К.К'1)-.
(5) -(СН2),ИК3Ь-С(К.1Ь, В2Ь)-СОИН-(СН2)к-, (6) -СО-С(В1Ь,В2Ь)-ИНСО-, (7) -СОИН- и (8) -ИНСО-, где
- 3 011808
К1Е, К2Е и К31' независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н, (b) циклопропила, С1-С6-алкила или С1-С6-алкила, замещенного Г, С1, Вг, I, ОН, ΝΗ2, ΟΝ, СООН, ОСНз, ОСН2СНз, \(С1 Ьу, ННС(О)ОССН или N 1С(О)С1 Ь;
(c) С1-С6-алкила, замещенного фенилом; или фенила, замещенного одним или более Г, С1, Вг, I, ОСН3, СГ3, ОСГ3 или С1-С6-алкилом, (ά) С1-С6-алкила, замещенного одним или более пирролидинилом, морфолинилом, азепинилом, карбоксамидпирролидинилом, ацетиламинопирролидинилом, диметиламинопирролидинилом, аминопирролидинилом или пиперидинилом, и (е) С1-С6-алкила, замещенного пиридилом или имидазолилом, или
К1Е и К3Е, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;
представляет собой целое число от 0 до 4; и к представляет собой целое число от 0 до 4;
1) отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) С3-С8-циклоалкила, (2) фенила; или фенила, замещенного одним или более Г, С1, Вг, I, СГ3, NΟ2, ОН, ОСН3, ОСГ3, ОС(О)(С1-С6-алкилом), гидроксиамино-2-оксоэтилокси, метилсульфониламино, аминоацетиламино, метилсульфониламинометилом, диметиламино, диэтиламино, фенилсульфониламино или С1-С6-алкил; и (3) тиенила; пиразинила; пиридила; пиридила, замещенного одним или более Г, С1, Вг или I; пири мидинила; или пиримидинила, замещенного амино;
О отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) -(СН2)ГО-(СН2)Г, (2) -(СН2)Г8-(СН2)Г, (3) -(СН2)Г1ЧК-(СН2)Г, (4) -С(=О)-, (5) -ННС(=О)-, (6) -С(=О)НН-, (7) -(СН2АНСН2С(=ОАН-, (8) -С=С-, (9) -С=С-С=С- и (10) -С=С-; где
К8 представляет собой Н или С1-С6-алкил; и ι представляет собой целое число от 0 до 4; Υ выбирают из группы, состоящей из (1) С3-С8-циклоалкила, (2) флуоренила; фенила; или фенила, замещенного одним или более Г, С1, Вг, I, СН СГ3, 8СН2(С6Н5), 8СН3, \Н:, НН8О2СН3, СЩНН8О2СН3, НН8О2(С6Н5), НН8О2(С6ЩВт), ХССй), ОН, ОСГ3, СНО, С3-С4алкенилом, С3-С4алкенилом, замещенным одним или более Г, или С1-С4алкокси;
(3) пирролидинила; фуранила; бензодиоксоила; хроменила; бензофуранила; тиенила; или тиенила, замещенного одним или более Г, С1, Вг, I или ОН; и (4) пиридинила; пиридинила, замещенного одним или более Г, С1, Вг, I, СООН или СГ3; пиримидинила, замещенного одним или более N Ь или ОСН3; или хинолинила;
X выбирают из группы, состоящей из (1) -(С=О)-, (2) -С1-С6-алкил-(С=О)-, где алкил незамещен или замещен \1Ь (3) -С2-С6-алкенил-(С=О)-, (4) -С2-С6-алкинил-(С=О) - и (5) -СН2-;
В отсутствует или
где К1Ь и К2Ь независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н, (b) С1-С6-алкила или С1-С6-алкила, замещенного одним или более НН2, СН СООН, ОН, оксо, ацетиламино или С(О)НН2;
(c) С2-С6-алкинила, (ά) фенила или фенила, замещенного ОН;
(е) имидазолила;
(ί) С1-С6-алкила, замещенного фенилом или фенилом, замещенным ОН; и
- 4 011808 (д) С1-С6-алкила, замещенного имидазолилом;
или К1Ь и К.2Ь вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать тетрагидроизо хинолинил, пиперазинил, пирролидинил или пирролидинил, замещенный ОН; и
с.| представляет собой целое число от 0 до 4;
К4 представляет собой Н или С1-С6-алкил,
К1а, К2а, К4а и К5а независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н;
(b) циклобутила; С1-С6-алкила; С1-С6-алкила, замещенного одним или более оксо, -ННС(О)О(С1-С6алкилом), -8(С1-С6-алкилом), замещенным одним или более ОН или СООН, ΝΗ2, -НН(С1-С6-алкилом), -НН(С1-С6-алкилом), где алкил замещен одним или более ΝΗ2, имидазолилом, NНС(О)О(С1-С6-алкилом), СООН, ί.’(Ό)ΝΗ2. С(О)О(С1-С6-алкилом), С(О)NН-(С1-С6-алкилом), где алкил замещен ΝΗ2, фенилом или фенилом, замещенным ОСН3;
(c) -С(О)О-(С1-С6-алкила); -С(О)ЯН2; -С^Н^Н2; -С(О)-морфолинила; -С(О)-(С1-С6-алкил)морфолинила; -С(О)-пиридинила, где пиридинил замещен одним или более ОН, -С(О)-фенилом, где фенил замещен одним или более ОН;
(6) тетрагидрофуранила, пиперидинила, замещенного С1-С6-алкилом;
(е) С2-С6-алкенила;
(ί) С1-С6-алкила, замещенного фенилом, замещенного ОСН3; и (д) С1-С6-алкила, замещенного пирролидинилом, пиперидинилом, замещенного С1-С6-алкилом, или пиперазинилом, замещенного С1-С6-алкилом;
г представляет собой целое число от 0 до 4;
где В отсутствует, или Е, Ь, О и В отсутствуют, или Е, Ь и О отсутствуют, или Е, Ь и В отсутствуют, или Е, Ь, Ό, О и В отсутствуют.
В одном аспекте, изобретение относится к способу ингибирования фермента деацетилазы грамотрицательных бактерий, таким образом влияя на рост бактерий, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком ингибировании, соединения формулы I.
В другом аспекте, изобретение относится к способу ингибирования ЬрхС, таким образом модулируя вирулентность бактериальной инфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в таком ингибировании, соединения формулы I.
В другом аспекте, изобретение относится к способу лечения субъекта с грамотрицательной бактериальной инфекцией, включающий введение субъекту, нуждающемуся в этом, антибактериально эффективного количества соединения формулы I с фармацевтически приемлемым носителем. В предпочтительном варианте воплощения способа лечения субъектом является млекопитающее и, в некоторых вариантах, человек.
В другом аспекте, изобретение относится к способу введения достаточного для ингибирования количества соединения формулы I к ферментирующим или неферментирующим грамотрицательным бактериям. В предпочтительном варианте воплощения способа введения ингибирующего количества соединения формулы I к ферментирующим или неферментирующим грамотрицательным бактериям грамотрицательные бактерии выбирают из группы, состоящей из Ркеиботопак аегидшока, 81епо1горйотопак та11орЫ1а, Вигкйо16епа серааа, А1са11депек ху1окох16апк, Асше1оЬаскг, ЕпкгоЬаскпасеае, виды Наетор1н1ик и №1ккепа.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу введения ингибирующего количества соединения формулы I грамотрицательным бактериям, таким как ЕпкгоЬаскпасеае, которые выбирают из группы, состоящей из организмов, таких как 8еггайа, Ргокик, К1еЬкк11а, ЕпктоЬаскт, СйтоЬаскт, 8а1топе11а, Ргоукепста, Могдапе11а, Себесеа, и видов ЕФгагбккПа и ЕксйепсЫа сой.
Другой вариант воплощения изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения формулы I с его фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают любое из соединений, описанных выше, в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Другой вариант воплощения изобретения относится к способу совместного введения соединения формулы I с другими терапевтическими агентами, которые выбирают за их особенную полезность в отношении состояний, которые лечат.
Например, соединение формулы I является пригодным в комбинации с другими антибактериальными агентами. Соединение формулы I усиливает чувствительность грамотрицательных бактерий к существующим классам антибактериальных средств. Комбинации раскрытых в настоящее время соединений с другими антибактериальными агентами находятся в объеме настоящего изобретения. Такие антибактериальные агенты включают, но не ограничены, эритромицин, рифампицин, налидиксовую кислоту, карбенициллин, бацитрацин, циклосерин, фосфомицин и ванкомицин.
Подробное описание
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, способам ингибирования ЬрхС у грамотрицательных бактерий и новым способам лечения бактериальных инфекций. Соединения, представленные в данном описании, могут входить в состав фармацевтических композиций и лекарственных препа
- 5 011808 ратов, которые являются пригодными в способах по изобретению. Изобретение также относится к применению соединений в получении лекарственных препаратов и фармацевтических композиций, применению соединений в ингибировании ЬрхС и применению соединений в лечении бактериальных инфекций у субъекта.
Следующие сокращения и определения используют в описании настоящего патента:
«ЬрхС» представляет собой сокращение, которое употребляется для УДФ-3-О-(Я-3-гидроксидеканоил)-Ы-ацетилглюкозаминдеацетилазы.
Обычно, ссылка на определенный элемент, такой как водород или Н, обозначает включение всех изотопов такого элемента. Например, если Я-группа определена как включающая водород или Н, она также включает дейтерий и тритий.
Термин «алкил» относится к алкильным группам, которые не содержат гетероатомов. Следовательно термин включает линейные алкильные группы, такие как метил, этил, пропил, бутил, пентил, гексил, гептил, октил, нонил, децил, ундецил, додецил и подобные. Термин также включает изомеры с разветвленной цепью алкильных групп с линейной цепью, включая, но не ограничиваясь, следующие, которые представлены в виде примера: -СН(СН3)2, -СН(СН3)(СН2СН3), -СН(СН2СН3)2, -С(СН3)3, -С(СН2СН3)3, -СН2СН(СНз)2, -СН2СЩСН3ХСН2СН3), -СН2СН(СН2СНз)2, -СН2С(СНз)з, -СН2С(СН2СНз)з, -СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН3)2, -СН2СН2СН(СН3)(СН2СН3), -СН2СН2СН(СН2СН3)2, -СН2СН2С(СН3)3, -СН2СН2С(СН2СН3)3, -СН(СН3)СН2СН(СН3)2, -СН(СН3)СН(СН3)СН(СН3)2,
-СН(СН2СН3)СН(СН3)СН(СН3)(СН2СН3) и другие. Термин также включает циклические алкильные группы, такие как циклопропил, циклобутил, циклопентил, циклогексил, циклогептил и циклооктил и такие кольца, замещенные линейными и разветвленными алкильными группами, как определено выше. Таким образом, термин «алкильные группы» включает первичные алкильные группы, вторичные алкильные группы и третичные алкильные группы. Предпочтительные алкильные группы включают линейные и разветвленные алкильные группы и циклические алкильные группы, имеющие от 1 до 12 атомов углерода.
Термин «замещенный алкил» относится к алкильной группе, как определено выше, в которой одна или более связей с углеродом(ами) или водородом(ами) замещены атомами не водорода и не углерода, такими как, но не ограничиваясь, атом галогена, такой как Р, С1, Вг и I; атом кислорода в группах, таких как гидроксильные группы, алкоксигруппы, арилоксигруппы и группы сложных эфиров; атом серы в группах, таких как тиоловые группы, алкил- и арилсульфидные группы, сульфоновые группы, сульфонильные группы и сульфоксидные группы; атом азота в группах, таких как амины, амиды, алкиламины, диалкиламины, ариламины, алкилариламины, диариламины, Ν-оксиды, имиды и енамины; атом кремния в группах, таких как в триалкилсилильные группы, диалкиларилсилильные группы, алкилдиарилсилильные группы, и триарилсилильные группы; и другие гетероатомы в различных других группах. Замещенные алкильные группы включают группы, в которых одна или более связей с атомом углерода или водорода замещены связью более высокого порядка (например, двойной или тройной связью) с гетероатомом, такие как кислород в ОКСО-, карбонильных, карбоксильных и эфирных группах; азот в группах, таких как имины, оксимы, гидразоны и нитрилы. Замещенные алкильные группы, кроме того, включают алкильные группы, в которых одна или более связей с атомами углерода или водорода замещены связью с арильной, гетероциклической группой или циклоалкильной группой. Предпочтительные замещенные алкильные группы включают, среди других, алкильные группы, в которых одна или более связей с атомом углерода или водорода замещены одной или более связями с атомами фтора. Другой предпочтительной замещенной алкильной группой является трифторметильная группа и другие алкильные группы, которые содержат трифторметильную группу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают группы, в которых одна или более связей с атомом углерода или водорода замещены связью с атомом кислорода, так что замещенная алкильная группа содержит гидроксильную, алкокси или арилоксигруппу. Другие предпочтительные замещенные алкильные группы включают алкильные группы, которые имеют аминовую, или замещенную или незамещенную алкиламиновую, диалкиламиновую, ариламиновую, (алкил)(арил)аминовую, диариламиновую, гетероциклиламиновую, дигетероциклиламиновую, (алкил)(гетероциклил)аминовую или (арил)(гетероциклил)аминовую группу.
Термин «алкенил» относится к линейным, разветвленным и циклическим группам, таким как описанные в отношении алкильных групп, как определено выше, кроме того по меньшей мере одна двойная связь существует между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничены, винил, -СН=С(Н)(СНз), -СН=С(СНз)2, -С(СНз)=С(Н)2, -С(СНз)=С(Н)(СНз), -С(СН2СНз)=СН2, циклогексенил, циклопентенил, циклогексадиенил, бутадиенил, пентадиенил и гексадиенил среди остальных. Термин «замещенный алкенил» имеет то же значение в отношении алкенильных групп, которое имеют замещенные алкильные группы в отношении к незамещенным алкильным группам. Замещенная алкенильная группа включает алкенильные группы, в которых не углеродный или не водородный атом связан с углеродом, связанным двойной связью с другим углеродом, и таковые, в которых не углеродный или не водородный атомы связаны с углеродом, не включенным в двойную связь с другим углеродом.
Термин «алкинил» относится к группам с линейной или разветвленной цепью, таким как описанные в отношении алкильных групп, как определено выше, кроме того по меньшей мере одна тройная связь
- 6 011808 существует между двумя атомами углерода. Примеры включают, но не ограничены -С^С(Н), -С^С(СН3), -С=С(СН2СН3), -С(Н2)С=С(Н), -С(Н)2С=С(СН3) и -С(Н)2С=С(СН2СН3) среди остальных. Термин «замещенный алкинил» имеет то же значение в отношении алкинильных групп, что и замещенные алкильные группы относительно незамещенных алкильных групп. Замещенные алкинильные группы включают алкинильные группы, в которых не углеродный или не водородный атом связан с углеродом, связанным тройной связью с другим углеродом, и такие, в которых не углеродный или не водородный атом связан с углеродом, не включенным в тройную связь с другим углеродом.
Термин «гетероциклил» относится к ароматическим и неароматическим циклическим соединениям, включающим моноциклические, бициклические и полициклические циклические соединения, такие как, но не ограничиваясь, хинуклидинил, содержащие 3 или более членов кольца, из которых один или более представляет собой гетероатом, такой как, но не ограничиваясь Ν, О и 8. Хотя термин «незамещенный гетероциклил» включает конденсированные гетероциклические кольца, такие как бензимидазолил, он не включает гетероциклические группы, которые имеют другие группы, такие как алкильные или галогеновые группы, связанные с одним из членов кольца, как соединения, такие как 2-метилбензимидазолил, являются замещенными гетероциклическими группами. Примеры гетероциклических групп включают, но не ограничены, ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь, пирролил, пирролинил, имидазолил, пиразолил, пиридил, дигидропиридил, пиримидил, пиразинил, пиридазинил, триазолил (например, 4Н-1,2,4-триазолил, 1Н-1,2,3-триазолил, 2Н-1,2,3триазолил, и др.), тетразолил (например, 1Н-тетразолил, 2Н-тетразолил, и др.); насыщенные от 3 до 8 членов кольца, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь, пирролидинил, имидазолидинил, пиперидинил, пиперазинил; конденсированные ненасыщенные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 4 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь, индолил, изоиндолил, индолинил, индолизинил, бензимидазолил, хинолил, изохинолил, индазолил, бензотриазолил; ненасыщенные 3-8членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь, оксазолил, изоксазолил, оксадиазолил (например, 1,2,4-оксадиазолил, 1,3,4-оксадиазолил, 1,2,5-оксадиазолил, и др.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь, морфолинил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические группы, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 3 атомов азота, например, бензоксазолил, бензоксадиазолил, бензоксазинил (например, 2Н-1,4-бензоксазинил и др.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 3 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь, тиазолил, изотиазолил, тиадиазолил (например, 1,2,3-тиадиазолил, 1,2,4-тиадиазолил, 1,3,4тиадиазолил, 1,2,5-тиадиазолил, и др.); насыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь, тиазолодинил; насыщенные и ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь, тиенил, дигидродитиенил, дигидродитионил, тетрагидротиофен, тетрагидротиопиран; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы и от 1 до 3 атомов азота, такие как, но не ограничиваясь, бензотиазолил, бензотиадиазолил, бензотиазинил (например, 2Н-1,4-бензотиазинил, и др.), дигидробензотиазинил (например, 2Н-3,4-дигидробензотиазинил, и др.), ненасыщенные 38-членные кольца, содержащие атомы кислорода, такие как, но не ограничиваясь, фурил; ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода, такие как бензодиоксолил (например, 1,3-бензодиоксоил, и др.); ненасыщенные 3-8-членные кольца, содержащие атом кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как, но не ограничиваясь, дигидрооксатиенил; насыщенные 3-8членные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как 1,4-оксатиан; ненасыщенные конденсированные кольца, содержащие от 1 до 2 атомов серы, такие как бензотиенил, бензодитиенил; и ненасыщенные конденсированные гетероциклические кольца, содержащие атомы кислорода и от 1 до 2 атомов серы, такие как бензоксатиенил. Гетероциклические группы также включают группы, описанные выше, в которых один или более атомов 8 в кольце являются связанными двойной связью с одним или двумя атомами кислорода (сульфоксиды и сульфоны). Например, гетероциклические группы включают тетрагидротиофен, тетрагидротиофеноксид и тетрагидротиофен 1,1-диоксид. Предпочтительные гетероциклические группы содержат 5 или 6 членов кольца. Более предпочтительные гетероциклические группы включают морфолин, пиперазин, пиперидин, пирролидин, имидазол, пиразол, 1,2,3-триазол, 1,2,4-триазол, тетразол, тиоморфолин, тиоморфолин, в котором атом 8 тиоморфолина связан с одним или более атомами О, пиррол, гомопиперазин, оксазолидин-2-он, пирролидин-2-он, оксазол, хинуклидин, тиазол, изоксазол, фуран и тетрагидрофуран.
Термин «замещенный гетероциклил» относится к гетероциклической группе, как определено выше, в которой один из членов кольца связан с не водородным атомом, таким как описано выше в отношении замещенных алкильных групп и замещенных арильных групп. Примеры включают, но не ограничиваются, 2-метилбензимидазолил, 5-метилбензимидазолил, 5-хлорбензтиазолил, 1-метилпиперазинил и 2-хлорпиридил среди остальных.
Термин «арил» относится к арильным группам, которые не содержат гетероатомов. Таким образом, термин включает, но не ограничивается, группы, такие как фенил, бифенил, антраценил, нафтенил в ка
- 7 011808 честве примера. Хотя термин «незамещенный арил» включает группы, содержащие конденсированные кольца, такие как нафталин, она не включает арильные группы, которые имеют другие группы, такие как алкильные или галогеновые группы, связанные с одним из членов кольца, так арильные группы, такие как толил, рассматриваются в данном описании как замещенные арильные группы, как описано ниже. Предпочтительной замещенной арильной группой является фенил. Однако незамещенные арильные группы могут быть связаны с одним или более атомом(ами) углерода, атомом(ами) кислорода, атомом(ами) азота и/или атомом(ами) серы в основном соединении.
Термин «замещенная арильная группа» имеет такое же значение в отношении незамещенных арильных групп, которое замещенные алкильные группы имеют в отношении незамещенных алкильных групп. Однако замещенные арильные группы также включают арильные группы, в которых один из ароматических углеродов связан с одним из не углеродных или не водородных атомов, описанных выше, и также включает арильные группы, в которых один или более ароматических углеродов арильной группы связаны с замещенной и/или незамещенной алкильной, алкенильной или алкинильной группой, как определено в данном описании. Это включает связанные расположения, в которых два атома углерода арильной группы связаны с двумя атомами алкильной, алкенильной, или алкинильной группы для определения сшитой системы колец (например, дигидронафтил или тетрагидронафтил). Таким образом, термин «замещенный арил» включает, но не ограничивается, толил и гидроксифенил среди остальных. Предпочтительные заместители включают линейные и разветвленные алкильные группы, -СН3, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСНз, -ОС2Н5, -ОСР3, -СЫ, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -СОХИ.-. -ΝΗ2, -Р, -С1, Вг, -СРз, -Ы(СНз)2, -ХН8О2СНз, -ЫНСОСНз.
Термин «гетероарил», как используется в данном описании, относится к циклическому или бициклическому ароматическому радикалу, имеющему от пяти до десяти атомов в каждом кольце, из которых один атом циклического или бициклического кольца выбирают из 8, О и Ν; ноль, один или два атома кольца являются дополнительными гетероатомами, независимо выбираемыми из 8, О и Ν; и оставшиеся атомы кольца являются углеродом, радикал объединен с остальной частью молекулы посредством любого из атомов в кольце, такой как, например, пиридил, пиразинил, пиримидинил, пирролил, пиразолил, имидазолил, тиазолил, оксазолил, изооксазолил, тиадиазолил, оксадиазолил, тиофенил, фуранил, хинолинил, изохинолинил, и нафтиридинил, и подобные.
Термин «замещенный гетероарил», как используется в данном описании, относится к гетероарильной группе, как определено в настоящем описании, замещенной независимым замещением одного, двух или трех атомов водорода на нем С1, Вг, Р, I, ОН, СЫ, С1-С3-алкилом, С1-С6-алкокси, С1-С6-алкокси, замещенным арилом, галогеналкилом, тиоалкокси, амино, алкиламино, диалкиламино, меркапто, нитро, карбоксальдегидом, карбокси, алкоксикарбонилом и карбоксамидом. Кроме того, любой заместитель может быть арильной, гетероарильной или гетероциклоалкильной группой. Предпочтительные заместители включают линейные и разветвленные алкильные группы, -СН3, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОСР3, -СЫ, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СОХН2, -ХН2, -Р, -С1, Вг, -СР3, -Ы(СН3)2, -ХН8О2СН3, -ХНСОСН3.
Термин «биарил» относится к группе или заместителю, с которым связаны две арильные группы, которые не конденсированы друг с другом. Примеры биарильных соединений включают, например, фенилбензол, дифенилдиазен, 4-метилтио-1-фенилбензол, феноксибензол, (2-фенилэтинил)бензол, дифенилкетон, (4-фенилбута-1,3-диинил)бензол, фенилбензиламин, (фенилметокси)бензол, и подобные. Предпочтительные необязательно замещенные биарильные группы включают 2-(фениламино)-Ы-[4-(2фенилэтинил)фенил]ацетамид, 1,4-дифенилбензол, Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-[бензиламино]ацетамид, 2-амино-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]пропанамид, 2-амино-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(циклопропиламино)-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этиламино)-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-[(2-метилпропил)амино]-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 5-фенил-2Н-бензо[й]
1,3-диоксолин, 2-хлор-1-метокси-4-фенилбензол, 2-[(имидазолилметил)амино]-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-феноксибензол, Ы-(2-аминоэтил)[4-(2-фенилэтинил)фенил]карбоксамид, 2-{[(4фторфенил)метил]амино}-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-{[(4-метилфенил)метил]амино}-Ы-[4(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 4-фенил-1-(трифторметил)бензол, 1-бутил-4-фенилбензол, 2-(циклогексиламино)-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, 2-(этилметиламино)-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил] ацетамид, 2-(бутиламино)-Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]ацетамид, Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(4-пиридиламино)ацетамид, Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]-2-(хинуклидин-3-иламино)ацетамид, Ν-[4-(2фенилэтинил)фенил]пирролидин-2-илкарбоксамид, 2-амино-3-метил-Х-[4-(2-фенилэтинил)фенил]бутанамид, 4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фениламин, 2-(диэтиламино)-Ы-[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил] ацетамид, 2-(этиламино)-Х-[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил]ацетамид, 4-этил-1-фенилбензол, 1-[4-(2фенилэтинил)фенил]этан-1-он, N-(1 -карбамоил-2-гидроксипропил)[4-(4-фенилбута-1,3-диинил)фенил] карбоксамид, Ы-[4-(2-фенилэтинил)фенил]пропанамид, 4-метоксифенилфенилкетон, фенил-Ы-бензамид, (трет-бутокси)-Ы-[(4-фенилфенил)метил]карбоксамид, 2-(3-фенилфенокси)этангидроксамовая кислота, 3фенилфенилпропаноат, 1-(4-этоксифенил)-4-метоксибензол и [4-(2-фенилэтинил)фенил]пиррол.
Термин «гетероариларил» относится к биарильной группе, где одна из арильных групп является гетероарильной группой. Примеры гетероариларильных групп включают, например, 2-фенилпиридин, фенилпиррол, 3-(2-фенилэтинил)пиридин, фенилпиразол, 5-(2-фенилэтинил)-1,3-дигидропиримидин-2,4- 8 011808 дион, 4-фенил-1,2,3-тиадиазол, 2-(2-фенилэтинил)пиразин, 2-фенилтиофен, фенилимидазол, 3-(2пиперазинилфенил)фуран, 3-(2,4-дихлорфенил)-4-метилпиррол и подобные. Предпочтительные необязательно замещенные гетероариларильные группы включают 5-(2-фенилэтинил)пиримидин-2-иламин, 1метокси-4-(2-тиенил)бензол, 1-метокси-3-(2-тиенил)бензол, 5-метил-2-фенилпиридин, 5-метил-3фенилизоксазол, 2-[3-(трифторметил)фенил]фуран, 3-фтор-5-(2-фурил)-2-метокси-1-проп-2-фенилбензол, (гидроксиимино) (5-фенил(2-тиенил))метан, 5-[(4-метилпиперазинил)метил]-2-фенилтиофен, 2(4-этилфенил)тиофен, 4-метилтио-1 -(2-тиенил)бензол, 2-(3 -нитрофенил)тиофен, (трет-бутокси)-№[(5 фенил(3-пиридил))метил]карбоксамид, гидрокси-№[(5-фенил(3-пиридил))метил]амид, 2-(фенилметилтио)пиридин и бензилимидазол.
Термин «гетероарилгетероарил» относится к биарильной группе, где обе арильные группы являются гетероарильными группами. Примеры гетероарилгетероарильных групп включают, например, 3пиридилимидазол, 2-имидазолилпиразин и подобные. Предпочтительные необязательно замещенные гетероарилгетероарильные группы включают 2-(4-пиперазинил-3-пиридил)фуран, диэтил(3-пиразин-2ил (4-пиридил))амин и диметил {2-[2-(5-метилпиразин-2-ил)этинил](4-пиридил)} амин.
Термин «необязательно замещенный» относится к необязательному замещению водорода одним или более одновалентными или двухвалентными радикалами. Необязательно замещенные группы включают описанные в настоящем описании для каждой группы, в которой представлено особое определение для замещения. Кроме того, подходящие замещающие группы включают, например, гидроксил, нитро, амино, имино, циано, галоген, тио, тиоамидо, амидино, имидино, оксо, оксамидино, метоксамидино, имидино, гуанидино, сульфонамидо, карбоксил, формил, алкил, замещенный алкил, галоген-низший алкил, низший алкокси, галоген-низший алкокси, низший алкоксиалкил, алкилкарбонил, арилкарбонил, аралкилкарбонил, гетероарилкарбонил, гетероаралкилкарбонил, алкилтио, аминоалкил, цианоалкил, бензил, пиридил, пиразолил, пиррол, тиофен, имидазолил и подобные.
Характерные замещенные амидино и гетероциклоамидиногруппы включают, например, показанные ниже. Такие амидино и гетероциклоамидиногруппы далее могут быть замещены, как очевидно специалисту, обладающему умениями в области техники органической и медицинской химии в связи с настоящим описанием.
Характерные замещенные алкилкарбониламино, алкилоксикарбониламино, аминоалкилоксикарбониламино и арилкарбониламиногруппы включают, например, представленные ниже. Такие группы могут быть далее замещенными, как очевидно специалисту.
Характерные замещенные аминокарбонильные группы включают, например, представленные ниже. Они могут быть далее замещенными гетероциклогруппами и гетероарильными группами, как очевидно специалисту. Предпочтительные аминокарбонильные группы включают Х-(2-цианоэтил)карбоксамид, Ν(3 -метоксипропил)карбоксамид, Ν-циклопропилкарбоксамид, N-(2-гидроксиизопропил) карбоксамид, метил 2-карбониламино-3-гидроксипропаноат, №(2-гидроксипропил)карбоксамид, №(2-гидроксиизопропил)карбоксамид, Ν- [2-гидрокси-1 -(гидроксиметил)этил] карбоксамид, N-(2-карбониламиноэтил) ацетамид, №(2-(2-пиридил)этил)карбоксамид, №(2-пиридилметил)карбоксамид, №(оксолан-2-илметил) карбоксамид, №(4-гидроксипирролидин-2-ил)карбоксамид, №[2-(2-гидроксиэтокси)этил]карбоксамид, №(4-гидроксициклогексил)карбоксамид, №[2-(2-оксо-4-имидазолинил)этил]карбоксамид, ^(карбониламинометил)ацетамид, ^(3-пирролидинилпропил) карбоксамид, №[1-(карбониламинометил)пирролидин-3-ил]ацетамид, №(2-морфолин-4-илэтил)карбоксамид, №[3-(2-оксопирролидинил)пропил]карбоксамид, 4-метил-2-оксопиперазинкарбальдегид, №(2-гидрокси-3-пирролидинилпропил)карбоксамид, Ν(2-гидрокси-3-морфолин-4-илпропил)карбоксамид, Ν- { 2- [(5 -циано-2-пиридил)амино]этил } карбоксамид, 3-(диметиламино)пирролидинкарбальдегид, №[(5-метилпиразин-2-ил)метил]карбоксамид, 2,2,2трифтор-Νφ 1-формилпирролидин-3-ил)ацетамид,
- 9 011808
Характерные замещенные алкоксикарбонильные группы включают, например, представленные ниже. Такие алкоксикарбонильные группы могут быть далее замещены гетероциклогруппами и гетероарильными группами, как очевидно специалисту в области техники органической и медицинской химии в связи с настоящим описанием.
Термин «защищенная» в отношении к гидроксильным группам, аминогруппам и сульфгидрильным группам относится к формам таких функциональных групп, которые защищены от нежелательных реакций защитной группой, известной специалисту в области техники, такой как установленные в Рго1ее11уе Огоирз ίη Огдаше 8уп1ке818, Огеепе, Т.^.; ^и18, Р. О. М., ЛоНп ШПеу & 8опз, Ν'\ν Уогк, ΝΥ, (3гб Εάΐΐΐοη, 1999), которые могут быть добавлены или удалены с использованием методик, изложенных в данном описании. Примеры защищенных гидроксильных групп включают, но не ограничиваясь, силиловые эфиры, такие как полученные реакцией гидроксильной группы с реагентом, таким как, но не ограничиваясь, трет-бутилдиметилхлорсилан, триметилхлорсилан, триизопропилхлорсилан, триэтилхлорсилан; замещенные метиловые и этиловые эфиры, такие как, но не ограничиваясь, метоксиметиловый эфир, метилтиометиловый эфир, бензилоксиметиловый эфир, трет-бутоксиметиловый эфир, 2-метоксиэтоксиметиловый эфир, тетрагидропираниловые эфиры, 1-этоксиэтиловый эфир, аллиловый эфир, бензиловый эфир; сложные эфиры, такие как, но не ограничиваясь, бензоилформиат, формиат, ацетат, трихлорацетат и трифторацетат. Примеры защищенных аминогрупп включают, но не ограничиваясь, амиды, такие как формамид, ацетамид, трифторацетамид и бензамид; имиды, такие как фталимид и дитиосукцинимид; и другие. Примеры защищенных сульфгидрильных групп включают, но не ограничиваясь, тиоэфиры, такие как 8-бензиловый тиоэфир, и 8-4-пиколиловый тиоэфир; замещенные 8-метиловые производные, такие как гемитио, дитио и аминотиоацетали; и другие.
Термин «фармацевтически приемлемая соль» включает соль с неорганическим основанием, органическим основанием, неорганической кислотой, органической кислотой или основной или кислой аминокислотой. В качестве соли неорганических оснований изобретение включает, например, щелочные металлы, такие как натрия или калий; щелочно-земельные металлы, такие как кальций и магний или алюминий; и аммиак. В качестве соли органических оснований изобретение включает, например, триметиламин, триэтиламин, пиридин, пиколин, этаноламин, диэтаноламин и триэтаноламин. В качестве соли неорганических кислот настоящее изобретение включает, например, соли соляной кислоты, гидроборной кислоты, азотной кислоты, серной кислоты и фосфорной кислоты. В качестве соли органических кислот настоящее изобретение включает, например, соли муравьиной кислоты, уксусной кислоты, трифторуксусной кислоты, фумаровой кислоты, щавелевой кислоты, винно-каменной кислоты, малеиновой кислоты, лимонной кислоты, янтарной кислоты, яблочной кислоты, метансульфоновой кислоты, бензолсульфоновой кислоты и п-толуолсульфоновой кислоты. В качестве соли основных аминокислот настоящее изобретение включает, например, аргинин, лизин и орнитин. Кислые аминокислоты включают, напри мер, аспарагиновую кислоту и глутаминовую кислоту.
Как используется в данном описании, термин «фармацевтически приемлемый сложный эфир» относится к сложным эфирам, которые гидролизуются ίη у1уо и включают эфиры, которые легко разрушаются в человеческом организме, оставляя исходное соединение или его соль. Подходящие группы сложных эфиров включают, например, полученные из фармацевтически приемлемых алифатических карбоновых кислот, особенно алкановых, алкеновых, циклоалкановых и алкандикарбоновых кислот, в которых каждый алкильный или алкенильный компонент преимущественно имеет не более чем 6 атомов углерода. Характерные примеры определенных сложных эфиров включают, но не ограничиваются, формиаты,
- 10 011808 ацетаты, пропионаты, бутираты, акрилаты и этилсукцинаты.
Термин «фармацевтически приемлемые пролекарства», как используется в данном описании, относится к таким пролекарствам соединений по настоящему изобретению, которые являются, с точки зрения специалиста, подходящими для применения в контакте с тканями человека и низших млекопитающих без нежелательной токсичности, раздражения, аллергического ответа и подобного, соответствующим разумному соотношению польза/риск и эффективным для предназначенного использования, а также цвиттерионным формам, где возможно, соединений по изобретению. Термин «пролекарство» относится к соединениям, которые быстро преобразуются ίη νίνο с получением исходного соединения по вышеуказанной формуле, например, гидролизом в крови. Полное обсуждение представлено в Т. Н1дисЫ и V. 81е11а, Рго-бгцдз аз Nονе1 Ое1г\егу 8уз1етз, νοί. 14 о£ [Не А.С.8. 8утрозшт 8ег1ез, и ίη Еб^агб В. Косйе, еб., В1оге\егз1Ые Сатегз ίη Эгид Эез^п, Атепеап Рйагтасеи11са1 Аззоехабоп и Регдатоп Ргезз, 1987, оба из которых включены в данное описание в виде ссылки.
Термин «антибактериальный агент» относится к агентам, синтезированным или модифицированным в лаборатории, которые обладают и бактерицидной или бактериостатической активностью. «Активный» агент в таком смысле будет ингибировать рост Р. аегцдшоза и других грамотрицательных бактерий. Термин «ингибирование роста» указывает, что скорость увеличения количества популяции определенной бактерии снижается. Следовательно, термин включает ситуации, в которых бактериальная популяция увеличивается, но со сниженной скоростью, а также ситуации, когда рост популяции остановлен, а также ситуации, когда количество бактерий в популяции снижено или популяция даже уничтожена. Если используется исследование активности фермента для скрининга ингибиторов, можно производить модификации в потреблении/выделении, растворимости, полужизни и др. соединений с целью корреляции ингибирования фермента с ингибированием роста. Активность антибактериальных агентов не обязательно ограничена бактериями, но также может включать активность в отношении паразитов, вирусов и грибов.
Настоящее изобретение также включает меченные изотопами ингибиторы ЕрхС, которые являются структурно идентичными описанным выше при том, что один или более атомов являются замещенными атомом, имеющим атомную массу или массовое число, отличное от атомной массы или массового числа, обычно обнаруживаемого в природе. Примеры изотопов, которые могут быть включены в соединения по изобретению, включают изотопы водорода, углерода, азота, кислорода, фосфора, серы, фтора и хлора, такие как 2Н, 3Н, 13С, 14С, 15Ν, 18О, 17О, 31Р, 32Р, 358, 18Е и 36С1, соответственно. Соединения по настоящему изобретению, их пролекарства и фармацевтически приемлемые соли указанных соединений и указанных пролекарств, которые содержат вышеупомянутые изотопы и/или другие изотопы других атомов, находятся в объеме настоящего изобретения. Определенные меченные изотопами соединения по настоящему изобретению, например, те, в которые включены радиоактивные изотопы, такие как 3Н и 14С, являются применимыми в исследованиях лекарственных средств и/или распределения в тканях субстратов. Меченные тритием, т.е. 3Н, и углеродом-14, т.е. 14С, изотопы являются особенно предпочтительными из-за простоты их получения и определяемости. Кроме того, замещение более тяжелыми изотопами, такими как дейтерий, т.е. 2Н, может давать определенные терапевтические преимущества, возникающие в результате более высокой метаболической стабильности, например, увеличенной ίη νι\Ό полужизни или сниженной дозы и, следовательно, может быть предпочтительным в некоторых обстоятельствах. Меченные изотопами соединения по настоящему изобретению и их пролекарства могут обычно быть получены проведением известных или ссылочных методик и замещением легко доступного меченного изотопом реагента реагентом, не меченным изотопом.
Настоящее изобретение относится к новым соединениям, фармацевтическим композициям, включающим соединения, способам ингибирования УДФ-3-О-(К-3-гидроксидеканоил)-Н-ацетилглюкозаминдеацетилазы (ЕрхС), и способам лечения грамотрицательных бактериальных инфекций.
В одном варианте воплощения изобретения настоящее изобретение относится к соединениям формулы I
X л /О
X N ДСН2)п^ или их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам, где Е отсутствует или выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) С1-С6-алкила; С1-С6-алкила, замещенного одним или более ОН, Е, С1, Вг, I, СН СООН, N12, НСН3)2, НСН2СН3)3 +, №С(О)СН3, С(О)ЯНОН, С(О)НН2, НСН(СН3)2)2, ОСН3, №С(О)ОССН3, ННС(НН)НН2, НН8О2СН3, ОСН2СН3 или оксо; циклопропила; циклопропила, замещенного фенилом;
циклобутила; циклопентила, циклогексила; циклогексила, замещенного одним или более ΝΠ2 или С1-С6алкилом; -(С1-С6-алкил)циклогексила; циклогептила; бициклогептила; -(С1-С6-алкил)бициклогептила; -(С1-С6-алкил)бициклогептила, где бициклогептил замещен одним или более С1-С6-алкилом; циклоокти- 11 011808 ла; -(С1-С6-алкил)трициклодецила; -(С1-Сб-алкил)пиперидинила; -(С1-Сб-алкил)пиперидинила, где пиперидинил замещен одним или более ацетилом, ί.'(ϋ)ΝΗ;. СР3, фенилом или пиперидинилом; -(С1-С6алкил)пиперазинила; -(С1-С6-алкил)пиперазинила, где пиперазинил замещен одним или более С1-С6алкилом, фенилом или фенилом, замещенным одним или более Р, С1, Вг или I; -(С1-С6-алкил)пиридила; -(С1-С6-алкил)тиенила; -(С1-С6-алкил)бензотиенила; -(С1-С6-алкил)имидазолила; -(С1-С6-алкил)морфолинила; -(С1-С6-алкил)азепанила; -(С1-С6-алкил)пирролидинила; -(С1-С6-алкил)пирролидинила, где пирролидинил замещен одним или более оксо, диметиламино, амино, ацетиламино или ΝΗΟ(Θ)ΟΡ3; -(С1-С6алкил)фенила; или -(С1-С6-алкил)фенила, где фенил замещен одним или более Р, С1, Вг, I, ОН, 8СН3, 8О2СН3, 8СР3, СРз, ΝΟ2, ΝΗ2, ЖСНз)2, ОСНз, ОСР3 или С1-С6-алкила;
(3) С2-С6-алкенила или С2-С6-алкенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, или фенилом;
(4) фенила или фенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I, ОН, ΝΗ2, ΝΟ2, ОС6Н5, ОСН3, ОСРз, ОРО(ОН)2, ΟΝ, ОКОН, 8О2СН3, 8СН3, СРз или С1-С6-алкилом;
(5) бензимидазолила; бензотиенила; пиперазинила; пиперазинила, замещенного одним или более С1-С6-алкилом или фенилом; пирролидинила; пирролидинила, замещенного одним или более ΝΗ2, NΗС(Ο)СΡ3, или Ν (СН3)2; ацетиламинопирролидинила; морфолинила; азепанила; пиразолила; тиадиазолила; имидазолила; тетрагидропиримидинила; пирролидинонила; пиперидинила; пиперидинила, замещенного одним или более ацетилом, пиперидинилом, СР3, фенилом или фенилом, замещенным одним или более Р, С1, Вг, I, С(О)ЯН2 или ацетилом; и (6) тиенила; тиенила, замещенного СΗNΟΗ; пиридила; или пиридила, замещенного одним или более С1-С6-алкилом, Р, С1, Вг, I, ОН, СООН или ОСН3;
Ь отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) С1-С6-алкила, (2) -^)о-1-(СН2)^В3ъ-(СН2)к-, (3) -(МН)0-1-С(К1Ъ, IV )-\1С -((ИбР )-, (4) -С(В1Ь,К2Ь)-О-С(К?Ь,В2Ь)-, (5) -(СН2)]МК3Ь-С(В1Ь,В2Ь)-СОМН-(СН2)к-, (6) -СО-С(В1Ь,В2Ъ)-МНСО-, (7) -СОИН-, и (8) -ЫНСО-, где К?ъ, В2Ъ и Взъ независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н, (b) циклопропила, С1-С6-алкила, или С1-С6-алкила, замещенного Р, С1, Вг, I, ОН, ЯН2, ΟΝ, СООН, ОСНз, ОСН2СН3, ЖСНз)2, ЯНС(О)ОССНз или ИНС(О)СНз;
(c) С1-С6-алкила, замещенного фенилом; или фенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I, ОСН3, СР3, ОСР3 или С1-С6-алкилом, (б) С1-С6-алкила, замещенного одним или более пирролидинилом, морфолинилом, азепинилом, карбоксамидпирролидинилом, ацетиламинопирролидинилом, диметиламинопирролидинилом, аминопирролидинилом или пиперидинилом, и (е) С1-С6-алкила, замещенного пиридилом или имидазолилом, или В1ъ и Взъ, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;
_) представляет собой целое число от 0 до 4; и к представляет собой целое число от 0 до 4;
Ό отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) С3-С8-циклоалкила, (2) фенила; или фенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I, СР3, NΟ2, ОН, ОСН3, ОСР3, ОС(О)(С1-С6-алкилом), гидроксиамино-2-оксоэтилокси, метилсульфониламино, аминоацетиламино, метилсульфониламинометилом, диметиламино, диэтиламино, фенилсульфониламино или С1-С6-алкил; и (3) тиенила; пиразинила; пиридила; пиридила, замещенного одним или более Р, С1, Вг или I; пиримидинила; или пиримидинила, замещенного амино;
О отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) -(СН2)1-О-(СН2)1-, (2) -(СН2)1-8-(СН2)1-, (3) - (СН2)да-(СН2)г, (4) -С(=О)-, (5) -ЯНС(=О)-, (6) -С(=О)ИН-, (7) -(СВД^НСЩС^О)]^-, (8) -С=С-, (9) -С С-С С- и (10) -С=С-; где
- 12 011808
Яд представляет собой Н или С1-С6-алкил; и ί представляет собой целое число от 0 до 4;
Υ выбирают из группы, состоящей из (1) С3-С8-циклоалкила, (2) флуоренила; фенила; или фенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I, СЫ, СР3, 8СН2(СбН5), 8СН3, ЫН2, ЫН8О2СНз, СНЫН^СНз, ЫН8О2(СбН5), ЫН^СбШВг), ШСбН5), ОН, ОСРз, СНО, С3-С4-алкенилом, С3-С4-алкенилом, замещенным одним или более Р, или С1-С4алкокси;
(3) пирролидинила; фуранила; бензодиоксоила; хроменила; бензофуранила; тиенила; или тиенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I или ОН; и (4) пиридинила; пиридинила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I, СООН или СР3; пиримидинила, замещенного одним или более ЫН2 или ОСН3; или хинолинила;
X выбирают из группы, состоящей из (1) -(С=О)-, (2) -С1-С6-алкил-(С=О)-, где алкил незамещен или замещен ЫН2, (3) -С2-С6-алкенил-(С=О)-, (4) -С2-С6-алкинил-(С=О) - и (5) -СН2-;
В отсутствует или
Г
К2Ь о где Я1Ь и Я2Ь независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н, (b) С1-С6-алкила или С1-С6-алкила, замещенного одним или более ЫН2, СЫ, СООН, ОН, оксо, ацетиламино или С(О)ЫН2;
(c) С2-С6-алкинила, (ά) фенила или фенила, замещенного ОН;
(е) имидазолила;
(ί) С1-С6-алкила, замещенного фенилом или фенилом, замещенным ОН; и (д) С1-С6-алкила, замещенного имидазолилом;
или Я1Ь и Я2Ь вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, пирролидинил или пирролидинил, замещенный ОН; и ς представляет собой целое число от 0 до 4;
Я4 представляет собой Н или С1-С6-алкил,
Я1а, я2а, к4а и Я5а независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н;
(b) циклобутила; С1-С6-алкила; С1-С6-алкила, замещенного одним или более оксо, -ЫНС(О)О(С1-С6алкилом), -8(С1-С6-алкилом), замещенным одним или более ОН или СООН, ЫН2, -ЫН(С1-С6-алкилом), -ЫН(С1-С6-алкилом), где алкил замещен одним или более ЫН2, имидазолилом, ЫНС(О)О(С1-С6-алкилом), СООН, С(О)ЫН2, С(О)О(С1-С6-алкилом), С(О)ЫН-(С1-С6-алкилом), где алкил замещен ЫН2, фенилом или фенилом, замещенным ОСН3;
(c) -С(О)О-(С1-С6-алкила); -С(О)ЫН2; -С(ЫН)ЫН2; -С(О)-морфолинила; -С(О)-(С1-С6-алкил)- морфолинила; -С(О)-пиридинила, где пиридинил замещен одним или более ОН, -С(О)-фенилом, где фенил замещен одним или более ОН;
(ά) тетрагидрофуранила, пиперидинила, замещенного С1-С6-алкилом;
(е) С2-С6-алкенила;
(ί) С1-С6-алкила, замещенного фенилом, замещенного ОСН3; и (д) С1-С6-алкила, замещенного пирролидинилом, пиперидинилом, замещенного С1-С6-алкилом, или пиперазинилом, замещенного С1-С6-алкилом;
г представляет собой целое число от 0 до 4;
где В отсутствует, или Е, Ь, О и В отсутствуют, или Е, Е и О отсутствуют, или Е, Е и В отсутствуют, или Е, Е, Ό, О и В отсутствуют.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединениям формулы III
ш или их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям, сложным эфирам и пролекарствам, где Ό-Ο-Υ, взятые вместе, выбирают из группы, состоящей из
- 13 011808 или
- 14 011808 где К выбирают из группы, состоящей из -СН3, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОСР3, -СН -N02, -СО2Н, -СО2СН3, -СООТ2, -ΝΗ, -Р, -С1, -Вг, -СР3, -МСН3Н А'Н8();С'[ Ь и -ОТСОСИ;
X выбирают из групп, состоящих из (1) -(С=О)-, (2) -С1-С6-алкил-(С=О)- и (3) -С2-С6-алкенил-(С=О)-.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединениям формулы V
--Ν ΝΗ-ΟΗ Н О или их стереоизомерам, фармацевтически приемлемым солям или сложным эфирам, где Ώ-Ο-Υ, взятые вместе, выбирают из группы, состоящей из или
- 15 011808 где К выбирают из группы, состоящей из -СН3, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОСР3, -СЫ, -ЫО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СОЫН2, -ЫН2, -Р, -С1, -Вг, -СР3, -Ы(СНз)2, -ЫН^СНз и -ЫНСОСНз;
X выбирают из групп, состоящих из (1) -(С=О)-, (2) -С1-С6-алкил-(С=О)- и (3) -С2-С6-алкенил-(С=О)-.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединениям формулы VII
νπ или их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Е отсутствует или выбран из группы, состоящей из С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Р, С1, Вг или I; циклопропила, циклобутила; и С1-С6-алкила, замещенного пиридилом; и
К1Е и К31’ оба представляют собой Н.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединениям формулы IX
к или их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Е отсутствует или выбран из группы, состоящей из (1) Н, (2) циклопропила; циклобутила; циклопентила, циклогексила; циклогептила; бициклогептила; С1С6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более гидрокси, С1-С6-алкокси, ди(С1-С6-алкил) амино, циано или циклогексилом;
(3) фенила; или фенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг или I; С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Р, С1, Вг, I, С1-С6-алкилом или С1-С6алкокси; и (4) пиридинила, пиразинила или С1-С6-алкила, замещенного пиридинилом или тиофенилом;
или Е и К31’, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пирролидинил, азепанил, имидазолил, морфолино, пиперидинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный С1-С6алкилом;
К1Е, К31’ независимо выбирают из группы, состоящей из (1) Н;
(2) С1-С6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более гидрокси, С1-С6-алкокси, ди (С1-С6-алкил)амино, циано или циклогексилом;
(3) С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Р, С1, Вг, I, С1-С6-алкилом или С1-С6-алкокси; и (4) С1-С6-алкила, замещенного пиридинилом или тиофенилом.
В другом варианте воплощения настоящее изобретение относится к соединениям формулы X
X или их стереоизомерам или фармацевтически приемлемым солям, где Е отсутствует или выбран из группы, состоящей из (1) Н;
(2) циклопропила; циклобутила; циклопентила; циклогексила; циклогептила; бициклогептила; С1С6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более гидрокси, С1-С6-алкокси, ди(С1-С6
- 16 011808 алкил)амино, циано или циклогексилом;
(3) фенила; или фенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг или I; С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Р, С1, Вг, I, С1-С6-алкилом или С^С6алкокси; и (4) пиридинила, пиразинила или С1-С6-алкила, замещенного пиридинилом или тиофенилом;
или Ε и К3Ъ, вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пирролидинил, азепанил, имидазолил, морфолино, пиперидинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный С^С6алкилом;
К?ъ, К3Ъ независимо выбирают из группы, состоящей из (1) Н;
(2) С1-С6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более гидрокси, С1-С6-алкокси, ди (С1-С6-алкил)амино, циано или циклогексилом;
(3) С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Р, С1, Вг, I, С1-С6-алкилом, или С1-С6-алкокси; и (4) С1-С6-алкила, замещенного пиридинилом или тиофенилом.
В другом аспекте изобретение относится к ингибированию ЬрхС, таким образом модулируя вирулентность бактериальной инфекции, включающему введение пациенту, нуждающемуся в таком ингибировании, соединения формулы I.
В некоторых вариантах воплощения способа ингибирования ЬрхС с использованием соединения формулы I значение ИК50 соединения составляет менее или равное 10 мкМ в отношении ЬрхС. В других таких вариантах воплощения значение ИК50 составляет менее чем или равное 1 мкМ, составляет менее чем или равное 0,1 мкМ, составляет менее чем или равное 0,050 мкМ, составляет менее чем или равное 0,030 мкМ, составляет менее чем или равное 0,025 мкМ, или составляет менее чем или равное 0,010 мкМ.
В одном аспекте изобретение относится к способу лечения субъекта, включающему введение субъекту антибактериально эффективного количества соединения формулы I, вместе с фармацевтически приемлемым носителем. В предпочтительном варианте воплощения способа лечения субъектом является млекопитающее и в некоторых вариантах воплощения - человек.
В другом аспекте изобретение относится к способу введения ингибирующего количества соединения формулы I к ферментирующим или неферментирующим грамотрицательным бактериям. В предпочтительном варианте воплощения способа введения ингибирующего количества соединения формулы I ферментирующим или неферментирующим грамотрицательным бактериям, грамотрицательные бактерии выбирают из группы, состоящей из Рзеиботопаз аегидтоза, 81епо1горйотопа5 та11орЫ1а, Вигк1ю1бепа серааа, ЛкаПдепез хукзохкапз, ЛсшекЬаскг, ЕпкгоЬаскпасеае, Наеторййиз, виды №к8епа.
В другом варианте воплощения изобретение относится к способу введения ингибирующего количества соединения формулы I грамотрицательным бактериям, таким как ЕпкгоЬаскпасеае, которые выбирают из группы, состоящей из микроорганизмов, таких как 8еггаба. Рго1еиз, К1еЬ81е11а, Еп1егоЬас1ег, СйгоЬас1ег, 8а1топе11а, Ргоу1бепс1а, Могдапе11а, Себесеа и виды Еб^агб81е11а и ЕзсйепсЫа сой.
Другой вариант воплощения изобретения относится к фармацевтической композиции, включающей эффективное количество соединения по формуле I с его фармацевтически приемлемым носителем.
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению, которые включают любое из соединений, описанных выше в комбинации с фармацевтически приемлемым носителем.
Другой вариант воплощения изобретения относится к способу совместного введения соединения формулы I с другими терапевтическими агентами, которые выбирают за их определенную применимость в отношении состояний, которые подвергаются лечению.
Например, соединение формулы I является применимым в комбинации с другими антибактериальными агентами. Соединение формулы I увеличивает чувствительность бактерий к существующим классам антибактериальных препаратов. Комбинации настоящих описанных соединений с другими антибактериальными агентами находятся в объеме настоящего изобретения. Такие антибактериальные агенты включают, но не ограничиваются, эритромицин, рифампицин, налидиксовую кислоту, карбенициллин, бацитрацин, циклосерин, фосфомицин и ванкомицин.
Следующим аспектом изобретения является применение ингибиторов ЬрхС для лечения инфекции, особенно бактериальной инфекции. Бактериальная инфекция, подвергаемая лечению соединениями по изобретению, может быть первичной инфекцией или соинфекцией, вызываемой видами бактерий и одним или более дополнительными инфекционными агентами, выбираемыми из группы, состоящей из бактерий, вирусов, паразитов и грибов.
Термин «лечение», как используется в настоящем описании, относится к реверсии, облегчению, ингибированию прогрессирования или предотвращению расстройства или состояния, к которому такой термин применяется, или одного или более симптомов такого расстройства или состояния. Термин «лечение», как используется в настоящем описании, относится к действию лечения, как «лечение» определено непосредственно выше.
Соединения по изобретению могут быть использованы для лечения состояний, вызванных бактери
- 17 011808 альной продукцией эндотоксина и, в частности, грамотрицательными бактериями и бактериями, которые используют ЬрхС в биосинтезе липополисахарида (ЛПС (ЪР8)) или эндотоксина.
Соединения по изобретению также являются применимыми в состояниях, которые вызываются или усиливаются бактериальной продукцией липида А и ЛПС или эндотоксина, таких как сепсис, септический шок, системное воспаление, локализованное воспаление, хронические обструктивные заболевания легких (ХОБЛ) и обострение хронического бронхита (ОХБ). Для таких состояний лечение включает введение соединения по изобретению или комбинации соединений по изобретению, необязательно со вторым агентом, где второй агент представляет собой второй антибактериальный агент или второй неантибактериальный агент.
Для сепсиса, септического шока, системного воспаления, местного воспаления, хронических обструктивных заболеваний легких (ХОБЛ) и обострений хронического бронхита (ОХБ), предпочтительные вторые неантибактериальные агенты включают антиэндотоксины, включая антитела, связывающие рецептор эндотоксина, антитела, связывающие эндотоксин, антитела, связывающие анти-СО14-белок, антитела, связывающие антилипополисахарид и ингибиторы тирозинкиназ.
В лечении серьезных или хронических инфекций дыхательного тракта соединения по настоящему изобретению также могут быть использованы со вторыми неантибактерильными агентами, вводимыми посредством ингаляции. Предпочтительные неантибактериальные агенты, используемые в таком лечении, включают противовоспалительные стероиды, нестероидные противовоспалительные средства, бронхорасширяющие средства, муколитики, противоастматические лекарственные средства и поверхностноактивные вещества жидкости легких, в частности, неантибактериальный агент может быть выбран из группы, состоящей из альбутерола, сальбутерола, будесонида, беклометазона, дексаметазона, недокромила, беклометазона, флутиказона, флунизолида, триамцинолона, ибупрофена, рофекоксиба, напроксена, целекоксиба, недокромила, ипратропия, метапротеренола, пирбутерола, сальметерола, бронхорасширяющих средств, муколитиков, сальфактанта, берактанта, порактанта-альфа, сурфаксина и пульмозима (также называемого дорназ-альфа).
Соединения по изобретению могут быть использованы отдельно или в комбинации со вторым антибактериальным агентом для лечения серьезных или хронических инфекций дыхательного тракта, включая серьезные инфекции легких и внутрибольничные инфекции, такие как вызываемые Еп1егоЬас1ег аегодепез, ЕпкгоЪаскг с1оасае, ЕзсйепсЫа сой, К1еЬз1е11а рпеишошае, К1еЬз1е11а охуЮса. Рго!еиз тйаЬШз, 8еггайа тагсезсепз, 81епо1гор1ютопаз таЙорЫНа, Рзеиботопаз аегидтоза, Вигк1ю1бепа серата, АстекЬас1ег сакоасеБсиз, Акайдепез ху1озох1бапз, ИауоЪаскгшт тешпдозерБсит, Ргоукепаа з1иаг1й и СйгоЬаскг £геипб1, общественные инфекции легких, такие как вызванные Наеторййиз тПием/ае, видами Ьедюпе11а, Могахе11а сакггйайз, Вгапйатейа са1аггНаНз, видами Еп1егоЬас1ег, видами АстекЪаскг, видами К1еЬз1е11а, и видами Ргокиз, и инфекции, вызванные другими видами бактерий, такими как виды №1ззепа, виды 8Ыде11а, виды 8а1топе11а, НеНсоЪаскг ру1огг Укгюпасеае и виды Вогбек11а, а также инфекции, вызванные видами Вгисе11а зрескз, Бгапс1зе11а 1н1агепз1з и/или Уегаша Резйз.
При использовании для лечения инфекций, вызываемых грамотрицательными бактериями, соединения по настоящему изобретению могут быть использованы для повышения чувствительности грамотрицательных бактерий к действию второго агента.
Когда соединения по настоящему изобретению используют в комбинации со вторым антибактериальным агентом, неограничивающие примеры антибактериальных агентов могут быть выбраны из следующих групп:
(1) макролиды или кетолиды, такие как эритромицин, азитромицин, кларитромицин и телитромицин;
(2) бета-лактамы, включая пенициллины, цефалоспорины и карбапенемы, такие как карбапенем, имипенем и меропенем;
(3) монобактамы, такие как пенициллин С, пенициллин V, метициллин, оксациллин, клоксациллин, диклоксациллин, нафциллин, ампициллин, амоксициллин, карбенициллин, тикарциллин, мезлоциллин, пиперациллин, азлоциллин, темоциллин, цепалотин, цефапирин, цефрадин, цефалоридин, цефазолин, цефамандол, цефуроксим, цефалексин, цефпрозил, цефаклор, лоракарбеф, цефокситин, цефинетазол, цефотаксим, цефтизоксим, цефтриаксон, цефоперазон, цефтазидим, цефиксим, цефподоксим, цефтибутен, цефдинир, цефпиром, цефепим и азтреонам;
(4) хинолоны, такие как налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, норфлоксацин, пефлоксацин, эноксацин, офлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин, темафлоксацин, ломефлоксацин, флероксацин, грепафлоксацин, спарфлоксацин, тровафлоксацин, клинафлоксацин, гатифлоксацин, моксифлоксацин, ситафлоксацин, ганефлоксацин, гемифлоксацин и пазуфлоксацин;
(5) антибактериальные сульфонамиды и антибактериальные сульфаниламиды, включая парааминобензойную кислоту, сульфадиазин, сульфизоксазол, сульфаметоксазол и сульфаталидин;
(6) аминогликозиды, такие как стрептомицин, неомицин, канамицин, паромицин, гентамицин, тобрамицин, амикацин, нетилмицин, спектиномицин, сисомицин, дибекалин и изепамицин;
(7) тетрациклины, такие как тетрациклин, хлортетрациклин, демеклоциклин, миноциклин, окситетрациклин, метациклин, доксициклин;
- 18 011808 (8) рифамицины, такие как рифампицин (также называемый рифампин), рифапентин, рифабутин, безоксазинорифамицин и рифаксимин;
(9) линкозамиды, такие как линкомицин и клиндамицин;
(10) гликопептиды, такие как ванкомицин и тейкопланин;
(11) стрептограмины, такие как хинупристин и дафлопристин;
(12) оксазолидиноны, такие как линезолид;
(13) полимиксин, колистин и колимицин;
(14) триметоприм и бацитрацин.
Второй антибактериальный агент может вводиться в комбинации с соединениями по настоящему изобретению, причем второй антибактериальный агент вводят перед, одновременно или после введения соединения или соединений по настоящему изобретению. Когда является желательным одновременное введение соединения по изобретению со вторым агентом и путь введения является одинаковым, тогда соединение по изобретению может составлять со вторым агентом одну лекарственную форму. Примером лекарственной формы, содержащей соединение по изобретению и второй агент, является таблетка или капсула.
При использовании для лечения серьезных или хронических инфекций дыхательного тракта соединения по изобретению могут быть использованы отдельно или в комбинации со вторым антибактериальным агентом, вводимым посредством ингаляции. В случае ингаляции предпочтительный второй антибактериальный агент выбирают из группы, состоящей из тобрамицина, гентамицина, азтреонама, ципрофлоксацина, полимиксина, колистина, колимицина, азитромицина и кларитромицина.
Фармацевтические композиции
Фармацевтические композиции по настоящему изобретению включают терапевтически эффективное количество соединения по настоящему изобретению вместе с одним или более фармацевтически приемлемыми носителями. Как используется в данном описании, термин «фармацевтически приемлемый носитель» обозначает нетоксический, инертный твердый, полутвердый или жидкий наполнитель, разбавитель, инкапсулирующее вещество или рецептурную добавку любого типа. Некоторыми примерами веществ, которые могут служить в качестве фармацевтически приемлемых носителей, являются сахара, такие как лактоза, глюкоза и сахароза; крахмалы, такие как кукурузный крахмал и картофельный крахмал; целлюлоза и ее производные, такие как карбоксиметилцеллюлоза натрия, этилцеллюлоза и ацетат целлюлозы; порошкообразный трагакант; солод; желатин; тальк; вспомогательные вещества, такие как масло какао и воски для суппозиториев; масла, такие как арахисовое масло, хлопковое масло; сафлоровое масло; кунжутное масло; оливковое масло; кукурузное масло и соевое масло; гликоли; такие как пропиленгликоль; сложные эфиры, такие как этилолеат и этиллаурат; агар; буферные агенты, такие как гидроксид магния и гидроксид алюминия; альгиновая кислота; апирогенная вода; изотонический солевой раствор; раствор Рингера; этиловый спирт и фосфатный буферный раствор, а также другие нетоксические совместимые смазывающие агенты, такие как лаурилсульфат натрия и стеарат магния, а также красящие агенты, высвобождающие средства, глазировочные средства (покрытия), подслащающие, вкусовые и ароматизирующие агенты, консерванты и антиоксиданты также могут присутствовать в композиции в соответствии с мнением разработчика рецептур. Фармацевтические композиции по настоящему изобретению могут вводиться людям и другим животным перорально, ректально, парентерально, интрацистернально, интравагинально, интраперитонеально, местно (как в виде порошков, мазей или капель), буккально или в виде орального или назального спрея или жидкого аэрозоля или композиции сухого порошка для ингаляций.
Жидкие лекарственные формы для перорального введения включают фармацевтически приемлемые эмульсии, микроэмульсии, растворы, суспензии, сиропы и эликсиры. В добавление к активным соединениям жидкие лекарственные формы могут содержать инертные разбавители, обычно используемые в области техники, такие как, например, вода или другие растворители, солюбилизирующие компоненты и эмульгаторы, такие как этиловый спирт, изопропиловый спирт, этилкарбонат, этилацетат, бензиловый спирт, бензилбензоат, пропиленгликоль, 1,3-бутиленгликоль, диметилформамид, масла (в частности, хлопковое, арахисовое, кукурузное, проростковое, оливковое, касторовое и кунжутное масла), глицерин, тетрагидрофурфуриловый спирт, полиэтиленгликоли и сложные эфиры сорбита и жирных кислот и их смеси. Кроме инертных разбавителей пероральные композиции могут также включать добавки, такие как увлажняющие агенты, эмульгирующие и суспендирующие агенты, подслащающие, вкусовые и ароматизирующие агенты.
Инъекционные препараты, например, стерильные инъекционные водные или масляные суспензии могут быть приготовлены в соответствии с известной методикой с использованием подходящих диспергирующих или увлажняющих агентов и суспендирующих агентов. Стерильные инъекционные препараты могут также быть стерильными инъекционными растворами, суспензиями или эмульсиями в нетоксичном приемлемом для парентерального применения разбавителе или растворителе, например, как раствор в 1,3-бутандиоле. Среди приемлемых носителей и растворителей, которые могут применяться, находятся вода, раствор Рингера, И.8.Р. и изотонический раствор хлорида натрия. Кроме того, стерильные нелетучие масла обычно используют в качестве растворителя или суспендирующей среды. С этой целью любое
- 19 011808 легкое нелетучее масло может применяться, включая синтетические моно- или диглицериды. Кроме того, жирные кислоты, такие как олеиновая кислота, используют в получении инъекционных препаратов.
Инъекционные композиции могут быть стерилизованы, например, фильтрацией через фильтр, удерживающий бактерии, или путем включения стерилизующих агентов в форме стерильных твердых композиций, которые могут быть растворены или диспергированы в стерильной воде или другой стерильной инъекционной среде перед использованием.
С целью продления эффекта лекарственного средства часто желательно замедлить всасывание лекарственного средства из подкожной или внутримышечной инъекции. Это может быть достигнуто использованием кристаллического или аморфного вещества с плохой растворимостью в воде. Итак, скорость всасывания лекарственного средства зависит от его скорости растворения, которая, в свою очередь, может зависеть от размера кристаллов и кристаллической формы. Альтернативно, замедленное всасывание вводимого парентерально лекарственного средства может достигаться растворением или суспендированием лекарственного средства в масляном носителе. Инъекционные депо-формы сделаны путем создания микроинкапсулированных матриц лекарственного средства в биоразлагаемых полимерах, таких как полилактид-полигликолид. В зависимости от соотношения лекарственного средства и полимера и природы определенного используемого полимера, скорость высвобождения лекарственного средства может регулироваться. Примеры других биоразлагаемых полимеров включают поли(ортоэфиры) и поли(ангидриды).
Инъекционные композиции депо также могут быть получены заключением лекарственного средства в липосомы или микроэмульсии, которые совместимы с тканями тела.
Композициями для ректального или вагинального введения являются предпочтительно суппозитории, которые могут быть получены смешиванием соединений по настоящему изобретению с подходящими нераздражающими вспомогательными веществами или носителями, такими как масло какао, полиэтиленгликоль или воск для суппозиториев, который является твердым при температуре окружающей среды, но жидким при температуре тела и, следовательно, тает в прямой кишке или полости влагалища и высвобождает активное соединение.
Твердые лекарственные формы для перорального введения включают капсулы, таблетки, пилюли, порошки и гранулы. В таких твердых лекарственных формах активное соединение смешивают с по меньшей мере одним инертным, фармацевтически приемлемым вспомогательным веществом или носителем, таким как цитрат натрия или фосфат дикальция и/или а) наполнителями или модифицирующими агентами, такими как крахмалы, лактоза, сахароза, глюкоза, маннит и кремниевая кислота, Ь) вяжущими веществами, такими как, например, карбоксиметилцеллюлоза, альгинаты, желатин, поливинилпирролидинон, сахароза и акация, с) смачивающими веществами, такими как глицерин, ά) разрыхляющими агентами, такими как агар-агар, карбонат кальция, картофельный или тапиока крахмал, альгиновая кислота, определенные силикаты и карбонат натрия, е) агентами, замедляющими растворение, такими как парафин, ί) ускорителями абсорбции, такими как соединения четвертичного аммония, д) увлажняющими агентами, такими как, например, ацетиловый спирт и моностеарат глицерина, 11) поглотителями, такими как каолин и бентонитовая глина, и ί) смазывающими веществами, такими как тальк, стеарат кальция, стеарат магния, твердые полиэтиленгликоли, лаурилсульфат натрия и их смеси. В случае капсул, таблеток и пилюль лекарственная форма может также включать буферные агенты.
Твердые композиции подобного типа также могут использоваться в качестве заполнения мягких и твердых наполненных желатиновых капсул с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных.
Твердые лекарственные формы таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы могут быть получены с оболочками и кожурой, такими как оболочка, растворяющаяся в кишечнике, и другие оболочки, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. Они могут необязательно содержать рентгеноконтрастные агенты и также могут быть композицией, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, пролонгировано. Примеры встроенных композиций, которые могут использоваться, включают полимерные вещества и воски.
Твердые композиции подобного типа также могут применяться в качестве наполнителей мягких и твердых наполненных желатиновых капсул с использованием таких вспомогательных веществ, как лактоза или молочный сахар, а также высокомолекулярных полиэтиленгликолей и подобных.
Активные соединения также могут быть в микроинкапсулированной форме с одним или более вспомогательными веществами, как отмечено выше. Твердые лекарственные формы таблетки, драже, капсулы, пилюли и гранулы могут быть получены с оболочками и кожурой, такими как кишечнорастворимые оболочки, оболочки, контролирующие высвобождение, и другие оболочки, хорошо известные в области приготовления фармацевтических препаратов. В таких твердых лекарственных формах активное соединение может быть смешано по меньшей мере с одним инертным разбавителем, таким как сахароза, лактоза или крахмал. Такие лекарственные формы также могут включать, как в обычной практике, дополнительные вещества, иные, чем инертные разбавители, например, таблетирующие смазывающие вещества и другие таблетирующие добавки, такие как стеарат магния и микрокристаллическая
- 20 011808 целлюлоза, в случае капсул, таблеток и пилюль лекарственные формы также могут включать буферные агенты. Они могут необязательно содержать рентгеноконтрастные агенты и также могут быть композицией, которая высвобождает активный ингредиент(ы) только, или предпочтительно, в определенной части кишечного тракта, необязательно, с задержкой. Примеры герметизирующих композиций, которые могут быть использованы, включают полимерные вещества и воски.
Лекарственные формы для местного или трансдермального введения соединения по настоящему изобретению включают мази, пасты, кремы, лосьоны, гели, порошки, растворы, спреи, ингаляции или пластыри. Активный компонент смешан в стерильных условиях с фармацевтически приемлемым носителем и любыми необходимыми консервантами или буферами, что может потребоваться. Глазные композиции, ушные капли и подобные также рассматриваются как находящиеся в рамках настоящего изобретения.
Мази, пасты, кремы и гели могут содержать, в добавление к активному соединению по настоящему изобретению, вспомогательные вещества, такие как животные и растительные жиры, масла, воски, парафины, крахмал, трагакант, производные целлюлозы, полиэтиленгликоли, силиконы, бентониты, кремниевая кислота, тальк и оксид цинка или их смеси.
Композиции по изобретению могут также быть приготовлены для доставки в виде жидкого аэрозоля или ингаляционного сухого порошка. Композиции жидкого аэрозоля могут быть распылены преимущественно до размера частиц, которые могут быть доставлены в концевые и дыхательные бронхиолы, где находятся бактерии у пациентов с бронхиальными инфекциями, такими как хронический бронхит и пневмония. Патогенные бактерии обычно присутствуют на всем протяжении дыхательных путей до бронхов, бронхиол и паренхимы легких, особенно в концевых и дыхательных бронхиолах. При обострении инфекции бактерии также могут присутствовать в альвеолах. Композиции жидких аэрозолей и ингаляционных сухих порошков являются предпочтительно доставляемыми на всем протяжении эндобронхиального древа до концевых бронхиол и, в конечном счете, в ткань паренхимы.
Аэрозольные композиции по изобретению могут доставляться с использованием устройства, создающего аэрозоль, такого как форсунка, вибрирующая полупроницаемая мембрана или ультразвуковой распылитель, предпочтительно выбираемого, чтобы образовывались частицы аэрозоля, имеющие средний массовый диаметр преимущественно от 1 до 5 мкм. Кроме того, композиция предпочтительно имеет сбалансированную ионную силу осмолярности и концентрацию хлоридов и наименьший аэрозольный объем, способный доставить эффективную дозу соединений по изобретению в участок инфекции. Кроме того, аэрозольная композиция предпочтительно не ухудшает отрицательно функционирование дыхательных путей и не вызывает нежелательных побочных эффектов.
Аэрозольные устройства, подходящие для введения аэрозольных композиций по изобретению, включают, например, форсунку, вибрирующую полупроницаемую мембрану, ультразвуковые распылители и подключенные к источнику питания ингаляторы сухих порошков, которые способны распылять композицию по изобретению в аэрозольные частицы размером преимущественно в диапазоне размеров 1-5 мкм. Преимущественно в настоящей заявке значения по меньшей мере 70%, но предпочтительно более чем 90% всех образующихся аэрозольных частиц находятся в диапазоне от 1 до 5 мкм. Воздушный распылитель работает посредством давления воздуха для разрушения жидкого раствора до аэрозольных капель. Распылители с вибрирующей полупроницаемой мембраной работают посредством использования быстро вибрирующей полупроницаемой мембраны для продавливания капель растворителя через полупроницаемую мембрану. Ультразвуковой распылитель работает посредством пьезоэлектрического кристалла, который разделяет жидкость на маленькие аэрозольные капли. Множество подходящих устройств являются доступными, включая, например, АегоИеЬ и АегоЭо^е распылители с вибрирующей полупроницаемой мембраной (АегоСеп, йс., 8иппута1е. Са1Иогша), 816е81геат7 распылители (Ме6ю-А16 Ь16., \Уе51 8и55ех, Епд1ап6), Рап ЬС7 и Рап ЬС 81аг7 воздушные распылители (Рап Кекрпйогу Едшртеп!, йс., Клсйтопб, Ундина) и Аегокошс (ОеУПЬЦк МеШ/тВсНе Рго6ик1е (ЭеиДсЫапб) СтЬН, Нейеп, Сегтапу) и и11гаА1ге7 (Отгоп Неа1йсаге, йс., Уегпоп Н1118, Шйощ) ультразвуковые распылители.
Соединения по изобретению также могут быть приготовлены для использования в качестве порошков для местного использования и спреев, которые могут содержать, в добавление к соединениям по настоящему изобретению вспомогательные вещества, такие как лактоза, тальк, кремниевая кислота, гидроксид алюминия, силикаты кальция и порошок полиамида или смеси таких веществ. Спреи могут дополнительно содержать обычные пропелленты, такие как хлорфторуглеводороды.
Трансдермальные пластыри имеют дополнительное преимущество обеспечения регулируемой доставки соединения в организм. Такие лекарственные формы могут быть получены путем растворения или диспергирования соединения в соответствующей среде. Усилители всасывания также могут быть использованы для увеличения тока соединения через кожу. Скорость может регулироваться обеспечением мембраны, регулирующей скорость, или диспергированием соединения в полимерной матрице или геле.
В соответствии со способами лечения по настоящему изобретению, бактериальные инфекции лечат или предотвращают у пациента, такого как человек или низшее млекопитающее, путем введения пациенту терапевтически эффективного количества соединения по изобретению, в таких количествах и в течение такого времени, как необходимо для достижения желаемого результата. «Терапевтически эффектив
- 21 011808 ным количеством» соединения по изобретению обозначают достаточное количество соединения для лечения бактериальных инфекций, с приемлемым соотношением польза/риск, применимым к любому медицинскому лечению. Однако надо понимать, что общее суточное потребление соединений и композиций по настоящему изобретению будет решаться наблюдающим врачом в рамках существующего медицинского суждения. Уровень специфической терапевтически эффективной дозы для любого определенного пациента будет зависеть от множества факторов, включая расстройство, подвергаемое лечению, и тяжесть расстройства; активность специфического применяемого соединения; возраст, массу тела, общее состояние здоровья, пол и питание пациента; время введения, путь введения и скорость экскреции специфического применяемого соединения; длительность лечения; лекарственные средства, используемые в комбинации или совпадающие со специфическим применяемым соединением; и подобных факторов, хорошо известных в медицинской области техники.
Общая суточная доза соединений по настоящему изобретению, вводимая человеку или другому млекопитающему в однократной или разделенных дозах, может быть в количестве, например, от 0,01 до 50 мг/кг массы тела или обычно от 0,1 до 25 мг/кг массы тела. Композиции отдельных доз могут содержать такие количества или их доли для получения суточной дозы. В общем, схемы лечения в соответствии с настоящим изобретением включают введение пациенту, нуждающемуся в таком лечении, от около 10 мг до около 2000 мг соединения(й) по настоящему изобретению в день однократно или в нескольких дозах.
Способы приготовления препаратов хорошо известны в области техники и описаны, например, в Кеш1ид!ои: ТНе 8с1еисе и Ргасбсе оГ Рбагтасу, Маск РиЬбкЫид Сотраиу, Еак!ои, Ра., 1911 Еббюи (1995). Фармацевтические композиции для использования в настоящем изобретении могут быть в форме стерильных, апирогенных жидких растворов или суспензий, покрытых оболочкой капсул, суппозиториев, лиофилизированных порошков, трансдермальных пластырей или других форм, известных в области техники.
«Набор», как используется в настоящей заявке, включает контейнер для содержания фармацевтических композиций и также может включать разделенные контейнеры, такие как разделенный флакон или разделенный пленочный пакет. Контейнер может быть в любом обычном виде или форме, как известно в области техники, который сделан из фармацевтически приемлемого материала, например, бумажная или картонная коробка, стеклянный или пластиковый флакон или баночка, повторно закрывающийся пакет (например, для хранения «запасного блока» таблеток для замены в другой контейнер) или блистерная упаковка с отдельными дозами для выдавливания из упаковки в соответствии со схемой лечения. Применяемый контейнер может зависеть от точной используемой лекарственной формы, например, обычная картонная коробка, как правило, не используется для хранения жидкой суспензии. Является осуществимым, чтобы более чем один контейнер мог использоваться вместе с отдельной упаковкой для продажи стандартной лекарственной формы. Например, таблетки могут содержаться во флаконе, который в свою очередь содержится в коробке.
Примером такого набора является так называемая блистерная упаковка. Блистерные упаковки хорошо известны в упаковочной промышленности и широко используются для упаковки фармацевтических стандартных лекарственных форм (таблетки, капсулы и подобные). Блистерные упаковки обычно состоят из листа относительно плотного материала, покрытого пленкой из предпочтительно прозрачного пластикового материала. Во время процесса упаковки в пластиковой пленке формируют углубления. Углубления имеют размер и форму отдельных таблеток или капсул, которые будут упакованы, или могут иметь размер или форму для накопления множества таблеток и/или капсул, которые будут упакованы. Затем таблетки или капсулы помещают в углубления соответственно, и лист относительно плотного материала закрепляют на пластиковой пленке, на стороне пленки, которая противоположна направлению, в котором формируют углубления. В результате, таблетки или капсулы являются отдельно закрытыми или совместно закрытыми, по желанию, в углублениях между пластиковой пленкой и листом. Предпочтительно, прочность листа является таковой, что таблетки или капсулы могут быть удалены из блистерной упаковки применяемым ручным давлением на углубления, таким образом образуются отверстия в листе в месте углубления. Таблетка или капсула может затем быть удалена через указанное отверстие.
Может быть желательным обеспечить памяткой, содержащей информацию и/или инструкции для врача, фармацевта или другого представителя здравоохранения или субъекта, например, в форме чисел рядом с таблетками или капсулами, таким образом, что числа соответствуют дням схемы лечения, в которые таблетки или капсулы, помеченные таким образом, должны быть приняты, или карты, которая содержит такой же тип информации. Другим примером такой памятки является календарь, напечатанный на карточке, например, как следующее «Первая неделя, Понедельник, Вторник...» и др.... «Вторая неделя, Понедельник, Вторник...» и др. Другие варианты памяток будут без труда выражены. «Суточной дозой» может быть одна таблетка или капсула или несколько таблеток или капсул для приема в заданный день. Когда набор содержит отдельные композиции, суточная доза одной или более композиций набора может состоять из одной таблетки или капсулы, тогда как суточная доза другой одной или более композиций набора может состоять из нескольких таблеток или капсул.
Другим специфическим вариантом воплощения набора является дозирующее устройство, разрабо
- 22 011808 танное для дозирования суточных доз по одной в момент времени, в порядке их предписанного применения. Предпочтительно дозирующее устройство снабжено памяткой, так чтобы облегчить согласие со схемой лечения. Примером такой памятки является механический счетчик, который показывает количество суточных доз, которое было дозировано. Другим примером такой памятки является микрочип памяти на батарейках, в сочетании с жидкокристаллическим индикатором или звуковым сигналом напоминания, который, например, читает дату, когда была принята последняя суточная доза, и/или напоминает, когда следующая доза должна быть принята.
Наборы по настоящему изобретению также могут включать, в добавление к ингибиторам ЬрхС, одно или более дополнительных фармацевтически активных соединений. Предпочтительно, дополнительным соединением является другой ингибитор ЬрхС или другое соединение, применимое при бактериальных инфекциях. Дополнительные соединения могут вводиться в такой же лекарственной форме, как ингибитор ЬрхС или в различных лекарственных формах. Подобным образом дополнительные соединения могут вводиться в то же время, что и ингибитор ЬрхС, или в различное время.
Композиции настоящих соединений также могут быть использованы в комбинации с другими известными антибактериальными агентами сходного спектра действия для (1) синергического усиления лечения тяжелых грамотрицательных инфекций, охватываемых спектром настоящего соединения, или (2) добавления покрытия при тяжелых инфекциях, при которых во многих микроорганизмах предполагают, что другой агент отличного спектра может потребоваться в добавление к настоящему соединению. Потенциальные агенты включают представители аминогликозидов, пенициллинов, цефалоспоринов, фторхинолонов, макролидов, гликопептидов, липопептидов и оксазолидинонов. Лечение может включать введение композиции, включающей оба активных агента, или введение соединений по изобретению с последующим или предшествующим введением дополнительного активного антибактериального агента.
Способы идентификации и очистки
Ссылаясь на примеры, которые следуют ниже, соединения по настоящему изобретению идентифицируют высокоэффективной жидкостной хроматографией (ВЭЖХ) с использованием хроматографической системы \Уа1егк МШепшт с модулем разделения 2690 (МШотб, МаккасЬикейк). Аналитическими колонками были А11Лта С-18 обращенной фазы, 4,6x250 мм от А111есЬ феегйе16, П1то1к). Использовали градиентное элюирование, обычно начиная с 5% ацетонитрила/95% воды и увеличивая до 100% ацетонитрила в течение 40 мин. Все растворители содержали 0,1% трифторуксусную кислоту (ТФУ). Соединения определяли по поглощению ультрафиолетового излучения (УФ) при 220 или 254 нм. Растворители ВЭЖХ были от Вигбкк и 1асккоп (Миккедап, МкЫдап), или ИкЬет 8с1еп11Т1с (РккЬитд, Реппкукаша). В некоторых случаях чистоту оценивали тонкослойной хроматографией (ТЖХ) с использованием силиконовых планшетов на стеклянном или пластиковом основании, таких как, например, гибкие листы ВакегР1ех 8Шса Ое1 1В2-Р. Результаты ТЖХ легко определяли визуально в ультрафиолетовом свете или с использованием хорошо известных методик окрашивания парами йода и различных других.
Масс-спектрометрический анализ проводили на одном или двух приборах ЖХМС: система \Уа1егк (АШапсе НТ ВЭЖХ и масс-спектрометр Мктотакк ΖΟ; колонка: ЕсНрке ХЭВ-С18, 2,1x50 мм; система растворителей: 5-95% (или 35-95%, или 65-95%, или 95-95%) ацетонитрил в воде с 0,05% ТФУ; скорость потока 0,8 мл/мин; диапазон молекулярной массы 500-1500; напряжение конуса 20 В; температура колонки 40°С) или система Не\\1е11 Раскатб (8епек 1100 ВЭЖХ; колонка: ЕсНрке ХЭВ-С18, 2,1x50 мм; система растворителей: 1-95% ацетонитрил в воде с 0,05% ТФУ; скорость потока 0,4 мл/мин; диапазон молекулярной массы 150-850; напряжение конуса 50 В; температура колонки 30°С). Все массы представлены как массы протонированных исходных ионов.
ГХМС анализ проводили на приборе Не\\к1 Раскатб (газовый хроматограф НР6890 8епек с Макк 8е1ес11уе Эе1ес1ог 5973; объем впрыскивателя: 1 мкл; исходная температура: 50°С; окончательная температура колонки: 250°С; время линейного нарастания: 20 мин; скорость тока газа: 1 мл/мин; колонка: 5% фенилметилсилоксан, модель #НР 190915-443, размеры: 30,0 мх25 мх0,25 м).
Анализ ядерного магнитного резонанса (ЯМР) проводили с помощью Уапап 300 МГц ЯМР (Ра1о А11о, СаНТотша). Спектральная опорная точка была или ТМ8, или известный химический сдвиг растворителя. Некоторые образцы соединений запускали при повышенной температуре (например, 75°С) для получения повышенной растворимости образца.
Чистоту некоторых соединений по изобретению оценивали элементным анализом (ЭекеЛ Апа1у1кк, Тиксоп, Апхопа).
Температуру плавления определяли на приборе ЬаЬотакту Эегкек Ме1-Тетр (НоШккп, МаккасЬикеЛк).
Препаративное разделение проводили с использованием хроматографической системы Р1акЬ 40 и КР-811, 60А (Вю1аде, СЬат1о11екуШе, Упд1ша) , или флэш-колоночной хроматографии с использованием в качестве наполнителя силикагеля (230-400 ячеек), или ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой С-18. Типичными растворителями, используемыми для системы Р1акЬ 40 Вю1аде и флэшколоночной хроматографии, были дихлорметан, метанол, этилацетат, гексан, ацетон, водный гидроксиа
- 23 011808 мин и триэтиламин. Типичными растворителями, применяемыми для ВЭЖХ с обращенной фазой, были различные концентрации ацетонитрила и воды с 0,1% трифторуксусной кислотой.
Соединения по настоящему изобретению могут быть легко синтезированы с использованием способов, описанных в данном описании или других способов, которые хорошо известны в области техники. Например, синтез гидроксамовых кислот или подобных материалов, имеющих множество заместителей, широко описан в Кйпе Т., Апбегзеп ΝΉ., Нагуооб Е.А., Во\утап I.. Ма1апба А., Епбз1еу 8., Егут Л.Ь., Эоу1с М., Еопд 8., Нагиз Л.Ь., Мепбе1зокп В., Мб1ий К., Раекх С.К., 8котег С.К. , Д1кке Р.К., ΥαΚιππαναΓ
A. , Ζΐιιι 8., «Рокепк, поνе1 ίπ х-лкго шЫЫкогз оГ 1Не Рзеиботопаз аегидтоза беасеку1азе ЬрхС», I. Меб. Скет., 2002, к1., 4; 45 (14): 3112-29; Ракскекк, А.А. , №гдипб, К., Скеп, М.-Н., №зк1, Н.К. , и.8. Ракепк 5, 925, 659, 1999; Рнгипд, М.С., Скай, ЕН., «А Соптешепк Ргосебиге Гог кке Ргерагайоп оГ Атто Ас1б Нубгохатакез Ггот Езкегз», I. Огд. Скет., 1995, 60, 8084-8085; Мш, К., Раке1, Ό.ν., «А №у и ЕГГккпк 8окб Рказе 8упккез1з оГ Нубгохатк Ас1бз», I. Огд. Скет., 1997, 62, 7088-7089; Раке1, Ό., ΝΙιιι, К., «Меккобз Гог 8ойб-рказе 8упккез1з оГ Нубгоху1атте Сотроипбз апб Петайтез, апб СотЬтакопа1 ЫЬгапез ТкегеоГ», РСТ XV О 98/18754, 1998, Ме11ог, 8.Ь., Мсбшге, С, Скап, XV.С., «№Етос-атшоху-2-ск1огкпку1 Ро1узкугепе Кезт: А Еасйе 8ойб-рказе Меккобо1оду Гог кке 8упккез1з оГ Нубгохатк Ас1бз», Текгакебгоп Ьей., 1997, 38, 33113314; Ккап, 8.Ι., Сг1п5(аГГ, М.Д'., А Еасйе апб Соптешепк 8окб-рказе Ргосебиге Гог 8упккез1хтд Шскойбе Нубгохатк Ас1бз», Текгакебгоп. Ьей., 1998, 39, 8031-8034; Ζкаπд, Υ., Ь1, Ό., Ноиктап, ЕС, Д1йак, Ό.Τ., 8е11хег, I., Вегйсз, Р.Е, Ьаикоп, С.Т., «Эезкдп, СотЬтакопа1 Скетка1 8упккез1з, апб т тзкго Скагаскеихайоп оГ Nоνе1 Игеа Вазеб 6е1ак1пазе 1пк1Ь1когз», Вкогд. Меб. Скет. Ьей., 1999, 9, 2823-2826; Йо, Υ., 1пиЬизк1, Υ., ΖеπЬауазк^, М., Тотка, 8., 8аедиза, Т., «8упккейс Кеасйопз Ьу Сотр1ех Сака1узкз. XXXI, А Nоνе1 апб Vе^зак^1е Меккоб оГ Некегосуск 8упккез1з», I. Ат. Скет. 8ос, 1973, 95, 4447-4448; ко, Υ., Йо, I., Нйао, Т., 8аедиз, Т., «8упккейс Кеасйопз Ьу Сотр1ех Сака1узкз XXXV», 8уп. Соттип. 1974, 4, 97-103; XVШе, Н., 8ейдег, V., «Сусйзске кшбзаигезкег аиз Мкгкеп ипб аттоа1коко1еп», ЫеЫдз Апп. Скет., 1974, 996-1009; Райепбеп, 6., Ткот. 8.М., «№кига11у Осситпд Ьшеаг Еизеб Ткна/оНпе-Ткна/ок Сопкаштд МекаЬоккез: Тока1 8упккез1з о Г (-)Э|бекубгот1гаЬахо1е А, а Сукокохк А1ка1о1б Ггот В1ие-6гееп А1дае», I. Скет. 8ос. Регкш Тгапз 1, 1993, 1629-1636; Воусе, К.Е, Ми1диееп, 6.С, Райепбеп, 6., «Тока1 8упккез1з оГ ТЫапдахок, А Nоνе1 №1кига11у Осситпд Н^-1 1пк1Ьког Ггот Ро1уапдшт зр.», Текгакебгоп, 1995, 51, 7321-7330; 6а1ео!й, Ν., Р1адпез, Е., кит, Р., «8упккез1з оГ Рерйбу1 А1бекубез Ггот ТЫахокпез», Текгакебгоп. Ьей., 1997, 38, 2459-2462; Скагейе, А.В., Скиа, Р., «Мйб Меккоб Гог кке 8упккез1з оГ Ткахокпез Ггот 8есопбагу апб Тегйагу ат1без», I. Огд. Скет., 1998, 63, 908-909; Вегдегоп, К.Е, Дкдапб, I., МсМапк, Е8., МсСозаг,
B. Н., Де1таг, Д.К., Впйепкат, 6.М., 8ткк, К.Е., «ЕГГескз оГ С-4 8кгеоскеткйу апб С-4' Нубгоху1айоп оп кке 1гоп С1еаппд ЕГГккпсу апб Тохкйу оГ ОезГегиккюст Апа1одиез», I. Меб. Скет. 1999, 42, 24322440; Катап, Р., ΡηχηνίΕ Н., Ке11у, ЕД., «Ткапшт (ТЩ-теб1акеб Тапбет Перго!есйоп-сус1обекубгайоп оГ Ргокескеб Сузкеше Ν-Аткбез: Вкттейс 8упккез1з оГ Ткахокпе- апб Тк1ахо1-сопкайнпд Некегосускз», Огд. Ьей., 2000, 2, 3289-3292; Еетапбех, X., Еекоиз, К., Эипаск, Е., «Nоνе1 8упккез1з оГ 2-Тккахокпез», Текгакебгоп Ьекк., 2000, 41, 3381-3384. Д1рГ, Р., МШег, С.Р., Vеηкак^атаπ, 8., Епкск, Р., «С. Ткк1узк о Г Охахокпепез: А №у, 8е1есйте Меккоб Гог кке 01геск Соптегзюп оГ Рерйбе Охахокпез шко ТЫахокпез», Текгакебгоп Ьекк., 1995, 36, 6395-6398, которые включены в данное описание в виде ссылки.
Синтез других негидроксаматных соединений или обычно цинксвязывающих групп описан в Рйгипд, М.С, Титеу, Ε.Ν., Каекх, С.К.Н., ксктап, ЕЕ., 8пека1акка, К., МсСкггеп, А.Ь., Екгке, С.А. , 6апкк, 8.Ь., Кизске, К.М., «1пк1Ь1йоп оГ кке АпйЬаскепа1 Тагдек иПР-(3-О-асу1)-№асеку1д1исозатте Оеасеку1азе (ЬрхС): 1зохахо1те Ζίικ Ат1базе 1пк1Ь1когз Веаппд Э|тегзе Мека1 Вшбшд бгоирз», кигпа1 о Г Мебкша1 Скет1зкгу (2002), 45 (19), 4359-4370; ксктап, ЕЕ., Екгке, С.А., Титеу, Ε.Ν., Рнгипд, М., ИсЫуата, Т., Такк, 8. Н., Нтбздаи1, О., Раекх, С.К.Н., «АпйЬаскепа1 адепкз ккак кагдек кр1б А Ькзупккез1з т дгатпедакке Ьаскепа: 1пк1Ыйоп оГ бкегзе иПР-3-О-(К-3-кубгохутупзкоу1)-№асеку1д1исозатте беасеку1азез Ьу зиЬзкгаке апа1одз сопкшшпд хтс Ьтбшд той£з», кигпа1 оГ Вю1одка1 Скет1зкгу (2000), 275 (15), 1100211009; Вгоокз, С.Э. V., 8иттегз, ЕВ., «Моби1акогз оГ Ьеикойкпе Вкзупккез1з апб Кесерког Лск^νак^оπ». кита1 оГ Мебкша1 Скет1зкгу (1996), 39 (14), 2629-2654; кпд, А^, Эе ЬотЬаегк, 8., «Епбоккейп соптегк1пд епхуте шЫЫкогз», Сиггепк Ркагтасеийса1 Эез1дп (1997), 3 (6), 597-614; Ζазк, А., Ьетт, ЕЕ, КШаг, Ь.М., 8кокпкк1, Е8., «1пк1Ь1йоп оГ таких текакоргокетазез: зкгискиге Ьазеб безкдп», Сиггепк Ркагтасеийса1 Эезкдп (1996), 2 (6), 624-661; 8кокшск1, Е8., П16гапб1, М.Е, Ьетш, ЕЕ, Скетка1 апб 8сгеешпд 8скпсез, Дуекк Кезеагск, №у Уогк, ΝΥ, И8А. Сиггепк Ор1шоп ш Эгид Окзсотегу & Эетекртепк (2003), 6 (5), 742759.
Вышеизложенное может быть лучше понятно со ссылками на следующие примеры, которые представлены для иллюстрации и не ограничивают рамки идеи изобретения.
Примеры
Далее представлены сокращения, используемые в примерах:
АсОН: уксусная кислота;
Водн.: водный;
АТФ: аденозинтрифосфат;
Вос: трет-бутоксикарбонил;
Вос-Ткг(ОВп)-ОН: 3 -(К)-бензилокси-2-(8)-трет-бутоксикарбониламиномасляная кислота;
- 24 011808
ΌΑΡ или Пар: диаминопропионат;
ЭСМ: 4-(дицианометилен)-2-метил-6-(4-диметиламиностирил)-4Н-пиран;
ΌΕΑΌ: диэтилазодикарбоксилат;
ΌΣΕΑ: диизопропилэтиламин;
ΌΜΕ: 1,2-диметоксиэтан;
ДМФ: Ν,Ν-диметилформамид;
ДМСО: диметилсульфоксид;
ΠΡΡΆ: дифенилфосфорилазид;
Εΐ3Ν: триэтиламин;
ЕЭС: №(3-диметиламинопропил)-№-этилкарбодиимид;
ΕΟίΠ: 1-(3 - диметиламинопропил)3 -этилкарбодиимид;
ΕΐΟΑο: этилацетат;
ΕΐΟΗ: этанол;
Етос: 9-флуоренилметоксикарбонил;
О1у-ОН: глицин;
ΗΑΤϋ: гексафторфосфат О-(7-азабензотриазол-1-ил)-^^№№-тетраметилурония;
ΗΒΤϋ: гексафторфосфат 2-(1 Н-бензотриазол-1 -ил)-1,1,3,3 -тетраметилурония;
Нех: гексан;
ΗΟΒΐ: бутиловый спирт;
ΗΟΒΤ: 1-гидроксибензотриазол;
ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография;
Значение ИК50: концентрация ингибитора, которая вызывает 50% уменьшение в измеряемой активности;
ίΡτΟΗ: изопропанол;
ЖХ/МС: жидкостная хроматография/масс-спектрометрия;
Μ0ΉΡ: масс-спектрометрия с низким разрешением;
ΜеΟΗ: метанол;
NаΟΜе: метоксид натрия;
нм: нанометр;
ΝΜΡ: Ν-метилпирролидон;
ΡΡΙί3: трифенилфосфин;
ОФ-ВЭЖХ: высокоэффективная жидкостная хроматография с обращенной фазой;
ΚΤ: комнатная температура;
Насыщ.: насыщенный;
ТЭА: триэтиламин;
ТФУ: трифторуксусная кислота;
ТГФ: тетрагидрофуран;
Тйг: треонин;
ТЖХ: тонкослойная хроматография;
Τγϊ-Βγ: трет-бутилбромид.
Номенклатура для соединений примеров обеспечивается с использованием программного обеспечения АСО Ате версии 5.07 зойхаге (ноябрь 14, 2001), доступной от Айуапсей Сйет18йу Эеуе1ортеп1, 1пс. Некоторые из соединений и исходных веществ названы с использованием стандартной номенклатуры ЮТАС.
Синтез аналогов Ν-ароилтреонина и образование гидроксамата.
Пример 1. Синтез 3-бром-4-фтор-№{(18,2К)-2-гидрокси-1-[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамида (3).
- 25 011808
Реагент мм Экв. г/мл ммоль
Бензойная кислота (1) 219,02 1,0 2,152 г 9,83
Ь-1Ъг-ОМе-НС1 169,61 1,2 1,968 г 11,6
ЕБС1 191,71 1,2 2,218 г 11,6
нове 135,13 1,1 1,410 г 10,4
ϋΙΕΑ 129,25 4,0 6,8 мл 39,0
ДМФ 60 мл
Получение метилового эфира (28,3К)-2-(3-бром-4-фторбензоиламино)-3-гидроксимасляной кислоты (2).
Диизопропилэтиламин (6,8 мл, 39,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 3-бром-4фторбензойной кислоты 1 (2,152 г, 9,83 ммоль), гидрохлорида метилового эфира Ь-треонина (1,968 г, 11,6 ммоль), ΕΙΧ'Ί (2,218 г, 11,6 ммоль) и НОВ! (1,410 г, 10,4 ммоль) в безводном ДМФ (60 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Раствор перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 20 ч. Раствор разбавляли Е!ОАс (300 мл) и промывали 1,0 М НС1 (2x80 мл), насыщенным ΝαΙΙί'ΧΧ (2x80 мл), Н2О (4x80 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения бесцветного сиропа, который отвердевал при отстаивании с выходом 3,280 г (100%) метилового эфира (28,3К)-2(3-бром-4-фторбензоиламино)-3-гидроксимасляной кислоты 2 в виде твердого вещества белого цвета, т.п.73-74°С. МС(Е8+) т/ζ 333,9 (С12Н1зВ^РNΟ4+Н требуется 334,00).
Получение 3 - бром-4- фтор-Ν -{(18,2К)-2- гидрокси-1 - [(гидроксиамино)карбонил ] пропил} бензамида (3).
νη2οη«ηοι №ОМе, МеОН 0 °С до к.т. Е
Вг „ Вг
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (66 мг, 0,95 ммоль) в безводном МеОН (2,0 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли метоксид натрия (25 мас.% в МеОН, 360 мг, 1,67 ммоль). Осадок образовался немедленно, и мутный белый раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Добавляли раствор метил (28,3К)-2-[(3-бром-4-фторфенил)карбониламино]-3-гидроксибутаноата (2) (284 мг, 0,850 ммоль) в МеОН (2,0 мл) и реакционную смесь перемешивали 2 ч при 0°С и затем нагревали постепенно до комнатной температуры в течение ночи (всего 17 ч). Добавляли водную 1,0 М НС1 (10 мл) и раствор экстрагировали 4:1 хлорформом/изопропиловым спиртом (4x20 мл). Органические слои собирали, сушили над Nа28Ο4 и концентрировали для получения розовой пены. Сырое твердое вещество растирали с диэтиловым эфиром (2x8 мл) и сушили в вакууме для получения 3-бром-4-фтор-N-{(18,2К)-2-гидрокси-1-[(гидроксиамино) карбонил] пропил} бензамида 3 в виде белой пены: т.п.152-153°С. КТ (10:1 СН2С12/МеОН на силикагеле)=0,53.
Получение гидроксаматов.
Пример 2. Синтез 4-бензоил-N-{(18,2К)-2-гидрокси-1-[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамида.
Методика.
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (121 мг, 1,74 ммоль) в безводном МеОН (2,0 мл) при 0°С в атмосфере Ν2 добавляли метоксид натрия (25 мас.% в МеОН, 680 мг, 3,14 ммоль). Немедленно наблюдали осадок и мутный белый раствор перемешивали в течение 10 мин при 0°С. Добавляли раствор метил (28,3К)-3-гидрокси-2-{[4-(фенилкарбонил)фенил]карбониламино}бутаноата (1) (534 мг, 1,56 ммоль) в МеОН (3,0 мл) и реакционную смесь перемешивали 3 ч при 0°С, затем нагревали постепенно до температуры окружающей среды в течение ночи (всего 18 ч). Добавляли водную 0,5 М НС1 (20 мл) и раствор экстрагировали 5:1 хлорформом/изопропиловым спиртом (4x40 мл). Органические слои объединяли, сушили над №28О4 и концентрировали для получения оранжевой пены. Очистка хроматографией на силикагеле (с увеличением полярности элюента от 30:1 СН2С12/МеОН до 15:1 СН2С12/МеОН) давала 228 мг (43%) 4-бензоил-N-{(18,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил] пропил} бензамида.
Пример 3. Синтез (2К,3К)-3-гидрокси-1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}пирролидин-2карбогидроксамовой кислоты.
Получение ((2К,3К)-3-гидрокси-1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}пирролидин-2-ил)-N-(фе- 26 011808 нилметокси)карбоксамида (2).
бензилгидроксиламин «НС!
НАТО, ΗΟΒΙ, ΟΙΕΑ, ДМФ 0°С до к.т.
Методика.
К раствору (2К.,3К.)-3-гидрокси-1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}пирролидин-2-карбоновой кислоты (1) (405 мг, 1,27 ммоль) , гидрохлорида бензилгидроксиламина (243 мг, 1,52 ммоль), ΗΆΤϋ (556 мг, 1,46 ммоль), и ΗΟΒΐ (178 мг, 1,32 ммоль) в ДМФ (10 мл) при 0°С добавляли диизопропилэтиламин (710 мкл, 4,07 ммоль) при перемешивании. Охлаждающую баню удаляли через 1 ч и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 18 ч и затем разбавляли ЕЮАс (200 мл).
Органический слой промывали 1,0 М НС1 (2x60 мл), насыщенный ΝαΗΟΟ3 (2x60 мл) и Η2Ο (5x60 мл), сушили над Μ§8Ο4 и концентрировали для получения 493 мг (92%) бесцветного масла ((2К,3К)-3гидрокси-1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил } пирролидин-2-ил)-Х-(фенилметокси)карбоксамида (2), которое медленно выкристаллизовывалось при отстаивании. К£ (25:1 СΗ2С12/МеОН)=0,35.
Получение (2К,3К)-3-гидрокси-1-{ [4-(трифторметокси)фенил]карбонил}пирролидин-2-карбогидроксамовой кислоты (2).
Методика.
К раствору ((2К,3К)-3-гидрокси-1-{ [4-(трифторметокси)фенил]карбонил }пирролидин-2-ил)-№ (фенилметокси)карбоксамида (1) (143 мг, 0,337 ммоль) в ΕΐΟΗ (10 мл) добавляли 20% Ρά(ΟΗ)2^ (50 мг). Раствор очищали газообразным водородом (приблизительно 0,5 л из 1 л баллона) и затем перемешивали в атмосфере Η2 (баллонное давление). Анализ ТЖХ не показал исходного вещества через один час. Раствор разбавляли ЕЮАс (10 мл) и фильтровали через целит, промывали 20:1 ЕЮАс/ΕΐΟΗ (50 мл). Раствор концентрировали и сушили в вакууме для получения 90 мг (80%) (2К,3К)-3-гидрокси-1-{[4-(трифторметокси)фенил]карбонил}пирролидин-2-карбогидроксамовой кислоты (2) в виде липкой белой пены: т.п.64-65°С. К£ (10:1 СΗ2С12/МеОН)=0,29.
Синтез аналогов Ν-бензилтреонина восстановительным аминированием.
Пример 4. Синтез (28,3В)-3-гидрокси-2-{[(4-фенилфенил)метил]амино}бутангидроксамовой кислоты (3).
ЬТЬг-ОМе.НС! №ВН(ОАс)з, Ε!3Ν
ТГФ, К.Т., 20 ч.
ЫНдОНьНС!
ЫаОМе, МеОН о С до к.т. 24 ч; водн. НС1
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
4-Бифенилкарбоксальдегид 182,22 1,0 1,104 г 6,06
Ь-ТНг-ОМе-НС1 169,61 1,0 1,030 г 6,07
ЫаВН(ОАс)з 211,94 1,4 1,800 г 8,49
Εϋ3Ν 101,19 2,0 1,70 мл 12,1
ТГФ 25 мг
Триэтиламин (1,70 мл, 12,1 ммоль) добавляли к перемешиваемой суспензии гидрохлорида метилового эфира Ь-треонина (1,030 г, 6,07 ммоль) и 4-бифенилкарбоксальдегида (1,104 г, 6,06 ммоль) в ТГФ (25 мл) . Через 20 мин добавляли ΝαΒΗ(ΟΑ^3 и суспензию перемешивали в течение 20 ч. Реакцию отслеживали ТЖХ (50:1 ^СМ/МеΟΗ, К^=0,4). Реакционную смесь гасили насыщенным NаΗСΟ3 (50 мл), экстрагировали ЕЮАс (2x120 мл), сушили над Μ§8Ο4, фильтровали и концентрировали с получением желтого масла. Очистка хроматографией на силикагеле (150:1 ^СΜ/ΜеΟΗ) давала 1,220 г (выход 67%, чистота 98%) метилового эфира (28,3К)-2-[(бифенил-4-илметил)амино]-3-гидроксимасляной кислоты 2 в виде бледно-желтого масла.
ВЭЖХ (260 нм, 34 мин ток) 14,2 мин; ΜСΗΡ(Ε8+) т/ζ 299,9 (^8Η21ΝΟ3 + Η требует 300,10). Соединение 3 затем образовывалось добавлением ΝΗ2ΟΗ в ΜοΟΗ/ΝαΟΜο при 0°С, с нагреванием до температуры окружающей среды в течение нескольких часов. ЖХМС ΜΗ+ 301,15.
Общие способы получения фенилбензойных кислот и фенилбензоатных эфиров (см. пример 5 ниже).
- 27 011808
Методики Βιι/ιιΙ<ΐ с использованием катализатора Ρά(άρρί)ϋ12-ΌΟΜ и смеси ТГФ/Н2О. 2 ν-τίΑ
В(ОН)2 ]
Ρό (όρρΐ)ΟΙ2 3
ΤΓΦ/Η2Ο (3:1об/об) №2СО3, КТ
Стандартная методика.
экв. арилгалогена (1) добавляли к 1,2 экв. (2) и Ρά(άρρί)012 в ТГФ, затем добавляли воду и перемешивали 8 ч при комнатной температуре. После завершения реакции (обычно после ночи) реакционные смеси разбавляли этилацетатом (5-10 мл) и водой (1 мл). Органический слой отделяли и промывали ЫаНСО3 (2x3 мл), водой (1x3 мл), солевым раствором (1x3 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали в 8 мл стеклянном сосуде. Остаток растворяли в ДМСО и вводили на приготовительную колонку ВЭЖХ с обратной фазой для получения >80% выхода.
Методики 8и/ик1 с использованием катализатора Ρά(άρρί)612-ΌΟΜ и растворителя ДМФ.
В(ОН)2
Стандартная методика.
Галоидированный арен 1 и бороновую кислоту 2 отвешивали и помещали в реакционную колбу. ДМФ барботировали аргоном в течение 5-10 мин, затем добавляли ТЭА и реакционную смесь слегка барботировали аргоном. Твердый катализатор Ρά(άρρί)012 добавляли одной порцией. Флакон заполняли аргоном, плотно запечатывали и перемешивали или встряхивали при ~80°С. После достижения завершения (в течение ночи), реакционную смесь фильтровали и вводили на подготовительную колонку ВЭЖХ с
- 28 011808 обратной фазой (выход 80%).
Синтез аналогов метил ЮАР.
Пример 5. 3-(К)-Амино-2-(8) -[(4'-этилбифенил-4-карбонил)амино]бутилгидроксамовая кислота (8).
Получение метилового эфира Ν-трифенилметилаллотреонина (2). •НС1
Реагент ММ Экв . г/мл ммоль
Н-алло-ТЪг-ОМе-НС1 (1) 169,7 1,2 2,0 г 12,0
ТгТ-Вг 323,24 1,0 3,23 г 10,0
ΡΙΕΑ 129,25 3,0 5,2 мл 30,0
СНС1з (сухой) 100 мл
Для подобных методик см.: К1дЫ, Р.; 8сагдоу1, Ν.; МагоНа, Е.; 1еп Но11е, Р.; /лтапепЬигд, В. Огдашс ЬеИегз 2002, 4(4), 497-500.
Раствор трифенилбромметана (3,2 г, 10,0 ммоль) в СНС13 (40 мл) добавляли по каплям к перемешиваемому раствору НС1 соли метилового эфира аллотреонина (1) (2,0 г, 12,0 ммоль) и ΌΙΕΆ (5,2 мл, 30,0 ммоль) в СНС13 (60 мл) при комнатной температуре в атмосфере Ν2. За реакцией можно было наблюдать ТЖХ, элюируя ЕЮЛс/гексан (40:60) (К1=0,3). После перемешивания в течение 12 ч реакционную смесь концентрировали до коричневого масла. Сырой продукт разбавляли ЕЮАс (170 мл) и промывали 0,2 N лимонной кислотой (2x50 мл), водой (2x50 мл), солевым раствором (50 мл) , сушили (Ж28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении с получением 3,73 г (выход 85%, чистота 95%) твер дого желтого вещества.
ВЭЖХ (220 нм, 41 мин ток) 30,90 мин; ВЭЖХ (220 нм, 17 мин ток) 14,86 мин; ЖХМС: ЖХ (214 нм) 3,06 мин, МС(Е8+) т/ζ 376,2 ΟΛ4Η25ΝΟ3 + Н требует 376,18).
Получение метилового эфира 3-(К)-азидо-2-(8)-(тритиламино)масляной кислоты (3).
Ме РРРА, РРЬз, РЕАР, ТГФ 0°С-КТ
3
РЕАР (чистый)
РРРА
ТГФ (сухой) мл
Для подобных методик см.: Ма1зида, А.; Уазиока, I; 8азак1, Т.; Иеда, Т. I. Мед. Скет. 1991, 34, 999- 29 011808
1002.
Раствор чистого ΌΕΆΏ (2,9 мл, 17,8 ммоль) в ТГФ (5 мл) медленно добавляли по каплям к перемешиваемому раствору метилового эфира трет-аллотреонина (2) (4,1 г, 10,9 ммоль) и РР13 (2,9 г, 10,9 ммоль) в ТГФ (40 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. Через 3 мин добавляли раствор ΌΡΡΆ (6,4 мл, 29,7 ммоль) в ТГФ (5 мл) к оранжево-желтому реакционному раствору при 0°С. Через 1 ч реакционной смеси позволяли нагреться до комнатной температуры. Через 40 ч реакция достигала завершения по ТЖХ (гексан/ОСМ/ЕЮАс (64:20:16) (Κί=0,6)) и ЖХМС. Желтый раствор концентрировали для получения 18 г сырого вещества, которое очищали колоночной хроматографией, элюируя гексан/ЕЮЛс (88:12) получая 3,5 г 70% чистоты продукта после выпаривания. Продукт снова очищали (для удаления тритилового спирта и кротилового побочного продукта, образующегося во время реакции элиминации) колоночной хроматографией, элюируя гексан/ОСМ/ЕЮАс (76:20:4), получая 1,65 г (выход 38%) бледно-желтого масла после концентрирования и сушки в вакууме. Обратить внимание, что тритиловая защитная группа должна гидролизоваться при воздействии ТФУ во время перегонки образца на ВЭЖХ.
Альтернативно, реакцию можно проводить в сухом 1)СМ. Реакционную смесь с использованием 5,44 г (14,5 ммоль) метилового эфира 1г1-алло-треонина (2) в 1)СМ (100 мл) с РР13 (3,8 г, 14,5 ммоль), чистого ΌΕΆΌ (3,4 мл, 21,8 ммоль) в 1)СМ (5 мл) и 1)РРА (6,3 мл, 24,0 ммоль) в 1)СМ (10 мл) смешивали, следуя методике, описанной выше. Через 3 дня реакция не прогрессировала далее по ТЖХ и ЖХМС. После такой же обработки получали 2,97 г продукта с выходом 51%. ВЭЖХ (220 нм, 41 мин ток) 40,5 мин; ВЭЖХ (220 нм, 17 мин ток) 16,32 мин; ЖХМС: ЖХ (214 нм) 3,7 мин, МС(Е8+) т/ζ 401,2 (Сз^АОз + Н требует 401,15).
Получение НС1 соли метилового эфира 2-(8)-амино-3-(К)-азидомасляной кислоты (4).
Раствор Тг1-азидо-ТБг-ОМе (3) (4,8 г, 12,0 ммоль) растворяли в 95% растворе ТФУ/ОСМ (60 мл) при комнатной температуре при перемешивании. Через 2,5 ч реакция завершалась по ЖХМС. Яркий желтый раствор разбавляли 0,5 N водным НС1 (300 мл). Водный слой экстрагировали 1)СМ (2x30 мл) и затем лиофилизировали досуха. Белое твердое вещество растворяли в АсСН/воде (50:50) (100 мл) и опять лиофилизировали досуха для получения густого порошка и удаляли ТФУ, насколько возможно. Продукт азидо-Т1г (4), 2,26 г (выход 97%, чистота 95%) твердого вещества белого цвета получали в виде соли НС1.
ВЭЖХ (220 нм, 41 мин ток) 7,91 мин; ВЭЖХ (220 нм, 17 мин ток) 3,36 мин; ЖХМС: ЖХ (214 нм) 0,48 мин, МС(Е8+) т/ζ 159,3 (СзНщНОз + Н требует 159,08).
Получение метилового эфира 3-(К)-азидо-2-(8)-[(4'-этилбифенил-4-карбонил)амино]масляной кислоты (6).
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Азидо-Т1тг-ОМе-НС1 (4) 194,62 1,0 195 мг 1, о
Бифениловая кислота (5) 226,27 1,0 226 мг 1, о
НОВТ 153 1,0 158 мг 1,0
ЕБС·НС1 191,17 1,3 24 9 мг 1, з
ΌΙΕΑ 129,25 2,5 0,44 мл 2,5
БСМ (сухой) 10 мл
ЕВС-НС1 (249 мг, 1,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому бесцветному раствору азидо-ТБгОМе-НС1 (4) (195 мг, 1,0 ммоль), НОВТ (158 мг, 1,0 ммоль), 4'-этилбифенил-4-карбоновой кислоты (5) (226 мг, 1,0 ммоль) и 1)!ЕА (0,44 мл, 2,5 ммоль) в 1)СМ (10 мл) при комнатной температуре в атмосфере
- 30 011808
Ν2. Через 24 ч реакция достигала завершения по ТЖХ (гексан/ЕЮАс (60:40) (Κί=0,3)) и ЖХМС. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении до коричневой смолы. Сырой продукт растворяли в ЕЮАс (100 мл) и промывали 0,2 N водным НС1 (2x50мл), водным насыщенным ЫаНСО3 (50 мл), солевым раствором (50 мл), сушили (№28О4), фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого коричневого твердого вещества. Сырое вещество далее очищали колоночной хроматографией, элюируя гексан/ЕЮАс (70:30) получая 245 мг (выход 67%) чистого продукта после выпа ривания и сушки в вакууме.
ВЭЖХ (220 нм, 41 мин ток) 33,87 мин; ВЭЖХ (220 нм, 17 мин ток) 15,61 мин; ЖХМС: ЖХ (214 нм) 3,25 мин, МС(Е8+) т/ζ 367,2 (СмН^ + Н требует 367,17).
Получение метилового эфира 3-(К)-амино-2-(8)-[(4'-этилбифенил-4-карбонил)амино]масляной кислоты (7).
Раствор метилового эфира бифенилазидо-ТЬг (6) (244 мг, 0,67 ммоль) в МеОН (10 мл) получали обработкой ультразвуком, пока мутный осадок не очищался. После барботирования азота через реакционный раствор в течение 30 с добавляли 10% Ρά/С одной порцией. Реакционную смесь перемешивали в атмосфере азота при комнатной температуре. Реакционную смесь подвергали воздействию вакуумного аспиратора для удаления азота и затем открывали газообразный водород при давлении баллона (~1 атм.). Реакционную смесь перемешивали в течение 3 ч, в это время водород замещал азот. Реакционную смесь фильтровали через подушку целита для удаления палладия. Подушку целита промывали МеОН (30 мл). Комбинированные фракции МеОН выпаривали при пониженном давлении и сушили в вакууме для получения 225 мг (выход 99%) чистого продукта (7) в виде твердого вещества белого цвета.
ВЭЖХ (220 нм, 17 мин ток) 10,79 мин; ЖХМС: ЖХ (214 нм) 2,21 мин, МС(Е8+) т/ζ 341,2 (С20Н2^2О2+ Н требует 341,18).
Получение 3-(К)-амино-2-(8)-[(4'-этилбифенил-4-карбонил)амино]бутилгидроксамовой кислоты (8).
Η2ΝΟΗ, ИаОМе
МеОН, рем;
мин., КТ
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Амино-ТБг-ОМе (7) 340,42 1,0 225 мг 0,66
Н2ИОН-НС1 69,49 10,0 460 мг 6,6
ЫаОМе 54,02 -12,0 -430 мг 7,92
МеОН (сухой) 7 мл
ЭСМ (сухой) 5 мл
К перемешиваемой суспензии метилового эфира бифениламино-ТЬг (7) (225 мг, 0,6 ммоль) и НС1 соли гидроксиламина (460 мг, 6,6 ммоль) в МеОН (7 мл) и ЭСМ (5 мл) добавляли свежий твердый порошок №ОМе (430 мг, 7,92 ммоль) одной порцией. После перемешивания в течение 2 мин при комнатной температуре в атмосфере азота уровень рН реакционной смеси на влажной бумажке рН был приблизительно 7-8. Суспензия изменялась от более крупных частиц твердого вещества белого цвета до мелко измельченной мутной консистенции. Уровень рН реакционной смеси оценивали после добавления небольших порций №ОМе (50-100 мг) и оставления на 2 мин для того, чтобы реакционная смесь уравновесилась. Уровень рН реакционной смеси достигал стабильных 11-12 после добавления окончательной части №ОМе (всего 250 мг). Реакция начиналась при уровне рН 11 и происходила быстро. Через 30 мин реакция достигала 85% завершения, что определяли по ЖХМС, и реакционную смесь помещали в баню при -10°С. Холодную смесь фильтровали через тонкую фильтровальную бумагу на воронке ВисБпег. Белый осадок промывали МеОН (15 мл). Органические фракции собирали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта (750 мг). Сырой продукт (только одну часть 150 мг) растворяли в ДМСО (1 мл), Α^Ν (100 мкл) и воде (100 мкл), пропускали через тефлоновый шприцевой
- 31 011808 фильтр и чистый фильтрат вводили в препаративную ВЭЖХ. В очистке использовали колонку 20x50 мм иНго 120 С18 с током 22 мл/мин 2% градиента (АсСХ/вода, 0,1% ТФУ) в течение 16 мин. Очищенные фракции лиофилизировали досуха. Продукт в виде соли ТФУ растворяли в АсСХ/воде (50:50) (5 мл), 1 N водном НС1 (1 эквивалент) и снова лиофилизировали для получения 11,5 мг белого порошка в виде соли НС1 (выход 23%).
ВЭЖХ (220 нм, 41 мин ток) 19,31 мин; ВЭЖХ (220 нм, 17 мин ток) 9,39 мин; ЖХМС: ЖХ (214 нм) 1,98 мин, МС(Е8+) ш/ζ 342,2 (СиНЖ + Н требует 342,17).
Синтез 4'-бензамидбифенилтреонингидроксамовой кислоты.
Пример 6. 4'-[(3-Вос-аминопропил)амид]-4-[((2К)-гидрокси-(18)-гидроксикарбамоилпропил)амид] бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты (6).
Пример 7. 4'-[(3-Аминопропил)амид]-4-[((2К)-гидрокси-(18)-гидроксикарбамоилпропил)амид]бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты (7).
Методика.
К суспензии гидрохлорида бензилгидроксиламина (8,310 г, 52,06 ммоль), Вос-ТЬг(ОВи)-ОН (14,01 г, 45,28 ммоль), ЕЭС1 (10,01 г, 52,21 ммоль) и НОВ! (6,90 г, 51,06 ммоль) в СН2С12 (300 мл) при 0°С добавляли диизопропилэтиламин (28,3 мл, 162 ммоль) при перемешивании. Охлаждающую баню удаляли через один час и реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 20 ч и затем разбавляли СН2С12 (300 мл). Органический слой промывали 1,0 М НС1 (2x200 мл), насыщенным ΝηΙ 1СО3 (2x200 мл) и солевым раствором (200 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали для получения 14,5 г твердого вещества белого цвета. Сырое твердое вещество обрабатывали раствором трифторуксусной кислоты (90 мл) в СН2С12 (90 мл) и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали ротационным выпариванием и затем разбавляли СН2С12 (600 мл). Органический слой промывали насыщенным ЖНСО3 (2x200 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали для получения темного оранжевого масла. Очистка хроматографией на силикагеле (50:1 СН2С12/МеОН) давала (28,3К)-2-амино-3(фенилметокси)^-(фенилметокси)бутанамид (А) (8,9 г) в виде бледно-желтого масла. КГ (50:1 СН2С12/МеОН на силикагеле)=0,2.
Получение (18,2К)-4'-(2-бензилокси-1-бензилоксикарбамоилпропилкарбамоил)бифенил-4-карбоновой кислоты (3).
- 32 011808
Реагент мм Экв. г/мл ммоль
Амин (1) 314,38 1,0 0, 944 г 3,00
Дикарбоновая кислота (2) 242,23 1,9 1,360 г 5,61
ВОР 442,3 1,5 2,007 г 4,54
ΌΙΕΑ 129,25 3,3 1,7 мл 9,76
ДМФ 20 0 мл
К суспензии 4,4'-бифенилдикарбоновой кислоты 2 (1,360 г, 5,61 ммоль) в ДМФ (180 мл) добавляли ВОР (2,007 г, 4,54 ммоль) и ΌΙΕΑ (1,7 мл, 9,8 ммоль). Добавляли раствор (18,2К)-2-амино-3,Н-бисбензилоксибутирамида 1 (944 мг, 3,00 ммоль) в ДМФ (20 мл) и реакционную смесь перемешивали в течение 18 ч. Раствор разбавляли ЕЮАс (250 мл) и промывали 1,0 М НС1 (500 мл). Водный слой экстрагировали ЕЮАс (250 мл) и органический слой комбинировали. Органический слой промывали 1,0 М НС1 (250 мл), сушили над Мд8О4, и концентрировали для получения сырого твердого вещества желтого цвета. Очистка хроматографией на силикагеле (60:1 СН2С12/МеОН) давала 210 мг (18,2К)-4'-(2-бензилокси1-бензилоксикарбамоилпропилкарбамоил)бифенил-4-карбоновой кислоты 3 (выход 13%) в виде твердого вещества желтого цвета. К1=0,80 (10:1 СН2С12/МеОН); МСНР (Е8+) т/ζ 539,1 (С32Н30Н2О6 + Н требует 539,22).
Получение 4'-[(3-(Вос)-аминопропил)амид]-4-[((2К)-бензилокси-(18)-бензилоксикарбамоилпропил) амида]бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты (5).
К раствору бифенилкарбоновой кислоты 3 (200 мг, 0,371 ммоль), ЕОС1 (78 мг, 0,407 ммоль) и НОВ! (52 мг, 0,3 85 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли трет-бутил Н-(3-аминопропил)карбамат 4 (71 мг, 0,407 ммоль) и 1)1ЕА (180 мкл, 1,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 24 ч, разбавляли ЕЮАс (150 мл), промывали 1,0 М НС1 (2x60 мл), насыщенным НаНСО3 (2x60 мл), Н2О (3x60 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали для получения сырого твердого вещества белого цвета. Очистка хроматографией на силикагеле (25:1 СН2С12/МеОН) давала 194 мг (выход 75%) 4'-[(3-(Вос)-аминопропил)амид]-4-[(2К)бензилокси-(18)-бензилоксикарбамоилпропил)амида]бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты 5 в виде твердого вещества белого цвета. К1=0,15 (50:1 СН2С12/МеОН); МСНР (Е8+) т/ζ 695,2 (С40Н46Н4О7 + Н требует 695,35).
Получение 4'-[(3-Вос-аминопропил)амид]-4-[((2К)-гидрокси-(18)-гидроксикарбамоилпропил)амида] бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты (6).__________________________________________________
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Бифенилдиамид (5) 694,82 1, 00 0,190 г 0,273
Ρά(ΟΗ)2 (20%/С) 106,42 0,15 0,020 г 0,040
Н2 (г) баллон
ТГФ 5,0 мл
МеОН 3,0 мл
Раствор дибензилзащищенной треонингидроксамовой кислоты 5 (190 мг, 0,273 ммоль) в ТГФ (5 мл) и МеОН (3 мл) помещали с Рб(ОН)2 (20%/С, 20 мг, 0,04 ммоль) и перемешивали в атмосфере водорода (баллонное давление) в течение 16 ч. Сырую смесь фильтровали через пробку целита, элюируя 2:1 МеОН/ТГФ (15 мл) и концентрировали для получения оранжевого сиропа. Очистка хроматографией на силикагеле (5:1:1 ТГФ/МеОН/СН2С12) давала 110 мг (выход 78%) 4'-[(3-Вос-аминопропил)амид]-4-[((2К)гидрокси-(18)-гидроксикарбамоилпропил)амида]бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты в виде белой пены, т.п.75-77°С. К=0,20 (10:1 СН2С12/МеОН); МСНР (Е8+) т/ζ 515,4 (С26Н34Н4О7 + Н требует 515,26).
Получение 4'-[(3-аминопропил)амид]-4-[((2К)-гидрокси-(18)-гидроксикарбамоилпропил)амида]бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты (7).
- 33 011808
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Вос-защищенный амин (6) 514,57 1,00 0,080 г 0,155
ТФУ 3,0 мл
СН2С12 3,0 мл
Колбу, содержащую Вос-защищенный амин 6 (80 мг, 0,155 ммоль), обрабатывали 50% ТФУ/СН2С12 (6,0 мл) и перемешивали в течение 2,5 ч. Реакционную смесь концентрировали ротационным выпариванием для получения коричневого сиропа. Очистка ОФ-ВЭЖХ (колонка С18, градиент СНзСN 5-70%, 0,1% ТФУ, УФ-анализ 300 нм, 36 мин) и лиофилизация собранных фракций давали 14 мг (выход 21%) 4'-[(3аминопропил)амид]-4-[((2К)-гидрокси-(18)-гидроксикарбамоилпропил)амида]бифенил-4,4'-дикарбоновой кислоты в виде твердого вещества белого цвета. МСНР (Ε8+) т/ζ 415,3, С21Н26^О5 + Н требует 415,20); КР-ВЭЖХ (300 нм, 36 мин ток) 18,2 мин.
Пример 8. Синтез ^(2-(№гидроксикарбамоил)(28)-2-{[4-(4-этилфенил)фенил]карбониламино} этил)ацетамида (4).
Ас2О, пиридин
ТГФ
Н * Ж Ас > А .Етос
Η2Ν-Ο-ΤγΙ смола НАТи, ΟΙΕΑ, ΝΜΡ
1. Пиперидин, ДМФ
2. ΗΑΤϋ, ϋΙΕΑ, ΝΜΡ 4'-этипбифенил4-карбоновая кислота
3. ТФУ, вода
Получение 3-ацетиламино-2-(9Н-флуорен-9-илметоксикарбониламино)пропионовой кислоты (2).
ΗζΝ^ Н
Λ
НО.. ^Рптос О Н
АсгО, пиридин
ТГФ
Реагент ММ Экв . г/мл ммоль
Ртос-ϋΑΡ-Η (1) 326,4 1,0 980 мг 3,0
Уксусный ангидрид 102,09 1,5 425 мкл 4,5
Пиридин 79,1 2,0 483 мкл 6,0
ТГФ 2 0 мл
Уксусный ангидрид в ТГФ (5 мл) добавляли к мутной смеси Ртос-ЭАР-Н (1) (980 мг, 3,0 ммоль) и пиридина (483 мкл, 6,0 ммоль) в ТГФ (15 мл) при перемешивании при комнатной температуре. Через 4 ч чистый бледно-желтый раствор реагировал полностью по ЖХМС. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении. Остаток растворяли в ЕЮАс (150 мл) и промывали 0,1 М №Н8О4 (50 мл), водой (50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения 1,1 г сырого продукта в виде твердого вещества белого цвета. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ для получения 0,99 г (выход 90%) ацил-ЭАР (2).
Получение 9Н-флуорен-9-илметилового эфира (2-ацетиламино-1гидроксикарбамоилэтил)карбаминовой кислоты тритиловой смолы (3).
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Η2Ν-Ο-ΤγΕ смола 1,0 12 0 мг 0,113
Ртос-ΌΑΡ(Ас)-Η (1) 368,4 5,0 98 0 мг 0,564
НАТи 380 5,0 0,146 г 0,564
ΌΙΕΑ 129,25 10,0 196 мкл 1,13
ΝΜΡ 1,7 мл
- 34 011808
Получали раствор Етос-ЭАР(Ас)-Н (1) (980 мг, 0,56 ммоль), НАТИ (0,146 г, 0,56 ммоль) в ИМР (1,7 мл). Через 2 мин встряхивания, добавляли активированную кислоту к депротектированной смоле НаИ-О-Тг! (120 мг, 0,113 ммоль) при комнатной температуре при встряхивании. [Депротектирование группы Етос смолы выполняли с использованием 20% пиперизина в ДМФ (4 мл) в течение 2 ч дважды. Смолу осушали и промывали ДМФ (2x5 мл) и ЭСМ (2x5 мл)]. После встряхивания в течение 20 ч, реакционную смесь осушали и промывали ДМФ (2x5 мл) и ЭСМ (2x5 мл). Смолу сушили и использовали как в следующей реакции.
Получение И-(2-(И-гидроксикарбамоил)(28)-2-{[4-(4-этилфенил)фенил] карбониламино }этил)ацетамида (4).
Получение 9Н-флуорен-9-илметилового эфира (2-ацетиламино-1-гидроксикарбамоилэтил)карбамовой кислоты тритиловой смолы (3).
1. Пиперидин, ДМФ
4'-этилбифенил4-карбоновая кислота
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Ртос-БАР(Ас)-Тгб смола (3) 1,0 120 мг 0,113
4' -Этилбифенил-4-карбокси кислота 226,3 5,0 91 мг 0,4
НАТО 380 5,0 152 мг 0,4
ΌΙΕΑ 129,25 5,0 152 мг 0,8
ΝΜΡ 1,0 мл
Смолу обрабатывали 20% пиперизином в ДМФ (4 мл) в течение 2 ч дважды. Смолу осушали и промывали ДМФ (2x5 мл) и 1)СМ (2x5 мл). Смолу сушили в вакууме. Получали раствор 4'-этилбифенил-4карбоновой кислоты (91 мг, 0,4 ммоль), НАТИ (152 г, 0,4 ммоль) в ИМР (1,0 мл). Через 2 мин встряхивания добавляли активированную кислоту к депротектированной смоле Н-ЭАР(Ас)-Тг1 (120 мг, 0,113 ммоль) при комнатной температуре при встряхивании. После встряхивания в течение 18 ч реакционную смесь осушали и промывали ДМФ (2x5 мл) и ЭСМ (2x5 мл). Смолу сушили в вакууме. Продукт отщепляли от смолы посредством обработки раствором ТФУ (500 мкл), ЭСМ (500 мкл) и водой (50 мкл) в течение 25 мин. Смолу фильтровали и промывали свежим ЭСМ (2 мл). Комбинированные фракции ТФУ и ЭСМ выпаривали при пониженном давлении. Остаток разбавляли СН3СИ/водой (1:1) (10 мл) и лиофилизировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Сырой продукт растворяли в ДМСО (1 мл), пропускали через тефлоновый шприцевой фильтр и чистый фильтрат вводили на препаративную ВЭЖХ. В очистке использовали колонку 20x50 мм Ш1го 120 С18 с током 22 мл/мин 2% градиента (АсСИ/вода, 0,1% ТФУ) в течение 16 мин. Очищенные фракции лиофилизировали досуха. Твердый остаток снова лиофилизировали из СН3СИ/воды (1:1) (5 мл), получая 8,6 мг чистого продукта (4) (выход ~21%).
Пример 9. Синтез (1-гидроксикарбамоил-2-метансульфониламиноэтил)амида 4'-этилбифенил-4карбоновой кислоты (3).
Получение (2-амино-1-гидроксикарбамоилэтил)амида 4'-этилбифенил-4-карбоновой кислоты тритиловой смолы (2).
Рб(РРй3)4 (438 мг, 0,35 ммоль) добавляли в колбу, содержащую смолу бифенил-ЭАР(А11ос)-Тг! (1) (500 мг, 0,35 ммоль), диметилбарбитуровую кислоту (600 мг, 3,5 ммоль) и РРй3 (438 мг, 0,35 ммоль) в
1. Диметилбарбитуровая кислота, Ра(РР1г3)4,
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Бифенил-БАР(А11ос)-Тгр смола (1) 1, о 50 0 мг 0,35
Диметилбарбитуровая кислота 156,14 10,0 600 мг 3,5
ра(ррь3)4 1135,6 1,0 43 8 мг 0,35
РРЬз 262,3 2,0 2 02 мг 0,7
БСМ 11,0 мл
- 35 011808
ЭСМ (11 мл) при комнатной температуре в атмосфере аргона. Смесь барботировали аргоном и перемешивали в течение 16 ч. Ярко-желтую смесь осушали и промывали ДМФ (8x10 мл) и ЭСМ (8x10 мл). Смолу сушили в вакууме для получения депротектированной смолы ΌΑΡ 2.
Получение (1 -гидроксикарбамоил-2-метансульфониламиноэтил)амида 4'-этилбифенил-4-карбоновой кислоты (3).
Метансульфонилхлорид (85 мкл, 1,1 ммоль) добавляли к смеси депротектированной смолы ΌΑΡ (2) (160 мг, 0,11 ммоль) и лютидина (190 мкл, 1,6 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл). После встряхивания в течение 16 ч смесь осушали и промывали ДМФ (10x2 мл) и ЭСМ (5x2 мл). Продукт отщепляли от смолы посредством обработки ТФУ/водой (4:1) (1,5 мл). После встряхивания в течение 45 мин, раствор ТФУ собирали из смолы фильтрацией и смолу промывали ТФУ (1 мл) и ТФУ/водой (1:1) (10 мл). Комбинированные фракции ТФУ концентрировали при пониженном давлении до красновато-коричневого твердого вещества. Продукт, идентифицированный ЖХМС, очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки 20x50 мм иНго 120 С18 с током 22 мл/мин 4% градиента (Α^Ν/вода, 0,1% ТФУ) в течение 16 мин. Очищенные фракции лиофилизировали досуха. Твердый осадок лиофилизировали снова из СΗзСN/воды (1:1) (5 мл), получая 4 мг чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета (3) (~9% выход).
Пример 10. Синтез [2-(3,3-диметилуреидо)-1-гидроксикарбамоилэтил]амида 4'-этилбифенил-4карбоновой кислоты (3) (продолжение из соединения 2 примера 9, выше).
Диметилкарбамилхлорид (103 мг, 0,96 ммоль) добавляли к смеси депротектированной смолы ΌΑΡ (2) (125 мг, 0,096 ммоль) и лютидина (225 мкл, 1,92 ммоль) в ЭСМ (1,5 мл). После встряхивания при комнатной температуре в течение 5 ч смесь осушали и промывали ЭСМ (5x2 мл), ДМФ (5x2 мл) и ЭСМ (5x2 мл). Продукт отщепляли от смолы посредством обработки ТФУ/водой (4:1) (1,5 мл). После встряхивания в течение 45 мин раствор ТФУ собирали из смолы фильтрацией и смолу промывали ТФУ/водой (1:1) (2 мл). Комбинированные фракции ТФУ концентрировали при пониженном давлении до красновато-коричневого твердого вещества. Продукт, идентифицированный ЖХМС, очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки 20x50 мм и11го 120 С18 с током 22 мл/мин 4% градиента (Α^Ν/вода, 0,1% ТФУ) в течение 16 мин. Очищенные фракции лиофилизировали досуха. Твердый осадок снова лиофилизировали из СΗзСN/воды (1:1) (5 мл), получая 5 мг чистого продукта в виде твердого вещества белого цвета (3) (выход ~13%).
Пример 11. Синтез [2-(2-аминоэтиламино)-1-гидроксикарбамоилэтил]амида 4'-этилбифенил-4карбоновой кислоты (2).
- 36 011808
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Бифенил-БАР-гидроксамат (1) 327,4 1,о 2 0 мг 0,096
Вос-аминоацетальдегид 159,19 4,0 6,4 мг 0,4
ЫаВНзСЫ 62,84 10,0 3,1 мг 0,05
Уксусная кислота 60,05 20,0 6 мкл 1,00
БСМ 1,5 мл
ЫаВН3СЫ (3,1 мг, 0,05 ммоль) затем уксусную кислоту (6 мкл, 1,0 ммоль) последовательно добавляли к перемешиваемой суспензии бифенил-^АΡ-гидроксамата (1) (20 мг, 0,096 ммоль) и Восаминоацетальдегида (6,4 мг, 0,4 ммоль) в МеОН (1,5 мл) в 4 мл флаконе. За реакцией следили ЖХМС. После перемешивания в течение 12 ч мутная реакционная смесь была только на 50% завершенной. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении до густой суспензии, которую растворяли в ДМСО. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки 20x50 мм ϋ1ΐΓ0 120 С18 с током 22 мл/мин 3% градиента (АсСЫ/вода, 0,1% ТФУ) в течение 16 мин. Очищенные фракции лиофилизировали досуха. Сухой порошок растворяли в СН3СЫ/воде (1:1) (1 мл) и 1 М НС1 (700 мкл). После нагревания при 50°С в течение 75 мин реакционную смесь снова лиофилизировали досуха для получения 7,1 мг продукта (2) в виде белого порошка соли НС1 (х2) (выход ~17%).
Пример 12. Синтез Ы-(1-(Ы-гидроксикарбамоил)(18,2К)-2-гидроксипропил)[4-(2-фенилэтинил)фенил]карбоксамида.
Получение 4-фенилэтинилбензойной кислоты (3).
1. Н-ТНг-ОМе-НС!, нвти, ΡΙΕΑ, ДМФ
I
Р6С12(РРЬз)2. Си1,
Е1зЫ, ТГФ
2. МеОН, НаОН
Р(1С12(РРПзкг си1,
2. МеОН. №ОН
ТГФ (сухой и аргоном в
Метиловый эфир 4-йодбензойной кислоты 1 (20,0 г, 76,34 ммоль), этинилбензол 2 (8,56 г, 83,96
ОМе νη2οη·ηοι, №ОМе, МеОН
- 37 011808 ммоль), РбС12 (РР13)2 (0,65 г, 0,92 ммоль) и Си1 (0,35 г, 1,83 ммоль) смешивали с ТГФ (110 мл) в круглодонной колбе в атмосфере аргона. Сухой ТГФ барботировали сухим, бескислородным аргоном в течение по меньшей мере 5 мин непосредственно перед применением. Реакционную смесь охлаждали до 10°С и добавляли ТЭА (16 мл) . Охлаждающую баню убирали и реакционную смесь перемешивали при комнатной температуре в атмосфере аргона. Через 2,5 ч реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (400 мл) и твердые вещества фильтровали через подушку целита. Органический фильтрат промывали 1М НС1 (60 мл), насыщенным водным ЫаНСО3 (60 мл), водой (60 мл), солевым раствором (60 мл), сушили над Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Сырой твердый метиловый эфир растворяли в МеОН (400 мл), 6М ЫаОН (30 мл) и воде (50 мл). Реакционную смесь перемешивали при 70°С до образования чистого раствора (около 1 ч). За реакцией могли следить ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали и разбавляли водой (500 мл) и гексаном (100 мл). Уровень рН доводили до рН 6-7. Белое твердое вещество, которое образовывалось, собирали и промывали водой (3x60 мл) и гексаном (3x60 мл). Твердое вещество 3 сушили в вакууме, получая 17,3 г (приблизительно количественный выход в 99% чистоте).
Получение метилового эфира 3-гидрокси-2-(4-фенилэтинилбензоиламино)масляной кислоты (4).
1. Η-Τπγ-Ομθ·ΗΟΙ, нвти, ϋΙΕΑ,ΒΜΦ
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
4-Фенилэтинил-бензойная кислота (3) 222 %о 1,55 г 7,0
Метиловый эфир треонина*НС1 169,65 1,4 1,66 г 9,8
нвти 380 1,0 2,66 г 7,0
ΟΙΕΆ 125,28 2,5 3,05 мл 17,5
ДМФ 21 мл
Раствор треонина (1,66 г, 9,8 ммоль) и Г)И:А (1,53 мл, 8,8 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли к перемешиваемому раствору 4-фенилэтинилбензойной кислоты 3 (1,55 г, 7,0 ммоль) и ОН: А (1,53 мл, 8,8 ммоль) в ДМФ (11 мл) при комнатной температуре. Через 12 ч реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (300 мл) и промывали 0,5М НС1 (2x60 мл), насыщенным водным ЫаНСО3 (60 мл), 50% разведенным солевым раствором (60 мл), насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. При сушке в вакууме получали 2,34 г твердого вещества белого цвета (приблизительно количественный выход с 99% чистотой).
Получение Ы-(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-фенилэтинилбензамида (5).
ИаОМе, МеОН νη2οη·ηοι,
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Толано-ТЬг-ОМе (4) 340,42 1,0 2,34 г 7,0
Η2ΝΟΗ·ΗΟ1 69,49 10,0 4,81 г 70,0
ИаОМе 54,02 >11,0 >4,16 г > 77,0
МеОН (сухой) 50 мл
ЭСМ (сухой) 30 мл
Раствор метилового эфира толано-ТЬг (4) (2,34 г, 7,0 ммоль) в МеОН (20 мл) и 1)СМ (30 мл) добавляли к охлажденной (-10°С баня) суспензии НС1 соли гидроксиламина (4,81 г, 70,0 ммоль) и ЫаОМе (4,16 г, 77,0 ммоль) в МеОН (30 мл).
Следили за реакцией ЖХМС. После перемешивания в течение 2 ч реакция казалась остановившейся на 50% завершения. Добавляли дополнительный 1 эквивалент ЫаОМе (0,416 г). Через 3 ч реакция была на 75% завершенной. Добавляли дополнительные 0,5 эквивалента (0,21 г). Через 4 ч реакция была на 90% завершенной. Добавляли дополнительные 0,15 эквивалента ЫаОМе (0,064 г) до всего 12,65 эквивалентов ЫаОМе. Уровень рН реакционной смеси составил 11-12 и прореагировало около 95% завершения. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (500 мл) и промывали насыщенным водным ЫаНСО3 (2x60 мл),
- 38 011808
50% разведенным солевым раствором (60 мл), насыщенным солевым раствором (60 мл), сушили №28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении. Остаток растворяли в минимальном ΌΜΆ. Продукт очищали препаративной ВЭЖХ с использованием колонки с обращенной фазой и11го 120 С18 с током 2% градиента (ЛсСХвода, 0,1% ТФУ). Очищенные фракции лиофилизировали досуха. Продукт в виде соли ТФУ растворяли в ЛсСХводе' (50:50) (80 мл), 1Н водной НС1 (13 эквивалентов) и снова лиофилизировали для получения 1,3 г белого порошка с 55% выходом и >97% чистотой.
Пример 13. Синтез 3-(К)-амино-2-(8)-(3-фенилэтинилбензоиламино)бутилгидроксамовой кислоты (10).
Получение метилового эфира 3-(К)-азидо-2-(8)-(3-фенилэтинилбензоиламино)масляной кислоты (9).
Синтез соединения 4 описан выше. Толаниловое соединение (9) получали такими же методиками, как соединение (6). Продукт (9) получали с 92% выходом (952 мг).
ВЭЖХ (220 нм, 41 мин ток) 32,64 мин; ВЭЖХ (220 нм, 17 мин ток) 15,08 мин ЖХМС: ЖХ (214 нм) 3,16 мин, МС(Е8+) т/ζ 363,1 (С20Н18^О3 + Н требует 363,14).
Получение 3-(К)-амино-2-(8)-(3-фенилэтинилбензоиламинобутил)гидроксамовой кислоты (10).
1. РРЦз, ТГФ
2. Η2ΝΟΗ, ЫаОМе
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Амино-ТЬг-ОМе (9) 362,38 1,0 72 6 мг 2,0
РРЬ3 262,29 1,0 526 мг 2,0
Η2ΝΟΗ·ΗΟ1 69,49 10,0 1,4 г 20,0
ИаОМе 54,02 -12,0 1,3 г 24,0
ТГФ (сухой) 20 мл
МеОН (сухой) 20 мл
Трифенилфосфин (526 мг, 2,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору метилового эфира толанилазидо-ТЬт (9) (726 мг, 2,0 ммоль) при комнатной температуре. Через 3 дня реакция достигала завершения, о чем судили по ТЖХ (ЕЮЛс/гексан (2:1)) и ЖХМС. Реакционную смесь концентрировали при пониженном давлении для получения твердого вещества цвета слоновой кости. Сырой аминофосфин растворяли в МеОН (20 мл) для получения бледно-желтого раствора. К раствору аминофосфина добавляли последовательно НС1 соль гидроксиламина (1,4 г, 20,0 ммоль), затем свежий порошок твердого ХаОМе (1,3 г, 24,0 ммоль) для получения мутной суспензии с рН 10. Через 36 ч реакция завершалась по ЖХМС. Реакционную смесь выпаривали при пониженном давлении для получения твердого вещества желтого цвета, которое сушили в вакууме. Сырой продукт (2,75 г) растирали с эфиром (3x50 мл) для удаления примесей (Р(О)РЕ3) и затем растворяли в абсолютном Е1ОН (120 мл) с обработкой ультразвуком в течение 15 мин. Мелкий белый порошок аспирационно фильтровали и прозрачную желтую этаноловую часть концентрировали до небольшого объема. Сырой продукт растворяли в ДМСО (8 мл) и очищали препаративной ВЭЖХ (колонка и11го 120 С18 75x300 мм) с током градиента (ΑсСN/вода, 0,1% ТФУ) от 5 до 70% в течение 55 мин. Очищенные фракции объединяли и лиофилизировали досуха. Продукт в виде соли ТФУ растворяли в ЛсСХводе (50:50) (100 мл), 1Н водном НС1 (1 эквивалент) и снова лиофилизировали для получения 325 мг светло-желтого порошка в виде соли НС1 (43% выход).
ВЭЖХ (220 нм, 41 мин ток) 18,31 мин; ВЭЖХ (220 нм, 17 мин ток) 9,11 мин; ЖХМС: ЖХ (214 нм) 1,91 мин, МС(Е8+) т/ζ 338,1 (С19Н19^О3 + Н требует 338,14).
Синтез аналогов 4'-(N-ациламино)толан Пар.
Пример 14. Синтез 4-({4-[(аминоацетил)амино]фенил}этинил)-N-[(18)-1-(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]бензамида.
- 39 011808 + 2 РДСадРРЬэЬСи»
Εί3Ν, ΟΗ3ΟΝ, 22 ч
ί
I. ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ1, №ОМе МеОН, ТГФ, 0 “С
Получение 2-№Вос-амино-№(4-иодфенил)ацетамида (2).
Вос-0!у-ОН
ΕϋΟΙ, НОВ! СН2С12, ДМФ 24 ч
I
Реагент мм Экв. г/мл ммоль
Вос-С1у-ОН 175,19 1,00 1,752 г 10,0
4-Йоданилин 219,03 1,04 2,290 г 10,4
ΕΌΟΙ 191,71 1,04 1,994 г 10,4
НОВР 135,13 1,00 1,351 г 10,0
ЮСМ 18 мл
ДМФ 1 мл
Раствор Вос-О1у-ОН (1,752 г, 10,0 ммоль) в ЭСМ (18 мл) и ДМФ (1 мл) обрабатывали ЕЭСТ (1,994 г, 10,4 ммоль) и НОВ! (1,351 г, 10,0 ммоль). После перемешивания в течение 15 мин добавляли 4йоданилин 1 (2,290 г, 10,4 ммоль) и реакцию отслеживали ТЖХ (25:1 ЭСМ/МеОН (Кр=0,6)). Через 24 ч раствор разбавляли ЕЮАс (250 мл), промывали 1,0 М НС1 (3x100 мл), насыщенным №11СО3 (3x100 мл), солевым раствором (3x100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 2,900 г (выход 77%) твердого вещества белого цвета.
Получение метилового эфира (28)-3-^Вос-амино-(4-этинилбензоиламино)пропионовой кислоты (4).
1-иар-(Вос)-ОМе
ЕОС1, НОВ!, ϋΙΕΑ,ΠΜΦ
- 40 011808
Триэтиламин (3,5 мл, 20,0 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-этинилбензойной кислоты 3 (910 мг, 6,22 ммоль), гидрохлорида Н-Оар(Вос)-ОМе (1,903 г, 7,47 ммоль), ЕОС1 (1,432 г, 7,47 ммоль) и НОВ! (910 мг, 6,73 ммоль) в ДМФ (50,0 мл). После перемешивания в течение 20 ч реакционную смесь разбавляли Е!ОАс (400 мл), промывали 1,0 М НС1 (2x100 мл), насыщенным №НСО3 (2x100 мл), Н2О (4x100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали в вакууме для получения 2,140 г (выход 99%) желтовато-коричневого твердого вещества, т.п .=110-111°С. МСНР (Е8+) ш/ζ 346,9 (СЛ^Оз + Н требует 347,10).
К суспензии метил (28)-3-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-[(4-этинилфенил)карбониламино]пропаноата (4) (200 мг, 0,577 ммоль) и 2-[(трет-бутокси)карбониламино]-^(4-иодфенил)ацетамида (2) (476 мг, 1,26 ммоль) добавляли Е!зN (350 мкл, 2,5 ммоль). Раствор очищали потоком Ν2 в течение нескольких минут и добавляли РбС12(РР13)2 (20 мг, 0,028 ммоль) и Си1 (10,6 мг, 0,055 ммоль). Реакционную смесь перемешивали при температуре окружающей среды в течение 22 ч и затем концентрировали ротационным выпариванием. Сырой черный остаток хроматографировали дважды хроматографией на силикагеле (30:1 СН2С12/МеОН) для получения 285 мг (83%) метил (28)-3-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-({4-[2(4-{2- [(трет-бутокси)карбониламино]ацетиламино} фенил )этинил] фенил} карбониламино) пропаноата (5) в виде желтой пены.
К раствору гидрохлорида гидроксиламина (98 мг, 1,41 ммоль) в МеОН (1,3 мл) при 0°С добавляли 25 мас.% №ОМе (460 мг, 2,13 ммоль). Раствор перемешивали при 0°С в течение 15 мин и затем загружали с раствором метил (28)-3-[(трет-бутокси)карбониламино]-2-({4-[2-(4-{2-[(трет-бутокси)карбониламино] ацетиламино} фенил )этинил] фенил }карбониламино)пропаноата (4) (279 мг, 0,469 ммоль) в ТГФ (1,5 мл) и МеОН (0,6 мл). Реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 30 мин и при комнатной температуре в течение 2,5 ч. Реакционную смесь разбавляли 4:1 СНС13/1РгОН (50 мл) и промывали 0,1 М НС1 (30 мл). Слои разделяли и водный слой экстрагировали еще раз 4:1 СНС13/1РгОН (30 мл). Органические слои собирали, сушили над №28О4, фильтровали и концентрировали. Сырой остаток суспендировали в 10:1 СН2С12/МеОН (4 мл), фильтровали и промывали 50:1 СН2С12/МеОН (2 мл) и Е!2О (10 мл) для получения 180 мг (64%) №(4-{2-[4-(№{1-(№гидроксикарбамоил)(18)-2-[(трет-бутокси)карбониламино] этил}карбамоил)фенил]этинил}фенил)-2-[(трет-бутокси)карбониламино]ацетамида (6) в виде белого порошка.
В высушенную в печи колбу, содержащую №(4-{2-[4-(№{1-(№гидроксикарбамоил)(18)-2-[(третбутокси)карбониламино]этил}карбамоил)фенил]этинил}фенил)-2-[(трет-бутокси)карбониламино]ацетамид (6) (130 мг, 0,218 ммоль) добавляли 1:1 ТФУ/СН2С12 (2,5 мл). Полученный розовый раствор перемешивали в течение 2 ч и концентрировали для получения розовой смолы. Сырой остаток промывали СН2С12 (4 мл), концентрировали ротационным выпариванием и растворяли в ТГФ (2 мл) и МеОН (0,4 мл). Добавляли раствор 4 М НС1 в диоксане (200 мкл) и полученный осадок фильтровали и промывали Е!2О (10 мл) для получения 90 мг 4-({4-[(аминоацетил)амино] фенил }этинил)-№[(18)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]бензамида в виде бледного желтовато-коричневого порошка.
Реакция йоданилина с бромацетилбромидом.
1. В|%/^вг θ η2ν-Γ>-ι бензол·^^ _/=\_,
2. морфолин (избыток) н '--'
- 41 011808
Бромацетилбромид (175 мкл, 2,00 ммоль) добавляли по каплям в течение 5 мин к раствору 4йоданилина (438 мг, 2,00 ммоль) и Εΐ3Ν (280 мкл, 2,00 ммоль) в бензоле (5 мл). Реакционную смесь перемешивали 1 ч, обрабатывали морфолином (1,0 мл, 11,5 ммоль) и перемешивали в течение ночи. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс (200 мл), промывали водным 0,1 М КОН (50 мл), Н2О (50 мл), сушили над Мд8О4 и концентрировали для получения желтого масла. Очистка хроматографией на силикагеле (100:1 СН2С12/МеОН) давала 630 мг (91%) N-(4-йодфенил)-2-морфолин-4-илацетамида в виде воскообразного желтовато-коричневого твердого вещества. Полученный продукт преобразовывали в аналоги подобным образом, как пример 14.
Пример А. Получение метилового эфира 4-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)-бута-1,3-диинил]бензойной кислоты.
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Η-ϋΑΡ(Вос)-ОМе (1) 254 1,05 5,93 г 23,3
4-Йодбензойная кислота 248 1,0 5,49 г 22,2
НОАТ 136, 1 1, 02 3,08 г 22,6
ΕϋΟ 191,71 1, 02 4,33 г 22,6
ϋΙΕΑ 129,25 2,5 9,7 мл 55,1
ДМФ 85 мл
ΏΙΕΑ (9,7 мл, 55,1 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-йодбензойной кислоты (5,49 г, 22,2 ммоль), НОАТ (3,08 г, 22,6 ммоль), ЕЭС (4,33 г, 22,6 ммоль) в ДМФ (85 мл). Через 2 мин добавляли Н-ЭАР(Вос)-ОМе (1) одной порцией. Через 12 ч реакцию обнаруживали завершенной по ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс/гексаном (1:1) (500 мл). Органическую фазу промывали 1Н НС1 (2x80 мл), 1Н №О11 (2x80 мл), водой (2x80 мл), насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили ^^О^ фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта. Остаток фильтровали через фильтровальную пробку диоксида кремния, элюируя ЕЮАс/гексаном (1:1). Фракции с продуктом выпаривали для получения 9,3 г продукта (метилового эфира 3-трет-бутоксикарбониламино-2-(4-йодбензоиламино)пропионовой кислоты) с выходом 93%. Полученный продукт преобразовывали в аналогичные подобным образом, как в вышеупомянутых примерах.
Пример 15. N-(1-(N-Гидроксикарбамоил)(18,2К)-2-гидроксипропил)(4-{2-[4-(морфолин-4-илметил) фенил]этинил}фенил)карбоксамид (5).
эфира (28,3К)-2-[4-(4-формилфенилэтинил)бензоиламино]-3-гидроксиметилового νη2οη·ηοι №ОМе, МеОН
ТГФ, О С ДОК
Получение масляной кислоты (3).
- 42 011808
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Этинилбензол (1) 261,27 1,0 0,745 г 2,85
4-Йодбензальдегид (2) 232,00 1,4 0,902 3,89
Рс1С12 (РРЬ3) 2 701,89 0,03 0,070 г 0,10
Си1 190,44 0,06 0,034 г 0,18
Εύ3Ν 101,19 2,3 0,90 мл 6,5
ТГФ 50 мл
Раствор алкина 1 (745 мг, 2,85 ммоль), 4-йодбензальдегида 2 (902 мг, 3,89 ммоль), и Е^ (900 мкл, 6,5 ммоль) в ТГФ (50 мл) очищали потоком Ν2 в течение двух минут и затем обрабатывали РдС12(РРк3)2 (70 мг, 0,10 ммоль) и Си1 (34 мг, 0,18 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 40 ч, концентрировали ротационным выпариванием и очищали хроматографией на силикагеле (40:1 ОСМ/МеОН) для получения 0,833 г (80% выход) метилового эфира (28,3К)-2-[4-(4-формилфенилэтинил)бензоиламид]-3гидроксимасляной кислоты 3 в виде бледно-желтого порошка, т.п.=143-144°С. К{=0,3 (25:1 ОСМ/МеОН); МСНР (Е8+) т/ζ 366,1 (С21Н1<^О5 + Н требует 366,13); ВЭЖХ (300 нм, 47 мин) 15,3 мин.
(28,3К)-3-гидрокси-2-[4-(4-морфолин-4-илметилфенилэтинил)бенПолучение метилового эфира зоиламино]масляной кислоты (4).
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Толанилальдегид (3) 365,38 1,0 0,822 г 2,25
Морфолин 87,12 1,3 0,260 мл 2,97
ЫаВН(ОАс)3 211,94 1,4 0,670 г 3,16
ТГФ 15 мл
ТГФ 15 мл
Триацетоксиборогидрид натрия (0,670 г, 3,16 ммоль) добавляли к раствору бензальдегида 3 (0,822 г, 2,25 ммоль) и морфолина (260 мкл, 2,97 ммоль) в ТГФ (15 мл) в атмосфере Ν2 и реакцию отслеживали ТЖХ (25:1 ОСМ/МеОН, К{=0,2). После перемешивания в течение 4 ч реакционную смесь гасили насы щенным \аНСО3 (150 мл), экстрагировали ЕЮАс (3x100 мл), сушили над Мд8О4, фильтровали и концентрировали для получения желтого сиропа. Очистка хроматографией на силикагеле (35:1 ОСМ/МеОН) давала 0,844 г (86% выход) 4 в виде липкой белой пены.
Получение (28,3К)^-(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-(4-морфолин-4-илметилфенилэтинил)бензамида (5).
ΝΗ2ΟΗ«ΗΟΙ №ОМе, МеОН ТГФ, 0 *С до СТ
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Метиловый эфир (4) 436,50 1,0 0,829 г 1, 90
ΝΗ2ΟΗ-ΗΟ1 69,49 3,0 0,400 г 5,76
ЫаОМе (25 масс.%) 54,02 4,5 1,860 г 8,60
МеОН 8 мл
ТГФ 3 мл
- 43 011808
Метоксид натрия (25 мас.% в ΜеΟΗ, 1,860 г, 8,60 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору гидрохлорида гидроксиламина (400 мг; 5,76 ммоль) в безводном ΜеΟΗ (5 мл) при 0°С в атмосфере Ν2. После перемешивания в течение 20 мин добавляли раствор метилового эфира 4 (829 мг, 1,90 ммоль) в 1:1 МеОН/ТГФ (6 мл) и реакционную смесь перемешивали при 0°С в течение 1 ч и при комнатной температуре в течение 4 ч. Реакцию гасили 1,0 М ΗΌ1 (6 мл), концентрировали ротационным выпариванием для удаления органических растворителей и разбавляли ДМСО (4 мл). Аналитическая ОФ-ВЭЖХ (колонка Сщ, 0Η30Ν градиент 5-35%, 0,1% ТФУ, УФ анализ 300 нм, 16 мин) показала чистоту 85% для смеси сырого продукта. Очистка препаративной ОФ-ВЭЖХ и лиофилизация собранных фракций давала 701 мг (81%) 5 в виде ворсистого твердого вещества белого цвета. МСЮ (Ε8+) т/ζ 438,1 (€24Η27Ν3Ο5 + Η требует 438,20); ОФ-ВЭЖХ (300 нм, 16 мин ток) 8,7 мин.
Методики со смолой для синтеза толанилгидроксаматов.
Пример 16. Синтез 4-[(4-{[(бензиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]-№{(18,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил] пропил} бензамида _ О-ЦНЕпюс
ФА
1. Пиперидин
2. идти
1. Пиперидин
2.НВТЦ
1. Связывание с Етос гидроксиламиновой смолой.
Смолу предварительно пропитывали посредством добавления ЭСМ и встряхивания в течение 30 мин. Смолу осушали, добавляли 20% пиперидина в ДМФ, смолу встряхивали в течение 1,25 ч и, наконец, осушали и промывали 2*ДМФ и 2x0см. После полного осушения добавляли 20% пиперидин в ДМФ для достижения отщепления в течение 1,25 ч. Смолу промывали 4/ДМФ, 4x0см и полностью осушали. В отдельной колбе смешивали аминокислоту (Етос-ΤΗί Ши-ΟΗ, или Етос-ΌΑΡ Вос-ΟΗ, 4 экв), добавляли ΗΑΤϋ (4 экв), ДМФ (60 мл) и основание Хюнига (8 экв) и перемешивали в течение 2-3 мин. Смесь добавляли к смоле и встряхивали 20-24 ч. Последовательно смолу осушали и запускали со стандартной промывкой (1x0см, 4xДМФ и 4x0см). Етос удаляли с аминокислоты, добавляя 20% пиперидин в ДМФ и перемешивая 1,25 ч, осушали и задавали стандартную промывку (1x0см, 4xДМФ и 4x0см).
2. Связывание 4-йодбензойной кислоты с аминокислотной смолой.
- 44 011808
Смесь 4-йодбензойной кислоты (4 экв), НВТи (4 экв), ДМФ (60 мл) встряхивали в течение нескольких минут. Последовательно добавляли основание Хюнига (8 экв) и смесь встряхивали еще 2-3 мин. Заранее активированную смесь затем добавляли к полученной смоле Т11Г или ΏΑΡ (удаленный Ртос, 7,5 г, 5,775 ммоль). Реакционную смесь встряхивали 12-16 ч, затем промывали стандартным образом (1хОСМ, 4хДМФ и 4хОСМ).
3. Связывание алкина со смолой.
К 4-йодбензойной смоле (4 г, 3,08 ммоль) добавляли 4-аминофенилацетилен (3 экв), Рй(РРй3)2С12 (0,04 экв), Си! (0,08 экв) и ТГФ (очищенные аргоном). После перемешивания в течение 1 мин добавляли ТЭА (4,5 экв) и реакционную смесь перемешивали 12 ч при комнатной температуре в атмосфере аргона.
4. Связывание анилина с бромацетилхлоридом на смоле.
К анилиновой смоле (4 г, 3,08 ммоль) добавляли ОСМ (30 мл), лютидин (10 экв) и встряхивали в течение 1 мин.
Медленно добавляли бромацетилхлорид (8 экв) в 1)С\1 (5 мл). После добавления суспензию встря хивали в течение от 1,5 до 1,75 ч. Затем проводили последовательное осушение и промывку 2хОСМ, 4хДМФ и 4хОСМ.
5. Замещение аминами на смоле.
К бромацетиловой смоле (125 мг) добавляли NМΡ (1,5 мл), затем амин (0,2 г или мл, т.е. избыток) и суспензию встряхивали в течение 12-16 ч при комнатной температуре. Для нейтрализации соли добавля ли ТЭА. Имидазол нагревали при 38°С в течение 24 ч (в случае анилинов, их нагревали при 38°С в течение 48 ч). Реакционную смесь осушали и промывали 4хДМФ и 4хОСМ.
6. Отщепление от смолы и депротектирование Т11Г (Ви и ΏΑΡ Вос.
Смолу (125 мг) пропитывали ТФУ/водой (80:20 об/об) (1,5 мл) при комнатной температуре в течение 45 мин. При отщеплении раствор собирали и смолу промывали большим количеством смеси ТФУ/воды (0,75 мл). К раствору ТФУ/продукта добавляли раствор ацетонитрила/воды (1:1 об/об, 10 мл) и чистую воду (2,5 мл). Смесь замораживали в жидком азоте на ~15 мин и лиофилизировали. Сухой остаток снова растворяли в растворе ацетонитрила/воды (1:1 об/об, 10 мл), затем добавляли 1М водную НС1 (1,2 экв. на основной азот), замораживали и лиофилизировали до порошка.
Синтез 3'-нитротолантреонингидроксамовой кислоты.
Пример 17. (18,2К)-№(2-Гидрокси-1 -гидроксикарбамоилпропил)-4-(3 -нитрофенилэтинил)бензамид.
РдС12(РРЬ3)2, Си1
Ε13Ν. ДМФ, кт, 26 ч
И. ТФУ.ОСМ
Получение (18,2К)-№(2-трет-бутокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-этинилбензамид на гидроксиламин 2-хлоротритиловой смоле (3).________________________________________________
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Ртос-треонин/смола (1) 0,70 ммоль/г 1,0 0,522 г 0,365
4-Этинилбензойная кислота (2) 146,14 3,0 0,160 г 1,10
Ц1С 126,20 4,9 0,28 мл 1,79
НОВб 135,13 3,0 0,148 г 1,10
ΌΙΕΑ 129,25 6,3 0,40 мл 2,30
ЦСМ 1,0 мл
ДМФ 3,0 мл
Смолу 1 (0,522 г, 0,365 ммоль, 0,70 ммоль/г) пропитывали в 1)С\1 (5 мл) в течение 2 ч и сушили. Смолу обрабатывали 20% пиперидином в ДМФ (6 мл) в течение 1 ч, промывали ДМФ (4х6 мл) и 1)С\1 (4х6 мл) и осушали полностью. В отдельной колбе 4-этинилбензойную кислоту 2 (0,160 г, 1,10 ммоль),
- 45 011808
1Ж (0,280 мл, 1,79 ммоль), НОВ! (0,148 г, 1,10 ммоль) и ОИ/А (0,4 мл, 2,30 ммоль) растворяли в 1)С\-1 (1 мл) и ДМФ (4 мл), перемешивали 15 мин и добавляли к смоле. После встряхивания в течение 36 ч смесь осушали, промывали ДМФ (4x6 мл) и 1)С\-1 (4x6 мл) и сушили в вакууме для получения 0,495 г желтой смолы.
Получение (18,2К)-Н-(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-(3-нитрофенилэтинил)бензамида (5). ___________________________________________________________________________________________________________
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Алкин на смоле (3) 0,70 ммоль/г 1,0 100 мг 0,070
1-Йод-З-нитробензол (4) 249,01 5,0 87,1 мг 0,350
РЦС12(РРЬ3)2 701,89 0,2 10,0 мг 0,014
Си1 190,44 0,5 7,0 мг 0,036
Εύ3Ν 101,19 15 150 мкл 1,10
ДМФ 1,5 мл
Смолу 3 (100 мг, 0,070 ммоль) пропитывали в ОСМ (2 мл) в течение 1 ч и осушали. Раствор 1-йод3-нитробензола 4 (87,1 мг, 0,350 ммоль) и Е13\ (150 мкл, 1,10 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) очищали потоком пузырьков Ν2 в течение двух минут и добавляли к смоле. После смешивания в течение 5 мин добавляли Р4С12(РРй3)2 (10,0 мг, 0,014 ммоль) и СШ (7,0 мг, 0,036 ммоль) и смесь встряхивали в течение 26 ч. Смолу осушали, промывали ДМФ (3x2 мл), ОСМ (3x2 мл) и расщепляли 10% ТФУ/ОСМ (1,5 мл) в течение 20 мин. Раствор собирали и смолу промывали дополнительным 10% ТФУ/ОСМ (1,0 мл). Отщепленные фракции комбинировали, обрабатывали чистой ТФУ (2,0 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали ротационным выпариванием для получения сырого коричневого остатка. Очистка ОФ-ВЭЖХ (колонка С18, СН3СН градиент 5-65%, 0,1% ТФУ, УФ анализ 300 нм, 28 мин), и лиофилизация собранных фракций давала 6,0 мг (выход 22%) (18,2К)-Н-(2-гидрокси-1гидроксикарбамоилпропил)-4-(3-нитрофенилэтинил)бензамида в виде белой пены. МСНР (Е8+) т/ζ 384,2 (С19Н17Н3О6 + Н требует 384,15); ОФ-ВЭЖХ (300 нм, 28 мин ток) 15,2 мин.
Синтез 4'-трифторметокситолан Ό гидроксамовой кислоты.
Пример 18. (18)-Н-(2-Амино-1-гидроксикарбамоилэтил)-4-(4-трифторметоксифенилэтинил)бензамид (5).
Получение (18)-Н-(2-(Вос)-амино-1-гидроксикарбамоилэтил)-4-этинилбензамид на гидроксиламин 2-хлоротритиловой смоле (3)
Смолу 1 (1,330 г, 0,931 ммоль, 0,70 ммоль/г) пропитывали в ОСМ (15 мл) в течение 2 ч и осушали. Смолу обрабатывали 20% пиперидином в ДМФ (20 мл) в течение 1 ч, промывали ДМФ (3x15 мл) и 1)С\-1 (3x15 мл) и полностью осушали. В отдельной колбе 4-этинилбензойную кислоту 2 (0,408 г, 2,793 ммоль), ОЮ (0,70 мл, 4,470 ммоль), НОВ! (0,377 г, 2,793 ммоль) и ОША (1,0 мл, 5,7 ммоль) растворяли в 1)С\-1
- 46 011808 (10 мл) и ДМФ (2 мл), перемешивали 15 мин и добавляли к смоле. После встряхивания в течение 36 ч смесь осушали, промывали ДМФ (3x15 мл) и ЭСМ (3x15 мл) и сушили в вакууме для получения 1,290 г желтой смолы.
Получение (18)-\-(2-амино-1-гидроксикарбамоилэтил)-4-(4-трифторметоксифенилэтинил)бензамида (5).
Смолу 3 (120 мг, 0,084 ммоль) пропитывали в ЭСМ (2 мл) в течение 1 ч и осушали. Раствор 4(трифторметокси)йодбензола 4 (96,8 мг, 0,336 ммоль) и 1Ч3\ (150 мкл, 1,10 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) очищали потоком пузырьков Ν2 в течение двух минут и добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин добавляли РбС12(РРй3)2 (18,0 мг, 0,025 ммоль) и Си1 (8,0 мг, 0,042 ммоль) и смесь встряхивали в течение 24 ч. Смолу осушали, промывали ДМФ (3x2 мл), ЭСМ (3x2 мл) и расщепляли 10% ТФУ/ЭСМ (2,0 мл) в течение 20 мин. Раствор собирали и смолу промывали дополнительным 10% ТФУ/ЭСМ (1,0 мл). Расщепленные фракции комбинировали, обрабатывали чистой ТФУ (3,0 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали ротационным выпариванием для получения сырого коричневого остатка. Очистка ОФ-ВЭЖХ (колонка С18, СН3С\ градиент 5-55%, 0,1% ТФУ, УФ анализ 300 нм, 28 мин) и лиофилизация собранных фракций давала 9,0 мг (выход 25%) (18)-\-(2-амино1-гидроксикарбамоилэтил)-4-(4-трифторметоксифенилэтинил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. МСНР (Е8+) т/ζ 408,0 (С19Н16Е3\3О4 + Н требует 408,11); ОФ-ВЭЖХ (300 нм, 28 мин ток) 18,0 мин.
Пример 19. Синтез \-(1-(\-гидроксикарбамоил)(18,2К)-2-гидроксипропил) [4-(4-фенилбута-1,3диинил)фенил]карбоксамида.
νη2οη·ηοι,
ЫаОМе, МеОН
Η-ΤΠΓ-ΟΜθ·ΗΟΙ, нзти. О1ЕА.ДМФ
РаоаЬаа,
РбСЫРРЬзЬ.
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Дибромвинилбензойная кислота (2) 320 1,0 5,76 г 18,0
Этинилбензол 102 1,4 2,57 г 25,2
РЦ2с1Ьаз 915 0,01 164 мг 0,18 (1% кат.)
ТМРР 352 0,04 253 мг 0,72 (4%)
ТЭА 101 3,0 7,5 мл 54,0
ДМФ 60 мл Дегазирован аргоном
- 47 011808
Метиловый эфир 4-(2,2-дибромвинил)бензойной кислоты (2) получали способом \\'апд 8Иеи и Бе \\ апд в БОгд.СЬет. 1999, 64, 8873-8879.
Раствор метилового эфира 4-(2,2-дибромвинил)бензойной кислоты (2) (5,76 г, 18,0 ммоль), этинилбензола (2,57 г, 25,2 ммоль), Ρά2άΒα3 (164 мг, 0,18 ммоль), трис(4-метоксифенил)фосфина (ΤΜΡΡ) (253 мг, 0,72 ммоль) растворяли в барботированном аргоном (5 мин) ДМФ (60 мл). Реакционную смесь барботировали аргоном в течение 1 мин. Добавляли ТЭА (7,5 мл, 54,0 ммоль) к перемешиваемой реакционной смеси, которую затем нагревали в аргоне при 85°С в течение 3,5 ч. Реакцию определяли завершенной по ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс/гексаном (1:1) (300 мл). Органическую фазу промывали 1М НС1 (2x50 мл), 1М ЫаОН (3x50 мл), водой (2x50 мл), насыщенным солевым раствором (50 мл), сушили Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения 5,25 г сырого продукта в виде масла. Масло обрабатывали приблизительно 20 мл раствора 20% ЕЮАс/гексана, который нагревали для растворения осадка. Стенки колбы омывали раствором 20% ЕЮАс/гексан (5 мл), затем при охлаждении получали 1,45 г чистого продукта (выход 31%) в виде твердого вещества белого цвета. Осадок сырого продукта реакции очищали хроматографией, используя ЕЮАс (8%)/гексан в качестве элюента. Чистые фракции выпаривали и сушили в вакууме для получения дополнительного продукта обычно с 25-30% дополнительным выходом.
Метиловый эфир 4-(4-фенилбута-1,3-диинил)бензойной кислоты (4) получали в соответствии со способом \\'апц 8Иеи и 8Иее1а А. ТИотаз в Огд. БеП. 2000, 2(18), 2857-2860.
Получение 4-(4-фенилбута-1,3-диинил)бензойной кислоты (5).
М водный раствор ЫаОН (20 мл) добавляли к перемешиваемому раствору метилового эфира 4 (1,45 г, 5,6 ммоль) в МеОН (100 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 45 мин, пока реакционная смесь не становилась прозрачной. Все исходные вещества исчезали по ТЖХ и ВЭЖХ. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немного МеОН (~50 мл) удаляли выпариванием при пониженном давлении. Добавляли воду (100 мл) к смеси. Концентрированную НС1 добавляли по каплям к перемешиваемому раствору, пока он не становился кислым по рН-бумажке (рН 2). Белый осадок, который образовывался, собирали аспирационной фильтрацией. Твердое вещество промывали водой (3x20 мл) и гексаном (2x20 мл) для получения после сушки 1,35 г продукта кислоты 5 с выходом 99%.
Последовательное преобразование соединения 5 в соединение 7 проводили в соответствии со способом, описанным в примере 12 для синтеза Ы-(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-фенилэтинилбензамида (соединение 5). ЖХМС МН+ 363,13.
Пример В. Синтез Ы-[(18)-1-(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4-(4-аминофенил)бута-1,3-диинил]бензамида.
Получение метилового эфира 2-{4-[4-(4-аминофенил)бута-1,3-диинил]бензоиламино}-3-третбутоксикарбониламинопропионовой кислоты (2).
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Η-ΌΑΡ(Вос)-ОМе 254 1,05 5,12 г 20,1
1,З-Диинилбензойная кислота (1) 261,3 1,0 5,0 г 19,1
НОВТ 135,1 1,05 2,72 г 20,1
ЕЭС 191,71 1,05 3,85 г 20,1
Э1ЕА 129,25 3, 0 10,5 мл 60,3
ДМФ 8 0 мл
ОША (10,5 мл, 60,3 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-[4-(4-аминофенил)бута-1,3диинил]бензойной кислоты (1) (5,0 г, 19,1 ммоль), НОВТ (2,72 г, 20,1 ммоль), ЕЭС (3,85 г, 20,1 ммоль) в ДМФ (80 мл). Через 2 мин добавляли Н-^АΡ(Вос)-ОΜе одной порцией. Через 12 ч при комнатной температуре, реакцию оценивали завершенной по ЖХМС. Реакционную смесь разбавляли ЕЮАс/гексаном (4:1) (500 мл). Органическую фазу промывали 1Ν ЫаОН (2x80 мл), водой (2x80 мл), насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили Ыа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта. Осадок фильтровали через фильтровальную пробку из диоксида кремния,
- 48 011808 элюируя ЕЮАс/гексаном (4:1). Фракции с продуктом выпаривали для получения 8,02 г продукта с 91% выходом.
Последующее преобразование соединения 2 в окончательную гидроксамовую кислоту (например, пример 892) проводили в соответствии со способом, описанным в примере 12 для синтеза И-(2-гидрокси1-гидроксикарбамоилпропил)-4-фенилэтинилбензамида (соединение 5).
Синтез 4-(бута-1,3-диинил)бензойной кислоты (4) для получения аналогов 1,3-диинила (таких как пример 20, ниже).
Получение метилового эфира 4-(4-триметилсиланилбута-1,3-диинил)бензойной кислоты (3)
Р0С12(РРЫ2, Си1
Реагент ММ Экв. г/мл ММОЛЬ
Метил 4-йодбензоат (2) 262,04 1,0 4,510 г 17,2
Триметилсилилбутадиин (1) 122,24 2,5 5,240 г 42,8
рас12(ррь3)2 701,89 0,04 0,483 г 0,690
Си1 190,44 0,08 0,262 г 1,37
Εύ3Ν 101,19 3,0 7,2 мл 52,0
СН3СЫ 50 мл
Раствор метил 4-йодбензоата 2 (4,510 г, 17,2 ммоль), РбС12(РРй3)2 (483 мг, 0,690 ммоль) и Си (262 мг, 1,37 ммоль) в СН3СИ (50 мл) охлаждали до 0°С в атмосфере И2 в отсутствие света. Добавляли триэтиламин (7,2 мл, 52,0 ммоль), затем триметилсилил-1,3-бутадиин 1 (5,240 г, 42,8 ммоль) и реакционную смесь перемешивали 3 ч при 0°С и 30 ч при температуре окружающей среды.
Удаление растворителя ротационным выпариванием давало сырой черный остаток, который очищали хроматографией на силикагеле (95:5 гексаны/ЕЮАс) для получения 3,450 г (выход 79%) метилового эфира 4-(4-триметилсиланилбута-1,3-диинил)бензойной кислоты 3 в виде твердого вещества коричневого цвета, т.п .=67-68°С.
Получение 4-(бута-1,3-диинил)бензойной кислоты (4).
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Метиловый эфир (3) 252,34 1,0 3,420 г 13,5
КОН 56,11 4,9 3,700 г 65,9
Н2О 10 мл
ТГФ 26 мл
Гидроксид калия (3,700 г, 65,9 ммоль) растворяли в Н2О (10 мл) и добавляли к раствору метилового эфира 4-(4-триметилсиланилбута-1,3-диинил)бензойной кислоты 3 (3,420 г, 13,5 ммоль) в ТГФ (26 мл) в отсутствие света. После перемешивания 16 ч реакцию гасили 1,0 М НС1 (120 мл) и полученный осадок
- 49 011808 фильтровали, промывали 1:1 гексанами/бензолом (150 мл) и сушили в вакууме для получения 2,100 г (выход 91%, чистота 98%) 4-(бута-1,3-диинил)бензойной кислоты 4 в виде твердого вещества коричневого цвета, т.п.>230°С. Хотя было обнаружено, что диин 4 нестабилен при комнатной температуре, он может храниться в течение нескольких недель при 0°С только с небольшим количеством разложения по ТЖХ. Κί=0,2 (4:1 гексаны/ЕЮАс); ВЭЖХ (300 нм, 28 мин ток) 16,0 мин; МСНР (Е8+) т/ζ 171,0 (^Η6Ο2 + Η требует 171,04).
Синтез 3'-нитрофенилдиацетиленовой-Вар гидроксамовой кислоты.
Пример 20. ^(1-(№Гидроксикарбамоил)(18)-2-аминоэтил){4-[4-(3-нитрофенил)бута-1,3-диинил] фенил}карбоксамид (6).
I. 20% пиперидин/ДМФ ЕплосНКЦ^ -------------& ίί. Ртос43ар(Вос)-ОН л НАТи, ΟΙΕΑ, ДМФ
ί. 20% пиперидин/ДМФ
II. ЕОС1, НОВ1, Э1ЕА ЭСМ, ДМФ, 36 ч
Получение Εтοс-^ар(Вос)-NΗΟΗ на гидроксиламин 2-хлортритиловой смоле (2).
й. Етос-Оар(Вос)-ОН НАТи, ΟΙΕΑ, ДМФ
ί. 20% пиперидин/ДМФ
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Гидроксиламиновая смола (1) 0,77 ммоль/г 1,0 3,288 г 2,53
Епюс-Оар (Вос) -ОН 426,47 3,0 3,175 г 7,44
идти 380,25 3,0 2,829 г 7,44
ΏΙΕΑ 129,25 10, 0 4,3 мл 24,7
ДМФ 35 мл
Суспензию Ν-Етос-гидроксиламин 2-хлортритиловой смолы (3,288 г, 2,53 ммоль, 0,77 ммоль/г, ХоуаНосЬет) в 1)СМ (40 мл) встряхивали в течение 2 ч и осушали. Смолу обрабатывали 20% пиперидином в ДМФ (40 мл) в течение 1 ч, промывали ДМФ (2x40 мл), обрабатывали второй раз 20% пиперидином в ДМФ (40 мл), промывали ДМФ (3x40 мл) и ОСМ (3x40 мл) и осушали полностью. В отдельной колбе, Етос-Оар(Вос)-ОН (3,175 г, 7,44 ммоль), ΗΑΤυ (2,829 г, 7,44 ммоль) и О1ЕА (4,3 мл, 24,7 ммоль) растворяли в ДМФ (35 мл), перемешивали три минуты и добавляли к смоле. После встряхивания в течение 48 ч, смесь осушали, промывали ДМФ (4x40 мл) и ОСМ (4x40 мл) и сушили в вакууме для получения 3,530 г желтой смолы.
Получение (8)-N-(2-N-Εтос-амино-1-гидроксикарбамоилэтил)-4-бута-1,3-диинилбензамида на гидроксиламин 2-хлортритиловой смоле (4).
- 50 011808
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Етос-Цар(Вос)/смола (2) 0,71 ммоль/г 1,0 3,530 г 2,53
Бутадиинилбензойная кислота (3) 170,16 2,5 1,076 г 6,32
ЕБС1 191,71 3,0 1,457 г 7,60
НОВЕ 135,13 3,0 1,048 г 7,75
ΏΙΕΑ 129,25 5,0 2,2 мл 12, 6
БСМ 25 мл
ДМФ 5 мл
Смолу 2 (3,530 г, 2,53 ммоль, 0,71 ммоль/г) пропитывали в ОСУ! (40 мл) в течение 2 ч и осушали. Смолу обрабатывали 20% пиперидином в ДМФ (40 мл) в течение 1 ч, промывали ДМФ (4x40 мл) и ОСМ (4x40 мл) и полностью осушали. В отдельной колбе, 4-бута-1,3-диинилбензойную кислоту 3 (1,076 г, 6,32 ммоль), ЕОС! (1,457 г, 7,60 ммоль), НОВ! (1,048 г, 7,75 ммоль) и О1ЕА (2,2 мл, 12,6 ммоль) растворяли в ОСУ! (25 мл) и ДМФ (5 мл), перемешивали 45 мин и добавляли к смоле. После встряхивания в течение 48 ч, смесь осушали, промывали ДМФ (4x40 мл) и ОСУ! (4x40 мл) и сушили в вакууме для получения 3,35 г бледно-коричневой смолы.
Получение (8)-N-(2-амино-1-гидроксикарбамоилэтил)-4-[4-(3-нитрофенил)бута-1,3-диинил]бензамида (6).
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Диацетилен на смоле (4) 0,77 ммоль/г 1,0 17 6 мг 0,135
1-Йод-З-нитробензОл (5) 249,01 3, 5 118 мг 0,474
РЦС12 (РРЬ3) 2 701,89 0,07 6, 0 мг 0,009
Си1 190,44 0,38 10,0 мг 0,052
Εϋ3Ν 101,19 10, 6 200 мкл 1, 43
ДМФ 3,0 мл
Смолу 4 (176 мг, 0,135 ммоль) пропитывали в ОСУ! (3 мл) в течение 1 ч и осушали. Раствор 1-йод3-нитробензола 5 (118 мг, 0,474 ммоль) и Е!^ (200 мкл, 1,43 ммоль) в ДМФ (3,0 мл) очищали потоком пузырьков Ν2 в течение двух минут и добавляли к смоле. После смешивания в течение 5 мин добавляли Р0С12(РРД3)2 (6,0 мг, 0,009 ммоль) и Си1 (10,0 мг, 0,052 ммоль) и смесь встряхивали в течение 36 ч. Смолу осушали, промывали ДМФ (4x3 мл), ОСУ1 (4x3 мл) и расщепляли 10% ТФУ/ОСМ (2 мл) в течение 20 мин. Раствор собирали и смолу промывали дополнительным 10% ТФУ/ОСМ (2 мл). Фракции расщепления комбинировали, обрабатывали чистой ТФУ (4,0 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали ротационным выпариванием для получения сырого коричневого остатка. Очистка ОФ-ВЭЖХ (колонка С18, СН3СN градиент 5-65%, 0,1% ТФУ, УФ анализ 300 нм, 30 мин) и лиофилизация собранных фракций давала 12,0 мг (22%) 470 в виде твердого вещества белого цвета. МСНР (Е8+) т/ζ 392,9 (С^Н^Н^ + Н требует 393,11); ОФ-ВЭЖХ (300 нм, 30 мин ток) 14,9 мин.
Синтез 4'-бензамиддиацетилен Оар гидроксамовой кислоты.
Пример 21. N-((28)-Амино-1-гидроксикарбамоилэтил)-4-{4-[4-(2-аминоэтилкарбамоил)фенил]бута1,3-диинил}бензамид (3).
- 51 011808
Получение №((28)-амино-1-гидроксикарбамоилэтил)-4-{4-[4-(2-аминоэтилкарбамоил)фенил]бута1,3-диинил} бензамида (3).
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Алкин на смоле (1) 0,77 ммоль/г 1,0 145 мг 0,111
4-Этинилбензамид (2) 430,54 2,6 124 мг 0,288
РбС12 (РРЬз) 2 701,89 0,3 21 мг 0,030
Си! 190,44 1,0 22 мг 0,110
Εΐ3Ν 101,19 6,5 100 мкл 0,72
ДМФ 2,0 мл
Смолу 1 (145 мг, 0,111 ммоль) пропитывали в ЭСМ (2 мл) в течение 1 ч и осушали. Добавляли раствор 4-этинилбензамида 2 (124 мг, 0,288 ммоль) и Εΐ3Ν (100 мкл, 0,72 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) и смолу перемешивали в течение 5 мин. Добавляли смесь ΡάΟ2(ΡΡΗ3)2 (21 мг, 0,030 ммоль) и Си1 (22 мг, 0,110 ммоль) и смолу перемешивали в течение 60 ч. Смолу осушали, промывали ДМФ (3x2 мл), ЭСМ (3x2 мл) и расщепляли 10% ТФУ/ПСМ (1,5 мл) в течение 20 мин. Раствор собирали и смолу промывали дополнительным 10% ТФУ/ЭСМ (1,0 мл). Фракции расщепления комбинировали, обрабатывали чистой ТФУ (2,0 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали ротационным выпариванием для получения сырого остатка коричневого цвета. Очистка ОФ-ВЭЖХ (колонка С18, СΗ3СN градиент 5-55%, 0,1% ТФУ, УФ анализ 300 нм, 26 мин) и лиофилизация собранных фракций давала 2,6 мг (выход 5%) Ν-( (28 )-амино-1 -гидроксикарбамоилэтил)-4-{4-[4-(2-аминоэтилкарбамоил)фенил]бута-1,3диинил}бензамида. МС1 ΙΡ (Ε8+) т/ζ 434,0 ^23Η23Ν5Ο4 + Η требует 434,19); ОФ-ВЭЖХ (300 нм, 26 мин ток) 15,3 мин.
Синтез N-[4-бутадиинилбензоил]-ΤИ^(ΐΒи) на смоле (продолжение для получения примеров 22 и 23).
Получение (28,3К)-2-№Етос-амино-3-трет-бутокси-№гидроксибутирамид на гидроксиламин 2хлортритиловой смоле (2).
ЕтосНЫ
ί. 20% пиперидин/ДМФ
Γι. Ртос-ТЪг(01Ви)-ОН НАТи, ϋΙΕΑ, ДМФ
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Гидроксиламиновая смола (1) 0,77 ммоль/г 1,0 3,188 г 2,45
Ешос-ТНг(бВи)-ОН 397,50 3,0 2,927 г 7,36
идти 380,25 3,0 2,798 г 7,36
ΟΙ ЕА 129,25 10,0 4,3 мл 24,6
ДМФ 40 мл
Суспензию Ν-Етос-гидроксиламин 2-хлортритиловой смолы (3,188 г, 2,45 ммоль, 0,77 ммоль/г, Ап'аЬюсНет) в ЭСМ (40 мл) встряхивали в течение 2 ч и осушали. Смолу обрабатывали 20% пиперидином в ДМФ (40 мл) в течение 1 ч, промывали ДМФ (2x40 мл), обрабатывали второй раз 20% пиперидином в ДМФ (40 мл), промывали ДМФ (3x40 мл) и ЭСМ (3x40 мл) и осушали полностью. В отдельной колбе Етос-ΤИ^(ΐΒи)-ΟΗ (2,927 г, 7,36 ммоль), ΗΑΤυ (2,798 г, 7,36 ммоль) и ΏΙΕΑ (4,3 мл, 24,6 ммоль) растворяли в ДМФ (40 мл), перемешивали три минуты и добавляли к смоле. После встряхивания в течение 24 ч, смесь осушали, промывали ДМФ (4x40 мл) и ЭСМ (4x40 мл) и сушили в вакууме для получения 3,500 г желтой смолы.
- 52 011808
Получение 4-бута-1,3-диинил-№(2-трет-бутокси-1-гидроксикарбамоилпропил)бензамида на гидроксиламин 2-хлортритиловой смоле (4)
ЕтосН
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Етос-треонин/смола (2) 0,77 ммоль/г 1,0 2,030 г 1,56
Бутадиинилбензойная кислота (3) 170,16 2,3 0,617 г 3,63
ЕБС1 191,71 2,8 0,834 г 4,35
НОВЬ 135,13 2,8 0,588 г 4,35
Б1ЕА 129,25 3,7 1,0 мл 5,7
ОСИ 15 мл
ДМФ 4 мл
Смолу 2 (2,030 г, 1,56 ммоль, 0,77 ммоль/г) пропитывали в ОСМ (20 мл) в течение 2 ч и осушали. Смолу обрабатывали 20% пиперидином в ДМФ (20 мл) в течение 1 ч, промывали ДМФ (4x20 мл) и БСМ (4x20 мл) и осушали полностью. В отдельной колбе 4-бута-1,3-диинилбензойную кислоту 3 (0,617 г, 3,63 ммоль), ЕНО (0,834 г, 4,35 ммоль), НОВ! (0,588 г, 4,35 ммоль) и ОП-Л (1,0 мл, 5,7 ммоль) растворяли в □СМ (15 мл) и ДМФ (4 мл), перемешивали 45 мин и добавляли к смоле. После встряхивания в течение 36 ч, смесь осушали, промывали ДМФ (4x20 мл) и ОСМ (4x20 мл) и сушили в вакууме для получения 1,900 г бледно-коричневой смолы.
Синтез диацетиленовых треонингидроксамовых кислот.
Пример 22. (28,3К)-4-[4-(3-Аминометилфенил)бута-1,3-диинил]-Щ2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)бензамид (3).
Р6С12(РРЬ3)2, Си1 Е«зЫ. ДМФ, кг, 36 ч
8. ТФУ, ϋΟΜ
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Диацетилен на смоле (1) 0,77 ммоль/г 1,0 100 мг 0,077
З-Йодбензиламин НС1 (2) 269,51 4,0 83,0 мг 0,308
РдС12 (РРЬ3) 2 701,89 0,2 11,0 мг 0,016
Си1 190,44 0,5 7,0 мг 0,037
Εύ3Ν 101,19 23 250 мкл 1,80
ДМФ 1,5 мл
Смолу 1 (полученную из предыдущего синтеза) (100 мг, 0,077 ммоль) пропитывали в ОСМ (2 мл) в течение 1 ч и осушали. Раствор гидрохлорида 3-йодбензиламина 2 (83,0 мг, 0,308 ммоль) и Е!3N (250 мкл, 1,80 ммоль) в ДМФ (1,5 мл) очищали потоком пузырьков Ν2 в течение двух минут и добавляли к смоле. После смешивания в течение 5 мин добавляли Р6С12(РРЬ3)2 (11,0 мг, 0,016 ммоль) и Си[ (7,0 мг, 0,037 ммоль) и смесь встряхивали в течение 36 ч. Смолу осушали, промывали ДМФ (4x2 мл), ОСМ (4x2 мл) и расщепляли 10% ТФУ/ОСМ (1,5 мл) в течение 20 мин. Раствор собирали и смолу промывали дополнительным 10% ТФУ/ОСМ (1,5 мл). Фракции расщепления комбинировали, обрабатывали чистой ТФУ (3,0 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали ротационным выпариванием для получения сырого коричневого остатка. Очистка ОФ-ВЭЖХ (колонка С18, СН3СN градиент 5-65%, 0,1% ТФУ, УФ анализ 300 нм, 28 мин) и лиофилизация собранных фракция давала 4,3 мг (14%) (28,3К)-4-[4-(3-аминометилфенил)бута-1,3-диинил]-№(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)бензамида в виде твердого вещества белого цвета. МСНР (Е8+) т/ζ 392,0 (С22Н2^3О4 + Н требует 392,15); ОФ-ВЭЖХ (300 нм, 28 мин ток) 10,0 мин.
Синтез диацетиленовых аналогов бензиламина.
Пример 23. ((18,2К)-№2-Гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-[4-(4-морфолин-4-илметилфенил)бута-1,3-диинил] бензамид (4).
- 53 011808
Получение треонин диацетиленового бензальдегида на смоле (3).
ΡάΟΙ2(ΡΡίΐ3)2. Си1 Ε13Ν, ДМФ, кт, 48 ч
Реагент мм Экв. г/мл ммоль
Диацетилен на смоле (1) 0,77 ммоль/г 1,0 1,00 г 0,770
4-Йодбензальдегид 232,00 4,0 715 мг 3,081
Рас12(РРЬ3)2 701,89 0,07 40,0 мг 0,057
Си1 190,44 0,13 19,0 мг 0,100
Εύ3Ν 101,19 9,3 1,00 мл 7,17
ДМФ 20,0 мл
Смолу 1 (1,00 г, 0,77 ммоль) предварит ельно пропитыва ли в 1)С\-1 (25 мл) в те чение 14 ч и осушали.
Раствор 4-йодбензальдегида 2 (715 мг, 3,08 ммоль) и Γΐ3Ν (1,00 мл, 7,17 ммоль) в ДМФ (20 мл) очищали
Ν2 в течение двух минут и добавляли к смоле. После перемешивания в течение 5 мин, добавляли РбС12(РРЬ3)2 (40,0 мг, 0,057 ммоль) и Си1 (19,0 мг, 0,100 ммоль) и реакционную смесь встряхивали в течение 48 ч. Смолу осушали, промывали ДМФ (4x20 мл), 1)С\1 (4x20 мл) и сушили в вакууме для получения 1,100 г темно-желтой смолы.
Получение ((18,2К)-Ы-2-гидрокси-1 -гидроксикарбамоилпропил)-4-[4-(4-морфолин-4-илметилфенил)бута-1,3-диинил]бензамида (4).
Реагент ММ Экв. г /мл ммоль
Бензальдегид на смоле (3) 0,77 ммоль/г 1,0 188 мг 0,141
Морфолин 87,12 6,0 75 мкл 0,860
ЦаСЦВНз 62,84 4,5 40 мг 0,637
Триметилортоформиат 106,12 6,5 100 мкл 0,914
Уксусная кислота 60,05 12,3 100 мкл 1,750
ТГФ 3,0 мл
МеОН 1,0 мл
Раствор морфолина (75 мкл, 0,860 ммоль) и триметилортоформиата (100 мкл, 0,914 ммоль) в ТГФ (3,0 мл) добавляли в линованный тефлоном флакон с колпачком, содержащий связанный со смолой диацетиленовый бензальдегид 3. Смолу перемешивали в течение 10 мин, обрабатывали последовательно
- 54 011808 уксусной кислотой (100 мкл, 1,75 ммоль) и раствором NаСNВΗ3 (40,0 мг, 0,637 ммоль) в МеОН (1,0 мл) и встряхивали в течение 44 ч. Смолу фильтровали, промывали ДМФ (3x3 мл) и 1)СМ (3x3 мл) и осушали. Отщепление от смолы достигали обработкой 10% ТФУ/[)СМ (2,0 мл) и встряхиванием 20 мин. Раствор собирали и смолу промывали дополнительным 10% ТФУ/ОСМ (2,0 мл). Фракции расщепления комбинировали, обрабатывали чистой ТФУ (3,0 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали ротационным выпариванием для получения сырого остатка желтого цвета. Очистка ОФ-ВЭЖХ (колонка С18, СΗ3СN градиент 5-35%, 0,1% ТФУ, УФ анализ 300 нм, 18 мин) и лиофилизация собранных фракций давала 19,0 мг (29%) 472 в виде ворсинчатого твердого вещества желтого цвета. МСНР (Е8+) т/ζ 462,0 (Сг^НО + Н требует 462,10); ВЭЖХ (300 нм, 18 мин ток) 10,3 мин.
Синтез 4'-бензамиддиацетилентреонингидроксамовой кислоты.
Пример 24. (18,2Κ)-N-(2-Гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-{4-[4-(2-аминоэтилкарбамоил) фенил]бута-1,3-диинил}бензамид (5).
нон
Η2ΕΓ'''''-''ΝΗΤη
ЕРС1, НОВ1. ШЕА
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
4-Этинилбензойная кислота (1) 146,14 1,0 0,292 г 2,00
Ν-Тритилэтилендиамин 302,41 1,3 0,810 г 2,67
ΕΌΟΙ 191,71 1,0 0,382 г 2,00
НОВЬ 135,13 3,0 0,270 г 2,00
Э1ЕА 129,25 4,0 1,40 мл 8,00
ДМФ 10,0 мл
К раствору 4-этинилбензойной кислоты 1 (292 мг, 2,00 ммоль), Ι4)(Ί (382 мг, 2,00 ммоль), и НОВ! (270 мг, 2,00 ммоль) в ДМФ (10 мл) добавляли Ν-тритилэтилендиамин 2 (810 мг, 2,67 ммоль) и ОША (1,4 мл, 8,0 ммоль). Реакционную смесь перемешивали 24 ч, разбавляли ЕЮАс (200 мл), промывали 0,5 М НС1 (60 мл), насыщенным ΝαΙ 1СО3 (2x60 мл), Н2О (4x60 мл), сушили над М§8О4 и концентрировали для получения 836 мг (выход 97%) N-(2-тритиламиноэтил)-4-этинилбензамида 3 в виде твердого вещества белого цвета, т.п. 50-51°С. К^=0,40 (1:1 гексаны/ЕЮАс).
Получение (18,2Κ)-N-(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-{4-[4-(2-аминоэтилкарбамоил) фенил]бута-1,3-диинил}бензамида (5). __________________________________________________
Реагент мм Экв. г/мл ммоль
Алкин на смоле (4) 0,77 ммоль/г 1,00 150 мг 0,116
4-Этинилбензамид (3) 430,54 3,00 '151 мг 0,350
РбС12 (РРН3) 2 701,89 0,25 21 мг 0,030
Си1 190,44 1,25 28 мг 0,147
Εί3Ν 101,19 9,50 150 мкл 1,10
ДМФ 2,0 мл
Смолу 4 (150 мг, 0,116 ммоль) пропитывали 1)СМ (2 мл) в течение 1 ч и осушали. Раствор 4этинилбензамида 3 (151 мг, 0,350 ммоль) и Е13У (150 мкл, 1,10 ммоль) в ДМФ (2,0 мл) добавляли и смолу перемешивали в течение 5 мин. Смесь РбС12(РРк3)2 (21 мг, 0,030 ммоль) и Си! (28 мг, 0,147 ммоль) добавляли и смолу перемешивали в течение 60 ч. Смолу осушали, промывали ДМФ (3x2 мл), 1)СМ (3x2 мл) и расщепляли 10% ТФУ/ОСМ (1,5 мл) в течение 20 мин. Раствор собирали и смолу промывали дополнительным 10% ТФУ/[)СМ (1,0 мл). Фракции расщепления комбинировали, обрабатывали чистой ТФУ (2,0 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали ротационным выпариванием для получения сырого коричневого остатка. Очистка ОФ-ВЭЖХ (колонка С18, СН3СУ
- 55 011808 градиент 5-65%, 0,1% ТФУ, УФ анализ 300 нм, 26 мин) и лиофилизация собранных фракций давала 2,0 мг (выход 4%) (18,2К)-№(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-{4-[4-(2-аминоэтилкарбамоил) фенил ]бута-1,3-диинил} бензамида. МСНР (Е8+) т/ζ 449,1 (С24Н24^О5 + Н требует 449,18); ОФ-ВЭЖХ (300 нм, 26 мин ток) 17,0 мин.
Синтез 3'-пиридиндиацетилентреонингидроксамовой кислоты.
Пример 25. №((2К)-Гидрокси-(18)-гидроксикарбамоилпропил)-4-(4-пиридин-3-илбута-1,3-диинил) бензамид (3).
Получение №((2К)-гидрокси-(18)-гидроксикарбамоилпропил)-4-(4-пиридин-3-илбута-1,3-диинил) бензамида (3).__________________________________________________________________________
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Алкин на смоле (1) 0,77 ммоль/г 1,0 142 мг 0,109
З-Этинилпиридин (2) 103,12 3,4 38 мг 0,368
Рс1С12 (РРЪз) 2 701,89 0,3 22 мг 0,031
Си1 190,44 1,2 25 мг 0,131
Ε53Ν 101,19 13 200 мкл 1,40
ДМФ 2,0 мл
Смолу 1 (142 мг, 0,109 ммоль) пропитывали в ЭСМ (2 мл) в течение 1 ч и осушали. Раствор 3этинилпиридина 2 (38 мг, 0,368 ммоль) и Εΐ3Ν (200 мкл, 1,4 ммоль) в ДМФ (2 мл) добавляли, и смолу перемешивали в течение 5 мин. Добавляли смесь РбС12(РР13)2 (22 мг, 0,031 ммоль) и Си (25 мг, 0,131 ммоль) и смолу перемешивали в течение 72 ч. Смолу осушали, промывали ДМФ (3x2 мл), ЭСМ (3x2 мл) и расщепляли 10% ТФУ/ЭСМ (1,5 мл) в течение 20 мин. Раствор собирали и смолу промывали дополнительным 10% ТФУ/ЭСМ (1,0 мл). Фракции расщепления комбинировали, обрабатывали чистым ТФУ (2,0 мл), перемешивали в течение 1 ч при комнатной температуре и концентрировали ротационным выпариванием для получения сырого коричневого остатка. Очистка ОФ-ВЭЖХ (колонка С18, СН3СN градиент 5-65%, 0,1% ТФУ, УФ анализ 300 нм, 24 мин) и лиофилизация собранных фракций давала 4,4 мг (выход 11%) №((2К)-гидрокси-(18)-гидроксикарбамоилпропил)-4-(4-пиридин-3-илбута-1,3-диинил) бензамида. МСНР (Е8+) т/ζ 364,0 (С20Н17^О4 + Н требует 364,13); ОФ-ВЭЖХ (300 нм, 24 мин ток) 11,2 мин.
Пример 26. Синтез №(1-(№гидроксикарбамоил)(18,2К)-2-гидроксипропил){4-[4-(6-морфолин-4ил (3-пиридил))бута-1,3-диинил ] фенил} карбоксамида (5)
ΜβΟ^ζ ΟΎ* 2 О Н-ТЪг-МН-О-Тг1-р1пк], О1С, ΗΟΒΤ, ϋΙΕΑ, ДМФ
Υ 1. Р626Ьаз,
О ρ<ια2(ΡΡΜ2, У?
Ε13Ν, ДМФ ίί ΠΓ 2. №ΟΗ, МеОН °' Ν 3
н χ,ΟΙΒιι 1. Морфолин, ΝΜΡ . 90°С _ ηΎ% ΗΟ-ΝγΎγη ο Η
8 н υ 2. ТФУ, вода
4 5
Реагент ММ Экв. г/мл Ммоль
Ди бр омвинил б ен зойная кислота (1) 320 1,0 9, 6 г 30,0
2-Хлор-5-этинилпиридин 138 1,3 5,43 г 39,0
Рб2с1Ьаз 915 0,01 27 4 мг 0,3 (1% кат.)
ТМРР 352 0,04 422 мг 1,2 (4%)
ТЭА 101 3,0 12,5 мл 90,0
ДМФ 90 мл Дегазирован аргоном
- 56 011808
Получение метилового эфира 4-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)бута-1,3-диинил]бензойной кислоты
4-[4-(6-Хлорпиридин-3-ил)бута-1,3-диинил]бензойную кислоту получали в соответствии со способом \\'апд 8йеп и 8йее1а А. Тйотаз в Огд. ЬеН. 2000, 2(18), 2857-2860.
Раствор метилового эфира 4-(2,2-дибромвинил)бензойной кислоты (1) (9,6 г, 30,0 ммоль), этинилпиридина (2) (5,43 г, 39,0 ммоль), Рд2дЬа3 (274 мг, 0,3 ммоль), трис(4-метоксифенил)фосфина (ТМРР) (422 мг, 1,2 ммоль) растворяли в ДМФ, барботированном аргоном (5 мин) (60 мл). Реакционную смесь барботировали аргоном в течение 1 мин. ТЭА (12,5 мл, 90,0 ммоль) добавляли к перемешиваемой реакционной смеси, которую затем нагревали в атмосфере аргона при 85°С в течение 3 ч. Реакцию находили завершенной по ЖХМС. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и разбавляли ЕЮАс/гексаном (1:1) (500 мл). Органическую фазу промывали 1М ИаОН (2x80 мл), водой (2x80 мл), насыщенным солевым раствором (80 мл), сушили Иа28О4, фильтровали и концентрировали при пониженном давлении для получения сырого продукта. Остаток фильтровали через фильтровальную пробку диоксида кремния, элюируя ЕЮАс/гексаном (1:1). Фракции с продуктом выпаривали для получения 9,06 г продукта с хорошей чистотой (~96% чистота). Вещество забирали без последующей очистки.
Получение 4-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)бута-1,3-диинил] бензойной кислоты (3) 6М водный раствор ИаОН (15 мл) добавляли к перемешиваемому раствору метилового эфира 4-[4-(6-хлорпиридин-3ил)бута-1,3-диинил]бензойной кислоты (9,06 г, 30 ммоль) в МеОН (350 мл) при комнатной температуре. Реакционный раствор нагревали в колбе с обратным холодильником в течение 3 ч. Реакция оставалась смесью и не становилась прозрачной. ВЭЖХ и ЖХМС показывали, что в реакции образовывались побочные продукты. Реакционную смесь охлаждали до комнатной температуры и немного МеОН (~200 мл) удаляли выпариванием при пониженном давлении. К смеси добавляли воду (400 мл). Концентрированную НС1 добавляли по каплям к перемешиваемому раствору, пока он не становился кислым по рН бумажке (рН2). Желтый осадок, который образовывался, собирали аспирационной фильтрацией. Твердое вещество промывали водой (3x20 мл) и гексаном (2x20 мл) для получения сырого продукта. ВЭЖХ показывала, что было приблизительно 40% продукта в смеси. Сырой продукт реакции очищали хроматографией с испарительной колонкой с использованием ЕЮАс (8-10%)/гексан в качестве элюента. Чистые фракции выпаривали и сушили в вакууме для получения 4,2 г продукта 3 с 50% выходом.
Получение тритиловой смолы [4-[4-(6-хлорпиридин-3-ил)бута-1,3-диинил]бензоил]-НИ-ТЬг(О!Ви) гидроксамовой кислоты (4).
4-[4-(6-Хлорпиридин-3-ил)бута-1,3-диинил]бензойную кислоту (3) связывали с трет-бутил защищенным треонином, предварительно нагруженным на 2-хлортритиловую смолу, следуя такой же методике, как использовалась для примера 26. В связывании использовались ЭЮ и НОВТ. [И-Етосгидроксиламин 2-хлортритиловую смолу покупали у NονаЬ^οсйет са!.# 01-64-0165].
Получение И-(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)-4-[4-(6-морфолин-4-илпиридин-3-ил)бута1,3-диинил]бензамида (5).
Раствор морфолина (300 мкл) в ИМР (1 мл) добавляли во флакон, содержащий 2-хлорпиридиновую смолу (4) (150 мг, 0,12 ммоль). Реакционную смесь очищали аргоном и нагревали до 85-90°С в течение 24 ч. Смолу осушали и промывали ДМФ и ЭСМ попеременно несколько раз. Продукт отщепляли от смолы посредством обработки раствором ТФУ/воды (80:20) (1,5 мл) в течение 45 мин. Смолу фильтро
- 57 011808 вали и промывали свежим раствором ТФУ/воды (80:20) (0,5 мл). Комбинированные ТФУ и органические фракции разбавляли ί.Ί13ί'Ν водой (1:1) (10 мл), водой (2 мл) и лиофилизировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Сырой продукт растворяли в ДМСО (1 мл), пропускали через тефлоновый шприцевой фильтр и чистый фильтрат вводили на препаративную ВЭЖХ. При очистке использовали колонку 20х50 мм И1!го 120 С18 с током 22 мл/мин 2% градиент (АсСМ вода, 0,1% ТФУ) в течение 16 мин. Очищенные фракции лиофилизировали досуха для получения 2,2 мг чистого продукта в виде соли ТФУ (выход ~32%).
Пример 27. Синтез 4-[4-(4-аминофенил)бута-1,3-диинил]-№(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)бензамида (4).
Получение тритиловой смолы 2-{4-[4-(4-аминофенил)бута-1,3-диинил]бензоиламино}-3-третбутоксикарбонилоксимасляной гидроксамовой кислоты (3)
НОВТ
Э1С
ΩΙΕΑ
ДМФ
Смола
1гЗ-Диинилбензойная кислота (2)
ΌΕΑ (2,7 мл, 15,6 ммоль) добавляли к перемешиваемому раствору 4-[4-(4-Аминофенил)бута-1,3диинил] бензойной кислоты (2) (1,64 г, 6,3 ммоль), НОВТ (0,85 г, 6,3 ммоль), 1ДС (0,98 мл, 6,3 ммоль) в ДМФ (50 мл). Через 2 мин ТЬг гидроксиламиновую смолу (5,8 г, 4,5 ммоль) добавляли одной порцией. [Ν-Ртос-гидроксиламин 2-хлортритиловую смолу покупали у ΝονιώίονΈιη са!.# 01-64-0165.] Через 12 ч при комнатной температуре реакцию обнаруживали завершенной по ЖХМС. Смолу осушали и промывали ДМФ и БСМ попеременно 3 раза каждым.
Продукт на смоле 3 использовали, как он есть, в последующих реакциях без последующей обработ ки.
Получение 4- [4-(4-аминофенил)бута-1,3-диинил]-№(2-гидрокси-1 -гидроксикарбамоилпропил)бензамида (4).
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
1,З-Диинилбензойная ТРг смола (3) 1,0 120 мг 0,09
ТФУ/вода 1 , 5 мл
- 58 011808
Продукт (4) (120 мг, 0,09 ммоль) отщепляли от смолы посредством обработки раствором ТФУ/воды (80:20) (1,5 мл) в течение 45 мин. Смолу фильтровали и промывали свежим раствором ТФУ/воды (80:20) (0,5 мл). Комбинированные ТФУ и органические фракции разбавляли СН3С\/водой (1:1) (10 мл), водой (2 мл) и лиофилизировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Сырой продукт растворяли в ДМСО (1 мл), пропускали через тефлоновый шприцевой фильтр и чистый фильтрат вводили на препаративную ВЭЖХ. При очистке использовали колонку 20x50 мм 1.'11ιό 120 С18 с током 22 мл/мин 2% градиента (АсС\/вода, 0,1% ТФУ) в течение 16 мин. Очищенные фракции лиофилизировали досуха для получения 2,2 мг чистого продукта в виде соли ТФУ. Продукт (4) лиофилизировали снова из СН3С\/воды с 10 эквивалентами НС1 для удаления большей части ТФУ для получения 2 мг продукта в виде соли НС1 (выход ~53%).
Пример 28. Синтез 4-{4-[4-(2-диметиламиноацетиламино)фенил]бута-1,3-диинил}-\-(2-гидрокси-1гидроксикарбамоилпропил)бензамида (6) (продолжение из соединения 3 примера 27, выше).
Получение 2-(4-{4-[4-(2-бромацетиламино)фенил]бута-1,3-диинил}бензоиламино)-3-трет-бутоксикарбонилоксимасляной кислоты гидроксамат тритиловая смола (5).
Раствор бромацетилхлорида (0,75 г, 0,58 ммоль) в ОСМ (2 мл) добавляли к смеси 2-{4-[4-(4аминофенил)бута-1,3-диинил]бензоиламино}-3-трет-бутоксикарбонилоксимасляной кислоты гидроксамата Тг1 смолы (3) (0,75 г, 0,58 ммоль), лютидина (1,1 мл, 9,2 ммоль) и ОСМ (4 мл) при комнатной температуре с встряхиванием. После встряхивания в течение 1,5 ч реакцию обнаруживали завершенной по ЖХМС. Смолу осушали и промывали ОСМ (2x10 мл), ДМФ (3x10 мл) и снова ОСМ (3x10 мл). Смолу осушали и сушили в вакууме. Продукт на смоле 5 использовали, как он есть, в последующих реакциях без дальнейшей обработки.
Получение 4- {4- [4-(2-диметиламиноацетиламино)фенил]бута-1,3-диинил }-\-(2-гидрокси-1 -гидроксикарбамоилпропил)бензамида (6).
- 59 011808
Реагент ММ Экв Г/мл ММОЛЬ
Бромацетил ТЬг Тгб смола (5) 1,0 125 мг 0,093
Диме тиламин 45,08 0,2 мл избыток
ΝΜΡ 1,2 мл
Раствор диметиламина (0,2 мл) в NМР (1,2 мл) добавляли к бромуксусной ТЬг Тг1 смоле (5) (125 мг, 0,09 ммоль) при комнатной температуре при встряхивании. После встряхивания в течение 12 ч реакцию расценивали завершенной по ЖХМС. Смолу осушали и промывали ОСМ (2x10 мл), ДМФ (3x10 мл) и снова 1ЭСМ1 (3x10 мл). Продукт (6) отщепляли от смолы посредством обработки раствором ТФУ/воды (80:20) (1,5 мл) в течение 45 мин. Смолу фильтровали и промывали свежим раствором ТФУ/воды (80:20) (0,5 мл). Комбинированные ТФУ и органический фракции разбавляли С1 ΙΑ'Ν/водой (1:1) (10 мл), водой (2 мл) и лиофилизировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Сырой продукт растворяли в ДМСО (1 мл), пропускали через тефлоновый шприцевой фильтр и чистый фильтрат вводили на препаративную ВЭЖХ. При очистке использовали колонку 20x50 мм и1!го 120 С18 с током 22 мл/мин 2% градиента (АсС%вода, 0,1% ТФУ) в течение 16 мин. Очищенные фракции лиофилизировали досуха для получения 2 мг чистого продукта в виде соли ТФУ (выход ~37%).
Пример 29. Синтез 4-{4-[4-(2-амино-4-метилпентаноиламино)фенил]бута-1,3-диинил}-№(2-гидрокси-1-гидроксикарбамоилпропил)бензамида (7) (продолжение из соединения 3 примера 27, выше).
1. Етос-ЬЬеи.НАТИ,
2. Пиперидин, ДМФ
Реагент ММ Экв. г/мл ммоль
Амино 1,3 диинилбензойная Т1аг ТгЕ смола (3) 1,0 125 мг 0,093
Гтос-Ь-лейцин 353,42 4,0 0,135 г 0,384
идти 380 4,0 0,146 г 0,384
ΌΙΕΑ 129,25 8,0 133 мкл 0,768
ДМФ 1,5 мл
Получали раствор Етос-Ь-лейцина (0,135 г, 0,38 ммоль), НАТи (0,146 г, 0,38 ммоль) в ДМФ (1,5 мл). Через 2 мин встряхивания активированную кислоту добавляли к амино 1,3-диинилбензойной ТЬг Тг1 смоле (3) (125 мг, 0,09 ммоль) при комнатной температуре при встряхивании. После встряхивания в течение 36 ч, реакционную смесь осушали и промывали ОСМ (2x4 мл), ДМФ (3x4 мл) и снова ОСМ (3x4 мл). Смолу обрабатывали 20% пиперизином в ДМФ (4 мл) в течение 2 ч дважды. Смолу осушали и промывали ДМФ и ОСМ попеременно несколько раз. Продукт отщепляли от смолы посредством обработки раствором ТФУ/воды (80:20) (1,5 мл) в течение 45 мин. Смолу фильтровали и промывали свежим раствором ТФУ/воды (80:20) (0,5 мл). Комбинированные ТФУ и органические фракции разбавляли С1 ΙΑ'Ν/водой (1:1) (10 мл), водой (2 мл) и лиофилизировали. Сырой продукт очищали препаративной ВЭЖХ. Сырой продукт растворяли в ДМСО (1 мл), пропускали через тефлоновый шприцевой фильтр и чистый фильтрат вводили на препаративную ВЭЖХ. При очистке использовали колонку 20x50 мм иЬго 120 С18 с током 22 мл/мин 2% градиента (АсС%вода, 0,1% ТФУ) в течение 16 мин. Очищенные фракции лиофилизировали досуха для получения 1,7 мг чистого продукта (7) в виде соли ТФУ (выход ~30%).
Примеры 30-1307 табл. 1 были синтезированы в соответствии со схемами синтеза, описанными выше.
Биологические протоколы и данные Исследование ингибирования ЬрхС Р. аегидшова
Исследование следовало общей методике Ну1аиб е( а1. (1оигиа1 оГ Вас!егю1оду, 1997, 179, 2029-2037: С1ошид, ехргеккюи аиб ригШсайои оГ ООР-3-О-асу1-О1с\'Ас беасе!у1аке (тот Ркеиботоиак аегидшока: а ше!а11оаш^баке оГ (Не Нр1б А ЫокутНелк райтау) и методике введения радиоактивного изотопа в соответствии с К1ше е! а1., выше. Коротко, образцы инкубировали с 2 нМ ЬрхС Р. аегидшока и 150 нМ [3НАс]-УДФ-3-О-(К-3-гидроксидеканоил)-Ο1сNАс в общем объеме 50 мкл в течение 90 мин при комнатной температуре. Реакции проводили в 96-луночных полипропиленовых планшетах в 50 мМ натрийфосфатного буфера, рН 7,5, содержащего 1 мг/мл В8А. Реакцию останавливали добавлением 180 мкл 3%
- 60 011808 суспензии порошка активированного угля в 100 мМ ацетата натрия, рН 7,5. Надосадочную жидкость отделяли центрифугированием. Часть очищенной надосадочной жидкости, содержащей ферментативно выделенный [3Н]-ацетат, переносили в светонепроницаемые 96-луночные планшеты, содержащие люминесцентную жидкость. Радиоактивность измеряли в счетчике Регкш-Е1тегЛУа11ас ТгПих М1сгоЬеГа соипГег. Контрольные реакции, к которым добавляли 5 мМ ЭДТА, были включены в каждую партию для определения неспецифического высвобождения трития.
Бактериальные экраны и культуры
Бактериальные изоляты культивировали из замороженных при -70°С запасов двумя последовательными пассажами в течение ночи при 35°С в окружающем воздухе на 5% кровяном агаре (Кете1, Ьепеха, К8). Клинические тестируемые изоляты были из коллекции, состоящей из изолятов, собранных в течение клинических исследований, и недавних клинических изолятов, полученных из различных географически различных больниц в США. Штаммы контроля качества и первичной панели были из Атепсап Туре Си11иге Со11есГюп (АТСС; КоскуШе, МО), с исключением Р. аегидтоза РАО200, штамм с делецией генов техАВоргМ, который был получен от Όγ. Н. 8с11\νе^ζе^. Этот штамм не экспрессировал главный насос, откачивающий множественные лекарственные средства, и был гиперчувствительным ко многим антибактериальным средствам. Штамм Ζ61 (АТСС 35151) также был гиперчувствительным к антибактериальным средствам. Считают, что гиперчувствительность этого штамма является результатом повышенной проницаемости его наружной мембраны (Апдиз В.Ь. е1 а1., Ап1тисгоЫа1 АдепГз апб СБетоГБегару, 1982, 21, 299-309: Ои1ег тетЬгапе регтеаЬШГу ίπ Рзеиботопаз аегидтоза: Сотрапзоп о! а \\а1б-1уре νίΐΐι ап апГ1ЬасГепа1-зирегзизсерГ1Ь1е ти1ап1).
Исследование чувствительности
Минимальные ингибирующие концентрации (МИК) определяли методом микроразведений питательной среды в соответствии с руководствами №Шопа1 СотииНее Гог С11шса1 ЬаЬогаГогу 8Гапбагбз (Νί.'ί.Ε8). Суспензии микроорганизмов доводили до 0,5 стандарта МсБаг1апб для получения конечного инокулята от 3х105 до 7х105 колониеобразующих единиц (КОЕ)/мл. Разведения лекарственных средств и инокулят получали в стерильной, отрегулированной катионами питательной среде Мие11ег-НтГоп (Кете1). Объем инокулята 100 мкл добавляли в ячейки, содержащие 100 мкл питательной среды с 2кратными серийными разведениями лекарственного средства. Все инокулированные кюветы с микроразведениями инкубировали в окружающем воздухе при 35°С в течение 18-24 ч. После инкубации наименьшую концентрацию лекарственного средства, которая предотвращала видимый рост, записывали как МИК. Эффективность анализа отслеживали использованием лабораторных штаммов для контроля качества в отношении тобрамицина, которые имеют определенный спектр МИК, в соответствии с руководствами Νί’ί.Ε8.
Эффективность в модели на мышах системной инфекции Рхеийошопах аегидтоза
Самкам мышей Ва1Ь/с интраперитонеально вводили 0,5 мл бактериальной суспензии, содержащей приблизительно 100-кратную дозу, которая может убить 50% животных (БО5)) штамма Р. аегидтоза РАО1 или Е. со11 АТСС 25922. На первый и пятый час после инфицирования внутривенно вводили тестируемое соединение в дозах, варьирующихся от 5 до 100 мг/кг, по пять мышей в группе. Мышей наблюдали в течение 5 дней, и рассчитывали дозу соединения, приводящую к выживанию 50% мышей (ЕО50).
Исследования комбинации лекарственных средств (синергии)
I. Принцип.
Могли быть проведены эксперименты в шахматном порядке для оценки потенциальных взаимодействий между первичным интересующим лекарственным средством (#1) и другими связанными антибактериальными препаратами (#2). Р. аегидтоза АТСС 27853, 8. аигеиз АТСС 29213 и другие микроорганизмы могли быть использованы в качестве вводимых штаммов, а также выбранные клинические изоляты. Структура микроразведений питательной среды могла быть использована для оценки активности лекарственного средства #1 и тестируемого соединения отдельно и в комбинации. Использовали двухкратные разведения двух исследуемых соединений (каждое ограничивающее ожидаемое значение МИК). Относительную ингибирующую концентрацию (ОИК) рассчитывали как МИК соединения #1 в комбинации со вторым соединением, поделенная на МИК соединения #1 отдельно. Суммарную ОИК (ЕОИК) рассчитывали для каждой комбинации лекарственных средств как сумму отдельных ОИК соединений #1 и #2. Синергию определяли как ЕОИК <0,5, индифферентность как ЕОИК между 0,5 и 4, и антагонизм как ЕОИК >4. Наиболее низкую ЕОИК использовали для окончательной интерпретации исследований комбинаций лекарственных средств.
Интерпретация суммации (ЕОИК):
a) синергия, х<0,5;
b) индифферентность, 0,5<х<4;
c) антагонизм, х>4.
- 61 011808
Таблица 2. Демонстрация антибактериальной активности выбранных соединений из таблицы 1. Активность ингибирования фермента
Таблица 3. Антибактериальная активность ν§ стандартной панели микроорганизмов (МИК, нг/мл) Ключ МИК
МИК 6,25 мкг/мл или менее=А
МИК более чем 6,25 мкг/мл до 50 мкг/мл=В
МИК более чем 50 мкг/мл=С
Бактериальный штамм: Р. аегидтпоза 27853 Е. соИ 25922 5. аигеиз 29213 Гиперпрони цаемый Р. аегид. 35151 Р. аегидхпоза РАО200 техАВ
Соединение Пример # 12 А А С А А
572 А А С А А
481 А А С А А
19 А А В А А
516 А А С А А
280 А А с А А
366 А А с А А
777 А А с А А
315 А А с А А
779 А А с А А
860 А А с А А
801 А А с А А
13 А А с АА А
- 62 011808
Таблица 4. Антибактериальная активность νδ изолятов фиброзно-кистозной дегенерации Ρзеиάотоηаз аегидтоза (МИК, мкг/мл)
Штаммы имеют следующие фенотипы: 3198 и 3236, чувствительные к большинству антибактериальных средств; 2196, устойчивый к ципрофлоксацину; 3224, устойчивый к цефтазидиму; 3317, устойчивый к азтреонаму; 1145 и 3206, устойчивые к множественным лекарственным препаратам
Ключ МИК
МИК 6,25 мкг/мл или менее=А
МИК более чем 6,25 мкг/мл до 50 мкг/мл=В
МИК более чем 50 мкг/мл=С
Таблица 5. Антибактериальная активность νδ не-КОЕ клинических изолятов Ρ.ае^ид^ηоза и νδ других грамотрицательных патогенов
Партия 1: неферментирующие микроорганизмы. Ρ. аег., Ρ. аегидтоза; АсшеБ са1с, Асше1оЬас1ег са1соасейсиз; А1са1. ху1., А1са11депез ху1озох1бапз; В. сер., Вигкйокепа сеρас^а; 8. так, 8ίепоί^оρЬотопаз та1ίоρЬ^1^а
Ключ МИК
МИК 6,25 мкг/мл или менее=А
МИК более чем 6,25 мкг/мл до 50 мкг/мл=В
МИК более чем 50 мкг/мл=С
Вид Р. аег 27853 Р.аег. РАО1 Р.аег. 12307 Р.аег. рза-бЬ Αοϊηβΐ:. са1с. А1са1. ху1 В. сераста 3. та11:
Ингибиторы ЬрхС
12 А А А А А А В А
481 А А А А С С В С
19 А А А А А В В В
- 63 011808
516 А А А С С С С
280 А А А А С В В В
366 А А А В С А В В
777 А А В А В А С
315 А А А А С В А А
779 А А А С А А В
801 А А А В С В С
13 А А А С А А В
Сравнительные антибактериальные средства
Тобрамицин 8 2 2 64 64/>128 0,5
Азтреонам 16 32 32 32 64 >128/16
Цефтазидим 4 64 16 1 8/4 1
Цефепим 2 8 8 8 32/16 8/1
Меропенем 0,5 0,25 4 0,5 4 64
Ρίρ/Таго 4 >128 8 1 64 16
Ципрофлоксацин 0,5 2 0,5 0,5
Таблица 6. Антибактериальная активность ν§ не-КОЕ клинических изолятов Р. аегцдшоза и ν§ других грамотрицательных патогенных микроорганизмов, продолжение
Партия 2. Кишечные микроорганизмы. Е. аег., Еп1егоЬас1ег аегодепез; Е. с1о., Еп1егоЬас1ег с1оасае; Е. со11, ЕзсйепсЫа сой; К. рпеи., К1еЬ§1е11а рпеитошае; К. оху., К1еЬ§1е11а оху!оса; Р. тд., Рго1еи§ ткаЬШз; 8. тагс, 8еггаЕа тагсезсепз
Ключ МИК
МИК 6,25 мкг/мл или менее=А
МИК более чем 6,25 мкг/мл до 50 мкг/мл=В
МИК более чем 50 мкг/мл=С
Вид I Е.аег Е. с!о. Е. соИ 1619 Е.соИ 2788 К. рпеи. К.оху. Р.ш1г. 3.таге.
Ингибиторы ЬрхС
12 С А А А А А А А
481 С А А А А А А А
19 А А А А А А А А
516 С В А В С С С А
280 С А А А В С В В
366 С А А А В В А А
777 В А А А А А А А
315 С А А А С С С В
779 С А А А В В В А
801 В А А А А А А А
13 С А А А А А А А
Сравнительные а штибактер )иальные с] эедства
Тобрамицин 64 0,06 16/64 0,06/2 64 1 2 2
Азтреонам <=0,13 128/64 <=0,13/0,25 2 0,5 <=0,13 <=0,13
Цефтазидим 32 0,25 >128 0,25/<=0,13 8 0,25 <=0,13 0,25
Цефепим <=0,13 4/<=0,13 <=0,13 8 <=0,13 <=0,13 <=0,13
Меропенем 2 <=0,06 0,25/0,13 <=0,06 0,13 <=0,06 0,5 0,13
Ρίρ/Таго 2 >128 1 >128 2 0,25 1
Ципрофлоксацин >8 0,015 2 0,03 0,06 0,03 0,03 0,25
- 64 011808
Таблица 7. Результаты исследования комбинации лекарственных средств (синергии). Минимальная концентрация (мг/мл), требуемая для ингибирования роста Е. сой 25922
Каждое из примерных соединений табл. 1 было синтезировано и оценено, как описано выше. Многие из примерных соединений 1-1307 показали значение ИК50 менее чем 10 мкМ по отношению к ЬрхС. Многие из этих соединений проявили значение ИК50 менее или равное 0,1 мкМ. Многие из этих соединений показали значение ИК50 менее чем или равное 0,050 мкМ, менее чем или равное 0,030 мкМ, менее чем или равное 0,025 мкМ, или менее чем или равное 0,010 мкМ.
Необходимо понимать, что органические соединения по изобретению могут проявлять феномен таутомерии. Так как химические структуры в рамках настоящей спецификации могут представлять только одну из возможных таутомерных форм, необходимо понимать, что изобретение включает любую таутомерную форму изображенной структуры.
Таблица 1
Пример Структура Название МН+
30 КС^-ОН Хиральный 3,4-дифтор-Ы-{(13,2К)-2гидрокси-1- \(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 275,2
31 __ Хиральный (23,ЗН)-Ν,З-дигидрокси-2-[(4фенилбутаноил)амино]бутанамид 281,3
32 Хиральный (23,ЗН)-Ν,З-дигидрокси-2-({4-[4(метилокси)фенил]бутаноил]амино) бутанамид 311,3
- 65 011808
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
-5-фенилпентанамид
(2Е,4Е)-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -5-фенилпента-2,4-диенамид
(2Е)-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
-З-фенилпроп-2-енамид (23,ЗК)-З-гидрокси-2-({(2Е) -3[4-(метилокси)фенил]проп-2еноил}амино)бутановая кислота гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -5-фенилпентанамид________.______ (2Е)-3-(4-фторфенил)-Ν-{(13,2К) -
2-гидрокси-Ι-
Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} προπ-2-енамид (2Е)-3-(3-бромфенил)-Ν-{(15,2К)-
2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} προπ-2-енамид
Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[ (2фенилэтил)амино]метил}бензамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[ (4фенилбутил)амино]метил}бензамид
4-[(циклопропиламино)метил]-Ν{ (13,2Р.)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид
4-[(гексиламино)метил]-Ν{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид________________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[(2-пиридин-2илэтил)амино]метил}бензамид
Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(4-метилпиперазин-1ил)бензамид
295,3
291,3
265,3
280,3
310,4
283,3
344,2
372,4
400,5
308,3
352,4
373,4
337,4
- 66 011808
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(пиперидин-1-илметил)бензамид
Хиральный
Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(морфолин-4-илметил)бензамид
Хиральный
Хиральный
Ν-{ (13,211) -2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4- ({ [3- (2-оксопирролидин-1ил)пропил]амино}метил)бензамид Ν-{(13,211)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[(3фенилпропил)амино]метил}бензамид (23,5К) -Ν-{ (13, 211) -2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил] -5-фенилпирролидин-2-карбоксамид (2К,53)-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -5-фенилпирролидин-2-карбоксамид (23,ЗК) -2-{[(33)-З-амино-4фенилбутаноил]амино}-Ν,3дигидроксибутанамид (23,ЗК)-2-{[(23)-2-амино-4фенилбутаноил]амино}-Ν,3дигидроксибутанамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -6-(2-пирролидин-1илэтил)пиридин-3-карбоксамид
2-{ [ (4'-этил-1,1'-бифенил-4- ил)карбонил]амино}-З-гидрокси-Зкислота этилфенил)фенил]карбониламино}-
3-гидрокси-4-метилпентановая кислота '-этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино}(тиен-2ил)уксусная кислота
336,4
338,4
393,5
386,5
308,3
308,3
296,3
296,3
337,4
342,4
356, 4
366,5
- 67 011808
Ν- (2-{[(1,1диметилэтил)окси]амино}-2-оксо1-тиен-2-илэтил)-4'-этил-1,1'бифенил-4-карбоксамид
Хиральный •он й он
Хиральный
Хиральный
3- (диметиламино)-2-{[(4'-этил-
1,1 ' -бифенил-4- ил)карбонил]амино]пропановая кислота
4'-этил-Ы-{(13)-1-[({(13,2К)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил] амино)карбонил]-3-метилбутил)'-бифенил-4-карбоксамид______ этил-Ν-[(13)-2-({(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил] амино)-2-оксо-1(фенилметил)этил]-1,1'—бифенил-
4- карбоксамид_________ (23)-1-[(4'-этил-1,1'-бифенилил)карбонил]-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил] пирролидин-2-карбоксамид_______
4'-этил-Ν-[(13)-2-(((13,2К)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)-1-(1Н-имидазол-4илметил)-2-оксоэтил]-1,1'бифенил-4-карбоксамид___________ (33)-2-[(4'-этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-Зкарбоксамид_____________________ (23)-2-[(1,1'-бифенил-4илацетил)амино]-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-метилпентанамид______________ (23,ЗК)-2-({(23)-2-[ (1,1'бифенил-4-илацетил)амино]-3фенилпропаноил]амино)-Ν,3дигидроксибутанамид (23, ЗН) -2- { [ (23) -2- [ (1,1' бифенил-4-илацетил)амино]-3-(4гидроксифенил)пропаноил]амино}Ν,3-дигидроксибутанамид (23)-1-(1,1'-бифенил-4илацетил)-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} пирролидин-2-карбоксамид
502,6
- 68 011808
Хиральный
Хиральный (23,ЗК)-2-{ [ (28)-2-[ (1,1'бифенил-4-илацетил)амино]-3-(1Нимидазол-4-ил)пропаноил]амино)N,3дигидроксибутанамид_____________ (28)-2-[(1,1'-бифенил-4илацетил)амино]-Ν~1—{(18,2Я)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} пентандиамид_____________________ (38)-3-[(1,1'-бифенил-4илацетил)амино]-4-({(18,2К) -2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)-4-оксобутановая кислота (28,4В)-1-[(4'-этил-1,1'бифенил-4-ил)карбонил]-4гидрокси-Ы-{(18,2К)-2-гидрокси-
1- х [(гидроксиамино)карбонил]пропил} пирролидин-2-карбоксамид________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2({(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)-2-оксоэтил]-4' -этил-1,1' бифенил-4-карбоксамид____________
4'-этил-Ы-{(15)-1-[({(15,2К)-2гидрокси-1(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]бут-3-инил}-1,1бифенил-4-карбоксамид____________ (23,ЗК)-2-({(25)-2-[(1,1'бифенил-4илацетил)амино]пропаноил}амино)Ν,3-дигидроксибутанамид__________ (28,4К)-1-(1,1'-бифенил-4илацетил)-4-гидрокси-Н-{(18,2К)-
2-гидрокси-Ι-
Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} пирролидин-2-карбоксамид_________
4'-этил-Ν-](ΙΚ,2К)-2-гидрокси-1[(гидрокси{[(2гидроксиэтил)амино]карбонил}амино)метил]пропил}-1,1'-бифенил-
4-карбоксамид
Ν-((2Н,ЗК)-2-{[(4'-этил-1,1'бифенил-4-ил)карбонил]амино}-3гидроксибутил)-Νгидроксиморфолин-4-карбоксамид
Ν-((2К,ЗК)-2-{[(4'-этил-1,1'бифенил-4-ил)карбонил]амино}-3гидроксибутил)-Ы-гидрокси-4метилпиперазин-1-карбоксамид
466,5
457,5
444,5
456,5
429,5
438,5
400,4
442,5
416,5
442,5
455, 6
- 69 011808
Ν- ( (1Я,2К)-1{[[(циклопропиламино)карбонил] (гидрокси)амино]метил}-2гидроксипропил)-4'-этил-1,1'бифенил-4-карбоксамид___________
4'-этил-Ν-{(1К,2Н)-2-гидрокси-ΙΕ (гидрокси{[(пиридин-3илметил)амино]карбонил}амино)метил]пропил}-!,1'-бифенил-4412,5
463,5
477,6
533, 6
Хиральный
Хиральный
285, 4
328,4
344,4
399,5
381,4
372,4 '-этил-Ν-{(1К,2К)-2-гидрокси-1[(гидрокси{[(2-пиридин-2илэтил)амино]карбонил}амино)метил]пропил}-1,1'-бифенил-4карбоксамид______________________
4'-этил-Ν-{(1К,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидрокси{[(4-морфолин-4илфенил)амино]карбонил}амино)метил]пропил}-!,1'-бифенил-4бифенил-4-ил)карбонил]амино}-3гидроксибутил)-Ν~1— гидроксипиперидин-1,4дикарбоксамид__________________
4'-этил-Ν-[2(гидроксиамино)этил]-1,1'бифенил-4-карбоксамид
[(аминокарбонил)(гидрокси)амино] этил}-4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид
N-{2[(аминокарбонотиоил) (гидрокси)амино]этил}-4' —этил—1,1' — бифенил-4-карбоксамид
Ν-{2-[({[2(диметиламино)этил]амино}карбонил)(гидрокси)амино]этил}этил-1,1'-бифенил-4 цианоэтил)амино]карбонил}/ птлпгэп'к’Г’тл) аюплыгИ ^ттлтт ϊ — Δ ' — *агптлтт— \ ί -- = =-- 4 ===*= ] = ν '-бифенил-4-карбоксамид____ этил-Ν-[2-(гидрокси![(2гидроксиэтил)амино]карбонил}амино)этил]-1,1'-бифенил-4'-этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино}этил)-Νгидроксиморфолин-4-карбоксамид
398,5
- 70 011808
Ν- (2-{[(4'-этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино}этил)-Νгидрокси-4-ме тилпиперазин-1карбоксамид
Ν-1—(2-{[(4'-этил-1,1'-бифенил4-ил)карбонил]амино]этил)-Ν-1— гидроксипиперидин-1,4
'-этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино}этил)-Νгидроксипирролидин-1-карбоксамид [[(циклопропиламино)карбонил](гидрокси)амино]этил}-4' -этил,1'-бифенил-4-карбоксамид '-этил-Ν-{2-[гидрокси({[2(метилокси)етил]амино}карбонил)амино]этил}-1,1'-бифенил-4карбоксамид_____________________
N-{2-[({[2(ацетиламино)этил]амино}карбонил)(гидрокси)амино]этил}'-этил-1,1'-бифенил-4 '-этил-Н-{2-[гидрокси({[3-(2оксопирролидин-1ил)пропил]амино}карбонил)амино]тил}-1,1'-бифенил-4-карбоксамид '-этил-Ν-[2-(гидрокси{[(3гидроксипропил)амино]карбонил}амино)этил]-1,1'-бифенил-4'-этил-Ν-{2-[гидрокси({[3(метилокси)пропил]амино}карбонил)амино]этил}-1,1'бифенил-4-карбоксамид__________
Ν- (2-{[(4'-этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино]этил)-Νгидрокси-1,4'-бипиперидин-1' '-этил-Ν-[2-(гидрокси{[(2пиридин-2илэтил)амино]карбонил}амино)этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксамид
4'-этил-Ν-[2(гидрокси{[(пиридин-3илметил)амино]карбонил}амино)этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 4'-этил-Ν-[2-(гидрокси][(4морфолин-4илфенил)амино]карбонил}амино)этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксамид
- 71 011808
105
106
107
108
109
110
111
112
113
114
115
116
Ν- (2-{[ (4'-этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино}этил)-Ν,3дигидроксипиперидин-1карбоксамид
Ν-{2- [ { [ (3аминоциклогексил)амино]карбонил} (гидрокси)амино]этил}-4’-этил1,1'-бифенил-4-карбоксамид______
N-{2-[{[(2аминоэтил)амино]карбонил}(гидрокси)амино]этил}-4'-этил1,1'-бифенил-4-карбоксамид______
Ν-{2-[{[(3аминопропил)амино]карбонил}(гидрокси)амино]этил}-4'-этил1,1'-бифенил-4-карбоксамид______
1,1-диметилэтил 3-({[ (2-{[ (4'этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино}этил)(гидрокси)амино]карбонил}амино)пропилкарбамат
4'-этил-Ν-{2-[({[(4фторфенил)метил]амино}карбонил)(гидрокси)амино]этил}-1,1'бифенил-4-карбоксамид____________
Ν- (2-{[ (4'-этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино}этил)-Νгидрокси-3[(трифторацетил)амино]пирролидин1-карбоксамид
Ν-{2- [ {[(4-аминотиен-Зил)амино]карбонил}(гидрокси)амино]этил}-4'-этил-1,1'-бифенил4-карбоксамид_____________________
4'-этил-Ν-(2{гидрокси[(пиперидин-3иламино)карбонил]амино}этил)1,1'-бифенил-4-карбоксамид_______
4'-этил-Ν-(2{гидрокси[(пиперидин-4иламино)карбонил]амино}этил)1,1'-бифенил-4-карбоксамид_______
4'-этил-Ν-[2(гидрокси{[(пиперидин-2илметил)амино]карбонил}амино)этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 4'-этил-Ν-[2(гидрокси{[(пиперидин-3илметил)амино]карбонил}амино)этил]-1,1'-бифенил-4-карбоксамид З-амино-Ν-(2-{[(4'-этил-1,1'бифенил-4ил)карбонил]амино}этил)-Νгидроксипирролидин-1-карбоксамид
412,5
425,5
371,4
385,5
485, 6
436,5
493,5
425,5
411,5
411,5
425,5
425,5
117
397,5
- 72 011808
Хиральный см,
Хиральный
1,1-диметилэтил 3-[({[(2-{[(4'этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино}этил)(гидрокси) амино]карбонил}амино)метил]пиперидин-1-карбоксилат__________
1,1-диметилэтил 1-{[(2-{ [ (4'этил-1,1'-бифенил-4- ил)карбонил]амино}этил)(гидрокси) амино]карбонил}пирролидин-3илкарбамат_______________________
4'-этил-Ν-[(13,2К)-2-гидрокси-1({ [2- (гидроксиамино)этил]амино}карбонил)пропил]-1,1'-бифенил-4Хиральный
Хиральный [ (аминокарбонил) (гидрокси)амино]этил}амино)карбонил]-2гидроксипропил}-4'-этил-1,1'бифенил-4-карбоксамид____________
Ν-{(13,2К)-1-[({2[(аминокарбонотиоил)(гидрокси)амино]этил}амино)карбонил]-2гидроксипропил}-4'-этил-1,1' бифенил-4-карбоксамид____________
4'-этил-Ν-[(13,2Р.)-2-гидрокси-1({ [2-(гидрокси}[(2гидроксиэтил)амино]карбонил}— амино)этил]амино]карбонил)пропил] -1,1'-бифенил-4-карбоксамид______
4'-этил-Ν-ί(13)-6-гидрокси-1[(1К)-1-гидроксиэтил]-2,7-диоксоокса-3,6,8-триазадодек-1-ил}'-бифенил-4-карбоксамид_______ этил-Ν-ί(13)-6-гидрокси-1[ (1К) -1-гидроксиэтил]-11-метил2,7-диоксо-З,б,8,11[(1К)-1-гидроксиэтил]-2,7,12триоксо-3,б,8,11-тетраазатридек-
1-ил}-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 4'-этил-Ν-ί(13,2К)-2-гидрокси-1- [ ({2- [гидрокси({[3-(2оксопирролидин-1ил)пропил]амино}карбонил)амино]этил}амино)карбонил]пропил}-1,1'бифенил-4-карбоксамид____________
Ν-{ (15,2К)-1-[({2-[{[(2цианоэтил)амино]карбонил}(гидрокси)амино]этил}амино)карбонил]-2-гидроксипропил}-4'этил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид
- 73 011808
129 Хиральный Ν-{(13,2К)-1-[({2- [[(циклопропиламино)карбонил]- (гидрокси)амино]этил}амино)карбонил]-2-гидроксипропил}-4'этил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 469,6
130 Хиральный Ν-{2-[( (28,ЗК)-2-{[(4'-этил-1,1'- бифенил-4-ил)карбонил]амино}-3гидроксибутаноил)амино]этил}-Νгидроксипирролидин-1-карбоксамид 483,6
131 и~ОН Хиральный Ν-{2-[((25,ЗК)-2-{[(4'-этил-1,1'бифенил-4-ил)карбонил]амино}-3гидроксибутаноил)амино]этил}-Νгидроксиморфолин-4-карбоксамид 499, 6
132 Хиральный Ν-{2-[((25,ЗК)-2-{[(4'-этил-1,1'бифенил-4-ил)карбонил]амино)-3гидроксибутаноил)амино]этил}-Νгидрокси-4-метилпиперазин-1карбоксамид 512,6
133 Хиральный 4'-этил-Ν-[(13,2К)-2-гидрокси-1- ({[2- (гидрокси}[(пиридин-3илметил)амино]карбонил)амино)этил]амино)карбонил)пропил]-1,1'бифенил-4-карбоксамид 520,6
134 Хиральный 4'-этил-Ν-[(13,2Ю-2-гидрокси-1- ({[2-(гидрокси}[(2-пиридин-2илэ тил)амино]карбонил}амино)э тил] амино}карбонил)пропил]-1,1' бифенил-4-карбоксамид 534,6
135 н ^й-он Хиральнь,й нч о4Ь4«н ° >О Д у, - 3- хлор-Ν-}(13,23)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)- 4- [(трифторметил)окси]бензамид 357,7
136 о /ч Н _и Хиральный ^,С^ОН (□А I м ςτοΛ7 ° о^о Ν-{(13,2Ю-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)- 4-{[(3- нитрофенил)метил]окси)бензамид 390,4
137 Хиральный (4Ю-2- (4-фтор-3-проп-2этилфенил)-И-гидрокси-4,5дигидро-1,З-оксазол-4карбоксамид 265,3
138 Хиральный н3с^>он н/Хэ Ч =н Н»С'О'Л<^ ° 3-φτορ-Ν-{(13,2Ю-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4- (метилокси)бензамид 287,3
139 Хиральный й,СуОН ^χχ«Υ“ 4-(бут-3-енилокси)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 309,3
- 74 011808
140 Хиральный З-бром-5-φτορ-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(проп-2-енилокси)бензамид 392,2
141 но 1*|. Хиральный сн» 4-φτορ-Ν-{(13,25)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -З-проп-2-енилбензамид 297,3
142 Хиральный Η,ΟγΟΗ Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4- (проп-2-енилокси)-3- (трифторметил)бензамид 363,3
143 Хиральный НзС^ОН Ст и т он НзС,оДА О Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(метилокси)бензамид 269,3
144 Хиральный Η,° он 0'ОХУ'Й1Я’ОК Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -3-(фенилокси)бензамид 331,3
145 V 0зС-гон ХИРаЛЬНЫЙ е^с Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(метилокси)-3- [(трифторметил)окси]бензамид 353,3
146 и Хиральный I Й’С£° Н Е [ГТГ νΑτΆ ρΑοΌ нон Ν-{ (13,23)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[(трифторметил)окси]бензамид 323,2
147 И Хиральный НС^ЛЭ Н Е |ίΖ^Υ'Νχ>ί'Ν'Ο еАоА> н о н Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[(трифторметил)окси]бензамид 323,2
148 шс^он ₽усА V °н Ν—{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(трифторметил)бензамид 307,2
149 Хиральный ^с^он н°к 3,4-дифтор-Ы-{(2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 275,2
150 Хиральный н,с,,^он [ГАг И тй'он н,с.оА> н о Ν-{ (13,23)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(метилокси)бензамид 269,3
151 Хиральный &С«ОН ΠΊΓ^'οη Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-пропил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 357,4
- 75 011808
152 Хиральный Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил] -4'-пропил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 357,4
153 о Хиральный #3с^он г сн. Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[трифтор(метилиден)лямбда~6·—сульфанил]бензамид 341,3
154 Хиральный КСшЬ-ОН ? -Τ,ΝΗΟΗ Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 239,2
155 Н Хиральный Н,сД~ОН (уСгМГ” Ν-{ (13,2Β)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид 315,3
156 Н Хиральный оН,Сь*-ОН Л X А^ынон Вт 3-6ροΜ-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил] -4-(метилокси)бензамид 348,2
157 У Хиральный Η,ΟψΟΗ X Χ^ζΝΗΟΗ ''сн, 4-φτορ-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -3-(проп-2-енилокси)бензамид 313,3
158 Н Хиральный НСьВ-ОН р 1 2 Χ^,ΝΗΟΗ Н,С р 2,3,5,б-тетрафтор-Ν-ί(13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-проп-2-енилбензамид 351,3
159 Н Хиральный рНзС^ОН ''Р'МГ”’ СР3 3-φτορ-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -5-(трифторметил)бензамид 325,2
160 Н Хиральный Р ηΗ’°ψ0Η ΐ х и^ынон 4-6ροΜ-2-φτορ-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 336,1
161 Н Хиральный Η/χ£-ΟΗ _ ? и^мнон Ст' ΙΡΪ о° Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(фенилокси)бензамид 331,3
162 Н Хиральный Н3Сь1-ОН X Α^ΝΗΟΗ й>Г N и В II \ Н О НзС-м-'Ч^ СН, 4-(диметиламино)-Ν-{(13,2Β)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 282,3
- 76 011808
163 ΟΗ,Ο''*' о. ν-ΝΗΟΗ Р 2-[З-фтор-4-(метилокси)-5-проп2-енилфенил]-1Я-гидрокси-4,5дигидро-1,З-оксазол-4карбоксамид 295,3
164 ?Рз Ц1 О Хиральный Н КСь^-ОН 1 ХАННОН Υ*ϊ Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -5-[3-(трифторметил)фенил]фуран2-карбоксамид 373,3
165 Р н Хиральный Н,С«Д-ОН X Дч^МНОН N Т 4-{[(1Е)-1,2-дифторбута-1,3- диенил]окси}-Ы-{(13,2К)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 343,3
166 ΓΎ 7 ,, Хиральный 3сХоН Э^-ΝΗΟΗ и юГ Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} хинолин-2-карбоксамид 290,3
167 о° - II Χ^ΝΗΟΗ гП Ν- [2-(гидроксиамино)-1- (гидроксиметил)-2-оксоэтил]- 1,1'-бифенил-4-карбоксамид 301,3
168 0и Хиральный Н^ОН Ν-{(13,23)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид 315,3
169 СУ у Хиральный КСкХ-ОН 1 Χ^,ΝΗΟΗ й % Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -2'-метил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 329,4
170 Р пы Хиральный Нь1-ОН ΙΓ,ΝΗΟΗ ‘Й «δ Ν-{(13,23)-2-гидрокси-1- Е(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(трифторметил)бензамид 307,2
171 и Хиральный Р Ή,ΟψΟΗ 1 _ V /к^ынон ррСг и ”Х 4-φτορ-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -3-(трифторметил)бензамид 325,2
172 оА Н Хиральный н.с-4-он Ν—{(13,2В.)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[(3- нитрофенил)окси]метил}бензамид 390,4
; 173 лУ Р Хиральный >5Н -А“» Ν-[(1К)-2-(гидроксиамино)-1(меркаптометил)-2-оксоэтил]-4[(трифторметил)окси]бензамид 325,3
- 77 011808
174 И Хиральный Н3С^ОН <°ιγΆ“'οΗ Ν-{(15,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил] -1,З-бензодиоксол-5-карбоксамид 283,3
175 Н Хиральный X? Хй-он гГд и % он г Ν-{(18,2Β)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -6-(трифторметил)пиридин-3карбоксамид 308,2
176 пЛ { 'он Л Ν-{З-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[ (трифторметил)окси]бензамид 323,2
177 о 7. Ν- {З-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид 315,3
178 Хиральный Ή,Ο^ΐ-ΟΗ ОСт” ОН Ν-{(15,2В.)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4- [гидрокси(фенил)метил]бензамид 345,4
179 Н Хиральный η,οΧόη хД’ -χΧ Ν-{(18,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[ ({4- [ (трифторметил)окси]фенил}окси)метил]бензамид 429,4
180 ксТ-он *“* 4- [ ({4-бром-2- [(трифторметил)окси]фенил}окси)метил]-Ν-{(15,2К)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 508,3
181 Н Хиральный кс^-он ^Сг 9¾ '°и о О Ν-{(18,2К)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -3'-нитро-1,1'-бифенил-4карбоксамид 360,3
182 Хиральный Н3Сь^-ОН χΛ·°Η 4-бром-Ы-{ (15,2В.)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 318,1
183 н Хиральный Н,С*4-0Н Н,С.ОД> Ν-{(15,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4'- (метилокси)-1,1'-бифенил-4карбоксамид 345,4
- 78 011808
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4'-Е (трифторметил)окси]-1,1'бифенил-4-карбоксамид
4' - (этилокси) -Ν-{ (13,2В) -2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}-
1,1-бифенил-4-карбоксамид
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{5-[(Ζ)(гидроксиимино)метил]тиен-2бензамид (этилокси)—Ν—{(13,2В)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}1,1'-бифенил-4-карбоксамид (2В,ЗВ)-Ν,З-дигидрокси-1- ({4[(трифторметил)окси]фенил}карбонил)пирролидин-2-карбоксамид
Ν-[2-(гидроксиамино)-1(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-3-(1метилэтил)-4-(метилокси)бензамид
Ν- [2- (гидроксиамино)-1(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-3-(1метилэтил)-4-(проп-2енилокси)бензамид
Ν- [2 - (гидроксиамино)-1(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4(метилокси)-3-пропилбензамид
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-(метилтио)-1,1'-бифенил-4карбоксамид
5-6ρθΜ-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-!- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -карбоксамид
- 79 011808
194 ,,_ 0 Хиральный |ГТн X Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил] -5-{4- [(трифторметил)окси]фенил}тиофен -2-карбоксамид 405,4
195 и Хиральный Н,сХоН /~лА н?Лон /Х-0 N но Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -1-бензофуран-2-карбоксамид 279,3
196 Н Хиральный Н,С<»г-ОН <νΜγ”'ΟΗ Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -5-фенилтиофен-2-карбоксамид 321,4
197 Н Хиральный н>с. ХД 4'-(диметиламино)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид 358,4
198 Н Хиральный А (23,ЗК)-Ν,З-дигидрокси-2-[({2[ (трифторметил)окси]фенил}ацетил)амино]бутанамид 337,3
199 Н Хиральный Ц.С ° 5-[4-(этилокси)фенил]-Ν- {(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} тиофен-2-карбоксамид 365,4
200 н Хиральный 5- [3- (этилокси)фенил]-Ν- {(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} тиофен-2-карбоксамид 365,4
201 О ы Хиральный у Лои /ОС* ° (4К)-Ы-гидрокси-2-{2'- [(трифторметил)окси]-1,1'бифенил-4-ил}-4,5-дигидро-1,3оксазол-4-карбоксамид 367,3
202 И Хиральный Η,ΟψΟΗ л/Д '0Н он Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4' -(гидроксиметил)-1,1'бифенил-4-карбоксамид 345,4
203 нпЛпи Хиральный С Ή^ν·οη, Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{5-[(4-метилпиперазин-1- ил)метил]тиен-2-ил}бензамид 433,5
- 80 011808
204 Хиральный АуУЗГ·- Ν-](13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[4- (метилокси)фенил]карбонил}бензамид 373,4
205 и Хиральный н3сь1он ГттГп сг^ Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[(Е)-фенилдиазенил]бензамид 343,4
206 О Хиральный А 4_0гД он н,<£оД> (4К)-И-гидрокси-2-{4- (метилокси)-3- [(трифторметил)окси]фенил}-4,5дигидро-1,З-оксазол-4карбоксамид 321,2
207 Хиральный Н.Сч~*0Н н,с^Д> 4'-этил-Ν-](13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид 343,4
208 Н Хиральный Н.См2-ОН Ν-](13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-(трифторметил)-1,1'-бифенил4-карбоксамид 383,3
209 Н Хиральный Н-С^ОН “ 5- (4-этилфенил)-Ν-](13,2К)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} тиофен-2-карбоксамид 349,4
210 Н Хиральный НЕССОН Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -5-[4-(метилокси)фенил]тиофен-2карбоксамид 351,4
211 Н Хиральный ^сТ°н гу^грт 'он Ν-](13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -5-[4-(метилтио)фенил]тиофен-2карбоксамид 367,5
212 . Н Хиральный Н,С^-ОН Ν-](13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -5- (3-нитрофенил)тиофен-2карбоксамид 366,4
213 Н Хиральный Н.С*2^ОН ДАн Офг ДТ он о Ν-{ (132К)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил) -4-оксо-4Н-хромен-2-карбоксамид 307,3
214 ОН°\ СНз V ί/А У'О'4^' О άΗ Ν-[1-[(гидроксиамино)карбонил]- 1-(гидроксиметил)-2метилпропил]-4- ] (трифторметил)окси]бензамид 351,3
- 81 011808
Ν- [2-гидрокси-З-(гидроксиамино)3-оксопропил]-1,1'-бифенил-4карбоксамид
Ν-{(15,2Κ)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[(Е)-2-фенилэтенил]бензамид
Ν- {(15,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -9Н-флуорен-2-карбоксамид
'- [ ( {(15,2К)-2-гидрокси-1(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]-1,1'-бифенил-4карбоновая кислота
Ν-[2-(гидроксиамино)-1(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4(проп-2-енилокси)-3пропилбензамид
-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-йодобензамид '-гидрокси-Ν-{(15,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}'-бифенил-4-карбоксамид б-бром-Ы-{(18,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}-карбоксамид
Ν- { (18,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}-
6-фенилпиридин-2-карбоксамид '-бутил-Ν-{(18,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}1,1'-бифенил-4-карбоксамид
- 82 011808
4'-(1,1-диметилэтил)-Ν-((13,2В)-
2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}'-бифенил-4-карбоксамид
228
229
230
231
232
233
234
235
Хиральный
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)-
5-[3-(метилокси)фенил]тиофен-2
дигидрофосфат 4'-[({(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)карбонил]-1,1'-бифенил-4ила
Ц-этил-Ы' -{ (13, 2В) -2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} '-дикарбоксамид (гидразинокарбонил)-2гидроксипропил]-4'-пропил-1,1'бифенил-4-карбоксамид
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(метиламино)карбонил]пропил}пропил-1,1'-бифенил-4(гидразинокарбонил)-2гидроксипропил]-4(метилокси)бензамид (23,ЗВ)-2-[(1,1'-бифенил-4илсульфонил)амино]-Ν, 3дигидроксибутанамид
4-гидрокси-Ы-((13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} '-циано-Ν-ί(13,2В)-2-гидрокси [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид
1,1-диметилэтил((4-((((13,2В)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)карбонил]фенил}окси)ацетат (23,ЗВ)-2-[(1,1'-бифенил-4илсульфонил)(метил)амино]-Ν,3дигидроксибутанамид
371,4
351,4
411,3
386, 4
356,4
355,4
268,3
351, 4
255,2
340,3
369,4
236
365, 4
- 83 011808
237 υ Хиральный .ОН Л Л АДлн Η,0-οΑ^ Ν-](13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил) -3'- [ (Ζ)-(гидроксиимино)метил]4'-(метилокси)-1,1'-бифенил-4карбоксамид 388,4
238 Н Хиральный Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4- [(фенилкарбонил)амино]бензамид 358,4
239 %-й кА он ΓΥ^° Η,Ο^ΟΗ, Ц-гидрокси-2-[3-(1-метилэтил)-4(проп-2-енилокси)фенил]-4,5дигидро-1,З-оксазол-4карбоксамид 305,3
240 Н Хиральный 4'-бутил-Ν-](13,2К)-2-гидрокси- 1-[ (метиламино)карбонил]пропил)- 1,1'-бифенил-4-карбоксамид 369,5
241 Н Хиральный Н,С-т-ОН г>мг -°н 40£Χ Ν-](13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(5-метилпиридин-2-ил)бензамид 330,4
242 Н Хиральный Η,Ο^ΟΗ ВГ N 5-бром-Ы-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил) пиридин-3-карбоксамид 319,1
243 Н Хиральный Η,σψΟΗ Аон Ν-](13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил) -4-пиридин-3-илбензамид 316,3
244 Хиральный и о О Ν-{(ΙΚ,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил) -Ν'-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4,4'-дикарбоксамид 475,5
245 Н Хиральный Η,Οι^ΟΗ (23,ЗК)-Ν,З-дигидрокси-2-[({4- [(Е)-2- фенилэтенил]фенил)метил)амино]бутанамид 327,4
246 Н Хиральный <ν> Гу грТ ‘“И X··» 4-{[(4- бромфенил)сульфонил]амино)-Ν- {(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил) бензамид 473,3
247 н Хиральный э^с^Ссж г 1,1-диметилэтил 4-({4- [ ({ (13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил) амино)карбонил]фенил}амино) - 4 оксобутилкарбамат 439,5
248 Н Хиральный КС-^-ОН 4-[ (4-аминобутаноил)амино]-Ν- {(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 339,4
- 84 011808
1,1-диметилэтил {4'- [ ({ (18.2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)метил]-1,1'-бифенил-4ил}метилкарбамат_________________
Ν-{(18,2Н)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-пиримидин-5-илбензамид
Хиральный
253
Хиральный
255
Хиральный
260
1,1-диметилэтил 5-{4-[({(15,2К)-
2-гидрокси-Ι-
Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)карбонил]фенил}пиридин-3карбоксилат_____________________
5-{4- [({(18,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)карбонил]фенил}пиридин-3 карбоновая кислота (48)-Ν-гидрокси-2-{4(метилокси)-3[(трифторметил)окси]фенил}-4,5дигидро-1,3-оксазол-4карбоксамид (23,ЗК)-2-({[4'-(аминометил)1,1'-бифенил-4-ил]метил}амино)Ν,3-дигидроксибутанамид (38) -1-гидрокси-3- [ (1К.) -1гидроксиэтил]-4-({4-[(Е)-2фенилэтенил]фенил}метил)пиперазин-2,6-дион
(28,ЗК)-Ν,3-дигидрокси-2-({[4(фенилэтинил)фенил]метил}амино)бутанамид
Ν-(3-аминопропил)-Ν'-{(18,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензол-1,4-дикарбоксамид
Ν- { (18,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}
-4-(пропаноиламино)бензамид
Хиральный
1.1-диметилэтил 3-[({4- [ ({(15,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)карбонил]фенил]карбонил)амино]пропилкарбамат
Ν-{ (15,2Й)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-(фенилокси)-1,1'-бифенил-4карбоксамид
- 85 011808
Ν-[(13,2К)-1({[циано(фенил)метил]амино)карбонил)-2-гидроксипропил]-4'гидрокси-1,1'-бифенил-4-
'-{[2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]окси}-Ы-{(13, 2К) -2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -бифенил-4-карбоксамид [ (13,2К)-1{[(цианометил)амино]карбонил)-2(пропаноилокси)пропил]амино}карбонил)-1,1'-бифенил-4илпропаноат
4' — ( { [ (13,2К)-1{[(цианометил)(пропаноил)амино]карбонил}-2(пропаноилокси)пропил]амино}карбонил)-1,1'-бифенил-4илпропаноат_____________________
Ν-((13,2К)-1{[(цианометил)амино]карбонил}-2гидроксипропил)-4'-гидрокси1,1'-бифенил-4-карбоксамид (23,33)-2-[(1,1'-бифенил-4илметил)амино]-Ν,3дигидроксибутанамид
Ν-{2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]-2фенилэтил}-1,1'-бифенил-4карбоксамид [(дифенилацетил)амино]-Ν,3дигидроксибутанамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -б-[(фенилметил)тио]пиридин-3карбоксамид
Ν,З-дигидрокси-2-({[4(фенилокси)фенил]метил}амино)бутанамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -2' - [(трифторметил)окси]-1,1'бифенил-4-карбоксамид
- 86 011808
272 Η Хиральный |0ПГА'Г “* (2К,33)-2-[(1,1'-бифенил-4илметил)амино]-Ν, 3дигидроксибутанамид 301,4
273 Н Хиральный н3сЦ-он Гэй «ί он но_Д^ н ° О 4-[({(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил] амино)карбонил]бензойная кислота 283,3
274 Н Хиральный о 1,1-диметилэтил 4-[({(13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил] амино)карбонил]бензоат 339, 4
275 НО Хиральный Г (4К)-4-{[(4'-этил-1,1' -бифенил-4- ил)карбонил]амино}-5- (гидроксиамино)-5-оксопентановая кислота 371,4
276 Хиральный ,ζ-Ο-оЖ. 4'-этил-Ν-[(1К)-2- (гидроксиамино)-1- (гидроксиметил)-2-оксоэтил]- 1,1'-бифенил-4-карбоксамид 329,4
277 Хиральный 4'-этил-Ν-[(13)-2- (гидроксиамино)-1- (гидроксиметил)-2-оксоэтил]- 1,1'-бифенил-4-карбоксамид 329, 4
278 ОН Хиральный (23)-1-[(4'-этил-1,1' -бифенил-4ил)карбонил]-Ν,4дигидроксипирролидин-2карбоксамид 355,4
279 Хиральный 4'-этил-Ν-ί(13)-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]бут-3инил}-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 337,4
280 Хиральный Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4'этил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 328,4
281 Хиральный °он Ν-{(13)-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]-2метилпропил}-1,1' -бифенил-4карбоксамид 313,4
Ο η ΖΟΖ К Хиаапьиый Η,σψΟΗ * гг Аон сч> Ν-{ (15,2К.)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -Ν-метил-!,1'-бифенил-4карбоксамид ООП л
283 Н Хиральный ксх-рон й ”Х он 4-этинил^-{ (13,2К)-2-гидрокси- 1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 263,3
- 87 011808
284 Н Хиральный М-СХх-ОН 4-(1,З-бензодиоксол-5-ил)-Ν- {(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 359,3
285 СН. Хиральный Ν-{(1В,23)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-пропил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 357,4
286 Η,Ο^,ΟΗ 2-({[3' -(этилокси)-1,1'-бифенил4-ил]метил}амино)-Ν,3дигидроксибутанамид 345,4
287 Ь θκ Хиральный ^°Ό^υΟι и % Н,С'° Ν-{(13,2Я)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -3',4'-бис(метилокси)-1,1'бифенил-4-карбоксамид 375,4
288 Н Хиральный Η,Ο^ΟΗ Чс'° 3'-формил-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-(метилокси)-1,1'-бифенил-4карбоксамид 373,4
289 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(4-{4-[({(13,2В)-2-гидрокси1- [ (гидроксизмино)кзрбонил]пропил} амино)карбонил]фенил}бута-1,3диинил)бензамид 523,5
290 н Хиральный н,с*^ь-он (23,3В)-2-({[4' -(этилокси)-1,1'бифенил-4-ил]метил}амино)-Ν,3дигидроксибутанамид 345,4
291 и Хиральный ηχ*4-όη ^ХХй-он αγψυ Η δ Η,0.οΑ^ 3'-хлор-Ы-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-(метилокси)-1,1'-бифенил-4карбоксамид 379,8
292 Хиральный (1В,2В)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -2-фенилциклопропанкарбоксамид 279,3
293 ^С^-ОН Хиральный сЛ · °н ° Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-(1Н-пиррол-1-ил)бензамид 304,3
294 Хиральный н,с Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-пропилбензамид 281,3
295 ксуон **Р“™ыЛ ί> мя'° НаС''~'У~'/ Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-пентилбензамид 309,4
- 88 011808
296 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил] -4-октилбензамид 351,5
297 Хиральный (2Ε)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -3-(4-метилфенил)προπ-2-енамид 279,3
298 НС^/ОН Хиральный (2Ε)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил} -3-[4-(трифторметил)фенил]проп2-енамид 333,3
299 наС^^ОН Хиральный (2Е)-3-(1,1'-бифенил-4-ил)-Ν- {(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} проп-2-енамид 341,4
300 Хиральный Η,Ο^ΟΗ (23,ЗВ)-2-[(1,1'-бифенил-4илацетил)амино]-Ν,3дигидроксибутанамид 329,4
301 КС^ОН Хиральный рЛСХЛ й о (23,3В)-2-{[(23)-2-амино-З- (1,1'-бифенил-4- ил)пропаноил]амино}-Ν,3- дигидроксибутанамид 358,4
302 НС^-ОН Хиральный ХчЛкД «Л Н О (23,3В)-2-{[(2В)-2-амино-З- (1,1'-бифенил-4- ил)пропаноил]амино}-Ν,3дигидроксибутанамид 358,4
303 КС^ОН Хиральный (33)-З-амино-Ν-Ε(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -5-фенилпентанамид 310, 4
304 Η,σ^,ΟΗ Хиральный (уДХПЛ“ Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[(фениламино)метил]бензамид 344,4
305 Хиральный Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[(фенилметил)амино]метил}бензамид 358,4
306 ыл* мл Хиральный 4'-этил-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [ ({ (13,2В)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)карбонил]пропил}-1,1'бифенил-4-карбоксамид 444,5
307 Хиральный (23,ЗВ)-2-[(1,1'-бифенил-4илацетил)амино]-З-гидрокси-Ν- {(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} бутанамид 430,5
- 89 011808
4-(4-хлорфенил)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- (гидроксиамино)карбонил]пропил}циклогексанкарбоксамид
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид
308
309
310
311
312
313
314
315
316
317
318
319
320
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
-4-морфолин-4-илбензамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -тиадиазол-4Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[(4-метилпиперазин-1ил)метил]бензамид________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4- (1Н-имидазол-1илметил)бензамид_________________ (23,43)-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-фенилпирролидин-2-карбоксамид
4'-бром-Ν-Ε(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} ,1'-бифенил-4-карбоксамид
-бром-Ы-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид
Хиральный
Хиральный
Хиральный
4'-бром-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид (2К) -2-{[(4'-этил-1,1'-бифенил-
4-ил)карбонил]амино}-Ν~1— гидроксипентандиамид (23.33) -1-[(4'-этил-1,1'- бифенил-4-ил)карбонил]-3гидроксипирролидин-2-карбоновая кислота_________________________ (23.33) -Ν-[(1,1- диметилэтил)окси]-1-[(4'-этил-
1,1 '-бифенил-4-ил)карбонил]-3гидроксипирролидин-2-карбоксамид (23.33) -1-[(4'-этил-1,1'бифенил-4-ил)карбонил]-Ν,3дигидроксипирролидин-2карбоксамид
355,8
305,3
324,3
323,3
351,4
319,3
308,3
394,2
394,2
394,2
370,4
340,4
411,5
321
355,4
- 90 011808
322 н Хиральный η®- Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-((4- нитрофенил)этинил]бензамид 384,4
323 ис« ОН ХИР“ЬН“» «УА Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[4-(1Н-пиррол-1- ил)фенил]этинил}бензамид .404,4
324 Н Хиральный кс^-он А,он 0 Ν- {(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-нитро-1,1'-бифенил-4карбоксамид 360,3
325 Хиральный Η,Ο^γ-ΟΗ н.с.оЛД (23,ЗВ)-Ν,З-дигидрокси-2-({[4'- (метилокси)-3'-пропил-1,1'бифенил-4- ил]метил}амино)бутанамид 373,5
326 Н Хиральный Н-С^ОН 4'-циано-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси- 1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид 340,3
327 Н.С чеХон £ (23,3В)-2-({[4'-(этилокси)-4- (метилокси)-1,1'-бифенил-3ил]метил}амино)-Ν,3дигидроксибутанамид 375,4
328 Н Хиральный Н,С*4-ОН Е 2',5'-дифтор-Ν-](13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид 351,3
329 Хиральный ν°Η. лкж Ν-[(13) -1-[(ацетиламино)метил]- 2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 370,4
330 Хиральный куО-снК Ν-{(13)-4-амино-1- [(гидроксиамино)карбонил]бутил}4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 356,4
331 Хиральный 4'-этил-Ν-[(13)-2- (гидроксиамино)-1-(1Н-имидазол5-илметил)-2-оксоэтил]-1,1'бифенил-4-карбоксамид 379,4
332 Др^^ОН Хиральный гу»V· (23,3В)-2-{[1-(1,1'-бифенил-4- ил)этил]амино}-Ν,3дигидроксибутанамид 315,4
333 Н,С Η,Ο^ΟΗ Хиральный гЛУ** ° (23,ЗВ)-2-{[1-(1,1'-бифенил-4- ил)пропил]амино}-Ν,3дигидроксибутанамид 329,4
- 91 011808
334
(23,ЗВ)-2-{[1-(4'-бром-1,1'бифенил-4-ил)этил]амино)-Ν,3дигидроксибутанамид
335
336
337
338
339
340
341
342
343
344
Хиральный
Хиральный
-он (23,ЗК)-Ν,З-дигидрокси-2-{[1(4'-метил-1,1'-бифенил-4ил)этил]амино}бутанамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]'-бифенил-4-карбоксамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4циклогексанкарбоксамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4пентилбензамид (2Е)-Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-3'-бифенил-4-ил)προπ-2-енамид (23)-З-амино-2-{[(4'-этил-1,1'бифенил-4-ил)метил]амино)-Νгидроксипропанамид (23)-З-амино-2-[(1,1'-бифенил-4илме тил)амино]-Νгидроксипропанамид (23)-3-амино-2-{[1-(4' -бром1,1' -бифенил-4-ил)этил]амино)-Νгидроксипропанамид
394,3
329,4
300,3
289,3
340,8
294,4
326,4
314,4
286,3
379,3
314,4 (23)-3-амино-Ы-гидрокси-2-{[1(4'-метил-1,1'-бифенил-4ил)э тил]амино}пропанамид
гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)-1-(гидроксиметил)-2оксоэтил]-1,1'-бифенил-4карбоксамид
345
430,5
- 92 011808
346 но Хиральный 4'-этил-Ы-{(13)-2-(((13,2К)-2гидрокси-1- (гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)-1-[(4- гидроксифенил)метил]-2оксоэтил}-1,1'-бифенил-4карбоксамид 506, 6
347 Хиральный Η’’Ύ° ЦА^ОН (23)-2-{ [ (4'-этил-1,1'-бифенил- 4-ил)карбонил]амино}-Ν~1— {(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил) пентандиамид 471,5
348 Хиральный Ή НА^лн (43)-4-{ [ (4'-этил-1,1'-бифенил- 4-ил)карбонил]амино)-5- ({(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил] амино)-5-оксопентановая кислота 472,5
349 Хиральный НО-/ «Ау0» (33)-3-{[(4'-этил-1,1'-бифенил- 4-ил)карбонил]амино}-4- ({(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)-4-оксобутановая кислота 458,5
350 Хиральный <Г1Г$-Й о* он (33)-2- (1,1'-бифенил-4илацетил)-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,2,3,4-тетрагидроизохинолин-Зкарбоксамид 488,6
351 Хиральный Н^у.ОН 4'-этил-Ы-[(13)-2-(((13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)-1-метил-2-оксоэтил]-1,1'бифенил-4-карбоксамид 414,5
352 Хиральный (23,ЗК)-2-({(23)-З-амино-2- [ (1,1'-бифенил-4- илацетил)амино]пропаноил}амино)- Ν,3-дигидроксибутанамид 415,5
353 Хиральный (23)-2-[(1,1'-бифенил-4илацетил)амино]-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} пент-4-инамид 424,5
354 Хиральный йзС^ОН ЬЦМ Н б (23,ЗК)-2-{[(23)-2-амино-2- (1,1'-бифенил-4- ил)этаноил]амино}-Ν,3- дигидроксибутанамид 344,4
355 Хиральный й«с*гон 8½¼ (23,ЗК)-2-{[(2К)-2-амино-2- (1,1'-бифенил-4- ил)этаноил]амино}-Ν,3- дигидроксибутанамид 344,4
356 <ΝΗ1 -он о Н Ν-(3-аминопропил)-4'-этил-Ν-[2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]1,1'-бифенил-4-карбоксамид 356,4
- 93 011808
357 н»с'Хй Г о Н Ν-(2-цианоэтил)-4'-этил-Ν-[2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]1,1'-бифенил-4-карбоксамид 352,4
358 о η,ο'^τ^4!] н^сн» Ν- [2-(ацетиламино)этил]-4'-этил- Ν-[2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]-1,1'-бифенил-4карбоксамид 384,4
359 г ХДуСДд'Он 4'-этил-Ν-[2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]-Ы-проп-2-инил-1,1'бифенил-4-карбоксамид 337,4
360 Н.С ОН Хиральный °н 4-циано-И-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 264,3
361 Хиральный гЛЧ-в-°н Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4цианобензамид 249,2
362 Η,Ο^Η, ХиРальный °γ° -ΝΗ АА”'“ 1,1-диметилэтил (23)-2-{[(4этинилфенил)карбонил]амино}-3(гидроксиамино)-3оксопропилкарбамат 348,4
363 н,с^н/и₽альнь|й сц^о -ΝΗ 1,1-диметилэтил(23)-3- (гидроксиамино)-З-оксо-2-[({4- [ (Е)-2- фенилэтенил]фенил}метил)амино]пропилкарбамид 412,5
364 Н,С ОН ХиРальнь|й Ν-{(1В,23)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}3'- (трифторметил)-1,1'-бифенил-4карбоксамид 383,3
365 Н Хиральный Η,ΟηΞ-ΟΗ (23,ЗВ)-2-[(1,1'-бифенил-4илметил)амино]-3гидроксибутановая кислота 286,3
366 ИЛ Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- (фенилэтинил)бензамид 324,4
367 н^^кн, Хиральный 0^0 -ΝΗ г/А*- 1,1-диметилэтил (23)-3- (гидроксиамино)-З-оксо-2-({[4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропилкарбамат 424,5
- 94 011808
368
369
371
372
373
374
375
Хиральный
Хиральный*
Хиральный
Хиральный
Хиральный
376
Хиральный
Хиральный
Ν- [(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4этинилбензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4этинилбензамид
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{[4(метилокси)фенил]этинил)бензамид (23)-3-амино-М-гидрокси-2-[ ({4[ (Е)-2фенилэтенил]фенил)метил)амино]пропанамид
1,1-диметилэтил 2-{4'-[ ({ (13,2В)-
2-гидрокси-Ι-
Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]-1,1'-бифенил-4ил}этилкарбамат___________________ (23,ЗВ)-Ν,З-дигидрокси-2-[ ({4' [ (2-пирролидин-1-илэтил)окси]1,1'-бифенил- 4 ил}метил)амино]бутанамид
1,1-диметилэтил (13)-4-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино)-
1- ({ [4- ({4- [ ({ (13,2В) -2-гидрокси1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)фенил]амино)карбонил)бутилкарбамат____________________
4-(4-хлорфенил)-Ν-[(13)-2({(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)-1-метил-2оксоэтил]циклогексанкарбоксамид
4'-этил-Ν-[2-({(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)-2-оксоэтил]-1,1' -бифенил4-карбоксамид_____________________
Δ' -оттлтт-М- Г Ί- I ί П Ч 7П1-9* '-**'*«* 4.4 \ I ч -и г гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)-3-оксопропил]-1,1'бифенил-4-карбоксамид____________
4'-этил-Ν-[4-({(13,2В)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)-4-оксобутил]-1,1'-бифенил4-карбоксамид
248,3
248,3
369,4
312,4
458,5
414,5
668,8
426,9
400,4
378
428,5
- 95 011808
379 Хиральный Ν- ( (15)-2-([(18)-1-(аминометил)- 2- (гидроксиамино)-2оксоэтил]амино}-1-метил-2оксоэтил)-4' -этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 399,5
380 Хиральный НДС Ν-(2-{[(15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2- оксоэтил]амино}-2-оксоэтил)-4'этил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 385,4
381 Хиральный Ν-(3-{[(15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2- оксоэтил]амино}-3-оксопропил)-4'этил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 399,5
382 Хиральный Ν-(4-{[(18)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2- оксоэтил]амино}-4-оксобутил)-4'этил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 413,5
383 /— Η,Ο ч—г о о он 4'-этил-Ν-[Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]-2(метилокси)пропил]-1,1'-бифенил- 4-карбоксамид 357,4
384 Хиральный г-О~О-^м Н,С «-* 0 о он 4'-этил-Ν-[(18,2К)-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]-2(метилокси)пропил]-1,1'-бифенил4-карбоксамид 357,4
385 рн, А-О-оЭДг н,с о о он Ν-[1-[(диметиламино)метил]-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4'этил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 356,4
386 Хиральный Ν-{(18)-З-циано-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 352,4
387 Хиральный Ν-{ (18)-5-амино-1- [(гидроксиамино)карбонил]пентил}4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 370,5
388 Хиральный /Ч л-СК}4 м Н,С 0 0 ОН Ν-{(18)-З-амино-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 342,4
389 „уОС/Дон 4'-этил-Ы-гидрокси-1,1'-бифенил- 4-карбоксамид 242,3
390 ,.Л РЬка. Ηνψνπ «г ° 4г —этиЛ“~М— {2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]-2метилпропил}-1,1'-бифенил-4карбоксамид _ Δ ~ -г ’ Г *
391 Хиральный „^о-оМг·” Ν-[ (28)-2-([(4'-этил-1,1'бифенил-4-ил)карбонил]амино}-3(гидроксиамино)-3- оксопропил]морфолин-4карбоксамид 441,5
- 96 011808
392 Хиральный 1*· Ν-[(13)-1- {[(аминокарбонил)амино]метил}-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4'этил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид 371,4
393 н|. Хиральный ^-мн, Ν-[(13)-1- {[амино(имино)метил]амино}метил) -2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 370,4
394 _ Хиральный Ν-[ (23)-2-амино-З- (гидроксиамино)-3-оксопропил]4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 328,4
395 АТ'0 1- [ (4'-этил-1,1'-бифенил-4- ил)карбонил]-Ν- гидроксипиперазин-2-карбоксамид 354,4
396 о „ Хиральный Ν-[(25)-2-амино-З- (гидроксиамино)-3-оксопропил]-4- (фенилэтинил)бензамид 324,4
397 А С^й-он 1Я-гидрокси-1-{ [4- (фенилэтинил)фенил]карбонил}пиперазин-2-карбоксамид 350,4
398 Хиральный ^сХон Ν-{ (13,2К.)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[(4- пентилфенил)этинил]бензамид 409,5
399 н,с «он ХР“Ь ЫЙ ~ ιτύΜϊ“·“ Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} Л г г о -1-1 1 (метилокси)фенил]этинил}бензамид 369, 4
400 и хиральный Η,ΟψΟΗ /Дй % °” Η,ο-Χ^ 4-[(З-фтор-4-метилфенил)этинил]Ν-{(15,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 371,4
401 Н.С В ОН хи₽альный г<гОХ|Г^Л“ 4-[(2,4-дифторфенил)этинил]-Ν- { (15,2Β)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид 375,3
402 ^сн, Η,ΟγΝΗ »°“· метил (2Е)-3-(этиламино)-2-({[4- (фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)бут-2-еноат 363,4
- 97 011808
403 ? Хиральный нА/Ч 1,1-диметилэтил 4-{[(23)-3- (гидроксиамино)-З-оксо-2-({ [4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]амино} - 4 оксобутилкарбамат 509,6
404 ,сн, “Сон -Гу1' й δ он Ν-(1-(Ν-гидроксикарбамоил)-2гидрокси-3-метилбутил)[4-(4этилфенил)фенил]карбоксамид 371,4
405 Хиральный ^ч^-Йй^‘,»сНэ Ν-{(1К,2К)-1- {[(аминокарбонил)(гидрокси)амино]метил]-2-гидроксипропил)4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 372,4
406 Хиральный н,с.^ХД θΗ н 4'-этил-Ν-((1К,2К)-1- {[формил(гидрокси)амино]метил}- 2-гидроксипропил)-1,1' -бифенил- 4-карбоксамид 357,4
407 В он хРапьный Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[4- (трифторметил)фенил]этинил}бензамид 407,4
408 №и Хиральный 9«Ч нн'+о 1,1-диметилэтил 2-{[(23)-3- (гидроксиамино)-З-оксо-2-({[4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]амино}-2оксоэтилкарбамат 481,5
409 ΝΗ^ Хиральный V χΝΗ Ν-[(13)-1- {[(аминоацетил)амино]метил}-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4(фенилэтинил)бензамид 381,4
410 ^^ун, Хиральный Ν-[(13)-1-{[(4- аминобутаноил)амино]метил}-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4(фенилэтинил)бензамид 409,5
411 НпУ он Хиральный Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-пент-1-инилбензамид 305,3
412 Хиральный _Хд й^Т'°и Ν-{(13,2К)-2-[(1,1диме тил эти л) окси]-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-пропил-1,1'-бифенил-4карбоксамид 413,5
- 98 011808
Хиральный
Хиральный
1,1-диметилэтил (13)-4-({[(1,1диметилэтил)окси]карбонил}амино) -1-{[(2-{4'-[({(13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)карбонил]-1,1'-бифенил-4ил}этил)амино]карбонил}бутилкарбамат___________________
4'- (2-аминоэтил)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -бифенил-4-карбоксамид
-{ [ (23)-2,5диаминопентаноил]амино}этил)-Ν{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид
4-(циклогекс-1-ен-1-илэтинил)-Νί (13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид
4-(3,З-диметилбут-1-инил)-Ν{ (13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
{[ (аминоацетил)амино]метил}-2[(2 - {[(23)-3-(гидроксиамино)-3оксо-2-({ [4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]амино}-2оксоэтил)амино]-2-оксоэтил}-4(фенилэтинил)бензамид___________
4-Е (4-{[(23)-2,5диаминопентаноил]амино}фенил)этинил]-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} '-(2-аминоэтил)-Ν-{(ΙΕ)-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]проп-1енил}-1,1'-бифенил-4-карбоксамид '-дифтор-Ν-Ε(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -1,1'-бифенил-4-карбоксамид
Ν-[(1Е)-1-формилпроп-1-енил]-4'пропил-1,1'-бифенил-4карбоксамид
- 99 011808
Ы-гидрокси-4-(пиридин-3илэтинил)бензамид
4-(З-гидрокси-З,5-диметилгекс-1инил)-Ы-{(15,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид
1'-этил-Ν-ί(1К,2К)-2-гидрокси-1(гидроксиамино)метил]пропил)-
лиральныи
Хиральный
[ (гидроксиамино)метил]-2[(фенилметил)окси]пропил}-1,1 бифенил-4-карбоксамид (диметиламино)этил]амино)карбонил) (гидрокси)амино] метил)2-гидроксипропил)-4'-этил-1,1'бифенил-4-карбоксамид___________
Ν-((1В,2К)-1-{ [({[2цианоэтил)амино]карбонил)(гидрокси)амино]метил)-2гидроксипропил)-4'-этил-1,1'бифенил-4-карбоксамид___________
4'-этил-Ν-((1К,2К)-2-гидрокси-1{[гидрокси({[3- (2оксопирролидин-1ил)пропил]амино)карбонил)амино]метил)пропил)-1,1'-бифенил-4(диметиламино)этил]амино)карбонил)(гидрокси)амино]-2{[(4'-этил-1,1'-бифенил-4ил)карбонил]амино)-1-метилпропил
2-(диметиламино)этилкарбамат____ (1В,2В)-3-[({[2цианоэтил)амино]карбонил)(гидрокси)амино]-2-{[(4'-этил-
1,1 '-бифенил-4- ил)карбонил]амино]-1-метилпропил
2-цианоэтилкарбамат_____________
Ν-{(1Е)-1-[ (Е)~ (гидроксиимино)метил]проп-1енил}-4'-пропил-1,1'-бифенил-4карбоксамид
- 100 011808
Ν- {(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
-4-(пиридин-3-илэтинил)бензамид
ОН
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-[3-(метиламино)проп-1бензамид
Хиральный РН,
Хиральный
Хиральный
Ν-[(13)-1-[(диметиламино)метил]2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид_____________________
N-[1-(Νгидроксикарбамоилметил)(1В,2К)2-гидроксипропил][4-(4этилфенил)фенил]карбоксамид_____
Ν-[(13)-1-[(диэтиламино)метил]2-(гидроксиамино)-2-оксоэтил]4'-этил-1,1'-бифенил-4карбоксамид_____________________
4-[(3-аминофенил)этинил]-Νί (13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид
Хиральный
4-[3-(диметиламино)προπ-1-инил]Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид
Хиральный
4-[3-(диметиламино)προπ-1-инил]Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} [(аминоацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид________________________
3'-φτορ-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4'-метил-1,1'-бифенил-4карбоксамид
Ν-[(13)-1-формил-2-метилпропил]бифенил-4-карбоксамид
(гидроксиимино)метил]-2метилпропил}-1,1'-бифенил-4карбоксамид
- 101 011808
Ν-( (1Е)-1-{(Е)[(аминокарбонил)гидразоно]метил} προπ-1-енил)-4'-пропил-1,1'бифенил-4-карбоксамид
Хиральный
453
454 ‘он
455
456
365,4
4-[(4-аминофенил)этинил]-Νίί 13 , 2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид
354,4
4-{[3-(аминометил)фенил]этинил}Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид
368,4
Ν-(2-аминоэтил)-3-({4[({(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} амино)карбонил]фенил}этинил)бензамид________________________
Ν-( (13)-1-{(Е)[ (аминокарбонил)гидразоно]метил} -2-метилпропил)-1,1' -бифенил-4карбоксамид
425,5
339,4
Хиральный
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[3(пропаноиламино)фенил]этинил}бензамид________________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[3-(морфолин-4илметил)фенил]этинил}бензамид
4-[ (3-{[(2аминоэтил)амино]метил}фенил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1Г / ΤΊΤΧ т-гт*ттх тт 1
I \ X КХ^4^/Ч^Х\\_УХСХХУХУХПЧ^ / ХЧОХ^Ч^Ч/ГХУХиХ ХХ^Чы'ХХХХъ'Х 7 бензамид________________________
Ν-[(1К)-2-(гидроксиамино)-1(гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4' пропил-1,1'-бифенил-4карбоксамид
Хиральный
410,4
438,5
411,5
343,4
Ν-[1-(Νгидроксикарбамоилметил)(1К,2К)2гидроксипропил][4-(2353,4
357,4 [(гидроксиамино)карбонил]-2(метилокси)пропил]-1,1'-бифенил4-карбоксамид___________________
4-этил-И-[(13)-ΙΕ (этиламино)метил]-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]1,1'-бифенил-4-карбоксамид
457
356,4
- 102 011808
4'-этил-Ν-[ (13)-2(гидроксиамино)-2-оксо-1({[(23)-пирролидин-2илметил]амино}метил)этил]-1,1'бифенил-4-карбоксамид__________
Ν-[(13)-1-[(этиламино)метил]-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4(фенилэтинил)бензамид
458
Хиральный
411,5
352,4
Ν-[(15)-2-(гидроксиамино)-2оксо-1-({[(23)-пирролидин-2илметил]амино)метил)этил]-4(фенилэтинил)бензамид
407,5
4'-этил-Ν-((13)-2(гидроксиамино)-1-{[(1метилэтил)амино]метил}-2оксоэтил)-1,1'-бифенил-4карбоксамид_____________________
4'-этил-Ν-[(13)-2(гидроксиамино)-1-({[2(метиламино)этил]амино}метил)-2оксоэтил]-1,1'-бифенил-4
Хиральный
Хиральный
370,5
385,5 '-этил-Ν-((13)-2(гидроксиамино)-1-{[(1метилпиперидин-4ил)амино]метил}-2-оксоэтил)1,1'-бифенил-4-карбоксамид______
Ν-((13)-2-(гидроксиамино)-1{ [ (1-метилэтил)амино]метил}-2оксоэтил)-4(фенилэтинил)бензамид___________
Ν- [ (13)-2 - (гидроксиамино)-1({ [2(метиламино)этил]амино}метил)-2оксоэтил]-4(фёНИЛЭТИНИЛ)бёНЗЗМИД
Ν- ( (13)-2-(гидроксиамино)-1{ [ (1-метилпиперидин-4ил)амино]метил}-2-оксоэтил)-4(фенилэтинил)бензамид
425,5
366,4
381,4
421,5
Хиральный
Ν-[(13)-1-([(2аминоэтил)амино]метил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4(фенилэтинил)бензамид___________
Ν-[ (13)-1-([бис(2аминоэтил)амино]метил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4(фенилэтинил) бензамид__________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-({4-[(морфолин-4илацетил)амино]фенил}этинил)бензамид
367,4
410,5
481,5
- 103 011808
Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}
-4-{[4(пропаноиламино)фенил]этинил}бензамид________________________
Ν- { (13,2К.)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-((4[ (трифторметил)окси]фенил}этинил)бензамид__________________
1,1-диметилэтил(23)-3- (гидроксиамино)-3-оксо-2-{[(4{ [3(пропаноиламино)фенил]этинил}фенил)карбонил]амино}пропилкарбамат__________________
1,1-диметилэтил(23)-3- (гидроксиамино)-3-оксо-2-{[(4пент-1инилфенил)карбонил]амино}пропилкарбамат
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [3(пропаноиламино)фенил]этинил}бензамид______________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4пент-1-инилбензамид
4- (фенилокси)бензальдегид тиосемикарбазона
4-(фенилокси)бензальдегид семикарбазона
4-{[3-(трифторметил)фенил]окси}бензальдегид тиосемикарбазона
4-[(3,4-дифторфенил)этинил]-ΝГ / 1 П СП\ η ___________ 1 [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
410,4
423,4
495,5
390,4
395,4
290,3
272,3
256,3
340,3
375,3
4-[(2,4-диоксо-1,2,3,4тетрагидропиримидин-5-ил)этинил]Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
373,3
- 104 011808
481 о-^ Н/4 Хиральный уУС Ν- [(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- (4фенилбута-1,3-диинил)бензамид 348,4
482 Хиральный Сгу Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4'- 342,4
/у-\== пропил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид
483 ил Хиральный уЧ/л™ ы-[(18)—1—(аминометил) — 2 ~ (гидроксиамино)-2-оксоэтил]- 1,1':4',1-терфенил-4-карбоксамид 376,4
484 Н.СЦ.0Н Хиральный Ау™ Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 391,4
1,1':4',1-терфенил-4-карбоксамид
485 Хиральный цолл И&С* АЛ» 1,1-диметилэтил(23)-2-[({4-[(4- { [ ({ [ (1,1- диметилэтил)окси]карбонил}амино)- 596,6
аце тил]амино}фенил)э тинил]фенил}карбонил)амино]-3- (гидроксиамино)-3- оксопропилкарбамат
486 н Хиральный η,οΧοη УС* Ν- [ (13,2В)-1-(гидразинокарбонил)- 2-гидроксипропил]-4- (фенилэтинил)бензамид 338,4
К^Г
487 Н, ц Хиральный Т^н 9 ЩЙ'(ЛМИ· 2-[(23,ЗВ)-З-гидрокси-2-({[4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)бутаноил]гидразинкарбоксамид 381,4
488 <?*> Ст и Хиральный н>сфон УС Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4- [ (2-метилфенил)этинил]бензамид 353,4
489 13 Хиральный нрХон гМС Ν- { (13,2В)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-[(3- 355,4
ΌΓ гидроксифенил)этинил]бензамид
490 Хиральный 4-({3- 411,4
[ (аминоацетил)амино]фенил}этинил) -Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
491 -КЛДуУ и Хиральный η,οΛ’όη (ГХУ’й^?'0Н 4-{[4- ({[(цианометил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 450,5
- 105 011808
4-[(3-фторфенил)этинил]-Ν{ (13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
4-[ (2-фторфенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид
хиральный
Хиральный
493
4'-этил-Ν-}(13)-2(гидроксиамино)-2-оксо-1[(тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)метил]этил}-1,1'-бифенилкарбоксамид______________________
Ν-{ (13)-2-(гидроксиамино)-2-оксо1-[ (тетрагидро-2Н-пиран-4иламино)ме тил]э тил} - 4 (фенилэтинил)бензамид
4-[ (4-хлорфенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[(4-метилфенил)этинил]бензамид
Хиральный й-он
Хиральный
4-[ (4-фторфенил)этинил]-Ν{ (13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид
4-[ (4{ [ (циклопропиламино)ацетил]амино) фенил)этинил]-Ν-}(13,2В)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-({4-[({[2(диметиламино)этил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-}(13,2К)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}
502 амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4- ({4-[({[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]амино}ацетил)амино]фенил]этинил)бензамид
- 106 011808
503
504
505
506
507
508
509
510
511
512
Хиральный
Хиральный
Хиральный =<?н^1ГО^СГ^'ОН
Хиральный
Хиральный ^Υη
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ο.Α-Ο··--Ο?Υ
Хиральный
НаСд^ОН
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4 - ({[(пиридин-3илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[(2-пиридин-2илэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[(4-метилпиперазин-1ил)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид
4-({4-[(1,4'-бипиперидин-1'илацетил)амино]фенил}этинил)-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1Г I ΤΊΤΧ ΠηηνΓΤΛΏΚΛΤΛυη Жэ ГЧ^ГМЛТ/Г ТТ Ί ГТГХГЛГГТИ- ГТ 1 — \ Ж / 1 О Λ. ХЖХ·/ 1 X Χ^Ζ X X Э<ХЫ Λ бензамид
1-(2-( [4-((4-( ({ (13, 2Ю-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)фенил]амино}-2оксоэтил)пиперидин-4-карбоксамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[(пиперидин-3иламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[(пиперидин-4иламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4-({[(пиперидин-2илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид___________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4-({[(пиперидин-3илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид__________________
Δ — Г ί Δ — ί Г ί — аклтлх-тгчггтлгхглгч тттхтттхи — 1 — * I. \ * 11.4--, «-ΑΧ’Χ^χχχνχχχχ^^ζννΧΦ’Χ^-Ι,ΧΧΧΧ ыил)ацетил]амино}фенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-({4-[(азепан-1илацетил)амино]фенил}этинил)-Ν{(13,2К)-2-гидрокси-![(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
502,5
516,6
494,6
562,7
522,6
494,6
494, 6
508,6
508,6
480,5
513
493,6
- 107 011808
514 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{[4-({[(4-морфолин-4- илфенил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид 57Σ, 6
515 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-Σ- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4- ({ [ (2- гидроксиэтил)амино]ацетил}амино)атинил}иеН^ймИд 440,5
516 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)- 2~ (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4- {[(циклопропиламино)ацетил]амино} фенил)этинил]бензамид 436,5
517 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-Σ- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4 —[({[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]амино}аце тил)амино]фенил}этинил)бензамид 5Σ1,6
518 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-Σ- Ε гидроксиамино) -2-оксоэтил]-4- [(4-[(4-метилпиперазин-1- ил)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 479, 6
519 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4- ({[(пиридин-3- илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид 487,5
520 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-Σ- Ε гидроксиамино) -Σ-оксоэтил]-4- ({4-[(пиперидин-1- илаце тил)амино]фенил}э тинил)бензамид 464,5
521 Хиральный 4-{[4-({[(Σ- гидроксиэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(13,ΣΚ)-Σгидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 455,5
522 Хиральный Ν-{(13,ΣΚ)-3-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4-[({[Σ- (метилокси)этил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 469,5
523 Хиральный Еиу^Т НАО--- Ν-{(13,ΣΒ)-Σ-гидрокси-!- Е (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-({4-[({метил[Σ- (метилокси)этил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 483,5
524 Хиральный ^Су,ОН 4-{[4-({[[Σ- (диметиламино)этил](метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν- { (13,ΣΚ)-3~гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 496,6
- 108 011808
4-{[4-({[(ЗВ)-3(диметиламино)пирролидин-1ил]ацетил}амино)фенил]этинил}-Νί ( 13 , 28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}526
531
Хиральный
Хиральный гй-он
Хиральный
(диметиламино)пирролидин-1ил]аце тил}амино)фенил]э тинил}-Ν[(гидроксиамино)карбонил]пропил}-
(ацетиламино)пирролидин-1ил]ацетил}амино)фенил]этинил}-Νί (13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}-
(ацетиламино)пирролидин-1ил]ацетил}амино)фенил]этинил}-Νί (15,28) -2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}-
Хиральный
Η^χΟΗ Й-он
Хиральный иламино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{[4-({[(33)-1азабицикло[2.2.2]окт-3иламино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{ (13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4- ({4- [ ({[(28)-пирролидин-2илметил]амино}ацетил)амино]фенил} этинил)бензамид___________________
Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4- ({4- [ ({[(23)-пирролидин-2илметил]амино}ацетил)амино]фенил}
аминоциклогексил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид____________________________
Ν-((13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4- [ (4-{[(З-гидроксипиперидин-1ил)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид
534
- 109 011808
535
Хиральный
он
536
537
Хиральный
538
539
540
541
542
543
544
Хиральный
СкЛ н
-он
Хиральный
он
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{[4-({[(З-морфолин-4илпропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид____________
Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{[4-({[(2метилпропил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил)бензамид_____________
4-[(4{[(этиламино)ацетил]амино)фенил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-({4-[(пиперидин-1ΤΛ ТТЗ ΤΤΩΠΊΤΧ ТТ 1 гЬошх тт 1 огптлитх тт \ — бензамид_________________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{[4-({[(3гидроксипропил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил}бензамид______
Ν-(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-({4-[({[3(метилокси)пропил]амино)ацетил)амино]фенил)этинил)бензамид
4-{[4-({[(2цианоэтил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{ [4-({[(2-пирролидин-1илэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид___________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[(4-{[(2-метил-1Н-имидазол-1ил)ацетил]амино)фенил)этинил]бензамид
ΝΓ— Г М Я \ — 1 — ( а хлтлыплал глтл тт — 9 — (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4{[(метиламино)ацетил]амино)фенил) этинил]бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4—({[(2— метилпропил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил}бензамид
538,6
467,5
439,5
479,5
469,5
483,5
464,5
508,6
476,5
545
452,5
- 110 011808
546
547
548
549
550
551
552
553
554
555
556
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν- [(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[2(метилокси)этил]амино]ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({метил[2(метилокси)этил]амино]ацетил)амино]фенил]этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[(3гидроксипропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[3(МвТИЛОКСИ) ПрОПИЛ] Э.МИНО } ЗЦОТИЛ) амино]фенил]этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[2(диметиламино)этил]амино]ацетил)амино]фенил]этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[[2(диметиламино)этил](метил)амино]ацетил]амино)фенил]этинил}бензамид
4-({4-[({[2(ацетиламино)этил]амино]ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-[(13)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид_________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({ [ (2цианоэтил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил)бензамид_____________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4 - ({[(2-пирролидин-1илэтил)амино]ацетил]амино)фенил]этинил}бензамид м— г (13) 1~ (зминомвткл) —2“ (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[4(диметиламино)бутил]амино}ацетил) амино]фенил}этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[(морфолин-4илацетил)амино]фенил}этинил)бензамид
454,5
468,5
454,5
468,5
467,5
481,6
481,5
449,5
493, 6
466,5
- 111 011808
Хиральный
560
Хиральный он
562
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4- [ (азепан-1илацетил)амино]фенил]этинил)бензамид____ ___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[(пирролидин-1илаце тил)амино]фенил}э тинил)бензамид_________________________
1-{2-[(4-{[4-({[(13)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]амино}карбонил)фенил]этинил}фенил)амино]-2оксоэтил}пиперидин-4-карбоксамид 4-{[4-({[(ЗВ)-З(ацетиламино)пирролидин-1ил]аце тил}амино)фенил]э тинил}-ΝΕΕ 13) -1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид_________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({ [ (ЗК)-З(диметиламино)пирролидин-1ил]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4Е(4-{[(3-аминопирролидин-1ил)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[ (пиперидин-3иламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид___________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4—{ [ (пиперидин-4иламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4- ({[(пиперидин-2илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)2~(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4- ({[(пиперидин-3илметил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4- ({[(пиридин-2илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид
- 112 011808
568
569
570
571
572
573
574
575
576
577
578
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν- [ (15) -1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4- ({[(пиридин-4илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид___________________
Ν-[ (15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4- ({[(2-пиридин-2илэтил)амино]ацетил]амино)фенил]э тинил}бензамид
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4- ({[(2-пиридин-Зилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид___________________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4- ({[ (2-пиридин-4илэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4{[(фениламино)ацетил]амино}фенил) этинил]бензамид___________________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({[(фенилметил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил[бензамид
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[ (2фенилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид_____________
Ν- [ (15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[ (1Н-имидазол-1илацетил)амино]фенил}этинил)бензамид_________________________
Ν-{ (15,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил[4- ({4-[(1Н-имидазол-1илацетил)амино]фенил}этинил)бензамид_________________________
Ν-{(15,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил[4-[(4{ [ (фениламино)ацетил]амино]фенил) этинил]бензамид___________________
Ν-{(15,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[(2фенилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил[бензамид
487,5
501,6
501,6
501,6
472,5
486,5
500, 6
447,5
462,5
487,5
515, 6
- 113 011808
579 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{[4-({[(3- фенилпропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 529, 6
580 Хиральный н,сА>он 4-[ (3- {[(аминоацетил)амино]метил}фенил) этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 425,5
581 Хиральный ц,сХон ГуЧь*''* Η,νΑγ 4-[(2-аминопиримидин-5- ил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 356,4
582 н Хиральный η,οΧοη г/Л? о 4-[(4-ацетилфенил)этинил]-Ν- {(13,2К)-2~гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 381,4
583 Хиральный охт-*®0^ Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-[ (4-{[({2-[4- (фенилметил)пиперазин-1- ил]этил]амино)ацетил]амино}фенил) этинил]бензамид 613,7
с а а Хиральный иТ Η,Ν^Υ^--- А Г Г А *±“ 1 |_ч- ({[(аминоацетил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид А ГП С 4ΌΟ г □
585 Хиральный их £Г№'а* 4-{ [4-(((4-(2гидроксиэтил)пиперазин-1ил]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν{ (13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 524,6
586 Хиральный О^Дн о он рАр Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил]- 4-({4-[({(ЗВ)-3- [(трифторацетил)амино]пирролидин- 1-ил}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 576,5
587 Хиральный о он Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-[ (4- { [ (метиламино)ацетил]амино}фенил) этинил]бензамид 425,5
588 Хиральный χίο—Ο-ζ^· ϋ он Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4- ({4-[(пиперазин-1- илаце тил)амино]фенил}э тинил)бензамид 480,5
- 114 011808
Хиральный
Хиральный
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[(пиридин-2илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил]бензамид___________________
Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4- ({[(пиридин-4илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид___________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[(2-пиридин-Зилэтил)амино]ацетил]амино)фенил]этинил}бензамид___________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4-({Е(2-пиридин-4илэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид___________________
4-({4-[({[(2фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-({4-[({[(2хлорфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[({[2(метилокси)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид_________________________
4-({4-[({[(3фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил]этинил)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
Хиральный
Хиральный хлорофенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν- {(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[({[3(метилокси)фенил]метил]амино)ацетил]амино]фенил)этинил]бензамид
598
- 115 011808
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-((4-(({[(3метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид______
Ν-((13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[({[3(трифторметил)фенил]метил}амино)аит/тт) глтхит/т тт Ί — хххгхих / х. χ,χχχχ,χυχ
599
Хиральный
600
601
602
603
604
605
606
607
Хиральный
Хиральный
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[({3[(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид_________________________
4-({4-[({[(4фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-((4-( ({ [ (4метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид______
4-((4-(((((4(диметиламино)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[ (4-{ [ ({ [4(трифторметил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил](трифторметил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]-Ν{ (13,2В) -2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}515,6
569,5
585,5
519,5
515,6
544, 6
569,5
587,5
537,5 дифторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}дихлорфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
608
570,4
- 116 011808
609 Хиральный о он 4-{[4-({[2- фторфенил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил} -Ν- { (13,2В.) -2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 505, 5
610 Хиральный чъ/с'-оо- ' Н \_й о он 4-{[4-({[(4- фторфенил)амино]ацетил)амино)фенил] этинил}-1Я-{ (13,2В) -2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид 505,5
611 Хиральный 4-({4-[({[(3,5- дифторфенил)метил]амино)ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 537,5
Ζ* 1 ГЧ Ο1Ζ Хиральный ‘ХУ(Г^-0-в-0-“^н А Г Г Л / Г Г / А ч-ΙΙΐ-ΙΙΙ(Ч- бромфенил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид Г /* /“ л
613 Хиральный ^О-Гк>—О-»е*м 4-({4-[({[4- (диметиламино)фенил]амино)ацетил) амино]фенил}этинил-Ν-}(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 530, 6
614 Хиральный СН, Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4-{[(23)-2- аминопропаноил]амино)фенил)этинил]бензамид 410, 4
615 Хиральный и^хТГ^8*' сц, Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[(2В)-2аминопропаноил]амино]фенил)этинил]бензамид 410,4
616 Хиральный тт Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4-{ [ (23)-2-амино-4метилпентаноил]амино)фенил)этинил]бензамид 452,5
617 Хиральный Η.Ν Н.Р ОН 4 - [(4 - {[(23,3В)-2-амино-3гидроксибутаноил]амино)фенил)этинил]-Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид 440,5
618 Хиральный «Л η.νΆΗ-%·/ \ 4-[ (4—{[(23)-2-амино-4цианобутаноил]амино}фенил)этинил] -Ν- [(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2- оксоэтил]бензамид 449,5
- 117 011808
Хиральный
619
620
621
622
623
й-он
М-он
Хиральный
Хиральный й-он
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{ [ (23)-2,3диаминопропаноил]амино}фенил)этинил]бензамид___________________ (23)-Ν-(4-{[4-({[(13)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]амино}карбонил)фенил]этинил}фенил)пиперидин-2карбоксамид______________________ (23)-Ν-(4-{[4- ({[(15)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]амино}карбонил)фенил]этинил}фенил)пиперидин-2карбоксамид______________________
Ν-(4-{[4-({[(13)-1-(аминометил)2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]амино}карбонил)фенил]этинил}фенил)пиперидин-3карбоксамид______________________
4- [ (4-{[(23)-2-амино-З-(1Нимидазол-4ил)пропаноил]амино}фенил)этинил]Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино) -2оксоэтил]бензамид_________________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-метилфенил)этинил]бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-ΣΕ гидроксиамино) -2-оксоэтил]-4[(2-фторфенил)этинил]бензамид
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(3-фторфенил)этинил]бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-фторфенил)этинил]бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-хлорфенил)этинил]бензамид
425,5
436,5
450,5
450,5
476,5
338,4
342,3
342,3
342,3
358,8
4-[ (4-{[(23)-2-амино-4метилпентаноил]амино}фенил)этинил] -Ν-{ (13,2В.) -2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
629
467,5
- 118 011808
630 \ Хиральный 4-[(4-{[(23)-2-амино-4цианобутаноил]амино}фенил)этинил] -Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид 464,5
631 чнн, Хиральный ν«-Ο% 4-[ (4-{[(23)-2,3- диаминопропаноил]амино)фенил)этинил] -Ν- { (13,28) -2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 440,5
632 ςτ’-ιτΤ Хиральный Ν-[4-({4-[({(13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)амино)карбонил]фенил)этинил)фенил]пиперидин-3-карбоксамид 465,5
633 ггг Хиральный н,сХон ц/А”- Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-((3-((морфолин-4- илацетил)амино]фенил)этинил)бензамид 481,5
634 (А Хиральный η,οΧοη Ν-{(15,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил]- 4-(пиразин-2-илэтинил)бензамид 341,3
635 Хиральный _цдД5,он и Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1- Г / τίτλ тттл^тг’Г’тл’эклтли/^ \ ν· ат\Руг\хла тт 1 гт-гчгм-гтх гг 1 — 4-({4-[({[3-(1Н-имидазол-1- ил)пропил]амино)ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 519,6
636 Хиральный Ν-((13)-2-(гидроксиамино)-1- {[({[3-(1Н-имидазол-1- ил)пропил]амино)ацетил)амино]метил)-2-оксоэтил)-4фенилэтинил)бензамид 489,5
637 Хиральный н,сХон пЛАй'ои 4-({4-[({(13,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)бензойная кислота 383,4
638 Хиральный 1¾ гх_ иУЛ °н Ν-(2-{[4-((4-(({(13,28)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)фенил]амино}-2-оксоэтил)-1,3бензодиоксол-4-карбоксамид 559,5
639 Хиральный н,сДон эУЛЛ 4-((4-(((28)-2-([(28)-2,5диаминопентаноил]амино}-4фенилбутаноил)амино]фенил}этинил) -Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 629,7
- 119 011808
642
644
645
Хиральный
647
4-[ (4-{[(28)-2-амино-4фенилбутаноил]амино}фенил)этинил] -Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} фенилпропаноил]амино}фенил)этинил]-Ν-{(13,28)-2-гидрокси-2[(гидроксиамино)карбонил]пропил} аминоэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ы-{(13,28)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13)-2-(гидроксиамино)-1[({[метил-(1-метилпиперидин-4ил)амино]ацетил}амино)метил]-2оксоэтил}-4-(фенилэтинил)бензамид {[ (циклобутиламино)ацетил]амино}тг \ гх гпт/υτζ гт 1 — КТ — Ϊ ( 1 С О Ό \ — О — гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[(4{[(циклопентиламино)ацетил]амино} фенил)этинил]-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}{[(циклогексиламино)ацетил]амино} фенил)этинил]-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}-
479,5
{[(циклогептиламино)ацетил]амино} фенил)этинил]-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}{[(циклооктиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
648
521,6
- 120 011808
649 Хиральный Ν-{(15,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-[(4- {[ (пропиламино)ацетил]амино} фенил)этинил]бензамид 453,5
650 Хиральный 4-[(4- {[(гексиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]-Ν-{(15,2К) -2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 495,6
651 Хиральный н^сн Ν- {(18,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{[4-({[(1- метилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 453,5
652 Хиральный 4·° сн, 4-{[4-({[(1,1- диметилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(15,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 467,5
653 Хиральный гуСС»^ сн, у и } 4-{[4- ({[этил(метил)амино]ацетил]амино) фенил]этинил}-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 453,5
654 Хиральный β’ν’Η лД-^уЯ-он 4-[ (4- { [ (диэтиламино)ацетил]амино}фенил) этинил] -Ν-{ (15,2Р.) -2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 467,5
655 Хиральный 4-{[4-({[(1,1- диметилэтил)(метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(18,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 481,6
656 Хиральный 4-{[4- ({[циклогексил(метил)амино]аце тил}амино)фенил]э тинил}-Ν- {(13,2К)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 507,6
657 Хиральный “сн, 4-{ [4-({[бис(1- метилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(15,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 495,6
- 121 011808
658 Хиральный 4-{[4- ({[(циклогексилметил)амино]аце тил}амино)фенил]э тинил}-Νί (15,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 507,6
659 Хиральный 4-{[4-({[(2,3- 521,6
диметилциклогексил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(15,2К)-2гидрокси-1-
4.“· [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
660 Хиральный 4-{[4-({[(1В,2К,45)- бицикло[2.2.1]гепт-2- иламино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(18,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 505, 6
661 Хиральный 4-[(4-{[({[(15,2В,55)-6,6- диметилбицикло[3.1.1]гепт-2- 547,7
ν' ХК*- п,_г,о-'е+ ил] метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]-Ν-{(15,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
662 Хиральный Ν-{(15,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 547,5
*ν*κζθΗ 4-{[4-({[4- (трифторметил)пиперидин-1- ил]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид
663 Хиральный Ν- [ (15)-1-(аминометил)-2- 504,5
(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[ ({ [ (2- фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид
664 Хиральный Ν-[(15)-1-(аминометил)-2- 521,0
лЭСиД^В-сн (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[ ({[(2- хлорфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид
665 Хиральный Ν-[ (15)-1-(аминометил)-2- 500, 6
сол-о-АУ (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4- [ ({ [ (2- метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид
666 Хиральный Ν- [ (15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4-{ [ ({[2- (метилокси)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 516, 6
- 122 011808
667
668
669
670
671 то Ό / £=
673
674
675
Хиральный
Хиральный
ГчДн\-й-°н
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{ [ ({[2(трифторметил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({[({2[(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид_________________________
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-С ({[ (3фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(3хлорфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[ (3метилфенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид η- ±о / — л — ймушиметил) ~х.— (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[({[3(метилокси)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{ [ ({[3(трифторметил)фенил]метил}амино)аце тил]амино}фенил)э тинил]бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[ ({3[(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(4фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4((4-[({[(4хлорфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид
554,5
570,5
504,5
521,0
500, 6
554,5
570,5
504,5
676
521,0
- 123 011808
677
Хиральный
Й-ои
678
Хиральный
679
Хиральный
-он
680
Хиральный
681
Хиральный
й-он
682
683
684
685
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(4метилфенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил]этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[({ [4(метилокси)фенил]метил}амино)ацетил]амино)фенил)этинил]бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[({[4(трифторметил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид_________________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[({[4-(1,1диметилэтил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(1К)-1фенилэтил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид_____________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(13)-1фенилэтил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид_____________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4 - ({[(циклогексилметил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4{[(циклобутиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид_____________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4{[(циклопентиламино)ацетил]амино} фенил)этинил]бензамид_____________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4{[(циклогексиламино)ацетил]амино} фенил)этинил]бензамид
500,6
516,6
554,5
542,6
500,6
500,6
492, 6
450,5
464,5
686
478,6
- 124 011808
687 Хиральный Ν- [(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4- {[(циклогептиламино)ацетил]амино) фенил)этинил]бензамид 492,6
688 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4- {[(циклооктиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 506, 6
689 Хиральный Ν- [(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4- {[(этиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 424,5
690 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4-{[(пропиламино)ацетил]амино)фенил)этинил]бензамид 438,5
691 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4- {[(бутиламино)ацетил]амино)фенил) этинил]бензамид 452,5
692 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4-{[ (гексиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 480, 6
693 Хиральный ЧА гчХХ-й·» н ? о Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4-({[(1- метилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил)бензамид 438,5
694 Хиральный ЧСъц Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4- ({[(1,1- диметилэтил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил)бензамид 452,5
695 Хиральный НА Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4- ({[этил(метил)амино]ацетил}амино) фенил]этинил)бензамид 438,5
696 Хиральный чн. Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [(4-{[(диэтиламино)ацетил]амино)фенил)этинил]бензамид 452,5
697 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4- ({ [ (1,1- диметилэтил)(метил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил]бензамид 466,6
698 Хиральный ЧА Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4-({[циклогексил(метил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил)бензамид 492,6
- 125 011808
699 Хиральный Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[ ({[2-(2- фторфенил)этил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 518,6
700 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[({[2-(3- фторфенил)этил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 518,6
701 Хиральный Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[({[2-(4- фторфенил)этил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 518,6
702 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[({[(13,2К)-2фенилциклопропил]амино}ацетил)амино]фенил}этинид)бензамид 512,6
703 Хиральный V Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[ ({[(2,4- дифторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 522,5
704 Хиральный ί Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[({[(2,4- дихлорфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 555,4
705 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4-{[({[4-фтор-2- (трифторметил)фенил]метил}амино)ацетил]амино]фенил)этинил]бензамид 572,5
706 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(2,5- дифторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 522,5
707 Хиральный Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[ ({[(3,4- дифторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 522,5
708 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[ ({[(3,4- дихлорфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 555,4
709 Хиральный «-νΧυυ,ιι-οΗ Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[({[(3,4- диметилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 514,6
- 126 011808
710 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[({[(3,5- дифторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 522,5
711 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4(<4-[ ({[(3,5— дихлорофенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил]этинил)бензамид 555,4
712 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[({[3,5- бис (трифторметил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 622,5
713 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ((4-[({[ (4- нитрофенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 531,5
714 Хиральный ЧА (уЛ+5^°Л,1г# Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4—{[(пиридин-2- иламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 473,5
715 Хиральный иулА1' Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{ [ (пиридин-3- иламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 473,5
716 Хиральный (Уй-'пг--' Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-({[(2- фторфенил)амино]ацетил]амино)фенил]этинил}бензамид 490,5
717 Хиральный Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[(3- фторфенил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 490,5
718 Хиральный Ν-[(18)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({[(4- фторфенил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 490,5
719 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4-{ [ (пиридин-4- иламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 473,5
720 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4- ({[(2,2,2- трифторэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 478,4
- 127 011808
й-ся
Хиральный
Хиральный
И·» й-ои
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
1-он
Хиральный
Хиральный
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[(4-{[(пиридин-2иламино)ацетил]амино)фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[(4-{[(пиридин-3иламино)ацетил]амино)фенил)этинил]бензамид_______________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4- [ (4-{[(пиридин-4иламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)Л — Г / /1 _ ί Г ( /1 ит/πητχπ аг\ птхп1 _ ί ζ \ ί χ ι \ ί ил)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид_________________________
4-{[4-({[4-(4фторфенил)пиперазин-1ил]ацетил)амино)фенил]этинил)-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
4-{[4-({[(1-ацетилпиперидин-4ил)(циклопропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[(4{[(бутиламино)ацетил]амино)фенил) этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_____________._______________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4-[ ({ [ (1В)-1фенилэ тил]амино}аце тил)амино]фенил)этинил)бензамид_____________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4-[({[(13)-1фенилэтил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид_____________
4-{[4({[циклопропил(метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
- 128 011808
Хиральный
М-он
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{ [4({[метил(фенилметил)амино]ацетил} амино)фенил]этинил}бензамид______
Ν- [(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-[{[циклопропил(метил)амино]аце тил}амино)фенил]э тинил}бензамид_________________________
4-[ (4-{ [ (23)-2аминопропаноил]амино)фенил)этинил]-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[(4-{[(2К)-2аминопропаноил]амино)фенил)этинил]-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
4-[(4-{[(23)-2-амино-Зме тилбутаноил]амино)фенил)этинил] -Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4- [ (4—{ [ (23,ЗВ)-2-амино-Згидроксибутаноил]амино)фенил)этинил]-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________ (23)-Ν-[4-((4-[({(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)фенил]пирролидин-2-карбоксамид 4-[(4-{[(23)-2-амино-З-(1Нимидазол-4ил)пропаноил]амино)фенил)этинил]Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[(4{[(метилокси)ацетил]амино]фенил) метилбутаноил]амино]фенил)этинил] -Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4- ({[(3фенилпропил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил}бензамид
- 129 011808
742
743
744
Хиральный
Хиральный
743
Хиральный
750
748
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν- {(13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(тиен-2-илэтинил)бензамид
4-({4-[((23)-2-{[(23)-2,5диаминопентаноил]амино} - 3фенилпропаноил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
3,4-дигидрокси-14- [ (23) -3(гидроксиамино)-З-оксо-2- ({ [4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]бензамид
11-диметилэтил 3-((2-(((23)-3(гидроксиамино)-З-оксо-2-({ [4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]амино}-2оксоэтил)амино]пропилкарбамат
Ν- [ (13)-2-(гидроксиамино)-1({ [ (4-метилпиперазин-1ил)ацетил]амино}метил)-2оксоэтил]-4-(фенилэтинил)бензамид
4-{ [4- ({2-[(2-аминоэтил)амино]-2оксоэтил}окси)фенил]этинил}-Νί (13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4([3(аминометил)фенил]этинил}бензамид
1,1-диметилэтил (23)-3(гидроксиамино)-2-[({4-((4-([2(гидроксиамино)-2оксоэтил]окси}фенил)этинил]фенил} карбонил)амино]-3оксопропилкарбамат_______________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]окси}фенил)этинил]бензамид
3,4-дигидрокси-Ν-(2-{[4-((4[ ({(13,28)-2-гидрокси-1[гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)фенил]амино}-2-оксоэтил)бензамид
345,4
615,7
460,5
538,6
464,5
455,5
353,4
513,5
413,4
751
547,5
- 130 011808
4-({4-[({[(23)-2,5диаминопентаноил]амино}ацетил)амино] фенил}этинил) -Ν- { (13,2К.) -2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}
525, 6
754
755
759
ОН
Хиральный кн,
425,5 аминоэтил)амино]карбонил}фенил)этинил] -Ν-{ (13,2Р.) —2-гидрокси—ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
Ν-[ (15)-1-Е ({Е(3аминопропил)амино]ацетил}амино)метил]-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]-4-(фенилэтинил)бензамид
Хиральный
438,5
3-({4-[({(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)бензойная кислота
Хиральный
Хиральный
383,4
4-{[4-({[(3аминопропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________.___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4(пиразин-2-илэтинил)бензамид
Хиральный
Хиральный
Хиральный
468,5
326,3
4-({3-[ (4аминобутаноил)амино]фенил}этинил) -Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[(23)-2,5диаминопентаноил]амино}фенил)этинил]бензамид
4-({2[ (аминоацетил)амино]фенил}этинил) -Ν[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[2-(этиламино)-2оксоэтил]фенил}этинил)бензамид
424,5
453,5
396,4
409,5
- 131 011808
4-({4-[(аминоацетил)амино]-3метилфенил}этинил)-Ν-[(15)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2бензамид
*он
Хиральный
Хиральный
770
485,6 тт 1 _ их / Ν- {(13)-2-(гидроксиамино)-2-оксо1- [({ [(2фенилэтил)амино]ацетил}амино)метил]этил}-4(фенилэтинил)бензамид
Хиральный
0%
765
Хиральный [(аминоацетил)амино]фенил}этинил) -Ν[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-3фторбензамид
Ν- [ (15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({[(цианометил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил]бензамид
Хиральный [4 - ({4 - [ ({(15,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}ашхиМ ν·агхГх/литхтт 1 гЪот-ттхтт 1 оттхчтхтт. ’-а.а.·**·***'-' / У/4./ фенил]уксусная кислота
гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)фенил]карбонил}амино)-4
гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)фенил]окси}ацетил)амино]-4оксобутановая кислота____________
Ν- ( (13)-2-(гидроксиамино)-1{[(морфолин-4илацетил)амино]метил}-2оксоэтил)-4-(фенилэтинил)бензамид
Ν-[(15)-1-[({[(2,3дигидроксипропил)тио]ацетил}амино)метил]-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]-4-(фенилэтинил)бензамид
771
- 132 011808
ΌΗ
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
4-Е (4-{2-[(2-аминоэтил)амино]-2оксоэтил}фенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[(4-{[(баминогексил)амино]карбонил}фенил) этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[4-(4{ [ (этиламино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3-диинил]-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[4- (4{[(циклопропиламино)ацетил]амино} фенил)бута-1,3-диинил]-Νί (13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4- (4-{4-[(пиперидин-1илацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν-{ (13,2В.)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[4-(4{[(фениламино)ацетил]амино}фенил) бута-1,3-диинил]бензамид_________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{4-[4({[(фенилметил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3диинил}бензамид___________________
Ч-{(13,2В.)—2—амино—1— [(гидроксиамино)карбонил]пропил}'-бифенил-4{[(диметиламино)ацетил]амино}фенил) этинил] -Ν-{ (13,2В) -2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4 - ({4-[(пирролидин-1илацетил)амино]фенил}этинил)бензамид
- 133 011808
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[ (4{[(пентиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид_____________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[(тиен-2илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид___________________
4-{[4-({[(1Н-бензимидазол-2илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{ [4-({[(1-бензотиен-Зилметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-(4-{4-[({[(2фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3-диинил)-Ν{ (13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} фторфенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил)бута-1,3-диинил)-Ν{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
Хиральный
Хиральный
Хиральный фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3-диинил)-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(4-{4-[ ({[(2метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(4-{4-[({[(3метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(4-{4-[ ({ [ (4метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид
543, б
- 134 011808
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{4- [4- ({[(пиридин-2илметил)амино]ацетил}амино)фенил] бута-1,3-диинил}бензамид_________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{4-[4-({[(пиридин-3илметил)амино]ацетил}амино)фенил] бута-1,3-диинил}бензамид_________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{4-[4- ({[(пиридин-4илметил)амино]ацетил}амино)фенил] бута-1,3-диинил]бензамид_________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[4-(4-{[({[2(метилокси)фенил]метил]амино)ацетил]амино]фенил)бута-1,3диинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[4-(4-{[({[3(метилокси)фенил]метил]амино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3диинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[4-(4-{[({[4(метилокси)фенил]метил]амино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3диинил]бензамид___________________
4-{4-[4-({[(2фторфенил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3-диинил}-Ν{ (13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{4-[4-({[(3фторфенил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3-диинил}-Ν{ (13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{4-[4-({[(4тт \ огятлигч! а т т гптя тт 1 дхплигА —
X / ЦАХ’’Х-ΚΧ X X Ч/ Д хи,Чх X ХХ*/Х Д ЧЯХ*ХКХХХЧ, / фенил]бута-1,3-диинил}-Ν{ (13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил }
-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[4- (4-{[(пиридин-2иламино)ацетил]амино}фенил)бута-
1,3-диинил]бензамид
512,5
- 135 011808
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный •ж
-он
Хиральный ^,он о
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-{(15,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(4-(4-([(пиридин-3иламино)ацетил]амино]фенил)бута1,3-диинил]бензамид_______________
Ν-{(15,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[4-(4-{[(пиридин-4иламино)ацетил]амино)фенил)бута-
1,3-диинил]бензамид_______________
4-(4-(4{ [ (циклобутиламино)ацетил]амино)фенил)бута-1,3-диинил]-Ν{ (15,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
4-(4-(4{[ (циклопентиламино)ацетил]амино) фенил)бута-1,3-диинил]-Ν{(15,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
4-(4-(4{[ (циклогексиламино)ацетил]амино) фенил)бута-1,3-диинил]-Ν{(15,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[4- (4{[(циклогептиламино)ацетил]амино) фенил)бута-1,3-диинил]-Ν{ (15,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
Ν-{(15,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-(4-(4{[ (метиламино)ацетил]амино)фенил) бута-1,3-диинил]бензамид_________
Ν-{(18,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-(4-(4{ [ (пропиламино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3-диинил]бензамид 4-(4-(4{[ (бутиламино)ацетил]амино)фенил) бута-1,3-диинил]-Ν-{(15,2В)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
Ν-((15,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} 4-[4- (4{[(пентиламино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3-диинил]бензамид
- 136 011808
815
820
Хиральный
-он
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
4_[4_(4_ {[(гексиламино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3-диинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{4_[4_ ({[этил(метил)амино]ацетил)амино) фенил]бута-1,3-диинил)-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{4-[4-({[(1метилэтил)амино]ацетил)амино)фенил]бута-1,3-диинил)бензамид
Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-1Г Ζ Т1Т/ ТТУЧ ТЛ /-, Τ* Τϊ % ίτζ \ ΎΑ О УЧ Λ Ζ4 Τ ΤΤΖ ΤΤ Ί ГТ ТЧ Ζ4 ΓΤΤΖ ττ Τ —
4-{4-[4-({[(2метилпропил)амино]ацетил)амино)фенил]бута-1,3-диинил}бензамид
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{4-[4-({[(2,2,2трифторэтил)амино]ацетил)амино)фенил]бута-1,3-диинил]бензамид 4-{4-[4-({[(2гидроксиэтил)амино]ацетил)амино)фенил]бута-1,3-диинил)-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-(4-{4-[({[2(метилокси)этил]амино)ацетил)амино]фенил)бута-1,3диинил)бензамид___________________
4-(4-{4-[({[2(диметиламино)этил]амино)ацетил)амино]фенил}бута-1,3-диинил)-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{4-[4-({[(2тттхэ ыгчогптл тт \ ахлтлхлгч! оттоттхгт I зххтли/л\ _ фенил]бута-1,3-диинил)-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-(4-{4-[(пирролидин-1илацетил)амино]фенил)бута-1,3диинил)бензамид
821
489,5
- 137 011808
-сн
825
Хиральный
Хиральный
Хиральный
827
Хиральный
Хиральный
Хиральный
- (4-{4-[ (азепан-1илацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[4-(4-{[(4-метилпиперазин-1ил)ацетил]амино}фенил)бута-1,3диинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(4-{4-[(морфолин-4илацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид___________________
4-{4-[4({[циклогексил(метил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3диинил}-Ы-{ (13,2В) -2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(4-{4-[({[(1К)-1фенилэтил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3-диинил)бензамид Ν—{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(4-{4-[({[(13)-1фенилэтил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3-диинил)бензамид Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{4-[4-({[(2фенилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3-диинил}бензамид Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4- (4-{4-[(1Н-имидазол-1илацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид___________________
4-{4-[4-({[(1В,2В,43)бицикло[2.2.1]гепт-2иламино]ацетил}амино)фенил]бута-
1,3-диинил}-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}-
Хиральный
({[(циклогексилметил)амино]ацетил]амино)фенил]бута-1,3диинил}-1Я-{ (13,2В.) -2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил]бензамид
- 138 011808
832
833
834
835
836
837
838
839
840
Хиральный
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4 этил-2-фтор-1,1'-бифенил-4карбоксамид
4-((4[(аминоацетил)амино]фенил}этинил) -Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}3-(метилокси)бензамид_____________
4'-этил-Ν-ί(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}2-(метилокси)-1,1'-бифенил-4карбоксамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил]3-(метилокси)-4(фенилэтинил)бензамид
4-[(4-этилфенил)этинил]-Ν{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-((4гидроксифенил)этинил]бензамид
2-[(2-{[(23)-3-(гидроксиамино)-3оксо-2-({[4(фенилэ тинил)фе нил]карбонил}амино)пропил]амино}-2оксоэтил)тио]пропановая кислота
346,4
441,5
373,4
369,4
367,4
355, 4
470,5
4-амино-2-[(2 - {[(23)-3(гидроксиамино)-З-оксо-2-({[4фенилэтинил)фенил]карбонил}амино) пропил]амино}-2-оксоэтил)амино]4-оксобутановая кислота
1,1-диметилэтил 4-амино-2-[(2{[(23)-3-(гидроксиамино)-3-оксо2-({[4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]амино}-2оксоэтил)амино]-4-оксобутаноат
2,б-дигидрокси-Ν-[(23)-3(гидроксиамино)-З-оксо-2-({ [4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]пиридин-4карбоксамид ’ 496,5
552,6
841
461,4
- 139 011808
Хиральный •ОН
Чи
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-аминофенил)этинил]бензамид
339,4
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-этилфенил)этинил]бензамид
352,4
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-этилфенил)этинил]-3фторбензамид
Хиральный
Хиральный
370,4
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[ (3аминопропаноил)амино]фенил}этинил)бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4{[(диметиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид____________
4-({4-[ (4аминобутаноил)амино]фенил}этинил) -Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид________________
Ν-{(13)-2-(гидроксиамино)-1[({[2(метилокси)фенил]метил}амино)метил]-2-оксоэтил}-4(фенилэтинил)бензамид
410,4
424,5
424,5
444,5
Ν-[ (13)-1-[(дипроп-2эниламино)метил]-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4(фенилэтинил)бензамид
404,5
Ν-[ (13)-2-(гидроксиамино)-1({[({ [2(метилокси)фенил]метил}амино)ацетил]амино}метил)-2-оксоэтил]4-(фенилэтинил)бензамид
501,6
Ν-((13)-2-(гидроксиамино)-1{[({[2(метилокси)фенил]тио}ацетил)амино]метил}2-оксоэтил)-4(фенилэтинил)бензамид
504,6
- 140 011808 (23,ЗК)-З-амино-2-({[4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)бутановая кислота
853
-он
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4—{[(диметиламино)ацетил]амино)фенил)бута-1,3-диинил]бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4{[(этиламино)ацетил]амино)фенил)бута-1,3-диинил]бензамид_________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4{[(циклопропиламино)ацетил]амино) фенил)бута-1,3-диинил]бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4{4-[(пиперидин-1илацетил)амино]фенил]бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4{[(фениламино)ацетил]амино)фенил) бута-1,3-диинил]бензамид_________
Ν- [(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[(фенилметил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3диинил}бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4-аминофенил)бута-1,3диинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4- [ (4 — {[(пиразин-2иламино)ацетил]амино)фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[ (4-{[(4-фенилпиперидин-1ил)ацетил]амино)фенил)этинил]
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный он фторфенил)пиперазин-1ил]ацетил)амино)фенил]этинил)-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид
- 141 011808
863 Хиральный 4-{[4-({[(13,48)- бицикло[2.2.1]гепт-2- иламино]ацетил]амино)фенил]этинил)-Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 505,6
864 Хиральный о В Я 1 Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-({4-[({[(16,25,35,58)-2,6,6- триметилбицикло[3.1.1]гепт-3- ил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 547,7
865 Хиральный '¥ Ν-{(18,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{ [4- ({ [ (трицикло[3.3.1.1~3,7~]дек-1илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид 559,7
0 Ζ С. и ν ч» Уымя1_аа«_аа ЛП|/Ш||>|1В<П 2^“*« ХТ_ ί [ 1 С ΟΌ \ _ О_τΊτχττν>/*\τ^ _1 __ ХЧ - Лл ~ Х'КХД^^ь'Ч/ХЧЧ^КХ- -1- ’ [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{ [4-({ 1(4- метилциклогексил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид ЕЛ7 Ζ
867 Хиральный Ν-{(18,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4-({ [(2,2,2трифторэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 493,5
868 Хиральный 4-({4-[ ({ [2-(2- фторфенил)этил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 533,6
869 Хиральный 4-({4-[({ [2-(3- фторфенил)этил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(15,28)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 533,6
870 Хиральный 4-({4-[({[2-(4- фторфенил)этил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(15,28)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 533,6
871 Хиральный Ν-{(15,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4- ({4- [ ({ [ (15,28)-2фенилциклопропил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 527,6
872 Хиральный β’Ύ'η Ν-{(15,28)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-({4-[ ({ [ (2- метилфенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 515,6
- 142 011808
873 Хиральный Ν- { (18,2В.) -2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-[(4- {[({[2(трифторметил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 569,5
874 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4—ί Г4- ( ί Г ((9- - к и — ккккк — [(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]ацетил)амино)фенил]этинил}бензамид 585,5
875 Хиральный 4-({4-[({[(4- хлорфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- Е (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 536,0
876 Хиральный »*ч-« Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-Е (4-{[({Е4- (метилокси)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 531,6
877 Хиральный 4-[ (4-{[({[4-(1,1- диметилэтил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 557,7
878 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-({4-[({[(4- нитрофенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 546,5
879 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{[4-({[({4- [(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 585,5
880 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-[ (4-{[({[4- (метилтио)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 547,6
881 Хиральный 'Χ.Λ.χ./ί-Ο-’Α- Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[({4- [(трифторметил)тио]фенил}метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 601,6
- 143 011808
Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[ (4-{[({[4(метилсульфонил)фенил]метил}амино)ацетил]амино]фенил)этинил]
Хиральный
Χθ-Д
Хиральный
I
И-он
Хиральный дифторфенил)метил]амино)ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-({4-[({[(2,6дифторфенил)метил]амино)ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
4-({4-[({[(3,4дифторфенил)метил]амино)ацетил)амино]фенил}этинил-Ν-](13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-({4-[({[(3,4дихлорфенил)метил]амино)ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил]бензамид
886
Хиральный
Хиральный г
•он
Хиральный И-он
4- ({4-[({[(3,4диме тилфенил) метил] амино}ацетил)амино]фенил)этинил)-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил) дихлорфенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил}этинил)-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
4-[(4-{[({[3,5бис(трифторметил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]Ν-{(15,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,28)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4-[({[(2,3,4трифторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид
529, 6
- 144 011808
891 Хиральный шусн Ν- {(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-({4-[({[(2,4,5- трифторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 555,5
892 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4-[({[(3,4,5- трифторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 555,5
893 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [(4-{[(пентиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 466, 6
894 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-({[(тиен-2- илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид 492,6
895 Хиральный О.о^;О--оА“ Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[(4-фенилпиперидин-1- ил)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 540,6
896 Хиральный О<ХХО-^^ ' Н ' Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [ (4-{[(4-фенилпиперазин-1- ил)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 541,6
897 Хиральный σ'ο»το-°·ζν· Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-({[4-(2-фторфенил)пиперазин1-ил]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 559, 6
898 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-({[4-(4-фторфенил)пиперазин1-ил]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 559,6
899 Хиральный 4-{[4-({[(1-ацетилпиперидин-4- ил)(циклопропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-[(13)-1- (аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид 561,7
900 цм Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4- ({[(2,3- диметилциклогексил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 506,6
901 цм Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[(1В,2В,43)- бицикло[2.2.1]гепт-2иламино]ацетил]амино)фенил]этинил}бензамид 490,6
- 145 011808
902 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[({[(13,2К,53)-6,6диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 532,7
903 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4-({[(13,4К)- бицикло[2.2.1]гепт-2иламино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 490,6
904 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(13,23,33,5К)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил]амино}ацетил)амино]фенил}оттлитхп'| оитп 532,7
905 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4- ({[(трицикло[3.3.1.1~3,7~]дек-1илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид 544,7
906 Хиральный . ΓΧ-Ον-'ί φάΧ(ΓΟ^-' 4 Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4- [ ({ [ (2,6- дифторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил]бензамид 522,5
907 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[({[4- (метилтио)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 532,6
908 Хиральный ί:.Ο-°Α=- Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [(4-{[({[4- (метилсульфонил)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид 564,6
909 Хиральный Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-({[ ({4- [(трифторметил)тио]фенил}метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 586,6
910 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-({[({4- [(трифторметил)окси]фенил}метил)амино]ацетил]амино)фенил]этинил}бензамид 570,5
- 146 011808
911
Хиральный
912
913
914
915
916
917
918
919
920
921
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(2,4,5трифторфенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил]этинил)бензамид______
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(2,3,4трифторфенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил]этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(3,4,5трифторфенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил)этинил)бензамид______
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- (4{4—[(пирролидин-1илацетил)амино]фенил)бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4{4-[(азепан-1илацетил)амино]фенил]бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4{4- [ (пиперазин-1илацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4-{[(4-метилпиперазин-1ил)ацетил]амино]фенил)бута-1,3диинил]бензамид___________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4{4-[(морфолин-4илацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[циклогексил(метил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3диинил}бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4{4- [ ({[(2фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4[4-[ ({[(3фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид
540,5
540,5,
540,5
474,5
502,6
489,5
503, 6
490,5
516, 6
528,6
528,6
- 147 011808
922 Хиральный Ν- [(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4{4-[({[ (4- фторфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3- диинил)бензамид 528,6
923 Хиральный Л_, Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4- {4-[({[(2- метилфенил)метил]амино}ацетил)- амино]фенил}бута-1,3- диинил)бензамид 524,6
924 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4(4-[ ({[ (3- метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3- диинил)бензамид 524, 6
925 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4(4-[ ({ [ (4- метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3- диинил)бензамид 524,6
926 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[(пиридин-2- илметил)амино]ацетил}амино)фенил] бута-1,3-диинил}бензамид 511,6
927 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[(пиридин-3- илметил)амино]ацетил}амино)фенил] бута-1,3-диинил}бензамид 511,6
928 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[(пиридин-4- илметил)амино]ацетил}амино)фенил] бута-1,3-диинил}бензамид 511,6
929 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4-{ [ ({ [2- (метилокси)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3диинил]бензамид 540,6
930 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-Σ- Ε гидроксиамино) -2-оксоэтил]-4-[4(4-{[({[3- (метилокси)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3диинил]бензамид 540, 6
931 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4-{ [ ({[4- (метилокси)фенил]метил}амино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3диинил]бензамид 540,6
- 148 011808
932 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[ (2- фторфенил)амино]ацетил)амино)фенил]бута-1,3-диинил}бензамид 514,5
933 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[(3- фторфенил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3-диинил}бензамид 514,5
934 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[(4- фторфенил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3-диинил)бензамид 514,5
935 Хиральный Ц Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4- (4-{[(пиридин-2- иламино)ацетил]амино}фенил)бута- 1,3-диинил]бензамид 497,5
936 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4- (4-{[ (пиридин-3- иламино)ацетил]амино}фенил)бута- 1,3-диинил]бензамид 497,5
937 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [4/А ί Г Л \ 1 \ 11У1рУ1ДУ1П— ч — иламино)ацетил]амино}фенил)бута- 1,3-диинил]бензамид 497,5
938 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4- {[(циклобутиламино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3-диинил]бензамид 474,5
939 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (т«тл ттпптег’тхаклтхт-т —-9 — Актпоттлп 1 — Δ — Г Δ — (4- {[(циклопентиламино)ацетил]амино) фенил)бута-1,3-диинил]бензамид 488,6
940 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4- {[(циклогексиламино)ацетил]амино} фенил)бута-1,3-диинил]бензамид 502,6
941 Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4- {[(циклогептиламино)ацетил]амино} фенил)бута-1,3-диинил]бензамид 516,6
942 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4- {[(метиламино)ацетил]амино}фенил) бута-1,3-диинил]бензамид 434,5
- 149 011808
943 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4-{[(пропиламино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3-диинил]бензамид 462,5
944 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4- {[(бутиламино)ацетил]амино}фенил) бута-1,3-диинил]бензамид 476,5
945 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4—{[(пентиламино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3-диинил]бензамид 490, 6
946 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4-{[(гексиламино)ацетил]амино}фенил)бута-1,3-диинил]бензамид 504,6
947 Хиральный Ν- [(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4- ({[этил(метил)амино]ацетил}амино) фенил]бута-1,3-диинил]бензамид 462,5
948 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4- ({[ (1- ме тилэ тил)амино]аце тил}амино)фенил]бута-1,3-диинил}бензамид 462,5
949 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[(2- метилпропил)амино]ацетил]амино)фенил]бута-1,3-диинил}бензамид 476,5
950 Хиральный Ν-[(13)-1-{аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[(2- гидроксиэтил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3-диинил}бензамид 464,5
951 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4(4-[ ({[2- (метилокси)этил]амино[ацетил)амино]фенил[бута-1,3- диинил)бензамид 478,5
952 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4(4-[({[2- (диметиламино)этил]амино}ацетил)амино]фенил[бута-1,3- диинил)бензамид 491,6
953 Хиральный И^иго-~*'°Л^ Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4[4- ({[(2- цианоэтил)амино]ацетил[амино)фенил]бута-1,3-диинил}бензамид 473,5
- 150 011808
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν- [(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4- ({[(тиен-2илметил)амино]ацетил)амино)фенил] бута-1,3-диинил}бензамид_________
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4{4-[({[(1К)-1фенилэтил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3-диинил)бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4{4-[ ({[(13)-1фенилэтил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-1,3-диинил)бензамид
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[ (2фенилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3-диинил}бензамид
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4{4-[ (1Н-имидазол-1илацетил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид___________________
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({ [ (1В,2В,43)бицикло[2.2.1]гепт-2иламино]ацетил}амино)фенил]бута-
1,3-диинил}бензамид_______________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[ 4- ({[(циклогексилметил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-1,3диинил}бензамид___________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[ (6-пиперидин-1-илпиридин-3ил)этинил]бензамид
Хиральный
Хиральный
Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил]этинил}бензамид
Ν-{ (13,2В)2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(6-пиперазин-1-илпиридин-3ил)этинил]бензамид
4-[ (б-азепан-1-илпиридин-Зил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
- 151 011808
Хиральный й-он
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
970
-ОН
972
Хиральный
Хиральный
4-{[6-(циклобутиламино)пиридин-3ил]этинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
4-{ [6- (циклогексиламино)пиридин-
3- ил]этинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
4- {[6-(бутиламино)пиридин-3- ил]этинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
4-({6-[(2гидроксиэтил)амино]пиридин-3ил)этинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
4-[ (6-{[2(диметиламино)этил]амино}пиридин-
3- ил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)-
4- ({6-[(фенилметил)амино]пиридин-
3- ил)этинил)бензамид
4- [(6-{ [ (4- фторфенил)метил]амино}пиридин-3ил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[б-(пиридин-4-иламино)пиридин-
3- ил]этинил)бензамид
4- [ (6-хлорпиридин-З-ил)этинил]-Ν{ (13,2В) -2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
1,1-диметилэтил (23)-2-[({4-[ (4этилфенил)этинил]фенил)карбонил)амино]-3-(гидроксиамино)-3оксопропилкарбамат
Ν- [(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4- ({[ (13-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]амино)карбонил)фенил]бута-1,3-диинил)бензамид
- 152 011808
976
977
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{[4-(морфолин-4илметил)фенил]этинил}бензамид
438,5
4-[(4-{[(2- аминоэтил)амино]метил}фенил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4- ({4-[((23)-2-амино-5- {[амино(имино)метил]амино}пентаноил)амино]фенил}этинил)-Νί (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид (23)-6-амино-2-({[4-([4[ ({ (13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)фенил]карбонил}амино)гексановая кислота__________________________ (23)-6-амино-2-({[4-({4[ ({(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}этинил)фенил]ацетил}амино)гексановая кислота__________________________
5- { [ (25)-3-(гидроксиамино)-3оксо-2-({[4- (фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]амино}-5оксопентановая кислота
411,5
495, 6
511,5
525, 6
438,4
Ν-(2-аминоэтил)-Ν' -[(23)-3(гидроксиамино)-З-оксо-2-({[4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]пентандиамид
480,5
Ν- [ (13)-1-[(2,6-диоксопиперидин-
1-ил)метил]-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]-4-(фенилэтинил)бензамид
420,4
Ν,Ν'-бис[(23)-3-(гидроксиамино)З-оксо-2-({ [4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пропил]пентандиамид________
Ν- ( (13)-2-(гидроксиамино)-2-оксо1-{[({[(13)-1фенилэтил]амино}ацетил)амино]метил}этил)-4{фенилэтинил)бензамид
485,6
- 153 011808
986
Ν-{ (13)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]-2ме ти л пр о пи л} - 4 (фенилэтинил)бензамид
353,4
Хиральный
Хиральный 1кн
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный Й-он
Хиральный
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(6-пиперидин-1-илпиридин-3ил)этинил]бензамид_______________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(6-морфолин-4-илпиридин-3ил)этинил]бензамид_______________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[6-(4-метилпиперазин-1ил)пиридин-3-ил]этинил}бензамид
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(6-пиперазин-1-илпиридин-3тхтН о ттлх-ттх тт Ί а и о а клтл тт лип / ___________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(6-азепан-1-илпиридин-3ил)этинил]бензамид_______________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[6-(циклобутиламино)пиридин-3ил]этинил]бензамид_______________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [6-(циклогексиламино)пиридин-3ил]этинил}бензамид_______________
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [6-(бутиламино)пиридин-3ил] этинил}бензамид_____:_________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (6-{[2(метилокси)этил]амино}пиридин-3ил)этинил]бензамид_______________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил} -4-{[4-(пиперидин-1илметил)фенил]этинил}бензамид
4-[(4-{[(23)-2-амино-З-(4аминофенил)пропаноил]амино}фенил) этинил] -Ν-{ (13,2В) -2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} бензамид
408,5
410,4
423,5
409,5
422,5
394,4
422,5
396,5
398,4
436,5
516,6
- 154 011808
998
4- ( (23)-2-амино-3-{[4-({4[ ({ (13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил) амино)карбонил]фенил)этинил)фенил]амино)-3оксопропил)бензойная кислота
999
1000
1001
Хиральный
545, б
573, 6
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил) -4-({4-[({[1-(гидроксиметил)-2метилпропил]амино)ацетил)амино]фенил)этинил)бензамид____________
4- [4- (3-аминофенил)бута-1,3диинил]-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид
1002
1003
1004
Хиральный
Хиральный
497,6
378,4
4- [4-(3-{[(2- аминоэтил)амино]метил)фенил)бута-
1,3-диинил]-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
5- [(4-{[4-({[(13)-1-(аминометил)2-(гидроксиамино)-2- оксоэтил]амино)карбонил)фенил]этинил)фенил)амино]-5оксопентановая кислота___________
Ν-(2-аминоэтил)-3-{4-[4-({[(13)-
1- (аминометил)-2-(гидроксиамино)-
2- оксоэтил]амино)карбонил)фенил]бута-1,3-диинил)бензамид
1005
435,5
453,5
434,5
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[3-(аминометил)фенил]бута-1,3диинил}бензамид
1006
377,4
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[3- (трифторметил)фенил]бута-1,3диинил}бензамид
1007
416,4
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4бута-1,3-диинилбензамид
272,3
- 155 011808
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(2-метилфенил)бута-1,3диинил]бензамид
1008
362,4
1009
1010
1011
1012
Хиральный он
4-(4-(4-((3аминопропаноил)амино]фенил}бута1,3-диинил)-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-(4-(3{[(аминоацетил)амино]метил)фенил) бута-1,3-диинил]-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-(4-(3Г / -» » шт т/Λ гтг> гт»»<г тт \ » а гт* г т л Ί А л т тта тт I Лт гт ·Ώ _
1,3-диинил)-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}449,5
449,5
435,4
аминопропаноил]амино)фенил)бута1,3-диинил]-Ν-{(13,28)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид
449,5
1015
1016
Хиральный
А44-(4-(4[(аминоацетил)амино]фенил}бута-
1.3- диинил)-Ν-[(13)-1- (аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид
4-(4-(3{ [ (аминоацетил)амино]метил}фенил) бута-1,3-диинил]-Ν-[(13)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид_________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4(4-((3аминопропаноил)амино]фенил}бута-
1.3- диинил)бензамид
420,4
434,5
434,5
Хиральный .нн,
А”*»
4-(4-(3[(аминоацетил)амино]фенил)бута1,3-диинил)-Ν-[(13)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид
420,4
- 156 011808
1017 Хиральный Л- 4-[ (4— {[(23)-2-амино-3-(4гидроксифенил)пропаноил]амино}фенил) этинил] -Ν-{ (13,2В.) -2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 517,6
1018 Хиральный 4-(4-(4- [(аминоацетил)амино]фенил}бута- 1 . ? — пт/гтлмтлгН — Ν— ( /1 Я . 2Р — 9 — Λ / -· ς \ --- г — - « , — гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 435,4
1019 Хиральный ...... Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ((4- [(бутиламино)метил]фенил}этинил)бензамид 409,5
1020 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [4-(пиперидин-1- илметил)фенил]этинил}бензамид 421,5
1021 Η,Ν. Хиральный н Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- [(4-формилфенил)этинил]бензамид 352,4
1022 Хиральный н>с-|-|Гч«-/ Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-((4- [(метилсульфонил)амино]фенил}этинил)бензамид 432,5
1023 η,ν Хиральный .^^САУ» Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ((4- [(метилсульфонил)амино]фенил}этинил)бензамид 417,5
1024 нм Хиральный оКГ»^ Ν-[ (15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ((4- [(фенилсуль фонил)амино]фенил}этинил)бензамид 479, 5
1025 Хиральный Ν-[(15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4(4- [ (фенилсуль фонил)амино]фенил}бута -1,3-диинил)бензамид 503,5
1026 Хиральный Ν- [ (15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-(морфолин-4- илметил)фенил]этинил}бензамид 423,5
1027 Хиральный Оссг-0^*~ Ν-[(15)-1-(аминометил)-Σ- Ε гидроксиамино) -2-оксоэтил]-4- ((4-[(4-метилпиперазин-1- ил) метил]фенил}этинил)бензамид 436,5
- 157 011808
1028
1029
1030
1031
1032
1033
1034
1035
Хиральный й-он
Хиральный сн
Хиральный
Й-он
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Н-н
Хиральный
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[(2гидроксиэтил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({[2(метилокси)этил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид____________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4[(циклогексиламино)метил]фенил}этинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4{[(фенилметил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(6-хлорпиридин-Зил)этинил]бензамид________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4- (4-{4-[({[6-(метилокси)пиридин- ил]амино}ацетил)амино]фенил}бута-
1.3- диинил)бензамид__________
4- {4-[4-({[(6-хлорпиридин-З- ил)амино]ацетил}амино)фенил]бута-
1.3- диинил}-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4-(пирролидин-1илметил)фенил]этинил}бензамид
1036
1037
397,4
411,5
435,5
443,5
359,8
542,6
547,0
422,5
4-({4[(этиламино)метил]фенил}этинил)Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
4-({4[(диметиламино)метил]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4—({4—[(4-метилпиперазин-1ил)метил]фенил}этинил)бензамид
396,5
396,5
1038
451,5
- 158 011808
1039
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4-({[3-(1Н-имидазол-1ил)пропил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4тиен-2-илбута-1,3-диинил)бензамид
Хиральный
476,5
354,4
П,Ы,Ы-триэтил-2-{[4-(4-(4[({(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}бута-1,3диинил)фенил]амино}-2оксоэтанаминий___________________
4-[4-(2-аминофенил)бута-1,3диинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
Хиральный
520,6
378,4
4-[4-(3-{[(2аминоэтил)амино]метил}фенил)бута-
1,3-диинил]-Ν-[(13)-1- (аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид_________________
4-бута-1,З-диинил-Ν-ί(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
420,5
287,3
4- [4- (4—{[(23)-2-амино-4метилпентаноил]амино}фенил)бута-
1,3-диинил]-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________ (23)-Ν-[4-(4-{4-[({(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}бута-1,3диинил)фенил]пирролидин-2карбоксамид______________________ (23)-N-[4-(4-{4-[({(13,2В)-2гидрокси-1Г ( τίτλ ттгч/'чт/’ /^т/г сахгтл тл лч \ ν тт Ί т-гтч/ч гттх тт 1 — \ х. χχμ-ц^/ч^ χ\.4^χχ<_χχνχκχχχ4,ζ / χλοι^ννη/χ^ хх^'-'хххал/ амино)карбонил]фенил}бута-1,3диинил)фенил]пиперидин-2
491,6
475,5
Хиральный
489,5 диаминопропаноил]амино}фенил)бута -1,3-диинил] -Ν-{ (13,2В) -2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
464,5
- 159 011808
1049
1050
4- [4- (4-{[(23)-2-амино-З-(ΙΗимидазол—4— ил)пропаноил]амино}фенил)бута1,3-диинил]-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид_________________________
Ν-[1-[(гидроксиамино)карбонил]-2(пропиламино)пропил]-4-[(4{[(пропиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид
515,5
1051
1052
1053
Хиральный
4-[ (4{[(циклобутиламино)ацетил]амино)фенил)этинил]-N-{2(циклобутиламино)-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил)[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[(4{[(циклопропиламино)ацетил]амино) фенил)этинил]бензамид
1-[(1В,23)-2-[({4-[(4{[(циклопропиламино)ацетил]амино) фенил)этинил]фенил}карбонил) амино]-3-(гидроксиамино)-1-метил3-оксопропил]триаза-1,2-диен-2-ий
1054
1055
1056
1057
1058
Хиральный
Ν-{ (15,2В)—2—амино—1— [ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-({4-[({[(4фторфенил)метил]амино)ацетил)амино]фенил)этинил)бензамид______
Ν-{(13,2К)—2-амино—1— (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4-[ ({[(3фторфенил)метил]амино)ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид______
Ν-{(13,2К)—2—амино—1— [(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[ (4{[(пропиламино)ацетил]амино]фенил)этинил]бензамид_____________
Ν-{(13,2В)-2-амино-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{[4({[(фенилметил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил)бензамид______
1-((1К,23)-3-(гидроксиамино)-1метил-З-оксо-2{[(4-{[4({[(фенилметил)амино]ацетил)амино)фенил]э тинил}фенил)карбонил]амино)пропил)триаза-1,2диен-2-ий
494, 6
518,6
450,5
477,5
518,6
518,6
452,5
500,6
527,6
- 160 011808
1059
1060
1061
1062
1063
1064
1065
Хиральный
Хиральный «в •%Н
Хиральный
Хиральный
1066
1067
1068
Ν-{(13,2К)-2-амино-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[ (4{[(циклобутиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]бензамид____________
1-[(1К,23)-2-[({4-[(4{ [ (циклобутиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]фенил}карбонил)амино]-3-(гидроксиамино)-1-метил-
3- оксопропил]триаза-1,2-диен-2-ий
4- [(4-этилфенил)этинил]-Ν-{(15)1-[(гидроксиамино)карбонил]-2метилпропил}бензамид
4-(4-(4[ (этиламино)метил]фенил}бута-1,3диинил)-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(3-аминофенил)бута-1,3диинил]бензамид
4-(4-(3-((4аминобутаноил)амино]фенил}бута-
1,3-диинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[4-(3-гидроксифенил)бута-1,3диинил]бензамид
4-(4-(2[ (аминоацетил)амино]фенил}бута-
1,3-диинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[2,4-бис(метилокси)пиридин-5464,5
491,5
365,4
420,5
363,4
463,5
379,4
435,4
410,4
520,6
Хиральный ({[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]амино}карбонил)фенил]бута-1,3диинил}фенил)карбонил]амино}гексановая кислота
- 161 011808
1069 хиральный уЛ1» Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4- (2-аминофенил)бута-1,3- диинил]бензамид 363,4
1070 Хиральный 4-[4- (4-{2-[(2-аминоэтил)амино]- 2-оксоэтил}фенил)бута-1,3диинил]-Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид 448,5
1071 ηΑ* Н^Г^Г Хиральный дУА11'0” Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(2-аминопиридин-5-ил)бута-1,3диинил]бензамид 365,4
1072 нХ—“γΙΙ'φ·· Хиральный 4-(4-{3-[(4- аминобутаноил)амино]фенил}бута- 1,3-диинил)-Ν-[(13)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид 448,5
1073 4>Νη V Хиральный .НН, цУ'А1« 4-(4-(2- [(аминоацетил)амино]фенил}бута- 1,3-диинил)-Ν-[(13)-1- (аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид 420,4
1074 «А.—дХэО Хиральный ЦС<Л)Н 4-[4-{4-{2-[(2-аминоэтил)амино]- 2-оксоэтил}фенил)бута-1,3диинил]-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 463,5
1075 наЭОиСГ Хиральный 4-[4-(4-{[(2,3- дигидроксипропил) амино]метил}фенил)бута-1,3-диинил]-Ν- {(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 466,5
1076 2-чэсг V” Хиральный т г/йЛ0 Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(4-(4-(({[2- (метилокси)фенил]метил}амино)метил]фенил]бута-1,3- диинил)бензамид 512,6
1077 сА0* Хиральный Н»с^он ^дУгУ0** Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-(4-{4-[(пиридин-2- иламино)метил]фенил}бута-1,3диинил)бензамид 469,5
1078 Хиральный ГЛ 4-[4-(4-{[ (2- аминоэтил)амино]метил}фенил)бута- 1,3-диинил]-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 435,5
- 162 011808
1079 Хиральный 4- [ (4-этилфенил) этинил] -Ν- [ (1В.) - 1-[(этилтио)метил]-2- (гидроксиамино)-2- оксоэтил]бензамид 397,5
1080 Хиральный гМХ· .... 8 ГТ 4-[ (4-{ [ (23)-2аминопропаноил]амино}фенил)этинил]-Ν-[(1В)-Ι- Ε (этилтио) метил]-2- (гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид 455,5
1081 Хиральный °ХГ Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4- (3-хлорфенил)бута-1,3- диинил]бензамид 382,8
1082 Хиральный ΝΗ, Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4- [3-(метилокси)фенил]бута-1,3диинил}бензамид 378,4
1083 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-(4-(4- [ (метилсульфонил)амино]фенил)бута -1,3-диинил)бензамид 456,5
1084 Хиральный η,ο^οη ^ъХГ Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-(4-(3- [ (метилсульфонил)амино]фенил)бута -1,3-диинил)бензамид 456,5
1085 ЫН, Хиральный гСА”'0 Ή Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-(4пиразин-2-илбута-1,3- диинил)бензамид 350,3
1086 Хиральный ^С^ОН г/А1 Асг Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил)- 4- [4- (3-нитрофенил)бута-1,3диинил]бензамид 408,4
1087 Хиральный кс^он о^'й^ог Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)- 4-[ (3- { [ (метилсульфонил)амино]метил)фенил)этинил]бензамид 446,5
1088 НзС^ОН 4-[(2-формилфенил)этинил]-Ν- {(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид 367,4
- 163 011808
1089
1090
1091
1092
1093
1094
1095
1096
1097
1098
Хиральный
Ν-{(1К,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[(3{[(метилсульфонил)амино]метил)фенил)этинил]бензамид____________
4-({2[(аминоацетил)амино]фенил)этинил) -Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил
446,5
411,4
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-{ (13)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{4-[3-(морфолин-4илметил)фенил]бута-1,3диинил}бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4[ (метиламино)метил]фенил)этинил)бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4[(этиламино)метил]фенил)этинил)бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4[ (пропиламино)метил]фенил)этинил) бензамид_________________________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4[ (пентиламино)метил]фенил)этинил) бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4[ (гексиламино)метил]фенил}этинил) бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{ [ (1метилэтил)амино]метил)фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[ (2метилпропил)амино]метил)фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[(1,1диметилэтил)амино]метил)фенил)этинил]бензамид
462,5
367,4
381,4
395,5
423,5
437,6
395,5
409,5
1099
409,5
- 164 011808
1100
1101
1102
1103
1104
1105
1106
1107
1108
1109
Η.
Хиральный
Ν-ΟΗ
Хиральный М-он
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-[(18)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[(диметиламино)метил]фенил}этинил)бензамид___________________
Ν- [(18)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4{[этил(метил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[2(диметиламино)этил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид____________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({[4(диметиламино)бутил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид____________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ <4-{ [ (2цианоэтил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид___________________
4-{[4- ({[2(ацетиламино)этил]амино}метил)фенил]этинил}-Ν-[(15)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид_________________
4-[ (4-{ [ (2аминоэтил)амино]метил}фенил)этинил]-Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид_________________
Ν-[ (15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[(3гидроксипропил)амино]ме тил}фенил) этинил]бензамид___________________
Ν-[ (15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[3(метилокси)пропил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид_____________
Ν- [ (15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({метил[2(метилокси)этил]амино}метил)фенил]этинил]бензамид_____________
Ν-[(18)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]амино)метил)фенил]этинил}бензамид
381,4
395,5
424,5
452,6
406,5
438,5
396,5
411,5
425,5
425,5
Хиральный
1110
478,6
- 165 011808
Хиральный
Хиральный
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[(3-морфолин-4илпропил)амино]метил]фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4[(циклопропиламино)метил]фенил}этинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4((4[(циклобутиламино)метил]фенил}этинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4((4[(циклопентиламино)метил]фенил}этинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4((4[(циклогептиламино)метил]фенил]этинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4((4[(циклооктиламино)метил]фенил}этинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-(пирролидин-1илметил)фенил]этинил}бензамид____
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-(азепан-1илметил)фенил]этинил}бензамид____
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[(ЗК)-З(диметиламино)пирролидин-1ил]метил}фенил)этинил]бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[(35)-3(диметиламино)пирролидин-1ил]метил}фенил)этинил]бензамид
4-((4-([(ЗК)-З(ацетиламино)пирролидин-1ил]метил}фенил)этинил]-Ν-[(13)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид
- 166 011808
1122
1123
1124
1125
Хиральный
Хиральный
1126
1127
1128
1129
ИЗО
1131
Хиральный
И-он
Хиральный
Хиральный уЛ-он о
Хиральный й-он
Хиральный
4-[ (4-{[(33)-3(ацетиламино)пирролидин-1ил]метил}фенил)этинил]-Ν-[(13)-1(аминометил)-2-(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид_________________
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [ 4- (1,4'-бипиперидин-1' илметил)фенил]этинил}бензамид
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4{[(циклогексилметил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид_____________
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4{[циклогексил(метил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид_____________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({[(1В)-1фенилэтил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид___________________
Ν-[ (15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[(13)-1фенилэтил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{ [ (тиен-2илметил)амино]метил}фенил)этинил] бензамид_________________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил1-4[ (4-'{ [ (2фенилэтил)амино]метил}фенил)этинил] бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[(пиперидин-3иламино)ме тил]фенил}э тинил)бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4- [ (пиперидин-4иламино)метил]фенил}этинил)бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[(пиперидин-2илметил)амино]метил}фенил)этинил] бензамид
464,5
504,6
449,6
449, 6
457,5
457,5
449,5
457,5
436,5
436,5
Хиральный
1132
450, 6
- 167 011808
1133
1134
1135
1136
1137
1138
1139
1140
1141
1142
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[(пиперидин-3илметил)амино]метил}фенил)этинил] бензамид_________________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4 - ({ [ (2К.) -пирролидин-2илме тил]амино}ме тил)фенил]э тинил} бензамид_________________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[(23)-пирролидин-2илметил]амино}метил)фенил]этинил} бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4 - [ (пирролидин-3иламино)метил]фенил}этинил)бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[ (2фторфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид_________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4- ({[(3фторфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид_________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[ (4фторфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид_________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[ (2метилфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил]бензамид_________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[(3ме тилфе нил)ме тил]амино}ме тил)фенил]этинил}бензамид_________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({[(4метилфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид_________
Ν-[(18)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[ ({ [2(метилокси)фенил]метил}амино)метил]фенил}этинил)бензамид
450,6
436,5
436,5
422,5
461,5
461,5
461,5
457,5
457,5
457,5
1143
473,5
- 168 011808
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Н-он
Хиральный
Хиральный
В-сн
Хиральный
Хиральный
Ν- [(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[ ({[3(метилокси)фенил]метил)амино)метил]фенил}этинил)бензамид______
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[4(метилокси)фенил]метил)амино)метил]фенил}этинил)бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4[(фениламино)метил]фенил)этинил)бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[(пиридин-3илметил)амино]метил)фенил)этинил] бензамид_________________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[(4-фенилпиперидин-1ил)метил]фенил)этинил)бензамид
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[(4-фенилпиперазин-1ил)метил]фенил)этинил)бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[(ΙΚ,2К,43)бицикло[2.2.1]гепт-2иламино]метил}фенил)этинил]бензамид_________________________
Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({4-[({[(13,2В,53)-6,6диметилбицикло[3.1.1]гепт-2ил]метил)амино)метил]фенил}этинил)бензамид___________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(4-{[(13,4В)-бицикло[2.2.1]гепт2-иламино]метил)фенил)этинил]бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[(13,23,33,5В)-2,6,6триметилбицикло[3.1.1]гепт-3ил]амино}метил)фенил]этинил)бензамид_________________________
1-((1В,23)-3-(гидроксиамино)-1метил-3-оксо-2-{[(4-{[4({ [ (пиридин-4илметил)амино]ацетил)амино)фенил] этинил)фенил)карбонил]амино)пропил)триаза-1,2-диен-2-ий
- 169 011808
1-((1К,23)-3-(гидроксиамино)-1метил-З-оксо-2-{[(4-{[4({[(пиридин-3илметил)амино]ацетил]амино)фенил] этинил}фенил)карбонил]амино}пропил)триаза-1,2-диен-2-ий______
Ν-{ (13,2В.)—2—амино—1 — [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[(пиридин-4илметил)амино]ацетил}амино)фенил]
528,6
1155
Хиральный
501,6
501,6 [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[(пиридин-3илметил)амино]ацетил]амино)фенил] этинил}бензамид___________________
Ν-[1-[(гидроксиамино)карбонил]-2(метиламино)пропил]-4-{[4({[(фенилметил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил]бензамид
514,6
4-[(4{ [ (циклобутиламино)ацетил]амино}фенил)этинил]-Ν-[1[(гидроксиамино)карбонил]-2(метиламино)пропил]бензамид______
4-[ (4-{[(23)-2аминопропаноил]амино]фенил)этинил]-Ν-[(1В)-1{[этил(гидрокси)-лямбда~4— сульфанил]метил}-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид_________________
4-[(4-этилфенил)этинил]-Νгидроксибензамид
478,6
473,6
266,3
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(2,4-дифторфенил)бута-1,3диинил]бензамид
384,4
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[(2-аминофенил)этинил]бензамид
339,4 аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(3{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)бута-1,3-диинил]бензамид
455,5
- 170 011808
Хиральный
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(3{[(метилсульфонил)амино]метил}фенил)бута-1,3-диинил]бензамид Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4({3[(метилсульфонил)амино]фенил}этинил)бензамид___________________
4-[ (4-{[(25)-2аминопропаноил]амино)фенил)этинил]-Ν-гидроксибензамид Ν|4 Хиральный аминоэтил)амино]метил)фенил)этинил]-Ν-{(15,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид
Ν-{(18,28)-2-амино-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(фенилэтинил)бензамид [ (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[4-(4-аминофенил)бута-1,3диинил]бензамид
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(3-гидроксифенил)бута-1,3диинил]бензамид___________________
Ν-[(15)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[3-(морфолин-4илметил)фенил]бута-1,3диинил}бензамид___________________
Ν-{(15,28)-2-гидрокси-1(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-((4-((((2(метилокси)фенил]метил)амино)метил]фенил)этинил)бензамид______
4-((4-(((2,3дигидроксипропил)амино]метил}фенил)этинил]-Ν-{(18,28)-2гидрокси-1((гидроксиамино)карбонил]пропил]
[(диметиламино)метил]фенил)этинил)-Ν-{(15,28)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид
- 171 011808
Хиральный
-сн
1186
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4[(метиламино)метил]фенил}этинил)бензамид_________________________
Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4[(пропиламино)метил]фенил}этинил) бензамид
4-({4[ (бутиламино)метил]фенил}этинил)Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4[(пентиламино)метил]фенил}этинил)
Хиральный
Хиральный
Хиральный [(гексиламино)метил]фенил}этинил) -Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид _______________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[(1метилэтил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[(2метилпропил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид___________________
4-[ (4-{[1,1диметилэтил)амино]метил}фенил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[(4{[этил(метил)амино]метил}фенил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{[4-({[2(диметиламино)этил]амино}метил)фенил]этинил)-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}-
(диметиламино)бутил]амино}метил)фенил]этинил}-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
- 172 011808
1187
1188
1189
1190
1191
1192
1193
1194
1195
1196
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
4-[(4-{[(2гидроксиэтил)амино]метил}фенил)этинил]-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[(3гидроксипропил)амино]метил}фенил) этинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({метил[2(метилокси)этил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид_____________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[2(метилокси)этил]амино}метил)фенил]этинил{бензамид_____________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{Е4-({[3(метилокси)пропил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид
4-Е (4-{[(2цианоэтил)амино]метил}фенил)этинил]-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{[4-({[2(ацетиламино)этил]амино}метил)фенил]этинил}-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4- ({[3-(2-оксопирролидин-1ил)пропил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4-{[(3-морфолин-4илпропил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид
4-({4[(циклопропиламино)метил]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
4-({4[(циклобутиламино)метил]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
412,5
426,5
440,5
426,5
440,5
421,5
453,5
493, 6
495,6
408,5
1197
422,5
- 173 011808
й-он
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный й-он
Хиральный
1206
Хиральный
Хиральный й-сн
4- ({4[(циклопентиламино)метил]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил][(циклогексиламино)метил]фенил}этинил)-Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-({4- ' [ (циклогептиламино)метил]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
4-({4[(циклооктиламино)метил]фенил}этинил)-Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{[4-(азепан-1илметил)фенил]этинил}-Ν-{(13,2В)2-гидрокси-ΙΕ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[(4-{[(ЗВ)-3(диметиламино)пирролидин-1ил]метил}фенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[ (4-{[(35)-3(диметиламино)пирролидин-1ил]метил}фенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
4-[(4-{[(ЗВ) -3(ацетиламино)пирролидин-1ил]метил}фенил)этинил]-Ν{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-[(4-{[(33) -3(ацетиламино)пирролидин-1ил] метил}фенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{[4-(1,4'-бипиперидин-1'илметил)фенил]этинил}-Ν-{(13,2К)2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
1207
519,7
- 174 011808
1208 Хиральный 4- [(4- {[(циклогексилметил)амино]метил}фенил)этинил]-Ν-{(15,2В)-2гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид 464,6
1209 Хиральный Ν-{(15,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)4 - ({4 - [ (4-фенилпиперазин-1ил)метил]фенил}этинил)бензамид 513,6
1210 Хиральный Ν-{(15,2К)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-[(4-{ [(2- фенилэтил)амино]метил)фенил)этинил]бензамид 472,6
1211 Хиральный 6«, Ν-{(13,2Я)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{[4- ({ [(1К)-1- фенилэтил]амино)метил)фенил]этинил}бензамид 472,6
1212 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)4-{ [4- ({ [(15)-1- фенилэтил]амино)метил)фенил]этинил}бензамид 472,6
1213 Хиральный ανχΧ- Ν-{(15,2К)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)- 4- [ (4-{[(тиен-2- илметил)амино]метил)фенил)этинил]бензамид 464,6
1214 Хиральный й Ν-{(15,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)4- ({4- [ (пиперидин-3- иламино)метил]фенил)этинил)бензамид 451,5
1215 Хиральный Ν- {(15,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)- 4-({4-[(пиперидин-4- иламино)метил]фенил}этинил)бензамид 451,5
1216 Хиральный Ν-{(18,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)- 4- [ (4-{ [ (пиперидин-2- илметил)амино]метил)фенил)этинил] бензамид 465,6
1217 Хиральный н,<уои суио._-о%™ Ν-{(18,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)- 4 - [ (4-{[(пиперидин-3- илметил)амино]метил)фенил)этинил] бензамид 465,6
1218 Хиральный Ν-{(15,2К)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил)- 4- { [4- ( { [ (2В.) -пирролидин-2илметил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид 451,5
- 175 011808
1220
Хиральный
-ан
Хиральный
Хиральный
1223
Хиральный
Хиральный
Хиральный
й-он
Хиральный
Хиральный
1228 ιΧ
й-он
Хиральный
Ν-{ (13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4-({[(23)-пирролидин-2илметил]амино}метил)фенил]этинил} бензамид_________________________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4- ({4-[(пирролидин-3иламино)метил]фенил}этинил)бензамид_________________________
4-{[4-({[(2фторфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{ [4-({[(3фторфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
4-{[4-({[(4фторфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1[(гидроксиамино)кзрбонил]пропил}— бензамид_________________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{ [4-({[(2метилфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид_____________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[(3метилфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид_____________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[(4метилфенил)метил]амино}метил)фенил]этинил}бензамид_____________
Ν-{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[ (4{[(фенилметил)амино]метил}фенил)этинил]бензамид___________________
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-({4[(фениламино)метил]фенил}этинил)бензамид
- 176 011808
Ν-{(15,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-[(4 —{[(пиридин-3илметил)амино]метил}фенил)этинил]
Хиральный
Хиральный
Хиральный
Хиральный
1240 н к он бицикло[2.2.1]гепт-2иламино]метил}фенил)этинил]-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________ (ЗВ)-Ν-гидрокси-З-({[4— (фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пиперидин-3-карбоксамид (фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)пиперидин-4-карбоновая кислота
Ν-{ (13)-2-(гидроксиамино)-2-оксо1-[ (28)-пирролидин-2илметил]этил}-4(фенилэтинил)бензамид (ЗВ)—3—{[(4' -этил-1,1' -бифенил-4ил)карбонил]амино}-Νгидроксипиперидин-3-карбоксамид
Хиральный
1,1-диметилэтил 3-(4-(4- [({(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}бута-1,3диинил)фенилкарбамат______________
4-[4-(З-амино-4-метилфенил)бута-
1,3-диинил]-Ν-{(13,2В) -2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид________________,____________
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(З-амино-4-метилфенил)бута-1,3диинил]бензамид___________________
4-(4-(4-[(аминоацетил)амино]-3метилфенил}бута-1,3-диинил)-Ν[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2оксоэтил]бензамид_________________
Ν-{(15,2В)-2-амино-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-(2-фенилэтинил)бензамид
Ν- [ (211) -2-амино-З(гидроксиамино)-3-оксопропил]-4'этил-1,1'-бифенил-4-карбоксамид
- 177 011808
Хиральный
Хиральный
Ν-[(2К)-2-амино-З(гидроксиамино)-3-оксопропил]-4(фенилэтинил)бензамид
1241
1242
1243
1244
1245
1246
Хиральный
1247
1248
1249
1250
1251
Хиральный «-ОН
Хиральный
Хиральный
Ν- [ (2К)-2-амино-З(гидроксиамино)-3-оксопропил]-4(4хлорфенил)циклогексанкарбоксамид
Ν- [ (23)-2-амино-З(гидроксиамино)-3-оксопропил]-4-
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[2(4-метилфенил)этил]бензамид
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4(4-аминофенил)бутил]бензамид
Ν- { (13,2В)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[метил(пиридин-2илметил)амино]ацетил]амино)фенил] фторфенил)метил](метил)амино]ацетил]амино)фенил]этинил}-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил} фторфенил)метил](метил)амино]ацетил]амино)фенил]этинил}-Ν{(13,2К)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид
4-{[4-({[[(4фторфенил)метил](метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил)-Ν{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид_________________________
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4( [4-(((((2фторфенил)метил](метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид_________________________
Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4((4-(((((3фторфенил)метил](метил)амино]ацетил]амино)фенил]этинил}бензамид
324,4
340,8
340,8
342,4
371,4
516, 6
533,6
533, 6
533, 6
518,6
518, 6
- 178 011808
1252 Хиральный Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [4-({[[(4- фторфенил)метил](метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 518,6
1253 Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[({метил[(2- метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 514,6
1254 Хиральный Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {{4-[({метил[ (4- метилфенил)метил]амино}ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 514,6
1255 Хиральный Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксизмино)-2-оксоэтил]=4 = { [4- ({[метил(фенилметил)амино]ацетил} амино)фенил]этинил}бензамид 500, 6
1256 Хиральный Ν-{ (13,2В)-2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{ [4- ({[метил(пропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 467,5
1257 Хиральный 4-{[4- ({[бутил(метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(13,2В)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 481,6
1258 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{[4- ({ [метил(пентил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 495, 6
1259 Хиральный 4-{ [4- ({[гексил(метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}-Ν-{(13,2К)-2гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 509, 6
1260 Хиральный Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{[4-({[метил(1- метилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 467,5
1261 Хиральный ί^Ύ^Η л-%иииЛу»я-ои Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-{[4-({[метил(2- метилпропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 481, 6
- 179 011808
1262 Хиральный Ν-{(15,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-((4-(((метил[(2- метилфенил)метил]амино]ацетил)амино]фенил}этинил)бензамид 529, 6
1263 Хиральный Ν-{(15,28)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}4-((4-(((метил[(4- ме тилфе нил)ме тил]амино}аце тил)амино]фенил}этинил)бензамид 529, 6
1264 Хиральный Ν- [(15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4([4- ({[метил(пропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 452,5
1265 Хиральный Ν-[(15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ([4-({[бутил(метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 466, 6
1266 Хиральный Ν-[(15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4( [4- ({[метил(пентил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 480, 6
1267 Хиральный ..,,χ,Ο’Α’- Ν-[(15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4( [4- (([гексил(метил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 494,6
1268 Хиральный нл. г-чД.^.Лы-М-он Ν-[(18)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{[4-({[метил(1- метилэтил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 452,5
1269 Хиральный Ν-[(15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-({[метил(2- метилпропил)амино]ацетил}амино)фенил]этинил}бензамид 466, 6
1270 Хиральный ССГгХ(ГО^О^И'0И Ν-[(15)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-({[метил(пиридин-2- илметил)амино]ацетил}амино)фенил] этинил}бензамид 501, 6
1271 Хиральный н»с^ои 4-{[4-({[(3,4- дигидроксифенил)метил]амино}ме тил)фенил]э тинил}-N-{(18,28)- 2 гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 490,5
1272 Хиральный НзС,, оН ΧΧΛ·“ 4-((2- [(аминоацетил)амино]фенил}этинил) -Ν-{(15,25)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 411,4
- 180 011808
1273 άΗ, Н Хиральный эЛРА 4-[(4-{[(23)-2- аминопропаноил]амино)фенил)этинил]-Ν-{(13,23)-2-гидрокси-1[ (гидроксиамино)карбонил]пропил)бензамид 425,5
1274 χΧ Η,Ο^ Хиральный /АА Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-(диэтиламино)фенил]этинил]бензамид 395,5
1275 Хиральный Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4- [4-(этиламино)фенил]бута-1,3диинил}бензамид 391,4
1276 А •ν^ο Хиральный АА Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4[ (4-{[(2-амино-2- оксоэтил)амино]метил)фенил)этинил]бензамид 410,4
1277 НСГ Хиральный у/?~ Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-({[1-(гидроксиметил)-2метилпропил]амино)метил)фенил]этинил}бензамид 439,5
1278 Xх Хиральный уАХ Ν- [ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- ({4-[ (пиридин-2- иламино)метил]фенил)этинил)бензамид 430,5
1279 Хиральный сЛ/А Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4- [3-(этиламино)фенил]бута-1,3диинил}бензамид 391,4
1280 Хиральный уАА Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- { [3- (этиламино)фенил]этинил)бензамид 367, 4
1281 Хиральный „ г'1*’ М”- Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[4-(гидроксиметил)фенил]этинил}бензамид 354,4
1282 Хиральный у-АА Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4- {[3-(диэтиламино)фенил]этинил}бензамид 395,5
1283 СмХ Хиральный С«э ЩЛ.ОН УАА Ν-{(13,23)-2-гидрокси-1- [ (гидроксиамино)карбонил]пропил}- 4-{[4-(морфолин-4- илметил)фенил]этинил}бензамид 438,5
- 181 011808
1284 Хиральный сн» ЩГ.ОН 4-({4- [(диметиламино)метил]фенил}этинил)-Ν-{(13,23)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 396,5
1285 Хиральный сн» н^Ьон Ут 4-[(4-аминофенил)этинил]-Ν- {(13,23)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 354,4
1286 Хиральный сн» щЪон дА °он 4-[4-(4-аминофенил)бута-1,3диинил]-Ν-{(13,23)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 378,4
1287 λχ/*' ΪΗ ►ьс^сн, Хиральный Η,Ο^ΟΗ χ,ν» 1,1-диметилэтил 4-(4-{4- [({(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}амино)карбонил]фенил}бута-1,3диинил)фенилкарбамат 478,5
1288 н-е^см Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-({[1-(гидроксиметил)-2метилпропил]амино}метил)фенил]бута-1,3-диинил}бензаш1д 463,5
1289 Хиральный .ОЛ%“ Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-[4- (4-гидроксифенил)бута-1,3диинил]бензамид 364,4
1290 X Хиральный СН, нХон 4-[(2,4-дифторфенил)этинил]-Ν- {(13,23)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 375,3
1291 Ο.χφ' Хиральный Ν-[(13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4- [4-(морфолин-4- илметил)фенил]бута-1,3- диинил}бензамид 447,5
1292 Хиральный Ν-[ (13)-1-(аминометил)-2- (гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4-{4[4-(гидроксиметил)фенил]бута-1,3диинил}бензамид 378,4
1293 у --ЫН >уг^ Хиральный и,оЛон £^??'он 4-({3-[(2- аминоэтил)амино]фенил}этинил)-Ν- {(13,2К)-2-гидрокси-1- [(гидроксиамино)карбонил]пропил}бензамид 397,4
- 182 011808
Ν-[(13)-1-(аминометил)-2(гидроксиамино)-2-оксоэтил]-4{ [ 4 - (трифторме тил)фенил]э тинил}бензамид
1294
1295
1296
(23,ЗВ)-З-гидрокси-2-({[4(фенилэтинил)фенил]карбонил}амино)бутановая кислота аминоэтил)амино]карбонил}-2гидроксипропил)-4(фенилэтинил)бензамид
1,1-диметилэтил (23)-3- (гидроксиамино)-З-оксо-2-({[4- (4фенилбута-1,3диинил)фенил]карбонил]амино)пропилкарбамат
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
-4-(4—{4—[(3-морфолин-4илпропил)амино]фенил}бута-1,3диинил)бензамид
Ν-[(13,2В)-2-гидрокси-1-({[2(метилтио)фенил]амино}карбонил)пропил]-4-(фенилэтинил)бензамид
Ν-{(13,2В)-2-гидрокси-1[(пиридин-2иламино)карбонил]пропил} - 4 (фенилэтинил)бензамид
Ν-((13)-1-(аминометил)-2-{[(1,1диметилэтил)окси]амино}-2оксоэтил)-4-(4-фенилбута-1,3диинил)бензамид
Ν-{(13,23)-2-гидрокси-1[(гидроксиамино)карбонил]пропил}
-4-(4-фенилбута-1,3диинил)бензамид
392,3
324,3
366,4
448,5
505, 6
445,6
400,4
404,5
363,4 (23,ЗВ)-Ν,З-дигидрокси-2-({[4(4-фенилбута-1,3диинил)фенил]метил}амино)бутанамид
349,4
- 183 011808
1304 Хиральный 0^0 1,1-диметилэтил(23)-3- (гидроксиамино)-З-оксо-2-({[4(4-фенилбута-1,3- диинил)фенил]метил}амино)пропилкарбамат 434,5
1305 Хиральный (23)-3-амино-Ы-гидрокси-2-({[4(4-фенилбута-1,3- диинил)фенил]метил}амино)пропанамид 334,4
1306 ил Хиральный II Ί Н 'Ή Р Ν-[(13)-2-(гидроксиамино)-1- (гидроксиметил)-2-оксоэтил]-4[(трифторметил)окси]бензамид 309,2
1307 «‘он Ν-{2-гидрокси-Ι- Ε (гидроксиамино)карбонил]-2фенилэтил}-4- [(трифторметил)окси]бензамид 385,3
ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ

Claims (3)

  1. ФОРМУЛА ИЗОБРЕТЕНИЯ
    1. Соединение формулы
    ΝΕ4*^* (СНг)г
    К» О или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Е отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) н, (2) С1-С6-алкила; С1-С6-алкила, замещенного одним или более ОН, Е, С1, Вг, I, ΟΝ, СООН, ΝΗ2, Ν(ΟΗ3)2, Ν(ΕΗ2ΕΗ3)3 +, Ν№(0)ΟΗ3, ^Ο)ΝΗΟΗ, ('(Ο)ΝΙΡ, Ν(ΟΗ(ΟΗ3)2)2, ОСН3, Ν№(Ο)Ο^Η3, ΝΗ^ΝΗ)ΝΗ2, ΝΗ8Ο2ΕΗ3, ΟΟΗ2ΟΗ3, или оксо; циклопропила; циклопропила, замещенного фенилом; циклобутила; циклопентила, циклогексила; циклогексила, замещенного одним или более ΝΗ2 или С1-С6алкилом; -(С1-С6-алкил)циклогексила; циклогептила; бициклогептила; -(С1-С6-алкил)бициклогептила; -(С1-С6-алкил)бициклогептила, где бициклогептил замещен одним или более С1-С6-алкилом; циклооктила; -(С1-С6-алкил)трициклодецила; -(С1-С6-алкил)пиперидинила; -(С1-С6-алкил)пиперидинила, где пиперидинил замещен одним или более ацетилом, ^Ο)ΝΗ2, СЕ3, фенилом или пиперидинилом; -(С1-С6алкил)пиперазинила; -(С1-С6-алкил)пиперазинила, где пиперазинил замещен одним или более С1-С6алкилом, фенилом или фенилом, замещенным одним или более Е, С1, Вг, или I; -(С1-С6-алкил)пиридила; -(С1-С6-алкил)тиенила; -(С1-С6-алкил)бензотиенила; -(С1-С6-алкил)имидазолила; -(С1-С6-алкил)морфолинила; -(С1-С6-алкил)азепанила; -(С1-С6-алкил)пирролидинила; -(С1-С6-алкил)пирролидинила, где пирролидинил замещен одним или более оксо, диметиламино, амино, ацетиламино или ΝΗΟ(Ο)ΟΕ3; -(С1-С6алкил)фенила; или -(С1-С6-алкил)фенила, где фенил замещен одним или более Е, С1, Вг, I, ОН, 8ΕΗ3, 8Ο3(Ί Р, 8СЕ3, СЕ3, ΝΟ2, ΝΗ2, \(С1 Ρ).·, Ο(Ί Р, ΟСЕз, или С1-Св-алкила;
    (3) С2-С6-алкенила, или С2-С6-алкенила, замещенного одним или более Е, С1, Вг или фенилом;
    (4) фенила или фенила, замещенного одним или более Е, С1, Вг, I, ОН, ΝΗ2, ΝΟ2, ΟС6Η5, ΟΡΗ3, ΟΟΕ3, ΟΡΟ(ΟΗ)2, ΟΝ, ϋΝΟΗ, 8Ο^Η3, 8С1 Ρ, СЕ3 или С1-С6-алкилом;
    (5) бензимидазолила; бензотиенила; пиперазинила; пиперазинила, замещенного одним или более С1-С6-алкилом или фенилом; пирролидинила; пирролидинила, замещенного одним или более ΝΗ2, NΗС(Ο)СЕ3 или Ν(ίΉ3)2; ацетиламинопирролидинила; морфолинила; азепанила; пиразолила; тиадиазолила; имидазолила; тетрагидропиримидинила; пирролидинонила; пиперидинила; пиперидинила, заме
    - 184 011808 щенного одним или более ацетилом, пиперидинилом, СР3, фенилом или фенилом, замещенным одним или более Р, С1, Вг, I, ί’(ϋ)ΝΗ; или ацетилом; и (6) тиенила; тиенила, замещенного ί'ΉΝΟΗ; пиридила или пиридила, замещенного одним или более С1-С6-алкилом, Р, С1, Вг, I, ОН, СООН или ОСН3;
    Ь отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) С1-С6-алкила, (2) -^)0-1-(СН2)^В3Ъ-(СН2)к-, (3) -(мн)0-1-С(к.1Ь,к2Ь)-нк3Ь-с(к.1Ь,к2Ь)-, (4) -С(К1Ь,В2Ь)-О-С(К1Ь,В2Ь)-, (5) -(СВД^^-С^дАСОМН-ЮВДк-, (6) -со-С(к.1Ъ,к.2Ь)-мнсо-, (7) -СОЯН- и (8) -ЯНСО-, где К?ъ, В2Ъ и В3Ъ независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н, (b) циклопропила, С1-С6-алкила или С1-С6-алкила, замещенного Р, С1, Вг, I, ОН, ЯН2, 0Ν, СООН, ОСН3, ОСН2СН3, Я(СН3)2, ЯНС(О)ОССН3 или ЯНС(О)СН3;
    (c) С1-С6-алкила, замещенного фенилом; или фенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I, ОСН3, СР3, ОСР3 или С1-С6-алкилом, (ά) С1-Сб-алкила, замещенного одним или более пирролидинилом, морфолинилом, азепинилом, карбоксамидпирролидинилом, ацетиламинопирролидинилом, диметиламинопирролидинилом, аминопирролидинилом или пиперидинилом, и (е) С1-С6-алкила, замещенного пиридилом или имидазолилом, или К.11, и К3Ъ вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пирролидиновое или пиперидиновое кольцо;
    _) представляет собой целое число от 0 до 4; и к представляет собой целое число от 0 до 4;
    Ό отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) С3-С8-циклоалкила, (2) фенила или фенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I, СР3, ΝΟ2, ОН, ОСН3, ОСР3, ОС(О)(С1-Сб-алкилом), гидроксиамино-2-оксоэтилокси, метилсульфониламино, аминоацетиламино, метилсульфониламинометилом, диметиламино, диэтиламино, фенилсульфониламино или С1-Сб-алкилом; и (3) тиенила; пиразинила; пиридила; пиридила, замещенного одним или более Р, С1, Вг или I; пиримидинила или пиримидинила, замещенного амино;
    О отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) -(СНХ-О-ССН),-, (2) -(СН2)1-8-(СН2)1-, (3) -(СН2)1-МКд-(СН2)1-, (4) -С(=О)-, (5) -ЯНС(=О)-, (6) -С(=О)ЯН-, (7) -(СН2)1ЯНСН2С(=О)ЯН-, (8) -С=С-, (9) -С С-С С- и (10) -С=С-;
    где К6 представляет собой Н или С1-С6-алкил; и ί представляет собой целое число от 0 до 4;
    Υ выбирают из группы, состоящей из (1) С3-С8-циклоалкила, (2) флуоренила; фенила или фенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I, 0Ν, СР3, 8СН2(СбН5), 8СН3, N11;. ЯН8О2СН3, СН2ЯН8О2СН3, ΝΊΙ8Ο;(Ο.11,). ЯН8О2(С6Н4Вг), N (0.11,). ОН, ОСР3, СНО, С3-С4алкенилом, С3-С4алкенилом, замещенным одним или более Р или С3-С4алкокси;
    (3) пирролидинила; фуранила; бензодиоксоила; хроменила; бензофуранила; тиенила или тиенила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I или ОН; и (4) пиридинила; пиридинила, замещенного одним или более Р, С1, Вг, I, СООН или СР3; пиримидинила, замещенного одним или более ИН2 или ОСН3; или хинолинила;
    X выбирают из группы, состоящей из (1) -(С=О)-, (2) -С1-С6-алкил-(С=О)-, где алкил незамещен или замещен N4;, (3) -С2-С6-алкенил-(С=О)-, (4) -С2-С6-алкинил-(С=О)- и
    - 185 011808 (5) -СН2-;
    В отсутствует или где К1Ь и К2Ь независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н, (b) С1-С6-алкила или С1-С6-алкила, замещенного одним или более ΝΗ2, СК, СООН, ОН, оксо, ацетиламино или С(О)К1 Е;
    (c) С2-С6-алкинила, (б) фенила или фенила, замещенного ОН;
    (е) имидазолила;
    (ί) С1-С6-алкила, замещенного фенилом или фенилом, замещенным ОН; и (д) С1-С6-алкила, замещенного имидазолилом;
    или К1Ь и К2Ь вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать тетрагидроизохинолинил, пиперазинил, пирролидинил или пирролидинил, замещенный ОН; и ς представляет собой целое число от 0 до 4;
    Кд представляет собой Н или С1-С6-алкил,
    К1а, К2а, К4а и К5а независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н;
    (b) циклобутила; С1-С6-алкила; С1-С6-алкила, замещенного одним или более оксо, -КНС(О)О(С1-С6алкилом), -8(С1-С6-алкилом), замещенным одним или более ОН или СООН, N1Е, -КН(С1-С6-алкилом), -КН(С1-С6-алкилом), где алкил замещен одним или более N1Е, имидазолилом, КНС(О)О(С1-С6-алкилом), СООН, С(О)КН2, С(О)О(С1-С6-алкилом), С(О)КН-(С1-С6-алкилом), где алкил замещен N1Е, фенилом или фенилом, замещенным ОСН3;
    (c) -С(О)О-(С1-С6-алкила); -С(О)КН2; -С(КН)КН2; -С(О)-морфолинила; -С(О)-(С1-С6- алкил)морфолинила; -С (О)-пиридинила, где пиридинил замещен одним или более ОН, -С(О)-фенилом, где фенил замещен одним или более ОН;
    (б) тетрагидрофуранила, пиперидинила, замещенного С1-С6-алкилом;
    (е) С2-С6-алкенила;
    (ί) С1-С6-алкила, замещенного фенилом, замещенного ОСН3; и (д) С1-С6-алкила, замещенного пирролидинилом, пиперидинилом, замещенным С1-С6-алкилом, или пиперазинилом, замещенным С1-С6-алкилом;
    г представляет собой целое число от 0 до 4;
    где В отсутствует, или Е, Е, О и В отсутствуют, или Е, Е и О отсутствуют, или Е, Е и В отсутствуют, или Е, Е, Ό, О и В отсутствуют.
    2. Соединение по п.1, где В отсутствует,
    К4 представляет собой Н, и
    К1а, К2а, К4а и К5а независимо выбирают из группы, состоящей из (a) Н и (b) С1-С6-алкила; циклобутила; С1-С6-алкила, замещенного одним или более оксо, -КНС(О)О(С1-С6алкилом), -8(С1-С6-алкилом), замещенным одним или более ОН или СООН, N1Е, -КН(С1-С6-алкилом), -КН(С1-С6-алкилом), где алкил замещен одним или более N1Е, имидазолилом, КНС(О)О(С1-С6-алкилом), СООН, С(О)КН2, С(О)О(С1-С6-алкилом), С(О)КН-(С1-С6-алкилом), где алкил замещен N1Е, фенилом или фенилом, замещенным ОСН3; и С1-С6-алкила, замещенного пирролидинилом.
    3. Соединение по п.1, имеющее формулу III или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Ό-Ο-Υ, взятые вместе, выбирают из группы, состоящей из
    - 186 011808 или где К выбирают из группы, состоящей из -СН3, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОСГ3, -ΟΝ, -ΝΟ2, -СО2Н, -СО2СН3, -^Ν^, -ИН2, -Г, -С1, -Вг, -СГ3, -N(№3)2, ^НЗО'СНэ и -\'ПСОСП.< и
    - 187 011808
    X выбирают из групп, состоящих из (1) -(С=О)-, (2) -С1-С6-алкил-(С=О)- и (β) -С2-С6-алкенил-(С=О)-.
    4. Соединение по п.1, имеющее формулу V или или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Ό-Θ-Υ, взятые вместе, выбирают из группы, состоящей из
    - 188 011808 где К выбирают из группы, состоящей из -СН3, -С2Н5, -СН2ОН, -ОН, -ОСН3, -ОС2Н5, -ОСГ3, -СИ АО2, -СО2Н, -СО2СН3, -СОЫНг, АН2, -Г, -С1, -Вг, -СГ3, А(СН3)2, АН8О2СН3 и АНСОСН3;
    X выбирают из группы, состоящей из (1) -(С=О)-, (2) -С1-С6-алкил-(С=О)- и (3) -С2-С6-алкенил-(С=О)-.
    5. Соединение по п.1, имеющее формулу VII или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Е отсутствует или выбирают из группы, состоящей из С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Г, С1, Вг или I; циклопропила, циклобутила и С1-С6-алкила, замещенного пиридилом; и К1Ь и К3Ь оба или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Е отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) Н;
  2. (2) циклопропила; циклобутила; циклопентила, циклогексила; циклогептила; бициклогептила; С1С6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более гидрокси, С1-С6-алкокси, ди(С1-С6алкил)амино, циано или циклогексилом;
    - 189 011808 (3) фенила или фенила, замещенного одним или более Е, С1, Вг или I; С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Е, С1, Вг, I, С1-С6-алкилом или С1-С6алкокси; и (4) пиридинила, пиразинила или С1-С6-алкила, замещенного пиридинилом или тиофенилом;
    или Е и Е3Ь вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пирролидинил, азепанил, имидазолил, морфолино, пиперидинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный С1-С6алкилом;
    Е1Ь, Е3Ь независимо выбирают из группы, состоящей из (1) Н;
    (2) С1-С6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более гидрокси, С1-С6-алкокси, ди(С1-С6-алкил)амино, циано или циклогексилом;
  3. (3) С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Е, С1, Вг, I, С1-С6-алкилом или С1-С6-алкокси; и (4) С1-С6-алкила, замещенного пиридинилом или тиофенилом.
    7. Соединение по п.1, имеющее формулу X
    X или его стереоизомер, или фармацевтически приемлемая соль, где Е отсутствует или выбирают из группы, состоящей из (1) Н;
    (2) циклопропила; циклобутила; циклопентила; циклогексила; циклогептила; бициклогептила; С1С6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более гидрокси, С1-С6-алкокси, ди(С1-С6алкил)амино, циано или циклогексилом;
    (3) фенила или фенила, замещенного одним или более Е, С1, Вг или I; С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Е, С1, Вг, I, С1-С6-алкилом или С1-С6алкокси; и (4) пиридинила, пиразинила или С1-С6-алкила, замещенного пиридинилом или тиофенилом;
    или Е и Е3Ь вместе с атомами, к которым они присоединены, могут образовывать пирролидинил, азепанил, имидазолил, морфолино, пиперидинил, пиперазинил или пиперазинил, замещенный С1-С6алкилом;
    Е1Ь, Е3Ь независимо выбирают из группы, состоящей из (1) Н;
    (2) С1-С6-алкила, незамещенного или замещенного одним или более гидрокси, С1-С6-алкокси, ди(С1-С6-алкил)амино, циано или циклогексилом;
    (3) С1-С6-алкила, замещенного фенилом, который незамещен или замещен одним или более Е, С1, Вг, I, С1-С6-алкилом или С1-С6-алкокси; и (4) С1-С6-алкила, замещенного пиридинилом или тиофенилом.
    8. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по одному из пп.1-7 и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество.
    9. Фармацевтическая композиция, включающая соединение по одному из пп.1-7, второй агент и фармацевтически приемлемое вспомогательное вещество, причем вторым агентом является антибактериальный агент, антиэндотоксин или ингалируемый не антибактериальный агент для лечения инфекции дыхательных путей.
    10. Способ лечения инфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по одному из пп.1-7.
    11. Способ лечения инфекции, включающий введение пациенту, нуждающемуся в этом, эффективного количества соединения по одному из пп.1-7 и эффективного количества второго агента, причем вторым агентом является антибактериальный агент, антиэндотоксин или ингалируемый не антибактериальный агент для лечения инфекции дыхательных путей.
EA200501098A 2003-01-08 2004-01-08 Антибактериальные агенты EA011808B1 (ru)

Applications Claiming Priority (4)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US43852303P 2003-01-08 2003-01-08
US46697403P 2003-04-30 2003-04-30
US52021103P 2003-11-13 2003-11-13
PCT/US2004/000433 WO2004062601A2 (en) 2003-01-08 2004-01-08 Antibacterial agents

Publications (2)

Publication Number Publication Date
EA200501098A1 EA200501098A1 (ru) 2006-02-24
EA011808B1 true EA011808B1 (ru) 2009-06-30

Family

ID=32719190

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
EA200501098A EA011808B1 (ru) 2003-01-08 2004-01-08 Антибактериальные агенты

Country Status (14)

Country Link
US (8) US20040229955A1 (ru)
EP (2) EP2295402B1 (ru)
JP (2) JP5086635B2 (ru)
KR (2) KR101076018B1 (ru)
CN (2) CN1777577B (ru)
AU (2) AU2004204760C1 (ru)
CA (2) CA2512582C (ru)
EA (1) EA011808B1 (ru)
ES (2) ES2387803T3 (ru)
HK (1) HK1155718A1 (ru)
IL (2) IL169475A (ru)
MX (1) MXPA05007394A (ru)
SG (2) SG159388A1 (ru)
WO (1) WO2004062601A2 (ru)

Families Citing this family (142)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US6777217B1 (en) 1996-03-26 2004-08-17 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylases, and uses related thereto
US20030129724A1 (en) 2000-03-03 2003-07-10 Grozinger Christina M. Class II human histone deacetylases, and uses related thereto
AU2003267991B2 (en) * 2002-07-11 2009-10-08 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
MXPA05007394A (es) * 2003-01-08 2005-09-12 Chiron Corp Agentes antibacterianos.
WO2005012256A1 (en) 2003-07-22 2005-02-10 Astex Therapeutics Limited 3, 4-disubstituted 1h-pyrazole compounds and their use as cyclin dependent kinases (cdk) and glycogen synthase kinase-3 (gsk-3) modulators
JP4667384B2 (ja) * 2003-10-07 2011-04-13 レノビス， インコーポレイテッド イオンチャネルリガンドとしてのアミド誘導体および薬学的組成物、ならびにこれらを使用する方法
KR20060123344A (ko) * 2003-12-19 2006-12-01 바스프 악티엔게젤샤프트 벤조일-치환된 페닐알라닌아미드
US7638513B2 (en) 2004-06-02 2009-12-29 Schering Corporation Compounds for the treatment of inflammatory disorders
WO2006022442A1 (ja) * 2004-08-24 2006-03-02 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. ジヒドロオロテートデヒドロゲナーゼ阻害活性を有する新規複素環アミド誘導体
US7776869B2 (en) * 2004-10-18 2010-08-17 Amgen Inc. Heteroaryl-substituted alkyne compounds and method of use
US8404718B2 (en) 2005-01-21 2013-03-26 Astex Therapeutics Limited Combinations of pyrazole kinase inhibitors
BRPI0607304A2 (pt) 2005-01-26 2009-08-25 Allergan Inc compostos tendo atividade analgésica e/ou imunoestimulante
US7576099B2 (en) 2005-02-28 2009-08-18 Renovis, Inc. Amide derivatives as ion-channel ligands and pharmaceutical compositions and methods of using the same
BRPI0606365A2 (pt) * 2005-02-28 2017-06-27 Renovis Inc composto ou um sal, solvato ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo e estereoisômeros e tautômeros do mesmo, composição farmacêutica, métodos para prevenir, tratar, melhorar ou controlar uma doença ou condição e para preparar um composto, uso de um composto ou um sal, solvato ou composição farmaceuticamente aceitável do mesmo, método de tratamento de um mamífero, e, combinação
CA2937005A1 (en) 2005-03-22 2006-09-28 President And Fellows Of Harvard College Treatment of protein degradation disorders
GT200600306A (es) * 2005-07-11 2007-03-29 Inhibidores de glutamato agrecanasa
JP4961773B2 (ja) * 2005-07-29 2012-06-27 住友ベークライト株式会社 芳香族カルボン酸及びその酸ハロゲン化物
CA2634005C (en) * 2005-12-15 2012-01-03 Vicuron Pharmaceuticals Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
AU2007345292B2 (en) * 2006-02-14 2013-10-31 Dana-Farber Cancer Institute, Inc. Bifunctional histone deacetylase inhibitors
US8304451B2 (en) 2006-05-03 2012-11-06 President And Fellows Of Harvard College Histone deacetylase and tubulin deacetylase inhibitors
AU2007266890B2 (en) 2006-05-30 2011-02-17 Astrazeneca Ab 1, 3, 4 -oxadiazole derivatives as DGAT1 inhibitors
DE102006033321A1 (de) * 2006-07-17 2008-01-24 Westfälische Wilhelms-Universität Münster Medizinische Verwendung von N-Phenylpropenoyl-Aminosäurederivaten und verwandten Verbindungen
AU2007275743A1 (en) 2006-07-20 2008-01-24 Merck Sharp & Dohme Corp. Phosphorus derivatives as histone deacetylase inhibitors
WO2008014266A2 (en) * 2006-07-24 2008-01-31 University Of Maryland, Baltimore Heme oxygenase inhibitors and methods of therapeutic use
TW200821276A (en) * 2006-08-18 2008-05-16 Leo Pharma As Substituted acetylenic compounds useful for the treatment of diseases
ATE540932T1 (de) 2006-08-31 2012-01-15 Schering Corp Hydantoin-derivate als antibakterielle wirkstoffe
US7923004B2 (en) * 2006-10-13 2011-04-12 Xtl Biopharmaceuticals Ltd. 4-ethynyl pyrazole derivative compounds and methods for treatment of HCV
BRPI0622100A2 (pt) 2006-10-30 2011-12-27 Chroma Therapeutics Ltd hidroxamatos como inibidores de desacetilase de histona
US8563573B2 (en) 2007-11-02 2013-10-22 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Azaindole derivatives as CFTR modulators
WO2008105515A1 (ja) * 2007-02-28 2008-09-04 Taisho Pharmaceutical Co., Ltd. 新規なヒドロキサム酸誘導体
CA2680275C (en) 2007-03-09 2016-08-23 Renovis, Inc. Bicycloheteroaryl compounds as p2x7 modulators and uses thereof
JP5539864B2 (ja) * 2007-06-12 2014-07-02 アカオゲン，インコーポレーテッド 抗菌剤
CN101417937B (zh) * 2007-10-23 2013-05-29 中山大学 β-醛酮类抗菌化合物及其应用
CA2708281A1 (en) 2007-12-11 2009-08-27 Viamet Pharmaceuticals, Inc. Metalloenzyme inhibitors using metal binding moieties in combination with targeting moieties
BRPI0821274A2 (pt) 2007-12-20 2017-06-13 Astrazeneca Ab composto ou um sal, ou pró-droga farmaceuticamente aceitável do mesmo, uso do mesmo, método para tratar uma doença em um animal de sangue quente, e, composição farmacêutica
JP2011525927A (ja) 2008-06-25 2011-09-29 シェーリング コーポレイション 複素環式抗菌剤の合成および使用
CA2731730C (en) 2008-07-23 2017-06-13 President And Fellows Of Harvard College Deacetylase inhibitors and uses thereof
AU2009276343A1 (en) * 2008-08-01 2010-02-04 Bioxiness Pharmaceuticals, Inc. Methionine analogs and methods of using same
US20110212080A1 (en) * 2008-08-04 2011-09-01 Umar Faruk Mansoor Urea derivatives as antibacterial agents
US8273900B2 (en) 2008-08-07 2012-09-25 Novartis Ag Organic compounds
US8372885B2 (en) * 2008-09-17 2013-02-12 Novartis Ag Organic compounds and their uses
CA2735929C (en) 2008-09-19 2013-12-17 Pfizer Inc. Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents
EP2177502A1 (en) * 2008-10-17 2010-04-21 Oryzon Genomics, S.A. Compounds and their use
EP2361242B1 (en) 2008-10-17 2018-08-01 Oryzon Genomics, S.A. Oxidase inhibitors and their use
US8993808B2 (en) 2009-01-21 2015-03-31 Oryzon Genomics, S.A. Phenylcyclopropylamine derivatives and their medical use
WO2011005355A1 (en) 2009-05-07 2011-01-13 Achaogen, Inc. Combinations comprising a lpxc inhibitor and an antibiotic for use in the treatment of infections caused by gram-negative bacteria
WO2010136153A1 (en) * 2009-05-25 2010-12-02 Chiesi Farmaceutici S.P.A. A therapeutic combination comprising a pulmonary surfactant and a steroid
RU2011152517A (ru) 2009-06-19 2013-07-27 Астразенека Аб Пиразинкарбоксамиды в качестве ингибиторов dgat1
WO2011019393A2 (en) 2009-08-11 2011-02-17 President And Fellows Of Harvard College Class- and isoform-specific hdac inhibitors and uses thereof
FR2950057B1 (fr) 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
FR2950056B1 (fr) 2009-09-17 2011-08-26 Galderma Res & Dev Nouveaux composes benzene-carboxylamides, leur procede de synthese et leur utilisation en medecine ainsi qu'en cosmetique
EP2480528B1 (en) 2009-09-25 2018-08-29 Oryzon Genomics, S.A. Lysine specific demethylase-1 inhibitors and their use
US8946296B2 (en) 2009-10-09 2015-02-03 Oryzon Genomics S.A. Substituted heteroaryl- and aryl-cyclopropylamine acetamides and their use
SI2512474T1 (sl) 2009-12-16 2014-12-31 Pfizer Inc. N-vezani derivati hidroksamske kisline, uporabni kot protibakterijska sredstva
WO2011106573A2 (en) 2010-02-24 2011-09-01 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with hepadnaviridae
US9616058B2 (en) 2010-02-24 2017-04-11 Oryzon Genomics, S.A. Potent selective LSD1 inhibitors and dual LSD1/MAO-B inhibitors for antiviral use
US8802868B2 (en) 2010-03-25 2014-08-12 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Solid forms of (R)-1(2,2-difluorobenzo[D][1,3]dioxo1-5-yl)-N-(1-(2,3-dihydroxypropyl-6-fluoro-2-(1-hydroxy-2-methylpropan2-yl)-1H-Indol-5-yl)-Cyclopropanecarboxamide
MX2012012111A (es) 2010-04-19 2013-05-30 Oryzon Genomics Sa Inhibidores de demetilasa-1 especifica de lisina y su uso.
DK2562155T3 (da) * 2010-04-20 2019-06-24 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Hydroxaminsyrederivat
EP3381899B1 (en) 2010-04-22 2021-01-06 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Intermediate compound for process of producing cycloalkylcarboxamido-indole compounds
JP6054868B2 (ja) 2010-07-29 2016-12-27 オリゾン・ジェノミックス・ソシエダッド・アノニマＯｒｙｚｏｎ Ｇｅｎｏｍｉｃｓ Ｓ．Ａ． Ｌｓｄ１のアリールシクロプロピルアミンをベースとしたデメチラーゼ阻害剤およびそれらの医学的使用
WO2012013727A1 (en) 2010-07-29 2012-02-02 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine derivatives useful as lsd1 inhibitors
US9738604B2 (en) 2010-09-03 2017-08-22 Duke University Ethynylbenzene derivatives
WO2012045883A1 (en) 2010-10-08 2012-04-12 Oryzon Genomics S.A. Cyclopropylamine inhibitors of oxidases
EP2638006A1 (en) * 2010-11-10 2013-09-18 Achaogen, Inc. Hydroxamic acid derivatives and their use in the treatment of bacterial infections
WO2012072713A2 (en) 2010-11-30 2012-06-07 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for diseases and disorders associated with flaviviridae
US9085555B2 (en) 2011-01-04 2015-07-21 Novartis Ag Complement pathway modulators and uses thereof
EP2712315B1 (en) 2011-02-08 2021-11-24 Oryzon Genomics, S.A. Lysine demethylase inhibitors for myeloproliferative disorders
US8877940B2 (en) 2011-02-22 2014-11-04 Institut National De La Recherche Scientifique Antibiotic tolerance inhibitors
SG192766A1 (en) 2011-03-07 2013-09-30 Pfizer Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents
MX2013011432A (es) 2011-04-08 2013-12-09 Pfizer Derivados de imidazol, pirazol, y triazol utiles como agentes antibacterianos.
CN103717582B (zh) 2011-04-08 2015-09-30 辉瑞大药厂 用作抗菌剂的异*唑衍生物
US20150203444A1 (en) 2011-09-12 2015-07-23 Achaogen, Inc. Polymorphs of n-((s)-3-amino-1-(hydroxyamino)-3-methyl-1-oxobutan-2-yl)-4-(((1r,2r)-2-(hydroxymethyl)cyclopropyl)buta-1,3-diynyl)benzamide
JP6006609B2 (ja) * 2011-10-19 2016-10-12 大正製薬株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体を含有する医薬
US9469597B2 (en) 2011-10-20 2016-10-18 Oryzon Genomics S.A. (Hetero)aryl cyclopropylamine compounds as LSD1 inhibitors
CN104203914B (zh) 2011-10-20 2017-07-11 奥瑞泽恩基因组学股份有限公司 作为lsd1抑制剂的(杂)芳基环丙胺化合物
WO2013123456A1 (en) * 2012-02-16 2013-08-22 Rqx Pharmaceuticals, Inc. Linear peptide antibiotics
WO2013170165A1 (en) 2012-05-10 2013-11-14 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
EP2867227B1 (en) 2012-06-28 2018-11-21 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
CN105121429B (zh) 2012-06-28 2017-12-12 诺华股份有限公司 补体途径调节剂和其用途
US9388199B2 (en) 2012-06-28 2016-07-12 Novartis Ag Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
CN104619698B (zh) 2012-06-28 2016-08-31 诺华股份有限公司 吡咯烷衍生物及其作为补体途径调节剂的用途
EP2867229B1 (en) 2012-06-28 2017-07-26 Novartis AG Pyrrolidine derivatives and their use as complement pathway modulators
EP2872503B1 (en) 2012-07-12 2018-06-20 Novartis AG Complement pathway modulators and uses thereof
CN103012207B (zh) * 2012-12-29 2015-05-27 吉首大学 二芳基丙酰-n-甲基氧肟酸类尿素酶抑制剂及其合成和用途
WO2014165075A1 (en) 2013-03-12 2014-10-09 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
ES2728336T3 (es) * 2013-03-15 2019-10-23 Fujifilm Toyama Chemical Co Ltd Nuevo derivado de ácido hidroxámico o sal del mismo
WO2014160649A1 (en) * 2013-03-29 2014-10-02 Novartis Ag Hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors for the treatment of bacterial infections
AU2014306451B2 (en) * 2013-08-16 2019-01-17 Duke University Substituted hydroxamic acid compounds
WO2015024021A2 (en) * 2013-08-16 2015-02-19 Duke University Antibacterial compounds
WO2015024016A2 (en) 2013-08-16 2015-02-19 Duke University 2-piperidinyl substituted n,3-dihydroxybutanamides
GB201315335D0 (en) 2013-08-29 2013-10-09 Of Singapore Amino diacids containing peptide modifiers
US9539305B1 (en) * 2014-03-14 2017-01-10 Fleurir Abx Llc Pristinamycin compositions, LpxC compositions, their improvements, and combinations thereof
RS57476B9 (sr) 2014-04-15 2021-10-29 Vertex Pharma Farmaceutske kompozicije za lečenje bolesti posredovanih transmembranskim regulatorom provodljivosti cistične fibroze
JP6514716B2 (ja) 2014-04-22 2019-05-15 ノバルティス アーゲー ＬｐｘＣ阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体
US10149911B2 (en) 2014-09-12 2018-12-11 Toyama Chemical Co., Ltd. Pharmaceutical composition containing hydroxamic acid derivative or salt thereof
WO2016039432A1 (ja) 2014-09-12 2016-03-17 富山化学工業株式会社 新規なヒドロキサム酸誘導体および抗菌性物質を組み合わせて使用する方法
CN104341476A (zh) * 2014-10-11 2015-02-11 吉首大学 利奈唑胺-肌苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途
CN104231024B (zh) * 2014-10-11 2016-06-15 吉首大学 噁二唑-肌苷型化合物作为TyrRS抑制剂及其制法和用途
CN104327140B (zh) * 2014-10-11 2016-06-15 吉首大学 噁唑烷酮-腺苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途
CN104341475A (zh) * 2014-10-11 2015-02-11 吉首大学 利奈唑胺-腺苷型多靶点抗菌化合物及其制法和用途
CN104262433B (zh) * 2014-10-11 2016-06-15 吉首大学 噁二唑-腺苷型化合物作为TyrRS抑制剂及其制法和用途
PT3233843T (pt) * 2014-12-16 2019-11-26 Novartis Ag Compostos de ácido isoxazol hidroxámico como inibidores de lxpc
CN105777464B (zh) * 2014-12-26 2020-09-29 中国科学院上海药物研究所 异羟肟酸衍生物及其制备方法和应用
KR20180011843A (ko) 2015-06-11 2018-02-02 바실리어 파마슈티카 인터내셔널 리미티드 유출-펌프 억제제 및 이의 치료적 용도
WO2017042099A1 (en) * 2015-09-09 2017-03-16 Basilea Pharmaceutica Ag Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof
ES2909122T3 (es) 2015-11-09 2022-05-05 Forge Therapeutics Inc Compuestos a base de hidroxipiridinona e hidroxipirimidinona para el tratamiento de infecciones bacterianas
WO2017083434A1 (en) 2015-11-09 2017-05-18 Forge Therapeutics, Inc. Pyrone based compounds for treating bacterial infections
US10781184B2 (en) * 2015-12-08 2020-09-22 Glaxosmithkline Intellectual Property Development Limited Substituted benzazinones as antibacterial compounds
WO2017156071A1 (en) 2016-03-09 2017-09-14 Blade Therapeutics, Inc. Cyclic keto-amide compounds as calpain modulators and methods of production and use thereof
JP2019519477A (ja) * 2016-04-18 2019-07-11 フラウンホファー ゲセルシャフト ツール フェールデルンク ダー アンゲヴァンテン フォルシュンク エー．ファオ． メプリンアルファ及びベータの新規な阻害剤
CA3022102A1 (en) * 2016-04-25 2017-11-02 Duke University Benzoylglycine derivatives and methods of making and using same
BR112018074983A2 (pt) 2016-06-14 2019-03-12 Novartis Ag forma cristalina de (r)-4-(5-ciclopropiletinil)isoxazol-3-il)-n-hidróxi-2-metil-2-(metilsulfonil)butanamida como um agente antibacteriano
KR102595723B1 (ko) 2016-06-21 2023-10-27 오리온 옵탈몰로지 엘엘씨 헤테로시클릭 프롤린아미드 유도체
US10730832B2 (en) 2016-06-21 2020-08-04 Orion Ophthalmology LLC Aliphatic prolinamide derivatives
JP7164521B2 (ja) 2016-06-21 2022-11-01 オリオン・オフサルモロジー・エルエルシー 炭素環式プロリンアミド誘導体
WO2017223349A1 (en) 2016-06-23 2017-12-28 Achaogen, Inc. Antibacterial agents
EP3481835A4 (en) 2016-07-05 2020-02-26 Blade Therapeutics, Inc. CALPAIN MODULATORS AND THEIR THERAPEUTIC USES
CN110023304A (zh) 2016-09-28 2019-07-16 布莱德治疗公司 钙蛋白酶调节剂及其治疗用途
MX2019007350A (es) * 2016-12-23 2019-11-05 Intervet Int Bv Compuestos para el tratamiento de enfermedad respiratoria bovina o porcina.
BR112019013016B1 (pt) * 2016-12-23 2023-05-02 Intervet International B.V. Compostos antibacterianos, composição farmacêutica que os compreende e uso dos referidos compostos
EP3621962A4 (en) 2017-05-10 2020-12-09 Forge Therapeutics, Inc. ANTIBACTERIAL COMPOUNDS
WO2018213185A1 (en) * 2017-05-17 2018-11-22 Drexel University Rela inhibitors for biofilm disruption
JOP20200001A1 (ar) 2017-07-11 2022-10-30 Vertex Pharma كاربوكسأميدات بوصفها معدلات لقنوات الصوديوم
KR102620652B1 (ko) 2017-07-27 2024-01-03 바이오멘딕스, 엘엘씨 미생물 콜로니화의 조절을 위한 치환된 톨란
SG11202007665RA (en) * 2018-02-10 2020-09-29 Kbp Biosciences Co Ltd Compound acting as antibiotics
AU2019345150A1 (en) 2018-09-20 2021-05-13 Blacksmith Medicines, Inc. Antibacterial compounds
AU2019373242B2 (en) 2018-10-30 2023-07-13 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
KR102641718B1 (ko) 2018-10-30 2024-02-29 길리애드 사이언시즈, 인코포레이티드 알파4베타7 인테그린 억제제로서의 이미다조피리딘 유도체
AU2019373240B2 (en) 2018-10-30 2023-04-20 Gilead Sciences, Inc. Quinoline derivatives as alpha4beta7 integrin inhibitors
CN112969504B (zh) 2018-10-30 2024-04-09 吉利德科学公司 用于抑制α4β7整合素的化合物
AU2020224153A1 (en) * 2019-02-22 2021-12-23 Cila Therapeutic Inc. Inhalable therapeutic agent
WO2021030438A1 (en) 2019-08-14 2021-02-18 Gilead Sciences, Inc. Compounds for inhibition of alpha 4 beta 7 integrin
CN110563611B (zh) 2019-09-19 2021-02-02 中国医学科学院医药生物技术研究所 一种异羟肟酸类衍生物及其制备方法和应用
AU2020397059A1 (en) 2019-12-06 2022-07-21 Vertex Pharmaceuticals Incorporated Substituted tetrahydrofurans as modulators of sodium channels
CN111254091B (zh) * 2020-01-20 2022-04-19 浙江工业大学 一种嗜麦芽窄食单胞菌gyh及其在降解氯代烃类污染物中的应用
WO2021195260A1 (en) 2020-03-25 2021-09-30 Forge Therapeutics, Inc. Lpxc inhibitor and methods of making
CA3183740A1 (en) 2020-06-10 2021-12-16 Aligos Therapeutics, Inc. Anti-viral compounds for treating coronavirus, picornavirus, and norovirus infections
IL308953A (en) 2021-06-04 2024-01-01 Vertex Pharma N-Hydroalkyl(Hetero)Aryl)Tetrahydrofuran Carboxamides as Natrene Channel Modulators
KR20240035513A (ko) 2021-07-09 2024-03-15 알리고스 테라퓨틱스 인코포레이티드 항바이러스 화합물
WO2023128033A1 (ko) * 2021-12-31 2023-07-06 (주)앰틱스바이오 감염성 진균의 바이오필름 생성을 억제하는 신규한 항진균용 조성물
CN116730870B (zh) * 2023-08-08 2023-10-13 中国医学科学院医药生物技术研究所 异羟肟酸类化合物或其可药用盐、及其用途和制备方法

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997042179A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Antibacterial agents
WO1998022494A2 (en) * 1996-11-22 1998-05-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND COMPOUNDS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR SYNTHESIS

Family Cites Families (21)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US628988A (en) * 1898-11-21 1899-07-18 F B Fargo & Company Combined churn and butter-worker.
US2772281A (en) * 1954-12-23 1956-11-27 Merck & Co Inc Synthesis of 4-amino-3-isoxazolidone and its derivatives
GB9503749D0 (en) * 1995-02-24 1995-04-12 British Biotech Pharm Synthesis of hydroxamic acid derivatives
KR100332273B1 (ko) * 1995-07-26 2002-06-20 디. 제이. 우드, 스피겔 알렌 제이 엔-(아로일)글리신하이드록삼산유도체및이와관련된화합물
EP0915086A4 (en) * 1996-05-24 2001-01-17 Ono Pharmaceutical Co PHENYLSULFONAMIDE DERIVATIVES
WO1998015525A1 (fr) * 1996-10-07 1998-04-16 Sumitomo Pharmaceuticals Co., Ltd. Acides hydroxamiques
AU5426398A (en) 1996-10-28 1998-05-22 Versicor Inc Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
US6281245B1 (en) 1996-10-28 2001-08-28 Versicor, Inc. Methods for solid-phase synthesis of hydroxylamine compounds and derivatives, and combinatorial libraries thereof
GB9715030D0 (en) * 1997-07-18 1997-09-24 British Biotech Pharm Metalloproteinase inhibitors
NZ503945A (en) * 1997-07-31 2002-11-26 Procter & Gamble Metalloprotease-inhibiting amide derivatives
BR9907689A (pt) 1998-02-07 2000-11-14 British Biotech Pharm Agentes antibacterianos
JP2002520333A (ja) * 1998-07-08 2002-07-09 ツシェシェ，ハラルト アミノマロン酸誘導体及びそのペプチド骨格を変性した誘導体である化合物又はそれを含む化合物
GB9901863D0 (en) 1999-01-29 1999-03-17 British Biotech Pharm Antibacterial agents
CA2366264A1 (en) * 1999-04-02 2000-10-12 Bristol-Myers Squibb Company Novel amide derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases, tnf-.alpha., and aggrecanase
EP1169031A1 (en) 1999-04-09 2002-01-09 British Biotech Pharmaceuticals Limited Antimicrobial agents
WO2002030873A1 (fr) * 2000-10-10 2002-04-18 Fujisawa Pharmaceutical Co., Ltd. Inhibiteur des mmp
WO2002050081A2 (en) * 2000-12-21 2002-06-27 De Novo Pharmaceuticals Ltd Antimicrobial agents
GB0115195D0 (en) 2001-06-21 2001-08-15 Bae Systems Plc Split-pin drill jig
EP1401831A1 (en) * 2001-07-03 2004-03-31 Chiron Corporation Indazole benzimidazole compounds as tyrosine and serine/threonine kinase inhibitors
AU2003267991B2 (en) 2002-07-11 2009-10-08 Vicuron Pharmaceuticals, Inc. N-hydroxyamide derivatives possessing antibacterial activity
MXPA05007394A (es) * 2003-01-08 2005-09-12 Chiron Corp Agentes antibacterianos.

Patent Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO1997042179A1 (en) * 1996-05-07 1997-11-13 Merck & Co., Inc. Antibacterial agents
WO1998022494A2 (en) * 1996-11-22 1998-05-28 Elan Pharmaceuticals, Inc. METHODS AND COMPOUNDS FOR INHIBITING β-AMYLOID PEPTIDE RELEASE AND/OR SYNTHESIS

Also Published As

Publication number Publication date
SG2012000667A (en) 2015-03-30
EP2295402B1 (en) 2015-08-12
HK1155718A1 (zh) 2012-05-25
JP5086635B2 (ja) 2012-11-28
KR20050098865A (ko) 2005-10-12
EA200501098A1 (ru) 2006-02-24
KR101145252B1 (ko) 2012-05-24
US7358359B2 (en) 2008-04-15
AU2004204760B2 (en) 2009-06-04
EP1618087A4 (en) 2007-01-31
JP2010280684A (ja) 2010-12-16
US20070244197A1 (en) 2007-10-18
AU2004204760C1 (en) 2010-08-19
IL169475A0 (en) 2007-07-04
MXPA05007394A (es) 2005-09-12
IL213597A0 (en) 2011-07-31
AU2009212909B2 (en) 2011-06-16
KR20110022732A (ko) 2011-03-07
US20080269221A1 (en) 2008-10-30
US20110172174A1 (en) 2011-07-14
US7989660B2 (en) 2011-08-02
US20090163496A1 (en) 2009-06-25
US20060154988A1 (en) 2006-07-13
CN102267924A (zh) 2011-12-07
EP1618087B1 (en) 2012-06-13
EP2295402A2 (en) 2011-03-16
US8101640B2 (en) 2012-01-24
US20090247506A1 (en) 2009-10-01
CN1777577A (zh) 2006-05-24
EP1618087A2 (en) 2006-01-25
CA2512582C (en) 2014-07-08
WO2004062601A2 (en) 2004-07-29
JP2006519772A (ja) 2006-08-31
CA2512582A1 (en) 2004-07-29
EP2295402A3 (en) 2011-08-03
IL169475A (en) 2012-04-30
AU2009212909A1 (en) 2009-10-01
CA2851462A1 (en) 2004-07-29
ES2387803T3 (es) 2012-10-02
US20100324025A1 (en) 2010-12-23
CN1777577B (zh) 2011-07-06
SG159388A1 (en) 2010-03-30
JP5277213B2 (ja) 2013-08-28
US20040229955A1 (en) 2004-11-18
WO2004062601A3 (en) 2005-04-21
KR101076018B1 (ko) 2011-10-21
US8084615B2 (en) 2011-12-27
AU2004204760A1 (en) 2004-07-29
US8153843B2 (en) 2012-04-10
ES2552247T3 (es) 2015-11-26

Similar Documents

Publication Publication Date Title
EA011808B1 (ru) Антибактериальные агенты
JP5539864B2 (ja) 抗菌剤
JP2006519772A5 (ru)
TW201039814A (en) Diacylethylenediamine compounds

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): AM AZ BY KZ KG MD TJ TM

MM4A Lapse of a eurasian patent due to non-payment of renewal fees within the time limit in the following designated state(s)

Designated state(s): RU