CN104231024B - 噁二唑-肌苷型化合物作为TyrRS抑制剂及其制法和用途 - Google Patents
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Abstract
一类噁二唑-肌苷型化合物，它们具有如下结构通式：
Description
技术领域
本发明涉及一类具有TyrRS抑制作用的噁二唑-肌苷型化合物的制法以及它们在制备抗感染药物中的应用。
技术背景
自从20世纪40年代青霉素应用于临床以来，抗生素挽救了无数人的生命，青霉素也因此成为20世纪人类最伟大的发现之一，并开创了抗生素研究的新纪元，涌现了头孢菌素、氟喹诺酮、大环内酯、氨基糖苷等多种类型的抗生素。然而由于抗生素的广泛使用以及滥用，细菌的耐药问题日益突出，研究表明细菌耐药性对临床上使用的几乎所有抗菌药物都构成了威胁，如20世纪80年代末至90年代，革兰氏阴性杆菌如肺炎克雷伯菌和大肠埃希菌产生的超广谱β-内酰胺酶(ESBLs)，可水解包括氧亚氨基抗生素(头孢他啶、头孢噻肟、氨曲南等)在内的大多数β-内酰胺类抗菌药物，从而获得了对β-内酰胺类抗菌药物的耐药性。更严重的是产生ESBLs的菌株往往为多重耐药株，对许多其他抗生素也具有耐药性。多药耐药菌的出现，特别是甲氧西林耐药的金黄色葡萄球菌(MRSA)、万古霉素耐药的肠球菌(VRE)、多药耐药的革兰氏阴性菌(MDR-GNB)等，使人类健康面临了巨大的威胁，有数据表明，MRSA导致的死亡率比HIV的还要高。新型抗菌药物在临床上应用是缓解这一危机的有力手段，然而，目前抗菌药物的研发正在呈萎缩态势，20世纪90年代有18家大型制药公司致力于抗菌药物的研究与开发，到2010年仅剩4家还在坚持(AstraZeneca,Novartis,GSK和Sanofi-Aventis)，遗憾的是其中的AstraZeneca也于2013年宣布中止抗菌药物的研究与开发项目。新型抗菌药物的需求与供给的矛盾因耐药菌蔓延而日益尖锐，对抗耐药菌已成为临床医学上的一个重大和刻不容缓的世界性难题，如不采取有效措施，我们将陷入重返“抗生素前时代”的危机。
面对微生物耐药问题带来的巨大压力，我们一直致力于新型抗菌化合物的研究。氨酰tRNA合成酶(aaRS)是病原微生物蛋白合成过程中必须的酶系，是设计抗感染药物比较新型的靶点。目前，在aaRS抑制剂中，只有莫匹罗星(mupirocin，作用于异亮氨酰tRNA合成酶，IleRS)应用于临床，因此对aaRS抑制剂的研究容易发现新型的抗菌化合物，对缓解细菌耐药问题具有重要的意义。考虑到IleRS和酪氨酰tRNA合成酶(TyrRS)显著的结构差异，因此基于结构的药物设计方法发现的TyrRS抑制剂与莫匹罗星出现交叉耐药的可能性非常小。本发明在对酪氨酰tRNA合成酶(TyrRS)的结构进行深入分析的基础上，考虑配体分子与靶点结构的互补关系，借助计算机辅助药物设计的方法，设计并合成出了具有TyrRS抑制剂活性的噁二唑-肌苷型化合物。目前尚无以TyrRS为靶点的类似结构的抗菌化合物出现。实验表明，这些结构新颖的抗菌化合物具有良好的抗菌活性和安全性。
发明内容
本发明的技术方案如下：
一类作用于TyrRS的噁二唑-肌苷型抗菌化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：
R2＝H、F、Cl或Br，R3＝H、Me或Et。
一种制备上述以TyrRS为靶点的噁二唑-肌苷型抗菌化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：称取盐酸氨基脲和无水乙酸钠于烧瓶中，搅拌下加水使其溶解，每g盐酸氨基脲用水4-13mL，再将R1-CHO(II)溶解于乙醇，每gII用乙醇4-9mL，将化合物II的乙醇溶液滴入烧瓶中，物质的量之比：盐酸氨基脲:无水乙酸钠:II＝1:(2-3):1，室温反应1-5h，反应完毕，抽滤，用乙醇淋洗滤渣，得白色固体粉末，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-2:1，得R1甲醛缩氨基脲(III)；
步骤2：将R1甲醛缩氨基脲(III)和无水乙酸钠置于烧瓶中，加入冰醋酸使其溶解，每gIII用冰醋酸6-14mL，溶解后滴入溴，物质的量之比：III:无水乙酸钠:溴＝1:(1.5-4):(1-2)，滴加完毕，室温反应4-8h，反应完毕，加入碎冰块，有固体析出，抽滤，干燥，乙醇重结晶，得2-氨基-5-R1-1,3,4-噁二唑(IV)；
步骤3：将2-R3-8-R2-2′,3′-异丙叉肌苷(V)和邻苯二甲酰亚胺溶于THF中，每gV用THF6-15mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，物质的量之比：V:PPh3:邻苯二甲酰亚胺:DIAD＝1:(1.5-2):(1.5-3):(2-3.5)，滴加完毕于室温下反应4-7h，反应完毕，浓缩，用含5％-10％的无水肼的乙醇溶解，物质的量之比：V:无水肼＝1:(1.5-8)，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:3-1:10，得白色固体2-R3-8-R2-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷(VI)；
步骤4：将2-R3-8-R2-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷(VI)加入到DMF中，每gVI用DMF3-10mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物质的量之比：VI:三乙胺:溴乙酸乙酯＝1:(1-3.5):(2-3)，在氮气保护下反应8-11h，反应完毕，加入5倍DMF体积的蒸馏水，用AcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯(VII)，将化合物(VII)溶于THF中，每gVII用THF8-15mL，待溶解后，加入10％氢氧化钠水溶液，物质的量之比：VII:氢氧化钠＝1:(1-1.5)，室温反应2-6h，反应结束后，加入稀盐酸中和，用AcOEt萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:2-1:6，得2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸(VIII)；
步骤5：将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3，4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸(VIII)、2-氨基-5-R1-1,3,4-噁二唑(IV)加入到二氯甲烷中，每gVIII用二氯甲烷5-10mL，待溶解后加入TBTU和三乙胺，物质的量之比为：VIII:IV:TBTU:三乙胺＝1:(1.2-1.5):(1.5-2):(2-2.5)，室温回流5-8h，反应完毕后，浓缩，柱层析，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为83:1-41:1，得2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)-N-(5-R1-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(IX)；
步骤6：将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)-N-(5-R1-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(IX)溶于二氯甲烷中，每gIX用二氯甲烷6-12mL，待溶解后，加入80％三氟乙酸水溶液，物质的量之比：IX:三氟乙酸＝1:(1.5-3)，室温反应4-7h，完毕后，加饱和碳酸氢钠溶液中和，用AcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为61:1-37:1，得产物噁二唑-肌苷型化合物(I)，其中所述的R1、R2和R3的定义与上述的定义相同。
本发明所述的以TyrRS为靶点的噁二唑-肌苷型抗菌化合物对多种病菌，包括耐药菌，有较好的抑制和杀灭作用，其中有些比阳性对照青霉素G，卡拉霉素和酮康唑有更高抑菌活性。因此可以用于制备抗感染药物。
具体实施方式
通过以下实施例进一步详细说明本发明，但应注意本发明的范围并不受这些实施例的任何限制。
实施例1：2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(1)的制备
步骤1：称取5.58g(0.05mol)盐酸氨基脲和8.20g(0.1mol)无水乙酸钠于烧瓶中，加25mL水使其溶解，再将5.31g(0.05mol)苯甲醛溶解到25mL无水乙醇中，然后将苯甲醛的乙醇溶液滴入到烧瓶中，滴加完毕，室温反应1h，反应完毕，抽滤，用100mL乙醇淋洗滤渣，得白色粉末固体，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝6:1，得7.07g白色固体苯甲醛缩氨基脲，产率：87％，熔点：155-157℃。
步骤2：将8.16g(0.05mol)苯甲醛缩氨基脲和8.20g(0.1mol)无水乙酸钠置于烧瓶中，加入55mL冰醋酸使其溶解，溶解后加入2.56mL(0.05mol)溴，滴加完毕，室温反应5h，反应完毕，加入碎冰块，有白色固体析出，抽滤，干燥，乙醇重结晶，得6.58g白色固体2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑，产率：82％，熔点：199-200℃。
步骤3：将15.42g(0.05mol)2′,3′-异丙叉肌苷、19.67g(0.075mol)PPh3和11.03g(0.075mol)邻苯二甲酰亚胺加入到110mL无水THF中，溶解后滴入19.8mL(0.1mol)偶氮二甲酸二异丙酯(DIAD)，滴加完毕于室温下反应4h，反应完毕，浓缩，用125mL含5％-10％的无水肼的乙醇溶解，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝1:4，得15.47g白色固体5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷,产率：76％，熔点：177-179℃。
步骤4：将20.32g(0.05mol)5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷加入到70mLDMF中，溶解后加入7mL三乙胺和14mL溴乙酸乙酯，在氮气保护下反应11h，反应完毕，加入350mL蒸馏水，用1000mLAcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到20.13g2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯，将20.13g2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯溶于200mL四氢呋喃中，待溶解后，加入15mL10％氢氧化钠水溶液，室温反应5h，反应结束后，用稀盐酸中和，1000mLAcOEt萃取3次，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂的体积比为：石油醚:AcOEt＝1:5，得14.27g淡黄色固体2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸，产率：78％，熔点：154-156℃。
步骤5：将18.27g(0.05mol)2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸、8.06g(0.05mol)2-氨基-5-苯基-1,3,4-噁二唑加入到120mL二氯甲烷中，待溶解后加入24.08g(0.075mol)TBTU和14mL三乙胺，室温回流8h，反应完毕后，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为81:1，得18.49g2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺，产率：73％，熔点：171-173℃。
步骤6：将25.38g(0.05mol)2-(((3aR,4R,6R,6aR)-2,2-二甲基-6-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烯-4-基)甲氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺溶于200mL二氯甲烷中，待溶解后，加入17mL80％三氟乙酸，室温反应6h，完毕后，加饱和碳酸氢钠溶液中和，1500mLAcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶(200-300目)柱层析纯化，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为57:1，得15.68g白色固体2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(1)，产率：67％,熔点：173-175℃。
按实施例1相似的方法，用不同的取代形式的噁二唑及不同的取代形式的异丙叉肌苷为原料，合成了表1所列的噁二唑-肌苷型抗菌化合物1～86
表1通式I中噁二唑-肌苷型抗菌化合物各R基团
注：初始原料均购于aldrich公司
实施例2：TyrRS的提取以及化合物对TyrRS活性的测定
将金黄色葡萄球菌的TyrRS在大肠杆菌内表达，用葡聚糖凝胶色谱进行纯化。通过氨酰化反应来测定TyrRS的活性。酶反应混合物有如下组分构成：100mMTrisHClpH7.9，50mMKCl，16mMMgCl2，5mMATP，3mM二硫苏糖醇，4mg/mL大肠杆菌MRE600tRNA以及10μM[3H]酪氨酸(活度为1.48-2.22TBq/mmol)。将TyrRS(0.2nM)和不同浓度的受试物在室温下混合培养10分钟，然后加入等量的预先加热至37℃上述酶反应混合物，共培养5min后，加入等体积的7％冰三氯乙酸溶液终止反应，用96孔密理博滤膜板过滤，滤液用闪烁计数器进行检测，每个样品重复4次。以没有加入抑制剂的作为对照。化合物的IC50是指酶活性减低50％时受试化合物的浓度，结果见表2。
实施例3：化合物的抗菌活性
将细菌悬浮在MH培养基中，分散浓度大约为105cfu·mL-1，将菌液加到96孔板上(每孔加菌液100μL)，以培养基为空白对照，以DMSO代替受试物作为阴性对照，革兰氏阳性细菌以青霉素G为阳性对照，革兰氏阴性细菌以卡那霉素为阳性对照，真菌以酮康唑为阳性对照。将受试物溶于DMSO中分别配成800、400、200、100、50、25μg·mL-1溶液(对于MIC50小于5μg·mL-1的，进行一步实验时，配制的浓度梯度为50、25、12.5、6.25、3.1、1.5μg·mL-1)，以每孔11μL的量加入到96孔板上【药液的最终浓度分别为80、40、20、10、5、2.5μg·mL-1(对于后者为5、2.5、1.25、0.63、0.31和0.15μg·mL-1)】，每个浓度梯度做四个平行实验。将96孔板放入37℃的培养箱中培养24h(真菌在28℃的培养48h)，然后每孔加入25μL每mL含4mgMTT的PBS，再在同样条件下培养4h，每孔加入100μLSDS裂解液(95mL三蒸水+10gSDS+5mL异丙醇+0.1mL浓盐酸)后培养12h。用酶标仪于570nm下测定OD值，百分抑制率按下式计算：
活性的高低以半抑制率MIC50来表示，MIC50越小，此化合物的活性越高，结果见表2。
表2噁二唑-肌苷型化合物的TyrRS抑制活性(IC50)以及抗菌作用(MIC50)
结果表明，化合物11、25、36、44、51、70、76、81对所测试的菌均具有显著的抑制作用。11、25、39、44、51、76、81对表皮葡萄球菌表现出优良的抗菌活性，11、20、25、44、51、76、81对肺炎克雷伯菌表现优良的抗菌活性，它们的抗菌活性超过了卡拉霉素；6、11、25、44、51、76、81对新型隐球菌表现优良的抗菌活性，抗真菌活性超过了阳性对照酮康唑；11、25、44、51、61、76、81对耐甲氧西林金黄色葡萄球菌表现优良的抗菌活性；化合物6、11、20、25、36、39、44、51、61、70、76、81不仅有较好的抗菌活性而且对TyrRS起到了有效的抑制作用，证明是TyrRS抑制剂。
本发明的上述实施例表明：在合成的噁二唑-肌苷型系列化合物中，一部分的抗菌活性高于阳性对照物青霉素G、卡拉霉素或酮康唑。对大鼠的急毒实验表明，化合物11、25、44、51、76、81的剂量达到5g/kg(此剂量为药典规定的无毒剂量)时，没有发现大鼠有中毒迹象，因此在正常剂量下，它们作为药物应用是安全的。
化合物1～86的熔点、质谱、红外及氢谱数据
2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(1)：
Mp173-175℃；EIMSm/z:542[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3552(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.15(s，1H)，9.11(m，1H)，8.58(s，1H)，8.35(s，1H)，8.05(m，2H)，7.41-7.45(m，3H)，6.16(d，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.44-3.58(m，4H)，2.56-2.81(m，2H)，2.0(s，1H)。
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(2)：
Mp221-223℃；EIMSm/z:526[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1685(C＝O)，3565(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.17(s，1H)，9.10(m，1H)，8.16(s，1H)，8.02(m，2H)，7.40-7.46(m，3H)，6.13(d，1H)，4.71(m，1H)，4.50(m，1H)，4.04(m，1H)，3.40-3.55(m，4H)，2.53-2.80(m，2H)，2.2(s，1H)。
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(3)：
Mp255-257℃；EIMSm/z:562[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683(C＝O)，3557(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.13(s，1H)，9.08(m，1H)，8.24(m，1H)，8.13(s，1H)，7.68(m，1H)，7.49(m，1H)，7.27(m，1H)，6.14(d，1H)，4.71(m，1H)，4.50(m，1H)，4.03(m，1H)，3.44-3.58(m，4H)，2.56-2.80(m，2H)，2.1(s，1H)。
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(4)：
Mp197-199℃；EIMSm/z:543[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1674(C＝O)，3571(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.12(s，1H)，9.08(m，1H)，8.22(m，1H)，8.14(s，1H)，7.70(m，1H)，7.47(m，1H)，7.26(m，1H)，6.15(d，1H)，4.72(m，1H)，4.48(m，1H)，4.05(m，1H)，3.43-3.52(m，4H)，2.54-2.81(m，2H)，2.0(s，1H)。
N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(5)：
Mp205-207℃；EIMSm/z:547[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1680(C＝O)，3565(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.15(s，1H)，9.11(m，1H)，8.33(s，1H)，7.71(s，1H)，7.52(m，1H)，7.30-7.34(m，2H)，6.17(d，1H)，4.77(m，1H)，4.50(m，1H)，4.06(m，1H)，3.44-3.58(m，4H)，2.56-2.81(m，2H)，2.44(s，3H)，2.3(s，1H)。
N-(5-(2-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(6)：
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N-(5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(7)：
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N-(5-(2-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(8)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(9)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(10)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-乙基-6-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(11)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-乙基-6-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(12)：
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N-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(13)：
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N-(5-(3-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(14)：
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N-(5-(3-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(15)：
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N-(5-(3-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(16)：
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N-(5-(3-氨基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(17)：
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N-(5-(3-氨基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(18)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(19)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(4-氟苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(20)：
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N-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(21)：
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N-(5-(4-氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(22)：
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N-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(23)：
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N-(5-(4-溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(24)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(25)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(4-甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(26)：
Mp247-249℃；EIMSm/z:566[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3581(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.15(s，1H)，9.08(m，1H)，8.56(s，1H)，8.04(m，2H)，7.03(m，2H)，6.15(d，1H)，4.71(m，1H)，4.51(m，1H)，4.04(m，1H)，3.82(s，3H)，3.41-3.59(m，4H)，2.56-2.80(m，2H)，2.4(s，1H)。
N-(5-(4-氨基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(27)：
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N-(5-(4-氨基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(28)：
Mp233-235℃；EIMSm/z:568[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3577(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.15(s，1H)，9.11(m，1H)，8.16(s，1H)，7.54(m，2H)，6.58(m，2H)，6.27(s，2H)，6.16(d，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.44-3.58(m，4H)，2.56-2.81(m，2H)，2.0(s，1H)。
2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(29)：
Mp271-273℃；EIMSm/z:572[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3585(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.14(s，1H)，9.13(m，1H)，8.21-8.34(m，5H)，6.15(d，1H)，4.71(m，1H)，4.50(m，1H)，4.05(m，1H)，3.43-3.57(m，4H)，2.55-2.83(m，2H)，2.43(s，3H)，2.4(s，1H)。
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(4-硝基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(30)：
Mp246-248℃；EIMSm/z:607[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1680(C＝O)，3582(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.15(s，1H)，9.08(m，1H)，8.21-8.35(m，4H)，6.14(d，1H)，4.77(m，1H)，4.53(m，1H)，4.09(m，1H)，3.41-3.59(m，4H)，2.56-2.87(m，2H)，2.43(s，3H)，2.1(s，1H)。
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(4-氰基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(31)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(4-氰基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(32)：
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4-(5-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(33)：
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4-(5-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸(34)：
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4-(5-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(35)：
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4-(5-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺基)-1,3,4-噁二唑-2-基)苯甲酸甲酯(36)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(37)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-对甲苯基-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(38)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(39)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3,4-二氯苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(40)：
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N-(5-(3,4-二溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(41)：
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N-(5-(3,4-二溴苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(42)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3,4-二甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(43)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3,4-二甲基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(44)：
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N-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(45)：
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N-(5-(3,4-二甲氧基苯基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(46)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(47)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(48)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(49)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3-氟吡啶-4-yl)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(50)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3-氯吡啶-4-yl)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(51)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3-氯吡啶-4-yl)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(52)：
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N-(5-(3-溴吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(53)：
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N-(5-(3-溴吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(54)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(55)：
Mp225-227℃；EIMSm/z:614[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1680(C＝O)，3584(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.19(s，1H)，9.13(m，1H)，8.51(m，1H)，8.38(m，1H)，7.52(m，1H)，6.16(d，1H)，4.71(m，1H)，4.55(m，1H)，4.08(m，1H)，3.41-3.57(m，4H)，2.53-2.85(m，2H)，2.40(s，3H)，2.0(s，1H)。
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-氟吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(56)：
Mp257-259℃；EIMSm/z:632[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3583(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.14(s，1H)，9.12(m，1H)，8.57(m，1H)，8.39(m，1H)，7.53(m，1H)，6.15(d，1H)，4.73(m，1H)，4.52(m，1H)，4.01(m，1H)，3.45-3.59(m，4H)，2.58-2.83(m，2H)，2.41(s，3H)，2.2(s，1H)。
N-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(57)：
Mp261-263℃；EIMSm/z:615[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1683(C＝O)，3579(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.11(s，1H)，9.07(m，1H)，8.68-8.63(m，2H)，8.33(s，1H)，7.95(m，1H)，6.17(d，1H)，4.79(m，1H)，4.54(m，1H)，4.08(m，1H)，3.43-3.59(m，4H)，2.54-2.81(m，4H)，2.1(s，1H)，1.23(t，3H)。
N-(5-(2-氯吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(58)：
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N-(5-(2-溴吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(59)：
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N-(5-(2-溴吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(60)：
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N-(5-(3-氨基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(61)：
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N-(5-(3-氨基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(62)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3-硝基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(63)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(3-硝基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(64)：
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N-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(65)：
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N-(5-(2-氨基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(66)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-硝基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(67)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-硝基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(68)：
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4-(5-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶甲酸(69)：
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4-(5-(2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺基)-1,3,4-噁二唑-2-基)吡啶甲酸(70)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-氰基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(71)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(2-氰基吡啶-4-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(72)：
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N-(5-(4-氯萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(73)：
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N-(5-(4-氯萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(74)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(5-氯萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(75)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(5-氯萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(76)：
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N-(5-(5-氨基萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(77)：
Mp244-246℃；EIMSm/z:577[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1679(C＝O)，3584(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.15(s，1H)，9.11(m，1H)，8.35(s，1H)，8.03-8.04(m，2H)，7.93(m，1H)，7.60(m，1H)，7.38(m，1H)，6.64(m，1H)，6.16-6.27(m，3H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.44-3.58(m，4H)，2.56-2.81(m，2H)，2.44(s，3H)，2.0(s，1H)。
N-(5-(5-氨基萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(78)：
Mp277-279℃；EIMSm/z:608[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3579(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.17(s，1H)，9.10(m，1H)，8.01-8.07(m，2H)，7.99(m，1H)，7.63(m，1H)，7.35(m，1H)，6.68(m，1H)，6.13-6.29(m，3H)，4.73(m，1H)，4.54(m，1H)，4.08(m，1H)，3.42-3.59(m，4H)，2.51-2.83(m，2H)，2.40(s，3H)，2.2(s，1H)。
N-(5-(4-氨基萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(79)：
Mp219-221℃；EIMSm/z:607[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3580(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.19(s，1H)，9.13(m，1H)，8.46(m，1H)，8.03(m，1H)，7.79(m，1H)，7.51-7.59(m，2H)，7.06(m，1H)，6.18-6.29(m，3H)，4.71(m，1H)，4.53(m，1H)，4.07(m，1H)，3.43-3.59(m，4H)，2.54-2.83(m，2H)，2.43(s，3H)，2.1(s，1H)。
N-(5-(4-氨基萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-甲基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(80)：
Mp266-268℃；EIMSm/z:657[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1685(C＝O)，3579(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：11.53(s，1H)，9.15(s，1H)，8.49(m，1H)，8.07(m，1H)，7.78(m，1H)，7.53-7.54(m，2H)，7.04(m，1H)，6.16-6.27(m，3H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.44-3.58(m，4H)，2.56-2.81(m，2H)，2.44(s，3H)，2.0(s，1H)。
N-(5-(4-氰基萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(81)：
Mp197-199℃；EIMSm/z:552[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1681(C＝O)，3579(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.13(s，1H)，9.10(m，1H)，8.73(m，1H)，8.57(m，1H)，8.37(s，1H)，8.05(m，1H)，7.79-7.85(m，3H)，6.18(d，1H)，4.77(m，1H)，4.53(m，1H)，4.09(m，1H)，3.41-3.55(m，4H)，2.58-2.81(m，4H)，2.2(s，1H)，1.27(t，3H)。
N-(5-(4-氰基萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)-2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(2-乙基-8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)乙酰胺(82)：
Mp251-253℃；EIMSm/z:535[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3578(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.15(s，1H)，9.11(m，1H)，8.71(m，1H)，8.59(m，1H)，8.07(m，1H)，7.77-7.86(m，3H)，6.16(d，1H)，4.75(m，1H)，4.51(m，1H)，4.06(m，1H)，3.44-3.58(m，4H)，2.56-2.85(m，4H)，2.0(s，1H)，1.25(t，3H)。
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氯-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(5-氰基萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(83)：
Mp288-289℃；EIMSm/z:613[M+]；IR(KBr)cm﹣1:1682(C＝O)，3579(NH)；1HNMR(DMSO-d6)δppm：9.17(s，1H)，9.12(m，1H)，8.89(m，1H)，8.51(m，1H)，8.16(m，1H)，7.63-7.95(m，3H)，6.14(d，1H)，4.71(m，1H)，4.53(m，1H)，4.08(m，1H)，3.42-3.59(m，4H)，2.54-2.83(m，4H)，2.1(s，1H)，1.26(t，3H)。
2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-溴-2-乙基-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(5-氰基萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(84)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-3,4-二羟基-5-(6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(85)：
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2-(((2R,3S,4R,5R)-5-(8-氟-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-3,4-二羟基四氢呋喃-2-基)甲氨基)-N-(5-(萘-1-基)-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺(86)：
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Claims (3)
1.一类以TyrRS为靶点的噁二唑-肌苷型抗菌化合物，它们具有如下结构通式：
式I中：
R2＝H、F、Cl或Br，R3＝H、Me或Et。
2.一种制备权利要求1所述以TyrRS为靶点的噁二唑-肌苷型抗菌化合物的方法，它包括下列步骤：
步骤1：称取盐酸氨基脲和无水乙酸钠于烧瓶中，搅拌下加水使其溶解，每克盐酸氨基脲用水4-13mL，再将化合物II溶解于乙醇，化合物II的结构为R1-CHO，每克化合物II用乙醇4-9mL，将化合物II的乙醇溶液滴入烧瓶中，物质的量之比为盐酸氨基脲:无水乙酸钠:II＝1:(2-3):1，室温反应1-5h，反应完毕，抽滤，用乙醇淋洗滤渣，得白色固体粉末，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为8:1-2:1，得R1甲醛缩氨基脲III的结构如下图所示III：
步骤2：将R1甲醛缩氨基脲III和无水乙酸钠置于烧瓶中，加入冰醋酸使其溶解，每克化合物III用冰醋酸6-14mL，溶解后滴入溴，物质的量之比为III:无水乙酸钠:溴＝1:(1.5-4):(1-2)，滴加完毕，室温反应4-8h，反应完毕，加入碎冰块，有固体析出，抽滤，干燥，乙醇重结晶，得2-氨基-5-R1-1,3,4-噁二唑IV；
步骤3：将2-R3-8-R2-2′,3′-异丙叉肌苷V和邻苯二甲酰亚胺溶于THF中，每克化合物V用THF6-15mL，溶解后滴入偶氮二甲酸二异丙酯DIAD，物质的量之比为V:PPh3:邻苯二甲酰亚胺:DIAD＝1:(1.5-2):(1.5-3):(2-3.5)，滴加完毕于室温下反应4-7h，反应完毕，浓缩，用含5％-10％的无水肼的乙醇溶解，物质的量之比为V:无水肼＝1:(1.5-8)，回流30min，冷却至室温，过滤，用乙醇淋洗滤渣，滤液浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:3-1:10，得白色固体2-R3-8-R2-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷VI；
步骤4：将2-R3-8-R2-5′-氨甲基-2′,3′-异丙叉肌苷VI加入到DMF中，每克化合物VI用DMF3-10mL，溶解后加入三乙胺和溴乙酸乙酯，物质的量之比为VI:三乙胺:溴乙酸乙酯＝1:(1-3.5):(2-3)，在氮气保护下反应8-11h，反应完毕，加入5倍DMF体积的蒸馏水，用AcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，得到2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸乙酯VII，将化合物VII溶于THF中，每克化合物VII用THF8-15mL，待溶解后，加入10％氢氧化钠水溶液，物质的量之比为VII:氢氧化钠＝1:(1-1.5)，室温反应2-6h，反应结束后，加入稀盐酸中和，用AcOEt萃取3次，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为石油醚-AcOEt，石油醚与AcOEt的体积比为1:2-1:6，得2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸VIII；
步骤5：将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)乙酸VIII、2-氨基-5-R1-1,3,4-噁二唑IV加入到二氯甲烷中，每克化合物VIII用二氯甲烷5-10mL，待溶解后加入TBTU和三乙胺，物质的量之比为VIII:IV:TBTU:三乙胺＝1:(1.2-1.5):(1.5-2):(2-2.5)，室温回流5-8h，反应完毕后，浓缩，柱层析，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为83:1-41:1，得2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)-N-(5-R1-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺IX；
步骤6：将2-(((3aR,4R,6R,6aR)-6-(2-R3-8-R2-6-氧代-1H-嘌呤-9(6H)-基)-2,2-二甲基四氢呋喃[3,4-d][1,3]二氧杂环戊烷-4-基)甲氨基)-N-(5-R1-1,3,4-噁二唑-2-基)乙酰胺IX溶于二氯甲烷中，每克化合物IX用二氯甲烷6-12mL，待溶解后，加入80％三氟乙酸水溶液，物质的量之比为IX:三氟乙酸＝1:(1.5-3)，室温反应4-7h，完毕后，加饱和碳酸氢钠溶液中和，用AcOEt萃取3次，饱和食盐水洗涤，无水MgSO4干燥，浓缩，硅胶柱层析，洗脱剂为含0.3％醋酸的氯仿-甲醇，氯仿与甲醇的体积比为61:1-37:1，得产物噁二唑-肌苷型化合物I；
其中所述的R1、R2和R3的定义与权利要求1所述的定义相同。
3.权利要求1所述的一类噁二唑-肌苷型化合物在制备抗感染药物中的应用。
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