JP6514716B2 - LpxC阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
LpxC阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体 Download PDFInfo
- Publication number
- JP6514716B2 JP6514716B2 JP2016564087A JP2016564087A JP6514716B2 JP 6514716 B2 JP6514716 B2 JP 6514716B2 JP 2016564087 A JP2016564087 A JP 2016564087A JP 2016564087 A JP2016564087 A JP 2016564087A JP 6514716 B2 JP6514716 B2 JP 6514716B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- methyl
- hydroxy
- methylsulfonyl
- propanamide
- dihydroisoxazol
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/04—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having one double bond between ring members or between a ring member and a non-ring member
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/421—1,3-Oxazoles, e.g. pemoline, trimethadione
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/42—Oxazoles
- A61K31/422—Oxazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/41—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having five-membered rings with two or more ring hetero atoms, at least one of which being nitrogen, e.g. tetrazole
- A61K31/425—Thiazoles
- A61K31/427—Thiazoles not condensed and containing further heterocyclic rings
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/435—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with one nitrogen as the only ring hetero atom
- A61K31/44—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof
- A61K31/4427—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems
- A61K31/4439—Non condensed pyridines; Hydrogenated derivatives thereof containing further heterocyclic ring systems containing a five-membered ring with nitrogen as a ring hetero atom, e.g. omeprazole
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/33—Heterocyclic compounds
- A61K31/395—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins
- A61K31/535—Heterocyclic compounds having nitrogen as a ring hetero atom, e.g. guanethidine or rifamycins having six-membered rings with at least one nitrogen and one oxygen as the ring hetero atoms, e.g. 1,2-oxazines
- A61K31/5375—1,4-Oxazines, e.g. morpholine
- A61K31/5377—1,4-Oxazines, e.g. morpholine not condensed and containing further heterocyclic rings, e.g. timolol
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K45/00—Medicinal preparations containing active ingredients not provided for in groups A61K31/00 - A61K41/00
- A61K45/06—Mixtures of active ingredients without chemical characterisation, e.g. antiphlogistics and cardiaca
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P31/00—Antiinfectives, i.e. antibiotics, antiseptics, chemotherapeutics
- A61P31/04—Antibacterial agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
- C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
- C07D413/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
- C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
- C07D417/10—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing aromatic rings
-
- Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
- Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
- Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
- Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
- Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Communicable Diseases (AREA)
- Oncology (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Heterocyclic Carbon Compounds Containing A Hetero Ring Having Nitrogen And Oxygen As The Only Ring Hetero Atoms (AREA)
- Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
Description
(式中、
Zは、NまたはCR1であり、ここで、R1は、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択され;
R2およびR3は、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立に選択され、
R4は、HまたはC1−4アルキルであり;
Xは、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、およびCNから選択され;
Lは、−C≡C−、−CR5=CR6−、−O−、−S−、およびAとZを含有する環との間の直接結合から選択され;
R5およびR6は、H、ハロ、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから独立に選択され;
Aは、ハロ、CN、またはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり、
ここで、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、CN、R10、−(CH2)0−2OR10、−SR10、−S(O)R10、−SO2R10、−S(O)(NH)R10、および−(CH2)0−2N(R10)2から選択される3個までの基で場合により各々置換されており;
ここで、各R10は、独立にH、またはアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、およびCNから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルであり;−N(R10)2は、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有し、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびアミノから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されている5〜6員複素環式環を表すことができる)。
本明細書で使用される用語は、以下の意味を有する。
本明細書において使用する用語「対象」は動物を指す。ある態様では、動物は哺乳動物である。対象は、例えば、霊長類(例えば、ヒト)、ウシ、ヒツジ、ヤギ、ウマ、イヌ、ネコ、ウサギ、ラット、マウス、魚、および鳥類等も指す。ある実施形態では、対象はヒトである。
1.式(I)の化合物:
(式中、
ZはNまたはCR1であり、R1はH、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択され;
R2およびR3は、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立に選択され、
R4はHまたはC1−4アルキルであり;
Xは、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、およびCNから選択され;
Lは、−C≡C−、−CR5=CR6−、−O−、−S−、およびAとZを含有する環との間の直接結合から選択され;
R5およびR6は、H、ハロ、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから独立に選択され;
Aは、ハロ、CN、またはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり;
ここで、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、および環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、CN、R10、−(CH2)0−2OR10、−SR10、−S(O)R10、−SO2R10、−S(O)(NH)R10、および−(CH2)0−2N(R10)2から選択される3個までの基で場合により各々置換されており;
ここで、各R10は、独立にH、またはアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、およびCNから選択される1個または2個の基で場合により置換されているC1−4アルキルであり;−N(R10)2は、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含み、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1−4アルキル、C1−4アルコキシ、およびアミノから選択される1個または2個の基で場合により置換されている5〜6員複素環式環を表すことができる)。
Zは、NまたはCR1であり、ここで、R1は、H、ハロ、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから選択され;
R2およびR3は、C1−4アルキルおよびC1−4ハロアルキルから独立に選択され、
R4はHまたはC1−4アルキルであり;
Xは、H、ハロ、C1−4アルキル、C1−4ハロアルキル、およびCNから選択され;
Lは、−C≡C−、−CR5=CR6−、−O−、−S−、およびAとZを含有する環との間の直接結合から選択され;
R5およびR6は、H、ハロ、C1−4アルキル、およびC1−4ハロアルキルから独立に選択され;
Aは、ハロ、CN、またはC1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、および環メンバーとしてN、OおよびSから選択される3個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり、
ここで、C1−4アルキル、C3−6シクロアルキル、フェニル、C2−6アルケニル、C2−6アルキニル、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、CN、−OR、および−NR2から選択される3個までの基で場合により置換されており、ここで、各Rは、独立にH、またはアミノ、ヒドロキシ、C1−4アルコキシ、およびCNから選択される1個または2個の基で場合により独立に置換されているC1−4アルキルである。
(式中、
Aは、C1−4アルキルおよびC3−6シクロアルキルから選択される、場合により置換されている基であり、ここで、Aは、ハロ、ヒドロキシ、CN、−OR、および−N(R10)2から選択される3個までの基で場合により置換されており、ここで、各R10は、独立にHまたはC1−4アルキルである)。
抗菌的有効量の第2の治療剤、
および薬学的に許容される担体
を含む薬学的組合せ。
3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[1−A、1−B]
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[2−A]
3−(3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[3−A、3−B]
3−(3−(4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[4−A、4−B]
3−(3−(4−シクロプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[5−A、5−B]
(R)−3−((R)−3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[6−A]
3−(3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[8−A、8−B]
N−ヒドロキシ−3−(3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[10−A、10−B]
3−(3−(3−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[12A、12B]
3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[13−A、13−B]
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[14−A、14−B]
3−(3−(5−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[15−A、15−B]
3−(3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[16−A、16−B]
3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[17−A、17−B]
(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド 22
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[23]
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[24]
(R)−3−((R)−3−(4−((Z)−1−フルオロプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[29]
30. (2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4−(5−ヒドロキシヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
31. (R)−3−((R)−3−(4−エチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
32. (R)−3−((R)−3−(4−(エチルチオ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
33. (R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
34. (R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
39A. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(((1r,3R)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
39B. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(((1s,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
40. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
41. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
42. (R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
43. (R)−3−((R)−3−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
44. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−メトキシシクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
45. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
46. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
47. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)
48. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
49. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−1−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
50. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−ヒドロキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
51. (2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4’−(2−ヒドロキシ−1−メトキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
52. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−(メトキシメチル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
53. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−(メトキシメチル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
54. (R)−3−((R)−3−(4−((3−フルオロシクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
55. (R)−3−((R)−3−(4−((3−(シアノメチル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
56. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((S)−1−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
57. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(3’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
58. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)
59. (R)−3−((R)−3−(2’−フルオロ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
60. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
61. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
62. (R)−3−((R)−3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
64. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
65. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
66. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
67. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((R)−3−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
68. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((R)−3−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
69. (R)−3−((R)−3−(4’−(2−シアノプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
70. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)
71. (R)−3−((R)−3−(4−(2−エチルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
72. (2R)−3−((5R)−3−(4’−(1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
73. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
74. (2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((5R)−3−(4’−(メチルスルフィニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
75. (2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4’−(2−ヒドロキシ−1−メトキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドプロパンアミド[
76. (2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((5R)−3−(4’−(S−メチルスルホンイミドイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
77. (R)−3−((R)−3−(4’−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
78. (R)−3−((R)−3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
79. (R)−3−((R)−3−(2’,6’−ジフルオロ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
80. (R)−3−((R)−3−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
81. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
82. (R)−3−((R)−3−(4−(3−クロロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
83. (R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
84. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
85. (R)−3−((R)−3−(4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
86. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
87. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(ヒドロキシメチル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
88. (R)−3−((R)−3−(2’,6’−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
89. (R)−3−((R)−3−(2’−フルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
90. (R)−3−((R)−3−(2’−メチル−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
91. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
92. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(イソチアゾール−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
93. (R)−3−((R)−3−(4’−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシブチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド.
94. (R)−3−((R)−3−(4’−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
95. (R)−3−((R)−3−(4’−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
96. (2R)−3−((5R)−3−(4’−(1,3−ジヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
97. (R)−3−((R)−3−(4−((4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
98. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
99. (R)−3−((R)−3−(4−((4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
100. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
101. (R)−3−((R)−3−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
102. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)
103. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
104. (R)−3−((R)−3−(4’−(シアノメチル)−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
105. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
107. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
108. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
109. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
110. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
111. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
112. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
113. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
114. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
115. (R)−3−((R)−3−(2,2’−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
116. (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(2,2’,6’−トリフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド
117. (R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
118. (R)−3−((R)−3−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
119. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
120. (R)−3−((R)−3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
121. (R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
122. (R)−3−((R)−3−(2,6−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド
123. (R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド。
(1)マクロライドまたはケトライド、例えば、エリスロマイシン、アジスロマイシン、クラリスロマイシン、およびテリスロマイシンなど;
(2)ペニシリン、例えば、ペニシリンG、ペニシリンV、メチシリン、オキサシリン、クロキサシリン、ジクロキサシリン、ナフシリン、アンピシリン、アモキシシリン、カルベニシリン、チカルシリン、メズロシリン、ピペラシリン、アズロシリン、テモシリンなど;セファロスポリン、例えば、セファロチン、セファピリン、セフラジン、セファロリジン、セファゾリン、セファマンドール、セフロキシム、セファレキシン、セフプロジル、セファロール、ロラカルベフ、セフォキシチン、セフィネタゾール、セフォタキシム、セフチゾキシム、セフトリアキソン、セフォペラゾン、セフタジジム、セフィキシム、セフポドキシム、セフチブテン、セフジニル、セフピロキシム、セフェピムなど;およびカルバペネム、例えば、カルバペネム、イミペネム、メロペネムおよびPZ−601などを含むβ−ラクタム;
(3)モノバクタム、例えば、アズトレオナムなど;
(4)キノロン、例えば、ナリジクス酸、オキソリン酸、ノルフロキサシン、ペフロキサシン、エノキサシン、オフロキサシン、レボフロキサシン、シプロフロキサシン、テマフロキサシン、ロメフロキサシン、フレロキサシン、グレパフロキサシン、スパルフロキサシン、トロバフロキサシン、クリナフロキサシン、ガチフロキサシン、モキシフロキサシン、シタフロキサシン、ガネフロキサシン、ゲミフロキサシンおよびパズフロキサシンなど;
(5)パラ−アミノ安息香酸、スルファジアジン、スルフイソキサゾール、スルファメトキサゾールおよびスルファタリジンを含む抗菌性スルホンアミドおよび抗菌性スルファニルアミド;
(6)アミノグリコシド、例えば、ストレプトマイシン、ネオマイシン、カナマイシン、パロマイシン、ゲンタマイシン、トブラマイシン、アミカシン、ネチルメシン、スペクチノマイシン、シソマイシン、ジベカリンおよびイセパミシンなど;
(7)テトラサイクリン類、例えば、テトラサイクリン、クロルテトラサイクリン、デメクロサイクリン、ミノサイクリン、オキシテトラサイクリン、メタサイクリン、ドキシサイクリン、テガサイクリンなど;
(8)リファンピシン類、例えば、リファンピシン(リファンピンとも呼ばれる)、リファペンチン、リファブチン、ベンゾキサジノリファマイシンおよびリファキシミンなど;
(9)リンコサミド、例えば、リンコマイシンおよびクリンダマイシンなど;
(10)バンコマイシンおよびテイコプラニンなどのグリコペプチド;
(11)ストレプトグラミン、例えば、キヌプリスチンおよびダフロプリスチンなど;
(12)オキサリジノン、例えば、リネゾリドなど;
(13)ポリミキシン、コリスチンおよびコリマイシン;
(14)トリメタプリムおよびバシトラシン;
(15)排出ポンプ阻害剤。
式(I)の化合物を合成する一般的方法を、スキームAに描いて示す。第1のステップは、ニトリルオキシドを、その場でアルドキシムA−1から生成させることであり、それを、次いでアルケンスルホンA−2と環化付加させてイソオキサゾリンA−3を得る。化合物A−4中のフェニル/ピリジニル環上の基−L−Aは、ステップ2に示したように、遷移金属触媒反応により、臭化フェニルまたは臭化ピリジルを用いて組み込むことができた。該カップリング反応は、当業者には容易に分かる種々の技法によって実施することができる。A−4中のエステルは、エチルエステルのケン化、および該遊離酸のO−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(THPONH2)を用いるアミド化に続く酸性条件下におけるTHPの脱保護により、ヒドロキサム酸Iに変換することができる。
本発明の化合物は、普通に入手できる化合物から、限定されないが、以下の条件の任意の1つまたは複数を含む、当業者に知られた手順を使用して調製される。
以下は、本開示を通じて言及する全てのプロセスに一般的に適用される。
a)本発明の化合物、例えば、式Iまたはそれらの任意の細分化された式の化合物である第1の薬剤、およびb)共薬剤、例えば上で定義された第2の薬剤を含む薬学的組合せ。
本発明の化合物を合成するために利用される全ての出発材料、構築単位、試薬、酸、塩基、脱水剤、溶媒、および触媒は、市販されているか、または有機合成の当業者に知られた方法(Houben-Weyl 4th Ed. 1952, Methods of Organic Synthesis, Thieme, Volume 21)により製造できるかのいずれかである。さらに、本発明の化合物は、以下の実施例に示される当業者に知られた有機合成の方法により製造することができる。
Ac アセチル
ACN アセトニトリル
AcOEt/EtOAc 酢酸エチル
AcOH 酢酸
aq 水性
Ar アリール
Bn ベンジル
Bu ブチル(nBu=n−ブチル、tBu=tert−ブチル)
CDI カルボニルジイミダゾール
CH3CN アセトニトリル
DBU 1,8−ジアザビシクロ[5.4.0]−ウンデカ−7−エン
Boc2O ジ−tert−ブチルジカーボネート
DCE 1,2−ジクロロエタン
DCM ジクロロメタン
DiBAl−H 水素化ジイソブチルアルミニウム
DIPEA N−エチルジイソプロピルアミン
DMAP ジメチルアミノピリジン
DMF N,N’−ジメチルホルムアミド
DMSO ジメチルスルホキシド
EI エレクトロスプレーイオン化
Et2O ジエチルエーテル
Et3N トリエチルアミン
エーテル ジエチルエーテル
EtOAc 酢酸エチル
EtOH エタノール
FC フラッシュクロマトグラフィー
h 時間(単数または複数)
HATU O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HBTU O−(ベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N’,N’−テトラメチルウロニウムヘキサフルオロホスフェート
HCl 塩酸
HMPA ヘキサメチルホスホルアミド
HOBt 1−ヒドロキシベンゾトリアゾール
HPLC 高速液体クロマトグラフィー
H2O 水
L リットル(単数または複数)
LC−MS 液体クロマトグラフィー質量分析法
LiHMDS リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
MgSO4 硫酸マグネシウム
Me メチル
MeI ヨードメタン
MeOH メタノール
mg ミリグラム
分 分(単数または複数)
mL ミリリットル
MS 質量分析法
NaHCO3 重炭酸ナトリウム
Na2SO4 硫酸ナトリウム
NH2OH ヒドロキシルアミン
Pd/C 活性炭担持パラジウム
Pd(OH)2 水酸化パラジウム
PG 保護基
Ph フェニル
Ph3P トリフェニルホスフィン
Prep 分取
Rf 移動率
RP 逆相
Rt 保持時間
rt 室温
SiO2 シリカゲル
SOCl2 塩化チオニル
TBAF フッ化テトラブチルアンモニウム
TEA トリエチルアミン
TFA トリフルオロ酢酸
THF テトラヒドロフラン
TLC 薄層クロマトグラフィー
質量スペクトルは、エレクトロスプレーイオン化およびWATERS Acquity Single Quard検出器を使用して、LC−MSシステムで走査した。[M+H]+はモノアイソトピック分子量を指す。
方法A
カラム Phenonemax Kinetix C18カラム;2.1mm×50mm;2.6μの芯サイズ
カラム温度 50℃
溶離液溶媒A:0.1%のTFAを添加した水;溶媒B:0.1%のTFAを添加したCH3CN
流速 1.2mL/分
勾配 9.5分で2〜88%溶媒B
3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[1−A、1−B]の合成
ステップ1.4−ブロモベンズアルデヒドオキシム[1a]の合成
ステップ2.エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)ペンタ−4−エノエート[1b]の合成
ステップ3.エチル3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[1d−Aおよび1d−B]の合成
ステップ4.3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[1e−A]の合成
ステップ5.3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[1f−A]の合成
ステップ6.3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[1−A]の合成
ステップ4〜6に記載した手順に従って、ジアステレオマー3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[1−B]を1d−Bから合成した。LCMS(m/z):405.2[M−H]。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.68 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 7.60 (d, J = 8.6 Hz, 2H), 4.65 (td, J = 11.5, 3.5 Hz, 1H), 3.57 (dt, J = 26.4, 13.2 Hz, 1H), 3.14 (dd, J = 17.1, 8.1 Hz, 1H), 3.10 - 3.00 (m, 3H), 2.66 (dd, J = 14.0, 3.3 Hz, 1H), 2.12 - 1.99 (m, 1H), 1.59 (s, 3H).
化合物(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[2−A]の合成
ステップ1.4−ブロモ−N−ヒドロキシベンズイミドイルクロリド[1a]の合成
ステップ2.(R)−エチル3−((R)−3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[1d−A]の合成
移動相:ヘプタン/エタノール95/5;
流速:170mL/分;
カラム:Chiralpak AD 20uM 7.65×39.3cm+5×50cm;
検出UV:210nM。
2番目のフラクションは(R)−エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)ペンタ−4−エノエート(R)−1bであると決定した。
(R)−1d−Aとして示された構造の低極性のジアステレオマーを次のステップに使用した。
ステップ3.エチル(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパノエート[2b]の合成
ステップ4.(R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパン酸[2c]の合成
ステップ5.(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[2d]の合成
ステップ6.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[2−A]の合成
3−(3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[3−A、3−B]の合成
ステップ1.エチル3−(3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[3a]の合成
ステップ3.3−(3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[3b]の合成
ステップ4.3−(3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[3c]の合成
ステップ5.3−(3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[3−A、3−B]の合成
3−(3−(4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[4−A、4−B]の合成
ステップ1.4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアルデヒド[4a]の合成
ステップ2.(E)−4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)ベンズアルデヒドオキシム[4b]の合成
ステップ3.エチル3−(3−(4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[4c]の合成
ステップ4.3−(3−(4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[4d]の合成
ステップ5.3−((R)−3−(4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[4e]の合成
ステップ6.3−(3−(4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[4−A、4−B]の合成
化合物3−(3−(4−シクロプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[5−A、5−B]の合成
ステップ1.エチル3−(3−(4−シクロプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[5a]の合成
ステップ2.3−(3−(4−シクロプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[5b]の合成
ステップ3.3−(3−(4−シクロプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[5c]の合成
ステップ4.3−(3−(4−シクロプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[5−A、5−B]の合成
(R)−3−((R)−3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[6−A]の合成
ステップ1.(R)−エチル3−((R)−3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[6a]の合成
ステップ2.(R)−3−((R)−3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[6b]の合成
ステップ3.(2R)−3−((R)−3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[6c]の合成
ステップ4.(R)−3−((R)−3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[6−A]の合成
3−(3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[8−A、8−B]の合成
ステップ1.エチル3−(3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[8a]の合成
ステップ2.3−(3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[8b]の合成
ステップ3.3−(3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[8c]の合成
ステップ4.3−(3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[8−A、8−B]の合成
N−ヒドロキシ−3−(3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[10−A、10−B]の合成
ステップ1.5−ヒドロキシペンタ−2−イン酸[10a]の合成
ステップ2.エチル3−(3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[10b]の合成
ステップ3.3−(3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[10c]の合成
ステップ4.3−(3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[10d]の合成
ステップ5.N−ヒドロキシ−3−(3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[10−A、10−B]の合成
3−(3−(3−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[12A、12B]の合成
ステップ1.4−ブロモ−3−フルオロベンズアルデヒドオキシム[12a]の合成
ステップ2.エチル3−(3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[12b]の合成
ステップ3.エチル3−(3−(3−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[12c]の合成
ステップ4.3−(3−(3−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[12d]の合成
ステップ5.3−(3−(3−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[12e]の合成
ステップ6.3−(3−(3−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[12−A、12−B]の合成
3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[13−A、13−B]の合成
ステップ1.エチル3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[13a]の合成
ステップ2.3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[13b]の合成
ステップ3.3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[13c]の合成
ステップ4.3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[13−A、13−B]の合成
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[14−A、14−B]の合成
ステップ1.5−ブロモピコリンアルデヒドオキシム[14a]の合成
ステップ2.エチル3−(3−(5−ブロモピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[14b]の合成
ステップ3.エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパノエート[14c]の合成
ステップ4.2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパン酸[14d]の合成
ステップ5.2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[14e]の合成
ステップ6.N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[14−A、14−B]の合成
3−(3−(5−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[15−A、15−B]の合成
ステップ1.エチル3−(3−(5−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[15a]の合成
ステップ2.3−(3−(5−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[15b]の合成
ステップ3.3−(3−(5−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[15c]の合成
ステップ4.3−(3−(5−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[15−A、15−B]の合成
3−(3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[16−A、16−B]の合成
ステップ1.4−ブロモ−2−フルオロベンズアルデヒドオキシム[16a]の合成
ステップ2.エチル3−(3−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[16b]の合成
ステップ3.エチル3−(3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[16c]の合成
ステップ4.3−(3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[16d]の合成
ステップ5.3−(3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[16e]の合成
ステップ6.3−(3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[16−A、16−B]の合成
3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[17−A、17−B]の合成
ステップ1.エチル3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[17a]の合成
ステップ2.3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[17b]の合成
ステップ3.3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[17c]の合成
ステップ4.3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[17−A、17−B]の合成
(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド22の合成
ステップ1.(R)−エチル3−((R)−3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[22a]の合成
ステップ2.(R)−エチル3−((R)−3−(4−(4−フルオロブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[22b]の合成
ステップ3.(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[22c]の合成
ステップ4.(2R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[22d]の合成
ステップ5.(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[22]の合成
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[23]の合成
ステップ1.(R)−エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパノエート[23a]の合成
ステップ2.(R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパン酸[23b]の合成
ステップ3.(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[23c]の合成
ステップ4.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[23]の合成
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[24]の合成
ステップ1.(R)−エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパノエート[24a]の合成
ステップ2.(R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパン酸[24b]の合成
ステップ3.(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[24c]の合成
ステップ4.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[24]の合成
(R)−3−((R)−3−(4−((Z)−1−フルオロプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[29]の合成
ステップ1.(R)−エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((Z)−プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパノエート[29a]の合成
ステップ2.(2R)−エチル3−((5R)−3−(4−(2−ブロモ−1−フルオロプロピル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[29b]の合成
ステップ3.(R)−エチル3−((R)−3−(4−((Z)−1−フルオロプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[29c]の合成
ステップ4.(R)−3−((R)−3−(4−((Z)−1−フルオロプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[29d]の合成
ステップ5.(2R)−3−((R)−3−(4−((Z)−1−フルオロプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[29e]の合成
ステップ6.(R)−3−((R)−3−(4−((Z)−1−フルオロプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[29]の合成
31.(R)−3−((R)−3−(4−エチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[31]の合成
ステップ2.エチル(R)−3−((R)−3−(4−エチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[31b]の合成
ステップ3.(R)−3−((R)−3−(4−エチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[31]の合成
2−Aの合成として記載した手順により、エチルエステル31bを化合物31に変換した。LCMS(m/z):355.2[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.06 (s, 1H), 9.29 (s, 1H), 7.57 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.31 (d, J = 8.0 Hz, 2H), 4.60 (s, 1H), 3.56 (dd, J = 17.1, 10.3 Hz, 1H), 3.20 - 3.10 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.64 (dd, J = 14.8, 7.7 Hz, 3H), 2.03 (dd, J = 13.4, 8.8 Hz, 1H), 1.59 (s, 3H), 1.20 (dd, J = 17.7, 10.2 Hz, 3H).
101.(R)−3−((R)−3−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[101]の合成
120.(R)−3−((R)−3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[120]
32.(R)−3−((R)−3−(4−(エチルチオ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[32]の合成
ステップ2.(R)−3−((R)−3−(4−(エチルチオ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[32]の合成
33.(R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[33]の合成
ステップ2.エチル(R)−3−((R)−3−(4−(3−ヒドロキシプロピル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[33b]の合成
ステップ3.エチル(R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[33c]の合成
ステップ4.(R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[33]の合成
2−Aの合成として記載した手順により、エチルエステル33caを化合物33に変換した。LCMS(m/z):387.5[M+H]+。1H NMR (400 MHz, DMSO) δ 11.15 - 10.72 (m, 1H), 9.51 - 9.09 (m, 1H), 7.58 (d, J = 7.8 Hz, 2H), 7.32 (d, J = 7.7 Hz, 2H), 4.63 (s, 1H), 4.51 (t, J = 5.7 Hz, 1H), 4.40 (t, J = 6.0 Hz, 1H), 3.55 (dd, J = 17.1, 10.0 Hz, 1H), 3.20 - 3.11 (m, 1H), 3.07 (s, 3H), 2.76 - 2.69 (m, 2H), 2.65 (d, J = 14.9 Hz, 1H), 2.00 (dd, J = 29.9, 21.4 Hz, 3H), 1.58 (s, 3H).
34.(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[34]の合成
39.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[39Aおよび39B]の合成
化合物40〜122を以下の方法の一つにより合成した。
方法A.
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[91]の合成
ステップ2:(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[91]の合成
91aおよびNH2OH(0.091mL、水中50%、2.89mmol)のTHF(0.15mL)およびMeOH(0.30mL)中混合物に、NaOH(23.16mg、0.579mmol)を加えた。得られた混合物を室温で1時間撹拌した。混合物を逆相HPLC上で精製して、生成物91(9mg、0.021mmol、収率36.5%)を得た。LCMS:m/e:409.3[M+H]+、1H NMR (400 MHz, DMSO) 1.58 (s, 4 H) 1.93 - 2.14 (m, 2 H) 2.59 - 2.74 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.23 (m, 2 H) 3.49 - 3.67 (m, 1 H) 4.50 - 4.80 (m, 2 H) 7.66 (d, J=7.68 Hz, 4 H) 7.80 (s, 2 H) 7.88 - 8.08 (m, 1 H) 9.14 - 9.39 (m, 1 H) 10.84 - 11.19 (m, 1 H)
方法B.
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[81]の合成
ステップ2:(R)−ベンジル3−((R)−3−(4−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[81b]の合成
ステップ3.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[81]の合成
方法C:(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((R)−3−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[67]の合成
40.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[40]の合成
41.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
42.(R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[42]の合成
43.(R)−3−((R)−3−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[43]
45.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
46.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
47.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミドの合成
48.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
49.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−1−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
50.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−ヒドロキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
51.(2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4’−(2−ヒドロキシ−1−メトキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[51]
56.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((S)−1−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
57.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(3’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
58.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミドの合成
59.(R)−3−((R)−3−(2’−フルオロ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
60.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[60]の合成
61.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
62.(R)−3−((R)−3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[62]の合成
64.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[64]の合成
65.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
66.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
68.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((R)−3−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
69.(R)−3−((R)−3−(4’−(2−シアノプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
70.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミドの合成
71.(R)−3−((R)−3−(4−(2−エチルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
72.(2R)−3−((5R)−3−(4’−(1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
73.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
74.(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((5R)−3−(4’−(メチルスルフィニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[74]の合成
75.(2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4’−(2−ヒドロキシ−1−メトキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[75]の合成
76.(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((5R)−3−(4’−(S−メチルスルホンイミドイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[76]の合成
77.(R)−3−((R)−3−(4’−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[77]の合成
78.(R)−3−((R)−3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[78]の合成
79.(R)−3−((R)−3−(2’,6’−ジフルオロ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[79]の合成
80.(R)−3−((R)−3−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[80]の合成
82.(R)−3−((R)−3−(4−(3−クロロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[82]の合成
83.(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[83]の合成
84.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[84]の合成
85.(R)−3−((R)−3−(4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[85]の合成
86.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[86]の合成
87.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(ヒドロキシメチル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミドの合成
88.(R)−3−((R)−3−(2’,6’−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[88]の合成
89.(R)−3−((R)−3−(2’−フルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[89]の合成
90.(R)−3−((R)−3−(2’−メチル−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[90]の合成
92.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(イソチアゾール−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[92]の合成
93.(R)−3−((R)−3−(4’−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシブチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[93]の合成
94.(R)−3−((R)−3−(4’−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[94]の合成
95.(R)−3−((R)−3−(4’−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[95]の合成
96.(2R)−3−((5R)−3−(4’−(1,3−ジヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[96]の合成
97.(R)−3−((R)−3−(4−((4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[97]の合成
98.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[98]の合成
99.(R)−3−((R)−3−(4−((4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[99]の合成
100.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[100]の合成
102.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[102]の合成
103.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[103]の合成
104.(R)−3−((R)−3−(4’−(シアノメチル)−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[104]の合成
105.(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[105]の合成
107.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[107]の合成
108.(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[108]の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.58 (s, 3 H) 1.98 - 2.16 (m, 1 H) 2.56 - 2.78 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.09 - 3.24 (m, 2 H) 3.57 (d, J=10.37 Hz, 2H) 4.58 - 4.79 (m, 1 H) 6.42 (d, J=7.04 Hz, 1 H) 6.57 (s, 1 H) 7.47 - 7.61 (m, 2 H) 7.66 (s, 1 H) 7.78 (d, J=7.09 Hz, 1 H) 11.04 (s, 1 H)
109.(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[109]の合成
110.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[110]の合成
111.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[111]の合成
112.(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[112]の合成
113.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[113]の合成
114.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[114]の合成
115.(R)−3−((R)−3−(2,2’−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[115]の合成
1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) ppm 1.06 (d, J=6.06 Hz, 3 H) 1.97 - 2.15 (m, 1 H) 2.67 (d, J=12.08 Hz, 4 H) 3.05 (s, 3 H) 3.20 (s, 2 H) 3.52 - 3.69 (m, 2 H) 3.76 - 3.95 (m, 1 H) 4.53 - 4.78 (m, 2 H) 7.23 (d, J=7.53 Hz, 2 H) 7.37 (s, 1 H) 7.45 - 7.65 (m, 3 H) 11.04 (s, 1 H)
116.(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(2,2’,6’−トリフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド[116]の合成
117.(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[117]の合成
118.(R)−3−((R)−3−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[118]の合成
119.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[119]の合成
121.(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[121]の合成
122.(R)−3−((R)−3−(2,6−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[122]の合成
123.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[123]の合成
ステップ2:(R)−ベンジル3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパノエート[123b]の合成
ステップ3.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパン酸[123c]の合成
ステップ4.(2R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−((テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)オキシ)プロパンアミド[123d]の合成
ステップ5.(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド[123]の合成
緑膿菌(P. aeruginosa)LpxC阻害アッセイ
緑膿菌(P. aeruginosa)LpxCタンパク質は、Hylandらの一般的方法(Journal of Bacteriology 1997 179, 2029-2037: Cloning, expression and purification of UDP-3-O-acyl-GlcNAc deacetylase from Pseudomonas aeruginosa: a metalloamidase of the lipid A biosynthesis pathway)に従って産生される。LC−MS/MSのLpxC生成物の定量方法は、Applied Biosystems MDS Sciex 4000 QTRAP質量分光計と連結したAgilent 1200毛細管HPLCシステムを使用して開発した。機器は両方共Applied Biosystems MDS Sciex Analystソフトウェアを使用して制御する。LpxC反応生成物(UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシアシル)−グルコサミン)を、緑膿菌(P. aeruginosa)LpxCを触媒とするLpxC基質の加水分解により産生させて、Phenomenex Luna C18(2)4.6×50mmカラムで逆相クロマトグラフィーを使用して精製した。LpxC生成物の較正曲線を作製してLC−MS/MS方法の感度および動作範囲を推定した。簡単に説明すると、化合物を1nMの緑膿菌(P. aeruginosa)LpxCと共に室温で30分間予備的にインキュベートした。反応は、2μM UDP−3−O−(R−3−ヒドロキシデカノイル)−GlcNAcの添加により開始される。反応は、384ウェルのプレート中で、50mMリン酸ナトリウム(pH7.5、0.005%Trition X−100)の合計体積50μLを含有する各ウェル中において、室温で20分間実施する。1.8%HOAc(5μLの20%HOAcを各ウェルに加える)で反応をクエンチした後、反応混合物をLC−MS/MS方法を使用して分析し、ピーク面積を、LpxC生成物較正曲線を使用して生成物濃度に変換する。全活性(0%阻害の対照)を阻害剤無添加の反応から得て、100%阻害対照は、反応が開始する前に反応をクエンチさせた試料を使用するバックグラウンドである。IC50を決定するために、Microsoft Excelで、ピーク面積を阻害率(パーセント)に変換する。XLfitを使用して、阻害率(パーセント)の値を、化合物濃度の対数に対してプロットする。XLfitでデータを、非線形退縮アルゴリズムを使用して、4−パラメータのロジスティック曲線の方程式に合わせ、IC50およびhill勾配値を得る。
単離した細菌を−70℃で凍結したストックから、2回続けて35℃で終夜周囲空気下において、5%血液寒天(Remel、カンサス州Lenexa.)上で継代接種により培養した。品質管理および緑膿菌(P. aeruginosa)(ATCC 27853)は、American Type Culture Collection(ATCC;メリーランド州Rockville)からのものであり、PAO1はDr.K.Pooleから受け取った。
最小阻害濃度(MIC)は、Clinical and Laboratories Institute(CLSI)の指針に従って、ブロス微量希釈法により決定した。簡単に説明すると、終夜培養した新鮮な細菌を、滅菌食塩水に再懸濁させて、マクファーランド比濁法の0.5濁度標準に調整し、次にカチオンにより調整されたミューラー−ヒントン培養液II(MHB;Remel BBL )で200〜10倍に希釈して約5×105コロニー形成単位(CFU)/mLの最終接種原を得た。化合物の逐次2倍希釈を100%ジメチルスルホキシド(DMSO)中で調製し、100倍で最高最終アッセイ濃度とした。生じた化合物の希釈シリーズを滅菌水で1:10に希釈した。10%DMSO中の10μlの薬物希釈シリーズを、マイクロタイターウェルに移して、90μlの細菌懸濁液をウェルに接種した。全ての接種されたマイクロ希釈トレーを、周囲空気中37〜35℃で20時間インキュベートした。インキュベーションの後、アッセイプレートをマイクロタイタープレートリーダーで読み、600nmおよび視覚を用いて検査して、MIC終点ウェルをOD値について確認した。可視的増殖を防止した化合物の最低濃度をMICとして記録した。アッセイの性能は、CLSIの指針に従い、研究室品質管理株に対してシプロフロキサシンを試験することによりモニターした。
Claims (22)
- 式(I)の化合物:
(式中、
ZはNまたはCR1であり、ここで、R1は、H、ハロ、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルから選択され;
R2およびR3は、C1-4アルキルおよびC1-4ハロアルキルから独立に選択され、
R4は、HまたはC1-4アルキルであり;
Xは、H、ハロ、C1-4アルキル、C1-4ハロアルキル、およびCNから選択され;
Lは、−C≡C−、−CR5=CR6−、−O−、−S−、およびAとZを含有する環との間の直接結合から選択され;
R5およびR6は、H、ハロ、C1-4アルキル、およびC1-4ハロアルキルから独立に選択され;
Aは、ハロ、CN、またはC1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルから選択される、場合により置換されている基であり、
ここで、前記C1-4アルキル、C3-6シクロアルキル、フェニル、C2-6アルケニル、C2-6アルキニル、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される4個までのヘテロ原子を含有する5〜6員ヘテロアリール、ならびに環メンバーとしてN、OおよびSから選択される2個までのヘテロ原子を含有する4〜6員ヘテロシクリルは、ハロ、ヒドロキシ、CN、R10、−(CH2)0-2OR10、−SR10、−S(O)R10、−SO2R10、−S(O)(NH)R10、および−(CH2)0-2N(R10)2から選択される3個までの基で場合により各々置換されており;
ここで、各R10は、独立にH、またはアミノ、ヒドロキシ、C1-4アルコキシ、およびCNから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されているC1-4アルキルであり;−N(R10)2は、環メンバーとしてN、OおよびSから選択される追加のヘテロ原子を場合により含有し、オキソ、ハロ、ヒドロキシ、C1-4アルキル、C1-4アルコキシ、およびアミノから選択される1個もしくは2個の基で場合により置換されている5〜6員複素環式環を表すことができる)。 - XがHまたはFである、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R2がメチルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R3がメチルである、請求項1〜3のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- R4がHである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- ZがCHまたはCFである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- ZがNである、請求項1〜5のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- A−L−が式
(式中、
Aは、C1-4アルキルおよびC3-6シクロアルキルから選択される、場合により置換されている基であり、ここで、Aは、ハロ、ヒドロキシ、CN、−OR、および−N(R10)2から選択される3個までの基で場合により置換されており、ここで、各R10は、独立にHまたはC1-4アルキルである)。 - AがC1-4アルキルまたはシクロプロピルであり、F、OH、またはOMeで場合により置換されている、請求項8に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩。
- 式:
- 3−(3−(4−ブロモフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
3−(3−([1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
3−(3−(4−(ブタ−2−イン−1−イルオキシ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
3−(3−(4−シクロプロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(シクロプロピルエチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
3−(3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−ヒドロキシ−3−(3−(4−(4−ヒドロキシブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
3−(3−(3−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−(3−(5−(プロパ−1−イン−1−イル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
3−(3−(5−(シクロプロピルエチニル)ピリジン−2−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
3−(3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
3−(3−(4−(シクロプロピルエチニル)−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−プロピルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((E)−プロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−((Z)−1−フルオロプロパ−1−エン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4−(5−ヒドロキシヘキサ−1,3−ジイン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−エチルフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(エチルチオ)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロプロピル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロブチル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(((1r,3R)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(((1s,3S)−3−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−メトキシシクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((S)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4’−(モルホリノメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−メトキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−1−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(2−ヒドロキシエトキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4’−(2−ヒドロキシ−1−メトキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−(メトキシメチル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−((3−(メトキシメチル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−((3−フルオロシクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−((3−(シアノメチル)シクロブチル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((S)−1−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(3’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4’−(メチルスルホニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2’−フルオロ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシ−3−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロポキシ)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(ブタ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((R)−3−(4−(6−メチルピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4’−(2−シアノプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(2−エチルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(2R)−3−((5R)−3−(4’−(1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((5R)−3−(4’−(メチルスルフィニル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−3−((5R)−3−(4’−(2−ヒドロキシ−1−メトキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(2R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((5R)−3−(4’−(S−メチルスルホンイミドイル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4’−(2H−1,2,3−トリアゾール−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2’,6’−ジフルオロ−4’−メトキシ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(5−フルオロ−2−メトキシピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(2−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(3−クロロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(4−フルオロピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(6−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(3−メチルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−3−ヒドロキシ−2−メトキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(ヒドロキシメチル)−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2’,6’−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2’−フルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2’−メチル−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(チオフェン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4−(イソチアゾール−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4’−((2S,3R)−2,3−ジヒドロキシブチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4’−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4’−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(2R)−3−((5R)−3−(4’−(1,3−ジヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−((4−((R)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−((テトラヒドロ−2H−ピラン−4−イル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−((4−((S)−1,2−ジヒドロキシエチル)フェニル)エチニル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(3,5−ジフルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−エチル−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシエチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(ヒドロキシメチル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4’−(シアノメチル)−2−フルオロ−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(6−メトキシピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(6−(ヒドロキシメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2−ヒドロキシプロパン−2−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(2−イソプロピルピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−メトキシ−2’−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4’−(2H−テトラゾール−5−イル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2,2’−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(2,2’,6’−トリフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−(2,6−ジメチルピリジン−4−イル)−3−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(3−フルオロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(4−エチル−2−フルオロフェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−2−メチル−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(2,6−ジフルオロ−4’−((R)−2−ヒドロキシプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;および
(R)−3−((R)−3−(2−フルオロ−4−(プロパ−1−イン−1−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
ならびに薬学的に許容されるその塩
から選択される請求項1に記載の化合物。 - (R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(6−(トリフルオロメチル)ピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−3−((R)−3−(4−(1−メチル−6−オキソ−1,6−ジヒドロピリジン−3−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(2−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
(R)−N−ヒドロキシ−3−((R)−3−(4’−(1−(ヒドロキシメチル)シクロプロピル)−[1,1’−ビフェニル]−4−イル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−3−((R)−3−(3−フルオロ−4−(1−メチル−2−オキソ−1,2−ジヒドロピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)プロパンアミド;および
(R)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−3−((R)−3−(4−(3−(トリフルオロメチル)ピリジン−4−イル)フェニル)−4,5−ジヒドロイソオキサゾール−5−イル)プロパンアミド;
から選択される化合物または薬学的に許容されるその塩。 - 請求項1から12に記載のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、
抗菌的有効量の第2の治療剤、および
薬学的に許容される担体
を含む組合せ医薬。 - 第2の治療剤が、アンピシリン、ピペラシリン、ペニシリンG、チカルシリン、イミペネム、メロペネム、アジスロマイシン、エリスロマイシン、アズトレオナム、セフェピメ、セフォタキシム、セフトリアキソン、セファタジジム、シプロフロキサシン、レボフロキサシン、クリンダマイシン、ドキシサイクリン、ゲンタマイシン、アミカシン、トブラマイシン、テトラサイクリン、テガサイクリン、リファンピシン、バンコマイシンおよびポリミキシンからなる群から選択される、請求項14に記載の組合せ医薬。
- グラム陰性菌中のデアセチラーゼ酵素を阻害するための医薬組成物であって、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬組成物。
- グラム陰性菌感染を有する対象を治療するための医薬組成物であって、抗菌的有効量の請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩、および薬学的に許容される担体を含む医薬組成物。
- 前記グラム陰性菌感染が、シュードモナス属(Pseudomonas)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリア属(Burkholderia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、モラクセラ属(Moraxella)、バクテロイデス属(Bacteroides)、フランシセラ属(Fransicella)、シゲラ属(Shigella)、プロテウス属(Proteus)、ビブリオ属(Vibrio)、サルモネラ属(Salmonella)、ボルデテラ属(Bordetella)、ヘリコバクター属(Helicobactor)、レジオネラ属(Legionella)、シトロバクター属(Citrobactor)、セラチア属(Serratia)、カンピロバクター属(Campylobactor)、エルシニア属(Yersinia)およびナイセリア属(Neisseria)からなる群から選択される、少なくとも1種の細菌を含む感染である、請求項17に記載の医薬組成物。
- 前記細菌が、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobactor)、サルモネラ属(Salmonella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、エルシニア属(Yersinia)、およびエドワードシエラ(Edwardsiella)属の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択される腸内細菌科(Enterobacteriaceae)である、請求項18に記載の医薬組成物。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩を含む医薬。
- 前記細菌感染が、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、ステノトロホモナス・マルトフィリア(Stenotrophomonas maltophila)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、アルカリゲネス・キシロソキシダンス(Alcaligenes xylosoxidans)、アシネトバクター属(Acinetobacter)、腸内細菌科(Enterobacteriaceae)、ヘモフィルス属(Haemophilus)、およびナイセリア属(Neisseria)の種から選択される、対象におけるグラム陰性菌感染を治療するための医薬を調製するための、請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容されるその塩の使用。
- 前記細菌感染が、セラチア属(Serratia)、プロテウス属(Proteus)、クレブシエラ属(Klebsiella)、エンテロバクター属(Enterobacter)、シトロバクター属(Citrobacter)、サルモネラ属(Salmonella)、プロビデンシア属(Providencia)、モルガネラ属(Morganella)、セデセア属(Cedecea)、およびエドワードシエラ(Edwardsiella)属の種および大腸菌(Escherichia coli)からなる群から選択される腸内細菌科(Enterobacteriaceae)により引き起こされる、請求項21に記載の使用。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US201461982467P | 2014-04-22 | 2014-04-22 | |
US61/982,467 | 2014-04-22 | ||
PCT/US2015/027009 WO2015164458A1 (en) | 2014-04-22 | 2015-04-22 | Isoxazoline hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2017513892A JP2017513892A (ja) | 2017-06-01 |
JP2017513892A5 JP2017513892A5 (ja) | 2018-05-24 |
JP6514716B2 true JP6514716B2 (ja) | 2019-05-15 |
Family
ID=53059459
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2016564087A Expired - Fee Related JP6514716B2 (ja) | 2014-04-22 | 2015-04-22 | LpxC阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US9637482B2 (ja) |
EP (1) | EP3134401B1 (ja) |
JP (1) | JP6514716B2 (ja) |
CN (1) | CN106573924B (ja) |
ES (1) | ES2687393T3 (ja) |
WO (1) | WO2015164458A1 (ja) |
Families Citing this family (6)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RU2018124788A (ru) * | 2015-12-08 | 2020-01-15 | Глэксосмитклайн Интеллекчуал Проперти Дивелопмент Лимитед | Замещенные бензазиноны в качестве антибактериальных соединений |
MA45250B1 (fr) * | 2016-06-14 | 2020-09-30 | Novartis Ag | Forme crystalline de (r)-4-(5-(cyclopropyléthynyl)isoxazol-3-yl)-n-hydroxy-2-méthyl-2-(méthylsulfonyl)butanamide en tant qu'agent antibacteriel |
EP3519387B1 (en) * | 2016-09-28 | 2021-08-11 | Dong-A ST Co., Ltd. | Tetrahydropyridine derivatives and their use as antibacterial agents |
JPWO2020105660A1 (ja) * | 2018-11-21 | 2021-09-30 | 大正製薬株式会社 | 新規イミダゾール誘導体 |
AU2020205121A1 (en) * | 2019-01-06 | 2021-08-12 | Psomagen Inc. | HtrA inhibitors and CagA inhibitors and use thereof |
WO2024067812A1 (zh) * | 2022-09-28 | 2024-04-04 | 浙江海正药业股份有限公司 | 芳香乙炔类衍生物及其制备方法和用途 |
Family Cites Families (11)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
DK0730588T3 (da) * | 1993-11-26 | 1997-12-08 | Pfizer | Isoxazolinforbindelser som antiinflammatoriske midler |
WO2004078163A2 (en) | 2003-02-28 | 2004-09-16 | Transform Pharmaceuticals, Inc. | Pharmaceutical co-crystal compositions of drugs such as carbamazepine, celecoxib, olanzapine, itraconazole, topiramate, modafinil, 5-fluorouracil, hydrochlorothiazide, acetaminophen, aspirin, flurbiprofen, phenytoin and ibuprofen |
US7125870B2 (en) | 2002-11-06 | 2006-10-24 | Bristol-Myers Squibb Company | Isoxazoline derivatives as inhibitors of matrix metalloproteinases and/or TNF-α converting enzyme |
US20040229955A1 (en) | 2003-01-08 | 2004-11-18 | Andersen Niels H. | Antibacterial agents |
CA2735929C (en) | 2008-09-19 | 2013-12-17 | Pfizer Inc. | Hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents |
CA2774250C (en) | 2009-10-13 | 2013-12-17 | Pfizer Inc. | C-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents |
CA2782453C (en) | 2009-12-16 | 2015-11-24 | Matthew Frank Brown | N-linked hydroxamic acid derivatives useful as antibacterial agents |
SG192766A1 (en) | 2011-03-07 | 2013-09-30 | Pfizer | Fluoro-pyridinone derivatives useful as antibacterial agents |
SG193367A1 (en) | 2011-04-08 | 2013-10-30 | Pfizer | Isoxazole derivatives useful as antibacterial agents |
KR20120137094A (ko) * | 2011-06-10 | 2012-12-20 | 현대자동차주식회사 | 차량용 소음기 |
WO2014160649A1 (en) | 2013-03-29 | 2014-10-02 | Novartis Ag | Hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors for the treatment of bacterial infections |
-
2015
- 2015-04-22 EP EP15721435.4A patent/EP3134401B1/en not_active Not-in-force
- 2015-04-22 CN CN201580033532.8A patent/CN106573924B/zh not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-22 ES ES15721435.4T patent/ES2687393T3/es active Active
- 2015-04-22 WO PCT/US2015/027009 patent/WO2015164458A1/en active Application Filing
- 2015-04-22 JP JP2016564087A patent/JP6514716B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2015-04-22 US US15/304,044 patent/US9637482B2/en active Active
-
2017
- 2017-03-09 US US15/454,187 patent/US9718792B2/en active Active
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2015164458A1 (en) | 2015-10-29 |
EP3134401B1 (en) | 2018-06-13 |
CN106573924A (zh) | 2017-04-19 |
US20170029415A1 (en) | 2017-02-02 |
EP3134401A1 (en) | 2017-03-01 |
CN106573924B (zh) | 2019-06-25 |
US20170174640A1 (en) | 2017-06-22 |
JP2017513892A (ja) | 2017-06-01 |
US9637482B2 (en) | 2017-05-02 |
ES2687393T3 (es) | 2018-10-25 |
US9718792B2 (en) | 2017-08-01 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP6514716B2 (ja) | LpxC阻害剤としてのイソオキサゾリンヒドロキサム酸誘導体 | |
CN110312719B (zh) | 作为jak家族激酶抑制剂的咪唑并吡咯并吡啶 | |
US10029994B2 (en) | Isoxazole hydroxamic acid compounds as LpxC inhibitors | |
JP5793766B2 (ja) | 抗菌剤として有用なn−結合型ヒドロキサム酸誘導体 | |
WO2014160649A1 (en) | Hydroxamic acid derivatives as lpxc inhibitors for the treatment of bacterial infections | |
TW201204346A (en) | Novel hydroxamic acid derivative | |
AU2016275764B2 (en) | Efflux-pump inhibitors and therapeutic uses thereof | |
AU2017325863A1 (en) | Beta-lactamase inhibitor compounds | |
KR20210093884A (ko) | 신규 이미다졸 유도체 | |
CN112074507A (zh) | 作为抗菌素的化合物 | |
WO2015066413A1 (en) | Oxazolidinone hydroxamic acid compounds for the treatment of bacterial infections | |
US20240166612A1 (en) | Arylthioether acetamide and related compounds and their use in treating medical conditions | |
WO2024043334A1 (ja) | 新規なピペラジン誘導体又はその塩及び医薬組成物 | |
CN113677659A (zh) | 可用作类法尼醇x受体调节剂的经取代的酰胺化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20180403 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20180403 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20181213 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20181218 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190131 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20190219 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20190312 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20190402 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20190412 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 6514716 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |