JP5671545B2 - 抗菌薬として有用なc結合ヒドロキサム酸誘導体 - Google Patents
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Description
R1は、C1〜C3アルキルによって表され、
R2は、水素またはC1〜C3アルキルによって表され、
Xは、CH2、O、NH、SまたはSO2によって表され、
Aは、下記に示されているフェニルまたは6員のヘテロアリールによって表され:
Lは存在しないか、またはS、SH、OH、−(CH2)p−O−(CH2)n−、−(CH2)p−O−(CH2)z−O−(CH2)n−、S−(CH2)zまたは(CH2)z−Sによって表され、
nは、0から3の範囲の整数によって表され、
pは、0から3の範囲の整数によって表され、
zは、1から3の整数によって表され、
Dは、存在しないか、または
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル(前記アルキルおよびシクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていてもよい)、
iii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iv)(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル(前記アルキルおよびアリール部分はそれぞれ、置換されていてもよい)、
v)置換されていてもよいヘテロアリール、
vi)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル(前記ヘテロアリールおよびアルキル部分はそれぞれ、置換されていてもよい)、
vii)置換されていてもよい複素環、および
viii)複素環式(C1〜C6)アルキル(前記アルキルおよび複素環式部分はそれぞれ、任意選択により置換されていてもよい)
からなる群から選択される置換基によって表され、
Tは、存在しないか、または−(CH2)z−、−(CH2)n−C(O)−(CH2)p−、O−(CH2)z−、−(CH2)z−O−または−O−(CH2)p−C(O)−(CH2)n−によって表され、
Gは、存在しないか、または
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iii)置換されていてもよいヘテロアリールおよび
iv)置換されていてもよい複素環
からなる群から選択される置換基によって表されるが、但し、
a)DまたはLの少なくとも一方は、存在しなければならず、
b)Dが存在しない場合、TおよびGも存在しない]。
請求項も包含して本出願の全体にわたって使用される場合、次の用語は、別段に特に示されていない限り、下記で定義される意味を有する。複数形および単数形は、数が示されていなければ、互換的として扱われるべきである:
a.「C1〜C3アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピルまたはイソプロピルなど、1から3個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を指す。
b.「6員のヘテロアリール」は、1、2、3または4個の窒素原子を含有し得る6員の芳香族環を指す。そのような環の例には、ピリジル、ピリダジニル、ピリミジニルおよびピラジニルが包含される。
c.「置換されていてもよい6員のヘテロアリール」は、任意のそのような環のうちの3個までの炭素原子が非水素置換基で置換されていてもよい上記の6員のヘテロアリール環を指し、置換基はそれぞれ、ハロゲン、ニトロ、シアノ、ヒドロキシ、アミノ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチルおよびトリフルオロメトキシからなる群から独立に選択される。
d.「ハロゲン」は、塩素、フッ素、ヨウ素または臭素原子を指す。
e.「C1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの1から6個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を指す。
f.「C1〜C6アルコキシ」は、メトキシ、エトキシ、n−プロポキシ、イソプロポキシ、n−ブトキシ、イソブトキシ、ペントキシなどの1から6個の炭素原子を含有する直鎖または分岐鎖アルコキシ基を指し、これらは、非置換であるか、またはハロゲン、ヒドロキシ、チオールまたはアミノでさらに置換されていてもよい。
g.「置換されていてもよいC1〜C6アルキル」は、メチル、エチル、n−プロピル、イソプロピル、n−ブチル、イソブチル、ペンチルなどの1から6個の炭素原子を含有する分岐または直鎖アルキル基を指す。そのようなアルキル基は、置換されていてもよく、ここで、6個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、−O−Ra、−SRaおよび−NRaRbからなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、RaおよびRbは、水素またはC1〜C6アルキルによってそれぞれ独立に表される。
h.「(C3〜C10)シクロアルキル」は、各環式部分が3から10個の炭素原子を有する飽和または部分飽和の単環式、二環式、架橋二環式または三環式アルキルラジカルを指す。そのようなシクロアルキルラジカルの例には、シクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロオクチルなどが包含される。
i.置換されていてもよい「(C3〜C10)シクロアルキル」は、上記の(C3〜C10)シクロアルキル部分を指す。そのようなシクロアルキル基は、置換されていてもよく、ここで、4個までの水素原子が、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロ(trifluro)メトキシ、ホスフェート、オキソ、−SO2NR4、−(CH2)m−N−C(O)−R4、−(CH2)m−C(O)−N−R4、−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−SR4、−SO2R4および−NR4R5からなる群から選択される置換基によって置き換えられており、ここで、R4およびR5は、水素または上記で定義されたとおり置換されていてもよいC1〜C6アルキルによってそれぞれ独立に表され、mは0〜4である。
j.「(C6〜C10)アリール」は、6から10個の炭素原子を含有する環式、芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール基の例には、フェニル、ナフチルなどが包含される。
k.置換されていてもよい「(C6〜C10)アリール」は、上記で定義された環式芳香族炭化水素を意味する。そのようなアリール部分は、4個までの非水素置換基で置換されていてもよく、ここで、置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ、ホスフェート、オキソ、−SO2NR4、−(CH2)m−N−C(O)−R4、−(CH2)m−C(O)−N−R4、−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−SR4、−SO2R4および−NR4R5からなる群から独立に選択され、ここで、m、R4およびR5は、上記で定義されたとおりである。これらの置換基は、同じか、または異なってよく、環の任意の位置、即ち、化学的に許される位置に位置してもよい。
l.「ヘテロアリール」は、酸素、窒素および硫黄から選択される1個または複数のヘテロ原子を有する芳香環を指す。より具体的には、これは、1、2、3または4個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の酸素原子;2個の窒素原子および1個の酸素原子;または2個の窒素原子および1個の硫黄原子を含有する5員または6員の環を指す。5員の環は、2つの二重結合を有し、6員の環は3つの二重結合を有する。ヘテロアリールという用語はまた、ヘテロアリール環がベンゼン環、複素環式環、シクロアルキル環または他のヘテロアリール環に縮合している二環式基も包含する。そのようなヘテロアリール環系の例には、これらに限られないが、ピロリル、フラニル、チエニル、イミダゾリル、オキサゾリル、インドリル、チアゾリル、ピラゾリル、ピリジニル、ピリミジニル、プリニル、キノリニル、ベンゾフラン、テトラゾール、イソキノリニル、オキサジアゾリル、チアジアゾリル、イソチアゾリル、イソオキサゾリル、トリアゾリル、ベンゾ[b]チエニル、2−、4−、5−、6−もしくは7−ベンゾオキサゾリル、7−ベンゾイミダゾリルまたはベンゾチアゾリルが包含される。
m.「置換されていてもよいヘテロアリール」は、ヘテロアリール部分の4個までの炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義されたヘテロアリール部分を指し、ここで、置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ、ホスフェート、オキソ、SO2NR4、−(CH2)m−N−C(O)−R4、−(CH2)m−C(O)−N−R4、−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−SR4、−SO2R4および−NR4R5からなる群から独立に選択され、ここで、m、R4およびR5は、上記で定義されたとおりである。これらの置換基は、同じか、または異なってよく、環の任意の位置、即ち、化学的に許される位置に位置してもよい。
n.「複素環」または「複素環式環」は、酸素、窒素および硫黄から選択されるヘテロ原子を含有する任意の3員もしくは4員の環;または1、2もしくは3個の窒素原子;1個の酸素原子;1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の硫黄原子;1個の窒素および1個の酸素原子;非隣接位置に2個の酸素原子;非隣接位置に1個の酸素および1個の硫黄原子;もしくは非隣接位置に2個の硫黄原子を含有する5員、6員、7員、8員、9員もしくは10員の環を指す。5員の環は0から1つの二重結合を有し、6員および7員の環は0から2つの二重結合を有し、8員、9員または10員の環は、0、1、2または3つの二重結合を有してもよい。「複素環式」という用語はまた、前記複素環式環のうちのいずれかがベンゼン環、シクロヘキサンもしくはシクロペンタン環または他の複素環式環に縮合している二環式基も包含する(例えば、インドリル、キノリル、イソキノリル、テトラヒドロキノリル、ベンゾフリル、ジヒドロベンゾフリルまたはベンゾチエニルなど)。複素環には、ピロリジニル、テトラヒドロフラニル、テトラヒドロチオフェニル、ピペリジニル、ピペラジニル、アゼパン、アゾカン、モルホリニル、イソクロミル(isochromyl)、キノリニル、テトラヒドロトリアジン、テトラヒドロピラゾール、ジヒドロ−オキサチオール−4−イル、ジヒドロ−1H−イソインドール、テトラヒドロ−オキサゾリル、テトラヒドロ−オキサジニル、チオモルホリニル、テトラヒドロピリミジニル、ジオキソリニル、オクタヒドロベンゾフラニル、オクタヒドロベンズイミダゾリルおよびオクタヒドロベンゾチアゾリルが包含される。
o.「置換されていてもよい複素環」は、複素環部分の4個までの炭素原子が置換基で置換されていてもよい、直前で定義された複素環式部分を指し、ここで、置換基はそれぞれ、ハロゲン、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、置換されていてもよい(C1〜C6)アルキル、置換されていてもよい(C1〜C6)アルコキシ、トリフルオロメチル、トリフルロメトキシ、ホスフェート、オキソ、SO2NR4、−(CH2)m−N−C(O)−R4、−(CH2)m−C(O)−N−R4、−C(O)−R4、−C(O)−O−R4、−SR4、−SO2R4および−NR4R5からなる群から独立に選択され、ここで、m、R4およびR5は、上記で定義されたとおりである。これらの置換基は、同じか、または異なってよく、環の任意の位置、即ち、化学的に許される位置に位置してもよい。そのような複素環式環内の任意の窒素原子が、(C1〜C6)アルキルで置換されていてもよいが、但し、そのような置換が化学的に許される場合に限る。
p.「治療的有効量」は、患者に投与した場合に所望の効果;即ち、細菌感染に関連した症状の重症度の低下、罹患した組織における細菌数の低減および/または罹患した組織における細菌数の増大の予防をもたらす式Iの化合物の量を指す。
q.「患者」は、例えばモルモット、マウス、ラット、アレチネズミ、ネコ、ウサギ、イヌ、サル、チンパンジーおよびヒトなどの温血動物を指す。
r.「治療する」は、患者の細菌感染(または状態)またはその疾患に関連した任意の組織損傷を軽減するか、緩和するか、またはその進行を遅延させる化合物の可能性を指す。
s.「薬学的に許容できる」は、その物質または組成物が、製剤を構成する他の成分および/またはそれで治療される哺乳動物と、化学的および/または毒物学的に相容性でなければならないことを示す。
「異性体」は、下記で定義される「立体異性体」および「幾何異性体」を意味する。「立体異性体」は、1個または複数のキラル中心を有する化合物を意味し、中心はそれぞれ、RまたはS配置で存在し得る。立体異性体には、ジアステレオ異性、鏡像異性およびエピマー形態も、さらにラセミ化合物およびそれらの混合物も全て包含される。
u.「幾何異性体」は、シス、トランス、アンチ、エントゲーゲン(E)およびツザメン(Z)形態、さらに、それらの混合物で存在し得る化合物を意味する。
v.「式I(Formula I)」「式I(formula I)」の化合物および「本発明の化合物」は、本出願の全体にわたって互換的に使用されており、同義語として扱われるべきである。
a)R1がメチルであり、
b)R1およびR2がそれぞれメチルであり、
c)XがCH2であり、
d)R1およびR2がそれぞれメチルであり、XがCH2であり、
e)R1およびR2がそれぞれメチルであり、XがCH2であり、Aがフェニルまたはピリジルであり
f)R1およびR2がそれぞれメチルであり、XがCH2であり、Aがフェニルまたはピリジルであり、ここで、R3は水素であり、
g)R1およびR2がそれぞれメチルであり、XがCH2であり、AおよびDが両方とも、置換されていてもよいフェニルであり、L、TおよびGが全て存在せず、
h)R1およびR2がそれぞれメチルであり、XがCH2であり、L、TおよびGがそれぞれ存在せず、AおよびDがそれぞれ、置換されていてもよいピリジルおよび置換されていてもよいフェニルからなる群から独立に選択され、
i)R1およびR2がそれぞれメチルであり、XがCH2であり、D、TおよびGがそれぞれ存在せず、Lが存在し、上記で定義されたとおりである
式Iの化合物が包含される。
式Iの化合物は、当分野で同様に知られている様々な方法によって調製することができる。下記に示されている反応スキームは、これらの化合物を調製する一方法を図解している。その変更形態を包含する他の方法も、当業者には容易に分かるはずである。
化合物は、感染性障害、特に、感受性および多剤耐性(MDR)グラム陰性菌が原因の感染性障害を治療または予防するために使用することができる。そのようなグラム陰性菌の例には、アシネトバクター・バウマンニ(Acinetobacter baumannii)、アシネトバクター属種(Acinetobacter spp.)、アクロモバクター属種(Achromobacter spp.)、アエロモナス属種(Aeromonas spp.)、バクテロイデス・フラギリス(Bacteroides fragilis)、ボルデテラ属種(Bordetella spp.)、ボレリア属種(Borrelia spp.)、ブルセラ属種(Brucella spp.)、カンピロバクター属種(Campylobacter spp.)、シトロバクター・ダイバーサス(Citrobacter diversus)(コセリ(koseri))、シトロバクター・フロインディ(Citrobacter freundii)、エンテロバクター・エロゲネス(Enterobacter aerogenes)、エンテロバクター・クロアカエ(Enterobacter cloacae)、大腸菌(Escherichia coli)、フランシセラ・ツラレンシス(Francisella tularensis)、フゾバクテリウム属種(Fusobacterium spp.)、インフルエンザ菌(Haemophilus influenzae)(βラクタマーゼ陽性および陰性)、ヘリコバクター・ピロリ(Helicobacter pylori)、クレブシエラ・オキシトカ(Klebsiella oxytoca)、肺炎かん菌(Klebsiella pneumoniae)(基質特異性拡張型βラクタマーゼ(後記ではESBL)をコードするものを包含)、レジオネラ・ニューモフィラ(Legionella pneumophila)、モラクセラ・カタラーリス(Moraxella catarrhalis)(βラクタマーゼ陽性および陰性)、モルガネラ・モルガニイ(Morganella morganii)、淋菌(Neisseria gonorrhoeae)、髄膜炎菌(Neisseria meningitidis)、プロテウス・ブルガリス(Proteus vulgaris)、ポルフィロモナス属種(Porphyromonas spp.)、プレボテーラ属種(Prevotella spp.)、現在利用可能なセファロスポリン、セファマイシン、カルバペネムおよびβラクタム/βラクタマーゼ阻害薬の組み合わせに対する耐性をもたらすESBL、KPC、CTX−M、メタロ−βラクタマーゼおよびAmpC型βラクタマーゼを発現する腸内細菌科(Enterobacteriaceae)のメンバー、マンヘミア・ヘモリチカ(Mannheimia haemolyticus)、パスツレラ属種(Pasteurella spp.)、プロテウス・ミラビリス(Proteus mirabilis)、プロビデンシア属種(Providencia spp.)、緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)、シュードモナス属種(Pseudomonas spp.)、サルモネラ属種(Salmonella spp.)、シゲラ属種(Shigella spp.)、セラチア・マルセッセンス(Serratia marcescens)、トレポネーマ属種(Treponema spp.)、バークホルデリア・セパシア(Burkholderia cepacia)、ビブリオ属種(Vibrio spp.)、エルシニア属種(Yersinia spp.)ならびにステノトロホモナス・マロフィリア(Stenotrophomonas malophilia)が包含される
本発明の化合物は、任意の方法で、ヒトまたは獣医学用医薬品で使用するために、抗生物質などの他の生理活性薬剤からの類推によって、投与のために製剤化することができる。そのような方法は、当分野で知られており、下記にまとめられている。
特に、酸素または水分に対して不安定な試薬または中間体が使用される場合には、実験を、不活性雰囲気(窒素またはアルゴン)下で通常実施した。適切な場合には無水溶媒を包含する市販の溶媒および試薬を、通常さらに精製することなく使用した(一般に、Sure−Seal(商標)製品、Aldrich Chemical Company(Milwaukee、Wisconsin)製)。質量分析データを、液体クロマトグラフィー−質量分析法(LCMS)または大気圧化学イオン化(APCI)のいずれかで報告する。核磁気共鳴(NMR)データでの化学シフトを、使用された重水素化溶媒の残留ピークを参照して百万分率(ppm、δ)で表す。融点は未補正である。低分解能質量スペクトル(LRMS)は、Hewlett Packard5989(登録商標)で化学イオン化(アンモニウム)を利用して、またはイオン化剤として0.1%のギ酸を含むアセトニトリル/水の50/50混合物を使用するFisons(またはMicro Mass)大気圧化学イオン化(APCI)プラットフォームで記録した。室温または周囲温度は、20〜25℃を指す。
Aq.=水性
bm=ブロード多重線
BOC=tert−ブトキシカルボニル
bd=ブロード二重線
bs=ブロード一重線
CDI=1,1’−カルボニルジイミダゾール
d=二重線
dd=二重二重線
dq=二重四重線
dt=二重三重線
DMF=ジメチルホルムアミド
DMA=ジメチルアセトアミド
DMAP=ジメチルアミノピリジン
DMSO=ジメチルスルホキシド
eq.=当量
g=グラム
h=時間
HPLC=高圧液体クロマトグラフィー
LG=脱離基
m=多重線
M=モル
M%=モルパーセント
max=最大
meq=ミリ当量
mg=ミリグラム
mL=ミリリットル
mm=ミリメートル
mmol=ミリモル
q=四重線
s=一重線
tまたはtr=三重線
TBS=tert−ブチルジメチルシリル
TFA=トリフルオロ酢酸
THF=テトラヒドロフラン
TLC=薄層クロマトグラフィー
p−TLC=分取薄層クロマトグラフィー
μL=マイクロリットル
N=規定度
MeOH=メタノール
DCM=ジクロロメタン
HCl=塩酸
ACN=アセトニトリル
MS=質量分析
rt=室温
EtOAc=酢酸エチル
EtO=エトキシ
Ac=アセテート
NMP=1−メチル−2−ピロリジノン
μL=マイクロリットル
J=結合定数
NMR=核磁気共鳴
MHz=メガヘルツ
Hz=ヘルツ
m/z=質量電荷比
min=分
ppt=沈澱物
CBZ=ベンジルオキシカルボニル
DCC=1,3−ジシクロヘキシルカルボジイミド
PyBop=ベンゾトリアゾール−1−イル−オキシ−トリスピロリジノホスホニウムヘキサフルオロホスフェート
Pd(dppf)Cl2=ビス(ジフェニルホスフィノ)フェロセンパラジウム(II)クロリド Pd(dppf)Cl2DCM複合体
Pd tetrakis=テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)
Pd(II)EnCat=Pd(II)EnCat(商標)BINAP30
LDA=リチウムジイソプロピルアミド
mCPBA=メタクロロ過安息香酸
TMS=トリメチルシリル
TPP=トリフェニルホスフィン
TPPO=トリフェニルホスフィンオキシド
DME=ジメチルエーテル
IPA=イソプロパノール
Et2O=ジエチルエーテル
LiHMDS=リチウムヘキサメチルジシラジド/リチウムビス(トリメチルシリル)アミド
9−BBN=9−ボラビシクロ[3.3.1]ノナン
sat.=飽和
調製1
エチル2−(メチルスルホニル)プロパノエート
J=7.47 Hz, 3 H) 3.05 (s, 3 H) 3.83 - 3.92 (m, 1 H) 4.18 - 4.37 (m, 2 H).
(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
1−ブロモ−4−(2−ヨードエチル)ベンゼン
2−(4−ブロモフェニル)エタノール(40.0g、0.199mol)のジクロロメタン(10mL)溶液を、イミダゾール(22.4mg、0.329mmol)、トリフェニルホスフィン(66.5g、0.254mol)およびヨウ素(65.0g、0.26mol)のジクロロメタン(50mL)溶液に0℃で滴下添加した。添加が完了したら、これを室温に加温した。1時間後に、反応物をセライトで濾過し、濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(2×100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、MgSO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル 4:1)によって精製して、表題化合物を黄色〜白色の固体(59.09g、60%)として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.14 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.33 (t,
J=7.69 Hz, 2 H) 7.08 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 7.45 (d, J=8.31 Hz, 2 H)
(+/−)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(I)
固体Cs2CO3(52.4g、161mmol)を有する1−ブロモ−4−(2−ヨード−エチル)−ベンゼン(25.0g、80mmol)および(+/−)−2−メタンスルホニル−プロピオン酸エチルエステル(15.9g、88.4mmol)のDMF(100mL)中の懸濁液を室温で一晩撹拌した。16時間後に、反応物を水(500mL)に注いだ。生じた懸濁液を2時間撹拌した。混合物をジエチルエーテル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、水で、次いで、ブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 9:1〜8:2)によって精製して、表題化合物を白色の固体(21.0g、72%)として得た。1HNMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.70 (s,
3 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.42 - 2.55 (m, 2 H) 2.68 - 2.78 (m, 1 H) 3.04 (s, 3
H) 4.25 - 4.31 (m, 2 H) 7.07 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.43 (d, J=8.20 Hz, 2 H)
(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(II)
水酸化リチウム(3.29g、78.5mmol)を、撹拌されている(+/−)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(9.50g、78.5mmol)のTHF:MeOH:水(2:2:1、225mL)中の溶液に0℃で加えた。氷浴の効果がなくなるにつれて、反応物を室温まで加温した。18時間後に、反応物を1N HCl(水溶液)でpH4まで酸性化し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、白色の固体(8.5g、97%)を得た。LCMS m/z 333.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.53 (s, 3 H) 1.95 - 2.05 (m, 1 H) 2.30 - 2.48
(m, 2 H) 2.67 - 2.79 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 3.26 (br. s., 1 H) 7.17 - 7.24 (m,
2 H) 7.43 - 7.52 (m, 2 H).
(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(III)(ジアステレオ異性体の混合物)
トリエチルアミン(5.49g、54.3mmol)および1H−ベンゾ[d][1,2,3]トリアゾール−1−オール(7.5g、49mmol)を、(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(9.1g、27.1mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に加えた。10分の後に、O−テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル−ヒドロキシルアミン(4.6g、39mmol)を、続いて、N1−((エチルイミノ)メチレン)−N3,N3−ジメチルプロパン−1,3−ジアミンヒドロクロリド(EDCI)(7.2g、38mmol)を加えた。12時間後に、飽和NaHCO3水溶液を加えることによって、反応物をクエンチした。層を分離し、有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 7:3〜6:4)によって精製して、表題化合物を白色の固体(9.0g、76%)として得た。LCMS m/z 434.1 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.54 (d, J=3.90 Hz, 6 H) 1.69 (br. s., 3 H) 1.78
- 2.06 (m, 1 H) 2.27 - 2.55 (m, 2 H) 2.59 - 2.72 (m, 1 H) 3.03 (d, J=6.64 Hz, 3
H) 3.50 (d, J=11.32 Hz, 1 H) 3.95 - 4.22 (m, 1 H) 4.97 (d, J=9.37 Hz, 1 H) 7.22
(dd, J=8.39, 4.49 Hz, 2 H) 7.49 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 11.36 (br. s., 1 H)
(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド(IV)
塩化オキサリル(4.50mL、50mmol)を、4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(II)(14.69g、43.82mmol)のDCM(300mL)溶液に、窒素下、周囲温度で加え、続いて、DMF(340μl)を加えた。発泡が止むまで、反応物を撹拌し、次いで、1時間撹拌した。O−TMS−ヒドロキシルアミン(16.0mL、130mmol)を、シリンジを介して加え、懸濁液を1時間撹拌した。反応物をメタノール(60mL)でクエンチし、1時間撹拌し、真空濃縮して、黄色〜白色の固体を得た。固体をDCM(200mL)中で一晩摩砕した。固体を濾過によって集め、1:1のDCM:ヘプタン(2×100mL)で洗浄し、真空下で乾燥させて、表題化合物を白色の固体(14.85g、96.76%)として得た。LC-MS m/z 350.0 (M+1). 1H NMR (500 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.64 (s, 3 H) 2.00 -
2.10 (m, 1 H) 2.44 - 2.58 (m, 2 H) 2.61 - 2.77 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 7.18 (d,
J=8.29 Hz, 2 H) 7.44 (d, J=8.29 Hz, 2 H).
(+/−)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタンアミド(VII)
(+/−)−エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタノエート(V)
ピナコールボロン酸エステル形成のための一般的手順
(+/−)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(12.50g、34.41mmol)、ビス(ピナコラト)ジボラン(10.5g、41.3mmol)、酢酸カリウム(16.9g、172mmol)およびPd(dppf)Cl2(2.81g、3.44mmol)の1,4−ジオキサン(150mL)中の溶液を還流加熱した。12時間後に、反応物をジクロロメタンで希釈し、セライトで濾過した。濾液を真空濃縮し、シリカゲルフラッシュカラムクロマトグラフィー(ヘキサン/酢酸エチル 8:2〜1:1)による精製に供して、表題化合物を黄褐色の固体(10.0g、71%)として得た。APCI m/z 411.3 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.23 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.28 (s, 12 H) 1.57 (s,
3 H) 1.97 - 2.11 (m, 1 H) 2.35 - 2.48 (m, 2 H) 2.69 - 2.84 (m, 1 H) 3.11 (s, 3
H) 4.12 - 4.27 (m, 2 H) 7.25 (d, J=8.01 Hz, 2 H) 7.61 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
(+/−)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸(VI)
表題化合物(5.47g、100%)を(+/−)−エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタノエート(5.2g、12.7mmol)および水酸化リチウム(2.13g、50.8mmol)から、(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(II/ステップ3−調製番号2)に関して記載された手順と同様の手順によって調製した。LCMS m/z 381.6 (M-1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (s, 12 H) 1.75 (s, 3 H) 2.19
- 2.30 (m, 1 H) 2.44 - 2.55 (m, 1 H) 2.56 - 2.67 (m, 1 H) 2.76 - 2.87 (m, 1 H)
3.09 (s, 3 H) 7.23 (d, J=8.01 Hz, 2 H) 7.76 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
(+/−)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタンアミド(VII)(ジアステレオ異性体の混合物)
表題化合物(3.69g、60.4%)を(+/−)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸(4.86g、12.7mmol)およびO−テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル−ヒドロキシルアミン(2.1g、18.0mmol)から、(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(III/ステップ4−調製番号2)に関して記載された手順と同様の手順によって調製した。LCMS m/z 480.3 (M-1).
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタノール
3−ブロモピリジン−N−オキシド
3−ブロモピリジン(1、250.0g、1.58mol)のDCM(3500mL)溶液に、NaHCO3(358.9g、4.27mol)のH2O(4270mL)溶液を加えた。二相系を0℃に冷却し、mCPBA(H2Oを含む70〜75%、780.0g、3.16mol)を少量ずつ加えた。混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。層を分離し、水性相をDCM(2×2000mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮したが、これは、所望の物質の不十分な単離をもたらした。水性相をCHCl3(2×1000mL)で再抽出して、所望の生成物50gを得た。残った物質をH2O(1000mL)に懸濁させ、30分間撹拌した。固体を濾過し、水性相をCHCl3(3×500mL)で再抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、さらなる46.2gを得た。合わせた収量は化合物2の所望の96.2g(0.55mol、35%)。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ ppm 7.17 (t, 1H, ArH), 7.42 (d, 1H, ArH), 8.16 (d, 1H, ArH), 8.38
(s, 1H, ArH).
3の調製:5−(5−ブロモピリジン−2(1H)−イリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン
(2つの同一のバッチを行った)
2つのメルドラム酸(30.32g、210.3mmol)のAc2O(210mL)溶液を0℃に冷却した。3−ブロモピリジン−N−オキシド(36.6g、210.3mmol)をそれぞれに滴下添加したが、その際、反応温度を5℃未満に維持した。2つの反応混合物を室温に加温し、一晩撹拌した。バッチを合わせ、濾過した。残りの固体(4)を温クロロホルム(50〜55℃)で洗浄した。濾液を真空濃縮した。残渣をメタノールから結晶化させて、所望の生成物(3)(29.63g、23%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 1.61 (s, 6H, 2x CH3), 8.23 (d, 1H, ArH), 8.54 (d, ArH),
8.65 (d, 1H, ArH).
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸
5−(5−ブロモピリジン−2(1H)−イリデン)−2,2−ジメチル−1,3−ジオキサン−4,6−ジオン(3)(40.0g、133.3mmol)のHCl(30%、400mL)溶液を穏やかに還流加熱し、2時間還流させた。溶媒を真空除去し、残渣(29.75g)をさらに精製することなく、次のステップで使用した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.79 (s, 2H, CH2), 7.41 (d, 1H, ArH), 8.08 (dd, 1H,
ArH), 8.66 (d, 1H, ArH).
2−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタノール
N2下で、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)酢酸(5、29.75g)のTHF(450mL)溶液を0℃に冷却した。ボランTHF複合体(THF中1M、413.2mL、413.2mmol)を滴下添加したが、その際、反応温度を5℃未満に維持した。混合物を室温に加温し、4時間撹拌した。混合物を0℃に冷却し、飽和K2CO3水溶液(500mL)およびH2O(500mL)を徐々に加えた。混合物をEtOAc(3×500mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(500mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過した。溶媒を真空除去し、残渣をカラムクロマトグラフィー(シリカ、ヘプタン/EtOAc 3:7)によって精製して、化合物6(10.9g、53.9mmol、2ステップで40%)を得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): δ 3.00 (t, 2H, CH2), 3.64 (bs, 1H, OH), 4.03 (t, 2H, CH2),
7.10 (d, 1H, ArH), 7.76 (dd, 1H, ArH), 8.59 (d, 1H, ArH).
2−(4’−フルオロ−3−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エタノール
4−ブロモ−2−メトキシ−1−ビニル−ベンゼン
Ph3PCH2Br(140g、0.384mol)の無水トルエン(1l)懸濁液に、LiHMDS(350mL、0.35mol)を0℃で加えた。添加の後に、混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、0℃に冷却し、化合物7(62g、0.288mol)の無水トルエン(800mL)溶液を滴下添加した。混合物を室温で一晩撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル 10/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を0℃に冷却し、NH4Cl(500mL)を加えた。混合物を酢酸エチル(2×300mL)で抽出し、合わせた有機層をブライン(3×100mLl)で洗浄し、硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過した。濾液を真空濃縮して、粗生成物(96g)を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル)によって精製して、化合物8(42g、68.3%)をオイルとして得た。
2−(4−ブロモ−2−メトキシ−フェニル)−エタノール
化合物8(37g、0.174mol)の無水THF(400mL)溶液に、9−BBN(418mL、0.209mol)を0℃、N2下で滴下添加した。添加の後に、反応混合物を室温で一晩撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル 5/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を0℃に冷却し、メタノール(300mL)を加え、続いて、2MのNaOH溶液(35g、H2O 440mL中)およびH2O2(185mL、水中30%)を加えた。次いで、反応混合物を室温で2時間撹拌した。混合物を真空濃縮し、残渣を水(200mL)に懸濁させ、ジエチルエーテル(300mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(200mL)で洗浄し、濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物(32g)を得、これを、シリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、20/1から4/1へ)によって精製して、化合物9(26.5g、66.1%)を白色の固体として得た。
2−(4’−フルオロ−3−メトキシ−ビフェニル−4−イル)−エタノール
化合物9(15g、64.9mmol)、4−フルオロフェニルボロン酸(10.9g、77.9mmol)、Pd(Ph3P)4(2g)およびNa2CO3(27.5g、水130mL中)のDME(150mL)中の混合物を還流加熱し、一晩撹拌した。TLC(石油エーテル/酢酸エチル 3/1)は、反応が完了したことを示した。混合物を室温に冷却し、酢酸エチル(100mL×3)で抽出した。合わせた有機層をブライン(50mL)で洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、濾液を真空濃縮して、粗生成物(26g)を得、これをシリカゲルカラムクロマトグラフィー(石油エーテル/酢酸エチル、10/1から4/1へ)によって精製して、化合物10(12.5g、78.1%)を白色の固体として得た。
個々の鏡像異性体IaおよびIbを生じさせるためのI:(+/−)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエートの分割
A)II:2−メチル−2−メチルスルホニル−4−(4−ブロモフェニル)ブタン酸の分割
調製2、ステップ4のとおり、(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミドに関して記載された手順と同様の手順によって、(2R)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(IIa)(10.0g、29.8mmol)およびO−テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル−ヒドロキシルアミン(5.0g、43mmol)から、表題化合物(10.0g、77%)を調製した。LCMS m/z 434.1 (M-1).
調製3、ステップAに記載されているとおり、(+/−)−エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタノエートに関して記載された手順と同様の手順によって、エチル(2R)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(10.0g、27.5mmol)およびビス(ピナコラト)ジボラン(7.69g、30.3mmol)から、表題化合物(10.5g、93%)を調製した。
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.32
(t, J=7.32, 3 H) 1.32 (s, 12 H) 1.69 (s, 3 H) 2.14 - 2.24 (m, 1 H) 2.42 - 2.56
(m, 2 H) 2.71 - 2.81 (m, 1 H) 2.99 - 3.05 (m, 3 H) 4.23 - 4.30 (m, 2 H) 7.18
(d, J=8.01 Hz, 2 H) 7.73 (d, J=8.01 Hz, 2 H)
調製3、ステップBのとおり、(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸に関して記載された手順と同様の手順によって、エチル(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタノエート(10.5g、25.6mmol)および水酸化リチウム(4.3g、102mmol)から、表題化合物(7.4g、76%)を調製した。LCMS m/z 381.6 (M-1).
1H NMR
(400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.35
(s, 12 H) 1.72 (s, 3 H) 2.21 (td, J=12.83, 5.17 Hz, 1 H) 2.39 - 2.54 (m, 1 H)
2.61 (td, J=12.83, 4.39 Hz, 1 H) 2.71 - 2.90 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 4.36 (br.
s., 1 H) 7.21 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.75 (d, J=8.00 Hz, 2 H)
調製3、ステップCのとおり、(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミドに関して記載された手順と同様の手順によって、(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタン酸(7.4g、19.3mmol)およびO−テトラヒドロ−2H−ピラン−2イル−ヒドロキシルアミン(3.3g、28mmol)から、表題化合物(7.2g、77%)を調製した。LCMS m/z 480.8 (M-1).
N−ヒドロキシ−2−メチル−4−(3−メチルビフェニル−4−イル)−2(メチルスルホニル)ブタンアミド
4−ブロモ−2−メチル安息香酸(100g、460mmol)をTHF(300mL)に溶かし、氷浴中で0℃に冷却した。ボラン(THF中1M、500mL、1.1当量)を30分間かけて滴下添加したが、その間、温度を20℃未満に維持した。添加が完了した後に、反応混合物を室温で1時間撹拌し、次いで、飽和K2CO3水溶液(250mL)に慎重に加えた。得られた懸濁液をH2O(500mL)で希釈した。THF層を分離し、減圧下で濃縮した。水性層をEtOAc(3×300mL)で抽出した。濃縮したTHF層の残渣を合わせた有機層に溶かし、これをブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(62g、308mmol、67%)を、1H NMRによると許容できる純度で、黄色のオイルとして得た。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 2.31 (s, 3H); 4.63 (s, 2H); 7.22 (d, 1H); 7.33 (s, 2H)
(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−メタノール(40.0g、199mmol)を塩化チオニル(106.6g、0.896mole、65.3mL)に加えた。混合物を1.5時間還流加熱した。室温に冷却した後に、混合物を減圧下で濃縮した。残渣をEtOAc(300mL)に溶かし、飽和NaHCO3水溶液(500mL)に慎重に加えた。EtOAc層を分離し、水性層をEtOAc(250mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、真空濃縮して、表題化合物(34.19g、157mmol、79%)をやや着色したオイルとして得、これは放置すると固化して、白色の固体になった。1H NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 2.38 (s, 3H); 4.57 (s, 2H); 7.12 (d, 1H); 7.28 (s, 1H); 7.55
(d, 1H)
4−ブロモ−1−クロロメチル−2−メチル−ベンゼン(63g、287mmol)をDMF(180mL)に溶かした。NaCN(15.5g、316mmol、1.1当量)を1回で加え、反応物をN2雰囲気下、室温で一晩撹拌した。混合物を減圧下で濃縮し、残渣を飽和NH4Cl水溶液(300mL)およびEtOAc(300mL)の混合物に入れた。二相溶液をH2O(200mL)で希釈した。EtOAc層を分離し、水性層をEtOAc(2×200mL)で再抽出した。合わせた有機層をブライン(3×300mL)で洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(58.8g、280mmol、98%)を許容できる純度で茶色のオイルとして得、これは放置すると固化して、茶色の固体になった。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm
2.34 (s, 3H); 3.63 (s, 2H); 7.26 (t, 1H); 7.38 (d, 2H).
(4−ブロモ−2−メチルフェニル)アセトニトリル(58.8g、280mmol)に、30%HCl水溶液(500mL)を加えた。懸濁液を18時間還流させた。室温に冷却した後に、固体を濾過によって集め、濾液をCH2Cl2(750mL)で抽出した。固体を有機層に溶かし、これをブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、表題の酸(59g、258mmol、92%)を茶色がかった固体として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 2.32 (s, 3H);
3.64 (s, 2H); 7.09 (d, 1H); 7.31 (d, 1H); 7.36 (s, 1H)
(4−ブロモ−2−メチルフェニル)酢酸(59g、258mmol)をTHF(100mL)に溶かし、氷浴で0℃に冷却した。ボラン(THF中1M、310mL、1.2当量)を滴下添加した。加えている間に、温度は徐々に20℃まで上昇した。添加が完了した後に、氷浴を外し、撹拌を2時間継続した。反応混合物を飽和K2CO3水溶液(300mL)に注ぎ、得られた懸濁液をH2O(500mL)で希釈した。THF層を分離し、減圧下で濃縮した。水性層をEtOAc(2×250mL、1×100mL)で抽出し、濃縮したTHF層の残渣を合わせた有機層に溶かし、これをブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗生成物(54.6g)を茶色のオイルとして得た。カラムクロマトグラフィー(SiO2、ヘプタン中30%のEtOAc 2L、Rf=0.3)によって、粗生成物を精製した。所望の画分を合わせ、減圧下で濃縮して、表題化合物を黄色のオイル(31.6g、144mmol、56%)として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) δ ppm 2.3 (s, 3H);
2.68 (t, 2 H); 2.82 (t, 2H); 7.07 (d, 1H); 7.30 (d, 2H).
氷浴中の250mLのフラスコに、トリフェニルホスフィン(6.17g、22.8mmol)、イミダゾール(1.6g、22.8mmol)および無水ジクロロメタン100mLを加えた。溶けたら、ヨウ素(5.79g、22.8mmol)を加えた。次いで、反応物を約30分間攪拌した(ppt形成)。2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)エタノール(3.93g、18.3mmol)をバッチに加え、フラスコを残りのDCM(22mL)ですすぎ、これも、反応混合物に加えた。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応混合物を小さなセライトパッドで濾過し、DCM(100mL)で洗浄した。濾液を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(200mL)およびブライン200mLで洗浄した。有機層を真空濃縮して、白色の固体(トリフェニルホスフィンオキシド+所望の生成物)を得た。物質をヘプタンで5〜10分間摩砕し、次いで、濾過して、大部分のトリフェニルホスフィンオキシドを除去した。濾液を真空濃縮して、全部で5.86g(98.8%)の表題化合物を透明なオイルとして得たが、これは、放置すると固化した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.30 (s, 3 H) 3.04 - 3.20 (m, 2 H)
3.21 - 3.39 (m, 2 H) 7.02 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.23 - 7.29 (m, 1 H) 7.30 - 7.38
(m, 1 H).
調製番号2、ステップ2の一般的な手順に従って、但し、4−ブロモ−1−(2−ヨード−エチル)−2−メチル−ベンゼンを1−ブロモ−4−(2−ヨードエチル)ベンゼンの代わりに使用し、40℃で反応を行って、表題化合物を合成し、2.2g(33%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.73 (s,
3 H) 2.09 (td, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.33 - 2.43 (m, 1 H) 2.49 (td, J=12.88, 4.29
Hz, 1 H) 2.70 (td, J=12.59, 4.88 Hz, 1 H) 3.01 - 3.07 (m, 3 H) 4.32 (q, J=7.03
Hz, 2 H) 7.00 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.27 (s, 1 H) 7.31 (s, 1 H).
(II)を調製するための調製番号2、ステップ3の一般的な手順に従って、但し、4−(4−ブロモ−2−メチル−フェニル)−2−メタンスルホニル−2−メチル−酪酸エチルエステルを(+/−)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエートの代わりに使用し、水酸化リチウムを添加前に水に溶かして、表題化合物を合成した。収率:3.25g(81.2%)。
LC-MS m/z 349.0(M-1) 1H NMR (400
MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.77 (s, 3
H) 2.09 - 2.20 (m, 1 H) 2.30 (s, 3 H) 2.39 (td, J=12.88, 4.29 Hz, 1 H) 2.58
(td, J=12.98, 4.49 Hz, 1 H) 2.68 - 2.81 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 7.01 (d, J=8.20
Hz, 1 H) 7.29 (d, J=2.34 Hz, 1 H) 7.31 (s, 1 H).
4−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(3.28g、9.39mmol)、O−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−ヒドロキシルアミン(2.19g、18.7mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(3.68g、24mmol)、トリエチルアミン(3.35mL、24mmol)および(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(3.59g、18.7mmol)を合わせ、続いて、ジクロロメタン60mLを加えた。反応物を室温で一晩撹拌した。反応混合物をジクロロメタン20mLおよび水60mLで希釈した。水性層をジクロロメタン(2×40mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカクロマトグラフィー(30%酢酸エチル 70%ヘプタンで10分間、次いで、30%酢酸エチル 70%ヘプタンから60%酢酸エチル 40%ヘプタンへと40分間で)によって、表題化合物を白色の固体(2.11g、50.1%)として得た。
LC-MS m/z 448.2 (M-1)
4−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(250mg、0.558mmol)、フェニルボロン酸(102mg、0.837mmol)、炭酸ナトリウム(181mg、1.71mmol)、Pd(II)EnCat(144mg、0.056mmol、負荷0.39mmol/g)を2〜5mLのマイクロ波バイアル中で合わせ、続いて、ジオキサン2mLおよび水2mLを加えた。反応物にマイクロ波を120℃で40分間照射し、続いて、4NのHCl水溶液5mLを加えることで中和し、混合物を酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカクロマトグラフィー(30%酢酸エチル 70%ヘプタンで10分間、次いで、30%酢酸エチル 70%ヘプタンから60%酢酸エチル 40%ヘプタンへと40分間で)によって、表題化合物を白色の固体(170mg、68%)として得た。LC-MS m/z 444.2 (M-1)
2−メチル−4−(3−メチルビフェニル−4−イル)−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(170mg、0.382mmol)をジクロロメタン5mLに周囲温度で溶かした。これに、ジオキサン中4MのHCl溶液(2.86mL、11.5mmol)を加え、反応物を周囲温度で5分間攪拌した。次いで、メタノール0.5mLを、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカクロマトグラフィー(100%ジクロロメタンから96%DCM 4%MeOHへ60分かけて)によって、不純物を含有する生成物を得、これを4:1のヘプタン:イソプロパノールの溶液でさらに摩砕して、表題化合物を白色の固体(8mg、6%)として得た。
1H NMR
(400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.69 (br. s., 3 H) 2.01 - 2.28 (m, 1 H) 2.17 - 2.31 (m, 1 H)
2.39 (br. s., 3 H) 2.55 (br. s., 3 H) 2.75 (br. s., 1 H) 3.04 (br. s., 3 H)
7.22 (br. s., 1 H) 7.29 (br. s., 2 H) 7.40 (br. s., 3 H) 7.56 (br. s., 2 H)
4−(3−フルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
2−フルオロ−4−ブロモ−クロロメチルベンゼン(25.0g、112mmol)およびNaCN(6.32g、129mmol)をDMF(70mL)に溶かし、溶液をN2雰囲気下、周囲温度で18時間撹拌した。溶液を水(300mL)に注ぎ、EtOAc(1×1L、4×300mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮し、表題化合物(22.5g、105mmol、93%)を黄色のオイルとして得たが、これはいくらかの微量のDMFを含有した。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz) :
3.75 (s, 2H); 7.20-7.4 (m, 3H)
(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−アセトニトリル(41.4g、174mmol)(21.2g、99.1mmol)を30%HCl水溶液(200mL)に懸濁させ、20時間還流加熱した。室温に冷却した後に、固体を濾過によって集め、水で洗浄し、開放空気で乾燥させた。固体をトルエンと減圧下で共沸させて、最終的な微量の水を除去して、表題化合物を固体(21.7g、89mmol、94%)として得た。1H-NMR (CD3OD, 300 MHz):
3.68 (s, 2H); 7.20-7.4 (m, 3H)
4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル−酢酸(36g、154mmol)(40.6g、174mmol)をTHF(100mL)に溶かし、氷浴中で0℃に冷却した。次いで、ボラン(THF中1M、200mL、1.2当量)を滴下添加した。加えている間に、温度は27℃まで徐々に上昇した。添加が完了した後に、氷浴を外し、反応混合物を室温で1時間撹拌した。反応混合物を飽和K2CO3水溶液(300mL)に慎重に加え、得られた懸濁液をH2O(500mL)で希釈した。THF層を分離し、減圧下で濃縮した。水性層をEtOAc(2×100mL)で抽出した。濃縮したTHF層の残渣を合わせた有機層に溶かし、ブラインで洗浄した。有機層を乾燥させ(Na2SO4)、濾過し、減圧下で濃縮して、粗製物質(35.6g)を黄色のオイルとして得たが、これは、放置すると固化して、白色の固体になった。カラムクロマトグラフィー(SiO2;1750mL、CH2Cl2中0〜5%のMeOH)によって、粗製物質を精製して、表題化合物を白色の固体(31.5g、144mmol、82%)として得た。1H-NMR (CDCl3, 300 MHz): 1.50 (s, 1H); 2.95 (t, 2H); 3.92 (t, 2H);
7.18 (t, 1H); 7,28 (m, 1H)
調製番号2、ステップ1において4−ブロモ−1−(2−ヨード−エチル)−2−メチル−ベンゼンの合成に関して記載されたのと同じ一般的手順に従って、但し、2−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−エタノールを2−(4−ブロモ−2−メチルフェニル)エタノールの代わりに使用して、表題化合物を合成して、表題化合物を透明なオイル(5.75g、95.7%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 3.13 - 3.24 (m, 2 H) 3.26 - 3.44
(m, 2 H) 7.06 - 7.14 (m, 1 H) 7.21 - 7.24 (m, 1 H) 7.26 - 7.31 (m, 1 H)
調製番号2、ステップ2の一般的手順に従って、但し、4−ブロモ−1−(2−ヨード−エチル)−2−フルオロ−ベンゼンを1−ブロモ−4−(2−ヨードエチル)ベンゼンの代わりに使用して、40℃で反応を行って、表題化合物を合成し、表題化合物を白色の固体2.2g(33%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.35 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.72 (s, 3
H) 2.19 (td, 1 H) 2.38 - 2.48 (m, 1 H) 2.52 - 2.61 (m, 1 H) 2.72 - 2.86 (m, 1
H) 3.05 (s, 3 H) 4.28 (q, J=7.16 Hz, 2 H) 7.08 (t, J=8.00 Hz, 1 H) 7.19 - 7.25
(m, 1 H) 7.25 - 7.34 (m, 1 H).
(II)を調整するための調製番号2、ステップ3の一般的手順に従って、但し、4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メタンスルホニル−2−メチル−酪酸エチルエステルを(+/−)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエートの代わりに使用し、水酸化リチウムを添加前に水に溶かして、表題化合物を合成して、白色の固体1.96g、(96.2%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)δ ppm 1.76 (s, 3 H) 2.23 (td, 1 H) 2.47
(td, J=12.59, 4.88 Hz, 1 H) 2.63 (td, J=12.88, 4.68 Hz, 1 H) 2.84 (td, J=12.49,
5.07 Hz, 1 H) 3.11 (s, 3 H) 7.10 (t, J=8.20 Hz, 1 H) 7.20 - 7.23 (m, 1 H) 7.25
- 7.34 (m, 1 H)
4−(4−ブロモ−2−フルオロ−フェニル)−2−メタンスルホニル−2−メチル−酪酸(1.96g、5.55mmol)、O−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−ヒドロキシルアミン(0.910g、7.77mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(1.53g、9.99mmol)、トリエチルアミン(1.39mL、9.99mmol)および1,(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(1.49g、7.77mmol)を合わせ、続いて、ジクロロメタン60mLを加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、ジクロロメタン20mLおよび水60mLで希釈した。水性層をDCM(2×40mL)で再抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、シリカゲルで濃縮した。シリカクロマトグラフィー(40%酢酸エチル 60%ヘプタンから40%酢酸エチル 60%ヘプタン、80%酢酸エチル 20%ヘプタンへ60分間で)で、表題化合物を白色の泡2.0g、(79.9%)として得た。LC-MS m/z 452.1 (M-1)
4−(4−ブロモ−2−フルオロフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(250mg、0.558mmol)、フェニルボロン酸(91mg、0.747mmol)、炭酸ナトリウム(216mg、2.04mmol)およびPd(II)EnCat(144mg、0.056mmol、負荷0.39mmol/g)を2〜5mLのマイクロ波バイアル中で合わせ、続いて、ジオキサン2mLおよび水2mLを加えた。反応物にマイクロ波を120℃で40分間照射し、水中4NのHCl 5mLを加えることで中和し、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。有機層を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を粗製の茶色の固体(206.7mg、67%)として得た。LC-MS m/z 448.3 (M-1)
4−(3−フルオロビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(170mg、0.382mmol)をジクロロメタン5mLに周囲温度で溶かした。この溶液に、ジオキサン中4MのHCl(2.86mL、11.5mmol)を加え、溶液を周囲温度で5分間攪拌した。メタノール0.5mLを加えることによって、反応物をクエンチした。さらに5分間撹拌した後に、反応物を真空濃縮した。精製を、Shimadzu分取HPLCを使用して行って、表題化合物(24.4mg、14.5%)を得た。LC-MS m/z 366.5 (M+1) 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.68 (s, 3 H) 2.06 -
2.16 (m, 1 H) 2.53 - 2.59 (m, 1 H) 2.60 - 2.67 (m, 1 H) 2.79 - 2.89 (m, 1 H)
3.06 (s, 3 H) 7.30 - 7.33 (m, 1 H) 7.31 - 7.33 (m, 1 H) 7.34 - 7.37 (m, 1 H)
7.38 (d, J=3.12 Hz, 1 H) 7.40 - 7.42 (m, 1 H) 7.43 - 7.46 (m, 2 H) 7.58 - 7.64
(m, 2 H)
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(6−フェニルピリジン−3−イル)ブタンアミド
2−(6−ブロモピリジン−3−イル)エタノール(2.0g、9.9mmol、1.0当量)のジクロロメタン(31mL)溶液を、イミダゾール(0.91g、13.4mmol、1.4当量)、トリフェニルホスフィン(3.3g、12.4mmol、1.3当量)およびヨウ素(3.1g、12.4mmol、1.3当量)のジクロロメタン(31mL)溶液に室温で滴下添加した。6時間撹拌した後に、反応物を濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中15%の酢酸エチル)によって、粗製物質を精製して、表題化合物を白色の固体(2.83g、92%)として得た。MS (LCMS) m/z 312.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 3.15 (t, J=7.03 Hz, 2
H) 3.43 (t, J=7.03 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.61 (dd, J=8.20, 2.73 Hz,
1 H) 8.22 (d, J=2.34 Hz, 1 H).
(メチルスルホニル)酢酸エチル(1090mg、6.6mmol、1.0当量)のDMF(11mL)溶液を、鉱油中60%の水素化ナトリウム(315mg、7.9mmol、1.2当量)のDMF(11mL)中の混合物に0℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、40分間撹拌した。反応物を0℃に冷却し、2−ブロモ−5−(2−ヨードエチル)ピリジン(2560mg、8.2mmol、1.3当量)のDMF(11mL)溶液を滴下添加し、反応物を3日間撹拌した。飽和塩化アンモニウム水溶液(30mL)を加え、混合物を酢酸エチル(3×70mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(60mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。フラッシュクロマトグラフィー(7:3のヘプタン/酢酸エチル)によって、粗製物質を精製して、表題化合物を白色の固体(1628mg、71%)として得た。MS (LCMS) m/z 352.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 - 1.35 (m, 3 H) 2.30 - 2.44
(m, 2 H) 2.62 - 2.78 (m, 2 H) 3.00 (s, 3 H) 3.71 (dd, J=9.37, 4.68 Hz, 1 H)
4.21 - 4.35 (m, 2 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H) 8.19 (d, J=1.56 Hz, 1 H).
ヨウ化メチル(633μL、10.2mmol、2.2当量)、炭酸カリウム(895mg、6.5mmol、1.4当量)およびエチル4−(6−ブロモピリジン−3−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(1620mg、4.6mmol、1.0当量)のDMF(15mL)中の溶液を、室温で一晩撹拌した。反応物を0.5Mの塩酸(220mL)で希釈し、酢酸エチル(3×80mL)で抽出した。合わせた有機層を水(170mL)およびチオ硫酸ナトリウム(170mL、10%水溶液)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(7:3のヘプタン/酢酸エチル)によって、粗製物質を精製して、表題化合物を白色の固体(1107mg、66%)として得た。MS (LCMS) m/z 364.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.69 (s,
3 H) 2.12 - 2.23 (m, 1 H) 2.39 - 2.59 (m, 2 H) 2.69 - 2.79 (m, 1 H) 3.02 (s, 3
H) 4.27 (qd, J=7.16, 2.73 Hz, 2 H) 7.35 - 7.43 (m, 2 H) 8.20 (d, J=1.95 Hz, 1
H).
水酸化リチウム(357mg、8.5mmol、4.0当量)およびエチル4−(6−ブロモピリジン−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(775mg、2.1mmol、1.0当量)の1:1:1のテトラヒドロフラン−メタノール−水(3mL)中の溶液を、室温で2時間撹拌した。反応物を水(150mL)で希釈し、0.5Mの塩酸で酸性化し(pH=2)、次いで、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(100mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物(716mg、98%)を得た。MS (LCMS) m/z 334.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.56 (s, 3 H) 2.03 (td, J=12.78,
5.27 Hz, 1 H) 2.31 (td, J=12.68, 4.68 Hz, 1 H) 2.51 (td, J=12.98, 4.49 Hz, 1 H)
2.59 - 2.70 (m, 1 H) 2.96 (s, 3 H) 7.30 - 7.39 (m, 2 H) 8.07 (d, J=1.56 Hz, 1
H).
DMF(1.6μL、0.02mmol、0.01当量)を、塩化オキサリル(1.0mL、2.07mmol、1.0当量)および4−(6−ブロモピリジン−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(695mg、2.07mmol、1.0当量)のジクロロメタン(20mL)溶液に室温で加えた。10分後に(ガス発生が静まった)、O−(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(843μL、6.2mmol、3.0当量)を加え、反応物を一晩撹拌した。メタノール(8.8mL)を加え、反応物をさらに1時間撹拌した。反応物を水(80mL)で希釈し、生じた混合物を酢酸エチル(2×65mL)で抽出した。合わせた有機層をブライン(40mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮して、表題化合物を白色の粉末(666mg、92%)として得た。MS (LCMS) m/z 353.0 (M+1).
テトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0)(59mg、0.023mmol、0.1当量)、重炭酸ナトリウム(45mg、0.73mmol、3.2当量)、フェニルボロン酸(42mg、0.35mmol、1.5当量)および4−(6−ブロモピリジン−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド(81mg、0.23mmol、1.0当量)の1:1のDMF−水(2mL)中の溶液を130℃で1時間加熱した。反応物を0.5Mの塩酸(10mL)で希釈し、酢酸エチル(3×10mL)で抽出した。有機層(酸性抽出の)を廃棄した。水性相を飽和重炭酸ナトリウム水溶液で塩基性(pH=8まで)にし、次いで、酢酸エチル(3×15mL)で抽出した。合わせた有機層(第2の塩基性抽出から)を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(1:0〜9:1のジクロロメタン/メタノール)によって、粗製物質を精製して、表題化合物(29mg、36%)を得た。LCMS m/z 349.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 1.69 (s, 3H), 2.13 (m, 1H), 2.55-2.65 (m, 2H), 2.83
(m, 1H), 3.06 (s, 3H), 7.40-7.50 (m, 3H), 7.78-7.83 (m, 2H), 7.89-7.92 (m, 2H),
8.50 (br s, 1H).
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(5−フェニルピリジン−2−イル)ブタンアミド
調製2、ステップ1において2−ブロモ−5−(2−ヨードエチル)ピリジンの調製に関して記載されたのと同様の手順によって、2−(5−ブロモピリジン−2−イル)エタノール(化合物6、調製4)(3.0g、14.9mmol)から、表題化合物(3571mg、77%)を調製した。MS (LCMS) m/z 312.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.24 - 3.36 (m, 2 H) 3.41 - 3.56
(m, 2 H) 7.06 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.74 (dd, J=8.20, 2.34 Hz, 1 H) 8.60 (d,
J=2.34 Hz, 1 H).
調製2、ステップ2の化合物(I)、即ち、(+/−)−エチル4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエートの調製に関して記載されたのと同様の手順によって、5−ブロモ−2−(2−ヨードエチル)ピリジン(3571mg、11.5mmol)および(+/−)−2−エタンスルホニル−プロピオン酸エチルエステル(2270mg、12.6mmol)から、表題化合物(2030mg、49%)を調製した。MS (LCMS) m/z 364.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.31 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.68 (s,
3 H) 2.28 - 2.39 (m, 1 H) 2.54 - 2.76 (m, 2 H) 2.83 - 2.95 (m, 1 H) 3.05 (s, 3
H) 4.24 (q, J=7.29 Hz, 2 H) 7.05 (d, J=8.59 Hz, 1 H) 7.71 (dd, J=8.20, 2.34 Hz,
1 H) 8.56 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
調製2、ステップ3の化合物(II)4−(6−ブロモフェニル−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸の調製に関して記載されたのと同様の手順によってエチル4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(2025mg、5.6mmol)から、表題化合物(1740mg、93%)を調製した。MS (LCMS) m/z 336.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.63 (s, 3 H) 2.25
(ddd, J=13.27, 11.71, 5.07 Hz, 1 H) 2.58 (ddd, J=13.27, 11.32, 5.07 Hz, 1 H)
2.70 - 2.81 (m, 1 H) 2.88 - 2.99 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H) 7.27 (d, J=8.20 Hz, 1
H) 7.86 - 7.92 (m, 1 H) 8.53 (d, J=1.95 Hz, 1 H).
調製2、ステップ5の化合物(IV)4−(6−ブロモフェニル−3−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミドの調製に関して記載されたのと同様の手順によって、4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(1740mg、5.2mmol)およびO−(トリメチルシリル)ヒドロキシルアミン(1810mg、15.5mmol)から、表題化合物(454mg、25%)を調製した。MS (LCMS) m/z 351.0 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.70 (s, 3 H) 2.17 - 2.38 (m, 1 H)
2.52 - 2.68 (m, 1 H) 2.70 - 2.85 (m, 1 H) 2.85 - 2.96 (m, 1 H) 3.00 (s, 3 H)
7.09 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.76 (dd, J=8.20, 2.34 Hz, 1 H) 8.58 (d, J=2.34 Hz, 1
H).
実施例3のステップFにおいて記載されたのと同様の手順によって、4−(5−ブロモピリジン−2−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド(151mg、0.43mmol)およびフェニルボロン酸(79mg、0.65mmol)から、表題化合物(2mg、1%)を調製した。LCMS m/z 349.4 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CD3OD)
δ 1.68 (s, 3H), 2.25 (m, 1H), 2.66-2.82 (m, 2H), 2.95
(m, 1H), 3.08 (s, 3H), 7.38-7.51 (m, 4H), 7.63-7.66 (m, 2H), 8.02 (dd, J=8.1,
2.3 Hz, 1H), 8.71 (dd, J=2.4, 0.8 Hz, 1H).
(+/−)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4’−ニトロビフェニル−4−イル)ブタンアミドの合成
水(1.0mL)を、調製2、ステップ4のとおりに調製することができる(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(0.35g、0.806mmol)の1,4−ジオキサン(5.0mL)溶液に加えた。(4−ニトロフェニル)ボロン酸(209mg、1.01mmol)、フッ化セシウム(0.49mg、3.22mmol)およびテトラキス(トリフェニルホスフィン)パラジウム(0.094g、0.810mmol)を加え、溶液を90℃に加熱した。4時間後に、反応物を真空濃縮し、生じた残渣を酢酸エチルで摩砕した。懸濁液をセライトで濾過した。濾液をブラインで洗浄し、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮した。Biotageフラッシュ40S(ヘキサン/エチル 6:4〜1:1)で精製して、表題化合物を黄色の固体(700mg、50%)として得た。LCMS m/z 475.2 (M-1).
HClのジオキサン溶液(4.0M、10mL)を、(+/−)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4’−ニトロビフェニル−4−イル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(700mg、1.47mmol)のDCM(5mL)溶液に0℃で加えた。氷浴の効果がなくなるにつれて、反応物を室温まで加温した。4時間後に、反応物を濃縮した。シリカでのフラッシュカラムクロマトグラフィー(DCM/MeOH 99:1〜95:5)によって精製して、表題化合物を黄色の固体(500mg、87%)として得た。LCMS m/z 391.1 (M-1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.57 (s, 3 H) 1.87 - 2.01 (m, 1 H) 2.35 - 2.59 (m, 2 H) 2.64 -
2.80 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 7.41 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.74 (d, J=8.59 Hz, 2 H)
7.88 - 8.06 (m, 2 H) 8.22 - 8.39 (m, 2 H) 9.23 (br. s., 1 H) 10.98 (s, 1 H)
4’−[(3R)−4−(ヒドロキシアミノ)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル]ビフェニル−4−イルジヒドロゲンホスフェート
パラジウム(II)EnCat(0.1当量)、炭酸カリウム(3.0当量)、4−ヨードフェノールおよび調製8Aのとおり調製することができるエチル(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタノエートの混合物を、10:1の1,4−ジオキサン−水中、80℃に加熱して、シリカゲルフラッシュクロマトグラフィーによって精製した後に、表題化合物(54%)を得た。MS (LCMS) m/z 399.5 (M+Na). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δppm 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.72 (s, 3
H) 2.18 - 2.28 (m, 1 H) 2.47 - 2.58 (m, 2 H) 2.72 - 2.84 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H)
4.22 - 4.31 (m, 2 H) 4.91 (s, 1 H) 6.85 - 6.92 (m, 2 H) 7.17 - 7.24 (m, 2 H)
7.40 - 7.51 (m, 4 H).
1H−テトラゾール(2.37g、33.9mmol、3.0当量)、ジ−tert−ブチル−N,N−ジイソプロピルホスホルアミダイト(7.42mL、22.6mmol、2.0当量)およびエチル(2R)−4−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(4.25g、11.3mmol、1.0当量)のテトラヒドロフラン(113mL)中の溶液を室温で一晩撹拌した。飽和亜硫酸ナトリウム溶液(330mL)を加え、混合物をジクロロメタン(3×440mL)で抽出した。合わせた有機層を水(3×330mL)、ブライン(3×330mL)で洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中50%の酢酸エチル)によって、粗製物質を精製して、無色のオイル(5.84g、91%)を得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.50 -
1.52 (m, 18 H) 1.71 (s, 3 H) 2.17 - 2.30 (m, 1 H) 2.46 - 2.61 (m, 2 H) 2.72 -
2.85 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 4.26 (qd, J=7.13, 1.27 Hz, 2 H) 7.21 - 7.28 (m, 4
H) 7.45 - 7.53 (m, 4 H).
4−(6−ブロモピリジン−3−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(即ち、実施例3、ステップD)の調製に関して記載されたのと同様の手順に従うことによって、エチル(2R)−4−{4’−[(ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ]ビフェニル−4−イル}−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(5.8g、10.2mmol)から、表題化合物(4.44g、81%)を調製した。MS (LCMS) m/z 539.5 (M-1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.53 - 1.57 (m, 18 H) 1.69 (s, 3
H) 2.09 - 2.18 (m, 1 H) 2.38 - 2.53 (m, 2 H) 2.62 - 2.73 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H)
7.10 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.25 - 7.37 (m, 4 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H).
トリエチルアミン(2.0mL、15mmol、1.8当量)、1−ヒドロキシルベンゾトリアゾール一水和物(2.3g、15mmol、1.8当量)、(2R)−4−{4’−[(ジ−tert−ブトキシホスホリル)オキシ]ビフェニル−4−イル}−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(4.4g、8.2mmol、1.0当量)、O−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル)ヒドロキシルアミン(1.4g、12mmol、1.4当量)およびN−(3−ジメチルアミノプロピル)−N’−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(EDCI)(2.2g、11mmol、1.4当量)のジクロロメタン(205mL)中の溶液を室温で1日撹拌した。反応物を水(600mL)およびジクロロメタン(600mL)で希釈し、水性相を分離し、ジクロロメタン(2×300mL)で抽出した。合わせた有機層を無水硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン中60%の酢酸エチル)によって、粗製物質を精製して、表題化合物(3.29g、63%)を得た。MS (LCMS) m/z 638.8 (M-1).
調製2、ステップ5、化合物(IV)に関して記載されたのと同様の手順に従うことによって、ジ−tert−ブチル4’−{(3R)−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソ−4−[(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)アミノ]ブチル}ビフェニル−4−イルホスフェート(3.29g、5.1mmol)から、表題化合物(2.03mg、89%)を調製した。
LCMS m/z 442.5 (M-1). 1H
NMR (400 MHz, CD3OD) δ 1.66 (s, 3H), 2.09
(m, 1H), 2.52-2.63 (m, 2H), 2.75 (m, 1H), 3.05 (s, 3H), 7.27 (dd, J=8.9, 1.3
Hz, 2H), 7.31 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.53 (d, J=8.4 Hz, 2H), 7.58 (br d, J=8.7 Hz,
2H).
(2R)−4−ビフェニル−4−イル−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
トリスジベンジリジンジパラジウム(0.19g、0.21mmol)を、炭酸カリウム(1.45g、10.5mmol、5.0当量)、調製8Cのとおり調製することができる(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタンアミド(1.0g、2.1mmol)およびブロモベンゼン(0.26mL、2.5mmol)の1,2−ジメトキシエタン−メタノール(8.0mL、1:1)中の混合物に加えた。反応物を80℃に加熱し、一晩撹拌した。反応物を酢酸エチル(60mL)で希釈し、セライトパッドで濾過し、減圧下で濃縮した。シリカゲルフラッシュクロマトグラフィー(ヘプタン/酢酸エチル系)によって、粗製物質を精製して、表題化合物を黄褐色のゴム様の物質(72mg、8%)として得た。MS (LCMS) m/z 430.8 (M-1).
塩酸溶液(4.2mL、1,4−ジオキサン中4.0M)を、(2R)−4−ビフェニル−4−イル−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(72mg、0.17mmol)に加えた。反応物を室温で15分間撹拌し、次いで、無水メタノール(10mL)を加えた。1時間後に、反応物を減圧下で濃縮して、残渣を得、これをジエチルエーテル(35mL)と共に摩砕した。エーテルをデカンテーションして除去し、残りの溶媒を減圧下で除去して、表題化合物をオフホワイト色の固体(32mg、55%)として得た。LCMS m/z 348.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ1.62 (s, 3H), 2.09 (m, 1H), 2.45-2.56 (m, 2H), 2.65 (m, 1H), 2.96
(s, 3H), 7.21 (d, J=8.3 Hz, 2H), 7.25-7.29 (m, 1H), 7.34-7.39 (m, 2H), 7.46 (d,
J=8.3 Hz, 2H), 7.49-7.52 (m, 2H).
N−ヒドロキシ−4−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
調製番号3のとおり調製された2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタンアミド(150mg、0.312mmol)を含有するフラスコに、2−ヨードフェノール(89.3mg、0.406mmol)、フッ化セシウム(190mg、1.25mmol)、水(500μL)および1,4−ジオキサン(3mL)を加えた。この混合物に、パラジウムテトラキス(54.3mg、0.047mmol)を加え、混合物を撹拌しながら115℃に一晩加熱した。混合物を酢酸エチルおよび水で希釈した。相を分離し、粗製の有機抽出物を乾燥するまで真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介し、酢酸エチル/ヘプタンで溶離して、粗製物質を精製して、4−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミドを固体として得た。19.6mg LCMS: (M-1) 446.3.
4−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(19.6mg、0.044mmol)を塩化メチレン(1mL)に周囲温度で溶かした。この溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M、0.33mL、1.32mmol)を加え、溶液を室温で5分間撹拌した。メタノール(100μL)を加え、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレン/メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、N−ヒドロキシ−4−(2’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミドを固体として得た。6.5mg
LCMS: (M-1) 362.2.
N−ヒドロキシ−4−{4’−[3−(ヒドロキシメチル)イソオキサゾール−5−イル]ビフェニル−4−イル}−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
LCMS: (M+1) 445.2. 1H NMR
(CD3OD) 7.87 (2H, d, J=8.71 Hz), 7.73 (2H, d, J=8.29 Hz), 7.61 (2H,
d, J=8.29 Hz), 7.34 (2H, d, J=7.88 Hz) 6.80 (1H, s), 4.67(2H, s), 3.03 (3H, s),
2.79-2.71 (1H, m), 2.62-2.52 (2H, m), 2.12-2.04 (1H, m), 1.65 (3H, s) ppm.
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4−フェノキシフェニル)ブタンアミド
調製番号3、ステップAのとおり調製することができるエチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタノエート(4.75g、11.5mmol)のアセトン(90mL)溶液に、酢酸アンモニウム(水中0.1M、232mL、23.2mmol)および過ヨウ素酸ナトリウム(7.43g、34.7mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を1NのHCl水溶液で希釈し、エーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、{4−[4−エトキシ−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル]フェニル}ボロン酸をオレンジ色のオイル3.44gとして得た。LCMS: (M+1) 329.2
{4−[4−エトキシ−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル]フェニル}ボロン酸(599mg、1.83mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、フェノール(86mg、0.91mmol)、ピリジン(148μL、1.83mmol)および酢酸銅(II)(157mg、0.866mmol)を加えた。混合物を周囲温度、開放雰囲気下で2日間撹拌した。シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮して、シリカゲルクロマトグラフィーを介して酢酸エチル/ヘプタンで溶離して精製して、エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4−フェノキシフェニル)ブタノエートをオイルとして得た。312mg。LCMS: (M+1) 377.2
エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4−フェノキシフェニル)ブタノエート(312mg、0.829mmol)のテトラヒロフラン(tetrahyrofuran)/メタノール(4:1、10mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物の水溶液(1.66M、3.32mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をHCl水溶液(水中1N)で希釈し、エーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4−フェノキシフェニル)ブタン酸をオイルとして得た。285mg。LCMS: (M-1) 347.3
2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4−フェノキシフェニル)ブタン酸(285mg、0.818mmol)の塩化メチレン(8.18mL)溶液に周囲温度で、1,(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(220mg、1.1mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(230mg、1.5mmol)、トリエチルアミン(0.2mL、1.4mmol)およびO−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−ヒドロキシルアミン(140mg、1.2mmol)を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水性層を塩化メチレンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製の残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレンおよびメタノールで溶離して、粗製の残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮して、2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4−フェノキシフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミドを固体として得た。247.2mg
LCMS: (M-1) 446.3
2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4−フェノキシフェニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(247.2mg、.552mmol)を塩化メチレン(10mL)に周囲温度で溶かした。この溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M、4.14mL、16.6mmol)を加え、溶液を室温で5分間撹拌した。メタノール(500μL)を、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレン/メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4−フェノキシフェニル)ブタンアミドを固体として得た。94.4mg。LCMS: (M-1) 362.3
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ブタンアミド
実施例10、ステップAのとおり調製することができる{4−[4−エトキシ−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル]フェニル}ボロン酸(597mg、1.82mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に、ピラゾール(62mg、0.91mmol)、ピリジン(147μL、1.82mmol)および酢酸銅(II)(157mg、0.866mmol)を加えた。混合物を周囲温度、開放雰囲気下で2日間撹拌した。シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィーを介し、酢酸エチル/ヘプタンで溶離して精製して、エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ブタノエートをオイルとして得た。316.9mg。LCMS:(M+1)351.2。
エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ブタノエート(316mg、0.902mmol)のテトラヒロフラン/メタノール(4:1、10mL)溶液に、水酸化リチウム一水和物水溶液(1.8M、3.61mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を1NのHCl水溶液で希釈し、エーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ブタン酸をオイルとして得た。286mg。LCMS:(M−1)321.3。
2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ブタン酸(286mg、0.887mmol)の塩化メチレン(8.87mL)溶液に周囲温度で、1,(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(240mg、1.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(240mg、1.6mmol)、トリエチルアミン(220μL、1.6mmol)およびO−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−ヒドロキシルアミン(150mg、1.3mmol)を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水性層を塩化メチレンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、粗製の残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレンおよびメタノールで溶離して、粗製の残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、真空濃縮して、2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミドを固体として得た。302.9mg。LCMS: (M-1) 420.3.
2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(302.9mg、0.719mmol)を周囲温度で塩化メチレン(10mL)に溶かした。この溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M、5.39mL、21.6mmol)を加え、溶液を室温で5分間撹拌した。メタノール(500μL)を、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介し、塩化メチレン/メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(1H−ピラゾール−1−イル)フェニル]ブタンアミドを固体として得た。67.8mg。LCMS: (M-1) 336.3 1H NMR (CD3OD) 8.16 (1H, d,
J=2.54 Hz), 7.69 (1H, d, J=1.17 Hz), 7.64 (2H, d, J=8.59), 7.36 (2H, d, J=8.40)
6.50 (1H, t), 3.03 (3H, s), 2.80-2.72 (1H, m), 2.61-2.52 (2H, m), 2.11-2.03
(1H, m), 1.65 (3H, s) ppm.
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェニルチオ)フェニル]ブタンアミド
実施例10、ステップAのとおり調製することができる{4−[4−エトキシ−3−メチル−3−(メチルスルホニル)−4−オキソブチル]フェニル}ボロン酸(600mg、1.83mmol)のDMSO/水(2:1、10mL)中の溶液に周囲温度で、二硫化フェニル(200mg、0.914mmol)、[2,2’]ビピリジニル(7.20mg、0.046mmol)およびヨウ化銅(I)を加えた。混合物を100℃に加熱し、2日間撹拌した。混合物を周囲温度に冷却し、ジエチルエーテルで希釈し、水で3回洗浄した。シリカゲルを有機抽出物に加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して酢酸エチル/ヘプタンで溶離して、粗製物質を精製して、エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェニルチオ)フェニル]ブタノエートをオイルとして得た。348.6mg LCMS: (M+1) 393.2.
エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェニルチオ)フェニル]ブタノエート(348.6mg、0.887mmol)のテトラヒドロフラン/メタノール(4:1、10mL)中の溶液に、水酸化リチウム一水和物水溶液(1.78M、3.55mmol)を加えた。混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物をHCl水溶液(水中1N)で希釈し、ジエチルエーテルで2回抽出した。合わせた有機抽出物を水で洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、乾燥するまで濃縮して、2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェニルチオ)フェニル]−ブタン酸を固体として得た。323mg。LCMS: (M-1) 363.3.
2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェニルチオ)フェニル]−ブタン酸(315.7mg、0.866mmol)の塩化メチレン(8.66mL)溶液に周囲温度で、1,(3−ジメチルアミノプロピル)−3−エチルカルボジイミドヒドロクロリド(230mg、1.2mmol)、1−ヒドロキシベンゾトリアゾール一水和物(240mg、1.6mmol)、トリエチルアミン(210μL、1.5mmol)およびO−テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イル−ヒドロキシルアミン(150mg、1.3mmol)を加えた。生じた混合物を周囲温度で一晩撹拌した。混合物を塩化メチレンおよび水で希釈した。相を分離し、水性層を塩化メチレンで2回抽出した。有機抽出物を合わせ、硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製残渣にした。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレンおよびメタノールで溶離して、粗製の残渣を精製した。所望の生成物を含有する画分を合わせ、濃縮して、2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェニルチオ)フェニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミドを固体として得た。268.4mg。LCMS: (M-1) 462.2.
2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェニルチオ)フェニル]−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(268.4mg、0.579mmol)の塩化メチレン(3mL)溶液に周囲温度で、HCl(1,4−ジオキサン中4M、4.34mL、17.4mmol)を加え、生じた溶液を室温で5分間撹拌した。メタノール(500μL)を、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレン/メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェニルチオ)フェニル]ブタンアミドを固体として得た。7.8mg。LCMS: (M+1) 380.1.
4−(4−シクロヘプタ−1−エン−1−イルフェニル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
LDA(THF中1.8M、12.5mL、22.5mmol)のテトラヒドロフラン(70mL)溶液に−78℃で、シクロヘプタノン(2.2g、19.6mmol)のテトラヒドロフラン(10mL)溶液を加えた。混合物を−78℃で45分間撹拌した。この溶液に、テトラヒドロフラン(30mL)中の1,1,1−トリフルオロ−N−フェニル−N−[(トリフルオロメチル)スルホニル]メタンスルホンアミド(7.7g、21.5mmol)を加えた。混合物を周囲温度に加温し、一晩撹拌した。混合物をジエチルエーテルで希釈し、HCl水溶液(水中1N)および水で連続的に洗浄した。有機抽出物を硫酸マグネシウム上で乾燥させ、濾過し、濃縮して、粗製の残渣にした。残渣をヘプタンに溶かし、シリカゲルパッドにヘプタンで溶離して通した。溶離液を乾燥するまで濃縮して、シクロヘプタ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネートを無色のオイルとして得た。2.87g。
1H NMR
(CDCl3) 5.86 (1H, t), 2.51-2.49 (2H, m), 2.16-2.12 (2H, m),
1.74-1.59 (6H, m) ppm 19F NMR (CDCl3) -74.41 (3F, s) ppm.
調製3において記載される方法によって調製することができる2−メタンスルホニル−2−メチル−N−(テトラヒドロ−ピラン−2−イルオキシ)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−[1,3,2]ジオキサボロラン−2−イル)−フェニル]−ブチルアミド(800mg、01.66mmol)を含有するフラスコに、シクロヘプタ−1−エン−1−イルトリフルオロメタンスルホネート(812mg、3.32mmol)、炭酸ナトリウム(528mg、4.99mmol)、水(500μL)および1,4−ジオキサン(4mL)を加えた。この混合物に、pdテトラキス(288mg、0.249mmol)を加え、混合物を一晩撹拌しながら50℃に加熱した。混合物を酢酸エチルで希釈し、水2×で洗浄した。相を分離し、シリカゲルを有機抽出物に加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して酢酸エチル/ヘプタンで溶離して、粗製物質を精製して、4−(4−シクロヘプタ−1−エン−1−イルフェニル)−N−[(1−メトキシペンチル)オキシ]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミドを固体205mgとして得た。LCMS: (M+1) 448.3.
4−(4−シクロヘプタ−1−エン−1−イルフェニル)−N[(1−メトキシペンチル)オキシ]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド(205mg、0.36mmol)を塩化メチレン(4mL)に周囲温度で溶かした。この溶液に、HCl(1,4−ジオキサン中4M、1.82mL、7.30mmol)を加え、溶液を室温で20分間撹拌した。メタノール(500μL)を、続いて、シリカゲルを加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィーを介して塩化メチレン/メタノールで溶離して、粗製物質を精製して、4−(4−シクロヘプタ−1−エン−1−イルフェニル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミドを固体として得た。91.5mg。LCMS: (M+1) 366.2.
(2R)−4−{4’−[(5R)−5−(アセトアミドメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2’−フルオロビフェニル−4−イル}−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
N−{[(5S)−3−(4−ブロモ−3−フルオロフェニル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル]メチル}アセトアミド(500mg、1.51mmmol)を20mLのバイアル中で秤量し、続いて、ビス(ネオペンチルグリコラト)ジボロン(619mg、1.81mmol)、酢酸カリウム(593mg、6.04mmol)および[1,1’−ビス−(ジフェニルホスフィノ)フェロセン]−ジクロロパラジウム(II)dcm複合体(116mg、0.151mmol)を加えた。反応混合物を真空でパージし、窒素を3回戻し充填した。これに、N,Nジメチルホルムアミド(10mL)を加えた。反応物を100℃で72時間加熱し、周囲温度に冷却し、セライト(約1インチ)で濾過し、そのセライトを追加の酢酸エチル(100mL)で洗浄した。次いで、合わせた有機層を真空濃縮した。残渣を酢酸エチル(100mL)に溶かし、有機相を水(25mL)で洗浄した。水性層を追加の酢酸エチル(100mL)で抽出した。次いで、合わせた有機層をブライン(2×50mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:80:20のヘキサン:酢酸エチル)で、粗製物質を精製して、表題化合物を淡赤色の固体(274mg、50%)として得た。MS (APCI) m/z 604.3 (M+1) 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.04 (s, 6 H) 2.01 - 2.04 (m, 3 H)
3.56 - 3.68 (m, 2 H) 3.69 - 3.78 (m, 2 H) 3.80 (s, 3 H) 4.07 (t, J=8.98 Hz, 1
H) 4.73 - 4.85 (m, 1 H) 6.03 (br. s., 1 H) 7.20 (dd, J=8.20, 2.15 Hz, 1 H) 7.37
(dd, J=11.91, 2.15 Hz, 1 H) 7.73 (dd, J=8.20, 7.23 Hz, 1 H).
パラジウム(II)EnCat(230mg、0.07mmol)を、炭酸カリウム(207mg、1.5mmol)、N−({(5S)−3−[4−(5,5−ジメチル−1,3,2−ジオキサボリナン−2−イル)−3−フルオロフェニル]−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−5−イル}メチル)アセトアミド(234mg、0.644mmol)および調製7のとおり調製されたIIIa(2R)−4−(4−ブロモフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(200mg、0.46mmol)のジオキサン:水(6mL、5:1)中の混合物に20mLの密閉バイアル内で加えた。バイアルを90℃で一晩撹拌した。反応物を周囲温度に冷却し、セライトで濾過し、濾液を酢酸エチル(30mL)およびメタノール(15mL)で洗浄した。合わせた有機層を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:80:20のヘプタン:酢酸エチルから0:100のヘプタン:酢酸エチル、続いて、酢酸エチル:メタノール 90:10へ)によって精製して、表題化合物を薄茶色のゴムとして得た。収量50mg、理論収率の18%。LCMS m/z 604.3 (M-1)
HCl(1,4−ジオキサン中4.0M、1.0mL)を、(2R)−4−{4’−[(5R)−5−(アセトアミドメチル)−2−オキソ−1,3−オキサゾリジン−3−イル]−2’−フルオロビフェニル−4−イル}−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミド(50mg、0.083mmol)の1,4ジオキサン/ジクロロメタン/水(1:1:1、3mL)中の溶液に加えた。15分後に、反応を濃縮して、白色の固体を得た。固体をジエチルエーテル/2−プロパノール(10:1、10mL)の混合物で2時間摩砕した。表題化合物を濾過によって、白色の固体(16mg、37%)として集めた。LCMS m/z 522.6 (M+1) 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.55 (s, 3 H) 1.84 (s, 3 H) 1.88 - 1.98 (m, 1 H) 2.37 - 2.48
(m, 1 H) 2.63 - 2.76 (m, 2 H) 3.05 (s, 3 H) 3.43 (t, J=5.47 Hz, 2 H) 3.78 (dd,
J=9.28, 6.35 Hz, 1 H) 4.17 (t, J=8.98 Hz, 1 H) 4.70 - 4.82 (m, 1 H) 7.34 (d,
J=8.20 Hz, 2 H) 7.40 (dd, J=8.49, 2.25 Hz, 1 H) 7.45 - 7.51 (m, 2 H) 7.51 -
7.62 (m, 2 H) 8.26 (t, J=5.86 Hz, 1 H).
(+/−)−4−[4−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
調製2、ステップ1において1−ブロモ−4−(2−ヨードエチル)ベンゼンに関して概説された一般的な手順に従って、2−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]エタノールを表題化合物に変換した。表題化合物を、白色の固体(34.32g、93%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.13 (t, J=8.01 Hz, 2 H) 3.33 (t,
J=7.61 Hz, 2 H) 5.07 (s, 2 H) 6.94 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.12 (d, J=8.40 Hz, 2 H)
7.31 - 7.47 (m, 5 H).
水素化ナトリウム(1.80g、45mmol、鉱油中60%)を3回で、エチル(メチルスルホニル)アセテート(6.70g、40.3mmol)のDMF(200mL)溶液に0℃で加えた。反応物を室温に加温し、1時間撹拌した。1−(ベンジルオキシ)−4−(2−ヨードエチル)ベンゼンを溶液に加え、反応物を室温で一晩撹拌した。反応物を1NのHCl水溶液(200mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。Biotage 40Lカラムで、1:4のヘプタン中酢酸エチルを使用するクロマトグラフィーによって、表題化合物を白色の固体(13.13g、86.5%)として得た。LC-MS m/z 375.2(M-1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 2.31 -
2.47 (m, 2 H) 2.55 - 2.68 (m, 1 H) 2.70 - 2.80 (m, 1 H) 3.00 (s, 3 H) 3.66 -
3.80 (m, 1 H) 4.18 - 4.38 (m, 2 H) 5.06 (s, 2 H) 6.92 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.09
(d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.31 - 7.47 (m, 5 H).
炭酸セシウム(9.30g、28.5mmol)を、DMF(100mL)中のエチル4−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(8.86g、23.5mmol)に加え、30分間撹拌した。ヨードメタンを反応物に加え、続いて、室温で一晩撹拌した。反応混合物を1NのHCl水溶液(100mL)に注ぎ、EtOAc(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、次いで、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、粗製の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィーを介し、ヘプタン中の酢酸エチル(10〜100%)の溶離液を使用して、粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体(8.35g、90.9%)として得た。LC−MS m/z 391.2(M+1)。
Pearlman触媒(Pd(OH)2/C、1.19g、8.48mmol)を、(+/−)−エチル4−[4−(ベンジルオキシ)フェニル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(4.73g、12.1mmol)およびシルコ(cylco)ヘキセン(12.3mL、121mmol)のエタノール(50mL)中の溶液に加えた。混合物を一晩還流させた。反応物をセライト(約1インチ)で濾過し、エタノール(100mL)および酢酸エチル(200mL)で洗浄し、合わせた濾液を真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーを介し、Analogiz SF15−40gカラムを使用し、1:9のEtOAc:ヘプタン500mLおよび1:1のEtOAc:ヘプタン1Lで溶離して粗生成物を精製して、表題化合物を透明な液体(3.44g、94.6%)として得た。LC-MS m/z 301.1(M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.33 (t, J=7.13 Hz, 3 H) 1.70 (s,
3 H) 2.10 - 2.24 (m, 1 H) 2.37 - 2.53 (m, 2 H) 2.62 - 2.78 (m, 1 H) 3.04 (s, 3
H) 4.26 (q, J=7.03 Hz, 2 H) 5.77 - 6.01 (m, 1 H) 6.77 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.01
(d, J=8.59 Hz, 2 H).
ジエチルアゾジカルボキシレート(40%、220μL、0.48mmol)を、シクロペンタノール(30.2μL、0.333mmol)、トリフェニルホスフィン(120mg、0.456mmol)および(+/−)−エチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(120mg、0.40mmol)のTHF(3mL)中の溶液に0℃、窒素下で加えた。反応物を室温に加温し、一晩撹拌した。反応物を水(20mL)でクエンチし、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。カラムクロマトグラフィーを介し、Analogiz SF10−8gを使用し、ヘプタン中のEtOAc(10〜50%)を使用して粗生成物を精製して、表題化合物を透明なオイル(100mg、67.8%)として得た。LC-MS m/z 369.4 (M+1).
(II)を調製するための調製2、ステップ3に記載されている手順に従って、(+/−)−エチル4−[4−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエートを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(90mg、98%)として得た。LC-MS m/z 339.1 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.58 - 1.66 (m, 2 H) 1.74 (s, 3 H)
1.76 - 1.96 (m, 6 H) 2.15 - 2.28 (m, 1 H) 2.38 - 2.62 (m, 2 H) 2.65 - 2.81 (m,
1 H) 3.08 (s, 3 H) 4.66 - 4.79 (m, 1 H) 6.81 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.09 (d,
J=8.79 Hz, 2 H).
(IV)を調製するための調製2、ステップ5に記載されている手順に従って、(+/−)−4−[4−(シクロペンチルオキシ)フェニル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(69mg、74%)として得た。LC-MS m/z 356.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.55 - 1.69 (m, 5 H)
1.70 - 1.85 (m, 4 H) 1.85 - 1.96 (m, 2 H) 2.01 (s, 1 H) 2.40 - 2.57 (m, 2 H)
2.58 - 2.69 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 4.74 (該当なし, 1 H)
6.80 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.11 (d, J=8.59 Hz, 2 H).
(+/−)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]ブタンアミド
2−(ブロモメチル)ピリジン(215mg、mmol)を、炭酸セシウム(485mg、1.49mmol)および実施例15、ステップDに記載されているとおりに調製される4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(215mg、mmol)のDMF中の懸濁液に、50mLの丸底フラスコ内、N2下で加えた。反応物を室温で一晩撹拌し、次いで、1NのNaOH水溶液(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Analogizix SF10−4gカラムおよびヘプタン中の酢酸エチル(50〜100%)を使用して粗生成物を精製して、表題化合物を黄色の固体(161mg、58%)として得た。LC-MS m/z 392.3.
(II)を調製するための調製2、ステップ3に記載されている一般的な手順に従って、(+/−)−エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]ブタノエートを表題化合物に変換した。反応物を真空濃縮して、塩を含有する表題化合物を白色の固体(270mg、>100%)として得、これを次の反応に直接使用した。LC-MS m/z 364.1. 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.50 (s, 3 H) 1.89 - 2.03 (m, 1 H) 2.27 - 2.43 (m, 2 H) 2.60 -
2.74 (m, 2 H) 3.08 (s, 3 H) 5.16 (s, 2 H) 7.14 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.33 - 7.41
(m, 1 H) 7.53 (d, J=7.81 Hz, 1 H) 7.80 - 7.95 (m, 2 H) 8.59 (d, J=5.07 Hz, 1
H).
(IV)を調製するための調製2、ステップ5に記載されている一般的な手順に従って、(+/−)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(ピリジン−2−イルメトキシ)フェニル]ブタン酸を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(44mg、17%)として得た。LC-MS m/z 379.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.62 (s, 3 H) 1.94 -
2.08 (m, 1 H) 2.37 - 2.56 (m, 2 H) 2.58 - 2.72 (m, 1 H) 3.02 (s, 3 H) 5.15 (該当なし, 2 H) 6.93 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.15 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.30 - 7.41
(m, 1 H) 7.58 (d, J=8.01 Hz, 1 H) 7.80 - 7.93 (m, 1 H) 8.51 - 8.54 (m, 1 H).
(+/−)−4−[4−(2−シクロプロピルエトキシ)フェニル]−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
1,1’−(アゾジカルボニル)−ジピペリジン(125mg、0.495mmol)を、シクロヘキサノール(30mg、0.35mmol)、トリ−n−ブチルホスフィン(12μL)および実施例15、ステップDにおいて記載されたとおりに調製される(+/−)−エチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(125mg、0.416mmol)のTHF(3mL)中の溶液に0℃で窒素下で加えた。反応物を室温に加温し、一晩撹拌し、次いで、水(30mL)で希釈し、酢酸エチル(3×30mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Analogix SF10−8gカラムおよびヘプタン中20%の酢酸エチルの溶離液を使用して粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体(84mg、66%)として得た。LC-MS m/z 369.2. 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 0.08 - 0.16 (m, 2 H) 0.44 - 0.54
(m, 2 H) 0.77 - 0.92 (m, 1 H) 1.34 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.61 - 1.79 (m, 5 H)
2.09 - 2.28 (m, 1 H) 2.39 - 2.55 (m, 2 H) 2.63 - 2.82 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H)
4.02 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 4.22 - 4.33 (m, 2 H) 6.85 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.09 (d,
J=8.79 Hz, 2 H).
(II)を調製するための調製2、ステップ3に記載されている一般的な手順に従って、(+/−)−エチル4−[4−(2−シクロプロピルエトキシ)フェニル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエートを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(80mg、100%)として得た。LC-MS m/z 369.2.
(IV)を調製するための調製2、ステップ5に記載されている一般的な手順に従って、(+/−)−4−[4−(2−シクロプロピルエトキシ)フェニル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸を表題化合物に変換した。粗製物質を分取HPLCを使用して精製し、表題化合物を白色の固体(44mg、17%)として得た。LC-MS m/z 356.2. 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 0.06 - 0.23 (m, 2 H)
0.40 - 0.55 (m, 2 H) 0.79 - 0.97 (m, 1 H) 1.55 - 1.73 (m, 5 H) 1.92 - 2.09 (m,
1 H) 2.36 - 2.57 (m, 2 H) 2.57 - 2.74 (m, 1 H) 3.03 (s, 3 H) 4.01 (t, J=6.64
Hz, 2 H) 6.84 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.13 (d, J=8.98 Hz, 2 H).
(+/−)−4−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
調製2、ステップ1においての一般的な手順に従って、2−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)エタノール(調製5の生成物)を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(1.38g、92.6%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.23 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 3.40 (t,
J=7.61 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H) 7.00 (s, 1 H) 7.04 - 7.22 (m, 4 H) 7.50 - 7.58
(m, 2 H).
炭酸セシウム(2.90g、8.90mmol)を、4’−フルオロ−4−(2−ヨードエチル)−3−メトキシビフェニル(1.38g、3.87mmol)およびエチル2−(メチルスルホニル)プロパノエート(770mg、4.27mmol)のDMF(5mL)溶液に加えた。反応物を室温、窒素下で一晩撹拌した。反応物を水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、透明なオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Analogix SF25−40gカラムを使用し、ヘプタン中の酢酸エチル(0〜30%)で溶離して粗製のオイルを精製して、表題化合物を白色の固体(1.48g、93.6%)として得た。LC-MS m/z 409.5(M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.35 (t, J=7.02 Hz, 3 H) 1.75 (s,
3 H) 2.12 - 2.30 (m, 1 H) 2.38 - 2.61 (m, 2 H) 2.79 - 2.94 (m, 1 H) 3.07 (s, 3
H) 3.90 (s, 3 H) 4.21 - 4.33 (m, 4 H) 7.00 (d, J=1.56 Hz, 1 H) 7.07 (dd,
J=7.61, 1.76 Hz, 1 H) 7.10 - 7.20 (m, 3 H) 7.49 - 7.56 (m, 2 H).
化合物(II)を形成するためのステップ3、調製2に記載されている一般的な手順に従って、水酸化リチウムの代わりに水酸化カリウムを使用して、(+/−)−エチル4−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエートを表題化合物に変換した。
379.5(M-1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d)
δ ppm 1.78 (s, 3 H) 2.22 - 2.35 (m, 1 H) 2.37 - 2.51
(m, 1 H) 2.54 - 2.66 (m, 1 H) 2.83 - 2.95 (m, 2 H) 3.11 (s, 3 H) 3.90 (s, 3 H).
化合物(III)を形成するためのステップ4、調製2に記載されている一般的な手順に従って、トリエチルアミンの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、(+/−)−4−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(647mg、76.6%)として得た LC−MS m/z 478.6(M−1)。
調製2、ステップ5に記載されているとおりに、(+/−)−4−(4−ブロモフェニル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミドに関して概説された一般的な手順に従って、(+/−)−4−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(364mg、69%)として得た。LC-MS m/z 396.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.65 (s, 3 H) 2.00 -
2.16 (m, 1 H) 2.38 - 2.60 (m, 2 H) 2.72 - 2.89 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.91 (s,
3 H) 7.07 - 7.25 (m, 5 H) 7.55 - 7.65 (m, 2 H).
(+/−)−4−(4’−フルオロ−3−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
三臭化ホウ素(750μl、0.75mmol、ジクロロメタン中1.0M)を、実施例18のとおり調製される(+/−)−4−(4’−フルオロ−3−メトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド(154mg、0.389mmol)のジクロロメタン(10mL)溶液に0℃で加えた。反応物を室温に加温し、完了するまで撹拌し、次いで、水(60mL)で希釈し、酢酸エチル(3×60mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。固体を1NのNaOH水溶液(60mL)に溶かし、酢酸エチル(3×80mL)で洗浄し、1NのHCl水溶液を使用して酸性化し、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、表題化合物をオフホワイト色の固体(25.4mg、17.1%)として得た。LC-MS m/z 382.5(M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.68 (s, 3 H) 2.12 -
2.23 (m, 1 H) 2.41 - 2.55 (m, 2 H) 2.74 - 2.90 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 6.97 -
7.03 (m, 2 H) 7.10 - 7.20 (m, 3 H) 7.53 - 7.60 (m, 2 H).
4−(4’−フルオロ−2−メトキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
1−ブロモ−4−(2−ヨードエチル)ベンゼンのための調製2、ステップ1に記載されている一般的な手順に従って、2−(4’−フルオロ−2−メトキシビフェニル−4−イル)エタノール(調製番号5に記載されているとおりに製造することができる)から、表題化合物(549mg、74.5%)を調製した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.11 (t, J=8.00 Hz, 2 H) 3.33 (t, J=7.81 Hz, 2 H) 3.90 (s, 3 H)
6.66 - 6.73 (m, 4 H) 6.87 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.27 (s, 1 H).
化合物(I)を形成するための調製2、ステップ2に記載されているとおりに、但し、4’−フルオロ−4−(2−ヨードエチル)−2−メトキシビフェニルを使用して、微量の溶媒不純物を含有する表題化合物(450mg、115%)を調製した。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.33 - 2.51 (m, 3 H) 2.71 - 2.91 (m, 3 H) 3.07 (s, 3 H) 3.83
(s, 3 H) 3.97 - 4.06 (m, 1 H) 4.16 - 4.33 (m, 3 H) 6.90 - 6.94 (m, 1 H) 6.98
(s, 1 H) 7.27 (d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.64 - 7.70 (m, 2 H) 7.70 - 7.75 (m, 2 H).
水酸化リチウム(44.7mg、1.06mmol)を、撹拌されているエチル4−(4’−フルオロ−2−メトキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(435mg、1.06mmol)のTHF:MeOH:水(2:2:1、10mL)中の溶液に0℃で加えた。氷浴の効果がなくなるにつれて、反応物を室温に加温した。18時間後に、反応物を1NのHCl(水溶液)でpH4に酸性化し、酢酸エチル(2×)で抽出した。有機層を合わせ、乾燥させ(Na2SO4)、真空濃縮して、白色の固体(300mg)を得た。得られた固体をDCM(15mL)に周囲温度、窒素雰囲気下で入れた。この溶液に、塩化オキサリル(72μL、0.797mmol)を、続いて、DMF1滴を加えた。直ちに発泡が生じた。5分後に、TMSO−ヒドロキシルアミン(287uL、2.38mmol)を溶液に加えると、白色の固体が生じた。反応混合物をさらに60分間撹拌し、その後、メタノール(10mL)を加えた。白色の固体をEtOAc(100mL)に入れ、水(75mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(40mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、淡黄色の固体を得た。シリカゲルクロマトグラフィー(100%ジクロロメタンから97:3のDCM:MeOHへ)によって粗製物質を精製して、表題化合物をオフホワイト色の固体(110mg、35.3%)として得た。MS (LC/MS) m/z 396.2 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.67 (s, 3 H) 2.04 -
2.17 (m, 1 H) 2.48 - 2.66 (m, 2 H) 2.70 - 2.83 (m, 1 H) 3.05 (s, 3 H) 3.80 (s,
3 H) 6.89 (dd, J=7.81, 1.56 Hz, 1 H) 6.95 (s, 1 H) 7.01 - 7.12 (m, 2 H) 7.19
(d, J=7.42 Hz, 1 H) 7.41 - 7.50 (m, 2 H).
4−(4’−フルオロ−2−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
(+/−)−N−ヒドロキシ−4−[4−(2H−インダゾール−2−イル)フェニル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
トリエチルアミン(30mL、220mmol)を、2−(4−アミノフェニル)エタノール(26.62g、194mmol)の1,4−ジオキサン(200mL)溶液に加え、続いて、二炭酸ジ−tert−ブチル(50g、230mmol)を加えた。反応物を室温、窒素下で一晩撹拌した。反応物を濃縮し、酢酸エチル(500mL)に溶かし、水(3×100mL)およびブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、粗製の白色の固体を得た。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Analogix SF40−150gカラムおよびヘプタン中の酢酸エチル(30〜60%)の溶離液を使用して1ポーションの粗製の白色の固体(10.64g)を精製して、表題化合物を白色の固体(6.45g)として得た。1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 2.72 -
2.83 (m, 2 H) 3.68 - 3.77 (m, 2 H) 7.05 - 7.24 (m, 2 H) 7.25 - 7.44 (m, 2 H).
ジクロロメタン(20mL)中のtert−ブチル[4−(2−ヒドロキシエチル)フェニル]カルバメート(6.45g、27.18mmol)を、イミダゾール(2.04g、30.0mmol)、トリフェニルホスフィン(8.60g、32.8mmol)およびヨウ素(8.28g、32.6mmol)のジクロロメタン(80mL)中の溶液に0℃で滴下添加した。反応物を室温に加温し、室温で一晩撹拌した。反応物を0℃に冷却し、水(100mL)でクエンチした。有機層を分離し、飽和チオ硫酸ナトリウム水溶液(100mL)、水(100mL)およびブライン(100mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介して、Analogix SF40−150gカラムを使用してヘプタン中30%のEtOAcで溶離して、粗生成物を精製して、表題化合物を白色の固体(8.16g、86.5%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.52 (s, 9 H) 3.13 (t, J=8.00 Hz,
2 H) 3.27 - 3.35 (m, 2 H) 7.12 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 7.32 (d, J=8.59 Hz, 2 H).
化合物(I)を形成するための調製2のステップ2に記載されている一般的な手順に従って、tert−ブチル[4−(2−ヨードエチル)フェニル]カルバメートを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(6.47g、75.8%)として得た。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.36 (t, J=7.22 Hz, 3 H) 1.54 (s,
9 H) 1.71 (s, 3 H) 2.13 - 2.25 (m, 1 H) 2.40 - 2.54 (m, 2 H) 2.64 - 2.79 (m, 1
H) 3.05 (s, 3 H) 4.25 - 4.32 (m, 2 H) 7.11 (m, J=8.39 Hz, 2 H) 7.29 (d, J=8.59
Hz, 2 H).
トリフルオロ酢酸(50mL、650mmol)を、(+/−)−エチル4−{4−[(tert−ブトキシカルボニル)アミノ]フェニル}−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(6.47g、16.2mmol)のジクロロメタン(100mL)溶液に0℃で加えた。反応物を室温に加温し、2時間撹拌した。次いで、反応物を濃縮し、残渣を1NのHCl水溶液(100mL)に溶かし、酢酸エチル(3×100mL)で洗浄した。有機層を廃棄した。1NのNaOH水溶液で、水性層を塩基性にし、酢酸エチル(3×100mL)で抽出した。合わせた有機層を水(100mL)、ブライン(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、粗製のオレンジ色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Analogix SF40−150gカラムおよびヘプタン中の酢酸エチル(1:1)の溶離液を使用して、粗生成物を精製して、表題化合物を黄色のオイル(3.52g、72.6%)として得た。LC-MS m/z 300.5(M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.55 (t, J=7.13 Hz, 3
H) 1.88 (s, 3 H) 2.24 - 2.39 (m, 1 H) 2.56 - 2.77 (m, 2 H) 2.84 - 2.98 (m, 1 H)
3.31 (s, 3 H) 4.42 - 4.49 (m, 2 H) 6.91 (d, J=8.40 Hz, 2 H) 7.19 (d, J=8.40 Hz,
2 H).
2−ニトロベンズアルデヒド(555mg、3.67mmol)および(+/−)−エチル4−(4−アミノフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート(1.10g、3.67mmol)の溶液を還流、エタノール中で2時間攪拌した。反応物を真空濃縮して、粗製のオレンジ色のオイルを得た。フラッシュクロマトグラフィーによって、Analogix SF25−40gカラムを使用し、ヘプタン中の酢酸エチル(20〜50%)で溶離して、粗生成物を精製して、表題化合物を黄色のオイル(1.31g、82.4%)として得た。LC-MS m/z 433.6 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.12 Hz, 3 H) 1.53 (s,
3 H) 2.18 - 2.32 (m, 1 H) 2.48 - 2.65 (m, 2 H) 2.76 - 2.89 (m, 1 H) 3.07 (s, 3
H) 4.27 - 4.33 (m, 1 H) 7.13 - 7.40 (m, 4 H) 7.60 - 7.68 (m, 1 H) 7.75 (t,
J=7.42 Hz, 1 H) 8.05 - 8.13 (m, 1 H) 8.27 - 8.36 (m, 1 H) 8.95 (s, 1 H).
(+/−)−エチル−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−(4−{[(1E)−(2−ニトロフェニル)メチレン]アミノ}フェニル)ブタノエート(912mg、2.11mmol)をトリエチルホスフィット(10mL)の溶液に加え、溶液を160℃、窒素下で一晩還流させた。反応物を真空濃縮し、残渣を酢酸エチル(50mL)に溶かし、水(3×50mL)で洗浄した。有機層を乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮した。フラッシュクロマトグラフィーを介し、Analogix SF15−24gカラムおよびヘプタン中30%の酢酸エチルの溶離液を使用して、粗生成物を精製して、表題化合物を、コード化された黄色がかった白色の固体(499.5mg、56.7%)として得た。LC-MS m/z 401.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.37 (t, J=7.03 Hz, 3 H) 1.57 (s,
3 H) 2.20 - 2.35 (m, 1 H) 2.47 - 2.69 (m, 2 H) 2.78 - 2.92 (m, 1 H) 3.05 - 3.10
(m, 3 H) 4.24 - 4.40 (m, 2 H) 7.08 - 7.17 (m, 1 H) 7.31 - 7.40 (m, 3 H) 7.69 -
7.75 (m, 1 H) 7.76 - 7.82 (m, 1 H) 7.83 - 7.89 (m, 2 H) 8.41 (d, J=0.98 Hz, 1
H).
化合物(II)を形成するためのステップ3、調製2に記載されている一般的な手順に従って、水酸化リチウムの代わりに水酸化カリウムを使用して、(+/−)−エチル4−[4−(2H−インダゾール−2−イル)フェニル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエートを表題化合物に変換した。
373.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ ppm 1.58 (s, 0 H) 2.02 - 2.16 (m, 0 H) 2.40 - 2.60 (m, 2 H) 2.79 -
2.92 (m, 1 H) 3.14 (s, 3 H) 7.07 - 7.15 (m, 1 H) 7.28 - 7.36 (m, 1 H) 7.46 (d,
J=8.59 Hz, 2 H) 7.68 - 7.81 (m, 2 H) 8.03 (d, J=8.59 Hz, 2 H) 9.08 (d, J=0.78
Hz, 1 H).
化合物(III)を調製するための調製2のステップ4に記載されている一般的な手順に従って、トリエチルアミンの代わりにN,N−ジイソプロピルエチルアミンを使用して、(+/−)−4−[4−(2H−インダゾール−2−イル)フェニル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタン酸を表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(437mg、87.6%)として得た LC-MS m/z 472.7 (M+1).
実施例11、ステップDの調製に関して記載されたのと同様の手順に従って、(+/−)−4−[4−(2H−インダゾール−2−イル)フェニル]−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物を白色の固体(232mg、64.6%)として得た。LC-MS m/z 388.5 (M+1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.69 (s, 3 H) 2.06 -
2.21 (m, 1 H) 2.54 - 2.69 (m, 2 H) 2.76 - 2.91 (m, 1 H) 3.07 (s, 3 H) 7.10 -
7.18 (m, 1 H) 7.32 - 7.39 (m, 1 H) 7.48 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 7.67 - 7.72 (m, 1
H) 7.74 - 7.81 (m, 1 H) 7.90 (d, J=8.79 Hz, 2 H) 8.75 (d, J=0.98 Hz, 1 H).
(2R)−N−ヒドロキシ−4−(4’−ヒドロキシビフェニル−4−イル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
パラジウム(II)EnCat(575mg、0.22mmol)を、炭酸カリウム(892mg、3.1mmol)、(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−4−[4−(4,4,5,5−テトラメチル−1,3,2−ジオキサボロラン−2−イル)フェニル]ブタンアミド(1.01g、2.1mmol)、(即ち、調製8のとおり調製された化合物VIIa)および2−(4−ブロモフェノキシ)テトラヒドロ−2H−ピラン(819mg、3.18mmol)のジオキサン:水(20mL、1:1)中の混合物に、50mLのフラスコ内で加え、反応物を90℃で一晩加熱した。反応物を濾過し、樹脂を酢酸エチル(50mL)および水(50mL)で洗浄した。有機層を分離し、水性層を酢酸エチル(2×100mL)で抽出した。合わせた有機層を飽和重炭酸ナトリウム水溶液(100mL)で洗浄し、乾燥させ(MgSO4)、濾過し、真空濃縮して、粗生成物を得た。物質を最小量のDCMに溶かし、Analogix SF25−40gカラムに負荷し、100%ヘプタン(500mL)で、続いて、ヘプタン中のEtOAcを20%〜30%〜50%へと体積500mLにわたって増やしながら溶離した。表題化合物を白色の固体(830mg、74.4%)として得た LC-MS m/z 530.8 (M-1).
実施例11、ステップDの調製に関して記載された方法に従って、(2R)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−N−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)−4−[4’−(テトラヒドロ−2H−ピラン−2−イルオキシ)ビフェニル−4−イル]ブタンアミドを表題化合物に変換した。表題化合物をオフホワイト色の固体(522.3mg、63.2%)として得た。LC-MS m/z 386.5 (M+Na+1). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6)
δ ppm 1.55 (s, 3 H) 1.82 - 1.99 (m, 1 H) 2.29 - 2.47 (m,
2 H) 2.59 - 2.72 (m, 1 H) 3.04 (s, 3 H) 6.83 (d, 2 H) 7.26 (d, J=8.20 Hz, 2 H)
7.39 - 7.59 (m, 4 H).
4−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)ブタンアミド
2〜5mLのマイクロ波バイアルに、2−(4−ブロモフェニル)エタノール(603mg、3.0mmol)、(4−フルオロフェニル)ボロン酸(462mg、3.3mmol)、炭酸ナトリウム(973mg、9.0mmol)、酢酸パラジウム(33.7mg、0.15mmol)、1,4ジオキサン(4.5mL)および水(4.5mL)を加えた。混合物にCENマイクロ波を120℃で10分間照射した。反応が完了したら、反応混合物は二相であった。反応混合物を酢酸エチル(2×150mL)に抽出し、Na2SO4上で乾燥させ、次いで、セライトパッドで濾過した。有機層を真空濃縮し、シリカゲルクロマトグラフィー(勾配:70:30のヘプタン:EtOAc)によって、粗製物質を精製した。単離された物質はなお、2−(4−ブロモフェニル)エタノールを含有したので、物質をヘプタン中で摩砕して、表題化合物を白色の固体として得た。(430mg、45%)。
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.84 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 2.93 (t,
J=6.44 Hz, 1 H) 3.86 (t, J=6.44 Hz, 1 H) 3.92 (t, J=6.65 Hz, 1 H) 7.07 - 7.19
(m, 3 H) 7.32 (d, J=7.89 Hz, 1 H) 7.45 (d, J=8.31 Hz, 1 H) 7.48 - 7.58 (m, 3 H)
表題化合物(650mg、100%)を、1−ブロモ−4−(2−ヨードエチル)ベンゼンのために概説されたステップ1、調製2の一般的な手順に従って調製したが、但し、2−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)エタノール(430mg、1.99mmol)を2−(4−ブロモフェニル)エタノールの代わりに使用した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.23 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 3.39 (t, J=7.69 Hz, 2 H) 7.13 (t,
J=8.72 Hz, 2 H) 7.24 - 7.30 (m, 2 H) 7.48 - 7.58 (m, 4 H).
氷浴中、窒素下で、発泡が止むまでエチル(メチルスルホニル)アセテート(330mg、1.99mmol)のDMF4mL中の混合物を、水素化ナトリウム(88mg、鉱油中60%の分散液、2.19mmol)で処理した。これに、4−フルオロ−4’−(2−ヨードエチル)ビフェニル(650mg、1.99mmol)を加えたが、その際、DMF(2mL)を加えることによって、固体および残りの物質を溶かした。混合物を室温に加温し、次いで、50℃で2時間加熱した。次いで、混合物を室温に冷却し、0.5NのHCl水溶液60mLに注ぎ、酢酸エチル2×60mLで抽出した。有機相を硫酸ナトリウム上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、薄黄色のオイルを多少の白色の固体微粒子と共に得た。粗製物収量は840mgであった。フラッシュクロマトグラフィーによって、40mmフラッシュカラムでシリカゲル120gを使用し、0〜50%酢酸エチル/ヘプタンで溶離して、物質を精製した。これによって、表題化合物をオイル(510mg、70.2%)として得た。MS (LC/MS) m/z 365.2 (M+1).
1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.29 - 1.42 (m, 3 H) 2.33 - 2.55
(m, 2 H) 2.64 - 2.78 (m, 1 H) 2.78 - 2.91 (m, 1 H) 3.01 (s, 3 H) 3.79 (dd,
J=10.39, 4.15 Hz, 1 H) 4.17 - 4.40 (m, 2 H) 7.09 - 7.17 (m, 2 H) 7.25 (d,
J=7.89 Hz, 2 H) 7.47 - 7.57 (m, 4 H).
エチル4−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタノエートのTHF(2.2mL)およびメタノール(0.6mL)中の溶液に、水酸化リチウム水溶液(37mg、1.54mmol、水0.6mL)を加え、室温で30分間攪拌した。混合物を水(30mL)で希釈し、Et2O 50mLで洗浄した。有機層を廃棄した。水性層を0.5NのHClで酸性化し、白色の懸濁液をEt2Oで再抽出した。エーテル抽出物をブライン50mLで洗浄し、Na2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物を白色の固体(113mg、87.5%)として得た。MS (LC/MS) m/z 335.1 (M-1)
1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 2.31 - 2.41 (m, 2 H)
2.68 - 2.79 (m, 1 H) 2.82 - 2.92 (m, 1 H) 3.08 (s, 3 H) 3.89 - 3.96 (m, 1 H)
7.15 (t, J=8.72 Hz, 2 H) 7.31 (d, J=7.89 Hz, 2 H) 7.54 (d, J=8.31 Hz, 2 H) 7.58
- 7.64 (m, 2 H).
4−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−2−(メチルスルホニル)ブタン酸(113mg、0.336mmol)のジクロロメタン(1.8mL)溶液に周囲温度、窒素雰囲気下で、塩化オキサリル(319μL、0.638mmol)のジクロロメタン(1.8mL)溶液を、続いて、DMF1滴を加えた。直ちに発泡が生じた。5分後に、TMSO−ヒドロキシルアミン(89μl、0.739mmol)を溶液に加えると、白色の固体が生じた。MeOH1mLを反応物に加え、混合物を乾燥するまで濃縮した。白色の固体をEtOAc(100mL)に入れ、水(75mL)で洗浄した。水性相をEtOAc(40mL)で抽出した。合わせた有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、オフホワイト色の固体を得た。この物質をジエチルエーテルで一晩摩砕した。固体を濾過によって集め、追加のジエチルエーテルで洗浄して、表題化合物を白色の固体(77mg、65%)として得た MS (LC/MS) m/z 352.1 (M+1).
N−ヒドロキシ−2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェノキシメチル)フェニル]ブタンアミド
THF(20mL)中の[4−(フェノキシメチル)フェニル]酢酸(1.0g、4.13mmol)を含有するフラスコに、外部氷冷下で、THF中1.0MのLiAlH4ゾル(8.3mL、8.3mmol)を加えた(発泡が認められた)。反応混合物を氷冷下で3時間撹拌し、次いで、室温で48時間撹拌した。反応混合物を水(4.1mL)および1NのNaOH(24mL)でクエンチし、次いで、EtOAc(200mL)に抽出した。有機層をブライン(150mL)で洗浄した。有機層をNa2SO4上で乾燥させ、濾過し、真空濃縮して、表題化合物1.64gを白色の固体(174%)として得たが、これは、アルミニウム塩不純物を含有した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 2.90 (t, J=6.64 Hz, 2 H) 3.88 (t, J=6.44 Hz, 2 H) 5.05 (s, 2 H)
6.93 - 7.02 (m, 3 H) 7.22 - 7.36 (m, 4 H) 7.40 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
調製2に概説されたステップ1の一般的な手順に従って、2−[4−(フェノキシメチル)フェニル]エタノールを表題化合物(960mg、68.7%)に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 3.13 - 3.23 (m, 2 H) 3.31 - 3.39 (m, 2 H) 5.05 (s, 2 H) 6.95 -
7.01 (m, 3 H) 7.23 (d, J=8.20 Hz, 2 H) 7.28 - 7.36 (m, 2 H) 7.41 (d, J=8.20 Hz,
2 H).
化合物(I)を形成するための調製2におけるステップ2の一般的な手順に従って、1−(2−ヨードエチル)−4−(フェノキシメチル)ベンゼン(960mg、2.84mg)およびエチル2−(メチルスルホニル)プロパノエート(512mg、2.84mmol)を、微量の溶媒不純物を含有する表題化合物(1.17g、106%)に変換した。1H NMR (400 MHz, クロロホルム-d) δ ppm 1.22 - 1.31 (m, 3 H) 1.68 - 1.75 (m, 3 H) 2.16 - 2.27 (m, 1 H)
2.45 - 2.59 (m, 2 H) 2.69 - 2.85 (m, 1 H) 2.89 (s, 3 H) 4.21 - 4.33 (m, 2 H)
5.01 - 5.09 (m, 2 H) 6.94 - 7.01 (m, 2 H) 7.21 (d, J=8.20 Hz, 1 H) 7.26 - 7.33
(m, 4 H) 7.36 - 7.46 (m, 2 H).
表題化合物(247mg、24%)を、エチル2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェノキシメチル)フェニル]ブタノエート(1.1g、2.8mmol)から、化合物(II)を形成するための調製2のステップ3の一般的な手順に従って調製した。MS (LC/MS) m/z 361.2 (M-1). 1H NMR (400 MHz, メタノール-d4) δ ppm 1.62 - 1.69 (m, 3 H)
2.06 - 2.18 (m, 1 H) 2.42 - 2.65 (m, 2 H) 2.74 - 2.86 (m, 1 H) 3.10 (s, 3 H)
5.04 (s, 2 H) 6.91 (t, J=7.42 Hz, 1 H) 6.97 (d, J=7.81 Hz, 2 H) 7.22 - 7.29 (m,
4 H) 7.37 (d, J=8.20 Hz, 2 H).
実施例11のステップDにおいて、4−(4’−フルオロビフェニル−4−イル)−N−ヒドロキシ−2−(メチルスルホニル)ブタンアミドに関して記載されている方法に従って、2−メチル−2−(メチルスルホニル)−4−[4−(フェノキシメチル)フェニル]ブタン酸(245mg、0.676mmol)を表題化合物(249mg、97.6%)に変換した。MS (LC/MS) m/z 378.1 (M+1).
化合物の生物学的活性を評価するために、選択された化合物で、選択in−vitroアッセイを行った。アッセイのうちの1つでは、化合物が、グラム陰性菌の外膜の成分であるリポ多糖LPSの合成を中断させる能力を測定した。この合成の中断は、細菌にとって致命的である。アッセイによって、化合物が、LPSに関する生合成経路における第1の酵素であるLpxCを阻害する能力を決定した(IC50として測定)。加えて、MIC(最小阻害濃度)を、数種の細菌で決定した。具体的なプロトコルは下記に記載する。
1)緑膿菌(Pseudomonas aeruginosa)UI−18:野生型、表1、2および3ではPA−7と表示;
2)アシネトバクター・バウマンニ/ヘモリチカス(Acinetobacter baumanii/haemolyticus):多剤耐性臨床分離株、表1、2および3ではAB−3167と表示;
3)大腸菌(Escherichia coli)EC−1:VOGEL、マウス毒性、表1、2および3ではEC−1と表示;
4)クレブシエラ・ニューモニエ(Klebsiella pneumoniae):シプロフロキサシン耐性分離株、基質特異性拡張型βラクタマーゼ(ESBL)を発現、臨床分離株、表1、2および3ではKP−3700と表示;
上記の実施例に加えて、いくつかの化合物をコンビナトリアルケミストリーを介して生じさせた。下記の表2は、これらの化合物の名称を挙げ、液体クロマトグラフィー質量分析法および保持時間などの特性決定データを示している。表2はまた、実施例1〜25に関して記載されたのと同じプロトコルを使用して選択生物学的データを示している。
勾配:
0.05%TFA 水:ACNを95:5から5:95へ
流速:1.3mL/分
カラム寸法:Acquity UPLC BEH C18 1.7μm 2.1×30mm.
実行時間:1.1分
2)塩基性は列9において「b」と表示
勾配:
溶媒A:0.06%NH4OH(水中)
溶媒B:0.06%NH4OH(アセトニトリル中)
0 95 5
0.4 95 5
3.2 5 95
3.5 5 95
4.0 95 5
流速:2mL/分
カラム寸法:現在利用不可
実行時間:4分
LCMSデータおよび保持時間を、化合物の全てでは入手することができなかった。これは、計算上の誤り、データ確認ができなかったこと、方法論の誤り、機械の故障などによるものであった。(列8または9における「na」は、そのようなデータが入手できないことを示している)。
上記の化合物に加えて、一連のエーテル誘導体(即ち、LがOである)も、コンビナトリアル法によって調製した。下記の表3は、これらの化合物の名称を挙げ、液体クロマトグラフィー質量分析法および保持時間などの特性決定データを示している。表3はまた、実施例1〜25に関して上記されたのと同じプロトコルを使用した選択された生物学的データを示している。
無水DMA中0.208M溶液であるフェノールモノマー((+/−)−エチル4−(4−ヒドロキシフェニル)−2−メチル−2−(メチルスルホニル)ブタノエート)(600μl、125μmol)を8mLのバイアルに分取した。これに、Cs2CO3(81mg、250μmol、2当量)を加えた。バイアルにキャップをし、30℃で30分間振盪した。適切なアルキル/ベンジルハロゲン化物、即ち、所望のG−T−D部分に対応するもの(162μmol、1.3当量)をバイアルに加えた。バイアルにキャップをし、30℃で16時間振盪した。反応混合物を濾過し、Speedvacによって濃縮して、粗製の中間体を得た。
THF(300μl)およびMeOH(600μl)を各バイアルに加え、続いて、新たに調製された水中1MのLiOH溶液(300μl、3μmol、3当量)を手作業で加えた。バイアルにキャップをし、30℃で16時間振盪した。THFおよびMeOHをspeedvacによって除去し、調製したクエン酸水溶液(H2O 15mLにクエン酸12gのうちの50μl)を加えることによって、生じた内容物をpH3〜5に調整した。混合物をDCM 8mLで抽出し、MgSO4上で乾燥させ、speedvacによって濃縮して、粗製中間体を得た。
無水DCM 2mLを、粗製の酸(約75μmol、1当量)を含有する各バイアルに加えた。塩化オキサリル(23μl、275μmol、3.6当量)およびDMF 5μlをバイアルに加えた。窒素を1分間導入して、反応混合物を脱酸素した。バイアルにキャップをし、30℃で60分間振盪した。O−TMS−ヒドロキシルアミン(91μl、750μmol、10当量)をバイアルに加えた。バイアルを30℃でさらに2時間振盪した。溶媒をspeedvacによって除去し、残渣を分取HPLCによって精製して、最終生成物を得た。下記の表3中のいくつかの化合物は、コンビナトリアル法によってではなく個別に製造したが、上記教示を使用して、その化合物を生じさせることができた。下記の表3では、列2は、IUPAC名称を示しており;列3〜7は、表1においてと同様に生じさせたin−vitro生物学的データを示しており、列8および9は、酸性勾配を使用して全ての保持時間を生じさせたことを除いて表2に記載されているのと同じ方法を使用してLCMSによって生じさせた保持時間および質量スペクトルを示している。一部のデータは、表2に記載されているとおり入手することができず、「na」と表示されている。
Claims (14)
- 下式の化合物または薬学的に許容できるその塩:
R1は、C1〜C3アルキルによって表され、
R2は、水素またはC1〜C3アルキルによって表され、
Xは、CH2、O、NH、SまたはSO2によって表され、
Aは、下記に示されているフェニルまたは6員のヘテロアリールによって表され:
Lは存在しないか、またはS、SH、OH、−(CH2)p−O−(CH2)n、−(CH2)p−O−(CH2)z−O−(CH2)n−、S−(CH2)zまたは(CH2)z−Sによって表され、
nは、0から3の範囲の整数によって表され、
pは、0から3の範囲の整数によって表され、
zは、1から3の範囲の整数によって表され、
Dは、存在しないか、または
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)(C3〜C10)シクロアルキル(C1〜C6)アルキル(前記アルキルおよびシクロアルキル部分はそれぞれ、置換されていてもよい)、
iii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iv)(C6〜C10)アリール(C1〜C6)アルキル(前記アルキルおよびアリール部分はそれぞれ、置換されていてもよい)、
v)置換されていてもよいヘテロアリール、
vi)ヘテロアリール(C1〜C6)アルキル(前記ヘテロアリールおよびアルキル部分はそれぞれ、置換されていてもよい)、
vii)置換されていてもよい複素環、
viii)複素環式(C1〜C6)アルキル(前記アルキルおよび複素環式部分はそれぞれ、置換されていてもよい)
からなる群から選択される置換基によって表され、
Tは、存在しないか、または−(CH2)z−、−(CH2)n−C(O)−(CH2)p−、O−(CH2)z−、−(CH2)z−O−または−O−(CH2)p−C(O)−(CH2)n−によって表され、
Gは、存在しないか、または
i)置換されていてもよい(C3〜C10)シクロアルキル、
ii)置換されていてもよい(C6〜C10)アリール、
iii)置換されていてもよいヘテロアリール、または
iv)置換されていてもよい複素環
からなる群から選択される置換基によって表されるが、但し、
a)DまたはLの少なくとも一方は、存在しなければならず、
b)Dが存在しない場合、TおよびGも存在しない]。 - XがCH2である、請求項1に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R1およびR2がそれぞれメチルである、請求項1または2に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Aがフェニルである、請求項1、2または3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Aが6員のヘテロアリールである、請求項1、2または3に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Lが存在しない、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Dが、置換されていてもよいフェニルである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Dが、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Dが、置換されていてもよい複素環である、請求項1から6のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- GおよびTが両方とも存在しない、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- Gが、置換されていてもよいヘテロアリールである、請求項1から9のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- R鏡像異性体である、請求項1から11のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩。
- 請求項1から12のいずれか一項に記載の化合物または薬学的に許容できるその塩を、少なくとも1種の薬学的に許容できる添加剤と混合された状態で含む医薬組成物。
- 細菌感染を治療するための請求項13に記載の医薬組成物。
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