KR20190009324A - 6-(부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸 유도체 - Google Patents

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KR20190009324A
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Abstract

본 발명은 화학식 I 의 항균성 화합물 및 이의 염에 관한 것이다:
Figure pct00120

(식 중, 기 M 및 R1 은 청구범위에서 정의한 바와 같다).

Description

6-(부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸 유도체
본 발명은 6-(부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물, 및 박테리아 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 다양한 인간 및 수의 병원균, 특히 그람 음성 호기성 및 혐기성 박테리아에 대해 효과적인 유용한 항균제이다. 본 발명의 화합물은 임의로 박테리아 감염에 대해 효과적인 하나 이상의 치료제와 함께, 순차적으로 또는 동시에, 조합하여 사용될 수 있다.
항생제의 집중적인 사용은 유전적으로 기초한 내성 메카니즘을 생산하기 위해 미생물에 대한 선택적인 진화론적 압력을 가하였다. 현대 의학 및 사회-경제적 행동은, 예를 들어 인공 관절에서 병원성 미생물에 대한 느린 성장 상황을 형성함으로써, 그리고, 예를 들어 면역 저하 환자에서 장기간 숙주 저장소를 지원함으로써, 내성 발달의 문제를 악화시킨다.
병원 환경에서, 주요 감염원인, 증가하는 수의 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 종 (Enterococcus spp.), 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae), 예컨대 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 아시네토박테르 바우만니이 (Acinetobacter baumannii) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 의 균주는, 다중-약물 내성이 되며, 그러므로 치료가 불가능하지는 않더라도 어렵다. 이것은 특히, 새로운 작용제가 수십년 동안 승인되지 않아, 개발 파이프라인이 비어 있는 것처럼 보이기 때문에, 상황이 걱정스러워지고 있는, 그람 음성균에 대한 경우이다.
그러므로, 그람 음성 내성 박테리아, 특히 3 세대 세팔로스포린- 및 카르바페넴-내성 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 및 다중-약물-내성 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 및 아시네토박테르 바우만니이 (Acinetobacter baumannii) 를 다루는 새로운 항균성 화합물에 대한 중요한 의학적 필요성이 존재한다. 기존의 항생제에 대한 교차 내성의 문제를 해결하기 위한 한가지 방법은 새로운 필수 표적을 저해하는 것이다. 이 점에서, 지질다당류의 생합성에서의 효소인 LpxC (그람 음성 박테리아의 외막의 주요 성분) 가 일부 주목을 받고 있으며, LpxC 저해제와 관련한 몇몇 특허 출원이 최근에 공개되었다.
예를 들어, WO 2011/045703, WO 2011/073845, WO 2012/120397, WO 2012/137094, WO 2012/137099 에는, 4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸 측쇄 (또는 이의 등가물) 를 갖는 모노시클릭 카르보시클릭 또는 헤테로시클릭 고리를 기반으로 하는 항균성 화합물이 기재되어 있다.
WO 2013/170165 에는, 특히 화학식 (A1) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00001
[식 중, A 는 치환 알킬기이고, 하나 이상의 치환기는 히드록시이며, 또는 A 는 치환 시클로알킬기이고, 하나 이상의 치환기는 히드록시 또는 히드록시알킬이며; G 는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기 및/또는 페닐 고리이고; D 는 하기에서 선택되는 기를 나타낸다:
Figure pct00002
(Q 는 O 또는 NR 이고, R 은 H 또는 비(非)치환 (C1-C3)알킬이며; R1 및 R2 는 독립적으로 H, 및 치환 또는 비치환 (C1-C3)알킬로 이루어진 군에서 선택되고, 또는 R1 및 R2 는 이들이 부착되는 탄소 원자와 함께, 비치환 (C3-C4)시클로알킬기 또는 비치환 4-6-원 헤테로시클릭기를 형성하며; R3 은 수소, 치환 또는 비치환 (C1-C3)알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬, 치환 또는 비치환 시클로알킬알킬, 치환 또는 비치환 아릴, 치환 또는 비치환 아릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴, 치환 또는 비치환 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 비치환 헤테로아릴, 및 치환 또는 비치환 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택된다)].
WO 2015/036964 에는, 화학식 (A2) 의 항균성 2H-인다졸 유도체가 보고되어 있다:
Figure pct00003
[식 중,
R1 은 H 또는 할로겐이고; R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 기 M 이며; R3 은 H 또는 할로겐이고; M 은 특히 하기에 나타내는 기 MB 이다:
Figure pct00004
(식 중, R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시알킬, 아미노알킬, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일이다)].
WO 2015/091741 에는, 화학식 (A3) 의 항균성 1H-인다졸 유도체가 보고되어 있다:
Figure pct00005
[식 중,
X 는 N 또는 CH 이고; R1 은 H 또는 할로겐이며; R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 기 M 이고; R3 은 H 또는 할로겐이며; M 은 특히 하기에 나타내는 기 MB 이다:
Figure pct00006
(식 중, R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일이다)].
WO 2015/132228 에는, 화학식 (A4) 의 항균성 1,2-디히드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 유도체가 보고되어 있다:
Figure pct00007
[식 중,
R1 은 기 M 이고; M 은 특히 하기에 나타내는 기 MB 이다:
Figure pct00008
(식 중, R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 1,2-디히드록시에틸, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일 또는 3-히드록시메틸비시클로[1,1,1]펜탄-1-일이다)].
WO 2015/173329 에는, 화학식 (A5) 의 항균성 퀴나졸린-4(3H)-온 유도체가 보고되어 있다:
Figure pct00009
[식 중,
R1 은 H 또는 할로겐이고; R2 는 기 M 이며; R3 은 H 또는 할로겐이고; M 은 특히 하기에 나타내는 기 MB 이다:
Figure pct00010
(식 중, R1B 는 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1,2-디히드록시프로프-3-일, 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-2-메틸-시클로프로프-1-일, 1-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-(2-아미노아세트아미도)시클로펜틸 또는 3-히드록시메틸비시클로[1,1,1]펜탄-1-일이다)].
또다른 이전의 미공개 특허 출원에는, 화학식 (A6) 의 항균성 벤조티아졸 유도체가 보고되어 있다:
Figure pct00011
[식 중,
R1 은 기 M 이고, M 은 특히 하기에 나타내는 기 MB 이다:
Figure pct00012
(식 중, R1B 는 히드록시(C1-C4)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-2-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 2-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-히드록시메틸비시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일 또는 1-글리실아제티딘-3-일이다)].
WO 2011/073845, WO 2012/120397 또는 WO 2013/170165 에는, 또다른 LpxC 저해제, 특히 화학식 (A7) 의 화합물이 개시되어 있다:
Figure pct00013
[식 중,
R 은 특히 페닐에티닐 또는 스티릴일 수 있다].
또한, Montgomery et al., J. Med. Chem. (2012), 55(4), 1662-1670 에는, 또다른 LpxC 저해제, 특히 화학식 (A8) 의 화합물이 개시되어 있다:
Figure pct00014
.
본 발명은 신규의 항균성 6-(부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸 유도체, 즉, 본원에 기재된 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
본 발명의 다양한 구현예가 이하에 제시된다:
1) 제 1 구현예에 있어서, 본 발명은 화학식 I 의 화합물 및 이러한 화학식 I 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
Figure pct00015
[식 중,
M 은 기 (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필이거나, 또는 M 은 하기에 나타내는 기 MA, MB, MC, MD, ME 및 MF 중 하나를 나타내고:
Figure pct00016
(식 중,
XA1 은 메틸-d, 메틸-d2, (C1-C4)알킬, ω-(C2-C3)할로알킬, ω-히드록시(C2-C4)알킬, 2,3-디히드록시프로프-1-일, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로프-1-일, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, 티에탄-3-일, 1,1-디옥시도티에탄-3-일, (C3-C6)시클로알킬, 3-히드록시시클로부트-1-일, 3-(ω-히드록시(C1-C3)알킬)시클로부트-1-일, 테트라히드로피란-4-일, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬 또는 ω-포스포노옥시-(C2-C4)알킬을 나타내고;
XA21 및 XA22 는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XA3 은 H, (C1-C3)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
XB1 은 (C1-C4)알킬, ω-히드록시(C2-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 옥세탄-3-일 또는 테트라히드로피란-4-일을 나타내고;
XB21 및 XB22 는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XB31 및 XB32 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XB4 는 H, 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
XC1 은 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, ω-히드록시(C2-C3)알킬, 옥세탄-3-일 또는 테트라히드로피란-4-일을 나타내고;
XC2 는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XC3 은 H, 할로겐 (특히 불소), 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XC4 는 H, (C1-C3)알킬, 할로겐 또는 히드록시를 나타내고;
XD1 은 H, (C1-C4)알킬, ω-(C2-C3)할로알킬 또는 ω-히드록시(C2-C4)알킬을 나타내고;
XD2 및 XD3 은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XE1 은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬, 1,2-디히드록시에틸 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XF1 은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬, 1,2-디히드록시에틸 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
V 또는 W 중 하나는 -O-, -CH(OH)- 또는 -CH2- 를 나타내고, 다른 하나는 -CH2- 를 나타낸다);
R1 은 H, PO3H2, SO3H, 포스포노옥시메틸 또는 하기에 나타내는 기 L 을 나타낸다:
Figure pct00017
(식 중, R2 는 (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, [디(C1-C4)알킬아미노](C1-C4)알킬, 포스포노옥시(C1-C4)알킬, 포스포노옥시메톡시, 2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐, (2-(포스포노옥시)-페닐)-(C1-C4)알킬 (특히 2-(2-(포스포노옥시)-페닐)-에틸) 또는 [2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-(C1-C4)알킬을 나타낸다)].
R1 이 H 가 아닌 단편 -CO-NH-O-R1 에서의 기 -O-R1, 또는 기 M 에 존재할 때 히드록시기의 유도체, 예컨대 포스포노옥시, (디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시 (예를 들어 디메틸아미노아세톡시), [(2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시, [2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시, 또는 [(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시 (예를 들어 [2-(2-포스포노옥시-페닐)-에틸]-카르보닐옥시) 는, 각각 상응하는 -CO-NH-OH 기의 프로드러그, 상응하는 히드록시기의 프로드러그를 나타내는 것으로 이해된다. 따라서, -CO-NH-OH 또는 히드록시기의 문맥에서의 용어 프로드러그는, 바람직하게는 상기에서 언급한 기를 나타낸다.
특히:
- 프로드러그 기 (디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시 (R2 가 [디(C1-C4)알킬아미노](C1-C4)알킬)을 나타내는 경우 발생함) 는 특히 디메틸아미노아세톡시를 나타낸다.
- 프로드러그 기 [2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시 (R2 가 2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐을 나타내는 경우 발생함) 는 특히 하기에 나타내는 기 중 하나를 나타낸다.
Figure pct00018
- 프로드러그기 [(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시 (R2 가 (2-(포스포노옥시)-페닐)-(C1-C4)알킬)을 나타내는 경우 발생함) 는 특히 하기에 나타내는 기 중 하나를 나타낸다.
Figure pct00019
하기의 단락은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 부분의 정의를 제공하며, 명시적으로 제시된 정의가 더 넓은 또는 더 좁은 정의를 달리 제공하지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐 균일하게 적용되도록 의도된다:
- 용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 및 바람직하게는 불소 또는 염소, 및 가장 바람직하게는 불소를 나타낸다.
- 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬" 은, 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1-C4)알킬기의 예는, 비제한적으로, 메틸, 에틸, n-프로필, 이소-프로필, n-부틸 및 tert-부틸을 포함한다.
- 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "할로알킬" 은, 하나 이상의 (및 가능하게는, 모든) 수소 원자가 상기에서 정의한 바와 같은 할로겐 원자로 대체되는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 용어 "(Cx-Cy)할로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 할로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C1-C3)할로알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. (C1-C3)할로알킬기의 예는 플루오로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2-플루오로-에틸, 2-클로로-에틸, 2-브로모-에틸, 3-플루오로-프로필, 3-클로로-프로필, 3-브로모-프로필, 4-플루오로-부틸, 4-클로로-부틸 및 4-브로모-부틸이다.
- 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "ω-할로(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 본원에서, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하고, 오직 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되며, 할로겐 기로 대체되는 수소 원자가 항상 알킬기의 하나의 메틸 부분으로부터 유래하는, 상기에서 정의한 바와 같은 할로알킬기를 나타낸다 (즉, ω-할로(Cx-Cy)알킬기는 항상 -CH2X 기 (X 는 할로겐이다) 를 함유한다). 예를 들어, ω-할로(C2-C4)알킬기는, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하고, 오직 하나의 수소 원자가 할로겐 원자로 대체되며, 할로겐 기로 대체되는 수소 원자가 항상 (C2-C4)알킬기의 하나의 메틸 부분으로부터 유래하는, 상기에서 정의한 바와 같은 할로알킬기이다. ω-할로(C2-C4)알킬기의 예는, 비제한적으로, 2-플루오로-에틸, 2-클로로-에틸, 2-브로모-에틸, 3-플루오로-프로필, 3-클로로-프로필, 3-브로모-프로필, 4-플루오로-부틸, 4-클로로-부틸 및 4-브로모-부틸을 포함한다.
- 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "히드록시알킬" 은, 하나의 수소 원자가 히드록시기로 대체되는, 상기 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 용어 "히드록시(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 히드록시알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 히드록시(C1-C3)알킬기는, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의한 바와 같은 히드록시알킬기이다. 히드록시(C1-C3)알킬기의 예는, 비제한적으로, 히드록시메틸, 2-히드록시-에틸, 2-히드록시-프로필 및 3-히드록시-프로필을 포함한다.
- 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "ω-히드록시(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 본원에서, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하고, 히드록시기로 대체되는 수소 원자가 항상 알킬기의 하나의 메틸 부분으로부터 유래하는, 상기에서 정의한 바와 같은 히드록시알킬기를 나타낸다 (즉, ω-히드록시(Cx-Cy)알킬기는 항상 -CH2OH 기를 함유한다). 예를 들어, ω-히드록시(C2-C4)알킬기는, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하고, 히드록시기로 대체되는 수소 원자가 항상 (C2-C4)알킬기의 하나의 메틸 부분으로부터 유래하는, 상기에서 정의한 바와 같은 히드록시알킬기이다. ω-히드록시(C2-C4)알킬기의 예는, 비제한적으로, 2-히드록시-에틸, 3-히드록시-프로필 및 4-히드록시-부틸을 포함한다.
- 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "포스포노옥시알킬" 은, 하나의 수소 원자가 포스포노옥시기로 대체되는, 상기에서 정의한 바와 같은 알킬기를 나타낸다. 용어 "포스포노옥시(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 포스포노옥시알킬기를 나타낸다. 예를 들어, 포스포노옥시(C2-C4)알킬기는, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 포스포노옥시알킬기이다.
- 용어 "ω-포스포노옥시(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은 본원에서, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하고, 포스포노옥시기로 대체되는 수소 원자가 항상 알킬기의 하나의 메틸 부분으로부터 유래하는, 상기에서 정의한 바와 같은 포스포노옥시기를 나타낸다 (즉, ω-포스포노옥시(Cx-Cy)알킬기는 항상 -CH2-OP(O)(OH)2 기를 함유한다). 예를 들어, ω-포스포노옥시(C2-C4)알킬기는, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하고, 포스포노옥시기로 대체되는 수소 원자가 항상 (C2-C4)알킬기의 하나의 메틸 부분으로부터 유래하는, 상기에서 정의한 바와 같은 포스포노옥시알킬기이다. ω-히드록시(C2-C4)알킬기의 예는, 비제한적으로, 2-포스포노옥시-에틸, 3-포스포노옥시-프로필 및 4-포스포노옥시-부틸을 포함한다.
- 단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "시클로알킬" 은, 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 시클릭 탄화수소 부분을 나타낸다. 용어 "(Cx-Cy)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수이다) 은, x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기에서 정의한 바와 같은 시클로알킬기를 나타낸다. 예를 들어, (C3-C6)시클로알킬기는 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유한다. (C3-C6)시클로알킬기의 대표적인 예는, 비제한적으로, 시클로프로필 및 시클로펜틸을 포함한다.
- 용어 "퀴놀론-내성" 은, 본문에서 사용될 때, 시프로플록사신이 16 ㎎/L 이상의 최소 저해 농도를 갖는 박테리아 균주를 나타낸다 (상기 최소 저해 농도는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 기재된 표준 방법으로 측정된다).
- 용어 "카르바페넴-내성" 은, 본문에서 사용될 때, 이미페넴이 16 ㎎/L 이상의 최소 저해 농도를 갖는 박테리아 균주를 나타낸다 (상기 최소 저해 농도는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 기재된 표준 방법으로 측정된다).
- 용어 "다중-약물 내성" 은, 본문에서 사용될 때, 3 가지 다른 항생제 범주에서 선택되는 적어도 3 가지 항생제 화합물이 이들의 각각의 임상적 중단점에 걸쳐 최소 저해 농도 (MIC) 를 갖는 박테리아 균주를 나타내며, 이로써 상기 3 가지 다른 항생제 범주는 페니실린, 페니실린과 베타-락타마아제 저해제의 조합, 세팔로스포린, 카르바페넴, 모노박탐, 플루오로-퀴놀론, 아미노글리코시드, 포스폰산, 테트라시클린 및 폴리믹신 중에서 선택된다. 임상적 중단점은, Clinical and Laboratory Standards Institute (Wayne, PA, USA) 가 발행한 최신 목록에 따라서 정의된다. 따라서, 임상적 중단점은, 주어진 시간에서, 박테리아가 상응하는 항생제 또는 항생제 조합에 의한 치료에 민감하거나 또는 내성이 있다고 간주되는 MIC 의 수준이다.
상기에서의 또는 하기에서의 화학식 I 의 화합물에 대한 임의의 언급은, 적절한 경우 및 편의상, 화학식 I 의 화합물의 염, 특히 약학적으로 허용 가능한 염을 나타내는 것으로 이해해야 한다.
용어 "약학적으로 허용 가능한 염" 은, 본 발명의 화합물의 원하는 생물학적 활성을 보유하며, 최소의 원하지 않는 독성 효과를 나타내는 염을 나타낸다. 이러한 염은, 본 발명의 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기 산 및/또는 염기 부가 염을 포함한다. 예를 들어, 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH (2008) 및 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing (2012) 을 참조한다.
본 명세서에 있어서, 물결선이 삽입된 결합은, 나머지 분자에 대해 나타낸 라디칼의 부착점을 보여준다. 예를 들어, 하기에 나타낸 라디칼
Figure pct00020
(식 중, XD1, XD2 및 XD3 은 각각 H 를 나타낸다) 은 2-아제티딘-1-일 기이다.
또한, 본원에서 사용되는 바와 같은, 용어 "실온" 은 25 ℃ 의 온도를 나타낸다.
온도와 관련하여 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 본 명세서에서, X - X 의 10 % 내지 X + X 의 10 % 범위의 간격, 바람직하게는 X - X 의 5 % 내지 X + X 의 5 % 범위의 간격을 나타낸다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은, 본 명세서에서, 온도 Y - 10 ℃ 내지 Y + 10 ℃ 범위의 간격, 바람직하게는 Y - 5 ℃ 내지 Y + 5 ℃ 범위의 간격을 나타낸다.
2) 본 발명은 특히, 또한 화학식 ICE 의 화합물 및 화학식 ICE 의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 인, 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00021
[식 중,
M 은 기 (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필이거나, 또는 M 은 하기에 나타내는 기 MA, MB, MC, MD 및 ME 중 하나를 나타내고:
Figure pct00022
(식 중,
XA1 은 (C1-C4)알킬, ω-(C2-C3)할로알킬, ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, (C3-C6)시클로알킬, 3-히드록시시클로부트-1-일 또는 ω-포스포노옥시-(C2-C4)알킬을 나타내고;
XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H, (C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XA3 은 H 를 나타내고;
XB1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
XB21 및 XB22 는 각각 H 를 나타내고;
XB31 및 XB32 는 각각 H 를 나타내고;
XB4 는 할로겐을 나타내고;
XC1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
XC2 는 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XC3 은 H 를 나타내고;
XC4 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
XD1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
XD2 는 H 를 나타내고;
XD3 은 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
XE1 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
V 및 W 는 각각 -CH2- 를 나타낸다);
R1 은 H 또는 하기에 나타내는 기 L 을 나타낸다:
Figure pct00023
(식 중, R2 는 (2-(포스포노옥시)-페닐)-(C1-C4)알킬 (특히 2-(2-(포스포노옥시)-페닐)-에틸) 을 나타낸다)].
3) 구현예 1) 또는 2) 의 하나의 특정한 하위-구현예는, R1 이 H 를 나타내는, 구현예 1) 또는 2) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
4) 구현예 1) 또는 2) 의 또다른 하위-구현예는, R1 이 H 를 나타내지 않는, 구현예 1) 또는 2) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다.
5) 본 발명의 하나의 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 내지 4) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, M 이 기 (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필인 것일 것이다.
6) 바람직하게는, 구현예 5) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, M 이 기 1-(메틸아미노)시클로프로필인 것일 것이다.
7) 본 발명의 또다른 구현예에 따르면, 구현예 1) 내지 4) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, M 이 기 MA 인 것일 것이다.
8) 바람직하게는, 구현예 7) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XA1 은 (C1-C4)알킬, ω-(C2-C3)할로알킬, ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, (C3-C6)시클로알킬, 3-히드록시시클로부트-1-일 또는 ω-포스포노옥시-(C2-C4)알킬을 나타내고;
- XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H 또는 (C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
- XA3 은 H 를 나타낸다.
9) 보다 바람직하게는, 구현예 7) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XA1 은 ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, (C3-C6)시클로알킬 또는 3-히드록시시클로부트-1-일을 나타내고;
- XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H 또는 메틸을 나타내고;
- XA3 은 H 를 나타낸다.
10) 더욱 바람직하게는, 구현예 7) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XA1 은 ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸 또는 3-히드록시시클로부트-1-일을 나타내고;
- XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H 또는 메틸을 나타내고;
- XA3 은 H 를 나타낸다.
11) 본 발명의 또다른 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 내지 4) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, M 이 기 MB 인 것일 것이다.
12) 바람직하게는, 구현예 11) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XB1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- XB21 및 XB22 는 각각 H 를 나타내고;
- XB31 및 XB32 는 각각 H 를 나타내고;
- XB4 는 할로겐을 나타낸다.
13) 보다 바람직하게는, 구현예 11) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XB1 은 메틸을 나타내고;
- XB21 및 XB22 는 각각 H 를 나타내고;
- XB31 및 XB32 는 각각 H 를 나타내고;
- XB4 는 할로겐을 나타낸다.
14) 더욱 바람직하게는, 구현예 11) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XB1 은 메틸을 나타내고;
- XB21 및 XB22 는 각각 H 를 나타내고;
- XB31 및 XB32 는 각각 H 를 나타내고;
- XB4 는 불소를 나타낸다.
15) 본 발명의 또다른 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 내지 4) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, M 이 기 MC 인 것일 것이다.
16) 바람직하게는, 구현예 15) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XC1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- XC2 는 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
- XC3 은 H 를 나타내고;
- XC4 는 H 또는 할로겐을 나타낸다.
17) 보다 바람직하게는, 구현예 15) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XC1 은 메틸을 나타내고;
- XC2 는 H 를 나타내고;
- XC3 은 H 를 나타내고;
- XC4 는 할로겐을 나타낸다.
18) 더욱 바람직하게는, 구현예 15) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XC1 은 메틸을 나타내고;
- XC2 는 H 를 나타내고;
- XC3 은 H 를 나타내고;
- XC4 는 불소를 나타낸다.
19) 본 발명의 또다른 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 내지 4) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, M 이 기 MD 인 것일 것이다.
20) 바람직하게는, 구현예 19) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XD1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
- XD2 는 H 를 나타내고;
- XD3 은 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타낸다.
21) 보다 바람직하게는, 구현예 19) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XD1 은 메틸을 나타내고;
- XD2 는 H 를 나타내고;
- XD3 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타낸다.
22) 더욱 바람직하게는, 구현예 19) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XD1 은 메틸을 나타내고;
- XD2 는 H 를 나타내고;
- XD3 은 히드록시메틸 또는 2-히드록시-에틸 (특히 히드록시메틸) 을 나타낸다.
23) 본 발명의 또다른 주요 구현예에 따르면, 구현예 1) 내지 4) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, M 이 기 ME 인 것일 것이다.
24) 바람직하게는, 구현예 23) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XE1 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
- V 및 W 는 각각 -CH2- 를 나타낸다.
25) 보다 바람직하게는, 구현예 23) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- XE1 은 히드록시메틸 또는 2-히드록시-에틸 (특히 히드록시메틸) 을 나타내고;
- V 및 W 는 각각 -CH2- 를 나타낸다.
26) 본 발명의 또다른 주요 구현예에 따르면, 구현예 1), 3) 또는 4) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, M 이 기 MF 인 것일 것이다.
27) 특히, 구현예 26) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물은, V 및 W 가 각각 -CH2- 를 나타내는 것일 것이다.
28) 본 발명의 하나의 또다른 구현예는 하기인, 구현예 1) 또는 2) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
- M 은 기 (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필이거나, 또는 M 은 기 MA, MB, MC, MD 및 ME 중 하나를 나타내고:
- XA1 은 (C1-C4)알킬, ω-(C2-C3)할로알킬, ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, (C3-C6)시클로알킬, 3-히드록시시클로부트-1-일을 나타내고; XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H, (C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고; XA3 은 H 를 나타내고;
- XB1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XB21 및 XB22 는 각각 H 를 나타내고; XB31 및 XB32 는 각각 H 를 나타내고; XB4 는 할로겐을 나타내고;
- XC1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XC2 는 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고; XC3 은 H 를 나타내고; XC4 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
- XD1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XD2 는 H 를 나타내고; XD3 은 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
- XE1 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고; V 및 W 는 각각 -CH2- 를 나타내고;
- R1 은 H 를 나타낸다.
29) 바람직하게는, 구현예 28) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- M 은 기 (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필이거나; 또는
- M 은 기 MA (XA1 은 ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, (C3-C6)시클로알킬, 3-히드록시시클로부트-1-일을 나타내고; XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; XA3 은 H 를 나타낸다) 를 나타내고; 또는
- M 은 기 MC (XC1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XC2 는 H 를 나타내고; XC3 은 H 를 나타내고; XC4 는 할로겐을 나타낸다) 를 나타내고;
- M 은 기 MD (XD1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XD2 는 H 를 나타내고; XD3 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타낸다) 를 나타내고;
- M 은 기 ME (XE1 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고; V 및 W 는 각각 -CH2- 를 나타낸다) 를 나타낸다.
30) 보다 바람직하게는, 구현예 28) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- M 은 기 1-(메틸아미노)시클로프로필이거나; 또는
- M 은 기 MA (XA1 은 ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, 3-히드록시시클로부트-1-일을 나타내고; XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; XA3 은 H 를 나타낸다) 를 나타내고; 또는
- M 은 기 MC (XC1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XC2 는 H 를 나타내고; XC3 은 H 를 나타내고; XC4 는 할로겐을 나타낸다) 를 나타내고;
- M 은 기 MD (XD1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XD2 는 H 를 나타내고; XD3 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타낸다) 를 나타내고;
- M 은 기 ME (XE1 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고; V 및 W 는 각각 -CH2- 를 나타낸다) 를 나타낸다.
31) 본 발명의 하나의 또다른 구현예는 하기인, 구현예 1) 또는 2) 에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
- M 은 기 MA (XA1 은 ω-포스포노옥시-(C2-C4)알킬을 나타내고; XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H, (C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고; XA3 은 H 를 나타낸다) 를 나타내고;
- R1 은 H 를 나타내거나;
또는
- M 은 기 4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필이거나, 또는 M 은 기 MA, MB, MC, MD 및 ME 중 하나를 나타내고:
- XA1 은 (C1-C4)알킬, ω-(C2-C3)할로알킬, ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, (C3-C6)시클로알킬, 3-히드록시시클로부트-1-일을 나타내고; XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H, (C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고; XA3 은 H 를 나타내고;
- XB1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XB21 및 XB22 는 각각 H 를 나타내고; XB31 및 XB32 는 각각 H 를 나타내고; XB4 는 할로겐을 나타내고;
- XC1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XC2 는 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고; XC3 은 H 를 나타내고; XC4 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
- XD1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XD2 는 H 를 나타내고, XD3 은 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
- XE1 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
- V 및 W 는 각각 -CH2- 를 나타내고;
- R1 은 기 L (R2 는 (2-(포스포노옥시)-페닐)-(C1-C4)알킬 (특히 2-(2-(포스포노옥시)-페닐)-에틸) 을 나타낸다) 을 나타낸다.
32) 바람직하게는, 구현예 31) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- M 은 기 MA (XA1 은 ω-포스포노옥시-(C2-C4)알킬을 나타내고; XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H 또는 메틸을 나타내고; XA3 은 H 를 나타낸다) 를 나타내고; R1 은 H 를 나타내거나;
또는
- M 은 기 MA (XA1 은 ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸 또는 3-히드록시시클로부트-1-일을 나타내고; XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H 또는 메틸을 나타내고; XA3 은 H 를 나타낸다) 이고; R1 은 기 L (R2 는 (2-(포스포노옥시)-페닐)-(C1-C4)알킬 (특히 2-(2-(포스포노옥시)-페닐)-에틸) 을 나타낸다) 을 나타낸다.
33) 보다 바람직하게는, 구현예 31) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- M 은 기 MA (XA1 은 ω-포스포노옥시-(C2-C4)알킬을 나타내고, XA21 및 XA22 는 각각 H 를 나타내고, XA3 은 H 를 나타낸다) 를 나타내고; R1 은 H 를 나타내거나;
또는
- M 은 기 MA (XA1 은 ω-히드록시(C2-C4)알킬을 나타내고, XA21 및 XA22 는 각각 H 를 나타내고, XA3 은 H 를 나타낸다) 이고; R1 은 기 L (R2 는 2-(2-(포스포노옥시)-페닐)-에틸을 나타낸다) 을 나타낸다.
34) 더욱 바람직하게는, 구현예 31) 에 따른 화학식 I 의 화합물은 하기일 것이다:
- M 은 기 MA (XA1 은 2-포스포노옥시-에틸을 나타내고, XA21 및 XA22 는 각각 H 를 나타내고, XA3 은 H 를 나타낸다) 를 나타내고; R1 은 H 를 나타내거나;
또는
- M 은 기 MA (XA1 은 3-히드록시-프로필을 나타내고, XA21 및 XA22 는 각각 H 를 나타내고, XA3 은 H 를 나타낸다) 이고; R1 은 기 L (R2 는 2-(2-(포스포노옥시)-페닐)-에틸을 나타낸다) 을 나타낸다.
35) 본 발명의 또다른 구현예는 구현예 1) 내지 34) 중 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 및 동위 원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된, 구현예 1) 내지 34) 중 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물에 관한 것이며, 이 화합물은, XA1 이 메틸-d 또는 메틸-d2 를 나타내지 않는 경우, 하나 이상의 원자가 동일한 원자 번호를 갖지만 자연에서 통상적으로 발견되는 원자 질량과 상이한 원자 질량을 갖는 원자로 각각 대체되는 것을 제외하고는, 구현예 1) 내지 34) 중 하나에서 정의한 바와 같은 화학식 I 의 화합물과 동일하다. 따라서, 동위 원소 표지된, 특히 2H (중수소) 표지된 화학식 I 의 화합물 및 이의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 은 본 발명의 범위 내에 있다. 수소를 보다 무거운 동위 원소 2H (중수소) 로 치환하면, 보다 양호한 대사 안정성을 유도함으로써, 예를 들어 증가된 생체내 반감기, 감소된 투여 요구량, 또는 향상된 안전성 프로파일을 제공할 수 있다. 본 발명의 하나의 변형에 있어서, 화학식 I 의 화합물은 동위 원소 표지되지 않거나, 또는 이들은 하나 이상의 중수소 원자로만 표지된다. 동위 원소 표지된 화학식 I 의 화합물은, 본원에서 후술하는 방법과 유사하게, 그러나 적합한 시약 또는 출발 물질의 적절한 동위 원소 변형을 사용하여 제조할 수 있다.
36) 본 발명의 또다른 구현예는 하기로 이루어진 군에서 선택되는, 구현예 1) 또는 2) 에 따른 화학식 I 의 화합물 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다:
- (2R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
- (2R)-5-(2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)벤조[d]티아졸-6-일)펜타-2,4-디인-1-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트;
- (2R)-5-(2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)벤조[d]티아졸-6-일)펜타-2,4-디인-1-일 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트;
- (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (R)-2-(3-((2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)벤조[d]티아졸-6-일)부타-1,3-디인-1-일)아제티딘-1-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
- (2R)-N-히드록시-4-(6-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-(((2S)-1-메틸아제티딘-2-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((1-(옥세탄-3-일메틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-4-(6-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(3-히드록시시클로부틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-4-(6-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-4-(6-(((3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-4-(6-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-4-(6-(((2R,3S)-1,2-디메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-4-(6-(((2R,3R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-(메틸아미노)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-4-(6-(((2R,3R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-4-(6-(((3R,5R)-5-(히드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드; 및
- (2R)-2-(3-((4-(5-((1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미도)옥시)-3-옥소프로필)페닐 디하이드로겐 포스페이트.
37) 본 발명은 또한 구현예 36) 에서 열거한 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I 의 화합물 군 (이 화합물 군은 또한 구현예 1) 내지 34) 중 하나에 상응한다), 및 이러한 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다. 본 발명은 또한 구현예 36) 에서 열거한 화합물로 이루어진 군에서 선택되는 임의의 개개의 화학식 I 의 화합물, 및 이러한 개개의 화합물의 염 (특히 약학적으로 허용 가능한 염) 에 관한 것이다.
본 발명에 따른, 즉, 상기 구현예 1) 내지 37) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은 특히 그람 음성균에 대해 항균 활성을 나타내며, 따라서 포유류, 특히 인간에서의 박테리아 감염을 치료하는데 적합하다. 상기 화합물은 또한 가축 및 반려 동물에서의 감염의 치료와 같은, 수의학 용도에 사용될 수 있다. 이들은 또한 무기 및 유기 물질, 특히 모든 유형의 유기 물질, 예를 들어 중합체, 윤활제, 도료, 섬유, 가죽, 종이 및 목재를 보존하기 위한 물질을 구성할 수 있다.
그러므로, 이들은 발효성 또는 비-발효성 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 전염성 질환, 특히 민감성 및 다중-약물 내성 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 전염성 질환의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 그람 음성 박테리아의 예는 아시네토박테르 종 (Acinetobacter spp.), 예컨대 아시네토박테르 바우만니이 (Acinetobacter baumannii) 또는 아시네토박테르 해몰리티쿠스 (Acinetobacter haemolyticus), 악티노바실루스 악티노마이세템코미탄스 (Actinobacillus actinomycetemcomitans), 아크로모박테르 종 (Achromobacter spp.), 예컨대 아크로모박테르 크실로속시단스 (Achromobacter xylosoxidans) 또는 아크로모박테르 파에칼리스 (Achromobacter faecalis), 아에로모나스 종 (Aeromonas spp.), 예컨대 아에로모나스 히드로필라 (Aeromonas hydrophila), 박테로이데스 종 (Bacteroides spp.), 예컨대 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis), 박테로이데스 테아타이오아타미크론 (Bacteroides theataioatamicron), 박테로이데스 디스타소니스 (Bacteroides distasonis), 박테로이데스 오바투스 (Bacteroides ovatus) 또는 박테로이데스 불가투스 (Bacteroides vulgatus), 바르토넬라 헨세나에 (Bartonella hensenae), 보르데텔라 종 (Bordetella spp.), 예컨대 보르데텔라 페르투시스 (Bordetella pertussis), 보렐리아 종 (Borrelia spp.), 예컨대 보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia Burgdorferi), 브루셀라 종 (Brucella spp.), 예컨대 브루셀라 멜리텐시스 (Brucella melitensis), 부르크홀데리아 종 (Burkholderia spp.), 예컨대 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia), 부르크홀데리아 슈도말레이 (Burkholderia pseudomallei) 또는 부르크홀데리아 말레이 (Burkholderia mallei), 캄필로박테르 종 (Campylobacter spp.), 예컨대 캄필로박테르 제주니 (Campylobacter jejuni), 캄필로박테르 페투스 (Campylobacter fetus) 또는 캄필로박테르 콜리 (Campylobacter coli), 세데세아 (Cedecea), 클라미디아 종 (Chlamydia spp.), 예컨대 클라미디아 뉴모니아에 (Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 예컨대 시트로박테르 디베르수스 (Citrobacter diversus) (코세리 (koseri)) 또는 시트로박테르 프레운디이 (Citrobacter freundii), 콕시엘라 부르네티이 (Coxiella burnetii), 에드와르드시엘라 종 (Edwardsiella spp.), 예컨대 에드와르시엘라 타르다 (Edwarsiella tarda), 에를리키아 카펜시스 (Ehrlichia chaffeensis), 에이케넬라 코로덴스 (Eikenella corrodens), 엔테로박테르 종 (Enterobacter spp.), 예컨대 엔테로박테르 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 엔테로박테르 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박테르 아글로메란스 (Enterobacter agglomerans), 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli), 프란시셀라 툴라렌시스 (Francisella tularensis), 푸소박테리움 종 (Fusobacterium spp.), 해모필루스 종 (Haemophilus spp.), 예컨대 해모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) (베타-락타마아제 양성 및 음성) 또는 해모필루스 두크레이이 (Haemophilus ducreyi), 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori), 킨겔라 킨가에 (Kingella kingae), 클렙시엘라 종 (Klebsiella spp.), 예컨대 클렙시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) (현재 이용 가능한 세팔로스포린, 세파마이신, 카르바페넴, 베타-락탐, 및 베타-락탐/베타-락타마아제 저해제 조합물에 내성을 부여하는 확장-스펙트럼 베타-락타마아제 (이하, "ESBL"), 카르바페네마아제 (KPC), 세포탁시마아제-무니치 (CTX-M), 메탈로-베타-락타마아제 및 AmpC-타입 베타-락타마아제를 코딩하는 것을 포함), 클렙시엘라 리노스클레로마티스 (Klebsiella rhinoscleromatis) 또는 클렙시엘라 오자에나에 (Klebsiella ozaenae), 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 만헤이미아 해몰리티쿠스 (Mannheimia haemolyticus), 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) (베타-락타마아제 양성 및 음성), 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii), 네이세리아 종 (Neisseria spp.), 예컨대 네이세리아 고노로에아에 (Neisseria gonorrhoeae) 또는 네이세리아 메닌기티디스 (Neisseria meningitidis), 파스테우렐라 종 (Pasteurella spp.), 예컨대 파스테우렐라 물토시다 (Pasteurella multocida), 플레시오모나스 시겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 포르피로모나스 종 (Porphyromonas spp.), 예컨대 포르피로모나스 아사카롤리티카 (Porphyromonas asaccharolytica), 프레보텔라 종 (Prevotella spp.), 예컨대 프레보텔라 코르포리스 (Prevotella corporis), 프레보텔라 인테르메디아 (Prevotella intermedia) 또는 프레보텔라 엔도돈탈리스 (Prevotella endodontalis), 프로테우스 종 (Proteus spp.), 예컨대 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 프로테우스 펜네리 (Proteus penneri) 또는 프로테우스 믹소파시엔스 (Proteus myxofaciens), 포르피로모나스 아사카롤리티카 (Porphyromonas asaccharolytica), 플레시오모나스 시겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 예컨대 프로비덴시아 스투아르티이 (Providencia stuartii), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri) 또는 프로비덴시아 알칼리파시엔스 (Providencia alcalifaciens), 슈도모나스 종 (Pseudomonas spp.), 예컨대 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) (세프타지딤-, 세프피롬- 및 세페핌-내성 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa), 카르바페넴-내성 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) 또는 퀴놀론-내성 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) 를 포함) 또는 슈도모나스 플루오레센스 (Pseudomonas fluorescens), 리케트시아 프로와제키이 (Ricketsia prowazekii), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 예컨대 살모넬라 티피 (Salmonella typhi) 또는 살모넬라 파라티피 (Salmonella paratyphi), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 시겔라 종 (Shigella spp.), 예컨대 시겔라 플렉스네리 (Shigella flexneri), 시겔라 보이디이 (Shigella boydii), 시겔라 손네이 (Shigella sonnei) 또는 시겔라 디센테리아에 (Shigella dysenteriae), 스트렙토바실루스 모닐리포르미스 (Streptobacillus moniliformis), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia), 트레포네마 종 (Treponema spp.), 비브리오 종 (Vibrio spp.), 예컨대 비브리오 콜레라에 (Vibrio cholerae), 비브리오 파라해몰리티쿠스 (Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스 (Vibrio vulnificus), 비브리오 알기놀리티쿠스 (Vibrio alginolyticus), 예르시니아 종 (Yersinia spp.), 예컨대 예르시니아 엔테로콜리티카 (Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스 (Yersinia pestis) 또는 예르시니아 슈도투베르쿨로시스 (Yersinia pseudotuberculosis) 를 포함한다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 발효성 또는 비-발효성 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 다양한 감염, 특히 하기와 같은 감염을 치료하는데 유용하다: 원내성 폐렴 (레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 해모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) 또는 클라미디아 뉴모니아 (Chlamydia pneumonia) 에 의한 감염과 관련됨); 요로 감염; 전신 감염 (균혈증 및 패혈증); 피부 및 연조직 감염 (화상 환자를 포함); 외과 감염; 복강내 감염; 폐 감염 (낭포성 섬유증 환자의 경우를 포함); 헬리코박터 파일로리 (Helicobacter pylori) (및 소화성 궤양 질환, 위암 발생 등과 같은 연관된 위장 합병증의 경감); 심장 내막염; 당뇨병성 족부 감염; 골수염; 해모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) 또는 모락셀라 카타랄리스 (Moraxella catarrhalis) 에 의한 감염과 관련된 중이염, 정맥두염, 기관지염, 편도선염 및 유양돌기염; 악티노바실루스 해몰리티쿰 (Actinobacillus haemolyticum) 에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스 열 및 사구체 신염; 클라미디아 트라코르마티스 (Chlamydia trachormatis), 해모필루스 두크레이이 (Haemophilus ducreyi), 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰 (Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노레아에 (Neisseria gonorrheae) 에 의한 감염과 관련된 성병; 보렐리아 레쿠렌티스 (Borrelia recurrentis) 에 의한 감염과 관련된 전신 열성 증후군; 보렐리아 부르그도르페리 (Borrelia Burgdorferi) 에 의한 감염과 관련된 라임 병; 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 네이세리아 고노로에아에 (Neisseria gonorrhoeae) 또는 에이치. 인플루엔자에 (H. influenzae) 에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 캄필로박테르 제주니 (Campylobacter jejuni) 에 의한 감염과 관련된 위장염; 보르데텔라 페르투시스 (Bordetella pertussis) 에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침, 및 박테로이데스 종 (Bacteroides spp.) 에 의한 감염과 관련된 가스 괴저. 본 발명의 방법에 따라서 치료 또는 예방될 수 있는 다른 박테리아 감염 및 이러한 감염과 관련된 장애는 J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996) 에 언급되어 있다.
상기 감염 및 병원균의 목록은 단지 예로서 해석되어야 하며, 결코 제한적으로 해석되어서는 안된다.
그러므로, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 박테리아 감염의 예방 또는 치료, 특히 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는, 특히 다중-약물 내성 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 부르크홀데리아 종 (Burkholderia spp.) (예를 들어, 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia)), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 엔테로박테르 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박테르 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli), 클렙시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 로 이루어진 군에서 선택되는 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 적합하다 (특히 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli) 박테리아, 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 박테리아 또는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 퀴놀론-내성, 카르바페넴-내성 또는 다중-약물 내성 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 박테리아에 의해 매개되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 적합하다).
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 보다 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 엔테로박테르 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박테르 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli), 클렙시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 세라티아 마르세센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 박테리아로 이루어진 군에서 선택되는 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염 (특히 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 박테리아로 이루어진 군에서 선택되는 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염, 및 특히 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염) 의 예방 또는 치료에 적합하다.
따라서, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 요로 감염, 전신 감염 (예컨대, 균혈증 및 패혈증), 피부 및 연조직 감염 (화상 환자를 포함), 외과 감염; 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증 환자의 경우를 포함) 에서 선택되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 보다 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 요로 감염, 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증 환자의 경우를 포함) 에서 선택되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 요로 감염 및 복강내 감염에서 선택되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 고유의 항균 특성을 나타내며, 다른 항균제에 대한 그람 음성 박테리아의 외막의 투과성을 향상시키는 능력을 가진다. 이들을 다른 항균제와 조합하여 사용하면, 사용되는 보다 적은 투여량 또는 보다 짧은 치료 시간에 기인한 약물의 부작용의 감소, 입원 기간을 단축시키는 보다 신속한 감염의 치료, 제어되는 병원균의 범위의 증가, 및 항생제에 대한 내성의 발병율의 감소와 같은, 몇가지 추가적인 이점을 제공할 수 있다. 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항균제는 페니실린 항생제 (예컨대, 암피실린, 피페라실린, 페니실린 G, 아목시실린 또는 티카르실린), 세팔로스포린 항생제 (예컨대, 세프트리악손, 세파타지딤, 세페핌, 세포탁심), 카르바페넴 항생제 (예컨대, 이미페넴 또는 메로페넴), 모노박탐 항생제 (예컨대, 아즈트레오남 또는 카루모남), 플루오로퀴놀론 항생제 (예컨대, 시프로플록사신, 목시플록사신 또는 레보플록사신), 마크로라이드 항생제 (예컨대, 에리스로마이신 또는 아지스로마이신), 아미노글리코시드 항생제 (예컨대, 아미카신, 겐타마이신 또는 토브라마이신), 글리코펩티드 항생제 (예컨대, 반코마이신 또는 테이코플라닌), 테트라사이클린 항생제 (예컨대, 테트라사이클린, 옥시테트라사이클린, 독시사이클린, 미노사이클린 또는 티게사이클린), 및 리네졸리드, 클린다마이신, 텔라반신, 답토마이신, 노보비오신, 리팜피신 및 폴리믹신으로 이루어진 군에서 선택될 것이다. 바람직하게는, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항균제는 반코마이신, 티게사이클린 및 리팜피신으로 이루어진 군에서 선택될 것이다.
본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염은 또한 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 미국 질병 관리 센터 (US Center for Disease Control) 의 목록에 있는 바이오스리트 (biothreat) 그람 음성 박테리아 병원균 (이러한 바이오스리트 박테리아 병원균의 목록은 웹 페이지 http://www.selectagents.gov/Select%20Agents%20and%20Toxins%20List.html 에서 확인할 수 있다), 및 특히 예르시니아 페스티스 (Yersinia pestis), 프란시셀라 툴라렌시스 (Francisella tularensis) (툴라레미아 (tularemia)), 부르크홀데리아 슈도말레이 (Burkholderia pseudomallei) 및 부르크홀데리아 말레이 (Burkholderia mallei) 로 이루어진 군에서 선택되는 그람 음성 병원균에 의해 유발되는 감염의 예방 또는 치료 (및 특히 치료) 에 적합하다.
그러므로, 본 발명의 하나의 양태는, 박테리아 감염 (특히 그람 음성 박테리아, 특히 다중-약물 내성 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 상기 언급한 감염 중 하나) 의 예방 또는 치료용 의약의 제조를 위한, 구현예 1) 내지 37) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염의 용도에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는, 박테리아 감염의 예방 또는 치료 (특히 그람 음성 박테리아, 특히 다중-약물 내성 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 상기 언급한 감염 중 하나의 예방 또는 치료) 를 위한, 구현예 1) 내지 37) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는, 의약으로서의, 구현예 1) 내지 37) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명의 또다른 양태는, 유효 성분으로서, 구현예 1) 내지 37) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물, 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물에 관한 것이다.
인간 뿐만 아니라, 박테리아 감염은 또한 돼지, 반추 동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 다른 종에서, 화학식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 을 사용하여 치료할 수 있다.
본 발명은 또한 화학식 I 의 화합물의 약리학적으로 허용 가능한 염 및 조성물 및 제제에 관한 것이다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 활성제로서 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염) 및 임의로 담체 및/또는 희석제 및/또는 보조제를 함유하며, 또한 추가의 공지의 항생제를 함유할 수 있다.
화학식 I 의 화합물 및 이들의 약학적으로 허용 가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 장내 또는 비경구 투여용 약학 조성물의 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는, 상기 기술한 화학식 I 의 화합물 또는 이들의 약학적으로 허용 가능한 염을, 임의로 다른 치료학적으로 유용한 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료학적으로 상용성인 고체 또는 액체 담체 물질 및, 필요한 경우, 통상의 약학 보조제와 함께, 생약 투여 형태로 유도함으로써, 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
본 발명의 또다른 양태는 약학적으로 활성인 양의 구현예 1) 내지 34) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 그람 음성 박테리아 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 약학적으로 활성인 양의 구현예 1) 내지 37) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서의 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료 (특히 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli) 박테리아, 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 박테리아 또는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 퀴놀론-내성, 카르바페넴-내성 또는 다중-약물 내성 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료) 방법을 제공한다.
또한, 본 발명에 따른 화학식 I 의 화합물은 또한 세정 목적을 위해, 예를 들어 수술 도구, 카테터 및 인공 임플란트로부터 병원성 미생물 및 박테리아를 제거하거나, 또는 무균실 또는 무균 지역을 만들기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해, 화학식 I 의 화합물은 용액 또는 분무 제제에 함유될 수 있다.
따라서, 본 발명은 구현예 1) 에서 정의한 바와 같은, 또는 구현예 2) 내지 37) 중 어느 하나의 특징에 의한 이들의 각각의 의존성을 고려하여 추가로 한정되는 화학식 I 의 화합물, 및 이의 약학적으로 허용 가능한 염에 관한 것이다. 본 발명은 또한 특히 박테리아 감염의 예방 또는 치료, 특히 그람 음성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료 (특히 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli) 박테리아, 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 박테리아 또는 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa) 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 클렙시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae) 퀴놀론-내성, 카르바페넴-내성 또는 다중-약물 내성 박테리아에 의해 유발되는 박테리아 감염의 예방 또는 치료) 를 위한 의약으로서의, 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 따라서, 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 하기의 구현예가 가능하고, 의도되며, 여기에서 개개의 형태로 구체적으로 개시된다:
Figure pct00024
Figure pct00025
상기 목록에 있어서, 숫자는 상기 본원에서 제공되는 이들의 번호에 따른 구현예를 의미하며, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속성을 나타낸다. 상이한 개개의 구현예는 쉼표로 구분된다. 즉, "4+2+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 4) 를 나타내며, 즉, 구현예 "4+2+1" 은 구현예 2) 및 4) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 상응한다. 마찬가지로, "10+7+2+1" 은 구현예 7) 및 2) 에 종속하고 (필요한 부분은 수정함), 추가로 구현예 1) 에 종속하는 구현예 10) 을 나타내며, 즉, 구현예 "10+7+2+1" 은 구현예 2) 의 특징에 의해 추가로 한정되고, 구현예 7) 및 10) 의 특징에 의해 추가로 한정되는 구현예 1) 에 상응한다.
화학식 I 의 화합물은 하기에서 기술하는 절차를 사용하여, 본 발명에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 제조
약어
명세서 및 실시예 전체에 걸쳐 하기의 약어가 사용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
aq. 수성
Boc tert-부틸옥시카르보닐
Bn 벤질
Bu n-부틸
CC 실리카 겔 컬럼 크로마토그래피
Cipro 시프로플록사신
Cy 시클로헥실
DAD 다이오드 어레이 검출
dba 디벤질리덴아세톤
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DEA 디에틸아민
DIBAH 디이소부틸알루미늄 하이드라이드
DIPEA 디이소프로필에틸아민
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
DSC 디숙신이미딜 카보네이트
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N′-에틸카르보디이미드 하이드로클로라이드
ELSD 증발 광 산란 검출기
ESI 전기 분무 이온화
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
h 시간
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N′,N′-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄
Hex 헥산
HMPA 헥사메틸포스포르아미드
HOBT 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고성능 액체 크로마토그래피
iPr 이소-프로필
IT 내부 온도
LC-MS 액체 크로마토그래피 - 질량 분석법
LiHMDS 리튬 헥사메틸디실라지드
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
min 분
MOM 메톡시메틸
MS 질량 분광학
Ms 메틸술포닐 (메실)
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
NMP N-메틸-2-피롤리돈
org. 유기
Pd/C 팔라듐/탄소
PE 석유 에테르
PEPPSI™-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐 (II) 디클로라이드
Ph 페닐
PPTS 파라-톨루엔술폰산 피리디늄 염
prep-HPLC 분취용 HPLC
Pyr 피리딘
rt 실온
sat. 포화
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDPS tert-부틸디페닐실릴
TBME tert-부틸메틸에테르
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
Tf 트리플루오로메틸술포닐 (트리플릴)
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
THP 테트라히드로피라닐
TLC 박층 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TMSE 2-(트리메틸실릴)에틸
Tr 트리페닐메틸 (트리틸)
tR 체류 시간
Ts 파라-톨루엔술포닐
wt% 중량%
일반적인 반응 기술:
일반적인 반응 기술 1 (히드록삼산 보호기 제거):
히드록삼산 에스테르 유도체 (CONHOR) 의 보호기 R 은 다음과 같이 제거된다:
- R 이 THP, (2-메틸프로폭시)에틸, 메톡시메틸, tBu, COOtBu 또는 COtBu 인 경우: 0 ℃ 내지 rt 에서 DCM, 디옥산, Et2O 또는 MeOH 와 같은 유기 용매 중, 예를 들어 TFA 또는 HCl 로의 산성 처리에 의함, 또는 rt 내지 80 ℃ 에서 EtOH 중, PPTS 로의 처리에 의함;
- R 이 트리틸인 경우: MeOH 또는 DCM 과 같은 유기 용매 중, 시트르산 또는 HCl 과 같은 묽은 산으로의 처리에 의함;
- R 이 벤질인 경우: 일반적인 반응 기술 5 를 사용하는 수소화 분해에 의함;
- R 이 TMSE 인 경우: 0 ℃ 에서 MeCN 중, BF3·에테레이트 착물과 같은 불소 음이온 공급원의 사용, 0 ℃ 내지 +40 ℃ 에서 THF 중, TBAF 의 사용, 또는 0 ℃ 내지 +40 ℃ 에서 MeCN 또는 물 중, HF 의 사용에 의함, 또는 THF/MeOH 중 AcOH 또는 MeOH 중 HCl 과 같은 산성 조건의 사용에 의함;
- R 이 알릴인 경우: K2CO3, 또는 디메돈, 모르폴린 또는 트리부틸주석 하이드라이드와 같은 스캐빈저의 존재하에서, MeOH 와 같은 용매 중, Pd(PPh3)4 로의 처리에 의함;
- R 이 COMe 인 경우: MeOH 와 같은 용매 중, 희석된 NaOH 또는 Na2CO3 로의 처리에 의함.
히드록삼산 보호기를 제거하기 위한 또다른 일반적인 방법은 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다.
일반적인 반응 기술 2 (아미드 커플링):
DCC, EDC, HOBT, n-프로필포스폰산 시클릭 무수물, HATU 또는 DSC 와 같은 활성화제의 존재하에서, DCM, MeCN 또는 DMF 와 같은 무수 비양성자성 용매 중, -20 ℃ 내지 60 ℃ 에서 카르복실산을 히드록실아민 유도체와 반응시킨다 (G. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381 참조). 대안적으로, 카르복실산은, -20 ℃ 내지 60 ℃ 에서, 순수한 또는 DCM 과 같은 용매 중의 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해, 이의 상응하는 산 클로라이드로 전환시킴으로써 활성화시킬 수 있다. 또다른 활성화제는 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional Group Preparations, 2nd Edition (1999), section nitriles, carboxylic acids and derivatives, p. 1941-1949 (Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto) 에서 확인할 수 있다.
일반적인 반응 기술 3 (알킨-할로알킨 크로스 커플링):
알킨-할로알킨 크로스 커플링 반응은, 수성 히드록실아민 및 피페리딘 또는 피롤리딘과 같은 염기의 존재하에서 (Chodkiewicz and Cadiot, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1955), 241, 1055-1057 참조), 또는 EtOH 중, 환류하에, PPh3 와 같은 리간드 및 K2CO3 와 같은 염기의 존재하에서 (Wang et al., Synthesis (2011), 10, 1541-1546 참조), 촉매량의 구리 유도체를 사용하여 수행할 수 있다.
일반적인 반응 기술 4 (스틸 커플링):
방향족 브로마이드를 스틸 커플링 조건하에서 에티닐 스탄 유도체와 반응시킨다 (Echavarren and Stille, J. Am. Chem. Soc. (1987), 109, 5478-5486 에 기재된 바와 같음). 전형적인 반응 조건은, DMF 또는 디옥산과 같은 용매 중, 0 ℃ 내지 100 ℃ 범위의 온도, 보다 바람직하게는 20 ℃ 내지 80 ℃ 범위의 온도에서, 테트라키스(트리페닐포스핀) 팔라듐 또는 디클로로 비스(트리페닐포스핀) 팔라듐과 같은 팔라듐 염, LiCl 및 2,6 디메틸-4-메틸 페놀과 같은 라디칼 스캐빈저를 포함한다.
일반적인 반응 기술 5 (벤질 보호기의 수소화 분해):
MeOH, EA 또는 THF 와 같은 용매에 용해된, 벤질 보호된 히드록삼산을 수소 분위기 하에, Pd/C 또는 PtO2, 또는 라니 Ni 과 같은 귀금속 촉매의 존재하에서 분해시킨다. 반응 종료시, 촉매를 여과 제거하고, 여과액을 감압하에서 증발시킨다. 대안적으로, 환원은, Pd/C 및 수소 공급원으로서 암모늄 포르메이트를 사용하여, 촉매 이동 수소화에 의해 수행할 수 있다.
일반적인 반응 기술 6 (에스테르의 산으로의 변환):
에스테르 측쇄가 선형 알킬인 경우, 가수 분해는 통상적으로 물-디옥산 또는 물-THF 혼합물 중, 0 ℃ 내지 80 ℃ 에서, LiOH, KOH 또는 NaOH 와 같은 알칼리 수산화물로 처리함으로써 수행된다. 에스테르 측쇄가 tBu 인 경우, 상응하는 산의 방출은 또한 에테르 또는 THF 와 같은 유기 용매 중, 순수한 TFA 또는 희석된 TFA 또는 HCl 중에서 수행될 수 있다. 에스테르 측쇄가 알릴기인 경우, 반응은 THF 와 같은 용매 중, 0 ℃ 내지 50 ℃ 에서, 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸주석 하이드라이드와 같은 알릴 양이온 스캐빈저의 존재하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 의 존재하에서 수행된다. 에스테르 측쇄가 벤질인 경우, 반응은 MeOH, THF 또는 EA 와 같은 용매 중, Pd/C 와 같은 귀금속 촉매의 존재하에, 수소하에서 수행된다. 다른 산 보호기를 도입하기 위한 또다른 전략 및 이들을 제거하기 위한 일반적인 방법은 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), 369-441 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다.
일반적인 반응 기술 7 (알코올 활성화):
-30 ℃ 내지 +50 ℃ 에서, Pyr, THF 또는 DCM 과 같은 무수 비양성자성 용매 중, TEA 와 같은 염기의 존재하에서, 알코올을 MsCl, TfCl 또는 TsCl 과 반응시킨다. 또한, 트리플레이트 또는 메실레이트의 경우, Tf2O 또는 Ms2O 가 사용될 수 있다.
일반적인 제조 방법:
화학식 I 의 화합물의 제조:
화학식 I 의 화합물은 하기에서 제시되는 방법, 실시예에서 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조될 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 반응물 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일반적인 최적화 절차에 의해서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
이하의 부분은 화학식 I 의 화합물의 일반적인 제조 방법을 설명한다. 달리 명시하지 않는 한, 일반적인 기 R1, M, MA, MB, MC, MD, ME 및 MF 는 화학식 I 에 대해 정의하는 바와 같다. 하기의 문맥 전반에 걸쳐 반복적으로 사용되는 일반적인 합성 방법은 "일반적인 반응 기술" 이라는 제목의 상기 부분에서 언급되며, 기재되어 있다. 일부 경우에 있어서, 특정한 일반적인 기는 하기의 절차 및 반응식에서 설명되는 집합과 호환되지 않을 수 있으므로, 보호기의 사용을 필요로 할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, T.W. Greene and P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), Wiley-Interscience 참조).
R1 이 H 인 화학식 I 의 화합물은, 일반적인 반응 기술 1 을 사용하여 화학식 II 의 화합물을 탈보호시킴으로써 수득할 수 있다:
Figure pct00026
(식 중, M 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가지며, PG 는 THP, TMSE, 벤질, 트리틸, (2-메틸프로폭시)에틸, 메톡시메틸, 알릴, tBu, 아세틸, COOtBu 또는 COtBu 를 나타낸다). 반응은 또한 라세미 물질로 수행할 수 있으며, (R) 거울상 이성질체는 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있다.
R1 이 H 가 아닌 화학식 I 의 화합물은 하기의 단계에 의해 수득할 수 있다:
a) 화학식 I 의 화합물 (식 중, R1 은 H 이고, M 은 화학식 I 에서 정의한 바와 같다) 을 화학식 III 의 화합물
Figure pct00027
(식 중, PGA 는 tert-부틸을 나타낸다) 과 반응시키는 단계, 상기 반응은 0 ℃ 부근의 온도에서, 아세토니트릴과 같은 용매 중, 테트라졸과 같은 염기의 존재하에서 수행하고, 이어서 물 또는 MCPBA 중, 과산화수소와 같은 산화제를 첨가하여 산화 반응을 수행하며, 이어서 일반적인 반응 기술 1 을 사용하여 PGA 의 분리를 수행하고 (이 반응 순서는 또한 R1 이 H 인 화학식 I 의 라세미 화합물로 수행할 수 있으며, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체를 수득할 수 있다), 이로써 상기 언급한 반응 조건과 호환되지 않는 M 상에 존재하는 관능기 (예를 들어, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴/tert-부틸 에테르로서), 상기 반응을 수행하기 전에 보호시킬 수 있고, 상기 반응을 수행한 후에 탈보호시킬 수 있어, 화학식 I 의 화합물 (식 중, R1 은 PO3H2 이다) 을 수득할 수 있다; 또는
b) 화학식 I 의 화합물 (식 중, R1 은 H 이고, M 은 화학식 I 에서 정의한 바와 같다) 을 화학식 IV 의 화합물
Figure pct00028
(식 중, R2 는 화학식 I 에서 정의한 바와 같다) 과 반응시키는 단계, 상기 반응은 일반적인 반응 기술 2 를 사용하여 수행하고 (이 반응 순서는 또한 R1 이 H 인 화학식 I 의 라세미 화합물로 수행할 수 있으며, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체를 수득할 수 있다), 이로써 상기 언급한 반응 조건과 호환되지 않는 M 상에 존재하는 관능기 (예를 들어, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴/tert-부틸 에테르로서), 상기 반응을 수행하기 전에 보호시킬 수 있고, 상기 반응을 수행한 후에 탈보호시킬 수 있어, 화학식 I 의 화합물 (식 중, R1 은 C(O)R2 이다) 을 수득할 수 있다; 또는
c) 화학식 I 의 화합물 (식 중, R1 은 H 이고, M 은 화학식 I 에서 정의한 바와 같다) 을 화학식 V 의 화합물
Figure pct00029
(식 중, Xa 는 요오드, 브롬 또는 염소를 나타내고, PGA 는 tert-부틸을 나타낸다) 과 반응시키는 단계, 상기 반응은 -50 ℃ 내지 실온의 온도 범위에서, THF 와 같은 용매 중, NaH 또는 K2CO3 와 같은 무기 염기의 존재하에서, 또는 TEA 또는 DIPEA 와 같은 유기 염기의 존재하에서 수행하고, 이어서 일반적인 반응 기술 1 을 사용하여 PGA 의 분리를 수행하며 (이 반응 순서는 또한 R1 이 H 인 화학식 I 의 라세미 화합물로 수행할 수 있고, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체를 수득할 수 있다), 이로써 상기 언급한 반응 조건과 호환되지 않는 M 상에 존재하는 관능기 (예를 들어, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴/tert-부틸 에테르로서), 상기 반응을 수행하기 전에 보호시킬 수 있으며, 상기 반응을 수행한 후에 탈보호시킬 수 있어, 화학식 I 의 화합물 (식 중, R1 은 CH2-O-PO3H2 이다) 을 수득할 수 있다; 또는
d) DMF 또는 Pyr 과 같은 용매 중에서, 화학식 I 의 화합물 (식 중, R1 은 H 이고, M 은 화학식 I 에서 정의한 바와 같다) 을 Pyr·SO3 착물 또는 Me2NCHO·SO3 착물과 반응시키는 단계 (이 반응 순서는 또한 R1 이 H 인 화학식 I 의 라세미 화합물로 수행할 수 있고, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체를 수득할 수 있다), 이로써 상기 언급한 반응 조건과 호환되지 않는 M 상에 존재하는 관능기 (예를 들어, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴/tert-부틸 에테르로서), 상기 반응을 수행하기 전에 보호시킬 수 있으며, 상기 반응을 수행한 후에 탈보호시킬 수 있어, 화학식 I 의 화합물 (식 중, R1 은 SO3H 이다) 을 수득할 수 있다.
필요한 경우, 이렇게 수득되는 화학식 I 의 화합물은 표준 방법을 사용하여 이들의 염, 및 특히 이들의 약학적으로 허용 가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 I 의 화합물이 거울상 이성질체의 혼합물의 형태로 수득될 때마다, 거울상 이성질체는 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 부분 입체 이성질체 염의 형성 및 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 정지상 상에서의 HPLC 에 의해 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은 용리액 A (EtOH, TEA 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재하에서) 및 용리액 B (Hex) 의 등용매 혼합물이며, 유속은 0.8 내지 150 mL/min 이다.
화학식 II 의 화합물의 제조:
화학식 II 의 화합물은 하기의 단계에 의해 수득할 수 있다:
a) 화학식 VI 의 화합물
Figure pct00030
(식 중, M 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가진다) 을 화학식 VII 의 화합물
Figure pct00031
(식 중, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가진다) 과 일반적인 반응 기술 2 를 사용하여 반응시키는 단계 (이 반응은 또한 화학식 VI 의 라세미 화합물로 수행할 수 있고, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체를 수득할 수 있다), 이로써 일반적인 반응 기술 2 에서 언급한 커플링 조건과 호환되지 않는 R1A 상에 존재하는 관능기 (예를 들어, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴 에테르로서), 상기 반응을 수행하기 전에 보호시킬 수 있으며, 상기 반응을 수행한 후에 탈보호시킬 수 있다; 또는
b) 화학식 VIII 의 화합물
Figure pct00032
(식 중, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가진다) 을 화학식 IX 의 화합물
Figure pct00033
(식 중, T 는 M 을 나타내고, Xb 는 요오드 또는 브롬을 나타낸다) 과 일반적인 반응 기술 3 을 사용하여 반응시키는 단계 (이 반응은 또한 화학식 VIII 의 라세미 화합물로 수행할 수 있고, 이어서 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체를 수득할 수 있다).
화학식 VI, VII, VIII 및 IX 의 합성 중간체의 제조:
화학식 VI 의 화합물:
화학식 VI 의 화합물은 하기의 반응식 1 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00034
반응식 1 에서, M 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가지며, R 은 (C1-C5)알킬, 알릴 또는 벤질을 나타내고, R' 는 CH3, CF3 또는 톨릴을 나타낸다. 반응은 또한 라세미 물질로 수행할 수 있고, 적절한 경우, 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체를 수득할 수 있다.
화학식 I-1 의 알코올은 일반적인 반응 기술 7 을 사용하여 화학식 I-2 의 화합물로 변환시킬 수 있다. 화학식 I-2 의 화합물은 NaH 의 존재하에서 화학식 I-3 의 2-(메틸술포닐)아세테이트 유도체와 반응시킨 후, NaH 의 존재하에서 MeI 로 알킬화시키거나, 또는 NaH 의 존재하에서 화학식 I-4 의 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 유도체와 직접 반응시켜, 화학식 I-5 의 화합물을 수득할 수 있다. 이어서, 화학식 I-5 의 화합물은 일반적인 반응 기술 6 을 사용하여 화학식 VI 의 카르복실산 유도체로 변환시킬 수 있다.
화학식 VII 의 화합물:
화학식 VII 의 화합물은 상업적으로 입수 가능하며 (PG = THP, tBu, COOtBu, Bn, TMSE, Tr, Ac, MOM 또는 알릴), 또는 WO 2010/060785 (PG = (2-메틸프로폭시)에틸) 또는 Marmer and Maerker, J. Org. Chem. (1972), 37, 3520-3523 (PG = COtBu) 에 따라서 제조할 수 있다.
화학식 VIII 의 화합물:
화학식 VIII 의 화합물은 하기의 반응식 2 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00035
반응식 2 에서, R 은 (C1-C5)알킬, 알릴 또는 벤질을 나타내고, Xc 는 브롬 또는 에티닐을 나타내며, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가진다. 반응은 또한 라세미 물질로 수행할 수 있고, 적절한 경우, 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체를 수득할 수 있다.
화학식 II-1 의 유도체는 일반적인 반응 기술 6 을 사용하여 화학식 II-2 의 카르복실산 유도체로 변환시킬 수 있으며, 일반적인 반응 기술 2 를 사용하여 화학식 VII 의 화합물과 추가로 반응시킴으로써, 화학식 VIII 의 화합물 (식 중, Xc = 브롬 또는 에티닐) 을 수득할 수 있다. 화학식 VIII 의 유도체 (식 중, Xc 는 브롬을 나타낸다) 는 일반적인 반응 기술 4 를 사용하여 트리부틸에티닐 스탄난과 반응시킴으로써, 화학식 VIII 의 화합물 (식 중, Xc 는 에티닐이다) 을 수득할 수 있다.
화학식 IX 의 화합물:
화학식 IX 의 화합물 (식 중, Xb 는 요오드를 나타낸다) 은 상응하는 화합물 (식 중, Xb 는 H 이다) 로부터, KOH 와 같은 무기 염기의 존재하에서 요오드로 처리함으로써 제조할 수 있다. 화학식 IX 의 화합물 (식 중, Xb 는 브롬을 나타낸다) 은, 상응하는 화합물 (식 중, Xb 는 H 이다) 을 아세톤 또는 아세토니트릴과 같은 용매 중, 질산 은의 존재하에서 NBS 와 반응시킴으로써 제조할 수 있다.
다른 합성 중간체 및 출발 물질:
화학식 II-1 의 화합물 (식 중, Xc 는 브롬 또는 에티닐을 나타낸다) 은 하기의 반응식 3 에서 요약한 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00036
반응식 3 에서, R 은 (C1-C5)알킬, 알릴 또는 벤질을 나타내고, R' 는 CH3, CF3 또는 톨릴을 나타내며, Xc 는 브롬 또는 에티닐을 나타낸다. 반응은 또한 라세미 물질로 수행할 수 있고, 적절한 경우, 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리에 의해 (R)-거울상 이성질체를 수득할 수 있다.
화학식 III-1 의 알코올은 일반적인 반응 기술 7 을 사용하여 화학식 III-2 의 유도체로 변환시킬 수 있다. 이어서, 화학식 III-2 의 화합물은 NaH 의 존재하에서 화학식 I-4 의 화합물과 반응시킴으로써, 화학식 II-1 의 화합물 (식 중, Xc 는 브롬을 나타낸다) 을 수득할 수 있다.
화학식 II-1 의 화합물 (식 중, Xc 는 에티닐기를 나타낸다) 은, 일반적인 반응 기술 4 를 적용하여 화학식 II-1 의 화합물 (식 중, Xc 는 브롬을 나타낸다) 로부터 제조할 수 있다.
화학식 III-1 의 화합물 (식 중, Xc 는 브롬을 나타낸다) 은 상업적으로 입수 가능하거나, 또는 당업자에게 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I-1 의 화합물 (식 중, M 은 화학식 I 에서와 동일한 의미를 가진다) 은, 상기에서 기술한 바와 같은 적절한 화학식 IX 의 화합물을 사용하여, 일반적인 반응 기술 4, 및 이어서 일반적인 반응 기술 3 을 사용하여 화학식 III-1 의 화합물 (식 중, Xc 는 브롬을 나타낸다) 로부터 제조할 수 있다.
하기의 실시예에서 본 발명의 특정한 구현예를 기재하며, 이는 본 발명을 보다 상세하게 설명하기 위한 것이며, 본 발명의 범위를 어떠한 방식으로도 제한하려는 것은 아니다.
실시예
모든 온도는 ℃ 로 표시된다. 달리 명시하지 않는 한, 반응은 불활성 분위기 (질소 스트림) 하에 실온에서 일어난다. 수성 층의 후속 작업으로부터 생성되는 합쳐진 유기 층은, 달리 명시하지 않는 한, 최소 부피의 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜, 소위 증발 잔류물을 제공한다.
분석용 TLC 특성화는 0.2 ㎜ 플레이트: Merck, Silica gel 60 F254 로 수행하였다. 용리는 EA, Hept, DCM, MeOH 또는 이의 혼합물로 수행한다. 검출은 UV 로, 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), 5 % NaOH (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액, 후속 가열로 수행하였다.
CC 는 Brunschwig 60A 실리카 겔 (0.032-0.63 ㎜) 을 사용하거나, 또는 ISCO CombiFlash 시스템 및 예비 패킹된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행하였으며, 용리는 Hept-EA 또는 DCM-MeOH 혼합물에 의해 적절한 구배로 수행하였다. 화합물이 산 관능기를 함유한 경우, 1 % 의 AcOH 를 용리액에 첨가하였다. 화합물이 염기성 관능기를 함유한 경우, 25 % 수성 NH4OH 를 용리액에 첨가하였다.
화합물은 1H NMR (300 MHz, Varian Oxford; 400 MHz, Bruker Avance 400 또는 500 MHz, Bruker Avance 500 Cryoprobe) 에 의해 특성화되었다. 화학적 이동 δ 은 사용되는 용매에 대해 ppm 으로 주어진다; 다중도: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hep = 칠중항, m = 다중항, br. = 넓음; 커플링 상수 J 는 Hz 로 주어진다. 대안적으로, 화합물은 LC-MS (DAD 및 ELSD 를 갖는 Agilent 1100 Binary Pump 를 구비한 Sciex API 2000, 또는 Agilent 1200 Binary Pump, DAD 및 ELSD 를 구비한 Agilent quadrupole MS 6140) 에 의해; TLC (Merck 사의 TLC 플레이트, Silica gel 60 F254) 에 의해; 또는 융점에 의해 특성화되었다.
분석용 LC-MS 데이터는 하기의 각각의 조건을 사용하여 수득하였다:
- 컬럼: Zorbax SB-Aq, 30.5 ㎛, 4.6 × 50 ㎜;
- 주입 부피: 1 μL;
- 컬럼 오븐 온도: 40 ℃;
- 검출: UV 210 ㎚, ELSD 및 MS;
- MS 이온화 모드: ESI+;
- 용리액: A: H2O + 0.04 % TFA; 및 B: MeCN;
- 유속: 40.5 mL/min;
- 구배: 5 % B → 95 % B (0.0 min - 1.0 min), 95 % B (1.0 min - 1.45 min).
각각의 시험 화합물의 상응하는 [M+H+] 피크에 대해 주어지는 소수점의 수는 실제로 사용되는 LC-MS 장치의 정확도에 의존한다.
prep-HPLC 정제는 Gilson 215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Dionex MSQ Plus 검출기 시스템, 및 Dionex UVD340U (또는 Dionex DAD-3000) UV 검출기가 장착된 Gilson HPLC 시스템 상에서, 하기의 조건을 사용하여 수행하였다:
방법 1:
- 컬럼: Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
- 유속: 75 mL/min;
- 용리액: A: H2O + 0.1 % HCOOH; B: MeCN + 0.1 % HCOOH;
- 구배: 70 % A → 5 % A (0.0 min - 3.5 min), 5 % A (3.5 min - 6.0 min).
방법 2:
- 컬럼: Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
- 유속: 75 mL/min;
- 용리액: A: H2O + 0.5 % aq. NH4OH 25 % 용액; B: MeCN;
- 구배: 90 % A → 5 % A (0.0 min - 4.0 min), 5 % A (4.0 min - 6.0 min).
또한, 세미-분취용 키랄 HPLC 는 하기의 조건을 사용하여 수행하였다.
세미-분취용 키랄 HPLC 방법 A:
세미-분취용 키랄 HPLC 는 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호안에 나타낸 용리액 혼합물, 유속 및 검출 조건을 사용하여, Daicel ChiralPak ID 컬럼 (30 × 250 ㎜, 5 μM) 상에서 수행한다. 체류 시간은 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호안에 나타낸 유속과 동일한 용리액 혼합물을 사용하여, Daicel ChiralPak ID 컬럼 (4.6 × 250 ㎜, 5 μM) 상에서, 분석용 샘플의 용리에 의해 수득된다.
절차 :
절차 A:
CuCl (0.0117 g; 0.118 mmol) 및 NH2OH.HCl (0.0833 g, 1.2 mmol) 을 BuNH2 (물 중 30 %, 0.75 mL) 에 용해시킨다. 말단 알킨 (0.250 g; 0.59 mmol) 및 BuNH2 (0.288 mL, 2.32 mmol) 를 첨가한다. 반응 혼합물을 얼음-냉각시키고, 디옥산 (0.1 mL) 중의 할로-알킨 (0.157 g; 0.768 mmol) 을 0 ℃ 에서 첨가한다. 이 온도에서 1 h 동안 반응을 진행한다. 이어서, 반응 혼합물을 1 h 에 걸쳐 rt 까지 가온시킨다. 물 (5 mL) 및 EA (30 mL) 를 첨가하고, 2 개의 상을 분리한다. 수성 층을 EA (10 mL) 로 추출한다. 이어서, 증발 잔류물을 적합한 방법을 사용하여, CC 또는 prep-HPLC 로 정제하여 비스-알킨 생성물을 수득한다.
절차 B:
THP-보호된 히드록삼산 유도체 (0.15 mmol) 의 MeOH (1.2 mL) 및 물 (0.4 mL) 용액에 2 M aq. HCl (0.6 mL; 1.2 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 완결될 때까지 rt 에서 교반한다. 반응 혼합물을 sat. aq. NaHCO3 로 중화시킨 후, DCM-MeOH (9-1, 3 × 20 mL) 로 추출한다. 이어서, 증발 잔류물을 적합한 방법을 사용하여, CC (DCM-MeOH) 또는 prep-HPLC 로 정제한다.
절차 C:
THP-보호된 히드록삼산 유도체 (0.02 mmol) 의 EtOH (3 mL) 용액에 PPTS (0.025 g; 0.03 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반하고, rt 로 냉각시킨 후, 적합한 방법을 사용하여, CC (DCM-MeOH) 또는 prep-HPLC 로 직접 정제한다.
절차 D:
4 M HCl 중의 THP-보호된 히드록삼산 유도체 (0.090 g; 0.12 mmol) 의 디옥산 (1 mL) 용액을 rt 에서 10 min 간 교반한다. 혼합물을 적합한 방법을 사용하여, prep-HPLC 로 직접 정제한다.
제조:
제조 A: (2R)-4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((2RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
A.i. 2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)에틸 메탄술포네이트:
2-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)에탄올 (10.2 g; 39.5 mmol, US 2004/224953 에 기재된 바와 같이 제조됨) 의 DCM (80 mL) 빙냉 용액에, TEA (11.7 mL, 84.2 mmol) 및 MsCl (5.64 mL, 72.5 mmol) 을 적하하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물을 sat. NaHCO3 용액 (100 mL) 으로 희석시키고, DCM (100 mL) 으로 추출하고, 유기 층을 염수 (100 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축 건조시켜, 표제 생성물을 황색 고체 (12 g; 90 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00037
A.ii. Rac-에틸 4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
에틸 2-(메틸술포닐)프로파노에이트 (4.3 g; 23.7 mmol, 상업용) 의 DMF (26 mL) 용액에 NaH (0.9 g; 22.5 mmol) 를 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 15 min 간 교반하고, 10 ℃ 에 도달하게 하였다. 이어서, 중간체 A.i (7.58 g; 22.5 mmol) 의 DMF (26 mL) 용액을 적하하였다. 혼합물을 10 ℃ 에서 30 min 간 교반하였다. EA (100 mL) 를 첨가하고, 혼합물을 10 % aq. NaHSO4 (100 mL) 에 부었다. 이어서, 유기 층을 물 (100 mL), 염수 (100 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 담황색 고체 (5.46 g; 58 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00038
A.iii. (2R)-에틸 4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
중간체 A.ii (8.42 g) 를 세미-분취용 키랄 HPLC 방법 A (MeOH-DEA-DCM 74.92-0.08-25; 유속: 16 mL/min; 227 nM 에서 UV 검출) 에 의해 분리하였으며; 각각의 체류 시간 (유속: 0.8 mL/min) 은 5.45 min 및 6.17 min 이었다. 표제 (R)-거울상 이성질체는 제 2-용리 거울상 이성질체로서 확인되었으며, 황색 고체 (4 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00039
A.iv. (2R)-4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄산 리튬염:
중간체 A.iii (16.4 g; 38.9 mmol) 의 MeOH (80 mL) 및 THF (80 mL) 용액에, LiOH.H2O (3.46 g; 82.5 mmol) 의 물 (40 mL) 용액을 첨가하였다. 혼합물을 50 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 혼합물을 농축 건조시키고, 일정한 중량으로 건조시켜, 표제 생성물을 황색 포움 (16.9 g; > 95 % 수율) 으로서 수득하였다.
Figure pct00040
A.v. (2R)-4-(6-브로모벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 A.iv (12 g; 30.1 mmol) 의 DMF (120 mL) 용액에, O-(테트라히드로-2H-피란-2-일)히드록실아민 (10.7 g; 91.6 mmol), EDC (17.6 g; 91.8 mmol), HOBT.H2O (12.4 g; 91.8 mmol) 및 TEA (13 mL, 93.3 mmol) 를 첨가하였다. 이것을 40 ℃ 에서 24 h 동안 교반하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 포움 (9.83 g; 66 % 수율) 으로서 수득하였다.
Figure pct00041
A.vi. (2R)-4-(6-에티닐벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
탈기된 디옥산 (20 mL) 중의 중간체 A.v (2 g; 4.07 mmol), 불화 세슘 (1.233 g; 8.14 mmol) 및 비스(트리-tert-부틸포스핀)팔라듐 (0.152 g; 0.297 mmol) 의 혼합물에 에티닐트리부틸스탄난 (1.77 mL, 6.1 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 80 ℃ 에서 10 min 간 교반하였다. 혼합물을 DCM (100 mL) 및 aq. sat. NaHCO3 (100 mL) 로 희석시켰다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 포움 (1.33 g; 75 % 수율) 으로서 수득하였다.
Figure pct00042
제조 B: 3-(브로모에티닐)아제티딘 하이드로클로라이드:
B.i. Tert-부틸 3-(브로모에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트:
tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트 (2.8 g; 15.4 mmol; WO 2014/165075 에 기재된 바와 같이 제조됨) 및 NBS (3.3 g; 18.5 mmol) 의 아세톤 (60 mL) 용액에 AgNO3 (0.262 g; 1.54 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 셀라이트 상에서 여과한 후, 증발 잔류물을 CC (Hex-TBME) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일 (3.48 g; 87 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00043
B.ii. 3-(브로모에티닐)아제티딘 하이드로클로라이드:
4 M HCl 중의 중간체 B.i (2 g; 7.69 mmol) 의 디옥산 (20 mL; 80 mmol) 용액을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시킨 후, Et2O (2 × 10 mL) 로 공-증발시켜, 표제 화합물을 연황색 고체 (1.49 g; > 95 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00044
제조 C: 3-(브로모에티닐)-1-(옥세탄-3-일)아제티딘:
제조 B 의 화합물 (0.58 g; 0.534 mmol) 의 DCM (39 mL) 용액에, 옥세탄-3-온 (0.639 g; 8.86 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (3.757 g; 17.7 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. sat. aq. NaHCO3 (50 mL) 및 DCM (60 mL) 을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (2 × 50 mL) 으로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.53 g; 83 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00045
제조 D: 3-요오도프로프-2-인-1-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트:
D.i. 프로프-2-인-1-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트:
프로파르길 클로로포르메이트 (2.47 mL; 24.3 mmol) 의 DCM (50 mL) 빙냉 용액에, 4-히드록시피페리딘 (2.5 g; 24.3 mmol), 이어서 TEA (6.76 mL; 48.6 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 aq. NaHCO3 (3 × 100 mL) 및 염수 (100 mL) 로 세정하였다. 증발 잔류물을 CC (DCM-TBME) 로 정제하여, 표제 생성물을 베이지색 오일 (3.17 g; 71 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00046
D.ii. 3-요오도프로프-2-인-1-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트:
중간체 D.i (2.02 g; 11 mmol) 의 MeOH (49.2 mL) 및 aq. 1 M KOH (55.1 mL; 55.1 mmol) 용액에 요오드 (3.6 g; 14.3 mmol) 를 한번에 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 H2O (400 mL) 로 희석시키고, DCM (2 × 500 mL) 으로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (2.32 g; 68 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00047
제조 E: 3-브로모프로프-2-인-1-일 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트:
E.i. 3-브로모프로프-2-인-1-일 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카보네이트:
3-브로모프로프-2-인-1-올 (1 g; 7.4 mmol) 의 MeCN (85 mL) 용액에, TEA (2.1 mL, 14.8 mmol) 및 DSC (6.0 g; 22.2 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 30 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 EtOAc (100 mL) 로 희석시키고, 5 % aq. 시트르산 (3 × 50 mL), 물 (50 mL) 및 염수 (50 mL) 로 세정하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA 구배) 로 정제하여, 표제 생성물을 베이지색 고체 (1.38 g; 67 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00048
E.ii. 3-브로모프로프-2-인-1-일 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트:
중간체 E.i (1.38 g; 5 mmol) 의 DCM (65 mL) 용액에, 3-히드록시아제티딘 하이드로클로라이드 (0.56 g, 5 mmol) 및 TEA (1.4 mL, 10 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 45 min 간 교반하였다. 혼합물을 DCM (200 mL) 중에서 희석시키고, sat. aq. NaHCO3 (3 × 200 mL) 및 염수 (200 mL) 로 세정하였다. 증발 잔류물은, 표제 생성물을 연회색 고체 (0.87 g; 75 % 수율) 로서 제공하였다.
Figure pct00049
제조 F: 3-(브로모에티닐)-1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아제티딘:
제조 B 의 화합물 (0.38 g; 1.91 mmol) 의 DCM (20 mL) 용액에, (tert-부틸디메틸실릴옥시)아세트알데히드 (1 mL; 5.25 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (2.39 g; 11.3 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 밤새 교반하였다. sat. aq. NaHCO3 (30 mL) 및 DCM (10 mL) 을 첨가하였다. 2 개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 × 30 mL) 으로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (0.2 g; 33 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00050
제조 G: 2-(3-(브로모에티닐)아제티딘-1-일)에틸 디-tert-부틸 포스페이트:
G.i. 2-(3-(브로모에티닐)아제티딘-1-일)에탄-1-올 하이드로클로라이드:
제조 F 의 화합물 (0.250 g; 0.785 mmol) 의 디옥산 (0.5 mL) 용액에, 디옥산 중의 4 M HCl (0.982 mL; 3.93 mmol) 을 첨가하였다. 10 min 간 교반한 후, 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 톨루엔으로 2 회 공-증발시켜, 표제 화합물을 무색 오일 (0.19 g; > 95 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00051
G.ii. 2-(3-(브로모에티닐)아제티딘-1-일)에틸 디-tert-부틸 포스페이트:
0 ℃ 로 냉각시킨, 중간체 G.i (0.190 g; 0.79 mmol) 의 THF (2 mL) 용액에 NaH (오일 분산액 중 60 %, 0.079 g; 1.97 mmol) 를 분할하여 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 간, 및 에서 45 min 간 교반하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, 디-tert-부틸 포스포로클로리데이트 (상업용, 0.253 g; 1.11 mmol) 를 적하하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 5 min 간 교반하고, rt 에서 5 h 동안 교반하였다. EA (20 mL) 및 물 (20 mL) 을 첨가하였다. 2 개의 층을 분리하고, 수성 층을 EA (20 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (1 % NH4OH 를 함유하는 DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.154 g; 49 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00052
제조 H: ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)시클로부틸)메탄올:
H.i. ((1S*,2S*)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸 벤조에이트:
((1S*,2S*)-시클로부탄-1,2-디일)디메탄올 (Jakovac et al., J. Am. Chem. Soc. (1982), 104, 4659-4665 에 기재된 바와 같이 제조됨; 3.40 g; 29 mmol) 의 THF (150 mL) 빙냉 용액에, 0 ℃ 에서 NaH (오일 중 60 % 분산액; 1.081 g; 27 mmol) 를 첨가하고, 용액을 rt 에서 30 min 간 교반하였다. 벤조일 클로라이드 (3.14 mL, 27 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 NH4Cl (100 mL) 및 Et2O (50 mL) 의 용액 사이에서 분할하였다. 2 개의 층을 분리하고, 수성 층을 Et2O (100 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (4.35 g; 67 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00053
H.ii. ((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸 벤조에이트 및 ((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)메틸 벤조에이트:
중간체 H.i (4.35 g) 을 세미-분취용 키랄 HPLC 방법 A (CO2-MeOH 90-10; 유속: 160 mL/min; 210 nM 에서 UV 검출) 에 의해 분리하였으며; 각각의 체류 시간은 2.8 min 및 3.4 min 이었다. 제 1 용리 화합물로서 확인된 (S,S)-거울상 이성질체를 무색 오일 (1.89 g) 로서 수득하였다. 또한, (R,R)-거울상 이성질체를 무색 오일 (1.89 g) 로서 수득하였다.
(1S,2S)-시클로부탄-1,2-디카르복실산으로부터 수득된 순수 샘플로 수득한 HPLC 체류 시간을 비교하여, (1S,2S)-거울상 이성질체의 절대 입체 화학을 지정하였다 (Gryko et al., Tetrahedron: Asymmetry (2004), 15, 1103-1113). 분석용 키랄 HPLC 방법 A (CO2-MeOH 85-15; 유속: 4 mL/min; 210 nm 에서 UV 검출): tR = 1.53 min. (1R,2R)-거울상 이성질체는 1.80 min 에서 용리된다.
H.iii. ((1S,2S)-2-포르밀시클로부틸)메틸 벤조에이트:
중간체 H.ii (1.89 g; 8.58 mmol) 의 DCM (50 mL) 빙냉 용액에 DIPEA (5.9 mL; 34.5 mmol) 를 첨가하였다. Pyr·SO3 착물 (3.23 g; 9.13 mmol) 의 DMSO (13.9 mL, 196 mmol) 용액을 30 min 에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 반응물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 추가로 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (25 mL) 과 DCM (150 mL) 사이에서 분할하였다. 2 개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (2 × 50 mL) 으로 2 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.62 g; 87 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00054
H.iv. ((1S,2S)-2-(2,2-디브로모비닐)시클로부틸)메틸 벤조에이트:
-20 ℃ 로 냉각시킨, CBr4 (5.024 g; 14.8 mmol) 의 DCM (28 mL) 용액에, DCM (42 mL) 중의 PPh3 (8.112 g; 29.7 mmol) 를 첨가하였다. 30 min 후, 반응 혼합물을 -78 ℃ 로 냉각시키고, TEA (2.07 mL; 14.8 mmol) 를 첨가한 후, DCM (28 mL) 중의 중간체 H.iii (1.62 g; 7.42 mmol) 을 첨가하였다. -78 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, 반응 혼합물을 rt 까지 가온시켰다. 반응 혼합물을 이의 부피의 약 절반까지 농축시키고, Et2O (100 mL) 를 첨가하였다. 현탁액을 여과하고, 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (2.41 g; 87 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00055
H.v. ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로부틸)메틸 벤조에이트:
중간체 H.iv (2.41 g; 6.44 mmol) 의 THF (8.5 mL) 용액에 TBAF (THF 중 1 M; 25.6 mL; 25.6 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 rt 에서 24 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.50 g; 80 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00056
H.vi. ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)시클로부틸)메탄올:
중간체 H.v (1.5 g; 5.12 mmol) 의 MeOH (15 mL) 용액에 K2CO3 (1.414 g; 10.2 mmol) 를 첨가하였다. 30 min 후, 반응 혼합물을 DCM (100 mL) 과 10 % aq. NaHSO4 (20 mL) 사이에서 분할하였다. 2 개의 층을 분리하고, 수성 층을 DCM (100 mL) 으로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.968 g; > 95 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00057
제조 I: (S)-2-(브로모에티닐)아제티딘:
I.i. Tert-부틸 (2S)-2-(브로모에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트:
tert-부틸 (2S)-2-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트 (상업용; 5.52 g; 29.5 mmol) 로부터 출발하고, 제조 H, 단계 H.iii 내지 H.v 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, CC (Hept-EA) 로 정제 후, 무색 오일 (3.51 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00058
I.ii. (2S)-2-(브로모에티닐)아제티딘:
중간체 I.i (0.3 g; 1.15 mmol) 의 MeCN (1.5 mL) 용액에, 물 (3 mL) 과 황산 (0.329 mL) 의 혼합물을 첨가하였다. 반응물을 60 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 용액을 rt 로 냉각시키고, pH = 7 에 도달할 때까지, 15 % aq. NaOH 를 첨가하였다. 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 DCM-MeOH 혼합물 (9-1; 30 mL) 중에서 40 min 간 분쇄한 후, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시켜, 표제 화합물을 오렌지색 오일 (0.153 g; 83 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00059
제조 J: 3-(브로모에티닐)-1-(옥세탄-3-일메틸)아제티딘:
제조 B 의 화합물 (0.505 g; 2.57 mmol) 및 옥세타논-3-카르브알데히드 (0.264 g; 2.91 mmol) 로부터 출발하고, 제조 C 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, 추가의 정제없이, 황색 오일 (0.608 g; > 95 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00060
제조 K: 3-(브로모에티닐)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드:
K.i. Tert-부틸 3-(브로모에티닐)-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트:
(3RS)-tert-부틸 3-에티닐-3-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (4.49 g; 21.3 mmol) 로부터 출발하고, 제조 B, 단계 B.i 과 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 무색 포움 (5.28 g; 86 % 수율) 으로서 수득하였다.
Figure pct00061
K.ii. Tert-부틸 3-(브로모에티닐)-3-플루오로피롤리딘-1-카르복실레이트:
-78 ℃ 로 냉각시킨, 중간체 K.i (2.630 g; 9.06 mmol) 의 DCM (75 mL) 용액에 (디에틸아미노)황 트리플루오라이드 (1.37 mL; 9.34 mmol) 를 적하하였다. 반응을 -78 ℃ 에서 30 min 간, 및 rt 에서 45 min 간 진행시켰다. 반응 혼합물을 저온 sat. NaHCO3 (80 mL) 에 부었다. 2 개의 층을 분리하였다. 수성 층을 DCM (2 × 50 mL) 으로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 오일 (1.9 g; 72 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00062
K.iii. 3-(브로모에티닐)-3-플루오로피롤리딘 하이드로클로라이드:
4 M HCl 중의 중간체 K.ii (1.9 g; 6.5 mmol) 의 디옥산 (16.5 mL) 용액을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, Et2O (20 mL) 로 공-증발시켜, 표제 화합물을 백색 고체 (1.36 g; 92 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00063
제조 L: 4-(브로모에티닐)-4-플루오로-1-메틸피페리딘:
L.i. Tert-부틸 4-(브로모에티닐)-4-플루오로피페리딘-1-카르복실레이트:
tert-부틸 4-에티닐-4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트 (상업용; 3.04 g; 13.5 mmol) 로부터 출발하고, 제조 K, 단계 K.i 및 K.ii (75 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, CC (Hept-EA) 로 정제 후, 황색 오일 (2.34 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00064
L.ii. 4-(브로모에티닐)-4-플루오로피페리딘 트리플루오로아세테이트:
중간체 L.i (2.34 g; 7.65 mmol) 의 DCM (40 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 TFA (17.6 mL, 229 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 10 min 간, 및 rt 에서 40 min 간 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시키고, 생성된 오일을 Et2O 에서 분쇄하였다. 생성된 고체를 HV 하에서 건조시켜, 표제 화합물을 베이지색 고체 (2.42 g; 99 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00065
L.iii. 4-(브로모에티닐)-4-플루오로-1-메틸피페리딘:
중간체 L.ii (0.350 g; 1.09 mmol) 의 DCM (10 mL) 용액에 37 % aq. 포름알데히드 (0.244 mL, 3.28 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 냉각시키고, NaBH(OAc)3 (1.391 g; 6.56 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 0 ℃ 에서 30 min 간, 및 rt 에서 1.25 h 동안 교반하였다. sat. NaHCO3 (30 mL) 및 DCM (20 mL) 을 첨가하였다. 수성 층을 DCM (2 × 20 mL) 으로 추출하였다. 합쳐진 유기 층을 NaHCO3 (20 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜, 표제 생성물을 백색 고체 (0.210 g; 83 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00066
제조 M: (2R,3S)-3-(브로모에티닐)-2-메틸아제티딘:
M.i. Tert-부틸 tert-부틸 (2S,3S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)아제티딘-2-카르복실레이트:
tert-부틸 (S)-N-벤질-N-(3-(벤질옥시)-2-클로로프로필)글리시네이트 (11 g; 27.2 mmol) 의 THF (110 mL) 및 HMPA (11 mL) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, LiHMDS (THF 중 1 M; 41 mL; 41 mmol) 를 30 min 의 기간에 걸쳐 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3 h 의 기간에 걸쳐 0 ℃ 로 서서히 가온시켰다. 반응물을 sat. NH4Cl (150 mL) 을 첨가하여 급냉시키고, 수성 상을 EA (100 mL) 로 3 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 먼저 (2R,3S)-이성질체 (5.9 g; 59 % 수율), 및 이어서 (2S,3S)-이성질체 (2.1 g; 21 % 수율) 를 수득하였다.
Figure pct00067
M.ii. ((2S,3S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)아제티딘-2-일)메탄올:
중간체 M.i (2.0 g; 5.44 mmol) 의 THF (10 mL) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, LiAlH4 (THF 중 2 M, 5.5 mL; 10.9 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 0 ℃ 에서 1 h 동안 교반한 후, rt 로 가온시켰다. 2 h 후, 반응물을 1 M aq. NaOH (4 mL) 를 신중하게 첨가하여 급냉시키고, 생성된 슬러리를 1 h 동안 교반하였다. 고체를 여과 제거하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 미정제 생성물 (1.58 g; 93 % 수율) 을 추가의 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
Figure pct00068
M.iii. ((2S,3S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)아제티딘-2-일)메틸 메탄술포네이트:
중간체 M.ii (1.4 g; 4.71 mmol) 의 DCM (30 mL) 용액을 0 ℃ 로 냉각시키고, TEA (0.99 mL; 7.06 mmol), 이어서 MsCl (0.44 mL; 5.65 mmol) 을 첨가하였다. 10 min 후, 물 (100 mL) 을 반응물에 첨가하고, 2 개의 상을 분리하였다. 수성 상을 DCM (100 mL) 으로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (1.32 g; 66 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00069
M.iv. (2R,3S)-1-벤질-3-((벤질옥시)메틸)-2-메틸아제티딘:
중간체 M.iii (1.32 g; 3.52 mmol) 의 THF (10 mL) 용액에, 0 ℃ 에서 LiAlH4 (THF 중 2 M, 3.5 mL; 7.03 mmol) 의 용액을 첨가하였다. 1 h 후, 혼합물을 주위 온도로 가온시키고, 4 h 동안 교반하였다. 반응물을 1 M aq. NaOH (3 mL) 를 신중하게 첨가하여 급냉시켰다. 생성된 슬러리를 1 h 동안 교반한 후, 여과하였다. 여과액을 농축 건조시키고, 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.69 g; 70 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00070
M.v. Tert-부틸 (2R,3S)-3-(히드록시메틸)-2-메틸아제티딘-1-카르복실레이트:
플라스크에, 중간체 M.iv (0.69 g; 2.45 mmol) 의 MeOH (50 mL) 용액 및 10 wt% Pd/C (0.2 g) 를 충전하였다. 혼합물을 대기 수소압 (벌룬) 하에서 수소화시켰다. 24 h 후, 혼합물을 여과하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 잔류물을 THF-H2O 혼합물 (1-1, 40 mL) 에 용해시키고, Boc2O (0.75 g; 3.43 mmol), 이어서 고체 NaHCO3 (0.29 g; 3.43 mmol) 및 1 M NaOH (10 mL) 를 첨가하였다. 용액을 48 h 동안 교반하였다. 수성 상을 EA (100 mL) 로 3 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (0.285 g; 58 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00071
M.vi. (2S,3R)-3-(브로모에티닐)-2-메틸아제티딘:
중간체 M.v (0.285 g; 1.42 mmol) 로부터 출발하고, 제조 H, 단계 H.iii 내지 H.v 및 제조 I, 단계 I.ii 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을 황색 오일 (0.08 g; 78 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00072
제조 N: ((2R,3R)-3-(브로모에티닐)아제티딘-2-일)메탄올:
N.i. Tert-부틸 (R)-N-알릴-N-(3-(벤질옥시)-2-히드록시프로필)글리시네이트:
플라스크에, (R)-벤질 글리시딜 에테르 (40.0 g; 244 mmol) 및 알릴아민 (183 mL; 2436 mmol) 을 충전하였다. 물 (1 mL) 을 혼합물에 첨가하고, 반응물을 55 ℃ 로 가온시키고, 밤새 교반하였다. 용매의 제거 후, 미정제 생성물을 황색 오일 (54 g; 100 % 수율) 로서 수득하였다. 후자 (54.0 g; 244 mmol) 를 THF (500 mL) 에 용해시키고, tert-부틸 브로모아세테이트 (54 mL; 366 mmol) 및 TEA (68 mL; 488 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (500 mL) 과 Et2O (500 mL) 사이에서 분할하였다. 2 개의 상을 분리하고, 수성 상을 Et2O (500 mL) 로 2 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 생성물을 무색 오일 (68 g; 83 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00073
N.ii. Tert-부틸 (R)-N-알릴-N-(3-(벤질옥시)-2-클로로프로필)글리시네이트:
중간체 N.i (68.0 g; 203 mmol) 의 DCM (500 mL) 용액에 티오닐 클로라이드 (30.3 mL; 416 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 가열 환류시켰다. 혼합물을 DCM (100 mL) 과 sat. aq. NaHCO3 (500 mL) 사이에서 분할하였다. 2 개의 상을 분리하고, 수성 상을 DCM (500 mL) 으로 추출하였다. 증발 잔류물을 DMF (500 mL) 에 붓고, 혼합물을 65 ℃ 로 2 일간 가열하였다. 혼합물을 물 (500 mL) 및 Et2O (500 mL) 로 희석시키고, 상을 분리하였다. 수성 상을 Et2O (500 mL) 로 2 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 생성물을 무색 오일 (60 g; 84 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00074
N.iii. Tert-부틸 (2S,3R)-1-알릴-3-((벤질옥시)메틸)아제티딘-2-카르복실레이트 및 tert-부틸 (2R,3R)-1-알릴-3-((벤질옥시)메틸)아제티딘-2-카르복실레이트:
중간체 N.ii (58.7 g; 166 mmol) 의 THF (600 mL) / HMPA (60 mL) 용액을 -78 ℃ 로 냉각시키고, LiHMDS (THF 중 1 M, 250 mL, 250 mmol) 의 용액을 서서히 첨가하였다. 혼합물을 3 h 에 걸쳐 0 ℃ 로 가온시켰다. 반응물을 sat. aq. NH4Cl 을 첨가하여 급냉시켰다. 수성 상을 EA (500 mL) 로 2 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 생성물의 2 개의 부분 입체 이성질체를 무색 오일 ((2S,3R): 35.3 g; 67 % 수율; (2R,3R): 7.8 g; 15 % 수율) 로서 수득하였다.
(2S,3R)-이성질체:
Figure pct00075
(2R,3R)-이성질체:
Figure pct00076
N.iv. ((2R,3R)-1-알릴-3-((벤질옥시)메틸)아제티딘-2-일)메탄올:
(2R,3R)-배치의 중간체 N.iii (7.8 g; 24.6 mmol) 으로부터 출발하고, 제조 M, 단계 M.ii 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을 정제없이 무색 오일 (6 g; > 95 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00077
N.v. (2R,3R)-1-알릴-3-((벤질옥시)메틸)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-아제티딘:
중간체 N.iv (6 g; 24.3 mmol) 의 DCM (100 mL) 용액에, TBDPSCl (7.57 mL, 29.1 mmol) 및 이미다졸 (2.47 g, 36.4 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 rt 에서 밤새 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (11.7 g; > 95 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00078
N.vi. Tert-부틸 (2R,3R)-3-((벤질옥시)메틸)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
중간체 N.v (11.7 g; 24.1 mmol) 의 DCM-EtOH 혼합물 (1-2; 200 mL) 용액에, N-메틸 바르비투르산 (5.64 g; 36.1 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (1.39 g; 1.2 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 30 min 간 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 잔류물을 DCM (200 mL) 에 용해시키고, Boc2O (7.88 g; 36.1 mmol) 를 첨가하고, 혼합물을 18 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하고, 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 에 직접 적용하여, 표제 화합물을 무색 오일 (13.5 g; > 95 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00079
N.vii. tert-부틸 (2R,3R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-3-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
중간체 N.vi (14 g; 25.7 mmol) 의 MeOH (200 mL) 용액에 10 wt% Pd/C (2 g) 를 첨가하였다. 혼합물을 수소 분위기하에 놓았다. 5 일 후, 현탁액을 여과하고, 여과액을 농축시켰다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 생성물을, 재단리된 출발 물질과 함께, 무색 오일 (4.45 g; 38 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00080
N.viii. ((2R,3R)-3-(브로모에티닐)아제티딘-2-일)메탄올:
중간체 N.vii (1.2 g; 2.63 mmol) 로부터 출발하고, 제조 H, 단계 H.iii 내지 H.v 및 제조 I, 단계 I.ii 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을 백색 고체 (0.128 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00081
제조 O: 1-(브로모에티닐)-N-메틸시클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드:
O.i. Tert-부틸 (1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)카르바메이트:
tert-부틸 (1-(히드록시메틸)시클로프로필)카르바메이트 (3.5 g; 18.7 mmol) 및 이미다졸 (2.54 g; 37.4 mmol) 의 DCM (40 mL) 용액에 TBDPSCl (4.11 mL; 18.7 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 DCM (20 mL) 을 첨가하였다. 2 개의 층을 분리하고, 수성 상을 DCM (2 × 25 mL) 으로 2 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (EA-Hept) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (8.85 g; > 95 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00082
O.ii. Tert-부틸 (1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)(메틸)카르바메이트:
NaH (오일 분산액 중 60 %; 1.33 g; 33.2 mmol) 의 무수 DMF (21 mL) 현탁액을, 중간체 O.i (7.85 g; 18.4 mmol) 의 무수 DMF (13 mL) 빙냉 용액에 적하하였다. 반응 혼합물을 30 min 간 교반한 후, MeI (1.38 mL; 22.1 mmol) 를 적하하였다. rt 에서 3 h 동안 교반한 후, 물 (200 mL) 을 신중하게 첨가하고, 생성된 현탁액을 EA (2 × 100 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 고체 (5.78 g; 71 % 수율) 로서 수득하였다.
C26H37NO3Si 에 대한 MS (ESI, m/z): 440.1 [M+H+]; tR　=　1.15　min.
O.iii. 1-(브로모에티닐)-N-메틸시클로프로판-1-아민 하이드로클로라이드:
중간체 O.ii (6.57 g; 14.9 mmol) 로부터 출발하고, 제조 H, 단계 H.v (97 % 수율), 제조 H, 단계 H.iii (91 % 수율), H.iv (91 % 수율) 및 H.v (98 % 수율), 및 제조 K, 단계 K.iii (98 % 수율) 과 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, Et2O 중에서 최종 분쇄 후, 백색 고체 (2.4 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00083
제조 P: ((2R*,4S*)-4-(브로모에티닐)아제티딘-2-일)메탄올:
P.i. Tert-부틸 (2R,4S)-2,4-비스(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
((2R*,4S*)-1-벤질아제티딘-2,4-디일)디메탄올 (상업용; 5.5 g; 26.5 mmol) 로부터 출발하고, 제조 M, 단계 M.v 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC (Hept-EA) 후, 무색 오일 (4.47 g; 78 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00084
P.ii. Tert-부틸 (2S*,4R*)-2-((벤조일옥시)메틸)-4-(히드록시메틸)아제티딘-1-카르복실레이트:
중간체 P.i (4.470 g; 20.6 mmol) 의 THF (500 mL) 용액에, 벤조일 클로라이드 (2.39 mL; 20.6 mmol) 및 TEA (5.75 mL; 41.1 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 3 일에 걸쳐 교반하였다. 반응 혼합물을 aq. NaHCO3 (50 mL) 와 EA (100 mL) 사이에서 분할하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (2.5 g, 38 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00085
P.iii. ((2R*,4S*)-4-(브로모에티닐)아제티딘-2-일)메탄올:
중간체 P.ii (2.5 g; 7.78 mmol) 로부터 출발하고, 제조 H, 단계 H.iii 내지 H.vi, 및 제조 I, 단계 I.ii 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을 황색 포움 (0.342 g) 으로서 수득하였다.
Figure pct00086
제조 Q: ((2R,4RS)-4-(브로모에티닐)-1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올:
Q.i. Tert-부틸 (2R,4R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((메틸술포닐)옥시)피롤리딘-1-카르복실레이트:
tert-부틸 (2R,4R)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-히드록시피롤리딘-1-카르복실레이트 (WO 2014/078609 에 기재된 바와 같이 제조됨; 2 g; 4.39 mmol) 및 TEA (1.22 mL; 8.78 mmol) 의 DCM (22 mL) 교반 용액에, 0 ℃ 에서 MsCl (0.35 mL; 4.52 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 에 걸쳐 rt 에 도달시켰다. sat. aq. NaHCO3 (15 mL) 를 첨가하고, 상을 분리하였다. 수성 층을 DCM (10 mL) 으로 1 회 추출하였다. 증발 잔류물은, 미정제 표제 화합물을 황색 검 (2.37 g; > 95 % 수율) 으로서 제공하였다.
C27H39NO6SSi 에 대한 MS (ESI, m/z): 534.2.0 [M+H+]; tR　=　1.08　min.
Q.ii. Tert-부틸 (2R,4RS)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-요오도피롤리딘-1-카르복실레이트:
중간체 Q.i (2.37 g, 4.39 mmol) 의 2-부타논 (17 mL) 용액에 NaI (2 g; 13.4 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 26 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각시키고, 물 (30 mL) 및 EA (20 mL) 로 희석시켰다. 수성 층을 EA (20 mL) 로 1 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 생성물을 무색 오일 (2.04 g, 81 % 수율) 로서 수득하였다.
C26H36NO3IS 에 대한 MS (ESI, m/z): 566.1 [M+H+]; tR　=　1.16　min.
Q.iii. Tert-부틸 (2R,4RS)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-((트리메틸실릴)에티닐)피롤리딘-1-카르복실레이트:
EtMgBr (THF 중 1 M; 2.65 mL; 2.65 mmol) 을, THF (2.7 mL) 에 용해된 TMS-아세틸렌 (0.38 mL; 2.65 mmol) 의 용액에 적하하였다. 혼합물을 rt 에서 15 min 간, 이어서 50 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 별도의 플라스크에서, FeBr2 (0.06 g, 0.27 mmol) 및 중간체 Q.ii (1 g; 1.77 mmol) 를 THF (4.5 mL) 및 NMP (2 mL) 에 용해시켰다. 미리 가온시킨 그리나드 시약 용액을 8 min 에 걸쳐 적하하였다. 생성된 어두운 혼합물을 rt 에서 3 h 동안 교반하였다. EA (20 mL) 및 물 (15 mL). 2 개의 층을 분리하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 오렌지색 검 (0.79 g, 84 % 수율) 으로서 수득하였다.
C31H45NO3Si2 에 대한 MS (ESI, m/z): 536.2 [M+H+]; tR　=　1.20　min.
Q.iv. Tert-부틸 (2R,4RS)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-4-에티닐피롤리딘-1-카르복실레이트:
중간체 Q.iii (0.71 g; 1.32 mmol) 의 MeOH (4.5 mL) 용액을 K2CO3 (0.24 g, 1.72 mmol) 로 처리하였다. 혼합물을 rt 에서 1 h 동안 교반하였다. 반응물을 DCM (50 mL) 및 물 (15 mL) 에 희석시켰다. 2 개의 층을 분리한 후, 수성 층을 DCM-MeOH 혼합물 (9-1; 20 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물은, 미정제 표제 생성물을 황색 오일 (0.56 g; 91 % 수율) 로서 제공하였다.
C28H37NO3Si 에 대한 MS (ESI, m/z): 464.2 [M+H+]; tR　=　1.13　min.
Q.v. ((2R,4RS)-4-(브로모에티닐)-1-메틸피롤리딘-2-일)메탄올:
중간체 Q.iv (0.5 g; 1.08 mmol) 로부터 출발하고, 제조 B, 단계 B.i (81 % 수율) 및 B.ii 및 제조 L, 단계 L.iii (2 단계에 걸쳐 75 % 수율) 에 기재된 바와 같이 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, CC (DCM-MeOH) 로 정제 후, 황색 오일 (0.125 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00087
제조 R: 3-(브로모에티닐)-1-(3-(트리틸옥시)프로필)아제티딘:
제조 B 의 화합물 (0.640 g; 3.26 mmol) 및 3-(트리틸옥시)프로판알 (1.57 g; 3.29 mmol) 로부터 출발하고, 제조 C 에 기재된 바와 같이 진행하여, 표제 화합물을, CC (Hept-EA + 1 % aq. NH4OH) 로 정제 후, 백색 고체 오일 (1.0 g; 67 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00088
제조 S: 3-(2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)페닐)프로판산:
S.i. 메틸 3-(2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)페닐)프로파노에이트:
0 ℃ 로 냉각시킨, 메틸 3-(2-히드록시페닐)프로피오네이트 (5 g; 30 mmol) 의 THF (102 mL) 용액에, 테트라졸 (MeCN 중 0.45 M, 92 mL; 0.042 mol) 및 디-tert-부틸 디이소프로필포스포르아미다이트 (12 mL; 36 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 40 ℃ 에서 24 h 동안 가열하였다. 0 ℃ 로 냉각시킨 후, IT 를 10 ℃ 미만으로 유지하면서, 30 % aq. H2O2 (22 mL) 를 0 ℃ 에서 적하하였다. 용액을 0 ℃ 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 물 (200 mL) 을 첨가하였다. 수성 층을 EA (3 × 100 mL) 로 추출하고, 유기 층을 10 % aq. NaHSO3 (100 mL) 로 세정하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여, 표제 화합물을 무색 오일 (6.2 g; 60 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00089
S.ii. 3-(2-((디-tert-부톡시포스포릴)옥시)페닐)프로판산:
중간체 S.i (4.3 g; 0.011 mol) 의 THF-MeOH-물 (2-2-1; 100 mL) 용액에 LiOH.H2O (1.94 g; 46 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 1.5 h 동안 교반하였다. 휘발물을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL) 로 희석시키고, TBME (2 × 100 mL) 로 세정하였다. 이 유기 층을 폐기하였다. 수성 층을 10 % aq. 시트르산 (100 mL) 으로 산성화시키고, EA (3 × 100 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물은, 표제 화합물을 백색 고체 (3.2 g; 79 % 수율) 로서 제공하였다.
Figure pct00090
본 발명에 따른 화합물의 실시예:
실시예 1: (2R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.1 g; 0.23 mmol) 및 제조 C 의 화합물 (0.065 g; 0.30 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (68 % 수율) 및 절차 B (75 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 1) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.057 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00091
실시예 2: (2R)-5-(2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)벤조[d]티아졸-6-일)펜타-2,4-디인-1-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트:
제조 A 의 화합물 (0.1 g; 0.23 mmol) 및 제조 D 의 화합물 (0.092 g; 0.30 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (68 % 수율) 및 절차 C (56 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 1) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.047 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 3: (2R)-5-(2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)벤조[d]티아졸-6-일)펜타-2,4-디인-1-일 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트:
제조 A 의 화합물 (0.1 g; 0.23 mmol) 및 제조 E 의 화합물 (0.066 g; 0.28 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (88 % 수율) 및 절차 C (64 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 1) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.067 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 4: (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
4.i. (2R)-4-(6-(아제티딘-3-일부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.15 g; 0.34 mmol) 및 제조 B 의 화합물 (0.094 g; 0.48 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC (DCM-MeOH) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.126 g; 71 % 수율) 로서 수득하였다.
C25H29N3O5S2 에 대한 MS (ESI, m/z): 557.0 [M+MeCN+H+]; tR　=　0.64　min.
4.ii. (2R)-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 4.i (0.126 g; 0.244 mmol) 의 DCM (3.19 mL) 용액에, 37 % aq. 포름알데히드 (0.0573 mL; 0.734 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.320 g; 1.47 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 45 min 간 교반하였다. sat. aq. NaHCO3 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 을 첨가하였다. 수성 층을 DCM-MeOH 혼합물 (9-1; 3 × 10 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 포움 (0.0873 g; 83 % 수율) 으로서 수득하였다.
C26H27N3O5S2 에 대한 MS (ESI, m/z): 530.1 [M+H+]; tR　=　0.65　min.
4.iii. (R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 4.ii (0.08 g; 0.16 mmol) 로부터 출발하고, 절차 B 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 1) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.038 g; 52 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 5: (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
5.i. (2R)-4-(6-((1-(2-((tert-부틸디메틸실릴)옥시)에틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.15 g; 0.34 mmol) 및 제조 F 의 화합물 (0.153 g; 0.48 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, CC (DCM-MeOH) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.126 g; 71 % 수율) 로서 수득하였다.
C33H47N3O6S2Si 에 대한 MS (ESI, m/z): 674.2 [M+H+]; tR　=　0.85　min.
5.ii. (2R)-4-(6-((1-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
TBAF (THF 중 1 M; 0.943 mL; 0.943 mmol) 를, 중간체 5.i (0.158 g; 0.234 mmol) 의 THF (1 mL) 용액에 첨가하였다. 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 물 (150 mL) 과 EA (200 mL) 사이에서 분할하였다. 2 개의 층을 분리하였다. 수성 층을 EA (2 × 150 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 생성물을 베이지색 포움 (0.076 g; 58 % 수율) 으로서 수득하였다.
C33H47N3O6S2Si 에 대한 MS (ESI, m/z): 560.1 [M+H+]; tR　=　0.54　min.
5.iii. (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 5.ii (0.075 g; 0.13 mmol) 로부터 출발하고, 절차 B (64 % 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.041 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00095
실시예 6: (R)-2-(3-((2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)벤조[d]티아졸-6-일)부타-1,3-디인-1-일)아제티딘-1-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트:
제조 A 의 화합물 (0.08 g; 0.18 mmol) 및 제조 G 의 화합물 (0.154 g; 0.39 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (65 % 수율) 및 절차 D (47 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 1) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.031 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00096
실시예 7: (2R)-N-히드록시-4-(6-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.075 g; 0.17 mmol) 및 제조 H 의 화합물 (0.045 g; 0.24 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (> 95 % 수율) 및 절차 C (56 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 1) 로 정제 후, 백색 고체 (0.045 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 8: (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-(((2S)-1-메틸아제티딘-2-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.12 g; 0.27 mmol) 및 제조 I 의 화합물 (0.158 g; 0.98 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (54 % 수율), 실시예 4, 단계 4.ii (62 % 수율) 및 절차 B (78 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 황색 고체 (0.045 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 9: (2R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((1-(옥세탄-3-일메틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.080 g; 0.18 mmol) 및 제조 I 의 화합물 (0.059 g; 0.25 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (84 % 수율) 및 절차 C (58 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 백색 고체 (0.045 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 10: (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 4.i (0.08 g; 0.15 mmol) 및 3-트리틸옥시프로피온알데히드 (상업용; 0.13 g; 0.41 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 4, 단계 4.ii (61 % 수율) 및 절차 B (58 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 백색 고체 (0.027 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 11: (2R)-4-(6-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
11.i. (2R)-4-(6-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
EtOH (2 mL) 중의 중간체 4.i (0.08 g; 0.155 mmol) 및 MS 3 Å (0.2 g) 의 혼합물에, (1-에톡시시클로프로폭시)트리메틸실란 (0.189 mL, 0.931 mmol), NaBH3CN (0.111 g; 1.76 mmol) 및 AcOH (0.009 mL; 0.155 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 75 ℃ 에서 1 h 동안 교반하였다. 냉각 후, 고체를 여과에 의해 제거하고, 여과액을 농축 건조시켰다. 증발 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여, 표제 화합물을 백색 포움 (0.025 g; 29 % 수율) 으로서 수득하였다.
C28H33N3O5S2 에 대한 MS (ESI, m/z): 597.1 [M+MeCN+H+]; tR　=　0.69　min.
11.ii. (2R)-4-(6-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 11.i (0.025 g; 0.045 mmol) 로부터 출발하고, 절차 B (52 % 수율) 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 백색 고체 (0.011 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00101
실시예 12: (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(3-히드록시시클로부틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 4.i (0.08 g; 0.15 mmol) 및 3-옥소시클로부틸 아세테이트 (0.061 g; 0.465 mmol) 로부터 출발하고, 실시예 4, 단계 4.ii (82 % 수율), 제조 H, 단계 H.vi (88 % 수율) 및 절차 B (60 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 백색 고체 (0.027 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00102
실시예 13: (2R)-4-(6-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 4.i (0.08 g; 0.155 mmol) 의 DMF (2 mL) 및 MeOH (2 mL) 용액에, 1-플루오로-2-요오도에탄 (0.0156 mL, 0.188 mmol) 및 TEA (0.0264 mL, 0.19 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 80 ℃ 에서 2 h 동안 교반하였다. 용매를 진공하에서 제거하여, 미정제 혼합물 (0.047 g) 을 수득하였다. 후자를 절차 B 에 기재된 바와 같이 처리하여, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 표제 화합물을 백색 고체 (0.017 g; 21 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00103
실시예 14: (2R)-4-(6-(((3RS)-3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.10 g; 0.23 mmol) 및 제조 K 의 화합물 (0.1 g; 0.45 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (70 % 수율), 실시예 4, 단계 4.ii (98 % 수율) 및 절차 B (66 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.048 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00104
실시예 15: (2R)-4-(6-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.07 g; 0.16 mmol) 및 제조 L 의 화합물 (0.049 g; 0.22 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (97 % 수율) 및 절차 B (62 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.048 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00105
실시예 16: (2R)-4-(6-(((2R,3S)-1,2-디메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.10 g; 0.23 mmol) 및 제조 M 의 화합물 (0.056 g; 0.32 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (74 % 수율), 실시예 4, 단계 4.ii (82 % 수율) 및 절차 B (61 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.048 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00106
실시예 17: (2R)-N-히드록시-4-(6-(((2R,3R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.120 g; 0.27 mmol) 및 제조 N 의 화합물 (0.103 g; 0.54 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (71 % 수율), 실시예 4, 단계 4.ii (80 % 수율) 및 절차 B (68 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 베이지색 고체 (0.050 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00107
실시예 18: (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-(메틸아미노)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.100 g; 0.23 mmol) 및 제조 O 의 화합물 (0.063 g; 0.3 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (80 % 수율) 및 절차 B (57 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, 여과 후, 베이지색 고체 (0.050 g) 로서 수득하였다.
Figure pct00108
실시예 19: (2R)-N-히드록시-4-(6-(((2R,3R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.120 g; 0.27 mmol) 및 제조 P 의 화합물 (0.150 g; 0.79 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (37 % 수율), 실시예 4, 단계 4.ii (66 % 수율) 및 절차 B (68 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 황색 포움 (0.017 g) 으로서 수득하였다.
Figure pct00109
실시예 20: (2R)-N-히드록시-4-(6-(((3R,5R)-5-(히드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.100 g; 0.23 mmol) 및 제조 Q 의 화합물 (0.095 g; 0.43 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (61 % 수율) 및 절차 B (75 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 황색 포움 (0.051 g) 으로서 수득하였다.
Figure pct00110
실시예 21: (2R)-2-(3-((4-(5-((1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미도)옥시)-3-옥소프로필)페닐 디하이드로겐 포스페이트:
21.i. (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((1-(3-(트리틸옥시)프로필)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드:
제조 A 의 화합물 (0.250 g; 0.57 mmol) 및 제조 R 의 화합물 (0.095 g; 0.43 mmol) 로부터 출발하고, 절차 A (80 % 수율) 및 절차 C (26 % 수율) 와 유사하게 연속적으로 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 2) 로 정제 후, 황색 포움 (0.051 g) 으로서 수득하였다. 또한, 실시예 10 의 화합물 (0.075 g) 을 단리하였다.
C42H41N3O5S2 에 대한 MS (ESI, m/z): 732.1 [M+H+]; tR　=　0.82　min.
21.ii. (R)-디-tert-부틸 (2-(3-((2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(5-((1-(3-(트리틸옥시)프로필)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미도)옥시)-3-옥소프로필)페닐) 포스페이트:
제조 S 의 화합물 (0.0523 g; 0.146 mmol) 의 DMF (2 mL) 용액에, HOBT (0.0281 g; 0.208 mmol), TEA (0.0406 mL; 0.292 mmol), EDC (0.0376 g; 0.194 mmol) 및 중간체 21.i (0.083 g; 0.113 mmol) 을 첨가하였다. rt 에서 밤새 교반한 후, 반응 혼합물을 EA (25 mL) 및 aq. NaHCO3 (25 mL) 로 희석시켰다. 증발 잔류물을 CC (DCM-MeOH + 0.5 % aq. NH4OH) 로 정제하여, 표제 화합물을 황색 포움 (0.085 g; 65 % 수율, 85 % 순도) 으로서 수득하였다.
C42H41N3O5S2 에 대한 MS (ESI, m/z): [M+H+]; tR　=　0.82　min.
21.iii. (2R)-2-(3-((4-(5-((1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미도)옥시)-3-옥소프로필)페닐 디하이드로겐 포스페이트:
중간체 21.ii (0.059 g; 0.055 mmol) 로부터 출발하고, 절차 B 와 유사하게 진행하여, 표제 화합물을, prep-HPLC (방법 1) 로 정제 후, 백색 고체 (0.055 g; 57 % 수율) 로서 수득하였다.
Figure pct00111
본 발명의 화합물의 약리학적 특성
생체 외 분석
박테리아 성장 최소 저해 농도:
실험 방법:
"Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 제시된 설명에 따라 미세 희석 방법에 의해 양이온-조정된 뮐러-힌톤 (Mueller-Hinton) 브로쓰에서 최소 저해 농도 (MIC; ㎎/L) 를 측정하였다.
결과:
모든 실시예 화합물을 몇가지 그람 양성 및 그람 음성 박테리아에 대해 시험하였다. 전형적인 항균 시험 결과를 하기 표 1 에 제시한다 (MIC, ㎎/L). 케이. 뉴모니아에 (K. pneumoniae) A-651 은 다중-내성 (특히 퀴놀론-내성) 균주인 반면, 이. 콜리 (E. coli) ATCC25922 및 피. 아에루기노사 (P. aeruginosa) ATCC27853 은 퀴놀론-민감성 균주이다.
Figure pct00112
실시예 6 및 21 의 화합물을, 알칼리성 포스파타아제 또는 에스테라아제의 부재하에서, 알칼리성 포스파타아제의 존재하에서, 및 에스테라아제의 존재하에서, 야생형 이. 콜리 (E. coli) A-1261 에 대해 시험하였다. 상응하는 항균 시험 결과를 하기 표 2 에 제시한다 (MIC, ㎎/L).
Figure pct00113

Claims (15)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00114

    [식 중,
    M 은 기 (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필이거나, 또는 M 은 하기에 나타내는 기 MA, MB, MC, MD, ME 및 MF 중 하나를 나타내고:
    Figure pct00115

    (식 중,
    XA1 은 메틸-d, 메틸-d2, (C1-C4)알킬, ω-(C2-C3)할로알킬, ω-히드록시(C2-C4)알킬, 2,3-디히드록시프로프-1-일, 3-히드록시-2-(히드록시메틸)프로프-1-일, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, 티에탄-3-일, 1,1-디옥시도티에탄-3-일, (C3-C6)시클로알킬, 3-히드록시시클로부트-1-일, 3-(ω-히드록시(C1-C3)알킬)시클로부트-1-일, 테트라히드로피란-4-일, (C3-C6)시클로알킬(C1-C3)알킬 또는 ω-포스포노옥시-(C2-C4)알킬을 나타내고;
    XA21 및 XA22 는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XA3 은 H, (C1-C3)알킬 또는 할로겐을 나타내고;
    XB1 은 (C1-C4)알킬, ω-히드록시(C2-C3)알킬, (C3-C6)시클로알킬, 옥세탄-3-일 또는 테트라히드로피란-4-일을 나타내고;
    XB21 및 XB22 는 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XB31 및 XB32 는 각각 독립적으로 H, 할로겐, 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XB4 는 H, 할로겐, 히드록시 또는 (C1-C3)알킬을 나타내고;
    XC1 은 H, (C1-C4)알킬, (C3-C6)시클로알킬, ω-히드록시(C2-C3)알킬, 옥세탄-3-일 또는 테트라히드로피란-4-일을 나타내고;
    XC2 는 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XC3 은 H, 할로겐 (특히 불소), 히드록시, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XC4 는 H, (C1-C3)알킬, 할로겐 또는 히드록시를 나타내고;
    XD1 은 H, (C1-C4)알킬, ω-(C2-C3)할로알킬 또는 ω-히드록시(C2-C4)알킬을 나타내고;
    XD2 및 XD3 은 각각 독립적으로 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XE1 은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬, 1,2-디히드록시에틸 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XF1 은 H, (C1-C4)알킬, (C1-C3)할로알킬, 1,2-디히드록시에틸 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    V 또는 W 중 하나는 -O-, -CH(OH)- 또는 -CH2- 를 나타내고, 다른 하나는 -CH2- 를 나타낸다);
    R1 은 H, PO3H2, SO3H, 포스포노옥시메틸 또는 하기에 나타내는 기 L 을 나타낸다:
    Figure pct00116

    (식 중, R2 는 (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, [디(C1-C4)알킬아미노](C1-C4)알킬, 포스포노옥시(C1-C4)알킬, 포스포노옥시메톡시, 2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐, (2-(포스포노옥시)-페닐)-(C1-C4)알킬 (특히 2-(2-(포스포노옥시)-페닐)-에틸) 또는 [2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-(C1-C4)알킬을 나타낸다)].
  2. 제 1 항에 있어서, 또한 화학식 ICE 의 화합물인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염:
    Figure pct00117

    [식 중,
    M 은 기 (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필이거나, 또는 M 은 하기에 나타내는 기 MA, MB, MC, MD 및 ME 중 하나를 나타내고:
    Figure pct00118

    (식 중,
    XA1 은 (C1-C4)알킬, ω-(C2-C3)할로알킬, ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, (C3-C6)시클로알킬, 3-히드록시시클로부트-1-일 또는 ω-포스포노옥시-(C2-C4)알킬을 나타내고;
    XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H, (C1-C4)알킬 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XA3 은 H 를 나타내고;
    XB1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    XB21 및 XB22 는 각각 H 를 나타내고;
    XB31 및 XB32 는 각각 H 를 나타내고;
    XB4 는 할로겐을 나타내고;
    XC1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    XC2 는 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XC3 은 H 를 나타내고;
    XC4 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
    XD1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고;
    XD2 는 H 를 나타내고,
    XD3 은 H 또는 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    XE1 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고;
    V 및 W 는 각각 -CH2- 를 나타낸다);
    R1 은 H 또는 하기에 나타내는 기 L 을 나타낸다:
    Figure pct00119

    (식 중, R2 는 (2-(포스포노옥시)-페닐)-(C1-C4)알킬을 나타낸다)].
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 H 를 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
  4. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 H 를 나타내지 않는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
  5. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 기 (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
  6. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 기 MA 인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
  7. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 기 MB 인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
  8. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 기 MC 인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
  9. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 기 MD 인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
  10. 제 1 항 내지 제 4 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 기 ME 인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
  11. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R1 이 H 를 나타내고,
    - M 이 기 (4-히드록시피페리딘-1-일)카르보닐옥시메틸, (3-히드록시아제티딘-1-일)카르보닐옥시메틸 또는 1-(메틸아미노)시클로프로필이거나; 또는
    - M 이 기 MA (XA1 은 ω-히드록시(C2-C4)알킬, 옥세탄-3-일, (옥세탄-3-일)메틸, (C3-C6)시클로알킬, 3-히드록시시클로부트-1-일을 나타내고; XA21 및 XA22 중 하나는 H 를 나타내고, 다른 하나는 H 또는 (C1-C4)알킬을 나타내고; XA3 은 H 를 나타낸다) 를 나타내고; 또는
    - M 이 기 MC (XC1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XC2 는 H 를 나타내고; XC3 은 H 를 나타내고; XC4 는 할로겐을 나타낸다) 를 나타내고;
    - M 이 기 MD (XD1 은 (C1-C4)알킬을 나타내고; XD2 는 H 를 나타내고; XD3 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타낸다) 를 나타내고;
    - M 이 기 ME (XE1 은 히드록시(C1-C3)알킬을 나타내고; V 및 W 는 각각 -CH2- 를 나타낸다) 를 나타내는
    화학식 I 의 화합물 또는 이의 염.
  12. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, 하기로 이루어진 군에서 선택되는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 염:
    - (2R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
    - (2R)-5-(2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)벤조[d]티아졸-6-일)펜타-2,4-디인-1-일 4-히드록시피페리딘-1-카르복실레이트;
    - (2R)-5-(2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)벤조[d]티아졸-6-일)펜타-2,4-디인-1-일 3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트;
    - (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (R)-2-(3-((2-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)벤조[d]티아졸-6-일)부타-1,3-디인-1-일)아제티딘-1-일)에틸 디하이드로겐 포스페이트;
    - (2R)-N-히드록시-4-(6-(((1R,2R)-2-(히드록시메틸)시클로부틸)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-(((2S)-1-메틸아제티딘-2-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((1-(옥세탄-3-일메틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)부탄아미드;
    - (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-4-(6-((1-시클로프로필아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(3-히드록시시클로부틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-4-(6-((1-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-4-(6-(((3-플루오로-1-메틸피롤리딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-4-(6-((4-플루오로-1-메틸피페리딘-4-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-4-(6-(((2R,3S)-1,2-디메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-N-히드록시-4-(6-(((2R,3R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-(메틸아미노)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-N-히드록시-4-(6-(((2R,3R)-2-(히드록시메틸)-1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    - (2R)-N-히드록시-4-(6-(((3R,5R)-5-(히드록시메틸)-1-메틸피롤리딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드; 및
    - (2R)-2-(3-((4-(5-((1-(3-히드록시프로필)아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)벤조[d]티아졸-2-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미도)옥시)-3-옥소프로필)페닐 디하이드로겐 포스페이트.
  13. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
  14. 유효 성분으로서, 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염, 및 하나 이상의 치료학적으로 불활성인 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  15. 제 1 항 내지 제 12 항 중 어느 한 항에 있어서, 박테리아 감염의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용 가능한 염.
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