KR20180043355A - 항균성 헤테로시클릭 유도체 - Google Patents

항균성 헤테로시클릭 유도체 Download PDF

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KR20180043355A
KR20180043355A KR1020187008546A KR20187008546A KR20180043355A KR 20180043355 A KR20180043355 A KR 20180043355A KR 1020187008546 A KR1020187008546 A KR 1020187008546A KR 20187008546 A KR20187008546 A KR 20187008546A KR 20180043355 A KR20180043355 A KR 20180043355A
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필리쁘 팡쇼
장-필리쁘 쉬리베
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이도르시아 파마슈티컬스 리미티드
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Abstract

본 발명은 항균성 화학식 I 의 화합물, 이의 제조, 이의 염, 및 약학제로서의 이의 용도, 하나 이상의 화학식 (I) 의 화합물을 함유하는 약학 조성물, 및 특히 항균제로서의 이의 용도에 관한 것이다:
Figure pct00109

[식 중, R1, M, R2, R3, 및 V 는 설명에 기재된 바와 같음].

Description

항균성 헤테로시클릭 유도체 {ANTIBACTERIAL HETEROCYCLIC DERIVATIVES}
본 발명은 항균성 헤테로시클릭 유도체, 이들을 함유하는 약학 조성물 및 세균 감염의 치료를 위한 의약의 제조에서의 이들 화합물의 용도에 관한 것이다. 이들 화합물은 다양한 사람 및 동물 병원균, 특히 그람-음성 호기성 및 혐기성 세균에 대해 효과적인 유용한 항균제이다. 본 발명의 화합물은 임의로는 세균 감염에 대해 효과적인 하나 이상의 치료제와 조합하여, 순차적으로 또는 동시에 사용될 수 있다.
항생제의 집중적인 사용은 유전자 기반 내성 메커니즘을 생산하기 위해 미생물에 대한 선택적 진화론적 압력을 가하였다. 현대 의학 및 사회-경제적인 행동은, 예를 들어 인공 관절에서 병원성 미생물에 대한 느린 성장 상황을 조성함으로써, 및 예를 들어 면역 저하 환자에서 장기간 숙주 보유를 지원함으로써, 내성 발달의 문제를 악화시킨다.
병원 환경에서는, 스타필로코쿠스 아우레우스 (Staphylococcus aureus), 스트렙토코쿠스 뉴모니아에 (Streptococcus pneumoniae), 엔테로코쿠스 종 (Enterococcus spp.), 엔테로박테리아세아에 (Enterobacteriaceae), 예컨대 클레브시엘라 뉴모니아에 (Klebsiella pneumoniae), 아시네토박테르 바우만니이 (Acinetobacter baumannii) 및 슈도모나스 아에루기노사 (Pseudomonas aeruginosa), 주요 감염원의 점점 더 많은 균주가 다중-약물 내성이 되어, 치료가 불가능한 것은 아니지만, 어렵다. 이것은 특히, 새로운 약제가 수십년 동안 승인되지 않아, 개발 파이프라인이 비어있는 것으로 보이기 때문에 상황이 우려되고 있는, 그람-음성 유기체에 대한 경우이다.
그러므로, 그람-음성 내성 세균, 특히 3 세대 세팔로스포린- 및 카르바페넴-내성 클레브시엘라 뉴모니아에 및 다중-약물-내성 슈도모나스 아에루기노사 및 아시네토박테르 바우만니이에 대처하는 새로운 항균성 화합물에 대한 중요한 의학적 필요성이 존재한다. 확립된 부류의 항생제에 대한 교차 내성의 문제를 해결하는 한가지 방법은 새로운 표적을 저해하는 것이다. 이와 관련하여, 리포 다당류의 생합성에 있어서의 필수 효소인 LpxC (그람-음성 세균의 외막의 주요 구성 성분) 가 약간 주목을 받고 있으며, LpxC 저해제에 대한 몇몇 특허 출원이 최근에 공개되었다.
예를 들어, WO 2011/045703, WO 2011/073845, WO 2012/120397, WO 2012/137094, WO 2012/137099, WO 2013/170165 및 WO 2015/066413 은 모노시클릭 방향족 또는 헤테로방향족 고리계에 결합된 N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드 측쇄를 갖는 항균성 화합물을 기재하고 있다.
나아가, WO 2013/170165 에는, 특히 화학식 (A0) 의 항균성 화합물이 기재되어 있다:
Figure pct00001
[식 중, A 는 치환된 알킬기이고, 하나 이상의 치환기는 히드록시이거나, 또는 A 는 치환된 시클로알킬기이며, 이때 하나 이상의 치환기는 히드록시 또는 히드록시알킬이고; G 는 하나 이상의 탄소-탄소 이중 또는 삼중 결합을 포함하는 기 및/또는 페닐 고리이고; D 는 하기에서 선택되는 기를 나타내고:
Figure pct00002
Q 는 O 또는 NR 이며, 이때 R 은 H 또는 미치환된 (C1-C3)알킬이고; R1 및 R2 는 H 및 치환 또는 미치환된 (C1-C3)알킬로 이루어진 군에서 독립적으로 선택되거나, 또는 R1 및 R2 는 이들이 부착된 탄소 원자와 함께 미치환된 (C3-C4)시클로알킬기 또는 미치환된 4-6-원 헤테로시클릭기를 형성하고; R3 은 수소, 치환 또는 미치환된 (C1-C3)알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬, 치환 또는 미치환된 시클로알킬알킬, 치환 또는 미치환된 아릴, 치환 또는 미치환된 아릴알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴, 치환 또는 미치환된 헤테로시클릴알킬, 치환 또는 미치환된 헤테로아릴, 및 치환 또는 미치환된 헤테로아릴알킬로 이루어진 군에서 선택됨].
WO 2015/036964 에는, 화학식 (A1) 의 항균성 2H-인다졸 유도체가 보고되어 있다:
Figure pct00003
[식 중, R1 은 H 또는 할로겐이고; R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 기 M 이고; R3 은 H 또는 할로겐이고; M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00004
식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 이고; R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고; R2A 는 H, 알콕시 또는 할로겐을 나타내고; R3A 는 H, 알콕시, 히드록시알콕시, 티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 디알킬아미노, 히드록시알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-(디알킬아미노)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일알콕시, 모르폴린-4-일알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고; R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시알킬, 아미노알킬, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일을 나타냄].
WO 2015/091741 에는, 화학식 (A2) 의 항균성 1H-인다졸 유도체가 보고되어 있다:
Figure pct00005
[식 중,
X 는 N 또는 CH 를 나타내고;
R1 은 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2 는 (C3-C4)알키닐옥시 또는 기 M 을 나타내고;
R3 은 H 또는 할로겐을 나타내고;
M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00006
식 중, A 는 결합, CH2CH2, CH=CH 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐을 나타내고;
R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐을 나타내고;
R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C1-C4)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬, 옥사졸-2-일 또는 [1,2,3]트리아졸-2-일을 나타내고;
R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일을 나타냄].
WO 2015/132228 에서, 화학식 (A3) 의 항균성 1,2-디히드로-3H-피롤로[1,2-c]이미다졸-3-온 유도체가 보고되어 있다:
Figure pct00007
[식 중, R1 은 기 M 이고; M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00008
식 중, A 는 결합, CH=CH 또는 C≡C 이고; U 는 N 또는 CH 이고; V 는 N 또는 CH 이고; R1A 는 H 또는 할로겐이고; R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐이고; R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시, (C1-C3)알콕시(C1-C3)알콕시, (C1-C3)티오알콕시, 트리플루오로메톡시, 아미노, 히드록시(C1-C4)알킬, (C1-C3)알콕시(C1-C4)알킬, 3-히드록시-3-메틸부트-1-인-1-일, 2-히드록시아세트아미도, (카르바모일옥시)메틸, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 1-(카르바모일옥시)메틸-시클로프로프-1-일, 1-(모르폴린-4-일)메틸시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1,2-디히드록시에틸, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시, [4-N-(C1-C3)알킬피페라진-1-일](C1-C3)알킬, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬, [1,2,3]트리아졸-2-일 또는 3-[히드록시(C2-C3)알킬]-2-옥소-이미다졸리딘-1-일이고; R1B 는 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 히드록시(C1-C3)알킬, 1,2-디히드록시에틸, 아미노(C1-C3)알킬, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일 또는 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일임].
WO 2015/173329 에서, 화학식 (A4) 의 항균성 퀴나졸린-4(3H)-온 유도체가 보고되어 있다:
Figure pct00009
[식 중, R1 은 H 또는 할로겐이고; R2 는 기 M 이고; R3 은 H 또는 할로겐이고; M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00010
식 중, A 는 결합 또는 C≡C 를 나타내고; R1A 는 H 또는 할로겐이고; R2A 는 H, (C1-C3)알콕시 또는 할로겐이고; R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 1,2-디히드록시에틸, 디(C1-C3)알킬아미노, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 1-((디메틸글리실)옥시)메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬 또는 모르폴린-4-일(C2-C3)알콕시이고; R1B 는 히드록시(C1-C3)알킬, 아미노(C1-C3)알킬, 1,2-디히드록시프로프-3-일, 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-2-메틸-시클로프로프-1-일, 1-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-(2-아미노아세트아미도)시클로펜틸 또는 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일임].
WO 2016/079688 에서, 화학식 (A5) 의 항균성 벤조티아졸 유도체 및 이의 염이 보고되어 있다:
Figure pct00011
[식 중,
R1 은 기 M 이며, 이때 M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00012
식 중, A 는 결합 또는 C≡C 를 나타내고;
R1A 는 H 또는 할로겐이고;
R2A 는 H 또는 할로겐이고;
R3A 는 H, (C1-C3)알콕시, 히드록시(C2-C4)알콕시, 히드록시(C1-C4)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 2-히드록시아세트아미도, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-(히드록시(C1-C3)알킬)옥세탄-3-일, 3-아미노옥세탄-3-일 또는 1-아미노시클로프로프-1-일이고;
R1B 는 히드록시(C1-C4)알킬, 디히드록시(C2-C4)알킬, 아미노(C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C3)알킬, 1-아미노-시클로프로프-1-일, 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-아미노메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-1-메틸-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-히드록시메틸-2-메틸-시클로프로프-1-일, 시스-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 시스-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로프-1-일, 2-(1,2-디히드록시에틸)-시클로프로프-1-일, 1-(히드록시메틸)-시클로부탄-1-일, 시스-3-(히드록시메틸)-1-히드록시-시클로부탄-1-일, 3-히드록시옥세탄-3-일, 3-히드록시옥세탄-3-일-(C1-C3)알킬, 3-아미노옥세탄-3-일, 3-히드록시메틸-옥세탄-3-일, 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일, 3-히드록시메틸바이시클로[1,1,1]펜탄-1-일, 4-히드록시테트라히드로-2H-피란-4-일, (3R,6S)-3-아미노테트라히드로-2H-피란-6-일, 피페리딘-4-일, 1-(2-히드록시아세틸)피페리딘-4-일, 3-히드록시티에탄-3-일, 1-(2-히드록시아세틸)아제티딘-3-일 또는 1-글리실아제티딘-3-일임].
또한, Montgomery et al., J. Med. Chem. (2012), 55(4), 1662-1670 에는, 추가의 LpxC 저해제, 그 중에서도 화학식 (A6) 의 화합물이 공개되어 있다:
Figure pct00013
.
본 발명은 신규의 항균성 헤테로시클릭 유도체, 즉 본원에 기재된 화학식 I 의 화합물을 제공한다.
1) 본 발명의 제 1 구현예는 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00014
[식 중,
V 는 O 또는 S 를 나타내고;
R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고;
M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00015
식 중, 기 MA 에서:
A 는 결합 또는 -C≡C- 를 나타내고;
R1A 는 수소, 또는 할로겐 (특히, 플루오로) 을 나타내고;
R2A 는 수소, 또는 할로겐 (특히, 플루오로) 을 나타내고;
R3A 는 하기를 나타내고:
· (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시);
· 히드록시(C1-C4)알킬 (특히, 히드록시메틸); 또는
· RNA1RNA2N-(C1-C3)알킬, 이때 RNA1 및 RNA2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나; 또는 RNA1 및 RNA2 는 이들이 부착된 질소와 함께 하나의 산소 고리 원자를 임의 함유하는 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 미치환되거나, 또는 플루오로로 모노-치환됨;
[특히, 이러한 기 RNA1RNA2N-(C1-C3)알킬은 아미노-메틸, (C1-C3)알킬아미노-메틸, 디(C1-C3)알킬아미노-메틸, 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬, 예컨대 특히 (모르폴린-4-일)-메틸, 또는 (3-플루오로아제티딘-1-일)-메틸임];
식 중, 기 MB 에서:
R1B 는 하기를 나타내고:
· 히드록시(C1-C4)알킬 (특히, 히드록시메틸);
· 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
· 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 1-((포스포노옥시)메틸)-시클로프로프-1-일, 1-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일 (특히, 1-(2-디메틸아미노아세톡시메틸)-시클로프로프-1-일), 1-{[(2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 1-{[2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 또는 1-{[(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일임;
· 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일 (특히, 트랜스-2-(2-디메틸아미노아세톡시메틸)-시클로프로프-1-일), 트랜스-2-{[(2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-{[2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 또는 트랜스-2-{[(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일임;
· 2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 2-플루오로-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일, 2-플루오로-2-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일 (특히, 2-플루오로-2-(2-디메틸아미노아세톡시메틸)-시클로프로프-1-일), 2-플루오로-2-{[(2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 2-플루오로-2-{[2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 또는 2-플루오로-2-{[(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일임;
· 3-히드록시-옥세탄-3-일;
· 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)시클로프로프-1-일;
· 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일;
· RNB1RNB2N-(C1-C3)알킬, 이때 RNB1 및 RNB2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타냄;
[특히, 이러한 기 RNB1RNB2N-(C1-C3)알킬은 아미노메틸, (C1-C3)알킬아미노-메틸, 및 디(C1-C3)알킬아미노메틸로부터 선택됨];
· 1-(RNB3RNB4N)-시클로프로프-1-일, 이때 RNB3 및 RNB4 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내거나, 또는 RNB3 은 수소 및 RNB4 는 (포스포노옥시)메톡시-카르보닐을 나타냄 (이때, 이러한 기 1-{[(포스포노옥시)메톡시-카르보닐]-아미노}-시클로프로프-1-일이 1-아미노-시클로프로프-1-일의 프로드러그를 나타내는 것으로 여겨짐);
[특히, 이러한 기 1-(RNB3RNB4N)-시클로프로프-1-일은 1-아미노시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기이며, 이때 상기 기는 1-((((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-시클로프로프-1-일; 1-(메틸아미노)시클로프로프-1-일; 또는 1-(디메틸아미노)시클로프로프-1-일임];
· 아제티딘-3-일, 이때 상기 아제티딘-3-일은 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 존재한다면
▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 1 에 부착되며, 이때 상기 치환기는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필), (C3-C4)시클로알킬 (특히, 시클로프로필), 옥세탄-3-일, ω-플루오로-(C2)알킬 (특히, 2-플루오로에틸), 또는 ω-히드록시-(C2-C4)알킬 (특히, 2-히드록시-에틸) 로부터 선택되고; 및/또는
▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 3 에 부착된 플루오로임;
[특히, 이러한 아제티딘-3-일기는 아제티딘-3-일, N-메틸아제티딘-3-일, N-에틸아제티딘-3-일, N-이소프로필아제티딘-3-일, N-시클로프로필아제티딘-3-일, 1-(옥세탄-3-일)-아제티딘-3-일, N-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일, N-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일, 3-플루오로아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-메틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-에틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-이소프로필-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-시클로프로필-아제티딘-3-일, 또는 3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일임];
R1 은 수소를 나타내거나, 또는 R1 은 -PO3H2, -SO3H, 포스포노옥시메틸, 또는 하기 나타나는 기 L 을 나타내고:
Figure pct00016
식 중, R4 는 (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 (특히, 메틸아미노메틸), 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 (특히, 디메틸아미노메틸), 포스포노옥시(C1-C4)알킬 (특히, 포스포노옥시메틸), 포스포노옥시메톡시, 2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐, [2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-(C1-C4)알킬, 또는 (2-(포스포노옥시)-페닐)-(C1-C4)알킬 (특히, 2-(2-(포스포노옥시)-페닐)-에틸) 을 나타냄 (이때, R1 이 수소와 상이한 경우, 이러한 기 R1 은 N-히드록시카르복사미드 부분의 프로드러그를 나타내는 것으로 여겨짐)].
하기의 단락은 본 발명에 따른 화합물의 다양한 화학적 부분의 정의를 제공하며, 달리 명시적으로 제시된 정의가 더 넓거나 좁은 정의를 제공하지 않는 한, 명세서 및 청구범위 전체에 걸쳐서 균일하게 적용되는 것으로 의도된다:
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬" 은 1 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 포화 탄화수소기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알킬기의 대표예는 메틸, 에틸, 프로필, 이소-프로필, n-부틸, 이소-부틸, sec-부틸 및 tert-부틸을 포함한다. 바람직한 것은 메틸 및 에틸이다. 가장 바람직한 것은 메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "시클로알킬" 은 3 내지 6 개의 탄소 원자를 함유하는 포화 모노시클릭 탄화수소 고리를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)시클로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬기를 의미한다. 예를 들어, (C3-C4)시클로알킬기는 3 내지 4 개의 탄소 원자를 함유한다. 시클로알킬기의 예는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 및 시클로헥실이다. (C3-C4)시클로알킬기의 예는 시클로프로필 및 시클로부틸, 특히 시클로프로필이다.
용어 "플루오로알킬" 은 하나 이상의 (및 가능하다면 모든) 수소 원자가 불소로 대체된, 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)플루오로알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 플루오로알킬기를 의미한다. "ω-(C2-C3)플루오로알킬" 기는 1, 2 또는 3 개의 말단 수소 원자가 불소로 대체된, 2 또는 3 개의 탄소 원자의 알킬기를 의미한다. 플루오로알킬기의 대표예는 특히 ω-(C2)플루오로알킬기인 2-플루오로에틸, 2,2-디플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸을 포함한다. 치환기 R1B 에서 사용된 바와 같은 바람직한 ω-(C2)플루오로알킬기는 2-플루오로에틸 및 2,2,2-트리플루오로에틸, 특히 2-플루오로에틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "히드록시알킬" 은 하나의 수소 원자가 히드록시기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "히드록시(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬기를 의미한다. 예를 들어, 히드록시(C1-C3)알킬기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 히드록시알킬기이다. 히드록시알킬기의 대표예는 히드록시(C1-C3)알킬기, 예컨대 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필 및 3-히드록시프로필이다. 바람직한 것은 히드록시메틸 및 2-히드록시에틸이다. 가장 바람직한 것은 히드록시메틸이다. 치환기 R1B 에서 사용된 바와 같은 "ω-히드록시(C2-C4)알킬" 기는 하나의 말단 수소 원자가 히드록시로 대체된, 2 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 선형 알킬기이다. 치환기 R1B 에서 사용된 바와 같은 ω-히드록시(C2-C4)알킬기의 바람직한 예는 ω-히드록시(C2-C3)알킬기인 2-히드록시에틸 및 3-히드록시프로필, 특히 2-히드록시에틸이다.
단편 -CO-NH-O-R1 에서 기 -O-R1 (식 중, R1 은 H 가 아님), 또는 기 M 에서 존재하는 경우 히드록시기의 유도체, 예컨대 포스포노옥시, (디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시 (예, 디메틸아미노아세톡시), [(2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시, [2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시, 또는 [(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시 (예, [2-(2-포스포노옥시-페닐)-에틸]-카르보닐옥시) 가 각각 상응하는 -CO-NH-OH 기, 상응하는 히드록시기의 프로드러그를 나타내는 것으로 여겨진다. 용어 프로드러그는 -CO-NH-OH 또는 히드록시기의 맥락 상 따라서 바람직하게는 앞서 언급된 기 [및 -CO-NH-OH 기의 경우 -O-SO3H 외에도 -O-CH2-O-PO3H2 (포스포노옥시메틸-옥시)] 를 의미하고; 특히 그 용어는 포스포노옥시를 의미한다.
특히,
· 프로드러그 기 (디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시는 특히 디메틸아미노아세톡시를 의미하고;
· 프로드러그 기 [2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시는 특히 하기를 의미하고:
Figure pct00017
;
· 프로드러그 기 [(2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시는 특히 하기를 의미하고:
Figure pct00018
;
· 프로드러그 기 [(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시는 특히 하기를 의미한다:
Figure pct00019
.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "아미노알킬" 은 하나의 수소 원자가 아미노 (-NH2) 기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 의미한다. 용어 "아미노(Cx-Cy)알킬" (x 및 y 는 각각 정수임) 은 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 정의된 바와 같은 아미노알킬기를 의미한다. 예를 들어, 아미노(C1-C4)알킬기는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 아미노알킬기이다. 아미노알킬기의 대표예는 아미노메틸, 2-아미노에틸, 2-아미노프로필, 2-아미노프로프-2-일 및 3-아미노프로필을 포함한다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬아미노" 는 하나의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 대체된, 아미노기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알킬아미노" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 알킬기가 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노기를 의미한다. 디알킬아미노기의 대표예는 메틸아미노, 에틸아미노, 및 프로필아미노를 포함한다. 바람직한 것은 메틸아미노 및 에틸아미노이다. 가장 바람직한 것은 메틸아미노이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "디알킬아미노" 는 각각의 수소 원자가 상기 정의된 바와 같은 알킬기로 대체되며, 이때 알킬기가 동일 또는 상이할 수 있는, 아미노기를 의미한다. 용어 "디(Cx-Cy)알킬아미노" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 각각의 알킬기가 독립적으로 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 디알킬아미노기를 의미한다. 예를 들어, 디(C1-C4)알킬아미노기는 각각의 알킬기가 독립적으로 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 디알킬아미노기이다. 디알킬아미노기의 대표예는 디메틸아미노, 디에틸아미노, N-에틸-N-메틸-아미노 및 N-이소-프로필-N-메틸-아미노를 포함한다. 바람직한 것은 디메틸아미노 및 디에틸아미노이다. 가장 바람직한 것은 디메틸아미노이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알킬아미노알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 알킬아미노기로서, 이때 상기 알킬아미노기가 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 통해 분자의 나머지에 연결된 것을 의미한다. 용어 "(Cx'-Cy')알킬아미노(Cx-Cy)알킬" (x', x, y' 및 y 는 각각 정수임) 은 각각 x' 내지 y' 개, 및 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 정의된 바와 같은 알킬아미노알킬기를 의미한다. 알킬아미노알킬기의 대표예는 (C1-C4)알킬아미노-(C1-C4)알킬기, 예컨대 메틸아미노메틸, 2-메틸아미노-에틸, 2-메틸아미노에탄-2-일, 3-메틸아미노-프로필, 에틸아미노메틸, 2-에틸아미노-에틸, 3-에틸아미노-프로필, 및 n-프로필아미노메틸이고; 바람직한 것은 메틸아미노메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "디알킬아미노알킬" 은 상기 정의된 바와 같은 디알킬아미노기로서, 이때 상기 디알킬아미노기가 상기 정의된 바와 같은 알킬기를 통해 분자의 나머지에 연결된 것을 의미한다. 용어 "디(Cx'-Cy')알킬아미노(Cx-Cy)알킬" (x', x, y' 및 y 는 각각 정수임) 은 각각 x' 내지 y' 개, 및 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하며, 이때 2 개의 (Cx'-Cy')알킬기가 동일 또는 상이할 수 있는, 정의된 바와 같은 디알킬아미노알킬기를 의미한다. 디알킬아미노알킬기의 대표예는 [디(C1-C4)알킬아미노]-(C1-C4)알킬기, 예컨대 디메틸아미노메틸, 2-(디메틸아미노)-에틸, 3-(디메틸아미노)-프로필, 디에틸아미노메틸, 2-(디에틸아미노)-에틸, 3-(디에틸아미노)-프로필, 디(n-프로필)아미노메틸, 2-(디(n-프로필)아미노)-에틸 및 3-(디(n-프로필)아미노)-프로필이고; 바람직한 것은 디메틸아미노메틸이다.
단독으로 또는 조합으로 사용되는, 용어 "알콕시" 는 1 내지 4 개의 탄소 원자를 함유하는 직쇄 또는 분지쇄 알콕시기를 의미한다. 용어 "(Cx-Cy)알콕시" (x 및 y 는 각각 정수임) 는 x 내지 y 개의 탄소 원자를 함유하는, 상기 정의된 바와 같은 알콕시기를 의미한다. 예를 들어, (C1-C3)알콕시기는 1 내지 3 개의 탄소 원자를 함유한다. 알콕시기의 대표예는 메톡시, 에톡시, n-프로폭시 및 이소-프로폭시를 포함한다. 바람직한 것은 메톡시 및 에톡시이다. 가장 바람직한 것은 메톡시이다.
기 "RNA1RNA2N-(C1-C3)알킬 (식 중, RNA1 및 RNA2 는 이들이 부착된 질소와 함께 하나의 산소 고리 원자를 임의 함유하는 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 미치환되거나, 또는 플루오로로 모노-치환됨)" 의 예는 특히 아제티딘-1-일, 모르폴린-4-일, 및 3-플루오로아제티딘-1-일이다.
용어 "모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬" 은 수소 원자 중 하나가 모르폴린-4-일기로 대체된, 상기 정의된 바와 같은 (C1-C2)알킬기를 의미한다. 모르폴린-4-일-(C1-C2)알킬기의 예는 (모르폴린-4-일)-메틸 및 (2-모르폴린-4-일)-에틸이다. 가장 바람직한 모르폴리노(C1-C2)알킬기는 (모르폴린-4-일)-메틸이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 용어 모르폴리노가 사용되는 경우, 상기 용어는 모르폴린-4-일기를 의미한다.
용어 "할로겐" 은 불소, 염소, 브롬 또는 요오드, 바람직하게는 불소 또는 염소, 가장 바람직하게는 불소를 의미한다.
용어 "퀴놀론-내성" 은 이러한 맥락 상 사용되는 경우 시프로플록사신이 16 ㎎/L 이상의 최소 저해 농도를 갖는 세균 균주를 의미한다 (상기 최소 저해 농도는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 기재된 표준 방법으로 측정됨).
용어 "카르바페넴-내성" 은 이러한 맥락 상 사용되는 경우 이미페넴이 16 ㎎/L 이상의 최소 저해 농도를 갖는 세균 균주를 의미한다 (상기 최소 저해 농도는 "Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 기재된 표준 방법으로 측정됨).
용어 "다중-약물 내성" 은 이러한 맥락 상 사용되는 경우 3 종의 상이한 항생제 카테고리에서 선택되는 3 종 이상의 항생제 화합물이 이의 각각의 임상 중단점에 대해 최소 저해 농도 (MIC) 를 갖는 세균 균주를 의미하며, 이때 상기 3 종의 상이한 항생제 카테고리는 페니실린, 페니실린과 베타-락타마아제 저해제의 조합, 세팔로스포린, 카르바페넴, 모노박탐, 플루오로-퀴놀론, 아미노글리코시드, 포스폰산, 테트라시클린 및 폴리믹신 중에서 선택된다. 임상 중단점은 Clinical and Laboratory Standards Institute (Wayne, PA, USA) 가 발행한 최신 이용가능한 목록에 따라 정의된다. 따라서, 임상 중단점은 주어진 시간에, 세균이 상응하는 항생제 또는 항생제 조합에 의한 치료에 감수성 또는 내성이 있는 것으로 간주되는 MIC 의 수준이다.
본 발명은 또한 약리학적으로 허용가능한 염 및 화학식 I 또는 ICE 의 화합물의 조성물 및 제형에 관한 것이다.
화학식 I 또는 ICE 의 화합물에 대한 임의의 언급은 본 맥락 상 적절히 및 편의상 이러한 화합물의 염 (및 특히 약학적으로 허용가능한 염) 을 또한 의미하는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "약학적으로 허용가능한 염" 은, 대상 화합물의 바람직한 생물학적 활성을 보유하고, 최소의 바람직하지 않은 독성학적 영향을 발휘하는 염을 의미한다. 이러한 염은, 대상 화합물에서의 염기성 및/또는 산성 기의 존재에 따라, 무기 또는 유기산 및/또는 염기 부가염을 포함한다. 참고를 위해서, 예를 들어 'Handbook of Pharmaceutical Salts. Properties, Selection and Use.', P. Heinrich Stahl, Camille G. Wermuth (Eds.), Wiley-VCH (2008) and 'Pharmaceutical Salts and Co-crystals', Johan Wouters and Luc Quere (Eds.), RSC Publishing (2012) 을 참조한다.
이러한 맥락 상, 물결 모양의 선이 삽입되는 결합은 분자의 나머지에 접근하는 라디칼의 부착 지점을 나타낸다. 예를 들어, 하기 나타나는 라디칼
Figure pct00020
[식 중, A 는 결합을 나타내고, R1A, R2A 각각은 H 를 나타내고, R3A 는 히드록시메틸임]
은 (4-히드록시메틸)페닐기이다.
이러한 맥락 상, V 가 O 를 나타내는 화학식 I 의 화합물이 벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 유도체이고, V 가 S 를 나타내는 화학식 I 의 화합물이 하기 나타나는 화학식의 벤조[d]티아졸-2(3H)-온 유도체인 것으로 여겨진다:
Figure pct00021
라디칼의 상대 배열이 제시되는 경우, 상대 배열의 표시가 칭하는 키랄 탄소 원자 중 하나가 분자의 나머지에 부착된 탄소 원자인 것으로 여겨지고: 예를 들어, 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일은 라디칼
Figure pct00022
또는 이의 임의의 혼합물을 의미한다.
마찬가지로, 시스-2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일은 라디칼
Figure pct00023
또는 이의 임의의 혼합물을 의미한다.
2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일기 또는 이의 상응하는 프로드러그는 청구범위 또는 설명에서 사용될 때마다 바람직하게는 시스-2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일기 또는 이의 상응하는 프로드러그이다.
본 발명의 각종 구현예가 이하에 제시되어 있다:
2) 추가의 구현예는 V 가 O 를 나타내는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
3) 추가의 구현예는 V 가 S 를 나타내는, 구현예 1) 에 따른 화합물에 관한 것이다.
4) 추가의 구현예는 R2 및 R3 둘 모두가 수소를 나타내는, 구현예 1) 내지 3) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
5) 추가의 구현예는 R1 이 수소를 나타내거나, 또는 R1 이 -PO3H2, SO3H, 포스포노옥시메틸, 또는 하기 나타나는 기 L 을 나타내고:
Figure pct00024
식 중, R4 가 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬 (특히, 디메틸아미노메틸) 을 나타내는 (이때, R1 이 수소와 상이한 경우, 이러한 기 R1 이 N-히드록시카르복사미드 부분의 프로드러그를 나타내는 것으로 여겨짐), 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
6) 추가의 구현예는 R1 이 수소를 나타내거나, 또는 R1 이 -PO3H2, -SO3H, 포스포노옥시메틸, 또는 디메틸아미노메틸카르보닐을 나타내는 (이때, R1 이 수소와 상이한 경우, 이러한 기 R1 이 N-히드록시카르복사미드 부분의 프로드러그를 나타내는 것으로 여겨짐), 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
7) 추가의 구현예는 R1 이 수소를 나타내는, 구현예 1) 내지 4) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
8) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00025
식 중, 기 MA 에서:
· A 는 결합을 나타내고;
R1A 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시) 를 나타내거나; 또는
· A 는 -C≡C- 를 나타내고;
R1A 는 수소를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 하기를 나타내고:
· 히드록시(C1-C4)알킬 (특히, 히드록시메틸); 또는
· RNA1RNA2N-(C1-C3)알킬, 이때 RNA1 및 RNA2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내거나; 또는 RNA1 및 RNA2 는 이들이 부착된 질소와 함께 하나의 산소 고리 원자를 임의 함유하는 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 미치환되거나, 또는 플루오로로 모노-치환됨;
[특히, 이러한 기 RNA1RNA2N-(C1-C3)알킬은 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 디메틸아미노-메틸, (모르폴린-4-일)-메틸, 또는 (3-플루오로아제티딘-1-일)-메틸임];
식 중, 기 MB 에서:
R1B 는 하기를 나타냄:
· 히드록시(C1-C4)알킬 (특히, 히드록시메틸);
· 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
· 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 1-((포스포노옥시)메틸)-시클로프로프-1-일, 또는 1-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일 (특히, 1-(2-디메틸아미노아세톡시메틸)-시클로프로프-1-일) 임;
· 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일, 또는 트랜스-2-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일 (특히, 트랜스-2-(2-디메틸아미노아세톡시메틸)-시클로프로프-1-일) 임;
· 2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 2-플루오로-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 3-히드록시-옥세탄-3-일;
· 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)시클로프로프-1-일;
· 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일;
· RNB1RNB2N-(C1-C3)알킬, 이때 RNB1 및 RNB2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타냄;
[특히, 이러한 기 RNB1RNB2N-(C1-C3)알킬은 아미노메틸, 메틸아미노-메틸, 및 디메틸아미노메틸로부터 선택됨];
· 1-(RNB3RNB4N)-시클로프로프-1-일, 이때 RNB3 및 RNB4 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타내거나, 또는 RNB3 은 수소 및 RNB4 는 (포스포노옥시)메톡시-카르보닐을 나타냄 (이때, 이러한 기 1-{[(포스포노옥시)메톡시-카르보닐]-아미노}-시클로프로프-1-일이 1-아미노-시클로프로프-1-일의 프로드러그를 나타내는 것으로 여겨짐);
[특히, 이러한 기 1-(RNB3RNB4N)-시클로프로프-1-일은 1-아미노시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기이며, 이때 상기 기는 1-((((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-시클로프로프-1-일; 1-(메틸아미노)시클로프로프-1-일; 또는 1-(디메틸아미노)시클로프로프-1-일임];
· 아제티딘-3-일, 이때 상기 아제티딘-3-일은 모노- 또는 디-치환되며, 이때
▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 1 에 부착되며, 이때 상기 치환기는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필), (C3-C4)시클로알킬 (특히, 시클로프로필), 옥세탄-3-일, ω-플루오로-(C2)알킬 (특히, 2-플루오로에틸), 또는 ω-히드록시-(C2-C4)알킬 (특히, 2-히드록시-에틸) 로부터 선택되고; 존재한다면
▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 3 에 부착된 플루오로임;
[특히, 이러한 아제티딘-3-일기는 N-메틸아제티딘-3-일, N-에틸아제티딘-3-일, N-이소프로필아제티딘-3-일, N-시클로프로필아제티딘-3-일, 1-(옥세탄-3-일)-아제티딘-3-일, N-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일, N-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-메틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-에틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-이소프로필-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-시클로프로필-아제티딘-3-일, 또는 3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일임].
9) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00026
식 중, 기 MA 에서:
· A 는 결합을 나타내고;
R1A 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 메톡시를 나타내거나; 또는
· A 는 -C≡C- 를 나타내고;
R1A 는 수소를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 하기를 나타내고:
· 히드록시메틸; 또는
· 아미노-메틸, 메틸아미노-메틸, 디메틸아미노-메틸, (모르폴린-4-일)-메틸, 또는 (3-플루오로아제티딘-1-일)-메틸;
식 중, 기 MB 에서:
R1B 는 하기를 나타냄:
· 히드록시메틸;
· 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
· 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 1-((포스포노옥시)메틸)-시클로프로프-1-일 또는 1-(2-디메틸아미노아세톡시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일 또는 트랜스-2-(2-디메틸아미노아세톡시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 시스-2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 시스-2-플루오로-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 3-히드록시-옥세탄-3-일;
· 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)시클로프로프-1-일;
· 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일;
· 아미노메틸, 메틸아미노-메틸, 또는 디메틸아미노메틸;
· 1-아미노시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 1-((((포스포노옥시)메톡시)카르보닐)아미노)-시클로프로프-1-일; 1-(메틸아미노)시클로프로프-1-일; 또는 1-(디메틸아미노)시클로프로프-1-일임;
· 아제티딘-3-일, N-메틸아제티딘-3-일, N-에틸아제티딘-3-일, N-이소프로필아제티딘-3-일, N-시클로프로필아제티딘-3-일, 1-(옥세탄-3-일)-아제티딘-3-일, N-(2-플루오로에틸)아제티딘-3-일, N-(2-히드록시에틸)아제티딘-3-일, 3-플루오로아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-메틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-에틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-이소프로필-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-시클로프로필-아제티딘-3-일, 또는 3-플루오로-1-(옥세탄-3-일)아제티딘-3-일.
10) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00027
식 중, 기 MA 에서:
· A 는 결합을 나타내고;
R1A 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 메톡시를 나타내거나; 또는
· A 는 -C≡C- 를 나타내고;
R1A 는 수소를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 하기를 나타내고:
· 히드록시메틸; 또는
· (모르폴린-4-일)-메틸;
식 중, 기 MB 에서:
R1B 는 하기를 나타냄:
· 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
· 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 특히 1-((포스포노옥시)메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 시스-2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 시스-2-플루오로-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 3-히드록시-옥세탄-3-일;
· 1-아미노시클로프로프-1-일 또는 1-(메틸아미노)시클로프로프-1-일;
· N-메틸아제티딘-3-일, N-에틸아제티딘-3-일, N-이소프로필아제티딘-3-일, N-시클로프로필아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-메틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-에틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-이소프로필-아제티딘-3-일, 또는 3-플루오로-1-시클로프로필-아제티딘-3-일 (특히, N-메틸아제티딘-3-일).
11) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 1) 내지 7) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다:
M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00028
식 중, 기 MA 에서:
· A 는 -C≡C- 를 나타내고;
R1A 는 수소를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 히드록시메틸을 나타내고;
식 중, 기 MB 에서:
R1B 는 하기를 나타냄:
· 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
· 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일;
· 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 시스-2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일;
· 1-아미노시클로프로프-1-일 또는 1-(메틸아미노)시클로프로프-1-일;
· N-메틸아제티딘-3-일, N-에틸아제티딘-3-일, N-이소프로필아제티딘-3-일, N-시클로프로필아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-메틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-에틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-이소프로필-아제티딘-3-일, 또는 3-플루오로-1-시클로프로필-아제티딘-3-일 (특히, N-메틸아제티딘-3-일).
12) 본 발명은 특히 또한 화학식 ICE 의 화합물인, 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 관한 것이다:
Figure pct00029
[식 중,
V 는 O 또는 S 를 나타내고;
R1 은 수소를 나타내고;
M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00030
식 중, 기 MA 에서:
· A 는 결합을 나타내고;
R1A 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 (C1-C3)알콕시 (특히, 메톡시) 를 나타내거나; 또는
· A 는 -C≡C- 를 나타내고;
R1A 는 수소를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 하기를 나타내고:
· 히드록시(C1-C4)알킬 (특히, 히드록시메틸); 또는
· RNA1RNA2N-(C1-C3)알킬, 이때 RNA1 및 RNA2 는 이들이 부착된 질소와 함께 미치환된 모르폴린 고리를 형성함; [특히, (모르폴린-4-일)-메틸];
식 중, 기 MB 에서:
R1B 는 하기를 나타냄:
· 히드록시(C1-C4)알킬 (특히, 히드록시메틸);
· 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
· 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 1-((포스포노옥시)메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 2-플루오로-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 3-히드록시-옥세탄-3-일;
· 1-(RNB3RNB4N)-시클로프로프-1-일, 이때 RNB3 및 RNB4 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸) 을 나타냄 [특히, 이러한 기 1-(RNB3RNB4N)-시클로프로프-1-일은 1-아미노시클로프로프-1-일, 또는 1-(메틸아미노)시클로프로프-1-일임];
· 아제티딘-3-일, 이때 상기 아제티딘-3-일은 모노- 또는 디-치환되며, 이때
▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 1 에 부착되며, 이때 상기 치환기는 (C1-C3)알킬 (특히, 메틸, 에틸, 이소프로필), (C3-C4)시클로알킬 (특히, 시클로프로필), 옥세탄-3-일, ω-플루오로-(C2)알킬 (특히, 2-플루오로에틸), 또는 ω-히드록시-(C2-C4)알킬 (특히, 2-히드록시-에틸) 로부터 선택되고; 존재한다면
▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 3 에 부착된 플루오로임;
[특히, 이러한 아제티딘-3-일기는 N-메틸아제티딘-3-일, N-에틸아제티딘-3-일, N-이소프로필아제티딘-3-일, N-시클로프로필아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-메틸-아제티딘-3-일이고; 특히 이는 N-메틸아제티딘-3-일임]].
13) 추가의 구현예는 하기와 같은, 구현예 12) 에 따른 화합물에 관한 것이다:
V 는 O 또는 S 를 나타내고;
R1 은 수소를 나타내고;
M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
Figure pct00031
식 중, 기 MA 에서:
· A 는 결합을 나타내고;
R1A 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 메톡시를 나타내거나; 또는
· A 는 -C≡C- 를 나타내고;
R1A 는 수소를 나타내고;
R2A 는 수소를 나타내고;
R3A 는 하기를 나타내고:
· 히드록시메틸; 또는
· (모르폴린-4-일)-메틸;
식 중, 기 MB 에서:
R1B 는 하기를 나타냄:
· 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
· 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일;
· 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 특히 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
· 2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일;
· 3-히드록시-옥세탄-3-일;
· 1-아미노시클로프로프-1-일;
· 1-(메틸아미노)시클로프로프-1-일; 또는
· N-메틸아제티딘-3-일.
14) 추가의 구현예는 M 이 기 MB 인, 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
15) 추가의 구현예는 M 이 기 MA 인, 구현예 1) 내지 13) 중 어느 하나에 따른 화합물에 관한 것이다.
16) 본 발명은 따라서 구현예 1) 에 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물, 및 구현예 12) 에 정의된 바와 같은 화학식 ICE 의 화합물; 또는 이의 각각의 종속을 고려하면서 구현예 2) 내지 14) 중 어느 하나의 특성으로 추가 제한되는 이러한 화합물; 염 및 특히 이의 약학적으로 허용가능한 염; 및 의약으로서, 특히 세균 감염의 치료에서, 특히 그람-음성 세균에 의해 야기되는 (특히, 아시네토박테르 바우만니이, 부르크홀데리아 종 (Burkholderia spp.), 시트로박테르 종 (Citrobacter spp.), 엔테로박테르 아에로게네스 (Enterobacter aerogenes), 엔테로박테르 클로아카에 (Enterobacter cloacae), 에쉐리키아 콜리 (Escherichia coli), 클레브시엘라 옥시토카 (Klebsiella oxytoca), 클레브시엘라 뉴모니아에, 세라티아 마르스센스 (Serratia marcescens), 스테노트로포모나스 말토필리아 (Stenotrophomonas maltophilia) 또는 슈도모나스 아에루기노사에 의해 야기되는; 특히 아시네토박테르 바우만니이 세균, 에쉐리키아 콜리 세균, 클레브시엘라 뉴모니아에 세균 또는 슈도모나스 아에루기노사 세균에 의해 야기되는; 및 특히 퀴놀론-내성 아시네토박테르 바우만니이 세균 또는 퀴놀론-내성 클레브시엘라 뉴모니아에 세균에 의해 야기되는) 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 이러한 화합물의 용도에 관한 것이다. 의심의 여지를 피하기 위해, 특히 화학식 (I) 및 (ICE) 의 화합물에 관한 하기 구현예가 따라서 가능하고, 개별화된 형태로 의도되며, 여기에서 구체적으로 공개된다:
Figure pct00032
Figure pct00033
상기 목록에서, 숫자들은 상기 제공된 이의 번호에 따른 구현예를 의미하지만, "+" 는 또다른 구현예로부터의 종속을 나타낸다. 상이한 개별화된 구현예는 쉼표에 의해서 구분된다. 다시 말해서, "10+4+2+1" 은, 예를 들어 구현예 1) 에 종속하는 구현예 2) 에 종속하는 구현예 4) 에 종속하는 구현예 10) 을 의미하며, 즉 구현예 "10+4+2+1" 은 구현예 2), 4), 및 10) 의 모든 특징에 의해 추가 제한되는 구현예 1) 에 따른 화학식 I 의 화합물에 해당한다.
17) 구현예 1) 에 따른 특정 화합물이 하기로부터 선택된다:
(R)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드; 및
(R)-N-히드록시-4-(6-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
18) 구현예 1) 에 따른 추가의 특정 화합물이 하기로부터 선택된다:
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
(R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
(R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((4-(모르폴리노메틸)페닐)에티닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)부탄아미드;
(R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-(메틸아미노)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
(R)-N-히드록시-4-(6-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
(R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
(R)-5-(3-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)펜타-2,4-디인-1-일-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트;
(R)-4-(6-((1-아미노시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
(R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
(R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
(R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
((1S,2S)-2-((3-((R)-4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)부타-1,3-디인-1-일)시클로프로필)메틸 디히드로겐 포스페이트; 및
(R)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 의약으로서, 예를 들어 장관내 (예컨대, 특히 경구) 또는 비경구 투여 (국소 적용 또는 흡입을 포함함) 를 위한 약학 조성물 형태로 사용될 수 있다.
약학 조성물의 제조는, 기재된 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염을, 임의로는 기타 치료학적으로 가치있는 물질과 조합하여, 적합한, 비-독성, 불활성, 치료학적으로 양립가능한 고체 또는 액체 담체 재료 및, 원하는 경우, 통상적인 약학적 아쥬반트 (adjuvant) 와 함께, 생약 투여 형태로 함으로써, 임의의 당업자에게 친숙한 방식으로 수행될 수 있다 (예를 들어, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21st Edition (2005), Part 5, "Pharmaceutical Manufacturing" [published by Lippincott Williams & Wilkins] 참조).
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 따라서 의약의 제조를 위해 사용될 수 있고, 세균 감염의 예방 또는 치료, 특히 그람-음성 세균, 특히 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
본 발명에 따른 약학 조성물은 하나 이상의 화학식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 을 활성 성분 및 임의로는 담체 및/또는 희석제 및/또는 아쥬반트로서 함유하고, 또한 추가의 공지된 항생제를 함유할 수 있다.
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 생물학적 환경에서 (즉, 수소가 아닌 기 R1 을 제거할 수 있고, 기 M / R3A / R1B 에서 존재하는 경우에 포스포노기 또는 기타 프로드러그 기, 예컨대 (디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸 (예, 디메틸아미노아세틸) 을 제거할 수 있는 포스파타아제, 에스테라아제, 술파타아제 또는 이의 임의의 적합한 등가물의 존재 하에) 특히 그람-음성 유기체에 대해 항균성을 나타내고, 따라서 포유류, 특히 인간에서의 세균 감염을 치료하는데 적합하다. 상기 화합물은 또한 가축 및 반려 동물에서의 감염의 치료와 같은, 수의학적 적용에 사용될 수 있다. 이들은 또한 무기 및 유기 재료, 특히 모든 유형의 유기 재료, 예를 들어 중합체, 윤활제, 도료, 섬유, 가죽, 종이 및 목재를 보존하기 위한 물질을 구성할 수 있다.
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 따라서 발효성 또는 비-발효성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 감염 장애, 특히 감수성 및 다중-약물 내성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 것의 치료 또는 예방에 사용될 수 있다. 이러한 그람-음성 세균의 예는 아시네토박테르 종 (Acinetobacter spp.), 예컨대 아시네토박테르 바우만니이 또는 아시네토박테르 하에몰리티쿠스 (Acinetobacter haemolyticus), 악티노바실루스 악티노미세템코미탄스 (Actinobacillus actinomycetemcomitans), 아크로모박테르 종 (Achromobacter spp.), 예컨대 아크로모박테르 자일로스옥시단스 (Achromobacter xylosoxidans) 또는 아크로모박테르 파에칼리스 (Achromobacter faecalis), 아에로모나스 종 (Aeromonas spp.), 예컨대 아에로모나스 히드로필라 (Aeromonas hydrophila), 박테로이데스 종 (Bacteroides spp.), 예컨대 박테로이데스 프라길리스 (Bacteroides fragilis), 박테로이데스 테아타이오아타미크론 (Bacteroides theataioatamicron), 박테로이데스 디스타소니스 (Bacteroides distasonis), 박테로이데스 오바투스 (Bacteroides ovatus) 또는 박테로이데스 불가투스 (Bacteroides vulgatus), 바르토넬라 헨세나에 (Bartonella hensenae), 보르데텔라 종 (Bordetella spp.), 예컨대 보르데텔라 페르투시스 (Bordetella pertussis), 보르렐리아 종 (Borrelia spp.), 예컨대 보르렐리아 부르그도르페리 (Borrelia Burgdorferi), 브루셀라 종 (Brucella spp.), 예컨대 브루셀라 멜리텐시스 (Brucella melitensis), 부르크홀데리아 종, 예컨대 부르크홀데리아 세파시아 (Burkholderia cepacia), 부르크홀데리아 슈도말레이 (Burkholderia pseudomallei) 또는 부르크홀데리아 말레이 (Burkholderia mallei), 캄필로박테르 종 (Campylobacter spp.), 예컨대 캄필로박테르 제주니 (Campylobacter jejuni), 캄필로박테르 페투스 (Campylobacter fetus) 또는 캄필로박테르 콜리 (Campylobacter coli), 세데세아 (Cedecea), 클라미디아 종 (Chlamydia spp.), 예컨대 클라미디아 뉴모니아에 (Chlamydia pneumoniae), 클라미디아 트라코마티스 (Chlamydia trachomatis), 시트로박테르 종, 예컨대 시트로박테르 디베르수스 (Citrobacter diversus) (코세리 (koseri)) 또는 시트로박테르 프레운디이 (Citrobacter freundii), 콕시엘라 부르네티이 (Coxiella burnetii), 에드와르드시엘라 종 (Edwardsiella spp.), 예컨대 에드와르시엘라 타르다 (Edwarsiella tarda), 에를리키아 샤페엔시스 (Ehrlichia chafeensis), 에이케넬라 코르로덴스 (Eikenella corrodens), 엔테로박테르 종 (Enterobacter spp.), 예컨대 엔테로박테르 클로아카에, 엔테로박테르 아에로게네스, 엔테로박테르 아글로메란스 (Enterobacter agglomerans), 에쉐리키아 콜리, 프란시셀라 툴라렌시스 (Francisella tularensis), 푸소박테리움 종 (Fusobacterium spp.), 하에모필루스 종 (Haemophilus spp.), 예컨대 하에모필루스 인플루엔자에 (Haemophilus influenzae) (베타-락타마아제 양성 및 음성) 또는 하에모필루스 두크레이이 (Haemophilus ducreyi), 헬리코박테르 파일로리 (Helicobacter pylori), 킨겔라 킨가에 (Kingella kingae), 클레브시엘라 종 (Klebsiella spp.), 예컨대 클레브시엘라 옥시토카, 클레브시엘라 뉴모니아에 (현재 이용가능한 세팔로스포린, 세파마이신, 카르바페넴, 베타-락탐 및 베타-락탐/베타-락타마아제 저해제 조합에 내성을 부여하는 확장-스펙트럼 베타-락타마아제 (이하, "ESBL"), 카르바페네마아제 (KPC), 세포탁시마아제-뮤니크 (CTX-M), 메탈로-베타-락타마아제 및 AmpC-유형 베타-락타마아제를 인코딩하는 것들을 포함함), 클레브시엘라 리노스클레로마티스 (Klebsiella rhinoscleromatis) 또는 클레브시엘라 오자에나에 (Klebsiella ozaenae), 레지오넬라 뉴모필라 (Legionella pneumophila), 만헤이미아 하에몰리티쿠스 (Mannheimia haemolyticus), 모락셀라 카타르할리스 (Moraxella catarrhalis) (베타-락타마아제 양성 및 음성), 모르가넬라 모르가니이 (Morganella morganii), 네이세리아 종 (Neisseria spp.), 예컨대 네이세리아 고노로에아에 (Neisseria gonorrhoeae) 또는 네이세리아 메닌기티디스 (Neisseria meningitidis), 파스테우렐라 종 (Pasteurella spp.), 예컨대 파스테우렐라 물토시다 (Pasteurella multocida), 플레시오모나스 쉬겔로이데스 (Plesiomonas shigelloides), 포르피로모나스 종 (Porphyromonas spp.), 예컨대 포르피로모나스 아사카롤리티카 (Porphyromonas asaccharolytica), 프레보텔라 종 (Prevotella spp.), 예컨대 프레보텔라 코르포리스 (Prevotella corporis), 프레보텔라 인테르메디아 (Prevotella intermedia) 또는 프레보텔라 엔도돈탈리스 (Prevotella endodontalis), 프로테우스 종 (Proteus spp.), 예컨대 프로테우스 미라빌리스 (Proteus mirabilis), 프로테우스 불가리스 (Proteus vulgaris), 프로테우스 펜네리 (Proteus penneri) 또는 프로테우스 믹소파시엔스 (Proteus myxofaciens), 포르피로모나스 아사카롤리티카, 플레시오모나스 쉬겔로이데스, 프로비덴시아 종 (Providencia spp.), 예컨대 프로비덴시아 스투아르티이 (Providencia stuartii), 프로비덴시아 레트게리 (Providencia rettgeri) 또는 프로비덴시아 알칼리파시엔스 (Providencia alcalifaciens), 슈도모나스 종 (Pseudomonas spp.), 예컨대 슈도모나스 아에루기노사 (세프타지딤-, 세프피롬- 및 세페핌-내성 P. 아에루기노사, 카르바페넴-내성 P. 아에루기노사 또는 퀴놀론-내성 P. 아에루기노사를 포함함) 또는 슈도모나스 플루오르센스 (Pseudomonas fluorescens), 리케트시아 프로와제키이 (Ricketsia prowazekii), 살모넬라 종 (Salmonella spp.), 예컨대 살모넬라 티피 (Salmonella typhi) 또는 살모넬라 파라티피 (Salmonella paratyphi), 세라티아 마르스센스, 쉬겔라 종 (Shigella spp.), 예컨대 쉬겔라 플렉스네리 (Shigella flexneri), 쉬겔라 보이디이 (Shigella boydii), 쉬겔라 손네이 (Shigella sonnei) 또는 쉬겔라 디센테리아에 (Shigella dysenteriae), 스트렙토바실루스 모닐리포르미스 (Streptobacillus moniliformis), 스테노트로포모나스 말토필리아, 트레포네마 종 (Treponema spp.), 비브리오 종 (Vibrio spp.), 예컨대 비브리오 콜레라에 (Vibrio cholerae), 비브리오 파라하에몰리티쿠스 (Vibrio parahaemolyticus), 비브리오 불니피쿠스 (Vibrio vulnificus), 비브리오 알기놀리티쿠스 (Vibrio alginolyticus), 예르시니아 종 (Yersinia spp.), 예컨대 예르시니아 엔테로콜리티카 (Yersinia enterocolitica), 예르시니아 페스티스 (Yersinia pestis) 또는 예르시니아 슈도투베르쿨로시스 (Yersinia pseudotuberculosis) 를 포함한다.
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 따라서 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 아시네토박테르 바우만니이, 부르크홀데리아 종 (예, 부르크홀데리아 세파시아), 시트로박테르 종, 엔테로박테르 아에로게네스, 엔테로박테르 클로아카에, 에쉐리키아 콜리, 클레브시엘라 옥시토카, 클레브시엘라 뉴모니아에, 세라티아 마르스센스, 스테노트로포모나스 말토필리아 및 슈도모나스 아에루기노사로 이루어진 군에서 선택되는 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료 (특히, 아시네토박테르 바우만니이 세균, 에쉐리키아 콜리 세균, 클레브시엘라 뉴모니아에 세균 또는 슈도모나스 아에루기노사 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 퀴놀론-내성 아시네토박테르 바우만니이 세균 또는 퀴놀론-내성 클레브시엘라 뉴모니아에 세균에 의해 매개되는 세균 감염의 예방 또는 치료) 에 적합하다.
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 보다 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 시트로박테르 종, 엔테로박테르 아에로게네스, 엔테로박테르 클로아카에, 에쉐리키아 콜리, 클레브시엘라 옥시토카, 클레브시엘라 뉴모니아에, 세라티아 마르스센스, 스테노트로포모나스 말토필리아 및 슈도모나스 아에루기노사 세균으로 이루어진 군에서 선택되는 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염 (특히, 클레브시엘라 뉴모니아에 및 슈도모나스 아에루기노사 세균으로 이루어진 군에서 선택되는 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염, 특히 슈도모나스 아에루기노사 세균에 의해 야기되는 세균 감염) 의 예방 또는 치료에 적합하다.
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은 따라서 발효성 또는 비-발효성 그람-음성 세균에 의해 야기되는 다양한 감염, 특히 다음과 같은 감염을 치료하는데 유용하다: 원내성 폐렴 (레지오넬라 뉴모필라, 하에모필루스 인플루엔자에 또는 클라미디아 뉴모니아 (Chlamydia pneumonia) 에 의한 감염과 관련됨); 요로 감염; 전신 감염 (균혈증 및 패혈증); 피부 및 연조직 감염 (화상 환자를 포함함); 외과적 감염; 복강내 감염; 폐 감염 (낭포성 섬유증 환자의 경우를 포함함); 헬리코박테르 파일로리 (및 소화성 궤양 질환, 위암 발병 등과 같은 연관 위 합병증의 경감); 심장 내막염; 당뇨병성 발 감염; 골수염; 하에모필루스 인플루엔자에 또는 모락셀라 카타르할리스에 의한 감염과 관련된 중이염, 부비동염, 기관지염, 편도선염 및 유양 돌기염; 악티노바실루스 하에몰리티쿰 (Actinobacillus haemolyticum) 에 의한 감염과 관련된 인두염, 류마티스 열 및 사구체 신염; 클라미디아 트라코르마티스 (Chlamydia trachormatis), 하에모필루스 두크레이이, 트레포네마 팔리둠 (Treponema pallidum), 우레아플라스마 우레알리티쿰 (Ureaplasma urealyticum) 또는 네이세리아 고노레아에 (Neisseria gonorrheae) 에 의한 감염과 관련된 성매개 감염 질환; 보르렐리아 리커렌티스 (Borrelia recurrentis) 에 의한 감염과 관련된 전신성 열성 증후군; 보르렐리아 부르그도르페리에 의한 감염과 관련된 라임 병; 클라미디아 트라코마티스, 네이세리아 고노로에아에 또는 에이치. 인플루엔자에에 의한 감염과 관련된 결막염, 각막염 및 누낭염; 캄필로박테르 제주니에 의한 감염과 관련된 위장염; 보르데텔라 페르투시스에 의한 감염과 관련된 지속적인 기침 및 박테로이데스 종에 의한 감염과 관련된 가스 괴저. 본 발명의 방법에 따라 치료 또는 예방될 수 있는 이러한 감염과 관련된 다른 세균 감염 및 장애는 J. P. Sanford et al., "The Sanford Guide to Antimicrobial Therapy", 26th Edition, (Antimicrobial Therapy, Inc., 1996) 에 언급되어 있다.
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 따라서 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 요로 감염, 전신 감염 (예컨대, 균혈증 및 패혈증), 피부 및 연조직 감염 (화상 환자를 포함함), 외과적 감염; 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증 환자의 경우를 포함함) 에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 더 특히 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 요로 감염, 복강내 감염 및 폐 감염 (낭포성 섬유증 환자의 경우를 포함함) 에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 특히 요로 감염 및 복강내 감염에서 선택되는 세균 감염의 예방 또는 치료에 적합하다.
상기 감염 및 병원균의 목록은 단지 예로서 해석되어야 하며, 제한적으로 해석되어서는 안된다.
게다가, 구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은 고유의 항균 특성을 나타낼 수 있으며, 다른 항균제에 대한 그람-음성 세균의 외막의 투과성을 개선하는 능력을 갖는다. 또다른 항균제와 조합한 이의 사용은 낮은 사용 용량 또는 짧은 치료 시간에 기인한 약물 부작용의 감소, 병원 입원을 단축시키는 보다 신속한 감염의 치료, 병원균 통제 범위의 증가, 및 항생제에 대한 내성 발달 발생의 감소와 같은 몇 가지 추가의 이점을 제공할 수 있다. 구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항균제는 페니실린 항생제 (예컨대, 암피실린, 피페라실린, 페니실린 g, 아목시실린 또는 티카르실린), 세팔로스포린 항생제 (예컨대, 세프트리악손, 세파타지딤, 세페핌, 세포탁심), 카르바페넴 항생제 (예컨대, 이미페넴 또는 메로페넴), 모노박탐 항생제 (예컨대, 아즈트레오남), 플루오로퀴놀론 항생제 (예컨대, 시프로플록사신, 목시플록사신 또는 레보플록사신), 마크로라이드 항생제 (예컨대, 에리스로마이신 또는 아지스로마이신), 아미노글리코시드 항생제 (예컨대, 아미카신, 겐타마이신 또는 토브라마이신), 글리코펩티드 항생제 (예컨대, 반코마이신 또는 테이코플라닌), 테트라시클린 항생제 (예컨대, 테트라시클린, 옥시테트라시클린, 독시시클린, 미노시클린 또는 티게시클린), 및 리네졸리드, 클린다마이신, 텔라반신, 다프토마이신, 노보비오신, 리팜피신 및 폴리믹신으로 이루어진 군에서 선택될 것이다. 바람직하게는, 구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물과 조합하여 사용하기 위한 항균제는 반코마이신, 티게시클린 및 리팜피신으로 이루어진 군에서 선택될 것이다.
구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염은 게다가 의약의 제조에 사용될 수 있으며, 미국 질병 통제 센터 (US Center for Disease Control) 에 등재된 바와 같은 바이오쓰리트 (biothreat) 그람-음성 세균성 병원균 (이러한 바이오쓰리트 세균성 병원균의 목록은 웹 페이지 http://www.selectagents.gov/SelectAgentsandToxinsList.html 에서 확인될 수 있음) 에 의해, 및 특히 예르시니아 페스티스, 프란시셀라 툴라렌시스 (툴라레미아 (tularemia)), 부르크홀데리아 슈도말레이 및 부르크홀데리아 말레이로 이루어진 군에서 선택되는 그람-음성 병원균에 의해 야기되는 감염의 예방 또는 치료 (및 특히 치료) 에 적합하다.
인간에서 뿐만 아니라, 세균 감염은 또한 돼지, 반추 동물, 말, 개, 고양이 및 가금류와 같은 다른 종에서, 구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 (또는 이의 약학적으로 허용가능한 염) 을 사용하여 치료될 수 있다.
본 발명의 또다른 양태는 구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 그람-음성 세균 감염의 예방 또는 치료 방법에 관한 것이다. 따라서, 본 발명은 구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염의 약학적 활성량을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 상기 환자에서의 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료 (특히, 아시네토박테르 바우만니이 세균, 에쉐리키아 콜리 세균, 클레브시엘라 뉴모니아에 세균 또는 슈도모나스 아에루기노사 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료, 및 특히 퀴놀론-내성 아시네토박테르 바우만니이 퀴놀론-내성 세균 또는 클레브시엘라 뉴모니아에 퀴놀론-내성 세균에 의해 야기되는 세균 감염의 예방 또는 치료) 방법을 제공한다.
또한, 구현예 1) 내지 18) 중 하나에 따른 화학식 I 의 화합물은 또한 세정 목적을 위해, 예를 들어 수술 도구, 카테터 및 인공 임플란트로부터 병원성 미생물 및 세균을 제거하기 위해서, 또는 무균실 또는 무균 지역을 만들기 위해서 사용될 수 있다. 이러한 목적을 위해서, 화학식 I 의 화합물이 용액 또는 분무 제형에 함유될 수 있다.
(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시 (예, 디메틸아미노아세톡시), [(2-(포스포노옥시-(C1-C3)알킬)-페닐)-(C1-C3)알킬]-카르보닐옥시, [2-(포스포노옥시-(C1-C3)알킬)-페닐]-카르보닐옥시, 또는 [(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C3)알킬]-카르보닐옥시 (예, [2-(2-포스포노옥시-페닐)-에틸]-카르보닐옥시) 와 같은, R1 이 H 가 아니거나, 또는 기 M 이 포스포노옥시기 또는 또다른 프로드러그 기를 포함하는 화학식 I 의 화합물이 인간에의 투여 시에 이의 항균성을 발휘하도록 포스파타아제 및/또는 에스테라아제 및/또는 임의의 생물학적 시스템에 의한 생활성화를 요구할 수 있는 것으로 여겨진다.
게다가, 본원에서 사용된 바와 같은, 용어 "실온" 은 25℃ 의 온도를 의미한다.
온도에 관해 사용되지 않는 한, 수치 "X" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 X 의 X - 10% 에서 X 의 X + 10% 까지 연장되는 간격, 바람직하게는 X 의 X - 5% 에서 X 의 X + 5% 까지 연장되는 간격을 의미한다. 온도의 특정한 경우에 있어서, 온도 "Y" 앞에 놓인 용어 "약" 은 본 출원에서 온도 Y - 10℃ 에서 Y + 10℃ 까지 연장되는 간격, 바람직하게는 Y - 5℃ 에서 Y + 5℃ 까지 연장되는 간격을 의미한다.
화학식 I 의 화합물은 후술하는 절차를 이용하여, 본 발명에 따라 제조될 수 있다.
화학식 I 의 화합물의 제조
약어:
명세서 및 실시예를 통틀어, 하기의 약어가 사용된다:
Ac 아세틸
AcOH 아세트산
aq. 수성
CC 실라카 겔 상의 컬럼 크로마토그래피
Cipro 시프로플록사신
conc. 농축된
Cy 시클로헥실
DAD 다이오드 어레이 검출
dba 디벤질리덴아세톤
DCC 디시클로헥실카르보디이미드
DCM 디클로로메탄
DME 1,2-디메톡시에탄
DMF N,N-디메틸포름아미드
DMSO 디메틸술폭시드
dppf 1,1'-비스(디페닐포스피노)페로센
EA 에틸 아세테이트
EDC N-(3-디메틸아미노프로필)-N'-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드
ELSD 증발 광 산란 검출기
ESI 전기 분무 이온화
eq. 당량
Et 에틸
Et2O 디에틸 에테르
EtOH 에탄올
HATU O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-N,N,N',N'-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트
Hept 헵탄
Hex 헥산
HOBT 히드록시벤조트리아졸
HPLC 고압 액체 크로마토그래피
iPr 이소-프로필
IT 내부 온도
LC 액체 크로마토그래피
MCPBA 메타-클로로퍼벤조산
Me 메틸
MeCN 아세토니트릴
MeOH 메탄올
MS 질량 분광법
NBS N-브로모숙신이미드
NMR 핵 자기 공명
org. 유기
Pd/C 탄소 상 팔라듐
PEPPSI™-IPr [1,3-비스(2,6-디이소프로필페닐)이미다졸-2-일리덴](3-클로로피리딜)팔라듐(II) 디클로라이드
PG 보호기
Ph 페닐
PPTS 파라-톨루엔술폰산 피리디늄 염
prep-HPLC 분취용 HPLC
Pyr 피리딘
quant. 정량적
Q-phos 1,2,3,4,5-펜타페닐-1'-(디-tert-부틸포스피노)페로센
RE 참조예
rt 실온
sat. 포화
SK-CC01-A 2'-(디메틸아미노)-2-바이페닐릴-팔라듐(II) 클로라이드 디노르보르닐포스핀 착물
S-Phos 2-디시클로헥실포스피노-2',6'-디메톡시바이페닐
TBAF 테트라-n-부틸암모늄 플루오라이드
TBDPS tert-부틸디페닐실릴
TBME tert-부틸메틸 에테르
tBu tert-부틸
TEA 트리에틸아민
TFA 트리플루오로아세트산
THF 테트라히드로푸란
THP 테트라히드로피라닐
TLC 박막 크로마토그래피
TMS 트리메틸실릴
TMSE 2-(트리메틸실릴)에틸
tR 체류 시간
트리틸 트리페닐메틸
일반 반응 기법:
일반 반응 기법 1 (히드록삼산 보호기 제거):
히드록삼산 에스테르 유도체 (-CO-NH-OPG) 의 보호기, 포스폰산 에스테르 유도체의 보호기 (P(O)(OPG')2 는 다음과 같이 제거된다:
- PG 또는 PG' 가 THP, (2-메틸프로폭시)에틸, 메톡시메틸, tBu, COOtBu 또는 COtBu 인 경우: 0℃ 내지 rt 에서 DCM, 디옥산, Et2O 또는 MeOH 와 같은 유기 용매 중, 예를 들어 TFA 또는 HCl 로의 산성 처리에 의함, 또는 rt 내지 +80℃ 에서 EtOH 중, 피리디늄 파라-톨루엔술포네이트로의 처리에 의함;
- PG 또는 PG' 가 트리틸인 경우: MeOH 또는 DCM 과 같은 유기 용매 중에서, 시트르산 또는 HCl 과 같은 희석된 산으로의 처리에 의함;
- PG 또는 PG' 가 TMSE 인 경우: 0℃ 에서 MeCN 중 BF3·에테레이트 착물과 같은 플루오라이드 음이온 공급원, 0℃ 내지 +40℃ 에서 THF 중 TBAF, 또는 0℃ 내지 +40℃ 에서 MeCN 또는 물 중 HF 의 사용에 의함, 또는 THF/MeOH 중 AcOH, 또는 MeOH 중 HCl 과 같은 산성 조건의 사용에 의함;
- PG 또는 PG' 가 알릴인 경우: K2CO3 또는 디메돈, 모르폴린 또는 트리부틸주석 수화물과 같은 스캐빈저의 존재 하에, MeOH 와 같은 용매 중에서 Pd(PPh3)4 로의 처리에 의함.
히드록삼산 보호기를 제거하기 위한 추가의 일반적인 방법이 T.W. Greene & P.G.M. Wuts, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed (1999), 23-147 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다
일반 반응 기법 2 (아미드 결합 형성):
카르복실산을 -20℃ 내지 60℃ 에서 DCM, MeCN 또는 DMF 와 같은 건조 비양성자성 용매 중, DCC, EDC, HOBT, n-프로필포스폰산 시클릭 무수물, HATU 또는 디-(N-숙신이미딜)-카르보네이트와 같은 활성화제의 존재 하에서, 히드록실아민 유도체와 반응시킨다 (g. Benz in Comprehensive Organic Synthesis, B.M. Trost, I. Fleming, Eds; Pergamon Press: New York (1991), vol. 6, p. 381 참조). 대안적으로, 카르복실산을, -20℃ 내지 60℃ 에서 순수한 옥살릴 클로라이드 또는 티오닐 클로라이드와의 반응에 의해, 또는 DCM 과 같은 용매 중에서의 상기 반응에 의해, 이의 상응하는 산 클로라이드로 전환시킴으로써 활성화시킬 수 있다. 추가의 활성화제가 R. C. Larock, Comprehensive Organic Transformations. A guide to Functional group Preparations, 2nd Edition (1999), section nitriles, carboxylic acids and derivatives, p. 1941-1949 (Wiley-VC; New York, Chichester, Weinheim, Brisbane, Singapore, Toronto) 에서 확인될 수 있다.
일반 반응 기법 3 (스즈키 (Suzuki) 크로스-커플링):
방향족 할라이드 (전형적으로, 브로마이드) 를 톨루엔, THF, 디옥산, DME 또는 DMF 와 같은 용매 중, 통상적으로 물 (20 내지 50%) 의 존재 하에 20 내지 120℃ 에서, 팔라듐 촉매 및 K2CO3, Cs2CO3, K3PO4, tBuONa 또는 tBuOK 와 같은 염기의 존재 하에, 필요한 보론산 유도체 또는 이의 보로네이트 에스테르 등가물 (예, 피나콜 에스테르) 과 반응시킨다. 전형적인 팔라듐 촉매의 예는 Pd(PPh3)4 와 같은 트리아릴포스핀 팔라듐 착물이다. 이들 촉매는 또한 Pd(OAc)2 또는 Pd2(dba)3 과 같은 통상적인 팔라듐 공급원 및 트리알킬포스핀 (예, PCy3 또는 P(tBu)3), 디알킬포스피노바이페닐 (예, S-Phos) 또는 페로세닐포스핀 (예, Q-phos) 과 같은 리간드로부터 제자리 제조될 수 있다. 대안적으로, 팔라다사이클 (예, SK-CC01-A) 또는 N-헤테로시클릭 카르벤 착물 (예, PEPPSI™-IPr) 에 기초한 시판용 예비촉매를 사용할 수 있다. 반응을 또한 상응하는 방향족 트리플레이트를 사용하여 수행할 수 있다. 반응의 추가적인 변형은 Miyaura and Suzuki, Chem. Rev. (1995), 95, 2457-2483, Bellina et al., Synthesis (2004), 2419-2440, Mauger and Mignani, Aldrichimica Acta (2006), 39, 17-24, Kantchev et al., Aldrichimica Acta (2006), 39, 97-111, Fu, Acc. Chem. Res. (2008), 41, 1555-1564, 및 그에 인용된 참고 문헌에 기재되어 있다.
일반 반응 기법 4 (알킨-알킨 크로스-커플링, 헤테로아릴-알킨 또는 알킨-할로알킨 크로스-커플링):
알킨 유도체를 20 내지 100℃ 의 온도에서 DMF 와 같은 용매 중, 촉매량의 팔라듐 염, TEA 와 같은 유기 염기 및 촉매량의 구리 유도체 (통상적으로, 구리 요오다이드) 를 사용하여, 제 2 알킨 또는 할로알킨 유도체와 커플링시킨다 (Sonogashira, K. in Metal-Catalyzed Reactions, Diederich, F., Stang, P.J., Eds.; Wiley-VCH, New York (1998) 참조). 대안적으로, 알킨-할로알킨 크로스 커플링 반응을 단지 촉매량의 구리 유도체를 사용해 수성 히드록실아민, 및 피페리딘 또는 피롤리딘과 같은 염기의 존재 하에 수행할 수 있다 (Chodkiewicz and Cadiot, C. R. Hebd. Seances Acad. Sci. (1955), 241, 1055-1057 참조).
일반 반응 기법 5 (에스테르의 산으로의 변환):
에스테르 측쇄가 선형 알킬인 경우, 가수분해를 통상적으로 0℃ 내지 80℃ 에서 물-디옥산 또는 물-THF 혼합물 중, LiOH, KOH 또는 NaOH 와 같은 알칼리 수산화물로 처리함으로써 수행한다. 에스테르 측쇄가 tBu 인 경우, 상응하는 산의 방출을 또한 에테르 또는 THF 와 같은 유기 용매 중, 순수한 TFA 또는 희석된 TFA 또는 HCl 중에서 수행할 수 있다. 에스테르 측쇄가 알릴기인 경우, 반응을 THF 와 같은 용매 중, 0℃ 내지 50℃ 에서 모르폴린, 디메돈 또는 트리부틸주석 수화물과 같은 알릴 양이온 스캐빈저의 존재 하에, 테트라키스(트리페닐포스핀)팔라듐 (0) 의 존재 하에서 수행한다. 에스테르 측쇄가 벤질인 경우, 반응을 MeOH, THF 또는 EA 와 같은 용매 중, Pd/C 와 같은 귀금속 촉매의 존재 하에, 수소 하에서 수행한다. 다른 산 보호기를 도입하기 위한 추가의 전략 및 이들을 제거하기 위한 일반적인 방법이 T.W. greene & P.G.M. Wuts, Protecting groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), 369-441 (Publisher: John Wiley and Sons, Inc., New York, N.Y.) 에 기재되어 있다.
일반적인 제조 방법:
화학식 I 의 화합물의 제조:
화학식 I 의 화합물을 하기 제시되는 방법, 실시예에서 제시되는 방법 또는 유사한 방법에 의해 제조할 수 있다. 최적의 반응 조건은 사용되는 특정한 시약 또는 용매에 따라 달라질 수 있지만, 이러한 조건은 일상적인 최적화 절차에 의해서 당업자에 의해 결정될 수 있다.
이하의 섹션은 화학식 I 의 화합물의 일반적인 제조 방법을 기재한다. 달리 나타내지 않는 한, 일반적인 기 V, R1, R2, R3, R4, L, M, MA, MB, R1A, R2A, R3A 및 R1B 는 화학식 I 에서 정의된 바와 같다. 하기의 맥락 전체에 걸쳐서 반복적으로 사용되는 일반적인 합성 방법은 상기 "일반 반응 기법" 의 섹션을 참고하며, 이에 기재되어 있다. 일부 경우에 있어서, 특정한 일반적인 기는 하기의 절차 및 반응식에서 예시되는 어셈블리와 양립가능하지 않을 수 있으며, 그래서 보호기의 사용이 필요할 것이다. 보호기의 사용은 당업계에 충분히 공지되어 있다 (예를 들어, T.W. greene, P.G.M. Wuts, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd Ed. (1999), Wiley-Interscience 참조).
R1 = H 인 화학식 I 의 화합물을 일반 반응 기법 1 을 사용해 화학식 II 의 화합물을 탈보호시킴으로써 수득할 수 있다:
Figure pct00034
[식 중, PG1 은 THP, TMSE, 벤질, 트리틸, (2-메틸프로폭시)에틸, 메톡시메틸, 알릴, tBu, COOtBu 또는 COtBu 를 나타냄]. 상기 반응을 또한 라세미 재료와 수행할 수 있으며, (R)-거울상이성질체를 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있다.
R 1 ≠ H 인 화학식 I 의 화합물의 제조:
R1 ≠ H 인 화학식 I 의 화합물을 하기에 의해 수득할 수 있다:
a) R1 = H 인 화학식 I 의 화합물을 화학식 III 의 화합물과 반응시킴:
Figure pct00035
[식 중, PGA 는 tert-부틸 또는 벤질을 나타냄]. 반응을 0℃ 부근의 온도에서 아세토니트릴과 같은 용매 중에 테트라졸과 같은 염기의 존재 하에 수행한다. 이어서, 산화 반응을 산화제로서 물 또는 MCPBA 중에 수소 퍼옥시드를 사용해 수행한다. 이러한 순서를 또한 화학식 I 의 라세미 화합물과 수행할 수 있고, (R)-거울상이성질체를 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있다. 앞서 언급된 반응 조건과 양립가능하지 않는 R3 에 존재하는 관능기 (예, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴/tert-부틸 에테르로서) 상기 반응 수행 전에 보호시킬 수 있고, 상기 반응 수행 후에 탈보호시킬 수 있다. PGA 의 최종 절단을 일반 반응 기법 5 를 사용해 수행할 수 있으며, 이는 R1 = PO3H2 인 화학식 I 의 화합물을 유도한다.
b) R1 = H 인 화학식 I 의 화합물을 화학식 IV 의 화합물과 반응시킴.
Figure pct00036
반응을 일반 반응 기법 2 를 사용해 수행할 수 있으며, 이는 R1 = C(O)R4 인 화학식 I 의 화합물을 유도한다. 이러한 반응을 또한 화학식 I 의 라세미 화합물과 수행할 수 있고, 이후 (R)-거울상이성질체를 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있다. 앞서 언급된 반응 조건과 양립가능하지 않는 R4 및 M 에 존재하는 관능기 (예, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴/tert-부틸 에테르로서) 상기 반응 수행 전에 보호시킬 수 있고, 상기 반응 수행 후에 탈보호시킬 수 있다.
c) R1 = H 인 화학식 I 의 화합물을 화학식 V 의 화합물과 반응시킴:
Figure pct00037
[식 중, Xa 는 요오드, 브롬 또는 염소를 나타내고, PGA 는 화학식 III 에서와 동일한 의미를 가짐]. 반응을 약 -50℃ 내지 rt 범위의 온도에서 THF 와 같은 용매 중에 TEA 또는 DIPEA 와 같은 유기 염기의 존재 하에 또는 NaH 또는 K2CO3 과 같은 무기 염기의 존재 하에 수행할 수 있다. 앞서 언급된 반응 조건과 양립가능하지 않는 M 에 존재하는 관능기 (예, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴/tert-부틸 에테르로서) 상기 반응 수행 전에 보호시킬 수 있고, 상기 반응 수행 후에 탈보호시킬 수 있다. 이러한 순서를 또한 화학식 I 의 라세미 화합물과 수행할 수 있고, 이후 (R)-거울상이성질체를 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있다. PGA 의 최종 절단을 일반 반응 기법 5 를 사용해 수행할 수 있으며, 이는 R1 = CH2-O-PO3H2 인 화학식 I 의 화합물을 유도한다.
d) R1 = H 인 화학식 I 의 화합물을 DMF 또는 피리딘과 같은 용매 중에 Pyr·SO3 착물 또는 Me2NCHO·SO3 착물과 반응시켜 R1 = SO3H 인 화학식 I 의 화합물을 유도함. 앞서 언급된 반응 조건과 양립가능하지 않는 M 에 존재하는 관능기 (예, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴/tert-부틸 에테르로서) 상기 반응 수행 전에 보호시킬 수 있고, 상기 반응 수행 후에 탈보호시킬 수 있다. 이러한 순서를 또한 화학식 I 의 라세미 화합물과 수행할 수 있고, 이후 (R)-거울상이성질체를 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있다.
원하는 경우, 이렇게 수득한 화학식 I 의 화합물을 표준 방법을 사용하여 이의 염으로, 및 특히 이의 약학적으로 허용가능한 염으로 전환시킬 수 있다.
또한, 화학식 I 의 화합물이 거울상이성질체들의 혼합물 형태로 수득될 때마다, 거울상이성질체를 당업자에게 공지된 방법을 사용하여, 예를 들어 부분입체이성질체 염의 형성과 분리에 의해, 또는 Regis Whelk-O1(R,R) (10 ㎛) 컬럼, Daicel ChiralCel OD-H (5-10 ㎛) 컬럼, 또는 Daicel ChiralPak IA (10 ㎛) 또는 AD-H (5 ㎛) 컬럼과 같은 키랄 정지상에서의 HPLC 에 의해 분리할 수 있다. 키랄 HPLC 의 전형적인 조건은, 0.8 내지 150 mL/min 의 유속에서, 용리액 A (EtOH, TEA 또는 디에틸아민과 같은 아민의 존재 또는 부재 하에서) 와 용리액 B (Hex) 의 등용매 혼합물이다. 특정 조건이 하기 실험부에 나열되어 있다.
화학식 II 의 화합물의 제조:
화학식 II 의 화합물을 하기에 의해 수득할 수 있다:
a) 일반 반응 기법 2 를 사용해, 화학식 VI 의 화합물을 화학식 VII 의 화합물과 반응시키는데 (이러한 반응을 또한 화학식 VI 의 라세미 화합물과 수행할 수 있고, 이후 (R)-거울상이성질체를 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있음)
Figure pct00038
[식 중, PG1 은 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가짐]
이로써, 일반 반응 기법 2 에 언급된 커플링 조건과 양립가능하지 않는 M 에 존재하는 관능기 (예, 아미노 또는 히드록시) 를 (각각 카르바메이트 또는 THP/실릴 에테르로서) 상기 반응 수행 전에 보호시킬 수 있고, 상기 반응 수행 후에 탈보호시킬 수 있음; 또는
b) 일반 반응 기법 3 을 사용해, 화학식 VIII 의 보론 유도체
Figure pct00039
[식 중, D1 및 D2 는 H, 메틸 또는 에틸을 나타내거나, 또는 D1 및 D2 는 함께 CH2C(Me)2CH2 또는 C(Me)2C(Me)2 를 나타냄] 를 화학식 IX 의 화합물
Figure pct00040
[식 중, Xb 는 할로겐, 예컨대 브롬 또는 요오드를 나타내고, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가짐] 과 반응시킴 (이러한 반응을 또한 화학식 IX 의 라세미 화합물과 수행할 수 있고, 이후 (R)-거울상이성질체를 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있음); 또는
c) 일반 반응 기법 4 를 사용해, 화학식 X 의 화합물
Figure pct00041
을 상기 섹션 b) 에 정의된 바와 같은 화학식 VIII 의 화합물 (이때, Xb 는 요오드를 나타냄) 과 반응시킴 (이러한 반응을 또한 화학식 IX 의 라세미 화합물과 수행할 수 있고, 이후 (R)-거울상이성질체를 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있음); 또는
d) 일반 반응 기법 4 를 사용해, 화학식 XI 의 화합물
Figure pct00042
[식 중, Xc 는 요오드 또는 브롬 (및 바람직하게는 요오드) 을 나타냄] 을 화학식 IXa 의 화합물
Figure pct00043
[식 중, Xb 는 에티닐을 나타내고, PG 는 화학식 II 에서와 동일한 의미를 가짐] 과 반응시킴 (이러한 반응을 또한 화학식 IXa 의 라세미 화합물과 수행할 수 있고, 이후 (R)-거울상이성질체를 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있음); 또는
e) 일반 반응 기법 4 를 사용해, 화학식 XII 의 화합물
Figure pct00044
[식 중, Xd 는 요오드 또는 브롬을 나타냄] 을 섹션 d) 에 정의된 바와 같은 화학식 IXa 의 화합물과 반응시킴 (이러한 반응을 또한 화학식 IXa 의 라세미 화합물과 수행할 수 있고, 이후 (R)-거울상이성질체를 반응 생성물의 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있음).
화학식 VI, VII, VIII, IX, IXa, X, XI 및 XII 의 합성 중간체의 제조:
화학식 VI 의 화합물:
화학식 VI 의 화합물을 이하의 반응식 1 에 요약되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00045
반응식 1 에서, R' 는 Et 또는 tBu 이다. 반응을 또한 라세미 재료와 수행할 수 있고, (R)-거울상이성질체를 적합한 경우 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있다.
화학식 I-3 의 유도체를, 화학식 I-1 의 유도체를 화학식 I-2 의 브로마이드와 rt 내지 80℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 에서 DMF 와 같은 용매 중에 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (반응식 1). 일반 반응 기법 5 를 사용해, 화학식 I-3 의 유도체를 화학식 VI 의 화합물로 변환시킬 수 있다.
화학식 VII 의 화합물:
화학식 VII 의 화합물은 시판되거나 (PG1 = TMSE, 트리틸, 메톡시메틸, THP, tBu, COOtBu 또는 알릴), 또는 이를 WO 2010/060785 (PG1 = (2-메틸프로폭시)에틸) 또는 Marmer and Maerker, J. Org. Chem. (1972), 37, 3520-3523 (PG1 = COtBu) 에 따라 제조할 수 있다.
화학식 VIII 의 화합물:
A 가 결합이고, D1 및 D2 가 각각 H 또는 (C1-C2)알킬인 화학식 VIII 의 화합물은 시판되거나, 또는 이를 트리((C1-C2)알킬)보레이트 및 상응하는 시판용 브로모 유도체로부터 개시하여 (임의로는 이후에 산성 가수분해가 뒤따름) Sleveland et al., Organic Process Research & Development (2012), 16, 1121-1130 에 따라 제조할 수 있다. A 가 결합을 나타내고, D1 및 D2 가 함께 CH2C(Me)2CH2 또는 C(Me)2C(Me)2 를 나타내는 화학식 VIII 의 화합물은 시판되거나, 또는 이를 상응하는 시판용 화학식 VIII 의 브로모 유도체와 함께 비스(피나콜라토)디보란 또는 5,5-디메틸-1,3,2-디옥사보리난 (둘 모두는 시판됨) 으로부터 개시하여 제조할 수 있다.
화학식 IX 및 IXa 의 화합물:
화학식 IX 및 IXa 의 화합물을 이하의 반응식 2 에 요약되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00046
반응식 2 에서, R' 는 Et 또는 tBu 이고, Xb 는 할로겐 (예컨대, 요오드 또는 브롬) 또는 에티닐을 나타내고, PG1 은 화학식 II 에서와 동일한 의미를 갖는다. 반응을 또한 라세미 재료와 수행할 수 있고, (R)-거울상이성질체를 적합한 경우 임의의 단계에서 키랄 HPLC 분리에 의해 수득할 수 있다.
화학식 II-2 의 유도체를, 화학식 II-1 의 유도체를 rt 내지 약 80℃ 범위의 온도, 바람직하게는 약 80℃ 에서 DMF 와 같은 용매 중에 K2CO3 과 같은 염기의 존재 하에 화학식 I-2 의 브로마이드와 반응시킴으로써 수득할 수 있다 (반응식 2). Xb = Br 인 화학식 II-1 및 II-2 의 화합물을, 약 150℃ 에서 마이크로파 오븐에서 또는 rt 내지 100℃ 범위의 온도에서 디옥산과 같은 용매 중에 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥사-1,2-디아민과 같은 리간드 및 구리(I) 염의 존재 하에 NaI 와의 반응에 의해 Xb = 요오드인 상응하는 화학식 II-1 또는 II-2 의 화합물로 변환시킬 수 있다. Xb = 에티닐인 화학식 II-2 의 화합물을, THF 중에 TBAF 로의 처리가 뒤따르는 일반 반응 기법 4 를 사용해 Xb = 요오드인 화학식 II-2 의 화합물을 트리메틸실릴아세틸렌 (III-1) 과 반응시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 II-3 의 유도체를 일반 반응 기법 5 를 사용해 화학식 II-2 의 유도체로부터 수득할 수 있다. 화학식 II-3 의 화합물을 일반 반응 기법 2 를 사용해 화학식 VII 의 화합물과 반응시켜 화학식 IX 또는 IXa 의 화합물을 수득할 수 있다. Xb = 에티닐인 화학식 IXa 의 화합물을, 앞서 언급된 순서를 사용해 Xb = 브롬 또는 요오드인 화학식 IX 의 화합물의 반응에 의해 수득할 수 있다.
화학식 X 의 화합물:
화학식 X 의 화합물은 시판되거나, 또는 이를 이하의 반응식 3 에 요약되어 있는 바와 같이 제조할 수 있다.
Figure pct00047
Xc 가 요오드를 나타내는 화학식 XI 의 화합물을, 화학식 XI 의 유도체를 수득하는, THF 중에 TBAF 로의 처리가 뒤따르는 일반 반응 기법 4 를 사용해 트리메틸실릴아세틸렌 (III-1) 과 반응시킬 수 있다 (반응식 3).
화학식 XI 의 화합물:
Xc 가 브롬을 나타내는 화학식 XI 의 화합물은 시판되거나, 또는 이를 당업자에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다. Xc 가 요오드를 나타내는 화학식 XI 의 화합물을, 약 150℃ 에서 마이크로파 오븐에서 또는 rt 내지 100℃ 범위의 온도에서 디옥산과 같은 용매 중에 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥사-1,2-디아민과 같은 리간드 및 구리(I) 염의 존재 하에 NaI 와의 반응에 의해 상응하는 브롬 유도체로부터 수득할 수 있다.
화학식 XII 의 화합물:
Xd 가 요오드를 나타내는 화학식 XII 의 화합물을, KOH 와 같은 무기 염기의 존재 하에 요오드를 사용함으로 Xd 가 H 인 상응하는 화합물의 요오드화에 의해 제조할 수 있다. Xd 가 브롬을 나타내는 화학식 XII 의 화합물을, 아세톤 또는 MeCN 과 같은 용매 중에 AgNO3 의 존재 하에 NBS 로 처리함으로써 Xd 가 H 인 상응하는 화합물로부터 제조할 수 있다.
기타 합성 중간체 및 출발 재료:
화학식 II-1 의 화합물은 시판되거나, 또는 이를 당업자에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
화학식 I-2 의 화합물을 하기 실험 섹션에 기재된 방법과 유사하게 (제조 A 및 B 참조), 또는 당업자에 공지된 표준 방법에 의해 제조할 수 있다.
본 발명의 특정한 구현예가 하기의 실시예에 기재되어 있으며, 이는 본 발명을 보다 상세하게 예시하기 위한 것이고, 본 발명의 범위를 제한하지 않는다.
실시예
모든 온도는 ℃ 로 표시된다. 달리 지시되지 않는 한, 반응은 rt 에서 일어난다. 반응 혼합물의 워크-업 절차 동안 액체-액체 추출로부터 유도되는 수합한 유기층을 달리 지시되지 않는 한 최소 부피의 염수로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 증발 건조시켜 소위 증발 잔류물을 수득한다.
분석적 TLC 특징분석를 0.2 mm 플레이트: Merck, Silica gel 60 F254 로 수행하였다. 용리를 EA, Hept, DCM, MeOH 또는 이의 혼합물로 수행한다. 검출을 UV 또는 KMnO4 (3 g), K2CO3 (20 g), 5% NaOH (3 mL) 및 H2O (300 mL) 의 용액으로 후속 가열 하에 수행하였다.
CC 를 Brunschwig 60A 실리카 겔 (0.032-0.63 ㎜) 을 사용하여, 또는 ISCO CombiFlash 시스템 및 예비충전된 SiO2 카트리지를 사용하여 수행하였으며, 용리를 Hept-EA 또는 DCM-MeOH 혼합물에 의해 적절한 구배로 수행하였다. 화합물이 산 관능기를 함유한 경우, 1% 의 AcOH 를 용리액(들) 에 첨가하였다. 화합물이 염기성 관능기를 함유한 경우, 25% aq. NH4OH 를 용리액에 첨가하였다.
화합물을 1H-NMR (300 MHz, Varian Oxford; 400 MHz, Bruker Avance 400 또는 500 MHz, Bruker Avance 500 Cryoprobe) 에 의해 특징분석하였다. 화학적 이동 δ 는 사용되는 용매에 대해 ppm 으로 제시된다; 다중도: s = 일중항, d = 이중항, t = 삼중항, q = 사중항, p = 오중항, hex = 육중항, hep = 칠중항, m = 다중항, br. = 브로드 (broad); 커플링 상수 J 는 Hz 로 제시된다. 대안적으로, 화합물을 LC-MS (DAD 및 ELSD 를 갖춘 Agilent 1100 Binary Pump 가 구비된 Sciex API 2000, 또는 Agilent 1200 Binary Pump, DAD 및 ELSD 가 구비된 Agilent quadrupole MS 6140); TLC (TLC 플레이트, Merck, Silica gel 60 F254); 또는 용융점에 의해 특징분석하였다.
분석용 LC-MS 데이터는 하기의 각각의 조건을 사용하여 수득하였다:
o 컬럼: Zorbax SB-Aq, 30.5 ㎛, 4.6 × 50 ㎜;
o 주입 부피: 1 μL;
o 컬럼 오븐 온도: 40℃;
o 검출: UV 210 ㎚, ELSD 및 MS;
o MS 이온화 모드: ESI+;
o 용리액: A: H2O + 0.04% TFA; 및 B: MeCN;
o 유속: 40.5 mL/min;
o 구배: 5% B 에서 95% B (0.0 min - 1.0 min), 95% B (1.0 min - 1.45 min).
각각의 시험 화합물의 상응하는 [M+H+] 피크(들) 에 대해 제시되는 십진법의 수는 실제로 사용되는 LC-MS 장치의 정확도에 의존한다.
prep-HPLC 정제를 하기의 각각의 조건을 사용하여, Gilson 215 오토샘플러, Gilson 333/334 펌프, Dionex MSQ Plus 검출기 시스템 및 Dionex UVD340U (또는 Dionex DAD-3000) UV 검출기가 장착된 gilson HPLC 시스템 상에서 수행하였다:
· 방법 1:
o 컬럼: Waters Atlantis T3 OBD, 10 ㎛, 30 × 75 ㎜;
o 유속: 75 mL/min;
o 용리액: A: H2O + 0.1% HCOOH; B: MeCN + 0.1% HCOOH;
o 구배: 90% A 에서 5% A (0.0 min - 4.0 min), 5% A (4.0 min - 6.0 min).
· 방법 2:
o 컬럼: Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30×75 mm;
o 유속: 75 mL/min;
o 용리액: A: H2O + 25% aq. NH4OH 용액 (0.5%v/v); B: MeCN;
o 구배: 90% A 에서 5% A (0.0 min - 4.0 min), 5% A (4.0 min - 6.0 min).
· 방법 3:
o 컬럼: Waters XBridge C18, 10 ㎛, 30 × 75 mm;
o 유속: 75 mL/min;
o 용리액: A: H2O + 0.5% HCOOH; B: MeCN;
o 구배: 90% A 에서 5% A (0.0 min - 4.0 min), 5% A (4.0 min - 6.0 min).
이하의 조건을 사용하여 반-분취용 키랄 HPLC 를 수행하였다.
반-분취용 키랄 HPLC 방법 A:
반-분취용 키랄 HPLC 를 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호 안에 나타나는 용리 혼합물, 유속 및 검출 조건을 사용하여, Daicel ChiralPak AS-H 컬럼 (250 × 30 mm, 5 ㎛) 상에서 수행한다. 체류 시간을 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호 안에 나타나는 유속을 갖는 동일한 용리 혼합물을 사용하여, Daicel ChiralPak AS-H 컬럼 (250 × 4.6 mm, 5 ㎛) 상에서 분석용 샘플을 용리시킴으로써 수득한다.
반-분취용 키랄 HPLC 방법 B:
반-분취용 키랄 HPLC 를 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호 안에 나타나는 용리 혼합물, 유속 및 검출 조건을 사용하여, Daicel ChiralPak AY-H 컬럼 (20 × 250 ㎜, 5 ㎛) 상에서 수행한다. 체류 시간을 상응하는 실험 프로토콜에서의 괄호 안에 나타나는 유속을 갖는 동일한 용리 혼합물을 사용하여, Daicel ChiralPak AY-H 컬럼 (4.6 × 250 ㎜, 5 ㎛) 상에서 분석용 샘플을 용리시킴으로써 수득한다.
절차:
절차 A:
브로모 유도체 (0.44 mmol), 페닐보론산 또는 보로네이트 에스테르 유도체 (0.44 mmol), K2CO3 (0.105 g; 0.75 mmol) 및 Pd(PPh3)4 (0.055 g; 0.047 mmol) 의 혼합물을 15 min 동안 질소로 플러싱한다. 디옥산 (4.8 mL) 및 물 (0.7 mL) 을 첨가하고, 혼합물을 1 h 동안 환류시킨다. 냉각 후에, 물 (15 mL) 및 EA (20 mL) 를 첨가하고, 2 개의 층을 분리시킨다. 수성층을 EA (2 x 20 mL) 로 추출한다. 이후, 증발 잔류물을 CC (Hept-EA 또는 DCM-MeOH) 로 정제한다.
절차 B:
EtOH (3 mL) 중의 THP-보호된 히드록삼산 유도체 (0.41 mmol) 에 PPTS (0.25 mmol) 를 첨가한다. 혼합물을 80℃ 에서 2 h 동안 교반하고, rt 로 냉각하고, CC (DCM-MeOH), 또는 적합한 방법을 사용해 prep-HPLC, 또는 적합한 prep-HLC 방법으로 직접 정제한다.
절차 C:
CuI (0.035 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.02 mmol), 말단 알킨 유도체 (0.17 mmol) 및 요오도알킨 (0.18 mmol) 을 2-구 둥근 플라스크에 도입시킨다. 분위기를 30 min 동안 질소로 플러싱한 후, 탈기된 THF (1.5 mL) 및 탈기된 TEA (0.43 mmol) 를 첨가한다. 현탁물을 질소 분위기 하에 rt℃ 에서 16h 동안 교반한다. 농축 건조시킨 다음, 잔류물을 이후 CC (Hept-EA 또는 DCM-MeOH) 또는 적합한 prep-HLC 방법으로 정제한다.
절차 D:
CuI (0.1 mmol), PdCl2(PPh3)2 (0.04 mmol), 요오도 유도체 (0.34 mmol) 및 말단 알킨 유도체 (0.36 mmol) 를 2-구 둥근 플라스크에 도입시킨다. 분위기를 30 min 동안 질소로 플러싱한 후, 탈기된 THF (2 mL) 및 탈기된 TEA (1.22 mmol) 를 첨가한다. 현탁물을 질소 분위기 하에 50℃ 에서 4h 동안 교반한다. 농축 건조시킨 후, 잔류물을 CC (Hept-EA 또는 DCM-MeOH) 또는 적합한 prep-HPLC 로 정제한다.
절차 E:
H2O (0.5 mL) 중의 THP-보호된 히드록삼산 유도체 (0.169 g, 0.28 mmol) 에 TFA (0.8 mL) 를 첨가하였다. rt 에서 1 시간 교반 후에, 혼합물을 적합한 방법을 사용해 prep-HPLC 로 직접 정제하였다.
절차 F:
CuCl (0.046 mmol) 및 NH2OH·HCl (0.63 mmol) 를 n-BuNH2 (수 중 30%, 0.17 mL) 중에 용해시킨다. 말단 알킨 (0.344 mmol) 을 첨가하고, 반응 혼합물을 얼음-냉각한다. 디옥산 (0.2 mL) 중의 할로-알킨 (0.462 mmol) 을 첨가하고, 반응을 0℃ 에서 1h 진행한다. 이후, 반응 혼합물을 1h 에 걸쳐 rt 로 가온시킨다. 물 (5 mL) 및 EA (30 mL) 를 첨가하고, 2 개의 상을 분리시킨다. 수성층을 EA (10 mL) 로 추출한다. 이후, 증발 잔류물을 CC, 또는 적합한 방법을 사용해 prep-HPLC 로 정제하여 비스-알킨 생성물을 수득한다.
절차 G:
MeOH (1.2 mL) 및 물 (0.4 mL) 중의 THP-보호된 히드록삼산 유도체 (0.22 mmol) 의 용액에 2M HCl (0.7 mL; 1.2 mmol) 을 첨가한다. 반응 혼합물을 rt 에서 완료될 때까지 교반한다. 반응 혼합물을 sat. NaHCO3 용액으로의 중화 후에 DCM-MeOH (9-1, 3 x 20 mL) 로 추출한다. 이후, 증발 잔류물을 CC (DCM-MeOH), 또는 적합한 방법을 사용해 prep-HPLC 로 정제한다.
절차 H:
디옥산 (0.3 mL) 중 4M HCl 중의 THP-보호된 히드록삼산 유도체 (0.22 mmol) 의 용액을 rt 에서 10 min 교반하였다. 혼합물을 적합한 방법을 사용해 prep-HPLC 로 직접 정제하였다.
제조:
제조 A: (2RS)-tert-부틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
A.i. (2RS)-tert-부틸 2-(메틸술포닐)프로파노에이트:
tBuOH (350 mL) 중의 나트륨 메탄술피네이트 (100 g; 929 mmol) 의 현탁물에 tert-부틸-2-브로모프로피오네이트 (150 mL; 877 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 약 90℃ 에서 24 h 동안 질소 분위기 하에 교반한 후, rt 로 냉각하고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 물 (750 mL) 및 EA (600 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 EA (2 x 500 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물은 표제 화합물을 백색 황색 고체로서 수득하게 하였다 (175 g, 96% 수율).
Figure pct00048
A.ii. (2RS)-tert-부틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
DMF (750 mL) 중의 중간체 A.i (130 g; 626 mmol) 의 얼음-냉각된 현탁물에 1.5 h 동안 NaH (미네랄 오일 중 60%; 32.1 g; 802 mmol) 를 적가하는데, 온도를 7℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 0℃ 에서 1.5 h 동안 교반하고, rt 에 도달시키고, rt 에서 0.5 h 동안 교반하였다. 혼합물을 얼음 배쓰로 12℃ 로 냉각한 후, 1,2-디브로모에탄 (166 mL; 1.9 mol) 을 적가하는데, 온도를 22℃ 미만으로 유지하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 2 h 동안 교반하였다. 혼합물을 빙수 (1 L) 및 Et2O (1 L) 에 붓고, 수성층을 Et2O (2 x 750 mL) 로 추출하였다. 유기층을 빙수 (2 x 500 mL) 로 세정하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물을 옅은 황색빛 오일로서 수득하였다 (116.8 g; 59% 수율).
Figure pct00049
제조 B: (R)-tert-부틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
제조 A 의 화합물 (69 g) 을 반-분취용 키랄 HPLC 방법 A (Hept-EtOH 9-1; 유속: 34 mL/min; 220 nM 에서 UV 검출) 에 의해 분리시키고; 각각의 체류 시간 (유속: 0.8 mL/min) 은 9.1 및 10.5 min 였다. 제 2 용리 화합물로서 식별되는 표제 (R)-거울상이성질체를 무색 오일로서 수득하였다 (29.5 g).
Figure pct00050
제조 C: 2-(RS)-4-(6-브로모-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
C.i. (2RS)-tert-부틸 4-(6-브로모-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
DMF (4.2 mL) 중의 제조 A 의 화합물 (0.348 g; 1.1 mmol) 및 6-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (EP1988077 에 기재된 바와 같이 제조함, 0.214 g; 1 mmol) 의 용액에 K2CO3 (0.212 g, 1.53 mmol) 을 첨가하였다. 반응은 60℃ 에서 16h 동안 진행되었다. 물 (20 mL) 을 첨가하고, 수득한 혼합물을 EA (3 x 20 mL) 로 3 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (EA-Hept) 로 정제하여 표제 화합물 (0.396 g; 88% 수율) 을 주황색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00051
C.ii. (2RS)-4-(6-브로모-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노산:
디옥산 (5.5 mL) 중 4N HCl 중의 중간체 C.i (0.396 g; 0.88 mmol) 의 혼합물에 물 (0.212 mL) 을 첨가하였다. 수득한 혼합물을 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 농축 건조시켰다. 잔류물을 Et2O 로 2 회 공증발시켜 미정제 표제 화합물 (0.386 g; > 95% 수율) 을 갈색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00052
C.iii. (2RS)-4-(6-브로모-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((2RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
DMF (3.6 mL) 중의 중간체 C.ii (미정제, 0.386 g) 의 용액에 연속적으로 HOBT (0.277 g; 1.99 mmol), TEA (0.369 mL; 2.65 mmol), THPONH2 (0.229 g; 1.92 mmol) 및 EDC.HCl (0.346 g; 1.79 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 24h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (10 mL) 및 EA (15 mL) 사이에 분배시켰다. 유기층을 물 (10 mL), aq. NaHSO4 (5% w/w, 10 mL) 및 sat. aq. NaHCO3 (10 mL) 로 세정하였다. 증발 잔류물은 표제 화합물 (0.407 g; 94% 수율) 을 황색빛 발포체로서 수득하게 하였다.
Figure pct00053
MS (ESI, m/z): 491.16 [M+H+] (C18H23N2O7BrS); tR = 0.82 min.
제조 D: (2RS)-4-(6-요오도-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((2RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
D.i. 6-요오도벤조[d]옥사졸-2(3H)-온:
1,4-디옥산 (5 mL) 중의 6-브로모벤조[d]옥사졸-2(3H)-온 (0.651 g; 3.04 mmol) 의 용액에 트랜스-N-N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (0.05 mL; 0.32 mmol), NaI (0.934 g; 6.23 mmol) 및 이후 CuI (0.043 g; 0.22 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 180℃ 에서 마이크로파 조사 하에 40 min 동안 가열하였다. 냉각 후에, 반응 혼합물을 물 (15 mL) 및 EA (20 mL) 중에서 희석하였다. 수성층을 EA (3 x 15 mL) 로 3 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물 (0.352 g; 44% 수율) 을 적색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00054
D.ii. (2RS)-4-(6-요오도-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((2RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 D.i (0.352 g; 1.65 mmol) 로부터 개시하고, 제조 C, 단계 C.i (71% 수율), 단계 C.ii (>95% 수율) 및 C.iii (97% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.322 g) 을 갈색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00055
제조 E: (2R)-4-(6-에티닐-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
E.i. (2RS)-4-(6-요오도-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((2RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 D.i (9.45 g; 44.2 mmol) 및 제조 B 의 화합물 (15.31 g; 48.6 mmol) 로부터 개시하고, 제조 C, 단계 C.i (55% 수율), C.ii (84% 수율) 및 C.iii (86% 수율) 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (9.24 g) 을 CC (Hept-EA) 에 의한 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00056
E.ii. (2R)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(2-옥소-6-((트리메틸실릴)에티닐)벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-(((2RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
탈기된 THF (129 mL) 중의 CuI (0.670 g, 3.52 mmol) 및 중간체 E.i (9.240 g; 17.6 mmol) 의 혼합물에 PdCl2(PPh3)2 (1.235 g; 1.76 mmol) 를 첨가하였다. 트리메틸실릴아세틸렌 (3.76 mL; 26.4 mmol) 및 탈기된 TEA (7.36 mL, 52.8 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 rt 에서 20 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물 (7.54 g; 84% 수율) 을 베이지색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00057
E.iii. (2R)-4-(6-에티닐-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((2RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
THF (31.3 mL) 중의 중간체 E.ii (7.540 g, 14.8 mmol) 의 용액에 TBAF (THF 중 1M, 31.3 mL; 31.3 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 15 min 동안 질소 하에 교반하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여 표제 화합물 (4.28 g; 66% 수율) 을 황백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00058
제조 F: 1-(브로모에티닐)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드:
F.i. Tert-부틸 (1-포르밀시클로프로필)카르바메이트:
-20℃ 로 냉각된, DCM (235 mL) 중의 tert-부틸 (1-(히드록시메틸)시클로프로필)카르바메이트 (시판, 15 g; 80.3 mmol) 의 용액에 15min 에 걸쳐 DIPEA (45 mL; 263 mmol) 를 서서히 첨가하였다. DMSO (108 mL; 1.52 mol) 중의 Pyr.SO3 (38.75 g; 110 mmol) 의 용액을 45min 에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 2h45 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 물 (1 L) 및 DCM (200 mL) 사이에 분배시켰다. 2 개의 층을 분리시키고, 수성층을 DCM (300 mL) 으로 한 번 더 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물 (13.18 g; 89% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00059
F.ii. Tert-부틸 (1-(2,2-디브로모비닐)시클로프로필)카르바메이트:
-20℃ 에서 냉각된, DCM (40 mL) 중의 CBr4 (18.3 g, 54.8 mmol) 의 용액에 1h 에 걸쳐 DCM (65 mL) 중의 트리페닐포스핀 (29.6 g; 107 mmol) 의 용액을 적가하였다. 용액을 0℃ 로 서서히 가온시킨 후, -78℃ 로 냉각하였다. TEA (7.5 mL; 53.9 mmol) 를 첨가하였다. DCM (50 mL) 중의 중간체 F.i (5.0 g, 26.9 mmol) 의 용액을 45 min 에 걸쳐 -78℃ 에서 적가하였다. IT 를 -72℃ 하에서 유지하였다. 현탁물을 이러한 온도에서 30 min 동안 교반을 유지한 후, 15℃ 로 가온하였다. 혼합물을 Et2O (20 mL) 중에서 희석하고, 고체를 여과해냈다. 여과물을 농축 건조시키고, 잔류물을 CC (EA-Hept) 로 정제하여 표제 화합물 (7.7g, 84% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00060
F.iii. Tert-부틸 (1-(브로모에티닐)시클로프로필)카르바메이트:
-78℃ 에서 냉각된, 건조 THF (10 mL) 중의 중간체 F.ii (1.5 g; 4.4 mmol) 의 용액을 1 h 30 에 걸쳐 건조 THF (24.2 mL) 중의 t-BuOK (2.71 g; 24.2 mmol) 의 새로이 제조한 현탁물로 적하 처리하였다. IT 를 -73℃ 하에 유지하였다. 혼합물을 2 h 동안 -75℃ 에서 교반하였다. 현탁물을 0℃ 로 서서히 가온시키고, 혼합물을 이러한 온도에서 1 h 동안 교반하였다. 염수 (50 mL) 를 2 min 에 걸쳐 서서히 첨가하였다. IT 를 9℃ 로 증가시켰다. 혼합물을 rt 에 도달시켰다. Et2O (60 mL) 를 첨가하였다. 수성층을 분리시키고, Et2O (70 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 염수 (30 mL) 로 세정하고, Na2SO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축시켜 표제 화합물 (1.08 g; 95% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00061
F.iv. 1-(브로모에티닐)시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드:
디옥산 (10.2 mL) 중 4N HCl 중의 중간체 F.iii (2.66 g; 10.2 mmol) 의 용액을 1 h 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 증발시키고, 잔류물을 Et2O (15 mL) 로 분쇄하고, 여과하고, 고체를 진공에서 건조시켜 표제 화합물 (1.97 g; 84% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00062
제조 G: 1-(브로모에티닐)-N-메틸시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드:
G.i. Tert-부틸 (1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)카르바메이트:
DCM (40 mL) 중의 tert-부틸 (1-(히드록시메틸)시클로프로필)카르바메이트 (3.5 g; 18.7 mmol) 및 이미다졸 (2.54 g; 37.4 mmol) 의 용액에 TBDPSCl (4.11 mL; 18.7 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 4 h 동안 교반하였다. 물 (50 mL) 및 DCM (20 mL) 을 첨가하였다. 2 개의 층을 분리시키고, 수성상을 DCM (2 x 25 mL) 으로 2 회 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (EA-Hept) 로 정제하여 표제 화합물 (8.85 g; >95% 수율) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00063
G.ii. Tert-부틸 (1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)(메틸)카르바메이트:
건조 DMF (21 mL) 중의 NaH (오일 분산물 중 60%, 1.33 g; 33.2 mmol) 의 현탁물을 건조 DMF (13 mL) 중의 중간체 Gi (7.85 g; 18.4 mmol) 의 얼음-냉각된 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반한 후, MeI (1.38 mL; 22.1 mmol) 를 적가하였다. rt 에서 3 h 교반 후에, 물 (200 mL) 을 조심스럽게 첨가하고, 수득한 현탁물을 EA (2 x 100 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물 (5.78 g; 71% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 440.1 [M+H+] (C26H37NO3Si); tR = 1.15 min.
G.iii. 1-(브로모에티닐)-N-메틸시클로프로판-1-아민 히드로클로라이드:
중간체 G.ii (6.57 g; 14.9 mmol) 로부터 개시하고, 연속하여 제조 E, 단계 E.iii (97% 수율) 및 제조 F, 단계 F.i (91% 수율), F.ii (91% 수율), F.iii (98% 수율) 및 F.iv (98% 수율) 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (2.4 g) 을 Et2O 중 최종 분쇄 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00064
제조 H: ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메탄올:
H.i. ((1S * ,2S * )-2-(2,2-디브로모비닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
-20℃ 에서 냉각된, DCM (60 mL) 중의 CBr4 (30.0 g; 88.9 mmol) 의 용액에 45 min 에 걸쳐 DCM (100 mL) 중의 PPh3 (45.8 g, 175 mmol) 의 용액을 적가하였다. 혼합물을 이러한 온도에서 30 min 동안 교반을 유지한 후, -78℃ 로 냉각하였다. DCM (80 mL) 중의 ((1S*,2S*)-2-포르밀시클로프로필)메틸 아세테이트 (6.18 g, 43.5 mmol, WO 2012/154204 에 기재된 바와 같이 제조함) 의 용액을 45 min 에 걸쳐 적가하는데, IT 를 -70℃ 미만으로 유지하였다. 혼합물을 이러한 온도에서 30 min 동안 교반하고, 1 h 에 걸쳐 rt 로 가온시켰다. 용매를 진공에서 제거하고, 잔류물을 CC (EA-Hept) 로 정제하여 표제 아세테이트를 투명 오일로서 수득하였다 (4.84 g; 37% 수율).
Figure pct00065
H.ii. ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트
및 ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트:
THF (75 mL) 중의 중간체 H.i (3.94 g; 13.2 mmol) 의 용액에 TBAF 3 수화물 (23.2 g; 72.8 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 60℃ 에서 4 h 동안 가열하였다. 반응 혼합물을 rt 로 냉각하고, 디에틸 에테르 (150 mL) 로 희석하였다. 유기상을 물 (60 mL) 및 염수 (60 mL) 로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (EA-Hept) 로 정제하여 표제 화합물을 황색 오일로서 수득하였다 (1.76 g, 61% 수율). 라세미 생성물을 반-분취용 키랄 HPLC 방법 A (Hept-EtOH 9-1; 유속: 20 mL/min, 223 nm 에서 UV 검출) 로 분리시키고, 각각의 체류 시간 (유속: 0.8 mL/min) 은 5.9 및 8.7 min 였다. 표제 거울상이성질체를 투명 오일로서 수득하였다 (각각 0.64 g).
제 1-용리 거울상이성질체, (1S,2S)-배열:
Figure pct00066
제 2-용리 거울상이성질체, (1R,2R)-배열:
Figure pct00067
이들 화합물의 각각의 절대 배열을, 제 2-용리 거울상이성질체의 상응하는 (S) 및 (R) α-메톡시-α-트리플루오로메틸페닐아세틸 에스테르로의 변환 및 Tsuda et al. in Chem. Pharm. Bull. (2003), 51, 448-451 에 기재된 바와 같이 이의 NMR 스펙트럼의 차후의 분석을 통해 측정하였다.
H.iii. ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메탄올:
MeOH (22.9 mL) 중의 (1S,2S)-배열 중간체 H.ii (1 g, 4.61 mmol) 의 용액에 K2CO3 (1.273 g, 9.21 mmol) 을 첨가하였다. 현탁물을 2 h 동안 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM-MeOH 9-1 (100 mL) 중에서 희석하고, 15% aq. NaHSO4 용액 (30 mL) 으로 세정하였다. 수성층을 DCM-MeOH 9-1 (2 x 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 화합물 (0.803 g, >95% 수율) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00068
제조 I: ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트:
I.i. ((1R * ,2R * )-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메탄올:
-78℃ 로 냉각된, THF (9 mL) 중의 에틸 (1R*,2R*)-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로판-1-카르복실레이트 (0.5 g; 1.25 mmol; Sakagami et al., Bioorg. Med. Chem. (2008), 16(8), 4359-4366 에 기재된 바와 같에 제조함) 의 용액에 LiBH4 (THF 중 2M; 2.2 mL; 4.4 mmol) 를 적가하였다. 반응 혼합물을 rt 에 도달시키고, rt 에서 24 h 동안 교반하였다. MeOH (2 mL) 를 조심스럽게 첨가하고, 반응 혼합물을 20 min 동안 교반하고, 농축 건조시키고, 물 (10 mL) 및 DCM (15 mL) 사이에 분배시켰다. 수성층을 DCM (2 x 10 mL) 으로 추출하였다. 수합한 유기층을 Na2SO4 로 건조시키고, 여과하였다. 여과물의 농축 건조 후에, 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (0.429 g; 96% 수율).
Figure pct00069
I.ii. ((1R * ,2R * )-2-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트:
THF (93 mL) 중의 중간체 I.i (5.51 g, 15.4 mmol) 의 용액에 TEA (6 mL; 43.1 mmol) 를 첨가하였다. 벤조일 클로라이드 (3.6 mL; 30.7 mmol) 를 2 min 에 걸쳐 0℃ 에서 적가하였다. 반응 혼합물을 0℃ 에서 5 h 동안 교반한 후, 물 (75 mL) 에 부었다. 수성층을 EA (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 수합한 유기층을 MgSO4 로 건조시키고, 농축 건조시켰다. 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물을 무색 오일로서 수득하였다 (6.49 g; 91% 수율).
Figure pct00070
I.iii. ((1R * ,2R * )-1-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)메틸 벤조에이트:
THF (26 mL) 중의 중간체 I.ii (6.49 g; 14 mmol) 의 용액에 TBAF (THF 중 1M, 17 mL) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 rt 에서 45 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 진공에서 농축시키고, 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여 표제 화합물 (2.81 g; 89% 수율) 을 황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00071
I.iv. ((1R,2R)-2-(2,2-디브로모비닐)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트:
중간체 I.iii (2.77 g; 12.4 mmol) 로부터 개시하고, 연속적으로 제조 F, 단계 F.i (84% 수율), F.ii (2 eq. TEA 첨가, 77% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 거울상이성질체 (2.71 g) 의 혼합물을 수득하였다. 키랄 prep-HPLC (방법 B) (Hept-EtOH 3-7; 유속: 16 mL/min, 224 nm 에서 UV 검출) 에 의한 분리 후에, 표제 거울상이성질체 (제 1-용리 거울상이성질체) 를 백색 고체로서 수득하였다 (1.25 g). 분석적 키랄 HPLC (Hept-EtOH 3-7; 유속: 0.8 mL/min) 에서 체류 시간은 5.3 min 였다.
Figure pct00072
I.v. ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)-1-플루오로시클로프로필)메틸 벤조에이트:
THF (20 mL) 중의 중간체 I.iv (2.05 g, 5.42 mmol) 의 용액에 TBAF (THF 중 1M, 22 mL; 21.7 mmol) 를 첨가하였다. 혼합물을 밤새 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (50 mL) 및 물 (30 mL) 로 희석하였다. 2 개의 층을 분리시키고, 유기층을 EA (3 x 50 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물 (1.1 g; 68% 수율) 을 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00073
제조 J: 3-브로모프로프-2-인-1-일-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트
J.i. 3-브로모프로프-2-인-1-일 (2,5-디옥소피롤리딘-1-일) 카르보네이트:
MeCN (85 mL) 중의 3-브로모프로프-2-인-1-올 (1 g; 7.41 mmol) 의 용액에 TEA (2.1 mL; 14.8 mmol) 및 DSC (6.0 g; 22.2 mmol) 를 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 EA (100 mL) 로 희석하고, 5% aq. 시트르산 용액 (3 x 50 mL) 으로 세정하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 생성물 (1.38 g; 67% 수율) 을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00074
J.ii. 3-브로모프로프-2-인-1-일-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트:
DCM (65 mL) 중의 중간체 J.i (1.38 g; 5 mmol) 의 용액에 3-히드록시아제티딘 히드로클로라이드 (0.559 g, 5 mmol) 및 TEA (1.39 mL; 10 mmol) 를 첨가하였다. 45 min 교반 후에, 반응 혼합물을 DCM (200 mL) 중에서 희석하고, sat. NaHCO3 (3 x 200 mL) 으로 세정하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물 (0.875 g) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00075
제조 K: 3-(브로모에티닐)아제티딘 히드로클로라이드:
K.i. Tert-부틸 3-(브로모에티닐)아제티딘-1-카르복실레이트:
아세톤 (200 mL) 중의 tert-부틸 3-에티닐아제티딘-1-카르복실레이트 (WO 2014/165075 에 기재된 바와 같이 제조함, 9 g; 49.4 mmol) 의 교반 용액에 연속적으로 NBS (10.6 g; 59.5 mmol) 및 AgNO3 (0.90 g; 5.27 mmol) 을 첨가하였다. 혼합물을 2 h 동안 교반하였다. 증발 건조 후에, 잔류물을 CC (Hex-TBME) 로 정제하여 표제 화합물 (11.8 g, 91% 수율) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00076
K.ii. 3-(브로모에티닐)아제티딘 히드로클로라이드:
중간체 K.i (11.77 g, 45.2 mmol) 로부터 개시하고, 제조 F, 단계 F.iv 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 Et2O 중 분쇄 후에 황백색 고체로서 수득하였다 (8.7 g; > 95% 수율).
Figure pct00077
제조 L: (2R)-4-(6-에티닐-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((2RS)-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
L.i. 6-요오도벤조[d]티아졸-2(3H)-온:
6-브로모벤조[d]티아졸-2-(3H)-온 (12.500 g; 54.3 mmol), CuI (2.069 g; 10.9 mmol) 및 NaI (16.286 g, 109 mmol) 의 혼합물에 디옥산 (70 mL) 및 트랜스-N,N'-디메틸시클로헥산-1,2-디아민 (3.43 mL; 21.7 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 48h 동안 환류시켰다. 냉각 후에, EA (200 mL) 및 물 (200 mL) 을 첨가하였다. 2 개의 층을 분리시키고, 수성층을 EA (2 x 200 mL) 로 추출하였다. 농축 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 생성물 (4.19 g; 28% 수율) 을 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00078
L.ii. (2R)-에틸 4-(6-요오도-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트:
중간체 L.i (4.1 g; 15.1 mmol) 및 (R)-에틸 4-브로모-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노에이트 (4.4 g; 15.3 mmol) 로부터 개시하고, 제조 C, 단계 C.i (79% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (5.77 g) 을 CC (Hept-EA) 로의 정제 후에 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00079
L.iii. (2R)-4-(6-요오도-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부타노산:
THF-MeOH-물 혼합물 (2-2-1, 125 mL) 중의 중간체 L.ii (5.77 g; 11.9 mmol) 의 용액에 LiOH.H2O (1.845 g; 24.6 mmol) 를 하나의 부분으로 첨가하였다. 반응 혼합물을 1h 동안 교반하였다. 휘발물을 감압 하에 제거하였다. 수성층의 pH 를 10% NaHSO4 용액의 첨가로 4 로 조정하였다. 수득한 침전물을 여과하고, 간신히 물로 세정하고, 일정 중량이 되게끔 감압 하에 건조시켰다. 표제 화합물 (5.38 g, 99% 수율) 을 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00080
L.iv. (2R)-4-(6-요오도-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((2RS)-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 L.iii (5.38 g; 11.8 mmol) 로부터 개시하고, 제조 C, 단계 C.iii (73% 수율) 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (4.78 g) 을 정제 없이 베이지색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00081
L.v. (2R)-4-(6-에티닐-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-((2RS)-(테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
중간체 L.iv (4.78 g; 8.62 mmol) 로부터 개시하고, 연속적으로 제조 E, 단계 E.ii (69% 수율) 및 E.iii (91% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (2.46 g) 을 CC (DCM-MeOH) 로의 정제 후에 베이지색 발포체로서 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 452.99 [M+H+] (C20H24N2O6S2); tR = 0.83 min.
제조 M: ((1R,2R)-2-(브로모에티닐)-1-플루오로시클로프로필)메탄올:
제조 I 의 화합물 (0.6 g; 2 mmol) 로부터 개시하고, 제조 H, 단계 H.iii (88% 수율) 과 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.344 g) 을 CC (Hept-EA) 로의 정제 후에 황색빛 오일로서 수득하였다.
Figure pct00082
제조 N: ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 디-tert-부틸 포스페이트:
N.i. ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메탄올:
MeOH (22.9 mL) 중의 ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 아세테이트 (WO2005/036964 에 기재된 바와 같이 제조함, 1 g, 4.61 mmol) 의 용액에 K2CO3 (1.273 g, 9.21 mmol) 을 첨가하였다. 현탁물을 30 min 교반하였다. 용매를 감압 하에 증발시켰다. 잔류물을 DCM-MeOH (9-1, 100 mL) 중에서 희석하고, 유기층을 aq. 15% NaHSO4 용액 (30 mL) 으로 세정하고, MgSO4 로 건조시키고, 여과하고, 농축 건조시켜 표제 생성물 (0.803 g, 정량적) 을 무색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00083
N.ii. ((1S,2S)-2-(브로모에티닐)시클로프로필)메틸 디-tert-부틸 포스페이트:
0℃ 로 냉각된, THF (5 mL) 중의 중간체 N.i (0.570 g; 3.26 mmol) 의 용액에 NaH (미네랄 오일 중 60%, 0.195 g; 4.89 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 0℃ 에서 5 min 동안 및 rt 에서 1h 동안 교반하였다. 0℃ 로 냉각 후에, 디-tert-부틸 포스포로클로리데이트 (WO 2010/32147 에 기재된 바와 같이 제조함, 1.043 g; 4.56 mmol) 를 적가하였다. 혼합물을 5 h 동안 교반하였다. EA (50 mL) 및 물 (50 mL) 을 첨가하였다. 2 개의 층을 분리시키고, 수성층을 EA (50 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (Hept-EA) 로 정제하여 표제 화합물 (0.638 g; 53% 수율) 을 연황색 오일로서 수득하였다.
Figure pct00084
참조예:
참조예 1: (2RS)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 C 의 화합물 (0.202 g; 0.41 mmol) 및 2-플루오로-4-메톡시페닐보론산 (0.077 g; 0.44 mmol) 로부터 개시하고, 연속적으로 절차 A (>95% 수율) 및 절차 B (47% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 수 중에 침전 및 Et2O 중 분쇄 후에 황백색 고체로서 수득하였다 (0.087 g).
Figure pct00085
참조예 2: (2RS)-N-히드록시-4-(6-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 C 의 화합물 (0.074 g; 0.17 mmol) 및 3-(요오도에티닐)옥세탄-3-올 (WO 2005/036964 에 기재된 바와 같이 제조함, 0.041 g; 0.18 mmol) 로부터 개시하고, 연속적으로 절차 C (>84% 수율) 및 절차 B (19% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC (방법 1) 로의 정제 후에 갈색빛 고체로서 수득하였다 (0.012 g).
Figure pct00086
참조예 1 내지 2 의 라세미 혼합물을, 예를 들어 반-분취용 키랄 HPLC 를 사용해 이의 거울상이성질체로 분리시킬 수 있다. 따라서, 하기 추가의 본 발명의 화합물을 수득할 것이다:
- (2R)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
- (2R)-N-히드록시-4-(6-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
본 발명에 따른 화합물의 실시예
실시예 1: (2R)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 D 의 화합물 (0.183 g; 0.34 mmol) 및 (4-에티닐페닐)메탄올 (0.048 g; 0.36 mmol) 로부터 개시하고, 절차 D (81% 수율) 및 절차 B (53% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 라세미체 표제 화합물 (0.068 g) 을 황색 고체로서 수득하였다. 이를 반-분취용 키랄 HPLC 방법 B (EtOH + 1% TFA); 유속: 16 mL/min, 298 nm 에서 UV 검출) 로 분리시키고, 각각의 체류 시간 (유속: 0.8 mL/min) 은 6.4 및 8.7 min 였다. 표제 거울상이성질체를 제 2-용리 거울상이성질체로서 식별하고, 황색 고체로서 수득하였다 (0.022 g).
Figure pct00087
실시예 2: (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
2.i. (2R)-4-(6-((1-(((tert-부틸디페닐실릴)옥시)메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((2RS) 테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조 E 의 화합물 (0.150 g; 0.344 mmol) 및 ((1-(브로모에티닐)시클로프로필)메톡시)(tert-부틸)디페닐실란 (WO 2005/036964 에 기재된 바와 같이 제조함, 0.191 g; 0.46 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (68% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.180 g) 을 CC (Hept-EA 구배) 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다.
MS (ESI, m/z): 769.08 [M+H+] (C42H48N2O8SSi); tR = 1.13 min.
2.ii. (2R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 2.i (0.18 g; 0.234 mmol) 로부터 개시하고, 연속적으로 제조 E, 단계 E.iii (74% 수율) 및 절차 B (>95% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.055 g) 을 물로부터 침전 및 일정 중량으로의 건조 후에 백색 고체로서 수득하였다.
실시예 3: (2R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((4-(모르폴리노메틸)페닐)에티닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)부탄아미드:
제조 E 의 화합물 (0.161 g; 0.3 mmol) 및 4-(4-에티닐벤질)모르폴린 (시판, 0.062 g; 0.31 mmol) 으로부터 개시하고, 연속적으로 절차 D (92% 수율) 및 절차 E (50% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물을 prep-HPLC 로의 정제 후에 황색빛 고체로서 포르메이트 염으로서 수득하였다 (0.080 g).
MS (ESI, m/z): 528.1 [M+H+] (C27H31N3O9S); tR = 0.58 min.
실시예 4: (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-(메틸아미노)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 E 의 화합물 (0.150 g; 0.34 mmol) 및 제조 G 의 화합물 (0.097 g; 0.46 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (65% 수율) 및 절차 G (60% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.068 g) 을 prep-HPLC (방법 2) 로의 정제 후에 황색빛 고체로서 수득하였다.
Figure pct00089
실시예 5: (2R)-N-히드록시-4-(6-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 E 의 화합물 (0.118 g; 0.23 mmol) 및 제조 H 의 화합물 (0.048 g; 0.46 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (66% 수율) 및 절차 B (98% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.054 g) 을 Et2O 로의 세정 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00090
실시예 6: (2R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
6.i. ((1R,2R)-1-플루오로-2-((3-((3R)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소-4 ((((R)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)아미노)부틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)부타-1,3-디인-1-일)시클로프로필)메틸 벤조에이트:
제조 E 의 화합물 (0.118 g; 0.23 mmol) 및 제조 I 의 화합물 (0.082 g; 0.27 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (81% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.121 g) 을 CC (Hept-EA-MeOH) 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00091
6.ii. (2R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 6.i (0.12 g; 0.18 mmol) 로부터 개시하고, 연속적으로 제조 H, 단계 H.iii (33% 수율) 및 절차 B (42% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.010 g) 을 Et2O 중 분쇄 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00092
실시예 7: (3R)-5-(3-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)펜타-2,4-디인-1-일-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트:
제조 E 의 화합물 (0.100 g; 0.19 mmol) 및 제조 J 의 화합물 (0.064 g; 0.27 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (87% 수율) 및 절차 B (72% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.054 g) 을 Et2O 중 분쇄 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00093
실시예 8: (2R)-4-(6-((1-아미노시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 E 의 화합물 (0.120 g; 0.23 mmol) 및 제조 F 의 화합물 (0.064 g; 0.33 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (82% 수율) 및 절차 B (41% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.034 g) 을 CC (DCM-MeOH) 로의 정제 후에 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00094
실시예 9: (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
9.i. (2R)-4-(6-(아제티딘-3-일부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)-N-(((2RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
제조 E 의 화합물 (0.175 g; 0.34 mmol) 및 제조 K 의 화합물 (0.091 g; 0.46 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (65% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.14 g) 을 CC (DCM-MeOH) 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00095
9.ii. (2R)-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)-N-(((2RS)-테트라히드로-2H-피란-2-일)옥시)부탄아미드:
DCM (2.7 mL) 중의 중간체 9.i (0.110 g; 0.213 mmol) 의 혼합물에 37% aq. 포름알데히드 (0.05 mL, 0.641 mmol) 및 NaBH(OAc)3 (0.28 g, 1.28 mmol) 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 30 min 동안 교반하였다. Sat. NaHCO3 (10 mL) 및 DCM (10 mL) 을 첨가하였다. 수성층을 DCM-MeOH (9-1, 3 x 10 mL) 로 추출하였다. 증발 잔류물을 CC (DCM-MeOH) 로 정제하여 표제 화합물 (0.0934 g, 83% 수율) 을 백색 발포체로서 수득하였다.
Figure pct00096
9.iii. (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 9.ii (0.093 g; 0.17 mmol) 로부터 개시하고, 절차 B (32% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.025 g) 을 CC (DCM-MeOH (1% aq. NH4OH 를 함유함)) 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00097
실시예 10: (2R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 L 의 화합물 (0.2 g; 0.376 mmol) 및 제조 K 의 화합물 (0.107 g; 0.54 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (68% 수율), 실시예 9, 단계 9.ii (86% 수율) 및 절차 G (% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.14 g) 을 prep-HPLC (방법 2) 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00098
실시예 11: (2R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
제조 L 의 화합물 (0.2 g; 0.376 mmol) 및 제조 M 의 화합물 (0.107 g; 0.54 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (68% 수율) 및 절차 B (% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.14 g) 을 Et2O 중 분쇄 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00099
실시예 12: ((1S,2S)-2-((3-((3R)-4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)부타-1,3-디인-1-일)시클로프로필)메틸 디히드로겐 포스페이트:
제조 E 의 화합물 (0.130 g; 0.25 mmol) 및 제조 N 의 화합물 (0.150 g; 0.41 mmol) 로부터 개시하고, 절차 F (89% 수율) 및 절차 H (54% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.121 g) 을 prep-HPLC (방법 3) 로의 정제 후에 백색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00100
실시예 13: (2R)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드:
중간체 L.iv (0.197 g; 0.36 mmol) 및 (4-에티닐페닐)메탄올 (0.052 g; 0.39 mmol) 로부터 개시하고, 절차 D (81% 수율) 및 절차 B (53% 수율) 와 유사하게 진행시켜, 표제 화합물 (0.071 g) 을 prep-HPLC (방법 1) 로의 정제 후에 베이지색 고체로서 수득하였다.
Figure pct00101
본 발명의 화합물의 약리학적 특성
시험관내 분석
세균 성장 최소 저해 농도:
실험 방법:
"Methods for Dilution Antimicrobial Susceptibility Tests for Bacteria that Grow Aerobically", Approved standard, 7th ed., Clinical and Laboratory Standards Institute (CLSI) Document M7-A7, Wayne, PA, USA (2006) 에 주어진 설명에 따라, 미세희석 방법으로, 양이온-조정된 뮐러-힌톤 브로쓰 (Mueller-Hinton Broth) 중에서 최소 저해 농도 (MIC; ㎎/L) 를 측정하였다.
결과
모든 실시예 화합물을 몇 가지 그람-양성 및 그람-음성 세균에 대해 시험하였다. 전형적인 항균 시험 결과가 하기 표 1 에 제시되어 있다 (MIC, ㎎/L). K. 뉴모니아에 (K. pneumoniae) A-651 은 다중-내성 (특히, 퀴놀론-내성) 균주이고, E. 콜리 (E. coli) ATCC25922 및 P. 아에루기노사 (P. aeruginosa) ATCC27853 은 퀴놀론-민감성 균주이다.
Figure pct00102
실시예 5 및 12 의 화합물을 야생형 이. 콜리 A-1261 에 대해 알칼리 포스파타아제 또는 에스테라아제의 부재 하에, 알칼리 포스파타아제의 존재 하에 및 에스테라아제의 존재 하에 시험하였다. 상응하는 항균성 시험 결과가 이하의 표 2 에 제시되어 있다 (㎎/L 로서의 MIC).
Figure pct00103

Claims (13)

  1. 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    Figure pct00104

    [식 중,
    V 는 O 또는 S 를 나타내고;
    R2 및 R3 은 각각 독립적으로 수소 또는 불소를 나타내고;
    M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
    Figure pct00105

    식 중, 기 MA 에서:
    A 는 결합 또는 -C≡C- 를 나타내고;
    R1A 는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R2A 는 수소 또는 할로겐을 나타내고;
    R3A 는 하기를 나타내고:
    · (C1-C3)알콕시;
    · 히드록시(C1-C4)알킬; 또는
    · RNA1RNA2N-(C1-C3)알킬, 이때 RNA1 및 RNA2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나; 또는 RNA1 및 RNA2 는 이들이 부착된 질소와 함께 하나의 산소 고리 원자를 임의 함유하는 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 미치환되거나, 또는 플루오로로 모노-치환됨;
    식 중, 기 MB 에서:
    R1B 는 하기를 나타내고:
    · 히드록시(C1-C4)알킬;
    · 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
    · 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 1-((포스포노옥시)메틸)-시클로프로프-1-일, 1-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일, 1-{[(2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 1-{[2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 또는 1-{[(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일임;
    · 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-{[(2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 트랜스-2-{[2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 또는 트랜스-2-{[(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일임;
    · 2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 2-플루오로-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일, 2-플루오로-2-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일, 2-플루오로-2-{[(2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 2-플루오로-2-{[2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일, 또는 2-플루오로-2-{[(2-포스포노옥시-페닐)-(C1-C4)알킬]-카르보닐옥시메틸}-시클로프로프-1-일임;
    · 3-히드록시-옥세탄-3-일;
    · 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)시클로프로프-1-일;
    · 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일;
    · RNB1RNB2N-(C1-C3)알킬, 이때 RNB1 및 RNB2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타냄;
    · 1-(RNB3RNB4N)-시클로프로프-1-일, 이때 RNB3 및 RNB4 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나, 또는 RNB3 은 수소 및 RNB4 는 (포스포노옥시)메톡시-카르보닐을 나타냄;
    · 아제티딘-3-일, 이때 상기 아제티딘-3-일은 미치환되거나, 또는 모노- 또는 디-치환되며, 이때 존재한다면
    ▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 1 에 부착되며, 이때 상기 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C4)시클로알킬, 옥세탄-3-일, ω-플루오로-(C2)알킬, 또는 ω-히드록시-(C2-C4)알킬로부터 선택되고; 및/또는
    ▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 3 에 부착된 플루오로임;
    R1 은 수소를 나타내거나, 또는 R1 은 -PO3H2, -SO3H, 포스포노옥시메틸, 또는 하기 나타나는 기 L 을 나타내고:
    Figure pct00106

    식 중, R4 는 (C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 디(C1-C4)알킬아미노(C1-C4)알킬, 포스포노옥시(C1-C4)알킬, 포스포노옥시메톡시, 2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐, [2-(포스포노옥시-(C1-C4)알킬)-페닐]-(C1-C4)알킬, 또는 (2-(포스포노옥시)-페닐)-(C1-C4)알킬을 나타냄].
  2. 제 1 항에 있어서, V 가 O 를 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  3. 제 1 항 또는 제 2 항에 있어서, R2 및 R3 둘 모두가 수소를 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  4. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소를 나타내거나, 또는 R1 이 -PO3H2, -SO3H, 포스포노옥시메틸, 또는 디메틸아미노메틸카르보닐을 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  5. 제 1 항 내지 제 3 항 중 어느 한 항에 있어서, R1 이 수소를 나타내는 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  6. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
    Figure pct00107

    식 중, 기 MA 에서:
    · A 는 결합을 나타내고;
    R1A 는 수소 또는 플루오로를 나타내고;
    R2A 는 수소를 나타내고;
    R3A 는 (C1-C3)알콕시를 나타내거나; 또는
    · A 는 -C≡C- 를 나타내고;
    R1A 는 수소를 나타내고;
    R2A 는 수소를 나타내고;
    R3A 는 하기를 나타내고:
    · 히드록시(C1-C4)알킬; 또는
    · RNA1RNA2N-(C1-C3)알킬, 이때 RNA1 및 RNA2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나; 또는 RNA1 및 RNA2 는 이들이 부착된 질소와 함께 하나의 산소 고리 원자를 임의 함유하는 4- 내지 6-원 포화 고리를 형성하며, 이때 상기 고리는 미치환되거나, 또는 플루오로로 모노-치환됨;
    식 중, 기 MB 에서:
    R1B 는 하기를 나타냄:
    · 히드록시(C1-C4)알킬;
    · 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
    · 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 1-((포스포노옥시)메틸)-시클로프로프-1-일, 또는 1-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일임;
    · 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일, 또는 트랜스-2-[(디(C1-C4)알킬아미노)-(C1-C3)알킬-카르보닐옥시메틸]-시클로프로프-1-일임;
    · 2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 2-플루오로-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
    · 3-히드록시-옥세탄-3-일;
    · 트랜스-2-(1,2-디히드록시에틸)시클로프로프-1-일;
    · 트랜스-(시스-3,4-디히드록시)-시클로펜트-1-일;
    · RNB1RNB2N-(C1-C3)알킬, 이때 RNB1 및 RNB2 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타냄;
    · 1-(RNB3RNB4N)-시클로프로프-1-일, 이때 RNB3 및 RNB4 는 독립적으로 수소 또는 (C1-C3)알킬을 나타내거나, 또는 RNB3 은 수소 및 RNB4 는 (포스포노옥시)메톡시-카르보닐을 나타냄;
    · 아제티딘-3-일, 이때 상기 아제티딘-3-일은 모노- 또는 디-치환되며, 이때
    ▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 1 에 부착되며, 이때 상기 치환기는 (C1-C3)알킬, (C3-C4)시클로알킬, 옥세탄-3-일, ω-플루오로-(C2)알킬, 또는 ω-히드록시-(C2-C4)알킬로부터 선택되고; 존재한다면
    ▷ 하나의 치환기는 상기 아제티딘-3-일기의 위치 3 에 부착된 플루오로임.
  7. 제 1 항 내지 제 5 항 중 어느 한 항에 있어서, 하기와 같은, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    M 은 하기 나타나는 기 MA 및 MB 중 하나이고:
    Figure pct00108

    식 중, 기 MA 에서:
    · A 는 -C≡C- 를 나타내고;
    R1A 는 수소를 나타내고;
    R2A 는 수소를 나타내고;
    R3A 는 히드록시메틸을 나타내고;
    식 중, 기 MB 에서:
    R1B 는 하기를 나타냄:
    · 1-(3-히드록시아제티딘)-1-카르보닐옥시메틸;
    · 1-히드록시메틸-시클로프로프-1-일;
    · 트랜스-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일, 또는 이의 프로드러그인 기, 이때 상기 기는 트랜스-2-(포스포노옥시메틸)-시클로프로프-1-일임;
    · 시스-2-플루오로-2-히드록시메틸-시클로프로프-1-일;
    · 1-아미노시클로프로프-1-일 또는 1-(메틸아미노)시클로프로프-1-일;
    · N-메틸아제티딘-3-일, N-에틸아제티딘-3-일, N-이소프로필아제티딘-3-일, N-시클로프로필아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-메틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-에틸-아제티딘-3-일, 3-플루오로-1-이소프로필-아제티딘-3-일, 또는 3-플루오로-1-시클로프로필-아제티딘-3-일.
  8. 제 1 항 내지 제 7 항 중 어느 한 항에 있어서, M 이 기 MB 인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  9. 제 1 항에 있어서, 하기로부터 선택되는, 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염:
    (R)-4-(6-(2-플루오로-4-메톡시페닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-N-히드록시-4-(6-((3-히드록시옥세탄-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-N-히드록시-4-(6-((1-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)-4-(6-((4-(모르폴리노메틸)페닐)에티닐)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)부탄아미드;
    (R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-(메틸아미노)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-N-히드록시-4-(6-(((1S,2S)-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-5-(3-(4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)펜타-2,4-디인-1-일-3-히드록시아제티딘-1-카르복실레이트;
    (R)-4-(6-((1-아미노시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]옥사졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-N-히드록시-2-메틸-4-(6-((1-메틸아제티딘-3-일)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    (R)-4-(6-(((1R,2R)-2-플루오로-2-(히드록시메틸)시클로프로필)부타-1,3-디인-1-일)-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-N-히드록시-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드;
    ((1S,2S)-2-((3-((R)-4-(히드록시아미노)-3-메틸-3-(메틸술포닐)-4-옥소부틸)-2-옥소-2,3-디히드로벤조[d]옥사졸-6-일)부타-1,3-디인-1-일)시클로프로필)메틸 디히드로겐 포스페이트; 및
    (R)-N-히드록시-4-(6-((4-(히드록시메틸)페닐)에티닐)-2-옥소벤조[d]티아졸-3(2H)-일)-2-메틸-2-(메틸술포닐)부탄아미드.
  10. 제 1 항 내지 제 9 항 중 어느 한 항에 있어서, 의약으로서의 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  11. 활성 성분으로서 제 1 항 내지 제 9 항 중 한 항에서 정의된 바와 같은 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염, 및 하나 이상의 치료적 불활성 부형제를 함유하는 약학 조성물.
  12. 제 1 항 내지 제 9 항 중 한 항에 있어서, 세균 감염의 예방 또는 치료를 위한 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
  13. 제 12 항에 있어서, 상기 세균 감염이 그람-음성 세균에 의해 야기되는 세균 감염인 화학식 I 의 화합물 또는 이의 약학적으로 허용가능한 염.
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