JP5540004B2 - システインプロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物 - Google Patents
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Description
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール環又はヘテロアリール環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、及びアミノアルキルから独立して選択される1、2又は3の基により、任意に置換されていてもよく;
Yは、酸素又は−S(O)mであり、ここで
mは、0、1、又は2であり;
R2は、水素、R7−C≡C−、又はシス若しくはトランスR7−CH=CH−であり、ここで
R7は、炭素原子1〜3個の低級アルキル又は炭素原子3〜6個のシクロアルキルであり;
R3は、水素又は炭素原子1〜3個の低級アルキルであり;
R4は、−A−X−R8であり、ここで
Aは、アルキル及びハロから独立して選択された1、2又は3の基により任意に置換されていてもよい炭素原子1〜3個のアルキレンであり、
Xは、共有結合、酸素又は−S(O)nであり、ここでnは、0、1又は2であり、
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、これらは全て、炭素原子1〜4個の低級アルキル、ハロ、及びシアノからなる群から選択される1、2、又は3の置換基により任意に置換されていてもよく;
但し、Xが酸素又は−S(O)nである場合は、R8は水素ではなく;
Eは、共有結合又は−CH(R9)−C(O)−C(O)−NH−であり、ここで
R9は、水素、又は、ハロ及び炭素原子3〜7個のシクロアルキルから独立して選択される1、2、3若しくは4の基により任意に置換されていてもよい炭素原子1〜6個の低級アルキルであり;
Zは、−C(R5)(R6)−R10であり;ここで
R5は、水素又は炭素原子1〜4個の低級アルキルであり;及び
R6は、水素、炭素原子1〜4個の低級アルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか;又は
R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子1〜4個の低級アルキル、ハロ又はヒドロキシルにより任意に置換されていてもよい炭素原子3〜6個のシクロアルキル基を形成し;
R10は、水素又はシアノであり;
但し、Eが共有結合である場合は、R10は水素ではなく;Eが−CH(R9)−C(O)−C(O)−NH−である場合は、R10はシアノではない);
及び、それらの医薬的な塩及びプロドラッグに関する。
別途記載しない限り、本願明細書及び特許請求の範囲において使用される下記の用語は、本出願の各種目的のために定義され、かつ以下の意味を有する。
(2)疾患の病理又は症候を経験若しくは提示している動物において、該疾患を阻害すること(すなわち、病理及び/又は症候の更なる進展を停止すること)、又は
(3)疾患の病理又は症候を経験若しくは提示している動物において、該疾患を改善すること(すなわち、病理及び/又は症候を逆行させること)。
(2)免疫応答の病理又は症候を経験若しくは提示している動物において、該免疫応答を阻害すること(すなわち、病理及び/又は症候の更なる進展を停止すること)、又は
(3)免疫応答の病理又は症候を経験若しくは提示している動物において、該免疫応答を改善すること(すなわち、免疫応答の重症度、又は範囲若しくは期間、顕性の兆候を軽減するか、若しくは病理及び/又は症候を逆行させること、例えばMHCクラスII分子による抗原性ペプチドの結合及び提示の低下、T−細胞及びB−細胞の活性の低下、体液性及び細胞性応答の低下、並びに特定の免疫応答に応じ適切に、軽減された炎症、鬱血、疼痛、壊死、生物製剤の有効性喪失の低下等)。
(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−3−(ピリジン−3−イルメチルスルホニル)プロパンアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−((R)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−3−(ピリジン−3−イルメチルスルホニル)プロパンアミド)−2−オキソペンタンアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−((R)−3−(シクロプロピルメチルスルホニル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)プロパンアミド)−2−オキソペンタンアミド;
(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(シクロプロピルメチルチオ)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルチオ)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)プロパンアミド;
(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(シクロプロピルメチルスルホニル)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)プロパンアミド;
(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルチオ)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−3−(ピリジン−2−イルメチルチオ)プロパンアミド;
(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−3−(ピリジン−2−イルメチルスルホニル)プロパンアミド;
(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルチオ)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−2−((ピリジン−3−イルメチルチオ)メチル)プロパンアミド;
(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−2−((ピリジン−3−イルメチルスルホニル)メチル)プロパンアミド;
3−(((R)−3−(1−シアノシクロプロピルアミノ)−2−(((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)メチル)−3−オキソプロピルスルホニル)メチル)ピリジン 1−オキシド;
(S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;及び
(S)−5−シクロプロピル−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド。
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームに記載の方法で作製することができる。
1)R 2 が水素であり、R 4 が−A−X−R 8 であり、Eが共有結合であり、かつZが−C(R 5 )(R 6 )−R 10 である式Iの化合物の調製
極性溶媒、典型的にはN,N−ジメチルホルムアミド中の式(1)の化合物の混合物を、同じ溶媒に分散された金属水素化物、典型的には水素化ナトリウムに温度ほぼ室温で添加する。この混合物へ、任意に同じ溶媒中の、2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸のエステル、好ましくは2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチルを添加する。この混合物を、室温で約2〜3時間攪拌する。反応が実質的に完了した時点で、式(2)の生成物を、通常の手段により、例えば酢酸エチルの添加により分離し、水を慎重に添加し反応をクエンチし、水で洗浄し、減圧下で溶媒を除去し、式(2)の化合物を提供する。
不活性溶媒、典型的にはジエチルエーテル中の式(2)の化合物の混合物へ、還元剤、好ましくは水素化リチウムアルミニウムを、温度約0℃で添加する。次にこの混合物を、ほぼ室温で約4時間攪拌する。反応が実質的に完了した時点で、式(3)の生成物を、通常の手段により、例えば酢酸エチルの添加により分離し、過剰な水素化リチウムアルミニウムクエンチし、引き続きメタノール及び過剰な塩酸を加える。不活性溶媒、典型的には酢酸エチルによる抽出、及び減圧下での溶媒の除去は、式(3)の化合物を提供する。
不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の式(3)の化合物及びヒンダード塩基、典型的にはジイソプロピルエチルアミンの混合物へ、温度約−78℃で、トリフルオロメタンスルホン酸無水物を添加する。その後この混合物を、約1〜3時間攪拌し、式(4)の化合物を形成する。この生成物に、不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の式(5)の化合物の混合物を添加し、その温度を0℃まで温める。反応が実質的に完了した時点で、式(6)の生成物を、通常の手段により、例えば酢酸エチルの添加により分離し、水により洗浄し、かつ溶媒を減圧下で除去し、式(6)化合物を提供する。
不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の式(6)の化合物の混合物へ、ほぼ室温で、トリフルオロ酢酸、引き続きトリエチルシランを添加する。次にこの混合物を、ほぼ室温で約4時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣に、ヘキサン及び水酸化ナトリウム水溶液を添加し、この混合物をヘキサンで抽出する。水酸化ナトリウム層に、式R8−ハロ、好ましくはR8Brの化合物及び任意にホスフィン誘導体、例えばP(CH2CH2CO2H)3を添加する。反応が実質的に完了した時点で、式(7)の生成物を、通常の手段、例えば酢酸エチルの添加により分離し、かつ希酸、例えば塩酸により洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。
式(7)の化合物を、式(8)の化合物と、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中において、弱塩基、例えばN−メチルモルホリンNMMの存在下で、アミド形成に適した試薬、例えば1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDCI)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で接触させる。この反応を、ほぼ室温で、約2〜12時間実行する。反応が実質的に完了した時点で、式Iの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、かつ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し、R2が水素であり、R4が−A−X−R8であり(式中、XはS又はOであり、かつR8は先に定義されている)、かつEは共有結合である、式Iの化合物を提供する。
Xが−SO2−である式Iの化合物の調製のために、好適な溶媒、例えばN−メチルピロリジンに溶解した工程6の生成物を、水中でオキソンと接触させる。典型的にはこの反応は、ほぼ室温で実行される。反応が実質的に完了した時点で、Xが−SO2−である式Iの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し、R2が水素であり、R4が−A−X−R8であり(式中、XはSO2であり、かつR8は先に定義されている。)、かつEは共有結合である、式Iの化合物を提供する。
R2が水素であり、R4が−A−X−R8であり、Eが−CH(R9)−C(O)−C(O)−NH−であり、かつZが−C(R5)(R6)−R10である(式中、R10は水素である)、式Iの化合物を、反応スキームIIに示されたように調製する。
反応スキームIに示されたように調製された式(7)の化合物を、式(9)の化合物と、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中において、弱塩基、例えばN−メチルモルホリンNMMの存在下で、アミド形成に適した試薬、例えば1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDCI)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で接触させる。この反応を、ほぼ室温で、約2〜12時間実行する。反応が実質的に完了した時点で、式Iの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、かつ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し、式(10)の化合物を提供する。
式(10)の化合物を、穏やかな酸化剤、例えば1,1,1−トリアセトキシ−1,1−ジヒドロ−1,2−ベンズヨードキソール−3(1H)−オン(デスマーチンペルヨージナン試薬)と反応させる。この反応は、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中で、約1時間、ほぼ室温で実行する。反応が実質的に完了した時点で、式Iの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、かつ希炭酸水素ナトリウム、水、ブラインにより洗浄し、乾燥する。溶媒を減圧下で除去し、R2が水素であり、R4が−X−R8であり、Eが−CH(R9)−C(O)−C(O)−NH−であり、かつZが−C(R5)(R6)−R10である(式中、R10は水素である)、式Iの化合物を提供する。
R2が水素であり、R4が−X−R8であり、ここでXが−SO2であり、Eが−CH(R9)−C(O)−C(O)−であり、かつZが−C(R5)(R6)−R10であり、ここでR10が水素である、式Iの化合物は、反応スキームIIAに示されたように調製される。
Xが−S−である式(7)の化合物である化合物(7A)を、反応スキームIIの工程1に示されたように、式(9)の化合物と反応させ、式(10A)の化合物を生じる。
式(10A)の化合物を、アミン、典型的にはN−メチルモルホリン中に溶解し、かつオキソン(ペルオキシ一硫酸カリウム)水溶液を添加し、この混合物を室温で約3時間攪拌する。反応が実質的に完了した時点で、式(10B)の生成物を、通常の手段により分離し、かつ更に精製することなく次反応に使用する。
次に式(10B)の化合物を、反応スキームII工程2に示されたように反応させ、Xが−SO2−であり、Eが−CH(R9)−C(O)−C(O)−NH−であり、かつZが−C(R5)(R6)−R10である(式中R10は水素である)式Iの化合物を提供する。
R2がR7−C≡C−であり、R4が−A−X−R8であり、Eが共有結合であり、かつZが−C(R5)(R6)−R10である(式中、R10はシアノである)、式Iの化合物を、反応スキームIIIに示されたように調製する。
式R7−C≡C−Liのリチウム化されたアルキニル化合物を、不活性溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン中で、式R7−C≡C−Hのアルキニル化合物を、ブチルリチウムと、温度約−78℃で、約10分間〜2時間接触させることにより調製した。例えば反応スキームIに示されたように調製された式(2)の化合物を次に、約−78℃で添加し、この混合物を、その温度で約20分間維持し、その後−40℃で約5時間維持する。反応が実質的に完了した時点で、式(11)の生成物を、通常の手段により、例えばこの反応を、例えばブライン又は飽和塩化アンモニウムの添加により、クエンチすることにより、分離し、その後この反応混合物を不活性有機溶媒、例えばエーテルにより希釈し、かつブラインで洗浄し、乾燥し、式(11)の化合物を提供する。
不活性溶媒、例えばトルエン又はジクロロメタン、又は典型的にはトルエンとジクロロメタンの混合液中の式(11)の化合物の溶液へ、コーリー触媒((S)−1−メチル−3,3−ジフェニル−テトラヒドロ−ピロロ[1,2−C][1,3,2]オキサアザボラゾール)を、ほぼ室温で添加する。この混合物を、約−60〜約−80℃に冷却し、カテコールボランを添加する。この反応液を、この温度で約10〜24時間維持し、引き続き不活性溶媒中の水性強酸、典型的にはジオキサン中の塩酸を添加し、引き続き10%チオ硫酸ナトリウム水溶液を添加する。この混合物を室温に温める。反応が実質的に完了した時点で、式(12)の生成物を、通常の手段により、例えばこの反応を、例えばブライン又は飽和塩化アンモニウムの添加によりクエンチすることにより、分離し、その後反応混合物を不活性有機溶媒、例えばエーテルにより希釈し、ブラインで洗浄し、乾燥し、式(12)の化合物を提供する。
不活性溶媒、典型的にはエーテル中の式(12)の化合物の混合物へ、温度約−10〜10℃で、水素化ナトリウムを添加する。約1時間後、トリフルオロメタンスルホニルクロリドを添加し、この混合物を約1〜5時間攪拌し、式(13)の化合物を形成する。この溶液を約−78℃に冷却し、その後不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の、式(5)の化合物とヒンダード塩基、典型的にはジイソプロピルエチルアミンの混合物を添加し、その温度を約0℃に温める。反応が実質的に完了した時点で、式(14)の生成物を、通常の手段、典型的には引き続きのシリカゲルカラム上での精製により、分離する。
不活性溶媒、典型的にはジクロロメタン中の式(14)の化合物の混合物へ、トリフルオロ酢酸を、引き続きトリエチルシランを、ほぼ室温で添加する。次にこの混合物を、ほぼ室温で約4時間攪拌し、溶媒を減圧下で除去する。残渣に、ヘキサン及び水酸化ナトリウム水溶液を添加し、かつこの混合物を、ヘキサンにより抽出する。水酸化ナトリウム層に、式R8−ハロ、好ましくはR8Brの化合物を添加する。反応が実質的に完了した時点で、式(15)の生成物を、通常の手段により、例えば酢酸エチルの添加により分離し、かつ希酸、例えば塩酸により洗浄し、溶媒を減圧下で除去する。
式(15)の化合物を、式(8)の化合物、例えばアミノシクロプロパンカルボニトリルと、不活性有機溶媒、例えばジクロロメタン中において、弱塩基、例えばN−メチルモルホリンNMMの存在下で、アミド形成に適した試薬、例えば1−エチル−3−(3’−ジメチルアミノプロピル)−カルボジイミド(EDCI)及び1−ヒドロキシベンゾトリアゾール(HOBT)の存在下で接触させる。この反応を、ほぼ室温で、約2〜12時間実行する。反応が実質的に完了した時点で、式Iの生成物を、通常の手段により、例えば反応混合物の不活性有機溶媒、例えば酢酸エチルによる希釈により分離し、かつ炭酸水素ナトリウム水溶液、ブラインにより洗浄し、乾燥し、R2がR7−C≡C−であり、R4が−A−X−R8であり、Eが共有結合であり、かつZが−C(R5)(R6)−R10である(式中、R10はシアノである)式Iの化合物を提供する。
一般に式(12)のアルキンは、当該技術分野において周知の手段により、式(12a)のトランスアルケンへ還元することができる。例えば、ロジウム錯体、例えば[RhH2(OC(O)OH)PPri 3)2]を使用する、式(12)の化合物の水素添加による。典型的にはこの反応は、不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で、ほぼ室温で実行される。反応が実質的に完了した時点で、式(12a)の生成物は、通常の手段により、分離される。
一般に式(12)のアルキンは、当該技術分野において周知の手段により、式(12b)のシスアルケンへ還元することができる。例えば、コバルト触媒、例えば[CoH(CO)(PBun 3)3]の存在下での、式(12)の化合物の水素添加による。典型的にはこの反応は、不活性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中で、ほぼ室温で実行される。反応が実質的に完了した時点で、式(12b)の生成物は、通常の手段により、分離される。
R2が水素であり、R4が−A−X−R8であり(式中、Aは−CH2−CF2−であり、Xは共有結合であり、かつR8はシクロアルキルメチルである)、Eが共有結合であり、かつZが−C(R5)(R6)−R10である(式中、R10はシアノである)式Iの化合物は、反応スキームIVに示されたように調製される。
典型的には、トリフェニルホスファイトメチオジドを、極性溶媒、例えばN,N−ジメチルホルムアミド中の、(S)−2−tert−ブチルオキシカルボニルアミノ−3−ヒドロキシプロピオン酸メチルエステルの溶液に、温度0℃で添加する。反応が実質的に完了した時点で、典型的には約15〜60分後、式(17)の生成物を、通常の手段により、分離する。
亜鉛末を、水性酸溶液、典型的には2M HCl中に懸濁し、約5分間激しく攪拌し、次に濾過し、典型的には水、エタノール及びエーテルにより連続して洗浄する。この物質を、真空下で、数分間加熱し、その後室温に冷やす。この加熱/冷却手順(真空下)を、典型的には更に2回繰り返し、最後に不活性気体、例えば窒素下に配置する。
式(20)の化合物へ、好ましくは溶媒の非存在下で、ジエチルアミノ硫黄トリフルオリド(DAST)を添加し、得られる混合物を、ほぼ室温で約5〜6日間維持する。反応が実質的に完了した時点で、式(21)の生成物を、通常の手段により分離し、かつ任意にカラムクロマトグラフィーにより精製する。
水性溶媒、典型的にはテトラヒドロフラン/水中の式(21)の化合物に、無機塩基、好ましくは水酸化リチウムを添加し、この混合物を、ほぼ室温で約12〜24時間維持する。反応が実質的に完了した時点で、遊離酸を、通常の手段により、例えば、有機酸、典型的にはクエン酸による酸性化、及び溶媒と水の間、例えば酢酸エチル/水での分配、減圧下で溶媒の除去により、分離する。その後BOC基を、不活性溶媒、例えばジオキサン中での、酸、典型的には塩酸水溶液による処理により除去し、式(22)の化合物を塩酸塩として提供する。
不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の、式(4)の化合物のジフルオロエタノールアナログ及びヒンダード塩基、典型的にはジイソプロピルエチルアミンの溶液を、約−50〜−80℃で維持された、不活性溶媒、例えばジクロロメタン中のトリフルオロメタンスルホン酸無水物(triflic anhydride)の溶液へ添加する。約15分経過後、この混合物をほぼ室温まで温め、式(22)の化合物を、その酸塩として、ヒンダード塩基、典型的にはジイソプロピルエチルアミンと一緒に添加する。この混合物を、約30〜50℃で、約24〜72時間温める。反応が実質的に完了した時点で、式(23)の生成物を、通常の手段により、例えば有機酸、典型的にはクエン酸による酸性化、及び溶媒と水の間、例えば酢酸エチル/水での分配、減圧下で溶媒の除去により、分離する。
不活性溶媒、例えばジクロロメタン中の、式(23)の化合物及び式(8)のアミノニトリルの混合物へ、ヘキサフルオロリン酸O−(7−アザベンゾトリアゾール−1−イル)−N,N,N,N’−テトラメチルウロニウム(HATU)を添加し、この混合物をほぼ室温で維持する。この混合物へ、第三級塩基、典型的にはN−メチルモルホリンを添加し、かつこの混合物を、ほぼ室温で約12〜24時間維持する。反応が実質的に完了した時点で、式Iの生成物を、通常の手段により、分離する。
式(23)の化合物からの、R2が水素であり、R4が−A−X−R8であり(式中、Aは−CH2−CF2−であり、Xは共有結合であり、かつR8はシクロアルキルメチルである)、Eが−CH(R9)−C(O)−C(O)−NH−であり、かつZが−C(R5)(R6)−R10である(式中、R10は水素である)、式Iの化合物の調製は、反応スキームVに示されている。
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンS、K、B及び/又はFの阻害剤であり、従ってシステインプロテアーゼ活性が疾患の病理及び/又は症候の原因であるような疾患を治療するために有用である。例えば本発明の化合物は、非限定的に、若年発症型糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーヴス病、重症筋無力症、全身性エリスマトーデス、関節リウマチ及び橋本甲状腺炎を含む、自己免疫疾患、非限定的に喘息を含む、アレルギー性障害、非限定的に臓器移植又は組織片及び子宮内膜症を含む、同種異系の免疫応答を治療するために有用である。
一般に、式Iの化合物は、治療有効量で、当該技術分野において公知の有用かつ許容し得る様式のいずれかにより、単独で、又は1若しくは複数の治療薬との組み合わせのいずれかで、投与される。治療有効量は、疾患の重症度、対象の年齢及び相対的健康状態、使用される化合物の効能及び他の要因に応じ、非常に広範に変動し得る。例えば式Iの化合物の治療有効量は、約10マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)/日〜約20ミリグラム/キログラム体重(mg/kg)/日、典型的には約100μg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲であってもよい。従って80kgのヒト患者の治療有効量は、約1mg/日〜約1.6g/日、典型的には約1mg/日〜約100mg/日の範囲である。一般に、個人の知識及び本出願の開示に依存し活動する当業者は、所与の疾患の治療のための式Iの化合物の治療有効量を確定することができるであろう。
1H NMR (CDCl3; 400MHz):δppm 7.05-7.22 (m, 4H); 4.39 (q, 2H), 1.38 (t, 3H)。
1H NMR (CDCl3; 400MHz): δppm 6.91-7.12 (m, 4H); 3.90 (t, 2H)。
式(7)の化合物の調製
A.R 1 が4−フルオロフェニルであり、Yが酸素であり、R 3 が水素であり、Aがメチレンであり、Xが硫黄であり、かつR 8 がシクロプロピルメチルである、式(7)の化合物の調製
式Iの化合物の調製
A.R 1 が4−フルオロフェニルであり、R 2 が水素であり、Yが酸素であり、R 3 が水素であり、Aがメチレンであり、XがSO 2 であり、R 8 がシクロプロピルメチルであり、Eが共有結合であり、かつZが−C(R 5 )(R 6 )−R 10 である(式中、R 5 及びR 6 はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルであり、かつR 10 はシアノである)、式Iの化合物の調製
式(10A)の化合物の調製
A.R 1 が4−フルオロフェニルであり、Yが酸素であり、R 3 が水素であり、Aがメチレンであり、Xが硫黄であり、R 8 がシクロプロピルメチルであり、R 5 及びR 6 がそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルであり、かつR 10 が水素である、式(10A)の化合物の調製
式(10B)の化合物の調製
A.R 1 が4−フルオロフェニルであり、Yが酸素であり、R 3 が水素であり、Aがメチレンであり、Xが−SO 2 −であり、R 8 がシクロプロピルメチルであり、R 5 及びR 6 がそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルであり、かつR 10 が水素である、式(10B)の化合物の調製
式Iの化合物の調製
A.R 1 が4−フルオロフェニルであり、Yが酸素であり、R 2 及びR 3 が水素であり、Aがメチレンであり、Xが−SO 2 −であり、R 8 がピリジン−3−イルメチレンであり、Eが−CH(R 9 )−C(O)−C(O)−NH−であり(式中、R 9 はエチルである)、かつZが−C(R 5 )(R 6 )−R 10 である(式中、R 5 及びR 6 はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルであり、かつR 10 は水素である)、式Iの化合物の調製
式(14)の化合物の調製
A.R 1 が4−メチルチオフェニルであり、Yが酸素であり、R 7 がメチルであり、R 3 が水素であり、Aがメチレンであり、Xが硫黄であり、かつTrがトリチルである、式(14)の化合物の調製
式(15)の化合物の調製
A.R 1 が4−メチルチオフェニルであり、Yが酸素であり、R 7 がメチルであり、R 3 が水素であり、Aがメチレンであり、Xが硫黄であり、かつR 8 がピリジン−2−イルメチレンである、式(15)の化合物の調製
式Iの化合物の調製
A.R 1 が4−メチルチオフェニルであり、R 2 がプロピ−1−イニルであり、Yが酸素であり、R 7 がメチルであり、R 3 が水素であり、Aがメチレンであり、Xが硫黄であり、R 8 がピリジン−2−イルメチレンであり、かつZが−C(R 5 )(R 6 )−R 10 である(式中、R 5 及びR 6 はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルを表し、かつR 10 はシアノである)、式Iの化合物の調製
(2S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−5−シクロプロピル−2−(1,1−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
(2S)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−シクロプロピル−2−(1,1−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
(2S)−N−(1−シアノシクロブチル)−5−シクロプロピル−2−(1,1−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;及び
(2S)−N−(1−シアノシクロペンチル)−5−シクロプロピル−2−(1,1−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド。
式Iの化合物の調製
A.R 1 が4−メチルスルホニルフェニルであり、R 2 がプロピ−1−イニルであり、Yが酸素であり、R 7 がメチルであり、R 3 が水素であり、Aがメチレンであり、Xが−SO 2 −であり、R 8 がピリジン−2−イルメチレンであり、かつZが−C(R 5 )(R 6 )−R 10 である(式中、R 5 及びR 6 はそれらが結合する炭素原子と一緒にシクロプロピルを表し、かつR 10 はシアノである)、式Iの化合物の調製
ジクロロメタン(1000ml)中のベンゾフェノンイミン(25g、0.138mol、Aldrich社)及びアミノアセトニトリル塩酸塩(25g、0.270mol、Lancaster社)の混合物を、2Lエレンマイヤーフラスコ内で、窒素下室温で5日間攪拌した。この反応混合物を濾過し、沈殿した塩化アンモニウムを除去し、濾液を真空で蒸発乾固した。得られた残渣を、エーテル(400ml)中に溶解し、水(200ml)及びブラインで洗浄した。硫酸マグネシウム上で乾燥した後、溶液を蒸発させ、(ベンズヒドリリデンアミノ)−アセトニトリル(47.89g)を生じた。
2Lフラスコ内で、水(91ml)中の水酸化ナトリウム(91g、2.275mol)の溶液を、窒素下、氷上で冷却し、その後トルエン(100ml)中のベンジルトリエチルアンモニウムクロリド(2.0g、0.0088mol、Aldrich社)及び(ベンズヒドリリデンアミノ)アセトニトリル(47.89g)で処理した。次に1,2−ジブロモエタン(23ml、122.4mmol、Aldrich社)を、この反応混合物へ機械的に攪拌しかつ内部温度をほぼ+10℃に維持するよう冷却しながら、25分間かけて滴下した。その後反応混合物を、室温で24時間激しく攪拌し、その後氷水に注ぎ、トルエンで抽出した。一緒にした抽出物をブラインで洗浄し、その後MgSO4及びNoriteで処理した。濾過後、トルエンを回転蒸発器により除去し、油状物(67g)を生じた。残渣を、沸騰ヘキサン(400ml)中に溶解し、Noriteで処理し、温かいうちに濾過し、冷却させた。暗色油状物を分離し、これをピペットにより除去した(〜2ml)。スクラッチングは、2時間氷上で冷却した残存する溶液中で結晶化を誘発した。明黄色結晶を、濾過により収集し、冷ヘキサンで洗浄し、1−(ベンズヒドリリデンアミノ)シクロプロパンカルボニトリル(30.56g)を生じた。
水(100ml)及びエーテル(100ml)中の濃HCl(12ml)中の1−(ベンズヒドリリデンアミノ)シクロプロパンカルボニトリル(30.56g、0.124mol)の混合物を、室温で15時間攪拌した。エーテル層を廃棄し、水層をエーテルで洗浄した。その後水層を凍結乾燥し、表題化合物を褐色粉末(13.51g)として生じた。
(R)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−ヨードプロパノエート(17)の調製
(R)−(2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−3−メトキシ−3−オキソプロピル)亜鉛(II)ヨージド(18)の調製
1H NMR (CDCl3; 400MHz): δppm 5.02 (m, 1H); 4.36 (m, 1H), 3.59 (s, 3H), 2.28 (m, 2H), 1.62 (m, 1H), 2.22 (m, 2H), 1.27 (s, 9H), 0.65 (m, 1H), 0.38 (m, 2H), 0.02 (m, 2H)。
(S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタノエート;及び
(S)−メチル 2−(tert−ブトキシカルボニルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(ピリジン−3−イル)ペンタノエート。
1H NMR (CDCl3; 400MHz): δppm 7.22 (m, 4H); 3.52-3.05 (m, 3H), 2.48 (m, 2H), 1.91 (m, 2H), 1.24 (m, 1H), 0.8 (m, 1H), 0.46 (m, 2H), 0.12 (m, 2H)。LC/MS:保持時間;t=3.24分、質量:(M+H)+ 368;質量:(M−H)- 366。
同様に、1,1−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェノキシ)−エタノールを(S)−2−アミノ−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸塩酸塩と換えた以外は、実施例22Aの手順に従い、(S)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタン酸を調製した。
同様に、任意に1,1−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェノキシ)−エタノールを他の式(4)の化合物に換えた以外は、実施例22Aの手順に従い、他の式(23)の化合物を調製した。
式Iの化合物の調製
R 1 が4−フルオロフェニルであり、Yが酸素であり、R 2 及びR 3 が水素であり、R 4 が−A−X−R 8 であり(式中、Aは−CH 2 −CF 2 であり、Xは共有結合であり、かつR 8 はシクロプロピルメチルである)、Eが共有結合であり、かつZが1−シアノシクロプロピルである、式Iの化合物の調製
1H NMR (d6-DMSO; 400MHz): δppm 8.97 (s, 1H), 7.25 (m, 4H), 3.41 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.05 (m, 1H), 2.70 (m, 1H), 2.25 (m, 2H), 1.85 (m, 2H), 1.47 (m, 2H), 1.22 (m, 2H), 0.8 (m, 1H), 0.45 (m, 2H), 0.12 (m, 2H)。LC/MS:保持時間;t=4.53分、質量:(M+H)+ 432;質量:(M−H)- 430。
(S)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−(メチルチオ)フェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロブチル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロブチル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロペンチル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルチオフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−((S)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド)−2−オキソヘキサンアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−((S)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルチオフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド)−2−オキソヘキサンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロブチル−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
(S)−N−((S)−1−シクロブチル−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルチオフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルチオフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−フェニルペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルチオフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(ピリジン−3−イル)ペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルチオフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(ピリジン−3−イル)ペンタンアミド;
(S)−N−(2−シアノプロパン−2−イル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド;
(S)−N−(1−シアノシクロブチル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド;及び
(S)−N−(1−シアノシクロペンチル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド。
同様に、(S)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタン酸を他の式(23)の化合物に換える以外は、実施例23Aの手順に従い、他の式Iの化合物を調製した。
1H NMR (d6-DMSO; 400MHz): δppm 7.82-7.60 (m, 2H), 7.42 (m, 4H), 5.58 (m, 1H), 3.95 (m, 1H), 3.85 (m, 1H), 3.44 (m, 1H), 3.20 (m, 1H), 3.00 (m, 1H), 2.62 (m, 2H), 2.35 -2.00 (m, 2H) 1.90 (m, 2H), 1.55 (m, 1H), 1.35 (m), 0.8 (m, 4H), 0.60 - 0.40 (m, 6H), 0.12 (m, 2H)。LC/MS:保持時間;t=4.36分、質量:(M+H)+ 522;質量:(M−H)- 520。
同様に、(S)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタン酸を他の式(23)の化合物と換える以外は、実施例24Aの手順に従い、他の式(24)の化合物を調製した。
式Iの化合物の調製
A.R 1 が4−フルオロフェニルであり、Yが酸素であり、R 2 及びR 3 が水素であり、R 4 が−A−X−R 8 であり(式中、Aは−CH 2 −CF 2 であり、Xは共有結合であり、R 8 はシクロプロピルメチルである)、Eが−CH(R 9 )−C(O)−C(O)−NH−であり(式中、R 9 がエチルである)、かつR 5 及びR 6 が一緒にシクロプロピルであり、かつR 10 が水素である、式Iの化合物の調製
同様に、(2S)−5−シクロプロピル−N−((3S)−1−(シクロプロピルアミノ)−2−ヒドロキシ−1−オキソペンタン−3−イル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミドを、他の式(24)の化合物と換えた以外は、実施例25Aの手順に従い、他の式Iの化合物を調製した。例えば:
(S)−N−((S)−1−シクロブチル−4−(シクロプロピルアミノ)−3,4−ジオキソブタン−2−イル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
(S)−N−シクロプロピル−3−((S)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド)−2−オキソヘキサンアミド;及び
(S)−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロ−5−(4−フルオロフェニル)ペンタンアミド。
実施例1:カテプシンBアッセイ
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、その後アッセイ緩衝液(40μL、以下を含有:N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、50mM(pH6);ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、0.05%;及び、ジチオスレイトール(DTT)、2.5mM)に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンB(アッセイ緩衝液25μL中0.025pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z−FR−AMC(アッセイ緩衝液25μL中20nM)を添加し、かつ加水分解を分光学的に(λ460nm)5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、その後アッセイ緩衝液(40μL、以下を含有:MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;及び、DTT、2.5mM)に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンK(アッセイ緩衝液25μL中0.0906pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z−Phe−Arg−AMC(アッセイ緩衝液25μL中4nM)を添加し、かつ加水分解を分光学的に(λ460nm)5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、その後アッセイ緩衝液(40μL、以下を含有:MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;及び、DTT、2.5mM)に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンL(アッセイ緩衝液25μL中0.05pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z−Phe−Arg−AMC(アッセイ緩衝液25μL中1nM)を添加し、かつ加水分解を分光学的に(λ460nm)5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、その後アッセイ緩衝液(40μL、以下を含有:MES、50mM(pH6.5);EDTA、2.5mM;及び、NaCl、100mM);β−メルカプトエタノール、2.5mM;及び、BSA、0.00%に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンS(アッセイ緩衝液25μL中0.05pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z−Val−Val−Arg−AMC(10%DMSO含有するアッセイ緩衝液25μL中4nM)を添加し、かつ加水分解を分光学的に(λ460nm)5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
様々な濃度の被験化合物の溶液を、ジメチルスルホキシド(DMSO)10μL中に調製し、その後アッセイ緩衝液(40μL、以下を含有:MES、50mM(pH6.5);EDTA、2.5mM;及び、NaCl、100mM);DTT、2.5mM;及び、BSA、0.01%に希釈した。この希釈液に、ヒトカテプシンF(アッセイ緩衝液25μL中0.1pM)を添加した。このアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間混合し、蓋をつけ、かつ室温で30分間インキュベーションした。このアッセイ溶液へ、Z−Phe−Arg−AMC(10%DMSO含有するアッセイ緩衝液25μL中2nM)を添加し、かつ加水分解を分光学的に(λ460nm)5分間追跡した。見かけの阻害定数(Ki)を、酵素反応進行曲線から、標準の数学モデルを使用し、算出した。
++は、1μM未満のKiを示す;
+++は、100nM未満のKiを示す。
A. (R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−3−(ピリジン−3−イルメチルスルホニル)プロパンアミド;
B. (S)−N−シクロプロピル−3−((R)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−3−(ピリジン−3−イルメチルスルホニル)プロパンアミド)−2−オキソペンタンアミド;
C. (R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(シクロプロピルメチルチオ)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルチオ)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)プロパンアミド;
D. (R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(シクロプロピルメチルスルホニル)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)プロパンアミド;
E. (R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルチオ)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−3−(ピリジン−2−イルメチルチオ)プロパンアミド;
F. (R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−3−(ピリジン−2−イルメチルスルホニル)プロパンアミド;
G. (R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルチオ)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−2−((ピリジン−3−イルメチルチオ)メチル)プロパンアミド;
H. (R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−2−((ピリジン−3−イルメチルスルホニル)メチル)プロパンアミド;
I. 3−(((R)−3−(1−シアノシクロプロピルアミノ)−2−(((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)メチル)−3−オキソプロピルスルホニル)メチル)ピリジン 1−オキシド;
J. (S)−N−シクロプロピル−3−((R)−3−(シクロプロピルメチルスルホニル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)プロパンアミド)−2−オキソペンタンアミド;
K. (S)−5−シクロプロピル−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド;
L. (S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド。
式Iの化合物を含有する代表的医薬製剤
経口製剤
式Iの化合物 10〜100mg
クエン酸一水和物 105mg
水酸化ナトリウム 18mg
矯味矯臭剤
水 100mlとなるまで適量
式Iの化合物 0.1〜10mg
デキストロース一水和物 等張となるまで適量
クエン酸一水和物 1.05mg
水酸化ナトリウム 0.18mg
注射用水 1.0mlとなるまで適量
式Iの化合物 1%
微晶質セルロース 73%
ステアリン酸 25%
コロイド状シリカ 1%
Claims (22)
- 式Iの化合物:
R1は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでアリール環又はヘテロアリール環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、及びアミノアルキルから独立して選択される1、2又は3の基により、任意に置換されていてもよく;
Yは、酸素又は−S(O)mであり、ここで
mは、0、1、又は2であり;
R2は、水素、R7−C≡C−、又はシス若しくはトランスR7−CH=CH−であり、ここで
R7は、炭素原子1〜3個の低級アルキル又は炭素原子3〜6個のシクロアルキルであり;
R3は、水素又は炭素原子1〜3個の低級アルキルであり;
R4は、−A−X−R8であり、ここで
Aは、アルキル及びハロから独立して選択された1、2又は3の基により任意に置換されていてもよい炭素原子1〜3個のアルキレンであり、
Xは、共有結合、酸素又は−S(O)nであり、ここでnは、0、1又は2であり、
R8は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、これらは全て、炭素原子1〜4個の低級アルキル、ハロ、及びシアノからなる群から選択される1、2、又は3の置換基により任意に置換されていてもよく;
但し、Xが酸素又は−S(O)nである場合は、R8は水素ではなく;
Eは、共有結合又は−CH(R9)−C(O)−C(O)−NH−であり、ここで
R9は、水素、又は、ハロ及び炭素原子3〜7個のシクロアルキルから独立して選択される1、2、3若しくは4の基により任意に置換されていてもよい炭素原子1〜6個の低級アルキルであり;
Zは、−C(R5)(R6)−R10であり;ここで
R5は、水素又は炭素原子1〜4個の低級アルキルであり;及び
R6は、水素、炭素原子1〜4個の低級アルキル、シクロアルキル、又はアリールであるか;又は
R5及びR6は、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子1〜4個の低級アルキル、ハロ又はヒドロキシルにより任意に置換されていてもよい炭素原子3〜6個のシクロアルキル基を形成し;
R10は、水素又はシアノであり;
但し、Eが共有結合である場合は、R10は水素ではなく;Eが−CH(R9)−C(O)−C(O)−NH−である場合は、R10はシアノではない);
又は、それらの医薬的に許容し得る塩。 - R1が任意に置換されていてもよいアリールであり、かつYが酸素である、請求項1記載の化合物。
- R2及びR3が両方とも水素であり、かつEが共有結合である、請求項2記載の化合物。
- Zが−C(R5)(R6)−R10であり、ここでR5及びR6が、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子3〜6個のシクロアルキル基を形成する、請求項3記載の化合物。
- シクロアルキル基がシクロプロピルであり、かつR10がシアノである、請求項4記載の化合物。
- R1がフルオロにより置換されたフェニルであり、Aが、フルオロにより任意に置換されていてもよい炭素原子1〜3個のアルキレンであり、Xが、共有結合又は−S(O)2であり、かつR8が、ヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルアルキルである、請求項5記載の化合物。
- 化合物が、(S)−N−(1−シアノシクロプロピル)−5−シクロプロピル−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド及び(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−3−(ピリジン−3−イルメチルスルホニル)プロパンアミドからなる群から選択される、請求項6記載の化合物。
- Eが−CH(R9)−C(O)−C(O)−NH−である、請求項2記載の化合物。
- Zが−C(R5)(R6)−R10であり、ここでR5及びR6が、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子3〜6個のシクロアルキル基を形成する請求項8記載の化合物。
- シクロアルキル基がシクロプロピルであり、かつR10が水素である、請求項9記載の化合物。
- R1が、フルオロにより置換されたフェニルであり、Aが、フルオロにより任意に置換されていてもよい炭素原子1〜3個のアルキレンであり、Xが、共有結合又は−S(O)2であり、R8がヘテロアリール又はシクロアルキルであり、かつR9がエチルである、請求項10記載の化合物。
- 化合物が、(S)−5−シクロプロピル−N−((S)−1−(シクロプロピルアミノ)−1,2−ジオキソペンタン−3−イル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−4,4−ジフルオロペンタンアミド、(S)−N−シクロプロピル−3−((R)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチルアミノ)−3−(ピリジン−3−イルメチルスルホニル)プロパンアミド)−2−オキソペンタンアミド、及び(S)−N−シクロプロピル−3−((R)−3−(シクロプロピルメチルスルホニル)−2−(2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−エチルアミノ)プロパンアミド)−2−オキソペンタンアミドからなる群から選択される、請求項11記載の化合物。
- R2がR7−C≡C−であり、R3が水素であり、かつEが共有結合である、請求項2記載の化合物。
- R2がR7−C≡C−であり、R3が水素であり、かつEが共有結合である、請求項2記載の化合物。
- Zが−C(R5)(R6)−R10であり、ここでR5及びR6が、それらが結合する炭素原子と一緒に、炭素原子3〜6個のシクロアルキル基を形成する請求項13記載の化合物。
- シクロアルキル基がシクロプロピルであり、かつR10が水素である、請求項15記載の化合物。
- R1が、フルオロ、チオメチル、又はメチルスルホニルにより置換されたフェニルであり、Aが、フルオロにより任意に置換されていてもよい炭素原子1〜3個のアルキレンであり、Xが共有結合又は−S(O)2であり、かつR8がヘテロアリールアルキル又はシクロアルキルである、請求項15記載の化合物。
- R7がメチルである、請求項16記載の化合物。
- (R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(シクロプロピルメチルチオ)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルチオ)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)プロパンアミド、(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−(シクロプロピルメチルスルホニル)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)プロパンアミド、(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルチオ)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−3−(ピリジン−2−イルメチルチオ)プロパンアミド、(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−2−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−3−(ピリジン−2−イルメチルスルホニル)プロパンアミド、(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルチオ)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−2−((ピリジン−3−イルメチルチオ)メチル)プロパンアミド、(R)−N−(1−シアノシクロプロピル)−3−((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)−2−((ピリジン−3−イルメチルスルホニル)メチル)プロパンアミド、及び3−(((R)−3−(1−シアノシクロプロピルアミノ)−2−(((S)−1,1−ジフルオロ−1−(4−(メチルスルホニル)フェノキシ)ペンタ−3−イン−2−イルアミノ)メチル)−3−オキソプロピルスルホニル)メチル)ピリジン1−オキシドからなる群から選択される、請求項17記載の化合物。
- 1又は2以上の好適な賦形剤と混合された請求項1記載の化合物を含有する、医薬組成物。
- 動物におけるカテプシンB、K、L、F、又はSにより媒介された疾患を治療するための、請求項20に記載の医薬組成物。
- 疾患が、喘息、関節炎、アテローム性動脈硬化症、COPD、MS、又は乾癬である、請求項20記載の医薬組成物。
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