CN102264695B - 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基化合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及这样的化合物，其是半胱氨酸蛋白酶(尤其是组织蛋白酶B、K、L、F和S)的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗这些蛋白酶所介导的疾病。本发明涉及包含这些化合物的药物组合物以及制备它们的方法。

Description

作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基化合物
相关申请的交叉引用
本申请要求2008年11月13日提交的序列号为No.61/114,369的美国临时申请的优先权，就所有目的而言，其作为整体通过引用并入本文中。针对在由联邦政府资助的研究开发下所获取之发明的权利声明
不适用
参照利用光盘提交的“序列表”、表格或计算机程序的附件
不适用
背景技术
本发明涉及这样的化合物，其是半胱氨酸蛋白酶(尤其是组织蛋白酶B、K、L、F和S)的抑制剂，因而这些化合物可用于治疗由这些蛋白酶所介导的疾病。本发明涉及包含这些化合物的药物组合物以及制备它们的方法。
现有技术
半胱氨酸蛋白酶代表了一类在酶催化位点上存在半胱氨酸残基的肽酶。半胱氨酸蛋白酶与蛋白质的正常降解和加工有关。然而，半胱氨酸蛋白酶(例如因表达增加或活化增强而产生)的异常活性可产生病理后果。在此方面，某些半胱氨酸蛋白酶与多种疾病状态相关，所述疾病状态包括关节炎、肌营养不良症、炎症、肿瘤侵袭、肾小球肾炎、疟疾、牙周疾病、异染性脑白质营养不良等。例如，在肿瘤中发现了组织蛋白酶B(cathepsinB)水平升高和该酶的再分布，因此提示该酶在肿瘤的侵袭和转移中发挥作用。此外，提示异常的组织蛋白酶B活性参与诸如类风湿性关节炎、骨关节炎、卡氏肺囊虫病、急性胰腺炎、炎性气道疾病以及骨和关节疾病的疾病状态。
在破骨细胞和破骨细胞相关之多核细胞中组织蛋白酶K的显著表达及其高度的溶胶原活性提示，该酶参与破骨细胞介导的骨吸收并因此参与(例如在骨质疏松症中发生的)骨异常。此外，组织蛋白酶K在肺中表达及其弹性蛋白溶解活性(elastinolytic activity)提示该酶在肺疾病中也发挥作用。
组织蛋白酶L参与正常的溶酶体蛋白水解以及包括但不限于黑素瘤转移的若干种疾病状态。组织蛋白酶S参与阿尔茨海默病和某些自身免疫病(包括但不限于幼年型糖尿病、多发性硬化症、寻常性天疱疮、格雷夫斯病(Grave’s disease)、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和桥本甲状腺炎(Hashimoto′s thyroiditis)。此外，组织蛋白酶S参与变态反应性疾病(包括但不限于哮喘)和同种异体免疫应答(包括但不限于器官或组织移植的排斥反应)。
鉴于公认地半胱氨酸蛋白酶活性贡献于疾病之病理和/或症状的疾病数目，因此抑制这类酶活性的分子(尤其是抑制组织蛋白酶B、K、L、F和/或S的分子)可用作治疗剂。
发明概述
在一方面中，本发明涉及式I的化合物及其可药用盐和前药：
其中：
R1为芳基或杂芳基，其中芳基环或杂芳基环任选地被独立选自以下的一个、两个或三个基团所取代：烷基、卤素、羟基、羟烷基、烷氧基、烷氧烷基、卤代烷基、卤代烷氧基、氰基、硝基、酰基、芳基、芳氧基、芳基磺酰基、杂芳基、杂芳氧基、杂芳基磺酰基、杂环基、杂环氧基、环烷基、环烷氧基、羧基、烷氧羰基、烷基磺酰基、烷基亚磺酰基、氨基磺酰基和氨基烷基；
Y是氧或-S(O)m，其中m为0、1或2；
R2为氢、R7-C≡C-或者顺式或反式的R7-CH＝CH-，其中R7为1～3个碳原子的低级烷基或3～6个碳原子的环烷基；
R3为氢或1～3个碳原子的低级烷基；
R4为-A-X-R8，其中A为任选地被独立选自以下的一个、两个或三个基团取代的1～3个碳原子的亚烷基：烷基和卤素，X为共价键、氧或-S(O)n(其中n为0、1或2)，R8是氢、烷基、卤代烷基、环烷基、环烷基烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、杂环基或杂环烷基，所有这些基团均任选地被选自1～4个碳原子之低级烷基、卤素和氰基的1、2或3个取代基所取代；
前提条件是当X为氧或-S(O)n时，R8不能为氢；
E是共价键或-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-，其中R9是氢或者是任选地被独立选自卤素和3～7个碳原子之环烷基中的一个、两个、三个或四个基团取代的1～6个碳原子的低级烷基；
Z是-C(R5)(R6)-R10；其中
R5为氢或1～4个碳原子的低级烷基；并且
R6为氢、1～4个碳原子的低级烷基、环烷基或芳基；或者
当R5和R6与它们所连接的碳原子一起时形成3～6个碳原子的环烷基，其任选地被1～4个碳原子之低级烷基、卤素或羟基取代；并且
R10为氢或氰基；
前提条件是：当E为共价键时，R10不能为氢；而当E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-时，R10不能为氰基。
在第二方面中，本发明涉及包含式I化合物或者其可药用盐或前药以及至少一种可药用赋形剂的药物组合物。
在第三方面中，本发明涉及治疗动物中由半胱氨酸蛋白酶介导之疾病的方法，该方法包括向所述动物施用治疗有效量的式I化合物或者其可药用盐或前药。
在第四方面中，本发明涉及用于制备式I化合物及其可药用盐或前药的方法。
在第五方面中，本发明涉及治疗患者的方法，所述患者正在接受导致患者中免疫应答(特别是有害的免疫应答)之疗法，该方法包括向所述患者施用式I化合物或其可药用盐。典型地，免疫应答由II类MHC分子所介导。本发明的化合物可在所述疗法之前、同时或之后施用。在一方面中，所述疗法涉及使用生物制剂治疗。
在第六方面中，本发明涉及式I化合物或其可药用盐用于制造药物的用途。
发明详述
定义：
除非另有说明，否则在本说明书和权利要求书中使用的下列术语为本申请之目的而定义并具有如下含义。
“烷基”本身是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或分支的饱和脂肪族基团，例如甲基、乙基、正丙基、异丙基、丁基、仲丁基、异丁基、叔丁基、正戊基、正己基等，除非另有指明。
“亚烷基”是指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或分支的饱和脂肪族二价基团，例如亚甲基(-CH2-)、亚乙基(-CH2CH2-)、三亚甲基(-CH2CH2CH2-)、四亚甲基(-CH2CH2CH2CH2-)、2-甲基四亚甲基(-CH2CH(CH3)CH2CH2-)、五亚甲基(-CH2CH2CH2CH2CH2-)等，除非另外指明。
“氨基”意为-NH2基团。
“烷基氨基”或“二烷基氨基”分别指-NHR和-NRR’基团，其中R和R’独立地为上述定义的烷基基团，例如甲基氨基、二甲基氨基等。
“烷氧基”是指-OR基团，其中R是上述定义的烷基基团，例如甲氧基、乙氧基等。
“烷氧羰基”是指-C(O)OR基团，其中R是上述定义的烷基基团，例如甲氧羰基、乙氧羰基等。
“烷氧羰基烷基”是指-(亚烷基)-C(O)OR基团，其中R是上述定义的烷基，例如甲氧羰基甲基、2-或3-乙氧羰基甲基等。
“烷氧烷基”意为被至少一个上述定义之烷氧基(优选一个或两个烷氧基)所取代的含1、2、3、4、5或6个碳原子的线性的一价烃基或者含3、4、5或6个碳原子的分支一价烃基，例如2-甲氧基-乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基等。
“烷氧烷氧基烷基”是指-(亚烷基)-O-(亚烷基)-OR基团，其中R为上述定义的烷基基团，例如2-甲氧乙氧甲基、3-甲氧丙氧乙基等。
“氨基烷基”意为被至少一个(优选一个或两个)-NRR’所取代的含1、2、3、4、5或6个碳原子的线性一价烃基或者含3、4、5或6个碳原子的分支一价烃基，其中R为氢、烷基或-CORa，其中Ra为烷基，R’为氢或上述定义的烷基，例如氨甲基、甲基氨乙基、二甲基氨乙基、1，3-二氨基丙基、乙酰氨基丙基等。
“氨基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是-NRR’，其中R为氢、烷基或-CORa，其中Ra为烷基，R’是氢或上述定义的烷基，例如氨基磺酰基、甲氨基磺酰基、二甲氨基磺酰基等。
“烷硫基”是指-SR基团，其中R是上述定义的烷基基团，例如甲硫基、乙硫基等。
“烷亚磺酰基”是指-S(O)R基团，其中R是上述定义的烷基基团，例如甲基亚磺酰基、乙基亚磺酰基等。
“烷磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是上述定义的烷基基团，例如甲磺酰基、乙磺酰基等。
“酰基”是指-COR基团，其中R是本文定义的氢、烷基、卤代烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，例如甲酰基、乙酰基、三氟乙酰基、苯甲酰基、哌嗪-1-基羰基等。
“氨基羰基”是指-CONRR’基团，其中R是氢或烷基，R’是氢、烷基、芳基、芳烷基、杂芳基或杂芳烷基。
“动物”包括人类、非人哺乳动物(例如犬、猫、兔、牛、马、绵羊、山羊、猪、鹿等)和非哺乳动物(例如鸟类等)。
“芳族”是指这样的部分，其中组成原子构成不饱和的环系统，在该环系统中所有原子都是sp2杂化的并且π电子的总数等于4n+2。
“芳基”是指含6、7、8、9或10个环碳原子的单环或稠合双环结构，其中每个环都是芳族环，例如苯基或萘基。
“芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是上述定义的芳基，例如苯甲基、苯乙基等。
“芳氧基”是指-OR基团，其中R是上述定义的芳基，例如苯氧基等。
“芳氧烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R是上述定义的芳基，例如苯氧甲基、2-或3-苯氧甲基等。
“芳基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是上述定义的芳基，例如苯磺酰基等。
“生物制剂”意为最初源自活生物体、用于治疗或控制疾病的治疗剂，其示例例如包括但不限于蛋白质(重组的和血浆来源的)、单克隆或多克隆的人源化或鼠的抗体、毒素、激素、Remicade、Refacto、Referon-A、因子VIII、因子VII、Betaseron、Epogen、Enbrel、干扰素β、Botox、Fabrazyme、Elspar、Cerezyme、Myobloc、Aldurazyme、Verluma、干扰素α、Humira、Aranesp、Zevalin或OKT3等。现今，生物制剂可用于治疗多种疾病(如癌、类风湿性关节炎和血友病)。
“羧基”是指-C(O)OH基团。
“羧烷基”是指-(亚烷基)-C(O)OH基团，例如羧甲基、羧乙基等。
“环烷基”是指含3、4、5、6、7或8个环碳原子的一价饱和或部分不饱和的单环，例如环丙基、环丁基、环戊基、环己基、环庚基、2，5-环己二烯基等。
“环烷氧基”是指-O-R基团，其中R是上述定义的环烷基基团，例如环丙氧基、环己氧基、环戊氧基等。
“环烷基烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R为上述定义的环烷基，例如环丙甲基、环丁乙基、环丁甲基等。
“环亚烷基”是指含3、4、5、6、7或8个环碳原子的二价饱和或部分不饱和的单环。例如，“R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成环亚烷基”的情形中包括但不限于：
“二取代氨基”是指-NRR’基团，其中R为本文定义的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基或杂环基，R’为烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、杂环基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧烷基或酰基。代表性的实例包括但不限于二甲基氨基、甲基苯基氨基、苄基甲基氨基、乙酰基甲基氨基等。
“疾病”特别地包括动物或其部分的任何非健康状况，并包括可由向该动物施加之医学或兽医疗法所引起的或发生的非健康状况(即，该疗法的“副作用”)。
“有害的免疫应答”意为防碍患者有效治疗或在患者中引发疾病的免疫应答。例如，向患者施用作为治疗剂或诊断剂的鼠抗体导致产生人抗小鼠的抗体，从而防碍或干扰后续的治疗。针对纯鼠单克隆抗体形成的抗体的发生率可超过70％(参见Khazaeli，M.B.等J.Immunother.1994，15，42-52页；Dillman R.O.等.Cancer Biother.1994，9，17-28页以及Reinsberg，J.Hybridoma.1995，74，205-208页)。已知药剂引起有害免疫应答的另一实例是凝血因子(例如因子VIII)。当向甲型血友病患者施用时，因子VIII恢复了血液凝结的能力。尽管因子VIII是人蛋白质，但它仍在血友病患者中引发免疫应答，这是因为内源性因子VIII不存在于他们的血液中并因而对于免疫系统来说表现为外源性抗原。约29％-33％的新患者会产生能结合并中和治疗施用之因子VIII的抗体(参见Lusher J.M.Semin Thromb Hemost.2002，28(3)，273-276页)。这些中和抗体要求施用更大量的因子VIII来维持正常的血液凝结参数；并需要昂贵的治疗方案以诱导免疫耐受(参见Briet E等.Adv.Exp.Med.Bio.2001，489，89-97页)。另一免疫原性的实例是腺病毒载体。逆转录病毒治疗仍然是实验性的，且应用有限。一个原因是应用治疗性病毒会产生能够阻断相同或相似病毒之任何后续施用的免疫应答(参见Yiping Yang等.J.of Vrology.1995，69，2004-2015页)。这使得逆转录病毒治疗必须建立在瞬时表达蛋白质或者直接将病毒序列整合到宿主基因组中的基础之上。定向研究已鉴定出被宿主抗体识别的多个病毒中和表位(参见Hanne，Gahery-Segard等J.ofVirology 1998.72，2388-2397页)，提示病毒改造不足以克服这一障碍。本发明允许实现这样的方法，其中腺病毒治疗可用于重复应用。引发中和抗体产生的另一免疫原性药剂实例是众所周知的美容剂Botox。肉毒杆菌毒素蛋白纯化自肉毒梭菌(Clostridium botulinum)的发酵产物。除了美容应用之外，其还作为治疗剂用于肌肉疾病(如宫颈肌张力障碍)。经过多次暴露之后，患者产生针对该毒素的中和抗体，从而导致药效降低(参见Birklein F.等Ann Neurol.2002，52，68-73页以及Rollnik，J.D.等Neurol.Clin.Neurophysiol.2001，2001(3)，2-4页)。“有害的免疫应答”还包括由治疗剂引起的疾病。具体的实例是对重组人类促红细胞生成素(EPO)的免疫应答。促红细胞生成素用于刺激红细胞的生长并恢复接受化疗或透析之患者中的红细胞数目。少部分患者产生针对EPO的抗体，并对后续治疗性施用的EPO及其自身内源性的EPO均不响应(参见Casadevall，N.等，NEJM.2002，346，469-475页)。他们患有纯红细胞再生障碍这种疾病，其中血液红细胞的产生显著降低(参见Gershon S.K.等NEJM.2002，346，1584-1586页)。如果不加治疗，这种EPO疗法的并发症足以致命。另一具体实例是鼠抗体OKT3(又称Orthoclone)，其是针对活化T细胞之CD-3结构域的单克隆抗体。在临床试验中，施用OKT3的患者中20～40％产生了针对该治疗的抗体。除了中和治疗以外，这些抗体还激发强的宿主免疫反应。该免疫反应非常严重，以至于具有高效价之人抗小鼠抗体的患者被明确地禁用该药物(参见Orthoclone的包装标签)。最后一个实例是人抗体治疗剂。Humira是针对TNF的单克隆抗体，用于治疗类风湿性关节炎患者。当单独用药时，约12％的患者产生中和抗体。此外，给予该药的少部分患者还患上系统红斑狼疮样病症，其是由治疗剂引发的IgG介导之免疫应答(参见Humira的包装标签)。“有害免疫应答”的另一实例是针对小分子药物的宿主反应。本领域技术人员已知，某些化学结构会与宿主蛋白质缀合从而激发免疫识别(参见Ju.C.等2002.CurrentDrug Metabolism 3，367-377页以及Kimber I.等2002，ToxicologicPathology 30，54-58页)。该宿主反应的相当大部分是由IgG所介导的。由IgG介导的具体的“有害免疫应答”包括：溶血性贫血、斯-琼氏综合征(Steven-Johnson syndrome)和药物引起的狼疮。
“卤素”是指氟、氯、溴或碘。
“卤代烷基”是指被一个或多个(优选1、2、3、4或5个)上述定义的“卤素”原子所取代的上述定义之烷基。卤代烷基包括单卤代烷基、二卤代烷基、三卤代烷基、全卤代烷基等，例如氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2，2，2-三氟乙基、全氟乙基、2，2，2-三氟-1，1-二氯乙基等。
“卤代亚烷基”是指这样的上述定义之亚烷基，其中一至六个氢原子被氯或氟原子所取代，优选地一或两个氢被氟或氯原子取代，更优选地亚烷基链同一碳上的两个原子被氟原子取代，例如二氯亚甲基、二氟亚甲基、1，2-二氟亚乙基等。
“卤代烷氧基”是指-OR基团，其中R是上述定义的卤代烷基基团，例如三氟甲氧基、2，2，2-三氟乙氧基、二氟甲氧基等。
“杂芳基”作为基团或基团之一部分表示5、6、7、8、9或10个环原子的芳族单环或多环部分，其中一个或多个(优选一、二或三个)环原子选自氮、氧或硫，其余的环原子为碳。代表性的杂芳环包括但不限于：吡咯基、呋喃基、噻吩基、恶唑基、异恶唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡嗪基、哒嗪基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹啉基、异喹啉基、喹唑啉基、喹喔啉基、吡唑基等。
“杂芳烷基”是指-(亚烷基)-R基团，其中R是上述定义的杂芳基，例如吡啶甲基、1-或2-呋喃乙基、咪唑甲基等。
“杂芳氧基烷基”是指-(亚烷基)-OR基团，其中R为上述定义的杂芳基，例如呋喃氧甲基、2-或3-吲哚氧乙基等。
“杂芳氧基”是指-OR基团，其中R是上述定义的杂芳基。
“杂芳烷氧基”是指-OR基团，其中R是上述定义的杂芳烷基。
“杂芳基磺酰基”是指-SO2R基团，其中R是上述定义的杂芳基，例如吡啶磺酰基等。
“杂环基”是指含4、5或6个环碳原子的饱和或部分不饱和的单环或双环基团，其中环碳原子中的一个或多个(优选一、二或三个)被选自-N＝、-N-、-O-、-S-、-SO-或-S(O)2-的杂原子所取代，并且其中一个或两个环原子任选地被酮基(-CO-)所取代。所述杂环基的环任选地与本文定义的芳基或杂芳基的环进行稠和。代表性的实例包括但不限于：咪唑烷基、吗啉基、硫代吗啉基、硫代吗啉基-1-氧化物、硫代吗啉基-1，1-二氧化物、四氢吡喃基、四氢硫代吡喃基、1-氧代-四氢硫代吡喃基、1，1-二氧四硫代吡喃基、吲哚啉基、哌嗪基、哌啶基、吡咯烷基、吡咯啉基、奎宁环基等。
“杂环烷基”是指本申请中定义的-(亚烷基)-杂环基基团。代表性的实例包括但不限于：咪唑烷-1-基甲基、吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基、硫代吗啉-4-基甲基-1-氧化物、吲哚啉乙基、哌嗪甲基或乙基、哌啶甲基或乙基、吡咯烷甲基或乙基等。
“杂环氧基”是指-OR基团，其中R是上述定义的杂环基，例如哌啶氧基、四氢呋喃氧基等。
“杂环磺酰基”是指-SO2R基团，其中R为上述定义的杂环基，例如哌啶磺酰基、哌嗪磺酰基等。
“杂环亚烷基”是指本申请中定义的二价杂环基团，例如，“R1和R2与它们所连接的碳原子一起形成杂环亚烷基”的情形中包括但不限于：
其中R为“发明概述”中所定义的取代基
“羟基”意为-OH基团。
“羟烷基”意为被一个或两个羟基所取代的含1、2、3、4、5或6个碳原子的线性一价烃基或者含3、4、5、6个碳的分支一价烃基，前提条件是：如果存在两个羟基，则它们不存在于同一碳原子上。代表性的实例包括但不限于：羟甲基、2-羟乙基、2-羟丙基、3-羟丙基，1-(羟甲基)-2-甲基丙基、2-羟丁基、3-羟丁基、4-羟丁基、2，3-二羟丙基、1-(羟甲基)-2-羟乙基、2，3-二羟丁基、3，4-二羟丁基和2-(羟甲基)-3-羟丙基，优选2-羟乙基、2，3-二羟丙基和1-(羟甲基)-2-羟乙基。
“异构体”意为具有相同分子式、但其原子键合性质或顺序不同或者其原子空间排布不同的化合物。其原子空间排布不同的异构体称为“立体异构体”。彼此不呈镜像的立体异构体称为“非对映体”，而镜像不能叠加的立体异构体称为“对映体”或者有时称为“光学异构体”。与四个不相同的取代基键合的碳原子称为“手性中心”。有一个手性中心的化合物具有手性相反的两种对映体形式，称为“外消旋混合物”。具有超过一个手性中心的化合物具有2n-1个对映体对，其中n为手性中心的数目。具有超过一个手性中心的化合物以单一非对映体存在或者以非对映体混合物存在，称为“非对映体混合物”。当存在一个手性中心时，立体异构体可以通过该手性中心的绝对构型来表征。“绝对构型”是指与手性中心连接的取代基的空间排布。对映体以其手性中心的绝对构型来表征，并通过Cahn、Ingold和Prelog的R-和S-构型次序规则来描述。立体化学命名的惯例、立体化学的测定方法以及立体异构体的分离是本领域公知的(例如，参见“Advanced Organic Chemistry”，第4版，March，Jerry，John Wiley &Sons，纽约，1992)。应当理解，本申请中所用的描述式(I)化合物的名称和实例意在包括所有可能的立体异构体。
“酮基”意为-C(O)基团。
“单取代氨基”是指-NHR基团，其中R为本文定义的烷基、芳基、芳烷基、杂芳基、杂芳烷基、环烷基、环烷基烷基、羟烷基、烷氧烷基或酰基。代表性的实例包括但不限于：甲氨基、苯氨基、苄氨基、环烷甲氨基、乙酰氨基、三氟乙酰基等。
“硝基”意为-NO2基团。
“任选的”或“任选地”或“可以”表示接下来描述的事件或情形可以发生或不发生，以及该描述包括所述事件或情形发生的情况和所述事件或情形不发生的情况。例如，短语“其中Ra中的芳环任选地被独立选自烷基的一个或两个取代基所取代”意为，所述芳环可以被烷基取代或者不被烷基取代，从而落入本发明的范围内。
本发明还包括式I化合物的N-氧化物衍生物。N-氧化物衍生物是指这样的式I化合物，其中氮原子处于氧化态(即，N→O)(例如吡啶N-氧化物)，并且其具有期望的药理学活性。
疾病的“病理”是指疾病的本质、病因和发生以及由该疾病发展引起的结构和功能改变。
“可药用”是指可用于制备一般来说安全、无毒性并且不具有生物学上或其它方面不良特性的药物组合物，其包括可用于兽医用途和人药物用途的那些。
“可药用盐”是指可药用的(如上定义)并具有期望药理学活性的式I化合物之盐。这样的盐包括由无机酸(如盐酸、氢溴酸、硫酸、硝酸、磷酸等)或由有机酸(如乙酸、丙酸、己酸、庚酸、环戊基丙酸、羟基乙酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、苹果酸、马来酸、富马酸、酒石酸、柠檬酸、苯甲酸、邻-(4-羟苯甲酰基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲磺酸、乙磺酸、1，2-乙烷二磺酸、2-羟基乙磺酸、苯磺酸、对氯苯磺酸、2-萘磺酸、对甲苯磺酸、樟脑磺酸、4-甲基双环[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚糖酸、4，4’-亚甲基双(3-羟基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基乙酸、叔丁基乙酸、月桂基硫酸、葡糖酸、谷氨酸、羟萘酸、水杨酸、硬脂酸、粘康酸等)形成的酸加成盐。
可药用盐还包括碱加成盐，其可以在所存在的酸性质子能够与无机或有机碱反应时形成。可用的无机碱包括氢氧化钠、碳酸钠、氢氧化钾、氢氧化铝和氢氧化钙。可用的有机碱包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、氨丁三醇、N-甲基葡糖胺等。
本发明还包括式I化合物的前药。前药是指在体内可通过代谢途径(例如水解)转化为式I化合物的化合物。例如，包含羟基的式I化合物之酯可在体内通过水解转化成母体分子。或者，包含羧基的式I化合物之酯可在体内通过水解转化成母体分子。包含羟基的式I化合物之合适的酯包括例如乙酸酯、柠檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水杨酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、富马酸酯、马来酸酯、亚甲基-双-b-羟萘酸酯、龙胆酸酯、羟乙基磺酸酯、二-对-甲苯酰基酒石酸酯、甲磺酸酯、乙磺酸酯、苯磺酸酯、对甲苯磺酸酯、环己氨基磺酸酯和奎尼酸酯。包含羧基的式I化合物之合适的酯包括例如Leinweber，F. J.Drug Metab.Res.，1987，18，379页所述的那些。包含羟基的式I化合物之酯的尤其有用的类型可由以下酸部分形成，所述酸部分选自Bundgaard等，J.Med.Chem.，1989，32，2503-2507中所述的那些，并包括经取代的(氨甲基)-苯甲酸酯，例如二烷氨基-甲基苯甲酸酯，其中两个烷基基团可连接到一起和/或被氧原子或被任选取代的氮原子(例如烷基化的氮原子)所间隔，更特别地为(吗啉基甲基)苯甲酸酯(例如3-或4-(吗啉基甲基)-苯甲酸酯)和(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯(例如3-或4-(4-烷基哌嗪-1-基)苯甲酸酯)。
“经保护衍生物”是指式I化合物的衍生物，其中一个或多个反应位点被保护基团所封闭。式I化合物的经保护衍生物可用于制备式I化合物，或者其本身可以是活性的组织蛋白酶S抑制剂。合适保护基团的综合列表可见于T.W.Greene，Protective Groups in Organic Synthesis，第三版，JohnWiley & Sons，Inc.1999。
“治疗有效量”是指当向动物施用以治疗疾病时足以实现对该疾病之治疗的量。
“治疗”或“疗法”是指本发明化合物的任何施用，并包括：
(1)在可能易于患病但尚未经历或表现出该疾病之病症或症状的动物中预防疾病发生，
(2)在正在经历或表现出疾病之病症或症状的动物中抑制疾病(即，阻止病症和/或症状的进一步发展)，或
(3)缓解正在经历或表现出疾病之病症或症状的动物中的疾病(即，逆转病症和/或症状)。
与联合治疗相关的“疗法”或“治疗”(即与生物制剂联用)是指本发明化合物的任何施用，并包括：
(1)在可能易于发生免疫应答但尚未经历或表现出免疫应答之病症或症状的动物中预防免疫应答的发生，
(2)在正在经历或表现出免疫应答之病症或症状的动物中抑制免疫应答(即，阻止病症和/或症状的进一步发展)，或
(3)缓解正在经历或表现出免疫应答之病症或症状的动物中的免疫应答(即，减轻免疫应答的程度严重性或范围或持续时间或明显症状，或者逆转病症和/或症状(例如降低II类MHC分子对抗原肽的结合和呈递，降低T细胞和B细胞的活化，减少适于特定免疫应答的体液和细胞介导的应答，减少炎症、充血、疼痛、坏死以及减少生物药剂的药效损失等)。
优选实施方案
在“发明概述”最广义的范围内，某些式I化合物是优选的。例如：
一组优选的式I化合物包括这样的化合物，其中R1是任选取代的芳基，R4为A-X-R8，Y为氧。在该组中，一个亚组包括如下化合物，其中R2和R3均为氢，E为共价键，特别地Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3～6个碳原子的环烷基，特别地其中所述环烷基为环丙基，R10为氰基。这些化合物中优选这样的化合物，其中R1为氟取代的苯基，A为任选地被氟取代的含1～3个碳原子的亚烷基，X为共价键或-S(O)2，R8为杂芳烷基或环烷基。
第二优选的组包括这样的式I化合物，其中E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3～6个碳原子的环烷基，特别地其中所述环烷基为环丙基，R10为氢。这些化合物中优选这样的化合物，其中R1为氟取代的苯基，A为任选被氟取代的含1～3个碳原子的亚烷基，X为共价键或-S(O)2，R8为杂芳烷基或环烷基，R9为乙基。
第三优选的组包括这样的化合物，其中R2为R7-C≡C-，R3为氢，E为共价键。在该组中，优选的化合物包括如下化合物，其中Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3～6个碳原子的环烷基，特别地其中所述环烷基为环丙基，R10为氢。在该亚组中优选这样的化合物，其中R1是被氟、硫代甲基或甲磺酰基取代的苯基，X为共价键或-S(O)2，R8为杂芳烷基或环烷基，尤其是其中R7为甲基。
优选化合物包括：
(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰胺；
(S)-N-环丙基-3-((R)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰胺基)-2-氧代戊酰胺；
(S)-N-环丙基-3-((R)-3-(环丙基甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酰胺基)-2-氧代戊酰胺；
(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲硫基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酰胺；
(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酰胺；
(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-2-基甲硫基)丙酰胺；
(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-2-基甲磺酰基)丙酰胺；
(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-3-基甲硫基)甲基)丙酰胺；
(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-3-基甲磺酰基)甲基)丙酰胺；
3-(((R)-3-(1-氰基环丙基氨基)-2-(((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)甲基)-3-氧代丙磺酰基)甲基)吡啶1-氧化物；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；和
(S)-5-环丙基-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代戊-3-基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺。
一般合成方案
本发明的化合物可通过如下所述的反应方案中的方法来制备。
制备这些化合物的起始原料和试剂或者可从商业供应商(如AldrichChemical Co.(Milwaukee，Wis.)、Bachem(Torrance，Calif.)或Sigma(St.Louis，Mo.))获得，或者通过本领域技术人员已知的方法、按照参考文献(例如Fieser和Fieser的Reagents for Organic Synthesis，1-17卷(John Wiley and Sons，1991)；Rodd的Chemistry of Carbon Compounds，1-5卷以及增刊(Elsevier Science Publishers，1989)；Organic Reactions，1-40卷(John Wiley and Sons，1991)，March的Advanced OrganicChemistry(John Wiley and Sons，第四版)以及Larock的ComprehensiveOrganic Transformations(VCH Publishers Inc.，1989))中所示的方法来制备。
这些方案仅仅是可合成本发明化合物之某些方法的示例，可对这些方案进行多种改动，并建议本领域技术人员在本公开内容的基础上对这些方案进行改动。
需要时，可采用常规技术对反应的起始原料和中间体进行分离和纯化，所述常规技术包括但不限于过滤、蒸馏、结晶、层析等。这些原料可采用常规方法进行表征，包括物理常数和光谱数据。
除非有相反的说明，否则本文所述的反应在大气压下、约-78℃至约150℃的温度(更优选约0℃至约125℃，最优选在约室温(或环境温度)例如约20℃)下进行。在下文所述的反应中，可能有必要保护反应性官能团(例如羟基、氨基、亚氨基、硫基或羧基)，这对于终产物来说是期望的，从而避免它们不希望地参与反应。可以依照标准操作来使用常规的保护基团，例如参见T.W.Greene和P.G.M.Wuts，″Protective Groups inOrganic Chemistry″，John Wiley and Sons，1999。
式I化合物的制备如下所示。
1)制备式I化合物，其中R 2 为氢，R 4 为-A-X-R 8 ，E为共价键，Z为 -C(R 5 )(R 6 )-R 10
反应方案I显示式I化合物的合成，其中R2为氢，R4为-A-X-R8，其中X为S或O，R8如上定义，E为共价键，Z为
-C(R5)(R6)-R10，其中R10为氰基。
反应方案I
步骤1-制备式(2)的化合物
将含式(1)化合物的极性溶剂(典型地为N，N-二甲基甲酰胺)混合物加入金属氢化物(典型地为氢化钠)中，在约室温的温度下分散在同种溶剂中。向该混合物中加入(任选地同种溶剂中的)2-溴-2，2-二氟乙酸的酯(优选2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯)。在室温下搅拌该混合物2～3小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(2)的产物，例如通过加入乙酸乙酯、小心地加入水以终止反应、用水清洗并在减压条件下除去溶剂以获得式(2)化合物。
步骤2-制备式(3)化合物
在约0℃的温度下，向含式(2)化合物的惰性溶剂(典型地为乙醚)混合物加入还原剂(优选氢化铝锂)。然后在约室温下搅拌混合物，约4小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(3)产物，例如通过加入乙酸乙酯以终止过量的氢化铝锂的反应、然后加入甲醇和过量盐酸来实现。用惰性溶剂(典型地为乙酸乙酯)进行萃取，并在减压条件下去除溶剂以获得式(3)化合物。
步骤3和4-制备式(6)化合物
在约-78℃的温度下，向含式(3)化合物和位阻碱(hindered base)(典型地为二异丙基乙胺)的惰性溶剂(典型地为二氯甲烷)混合物中加入三氟甲磺酸酐。然后，搅拌混合物1～3小时以生成式(4)化合物。向该产物中加入含式(5)化合物的惰性溶剂(典型地为二氯甲烷)混合物，并使温度升至0℃。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(6)产物，例如通过加入乙酸乙酯、用水清洗、在减压条件下除去溶剂以获得式(6)化合物。
步骤5-制备式(7)化合物
在约室温下，向含式(6)化合物的惰性溶剂(典型地为二氯甲烷)混合物中加入三氟乙酸，然后加入三乙基硅烷。之后，在约室温下搅拌混合物约4小时，并在减压条件下去除溶剂。向残余物中加入己烷和氢氧化钠水溶液，并用己烷萃取混合物。向氢氧化钠层加入式R8-卤代(优选R8Br)化合物以及任选的膦衍生物(例如P(CH2CH2CO2H)3)。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(7)产物，例如通过加入乙酸乙酯、用稀酸(例如盐酸)清洗并在减压条件下去除溶剂来实现。
步骤6-制备式I化合物
在弱碱(例如N-甲基吗啉(NMM))存在下，在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷)中，将式(7)化合物与式(8)化合物在适于酰胺生成的试剂(例如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT))存在下相接触。该反应在约室温下进行约2～12小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式I产物，例如通过用惰性有机溶剂(例如乙酸乙酯)稀释反应混合物并且用碳酸氢钠水溶液、盐水清洗并干燥以获得式I化合物，其中R2为氢，R4为-A-X-R8，其中X为硫或氧，R8如上所述，E为共价键。
步骤7-制备式I化合物，其中X为SO 2
为制备X为-SO2-的式I化合物，将溶于合适溶剂(如N-甲基吡咯烷)的步骤6之产物与水中与过硫酸氢钾制剂(Oxone)相接触。典型地，该反应在约室温下进行。当反应基本完成时，采用常规方法分离X为-SO2-的式I产物，例如通过用惰性有机溶剂(例如乙酸乙酯)稀释反应混合物并且用碳酸氢钠水溶液、盐水清洗并干燥以获得式I化合物，其中R2为氢，R4为-A-X-R8，其中X为SO2，R8如上所述，E为共价键。
2)制备式I化合物，其中R 2 为氢，R 4 为-A-X-R 8 ，E为 -CH(R 9 )-C(O)-C(O)-NH-，Z为-C(R 5 )(R 6 )-R 10
式I化合物(其中R2为氢，R4为-A-X-R8，E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R10为氢)如反应方案II所示进行制备。
反应方案II
步骤1-制备式(10)化合物
在弱碱(例如N-甲基吗啉(NMM))存在下，在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷)中，将如反应方案I所示制备的式(7)化合物与式(9)化合物在适于酰胺生成的试剂(例如1-乙基-3-(3’-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下相接触。该反应在约室温下进行约2～12小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式I产物，例如通过用惰性有机溶剂(例如乙酸乙酯)稀释反应混合物并且用碳酸氢钠水溶液、盐水清洗并干燥以获得式(10)化合物。
步骤2-制备式I化合物
将式(10)化合物与弱氧化剂(例如1，1，1-三乙酰氧基-1，1-二氢-1，2-苯碘酰-3(1H)-酮(Dess-Martin高价碘试剂)反应。在约室温下，该反应在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷)中进行约1小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式I产物，例如通过用惰性有机溶剂(例如乙酸乙酯)稀释反应混合物并且用稀碳酸氢钠、水、盐水清洗并干燥。在减压条件下除去溶剂以获得式I化合物，其中R2为氢，R4为-X-R8，E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R10为氢。
2A)制备式I化合物，其中R 2 为氢，R 4 为-A-SO 2 -R 8 ，E为 -CH(R 9 )-C(O)-C(O)-NH-，Z为-C(R 5 )(R 6 )-R 10 ，其中R 10 为氢
式I化合物(其中R2为氢，R4为-X-R8，其中X为-SO2，E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R10为氢)如反应方案IIA所示进行制备。
反应方案II A
步骤1制备式(10A)化合物
如反应方案II中的步骤1所示，将(7A)化合物(X为-S-时的式(7)化合物)与式(9)化合物反应，生成式(10A)化合物。
步骤2制备式(10B)化合物
将式(10A)化合物溶于胺(典型地为N-甲基吗啉)，并加入Oxone(过硫酸氢钾)水溶液，在室温下搅拌混合物约3小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(10B)产物，并且无需进一步纯化用于下一步反应。
步骤3制备X为-SO 2 -的式I化合物
然后，将式(10B)化合物如反应方案II中的步骤2所示进行反应，以生成式I化合物，其中X为-SO2-，E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R10为氢。
3)制备式I化合物，其中R 2 为R 7 -C≡C-，R 4 为-A-X-R 8 ，E为 共价键，Z为-C(R 5 )(R 6 )-R 10 ，其中R 10 为氰基
式I化合物(其中R2为R7-C≡C-，R4为-A-X-R8，E为共价键，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R10为氰基)如反应方案III所示进行制备。
反应方案III
步骤1-制备式(11)化合物
式R7-C≡C-Li的炔基锂化合物通过在约-78℃温度下，在惰性溶剂(典型地为四氢呋喃)中，使式R7-C≡C-H的炔基化合物与丁基锂相接触10分钟至2小时而制备。然后在约-78℃下，加入式(2)化合物(例如按反应方案I中所示制备)，将混合物在该温度下保持约20分钟，然后在-40℃保持约5小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(11)产物，例如通过终止反应(例如加入盐水或饱和氯化铵)、继而用惰性有机溶剂(例如醚)稀释反应混合物并用盐水清洗并干燥以获得式(11)化合物。
步骤2-制备式(12)化合物
在约室温下，向含式(11)化合物的惰性溶剂(例如甲苯或二氯甲烷，或典型地为甲苯和二氯甲烷的混合物)溶液加入Corey催化剂((S)-1-甲基-3，3-二苯基-四氢吡咯并[1，2-C][1，3，2]氧氮杂硼嗪)。将混合物冷却至-60℃至约-80℃，并加入儿茶酚硼烷。反应在此温度下维持10～24小时，然后加入含强酸(典型地为二恶烷中的盐酸)水溶液的惰性溶剂，继而加入10％硫代硫酸钠水溶液。使混合物升温至室温。当反应基本完成时，通过常规方法分离式(12)产物，例如通过终止反应(例如通过加入盐水或饱和氯化铵)、然后用惰性有机溶剂(例如醚)稀释反应混合物并用盐水清洗并干燥以获得式(12)化合物。
步骤3-制备式(14)化合物
在约-10～10℃的温度下，向含式(12)化合物的惰性溶剂(典型地为醚)混合物中加入氢化钠。约1小时后加入三氟甲磺酰氯，搅拌混合物约1～5小时以生成式(13)化合物。冷却该溶液至约-78℃，然后加入含式(5)化合物和位阻碱(典型地为二异丙基乙胺)的惰性溶剂(典型地为二氯甲烷)混合物，并使温度升高到约0℃。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(14)化合物，并继而利用硅胶柱纯化。
步骤4-制备式(15)化合物
在约室温下，向含式(14)化合物的惰性溶剂(典型地为二氯甲烷)混合物中加入三氟乙酸，并继而加入三乙基硅烷。之后，在约室温下搅拌混合物约4小时，并在减压条件下除去溶剂。向残余物中加入己烷和氢氧化钠水溶液，并用己烷萃取混合物。向氢氧化钠层中加入式R8-卤代化合物(优选R8Br)。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(15)产物，例如通过加入乙酸乙酯、用稀酸(例如盐酸)洗清并在减压的条件下除去溶剂来实现。
步骤5-制备式I化合物
在弱碱(例如N-甲基吗啉(NMM))存在下，在惰性有机溶剂(例如二氯甲烷)中，将式(15)化合物与式(8)化合物(例如氨基环丙基甲腈)在适于酰胺生成的试剂(例如1-乙基-3-(3’-1-二甲基氨基丙基)-碳二亚胺(EDCI)和1-羟基苯并三唑(HOBT)存在下相接触。该反应在约室温下进行约2～12小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式I产物，例如通过用惰性有机溶剂(例如乙酸乙酯)来稀释反应混合物并用碳酸氢钠水溶液、盐水清洗并干燥以获得式I化合物，其中R2为R7-C≡C-，R4为-A-X-R8，E为共价键，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R10为氰基。
R2为顺式或反式R7-CH＝CH-的式I化合物可通过式(12a)和(12b)中间体来制备，其制备如反应方案IIIA所示。
反应方案IIIA
制备式(12a)化合物
一般来说，式(12)的炔烃可通过本领域中众所周知的方法被还原为式(12a)的反式烯烃。例如，通过采用铑配合物(如[RhH2(OC(O)OH)PPri 3)2])来氢化式(12)化合物。典型地，该反应在约室温下在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(12a)产物。
制备式(12b)化合物
一般来说，式(12)的炔烃可通过本领域中众所周知的方法被还原为式(12b)的顺式烯烃。例如，通过在钴催化剂(如[CoH(CO)(PBun 3)3])存在的条件下氢化式(12)化合物来实现。一般情况下，该反应在约室温下在惰性溶剂(如N，N-二甲基甲酰胺)中进行。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(12b)产物。
4)制备式I化合物，其中R 2 为氢，R 4 为-A-X-R 8 ，其中A为-CH 2 -CF 2 -， X为共价键，R 8 为环烷基甲基，E为共价键，Z为-C(R 5 )(R 6 )-R 10 ，其中 R 10 为氰基
式I化合物(其中R2为氢，R4为-A-X-R8，其中A为-CH2-CF2-，X为共价键，R8为环烷基甲基，E为共价键，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R10为氰基)如反应方案IV所示进行制备。
反应方案IV
步骤1-制备式(17)化合物
典型地，在约0℃下，将三苯基膦甲碘化物加入到含(S)-2-叔丁氧羰氨基-3-羟丙酸甲酯的极性溶剂(例如N，N-二甲基甲酰胺)溶液中。典型地，在约15～60分钟后，当反应基本完成时，采用常规方法分离式(17)产物。
步骤2-制备式(20)化合物
将锌粉悬浮于酸性水溶液(典型地为2M盐酸)中，剧烈搅拌约5分钟，然后过滤并清洗，典型地按顺序用水、乙醇和醚清洗。在真空条件下加热该物料几分钟，之后使之冷却到室温。所述加热/冷却过程(在真空条件下)一般重复两次，并最终置于惰性气体(如氮气)中。
将活化的锌悬浮于惰性溶剂混合物(典型地为无水苯和无水N，N-二甲基乙酰胺)中，并用1，2-二溴乙烷处理。在1小时内温和地加热该混合物。然后加入三甲基氯硅烷并在约室温下使混合物维持约5～60分钟。当反应基本完成时，所获得的物料无需进一步纯化可用于下一步反应。
向所获得的活化的锌混合物中加入含(R)-2-叔丁氧羰氨基-3-碘丙酸甲酯(式(17)化合物)的惰性溶剂混合物(例如苯和N，N-二甲基乙酰胺)溶液。该反应进行约1～4小时，并任选地用额外几份三甲基氯硅烷处理。然后加入一份二氯双三苯甲基钯(PdCl2(PPh3)2)，继而加入含环丙乙酰氯(式(19)化合物)的惰性溶剂(如苯)溶液。反应进行约30～60分钟。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(20)产物。
步骤4-制备式(21)化合物
优选在没有溶剂的情况下向式(20)化合物中加入二乙氨基硫三氟化物(diethylaminosulfur trifluoride，DAST)，所得的混合物在约室温下维持约5～6天。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(21)产物，并任选地用柱层析进行纯化。
步骤5-制备式(22)化合物
向含式(21)化合物的水性溶剂(典型地为四氢呋喃/水)加入无机碱(优选氢氧化锂)，并将混合物在约室温下维持约12～24小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离游离酸，例如用有机酸(典型地为柠檬酸)酸化并在溶剂与水(例如乙酸乙酯/水)之间分配，在减压条件下除去溶剂。之后，用酸(典型地为惰性溶剂(例如二恶烷)中的盐酸水溶液)处理除去BOC基团，以获得盐酸盐形式的式(22)化合物。
步骤6-制备式(23)化合物
将式(4)化合物的二氟乙醇类似物溶液与含位阻碱(典型地为二异丙基乙胺)的惰性溶剂(如二氯甲烷)加入到含三氟甲磺酸酐的惰性溶剂(例如二氯甲烷)中，维持在约-50～-80℃。15分钟之后，将混合物升温至约室温，连同位阻碱(典型地为二异丙基乙酰胺)一起，加入酸盐形式的式(22)化合物。将混合物升温至约30～50℃，约24～72小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式(23)产物，例如用有机酸(典型地为柠檬酸)酸化，并在溶剂和水(例如乙酸乙酯/水)之间分配，在减压的条件下除去溶剂。
步骤7-制备式I化合物
向含式(23)化合物和式(8)氨基腈的惰性溶剂(例如二氯甲烷)混合物中加入O-(7-氮杂苯并三唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)，并在约室温下维持该混合物。向这一混合物中加入叔碱(典型地为N-甲基吗啉)并在约室温下维持混合物约12～24小时。当反应基本完成时，采用常规方法分离式I产物。
5)制备式I化合物，其中R 2 为氢，R 4 为-A-X-R 8 ，其中A为-CH 2 -CF 2 -， X为共价键，R 8 为环烷基甲基，E为-CH(R 9 )-C(O)-C(O)-NH-，Z为 -C(R 5 )(R 6 )-R 10 ，其中R 10 为氢
从式(23)化合物制备式I化合物(其中R2为氢，R4为-A-X-R8，其中A为-CH2-CF2-，X为共价键，R8为环烷基甲基，E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R10为氢)如反应方案V所示。
反应方案V
采用类似于上述反应方案II中的方式进行本反应步骤。
式I化合物的N-氧化物可以采用本领域普通技术人员所知的方法进行。例如，N-氧化物可通过如下方式制备：在约0℃下，在合适的惰性有机溶剂(例如卤代烃(如二氯甲烷))中，用氧化剂(例如，三氟过氧乙酸、过氧马来酸、过氧苯甲酸、过氧乙酸、间氯过氧苯甲酸等)处理式I化合物的非氧化形式。或者，式I化合物的N-氧化物还可由合适的起始原料的N-氧化物来制备。
式I化合物的前药衍生物可以采用本领域普通技术人员所知的方法进行(例如，进一步的细节参见Saulnier等(1994)，Bioorganic andMedicinal Chemistry Letters，第4卷，1985页)。例如，可通过将未衍生化的式I化合物与合适的氨甲酰化试剂(carbamylating agent)(例如1，1-氯碳酸酰氧烷酯、碳酸对硝基苯酯等)反应来制备合适的前药。
式I化合物的经保护衍生物可采用本领域普通技术人员所知的方法制备。适用于生成和除去保护基团的技术的详细描述参见T.W.Greene，Protecting Groups in Organic Synthesis，第三版，John Wiley & Sons，Inc.1999。
在本发明的方法中，本发明化合物可作为溶剂化物(例如水化物)而方便地制备或生成。本发明化合物的水化物可以通过从水性溶剂/有机溶剂混合物中重结晶而方便地制备，所用的有机溶剂如二恶英、四氢呋喃或甲醇。
式I化合物可以作为单一的立体异构体而制备，其通过将该化合物的外消旋混合物与光学活性拆分剂反应生成非对映体化合物对、分离所述非对映体并回收光学纯对映体来实现。对映体的拆分可通过采用式I化合物的共价非对映体衍生物来进行，优选可分离的复合物(例如结晶非对映体盐)。非对映体具有独特的物理特性(例如，熔点、沸点、溶解性、反应性等)，可利用这些差异容易地对其进行分离。非对映体可通过层析法或优选地通过基于溶解度差异的分离/拆分技术来进行分离。继而可采用不引入外消旋化的任何方法回收光学纯的对映体以及拆分剂。适用于从外消旋混合物中拆分化合物立体异构体的技术的更详细描述可参见JeanJacques Andre Collet，Samuel H.Wilen，Enantiomers，Racemates andResolutions，John Wiley&Sons，Inc.(1981)。
药理学和应用
本发明的化合物是半胱氨酸蛋白酶(特别是组织蛋白酶S、K、B和/或F)的抑制剂，并因此可用于治疗其中半胱氨酸蛋白酶活性对疾病之病症和/或症状有贡献的疾病。例如，本发明的化合物可用于治疗自身免疫病(包括但不限于幼年型糖尿病、银屑病、多发性硬化症、寻常性天疱疮、格雷夫斯病、重症肌无力、系统性红斑狼疮、类风湿关节炎和桥本甲状腺炎)、变态反应性疾病(包括但不限于哮喘)、同种异体免疫应答(包括但不限于器官移植或组织移植)和子宫内膜异位症。
组织蛋白酶S还参与如下疾病，包括过度弹性蛋白溶解(如慢性阻塞性肺疾病(如肺气肿)、细支气管炎、哮喘和支气管炎中的气道过度弹性蛋白溶解)、肺炎和心血管疾病(如斑块破裂和粥样斑)。组织蛋白酶S参与原纤维形成，因此组织蛋白酶S的抑制剂可用于治疗系统性淀粉样变性。
式I化合物的半胱氨酸蛋白酶抑制活性可通过本领域普通技术人员所知的方法进行测定。用于测量蛋白酶活性及其被所测试化合物抑制的合适的体外测定是已知的。典型地，所述测定测量蛋白酶诱导的基于肽之底物的水解。测量蛋白酶抑制活性的测定的细节列在下文生物实施例1-5中。
施用和药物组合物
一般来说，采用本领域已知的任何惯常和可接受的方式(单独地，或与一种或多种治疗剂联用)以治疗有效量施用式I化合物。治疗有效量可根据疾病严重程度、对象的年龄和相对健康状况、所用化合物的效力和其它因素的不同而有显著变化。例如，式I化合物的治疗有效量的范围可以从每天约10微克/千克体重(μg/kg)到每天约20毫克/千克体重(mg/kg)，典型地从约100μg/kg/天至约10mg/kg/天。因此，对于80kg的人患者来说，治疗有效量的范围可从约1mg/天至约1.6g/天，典型地从约1mg/天至约100mg/天。一般来说，本领域普通技术人员基于个人的知识和本申请的公开内容能够确定用于治疗给定疾病的式I化合物的治疗有效量。
式I化合物可通过以下途径之一作为药物组合物来施用：口服、全身(例如，透皮、鼻内或通过栓剂)或胃肠外(例如，肌内、静脉内或皮下)施用。组合物可采用片剂、丸剂、胶囊剂、半固体制剂、粉末剂、持续释放制剂、溶液剂、混悬剂、酏剂、气雾剂或任何其它合适的组合物形式，并且一般地包含式I化合物以及至少一种可药用赋形剂。可接受的赋形剂是无毒的、辅助施用且不对活性组分的治疗益处产生不良影响。这样的赋形剂可以是本领域技术人员一般可用的任何固体、液体、半固体或(在气雾剂组合物中的)气体赋形剂。固体药用赋形剂包括淀粉、纤维素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明胶、麦芽、稻、面粉、白垩、硅胶、硬脂酸镁、硬脂酸钠、单硬脂酸甘油酯、氯化钠、脱脂奶粉等。液体和半固体赋形剂可选自水、乙醇、甘油、聚乙二醇和各种油(包括来自石油、动物、植物或合成来源的油(例如，花生油、豆油、矿物油、芝麻油等))。优选的液体载体(特别针对注射用溶液)包括水、盐水、葡萄糖水溶液和乙二醇。
式I化合物在组合物中的量可取决于剂型、剂量单位大小、赋形剂种类和药学领域技术人员所知的其它因素的不同而有显著差异。一般来说，用于治疗给定疾病的式I化合物之组合物包含0.01％(重量)～10％(重量)(优选0.3％(重量)～1％(重量))的活性成分，其余则为赋形剂。优选地，药物组合物以单一剂量单位、连续治疗的方式施用，或者(当尤其需要缓解症状时)以单一剂量单位、任意方式施用。包含式I化合物的代表性药物制剂描述于下文实施例1中。
实施例
本发明通过以下实施例进一步举例说明(但不限于此)，其示例了根据本发明的式I化合物(实施例)和中间体(参考文献)的制备。
实施例1
式(2)化合物的制备
A.制备式(2)化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧
在室温下，向含氢化钠(60％，535mg)的N，N-二甲基甲酰胺(30ml)混合物中加入少量体积的含4-氟苯酚(1.5g)的N，N-二甲基甲酰胺溶液。40分钟后，向混合物中逐滴加入2-溴-2，2-二氟乙酸乙酯，搅拌混合物3小时。之后用乙酸乙酯稀释反应混合物，用碳酸氢钠水溶液清洗三次，用硫酸钠进行干燥，在减压条件下除去溶剂，获得式(2)化合物——2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯的粗品。利用硅胶对该产物进行层析，用乙酸乙酯/己烷(1/40)洗脱，从而获得2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯，其无需进一步纯化而使用。
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δppm 7.05-7.22(m，4H)；4.39(q，2H)，1.38(t，3H)
B.类似地，按照实施例1A的步骤，但将4-氟苯酚替换为4-甲硫基苯酚，制备2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙酸乙酯。
C.类似地，按照实施例1A的步骤，但将4-氟苯酚替换为其它的式(1)化合物，制备式(2)的其它化合物，例如2，2-二氟-2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙酸乙酯。
实施例2
制备式(3)化合物
A.制备式(3)化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧
在0℃下，向含2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯(1.86g)的乙醚(10ml)溶液中加入氢化铝锂(1.0M，乙醚中，11.9ml)。5分钟后，移去冷却浴，在室温下搅拌混合物4小时。之后，再冷却混合物至0℃，逐滴加入乙酸乙酯，然后逐滴加入甲醇。用1N盐酸水溶液酸化混合物，用乙酸乙酯萃取，并用硫酸钠干燥，在减压条件下除去溶剂，以获得无色油状的2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙醇。利用硅胶对该产物进行层析，用乙酸乙酯/己烷(1/5)洗脱，得到2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙醇。
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δppm 6.91-7.12(m，4H)；3.90(t，2H)。
B.类似地，按照实施例2A的步骤，但将2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯替换为2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙酸乙酯，制备2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙醇。
C.类似地，按照实施例2A的步骤，但将2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙酸乙酯替换为其它的式(2)化合物，制备式(3)的其它化合物，例如2，2-二氟-2-(4-甲磺酰基)苯氧基)乙醇。
实施例3
制备式(4)化合物
A.制备式(4)化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧
在-78℃下，向含2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙醇(1.18g)和二异丙基乙胺(3.74ml)的二氯甲烷溶液中逐滴加入三氟甲磺酸酐(1.08ml)。搅拌4小时后，所产生的2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙基三氟甲磺酸酯无需任何纯化用于下一步反应。
B.类似地，按照实施例3A的步骤，但将2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙醇替换为2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙醇，制备2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙基三氟甲磺酸酯。
C.类似地，按照实施例3A的步骤，但将2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙醇替换为其它的式(3)化合物，制备其它的式(4)化合物，例如1-(1，1-二氟-2-(三氟甲磺酰基)乙氧基-4-(甲磺酰基)苯。
实施例4
制备式(6)化合物
A.制备式(6)化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧，R3为氢，A为亚甲基，X为硫
在-78℃下，向实施例3的产物(在二氯甲烷中的2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙基三氟甲磺酸酯)中加入S-三苯甲基-L-半胱氨酸(2.23g)，并搅拌混合物1小时。将温度升高到0℃，并搅拌混合物48小时。在减压的条件下除去溶剂，残余物用乙酸乙酯稀释，用稀盐酸(1N)、盐水清洗并用硫酸钠干燥。在减压的条件下除去溶剂，残余物用硅胶进行层析，用含有几滴乙酸的乙酸乙酯/己烷(1/2)洗脱，以获得2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(三苯甲硫基)丙酸(2.08g)。
B.类似地，按照实施例4A的步骤，但将2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙基三氟甲磺酸酯替换为2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙基三氟甲磺酸酯，制备2-(2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙氨基)-3-(三苯甲硫基)丙酸。
C.类似地，按照实施例4A的步骤，但将2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙基三氟甲磺酸酯替换为其它的式(4)化合物，制备其它的式(6)化合物，例如2-(2，2-二氟-2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙氨基)-3-(三苯甲硫基)丙酸。
实施例5
制备式(7)化合物
A.制备式(7)化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧，R3为氢，A为亚甲基，X为硫，R8为环丙甲基
向含2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(三苯甲硫基)丙酸(2.08g)的二氯甲烷(25ml)溶液中加入三氟乙酸(1.2ml)，然后加入三乙基硅烷(1.27ml)。搅拌混合物5小时，之后在减压条件下除去溶剂。加入己烷(100ml)，然后加入2N氢氧化钠(25ml)，搅拌混合物。分离水层，用己烷清洗两次，并在减压条件下减少一半的体积。向该溶液中加入3，3′，3″-膦三基三丙酸(3，3′，3″-phosphinetriyltripropanoic acid)(65mg)和环丙甲基溴(261mg)。在室温下搅拌混合物90分钟，然后加入另外100mg的环丙甲基溴。过夜搅拌混合物，之后用乙酸乙酯稀释，用1N盐酸清洗，分离乙酸乙酯层，并用硫酸钠干燥，在减压的环境下除去溶剂，以获得白色固体状的3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酸(520mg)。
B.类似地，按照实施例5A的步骤，但将2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(三苯甲硫基)丙酸替换为2-(2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙氨基)-3-(三苯甲硫基)丙酸，制备3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙氨基)丙酸。
C.类似地，按照实施例5A的步骤，但将环丙甲基溴替换为3-(氯甲基)吡啶，制备2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲硫基)丙酸。
D.类似地，按照实施例4A的步骤，但将2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(三苯甲硫基)丙酸替换为其它的式(6)化合物，并任选地将环丙甲基溴替换为其它的式R8-卤代化合物，制备其它的式(7)化合物，例如3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙氨基)丙酸。
实施例6
制备式I化合物
A.制备式I化合物，其中R1为4-氟苯基，R2为氢，Y为氧，R3为氢，A为亚甲基，X为SO2，R8为环丙甲基，E为共价键，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起为环丙基，R10为氰基。
在室温下，在二异丙基乙胺(0.15ml)存在下，将3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酸(120mg)和N-甲基吡咯烷(4ml)与O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(259mg)和1-氨基环丙基甲腈(40mg)一起搅拌，2小时后，加入4ml Oxone水溶液，搅拌混合物2小时。用乙酸乙酯稀释混合物，用水清洗，用硫酸钠干燥，并在减压条件下除去溶剂，以获得粗产物。采用硅胶柱层析纯化粗产物，用乙酸乙酯/己烷混合物洗脱，以获得N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酰胺。
B.类似地，按照实施例6A的步骤，但将3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酸替换为2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲硫基)丙酸，制备(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰胺。MS：[M+1]+483.4。
C.类似地，按照实施例6A的步骤，但将3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酸替换为2-(2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲硫基)丙酸，制备N-(1-氰基环丙基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙氨基)丙酰胺。
D.类似地，按照实施例6A的步骤，但将3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酸替换为其它的式(7)化合物，制备其它的式I化合物，其中R2为氢，R4为-A-X-R8，E为共价键，Z为-C(R5)(R6)-R10，例如3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙氨基)丙酸。
实施例7
制备式(10A)化合物
A.制备式(10A)化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧，R3为氢，A为亚甲基，X为硫，R8为环丙甲基，R5和R6与它们所连接的碳原子一起为环丙基，R10为氢。
在室温下，将如上制备的式(7)化合物3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酸(150mg)、式(9)化合物(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基戊酰胺(5ml)、1-乙基-3-(3’-二甲氨基丙基)-碳二亚胺(122mg)、1-羟基苯并三唑(70mg)和N-甲基吗啉(0.19mL)的二氯甲烷溶液搅拌2小时。之后用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用碳酸氢钠水溶液清洗，然后利用无水硫酸钠干燥。在减压条件下蒸干，得到(3S)-N-环丙基-3-(3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺(290mg)。
B.类似地，按照实施例7A的步骤，但将3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酸替换为2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-4-基甲硫基)丙酸，制备(3S)-N-环丙基-3-(3-(吡啶-3-基甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺。
C.类似地，按照实施例7A的步骤，但将3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酸替换为其它的式(7A)化合物，并任选地将(R)-2-氨基-N-环丙基丁酰胺替换为其它的式(9)化合物，制备其它的式(10A)化合物，例如(3S)-N-环丙基-3-(3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺。
实施例8
制备式(10B)化合物
A.制备式(10B)化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧，R3为氢，A为亚甲基，X为-SO2-，R8为环丙甲基，R5和R6与它们所连接的碳原子一起为环丙基，R10为氢。
向含(3S)-N-环丙基-3-(3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺(29mg)的N-甲基吡咯烷酮(5ml)溶液中加入Oxone(638mg)的水溶液(5ml)。在室温下搅拌混合物3小时，加入乙酸乙酯、用水清洗三次，利用硫酸钠干燥，减压条件下除去溶剂，以获得(3S)-N-环丙基-3-(3-(环丙甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺(230mg)。
B.类似地，按照实施例8A的步骤，但将(3S)-N-环丙基-3-(3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺替换为(3S)-N-环丙基-3-(3-(吡啶-3-基甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺，制备(3S)-N-环丙基-3-(3-(吡啶-3-基甲基磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺。
C.类似地，按照实施例8A的步骤，但将(3S)-N-环丙基-3-(3-(环丙甲硫基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺替换为其它的式(10A)化合物，制备其它的式(10B)化合物，例如(3S)-N-环丙基-3-(3-(环丙甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺。
实施例9
制备式I化合物
A.制备式I化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧，R2和R3为氢，A为亚甲基，X为-SO2-，R8为吡啶-3-基亚甲基，E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-，其中R9为乙基，Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起为环丙基，R10为氢
在室温下，将(3S)-N-环丙基-3-(3-(吡啶-3-基甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺(230mg)溶于二氯甲烷(10ml)和N-甲基吡咯烷(1.5ml)中，用Dess-Martin高价碘试剂(255mg)处理1小时。之后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，并用稀碳酸氢钠溶液清洗。从溶液中沉淀出固体，过滤掉沉淀并加入到通过在减压下蒸干乙酸乙酯层所得的残余物中。用硅胶对产物进行快速层析，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，以获得(S)-N-环丙基-3-((R)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰胺基)-2-氧代戊酰胺(39mg)。MS：[M+1]+571.3；NMR(DMSOd6)：δppm；0.6(m，4H)，0.9(t，3H)，1.6(m，1H)，1.85(m，1H)，2.8(m，1H)，4.0(m，1H)，4.8(d，d，2H)，5.0(m，1H)，7.25(m，4H)，7.45(m，1H)，7.8(m，1H)，8.7(m，4H)。
B.类似地，将(3S)-N-环丙基-3-(3-(吡啶-3-基甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺替换为(3S)-N-环丙基-3-(3-(环丙甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺，并按照实施例9A的步骤，制备(S)-N-环丙基-3-((R)-3-(环丙甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酰胺基)-2-氧代戊酰胺(31953)。MS：[M+1]+534.3；NMR(DMSOd6)：δppm；0.35(m，2H)，0.65(m，6H)，0.8(t，3H)，1.1(m，1H)，1.45(m，1H)，1.65(m，1H)，2.55(m，1H)，3.9(m，1H)，4.95(m，1H)，7.25(m，4H)，8.4(d，1H)，8.85(m，1H)。
C.类似地，将(3S)-N-环丙基-3-(3-(吡啶-3-基甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-丙酰胺基)-2-羟基戊酰胺替换为其它的式(10B)化合物，按照实施例9A的步骤，制备其它的式I化合物，例如(S)-N-环丙基-3-((R)-2-(2，2-二氟-2-(4-(甲磺酰基)苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰胺基)-2-氧代戊酰胺。
实施例10
制备式(11)化合物
A.制备式(11)化合物，其中R1为4-甲硫基苯基，Y为氧，R7为甲基
在-78℃下，向含丙-1-炔基锂(0.94g，通过向丙-1-炔中加入正丁基锂而制得)的四氢呋喃溶液中加入含2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙酸乙酯(5.36g)的四氢呋喃和醚合三氟化硼溶液(2.58ml，1当量)。使温度升高到-40℃约4小时。然后，加入盐水终止反应，在室温下用乙醚稀释混合物。分离有机层，用硫酸钠干燥，在减压条件下除去溶剂，以获得1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-酮。
B.类似地，按照实施例10A的步骤，但任选地将丙-1-炔锂替换为式R7-C≡C-Li的其它化合物，并任选地将2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙酸乙酯替换为其它的式(2)化合物，制备其它的式(11)化合物，例如1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-酮。
实施例11
制备式(12)化合物
A.制备式(12)化合物，其中R1为4-甲硫基苯基，Y为氧，R7为甲基
在室温下，向含1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-酮(1.6g)的二氯甲烷(10ml)和甲苯(10ml)混合物溶液中加入Corey催化剂((S)-1-甲基-3，3-二苯基-四氢-吡咯并[1，2-C][1，3，2]氧氮杂硼嗪，0.62ml)。冷却混合物至-78℃，并加入儿茶酚硼烷(0.89g)。在-78℃下搅拌反应混合物过夜，之后通过加入二恶烷和水中的盐酸来终止反应，继而加入10％硫代硫酸钠水溶液。加入乙醚，并用盐水清洗有机层，分离有机层，在减压条件下除去溶剂，以获得(S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-醇。
B.类似地，按照实施例11A的步骤，但将1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-酮替换为其它的式(11)化合物，制备其它的式(12)化合物。
实施例12
制备式(14)化合物
A.制备式(14)化合物，其中R1为4-甲硫基苯基，Y为氧，R7为甲基，R3为氢，A为亚甲基，X为硫，Tr为三苯甲基
在0℃下，向含(S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-醇(1.58g)的乙醚溶液中加入氢化钠(292mg，60％)。搅拌混合物1小时，然后加入三氟甲磺酰氯(1.53g)。搅拌混合物1小时以生成(S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-醇的三氟甲磺酸酯衍生物。将该溶液冷却至-78℃，逐滴加入二氯甲烷中的二异丙基乙胺和2-氨基-3-巯基丙酸(1.85g)之三苯甲基衍生物的混合物。将反应混合物升温到0℃，加入乙酸乙酯，用水、盐水清洗，用硫酸钠干燥，除去溶剂，以获得(R)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-巯基丙酸的三苯甲基衍生物。
B.类似地，按照实施例12A的步骤，但将(S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-醇替换为其它的式(12)化合物，制备其它的式(14)化合物。
实施例13
制备式(15)化合物
A.制备式(15)化合物，其中R1为4-甲硫基苯基，Y为氧，R7为甲基，R3为氢，A为亚甲基，X为硫，R8为吡啶-2-基亚甲基
向含(R)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-巯基丙酸的三苯甲基衍生物(1.47g)的二氯甲烷溶液(1.5ml)中加入三氟乙酸(0.73ml)和三乙基硅烷(0.75ml)。然后，在室温下搅拌混合物4小时，在减压条件下除去溶剂。向残余物中加入己烷、P(CH2CH2CO2H)3(68mg)和氢氧化钠水溶液(12ml，1N)，用己烷萃取该混合物。向氢氧化钠层中加入3-(氯甲基)吡啶(125mg)，在40℃下搅拌混合物2小时。加入乙酸乙酯，用稀盐酸、水、盐水清洗混合物，在减压条件下除去溶剂，以获得(R)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-3-基甲硫基)丙酸。MS：[M+1]+ 453.2
B.类似地，按照实施例13A的步骤，但将2-(氯甲基)吡啶替换为环丙基甲基溴，制备(R)-3-(环丙甲硫基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酸。
C.类似地，按照实施例13A的步骤，但任选地将(R)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-巯基丙酸替换为其它的式(13)化合物，并任选地将2-(氯甲基)吡啶替换为式R8卤化物的其它化合物，制备其它的式(15)化合物。
实施例14
制备式I化合物
A.制备式I化合物，其中R1为4-甲硫基苯基，R2为丙-1-炔基，Y为氧，R7为甲基，R3为氢，A为亚甲基，X为硫，R8为吡啶-2-基亚甲基，Z为-C(R5)(R6)-R10；其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，R10为氰基
向含3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-2-基甲硫基)甲基)丙酸(312mg)和1-氨基环丙基甲腈盐酸盐(82mg)的N，N-二甲基甲酰胺(3ml)经搅拌混合物中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(259mg)和二异丙基乙胺(0.36ml)。在室温下搅拌过夜后，用乙酸乙酯稀释反应混合物，用水、饱和碳酸氢钠水溶液和盐水清洗。用硫酸钠干燥后，蒸发溶剂，采用快速层析纯化残余物，用乙酸乙酯/己烷(1/1)洗脱，以得到(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-2-基甲硫基)丙酰胺(235mg)。MS：[M+1]+517.3
B.类似地，按照实施例14A的步骤，但将3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-2-基甲硫基)甲基)丙酸替换为3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((环丙甲基甲基硫代)甲基)丙酸，制备(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙甲硫基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酰胺。
MS：[M+1]+480.2
C.类似地，按照实施例14A的步骤，但将3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-2-基甲硫基)甲基)丙酸替换为3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-3-基甲硫基)甲基)丙酸，制备(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-3-基甲硫基)甲基)丙酰胺。
MS：[M+1]+517.2
D.类似地，按照实施例14A的步骤，但任选地将3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-2-基甲硫基)甲基)丙酸替换为其它的式(15)化合物，并任选地将1-氨基环丙基甲腈盐酸盐替换为选自如下的其它的式(8)氨基腈：2-氨基-2-甲基丙腈、1-氨基环丁基甲腈或1-氨基环戊基甲腈(所有这些都是可购得的)，制备如下化合物：
(S)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(2S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-2-(1，1-二氟-1-(4-氟苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(2S)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-环丙基-2-(1，1-二氟-1-(4-氟苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(2S)-N-(1-氰基环丁基)-5-环丙基-2-(1，1-二氟-1-(4-氟苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-4，4-二氟戊酰胺；和
(2S)-N-(1-氰基环戊基)-5-环丙基-2-(1，1-二氟-1-(4-氟苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-4，4-二氟戊酰胺。
D.类似地，按照实施例14A的步骤，但将3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-2-基甲硫基)甲基)丙酸替换为其它的式(15)化合物，制备其它的式I化合物。
实施例15
制备式I化合物
A.制备式I化合物，其中R1为4-甲磺酰基苯基，R2为丙-1-炔基，Y为氧，R7为甲基，R3为氢，A为亚甲基，X为-SO2-，R8为吡啶-2-基亚甲基，Z为-C(R5)(R6)-R10；其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成环丙基，R10为氰基
向含(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-2-基甲硫基)丙酰胺(235mg)的N-甲基吡咯烷(5.5ml)溶液中加入Oxone(905mg)水溶液(5ml)。在45℃下搅拌3小时后，在减压条件下蒸发溶剂，残余物在二氯甲烷(15ml)和水(15ml)之间分配。分离出有机相，并用二氯甲烷萃取水溶液。用盐水清洗合并的有机层，用硫酸钠干燥。在减压条件下除去溶剂后，采用制备型薄层层析(TLC)纯化粗品，其使用乙酸乙酯/己烷(1/1)作为流动相，得到(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-2-基甲磺酰基)丙酰胺(105mg)。MS：[M+1]+ 581.2
B.类似地，按照实施例15A的步骤，但将1-((R)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-氧代-4-(吡啶-2-基甲硫基)丁基)环丙基甲腈替换为(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲硫基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酰胺，制备(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙甲磺酰基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酰胺。
MS：[M+1]+ 544.3
C.类似地，按照实施例15A的步骤，但将1-((R)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-氧代-4-(吡啶-2-基甲硫基)丁基)环丙基甲腈替换为(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-3-基甲硫基)甲基)丙酰胺，制备1-((R)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-氧代-4(吡啶-3-基甲磺酰基)丁基)环丙基甲腈。MS：[M+1]+ 581.1
D.类似地，按照实施例15A的步骤，但将N-(1-氰基环丙基)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-(环丙基甲硫基)甲基)丙酰胺替换为X为硫的其它的式I化合物，制备其它的式I化合物(其中X为-SO2)。例如：
E.(2S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-2-(1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-4，4-二氟戊酰胺。
实施例16
制备1-氨基环丙基甲腈盐酸盐
步骤1
在室温下，在氮气环境下，将含苯甲酮亚胺(25g，0.138mol，Aldrich)和氨基乙腈盐酸盐(25g，0.270mol，Lancaster)的二氯甲烷(1000ml)混合物在2L Erlenmeyer瓶中搅拌5天。过滤反应混合物以除去沉淀出的氯化铵，在真空条件下蒸干滤液。将残余物溶于乙醚(400ml)中，并用水(200ml)和盐水清洗。利用硫酸镁干燥之后蒸发溶液，得到(二苯亚甲基氨基)-乙腈(47.89g)。
步骤2
在氮气环境下，将2L瓶中的氢氧化钠(91g，2.275mol)水溶液(91ml)在冰上冷却，之后用甲苯(100ml)中的苄基三乙基氯化铵(2.0g，0.0088mol，Aldrich)和(二苯亚甲基氨基)乙腈(47.89g)处理。之后，向使用机械搅拌的反应混合物中经25分钟逐滴加入1，2-二溴乙烷(23ml，122.4mmol，Aldrich)超过25分钟，冷却并维持内部温度接近+10℃。之后，在室温下剧烈搅拌反应混合物24小时，然后倒入冰水中并用甲苯萃取。合并的提取物用盐水清洗，然后用MgSO4和Norite处理。过滤后，通过旋转蒸发除去甲苯以得到油状物(67g)。将残余物溶于沸腾的己烷(400ml)，用Norite处理并趁热过滤，而后使之冷却。分离出深色油状物，并用移液管取出(～2ml)。剩余的溶液在冰上冷却2小时，刮去诱导生成的结晶。过滤收集淡黄色晶体并用冷己烷清洗，得到1-(二苯亚甲基氨基)环丙基甲腈(30.56g)。
步骤3
在室温下，搅拌1-(二苯亚甲基氨基)环丙基甲腈(30.56g，0.124mol)在浓盐酸(12ml)、水(100ml)和乙醚(100ml)中的混合物15小时。弃去乙醚层，用乙醚清洗水层。然后，冷冻干燥水层，生成棕褐色粉末状的目标化合物(13.51g)。
实施例17
制备(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸甲酯(17)
在0℃下，向无水N，N-二甲基甲酰胺(1.1L)中的(S)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-羟基丙酸甲酯(118g，538mmol)中加入一份三苯基膦甲碘化物(Fieser和Fieser，Reagents for Organic Synthesis，卷4，557页；340g，753mmol，1.4当量)。30分钟后，在0℃下加入固体碳酸氢钠(270g)，之后加入水(1.1L)。剧烈搅拌所得到的混合物15分钟，然后用1∶1的乙醇/己烷(3×800mL)萃取。用0.5M氢氧化钠(5×1L)和盐水(2×1L)清洗合并的有机提取物，用硫酸镁干燥，过滤，在减压条件下浓缩滤液。将所生成的橙色油状物加载到SiO2短柱(2”×7”)上，并用5％乙酸乙酯/己烷洗脱，生成粉色油状可固化的(R)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-碘代丙酸甲酯(118.5g，67％)。1H NMR(CDCl3；400MHz)：δppm 5.32(m，1H)，4.51(m，1H)，3.81(s，3H)，3.58(m，2H)，1.45(s，9H)。
实施例18
制备(R)-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)锌(II)碘化物(18)
将锌粉(＜10微米，94g，1.44mol，4当量)悬浮于2M盐酸中，剧烈搅拌5分钟。过滤后，按顺序用水、乙醇和乙醚清洗锌。将该物料转移至3L瓶中，置于高真空(0.1mmHg)中，并用热风枪外部加热几分钟，然后冷却至室温。加热/冷却过程(在真空条件下)重复两次，然后用氮气吹扫容器。
将锌悬浮于无水苯(1.44L)和无水N，N-二甲基乙酰胺(96ml)中，并用1，2-二溴乙烷(3.1mL，10mol％)处理。对该混合物进行温和地外部加热，直至观察到小气泡产生。在1小时内多次重复该过程。之后加入三甲基氯硅烷(2.3mL，5mol％)并在室温下搅拌混合物30分钟。
向该活化锌混合物中逐滴加入无水苯(144mL)和无水N，N-二甲基乙酰胺(10ml)中的(R)-2-叔丁氧基羰基氨基-3-碘代丙酸甲酯(118.5g，360mmol)。滴加完成之后，搅拌反应物2小时，再用另外一份三甲基氯硅烷(2.3mL)处理，再搅拌30分钟。该式(18)产物(R)-(2-(叔丁氧基羰基氨基)-3-甲氧基-3-氧代丙基)锌(II)碘化物无需进一步纯化用于下一步反应。
实施例19
制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4-氧代戊酸甲酯(20)
A.向实施例18获得的混合物(式(18)化合物)中加入一份PdCl2(PPh3)2(12.6g，5mol％)，继而逐滴加入含环丙乙酰氯(1当量)的无水苯溶液(144mL)。滴加完成后，搅拌反应混合物45分钟，之后用2M盐酸(1.7L)处理，搅拌10分钟，然后通过硅藻土过滤，用乙醚(1.7L)洗脱。分层，水层用乙醚(1.25L)萃取，合并的有机提取物用水(1.25L)和盐水(1.25L)清洗，用硫酸镁干燥，过滤，滤液在减压条件下浓缩。
利用柱层析法(SiO2，0％～20％乙酸乙酯/己烷梯度洗脱，10％变化幅度)纯化残余物，生成深色油状(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4-氧代戊酸甲酯(Rf 0.18；25％乙酸乙酯/己烷)，其还含有一些残留的金属固体(可利用硅藻土(85.5g，83％)通过乙醚溶液过滤而除去)。
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δppm 5.43(m，1H)；4.43(m，1H)，3.68(s，3H)，3.15(m，1H)，2.92(m，1H)，2.22(m，2H)，1.40(s，9H)，0.88(m，1H)，0.5(m，2H)，0.08(m，2H)。
B.类似地，按照实施例19A的步骤，将环丙乙酰氯替换为2-苯基乙酰氯，制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-苯基戊酸甲酯。
类似地，将环丙乙酰氯替换为2-(4-氟苯基)乙酰氯，制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代戊酸甲酯。
类似地，将环丙乙酰氯替换为2-(吡啶-3-基)乙酰氯，制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-(吡啶-3-基)戊酸甲酯。
实施例20
制备(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4，4-二氟戊甲酸(21)
A.向纯的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4-氧代戊酸甲酯(53g，185mmol)中加入二乙氨基硫三氟化物(DAST)(48mL，370mmol，2当量)，并在室温下搅拌所生成的深色粘性混合物约135小时。用二氯甲烷(500mL)稀释后，将混合物倒入2M氢氧化钠(1L)中，分离出水相，并用亚甲基氯(300mL)萃取。用水(500ml)、盐水(500ml)清洗合并的有机提取物，用硫酸镁干燥，过滤，并在减压条件下浓缩滤液。利用柱层析纯化残余物，生成深色油状(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4，4-二氟戊酸甲酯(19.3g，34％)。还回收未反应的起始原料(17.5g，33％)。
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δppm 5.02(m，1H)；4.36(m，1H)，3.59(s，3H)，2.28(m，2H)，1.62(m，1H)，2.22(m，2H)，1.27(s，9H)，0.65(m，1H)，0.38(m，2H)，0.02(m，2H)。
B.类似地，按照实施例20A的步骤，将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4-氧代戊酸甲酯替换为(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-苯基戊酸甲酯、(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-(4-氟苯基)-4-氧代戊酸甲酯或(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4-氧代-5-(吡啶-3-基)戊酸甲酯，制备下列式(21)化合物：
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，4-二氟-5-苯基戊酸甲酯；
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酸甲酯；和
(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，4-二氟-5-(吡啶-3-基)戊酸甲酯。
实施例21
制备(S)-2-氨基-5-环丙基-4，4-二氟戊酸盐酸盐(22)
A.向水(20ml)和四氢呋喃(5ml)中的(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4，4-二氟戊酸甲酯(2.0g，6.507mmol)中加入氢氧化锂(0.47g，19.51mmol)，并在室温下搅拌混合物过夜。用柠檬酸(5g)酸化产物，用乙酸乙酯(250ml)萃取，分离有机层，用硫酸镁干燥，并通过一小段硅胶垫进行过滤。在减压条件下蒸发溶剂，得到1.6g橙色油状物。将该油状物溶于二氯甲烷(5ml)并加入二恶烷(16.25ml)中的4M盐酸中，搅拌混合物4小时。蒸干溶剂，所得固体用乙醚研磨，得到1.07g(71.8％)米色固体(S)-2-氨基-5-环丙基-4，4-二氟戊酸盐酸盐。
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δppm 8.42(bs，3H)；4.08(m，1H)，3.25(bs，1H)，2.58(m，2H)，1.82(m，2H)，1.4(1H)，0.75(m，1H)，0.48(m，2H)，0.18(m，2H)。
B.类似地，按照实施例21A的步骤，将(S)-甲基2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4，4-二氟戊酸酯替换为(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，4-二氟-5-苯基戊酸甲酯，制备(S)-2-氨基-4，4-二氟-5-苯基戊酸盐酸盐。
类似地，按照实施例21A的步骤，将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4，4-二氟戊酸甲酯替换为(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酸甲酯，制备(S)-2-氨基-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酸盐酸盐。
类似地，按照实施例21A的步骤，将(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-5-环丙基-4，4-二氟戊酸甲酯替换为(S)-2-(叔丁氧基羰基氨基)-4，4-二氟-5-(吡啶-3-基)戊酸甲酯，制备(S)-2-氨基-4，4-二氟-5-(吡啶-3-基)戊酸盐酸盐。
实施例22
制备式(23)化合物
制备式(23)化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧
A.在-78℃下，将1，1-二氟-1-(4-氟苯氧基)-乙醇(0.84g，4.35mmol)和二异丙基乙胺(0.84g，6.53mmol，1.5当量)溶于二氯甲烷(10ml)中，并将其加入到三氟甲磺酸酐(1.29g，4.57mmol，1.05当量)的二氯甲烷(15ml)溶液中。搅拌混合物15分钟，然后升至室温。向这一产物中加入(S)-2-氨基-5-环丙基-4，4-二氟戊酸盐酸盐(1.00g，4.35mmol)和二异丙基乙胺(2.25g，17.40mmol，4.0当量)，加热混合物至40℃48小时。在减压条件下蒸发溶剂，残余物在柠檬酸水溶液(10.0g溶于250ml水中)和乙酸乙酯(250ml)之间分配。分离有机层并用硫酸镁干燥，在减压条件下从滤液中蒸发掉溶剂，生成灰白色固体(S)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酸，用二异丙醚清洗，过滤并干燥。产量410mg(25.6％)
1H NMR(CDCl3；400MHz)：δppm 7.22(m，4H)；3.52-3.05(m，3H)，2.48(m，2H)，1.91(m，2H)，1.24(m，1H)，0.8(m，1H)，0.46(m，2H)，0.12(m，2H).LC/MS：保留时间t＝3.24分钟。质谱：(M+H)+368；质谱：(M-H)-366。
B.制备式(23)的其它化合物，R1和Y有变化
类似地，按照实施例22A的步骤，但将1，1-二氟-1-(4-氟苯氧基)-乙醇替换为(S)-2-氨基-4，4-二氟-5-苯基戊酸盐酸盐，制备(S)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-苯基戊酸。
类似地，按照实施例22A的步骤，但将1，1-二氟-1-(4-氟苯氧基)-乙醇替换为(S)-2-氨基-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酸盐酸盐，制备(S)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酸。
类似地，按照实施例22A的步骤，但将1，1-二氟-1-(4-氟苯氧基)-乙醇替换为(S)-2-氨基-4，4-二氟-5-(吡啶-3-基)戊酸盐酸盐，制备(S)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(吡啶-3-基)戊酸。
C.制备式(23)化合物，R1和Y有变化
类似地，按照实施例22A的步骤，但任选地将1，1-二氟-1-(4-氟苯氧基)-乙醇替换为其它的式(4)化合物，制备其它的式(23)化合物。
实施例23
制备式I化合物
制备式I化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧，R2和R3为氢，R4为-A-X-R8，其中A为-CH2-CF2，X为共价键，R8为环丙甲基，E为共价键，Z为1-氰基环丙基
A.向含(S)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酸(200mg，0.54mmol)和1-氨基-环丙基甲腈盐酸盐(65mg，0.54mmol)的二氯甲烷溶液中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU)(228mg，0.60mmol，1.1当量)，搅拌混合物5分钟。之后加入N-甲基吗啉(220mg，2.18mmol，4.0当量)，室温下搅拌过夜。向反应混合物中加入碳酸钾水溶液(200ml)，将产物萃取到乙酸乙酯(200ml)中。利用硫酸镁干燥有机层，通过一小段硅胶垫进行过滤，在减压条件下蒸发滤液。用硅胶对残余物进行层析，以2∶1己烷/乙酸乙酯洗脱。分离出的产品为100mg黄色油状物。用己烷研磨，得到84mg(36％)白色固体状(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺。
1H NMR(d6-DMSO；400MHz)：δppm 8.97(s，1H)，7.25(m，4H)，3.41(m，1H)，3.20(m，1H)，3.05(m，1H)，2.70(m，1H)，2.25(m，2H)，1.85(m，2H)，1.47(m，2H)，1.22(m，2H)，0.8(m，1H)，0.45(m，2H)，0.12(m，2H)。LC/MS：保留时间t＝4.53分钟。质谱：(M+H)+432；质谱：(M-H)-430。
B.制备其它的式I化合物，其中R2和R3为氢，R4为-A-X-R8，其中A为-CH2-CF2，X为共价键，R8为环丙甲基，E为共价键，Z为1-氰基环丙基，R1和Y有变化
类似地，按照实施例23A的步骤，但将1-氨基-环丙基甲腈盐酸盐替换为选自如下的式(8)化合物：2-氨基-2-甲基丙腈、1-氨基环丁基甲腈和1-氨基环戊基甲腈(所有这些均可购得)，并任选地将(S)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酸替换为其它的式(23)化合物，制备如下化合物：
(S)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(S)-N-(2-氰基丙-2-基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-(甲硫基)苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丁基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丁基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环戊基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-甲硫基苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(S)-N-环丙基-3-((S)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺基)-2-氧代己酰胺；
(S)-N-环丙基-3-((S)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-甲硫基苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺基)-2-氧代己酰胺；
(S)-N-((S)-1-环丁基-4-(环丙氨基)-3，4-二氧代丁-2-基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(S)-N-((S)-1-环丁基-4-(环丙氨基)-3，4-二氧代丁-2-基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-甲硫基苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-苯基戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-甲硫基苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-苯基戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-甲硫基苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(吡啶-3-基)戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-甲硫基苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(吡啶-3-基)戊酰胺；
(S)-N-(2-氰基丙-2-基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酰胺；
(S)-N-(1-氰基环丁基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酰胺；和
(S)-N-(1-氰基环戊基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酰胺。
C.制备其它的式I化合物，其中R2和R3为氢，R4为-A-X-R8，其中A为-CH2-CF2，X为共价键，R8为环丙甲基，E为共价键，Z为1-氰基环丙基，R1和Y有变化
类似地，按照实施例23A的步骤，但将(S)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酸替换为其它的式(23)化合物，制备其它的式I化合物。
实施例24
制备式(24)化合物
制备式(24)化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧
A.向含(S)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酸(200mg，0.54mmol)和(3S)-3-氨基-N-环丙基-2-羟基戊酰胺盐酸盐(114mg，0.54mmol)混合物的二氯甲烷(12ml)中加入O-(7-氮杂苯并三氮唑-1-基)-N，N，N，N′-四甲基脲六氟磷酸酯(HATU，228mg，0.60mmol，1.1当量)，搅拌混合物5分钟，然后加入N-甲基吗啉(220mg，2.18mmol，4.0当量)，室温下搅拌过夜后，产物在柠檬酸水溶液(10g溶于250ml水中)和乙酸乙酯(250ml)之间分配。分离出有机层，用盐水清洗，用硫酸镁干燥，过滤，并从滤液中蒸发掉溶剂，得到200mg浅黄色半固体状(2S)-5-环丙基-N-((3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代戊-3-基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺。
1H NMR(d6-DMSO；400MHz)：δppm 7.82-7.60(m，2H)，7.42(m，4H)，5.58(m，1H)，3.95(m，1H)，3.85(m，1H)，3.44(m，1H)，3.20(m，1H)，3.00(m，1H)，2.62(m，2H)，2.35-2.00(m，2H)1.90(m，2H)，1.55(m，1H)，1.35(m)，0.8(m，4H)，0.60-0.40(m，6H)，0.12(m，2H)。LC/MS：保留时间t＝4.36分钟。质谱：(M+H)+522；质谱：(M-H)-520。
B.制备式(24)化合物，R1和Y有变化
类似地，按照实施例24A的步骤，但将(S)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酸替换为其它的式(23)化合物，制备其它的式(24)化合物。
实施例25
制备式I化合物
A.制备式I化合物，其中R1为4-氟苯基，Y为氧，R2和R3为氢n，R4为-A-X-R8，其中A为-CH2-CF2，X为共价键，R8为环丙甲基，E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-，其中R9为乙基，R5和R6一起为环丙基，R10为氢
向含(2S)-5-环丙基-N-((3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代戊-3-基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺(190mg，0.36mmol)的N-甲基吡咯烷(4ml)溶液中加入Dess-Martin高价碘试剂(216mg，0.51mmol，1.4当量)。室温下搅拌混合物4小时，然后加至含硫代硫酸钠(1.5g)的碳酸氢钠水溶液(50ml)中。搅拌混合物1小时，过滤，用水清洗该固体物料，然后在真空炉中在40℃下用五氧化二磷作为干燥剂进行干燥，得到144mg(76％)(S)-5-环丙基-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代戊-3-基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺。
1H NMR(d6-DMSO；400MHz)：δppm 8.65(1H)，8.38(1H)，7.35(m，4H)，4.90(m，1H)，3.48(m，1H)，3.22(m，1H)，3.05(m，1H)，2.72(m，1H)，2.65(m，1H)，2.35-2.00(m)，1.55(m，1H)，1.35(m)，0.90-0.42(m，10H)，0.60-0.40(m，6H)，0.12(m，2H)。LC/MS：保留时间t＝20.01分钟。质谱：(M+H)+520。
制备式I化合物，R1和Y有变化
类似地，按照实施例25A的步骤，但将(2S)-5-环丙基-N-((3S)-1-(环丙基氨基)-2-羟基-1-氧代戊-3-基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺替换为其它的式(24)化合物，制备其它的式I化合物。例如：
(S)-N-环丙基-3-((S)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺基)-2-氧代己酰胺；
(S)-N-((S)-1-环丁基-4-(环丙基氨基)-3，4-二氧代丁-2-基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺；
(S)-N-环丙基-3-((S)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酰胺基)-2-氧代己酰胺；和
(S)-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代戊-3-基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟-5-(4-氟苯基)戊酰胺。
生物实施例
实施例1
组织蛋白酶B测定
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备不同浓度的测试化合物溶液，然后用测定缓冲液(40μL，包含：N，N-双(2-羟乙基)-2-氨基乙磺酸(BES)(50mM(pH6))、聚氧乙烯脱水山梨醇单月桂酸酯(0.05％)和二硫苏糖醇(DTT)(2.5mM))稀释。将人组织蛋白酶B(0.025pM溶于25μL测定缓冲液中)加至稀释液中。利用振摇器板混合测定溶液5～10秒，盖上盖子并在室温下孵育30分钟。将Z-FR-AMC(20nM溶于25μL测定缓冲液中)加至测定溶液中，以分光光度法在波长460nm处检测水解反应5分钟。采用标准的数学模型依据酶进度曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述测定方法检测了本发明的化合物，并观察到其对组织蛋白酶B的抑制活性。
实施例2
组织蛋白酶K测定
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备多种浓度的测试化合物溶液，然后用测定缓冲液(40μL，包含：MES(50mM(pH5.5))、EDTA(2.5mM)和DTT(2.5mM))稀释。将人组织蛋白酶K(0.0906pM溶于25μL测定缓冲液中)加至稀释液中。利用振摇器板混合测定溶液5～10秒，盖上盖子并在室温下孵育30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(4nM溶于25μL测定缓冲液中)加至测定溶液中，以分光光度法在波长460nm处检测水解反应5分钟。采用标准的数学模型依据酶进度曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述测定方法检测了本发明的化合物，并观察到其对组织蛋白酶K的抑制活性。
实施例3
组织蛋白酶L测定
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备多种浓度的测试化合物溶液，然后用测定缓冲液(40μL，包含：MES(50mM(pH5.5))、EDTA(2.5mM)和DTT(2.5mM))稀释。将人组织蛋白酶L(0.05pM溶于25μL测定缓冲液中)加至稀释液中。利用振摇器板混合测定溶液5～10秒，盖上盖子并在室温下孵育30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(1nM溶于25μL测定缓冲液中)加至测定溶液中，以分光光度法在波长460nm处检测水解反应5分钟。采用标准的数学模型依据酶进度曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述描述的检测方法检测了本发明的化合物，并观察到其对组织蛋白酶L的抑制活性。
实施例4
组织蛋白酶S测定
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备多种浓度的测试化合物溶液，然后用测定缓冲液(40μL，包含：MES(50mM(pH6.5))、EDTA(2.5mM)和NaCl(100mM))、β-巯基乙醇(2.5mM)和BSA(0.00％)稀释。将人组织蛋白酶S(0.05pM溶于25μL测定缓冲液中)加至稀释液中。利用振摇器板混合测定溶液5～10秒，盖上盖子并在室温下孵育30分钟。将Z-Val-Val-Arg-AMC(4nM溶于25μL含10％DMSO的测定缓冲液中)加至测定溶液中，以分光光度法在波长460nm处检测水解反应5分钟。采用标准的数学模型依据酶进度曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述测定方法检测了本发明的化合物，并观察到其对组织蛋白酶S的抑制活性。
实施例5
组织蛋白酶F检测
在10μL二甲亚砜(DMSO)中制备多种浓度的测试化合物溶液，然后用测定缓冲液(40μL，包含：MES(50mM(pH6.5))、EDTA(2.5mM)和NaCl(100mM))、DTT(2.5mM)和BSA(0.01％)稀释。将人组织蛋白酶F(0.1pM溶于25μL测定缓冲液中)加至稀释液中。利用振摇器板混合测定溶液5～10秒，盖上盖子并在室温下孵育30分钟。将Z-Phe-Arg-AMC(2nM溶于25μL含10％DMSO的测定缓冲液中)加至测定溶液中，以分光光度法在波长460nm处检测水解反应5分钟。采用标准的数学模型依据酶进度曲线计算表观抑制常数(Ki)。
通过上述检测方法检测了本发明的化合物，并观察到其对组织蛋白酶F的抑制活性。
结果
+表示Ki超过1μM；
++表示Ki低于1μM；
+++表示Ki低于100nM.
A.(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰胺；
B.(S)-N-环丙基-3-((R)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰胺基)-2-氧代戊酰胺；
C.(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲硫基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酰胺；
D.(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酰胺；
E.(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-2-基甲硫基)丙酰胺；
F.(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-2-基甲磺酰基)丙酰胺；
G.(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-3-基甲硫基)甲基)丙酰胺；
H.(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-3-基甲磺酰基)甲基)丙酰胺；
I.3-(((R)-3-(1-氰基环丙基氨基)-2-(((S)-1，1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)甲基)-3-氧代丙磺酰基)甲基)吡啶1-氧化物。
J.(S)-N-环丙基-3-((R)-3-(环丙甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)丙酰胺基)-2-氧代戊酰胺。
K.(S)-5-环丙基-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1，2-二氧代戊-3-基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺。
L.(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4，4-二氟戊酰胺。
实施例1
包含式I化合物的代表性药物制剂
口服制剂
式I化合物        10-100mg
一水柠檬酸       105mg
氢氧化钠         18mg
调味剂
水               适量至100ml
静脉内制剂
片剂
式I化合物        1％
微晶纤维素       73％
硬脂酸           25％
硅胶             1％
通过示例和举例的方式对上述发明进行了详细描述，目的是使之清楚及易于理解。对于本领域技术人员来说明显地，在所附权利要求的范围之内可以进行改变和改动。因此，应当理解，上述描述旨在举例说明而非限制性的。因而本发明的范围不应由上述描述来确定，而是应该由所附权利要求以及这些权利要求的全部等同范围来确定。

Claims (20)

1.式I化合物：
或者其可药用盐，其中：
R1为芳基，其任选地被独立选自以下的一个、两个或三个基团所取代：卤素、烷硫基或烷基磺酰基；
Y为氧；
R2为氢或R7-C≡C-，其中R7为1～3个碳原子的低级烷基；
R3为氢；
R4为-A-X-R8，其中A为任选地被一个或两个卤素取代的1～3个碳原子的亚烷基，X为共价键或-S(O)n，其中n为0或2，R8是环烷基、环烷基烷基、芳基、杂芳基、杂芳烷基；
E为共价键或-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-，其中R9是1～6个碳原子的低级烷基；
Z为-C(R5)(R6)-R10；其中
R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3～6个碳原子的环烷基；并且
R10为氢或氰基；
前提条件是：当E为共价键时，R10不能为氢；而当E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-时，R10不能为氰基；
其中
烷基指含有1、2、3、4、5或6个碳原子的直链或分支的饱和脂肪族基团；
烷硫基指-SR基团，其中R为烷基；
烷基磺酰基指-SO2R基团，其中R为烷基；
环烷基指含3、4、5、6、7或8个环碳原子的一价饱和或部分不饱和的单环；
环烷基烷基指-(亚烷基)-R基团，其中R为环烷基；
芳基指含6、7、8、9或10个环碳原子的单环或稠合双环结构，其中每个环都是芳族环；
杂芳基指5、6、7、8、9或10个环原子的芳族单环或多环部分，其中一个、两个或三个环原子选自氮、氧或硫，其余的环原子为碳；以及
杂芳烷基指-(亚烷基)-R基团，其中R是杂芳基。
2.权利要求1的化合物，其中R2和R3均为氢，E为共价键。
3.权利要求2的化合物，其中Z为-C(R5)(R6)-R10，并且其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3～6个碳原子的环烷基。
4.权利要求3的化合物，其中所述环烷基为环丙基，R10为氰基。
5.权利要求4的化合物，其中R1是氟取代的苯基，A为任选地被氟取代的1～3个碳原子的亚烷基，X为共价键或-S(O)2，R8为杂芳烷基或环烷基烷基。
6.权利要求5的化合物，其中所述化合物选自(S)-N-(1-氰基环丙基)-5-环丙基-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4,4-二氟戊酰胺和(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰胺。
7.权利要求1的化合物，其中E为-CH(R9)-C(O)-C(O)-NH-。
8.权利要求7的化合物，其中Z为-C(R5)(R6)-R10，其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3～6个碳原子的环烷基。
9.权利要求8的化合物，其中所述环烷基为环丙基，R10为氢。
10.权利要求9的化合物，其中R1为氟取代的苯基，A为任选地被氟取代的1～3个碳原子的亚烷基，X为共价键或-S(O)2，R8为杂芳基或环烷基，R9为乙基。
11.权利要求10的化合物，其中所述化合物选自(S)-5-环丙基-N-((S)-1-(环丙基氨基)-1,2-二氧代戊-3-基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-4,4-二氟戊酰胺、(S)-N-环丙基-3-((R)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)乙氨基)-3-(吡啶-3-基甲磺酰基)丙酰胺基)-2-氧代戊酰胺和(S)-N-环丙基-3-((R)-3-(环丙基甲磺酰基)-2-(2，2-二氟-2-(4-氟苯氧基)-乙氨基)丙酰胺基)-2-氧代戊酰胺。
12.权利要求1的化合物，其中R2为R7-C≡C-，R3为氢，E为共价键。
13.权利要求12的化合物，其中Z为-C(R5)(R6)-R10，并且其中R5和R6与它们所连接的碳原子一起形成3～6个碳原子的环烷基。
14.权利要求13的化合物，其中所述环烷基为环丙基，R10为氢。
15.权利要求13的化合物，其中R1是被氟、硫代甲基或甲磺酰基取代的苯基，A为任选地被氟取代的1～3个碳原子的亚烷基，X为共价键或-S(O)2，R8为杂芳烷基或环烷基。
16.权利要求14的化合物，其中R7为甲基。
17.权利要求15的化合物，其选自(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲硫基)-2-((S)-1,1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酰胺、(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-(环丙基甲磺酰基)-2-((S)-1,1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)丙酰胺、(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-((S)-1,1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-2-基甲硫基)丙酰胺、(R)-N-(1-氰基环丙基)-2-((S)-1,1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-3-(吡啶-2-基甲磺酰基)丙酰胺、(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-((S)-1,1-二氟-1-(4-(甲硫基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-3-基甲硫基)甲基)丙酰胺、(R)-N-(1-氰基环丙基)-3-((S)-1,1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)-2-((吡啶-3-基甲磺酰基)甲基)丙酰胺和3-(((R)-3-(1-氰基环丙基氨基)-2-(((S)-1,1-二氟-1-(4-(甲磺酰基)苯氧基)戊-3-炔-2-基氨基)甲基)-3-氧代丙磺酰基)甲基)吡啶1-氧化物。
18.药物组合物，其包含权利要求1之化合物并混有一种或多种合适的赋形剂。
19.包含权利要求1的化合物或其可药用盐并任选地混有一种或多种合适的赋形剂的药物组合物在制备用于治疗动物中由组织蛋白酶B、K、L、F或S所介导之疾病的药物中的用途。
20.权利要求19的用途，其中所述疾病为哮喘、关节炎、动脉粥样硬化、COPD、MS或银屑病。
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