JP5215167B2 - システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物 - Google Patents
システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物 Download PDFInfo
- Publication number
- JP5215167B2 JP5215167B2 JP2008503199A JP2008503199A JP5215167B2 JP 5215167 B2 JP5215167 B2 JP 5215167B2 JP 2008503199 A JP2008503199 A JP 2008503199A JP 2008503199 A JP2008503199 A JP 2008503199A JP 5215167 B2 JP5215167 B2 JP 5215167B2
- Authority
- JP
- Japan
- Prior art keywords
- cyanocyclopropyl
- trifluoro
- propionamide
- ylmethanesulfonylmethyl
- ylmethanesulfonyl
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Expired - Fee Related
Links
- 150000001875 compounds Chemical class 0.000 title claims description 188
- 125000000472 sulfonyl group Chemical group *S(*)(=O)=O 0.000 title description 4
- 239000002852 cysteine proteinase inhibitor Substances 0.000 title 1
- -1 pyridazin-3-ylmethanesulfonylmethyl Chemical group 0.000 claims description 949
- 229940080818 propionamide Drugs 0.000 claims description 194
- QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N propionamide Chemical compound CCC(N)=O QLNJFJADRCOGBJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 189
- 125000000217 alkyl group Chemical group 0.000 claims description 33
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 32
- 125000003118 aryl group Chemical group 0.000 claims description 24
- 150000001408 amides Chemical class 0.000 claims description 20
- 229910052799 carbon Inorganic materials 0.000 claims description 19
- 125000001072 heteroaryl group Chemical group 0.000 claims description 17
- YGDUIRVDCRRZMR-MUWHJKNJSA-N (2r)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](C)N[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1 YGDUIRVDCRRZMR-MUWHJKNJSA-N 0.000 claims description 14
- 125000002023 trifluoromethyl group Chemical group FC(F)(F)* 0.000 claims description 14
- 125000001028 difluoromethyl group Chemical group [H]C(F)(F)* 0.000 claims description 11
- 125000004980 cyclopropylene group Chemical group 0.000 claims description 9
- 125000001255 4-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C([H])C([H])=C1F 0.000 claims description 8
- 125000004432 carbon atom Chemical group C* 0.000 claims description 8
- 125000002496 methyl group Chemical group [H]C([H])([H])* 0.000 claims description 8
- JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N Pyridine Chemical compound C1=CC=NC=C1 JUJWROOIHBZHMG-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 125000001997 phenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 7
- 125000005605 benzo group Chemical group 0.000 claims description 6
- JPLCGZDXQWHAID-MUWHJKNJSA-N (2r)-2-[[(1s)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-fluorophenyl)propyl]amino]propanamide Chemical compound NC(=O)[C@@H](C)N[C@H](C(F)(F)C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1 JPLCGZDXQWHAID-MUWHJKNJSA-N 0.000 claims description 5
- 125000000814 indol-3-yl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C2N([H])C([H])=C([*])C2=C1[H] 0.000 claims description 5
- 125000004170 methylsulfonyl group Chemical group [H]C([H])([H])S(*)(=O)=O 0.000 claims description 5
- MAODPJUWTJQPLN-HKUYNNGSSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]-3-[[2-(trifluoromethoxy)phenyl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1OC(F)(F)F MAODPJUWTJQPLN-HKUYNNGSSA-N 0.000 claims description 3
- GNVIYBOEDXMREE-RDJZCZTQSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]-3-[[5-(trifluoromethyl)furan-2-yl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)O1 GNVIYBOEDXMREE-RDJZCZTQSA-N 0.000 claims description 3
- CIGPYBQJSUBESV-IRXDYDNUSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound O1C(C)=CC(CS(=O)(=O)C[C@H](N[C@@H](C=2C=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)NC2(CC2)C#N)=N1 CIGPYBQJSUBESV-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- HZFGLSDYRDSELF-IRXDYDNUSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(5-methyl-1,2-oxazol-3-yl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-fluorophenyl)propyl]amino]propanamide Chemical compound O1C(C)=CC(CS(=O)(=O)C[C@H](N[C@@H](C=2C=CC(F)=CC=2)C(F)(F)C(F)(F)F)C(=O)NC2(CC2)C#N)=N1 HZFGLSDYRDSELF-IRXDYDNUSA-N 0.000 claims description 3
- AOOQVLWAJXKRNX-GMAHTHKFSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(5-methyl-3-phenyl-1,2-oxazol-4-yl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1([C@H](N[C@@H](CS(=O)(=O)CC=2C(=NOC=2C)C=2C=CC=CC=2)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 AOOQVLWAJXKRNX-GMAHTHKFSA-N 0.000 claims description 3
- 125000006128 2-methylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 3
- CJPPXGVCJCNAQE-PMACEKPBSA-N methyl 3-[[(2r)-3-[(1-cyanocyclopropyl)amino]-3-oxo-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propyl]sulfonylmethyl]benzoate Chemical compound COC(=O)C1=CC=CC(CS(=O)(=O)C[C@H](N[C@@H](C=2C=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)NC2(CC2)C#N)=C1 CJPPXGVCJCNAQE-PMACEKPBSA-N 0.000 claims description 3
- VEEOJXUPBZOUAI-OALUTQOASA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]-3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F VEEOJXUPBZOUAI-OALUTQOASA-N 0.000 claims description 2
- MIHFRNIWCCSRTC-ROUUACIJSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]-3-[[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CN=CC=C1C(F)(F)F MIHFRNIWCCSRTC-ROUUACIJSA-N 0.000 claims description 2
- ZDQVUASUNHAJKE-WMZOPIPTSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]-3-[[6-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=C(C(F)(F)F)N=C1 ZDQVUASUNHAJKE-WMZOPIPTSA-N 0.000 claims description 2
- HZYSDDZYPIWGNC-KNVGNIICSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-(cyclopropylmethylsulfonyl)-2-[[2,2,2-trifluoro-1-(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(N[C@@H](CS(=O)(=O)CC2CC2)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=N1 HZYSDDZYPIWGNC-KNVGNIICSA-N 0.000 claims description 2
- 125000006135 2,2-dimethylpropyl sulfonyl group Chemical group 0.000 claims description 2
- 125000002941 2-furyl group Chemical group O1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000000175 2-thienyl group Chemical group S1C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004361 3,4,5-trifluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C(F)=C(F)C([H])=C1* 0.000 claims description 2
- 125000006275 3-bromophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(Br)=C([H])C(*)=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001541 3-thienyl group Chemical group S1C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000004203 4-hydroxyphenyl group Chemical group [H]OC1=C([H])C([H])=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 claims description 2
- 125000001475 halogen functional group Chemical group 0.000 claims 1
- 125000004356 hydroxy functional group Chemical group O* 0.000 claims 1
- 230000011987 methylation Effects 0.000 claims 1
- 238000007069 methylation reaction Methods 0.000 claims 1
- XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N Ethyl acetate Chemical compound CCOC(C)=O XEKOWRVHYACXOJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 117
- VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N n-Hexane Chemical compound CCCCCC VLKZOEOYAKHREP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 90
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 80
- YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N Dichloromethane Chemical compound ClCCl YMWUJEATGCHHMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 75
- 239000011541 reaction mixture Substances 0.000 description 67
- HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M Sodium hydroxide Chemical compound [OH-].[Na+] HEMHJVSKTPXQMS-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 60
- 238000004895 liquid chromatography mass spectrometry Methods 0.000 description 52
- OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N Methanol Chemical compound OC OKKJLVBELUTLKV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 51
- RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N Diethyl ether Chemical compound CCOCC RTZKZFJDLAIYFH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 48
- WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N acetonitrile Substances CC#N WEVYAHXRMPXWCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 47
- 238000000034 method Methods 0.000 description 47
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 46
- 235000019439 ethyl acetate Nutrition 0.000 description 42
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 42
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 40
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 38
- YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N Toluene Chemical compound CC1=CC=CC=C1 YXFVVABEGXRONW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 36
- JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N N,N-Diisopropylethylamine (DIPEA) Chemical compound CCN(C(C)C)C(C)C JGFZNNIVVJXRND-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 35
- 230000002829 reductive effect Effects 0.000 description 33
- 201000010099 disease Diseases 0.000 description 32
- 208000037265 diseases, disorders, signs and symptoms Diseases 0.000 description 32
- 238000003756 stirring Methods 0.000 description 30
- 238000011282 treatment Methods 0.000 description 30
- WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N Tetrahydrofuran Chemical compound C1CCOC1 WYURNTSHIVDZCO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 29
- VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N Hydrochloric acid Chemical compound Cl VEXZGXHMUGYJMC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 27
- 125000000031 ethylamino group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])N([H])[*] 0.000 description 27
- 230000028993 immune response Effects 0.000 description 26
- HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M sodium;chloride;hydrate Chemical compound O.[Na+].[Cl-] HPALAKNZSZLMCH-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 26
- 239000011734 sodium Substances 0.000 description 25
- IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N Dimethylsulphoxide Chemical compound CS(C)=O IAZDPXIOMUYVGZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 24
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 23
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 22
- 238000003556 assay Methods 0.000 description 22
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N N,N-Dimethylformamide Chemical compound CN(C)C=O ZMXDDKWLCZADIW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 21
- 241001465754 Metazoa Species 0.000 description 20
- CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L Magnesium sulfate Chemical compound [Mg+2].[O-][S+2]([O-])([O-])[O-] CSNNHWWHGAXBCP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 19
- 238000003786 synthesis reaction Methods 0.000 description 19
- 239000012044 organic layer Substances 0.000 description 18
- 239000010410 layer Substances 0.000 description 17
- 238000006460 hydrolysis reaction Methods 0.000 description 16
- 125000002887 hydroxy group Chemical group [H]O* 0.000 description 16
- RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 1,4-Dioxane Chemical compound C1COCCO1 RYHBNJHYFVUHQT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N Triethylamine Chemical compound CCN(CC)CC ZMANZCXQSJIPKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 15
- 239000012131 assay buffer Substances 0.000 description 15
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 15
- 125000003178 carboxy group Chemical group [H]OC(*)=O 0.000 description 15
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 15
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 15
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 15
- 150000001721 carbon Chemical group 0.000 description 14
- 230000007062 hydrolysis Effects 0.000 description 14
- 208000024891 symptom Diseases 0.000 description 14
- 238000003818 flash chromatography Methods 0.000 description 13
- 125000001188 haloalkyl group Chemical group 0.000 description 13
- 125000006239 protecting group Chemical group 0.000 description 13
- 238000000746 purification Methods 0.000 description 13
- QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N Acetic acid Chemical compound CC(O)=O QTBSBXVTEAMEQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N Benzene Chemical compound C1=CC=CC=C1 UHOVQNZJYSORNB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000284 extract Substances 0.000 description 12
- 108090000613 Cathepsin S Proteins 0.000 description 11
- 102100035654 Cathepsin S Human genes 0.000 description 11
- 102000004190 Enzymes Human genes 0.000 description 11
- 108090000790 Enzymes Proteins 0.000 description 11
- 239000002585 base Substances 0.000 description 11
- 210000004027 cell Anatomy 0.000 description 11
- 229940088598 enzyme Drugs 0.000 description 11
- 125000005843 halogen group Chemical group 0.000 description 11
- 229920006395 saturated elastomer Polymers 0.000 description 11
- 102000005927 Cysteine Proteases Human genes 0.000 description 10
- 108010005843 Cysteine Proteases Proteins 0.000 description 10
- 125000003545 alkoxy group Chemical group 0.000 description 10
- 239000001257 hydrogen Substances 0.000 description 10
- 229910052739 hydrogen Inorganic materials 0.000 description 10
- 239000003960 organic solvent Substances 0.000 description 10
- SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N N-Methylmorpholine Chemical compound CN1CCOCC1 SJRJJKPEHAURKC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 9
- 238000005481 NMR spectroscopy Methods 0.000 description 9
- KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M Potassium hydroxide Chemical compound [OH-].[K+] KWYUFKZDYYNOTN-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 9
- 125000001931 aliphatic group Chemical group 0.000 description 9
- 229910052943 magnesium sulfate Inorganic materials 0.000 description 9
- 235000019341 magnesium sulphate Nutrition 0.000 description 9
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 9
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 description 9
- 239000000546 pharmaceutical excipient Substances 0.000 description 9
- 239000000047 product Substances 0.000 description 9
- LUKLMXJAEKXROG-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)C(F)(F)F)C=C1 LUKLMXJAEKXROG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 8
- XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N dimethylselenoniopropionate Natural products CCC(O)=O XBDQKXXYIPTUBI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 8
- 125000002924 primary amino group Chemical group [H]N([H])* 0.000 description 8
- 239000011550 stock solution Substances 0.000 description 8
- 238000005160 1H NMR spectroscopy Methods 0.000 description 7
- 108010054218 Factor VIII Proteins 0.000 description 7
- 102000001690 Factor VIII Human genes 0.000 description 7
- 150000001204 N-oxides Chemical class 0.000 description 7
- FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M Sodium chloride Chemical compound [Na+].[Cl-] FAPWRFPIFSIZLT-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 7
- 239000012043 crude product Substances 0.000 description 7
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 7
- 229960000301 factor viii Drugs 0.000 description 7
- 230000002401 inhibitory effect Effects 0.000 description 7
- 230000001404 mediated effect Effects 0.000 description 7
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 7
- 108090000623 proteins and genes Proteins 0.000 description 7
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 7
- YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N tetrahydrofuran Natural products C=1C=COC=1 YLQBMQCUIZJEEH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 7
- 229940124597 therapeutic agent Drugs 0.000 description 7
- 102000003951 Erythropoietin Human genes 0.000 description 6
- 108090000394 Erythropoietin Proteins 0.000 description 6
- UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N Hydrogen Chemical compound [H][H] UFHFLCQGNIYNRP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M Lithium hydroxide Chemical compound [Li+].[OH-] WMFOQBRAJBCJND-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 6
- 241001529936 Murinae Species 0.000 description 6
- IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N N-Heptane Chemical compound CCCCCCC IMNFDUFMRHMDMM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N Trifluoroacetic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)F DTQVDTLACAAQTR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 125000002947 alkylene group Chemical group 0.000 description 6
- 239000003795 chemical substances by application Substances 0.000 description 6
- 125000004663 dialkyl amino group Chemical group 0.000 description 6
- 229940105423 erythropoietin Drugs 0.000 description 6
- 238000001914 filtration Methods 0.000 description 6
- 125000004438 haloalkoxy group Chemical group 0.000 description 6
- 125000000592 heterocycloalkyl group Chemical group 0.000 description 6
- 230000005764 inhibitory process Effects 0.000 description 6
- 230000003472 neutralizing effect Effects 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N potassium;[2-butyl-5-chloro-3-[[4-[2-(1,2,4-triaza-3-azanidacyclopenta-1,4-dien-5-yl)phenyl]phenyl]methyl]imidazol-4-yl]methanol Chemical compound [K+].CCCCC1=NC(Cl)=C(CO)N1CC1=CC=C(C=2C(=CC=CC=2)C2=N[N-]N=N2)C=C1 OXCMYAYHXIHQOA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 6
- 239000002243 precursor Substances 0.000 description 6
- 235000018102 proteins Nutrition 0.000 description 6
- 102000004169 proteins and genes Human genes 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 6
- 238000002560 therapeutic procedure Methods 0.000 description 6
- PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N (1-cyanocyclopropyl)azanium;chloride Chemical compound Cl.N#CC1(N)CC1 PCEIEQLJYDMRFZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- BDQHSIMDNYIOMB-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethanol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C1=CC=C(F)C=C1 BDQHSIMDNYIOMB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 125000004215 2,4-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(*)=C(F)C([H])=C1F 0.000 description 5
- WCZOSQNZWBBWCL-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-4-(trifluoromethyl)pyridine Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=NC=C1CCl WCZOSQNZWBBWCL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 108090000712 Cathepsin B Proteins 0.000 description 5
- 102000004225 Cathepsin B Human genes 0.000 description 5
- 108090000625 Cathepsin K Proteins 0.000 description 5
- 102000004171 Cathepsin K Human genes 0.000 description 5
- OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N Malonic acid Chemical compound OC(=O)CC(O)=O OFOBLEOULBTSOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N Methanesulfonic acid Chemical compound CS(O)(=O)=O AFVFQIVMOAPDHO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- 102000035195 Peptidases Human genes 0.000 description 5
- 108091005804 Peptidases Proteins 0.000 description 5
- PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L Sodium Sulfate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S([O-])(=O)=O PMZURENOXWZQFD-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 5
- 125000002252 acyl group Chemical group 0.000 description 5
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 5
- 125000004453 alkoxycarbonyl group Chemical group 0.000 description 5
- 125000003282 alkyl amino group Chemical group 0.000 description 5
- 125000004429 atom Chemical group 0.000 description 5
- 229910052796 boron Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000003638 chemical reducing agent Substances 0.000 description 5
- 125000000753 cycloalkyl group Chemical group 0.000 description 5
- 238000010790 dilution Methods 0.000 description 5
- 239000012895 dilution Substances 0.000 description 5
- VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N dithiothreitol Chemical compound SC[C@@H](O)[C@H](O)CS VHJLVAABSRFDPM-QWWZWVQMSA-N 0.000 description 5
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000003480 eluent Substances 0.000 description 5
- 150000002148 esters Chemical class 0.000 description 5
- 125000001495 ethyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 5
- 150000007529 inorganic bases Chemical class 0.000 description 5
- 238000013178 mathematical model Methods 0.000 description 5
- 150000007530 organic bases Chemical class 0.000 description 5
- 239000012074 organic phase Substances 0.000 description 5
- 206010039073 rheumatoid arthritis Diseases 0.000 description 5
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 5
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 5
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 5
- 125000001424 substituent group Chemical group 0.000 description 5
- JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N toluene-4-sulfonic acid Chemical compound CC1=CC=C(S(O)(=O)=O)C=C1 JOXIMZWYDAKGHI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 5
- KVCLAVDKLSRSDG-NSHDSACASA-N (2r)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSCC1=CC=CC=N1 KVCLAVDKLSRSDG-NSHDSACASA-N 0.000 description 4
- 125000003349 3-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([*])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- 125000000339 4-pyridyl group Chemical group N1=C([H])C([H])=C([*])C([H])=C1[H] 0.000 description 4
- HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 8-[3-(1-cyclopropylpyrazol-4-yl)-1H-pyrazolo[4,3-d]pyrimidin-5-yl]-3-methyl-3,8-diazabicyclo[3.2.1]octan-2-one Chemical class C1(CC1)N1N=CC(=C1)C1=NNC2=C1N=C(N=C2)N1C2C(N(CC1CC2)C)=O HBAQYPYDRFILMT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N Chloroform Chemical compound ClC(Cl)Cl HEDRZPFGACZZDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N Dicylcohexylcarbodiimide Chemical compound C1CCCCC1N=C=NC1CCCCC1 QOSSAOTZNIDXMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N EDTA Chemical compound OC(=O)CN(CC(O)=O)CCN(CC(O)=O)CC(O)=O KCXVZYZYPLLWCC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N Isopropanol Chemical compound CC(C)O KFZMGEQAYNKOFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N N-Methylpyrrolidone Chemical compound CN1CCCC1=O SECXISVLQFMRJM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 206010028980 Neoplasm Diseases 0.000 description 4
- 239000004365 Protease Substances 0.000 description 4
- CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L Sodium Carbonate Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]C([O-])=O CDBYLPFSWZWCQE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 4
- UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M Sodium bicarbonate Chemical compound [Na+].OC([O-])=O UIIMBOGNXHQVGW-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 4
- GUMFXMMDJLWNTM-UHFFFAOYSA-N [2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC1=CC=C(C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F)C=C1 GUMFXMMDJLWNTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N atomic oxygen Chemical compound [O] QVGXLLKOCUKJST-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000003124 biologic agent Substances 0.000 description 4
- AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N bromomethylcyclopropane Chemical compound BrCC1CC1 AEILLAXRDHDKDY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000006227 byproduct Substances 0.000 description 4
- ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N catecholborane Chemical compound C1=CC=C2O[B]OC2=C1 ZDQWVKDDJDIVAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 239000012230 colorless oil Substances 0.000 description 4
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 4
- 125000004093 cyano group Chemical group *C#N 0.000 description 4
- 125000002993 cycloalkylene group Chemical group 0.000 description 4
- 238000011161 development Methods 0.000 description 4
- 125000001153 fluoro group Chemical group F* 0.000 description 4
- 238000009472 formulation Methods 0.000 description 4
- 150000002431 hydrogen Chemical class 0.000 description 4
- 150000002466 imines Chemical class 0.000 description 4
- 125000002950 monocyclic group Chemical group 0.000 description 4
- 125000000449 nitro group Chemical group [O-][N+](*)=O 0.000 description 4
- BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N oxazaborolidine Chemical compound B1CCON1 BDOLXPFAFMNDOK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 229940002612 prodrug Drugs 0.000 description 4
- 239000000651 prodrug Substances 0.000 description 4
- 125000002943 quinolinyl group Chemical group N1=C(C=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 4
- 238000010992 reflux Methods 0.000 description 4
- 125000006413 ring segment Chemical group 0.000 description 4
- 239000012279 sodium borohydride Substances 0.000 description 4
- 229910000033 sodium borohydride Inorganic materials 0.000 description 4
- 239000011780 sodium chloride Substances 0.000 description 4
- DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N tert-butoxycarbonyl anhydride Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)OC(=O)OC(C)(C)C DYHSDKLCOJIUFX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 230000001225 therapeutic effect Effects 0.000 description 4
- VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N trans-butenedioic acid Natural products OC(=O)C=CC(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N triflic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C(F)(F)F ITMCEJHCFYSIIV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N triflic anhydride Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OS(=O)(=O)C(F)(F)F WJKHJLXJJJATHN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethanesulfonyl chloride Chemical compound FC(F)(F)S(Cl)(=O)=O GRGCWBWNLSTIEN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N trimethylsilyldiazomethane Chemical compound C[Si](C)(C)[CH-][N+]#N ONDSBJMLAHVLMI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- FQTDOGBWUSSSKH-SVBPBHIXSA-N (2r)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H](C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FQTDOGBWUSSSKH-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 3
- VYLLJXBBRCMAEC-SSDOTTSWSA-N (2r)-2-amino-3-(cyclopropylmethylsulfanyl)propan-1-ol Chemical compound OC[C@@H](N)CSCC1CC1 VYLLJXBBRCMAEC-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 3
- BWDGMJPFLXBKRW-ROUUACIJSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-(pyridin-3-ylmethylsulfonyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CN=C1 BWDGMJPFLXBKRW-ROUUACIJSA-N 0.000 description 3
- NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CC=N1 NJWIMFZLESWFIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004105 2-pyridyl group Chemical group N1=C([*])C([H])=C([H])C([H])=C1[H] 0.000 description 3
- BWSYNBIGBLNASM-UHFFFAOYSA-N 6-methyl-2-(2,2,2-trifluoro-1-hydroxyethyl)pyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(O)C(F)(F)F)=N1 BWSYNBIGBLNASM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N Acetone Chemical compound CC(C)=O CSCPPACGZOOCGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N Butyric acid Natural products CCCC(O)=O FERIUCNNQQJTOY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 108090000610 Cathepsin F Proteins 0.000 description 3
- 102000004176 Cathepsin F Human genes 0.000 description 3
- 108090000624 Cathepsin L Proteins 0.000 description 3
- 102000004172 Cathepsin L Human genes 0.000 description 3
- 241000193155 Clostridium botulinum Species 0.000 description 3
- VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N Fumaric acid Chemical compound OC(=O)\C=C\C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-OWOJBTEDSA-N 0.000 description 3
- 208000009292 Hemophilia A Diseases 0.000 description 3
- 241000238631 Hexapoda Species 0.000 description 3
- 206010035226 Plasma cell myeloma Diseases 0.000 description 3
- 101150115889 al gene Proteins 0.000 description 3
- 230000001476 alcoholic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004390 alkyl sulfonyl group Chemical group 0.000 description 3
- 239000000427 antigen Substances 0.000 description 3
- 102000036639 antigens Human genes 0.000 description 3
- 108091007433 antigens Proteins 0.000 description 3
- 239000008346 aqueous phase Substances 0.000 description 3
- 208000006673 asthma Diseases 0.000 description 3
- 210000003719 b-lymphocyte Anatomy 0.000 description 3
- 125000002619 bicyclic group Chemical group 0.000 description 3
- 201000011510 cancer Diseases 0.000 description 3
- 125000003917 carbamoyl group Chemical group [H]N([H])C(*)=O 0.000 description 3
- 239000003054 catalyst Substances 0.000 description 3
- 239000003153 chemical reaction reagent Substances 0.000 description 3
- 239000007810 chemical reaction solvent Substances 0.000 description 3
- KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N citric acid Chemical compound OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O KRKNYBCHXYNGOX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 229940125898 compound 5 Drugs 0.000 description 3
- 125000004185 ester group Chemical group 0.000 description 3
- 230000001747 exhibiting effect Effects 0.000 description 3
- 239000000706 filtrate Substances 0.000 description 3
- 229910052731 fluorine Inorganic materials 0.000 description 3
- 239000006260 foam Substances 0.000 description 3
- 239000012458 free base Substances 0.000 description 3
- 125000004475 heteroaralkyl group Chemical group 0.000 description 3
- 238000001727 in vivo Methods 0.000 description 3
- SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N isethionic acid Chemical compound OCCS(O)(=O)=O SUMDYPCJJOFFON-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000002183 isoquinolinyl group Chemical group C1(=NC=CC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 3
- 206010025135 lupus erythematosus Diseases 0.000 description 3
- 150000007522 mineralic acids Chemical class 0.000 description 3
- 230000004048 modification Effects 0.000 description 3
- 238000012986 modification Methods 0.000 description 3
- 125000004433 nitrogen atom Chemical group N* 0.000 description 3
- 150000007524 organic acids Chemical class 0.000 description 3
- 210000002997 osteoclast Anatomy 0.000 description 3
- 239000012071 phase Substances 0.000 description 3
- 229910052700 potassium Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000008569 process Effects 0.000 description 3
- 235000019419 proteases Nutrition 0.000 description 3
- 125000003373 pyrazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000002098 pyridazinyl group Chemical group 0.000 description 3
- UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N pyridine Natural products COC1=CC=CN=C1 UMJSCPRVCHMLSP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 3
- 125000004076 pyridyl group Chemical group 0.000 description 3
- 125000000714 pyrimidinyl group Chemical group 0.000 description 3
- 150000003254 radicals Chemical class 0.000 description 3
- 230000004044 response Effects 0.000 description 3
- FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M sodium iodide Chemical compound [Na+].[I-] FVAUCKIRQBBSSJ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 3
- 229910052938 sodium sulfate Inorganic materials 0.000 description 3
- 235000011152 sodium sulphate Nutrition 0.000 description 3
- 229910052717 sulfur Inorganic materials 0.000 description 3
- 230000009885 systemic effect Effects 0.000 description 3
- 125000004205 trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 3
- 239000013598 vector Substances 0.000 description 3
- 230000003612 virological effect Effects 0.000 description 3
- 238000010626 work up procedure Methods 0.000 description 3
- JIGOBHNMBOKQNP-SSDOTTSWSA-N (1r)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-fluorophenyl)propan-1-ol Chemical compound FC(F)(F)C(F)(F)[C@H](O)C1=CC=C(F)C=C1 JIGOBHNMBOKQNP-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 2
- ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N (1r,2r,4r)-2-(4-bromophenyl)-n-[(4-chlorophenyl)-(2-fluoropyridin-4-yl)methyl]-4-morpholin-4-ylcyclohexane-1-carboxamide Chemical compound C1=NC(F)=CC(C(NC(=O)[C@H]2[C@@H](C[C@@H](CC2)N2CCOCC2)C=2C=CC(Br)=CC=2)C=2C=CC(Cl)=CC=2)=C1 ABJSOROVZZKJGI-OCYUSGCXSA-N 0.000 description 2
- GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N (1s,2s,3r,4r)-3-[[5-chloro-2-[(1-ethyl-6-methoxy-2-oxo-4,5-dihydro-3h-1-benzazepin-7-yl)amino]pyrimidin-4-yl]amino]bicyclo[2.2.1]hept-5-ene-2-carboxamide Chemical compound CCN1C(=O)CCCC2=C(OC)C(NC=3N=C(C(=CN=3)Cl)N[C@H]3[C@H]([C@@]4([H])C[C@@]3(C=C4)[H])C(N)=O)=CC=C21 GLGNXYJARSMNGJ-VKTIVEEGSA-N 0.000 description 2
- SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N (1s,2s,3s,5r)-1-(carboxymethyl)-3,5-bis[(4-phenoxyphenyl)methyl-propylcarbamoyl]cyclopentane-1,2-dicarboxylic acid Chemical compound O=C([C@@H]1[C@@H]([C@](CC(O)=O)([C@H](C(=O)N(CCC)CC=2C=CC(OC=3C=CC=CC=3)=CC=2)C1)C(O)=O)C(O)=O)N(CCC)CC(C=C1)=CC=C1OC1=CC=CC=C1 SZUVGFMDDVSKSI-WIFOCOSTSA-N 0.000 description 2
- DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N (2R)-2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SC[C@H](N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-FQEVSTJZSA-N 0.000 description 2
- SQEXEJQIVUNYJH-IUCAKERBSA-N (2r)-2-[[(1s)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-fluorophenyl)propyl]amino]-3-sulfanylpropanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@H](CS)N[C@H](C(F)(F)C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1 SQEXEJQIVUNYJH-IUCAKERBSA-N 0.000 description 2
- ARXRXMPTBHDILV-SVBPBHIXSA-N (2r)-2-[[(1s)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-fluorophenyl)propyl]amino]-3-tritylsulfanylpropanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H](C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)C(F)(F)F)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 ARXRXMPTBHDILV-SVBPBHIXSA-N 0.000 description 2
- SSOBZJBDQBTDKS-LURJTMIESA-N (2r)-2-amino-3-(cyclopropylmethylsulfanyl)propanoic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CSCC1CC1 SSOBZJBDQBTDKS-LURJTMIESA-N 0.000 description 2
- PIZYVTQLGIKNNL-UEWDXFNNSA-N (2r)-3-(cyclopropylmethylsulfanyl)-2-[[1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(F)(F)F)SCC1CC1 PIZYVTQLGIKNNL-UEWDXFNNSA-N 0.000 description 2
- XMLXHTFUDGRDGL-MLCCFXAWSA-N (2r)-3-(pyridin-2-ylmethylsulfanyl)-2-[[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)SCC1=CC=CC=N1 XMLXHTFUDGRDGL-MLCCFXAWSA-N 0.000 description 2
- VGOIRFDVORNZMT-GJZGRUSLSA-N (2r)-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@@H](C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)SCC1=CC=CN=C1 VGOIRFDVORNZMT-GJZGRUSLSA-N 0.000 description 2
- LZPGUFRFJXZSEX-ROUUACIJSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]-3-[[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methylsulfanyl]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CSCC1=CN=CC=C1C(F)(F)F LZPGUFRFJXZSEX-ROUUACIJSA-N 0.000 description 2
- PZIDPUMLSRWBOG-WMZOPIPTSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[2-(2-oxopyrrolidin-1-yl)ethylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CCN1C(=O)CCC1 PZIDPUMLSRWBOG-WMZOPIPTSA-N 0.000 description 2
- DOMIXZDSZFYQMV-JTQLQIEISA-N (2s)-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]-4-pyridin-2-ylsulfanylbutanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CCSC1=CC=CC=N1 DOMIXZDSZFYQMV-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 1,4-dioxane;hydron;chloride Chemical compound Cl.C1COCCO1 WORJRXHJTUTINR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QBWJVZAJXYEFOE-UHFFFAOYSA-N 1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethanol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C1=CC=C(F)C=C1F QBWJVZAJXYEFOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 1-Hydroxybenzotriazole Chemical compound C1=CC=C2N(O)N=NC2=C1 ASOKPJOREAFHNY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- UIVATUPCWVUVIM-UHFFFAOYSA-N 1-aminocyclopropane-1-carbonitrile Chemical compound N#CC1(N)CC1 UIVATUPCWVUVIM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 1-monostearoylglycerol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO VBICKXHEKHSIBG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- VSASPYIRUOYPTL-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-fluorophenyl)propan-1-one Chemical compound FC1=CC=C(C(=O)C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 VSASPYIRUOYPTL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 2-Aminoethan-1-ol Chemical compound NCCO HZAXFHJVJLSVMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 2-[bis(2-hydroxyethyl)amino]ethanesulfonic acid Chemical compound OCC[NH+](CCO)CCS([O-])(=O)=O AJTVSSFTXWNIRG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)pyridine Chemical compound ClCC1=CC=CN=C1 CNQCWYFDIQSALX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 3-(dimethylamino)propyliminomethylidene-ethylazanium;chloride Chemical compound Cl.CCN=C=NCCCN(C)C FPQQSJJWHUJYPU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 3-[bis(2-carboxyethyl)phosphanyl]propanoic acid;hydrochloride Chemical compound Cl.OC(=O)CCP(CCC(O)=O)CCC(O)=O PBVAJRFEEOIAGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 3-phenylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1=CC=CC=C1 XMIIGOLPHOKFCH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OXBOXTOCZUEIBA-UHFFFAOYSA-N 4-(cyclopropylmethylsulfanylmethyl)-2-(difluoromethyl)-1,3-oxazolidine Chemical compound C1OC(C(F)F)NC1CSCC1CC1 OXBOXTOCZUEIBA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- MQLFSPBSNWUXSO-UHFFFAOYSA-N 4-(iodomethyl)oxane Chemical compound ICC1CCOCC1 MQLFSPBSNWUXSO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 7-(6-methoxypyridin-3-yl)-1-(2-propoxyethyl)-3-(pyrazin-2-ylmethylamino)pyrido[3,4-b]pyrazin-2-one Chemical compound O=C1N(CCOCCC)C2=CC(C=3C=NC(OC)=CC=3)=NC=C2N=C1NCC1=CN=CC=N1 HCCNBKFJYUWLEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N Ammonia chloride Chemical compound [NH4+].[Cl-] NLXLAEXVIDQMFP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 2
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 description 2
- SNOVOCARGPEXBT-QBHOUYDASA-N C([C@@H](C(=O)O)NC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(F)(F)F)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(C=1C(=CC(F)=CC=1)F)C(F)(F)F)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 SNOVOCARGPEXBT-QBHOUYDASA-N 0.000 description 2
- ZWBUTBPGSFFXBE-UHFFFAOYSA-N C1=CC=C2C(=C1)C=C(C=N2)CS(=O)(=O)O Chemical compound C1=CC=C2C(=C1)C=C(C=N2)CS(=O)(=O)O ZWBUTBPGSFFXBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- KSQDCZJTUSDLLO-MUWHJKNJSA-N C[C@H](C(=O)O)N[C@@H](C1=CC=C(C=C1)F)C(C(F)(F)F)(F)F Chemical compound C[C@H](C(=O)O)N[C@@H](C1=CC=C(C=C1)F)C(C(F)(F)F)(F)F KSQDCZJTUSDLLO-MUWHJKNJSA-N 0.000 description 2
- SJGGAFYDTXLXTK-JTQLQIEISA-N C[C@](CCSC1=NC=CC=C1)(C(O)=O)N Chemical compound C[C@](CCSC1=NC=CC=C1)(C(O)=O)N SJGGAFYDTXLXTK-JTQLQIEISA-N 0.000 description 2
- HDUSDILGPBWHOT-LWKPJOBUSA-N C[C@](CSCC1=NC=CC=C1)(C(O)=O)NC(C(F)(F)F)C(C=C1)=CC=C1F Chemical compound C[C@](CSCC1=NC=CC=C1)(C(O)=O)NC(C(F)(F)F)C(C=C1)=CC=C1F HDUSDILGPBWHOT-LWKPJOBUSA-N 0.000 description 2
- 102000005600 Cathepsins Human genes 0.000 description 2
- 108010084457 Cathepsins Proteins 0.000 description 2
- YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N Citric acid monohydrate Chemical compound O.OC(=O)CC(O)(C(O)=O)CC(O)=O YASYEJJMZJALEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N D-gluconic acid Chemical compound OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-SQOUGZDYSA-N 0.000 description 2
- 206010015150 Erythema Diseases 0.000 description 2
- LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N Ethylene glycol Chemical compound OCCO LYCAIKOWRPUZTN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N Glucose Natural products OC[C@H]1OC(O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-GASJEMHNSA-N 0.000 description 2
- AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N Glycolic acid Chemical compound OCC(O)=O AEMRFAOFKBGASW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 description 2
- 208000030836 Hashimoto thyroiditis Diseases 0.000 description 2
- 208000031220 Hemophilia Diseases 0.000 description 2
- RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N Hidralazin Chemical compound C1=CC=C2C(NN)=NN=CC2=C1 RPTUSVTUFVMDQK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 101000933218 Homo sapiens Cathepsin F Proteins 0.000 description 2
- 206010061218 Inflammation Diseases 0.000 description 2
- XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N L-Cysteine Chemical compound SC[C@H](N)C(O)=O XUJNEKJLAYXESH-REOHCLBHSA-N 0.000 description 2
- 102000043131 MHC class II family Human genes 0.000 description 2
- 108091054438 MHC class II family Proteins 0.000 description 2
- 206010027476 Metastases Diseases 0.000 description 2
- MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N N-Butyllithium Chemical compound [Li]CCCC MZRVEZGGRBJDDB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000011152 Pemphigus Diseases 0.000 description 2
- KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N Peracetic acid Chemical compound CC(=O)OO KFSLWBXXFJQRDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N Phosphoric acid Chemical compound OP(O)(O)=O NBIIXXVUZAFLBC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000000066 S-methyl group Chemical group [H]C([H])([H])S* 0.000 description 2
- 240000004808 Saccharomyces cerevisiae Species 0.000 description 2
- 235000021355 Stearic acid Nutrition 0.000 description 2
- NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N Sulfur Chemical compound [S] NINIDFKCEFEMDL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N Sulfuric acid Chemical compound OS(O)(=O)=O QAOWNCQODCNURD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N Sulphur dioxide Chemical compound O=S=O RAHZWNYVWXNFOC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001744 T-lymphocyte Anatomy 0.000 description 2
- 206010064390 Tumour invasion Diseases 0.000 description 2
- 206010067584 Type 1 diabetes mellitus Diseases 0.000 description 2
- 241000700605 Viruses Species 0.000 description 2
- 230000002159 abnormal effect Effects 0.000 description 2
- 230000002378 acidificating effect Effects 0.000 description 2
- 230000004913 activation Effects 0.000 description 2
- 239000013543 active substance Substances 0.000 description 2
- 239000000443 aerosol Substances 0.000 description 2
- 125000004448 alkyl carbonyl group Chemical group 0.000 description 2
- 125000004656 alkyl sulfonylamino group Chemical group 0.000 description 2
- VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N alprazolam Chemical compound C12=CC(Cl)=CC=C2N2C(C)=NN=C2CN=C1C1=CC=CC=C1 VREFGVBLTWBCJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000001412 amines Chemical class 0.000 description 2
- 150000001413 amino acids Chemical group 0.000 description 2
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 2
- SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N benzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 SRSXLGNVWSONIS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 229940092714 benzenesulfonic acid Drugs 0.000 description 2
- WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1 WPYMKLBDIGXBTP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001797 benzyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])* 0.000 description 2
- HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M benzyl(triethyl)azanium;chloride Chemical compound [Cl-].CC[N+](CC)(CC)CC1=CC=CC=C1 HTZCNXWZYVXIMZ-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 108010085937 benzyloxycarbonyl-phenylalanylarginine-4-methylcoumaryl-7-amide Proteins 0.000 description 2
- WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N beta-D-glucose Chemical compound OC[C@H]1O[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)[C@@H]1O WQZGKKKJIJFFOK-VFUOTHLCSA-N 0.000 description 2
- 229960000074 biopharmaceutical Drugs 0.000 description 2
- 230000023555 blood coagulation Effects 0.000 description 2
- 230000037396 body weight Effects 0.000 description 2
- 238000009835 boiling Methods 0.000 description 2
- FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L caesium carbonate Chemical compound [Cs+].[Cs+].[O-]C([O-])=O FJDQFPXHSGXQBY-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229910000024 caesium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 230000009400 cancer invasion Effects 0.000 description 2
- 125000006297 carbonyl amino group Chemical group [H]N([*:2])C([*:1])=O 0.000 description 2
- 230000003197 catalytic effect Effects 0.000 description 2
- 125000001309 chloro group Chemical group Cl* 0.000 description 2
- IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N chlorotrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)Cl IJOOHPMOJXWVHK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000004587 chromatography analysis Methods 0.000 description 2
- 229960002303 citric acid monohydrate Drugs 0.000 description 2
- 238000002648 combination therapy Methods 0.000 description 2
- 229940126543 compound 14 Drugs 0.000 description 2
- 229940125758 compound 15 Drugs 0.000 description 2
- 229940126214 compound 3 Drugs 0.000 description 2
- 229940126540 compound 41 Drugs 0.000 description 2
- 229940126545 compound 53 Drugs 0.000 description 2
- 239000002537 cosmetic Substances 0.000 description 2
- 230000008878 coupling Effects 0.000 description 2
- 238000010168 coupling process Methods 0.000 description 2
- 238000005859 coupling reaction Methods 0.000 description 2
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 2
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 2
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 2
- 125000004122 cyclic group Chemical group 0.000 description 2
- AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N cyclopropyl cyanide Chemical compound N#CC1CC1 AUQDITHEDVOTCU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 125000001559 cyclopropyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C1([H])* 0.000 description 2
- 230000001627 detrimental effect Effects 0.000 description 2
- 238000004821 distillation Methods 0.000 description 2
- 239000002552 dosage form Substances 0.000 description 2
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 2
- 238000005516 engineering process Methods 0.000 description 2
- 231100000321 erythema Toxicity 0.000 description 2
- 210000003743 erythrocyte Anatomy 0.000 description 2
- 230000010437 erythropoiesis Effects 0.000 description 2
- CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M ethanesulfonate Chemical compound CCS([O-])(=O)=O CCIVGXIOQKPBKL-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 2
- 239000004210 ether based solvent Substances 0.000 description 2
- 238000000855 fermentation Methods 0.000 description 2
- 230000004151 fermentation Effects 0.000 description 2
- 239000001530 fumaric acid Substances 0.000 description 2
- 235000011087 fumaric acid Nutrition 0.000 description 2
- 229960001031 glucose Drugs 0.000 description 2
- 238000010438 heat treatment Methods 0.000 description 2
- 150000002373 hemiacetals Chemical class 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 102000052891 human CTSF Human genes 0.000 description 2
- 210000004408 hybridoma Anatomy 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- 125000002768 hydroxyalkyl group Chemical group 0.000 description 2
- NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N hydroxybenzotriazole Substances O=C1C=CC=C2NNN=C12 NPZTUJOABDZTLV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000002163 immunogen Effects 0.000 description 2
- 238000000338 in vitro Methods 0.000 description 2
- 238000011065 in-situ storage Methods 0.000 description 2
- 230000004054 inflammatory process Effects 0.000 description 2
- 239000003112 inhibitor Substances 0.000 description 2
- 239000000543 intermediate Substances 0.000 description 2
- 238000001990 intravenous administration Methods 0.000 description 2
- 125000000468 ketone group Chemical group 0.000 description 2
- JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N lactic acid Chemical compound CC(O)C(O)=O JVTAAEKCZFNVCJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000012280 lithium aluminium hydride Substances 0.000 description 2
- RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N lnp023 Chemical compound C1([C@H]2N(CC=3C=4C=CNC=4C(C)=CC=3OC)CC[C@@H](C2)OCC)=CC=C(C(O)=O)C=C1 RENRQMCACQEWFC-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 2
- HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L magnesium stearate Chemical compound [Mg+2].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O.CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O HQKMJHAJHXVSDF-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 230000014759 maintenance of location Effects 0.000 description 2
- 239000011976 maleic acid Substances 0.000 description 2
- 230000009401 metastasis Effects 0.000 description 2
- MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N methamphetamine Chemical compound CN[C@@H](C)CC1=CC=CC=C1 MYWUZJCMWCOHBA-VIFPVBQESA-N 0.000 description 2
- 125000002816 methylsulfanyl group Chemical group [H]C([H])([H])S[*] 0.000 description 2
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 2
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 2
- TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N muconic acid Chemical compound OC(=O)C=CC=CC(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 201000006417 multiple sclerosis Diseases 0.000 description 2
- 206010028417 myasthenia gravis Diseases 0.000 description 2
- 201000000050 myeloid neoplasm Diseases 0.000 description 2
- 208000004296 neuralgia Diseases 0.000 description 2
- 208000021722 neuropathic pain Diseases 0.000 description 2
- 231100000252 nontoxic Toxicity 0.000 description 2
- 230000003000 nontoxic effect Effects 0.000 description 2
- QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCC(O)=O QIQXTHQIDYTFRH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N octadecanoic acid Natural products CCCCCCCC(C)CCCCCCCCC(O)=O OQCDKBAXFALNLD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 230000003287 optical effect Effects 0.000 description 2
- 210000000056 organ Anatomy 0.000 description 2
- 235000005985 organic acids Nutrition 0.000 description 2
- CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N oxalyl chloride Chemical compound ClC(=O)C(Cl)=O CTSLXHKWHWQRSH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000007800 oxidant agent Substances 0.000 description 2
- 238000007254 oxidation reaction Methods 0.000 description 2
- 230000008506 pathogenesis Effects 0.000 description 2
- 201000001976 pemphigus vulgaris Diseases 0.000 description 2
- 238000002823 phage display Methods 0.000 description 2
- 230000000144 pharmacologic effect Effects 0.000 description 2
- 125000004482 piperidin-4-yl group Chemical group N1CCC(CC1)* 0.000 description 2
- BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L potassium carbonate Chemical compound [K+].[K+].[O-]C([O-])=O BWHMMNNQKKPAPP-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 238000002953 preparative HPLC Methods 0.000 description 2
- 108090000765 processed proteins & peptides Proteins 0.000 description 2
- BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N propan-1-ol Chemical compound CCCO BDERNNFJNOPAEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 235000019260 propionic acid Nutrition 0.000 description 2
- 125000006308 propyl amino group Chemical group 0.000 description 2
- 125000001436 propyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 2
- 150000003222 pyridines Chemical class 0.000 description 2
- 125000006513 pyridinyl methyl group Chemical group 0.000 description 2
- IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N quinbolone Chemical compound O([C@H]1CC[C@H]2[C@H]3[C@@H]([C@]4(C=CC(=O)C=C4CC3)C)CC[C@@]21C)C1=CCCC1 IUVKMZGDUIUOCP-BTNSXGMBSA-N 0.000 description 2
- 230000001177 retroviral effect Effects 0.000 description 2
- YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N salicylic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1O YGSDEFSMJLZEOE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000000926 separation method Methods 0.000 description 2
- 238000010898 silica gel chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000017557 sodium bicarbonate Nutrition 0.000 description 2
- 229910000030 sodium bicarbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- 229910000029 sodium carbonate Inorganic materials 0.000 description 2
- BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N sodium cyanoborohydride Chemical compound [Na+].[B-]C#N BEOOHQFXGBMRKU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L sodium disulfite Chemical compound [Na+].[Na+].[O-]S(=O)S([O-])(=O)=O HRZFUMHJMZEROT-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 2
- 229940001584 sodium metabisulfite Drugs 0.000 description 2
- 235000010262 sodium metabisulphite Nutrition 0.000 description 2
- 239000008247 solid mixture Substances 0.000 description 2
- 210000004989 spleen cell Anatomy 0.000 description 2
- 239000008117 stearic acid Substances 0.000 description 2
- 239000011593 sulfur Substances 0.000 description 2
- IMWMFJMYEKHYKG-ZCFIWIBFSA-N tert-butyl n-[(3r)-2-oxooxolan-3-yl]carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@@H]1CCOC1=O IMWMFJMYEKHYKG-ZCFIWIBFSA-N 0.000 description 2
- VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N tetrachloromethane Chemical compound ClC(Cl)(Cl)Cl VZGDMQKNWNREIO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N thionyl chloride Chemical compound ClS(Cl)=O FYSNRJHAOHDILO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 210000001519 tissue Anatomy 0.000 description 2
- XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J titanium tetrachloride Chemical compound Cl[Ti](Cl)(Cl)Cl XJDNKRIXUMDJCW-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 2
- AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N triethylsilane Chemical compound CC[SiH](CC)CC AQRLNPVMDITEJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000002435 venom Substances 0.000 description 2
- 210000001048 venom Anatomy 0.000 description 2
- 231100000611 venom Toxicity 0.000 description 2
- ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N (1R,3R)-3-[[3-bromo-1-[4-(5-methyl-1,3,4-thiadiazol-2-yl)phenyl]pyrazolo[3,4-d]pyrimidin-6-yl]amino]-N,1-dimethylcyclopentane-1-carboxamide Chemical compound BrC1=NN(C2=NC(=NC=C21)N[C@H]1C[C@@](CC1)(C(=O)NC)C)C1=CC=C(C=C1)C=1SC(=NN=1)C ASGMFNBUXDJWJJ-JLCFBVMHSA-N 0.000 description 1
- UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N (1R,9R,10S,11R,12R,15S,18S,21R)-10,11,21-trihydroxy-8,8-dimethyl-14-methylidene-4-(prop-2-enylamino)-20-oxa-5-thia-3-azahexacyclo[9.7.2.112,15.01,9.02,6.012,18]henicosa-2(6),3-dien-13-one Chemical compound C([C@@H]1[C@@H](O)[C@@]23C(C1=C)=O)C[C@H]2[C@]12C(N=C(NCC=C)S4)=C4CC(C)(C)[C@H]1[C@H](O)[C@]3(O)OC2 UAOUIVVJBYDFKD-XKCDOFEDSA-N 0.000 description 1
- AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N (1S,2S,4R,8S,9S,11S,12R,13S,19S)-6-[(3-chlorophenyl)methyl]-12,19-difluoro-11-hydroxy-8-(2-hydroxyacetyl)-9,13-dimethyl-6-azapentacyclo[10.8.0.02,9.04,8.013,18]icosa-14,17-dien-16-one Chemical compound C([C@@H]1C[C@H]2[C@H]3[C@]([C@]4(C=CC(=O)C=C4[C@@H](F)C3)C)(F)[C@@H](O)C[C@@]2([C@@]1(C1)C(=O)CO)C)N1CC1=CC=CC(Cl)=C1 AOSZTAHDEDLTLQ-AZKQZHLXSA-N 0.000 description 1
- BDQHSIMDNYIOMB-SSDOTTSWSA-N (1r)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethanol Chemical compound FC(F)(F)[C@H](O)C1=CC=C(F)C=C1 BDQHSIMDNYIOMB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- BDQHSIMDNYIOMB-ZETCQYMHSA-N (1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethanol Chemical compound FC(F)(F)[C@@H](O)C1=CC=C(F)C=C1 BDQHSIMDNYIOMB-ZETCQYMHSA-N 0.000 description 1
- GQHFCGULTKNUQX-UHFFFAOYSA-N (2,2,2-trifluoro-1-phenylethyl) trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC(F)(F)S(=O)(=O)OC(C(F)(F)F)C1=CC=CC=C1 GQHFCGULTKNUQX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N (2R)-2-hydroxy-2-phenylacetic acid Chemical compound O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1.O[C@@H](C(O)=O)c1ccccc1 QBYIENPQHBMVBV-HFEGYEGKSA-N 0.000 description 1
- QBZYSBFTEQPJRC-LITSAYRRSA-N (2R)-4,4,4-triphenyl-2-sulfanyl-2-[[(1S)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]butanoic acid Chemical compound C([C@@](S)(C(=O)O)N[C@@H](C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)C(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 QBZYSBFTEQPJRC-LITSAYRRSA-N 0.000 description 1
- GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N (2S,3R)-N-[(2S)-3-(cyclopenten-1-yl)-1-[(2R)-2-methyloxiran-2-yl]-1-oxopropan-2-yl]-3-hydroxy-3-(4-methoxyphenyl)-2-[[(2S)-2-[(2-morpholin-4-ylacetyl)amino]propanoyl]amino]propanamide Chemical compound C1(=CCCC1)C[C@@H](C(=O)[C@@]1(OC1)C)NC([C@H]([C@@H](C1=CC=C(C=C1)OC)O)NC([C@H](C)NC(CN1CCOCC1)=O)=O)=O GHYOCDFICYLMRF-UTIIJYGPSA-N 0.000 description 1
- GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N (2r)-2-amino-n-[3-(difluoromethoxy)-4-(1,3-oxazol-5-yl)phenyl]-4-methylpentanamide Chemical compound FC(F)OC1=CC(NC(=O)[C@H](N)CC(C)C)=CC=C1C1=CN=CO1 GCTFTMWXZFLTRR-GFCCVEGCSA-N 0.000 description 1
- ONCKUXSJYLTZBM-ROUUACIJSA-N (2r)-3-(benzenesulfonyl)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 ONCKUXSJYLTZBM-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N (2r)-3-[[(2r)-2-carboxy-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]ethyl]disulfanyl]-2-[(2-methylpropan-2-yl)oxycarbonylamino]propanoic acid Chemical compound CC(C)(C)OC(=O)N[C@H](C(O)=O)CSSC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)OC(C)(C)C MHDQAZHYHAOTKR-UWVGGRQHSA-N 0.000 description 1
- HECZOXCUGQDFHK-HOTGVXAUSA-N (2r)-3-butylsulfonyl-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1([C@H](N[C@@H](CS(=O)(=O)CCCC)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 HECZOXCUGQDFHK-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- BSSCDESUWWSYNG-OALUTQOASA-N (2r)-n-(1-cyanocyclobutyl)-3-(pyridin-3-ylmethylsulfonyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CCC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CN=C1 BSSCDESUWWSYNG-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- BZWKSQSHQRNNGS-PMACEKPBSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopentyl)-3-(pyridin-3-ylmethylsulfonyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CCCC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CN=C1 BZWKSQSHQRNNGS-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- DUMCIYCKLCAUGV-AZUAARDMSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1r)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[(2-methylsulfonylphenyl)methylsulfonyl]propanamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1F DUMCIYCKLCAUGV-AZUAARDMSA-N 0.000 description 1
- GCKIQCCRVRVVPU-VQTJNVASSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1r)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[(3-methylsulfonylphenyl)methylsulfonyl]propanamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(CS(=O)(=O)C[C@H](N[C@H](C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C(F)(F)F)C(=O)NC2(CC2)C#N)=C1 GCKIQCCRVRVVPU-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- HNBQSOIFWAURTM-VQTJNVASSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1r)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[(4-methylsulfonylphenyl)methylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1CS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1F HNBQSOIFWAURTM-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- RQQWPNDBXWIXFM-RBUKOAKNSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1r)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1[C@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F RQQWPNDBXWIXFM-RBUKOAKNSA-N 0.000 description 1
- DUMCIYCKLCAUGV-ICSRJNTNSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[(2-methylsulfonylphenyl)methylsulfonyl]propanamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1F DUMCIYCKLCAUGV-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- GCKIQCCRVRVVPU-PMACEKPBSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[(3-methylsulfonylphenyl)methylsulfonyl]propanamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(CS(=O)(=O)C[C@H](N[C@@H](C=2C(=CC(F)=CC=2)F)C(F)(F)F)C(=O)NC2(CC2)C#N)=C1 GCKIQCCRVRVVPU-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- HNBQSOIFWAURTM-PMACEKPBSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[(4-methylsulfonylphenyl)methylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1CS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1F HNBQSOIFWAURTM-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- URJKOYKFTDLZJB-HOTGVXAUSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylsulfonyl]propanamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CCN1C(=O)NCC1 URJKOYKFTDLZJB-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- DSQYHXZHURSQCL-ICSRJNTNSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[2-[2-(trifluoromethyl)benzimidazol-1-yl]ethylsulfonyl]propanamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CCN1C2=CC=CC=C2N=C1C(F)(F)F DSQYHXZHURSQCL-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- VLXTYCMWIHASBX-VXKWHMMOSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]ethylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1C(N=C1C(F)(F)F)=CN1CCS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1F VLXTYCMWIHASBX-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- BOTDIWUNTDNMAA-ROUUACIJSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]-3-[[4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CN=CC=C1C(F)(F)F BOTDIWUNTDNMAA-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- BCUYBYLOTWICMG-OALUTQOASA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl]amino]-3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F BCUYBYLOTWICMG-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- QRVPYBWKCFGSOO-ICSRJNTNSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]-3-[2-[2-(trifluoromethyl)benzimidazol-1-yl]ethylsulfonyl]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CCN1C2=CC=CC=C2N=C1C(F)(F)F QRVPYBWKCFGSOO-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- BCUYBYLOTWICMG-OYKVQYDMSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,3,3,3-pentafluoropropyl]amino]-3-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1C(C(F)(F)C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F BCUYBYLOTWICMG-OYKVQYDMSA-N 0.000 description 1
- QEGIODPQDVFADU-FQECFTEESA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-(oxan-2-ylmethylsulfonyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1OCCCC1 QEGIODPQDVFADU-FQECFTEESA-N 0.000 description 1
- LQYJZZJPUSMHJD-ROUUACIJSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-(pyridin-3-ylmethylsulfanyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CSCC1=CC=CN=C1 LQYJZZJPUSMHJD-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- FRCPQXDHKSTFAK-VQTJNVASSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(2-cyanophenyl)methylsulfonyl]-2-[[(1r)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]propanamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1[C@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1C#N FRCPQXDHKSTFAK-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- FRCPQXDHKSTFAK-PMACEKPBSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(2-cyanophenyl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-1-(2,4-difluorophenyl)-2,2,2-trifluoroethyl]amino]propanamide Chemical compound FC1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1C#N FRCPQXDHKSTFAK-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- FFTIEMHLVTXZSB-ICSRJNTNSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(2-methylsulfonylphenyl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1CS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1 FFTIEMHLVTXZSB-ICSRJNTNSA-N 0.000 description 1
- KWKABHQAKBBCEK-ROUUACIJSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(3,5-dimethyl-1,2-oxazol-4-yl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound CC1=NOC(C)=C1CS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1 KWKABHQAKBBCEK-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- JPOXBXQYBGNZLO-VQTJNVASSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(3-methylsulfonylphenyl)methylsulfonyl]-2-[[(1r)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound CS(=O)(=O)C1=CC=CC(CS(=O)(=O)C[C@H](N[C@H](C=2C=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)NC2(CC2)C#N)=C1 JPOXBXQYBGNZLO-VQTJNVASSA-N 0.000 description 1
- HUIMOXBJPLLZPQ-VXKWHMMOSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(3-phenyl-1,2-oxazol-5-yl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=CC(C=2C=CC=CC=2)=NO1 HUIMOXBJPLLZPQ-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- DKKKZULMLRDFFC-PMACEKPBSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(4-methylsulfonylphenyl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1CS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1 DKKKZULMLRDFFC-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- PNDBCCBVPYOMEQ-UNMCSNQZSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(5-phenyl-1,3-oxazol-4-yl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CC1=C(C=2C=CC=CC=2)OC=N1 PNDBCCBVPYOMEQ-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- RZIUNBWERYHVHD-OALUTQOASA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[(6-methylpyridin-2-yl)methylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound CC1=CC=CC(CS(=O)(=O)C[C@H](N[C@@H](C=2C=CC(F)=CC=2)C(F)(F)F)C(=O)NC2(CC2)C#N)=N1 RZIUNBWERYHVHD-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- MUBKHWIQTDBHII-RXVVDRJESA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[2-(2,3-dioxoindol-1-yl)ethylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CCN1C2=CC=CC=C2C(=O)C1=O MUBKHWIQTDBHII-RXVVDRJESA-N 0.000 description 1
- VGNNHWDSFWPQKJ-UGKGYDQZSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[2-(2-oxo-3h-indol-1-yl)ethylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CCN1C2=CC=CC=C2CC1=O VGNNHWDSFWPQKJ-UGKGYDQZSA-N 0.000 description 1
- FTNWMZXGUNXTON-HOTGVXAUSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[2-(2-oxoimidazolidin-1-yl)ethylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CCN1C(=O)NCC1 FTNWMZXGUNXTON-HOTGVXAUSA-N 0.000 description 1
- MRFONUJYIDFNEM-VXKWHMMOSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[2-[4-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]ethylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CCN1C(C(F)(F)F)=NC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1 MRFONUJYIDFNEM-VXKWHMMOSA-N 0.000 description 1
- QBBBIBYNOQJTKM-UNMCSNQZSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-[2-[5-(4-fluorophenyl)-2-(trifluoromethyl)imidazol-1-yl]ethylsulfonyl]-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CS(=O)(=O)CCN1C(C(F)(F)F)=NC=C1C1=CC=C(F)C=C1 QBBBIBYNOQJTKM-UNMCSNQZSA-N 0.000 description 1
- QZWRGWKTRIEMBO-OALUTQOASA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-heptylsulfonyl-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1([C@H](N[C@@H](CS(=O)(=O)CCCCCCC)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 QZWRGWKTRIEMBO-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- JZCBAQKSFUBZSO-ROUUACIJSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-hexylsulfonyl-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1([C@H](N[C@@H](CS(=O)(=O)CCCCCC)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 JZCBAQKSFUBZSO-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- ITCURACYMHYNIR-IRXDYDNUSA-N (2r)-n-(1-cyanocyclopropyl)-3-pentylsulfonyl-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]propanamide Chemical compound C1([C@H](N[C@@H](CS(=O)(=O)CCCCC)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 ITCURACYMHYNIR-IRXDYDNUSA-N 0.000 description 1
- IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N (2r)-n-[(2s,3r)-4-[[(4s)-6-(2,2-dimethylpropyl)spiro[3,4-dihydropyrano[2,3-b]pyridine-2,1'-cyclobutane]-4-yl]amino]-3-hydroxy-1-[3-(1,3-thiazol-2-yl)phenyl]butan-2-yl]-2-methoxypropanamide Chemical compound C([C@H](NC(=O)[C@@H](C)OC)[C@H](O)CN[C@@H]1C2=CC(CC(C)(C)C)=CN=C2OC2(CCC2)C1)C(C=1)=CC=CC=1C1=NC=CS1 IUSARDYWEPUTPN-OZBXUNDUSA-N 0.000 description 1
- YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N (2r,3r,4s,5r)-2-[6-amino-8-[(4-phenylphenyl)methylamino]purin-9-yl]-5-(hydroxymethyl)oxolane-3,4-diol Chemical compound C=1C=C(C=2C=CC=CC=2)C=CC=1CNC1=NC=2C(N)=NC=NC=2N1[C@@H]1O[C@H](CO)[C@@H](O)[C@H]1O YJLIKUSWRSEPSM-WGQQHEPDSA-N 0.000 description 1
- SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N (2r,3s,4r,5r)-2,3,4,5,6-pentahydroxyhexanal;hydrate Chemical compound O.OC[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](O)C=O SPFMQWBKVUQXJV-BTVCFUMJSA-N 0.000 description 1
- VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N (2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-[[(2s)-2-acetamido-5-(diaminomethylideneamino)pentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]-4,4-dimethylpentanoyl]amino]-4-methylpentanoyl]amino]propanoyl]amino]-5-(diaminomethylideneamino)pentanoic acid Chemical compound NC(=N)NCCC[C@@H](C(O)=O)NC(=O)[C@H](C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)(C)C)NC(=O)[C@H](CC(C)C)NC(=O)[C@H](CCCNC(N)=N)NC(C)=O VIJSPAIQWVPKQZ-BLECARSGSA-N 0.000 description 1
- AHNVBYOLWJVJEI-OALUTQOASA-N (2s)-4-(benzenesulfonyl)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]butanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CCS(=O)(=O)C1=CC=CC=C1 AHNVBYOLWJVJEI-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- JJSCYVWUPRHPHG-CFMCSPIPSA-N (2s)-4-pyridin-2-ylsulfanyl-2-[[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]butanoic acid Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)NC(C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)CSC1=CC=CC=N1 JJSCYVWUPRHPHG-CFMCSPIPSA-N 0.000 description 1
- DQUDYZOXIKYFRX-OALUTQOASA-N (2s)-n-(1-cyanocyclopropyl)-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]-4-[4-(trifluoromethyl)phenyl]sulfonylbutanamide Chemical compound C1=CC(F)=CC=C1[C@@H](C(F)(F)F)N[C@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)CCS(=O)(=O)C1=CC=C(C(F)(F)F)C=C1 DQUDYZOXIKYFRX-OALUTQOASA-N 0.000 description 1
- OZVUAHTVXYLLIJ-PMACEKPBSA-N (2s)-n-(1-cyanocyclopropyl)-4-(4-methylsulfonylphenyl)sulfonyl-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]butanamide Chemical compound C1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1S(=O)(=O)CC[C@@H](C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@H](C(F)(F)F)C1=CC=C(F)C=C1 OZVUAHTVXYLLIJ-PMACEKPBSA-N 0.000 description 1
- ROOGTOYQFSBHOI-KBPBESRZSA-N (2s)-n-(1-cyanocyclopropyl)-4-methylsulfonyl-2-[[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]butanamide Chemical compound C1([C@H](N[C@@H](CCS(=O)(=O)C)C(=O)NC2(CC2)C#N)C(F)(F)F)=CC=C(F)C=C1 ROOGTOYQFSBHOI-KBPBESRZSA-N 0.000 description 1
- STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N (2s)-n-[(3s,4s)-5-acetyl-7-cyano-4-methyl-1-[(2-methylnaphthalen-1-yl)methyl]-2-oxo-3,4-dihydro-1,5-benzodiazepin-3-yl]-2-(methylamino)propanamide Chemical compound O=C1[C@@H](NC(=O)[C@H](C)NC)[C@H](C)N(C(C)=O)C2=CC(C#N)=CC=C2N1CC1=C(C)C=CC2=CC=CC=C12 STBLNCCBQMHSRC-BATDWUPUSA-N 0.000 description 1
- QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N (3S)-3-[[(2S)-2-[[(2S)-2-[5-[(3aS,6aR)-2-oxo-1,3,3a,4,6,6a-hexahydrothieno[3,4-d]imidazol-4-yl]pentanoylamino]-3-methylbutanoyl]amino]-3-(4-hydroxyphenyl)propanoyl]amino]-4-[1-bis(4-chlorophenoxy)phosphorylbutylamino]-4-oxobutanoic acid Chemical compound CCCC(NC(=O)[C@H](CC(O)=O)NC(=O)[C@H](Cc1ccc(O)cc1)NC(=O)[C@@H](NC(=O)CCCCC1SC[C@@H]2NC(=O)N[C@H]12)C(C)C)P(=O)(Oc1ccc(Cl)cc1)Oc1ccc(Cl)cc1 QFLWZFQWSBQYPS-AWRAUJHKSA-N 0.000 description 1
- FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N (3S)-5-N-[(1S,5R)-3-hydroxy-6-bicyclo[3.1.0]hexanyl]-7-N,3-dimethyl-3-phenyl-2H-1-benzofuran-5,7-dicarboxamide Chemical compound CNC(=O)c1cc(cc2c1OC[C@@]2(C)c1ccccc1)C(=O)NC1[C@H]2CC(O)C[C@@H]12 FNHHVPPSBFQMEL-KQHDFZBMSA-N 0.000 description 1
- UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N (3ar,5s,6s,7r,7ar)-5-(difluoromethyl)-2-(ethylamino)-5,6,7,7a-tetrahydro-3ah-pyrano[3,2-d][1,3]thiazole-6,7-diol Chemical compound S1C(NCC)=N[C@H]2[C@@H]1O[C@H](C(F)F)[C@@H](O)[C@@H]2O UDQTXCHQKHIQMH-KYGLGHNPSA-N 0.000 description 1
- OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N (3r)-7-[(1s,2s,4ar,6s,8s)-2,6-dimethyl-8-[(2s)-2-methylbutanoyl]oxy-1,2,4a,5,6,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl]-3-hydroxy-5-oxoheptanoic acid Chemical compound C1=C[C@H](C)[C@H](CCC(=O)C[C@@H](O)CC(O)=O)C2[C@@H](OC(=O)[C@@H](C)CC)C[C@@H](C)C[C@@H]21 OOKAZRDERJMRCJ-KOUAFAAESA-N 0.000 description 1
- MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M (3r,5r)-7-[2-(4-fluorophenyl)-5-[methyl-[(1r)-1-phenylethyl]carbamoyl]-4-propan-2-ylpyrazol-3-yl]-3,5-dihydroxyheptanoate Chemical compound C1([C@@H](C)N(C)C(=O)C2=NN(C(CC[C@@H](O)C[C@@H](O)CC([O-])=O)=C2C(C)C)C=2C=CC(F)=CC=2)=CC=CC=C1 MPDDTAJMJCESGV-CTUHWIOQSA-M 0.000 description 1
- YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N (4R)-5-[(6-bromo-3-methyl-2-pyrrolidin-1-ylquinoline-4-carbonyl)amino]-4-(2-chlorophenyl)pentanoic acid Chemical compound CC1=C(C2=C(C=CC(=C2)Br)N=C1N3CCCC3)C(=O)NC[C@H](CCC(=O)O)C4=CC=CC=C4Cl YQOLEILXOBUDMU-KRWDZBQOSA-N 0.000 description 1
- MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N (S)-camphorsulfonic acid Chemical compound C1C[C@@]2(CS(O)(=O)=O)C(=O)C[C@@H]1C2(C)C MIOPJNTWMNEORI-GMSGAONNSA-N 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N (S)-malic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-REOHCLBHSA-N 0.000 description 1
- SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M (e,3r)-7-[6-tert-butyl-4-(4-fluorophenyl)-2-propan-2-ylpyridin-3-yl]-3,5-dihydroxyhept-6-enoate Chemical compound CC(C)C1=NC(C(C)(C)C)=CC(C=2C=CC(F)=CC=2)=C1\C=C\C(O)C[C@@H](O)CC([O-])=O SRKGZXIJDGWVAI-GVAVTCRGSA-M 0.000 description 1
- OGCGXUGBDJGFFY-MRXNPFEDSA-N (r)-alpha,alpha-diphenyl-2-pyrrolidinemethanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)[C@H]1CCCN1 OGCGXUGBDJGFFY-MRXNPFEDSA-N 0.000 description 1
- DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N (z)-3-[3-[3,5-bis(trifluoromethyl)phenyl]-1,2,4-triazol-1-yl]-n'-pyrazin-2-ylprop-2-enehydrazide Chemical compound FC(F)(F)C1=CC(C(F)(F)F)=CC(C2=NN(\C=C/C(=O)NNC=3N=CC=NC=3)C=N2)=C1 DEVSOMFAQLZNKR-RJRFIUFISA-N 0.000 description 1
- DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N (z)-but-2-enediperoxoic acid Chemical compound OOC(=O)\C=C/C(=O)OO DZKRDHLYQRTDBU-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M .beta-Phenylacrylic acid Natural products [O-]C(=O)\C=C\C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-VOTSOKGWSA-M 0.000 description 1
- PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 1,2-dibromoethane Chemical compound BrCCBr PAAZPARNPHGIKF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethyl-7-[3-(n-methylanilino)propyl]purine-2,6-dione Chemical compound C1=NC=2N(C)C(=O)N(C)C(=O)C=2N1CCCN(C)C1=CC=CC=C1 KKHFRAFPESRGGD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KEBBJRHTOMKVKH-UHFFFAOYSA-N 1,3-dimethylindazole Chemical compound C1=CC=C2C(C)=NN(C)C2=C1 KEBBJRHTOMKVKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QZVSMTWHHPOUKN-UHFFFAOYSA-N 1,4-dimethylindazole Chemical compound CC1=CC=CC2=C1C=NN2C QZVSMTWHHPOUKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 1-(bromomethyl)-2-(trifluoromethyl)benzene Chemical compound FC(F)(F)C1=CC=CC=C1CBr TXVVVEUSVBLDED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 1-[(1R)-1-(2,4-dichlorophenyl)ethyl]-6-[(4S,5R)-4-[(2S)-2-(hydroxymethyl)pyrrolidin-1-yl]-5-methylcyclohexen-1-yl]pyrazolo[3,4-b]pyrazine-3-carbonitrile Chemical compound ClC1=C(C=CC(=C1)Cl)[C@@H](C)N1N=C(C=2C1=NC(=CN=2)C1=CC[C@@H]([C@@H](C1)C)N1[C@@H](CCC1)CO)C#N KQZLRWGGWXJPOS-NLFPWZOASA-N 0.000 description 1
- WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 1-[(3s,4s)-4-[8-(2-chloro-4-pyrimidin-2-yloxyphenyl)-7-fluoro-2-methylimidazo[4,5-c]quinolin-1-yl]-3-fluoropiperidin-1-yl]-2-hydroxyethanone Chemical compound CC1=NC2=CN=C3C=C(F)C(C=4C(=CC(OC=5N=CC=CN=5)=CC=4)Cl)=CC3=C2N1[C@H]1CCN(C(=O)CO)C[C@@H]1F WZZBNLYBHUDSHF-DHLKQENFSA-N 0.000 description 1
- ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 1-[2-[(2s,3r,4s,5r)-3,4-dihydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]oxy-4,6-dihydroxyphenyl]-3-(4-hydroxyphenyl)propan-1-one Chemical compound O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1OC1=CC(O)=CC(O)=C1C(=O)CCC1=CC=C(O)C=C1 ONBQEOIKXPHGMB-VBSBHUPXSA-N 0.000 description 1
- AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 1-bromo-4-fluorobenzene Chemical compound FC1=CC=C(Br)C=C1 AITNMTXHTIIIBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 1-methylbicyclo[2.2.2]oct-2-ene-4-carboxylic acid Chemical compound C1CC2(C(O)=O)CCC1(C)C=C2 AMMPLVWPWSYRDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQSPTMFCJGKOQJ-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-(3-fluorophenyl)ethanone Chemical compound FC1=CC=CC(C(=O)C(F)(F)F)=C1 NQSPTMFCJGKOQJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GWTBCUWZAVMAQV-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-methoxyethanol Chemical compound COC(O)C(F)(F)F GWTBCUWZAVMAQV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanol Chemical compound FC(F)(F)C(O)C1=CC=CC=C1 VNOMEAQPOMDWSR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 2,2,2-trifluoro-1-phenylethanone Chemical compound FC(F)(F)C(=O)C1=CC=CC=C1 KZJRKRQSDZGHEC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940087189 2,2,2-trifluoroacetophenone Drugs 0.000 description 1
- 125000004206 2,2,2-trifluoroethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C(F)(F)F 0.000 description 1
- LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 2,2,3,3,3-pentafluoropropanoic acid Chemical compound OC(=O)C(F)(F)C(F)(F)F LRMSQVBRUNSOJL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 2,3-dihydroxy-2,3-bis(4-methylbenzoyl)butanedioic acid Chemical compound C1=CC(C)=CC=C1C(=O)C(O)(C(O)=O)C(O)(C(O)=O)C(=O)C1=CC=C(C)C=C1 NTOIKDYVJIWVSU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 2,4-difluorobenzaldehyde Chemical compound FC1=CC=C(C=O)C(F)=C1 WCGPCBACLBHDCI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 2,5-Dihydroxybenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC(O)=CC=C1O WXTMDXOMEHJXQO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 2,6-difluoro-3-[(3-fluorophenyl)sulfonylamino]-n-(3-methoxy-1h-pyrazolo[3,4-b]pyridin-5-yl)benzamide Chemical compound C1=C2C(OC)=NNC2=NC=C1NC(=O)C(C=1F)=C(F)C=CC=1NS(=O)(=O)C1=CC=CC(F)=C1 WGFNXGPBPIJYLI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 2-(1-adamantyl)-n-[2-[2-(2-hydroxyethylamino)ethylamino]quinolin-5-yl]acetamide Chemical compound C1C(C2)CC(C3)CC2CC13CC(=O)NC1=CC=CC2=NC(NCCNCCO)=CC=C21 FQMZXMVHHKXGTM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 2-(2-aminopyrimidin-4-yl)-4-(2-chloro-4-methoxyphenyl)-1,3-thiazole-5-carboxamide Chemical compound ClC1=CC(OC)=CC=C1C1=C(C(N)=O)SC(C=2N=C(N)N=CC=2)=N1 VCUXVXLUOHDHKK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 2-(2-chlorophenyl)-5-[(1-methylpyrazol-3-yl)methyl]-4-[[methyl(pyridin-3-ylmethyl)amino]methyl]-1h-pyrazolo[4,3-c]pyridine-3,6-dione Chemical compound C1=CN(C)N=C1CN1C(=O)C=C2NN(C=3C(=CC=CC=3)Cl)C(=O)C2=C1CN(C)CC1=CC=CN=C1 QEBYEVQKHRUYPE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 2-(chloromethyl)pyridine hydrochloride Chemical compound Cl.ClCC1=CC=CC=N1 JPMRGPPMXHGKRO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- HKORFDDYEBYGAO-UHFFFAOYSA-N 2-[(4-hydroxyphenyl)methyl]benzoic acid Chemical compound OC(=O)C1=CC=CC=C1CC1=CC=C(O)C=C1 HKORFDDYEBYGAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 2-[2,4-di(pentan-2-yl)phenoxy]acetyl chloride Chemical group CCCC(C)C1=CC=C(OCC(Cl)=O)C(C(C)CCC)=C1 NGNBDVOYPDDBFK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 2-[6-(2-cyclopropylethoxy)-9-(2-hydroxy-2-methylpropyl)-1h-phenanthro[9,10-d]imidazol-2-yl]-5-fluorobenzene-1,3-dicarbonitrile Chemical compound C1=C2C3=CC(CC(C)(O)C)=CC=C3C=3NC(C=4C(=CC(F)=CC=4C#N)C#N)=NC=3C2=CC=C1OCCC1CC1 PYRKKGOKRMZEIT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 2-[[(2s)-2-[bis(carboxymethyl)amino]-3-[4-(methylcarbamoylamino)phenyl]propyl]-[2-[bis(carboxymethyl)amino]propyl]amino]acetic acid Chemical compound CNC(=O)NC1=CC=C(C[C@@H](CN(CC(C)N(CC(O)=O)CC(O)=O)CC(O)=O)N(CC(O)=O)CC(O)=O)C=C1 RTQWWZBSTRGEAV-PKHIMPSTSA-N 0.000 description 1
- OCMYHPMGUDPKFA-UHFFFAOYSA-N 2-[[2-(trifluoromethyl)phenyl]methylsulfonyl]propanamide Chemical compound NC(=O)C(C)S(=O)(=O)CC1=CC=CC=C1C(F)(F)F OCMYHPMGUDPKFA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 2-[[4-(2,2-difluoropropoxy)pyrimidin-5-yl]methylamino]-4-[[(1R,4S)-4-hydroxy-3,3-dimethylcyclohexyl]amino]pyrimidine-5-carbonitrile Chemical compound FC(COC1=NC=NC=C1CNC1=NC=C(C(=N1)N[C@H]1CC([C@H](CC1)O)(C)C)C#N)(C)F FMKGJQHNYMWDFJ-CVEARBPZSA-N 0.000 description 1
- VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 2-acetyloxybenzoic acid;[(2s,3r)-4-(dimethylamino)-3-methyl-1,2-diphenylbutan-2-yl] propanoate;1,3,7-trimethylpurine-2,6-dione Chemical compound CC(=O)OC1=CC=CC=C1C(O)=O.CN1C(=O)N(C)C(=O)C2=C1N=CN2C.C([C@](OC(=O)CC)([C@H](C)CN(C)C)C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 VVCMGAUPZIKYTH-VGHSCWAPSA-N 0.000 description 1
- DLMYFMLKORXJPO-UHFFFAOYSA-N 2-amino-3-[(triphenylmethyl)thio]propanoic acid Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(SCC(N)C(O)=O)C1=CC=CC=C1 DLMYFMLKORXJPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 2-amino-9-[(1S,6R,8R,9S,10R,15R,17R,18R)-8-(6-aminopurin-9-yl)-9,18-difluoro-3,12-dihydroxy-3,12-bis(sulfanylidene)-2,4,7,11,13,16-hexaoxa-3lambda5,12lambda5-diphosphatricyclo[13.2.1.06,10]octadecan-17-yl]-1H-purin-6-one Chemical compound NC1=NC2=C(N=CN2[C@@H]2O[C@@H]3COP(S)(=O)O[C@@H]4[C@@H](COP(S)(=O)O[C@@H]2[C@@H]3F)O[C@H]([C@H]4F)N2C=NC3=C2N=CN=C3N)C(=O)N1 YSUIQYOGTINQIN-UZFYAQMZSA-N 0.000 description 1
- TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 2-amino-9-[(2R,3S,4S,5R)-4-fluoro-3-hydroxy-5-(hydroxymethyl)oxolan-2-yl]-7-prop-2-ynyl-1H-purine-6,8-dione Chemical compound NC=1NC(C=2N(C(N(C=2N=1)[C@@H]1O[C@@H]([C@H]([C@H]1O)F)CO)=O)CC#C)=O TVTJUIAKQFIXCE-HUKYDQBMSA-N 0.000 description 1
- XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 2-aminoacetonitrile;hydrochloride Chemical compound Cl.NCC#N XFKYKTBPRBZDFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004198 2-fluorophenyl group Chemical group [H]C1=C([H])C(F)=C(*)C([H])=C1[H] 0.000 description 1
- UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 2-hydroxynaphthalene-1-carboxylic acid Chemical compound C1=CC=C2C(C(=O)O)=C(O)C=CC2=C1 UPHOPMSGKZNELG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 2-methoxy-6-[6-methoxy-4-[(3-phenylmethoxyphenyl)methoxy]-1-benzofuran-2-yl]imidazo[2,1-b][1,3,4]thiadiazole Chemical compound N1=C2SC(OC)=NN2C=C1C(OC1=CC(OC)=C2)=CC1=C2OCC(C=1)=CC=CC=1OCC1=CC=CC=C1 LFOIDLOIBZFWDO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WJNWOPKEOZRMPZ-UHFFFAOYSA-N 2-methyl-1-benzothiophene-3-carbonitrile Chemical compound C1=CC=C2C(C#N)=C(C)SC2=C1 WJNWOPKEOZRMPZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 2-methylpyridine Chemical compound CC1=CC=CC=N1 BSKHPKMHTQYZBB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000094 2-phenylethyl group Chemical group [H]C1=C([H])C([H])=C(C([H])=C1[H])C([H])([H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 3,3-dimethylbutyric acid Chemical compound CC(C)(C)CC(O)=O MLMQPDHYNJCQAO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004211 3,5-difluorophenyl group Chemical group [H]C1=C(F)C([H])=C(*)C([H])=C1F 0.000 description 1
- YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 3-(5-amino-1h-indol-3-yl)-2-azaniumylpropanoate Chemical compound C1=C(N)C=C2C(CC(N)C(O)=O)=CNC2=C1 YNJSNEKCXVFDKW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 3-(bromomethyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CBr)=NO1 ASGJFGPILHALRC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FEXTXBAFBURKGS-UHFFFAOYSA-N 3-(chloromethyl)-5-methyl-1,2-oxazole Chemical compound CC1=CC(CCl)=NO1 FEXTXBAFBURKGS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 3-[(1r)-1-[(2r,6s)-2,6-dimethylmorpholin-4-yl]ethyl]-n-[6-methyl-3-(1h-pyrazol-4-yl)imidazo[1,2-a]pyrazin-8-yl]-1,2-thiazol-5-amine Chemical compound N1([C@H](C)C2=NSC(NC=3C4=NC=C(N4C=C(C)N=3)C3=CNN=C3)=C2)C[C@H](C)O[C@H](C)C1 QBWKPGNFQQJGFY-QLFBSQMISA-N 0.000 description 1
- BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 3-azaniumyl-2-hydroxypropanoate Chemical compound NCC(O)C(O)=O BMYNFMYTOJXKLE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 3-chloroperbenzoic acid Chemical compound OOC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 NHQDETIJWKXCTC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 3-cyclopentylpropionic acid Chemical compound OC(=O)CCC1CCCC1 ZRPLANDPDWYOMZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KOEMZJSSAHXOCG-UHFFFAOYSA-N 3-fluoro-2,2-bis(fluoromethyl)-1-phenylpropan-1-one Chemical compound FCC(CF)(CF)C(=O)C1=CC=CC=C1 KOEMZJSSAHXOCG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 4-(morpholin-4-ylmethyl)benzoic acid Chemical class C1=CC(C(=O)O)=CC=C1CN1CCOCC1 QYBXZYYECZFQRX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LMRJHNFECNKDKH-UHFFFAOYSA-N 4-(trifluoromethyl)nicotinic acid Chemical compound OC(=O)C1=CN=CC=C1C(F)(F)F LMRJHNFECNKDKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 4-[[(1s)-2-[(e)-3-[3-chloro-2-fluoro-6-(tetrazol-1-yl)phenyl]prop-2-enoyl]-5-(4-methyl-2-oxopiperazin-1-yl)-3,4-dihydro-1h-isoquinoline-1-carbonyl]amino]benzoic acid Chemical compound O=C1CN(C)CCN1C1=CC=CC2=C1CCN(C(=O)\C=C\C=1C(=CC=C(Cl)C=1F)N1N=NN=C1)[C@@H]2C(=O)NC1=CC=C(C(O)=O)C=C1 WYFCZWSWFGJODV-MIANJLSGSA-N 0.000 description 1
- OJYSHGUXHULIBN-UHFFFAOYSA-N 4-chloro-2,5-dimethylbenzenethiol Chemical compound CC1=CC(Cl)=C(C)C=C1S OJYSHGUXHULIBN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 4-chlorobenzenesulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)C1=CC=C(Cl)C=C1 RJWBTWIBUIGANW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 4-ethyl-n-[4-(3-ethynylanilino)-7-methoxyquinazolin-6-yl]piperazine-1-carboxamide Chemical compound C1CN(CC)CCN1C(=O)NC(C(=CC1=NC=N2)OC)=CC1=C2NC1=CC=CC(C#C)=C1 DQAZPZIYEOGZAF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YWWHDRORXGMFLG-UHFFFAOYSA-N 4-methyl-1-benzothiophene-5-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C#N)C=CC2=C1C=CS2 YWWHDRORXGMFLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 5,5-Dimethyl-4-(3-oxobutyl)dihydro-2(3H)-furanone Chemical compound CC(=O)CCC1CC(=O)OC1(C)C AWQSAIIDOMEEOD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 5-[[3-[(4-morpholin-4-ylbenzoyl)amino]phenyl]methoxy]pyridine-3-carboxamide Chemical compound O1CCN(CC1)C1=CC=C(C(=O)NC=2C=C(COC=3C=NC=C(C(=O)N)C=3)C=CC=2)C=C1 VKLKXFOZNHEBSW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 5-chloro-2-[4-[(1r,2s)-2-[2-(5-methylsulfonylpyridin-2-yl)oxyethyl]cyclopropyl]piperidin-1-yl]pyrimidine Chemical compound N1=CC(S(=O)(=O)C)=CC=C1OCC[C@H]1[C@@H](C2CCN(CC2)C=2N=CC(Cl)=CN=2)C1 XFJBGINZIMNZBW-CRAIPNDOSA-N 0.000 description 1
- AFTQXYDYLRSDIR-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,2-dimethylbenzimidazole Chemical compound FC1=CC=C2N(C)C(C)=NC2=C1 AFTQXYDYLRSDIR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOWNPXPNLROHIE-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-1,3-dimethylindazole Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=NN(C)C2=C1 MOWNPXPNLROHIE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAVZUSYZFCINCB-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-2-methyl-1-benzothiophene Chemical compound FC1=CC=C2SC(C)=CC2=C1 FAVZUSYZFCINCB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ARYSXQXKEJNADL-UHFFFAOYSA-N 5-fluoro-3-methyl-1-benzothiophene Chemical compound C1=C(F)C=C2C(C)=CSC2=C1 ARYSXQXKEJNADL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 6-(3-fluorophenyl)-3-methyl-7-[(1s)-1-(7h-purin-6-ylamino)ethyl]-[1,3]thiazolo[3,2-a]pyrimidin-5-one Chemical compound C=1([C@@H](NC=2C=3N=CNC=3N=CN=2)C)N=C2SC=C(C)N2C(=O)C=1C1=CC=CC(F)=C1 RSIWALKZYXPAGW-NSHDSACASA-N 0.000 description 1
- DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 6-methylpyridin-3-ol Chemical compound CC1=CC=C(O)C=N1 DHLUJPLHLZJUBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQZURPBTFVJZCK-UHFFFAOYSA-N 7-methyl-1-benzothiophene-6-carbonitrile Chemical compound CC1=C(C#N)C=CC2=C1SC=C2 NQZURPBTFVJZCK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 8-methoxy-6-[7-(2-morpholin-4-ylethoxy)imidazo[1,2-a]pyridin-3-yl]-2-(2,2,2-trifluoroethyl)-3,4-dihydroisoquinolin-1-one Chemical compound C(N1C(=O)C2=C(OC)C=C(C=3N4C(=NC=3)C=C(C=C4)OCCN3CCOCC3)C=C2CC1)C(F)(F)F XASOHFCUIQARJT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N Alpha-Lactose Chemical compound O[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@@H](CO)O[C@H]1O[C@@H]1[C@@H](CO)O[C@H](O)[C@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-XLOQQCSPSA-N 0.000 description 1
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 description 1
- VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N Ammonium hydroxide Chemical compound [NH4+].[OH-] VHUUQVKOLVNVRT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000031295 Animal disease Diseases 0.000 description 1
- 206010003210 Arteriosclerosis Diseases 0.000 description 1
- 102000015790 Asparaginase Human genes 0.000 description 1
- 108010024976 Asparaginase Proteins 0.000 description 1
- 206010003591 Ataxia Diseases 0.000 description 1
- 208000037260 Atherosclerotic Plaque Diseases 0.000 description 1
- 102000019260 B-Cell Antigen Receptors Human genes 0.000 description 1
- 108010012919 B-Cell Antigen Receptors Proteins 0.000 description 1
- 241000894006 Bacteria Species 0.000 description 1
- 239000005711 Benzoic acid Substances 0.000 description 1
- 239000004342 Benzoyl peroxide Substances 0.000 description 1
- OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N Benzoylperoxide Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=O)OOC(=O)C1=CC=CC=C1 OMPJBNCRMGITSC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M Bicarbonate Chemical compound OC([O-])=O BVKZGUZCCUSVTD-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 108010039209 Blood Coagulation Factors Proteins 0.000 description 1
- 102000015081 Blood Coagulation Factors Human genes 0.000 description 1
- 208000006386 Bone Resorption Diseases 0.000 description 1
- 241000283690 Bos taurus Species 0.000 description 1
- WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N Bromine atom Chemical group [Br] WKBOTKDWSSQWDR-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 206010006448 Bronchiolitis Diseases 0.000 description 1
- JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)(=O)NC=1SC[C@H]2[C@@](N1)(CO[C@H](C2)C)C=2SC=C(N2)NC(=O)C2=NC=C(C=C2)OC(F)F JQUCWIWWWKZNCS-LESHARBVSA-N 0.000 description 1
- FQTDOGBWUSSSKH-RRPNLBNLSA-N C([C@@H](C(=O)O)N[C@H](C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 Chemical compound C([C@@H](C(=O)O)N[C@H](C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)SC(C=1C=CC=CC=1)(C=1C=CC=CC=1)C1=CC=CC=C1 FQTDOGBWUSSSKH-RRPNLBNLSA-N 0.000 description 1
- BWTJIAYBVYOJNW-KGLIPLIRSA-N C1CC1CSC[C@@H](CO)N[C@@H](C2=CC=C(C=C2)F)C(F)F Chemical compound C1CC1CSC[C@@H](CO)N[C@@H](C2=CC=C(C=C2)F)C(F)F BWTJIAYBVYOJNW-KGLIPLIRSA-N 0.000 description 1
- QEGIODPQDVFADU-SQNIBIBYSA-N C1CCO[C@H](C1)CS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC2(CC2)C#N)N[C@@H](C3=CC=C(C=C3)F)C(F)(F)F Chemical compound C1CCO[C@H](C1)CS(=O)(=O)C[C@@H](C(=O)NC2(CC2)C#N)N[C@@H](C3=CC=C(C=C3)F)C(F)(F)F QEGIODPQDVFADU-SQNIBIBYSA-N 0.000 description 1
- WZNDKWAVTBQCFB-UHFFFAOYSA-N CC1=C(C#N)C=CC2=C1N(C)N=C2 Chemical compound CC1=C(C#N)C=CC2=C1N(C)N=C2 WZNDKWAVTBQCFB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O Chemical compound CC1=C(SC=N1)C2=CC=C(C=C2)[C@H](C)NC(=O)[C@@H]3C[C@H](CN3C(=O)[C@H](C(C)(C)C)NC(=O)CCCCCCCCCCNCCCONC(=O)C4=C(C(=C(C=C4)F)F)NC5=C(C=C(C=C5)I)F)O KCBAMQOKOLXLOX-BSZYMOERSA-N 0.000 description 1
- VTMZNRUREPIHCP-LRTDYKAYSA-N CC1=NC(=C(C=C1)O)C(C(F)(F)F)N[C@@](CCCCC#N)(C(=O)NC2(CC2)C#N)S(=O)(=O)C Chemical compound CC1=NC(=C(C=C1)O)C(C(F)(F)F)N[C@@](CCCCC#N)(C(=O)NC2(CC2)C#N)S(=O)(=O)C VTMZNRUREPIHCP-LRTDYKAYSA-N 0.000 description 1
- BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 Chemical compound CCN(CCCCCOCC(=O)N[C@H](C(=O)N1C[C@H](O)C[C@H]1C(=O)N[C@@H](C)c1ccc(cc1)-c1scnc1C)C(C)(C)C)CCOc1ccc(cc1)C(=O)c1c(sc2cc(O)ccc12)-c1ccc(O)cc1 BQXUPNKLZNSUMC-YUQWMIPFSA-N 0.000 description 1
- UXSQDYPXPNKKAL-ROUUACIJSA-N CS(=O)(=O)C(C#N)(NC(=O)[C@H](CS(=O)(=O)CC1=C(C=CN=C1)C(F)(F)F)N[C@@H](C2=CC=C(C=C2)F)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C Chemical compound CS(=O)(=O)C(C#N)(NC(=O)[C@H](CS(=O)(=O)CC1=C(C=CN=C1)C(F)(F)F)N[C@@H](C2=CC=C(C=C2)F)C(F)(F)F)S(=O)(=O)C UXSQDYPXPNKKAL-ROUUACIJSA-N 0.000 description 1
- ZLMRZXRGJDMVDA-UHFFFAOYSA-N CS(=O)(=O)C(CCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)NC(C2=CC=C(C=C2)F)C(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)C(CCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)NC(C2=CC=C(C=C2)F)C(F)F ZLMRZXRGJDMVDA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SEJYYNQATQDXRU-PXNSSMCTSA-N CS(=O)(=O)[C@@](CCCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@@H](C2=CC=C(C=C2)F)C(F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)[C@@](CCCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@@H](C2=CC=C(C=C2)F)C(F)(F)F SEJYYNQATQDXRU-PXNSSMCTSA-N 0.000 description 1
- PJTSBGNVUUSENK-OAHLLOKOSA-N CS(=O)(=O)[C@](CCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)NCC(C(F)F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)[C@](CCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)NCC(C(F)F)(F)F PJTSBGNVUUSENK-OAHLLOKOSA-N 0.000 description 1
- OCAQQVPZCSPJEH-QFBILLFUSA-N CS(=O)(=O)[C@](CCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@@H](C2=C(C=C(C=C2F)F)F)C(F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)[C@](CCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@@H](C2=C(C=C(C=C2F)F)F)C(F)(F)F OCAQQVPZCSPJEH-QFBILLFUSA-N 0.000 description 1
- OCAQQVPZCSPJEH-VQIMIIECSA-N CS(=O)(=O)[C@](CCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@H](C2=C(C=C(C=C2F)F)F)C(F)(F)F Chemical compound CS(=O)(=O)[C@](CCCCC#N)(C(=O)NC1(CC1)C#N)N[C@H](C2=C(C=C(C=C2F)F)F)C(F)(F)F OCAQQVPZCSPJEH-VQIMIIECSA-N 0.000 description 1
- PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O Chemical compound C[C@H](C1=CC(C2=CC=C(CNC3CCCC3)S2)=CC=C1)NC(C1=C(C)C=CC(NC2CNC2)=C1)=O PKMUHQIDVVOXHQ-HXUWFJFHSA-N 0.000 description 1
- PXZTYOQKPMNYTF-JTQLQIEISA-N C[C@](CSCC1=NC=CC=C1)(C(O)=O)N Chemical compound C[C@](CSCC1=NC=CC=C1)(C(O)=O)N PXZTYOQKPMNYTF-JTQLQIEISA-N 0.000 description 1
- GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N C[CH]O Chemical group C[CH]O GAWIXWVDTYZWAW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282472 Canis lupus familiaris Species 0.000 description 1
- 241000283707 Capra Species 0.000 description 1
- WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N Caprylic acid Natural products CCCCCCCC(O)=O WWZKQHOCKIZLMA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940122805 Cathepsin S inhibitor Drugs 0.000 description 1
- 241000282994 Cervidae Species 0.000 description 1
- 208000006545 Chronic Obstructive Pulmonary Disease Diseases 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N Cinnamic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-SREVYHEPSA-N 0.000 description 1
- 102100023804 Coagulation factor VII Human genes 0.000 description 1
- 102100026735 Coagulation factor VIII Human genes 0.000 description 1
- 229940126657 Compound 17 Drugs 0.000 description 1
- 229940126639 Compound 33 Drugs 0.000 description 1
- 229940127007 Compound 39 Drugs 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N Cordycepinsaeure Natural products OC1CC(O)(C(O)=O)CC(O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N D-gluconic acid Natural products OCC(O)C(O)C(O)C(O)C(O)=O RGHNJXZEOKUKBD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010019673 Darbepoetin alfa Proteins 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N Dextrotartaric acid Chemical compound OC(=O)[C@H](O)[C@@H](O)C(O)=O FEWJPZIEWOKRBE-JCYAYHJZSA-N 0.000 description 1
- 206010014561 Emphysema Diseases 0.000 description 1
- 201000009273 Endometriosis Diseases 0.000 description 1
- 108010074604 Epoetin Alfa Proteins 0.000 description 1
- 241000283086 Equidae Species 0.000 description 1
- 108010008165 Etanercept Proteins 0.000 description 1
- VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N Ethene Chemical compound C=C VGGSQFUCUMXWEO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000005977 Ethylene Substances 0.000 description 1
- 108010023321 Factor VII Proteins 0.000 description 1
- 201000003542 Factor VIII deficiency Diseases 0.000 description 1
- RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O Chemical compound Fc1c(Cl)cccc1[C@H]1[C@@H](NC2(CCCCC2)[C@@]11C(=O)Nc2cc(Cl)ccc12)C(=O)Nc1ccc(cc1)C(=O)NCCCCCc1cccc2C(=O)N(Cc12)C1CCC(=O)NC1=O RRSNDVCODIMOFX-MPKOGUQCSA-N 0.000 description 1
- 241000282326 Felis catus Species 0.000 description 1
- 238000005727 Friedel-Crafts reaction Methods 0.000 description 1
- 108010010803 Gelatin Proteins 0.000 description 1
- 206010018364 Glomerulonephritis Diseases 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N Glutamic acid Natural products OC(=O)C(N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000001204 Hashimoto Disease Diseases 0.000 description 1
- HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N Heparin Chemical compound OC1C(NC(=O)C)C(O)OC(COS(O)(=O)=O)C1OC1C(OS(O)(=O)=O)C(O)C(OC2C(C(OS(O)(=O)=O)C(OC3C(C(O)C(O)C(O3)C(O)=O)OS(O)(=O)=O)C(CO)O2)NS(O)(=O)=O)C(C(O)=O)O1 HTTJABKRGRZYRN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000282412 Homo Species 0.000 description 1
- 101000898449 Homo sapiens Cathepsin B Proteins 0.000 description 1
- 101000761509 Homo sapiens Cathepsin K Proteins 0.000 description 1
- 101000911390 Homo sapiens Coagulation factor VIII Proteins 0.000 description 1
- 101000987586 Homo sapiens Eosinophil peroxidase Proteins 0.000 description 1
- 101000920686 Homo sapiens Erythropoietin Proteins 0.000 description 1
- 101000983583 Homo sapiens Procathepsin L Proteins 0.000 description 1
- 108090000144 Human Proteins Proteins 0.000 description 1
- 102000003839 Human Proteins Human genes 0.000 description 1
- 108010005714 Interferon beta-1b Proteins 0.000 description 1
- 102000006992 Interferon-alpha Human genes 0.000 description 1
- 108010047761 Interferon-alpha Proteins 0.000 description 1
- 102000003996 Interferon-beta Human genes 0.000 description 1
- 108090000467 Interferon-beta Proteins 0.000 description 1
- 229930194542 Keto Natural products 0.000 description 1
- 239000004201 L-cysteine Substances 0.000 description 1
- 235000013878 L-cysteine Nutrition 0.000 description 1
- WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N L-glutamic acid Chemical compound OC(=O)[C@@H](N)CCC(O)=O WHUUTDBJXJRKMK-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N L-homoserine lactone Chemical compound N[C@H]1CCOC1=O QJPWUUJVYOJNMH-VKHMYHEASA-N 0.000 description 1
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N Lithium Chemical compound [Li] WHXSMMKQMYFTQS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012448 Lithium borohydride Substances 0.000 description 1
- 208000019693 Lung disease Diseases 0.000 description 1
- 241000124008 Mammalia Species 0.000 description 1
- 239000012359 Methanesulfonyl chloride Substances 0.000 description 1
- 229920000168 Microcrystalline cellulose Polymers 0.000 description 1
- TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N Muconic acid Natural products OC(=O)\C=C/C=C\C(O)=O TXXHDPDFNKHHGW-CCAGOZQPSA-N 0.000 description 1
- 208000029578 Muscle disease Diseases 0.000 description 1
- 208000021642 Muscular disease Diseases 0.000 description 1
- GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N N-[2-(1H-indol-3-yl)ethyl]-N-methylprop-2-en-1-amine Chemical compound CN(CCC1=CNC2=C1C=CC=C2)CC=C GXCLVBGFBYZDAG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N N-[3-[4-(3-methyl-5-propan-2-yl-1,2,4-triazol-4-yl)piperidin-1-yl]-1-thiophen-2-ylpropyl]acetamide Chemical compound C(C)(C)C1=NN=C(N1C1CCN(CC1)CCC(C=1SC=CC=1)NC(C)=O)C LFZAGIJXANFPFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N N-methylglucamine Chemical compound CNC[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@H](O)CO MBBZMMPHUWSWHV-BDVNFPICSA-N 0.000 description 1
- QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](CCC(=O)N1CCC(CC1)NC1=C2C=CC=CC2=NC(NCC2=CN(CCCNCCCNC3CCCCC3)N=N2)=N1)C(O)=O QOVYHDHLFPKQQG-NDEPHWFRSA-N 0.000 description 1
- 206010028851 Necrosis Diseases 0.000 description 1
- GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N Nitric acid Chemical compound O[N+]([O-])=O GRYLNZFGIOXLOG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N O-Xylene Chemical compound CC1=CC=CC=C1C CTQNGGLPUBDAKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000283973 Oryctolagus cuniculus Species 0.000 description 1
- 240000007594 Oryza sativa Species 0.000 description 1
- 235000007164 Oryza sativa Nutrition 0.000 description 1
- 208000001132 Osteoporosis Diseases 0.000 description 1
- 208000002193 Pain Diseases 0.000 description 1
- 101100272976 Panax ginseng CYP716A53v2 gene Proteins 0.000 description 1
- 206010033645 Pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 206010033647 Pancreatitis acute Diseases 0.000 description 1
- 235000019483 Peanut oil Nutrition 0.000 description 1
- 241001494479 Pecora Species 0.000 description 1
- UTPGJEROJZHISI-UHFFFAOYSA-N Pleniradin-acetat Natural products C1=C(C)C2C(OC(=O)C)CC(C)(O)C2CC2C(=C)C(=O)OC21 UTPGJEROJZHISI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 241000233870 Pneumocystis Species 0.000 description 1
- 206010035664 Pneumonia Diseases 0.000 description 1
- 241000276498 Pollachius virens Species 0.000 description 1
- 229920001213 Polysorbate 20 Polymers 0.000 description 1
- AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N Quinic acid Natural products O[C@H]1CC(O)(C(O)=O)C[C@H](O)C1O AAWZDTNXLSGCEK-ZHQZDSKASA-N 0.000 description 1
- IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N R-2-phenyl-2-hydroxyacetic acid Natural products OC(=O)C(O)C1=CC=CC=C1 IWYDHOAUDWTVEP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229940124639 Selective inhibitor Drugs 0.000 description 1
- PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N Sitafloxacin Chemical compound C([C@H]1N)N(C=2C(=C3C(C(C(C(O)=O)=CN3[C@H]3[C@H](C3)F)=O)=CC=2F)Cl)CC11CC1 PNUZDKCDAWUEGK-CYZMBNFOSA-N 0.000 description 1
- KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N Sodium Chemical compound [Na] KEAYESYHFKHZAL-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229920002472 Starch Polymers 0.000 description 1
- 206010042033 Stevens-Johnson syndrome Diseases 0.000 description 1
- 231100000168 Stevens-Johnson syndrome Toxicity 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N Succinic acid Natural products OC(=O)CCC(O)=O KDYFGRWQOYBRFD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229930006000 Sucrose Natural products 0.000 description 1
- CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N Sucrose Chemical compound O[C@H]1[C@H](O)[C@@H](CO)O[C@@]1(CO)O[C@@H]1[C@H](O)[C@@H](O)[C@H](O)[C@@H](CO)O1 CZMRCDWAGMRECN-UGDNZRGBSA-N 0.000 description 1
- 241000282887 Suidae Species 0.000 description 1
- FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N Tartaric acid Natural products [H+].[H+].[O-]C(=O)C(O)C(O)C([O-])=O FEWJPZIEWOKRBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N Triethanolamine Chemical compound OCCN(CCO)CCO GSEJCLTVZPLZKY-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 108010057266 Type A Botulinum Toxins Proteins 0.000 description 1
- 101710099833 Venom protein Proteins 0.000 description 1
- KHWKEQNBSQCKMV-SSDOTTSWSA-N [(1r)-2,2,3,3,3-pentafluoro-1-(4-fluorophenyl)propyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound FC1=CC=C([C@@H](OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(F)(F)C(F)(F)F)C=C1 KHWKEQNBSQCKMV-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
- LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N [(1s,3r,4ar,7s,8s,8as)-3-hydroxy-8-[2-[(4r)-4-hydroxy-6-oxooxan-2-yl]ethyl]-7-methyl-1,2,3,4,4a,7,8,8a-octahydronaphthalen-1-yl] (2s)-2-methylbutanoate Chemical compound C([C@H]1[C@@H](C)C=C[C@H]2C[C@@H](O)C[C@@H]([C@H]12)OC(=O)[C@@H](C)CC)CC1C[C@@H](O)CC(=O)O1 LJOOWESTVASNOG-UFJKPHDISA-N 0.000 description 1
- SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N [(2R)-1-[[4-[(3-phenylmethoxyphenoxy)methyl]phenyl]methyl]pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C(C1=CC=CC=C1)OC=1C=C(OCC2=CC=C(CN3[C@H](CCC3)CO)C=C2)C=CC=1 SPXSEZMVRJLHQG-XMMPIXPASA-N 0.000 description 1
- PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N [(3r,4ar,5s,6s,6as,10s,10ar,10bs)-3-ethenyl-10,10b-dihydroxy-3,4a,7,7,10a-pentamethyl-1-oxo-6-(2-pyridin-2-ylethylcarbamoyloxy)-5,6,6a,8,9,10-hexahydro-2h-benzo[f]chromen-5-yl] acetate Chemical compound O([C@@H]1[C@@H]([C@]2(O[C@](C)(CC(=O)[C@]2(O)[C@@]2(C)[C@@H](O)CCC(C)(C)[C@@H]21)C=C)C)OC(=O)C)C(=O)NCCC1=CC=CC=N1 PSLUFJFHTBIXMW-WYEYVKMPSA-N 0.000 description 1
- HIDRDFVBFGGZSE-UHFFFAOYSA-N [2,2,2-trifluoro-1-(3-hydroxy-6-methylpyridin-2-yl)ethyl] trifluoromethanesulfonate Chemical compound CC1=CC=C(O)C(C(OS(=O)(=O)C(F)(F)F)C(F)(F)F)=N1 HIDRDFVBFGGZSE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WQRWBLLHQHAGBM-UHFFFAOYSA-N [4-(trifluoromethyl)pyridin-3-yl]methanol Chemical compound OCC1=CN=CC=C1C(F)(F)F WQRWBLLHQHAGBM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N [[(2R,3S,4R,5S)-5-(2,6-dioxo-3H-pyridin-3-yl)-3,4-dihydroxyoxolan-2-yl]methoxy-hydroxyphosphoryl] [[[(2R,3S,4S,5R,6R)-4-fluoro-3,5-dihydroxy-6-(hydroxymethyl)oxan-2-yl]oxy-hydroxyphosphoryl]oxy-hydroxyphosphoryl] hydrogen phosphate Chemical compound OC[C@H]1O[C@H](OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OP(O)(=O)OC[C@H]2O[C@H]([C@H](O)[C@@H]2O)C2C=CC(=O)NC2=O)[C@H](O)[C@@H](F)[C@@H]1O SMNRFWMNPDABKZ-WVALLCKVSA-N 0.000 description 1
- 230000005856 abnormality Effects 0.000 description 1
- GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N ac1l2u0q Chemical compound Br[Br-]Br GPWHDDKQSYOYBF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002777 acetyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)=O 0.000 description 1
- 230000003213 activating effect Effects 0.000 description 1
- 201000003229 acute pancreatitis Diseases 0.000 description 1
- 230000001464 adherent effect Effects 0.000 description 1
- 239000002671 adjuvant Substances 0.000 description 1
- 229940022705 aldurazyme Drugs 0.000 description 1
- 208000026935 allergic disease Diseases 0.000 description 1
- BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N alpha-hydroxysuccinic acid Natural products OC(=O)C(O)CC(O)=O BJEPYKJPYRNKOW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K aluminium hydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] WNROFYMDJYEPJX-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 229910000147 aluminium phosphate Inorganic materials 0.000 description 1
- VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J aluminum;lithium;tetrahydroxide Chemical compound [Li+].[OH-].[OH-].[OH-].[OH-].[Al+3] VMWZRHGIAVCFNS-UHFFFAOYSA-J 0.000 description 1
- 235000001014 amino acid Nutrition 0.000 description 1
- VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N aminomethyl benzoate Chemical class NCOC(=O)C1=CC=CC=C1 VNEMVKOXLBIWTB-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000019270 ammonium chloride Nutrition 0.000 description 1
- 239000000908 ammonium hydroxide Substances 0.000 description 1
- HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N anhydrous collidine Natural products CC1=CC=NC(C)=C1C HOPRXXXSABQWAV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000009175 antibody therapy Methods 0.000 description 1
- 230000000890 antigenic effect Effects 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 229940115115 aranesp Drugs 0.000 description 1
- 150000004945 aromatic hydrocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 206010003246 arthritis Diseases 0.000 description 1
- 125000003710 aryl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 239000003637 basic solution Substances 0.000 description 1
- 150000003935 benzaldehydes Chemical class 0.000 description 1
- 125000003785 benzimidazolyl group Chemical group N1=C(NC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 125000000499 benzofuranyl group Chemical group O1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000010233 benzoic acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000001558 benzoic acid derivatives Chemical class 0.000 description 1
- 125000004196 benzothienyl group Chemical group S1C(=CC2=C1C=CC=C2)* 0.000 description 1
- 235000019400 benzoyl peroxide Nutrition 0.000 description 1
- VCOVUYXJMHMVNV-FMYROPPKSA-N benzyl n-[(2s)-1-[[(2s)-1-[[(2s)-5-(diaminomethylideneamino)-1-[(4-methyl-2-oxochromen-7-yl)amino]-1-oxopentan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]amino]-3-methyl-1-oxobutan-2-yl]carbamate Chemical compound N([C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N[C@@H](CCCNC(N)=N)C(=O)NC=1C=C2OC(=O)C=C(C)C2=CC=1)C(=O)OCC1=CC=CC=C1 VCOVUYXJMHMVNV-FMYROPPKSA-N 0.000 description 1
- GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N benzyl(trichloro)silane Chemical compound Cl[Si](Cl)(Cl)CC1=CC=CC=C1 GONOPSZTUGRENK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000005574 benzylation reaction Methods 0.000 description 1
- 229940021459 betaseron Drugs 0.000 description 1
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 1
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 1
- 239000003114 blood coagulation factor Substances 0.000 description 1
- 229940019700 blood coagulation factors Drugs 0.000 description 1
- 238000004820 blood count Methods 0.000 description 1
- 210000000988 bone and bone Anatomy 0.000 description 1
- 230000024279 bone resorption Effects 0.000 description 1
- 229940089093 botox Drugs 0.000 description 1
- 239000012267 brine Substances 0.000 description 1
- 125000001246 bromo group Chemical group Br* 0.000 description 1
- 206010006451 bronchitis Diseases 0.000 description 1
- DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N butanamide Chemical compound CCCC(N)=O DNSISZSEWVHGLH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N butanedioic acid Chemical compound O[14C](=O)CC[14C](O)=O KDYFGRWQOYBRFD-NUQCWPJISA-N 0.000 description 1
- 125000000484 butyl group Chemical group [H]C([*])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L calcium dihydroxide Chemical compound [OH-].[OH-].[Ca+2] AXCZMVOFGPJBDE-UHFFFAOYSA-L 0.000 description 1
- 239000000920 calcium hydroxide Substances 0.000 description 1
- 229910001861 calcium hydroxide Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002775 capsule Substances 0.000 description 1
- 150000001722 carbon compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000000969 carrier Substances 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 230000010261 cell growth Effects 0.000 description 1
- 239000006285 cell suspension Substances 0.000 description 1
- 239000001913 cellulose Substances 0.000 description 1
- 235000010980 cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 229920002678 cellulose Polymers 0.000 description 1
- 229940049197 cerezyme Drugs 0.000 description 1
- 239000007806 chemical reaction intermediate Substances 0.000 description 1
- 238000002512 chemotherapy Methods 0.000 description 1
- 238000004296 chiral HPLC Methods 0.000 description 1
- 125000004775 chlorodifluoromethyl group Chemical group FC(F)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004218 chloromethyl group Chemical group [H]C([H])(Cl)* 0.000 description 1
- 235000013985 cinnamic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229930016911 cinnamic acid Natural products 0.000 description 1
- 229960004106 citric acid Drugs 0.000 description 1
- 235000015165 citric acid Nutrition 0.000 description 1
- 230000003366 colagenolytic effect Effects 0.000 description 1
- UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N collidine Natural products CC1=CC=C(C)C(C)=N1 UTBIMNXEDGNJFE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000008119 colloidal silica Substances 0.000 description 1
- 229940125904 compound 1 Drugs 0.000 description 1
- 229940125773 compound 10 Drugs 0.000 description 1
- 229940125797 compound 12 Drugs 0.000 description 1
- 229940126142 compound 16 Drugs 0.000 description 1
- 229940125782 compound 2 Drugs 0.000 description 1
- 229940125833 compound 23 Drugs 0.000 description 1
- 229940125846 compound 25 Drugs 0.000 description 1
- 229940125851 compound 27 Drugs 0.000 description 1
- 229940127204 compound 29 Drugs 0.000 description 1
- 229940125877 compound 31 Drugs 0.000 description 1
- 229940125878 compound 36 Drugs 0.000 description 1
- 229940125807 compound 37 Drugs 0.000 description 1
- 229940127573 compound 38 Drugs 0.000 description 1
- 229940125936 compound 42 Drugs 0.000 description 1
- 229940125844 compound 46 Drugs 0.000 description 1
- 229940127271 compound 49 Drugs 0.000 description 1
- 229940127113 compound 57 Drugs 0.000 description 1
- 229940125900 compound 59 Drugs 0.000 description 1
- 229940126179 compound 72 Drugs 0.000 description 1
- 238000004590 computer program Methods 0.000 description 1
- 208000027744 congestion Diseases 0.000 description 1
- 239000000470 constituent Substances 0.000 description 1
- 238000011340 continuous therapy Methods 0.000 description 1
- 238000007796 conventional method Methods 0.000 description 1
- 239000007822 coupling agent Substances 0.000 description 1
- 239000010779 crude oil Substances 0.000 description 1
- 239000012045 crude solution Substances 0.000 description 1
- 125000001316 cycloalkyl alkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001995 cyclobutyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004850 cyclobutylmethyl group Chemical group C1(CCC1)C* 0.000 description 1
- 125000000113 cyclohexyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N cyclohexylsulfamic acid Chemical compound OS(=O)(=O)NC1CCCCC1 HCAJEUSONLESMK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001511 cyclopentyl group Chemical group [H]C1([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000004186 cyclopropylmethyl group Chemical group [H]C([H])(*)C1([H])C([H])([H])C1([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000151 cysteine group Chemical group N[C@@H](CS)C(=O)* 0.000 description 1
- 230000020335 dealkylation Effects 0.000 description 1
- 238000006900 dealkylation reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000012024 dehydrating agents Substances 0.000 description 1
- 239000002274 desiccant Substances 0.000 description 1
- 239000008121 dextrose Substances 0.000 description 1
- 229960000673 dextrose monohydrate Drugs 0.000 description 1
- 239000000032 diagnostic agent Substances 0.000 description 1
- 229940039227 diagnostic agent Drugs 0.000 description 1
- 238000000502 dialysis Methods 0.000 description 1
- 125000004774 dichlorofluoromethyl group Chemical group FC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004772 dichloromethyl group Chemical group [H]C(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N diethanolamine Chemical compound OCCNCCO ZBCBWPMODOFKDW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004982 dihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N dihydromaleimide Natural products O=C1CCC(=O)N1 KZNICNPSHKQLFF-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- OGCGXUGBDJGFFY-INIZCTEOSA-N diphenyl-[(2s)-pyrrolidin-2-yl]methanol Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)(O)[C@@H]1CCCN1 OGCGXUGBDJGFFY-INIZCTEOSA-N 0.000 description 1
- SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N diphenylmethanimine Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(=N)C1=CC=CC=C1 SXZIXHOMFPUIRK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N dodecyl hydrogen sulfate Chemical compound CCCCCCCCCCCCOS(O)(=O)=O MOTZDAYCYVMXPC-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000036267 drug metabolism Effects 0.000 description 1
- 230000003246 elastolytic effect Effects 0.000 description 1
- 229940073038 elspar Drugs 0.000 description 1
- 238000010828 elution Methods 0.000 description 1
- 229940073621 enbrel Drugs 0.000 description 1
- BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N enpatoran Chemical compound N[C@H]1CN(C[C@H](C1)C(F)(F)F)C1=C2C=CC=NC2=C(C=C1)C#N BJXYHBKEQFQVES-NWDGAFQWSA-N 0.000 description 1
- 229940089118 epogen Drugs 0.000 description 1
- 238000011067 equilibration Methods 0.000 description 1
- AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N ethanedisulfonic acid Chemical compound OS(=O)(=O)CCS(O)(=O)=O AFAXGSQYZLGZPG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012259 ether extract Substances 0.000 description 1
- 125000003754 ethoxycarbonyl group Chemical group C(=O)(OCC)* 0.000 description 1
- GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N ethyl 3-[8-[[4-methyl-5-[(3-methyl-4-oxophthalazin-1-yl)methyl]-1,2,4-triazol-3-yl]sulfanyl]octanoylamino]benzoate Chemical compound CCOC(=O)C1=CC(NC(=O)CCCCCCCSC2=NN=C(CC3=NN(C)C(=O)C4=CC=CC=C34)N2C)=CC=C1 GWNFQAKCJYEJEW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004494 ethyl ester group Chemical group 0.000 description 1
- 125000006125 ethylsulfonyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000000605 extraction Methods 0.000 description 1
- 229940012413 factor vii Drugs 0.000 description 1
- 239000012467 final product Substances 0.000 description 1
- 235000013312 flour Nutrition 0.000 description 1
- 235000019000 fluorine Nutrition 0.000 description 1
- 125000001207 fluorophenyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000012634 fragment Substances 0.000 description 1
- 239000013505 freshwater Substances 0.000 description 1
- 125000000524 functional group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002541 furyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008273 gelatin Substances 0.000 description 1
- 229920000159 gelatin Polymers 0.000 description 1
- 235000019322 gelatine Nutrition 0.000 description 1
- 235000011852 gelatine desserts Nutrition 0.000 description 1
- 238000010353 genetic engineering Methods 0.000 description 1
- 229960005219 gentisic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000174 gluconic acid Substances 0.000 description 1
- 235000012208 gluconic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008103 glucose Substances 0.000 description 1
- 235000001727 glucose Nutrition 0.000 description 1
- 239000004220 glutamic acid Substances 0.000 description 1
- 235000013922 glutamic acid Nutrition 0.000 description 1
- YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N glycerine monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OC(CO)CO YQEMORVAKMFKLG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N glycerol monostearate Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCC(=O)OCC(O)CO SVUQHVRAGMNPLW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000004820 halides Chemical class 0.000 description 1
- 150000008282 halocarbons Chemical class 0.000 description 1
- 230000002140 halogenating effect Effects 0.000 description 1
- 230000036541 health Effects 0.000 description 1
- 208000019622 heart disease Diseases 0.000 description 1
- 208000007475 hemolytic anemia Diseases 0.000 description 1
- 229960002897 heparin Drugs 0.000 description 1
- 229920000669 heparin Polymers 0.000 description 1
- 125000005842 heteroatom Chemical group 0.000 description 1
- 125000000623 heterocyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 125000005885 heterocycloalkylalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 239000008241 heterogeneous mixture Substances 0.000 description 1
- 229940088597 hormone Drugs 0.000 description 1
- 239000005556 hormone Substances 0.000 description 1
- 230000005745 host immune response Effects 0.000 description 1
- 102000053907 human CTSB Human genes 0.000 description 1
- 102000049698 human CTSK Human genes 0.000 description 1
- 102000050937 human CTSL Human genes 0.000 description 1
- 102000044890 human EPO Human genes 0.000 description 1
- 229940048921 humira Drugs 0.000 description 1
- 238000009396 hybridization Methods 0.000 description 1
- 229960002474 hydralazine Drugs 0.000 description 1
- 150000003840 hydrochlorides Chemical class 0.000 description 1
- 125000004435 hydrogen atom Chemical group [H]* 0.000 description 1
- WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N hydroxyacetaldehyde Natural products OCC=O WGCNASOHLSPBMP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004029 hydroxymethyl group Chemical group [H]OC([H])([H])* 0.000 description 1
- 229960001001 ibritumomab tiuxetan Drugs 0.000 description 1
- 239000005457 ice water Substances 0.000 description 1
- 125000002632 imidazolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000002883 imidazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 108010039650 imiglucerase Proteins 0.000 description 1
- 230000001900 immune effect Effects 0.000 description 1
- 230000008105 immune reaction Effects 0.000 description 1
- 230000008073 immune recognition Effects 0.000 description 1
- 210000000987 immune system Anatomy 0.000 description 1
- 230000006058 immune tolerance Effects 0.000 description 1
- 230000005847 immunogenicity Effects 0.000 description 1
- 230000016784 immunoglobulin production Effects 0.000 description 1
- 238000000099 in vitro assay Methods 0.000 description 1
- 238000010348 incorporation Methods 0.000 description 1
- 125000003387 indolinyl group Chemical group N1(CCC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 125000001041 indolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002757 inflammatory effect Effects 0.000 description 1
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 1
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 1
- 229950000038 interferon alfa Drugs 0.000 description 1
- 229960001388 interferon-beta Drugs 0.000 description 1
- 238000007918 intramuscular administration Methods 0.000 description 1
- 125000002346 iodo group Chemical group I* 0.000 description 1
- 229940045996 isethionic acid Drugs 0.000 description 1
- 125000000959 isobutyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(C([H])([H])[H])C([H])([H])* 0.000 description 1
- 125000001449 isopropyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000000842 isoxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N jdtic Chemical compound C1([C@]2(C)CCN(C[C@@H]2C)C[C@H](C(C)C)NC(=O)[C@@H]2NCC3=CC(O)=CC=C3C2)=CC=CC(O)=C1 ZLVXBBHTMQJRSX-VMGNSXQWSA-N 0.000 description 1
- 150000002576 ketones Chemical class 0.000 description 1
- 239000004310 lactic acid Substances 0.000 description 1
- 235000014655 lactic acid Nutrition 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 229910052744 lithium Inorganic materials 0.000 description 1
- 150000002642 lithium compounds Chemical class 0.000 description 1
- 239000003055 low molecular weight heparin Substances 0.000 description 1
- 229940127215 low-molecular weight heparin Drugs 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 210000001165 lymph node Anatomy 0.000 description 1
- 230000007347 lysosomal proteolysis Effects 0.000 description 1
- 235000019359 magnesium stearate Nutrition 0.000 description 1
- 201000004792 malaria Diseases 0.000 description 1
- VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N maleic acid Chemical compound OC(=O)\C=C/C(O)=O VZCYOOQTPOCHFL-UPHRSURJSA-N 0.000 description 1
- 239000001630 malic acid Substances 0.000 description 1
- 235000011090 malic acid Nutrition 0.000 description 1
- 229960002510 mandelic acid Drugs 0.000 description 1
- 239000000463 material Substances 0.000 description 1
- 238000010907 mechanical stirring Methods 0.000 description 1
- 201000001441 melanoma Diseases 0.000 description 1
- 238000002844 melting Methods 0.000 description 1
- 230000008018 melting Effects 0.000 description 1
- 230000002503 metabolic effect Effects 0.000 description 1
- LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N metachloroperbenzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=CC(Cl)=C1 LULAYUGMBFYYEX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000003458 metachromatic effect Effects 0.000 description 1
- 229910052751 metal Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000002184 metal Substances 0.000 description 1
- 229940098779 methanesulfonic acid Drugs 0.000 description 1
- QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N methanesulfonyl chloride Chemical compound CS(Cl)(=O)=O QARBMVPHQWIHKH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001160 methoxycarbonyl group Chemical group [H]C([H])([H])OC(*)=O 0.000 description 1
- BYWGZBFORHZUQJ-LBAUFKAWSA-N methyl (2s)-4-pyridin-2-ylsulfanyl-2-[[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]amino]butanoate Chemical compound C([C@@H](C(=O)OC)NC(C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)CSC1=CC=CC=N1 BYWGZBFORHZUQJ-LBAUFKAWSA-N 0.000 description 1
- WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N methyl p-hydroxycinnamate Natural products OC(=O)C=CC1=CC=CC=C1 WBYWAXJHAXSJNI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004458 methylaminocarbonyl group Chemical group [H]N(C(*)=O)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 125000001570 methylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])[*:2] 0.000 description 1
- 235000019813 microcrystalline cellulose Nutrition 0.000 description 1
- 239000008108 microcrystalline cellulose Substances 0.000 description 1
- 229940016286 microcrystalline cellulose Drugs 0.000 description 1
- 239000002808 molecular sieve Substances 0.000 description 1
- 125000006682 monohaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N morpholin-4-ylmethyl benzoate Chemical class C=1C=CC=CC=1C(=O)OCN1CCOCC1 LPWAKYISHIZIPO-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002757 morpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 210000005088 multinucleated cell Anatomy 0.000 description 1
- 201000006938 muscular dystrophy Diseases 0.000 description 1
- 229940112646 myobloc Drugs 0.000 description 1
- PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N n'-chlorobutanediamide Chemical compound NC(=O)CCC(=O)NCl PWBJWDKDPAPGED-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- NQUUVCNFMOESGT-UHFFFAOYSA-N n'-ethylpropanehydrazide Chemical compound CCNNC(=O)CC NQUUVCNFMOESGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N n-(2-hydroxyethyl)-5-(hydroxymethyl)-3-methyl-1-[2-[[3-(trifluoromethyl)phenyl]methyl]-1-benzothiophen-7-yl]pyrazole-4-carboxamide Chemical compound OCC1=C(C(=O)NCCO)C(C)=NN1C1=CC=CC2=C1SC(CC=1C=C(C=CC=1)C(F)(F)F)=C2 VJMRKWPMFQGIPI-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N n-[6-[6-chloro-5-[(4-fluorophenyl)sulfonylamino]pyridin-3-yl]-1,3-benzothiazol-2-yl]acetamide Chemical compound C1=C2SC(NC(=O)C)=NC2=CC=C1C(C=1)=CN=C(Cl)C=1NS(=O)(=O)C1=CC=C(F)C=C1 YGBMCLDVRUGXOV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N n-hexanoic acid Natural products CCCCCC(O)=O FUZZWVXGSFPDMH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N naphthalene-2-sulfonic acid Chemical compound C1=CC=CC2=CC(S(=O)(=O)O)=CC=C21 KVBGVZZKJNLNJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000001624 naphthyl group Chemical group 0.000 description 1
- IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N nazartinib Chemical compound C1N(C(=O)/C=C/CN(C)C)CCCC[C@H]1N1C2=C(Cl)C=CC=C2N=C1NC(=O)C1=CC=NC(C)=C1 IOMMMLWIABWRKL-WUTDNEBXSA-N 0.000 description 1
- 230000017074 necrotic cell death Effects 0.000 description 1
- 229910017604 nitric acid Inorganic materials 0.000 description 1
- ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N nitrocyclohexatriene Chemical group [O-][N+](=O)C1=CC=C=C[CH]1 ZHCAAFJSYLFLPX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000012299 nitrogen atmosphere Substances 0.000 description 1
- 125000006574 non-aromatic ring group Chemical group 0.000 description 1
- 150000007523 nucleic acids Chemical class 0.000 description 1
- 108020004707 nucleic acids Proteins 0.000 description 1
- 102000039446 nucleic acids Human genes 0.000 description 1
- PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N ombitasvir Chemical compound COC(=O)N[C@@H](C(C)C)C(=O)N1CCC[C@H]1C(=O)NC1=CC=C([C@H]2N([C@@H](CC2)C=2C=CC(NC(=O)[C@H]3N(CCC3)C(=O)[C@@H](NC(=O)OC)C(C)C)=CC=2)C=2C=CC(=CC=2)C(C)(C)C)C=C1 PIDFDZJZLOTZTM-KHVQSSSXSA-N 0.000 description 1
- 238000006053 organic reaction Methods 0.000 description 1
- 239000003791 organic solvent mixture Substances 0.000 description 1
- 201000008482 osteoarthritis Diseases 0.000 description 1
- 150000003901 oxalic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- YSNVSVCWTBLLRW-UHFFFAOYSA-N oxan-4-ylmethanol Chemical compound OCC1CCOCC1 YSNVSVCWTBLLRW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000002971 oxazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000003647 oxidation Effects 0.000 description 1
- 229910052760 oxygen Inorganic materials 0.000 description 1
- 239000001301 oxygen Substances 0.000 description 1
- 125000004430 oxygen atom Chemical group O* 0.000 description 1
- 230000036407 pain Effects 0.000 description 1
- FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N papa-hydroxy-benzoic acid Natural products OC(=O)C1=CC=C(O)C=C1 FJKROLUGYXJWQN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000001575 pathological effect Effects 0.000 description 1
- 230000007170 pathology Effects 0.000 description 1
- 239000000312 peanut oil Substances 0.000 description 1
- RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N pentamethylene Natural products C1CCCC1 RGSFGYAAUTVSQA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004817 pentamethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- 125000005004 perfluoroethyl group Chemical group FC(F)(F)C(F)(F)* 0.000 description 1
- 239000002304 perfume Substances 0.000 description 1
- 208000028169 periodontal disease Diseases 0.000 description 1
- 239000003208 petroleum Substances 0.000 description 1
- 229940124531 pharmaceutical excipient Drugs 0.000 description 1
- RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N phenylphosphine Chemical compound PC1=CC=CC=C1 RPGWZZNNEUHDAQ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N phosphorus trichloride Chemical compound ClP(Cl)Cl FAIAAWCVCHQXDN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 230000000704 physical effect Effects 0.000 description 1
- 239000006187 pill Substances 0.000 description 1
- 125000004193 piperazinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003386 piperidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N pivalic acid Chemical compound CC(C)(C)C(O)=O IUGYQRQAERSCNH-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000317 pneumocystosis Diseases 0.000 description 1
- 239000003495 polar organic solvent Substances 0.000 description 1
- 125000003367 polycyclic group Chemical group 0.000 description 1
- 239000000256 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Substances 0.000 description 1
- 235000010486 polyoxyethylene sorbitan monolaurate Nutrition 0.000 description 1
- IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N potassium bis(trimethylsilyl)amide Chemical compound C[Si](C)(C)N([K])[Si](C)(C)C IUBQJLUDMLPAGT-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229910000027 potassium carbonate Inorganic materials 0.000 description 1
- WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M potassium;2-oxo-3-(3-oxo-1-phenylbutyl)chromen-4-olate Chemical compound [K+].[O-]C=1C2=CC=CC=C2OC(=O)C=1C(CC(=O)C)C1=CC=CC=C1 WSHYKIAQCMIPTB-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000000843 powder Substances 0.000 description 1
- 239000002244 precipitate Substances 0.000 description 1
- 208000022256 primary systemic amyloidosis Diseases 0.000 description 1
- REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N procainamide Chemical compound CCN(CC)CCNC(=O)C1=CC=C(N)C=C1 REQCZEXYDRLIBE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000244 procainamide Drugs 0.000 description 1
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 1
- MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N propane-1,2-diol;propane-1,2,3-triol Chemical compound CC(O)CO.OCC(O)CO MILWSGRFEGYSGM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 150000003151 propanoic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 238000011321 prophylaxis Methods 0.000 description 1
- 235000019833 protease Nutrition 0.000 description 1
- 125000004309 pyranyl group Chemical group O1C(C=CC=C1)* 0.000 description 1
- 125000003226 pyrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N pyridine N-oxide Chemical compound [O-][N+]1=CC=CC=C1 ILVXOBCQQYKLDS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N pyridine-2-thiol Chemical compound SC1=CC=CC=N1 WHMDPDGBKYUEMW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N pyridinium p-toluenesulfonate Chemical compound C1=CC=[NH+]C=C1.CC1=CC=C(S([O-])(=O)=O)C=C1 ZDYVRSLAEXCVBX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000719 pyrrolidinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001422 pyrrolinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000168 pyrrolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 238000010791 quenching Methods 0.000 description 1
- 125000001567 quinoxalinyl group Chemical group N1=C(C=NC2=CC=CC=C12)* 0.000 description 1
- 230000006340 racemization Effects 0.000 description 1
- 239000002994 raw material Substances 0.000 description 1
- 230000009257 reactivity Effects 0.000 description 1
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000006722 reduction reaction Methods 0.000 description 1
- 238000006268 reductive amination reaction Methods 0.000 description 1
- 229940116176 remicade Drugs 0.000 description 1
- 238000011160 research Methods 0.000 description 1
- 208000023504 respiratory system disease Diseases 0.000 description 1
- 238000004007 reversed phase HPLC Methods 0.000 description 1
- 235000009566 rice Nutrition 0.000 description 1
- 108010074523 rimabotulinumtoxinB Proteins 0.000 description 1
- 229960004889 salicylic acid Drugs 0.000 description 1
- 150000003902 salicylic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 125000002914 sec-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C([H])([H])C([H])(*)C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 1
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 1
- 239000000377 silicon dioxide Substances 0.000 description 1
- 235000020183 skimmed milk Nutrition 0.000 description 1
- 239000002002 slurry Substances 0.000 description 1
- 229940126586 small molecule drug Drugs 0.000 description 1
- 150000003384 small molecules Chemical class 0.000 description 1
- URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N sodium aluminosilicate Chemical compound [Na+].[Al+3].[O-][Si]([O-])=O.[O-][Si]([O-])=O URGAHOPLAPQHLN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 235000009518 sodium iodide Nutrition 0.000 description 1
- RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M sodium methanethiolate Chemical compound [Na+].[S-]C RMBAVIFYHOYIFM-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M sodium octadecanoate Chemical compound [Na+].CCCCCCCCCCCCCCCCCC([O-])=O RYYKJJJTJZKILX-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 239000012439 solid excipient Substances 0.000 description 1
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 1
- 238000000638 solvent extraction Methods 0.000 description 1
- 239000003549 soybean oil Substances 0.000 description 1
- 235000012424 soybean oil Nutrition 0.000 description 1
- 230000003595 spectral effect Effects 0.000 description 1
- 210000000952 spleen Anatomy 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
- 239000008107 starch Substances 0.000 description 1
- 235000019698 starch Nutrition 0.000 description 1
- 238000007920 subcutaneous administration Methods 0.000 description 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 1
- 238000006467 substitution reaction Methods 0.000 description 1
- 239000000758 substrate Substances 0.000 description 1
- 150000003900 succinic acid esters Chemical class 0.000 description 1
- 229960002317 succinimide Drugs 0.000 description 1
- 239000005720 sucrose Substances 0.000 description 1
- 239000000829 suppository Substances 0.000 description 1
- 238000013268 sustained release Methods 0.000 description 1
- 239000012730 sustained-release form Substances 0.000 description 1
- GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N sym-collidine Natural products CC1=CN=C(C)C(C)=C1 GFYHSKONPJXCDE-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 description 1
- 239000003826 tablet Substances 0.000 description 1
- 239000000454 talc Substances 0.000 description 1
- 229910052623 talc Inorganic materials 0.000 description 1
- 235000012222 talc Nutrition 0.000 description 1
- 239000011975 tartaric acid Substances 0.000 description 1
- 235000002906 tartaric acid Nutrition 0.000 description 1
- 150000003899 tartaric acid esters Chemical class 0.000 description 1
- LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N tert-butyl carbamate Chemical compound CC(C)(C)OC(N)=O LFKDJXLFVYVEFG-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000000999 tert-butyl group Chemical group [H]C([H])([H])C(*)(C([H])([H])[H])C([H])([H])[H] 0.000 description 1
- WGRNEUTYRMUOHM-SFTDATJTSA-N tert-butyl n-[(2r)-1-[(1-cyanocyclopropyl)amino]-1-oxo-3-(pyridin-2-ylmethylsulfonyl)propan-2-yl]-n-[(1s)-2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorophenyl)ethyl]carbamate Chemical compound C([C@H](N(C(=O)OC(C)(C)C)[C@@H](C=1C=CC(F)=CC=1)C(F)(F)F)C(=O)NC1(CC1)C#N)S(=O)(=O)CC1=CC=CC=N1 WGRNEUTYRMUOHM-SFTDATJTSA-N 0.000 description 1
- FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M tetrabutylammonium fluoride Chemical compound [F-].CCCC[N+](CCCC)(CCCC)CCCC FPGGTKZVZWFYPV-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- 125000003718 tetrahydrofuranyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004632 tetrahydrothiopyranyl group Chemical group S1C(CCCC1)* 0.000 description 1
- 125000000383 tetramethylene group Chemical group [H]C([H])([*:1])C([H])([H])C([H])([H])C([H])([H])[*:2] 0.000 description 1
- 125000003831 tetrazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000000335 thiazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000001544 thienyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000004568 thiomorpholinyl group Chemical group 0.000 description 1
- 230000002110 toxicologic effect Effects 0.000 description 1
- 231100000027 toxicology Toxicity 0.000 description 1
- 230000009466 transformation Effects 0.000 description 1
- 238000000844 transformation Methods 0.000 description 1
- 230000014616 translation Effects 0.000 description 1
- 238000002054 transplantation Methods 0.000 description 1
- 238000011269 treatment regimen Methods 0.000 description 1
- 125000001425 triazolyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003866 trichloromethyl group Chemical group ClC(Cl)(Cl)* 0.000 description 1
- 125000004044 trifluoroacetyl group Chemical group FC(C(=O)*)(F)F 0.000 description 1
- MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N trifluoromethyltrimethylsilane Chemical compound C[Si](C)(C)C(F)(F)F MWKJTNBSKNUMFN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 125000004385 trihaloalkyl group Chemical group 0.000 description 1
- 125000003258 trimethylene group Chemical group [H]C([H])([*:2])C([H])([H])C([H])([H])[*:1] 0.000 description 1
- PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N trimethylsilane Chemical compound C[SiH](C)C PQDJYEQOELDLCP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N tris Chemical compound OCC(N)(CO)CO LENZDBCJOHFCAS-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FKKXCBSUUDIYJU-UHFFFAOYSA-N tritylsilane Chemical compound C=1C=CC=CC=1C(C=1C=CC=CC=1)([SiH3])C1=CC=CC=C1 FKKXCBSUUDIYJU-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 229960000281 trometamol Drugs 0.000 description 1
- 241000701447 unidentified baculovirus Species 0.000 description 1
- 238000003828 vacuum filtration Methods 0.000 description 1
- 235000013311 vegetables Nutrition 0.000 description 1
- 239000003039 volatile agent Substances 0.000 description 1
- 238000005406 washing Methods 0.000 description 1
- 239000008215 water for injection Substances 0.000 description 1
- 239000008096 xylene Substances 0.000 description 1
- DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N β‐Mercaptoethanol Chemical compound OCCS DGVVWUTYPXICAM-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/46—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound oxygen atoms
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
- A61P11/06—Antiasthmatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P15/00—Drugs for genital or sexual disorders; Contraceptives
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
- A61P17/06—Antipsoriatics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
- A61P19/04—Drugs for skeletal disorders for non-specific disorders of the connective tissue
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
- A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
- A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P35/00—Antineoplastic agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
- A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
- A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
- A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/60—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D213/62—Oxygen or sulfur atoms
- C07D213/70—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D261/00—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings
- C07D261/02—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings
- C07D261/06—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D261/08—Heterocyclic compounds containing 1,2-oxazole or hydrogenated 1,2-oxazole rings not condensed with other rings having two or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with only hydrogen atoms, hydrocarbon or substituted hydrocarbon radicals, directly attached to ring carbon atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/04—Systems containing only non-condensed rings with a four-membered ring
Description
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB、K、L、F及びS、の阻害剤であり、よって、これらのプロテアーゼによって介在される疾患を治療するにおいて有用である、化合物に関する。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物、及びその製造法にも関する。
本願は、参照によりその内容が援用されている、2005年3月22日に出願された仮特許出願第60/664,139号の利益を請求する。
非適用。
非適用。
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位においてシステイン残基の存在によって特徴付けられるペプチターゼの種類を示す。システインプロテアーゼは、タンパク質の一般的な分解及びプロセシングに関連する。しかしながら、例えば、増大した発現又は亢進した活性化の結果としてのシステインプロテアーゼの異常な活性は、病的結果を有することがある。この点に関して、特定のシステインプロテアーゼは、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍侵潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症及びその他を含む、多数の疾患状態と関連する。例えば、増加したカテプシンBレベル及び当該酵素の再分配は、腫瘍で見られる;従って、腫瘍の侵潤及び転移における当該酵素の役割を示唆している。加えて、異常なカテプシンB活性は、リウマチ様関節炎、変形性関節症、ニューモシスティス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患及び骨関節疾患のような疾患状態に関係している。
第1の局面において、本発明は、下記式(I):
R1は、水素、アルキル又はハロアルキルであり;
R2は、水素、アルキル又はハロアルキルであり;又は
R1及びR2は、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、場合により1〜4つのフッ素で置換されたシクロアルキレン、ピペリジニン環の窒素原子がアルキル、ハロアルキル又はシクロアルキルで置換されたピペリジン-4-イル、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イル、又は-CH2-O-CH2-を形成し;
R3は、-アルキレン-SO2-アルキル、-アルキレン-SO2-ハロアルキル、-アルキレン-SO2-シクロアルキル、-アルキレン-SO2-シクロアルキルアルキル、-アルキレン-SO2-アリール、-アルキレン-SO2-アラルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロシクロアルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロシクロアルキルアルキル、-アルキレン-SO2-ヘテロアリール、-アルキレン-SO2-ヘテロアラルキル、-アルキレン-SO2-ハロアルキレン-アリール、又は-アルキレン-SO2-ハロアルキレン-ヘテロアリールであり、ここでR3における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、アルキルスルホニル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アミノカルボニル又はアシルから独立に選ばれる、1、2又は3つのRaにより置換され、更に、Raにおける芳香族環は、場合により、アルキル、アルコキシ、アルキルスルホニル、ヒドロキシ又はハロから独立に選ばれる、1、2又は3つのRbにより置換される;
R4は、炭素環原子を介して結合される、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール又はヘテロシクロアルキルであり、ここでR4における芳香族又は脂肪族環は、場合により、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルキルカルボニル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアミノ、アミノカルボニル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立に選ばれる、1、2又は3つのRfにより置換される;
R4’は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチル、クロロジフルオロメチル、1,1-ジクロロ-2,2,2-トリフルオロエチル、1,1,2,2-テトラフルオロエチル、トリクロロメチル、ジクロロフルオロメチル、1,1,2,2,3,3,3-ヘプタフルオロプロピル、又は1,1,2,2,3,3-ヘキサフルオロプロピルである、但し:
(a) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成するとき、R3は、フェニルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、又は2-トリフルオロメチルピリジン-6-メタンスルホニルメチルであり、R4は、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、又は3,4,5-トリフルオロフェニルであり、そしてR4’は、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルでない;
(b) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成するとき、R3は、フェニルメタンスルホニルメチル、ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、又はシクロプロピルメタンスルホニルメチルであり、R4は、フラン-2-イル、インドール-3-イル、チオフェン-2-イル、1-メチルピロール-2-イル、ピリジン-2-イル、チオフェン-3-イル、又は1-オキソ-1-メチルピロール-2-イルであり、そしてR4’は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルでない;
(c) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イルを形成するとき、R3は、フェニルメタンスルホニルメチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、又はジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチルであり、そしてR4’はトリフルオロメチルでない;
(d) R1及びR2が、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン-4-イル又はテトラヒドロチオフェン-4-イルを形成するとき、R3は、シクロプロピルメタンスルホニルメチル又はジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチルであり、R4は4-フルオロフェニルであり、そしてR4’はトリフルオロメチルでない。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩に関する。
定義:
他に記載しない場合には、本明細書及び請求の範囲で使用される以下の用語は、本願の目的のために定義され、以下の意味を有する。
(1) 疾患にかかりやすいが、疾患の病因又は症候を経験したことがない又は示さない、動物で発症する疾患を抑制すること、
(2) 疾患の病因又は症候を経験している又は示している動物において疾患を阻止すること(すなわち、病因及び/又は症候の更なる発症を抑えること)、あるいは
(3) 疾患の病因又は症候を経験している又は示している動物において疾患を緩和すること(すなわち、病因及び/又は症候を覆すこと)。
(1) 免疫反応にかかりやすいが、免疫反応の病因又は症候を経験したことがなく又は示していない動物で発症する免疫反応を抑制すること
(2) 免疫反応の病因又は症候を経験している又は示している動物において免疫反応を阻止すること(すなわち、病因及び/又は症候の更なる発症を抑えること)、あるいは
(3) 免疫反応の病因又は症候を経験している又は示している動物において免疫反応を緩和すること(すなわち、免疫反応の程度もしくは重度、又は範囲又は期間、明白な兆候を減少させ、あるいは病因及び/又は症候を覆すこと、例えば、MHCクラスII分子による抗原性ペプチドの結合及び提示の減少、T-細胞及びB-細胞の活性化の減少、体液性及び細胞-介在性反応の減少、並びに、特定の免疫反応に必要に応じて、炎症、鬱血、疼痛、壊死の減少、生物製剤の効力の減少等)。
I.「発明の概要」に記載される、最も広い範囲内の式(I)の特定の化合物が好ましい。例えば以下である:
A.化合物の1つの好ましい基は、R1及びR2が水素である基である。
B. 化合物の別の好ましい基は、R1及びR2がそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロアルキレンを形成する基である。好ましくはR1及びR2はそれらが結合している炭素原子と一緒になってシクロプロピレンを形成する。
C. 化合物の別の好ましい基は、R1及びR2がそれらが結合している炭素原子と一緒になって、テトラヒドロピラン-4-イル、テトラヒドロチオピラン-4-イル、又は1,1-ジオキソヘキサヒドロチオピラン-4-イルを形成する基である。
R3が、-アルキレン-SO2-ヘテロアラルキルであり、好ましくはヘテロアラルキルであり、好ましくはヘテロアラルキル部分におけるヘテロアリール環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、ヘテロアリール環は場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアシルから独立に選ばれる1、2又は3つのRaにより置換され、更にRaにおける芳香族環は場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRbにより置換される。好ましくは、R3は、4-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリダジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、又はピリジン-4-イルメタンスルホニルメチルである、群である。
R3が、-アルキレン-SO2-CF2-へテロアリール、好ましくはヘテロアリール部分のヘテロアリール環は、ピリジニル、ピラジニル、ピリダジニル、ピリミジニル、キノリニル、又はイソキノリニルであり、ヘテロアリール環は、場合により、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボキシ、アリール、ヘテロアリール、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ又はアシルから独立に選ばれる1、2又は3つのRaで置換され、更に、Raの芳香族環は場合により、アルキル、アルコキシ、ヒドロキシ又はハロから独立に選ばれる1、2又は3つのRbにより置換される、群である。好ましくは、R3は、4-CF3-ピリジン-3-イル-CF2SO2-メチル、ピリジン-3-イル-CF2SO2-メチル、ピリダジン-3-イル-CF2SO2-メチル、ピリミジン-5-イル-CF2SO2-メチル、又はピリジン-4-イル-CF2SO2-メチルである。
R4は、場合により、1又は2つのフルオロで置換されたフェニルである。好ましくは、R4は、4-フルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル又は3,4-ジフルオロフェニルであり; R3が結合している炭素の立体化学は(R)であり、R4が結合している炭素の立体化学は(S)である。
R1及びR2がシクロプロピレンを形成し;
R3が、4-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリダジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル-メチル、シアノプロピルメタンスルホニルメチル、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニルメチル、5-オキソピロリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-オキセタン-3-イルメタンスルホニル-メチル、2-フェニルエタンスルホニルメチル、フルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、フルオロ-ピラジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノリン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルプロピル-スルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、キノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニルメチル、2-CF3-フェニルメタンスルホニルメチル、2-CF3O-フェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イルエタンスルホニルメチル、キノリン-8-イルメタンスルホニルメチル、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-メチル-2-フェイル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノキサリン-2-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニルメチル、2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニル-フラン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルプロピルスルホニルメチル、エタンスルホニルメチル、メタンスルホニルメチル、プロパン-1-スルホニルメチル、1H-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルメチル、ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-tert-ブチル-[1.3.4]シアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、又はベンズイソオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル;
R4が、4-フルオロフェニル、2,3-ジフルオロフェニル、2,4-ジフルオロフェニル、2,5-ジフルオロフェニル又は3,5-ジフルオロフェニルであり、より好ましくは2,4-ジフルオロフェニルであり;
R4'が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチル、である群である。
R1及びR2がシクロプロピレンを形成し;
R3が、4-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリダジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル-メチル、シアノプロピルメタンスルホニルメチル、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニルメチル、5-オキソピロリジン-2-イルメタン-スルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-オキセタン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニルエタンスルホニルメチル、フルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、フルオロ-ピラジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノリン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾ[1.2.5]チオジアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルプロピル-スルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、キノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニルメチル、2-CF3-フェニルメタンスルホニルメチル、2-CF3-O-フェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イルエタンスルホニルメチル、キノリン-8-イルメタン-スルホニルメチル、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール4-イルメタンスルホニルメチル、4-メチル-2-フェニル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノキサリン-2-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニルメチル、2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニル-フラン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルプロピルスルホニルメチル、エタンスルホニルメチル、メタンスルホニルメチル、プロパン-1-スルホニルメチル、1H-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルメチル、ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-tert-ブチル-[1.3.4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、又はベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチルであり;
R4が水素であり;
R4'が、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルであり、より好ましくはトリフルオロメチル、である群である。
R3が、3,5-ジメチルイソオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3メチルフェニルメタンスルホニルメチル、3-CF3ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-F-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニルメチル、1,1-ジオキソ-1λ6-ヘキサヒドロチオピラン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エチルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-オキソ-テトラヒドロピリミジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エチル-2-オキソピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルスルホニルピペリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルメタン-スルホニルメチル、1-アセチルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルスルホニルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-エチルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチル、1-シクロプロピルアゼチジン-3-イルメタンスルホニルメチルフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-(4-フルオロフェニル)メタンスルホニルメチル、ジフルオロ-(ピラジン-2-イル)メタンスルホニルメチル、ジフルオロ-(2-ジフルオロメトキシフェニル)-メタンスルホニルメチル、1-アセチルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、1-エトキシカルボニルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、1-シクロプロピルピペリジン-4-イルスルホニルメチル、2-(ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)プロパンスルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニル、[1.3.5]トリアジン-2-イルメタンスルホニルメチル、[1.3.4]チアジアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、4-アミノカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、4-ピペラジン-4-イルフェニルメタンスルホニルメチル、5-フルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、4,6-ジフルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、1-メチルインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-フルオロインドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(5-フルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4,6-ジフルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(1-メチルインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-フルオロインドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-キノリン-3-イルエタンスルホニルメチル、2-キノリン-2-イルエタンスルホニルメチル、イソキノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(イソキノリン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3,4-ジフルオロピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2,4-ジフルオロピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3,4-ジフルオロピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、フルオロ-(2,4-ジフルオロピリジン-3-イル)メタンスルホニルメチル、フルオロ-(3,4-ジフルオロピリジン-4-イル)メタンスルホニルメチル、2,4-ジCF3ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3,4-ジCF3ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2,4-ジCF3ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3,4-ジCF3ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、フルオロ-(2,4-ジCF3ピリジン-3-イル)メタンスルホニルメチル、フルオロ-(3,4-ジCF3ピリジン-4-イル)メタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-F-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1-オキソピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、3-F-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-ピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2-CH3-ピリジン-6-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-CF3-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、2-C2H5-ピリジン-6-イルメタンスルホニルメチル、3-C2H5-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-C2H5-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-C2H5-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(2-C2H5-ピリジン-6-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-C2H5-ピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-C2H5-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-C2H5-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、2-(2-CH3-ピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(3-CF3-ピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、3-CF3-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、シンノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-(シンノリン-3-イル)エタンスルホニルメチル、フタラジン-1-イルメタンスルホニルメチル、2-(フタラジン-1-イル)エタンスルホニルメチル、2-(キノキサリン-2-イル)エタンスルホニルメチル、キナゾリン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(キナゾリン-2-イル)エタンスルホニルメチル、[1,8]ナフタナフチリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-([1,8]ナフチリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、[1,8]ナフチリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-([1,8]ナフチリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、3-Cl-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-Cl-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-Cl-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-F-ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、イソキノリン-4-イルメタンスルホニルメチル、6-フェニルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニルピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニルピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニルピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(6-フェニルピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-フェニルピリジン-2-イル)エタンスルホニルメチル、2-(4-フェニルピリジン-3-イル)エタンスルホニルメチル、2-(3-フェニルピリジン-4-イル)エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-2-イル)ピリジン-3-イル]]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-2-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル)]エタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-3-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-3-イル)ピリジン-3-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-3-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、6-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-4-、イルメタンスルホニルメチル、2-[6-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]-エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-2-イル]エタンスルホニルメチル、2-[4-(ピリジン-4-イル)ピリジン-3-イル]エタンスルホニルメチル、2-[3-(ピリジン-4-イル)ピリジン-4-イル]エタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルシクロプロピルメタンスルホニルメチル、ビフェン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-チオフェン-2-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-チアゾール-2-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-チアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]チアジアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-イソオキサゾール5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(1-メチルピラゾール-5-イル)フェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]トリアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[1.2.3]オキサジアゾール-5-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-[(1.2.3)トリアゾール-5-イル]フェニルメタンスルホニルメチル、2-[(1.2.3)トリアゾール-1-イル]フェニルメタンスルホニルメチル、オキサゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、オキサゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンズイミダゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、ベンズイミダゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-3H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-3H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2 -イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-1H-イミダゾ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-1H-イミダゾ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2 -イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾロ[5,4-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾロ[4,5-c]ピリジン-2- イルメタンスルホニルメチル、7-CF3-チアゾロ[4,5-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[2,3-b]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[3,2-c]ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-1H-ピロロ[3,2-b]ピリジン-2-イルメタ
ンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-c]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-a]ピリミジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-b]ピリダジン-2-イルメタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-メタンスルホニルメチル、8-CF3-イミダゾ[1,2-a]ピラジン-2-メタンスルホニルメチル、ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピラゾロ[1,5-c]ピリミジン-2-イルメタンスルホニルメチル、イミダゾ[1,2-d][1,2,4]トリアジン-2-メタンスルホニルメチル、3-CF3-イミダゾ[1,2-d][1,2,4]トリアジン-2-メタンスルホニルメチル、[1,3]ベンゾオキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,3]ベンゾオキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル [1,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、[1,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-[1,2]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,2]ベンゾオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[2,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-[2,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-F-[1,2]ベンゾチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタスルホニル、6-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-7-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、1-CF3-[2,3]ベンゾチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-CH3-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-フェニル-チアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-フェニル-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニル-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,3]トリアゾール-4- イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-(ピリジン-2-イル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-(4-メチルスルホニルフェニル)-[1,2,3]トリアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4,5-ジメチル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-4-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-4-シクロプロピル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2,5-ジメチル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-シクロプロピル-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-1-CH3-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、1-CH3-5-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-1-フェニル-[1,2,4]トリアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニル-[1,3,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、3-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,2,4]チアジアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-フェニル-[1,3,4]チアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジフルオロピロリジニルメタンスルホニルメチル、3,3-ジフルオロピロリジニル-メタンスルホニルメチル、3-CF3-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-N-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、1,3-ジメチルピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-N-(3,3,3-トリフルオロプロピル)-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-CH3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-フェニル-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピロール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ピロール-2-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ピロール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-CH3-ピロール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-フル-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-フル-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-フル-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-フル-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フル-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-チアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-チアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-フェニル-1H-ピラゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、N-CH3-4-CN-1H-ピラゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-4-CN-1H-ピラゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、N-フェニル-5-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、(N-CH3-4-CF3-1H-イミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、[N-CH3-4-(1-CH3-1-ヒドロキシエチル)-1H-イミダゾール-2-イルメタン]-スルホニルメチル、(N-CH3-4-フェニル-1H-イミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、N-CH3-3-CF3-1H-ピラゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、(N-CH3-2-CF3-1H-イミダゾール-5-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-CH3-2-フェニル-1H-イミダゾール-5-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-CH3-5-CF3-1H-イミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-フェニル-5-CF3-1H-イミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、4-CN-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-3-フェニル-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-イソチアゾール3-イルメタンスルホニルメチル、4-CN-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-CH3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-
[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-3-フェニル-[1,2]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-[1,2]オキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,2]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-3-フェニル-イソチアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-5-フェニル-イソチアゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-イソチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-イソチアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-CH3-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-2-フェニル-[1,3]オキサゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-CH3-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-2-フェニル-[1,3]オキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CH3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フェニル-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CH3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-CF3-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、4-フェニル-[1,3]オキサゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-フルオロ-N-メチル-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-フルオロ-N-メチル-インドール-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-N-メチル-インドール-7-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、3-CN-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾフラン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-F-ベンゾフラン-3-イルメタンスルホニルメチル、5-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、5-CN-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-4-イルメタンスルホニルメチル、6-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、6-CN-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、3-CF3-ベンゾフラン-7-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチエン-2-イルメタンスルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CN-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-F-ベンゾチエン-2-イルメタン)-スルホニルメチル、ベンゾチエン-3-イルメタンスルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CH3-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-フルオロ-ベンゾチエン-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CN-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CN-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-ベンゾチエン-7-イルメタン)-スルホニルメチル、N-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、(5-フルオロ-N-メチル-ベンズイミダゾール-2-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-メチル-インダゾール-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-フルオロ-N-メチル-インダゾール-3-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-N-メチル-ベンズイミダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(2-CF3-N-メチル-ベンズイミダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(5-CF3-N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(3-CF3-N-メチル-インダゾール-4-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CF3-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、(6-CN-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチル、又は(3-CF3-N-メチル-インダゾール-7-イルメタン)-スルホニルメチルである、群である。
R4が水素であり;かつ
R4'が1,1,2,2-テトラフルオロエチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルである、群である。
R4'がジフルオロメチル又はトリフルオロエチルであり;かつ
R4がフェニル、2-フルオロフェニル又は2,4-ジフルオロフェニルである、群である。
R4がジフルオロメチル又はトリフルオロエチルであり;かつ
R4'が1,1,2,2-テトラフルオロエチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルである、群である。
R4がメチル又はエチルであり;かつ
R4'が1,1,2,2-テトラフルオロエチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルである、群である。
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリダジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフラン-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2- トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリミジン-5-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル エチルアミノ) プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルチアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-4-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリミジン-4-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルピリジン-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノプロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-フルオロピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノプロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メチルオキセタン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-フェニルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2 -トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピラジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ジフルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ジフルオロピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルプロピルスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロブチルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリトリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-3-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-8-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-メチル-2-フェニル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-シアノフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2-ジフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-2-クロロピリジン-5-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノキサリン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジクロロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフラン-2RS-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,2-ジメチルプロピルスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(エタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(メタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(プロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1H-インドール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-tert-ブチル-[1.3.4]-チアジアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-シアノプロピルメタンスルホニル-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチラミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-メタンスルホニル-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチラミド;
4-ベンゼンスルホニル-N-(1-シアノシクロプロピル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチラミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-4-(4-トリフルオロメチル-ベンゼンスルホニル)-ブチラミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-4-(4-メタンスルホニル-ベンゼンスルホニル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-ブチラミド;
3-(ブタン-1-スルホニル)-N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ペンタン-1-スルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ヘキサン-1-スルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ヘプタン-1-スルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-フェニル-イソオキサゾール5-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-フェニル-オキサゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-([1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-フェニル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-チオフェン-2-イル-[1,2,4]オキサジアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,5-ジメチル-イソオキサゾール4-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(6-メチル-ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(2,4,6-トリフルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,3,3-テトラフルオロ-プロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルアミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-プロピルアミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2,3-ジオキソ-2,3-ジヒドロ-インドール-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(4-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ] -3-(3 -メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ] -3-(3 -メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-シアノ-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-シアノ-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(2-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(2-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(4-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(R)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-(2-トリフルオロメチル-フェニルメタンスルホニル)-プロピオンアミド;
3-ベンゼンスルホニル-N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-(S)1-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メタンスルホニル-フェニルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-[2-(2-オキソ-イミダゾリジン-1-イル)-エタンスルホニル]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イル]-エタンスルホニル}-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-{2-[4-(4-フルオロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イル]-エタンスルホニル}-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-{2-[5-(4-フルオロ-フェニル)-2-トリフルオロメチル-イミダゾール-1-イル]-エタンスルホニル}-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-3-[2-(2-トリフルオロメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニル]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[1(S)-(2,4-ジフルオロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-3-[2-(2-トリフルオロメチル-ベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニル]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1l-(テトラヒドロ-ピラン-4-イル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-ピロリジン-1-イル)-エタンスルホニル]-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
2(R)-[1(S)-(4-クロロ-フェニル)-2,2,2-トリフルオロ-エチルアミノ]-N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-プロピオンアミド;
N-(1-シアノ-シクロペンチル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2- トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノ-シクロブチル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(シアノ-ジメチル-メチル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(i2)-[2,2,2- トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノ-シクロブチル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;及び
N-(シアノ-ジメシル-メチル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-プロピオンアミド。
本発明の化合物は、以下の反応スキームで示す方法によって製造することができる。
ヒドロキシ基を含む式(I)の化合物は、アルコキシ/ベンジルオキシ置換基;エステル基の加水分解による酸基を含む置換基;及び式(I)の対応する化合物上の臭素原子の置換によるシアノを含む置換基、の脱アルキル化/ベンジル化により製造することができる。ハロ基、例えばクロロを含む式(I)の化合物は、ナトリウムチオメトキシドによるその化合物の処理によって、メチルチオを含む式(I)の対応する化合物に変換することができる。メチルチオ基は、好適な酸化剤、例えばオキソン(登録商標)を用いて、メチルスルホニルに酸化することができる。シアノ基を含む式(I)の化合物は、シアノ基の加水分解によって対応するカルボキシ含有化合物に変換することができる。カルボキシ基は、次にエステル基に変換することができる。
本発明の実施において、生物剤の製造及び精製のためのいくつかの方法を使用した。生物製剤の製造法は以下に考察するように当該分野で周知である。
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、例えばカテプシンS、K、B及び/又はF、特にカテプシンSの選択的な阻害剤であり、よって、システインプロテアーゼ活性が疾患の病因及び/又は症候の原因となる疾患を治療する点で有用である。例えば、本発明の化合物は、若年型糖尿病、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレイヴズ病、重症筋無力症、全身性狼瘡紅斑、リウマチ用関節炎、神経障害性の疼痛及びハシモト甲状腺炎を含むがこれらに限定されない、喘息、同種免疫反応を含むがこれらに限定されない、臓器移植又は組織移植及び子宮内膜症を含むがこれらに限定されない、自己免疫疾患の治療に有用である。
一般的に、式(I)の化合物は、当該分野で知られている通常でかつ許容される形式の任意により、単一又は1以上の治療剤と組みあせて、治療上有効量で投与されるだろう。治療上有効量は、疾患の重度、対象の年齢及び相対的健康、使用される化合物の効力、及び他の因子によって広く変動し得る。例えば、式(I)の化合物の治療上有効量は、約10マイクログラム/キログラム体重(μg/kg)/日〜約100ミリグラム/キログラム体重(mg/kg)、典型的には約100 μg/kg/日〜約10 mg/kg/日の範囲でよい。そのため、80 kgのヒト患者の治療上有効量は、約1 mg/日〜約8 g/日、典型的には約1 mg/日〜約800 mg/日の範囲でよい。一般的に、個人の知識及び本願の開示に頼って行動する当業者は、所与の疾患の治療のために、式(I)の化合物の治療上有効量を確認することができるだろう。
トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルエステルの合成
2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (10 g, 52.1 mmol) のメタノール (50 mL)の攪拌溶液に、0℃でNaBH4 (0.98 g, 26.5 mmol)を加えた。25℃で2時間攪拌後に、反応混合物を1N HCl (100 mL)を加えてクエンチし、次いでエチルエーテルで抽出した。エーテル抽出物を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濃縮して、2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エタノール (11.32 g)を得、これは、更に精製することなく次のステップで使用した。
NaH (640 mg, 16 mmol, 60%鉱油) をヘキサン (20 mL)で2回洗浄し、乾燥ジエチルエーテル (20 mL)に懸濁した。2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)エタノール (1.94 g, 10 mmol) のジエチルエーテル (10 mL) 溶液を0℃で加えた。室温で2時間攪拌した後、塩化トリフルオロメタンスルホニル (1.68 g, 10 mmol) のジエチルエーテル (10 mL) を加えた。2時間後、反応混合物を、飽和NaHCO3溶液を加えてクエンチし、生成物をジエチルエーテルで抽出した。抽出物を飽和食塩水で洗浄し、乾燥し、溶媒を留去して、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルエーテル (3.3 g)を得た。
2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エタノールの合成
1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩の合成
ベンゾフェノンイミン(25 g, 0.138 mol, Aldrich) 及びアミノアセトニトリル塩酸塩 (25 g, 0.270 mol, Lancaster) のジクロロメタン (1000 mL) の混合物を、室温で5日間、窒素下で2Lエルレンマイヤーフラスコ中で攪拌した。反応混合物を濾過して沈殿した塩化アンモニウムを除き、濾駅を真空で濃縮して乾燥した。得られた残渣をエーテル (400 mL) に溶解し、水 (200 mL) 及び飽和食塩水で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥した後、溶液を濃縮し、(ベンズヒドリデンアミノ)-アセトニトリル (47.89 g)を得た。
2Lフラスコ中の、水酸化ナトリウム (91 g, 2.275 mol) 水溶液 (91 mL)を窒素下で氷上で冷却し、次いでベンジル トリエチルアンモニウムクロリド (2.0 g, 0.0088 mol, Aldrich ) 及び (ベンズヒドリデンアミノ)-アセトニトリル (47.89 g) のトルエン (100 mL)で処理した。
1-(ベンズヒドリデンアミノ)シクロプロパンカルボニトリル (30.56 g, 0.124 mol) の濃HCl (12 mL) 水溶液 (100 mL) 及びエーテル (100 mL) の混合物を、室温で15時間攪拌した。エーテル層を廃棄し、水層をエーテルで洗浄した。次いで、水層を凍結乾燥して標題化合物を黄褐色 (13.51 g) として得た。この化合物は、商業的にも入手可能である。
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸の合成
2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニルプロパン-1-オールの合成
L-システインの1N 水酸化ナトリウム (740 mL) 及びジオキサン (740 mL)の氷浴冷却溶液をブロモメチルシクロプロパン (50 g, 370 mmol) で処理した。反応混合物を室温まで暖め、16時間攪拌した。ジオキサンを減圧下に除き、得られた水溶液を6N HClでpH 6に調整し、冷蔵庫に20時間置いた。生成物を減圧濾過により集め、ヘキサンで洗浄し、凍結乾燥して、2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸 (57.28 g) を白色固体として得た。
水酸化アルミニウムリチウム (200 mL, 1.0 M) の氷浴冷却溶液に、固体の2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸を加えた。氷浴を除き、反応混合物を還流しながら16時間、加熱した。反応混合物を加熱からはずし、氷浴中で冷却した。ジエチルエーテル (110 mL) を加えた後、水 (5 mL)、15% 水酸化ナトリウム水溶液 (5 mL) 及び水 (15 mL) を一滴ずつ加えた。氷浴で1.5時間攪拌後、反応混合物を濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮して、2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニル-プロパン-1-オール (14.9 g) を得た。
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物2) の合成
上記で製造した、(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチル-スルファニルプロピオン酸 (539 mg, 1 mmol, 90% d.e.) のCH2Cl2溶液に、トリフルオロ酢酸 (0.4 mL, 4 mmol) 及びトリエチルシラン (0.4 mL, 2mmol) を窒素雰囲気下、0℃で加えた。反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。減圧下で溶媒と除き、残渣を1N NaOH (12 mL) に溶解した。水層をヘキサンで洗浄し、塩基性溶液にジオキサン (12 mL)、P(CH2CH2COOH)3 HCl (28 mg, 0.1 mmol) 及び 3-クロロメチル-ピリジン (196 mg, 1.2 mmol) を加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。減圧下にジオキサンを除き、残渣を6N HClでpH 5に酸性にした。生成物を酢酸エチルで抽出し、有機抽出物をMgSO4で乾燥し、溶媒を除いて、2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオン酸を得た。これは、更に精製することなく、次のステップで使用した。
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-プロピオン酸をDMF (5 mL) に溶解し、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル (142 mg, 1.2 mmol)、HATU (456 mg, 1.2 mmol) 及びNMM (0.44 mL, 4 mmol) を加えた。室温で2時間攪拌後、飽和NH4Cl及び酢酸エチルを加え、20分間攪拌を続けた。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除き、N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドをオイルとして得た。粗生成物は更に精製することなく、次のステップに使用した。
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2;2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(ピリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドを、MeOH (3 mL) に溶解し、オキソン(登録商標)(460 mg, 1.5 mniol) 水溶液 (3 mL) を加えた。室温で2時間攪拌後、溶媒を除き、残渣を酢酸エチルで抽出した。有機層をMgSO4で乾燥し、溶媒を減圧下に除いた。標題化合物をPrep-HPLCで精製した。
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ジフルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオンアミド (化合物23) の合成
(Boc-Cys-OH)2 (20 g, 45.4 mmol) 及び P(CH2CH2COOH)3 HCl (15.61 g, 54.47 mmol) のDMF (162 mL) に5 N KOH (109 mL) を20分かけてゆっくりと加えた。終夜攪拌後、2-ピコリルクロリド 塩酸塩 (22.34 g, 136.2 mmol) を1回で加え、反応混合物を室温で2.5時間攪拌した。溶液のpHを10 N HClで3に調整し、生成物を塩化メチレンで抽出した。併せた有機抽出物を飽和NaHCO3で洗浄し、MgSO4で乾燥し、濾過し、濃縮して、2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)プロピオン酸を、塩化メチレンとヘキサンの混合物から結晶化して、純粋な生成物 (13.70 g) を白色固体として得た。
2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)プロピオン酸 (3.12 g,3 10 mmol) を、メタノール (10 mL) 及びベンゼン (10 mL) の混合物に溶解した。トリメチルシリル-ジアゾメタン (10 mL, 2.0 Mへキサン溶液, 20 mM) をゆっくりと加えた。1時間後、溶媒を除去して、メチル 2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸エステルを黄色オイルとして得た。
メチル 2(R)-N-tert-ブトキシカルボニルアミノ-3-(ピリジン-2-イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸エステルをジオキサンに溶解し、3等量の4M HClジオキサンを加えた。室温で3時間攪拌後、溶媒を減圧下で除去し、メチル 2(R)-アミノ-3-(ピリジン-イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸エステル塩酸塩を吸湿性固体として得た。
メチル 2(R)-アミノ-3-(ピリジン-イルメチル-スルファニル)-プロピオン酸エステル塩酸塩 (1.31 g, 5 mmol)、2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エタノン (0.875 g)、DIPEA (2.39 g, 18.5 mmol) のジクロロメタン (20 mL) の混合物に、四塩化チタン (4.65 mmol) を5分かけて滴下した。周囲温度で3時間攪拌後、追加の四塩化チタン (0.3 mmol) を加えた。更に攪拌後、NaCNBH4 (0.973 g, 15.5 mmol) をメタノール(10 mL) で加えた。1時間後、反応混合物を酢酸エチル (200 mL) で希釈し、硫酸マグネシウムに注いだ。濾過及び濃縮後、残渣をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、メチル 3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオン酸エステル (640 mg, 1.59 mmol) を得た。
メチル 3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオン酸エステル (0.64 g, 1.59 mmol) のメタノール (9 mL) 溶液に、1N 水酸化ナトリウム (4.77 mL) を加えた。得られた溶液を周囲温度で2時間攪拌し、次いで、メタノールを減圧下に除いた。残渣を水及び酢酸エチルに分配した。水層を酢酸エチルで2回超抽出し、併せた有機層を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒の除去は、3-(ピリジン-2-イルメチルスルファニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸 (0.410 g, 1.06 mmol) をジアステレオマーの混合物である白色固体として得た。
N-(1シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-2-イルメタンスルホニル2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (0.200 g, 0.412 mmol) のジクロロメタン (5 mL) に、DIPEA (0.058 g, 4.53 mmol) を加え、軽い懸濁液を氷浴中で冷却した。Boc-無水物 (0.099 mg, 0.453 mmol) を1回で加え、得られた不透明溶液を周囲温度まで終夜暖めた。反応をEtOAcで100 mLに希釈し、有機相を重炭酸ナトリウム、及び飽和食塩水で1回抽出し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去して、[1(R)-(1-シアノシクロプロピル-カルバモイル)-2-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)エチル]-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)-エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.200 g) を白色固体として得た。これは、更に精製することなく次の反応に用いた。
-78℃に冷却した、0.5 Mのビス(トリメチルシリル)アミド カリウム(1.02 mmol)のトルエン溶液に、[1(R)-(1-シアノシクロプロピル-カルバモイル)-2-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)エチル]-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)-エチル]カルバミン酸 tert-ブチルエステル (0.2 g, 0.34 mmol) のTHF (2 mL) を加え、茶色溶液を-78℃で40分間攪拌した。MnBr2を固体で1回で加え、茶色の懸濁液を得た。30分間攪拌後、(PhSO2)2NF (0.304 g, 0.964 mmol) を固体で加え、反応混合物を-78℃で30分間攪拌し、次いで、終夜周囲温度まで暖めた。0.5 N HCl及びEtOAcで分配した後、有機相を重炭酸塩、飽和食塩水で抽出し、MgSO4で乾燥した。粗残渣をEtOAc/へキサン (0〜40% EtOAcのグラジエント)によるフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標題化合物を得た。MS: 519.2、(M-1) 543.1 (M+23)。N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロピオンアミドをジアステレオマー混合物として単離した。
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2-ジフルオロ-1(S)-4フルオロ-フェニルエチルアミノ)プロピオンアミド (化合物48) の合成
2(R)-アミノ-3-シクロプロピルメチルスルファニルプロパン-1-オール (4.9 g, 30.4 mmol)、ジフルオロアセトアルデヒド エチル ヘミアセタール (4.6 g, 36.5 mmol) 及びPPTS (415 mg) のトルエン (100 mL)溶液を、4時間、水を除くディーン・スタークで還流しながら加熱した。周囲温度まで冷却した後、溶液をシリカゲルパッドにより濾過し、濃縮してオイルを得た。溶出溶媒として1:1 (v/v) ヘキサン: ジエチルエーテルを用いて、オイルをシリカゲルカラムクロマトグラフィーにより更に精製した。好適な分画の濃縮により、4-シクロプロピルメチルスルファニルメチル-2-ジフルオロメチルオキサゾリジンのジアステレオマー混合物 (4.2 g) を透明オイルとして得た。
4-シクロプロピルメチルスルファニルメチル-2-ジフルオロメチルオキサゾリジン (2.08 g, 9.3 mmol) の無水THF (25 mL) の溶液を氷浴で冷却し、クロロトリメチルシラン (1.2 g, 1.4 mL) 及びリチウム ビス(トリメチルシラン)アミド (1.0 M テトラヒドロフラン溶液の11.2 mL) で処理した。反応混合物を、氷浴下で30分間冷却しながら攪拌し、次いで、60℃で1時間ゆっくりと加熱し、Eイミン異性体への完全な平衡を確実にした、(2-シクロプロピルメチルスルファニル-1-トリメチルシラニルオキシ-メチルエチル)-(2,2-ジフルオロエチリデン)アミンを含む反応混合物を室温まで冷却した。
4-フルオロブロモベンゼン (4.9 g, 27.9 mmol) の無水テトラヒドロフラン (55 mL) 溶液を、-78℃に冷却し、n-ブチルリチウム (2.5 Mへキサン溶液の11.15 mL)で処理し、15分攪拌した。パートAから得られた溶液を、-78℃で10分かけて、シリンジでこの反応混合物に移した。-78℃で2時間攪拌した後、2.5 N HCl水溶液 (10 mL) を添加し、次いで、反応混合物を室温まで暖め、室温で30分間攪拌した。水酸化カリウム (25%水溶液の9 mL)を加え、反応混合物を100 mLのジエチルエーテルで2回抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、濃縮し、溶出溶媒として20%酢酸エチル:80%へキサン (v/v) を用いてクロマトグラフィーに付した。好適な分画の濃縮により、3-シクロプロピルメチルスルファニル-2(R)-[2,2-ジフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]プロパン-1-オール (1.45 g) を透明オイルとして得た。
Tet. Lett. 1998 39(30) pp. 5323-5326に記載のようにして、H5IO6/CrO3のストック溶液を調製した。これは、H5IO6 (11.4 g, 50 mmol) 及びCrO3 (56 mg, 2.4 mol %) を無水アセトニトリルに溶解し、終夜攪拌することにより調製した。次の朝、855 μLの水をこのストック溶液に加え、更に10分間攪拌した。H5IO6/CrO3 (53 mL) のストック溶液を攪拌しながら0℃に冷却し、反応温度を0℃に維持するように、3-シクロプロピルメチルスルファニル-2(R)-[2,2-ジフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]プロパン-1-オール (1.45 g) のアセトニトリル (25 mL) 溶液を滴下した。4時間後、イソプロパノール (50 mL) を加えた。反応混合物を室温まで暖め、次いで濃縮した。得られた固体を酢酸エチル及び飽和KH2PO4水溶液に分配した。水層を無水MgSO4で乾燥した。溶媒の除去により、3-シクロプロピルメチルスルホニル-2(R)-[2,2,-ジフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-プロピオン酸 (0.95 g) を得た。
3-シクロプロピルメチルスルホニル-2(R)-[2,2,-ジフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-プロピオン酸 (0.95 g)、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル HCl塩 (400 mg) のDMF (5 mL) の溶液に、室温で、HATU (1.28 g) を加えた後、ジイソプロピルエチルアミン (1.68 g/ 2.26 mL) を加えた。室温で4時間攪拌した後、反応混合物を減圧下に濃縮し、次いで酢酸エチル及び飽和食塩水に分配した。併せた有機抽出物を無水MgSO4で乾燥し、減圧下で濃縮し、残渣を再結晶して精製して、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シアノプロピルメタンスルホニル-2-[2,2-ジフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-プロピオンアミドを無色結晶として得た (250 mg)。
N-(1シアノシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド(化合物1)の合成
4-トリフルオロメチルニコチン酸 (2 g, 10.4 mmol) をTHFに溶解し、BH3-THF 1.0 Mコンプレックス (50 mL, 50 mmol) をN2下で室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。6N HClをゆっくりと加え、反応をクエンチした。溶媒を減圧下で除き、水層をpH 5に調整し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、濾過し、減圧下に濃縮した。粗(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イル)メタノールをCH2Cl2に溶解し、SOCl2 (2.2 mL, 30 mmol) を室温で加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下に除き、粗3-クロロメチル-4-トリフルオロメチルピリジンを更に精製することなく使用した。
カテコールボラン (19.4 mL, 182 mmol) のジクロロメタン(15 mL) を、S-メチル CBS オキサザボロリジン (13 mL, 13 mmol) 及び2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (18.2 mL, 130.13mmol) のジクロロメタン溶液に、-78℃で30分で滴下し、-78℃で終夜攪拌した。反応混合物を4N HClのジオキサン (13 mL) の添加により-78℃でクエンチし、室温まで暖め、溶媒を減圧下で除いた。10% NaHSO3溶液 (200 mL) を加え、水層をヘキサンで抽出した。有機層を水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エタノール (20 g) を無色オイルとして得た (90% d.e.)。
NaH (11.87 g, 296.7 mmol) をN2下で0℃でEt2O (700 mL) に加え、2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エタノール (44.3 g, 228.2 mmol) のエーテル溶液をN2下で0℃で加えた。反応混合物を0℃で10分間攪拌した後、室温で1時間攪拌した。トリフルオロメタンスルホニルクロリド (50 g, 296.7 mmol) のEt2Oを、N2下、0℃で加え、反応混合物を0℃で10分間攪拌した後、室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下で除き、H2O (100 mL) をゆっくりと加えた。水層をヘキサンで抽出し、併せた有機層をMgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エチルエステル (70 g, 90% d.e) を無色オイルとして得た。
2-アミノ-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (78 g, 214.6 mmol) をCH2Cl2に溶解し、DIPEA (112 mL, 643.8mmol) を加え、反応混合物を室温で10分間攪した。トリフルオロメタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エチルエステル (70 g, 214.6 mmol) のCH2Cl2を加え、反応混合物を室温で終夜攪拌した。溶媒を減圧下で除き、残渣をEt2Oに溶解し、溶液を1N HCl、飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除去し、2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸及び2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸 (90 g, 90% d.e.) を黄色固体として得た。
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸及び2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸 (5.4 g, 10 mmol) の混合物をCH2Cl2に溶解し、TFA (3.1 mL, 40 mmol) 及びEt3SiH (3.2 mL, 20mmol) をN2下で0℃で加えた。反応混合物を室温まで暖め、2時間攪拌した。溶媒を減圧下に除き、残渣を120 mLの1N NaOHに溶解した。水層をヘキサンで洗浄し、更に精製することなく次のステップで使用した。この水溶液に、ジオキサン (120 mL)、3-クロロメチル-4-トリフルオロメチルピリジン (1.95 g, 10 mmol) 及びトリス(2-カルボキシエチル)ホスフィン塩酸塩 (280 mg, 1mmol) を加えた。反応混合物を室温で終夜攪拌した。ジオキサンを減圧下で除いた。水溶液をpH 3に調整し、酢酸エチルで抽出した。併せた有機層をMgSO4で乾燥し、減圧下で除いた。他のジアステレオマーの少量成分を含む、粗生成物2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチルスルファニル)-プロピオン酸を更に精製することなく次のステップに使用した。
2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメチルスルファニル)-プロピオン酸、1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩 (1.18 g, 10 mmol)、HATU ( 4.56g, 12 mmol) 及びNMM (4.4 mL, 40 mmol) をDMFに加え、反応混合物を室温で2時間攪拌した。飽和NH4Cl (10 mL) 及び酢酸エチル (10 mL) を加え、室温で20分間攪拌を続けた。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、粗生成物N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)-エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチルスルファニル)プロピオンアミドを更に精製することなく次のステップに使用した。
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(4-トリフルオロメチル-ピリジン-3-イルメチルスルファニル)-プロピオンアミドをCH3OH (10 mL) に溶解し、オキソン(登録商標)(10 mL H2O中に3 g, 10 mmol) の水溶液を加えた。反応混合物を室温で3時間攪拌した。溶媒を減圧下に除いた。水層を酢酸エチルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を減圧下に除き、粗生成物をprep-HPLCにより精製して、ジアステレオマー混合物から標題化合物を単離した。
5-メチルピリミジン (3.0 g, 31.9 mmol)、N-クロロコハク酸アミド (5.23 g, 39.2 mmol) 及び過酸化ベンゾイル (0.077 g, 0.319 mmol) を四塩化炭素 (100 mL) 中で混合した。懸濁液を還流して7時間加熱した。反応を冷却し、濾過し、濃縮し、最後に、溶出液として酢酸エチル/ヘキサンを用いるフラッシュクロマトグラフィーにより精製した。
商業的に入手可能な6-メチルピリジン-3-オール (500 mg)、トリフルオロアセトアルデヒド メチルヘミアセタール (715 mg) 及び炭酸カリウム (69 mg) をマイクロ波反応器中で、180℃で3分間、加熱した。反応混合物を酢酸エチル及び水に分配した。水層を酢酸エチルで抽出した。併せた有機層を無水硫酸ナトリウムで乾燥し、濾過し、濃縮した。粗生成物を1:1 ヘキサン:酢酸エチルを用いてシリカゲルクロマトグラフィーで精製し、酢酸エチル及びヘキサンから再結晶化して、627 mgの6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オールを得た。
6-メチル-2-(2,2,2-トリフルオロ-1-ヒドロキシエチル)ピリジン-3-オールを、参照例Aのステップ2に記載の方法により、トリフルオロ-メタンスルホン酸 2,2,2-トリフルオロ-1-(3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルエステルに変換した。
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(シクロプロピルメチルスルホニル)プロピオンアミド (化合物43) の合成
2,4-ジフルオロベンズアルデヒド (1.1 mL, 10.0 mmol) 及び (トリフルオロメチル)トリメチルシラン (1.77 mL, 12.0 mmol) をTHF (25 mL) に溶解し、次いで0℃に冷却した。ここに、1M TBAFのTHF (76 μL, 76 μmol) を加え、反応混合物を室温に暖めた。3.25時間後に、2.5M HCl (25 mL) を加えた。反応を1時間攪拌し、次いでエーテルで抽出した。有機層を飽和食塩水で洗浄し、Na2SO4で乾燥した。溶媒を減圧下で除き、2,2,2-トリフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタノール (2.5 g) をラセミ混合物として得た。
2,2,2-トリフルオロ-1-(2,4-ジフルオロフェニル)エタノール (1.36 g, 6.4 mmol) をジクロロメタン (25 mL) に溶解し、ジイソプロピルエチルアミン (DIPEA, 5 mL, 28.8 mmol) 加えた。得られた溶液を-78℃に冷却し、無水トリフルオロメタンスルホン酸 (1.81 g, 6.4 mmol) を加えた。1時間後に、反応を-15℃に暖め、2時間攪拌を続けた。次いで、S-トリチル-L-システイン (2.33 g, 6.4 mmol) を加え、反応混合物を終夜攪拌した。含水ワークアップの後、有機層をMgSO4で乾燥し、次いで酢酸エチル及び酢酸の組合せを用いてシリカにより濾過し、2(R)-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸のジアステレオマー混合物 (2.47 g) を得た。
2(R)-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]-3-トリチルッスルファ二ルプロピオン酸 (2.47 g, 4.4 mmol) を30% TFA/30% Et3SiH/40% CH2Cl2 v/v/v溶液 (5 mL) に溶解した。1時間攪拌後、トルエンを加え、全ての溶媒を減圧下で除いた。2.7 M NaOHを用いて、塩基性の含水ワークアップを行った。トルエン層に、P(CH2CH2COOH)3塩酸塩 (126 mg, 0.44 mmol) 及びシクロプロピルメチルブロミド (427 μL, 4.4 mmol) を加えた。終夜攪拌後、酸性の含水ワークアップを行った。有機層を飽和食塩水で洗浄し、MgSO4で乾燥した。溶媒を除き、3-シクロプロピルメチルスルファニル-2(R)-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]プロピオン酸のジアステレオマー混合物 (1.25 g) を得た。
3-シクロプロピルメチルスルファニル-2(R)-[1-(2,4-ジフルオロフェニル)-2,2,2-トリフルオロエチルアミノ]プロピオン酸 (1.25 g, 3.4 mmol)、HATU (1.29 g, 3.4 mmol)、DIPEA (1.48 mL, 8.5 mmol) 及び1-アミノシクロプロパンカルボニトリル塩酸塩 (403 mg, 3.4 mmol) をNMP (20 mL) に溶解した。終夜攪拌後、水 (7.9 mL)に溶解したオキソン (商標) (3.14 g, 5.1 mmol) を加えた。1時間後、更にオキソン (商標) (3.14 g, 5.1 mmol) を加え、反応混合物を終夜攪拌した。水を更に加えて、溶液から生成物を沈殿させた。0.1 mM HCl及びアセトニトリル系を用いて、C18 RP-HPLCにより沈殿を精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルアミノ]-3-(シクロプロピルメチルスルホニル)プロピオンアミド 及び N-(1-シアノシクロプロピル)-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3-(2,4-ジフルオロフェニル)エチルアミノ)-3-(シクロプロピルメチルスルホニル)-プロピオンアミドのジアステレオマー混合物 (約250 mg)を得た。
N-(1-シアノシクロプロピル)- -3-(シアノプロピルメタンスルホニル)2(iJ)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]プロピオンアミド (化合物 54)の合成
1-ブロモ-4-フルオロエベンゼン (16.5 mL, 0.15 mol) の無水THF (200 mL) 溶液に、-78℃で、2,2,3,3,3-ペンタフルオロプロピオン酸 エチルエーテル (14.4 g, 75 mmol) をゆっくりと加えた。-78℃で4時間攪拌後、エチルエーテル (200 mL) 及び飽和NH4Cl溶液 (100 mL) を加えた。得られた混合物を分液漏斗に入れ、振盪し、有機相を分離した。飽和食塩水で洗浄後、溶液を硫酸マグネシウムで乾燥した。溶液を回転式エバポレータ(rotovapor)で濃縮し、残渣を蒸留により精製し、2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オンを得た。
2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル) プロパン-1-オン (13.0 g, 53 mmol) の1:1のジクロロメタン及びトルエンの混合物 (160 mL) 溶液に、室温で、1 Mの/S-メチル-CBS-オキサザボロリジンのトルエン溶液 (5.3 mL, 5.3 mmol) を室温で加えた。反応混合物を-78℃に冷却し、カテコールボラン (7.62 g, 63 mmol) を加えた。-78℃で7時間攪拌後、4 MのHClジオキサン (18 mL) を加えた。反応混合物を室温まで暖め、水 (5 mL) を加え、5分間攪拌し、メタ重亜硫酸ナトリウムの10%溶液 (25 mL) を加えた。不均一な混合物を15分間攪拌し、固体を濾過により分離した。溶液を回転式エバポレータ(rotovap)で濃縮し、ジクロロメタンを除き、次いで残渣をヘキサン(100 mL)で希釈した。得られた溶液をメタ重亜硫酸ナトリウムの10%溶液 (100 mL) 及び飽和食塩水 (100 mL) で洗浄した。硫酸マグネシウムで乾燥後、溶液を濃縮し、溶出液としてジクロロメタンを用いて粗生成物をシリカゲルカラムで精製し、(R)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)プロパン-1-オールをオイルとして得た (12.01 g)。
NaHオイルの60%懸濁 (2.35 g, 58.8 mmol) をヘキサンで数回洗浄し、無水エチルエーテル (100 mL)に懸濁した後、(R)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロ-フェニル)プロパン-1-オール (12.0 g, 49 mmol) のエーテル (20 mL) を室温でゆっくりと加えた。15分間攪拌後、反応混合物を0℃で冷却し、トリフルオロメチルスルホニルクロリド (12.38 g, 73.7 mmol) を加えた。反応混合物を0℃で1時間30分間攪拌し、次いで、減圧下で濃縮し、ヘキサン (100 mL) で希釈した。反応混合物を飽和NaHCO3、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒を回転式エバポレータ(rotovapor)で除いた後、トリフルオロ-メタンスルホン酸 (R)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)プロピルエステルを無色オイルとして得た (16.0 g)。
L-トリチル-システイン (15.45 g, 42 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (29.3 mL, 168 mmol) のジクロロメタン (350 mL) 溶液に、トリフルオロメタンスルホン酸 (R)-2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)-プロピルエステル (16.0 g, 42 mmol) のジクロロメタン (20 mL) 溶液を室温で加えた。反応混合物を20時間攪拌し、濃縮した。残渣を酢酸エチル (300 mL)に溶解した。有機相を冷1N HCl (100 mL)、飽和食塩水で洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥した。溶媒濃縮後、1:2のEA/ヘキサン混合物を用いて、粗生成物をフラッスカラムクロマトグラフィーにより精製し、2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-3-トリチルスルファニル-プロピオン酸をオイルとして得た (6.93 g)。
2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-3-トリチルスルファニルプロピオン酸 (6.92 g, 12 mmol) のジクロロメタン (10 mL) の溶液に、トリチルシラン (3.73 mL, 23.4 mmol) 及びTFA (3.61 mL, 46.9 mmol) を室温で加えた。反応混合物を4時間攪拌した。溶媒及び揮発性物質を回転式エバポレータで濃縮し、ベンゼンを残渣に加え、混合物を再度濃縮して、過剰なTFAの完全に除去した。残渣を1 N NaOH (50 mL) に溶解し、ヘキサンで抽出した。得られた溶液に、P(CH2CH2CO2H)3-HCl (0.343 g, 1.2 mmol) を加え、2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-3-メルカプトプロピオン酸の0.2 Mストック溶液を得た。
2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-3-メルカプトプロピオン酸の0.2 Mストック溶液のNaOH (10 mL, 2 mmol)に、シクロプロピルメチルブロミド (0.270 g, 2 mmol)を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌した後、pH 2〜3まで1 M HCl溶液を加えた。反応混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、3-シクロプロピルメタンスルファニル-2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]-プロピオン酸をフォームとして得た (0.678 g)。
3-シクロプロピルメタンスルファニル-2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]-プロピオン酸 (0.670 g, 1.67 mmol) のDMF (3 mL) 溶液に、1-アミノ-シクロプロパンカルボニトリル塩酸塩 (0.236 g, 3 mmol)、HATU (0.760 g, 2 mmol) 及びジイソプロピルエチルアミン (0.87 mL, 5 mmol) を加えた。4時間攪拌後、反応混合物を酢酸エチル (20 mL) で希釈し、次いで飽和NaHCO3 (10 mL)、水 (10 mL) 及び飽和食塩水 (10 mL) で洗浄した。粗溶液を硫酸ナトリウムで乾燥した。溶媒の濃縮後、1:1のEA/へキサンの混合物を用いて粗オイルをフラッシュクロマトグラフィーで精製し、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルエタンスルファニル-2(R)-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミドを薄黄色固体として得た (0.558 g)。
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルエタンスルファニル-2(R)-(3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド (0.540 g, 1.16 mmol) のN-メチルピロリジノン (4 mL)の溶液に、オキソン (1.06 g, 1.74 mmol) の水溶液 (3.8 mL) を室温で加えた。不均一な混合物は、室温で終夜攪拌した。0℃で冷却後、水 (20 mL) を加え、混合物を15分間攪拌した。固体を濾過により分離し、新鮮水で洗浄した。溶出液としてEA/Hの混合物を用いて粗固体をフラッシュクロマトグラフィーで精製し、標題化合物を白色固体として得た (0.105 g, 19%)。1H NMR (DMSO-d6): δ 8.94 (1H, s), 7.44 (2H, dd), 7.22 (2H, t), 4.53 (1H, m), 3.68 (1H, q), 3.66 (1H, m), 3.30 (2H, m), 3.12 (2H, m), 1.30 (2H, m), 1.00 (1H, m), 0.90 (1H, m), 0.58 (2H, m), 0.47 (1H, m), 0.30 (2H, m)。 LC/MS, M+l: 498.4, M-1: 496.3。
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-[2,2,3,3,3- ペンタフルオロ-1(S)-(4フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]プロピオンアミド (化合物50)の合成
3-メルカプト-2(R)-[2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1-(S)-(4-フルオロフェニル)プロピルアミノ]-プロピオン酸の0.2 Mストック溶液のNaOH (10 mL, 2 mmol) に、2-クロロメチルピリジン (0.328 g, 2 mmol) 及び1 NのNaOH溶液 (1 mL) を加えた。反応混合物を室温で5時間攪拌後、1 M HCl溶液をpH 5〜6まで加えた。混合物を酢酸エチルで抽出し、併せた有機抽出物を飽和食塩水で洗浄し、硫酸ナトリウムで乾燥し、濃縮し、N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルファニル)-2(R)-[3,3,3,2,2-ペンタフルオロ-1(S)-(4-フルオロ-フェニル)プロピルアミノ]-プロピオンアミドをフォームとして得た (0.692 g)。これは、上の実施例6に記載の標題化合物に変換した。
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド(化合物35)の合成
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド(化合物28)の合成
N-(1-シアノシクロプロピル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1(R)-(4-フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-4-(ピリジン-2-イルスルホニル)ブチラミドの合成
3(S)-アミノジヒドロフラン-2-オン (12.4 g, 68.2 mmol) をジオキサン (136 mL) を加え、1N NaOH (136 mL) を加え、透明な溶液を得た。反応混合物を氷-水浴で冷却し、Boc-無水物 (16.35 g, 74.9 mmol) を数回に分けて加えた。反応混合物を周囲温度に暖め、約150 mLに濃縮した後、酢酸エチル (150 mL) を加えた。反応混合物を濃KHSO4水溶液でpH 4まで酸性にした後、有機層を分離し、濃縮し、(2-オキソテトラヒドロ-フラン-3(R)-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステルを白色固体として得た。これは更に精製することなく使用した。
厚壁管中で、透明なナトリウム金属 (0.205 g, 8.95 mmol) を無水メタノール (20 mL) に数回に分けて加えた。金属が全て溶解するまで懸濁液を無水窒素下で攪拌し、次いでピリジン-2-チオール (1.0 g, 8.95 mmol) を加えた。20分間攪拌した後、(2-オキソテトラヒドロ-フラン-3(R)-イル)-カルバミン酸 tert-ブチルエステル (1.8 g, 8.95 mmol) を固体で加え、管に蓋をし、100℃まで16時間加熱した。反応混合物を濃縮し、次いでフラッシュクロマトグラフィー(溶出液として、MeOH、CH2Cl2)により精製し、2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸 (0.75 g) を透明オイルとして得た。
2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-4-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸 (0.75 g, 2.40 mmol) のメタノール (16 mL) 及びトルエン (50 mL) 溶液に (トリメチルシリル)ジアゾメタン (3.12 mmol) の2.0 M溶液を滴下した。3時間後、反応混合物を濃縮し、メチル 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸エステルをオイル状残渣として得た。これは更に精製することなく使用した。
メチル 2(S)-tert-ブトキシカルボニルアミノ-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸エステル (0.75 g, 2.4 mmol) のTHF (5 mL) 溶液に、メタンスルホン酸 (6.9 g, 7.2 mmol) を1回で加えた。溶液を16時間攪拌し、粗反応混合物を濃縮し、メチル 2(S)-アミノ-4-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸エステルをメシラート塩として得た。これは、次のステップに直接用いた。
メチル 2(S)-アミノ-4-(ピリジン-2-イルスルファニル)酪酸エステル (0.610 g, 2.33 mmol)、2,2,2,4'-テトラフルオロアセトフェノン (0.393 g, 2.05 mmol) 及びDIPEA (1.24 g, 9.63 mmol) をCH2Cl2 (10 mL)中で混合した。TiCl4 (1.90 mmol,CH2Cl2溶液) を5分間かけて滴下した。得られた濃色溶液を3時間攪拌した。その間に、水素化シアノホウ素ナトリウム (6.35 mmol) のメタノール (5 mL) を1回で加えた。そして、茶色溶液を更に45分間攪拌した。反応混合物を酢酸エチルで希釈し、MgSO4床に注ぎ、濾過した。濃縮及びフラッシュクロマトグラフィー (50% 酢酸エチル/ヘキサン) による精製により、4-(ピリジン-2-イルスルファニル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-酪酸メチルエステルをジアステレオマー混合物として得た。
4-(ピリジン-2-イルスルファニル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4フルオロ-フェニル)エチルアミノ]-酪酸メチルエステルをメタノール (2 mL) に溶解し、1N NaOH (1.2 mL) を加えた。2時間攪拌後、メタノールを除き、水層をpH 5まで酸性にした。酢酸エチルで抽出した後、有機層を乾燥し、濃縮し、4-(ピリジン-2-イルスルファニル)-2(S)-[2,2,2-トリフルオロ-1-(4-フルオロフェニル)エチルアミノ]酪酸をオイルとして得た、上記のようにして標題化合物に変換した。MS (485.5 M+1)。
例 1
カテプシンBアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, N,N-ビス(2-ヒドロキシエチル)-2−アミノエタンスルホン酸 (BES)、50 mM (pH 6); ポリオキシエチレンソルビタンモノラウリン酸塩, 0.05%; 及びジチオトレイトール (DTT), 2.5 mMを含む)に入れて希釈した。ヒトカテプシンB (0.025 pmol,25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-FR-AMC (20 nmol,25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法(λ 460 nm)で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
カテプシンKアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及びDTT, 2.5 mMを含む)に入れて希釈した。ヒトカテプシンK (0.0906 pmol,25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-AMC (4 nmol,25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法(λ 460 nm)で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
カテプシンLアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 及びDTT, 2.5 mMを含む)に入れて希釈した。ヒトカテプシンL (0.05 pmol,25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol,25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法(λ 460 nm)で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
カテプシンSアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 及びNaCl, 100 mM; β-メルカプトエタノール, 2.5 mM; 及びBSA,0.01%を含む)に入れて希釈した。ヒトカテプシンF (0.05 pmol,25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Val-Val-Arg-AMC (4 nmol,10% DMSOを含む25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法(λ 460 nm)で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
カテプシンFアッセイ
10 μLのジメチルスルホキシド (DMSO) 中で、様々な濃度の試験化合物の溶液を調製し、アッセイ緩衝液 (40 μL, MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 及びNaCl, 100 mM; DTT, 2.5 mM; 及びBSA,0.01%を含む)に入れて希釈した。ヒトカテプシンF (0.1 pmol,25 μLのアッセイ緩衝液中) を当該希釈に加えた。アッセイ溶液を振盪プレート上で5〜10秒間混合し、覆い、室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC (2 nmol,10% DMSOを含む25 μLのアッセイ緩衝液) をアッセイ溶液に加え、5分間、加水分解を分光光度法(λ 460 nm)で追った。標準的な数学モデルを用いて、酵素進行曲線から、見掛け阻害定数 (Ki) を計算した。
例 1
式(I)の化合物を含む代表的医薬製剤。
経口製剤
式(I)の化合物 10〜100 mg
クエン酸一水和物 105 mg
水酸化ナトリウム 18 mg
香料
水 100 mLに定量
式(I)の化合物 0.1〜10 mg
デキストロース一水和物 等張をつくるために定量
クエン酸一水和物 1.05 mg
水酸化ナトリウム 0.18 mg
注射用水 1.0 mLに定量
式(I)の化合物 1%
微晶性セルロース 73%
ステアリン酸 25%
コロイド状シリカ 1%
Claims (2)
- 下記式(I):
R1及びR2は、R1及びR2が結合する炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成し;
R3は、4-CF3-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ピリダジン-3-イルメタンスルホニルメチル、2-CF3-フラン-5-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-5-イルメタンスルホニルメチル、2-CH3-チアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジン-4-イルメタンスルホニルメチル、2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル-メチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニルメチル、2-CF3-ピリジン-5-イルメタンスルホニルメチル、4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニルメチル、2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)-エタンスルホニルメチル、5-オキソピロリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、2-F-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、3-CH3-オキセタン-3-イルメタンスルホニル-メチル、2-フェニルエタンスルホニルメチル、フルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、フルオロ-ピラジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ジフルオロ-ピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノリン-2-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-メチルプロピル-スルホニルメチル、2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、キノリン-3-イルメタンスルホニルメチル、4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニルメチル、2-CF3-フェニルメタンスルホニルメチル、2-CF3O-フェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、2-ピリジン-3-イルエタンスルホニルメチル、キノリン-8-イルメタンスルホニルメチル、5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール-4-イルメタンスルホニルメチル、4-メチル-2-フェイル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2-シアノフェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、キノキサリン-2-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニルメチル、2,6-ジクロロ-フェニルメタンスルホニルメチル、3-メトキシカルボニル-フラン-2-イルメタンスルホニルメチル、5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2,2-ジメチルプロピルスルホニルメチル、エタンスルホニルメチル、メタンスルホニルメチル、プロパン-1-スルホニルメチル、1H-インドール-2-イルメタンスルホニルメチル、2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニルメチル、2,2,2-トリフルオロエタンスルホニルメチル、ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニルメチル、2-tert-ブチル-[1.3.4]シアジアゾール-5-イルメタンスルホニルメチル、2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2-ピリジン-2-イルエタンスルホニルメチル、1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニルメチル、ベンズイソオキサゾール-3-イルメタンスルホニルメチル、テトラヒドロピラン-4-イルメタン-スルホニルメチル、又は1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニルメチルであり;
R4は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでR4における芳香族環は、場合により、アルキル、ハロ及びヒドロキシから独立に選ばれる、1、2又は3つのRfにより置換される;
R4’は、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル又は1,1,2,2,2-ペンタフルオロエチルである、但し:
(a) R3 が、シクロプロピルメタンスルホニルメチル又はピリジン-2-イルメタンスルホニルメチルであり、かつR4 が、フェニル、4-ヒドロキシフェニル、3-ブロモフェニル、4-フルオロフェニル、3-クロロ-4-ヒドロキシフェニル、3,4-ジフルオロフェニル、又は3,4,5-トリフルオロフェニルである時、R 4’は、トリフルオロメチル又はジフルオロメチルでない;
(b) R3 が、シクロプロピルメタンスルホニルメチルであり、かつR4 が、フラン-2-イル、インドール-3-イル、チオフェン-2-イル、1-メチルピロール-2-イル、ピリジン-2-イル、チオフェン-3-イル、又は1-オキソ-1-メチルピロール-2-イルである時、R 4’は、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルでない。]
で表される化合物、又はその薬学的に許容される塩。 - 以下:
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-トリフルオロメチルピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリダジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフラン-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリミジン-5-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル エチルアミノ) プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルチアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-4-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリミジン-4-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1-オキソピロール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-ピリジン-3-イルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルピリジン-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-[1.2.4]-トリアゾール-1-イルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(2-オキソ-2,3-ジヒドロベンズイミダゾール-1-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-オキソ-ピロリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノプロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-フルオロピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノプロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メチルオキセタン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-フェニルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3,3,3-トリフルオロプロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2 -トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(フルオロピラジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ジフルオロピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾ[1.2.5]チアジアゾール-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンゾチアゾール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-メチルプロピルスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロブチルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4-ジフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4,4,4-トリフルオロブチル-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリトリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-3-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノリン-8-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチル-3-フェニルイソオキサゾール4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(4-メチル-2-フェニル-[1.2.3]トリアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-シアノフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2-ジフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-2-クロロピリジン-5-イルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(キノキサリン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロピラン-2RS-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,6-ジクロロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(3-メトキシカルボニルフラン-2RS-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(5-メチルイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,2-ジメチルプロピルスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(R)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(エタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,5-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,6-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(メタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(プロパン-1-スルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1H-インドール-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2- フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-3,4-ジフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-[2-(1H-インドール-3-イル)エタンスルホニル]-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(テトラヒドロピラン-4-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-オキソピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ピリジン-2-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(シクロプロピルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(R)-2,3,4-トリフルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,2,2-トリフルオロエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-2-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-シクロプロピルメタンスルホニル-2(R)-[2,2,2-トリフルオロ-1(RS)-(3-ヒドロキシ-6-メチル-ピリジン-2-イル)-エチルアミノ]-プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-tert-ブチル-[1.3.4]-チアジアゾール-5-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2,4,6-トリフルオロフェニルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(2-ピリジン-2-イルエタンスルホニル)-2(R)-(2,2,3,3,3-ペンタフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルプロピルアミノ)プロピオンアミド;
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(1-エチル-2,5-ジオキソピロリジン-3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニル-エチルアミノ)プロピオンアミド; 及び
N-(1-シアノシクロプロピル)-3-(ベンズイソオキサゾール3-イルメタンスルホニル)-2(R)-(2,2,2-トリフルオロ-1(S)-4-フルオロフェニルエチルアミノ)プロピオンアミドからなる群より選ばれる、請求項1記載の化合物、又はその薬学的に許容される塩。
Applications Claiming Priority (3)
Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
---|---|---|---|
US66413905P | 2005-03-22 | 2005-03-22 | |
US60/664,139 | 2005-03-22 | ||
PCT/US2006/010640 WO2006102535A2 (en) | 2005-03-22 | 2006-03-22 | Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors |
Publications (3)
Publication Number | Publication Date |
---|---|
JP2008534510A JP2008534510A (ja) | 2008-08-28 |
JP2008534510A5 JP2008534510A5 (ja) | 2009-05-07 |
JP5215167B2 true JP5215167B2 (ja) | 2013-06-19 |
Family
ID=37024641
Family Applications (1)
Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
---|---|---|---|
JP2008503199A Expired - Fee Related JP5215167B2 (ja) | 2005-03-22 | 2006-03-22 | システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物 |
Country Status (6)
Country | Link |
---|---|
US (2) | US7893093B2 (ja) |
EP (1) | EP1866277B1 (ja) |
JP (1) | JP5215167B2 (ja) |
CA (1) | CA2602112A1 (ja) |
MX (1) | MX2007011739A (ja) |
WO (1) | WO2006102535A2 (ja) |
Families Citing this family (7)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP5472638B2 (ja) * | 2008-03-18 | 2014-04-16 | 日産化学工業株式会社 | 1−(置換フェニル)−1−置換シリルエーテル、アルコールまたはケトンの製造方法および中間体 |
CN102264695B (zh) * | 2008-11-13 | 2014-11-05 | 维罗贝股份有限公司 | 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基化合物 |
US7893099B2 (en) * | 2009-06-11 | 2011-02-22 | Hoffman-La Roche Inc. | Cyclopentane derivatives |
US20120101053A1 (en) * | 2009-06-22 | 2012-04-26 | Cameron Black | Cathepsin cysteine protease inhibitors for the treatment of various diseases |
EP2814822B1 (en) * | 2012-02-17 | 2016-04-20 | F.Hoffmann-La Roche Ag | Novel pyrrolidine derivatives |
EP3174879B1 (en) * | 2014-08-01 | 2018-07-18 | Boehringer Ingelheim International GmbH | Substituted oxetanes and their use as inhibitors of cathepsin c |
US20220193048A1 (en) | 2019-04-05 | 2022-06-23 | Universite De Bretagne Occidentale | Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning |
Family Cites Families (35)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
JP3599287B2 (ja) | 1993-04-28 | 2004-12-08 | 三菱化学株式会社 | スルホンアミド誘導体 |
ID24931A (id) | 1997-11-05 | 2000-08-31 | Novartis Ag | Dipeptida nitril |
US6685572B2 (en) | 1998-07-22 | 2004-02-03 | Ntn Corporation | Power transmission mechanism |
CA2360740A1 (en) * | 1999-03-02 | 2000-09-08 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s |
BR0009043A (pt) | 1999-03-15 | 2002-01-08 | Axys Pharm Inc | Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença |
US6506733B1 (en) * | 1999-03-15 | 2003-01-14 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Compounds and compositions as protease inhibitors |
US6420364B1 (en) | 1999-09-13 | 2002-07-16 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
SK286463B6 (sk) | 1999-09-13 | 2008-10-07 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Spiroheterocyklické zlúčeniny, spôsob ich výroby,farmaceutický prostriedok s ich obsahom a ich použitie |
WO2001019808A1 (en) * | 1999-09-16 | 2001-03-22 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Chemical compounds and compositions and their use as cathepsin s inhibitors |
ATE387199T1 (de) | 2000-01-06 | 2008-03-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren |
AU2001245764A1 (en) | 2000-03-15 | 2001-09-24 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Novel compounds and compositions as protease inhibitors |
US7012075B2 (en) | 2001-03-02 | 2006-03-14 | Merck & Co., Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
SE521652C2 (sv) | 2001-03-15 | 2003-11-25 | Canag Diagnostics Ab | En skivepitelcellcancerrelaterad fusionsgen och motsvarande fusionsprotein |
NZ528944A (en) | 2001-06-01 | 2007-09-28 | Axys Pharm Inc | Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors |
MXPA04002282A (es) | 2001-09-14 | 2005-03-07 | Axis Pharmaceutical Inc | Nuevos compuestos y preparaciones como inhibidores de la catepsina. |
AU2002340031A1 (en) | 2001-10-02 | 2003-04-14 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
DE60225316T2 (de) * | 2001-11-13 | 2009-02-26 | AXYS Pharmaceuticals, Inc., South San Francisco | Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer |
PT1482924E (pt) * | 2002-03-05 | 2008-08-27 | Axys Pharm Inc | Inibidores de proteases da cisteína catepsina |
JP2006506326A (ja) | 2002-05-14 | 2006-02-23 | アキシーズ ファーマシューティカルズ インク. | システインプロテアーゼ阻害剤 |
US7101880B2 (en) * | 2002-06-24 | 2006-09-05 | Schering Aktiengesellschaft | Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors |
EP1551823A1 (en) | 2002-10-08 | 2005-07-13 | Merck Frosst Canada Inc. | 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis |
US7326719B2 (en) | 2003-03-13 | 2008-02-05 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cathepsin S inhibitors |
JP2006526657A (ja) * | 2003-06-04 | 2006-11-24 | アクシス ファーマシューティカルズ | システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物 |
JP2007503401A (ja) | 2003-08-27 | 2007-02-22 | メルク フロスト カナダ リミテツド | カテプシン阻害剤 |
CA2521811A1 (en) * | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors |
CA2539306A1 (en) | 2003-09-18 | 2005-03-31 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors |
AU2004284089B2 (en) | 2003-10-24 | 2009-11-26 | Aventis Pharmaceuticals Inc. | Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors |
JP2007513972A (ja) | 2003-12-11 | 2007-05-31 | アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド | 低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる免疫応答を治療するためのカテプシンsインヒビターの使用 |
US20070105892A1 (en) | 2003-12-23 | 2007-05-10 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Amidino compounds as cysteine protease inhibitors |
AU2005210631A1 (en) | 2004-01-30 | 2005-08-18 | Schering Aktiengesellschaft | Silinane compounds as cysteine protease inhibitors |
AU2005287048A1 (en) * | 2004-09-17 | 2006-03-30 | Bayer Schering Pharma Aktiengesellschaft | Polymorphs of the cysteine protease inhibitor N- (1-cyanocyclopropyl)-3-cyclopropylmethansulfonyl-2 (R) - (2,2,2-trifluoro-1 (S) - (4-fluorophenyl) ethylamino) propionamide |
BRPI0515470A (pt) | 2004-09-17 | 2008-07-22 | Schering Ag | processos e intermediários para preparação de inibidores de cisteìna protease |
AR055283A1 (es) * | 2004-11-23 | 2007-08-15 | Merck Frosst Canada Ltd | Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina |
US8013186B2 (en) * | 2004-12-01 | 2011-09-06 | Virobay, Inc. | Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors |
JP5154944B2 (ja) * | 2004-12-02 | 2013-02-27 | ビロベイ,インコーポレイティド | システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物 |
-
2006
- 2006-03-22 MX MX2007011739A patent/MX2007011739A/es not_active Application Discontinuation
- 2006-03-22 JP JP2008503199A patent/JP5215167B2/ja not_active Expired - Fee Related
- 2006-03-22 EP EP06739439.5A patent/EP1866277B1/en active Active
- 2006-03-22 WO PCT/US2006/010640 patent/WO2006102535A2/en active Application Filing
- 2006-03-22 CA CA002602112A patent/CA2602112A1/en not_active Abandoned
- 2006-03-22 US US11/909,053 patent/US7893093B2/en active Active
-
2011
- 2011-01-12 US US13/005,361 patent/US20110281879A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Publication number | Publication date |
---|---|
WO2006102535A3 (en) | 2007-01-11 |
MX2007011739A (es) | 2008-03-14 |
EP1866277A2 (en) | 2007-12-19 |
US20080287446A1 (en) | 2008-11-20 |
CA2602112A1 (en) | 2006-09-28 |
WO2006102535A2 (en) | 2006-09-28 |
EP1866277A4 (en) | 2011-02-16 |
US7893093B2 (en) | 2011-02-22 |
JP2008534510A (ja) | 2008-08-28 |
EP1866277B1 (en) | 2014-06-25 |
US20110281879A1 (en) | 2011-11-17 |
Similar Documents
Publication | Publication Date | Title |
---|---|---|
JP4991295B2 (ja) | システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキルを含む化合物 | |
JP5209466B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としてのアルファケトアミド化合物 | |
JP5215167B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物 | |
US8013186B2 (en) | Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors | |
US8367732B2 (en) | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors | |
JP2008533205A (ja) | システインプロテアーゼインヒビターとしてのαケトアミド化合物 | |
TWI483720B (zh) | 做為半胱胺酸蛋白酶抑制劑之含二氟基化合物 | |
EP1819667B1 (en) | Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors | |
JP5540004B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物 | |
JP5497732B2 (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物 |
Legal Events
Date | Code | Title | Description |
---|---|---|---|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20090323 |
|
A621 | Written request for application examination |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A621 Effective date: 20090323 |
|
A711 | Notification of change in applicant |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A711 Effective date: 20100129 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A821 Effective date: 20100129 |
|
A977 | Report on retrieval |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A971007 Effective date: 20120125 |
|
A131 | Notification of reasons for refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A131 Effective date: 20120131 |
|
A601 | Written request for extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A601 Effective date: 20120427 |
|
A602 | Written permission of extension of time |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A602 Effective date: 20120509 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20120731 |
|
A02 | Decision of refusal |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A02 Effective date: 20120904 |
|
A521 | Request for written amendment filed |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A523 Effective date: 20121226 |
|
A911 | Transfer to examiner for re-examination before appeal (zenchi) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A911 Effective date: 20130109 |
|
TRDD | Decision of grant or rejection written | ||
A01 | Written decision to grant a patent or to grant a registration (utility model) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A01 Effective date: 20130129 |
|
A61 | First payment of annual fees (during grant procedure) |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: A61 Effective date: 20130228 |
|
R150 | Certificate of patent or registration of utility model |
Ref document number: 5215167 Country of ref document: JP Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R150 |
|
FPAY | Renewal fee payment (event date is renewal date of database) |
Free format text: PAYMENT UNTIL: 20160308 Year of fee payment: 3 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
R250 | Receipt of annual fees |
Free format text: JAPANESE INTERMEDIATE CODE: R250 |
|
LAPS | Cancellation because of no payment of annual fees |