JP4988589B2 - システインプロテアーゼインヒビターとしてのハロアルキル含有化合物 - Google Patents
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Description
本発明は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンB, K, L, F及びSのインヒビターであり、そして従って、それらのプロテアーゼにより介在される疾病の処理において有用である化合物に向けられる。本発明は、それらの化合物を含んで成る医薬組成物、及びそれらの調製方法に向けられる。
システインプロテアーゼは、酵素の触媒部位におけるシステイン残基の存在により特徴づけられる種類のペプチダーゼを表す。システインプロテアーゼは、タンパク質の通常の劣化及びプロセッシングに関連している。しかしながら、高められた発現又は増強された活性化の結果としてのシステインプロテアーゼの異常活性が、病理学的結果を有する。これに関しては、一定のシステインプロテアーゼが、多くの疾病状態、例えば関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症及び他の疾病に関連している。例えば、高められたカテプシンBレベル及び酵素の再分布が腫瘍に見出され;従って、腫瘍浸潤及び転移における酵素の役割を示唆する。さらに、異常カテプシンB活性が、リウマチ様関節炎、変形性関節炎、プネウモシスチス・カリニ(pneumocystis carinii)、急性膵炎、炎症性気道疾患、及び骨及び関節障害のような疾病状態に包含される。
1つの観点においては、本発明は、下記式(I):
R2は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、又は−アルキレン−X−R9(ここでXは-O-、-NR10-、-CONR11-、-S(O)n1-、-NR12CO-、-CO-、 又は-C(O)O-であり、n1は0〜2であり、そしてR10、 R11及びR12は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである)であり、そしてR9は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、ここでR2における芳香族又は脂環式環が、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択された、1,2又は3個のRaにより任意に置換され、そしてさらに、Raにおける芳香族又は脂環式環が、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ、又はアルコキシカルボニルから独立して選択された、1又は2個の置換基により任意に置換され;又は
R4は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレン−X1−R22[ここで、X1は、-NR23-、-O-、 -S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、-CONR23- 、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、 -OCONR23-、-NR23CONR24-、又は-NR23SO2NR24-(ここで、個々のR23及びR24は独立して、水素、アルキル又はアシルであり、そしてn3は0〜2)であり、R22は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルである]であり、ここで−アルキレン−X1−R22における前記アルキレン鎖は、1〜6個のハロにより任意に置換され、そしてR4における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、1,2又は3個のRdにより任意に置換され;又は
R5は、水素又はアルキルであり;
第3の観点においては、本発明は、治療的に有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び1又は複数の適切な賦形剤を含んで成る医薬組成物を動物に投与することを含んで成る、カテプシンSにより介在される動物における疾病の処理方法に向けられる。
第5の観点においては、本発明は、式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩を、患者に投与することを含んで成る、免疫応答、好ましくは有害な免疫応答を患者において引き起こす治療を受ける患者の処理方法に向けられる。好ましくは、免疫応答は、MHCクラスII分子により介在される。本発明の化合物は、治療の前、同時に又は後に投与され得る。好ましくは、治療は、生物製剤による処理を包含する。好ましくは、治療は、小分子による処理を包含する。
第6の観点においては、本発明は、治療的有効量の式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩を、処理の必要な動物に投与することを含んで成る、動物への生物製剤の投与により引き起こされる、動物における免疫応答を処理するための方法に向けられる。
第8の観点においては、本発明は、個人において生物製剤により引き起こされる免疫応答を処理するために、生物製剤、及び式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩により、処理を受ける個人を予防的に処理するための方法に向けられる。
第10の観点においては、本発明は、式(I)の化合物又は医薬的に許容できるその塩と共に生物製剤を動物に投与することを含んで成る、動物における生物製剤の効能を改良するための方法に向けられる。
定義:
特にことわらない限り、本明細書及び特許請求の範囲に使用される次の用語は、本出願の目的のために定義され、そして次の意味を有する。
“脂環式”とは、本明細書において定義されるようなシクロアルキル及びヘテロシクリル環を意味する。
“アルキル”とは、特にことわらない限り、1〜6個の炭素原子を含む、直鎖又は枝分かれ鎖の飽和脂肪族基をそれ自体意味し、例えばアルキルは、メチル、エチル、プロピル、イソプロピル、ブチル、sec−ブチル、イソブチル、tert−ブチル及び同様のものを包含する。
“アルキルアミノ”又は“ジアルキルアミノ”とは、それぞれ-NHR及び-NRR’( ここでR及びR’は独立して、上記に定義されるようなアルキル基である)、例えばメチレンアミノ、ジメチルアミノ、及び同様のものを意味する。
“アルコキシ”とは、-OR基(ここでRは、上記に定義されるようなアルキル基である)、例えばメトキシ、エトキシ及び同様のものを意味する。
“アルコキシカルボニルアルキル”とは、-(アルキレン)-C(O)OR基(ここでRは、上記に定義されるようなアルキルである)、例えばメトキシカルボニルメチル、2−又は3−エトキシカルボニルメチル及び同様のものを意味する。
“アミノアルキル”とは、1〜6個の炭素原子の直鎖の単価の炭化水素基、又は少なくとも1、好ましくは1又は2個の-NRR’(ここでRは水素、アルキル又は-CO Ra(Raはアルキルである)であり、そしてR’は水素又は上記に定義されるようなアルキルである)により置換された、3〜6個の炭素原子の枝分かれ鎖の単価の炭化水素基、例えばアミノメチルアミノエチル、ジメチルアミノエチル、1,3−ジアミノプロピル、アセチルアミノプロピル及び同様のものを意味する。
Raはアルキルである)であり、そしてR’は水素、又は上記に定義されるようなアルキルである)、例えばアミノスルホニル、メチルアミノスルホニル、ジメチルアミノスルホニル及び同様のものを意味する。
“アルキルチオ”とは、-SR基(ここでRは上記に定義されるようなアルキル基である)、例えばメチルチオ、エチルチオ及び同様のものを意味する。
“アシル”とは、-COR基(ここでRは、上記に定義されるような、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル又はヘテロシクリルである)、例えばホルミル、アセチル、トリフルオロアセチル、ベンゾイル、ピペラジン−1−イルカルボニル及び同様のものを意味する。
“動物”とは、ヒト、非ヒト哺乳類(例えば、イヌ、ネコ、ウサギ、ウシ、馬、ヤギ、ブタ、シカ及び同様のもの)及び非哺乳類(例えば、鳥及び同様のもの)を包含する。
“アリール”とは、6〜10個の環炭素原子を含む単環式又は融合された二環式環アセンブリー(個々の環は芳香族炭化水素である)、例えばフェニル又はナフチルを意味する。
“アリールオキシ”とは、-OR基(ここでRは上記に定義されるようなアリールである)、例えばフェノキシ及び同様のものを意味する。
“アリールオキシアルキル”とは、−(アルキレン)−OR基(ここでRは上記に定義されるようなアリールである)、例えばフェノキシメチル、2−又は3−フェノキシメチル及び同様のものを意味する。
“生物製剤”とは、疾病の処理又は管理のための生存生物に起因する治療剤を意味する。それらの例は、タンパク質(組換え及び血漿由来の)、モノクローナル又はポリクローナル、ヒト適合された又はネズミ抗体、トキシン、ホルモン及び同様のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない。生物製剤は、種々の疾病、例えば癌、リウマチ様関節炎及び血友病の処理のために現在入手できる。
“カルボキシアルキル”とは、−(アルキレン)−C(O)OH基、例えばカルボキシメチル、カルボキシエチル及び同様のものを意味する。
“シクロアルキル”とは、3〜8個の環炭素原子を含む、一価の飽和又は部分的不飽和の単環式環、例えばシクロプロピル、シクロブチル、シクロペンチル、シクロヘキシル、シクロヘキセニル、2,5−シクロヘキサジエニル及び同様のものを意味する。
“シクロアルキルアルキル”とは、−(アルキレン)−R基(ここでRは上記に定義されるようなシクロアルキル基である)、例えばシクロプロピルメチル、シクロブチルエチル、シクロブチルメチル及び同様のものを意味する。
“ハロアルキル”とは、1又は複数の、好ましくは1〜5個の“ハロ”原子により、本出願において定義されるようにして置換される、上記に定義されるようなアルキルを意味する。ハロアルキルは、モノハロアルキル、ジハロアルキル、トリハロアルキル、ペルハロアルキル及び同様のもの、例えばクロロメチル、ジクロロメチル、ジフルオロメチル、トリフルオロメチル、2,2,2−トリフルオロエチル、ペルフルオロエチル、2,2,2−トリフルオロ−1,1−ジクロロエチル及び同様のものを包含する。
“ヘテロアリールオキシアルキル”とは、−(アルキレン)−OR基(ここでRは上記に定義されるようなヘテロアリールである)、例えばフラニルオキシメチル、2−、又は3−インドリルオキシエチル、及び同様のものを意味する。
“ヘテロアラルキルオキシ”とは、−OR基(Rは上記に定義されるようなヘテロアラルキルである)を意味する。
“ヘテロアリールスルホニル”とは、−SO2R基(ここでRは上記に定義されるようなヘテロアリールである)、例えばピリジニルスルホニル及び同様のものを意味する。
“ヘテロシクリルスルホニル”とは、-SO2R基(ここでRは上記に定義されるようなヘテロシクリルである)、例えばピペリジニルスルホニル、ピペラジニルスルホニル及び同様のものを意味する。
“ヒドロキシアルキル”とは、1〜6個の炭素原子の一価の線状炭化水素基、又は1又は2個のヒドロキシ基により置換された1〜6個の炭素の一価の枝分かれ鎖の炭化水素基(但し、2個のヒドロキシ基が存在する場合、それらは同じ炭素源上に両者とも存在しない)を意味する。代表的な例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない:ヒドロキシメチル、2−ヒドロキシエチル、2−ヒドロキシプロピル、3−ヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−メチルプロピル、2−ヒドロキシブチル、3−ヒドロキシブチル、4−ヒドロキシブチル、2,3−ジヒドロキシプロピル、1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシブチル、3,4−ジヒドロキシブチル及び2−(ヒドロキシメチル)−3−ヒドロキシプロピル、好ましくは2−ヒドロキシエチル、2,3−ジヒドロキシプロピル及び1−(ヒドロキシメチル)−2−ヒドロキシエチル。
“一置換されたアミノ”とは、-NHR基(ここでRは本明細書において定義されるような、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル又はアシルである)を意味する。代表的な例は、次のものを包含するが、但しそれらだけには限定されない:メチルアミノ、フェニルアミノ、ベンジルアミノ、シクロアルキルメチルアミノ、アセチルアミノ、トリフルオロアセチル及び同様のもの。
“任意の”又は“任意には”又は“できる”とは、続いて記載される現像又は状況が存在することができても又はできなくても良く、そしてその記載は、前記現象又は状況が存在する例、及びそれが存在しない例を包含することを意味する。例えば、“Raにおける芳香族環がアルキルから独立して選択された1又は2個の置換基により置換される”とは、芳香族環が本発明の範囲内になるよう、アルキルにより置換されても又は置換されなくても良いことを意味する。
“医薬的に許容できる”とは、一般的に安全で、非毒性で且つ生物学的に所望される医薬組成物の調製において有用であることを意味し、そして獣医学的使用及びヒト医薬使用のために許容できることを包含する。
“処理”又は“処理する”とは、本発明の化合物のいずれかの投与を意味し、そして
(1)疾病にかかりやすくされ得るが、しかし疾病の病状、又は総合的症状をまだ経験していないか又は示していない動物における疾病の発生を妨げ、
(2)疾病の病状又は総合的症状を経験しているか又は示す動物における疾病を阻害し(すなわち、病状又は総合的症状のさらなる進行を阻止する)、
(3)疾病の病状又は総合的症状を経験しているか又は示す動物における疾病を改善する(すなわち、病状及び/又は総合的症状を逆転する)ことを包含する。
(1)免疫応答にかかりやすくされ得るが、しかし免疫応答の病状、又は総合的症状をまだ経験していないか又は示していない動物における免疫応答の発生を妨げ、
(2)免疫応答の病状又は総合的症状を経験しているか又は示す動物における免疫応答を阻害し(すなわち、病状又は総合的症状のさらなる進行を阻止する)、
(3)免疫応答の病状又は総合的症状を経験しているか又は示す動物における免疫応答を改善する(すなわち、免疫応答の明白な表示の程度又は重度、又は範囲又は持続期間を低めるか、又は症状及び/又は総合的症状、例えばMHCクラスII分子による抗原性ペプチドの低められた結合及び表示、T−細胞及びB−細胞の低められた活性化、低められた体液性及び細胞介在性応答、及び特定の免疫応答に特有な場合、低められた炎症、うっ血、痛み、壊死、生物製剤の効力における低められた損失;及び同様のものを逆転する)。
発明の要約に示される最も広い範囲内の式(I)の一定の化合物が好ましい。例えば、
A. 化合物の1つの好ましい基は、R1及びR2が水素である基である。
B. 化合物のもう1つの好ましい基は、R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と共に、アルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレンを形成する基である。好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、直前に記載された基により任意に置換された、シクロプロピレン、シクロブチレン、シクロペンチレン又はシクロへキシレンを形成する。より好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピレン、シクロペンチレン又はシクロへキシレンを形成する。最も好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピレンを形成する。
R4は、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレ−X1−R22であり(ここで、X1は、-NR23-、-O-、 -S(O)n3-、-CO-、-COO-、-OCO-、-NR23CO-、 -CONR23-、-NR23SO2-、-SO2NR23-、-NR23COO-、-OCONR23-、 -NR23CONR24又は-NR23SO2NR24-であり、ここでR23及びR24は独立して水素、アルキル又はアシルであり、n3は0〜2であり、そしてR22はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルである)、ここでR4における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された1,2、又は3個のRdにより任意に置換され;そして
R3及びR5は水素である。
R3及びR5は水素である。
R4が1−メチルシクロペンチルメチル又は1−メチルシクロヘキシルメチルであり;そして
R3及びR5は水素である。
R4は、−アルキレン−S(O)n3−ヘテロアラルキルであり、ここでn3は0〜3であり、そして芳香族環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択された1,2又は3個のRdにより任意に置換されており、好ましくは4-トリフルオロ- メチルピリジン-2-イルメタン-スルホニルメチル、ピリジン-2-イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-3- イルメタンスルホニルメチル、ピリジン-4-イルメタンスルホニルメチル、ピリミジンイルメタンスルファニルメチル、ピリミジンイルメタンスルフィニル-メチル、ピリミジンイルメタンスルホニルメチル、ピラジニルメタンスルファニルメチル、ピラジニルメタンスルフィニルメチル、ピラジニルメタンスルホニルメチル、ピリダジニルメタンスルファニルメチル、ピリダジニルメタンスルフィニルメチル、又はピリダジニルメタンスルホニルメチル、好ましくはピラジン-2-イルメタンスルホニルメチルであり
;そして
R3及びR5は水素である。
R4は、−アルキレン−SO2−R22であり、ここでR22はヘテロシクリルであり、ここで前記へテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された1,2又は3個のRdにより任意に置換される。好ましくは、ヘテロシクリルアルキルは、(アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された1、2又は3個のRdにより、より好ましくはアルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ又はハロから独立して選択された1又は2個のRdにより任意に置換された)ピペラジン−1−イル、ピペリジン−1−イル、ピロリジン−1−イル、モルホリン−4−イル又はチオモルホリン−4−イルである。
R6は-CF2-X2-X25であり、ここでX2は-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4は0〜2であり、そしてR25は(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された1,2又は3個のRcにより任意に置換された)アリール又はヘテロアリールである。
R6は-CF2-X2-X25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25は(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル又はアミノスルホニルから独立して選択された1,2又は3個のRcにより任意に置換された)アリール又はヘテロアリールである。
R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここで脂環式環は、アルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のReにより任意には置換される。好ましくは、R25はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルであり、ここが脂環式環はアルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のReにより任意に置換される。
R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4は0〜2であり、そしてR25はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここで脂環式環は、アルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のReにより任意には置換される。好ましくは、X2は-O-であり、そしてR25はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルであり、ここが脂環式環はアルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のReにより任意に置換される。
R7はアルキル、より好ましくはメチル、エチル又は2−プロピルである。
上記の好ましい、より好ましい及びさらにより好ましい基、すなわちA、 A(a-d)、 A(a-d)(l)、A(a-d)(2)、 A(a-d)(3)、 A(a-d)(4)、 B, B(a-d)、 B(a-d)(l)、 B(a-d)(2)、 B(a-d)(3)、 B(a- d)(4)、 C、 C(a-d)、 C(a-d)(l)及び C(a-d)(2)、 C(a-d)(3)、C(a-d)(4)及びそこに含まれる好ましい基においては、化合物の最も好ましい基は、下記の通りの基である:
R7は、(アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された1,2又は3個のRgにより任意に置換された)ヘテロアリールであり、ここでRgにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、1,2、又は3個のRhにより任意に置換される。好ましくは、R7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルスルホニルから独立して選択された1、又は2個のReにより任意に置換された、ピリジニル、チオフェニル、フラニル、又はピロリルである。
R3及びR5は水素である。
R6は-CF2-X2-X25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25は(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された1,2又は3個のRcにより任意に置換された)アリール又はヘテロアリールである。
R3及びR5は水素である。
R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は単結合であり、そしてR25はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここで脂環式環は、アルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のReにより任意には置換される。好ましくは、R25はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルであり、ここが脂環式環はアルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のReにより任意に置換され;
R7は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ、又はアルキルスルホニルから独立して選択された1,2又は3個のReにより任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール、好ましくは4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル又はチオフェン−3−イルであり:そして
R3及びR5は水素である。
R6は-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-又は-S(O)n4-であり、ここでn4は0〜2であり、そしてR25はアルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここで脂環式環は、アルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のReにより任意には置換される。好ましくは、X2は-O-であり、そしてR25はメチル、トリフルオロメチル、トリフルオロエチル、シクロプロピル、シクロプロピルメチル、シクロヘキシル、又はシクロヘキシルメチルであり、ここが脂環式環はアルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のReにより任意に置換され;
R3及びR5は水素である。
R1及びR2は水素であるか、又はR1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、テトラヒドロチオフラン−2−イル、テトラヒドロフラン−4−イル又は1,1−ジオキソテトラヒドロチオピラン−4−イルを形成する。より好ましくは、R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と共に、シクロプロピレンを形成する。
R4は−アルキレン-S(O)2-R22であり、ここでR22はアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル又はシクロアルキルアルキルであり、ここでR4における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルキル、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ又はアリールから独立して選択された1,2又は3個のRdにより任意に置換される。
R4が結合される炭素での立体化学は、(R)であり、そしてR6が結合される炭素での立体化学は(S)である。
R4は、−アルキレン−SO2−R22であり、ここでR22はヘテロシクリルであり、ここで前記へテロシクリル環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された1,2又は3個のRdにより任意に置換される。
R1及びR2は、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレン、好ましくはシクロプロピレン、テトラヒドロチオピラン−2−イル、1,1−ジオキソヘキサヒドロチオピラニル又はテトラヒドロピラン−4−イルであり;
R7は、アルキル、ハロ、アルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ又は、アルキルスルホニルから独立して選択された1,2又は3個のReにより任意に置換されたフェニル又はヘテロアリール、好ましくは4−フルオロフェニル、3,4−ジフルオロフェニル又はチオフェン−3−イルであり;
R3及びR5は水素であり;そして
R4はシクロプロピルメタンスルホニルメチルである。
本発明の化合物を、下記に示される反応スキームに示される方法により製造することができる。
それらの化合物の調製に使用される出発材料及び試薬は、商業的供給者、例えばAldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.)又はSigma (St. Louis, Mo.)から入手できるか、又は文献、例えばFieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition) 及び Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)に示される方法に従って、当業者に知られている方法により調製される。それらのスキームは、本発明の化合物が合成され得るいくつかの方法を単に例示しており、そしてそれらのスキームに対する種々の修飾が行われ、そしてこの開示を意味している当業者に提案されるであろう。
式(I)(式中、R6はハロにより置換された芳香族環である)の化合物が、パラジウム触媒されたSuzukiカップリング反応条件下で適切なホウ素酸と反応せしめられ、式(I)(式中、R6はさらに、アリール又はヘテロアリール環により置換される)の対応する化合物が得られる。
本発明の実施においては、生物剤の生成又は精製のためのいくつかの方法が使用される。生物製剤の調製方法は、下記に論じられるように、良く知られている。
ボツリヌス毒素タイプAは、発酵器におけるクロマトリウム・ボツリナムの確立及び増殖、及び次に、既知方法に従っての発酵された混合物の収穫及び精製により得られる。
上記タンパク質生成方法のいずれかが、本発明のために好都合である生物製剤を得るために使用され得る。
本発明の化合物は、システインプロテアーゼ、特にカテプシンS, K, B及び/又はFの選択的インヒビターであり、そして従って、システインプロテアーゼ活性が疾病の病理学及び/又は徴候学に寄与する疾病の処理のために有用である。例えば、本発明の化合物は、自己免疫障害、例えば若年型糖尿病、乾癬、多発性硬化症,尋常性天疱瘡、グレーブズ病、重症筋無力症,全身性エリテマートーデス、リウマチ様関節炎,及び橋本の甲状腺炎、アレルギー性障害、喘息,同種異系免疫反応、臓器移植,組織移植及び子宮内膜症の処理において有用である。
一般的に、式(I)の化合物は、当業界において知られている通常の及び許容できる態様のいずれかを通して、単独で又は1又は複数の治療剤と組合して、治療的有効量で投与されるであろう。治療的有効量は、疾病の重症度、患者の年齢及び相対的健康度、使用される化合物の能力及び他の因子に依存して広く変化することができる。例えば、式(I)の化合物の治療的有効量は、約10μg/kg体重/日〜約20mg/kg体重/日、典型的には、約100μg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲である。従って、80kgのヒト患者のための治療的有効量は、約1mg/日〜約1.6g/日、典型的には約1mg/日〜約100mg/日の範囲である。一般的に、個人的知識及び本出願の開示に基づいて作用する当業者は、所定の疾病を処理するための式(I)の化合物の治療的有効量を確かめることができるであろう。
例A:2(RS)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4(RS)−(2−メトキシフェニル)ペンタン酸の合成:
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2-メトキシフェニル)ヘキサン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(4-フルオロフェニル)ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(4-クロロフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(4-メトキシフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2-トリフルオロメチルフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(3-トリフルオロメチルフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(ナフ-l -イル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,6-ジメチルフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,4-ジフルオロフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,4-ジメチルフェニル) ペンタン酸;
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,5-ジメチルフェニル) ペンタン酸; 及び
2-ベンジルオキシ-カルボニルアミノ-4-(2,4-ジクロロフェニル) ペンタン酸。
ベンジルオキシカルボニル基を、下記例Bに記載のようにして除去し、その対応する遊離アミノ酸を得た。
N−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシントリメチルエステル(Aldrich No. 37, 635-3; 6.7g 20mモル)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデク−7−エン(Aldrich No.13, 900−9;3.3ml、22mモル)を、塩化メチレン(11ml)に溶解し、そして室温で15分間、撹拌し、そして次に、−30℃以下に冷却した。塩化メチレン(25ml)中、2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1.9ml、20mモル)の溶液を、前記反応混合物に、20分間にわたって、滴下した。
2―ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)アクリル酸メチルエステル(14.4mモル)及び触媒(+)−1、2−ビス−[(2S、5S)2,5−ジエチルホスホラノ]ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(I)トリフルオロメタンスルホネート(Strem. Chemical No. 45-0151;104mg、0.14mモル)の混合物を、エタノール(150ml)に溶解した。水素化を、50psiのH2で、室温で2日間、行った。次に溶媒を回転蒸発により除去し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステルを得た。
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸メチルエステル(5g. 14.4mモル)を、メタノール(60ml)に溶解し、そして氷上で冷却した。1NのNaOH(22ml、22mモル)を15分間にわたって滴下した。反応混合物を、冷却浴から除き、そして撹拌を室温で4時間、続けた。次に溶媒を回転蒸発により除去し、そして残渣を水(100ml)及び次に1NのHClにより処理し、pHを4に調節した。生成物を酢酸エチル(300ml、200ml)により抽出した。溶媒の蒸発及び塩化メチレン/ヘキサンからの残渣の結晶化により、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸(4.6g、13.7mモル、94%の収率)を得た。
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸を、活性炭上5%パラジウム(600mg)の存在下でエタノール(25ml)において50psiで24時間、水素化した。触媒をセライトを通しての濾過により除去し、そして溶媒を蒸発し、残渣をエチルエーテルから結晶化し、2(S)−2,6−ジフルオロフェニルアラニン(2.2g、11mモル、80%の収率)を得た。1H NMR (DMSO-d6): δ7.28 (m, 1H), 7.0 (t, J= 7.6 Hz, 2H), 2.77 (m, 2H)。 MS: 202.2 (M+l), 199.7(M-1)。
4−メチル−4−フェニル−1−ペンテンを、2−フェニル−2−プロパノールと、3−(トリメチルシリル)プロペンとを、Cella, J. Org. Chem., 1982、47、2125−2130の方法により、反応せしめることにより調製した。
4−メチル−4−フェニル−1−ペンテンを、ジクロロメタンにおいて-78℃でオゾン化し、続いてジメチルスルフィドにより急冷し、粗生成物を得、これをシリカゲルクロマトグラフィーにより精製し、3−メチル−3−フェニルブタナールを得、次にこれを、PCT出願公開番号WO2004/052921号、この出願の68頁の参照Cに記載されるようにして標記顔愚物に転換した。
上記方法に従って、但し[1.2.4]−トリアゾール及び[1.2.3]−トリアゾールによるピラゾールの置換により、それぞれ2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[1.2.4]−トリアゾール−1−イルプロピオン酸及び2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−[1.2.3]−トリアゾール−1−イルプロピオン酸を得た。
1−メチルシクロペンタノール(20g、0.2モル)を、臭酸(40ml)に室温で添加した。1時間の撹拌の後、溶液をヘキサンにより抽出し、そしてヘキサンをブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。有機層の濃縮の後、20.5gの1−メチルシクロペンチルブロミドを得た。
トリブチル錫水素化物(37.8g、130mモル)を、ベンゼン(200ml)を充填された500mlのフラスコに、還流下で添加し、Z−デヒドロ−Alaメチルエステル(15g、64mモル)、1−メチルシクロペンチルブロミド(20.5g)及びAIBN(1.9g)を添加した。2時間後、溶媒を除去し、そして残渣を、カラムクロマトグラフィーにより精製し、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロピオン酸メチルエステル(7.9g)を得た。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロピオン酸メチルエステル(7.6g、23.8mモル)を、アセトニトリル(82ml)及び0.2Mの水性炭酸水素ナトリウム(158ml)の混合物に溶解し、そしてアルカラーゼ2.4L(1.1ml)を添加し、そしてその反応混合物を8時間、激しく撹拌した。次に反応混合物を30℃で蒸発し、アセトニトリルを除去し、そして水性残渣をエーテルにより洗浄した。エーテル層を濃縮し、(R)−2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロピオン酸メチルエステル(1.9g)を得た。水性相をセライトを通して濾過し、pHをHClにより3に調節し、そして溶液を酢酸エチルにより抽出した。酢酸エチル層を乾燥し、そして蒸発し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロピオン酸(1.4g)を得た。
ジクロロメタン(1000ml)中、ベンゾフェノンイミン(25g、0.138モル、Aldrich)及びアミノアセトニトリル塩酸塩(25g、0.270モル、Lancaster)の混合物を、2Lの三角フラスコにおいて、室温で窒素下で5日間、撹拌した。反応混合物を濾過し、沈殿した塩化アンモニウムを除去し、そして濾液を真空下で蒸発乾燥した。得られる残渣をエーテル(400ml)に溶解し、水(200ml)及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥の後、溶液を蒸発し、(ベンズヒドリデンアミノ)−アセトニトリル(47.89g)を得た。
2Lのフラスコにおける水(91ml)中、水酸化ナトリウム(91g、2.275モル)の溶液を、氷上で窒素下で冷却し、そして次に、トルエン(100ml)中、ベンジルトリエチル塩化アンモニウム(2.0g、0.0088モル、Aldrich)及び(ベンズヒドリデンアミノ)アセトニトリル(47.89g)により処理した。次に、1,2−ジブロモエタン(23ml、122.4mモル、Aldrich)を、機械的撹拌及び冷却下で、反応混合物に25分間にわたって滴下し、10℃近くの内部温度を維持した。次に、反応混合物を室温で24時間、激しく撹拌し、そして次に、氷水中に注ぎ、そしてトルエンにより抽出した。
水(100ml)及びエーテル(100ml)中、濃塩酸(12ml)中、1−(ベンズヒドリデンアミノ)シクロプロパンカルボニトリル(30.56g、0.124モル)の混合物を、室温で15時間、撹拌した。エーテル層を捨て、そして水性層をエーテルにより洗浄した。次に水性層を凍結乾燥し、標記化合物を、黄褐色の粉末(13.51g)として得た。
CH2Cl2(200ml)中、1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4. 5]デカン(14.3g、100mモル)の溶液に、Et3N(15.2g、150mモル)、DMAP(30mg)及びトリフルオロ酢酸無水物(25.2g、150mモル)を0℃で添加し、次に室温に暖め、そして12時間、撹拌した。反応混合物を水により急冷し、そして1NのHCl及びブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒の除去により1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(35g)を得た。粗生成物を、次の反応に使用した。
THF中、1−(1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デク−8−イル)−2,2,2−トリフルオロエタノン(20g、83.7mモル)の溶液に、ボラン−メチルスルフィド複合体(83.7ml、THF中、2M溶液)を0℃で添加した。12時間の反応混合物の還流の後、反応を冷却し、そしてメタノールにより急冷した。THFの除去の後、残渣を酢酸エチルにより抽出し、そしてブラインにより洗浄し、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして濃縮し、8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(19g)を得た。
8−(2,2,2−トリフルオロエチル)−1,4−ジオキサ−8−アザ−スピロ[4.5]デカン(3.7g、16mモル)を、5%HCl(45ml)及びアセトン(8ml)の溶液に添加した。12時間の還流の後、溶媒を除去し、粗1−(2,2,2―トリフルオロエチル)ピペリジン−4−オン塩酸塩を得、これを次の反応に使用した。
塩化アンモニウム(3.2g、60mモル)及びシアン化カリウム(2.94g、60mモル)の溶液を水(25ml)において調製し、そして1−(2,2,2―トリフルオロエチル)ピペリジン−4−オン塩酸塩(3.5g、15mモル)を添加し、そして反応混合物を2日間、撹拌した。次に、その溶液を、炭酸ナトリウムによりpH11にし、そして反応混合物を酢酸エチルにより抽出した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を除去し、4−ヒドロキシ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−カルボニトリル及び4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−カルボニトリルの混合物を得た。次に、この混合物を、メタノール中、7Nのアンモニア溶液により室温で12時間、処理した。溶媒の除去の後、残渣をエーテルに溶解し、そしてジオキサン中、4NのHCl溶液により処理した。固形物を濾過し、そして真空下で乾燥し、4−アミノ−1−(2,2,2−トリフルオロエチル)ピペリジン−4−カルボニトリル塩酸塩(2.5g)を得た。
油中、60%NaHの懸濁液(3.84g、96mモル)を、ヘキサンにより3度、洗浄し、そして固形物を無水DMF(80ml)に懸濁した。4−フルオロフェノール(8.96g、80mモル)を、5分間にわたってゆっくり添加し、そして反応混合物を室温で10分間、撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、そして2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチルエステル(16.24g、80mモル)をゆっくり添加した。反応混合物を90℃で20時間、加熱した。反応が室温に達した後、エチルエーテル(300ml)を添加し、そして懸濁液を水及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸ナトリウム上で15分間、乾燥した後、溶媒を蒸発し、そして粗生成物を、酢酸エチル/ヘキサン(1/10)の混合物を用いて、フラッシュのクロマトグラフィーにより精製し、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)酢酸エチルエステルを、油状物(11.0g、59%)として得た。
メタノール(20ml)及びTHF(10ml)中、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)酢酸エチルエステル(2.9g、12mモル)の溶液に、水(10ml)中、NaOH(1.48g、37mモル)の溶液を添加した。反応混合物を室温で20時間、及び40℃で1時間撹拌した。反応混合物を濃縮し、そして残る水溶液を水(10ml)により希釈し、そしてヘキサンにより洗浄した。溶液を、1NのHClの添加により、pH3に酸性化し、そして不均質混合物を酢酸エチルにより抽出した。組み合わされた抽出物をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を除去し、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)酢酸を得た。
DCM(20ml)中、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)酢酸(2.2g、10.6mモル)の溶液に、塩化オキサリル(1.02ml、12mモル)及び数滴のDMFを添加し、そしてその反応混合物を2時間、撹拌した。反応混合物を蒸発乾燥し、そして黄みがかった残渣をDCMに溶解した。溶媒を再び蒸発し、そして軽い真空(30mmHg)下で1時間、放置した。DCM(20ml)に残渣を溶解した後、N, O−ジメチルヒドロキシアミン塩酸塩(1.24g、12.7mモル)及びTEA(25.4mモル)を添加した。室温での一晩の反応混合物の撹拌の後、不均質混合物を水及びブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を、真空下で除去し、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミドを油状物(2.05g、77%)として得た。
0℃での無水THF(15ml)中、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−N−メトキシ−N−メチルアセトアミド(2.03g、8.1mモル)の溶液に、THF(4.05ml、4.05mモル)中、リチウムアルミニウム水素化物の1M溶液を添加した。その溶液を3時間、撹拌した後、1NのNaOH(2ml)及びエチルエーテル(15ml)を添加した。30分後、反応混合物をセライトを通して濾過し、そしてそのケークをエチルエーテルにより数度、洗浄した。有機相をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を除去し、そして粗生成物を、短いプラグのシリカゲルを用いて精製し、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−1−(N−メトキシ−N−メチルアミノ)エタノールを、油状物(1.15g、57%)として得た。
1Nの水酸化ナトリウム(740ml)及びジオキサン(740ml)中、L−システインの氷水溶冷却された溶液を、ブロモメチルシクロプロパン(50g、370mモル)により処理した。その反応混合物を室温に暖め、そして16時間、撹拌した。ジオキサンを減圧下で除去し、そして得られる水溶液を、6NのHClによりpH6に調節し、そして冷蔵庫に20時間、配置した。生成物を真空濾過により集め、ヘキサンにより洗浄し、そして凍結乾燥し、2(R)−アミノ−3−シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸(57.28g)を、白色固形物として得た。
リチウムアルミニウム水素化物の氷水冷却された溶液(200mM、1.0Mの200ml)に、固体2(R)−アミノ−3−シクロプロピルメチルスルファニルプロピオン酸を添加した。添加を、水素ガス発生を制御するような態様で漏斗を通して少しずつ添加することにより行った。氷浴をのぞき、そして反応混合物を還流下で16時間、加熱した。反応混合物を加熱から除き、そして氷水浴において冷却した。ジエチルエーテル(110ml)を添加し、続いて水(5ml)、15%水酸化ナトリウム水溶液(5ml)及び水(15ml)を滴下した。氷水浴下での1.5時間の撹拌の後、反応混合物を濾過した。濾液を無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、2(R)−アミノ−3−シクロプロピルメチルスルファニルプロパン−1−オール(14.9g)を得た。
ジクロロメタン(190ml)中、2(R)−アミノ−3−シクロプロピルメチルスルファニルプロパン−1−オール(14.9g、93mモル)、tert−ブチルジメチルクロロシラン(15.4g、102mモル)、4−(N, N−ジメチルアミノ)ピリジン(182mg、1.49mモル)及びトリエチルアミン(20.7ml、149mモル)の溶液を、室温で3.5時間、撹拌した。飽和塩化アンモニウムに(300ml)を添加し、そして層を分離した。水性層を、ジクロロメタンにより抽出し、そして組み合わされた有機層をブラインにより洗浄し、無水硫酸ナトリウム上で乾燥し、そして濃縮し、1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2(R)−シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチルアミン(24.06g)を得た。
ベンゼン中、1−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−2(R)−シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチルアミン(1.38g、5mモル)及び2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−1−(N−メトキシ−N−メチルアミノ)−エタノール(1.25g、5mモル)の溶液を、Dean Stark装置において2時間、還流した。溶媒の蒸発の後、粗生成物をフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1(R)−(シクロプロピルメチルスルファニルメチル)エチル]−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチリデン]アミンを、油状物(2.2g、100%)として得た。
アルゴン下で-78℃での無水THF(5ml)中、4−フルオロブロモベンゼン(0.589ml、5.36mモル)の溶液に、ヘキサン中、BuLiの2.5M溶液(2.1ml、5.36mモル)を添加した。-78℃で1時間の反応混合物の撹拌の後、THF(5ml)中、[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1(R)−シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチル]−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)エチリデン]アミン(0.8g、1.78mモル)の溶液を添加した。
0℃での無水THF(10ml)中、[2−(tert−ブチルジメチルシラニルオキシ)−1(R)−シクロプロピルメチルスルファニルメチルエチル]−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−1(S)−(4−フルオロフェニル)エチル]アミン(1.06g、1.94mモル)の溶液に、テトラブチルアンモニウムフルオリドの1M溶液(2.3ml、2.3mモル)を添加した。0℃での3時間の撹拌の後、反応混合物をエチルエーテル(20ml)により希釈し、そして飽和塩化アンモニウム溶液(20ml)、ブライン(10ml)により洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。真空下での溶媒の除去の後、粗生成物を、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(2/8)を用いてフラッシュクロマトグラフィーにより精製し、3−シクロプロピルメチルスルファニル−2(R)−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−1(S)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロパン−1−オールを、油状物(0.418g、74%)として得た。
アセトニトリル中、0.5Mの過ヨウ素酸溶液(30.2ml、15mモル)、及びアセトニトリル(8ml)及び水(0.270ml、0.015モル)中、酸化クロムの1mg/ml溶液の不均質混合物に、アセトニトリル(10ml)中、3−シクロプロピルメチルスルファニル−2(R)−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−1(S)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロパン−1−オール(0.65g、1.51mモル)の溶液をゆっくり添加した。
DMF(3ml)中、3−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェノキシ)−1(S)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸(0.2g、0.42mモル)及び1−アミノシクロプロパンカルボニルトリル塩酸塩(0.060g、0.5mモル)の撹拌された混合物に、HATU(0.16g、0.42mモル)及びジイソプロピルエチルアミン(0.183ml、1mモル)を添加した。室温での一晩の撹拌の後、反応混合物を酢酸エチルにより希釈し、そして水、飽和炭酸水素ナトリウム及びブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を蒸発し、そして残渣を、溶離剤として酢酸エチル/ヘキサン(1/1)を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、標記化合物を白色固形物(0.09g、39%)として得た。
上記例1、段階1に記載のようにして進行し、但し4−フルオロフェノールと4−メチルスルファニルフェノールとを置換することにより、2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)酢酸エチルエステルを油状物として得た。
−70℃での無水エーテル(200ml)中、2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)酢酸エチルエステル(19.8g、75mモル)の溶液に、ヘキサン中、DIBALHの1M溶液(113ml、113mモル)をゆっくり添加した。-70℃での2時間の撹拌の後、メタノール(4ml)及び水(27ml)を滴下し、そしてその反応混合物を室温で30分間、撹拌した。不均質混合物を、セライトを通して濾過し、そして濾液をエーテル(200ml)により希釈した。有機層をブラインにより洗浄し、そして硫酸ナトリウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)−アセトアルデヒド一和水物を得、次にこれを上記例1、段階8〜12に記載のようにして標的化合物に転換した。注:段階11においては、両硫黄原子がスルホニル基に酸化された。
(3−メチルオキセタン−3−イル)メタノール(20g、190mモル)を、無水ピリジン(100ml)中、トルエンスルホニルクロリド(54.3g、285mモル)の溶液に添加し、そしてその反応混合物を室温で2時間、撹拌した。反応混合物を粉砕した氷中に注ぎ、そして30分間、激しく撹拌した。沈殿物を濾過し、そして乾燥し、トルエン−4−スルホン酸3−メチル−オキセタン−3−イルメチルエステル(37g)を、白色粉末として得た。
水酸化ナトリウムの1M溶液(135ml、135mモル)に、2(S)−アミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(市販)(9.8g、67.5mモル)、続いてアセトニトリル(20ml)中、ベンジルオキシカルボニルクロリド(11.6ml、80.99mモル)を添加し、そしてその反応混合物を室温で12時間、撹拌した。溶媒を回転蒸発器を用いて蒸発し、そしてそのスラリーをヘキサンにより洗浄し、そして次に、6NのHClを用いてpH6に調節した。得られる溶液を、酢酸エチルにより抽出した。有機層をブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(18.6g)を粘性のガム状物として得、これを、さらに精製しないで次の段階に使用した。
トルエン−4−スルホン酸3−メチル−オキセタン−3−イルメチルエステル(18.6g、66mモル)を、水(15ml)中、炭酸セシウム(13.04g、39mモル)の溶液に添加し、そして溶液が透明になるまで、撹拌した。溶液を一晩、凍結乾燥し、薄片の白色固形物を得た。固形物を、DMF(50ml)に溶解し、そして2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタン酸(15.99g、66mモル)及びヨウ化ナトリウム(2g、13.2mモル)を添加した。
無水DCM(50ml)中、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4,4−ジメチルペンタン酸3−メチルオキセタン−3−イルメチルエステル(21.5g、59mモル)の溶液に、BF3Et2O(0.4ml、3.2mモル)を添加した。5時間後、トリエチルアミン(0.9ml、6.4mモル)を添加し、そして撹拌を室温で30分間、続けた。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸発し、そして得られる油状物を酢酸エチルに再溶解し、そして3%NH4Cl溶液50ml、続いてブラインにより洗浄した。酢酸エチル層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、溶媒を蒸発し、そして残渣を、シリカゲル、及び溶離剤として20:80のEtOAc:ヘキサンを用いて、カラムクロマトグラフィーにより精製し、[3,3−ジメチル−1(S)−(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(15.5g)を得た。
[3,3−ジメチル−1(S)−(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)ブチル]カルバミン酸ベンジルエステル(15g)を、酢酸エチル(300ml)に溶解し、そして窒素によるガス抜をした後、10%Pd−C(1.5g)を、窒素雰囲気下で添加した。反応混合物を、50psiで4時間、水素化した。その溶液をセライトを用いて濾過し、そしてEtOAcにより洗浄した。溶媒を除去し、3,3−ジメチル−1(S)−(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)ブチルアミン(8g)を、白色固形物として得た。
2−ブロモピリジン(4.5g、28.5mモル)及び2−ブロモ2,2−ジフルオロ酢酸エチルエステル(6g、29.6mモル)を、DMF(25ml)に溶解し、そしてCu(4.5g、71.2mモル)を添加した。反応混合物を50℃で18時間、加熱し、そしてイソプロピルアセテート(30ml)の添加の後、その反応混合物を、水(50ml)中、リン酸二水素カリウム(8g)の溶液により急冷した。得られる液体を30分間、撹拌し、濾過し、そしてイソプロピルアセテートにより洗浄した。有機層を分離し、水及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥した後、それを濾過し、そして濃縮し、2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イル酢酸エチルエステル(4.3g)を、褐色の液体として得た。
DIBAL−H(2ml)を、-78℃で無水エーテル(2.5ml)中、2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イル酢酸エチルエステル(400mg、2mモル)の溶液に添加した。4時間後、メタノール(0.5ml)及び水(2ml)を添加した。反応混合物を室温に暖め、そして形成されるエマルジョンを、セライトを通して濾過し、そしてエーテルにより洗浄した。有機層を分離し、ブラインにより洗浄し、そして硫酸マグネシウム上で乾燥した。溶媒を蒸発し、濃厚な液体を得た。この粗液体に、DCM(1ml)及びヘキサン(3ml)を添加し、そして一晩、冷却のまま放置した。
1−ブロモ−4−フルオロベンゼン(1.12g、6.4mモル)を、エーテル(20ml)に溶解し、そして-78℃に冷却した。nBuLi(2.56ml、2.5M、6.4mモル)を添加し、そして反応混合物を1時間、撹拌した。(2,2−ジフルオロ−2−ピリジン−2−イルエチリデン)−[3,3−ジメチル−1(S)−(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)ブチル]アミン(1.18g、3.2mモル)を添加し、そして撹拌を2時間、続け、この間、溶液は-40℃まで温めた。
THF(5ml)及び水(5ml)の混合物中、[2,2−ジフルオロ−1(S)−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イルエチル]−[3,3−ジメチル−1(S)−(4−メチル−2,6,7−トリオキサビシクロ[2.2.2]オクト−1−イル)ブチル]アミン(265mg、0.571mモル)の溶液に、1NのHCl(2ml、2mモル)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間、撹拌した。1Nの水酸化ナトリウム(3.6ml、3.6mモル)を添加し、そして撹拌を室温で4時間、続けた。溶媒を回転蒸発器を用いて蒸発し、そして6NのHClを滴下し、pHを6に調節した。沈殿物を濾過し、そして乾燥し、2(S)−[2,2−ジフルオロ−1(S)−(4−フルオロフェニル)−2−ピリジン−2−イルエチルアミノ]−4,4−ジメチルペンタン酸(100mg)を、白色固形物として得、これを上記例1、段階12に記載のようにして標記化合物に転換した。
1−フルオロ−4−ヨードベンゼン(30g、135mモル)及び2−ブロモ2,2−ジフルオロ酢酸エチルエステル(29g、142.9mモル)をDMF(100ml)に溶解し、そしてCu(21.5g、71.2mモル)を添加した。反応混合物を90℃で18時間、加熱した。酢酸エチル(100ml)を添加し、そして反応混合物を、水(200ml)中、リン酸二水素カリウム(20g)の溶液により急冷した。得られる溶液を30分間、撹拌し、濾過し、そして酢酸エチルにより洗浄した。有機層を分離し、水及びブラインにより洗浄した。有機層を硫酸マグネシウム上で乾燥し、濾過し、そして濃縮し、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)酢酸エチルエステル(26.5g)を、黄色の液体として得た。
2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)酢酸エチルエステルを、上記例9、段階7に記載される方法に従って、2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)アセトアルデヒド(7g)に転換し、そして次に、上記例1、段階8〜12に従って、標記化合物に転換した。
LC/MS: 522.4(M-1)- 1, 524.2(M+1)+1, 546.3(M+Na)+。 1HNMR (CDCl3): δ 7.7(s, 1H), 7.2(dd, 2H), 7.1(dd, 2H), 7.0(dd, 4H), 4.3(m, 1H), 3.6(d,lH), 3.5(m, 2H), 3.0(d, 2H), 1.5(d, 2H), l(m, 3H), 0.7(m, 2H), 0.4(m, 2H)。
DMF(2ml)中、3−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1(S)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオン酸(170mg、0.37mモル)(上記例11に記載のようにして調製された)の溶液に、HATU(169mg、0.44mモル)、4−アミノテトラヒドロチオピラン−4−カルボニトリル(64.5mg、0.37mモル)及びジイソプロピルエチルアミン(258μl)を添加し、そして反応混合物を室温で2時間、撹拌した。
メタノール(5ml)中、N−(4−テトラヒドロチオピラン−4−イル)−3−シクロプロピルメタンスルホニル−2(R)−[2,2−ジフルオロ−2−(4−フルオロフェニル)−1(S)−(4−フルオロフェニル)エチルアミノ]プロピオンアミドの溶液に、水(1.5ml)中、OXONE (268.66 mg )の溶液を添加し、そして反応混合物を50℃で2時間、加熱した。溶媒を、回転蒸発器を用いて蒸発し、そして残渣を酢酸エチルに取り、水及びブラインにより洗浄した。有機層を、硫酸マグネシウム上で乾燥し、そして溶媒を回転蒸発器を用いて蒸発した。得られる粗生成物を、溶離剤として50:50のヘキサン:エーテルを用いて、分離用TLCにより精製し、標記化合物(50mg)を白色固形物として得た。
油中、60%NaH(2.52g、126mモル)の懸濁液を、ヘキサンにより3度、洗浄し、そして固形物を、無水DMF(100ml)に懸濁した。ピリジン−3−オール(10g、105mモル)を、5分間にわたって、ゆっくり添加し、そして反応混合物を室温で約10分間、撹拌した。反応混合物を0℃で冷却し、そして2−ブロモ−2,2−ジフルオロ酢酸エチルエステル(21.32g、105mモル)を、ゆっくり添加した。反応混合物を90℃で20時間、加熱した。反応を、室温に達するまで冷却した後、エチルエーテルを添加し、そして懸濁液を水及びブラインにより洗浄した。
-70℃でのエチルエーテル(15ml)中、4−フルオロブロモベンゼン(2.9ml、26mモル)の溶液に、ヘキサン中、n−BuLiの2.5M溶液(10.4ml、26mモル)を窒素下でゆっくり添加した。-70℃での1時間の撹拌の後、反応混合物を、-70℃でのエチルエーテル中、2,2−ジフルオロ−2−(4−メチルチオフェノキシ)酢酸エチルエステル(3.41g、13mモル)(例8を参照のこと)の溶液に、カニューレを通してゆっくり移した。
-70℃で、窒素下でのDCM/トルエン(1/1、40ml)の混合物中、2,2−ジフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)エタノン(2.76g、8.84mモル)及びS−メチル−CS−オキサゾボーロリジンの溶液に、DCM(2ml)中、カテコールボラン(1.27g、10.6mモル)の溶液をゆっくり添加した。−70℃での18時間の撹拌の後、反応混合物を、ジオキサン(3ml)中、HClの4M溶液を添加することにより急冷した。不均質混合物を-70℃で15分間、撹拌し、次に室温に暖めた。溶媒を回転蒸発器上で除去し、そして得られる溶液をヘキサン(80ml)により希釈した。
NaH(油注、60%、1.54g、4.9mモル)を、窒素下でペンタンにより数度、洗浄し、そして次に、無水エチルエーテル(10ml)に懸濁し、そして0℃で冷却した。エチルエーテル(10ml)中、2,2−ジフルオロ−1(R)−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)エタノール10mlの溶液を添加した。反応混合物を15分間、撹拌した後、トリフルオロメチルスルホニルクロリドを添加し、そして得られる混合物を0℃で2日間、撹拌した。反応混合物をヘキサン(20ml)により希釈し、そして炭酸水素ナトリウムの飽和溶液及びブラインにより洗浄した。硫酸マグネシウム上での乾燥の後、溶液を濃縮し、油状物として、トリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロ−1(R)−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)エチルエステル(1.70g、77%)を得た。
DCM(35ml)中、トリフルオロメタンスルホン酸2,2−ジフルオロ−1(R)−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)エチルエステル(1.70g、3.8mモル)、2(R)−アミノ−3−トリチルスルファニルプロピオン酸(1.38g、38mモル)及びジイソプロピルエチルアミン(2.65ml、15.2モル)の混合物を、室温で19時間、撹拌した。溶媒を真空下で蒸発し、そして残渣をエーテル(20ml)に溶解した。その溶液を、1NのHCl及びブラインにより洗浄した。硫酸ナトリウム上での乾燥の後、溶媒を蒸発し、そして粗生成物を、溶離剤としてEA/H(1/3)の混合物を用いて、フラッシュクロマトグラフィーにより精製し、発泡体として、2(R)−[2,2−ジフルオロ−1(S)−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)エチルアミノ]−3−トリチルスルファニルプロピオン酸(0.693g、27%)を得た。
DCM(0.8ml)中、2(R)−[2,2−ジフルオロ−1(S)−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)エチルアミノ]−3−トリチルスルファニルプロピオン酸(0.69g、1.04mモル)の溶液に、TFA(0.322ml、4.18mモル)及びトリエチルシラン(0.332ml)を添加した。3時間の撹拌の後、溶媒及び過剰のTFAを真空下で蒸発した。残渣をベンゼンに溶解し、そして回転蒸発器上で再び蒸発し、2(R)−[2,2−ジフルオロ−1(S)−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)エチルアミノ]−3−メルカプトプロピオン酸を得た。残渣を1NのNaOH(4ml)に溶解し、そしてその溶液を次の段階にすぐに使用した。
2(R)−[2,2−ジフルオロ−1(S)−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)エチルアミノ]−3−メルカプトプロピオン酸(約1mモル)の水溶液に、トリス(2−カルボキシエチル)−ホスフィン塩酸塩(0.029g、0.1モル)及び(ブロモメチル)シクロプロパン(0.136g、1mモル)を添加した。16時間の撹拌の後、その溶液を、1NのHClの添加によりpH2〜3に酸性化し、そしてその混合物をエチルエーテルにより抽出した。
N−メチルピロリドン(5ml)中、3−シクロプロピルメタンスルファニル−2(R)−[2,2−ジフルオロ−1(S)−(4−フルオロフェニル)−2−(4−メチルスルファニルフェノキシ)エチルアミノ]プロピオン酸(0.270g、0.504mモル)の溶液に、OXONE(0.929g、1.51mモル、水5ml中)の水溶液を室温で添加した。その不均質混合物の5時間の撹拌の後、水(30ml)を添加した。フラスコを0℃で冷却し、そして反応混合物を20分間、撹拌した。固形物を濾過により集め、そして多量の冷水により洗浄した。白色固形物を、50℃で乾燥ピストルに一晩、放置した。粗材料(0.235g)を、酢酸エチルに溶解し、そしてヘキサンを、曇りが観察されるまで、添加した。1時間の撹拌の後、白色固形物を濾過し、そしてペンタンにより洗浄し、標記化合物(0.189g、62%)を得た。
例1:カテプシンBアッセイ:
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド(DMSO)において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液(40μl;N, N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)、50mM(pH6);ポリオキシエチレンソルビタンモノラウレート、0.05%;及びジチオトレイトール(DTT)、2.5mM)により希釈した。ヒトカテプシンB(25μlのアッセイ緩衝液中、0.025pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z−FR−AMC(25μlのアッセイ緩衝液中、20nモル)を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで5分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数(Ki)を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド(DMSO)において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液(40μl;MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;及びDTT、2.5mM)により希釈した。ヒトカテプシンK(25μlのアッセイ緩衝液中、0.0906pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC(25μlのアッセイ緩衝液中、4nモル)を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで5分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数(Ki)を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド(DMSO)において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液(40μl;MES、50mM(pH5.5);EDTA、2.5mM;及びDTT、2.5mM)により希釈した。ヒトカテプシンL(25μlのアッセイ緩衝液中、0.05pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Phe-Arg-AMC(25μlのアッセイ緩衝液中、1nモル)を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで5分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数(Ki)を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド(DMSO)において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液(40μl;MES、50mM(pH6.5);EDTA、2.5mM;及びNaCl、100mM;β−メルカプトエタノール、2.5mM;及びBSA,0.00%)により希釈した。ヒトカテプシンS(25μlのアッセイ緩衝液中、0.05pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Val-Val-Arg-AMC(10%DMSOを含む、25μlのアッセイ緩衝液中、4nモル)を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで5分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数(Ki)を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
種々の濃度での試験化合物の溶液を、10μlのジメチルスルホキシド(DMSO)において調製し、そして次に、アッセイ緩衝液(40μl;MES、50mM(pH6.5);EDTA、2.5mM;及びNaCl、100mM;DTT、2.5mM;及びBSA,0.01%)により希釈した。ヒトカテプシンF(25μlのアッセイ緩衝液中、0.1pモル)を、前記希釈容液に添加した。そのアッセイ溶液を、振盪プレート上で5〜10秒間、混合し、カバーをし、そして室温で30分間インキュベートした。Z-Phe- Arg-AMC(10%DMSOを含む、25μlのアッセイ緩衝液中、2nモル)を、アッセイ溶液に添加し、そして加水分解を、λ460nmで5分間、分光光度的に追跡した。見掛け阻害定数(Ki)を、標準の数学的手段を用いて、酵素進行曲線から計算した。
経口製剤:
式(I)の化合物 10〜100mg
クエン酸一水和物 105mg
水酸化ナトリウム 18mg
風味料
水 100mlまで
式(I)の化合物 0.1〜10mg
デキストロース一水和物 等張にするまで
クエン酸一水和物 1.05mg
水酸化ナトリウム 0.18mg
注射用水 1.0mlまで
式(I)の化合物 1%
超微晶性セルロース 73 %
ステアリン酸 25%
コロイド状シリカ 1%
Claims (18)
- 下記式(I):
R1及びR2は、R1及びR2の両者が結合される炭素原子と一緒になって、(i)アルキル又はハロから独立して選択された1又は2個のRbにより任意に置換されたシクロアルキレン、又は(ii)アルキル又はハロから独立して選択された1〜4個のRcにより任意に置換されるか、又は1〜3個のRc(ここで、2個のRcは、アルキル、ハロ、ハロアルキル又はヒドロキシルから独立して選択され、そして第3のRcは、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、-S(O)n2R14、-アルキレン-S(O)n2-R15、-COOR16、-アルキレン-COOR17、-CONR18R19又は‐アルキレン-CONR20R21から独立して選択され、ここでn2は0〜2であり、そしてR14〜R17、R18及びR20は独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、又はヘテロシクリルであり、そしてR19及びR21は独立して、水素又はアルキルである)により任意に置換されるヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで前記へテロシクリルアルキレンに結合される基における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、又はアシルから独立して選択された、1、2又は3個の置換基により任意に置換され;
R3は、水素又はアルキルであり;
R4は、−アルキレン−X1−R22 であり、ここで、X1は、-S(O)n3-であり、n3は0〜2であり、そしてR22は、アルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルであり、
R5は、水素又はアルキルであり;
R6は、−CF 2 −X2−R25 であり、ここで、X2は-O-又は-S(O)n4-であり、ここで、n4は0〜2であり、そしてR25は、アリール又はヘテロアリールであり、ここでR25における芳香族環は、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、又はアミノアルキルから独立して選択された、1、2又は3個のReにより任意に置換され;そして
R7は、炭素−炭素炭結合を通してR7基により置換される炭素原子に結合される、アルキル、ハロアルキル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル又はヘテロシクリルであり;ここでR7における芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された、1、2又は3個のRgにより任意に置換され、そしてさらに、Rgにおける芳香族又は脂環式環は、アルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、1、2又は3個のRhにより任意に置換される]
で表される化合物;又は医薬的に許容できるその塩。 - R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成する請求項1記載の化合物。
- R1及びR2が、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロプロピレンを形成する請求項1に記載の化合物。
- R3及びR5が水素であり、そしてR4が‐アルキレン-S(O)n3-R22であり、ここでn3は0〜2であり、そしてR22がアルキル又はシクロアルキルアルキルである、請求項1〜3のいずれか1項に記載の化合物。
- R6が、-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-であり、そしてR25は、(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、又はアミノスルホニルから独立して選択された、1又は2個のReにより任意に置換された)フェニル又はヘテロアリールである請求項1〜4のいずれか1項に記載の化合物。
- R7がアルキルである請求項4又は5に記載の化合物。
- R7がハロアルキルである請求項4又は5に記載の化合物。
- R7が、(アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された、1、2又は3個のRgにより任意に置換された)フェニルであり、ここでRgにおける芳香族又は脂環式環がアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、1、2又は3個のRhにより任意に置換される請求項4又は5に記載の化合物。
- R7が、(アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルスルホニルから独立して選択された、1、2又は3個のReにより任意に置換された)フェニルである請求項4又は5に記載の化合物。
- R7が、(アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、アミノカルボニル、アミノアルキル、アルコキシアルキル、シアノ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルから独立して選択された、1、2又は3個のRgにより任意に置換された)ヘテロアリールであり、ここでRgにおける芳香族又は脂環式環がアルキル、ハロ、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、一置換されたアミノ、二置換されたアミノ、アミノカルボニル、アシル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノスルホニル、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルスルホニル、ヒドロキシアルキル又はアルコキシアルキルから独立して選択された、1、2又は3個のRhにより任意に置換される請求項4又は5に記載の化合物。
- R7が、(アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、アルコキシ又はアルキルスルホニルから独立して選択された、1又は2個のReにより任意に置換された)ピリジニル、チオフェニル、フラニル又はピロリルである請求項4又は5に項記載の化合物。
- R1及びR2は、それらが結合される炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクロアルキレンを形成し;
R6は、-CF2-X2-R25であり、ここでX2は-O-、-S-、又は-SO2-であり、そしてR25は、(アルキル、ハロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、アシル、アリール、アリールオキシ、アリールスルホニル、ヘテロアリール、ヘテロアリールオキシ、ヘテロアリールスルホニル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルオキシ、シクロアルキル、シクロアルキルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アミノスルホニル又はアミノアルキルから独立して選択された、1、2又は3個のRcにより任意に置換された)アリール又はヘテロアリールであり;
R3及びR5は、水素であり;
R7は、(アルキル、ハロ、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルコキシ、アルキルスルホニル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノスルホニル、ヒドロキシアルキル、又はアミノカルボニルから独立して選択された、1、2又は3個のRgにより任意に置換された)フェニル又はヘテロアリールである請求項1記載の化合物。 - R4が、‐アルキレン-S(O)n3-R22であり、ここでn3は0〜2であり、そしてR22がアルキル又はシクロアルキルアルキルである、請求項12に記載の化合物。
- R4が、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル又はシクロプロピルメタンスルホニルメチルである、請求項13に記載の化合物。
- R4が、シクロプロピルメタンスルホニルメチルである、請求項13に記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1項記載の化合物又は医薬的に許容できるその塩、及び1又は複数の適切な賦形剤を含んで成る医薬組成物。
- 喘息、関節炎、アテローム硬化症、COPD、MS、又は乾癬を治療するための、である請求項17に記載の医薬組成物。
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