MX2007011617A - Compuestos de alfa-cetoamida como inhibidores de la cisteina proteasa. - Google Patents

Compuestos de alfa-cetoamida como inhibidores de la cisteina proteasa.

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Abstract

La presente invencion se dirige a compuestos que son inhibidores de la cisterna proteasas, en particular, catepsinas B, K, L, F y S y por lo tanto son utiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por estas proteasas. La presente invencion se dirige a composiciones farmaceuticas que comprenden estos compuestos y los procesos para su preparacion.

Description

COMPUESTOS DE ALFA-CETOAMIDA COMO INHIBIDORES DE LA CISTEINA PROTEASA REFERENCIAS CRUZADAS A SOLICITUDES RELACIONADAS Esta solicitud reivindica el beneficio de la Solicitud de Patente Provisional No. 60/663,970, presentada el 21 de Marzo de 2005 y la Solicitud de Patente Provisional No. 60/684,623, presentada el 24 de Mayo de 2005, ambas de las cuales se incorporan en la presente mediante la referencia. DECLARACIÓN EN CUANTO A LOS DERECHOS A LAS INVENCIONES HECHAS BAJO DESARROLLO O INVESTIGACIÓN PATROCINADOS DE MANERA FEDERAL NO APLICABLE REFERENCIA A UN "LISTADO DE SECUENCIAS", UNA TABLA, O UN APÉNDICE DE LISTADO DE PROGRAMA DE COMPUTADORA PRESENTADO EN UN DISCO COMPACTO NO APLICABLE CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se dirige a compuestos que son inhibidores de las cisteína proteasas, en particular, catepsinas B, K, L, F, y S y por lo tanto son útiles para el tratamiento de enfermedades mediadas por estas proteasas. La presente invención también se dirige a composiciones farmacéuticas que comprenden estos compuestos y los procesos para su preparación. ESTADO DE LA TÉCNICA Las cisteína proteasas representan una clase de peptidasas caracterizadas por la presencia de un residuo de cisteína en el sitio catalítico de la enzima. Las cisteína proteasas se asocian con la degradación y procesamiento normal de las proteínas. Sin embargo, la actividad aberrante de las cisteína proteasas, e . g. , como resultado de la expresión incrementada o activación mejorada, puede tener consecuencias patológicas. A este respecto, ciertas cisteína proteasas se asocian con varios estados de enfermedad, que incluyen artritis, distrofia muscular, inflamación, invasión de tumor, glomerulonefritis, malaria, enfermedad periodontal, leucodistrofia metacromática y otras. Por ejemplo, los niveles de la catepsina B incrementados y la redistribución de la enzima se encuentran en tumores; sugiriendo de esta manera, un papel para la enzima en invasión del tumor y metástasis. Además, la actividad aberrante de la catepsina B se encuentra implicada en tales estados de enfermedad como artritis reumatoide, osteoartritis, neumonía neumocistósica, pancreatitis aguda, enfermedad inflamatoria de las vías respiratorias y trastornos del hueso y articulación. La expresión prominente de la catepsina K en osteoclastos y células multinucleadas relacionadas con osteoclastos y su alta actividad colagenolitica sugiere que la enzima se encuentra involucrada en la resorción de hueso mediada por osteoclastos y, por lo tanto, en anormalidades del hueso tal como ocurre en osteoporosis. Además, la expresión de la catepsina K en el pulmón y su actividad elastinolítica sugieren que la enzima juega un papel en transtornos pulmonares también. La catepsina L se encuentra implicada en proteolisis lisosomal normal así como también en varios estados de enfermedad, que incluyen, pero no se limitan a, metástasis de melanomas. la catepsina S se encuentra implicada en la enfermedad de Alzheimer y ciertos trastornos autoinmunes, que incluyen, pero no se limitan a diabetes juvenil, esclerosis múltiple, pemphigus vulgaris, enfermedad de Graves, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide, dolor neuropático, y tiroiditis de Hashimoto. Además, la catepsina S se encuentra implicada en: trastornos alérgicos, que incluyen, pero no se limitan a asma; y respuestas inmunes alogenéicas, que incluyen, pero no se limitan a, rechazo de transplantes de órgano o injertos de tejido. En vista del número de enfermedades en donde se reconoce que un incremento en la actividad de cisteína proteasa contribuye a la patología y/o sintomatología de la enfermedad, las moléculas que inhiben la actividad de esta clase de enzimas, en particular moléculas que inhiben las catepsinas B, K, L, F, y/o S, por lo tanto serán útiles como agentes terapéuticos. SUMARIO DE LA INVENCIÓN En un aspecto, esta invención se dirige a un compuesto de la Fórmula (I) : en donde : R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, o halo; R3 es hidrógeno, alquilo o alcoxialquilo; R4 es alquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman cicloalquileno opcionalmente substituido con uno a cuatro fluoro o heterocicloalquileno opcionalmente substituido con alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o haloalquilo; R5 es alquilo, haloalquil opcionalmente substituido con cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, - (alquileno) -X-R9 (en donde X es - 0-, -S-, -SO-, -S02-, -CONH-, -NHCO-, o -NHS02- y R9 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo) , o (alquileno) -X1- (haloalquileno) -R10 (en donde X1 es -0-, -S-, - SO-, -S02-, -CONH-, -NHCO-, o -NHS02- y R10 es cicloalquilo, • arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) , en donde el anillo aromático o alicíclico en R5 se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, acilalquilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxica bonilo, heterocicloalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aminocarbonilo, aminosulfonilo, o -SO2R11 (en donde R11 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) ; y además en donde el anillo aromático o aliciclico en Rc se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Rd independientemente seleccionados de alquilo, alquilsulfonilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo; R6 es haloalquilo; R7 es hidrógeno, alquilo, o haloalquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo unido a través de un átomo de carbono en donde el anillo aromático o alicíclico en R8 se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Re independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfonilam no, aminocarbonilo, o aminosulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. En un segundo aspecto, esta invención se dirige a una composición farmacéutica que comprende un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o más excipientes adecuados. En un tercer aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar una enfermedad en un animal mediada por cisteína proteasas, en particular la catepsina S, tal método comprende administrar al animal una composición farmacéutica que comprende una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo en mezcla con uno o mas excipientes adecuados . En un cuarto aspecto, esta invención se dirige a procesos para preparar compuestos de la Fórmula (I) . En un quinto aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar un paciente que experimenta una terapia en donde la terapia causa una respuesta inmune, preferentemente una respuesta inmune dañina, en el paciente que comprende administrar al paciente un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. Preferentemente, la respuesta inmune es mediada por moléculas MHC clase II. El compuesto de esta invención puede administrarse antes de, simultáneamente, o después de la terapia. Preferentemente, la terapia incluye el tratamiento con un biológico. Preferentemente, la terapia incluye tratamiento con una molécula pegueña. Preferentemente, el biológico es una proteina, preferentemente un anticuerpo, más preferentemente un anticuerpo monoclonal. Más preferentemente, el biológico es Remicade®, Refacto®, Referon-A®, Factor VIII, Factor VII, Betaseron®, Epogen®, Enbrel®, Inferieron beta, Botox®, Fabrazyme®, Elspar®, Cerezyme®, Myobloc®, Aldurazyme®, Verluma®, Inferieron alpha, Humira®, Aranesp®, Zevalin® o OKT3.
Preferentemente, el tratamiento incluye uso de hepapna, heparina de bajo peso molecular, procainamida o hidralazina . En un sexto aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar la respuesta inmune en un animal que se causa por la administración de un biológico al animal tal método comprende administrar al animal en necesidad de tal tratamiento una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un séptimo aspecto, esta invención se dirige a un método para conducir una prueba clínica para un biológico que comprende administrar a un individuo que participa en la prueba clínica, un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo con el biológico. En un octavo aspecto, esta invención se dirige a un método para tratar profilácticamente un paciente que experimenta tratamiento con un biológico con un compuesto de la Fórmula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para tratar la respuesta inmune causada por el biológico en el paciente. En un noveno aspecto, esta invención se dirige a un método para determinar la pérdida en la eficacia de un biológico en un animal debido a la respuesta inmune causada por el biológico que comprende administrar el biológico al animal en la presencia y ausencia de un compuesto de la Formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un décimo aspecto, esta invención se dirige a un método para mejorar la eficacia de un biológico en un animal que comprende administrar el biológico al animal con un compuesto de la Formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo. En un onceavo aspecto, esta invención se dirige al uso de un compuesto de la Formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento. Preferentemente, el medicamento es para usarse en el tratamiento de una enfermedad mediada por catepsina S. En un doceavo aspecto, esta invención se dirige al uso de un compuesto de la Formula (I) o una sal farmacéuticamente aceptable del mismo para la fabricación de un medicamento para terapia de combinación con un biológico, en donde el compuesto de esta invención trata la respuesta inmune causada por el biológico. Preferentemente, el (los) compuesto (s) de la invención se administra (n) antes de la administración del agente biológico. Preferentemente, el (los) compuesto (s) de la invención se administra (n) de manera concomitante con el agente biológico. Preferentemente, el (los) compuesto (s) de la invención se administra (n) después de la administración del agente biológico . DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones : Al menos que se establezca de otra manera, los siguientes términos utilizados en la especificación y reivindicaciones se definen para los propósitos de esta Solicitud y tienen los siguientes significados. "Alicíclico" significa un residuo caracterizado por la colocación de los átomos de carbono en estructuras de anillo no aromático cerradas, e.g., anillos de cicloalquilo y heterocicloalquilo como se define en la presente. "Alquilo" representado por sí mismo significa un radical alifático saturado, recto o ramificado que contiene uno a ocho átomos de carbono, al menos que se indique de otra manera, e.g., alquilo incluye metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, tert-butilo, y lo similar . "Alquileno", al menos que se indique de otra manera, significa un radical divalente, alifático saturado, recto o ramificado que tiene el número de uno a seis átomos de carbono, e.g., metileno (-CH2-) , etileno (-CH2CH2-), trimetileno (-CH2CH2CH2-) , tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2-) 2-metiltetrametileno (-CH2CH (CH3) CH2CH2-) , pentametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) , y lo similar. "Alquilsulfonilo" significa radical -S02R en donde R es alquilo como se define en la presente, e . g. , metiisulfonilo, etiisulfonilo, y lo similar. "Alquilsulfonilamino" significa radical -NHS02R en donde R es alquilo como se define en la presente, e.g., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino, y lo similar. "Alcoxi" se refiere a un radical -OR en donde R es un grupo alquilo como se define arriba, e.g., metoxi, etoxi, y lo similar. "Alcoxialquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos substituidos con al menos un grupo alcoxi, preferentemente uno o dos grupos alcoxi, como se define arriba, e.g., 2-metoxi-etilo, 1-, 2-, o 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo, y lo similar. "Alcoxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)OR en donde R es un grupo alquilo como se define arriba, e.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, y lo similar. "Aminoalquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos substituidos con al menos uno, preferentemente uno o dos, -NRR' en donde R es hidrógeno, alquilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo o heterocicloalquilalquilo y R' es hidrógeno, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroaplo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilo, o aminosulfonilo como se define en la presente, e.g., aminometilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, 1,3-diaminopropilo, acetilammopropilo, y lo similar. "Acilo" se refiere a un radical -COR en donde R es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroaplo, heteroaralquilo, o heterocicloalquilo como se define en la presente, e.g., formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoilo, p?peraz?n-1-?lcarbon?lo, y lo similar. Cuando R es alquilo se refiere en esta solicitud como alquilcarbonilo . "Acilalquilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos substituidos con al menos uno, preferentemente uno o dos, grupo(s) acilo como se define en la presente, e.g., metilcarbonilmetilo, benzoiletilo, p?pepd?n-1-ílcarbonilmetilo o etilo, y lo similar. "Ammocarbonilo" significa radical -CONRR' en donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrógeno, alquilo, aplo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, o heterocicloalquilalquilo o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman heterocicloammo como se define en la presente. "Ammosulfonilo" significa radical -S02NRR' en donde R y R' se seleccionan independientemente de hidrogeno, alquilo, aplo, aralquilo, heteroaplo, heteroaralquilo, o heteroc cloalquilalquilo o R y R' junto con el átomo de nitrógeno al cual se unen, forman heterocicloamino como se define en la presente. "Animal" incluye humanos, mamíferos no humanos (e.g., perros, gatos, conejos, ganado, caballos, oveja, cabras, cerdo, ciervo, y lo similar) y no mamíferos (e.g., pájaros, y lo similar). "Aromático" se refiere a un residuo en donde los átomos constituyentes hacen un sistema de anillo no saturado, todos los átomos en el sistema de anillo son sp2 hibridizados y el numero total de electrones pi es igual a 4n+2. "Arilo" se refiere a un ensamble de anillo biciclico fusionado o monociclico que contiene 6 a 10 átomos de carbono de anillo en donde cada anillo es aromático, e.g., fenilo o naftilo. "Ariloxi" se refiere a un radical -O-R en donde R es aplo como se define arriba, e.g., fenoxi, naftiloxi, y lo similar . "Ariloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)0R en donde R es arilo como se define arriba, e.g., feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, y lo similar.
"Aralquilo" se refiere a un radical - (alquileno) -R en donde R es arilo como se define arriba, e.g., benzilo, fenetilo, y lo similar. "Aralquiloxi" se refiere a un radical -OR en donde R es aralquilo como se define arriba, e.g., benciloxi, fenetiloxi, y lo similar. "Aralquiloxicarbonilo" se refiere a un radical C(0)OR en donde R es aralquilo como se define arriba, e.g., benciloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo, y lo similar. "Biológico" significa un agente terapéutico originalmente derivado de organismos vivos para el tratamiento o manejo de una enfermedad. Los ejemplos incluyen, pero no se limitan a, proteínas (recombinantes o derivadas de plasma) , anticuerpos monoclonales o policlonales, humanizados o murino, toxinas, hormonas, y lo similar. Los biológicos actualmente están disponibles para el tratamiento de una variedad de enfermedades tales como cáncer, artritis reumatoide, y hemofilia. "Carboxi" se refiere a radical -C(0)0H. "Cicloalquilo" se refiere a un anillo monociclico saturado monovalente que contiene tres a ocho átomos de carbono de anillo, e.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciciohexilo, y lo similar. "Cicloalquilalquilo" se refiere a un radical (alquileno) -R en donde R es cicloalquilo como se define arriba e . g. , ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilmetilo, y lo similar. "Cicloalquiloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)0R en donde R es cicloalquilo como se define arriba, e.g., ciclopropiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo, y lo similar . "Cicloalquileno" se refiere a un anillo monociclico saturado divalente que contiene tres a ocho átomos de carbono de anillo. Por ejemplo, el caso en donde "R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual tanto R1 como R2 se unen forman cicloalquileno" incluye, pero no se limita a, lo siguiente: y lo similar. "Enfermedad" incluye específicamente una condición no saludable de un animal o parte del mismo e incluye una condición no saludable que puede causarse por, o incidente a, terapia veterinaria o médica aplicada a ese animal, es decir, los "efectos secundarios" de tal terapia. "Derivado" significa que un agente similar puede exponerse . "Respuesta inmune dañina" significa una respuesta inmune que evita el tratamiento efectivo de un paciente o causa la enfermedad en un paciente. Como un ejemplo, la dosificación de un paciente con un anticuerpo murino ya sea como una terapia o un agente de diagnóstico causa la producción de anticuerpos anti-raton humanos que previenen o interfieren con los tratamientos subsiguientes. La incidencia de la formación de anticuerpo contra monoclonales de mupno puros puede exceder el 70%. (ver Khazaelí, M. B. et al . J. Immunother . 1994, 15, pp 42-52; Dillman R. O. et al . Cáncer Biother . 1994, 9, pp 17-28; y Reinsberg, J. Hybpdoma . 1995, 14, pp 205-208). Los ejemplos adicionales de agentes conocidos que sufren de respuestas inmunes dañinas son factores que coagulan la sangre tal como el factor VIII. Cuando se administra a pacientes con hemofilia A, el factor VIII restaura la capacidad de la sangre para coagularse. Aunque el factor VIII es una proteína humana, produce una respuesta inmune en hemofílicos ya que el factor VIII endógeno no está presente en su sangre y de esta manera aparece como un antígeno externo al sistema inmune. Aproximadamente 29-33% de nuevos pacientes producirán anticuerpos que unen y neutralizan el factor VIII terapéuticamente administrado (ver Lusher J. M. Semm Thromb Hemost . 2002, 28(3), pp 273-276). Estos anticuerpos neutralizantes requieren la administración de grandes cantidades de factor VIII para mantener los parámetros de coagulación de sangre normales, un régimen costoso de tratamiento para inducir la tolerancia inmune (ver Bpet E et al . Adv. Exp . Med. Bio . 2001, 489, pp 89-97). Otro ejemplo inmunogenico es vectores adenovirales . La terapia retroviral permanece experimental y es de utilidad limitada. Una razón es que la aplicación de un virus terapéutico genera una respuesta inmune capaz de bloquear cualquier administración subsiguiente del mismo virus o similar (ver Yiping Yang et al . J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015). Esto asegura que las terapias retrovirales deben basarse en la expresión transitoria de una proteína o la incorporación directa de la secuencia viral en el genoma huésped. La investigación dirigida ha identificado múltiples epítopos neutralizantes virales reconocidos por anticuerpos huésped (ver Hanne, Gahery-Segard et al . J. of Virology 1998. 12, pp 2388-2397) que sugiere que las modificaciones virales no serán suficientes para superar este obstáculo. Esta invención permitirá un proceso mediante el cual una terapia adenoviral tendrá utilidad para aplicación repetida. Otro ejemplo de un agente inmunogénico que produce anticuerpos neutralizantes es el agente cosmético bien conocido Botox. La proteína de toxina de botulina, se purifica de la fermentación de Clos tridi um botulmum . Como un agente terapéutico, se utiliza para desordenes musculares tal como distonia cervical además de la aplicación cosmética. Después de la exposición repetida los pacientes generan anticuerpos neutralizantes a la toxina que resulta en eficacia reducida { ver Birklem F. et al . Ann Neurol . 2002, 52, pp 68-73 y Rollnik, J. D. et al Neurol . Cl in . Neurophysiol . 2001, 2001(3), pp 2-4) . Una "respuesta dañina inmune" también comprende enfermedades causadas por agentes terapéuticos. Un ejemplo especifico de esto es la respuesta inmune a terapia con eptropoyetina humana recombmante (EPO) . Eptropoyetma se utiliza para estimular el crecimiento de glóbulos rojos y restaurar los conteos de glóbulos rojos en pacientes quienes han experimentado quimioterapia o diálisis. Un porcentaje pequeño de pacientes desarrolla anticuerpos a EPO y subsiguientemente no son responsivos tanto a EPO terapéuticamente administrada como su EPO endógeno (ver Casadevall, N. et al , NEJM. 2002, 346, pp 469-475) . Adquieren un desorden, aplasia de glóbulos rojos puros, en los cuales la producción de glóbulos rojos se disminuye de manera severa (ver Gershon S. K. et. al . NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586). Esta complicación de terapia de EPO es letal si no se trata. Otro ejemplo específico es el anticuerpo murino, OKT3 (a.k.a., Orthocluno) un anticuerpo monoclonal dirigido hacia el dominio CD-3 de células T activadas. En pruebas clínicas 20-40% de pacientes administrados con OKT3 producen anticuerpos contra la terapia. Estos anticuerpos, además de neutralizar la terapia, también estimulan una reacción inmune huésped fuerte. La reacción inmune es lo suficientemente severa que los pacientes con altas concentraciones de anticuerpos anti-ratón humanos se restringen específicamente de tomar el fármaco (ver etiqueta del paquete de Orthocluno) . Un ejemplo final es un terapéutico de anticuerpo humano. Humira® es un anticuerpo monoclonal dirigido contra TNF y se utilice para tratar paciente con artritis reumatoide. Cuando se toma solo, el ~12% de pacientes desarrollan anticuerpos neutralizantes. Además, un porcentaje pequeño de pacientes a quienes se les da el fármaco también contraen una condición similar a lupus eritematoso sistémico que es una respuesta inmune mediada por IgG inducida por el agente terapéutico (ver etiqueta del paquete Humira) . Otro ejemplo de "respuesta inmune dañina" es una reacción del huésped a fármacos de molécula pequeña. Se sabe por aquellos expertos en la materia que ciertas estructuras químicas se conjugarán con proteínas huésped para estimular el reconocimiento inmune (ver Ju . C. et al . 2002. Curren t Drug Metabolism 3, pp 367-377 y Kimber I. et al . 2002, Toxicologic Pa thology 30, pp 54-58) . Una porción substancial de estas reacciones del huésped se median por IgG. Las "respuestas inmunes dañinas" específicas que se median por IgG incluyen: anemia hemolítica, síndrome Steven-Johnson y Lupus inducido por fármaco. "Halo" se refiere a fluoro, cloro, bromo o yodo. "Haloalquilo" se refiere a alquilo como se define arriba substituido por uno o más, por ejemplo de uno a trece, preferentemente de uno a siete, átomos "halo", ya que tales términos se definen en esta solicitud. Haloalquilo incluye monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo y lo similar por ejemplo clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2, 2, 2-trifluoro-1, 1-dicloroetilo, y lo similar. "Haloalquileno" significa radical de alquileno como se define arriba en donde uno a cuatro, preferentemente uno o dos átomos de hidrógeno en la cadena de alquileno se ha(n) reemplazado por átomos de fluorina. "Haloalcoxi" se refiere a un radical -OR en donde R es grupo haloalquilo como se define arriba, e.g., trifluorometoxi, 2, 2, 2-trifluoroetoxi, difluorometoxi, y lo similar . "Heteroarilo" como un grupo o parte de un grupo denota una porción biciclica o monocíclica aromática de 5 a 10 átomos de anillo en los cuales uno o más, preferentemente uno, dos, o tres, del (los) átomo (s) de anillo se selecciona (n) de nitrógeno, oxígeno o azufre, los átomos de anillo restantes siendo carbono. Los anillos de heteroarilo representativos incluyen, pero no se limitan a, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazmilo, piridazinilo, mdolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, qumolinilo, ísoquinolmilo, quinazolmilo, quinoxalinilo, pirazolilo, y lo similar. "Heteroariloxi" se refiere a un radical -0-R en donde R es heteroarilo como se define arriba, e.g., furaniloxi, piridiniloxi, indoliloxi, y lo similar. "Heteroariloxicarbonoilo" se refiere a un radical -C(0)0-R en donde R es heteroarilo como se define arriba, e.g., piridmiloxicarbonoilo, pipmidiniloxicarbonoilo, y lo similar . "Heteroaralquilo" se refiere a un radical (alquileno) -R en donde R es heteroarilo como se define arriba, e.g., piridmilmetilo, 1- o 2-furan?let?lo, ímidazolilmetilo, y lo similar. "Heteroaralquiloxi" se refiere a un radical -O-R en donde R es heteroaralquilo como se define arriba, e.g., piridmilmetiloxi, furaniletiloxi, y lo similar. "Heteroaralquiloxicarbor.il" se refiere a un radical -C(0)0-R en donde R es heteroaralquilo como se define arriba, e.g., piridmilmetiloxicarbonilo, pirimidmilmetiloxicarbonilo, y lo similar. "Heterocicloalquilo" se refiere a un radical mono o bicíclico, saturado o parcialmente no saturado de , 5 o 6 átomos de anillo de carbono en donde uno o más, preferentemente uno, dos, o tres de los átomos de carbono de anillo se reemplazan por un heteroatomo seleccionado de -N=, -N-, -0-, -S-, -SO-, o -S(0)2- y además en donde uno o dos átomos de carbono de anillo se reemplazan opcionalmente por un grupo ceto (-C0-). El anillo de heterocicloalquilo se fusiona opcionalmente a anillo de cicloalquilo, aplo o heteroaplo como se define en la presente. Los ejemplos repesentativos incluyen, pero no se limitan a, ímidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolmilo, tiomorfol?no-1-óxido, t?omorfol?no-1, 1-d?óx?do, tetrahidrofuranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, 1-oxo-tetrahidrotiopiranilo, 1, 1-d?oxotetrat?o-p?ran?lo, indolinilo, piperazmilo, piperidilo, pirrolidmilo, pirrolinilo, quinuclidmilo, 3, 4-d?h?dro?soqu?nol?n?lo, dihidroindolilo, y lo similar. Cuando el grupo heterocicloalquilo contiene al menos un átomo de anillo de nitrógeno se refiere como "heterocicloamino" y es un subconjunto del grupo heterocicloalquilo como se define arriba. "Heterociclilalquileno" se refiere a un grupo heterociclilo divalente, como se define en esta Solicitud, e.g., el caso en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual tanto R3 como R4 se unen, forman heterociclilalguileno" incluye, pero no se limita a, lo siguiente: en los cuales R es un substituyente definido en el Sumario de la Invención "Heterocicloalquilalquilo" se refiere a un radical - (alquileno) -R en donde R es heterocicloalquilo como se define arriba, e.g., pirrolidinilmetilo, tetrahidrofuraniletilo, piridinilmetilpiperidinilmetilo, y lo similar . "Heterocicloalquiloxicarbonilo" se refiere a un radical -C(0)OR en donde R es heterocicloalquilo como se define arriba, e . g. , piridiniloxicarbonilo, pirimidiniloxicarbonilo, y lo similar. "Hidroxi" significa radical -OH. Al menos que se indique de otra manera, los compuestos de la invención que contienen radicales hidroxi incluyen derivados protegidos de los mismos. Los grupos protectores adecuados para residuos de hidroxi incluyen bencilo y lo similar. "Hidroxialguilo" significa un radical de hidrocarburo monovalente lineal de uno a seis átomos de carbono o un radical de hidrocarburo monovalente ramificado de tres a seis carbonos substituidos con uno o dos grupos hidroxi, siempre que si dos grupos hidroxi están presentes no están ambos en el mismo átomo de carbono. Ejemplos representativos incluyen, pero no se limitan a, hidroximetilo, 2-h?drox?et?lo, 2-h?drox?prop?lo, 3-hidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-met?lprop?lo, 2-hidroxibutilo, 3-h?drox?but?lo, 4-h?drox?but?lo, 2,3-dihidroxipropilo, 1- (hidroximetil ) -2-h?drox?et?lo, 2,3-dihidroxibutilo, 3, 4-d?h?drox?but?lo y 2- (hidroximetil ) -3-hidroxipropilo, preferentemente 2-h?drox?et?lo, 2,3-dihidroxipropilo, y 1- (hidroximetil) -2-h?drox?et?lo. "Isómeros" significan compuestos de la Fórmula (I) que tienen fórmulas moleculares idénticas pero difieren en la naturaleza o secuencia de unión de sus átomos o en el orden de sus átomos en el espacio. Los isómeros que difieren en el orden de sus átomos en el espacio se denominan "estereoisómeros" . Estereoisómeros que no son contraimagen de otros se denominan "diastereómeros" y los estereoisómeros que son contraimágenes no sobrepuestas se denominan "enantiómeros" o algunas veces "isómeros ópticos". Un átomo de carbono unido a cuatro substituyentes no idénticos se denomina un "centro quiral". Un compuesto con un centro quiral que tiene dos formas enantioméricas de quiralidad opuesta se denomina una "mezcla racémica". Un compuesto que tiene más de un centro quiral tiene 2"'1 pares enantioméricos, en donde n es el número de centros quirales . Los compuestos con más de un centro quiral pueden existir como ya sea un diastereómero individual o como una mezcla de diastereomeros, denominada una "mezcla diastereómepca" . Cuando un centro quiral está presente, un estereoisómero puede caracterizarse por la configuración absoluta de ese centro quiral. La conf guración absoluta se refiere al orden en el espacio de los substituyentes unidos al centro quiral. Los enantiómeros se caracterizan por la configuración absoluta de sus centros quirales y se describen por las reglas de secuenciación R- y S- de Cahn, Ingold y Prelog. Las convenciones para nomenclatura estereoquímica, métodos para la determinación de estereoquímica y la separación de estereoisómeros se conocen bien en la materia (e.g., ver "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, Marzo, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Se entiende que los nombres e ilustraciones utilizadas en esta Solicitud para describir los compuestos de la Fórmula (I) son para comprender todos los estereoisómeros posibles . "Opcional" u "opcionalmente" o "puede ser" significa que el evento subsiguientemente descrito o circunstancia puede o no ocurrir, y que la descripción incluye casos en donde el evento o circunstancia ocurre y casos en los cuales no. Por ejemplo, la frase "en en donde el anillo aromático en Ra se substituye opcionalmente con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alquilo" significa gue el anillo aromático puede o no substituirse con alquilo para caer dentro del alcance de la invención . La presente invención también incluye derivados de W-óxido de un compuesto de la Fórmula (I) . Derivado de N-óxido significa un compuesto de la Fórmula (I) en el cual un átomo de nitrógeno está en un estado oxidado (es decir, N?O) e.g., ?7-óx?do de piridina, y que posee la actividad farmacológica deseada. "Patología" de una enfermedad significa la naturaleza esencial, causas y desarrollo de la enfermedad asi como también los cambios funcionales y estructurales que resultan de los procesos de enfermedad. "Farmacéuticamente aceptable" significa aquello que es útil para preparar una composición farmacéutica que es generalmente segura, no tóxica y ni biológicamente ni de otra manera indeseable e incluye aquella que es aceptable para uso veterinario asi como también uso farmacéutico humano. "Sales farmacéuticamente aceptables" significa sales de compuestos de la Fórmula (I) que son farmacéuticamente aceptables, como se define arriba, y que poseen la actividad farmacológica deseada. Tales sales incluyen sales de adición acidas formadas con ácidos inorgánicos tales como ácido hidroclórico, ácido hidrobrómico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico, y lo similar; o con ácidos orgánicos tales como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido heptanoico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido piruvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succinico, acido málico, ácido maléico, acido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzoico, ácido o-(4-hidroxibenzoil) benzoico, ácido cinámico, ácido mandélico, ácido metilsulfónico, ácido etanosulfónico, ácido 1,2-etanodisulfónico, ácido 2-h?drox?-etanosulfónico, ácido bencenesulfónico ácido p-clorobencenosulfónico, ácido 2-naftalenosulfónico, ácido p-toluenosulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-met?lb?ciclo [2.2.2 ] oct-2-eno-l-carboxílico, ácido glucoheptónico, , 4 ' -metilenobis (ácido 3-h?drox?-2-eno-l-carboxil?co) , ácido 3-fen?lprop?ón?co, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciario, ácido sulfúrico de lauril, ácido glucónico, ácido glutámico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicílico, ácido esteárico, ácido mucónico y lo similar. Sales farmacéuticamente aceptables también incluyen sales de adición base que pueden formarse cuando los protones ácidos presentes son capaces de reaccionar con bases inorgánicas u orgánicas. Las bases inorgánicas aceptables incluyen hidróxido de sodio, carbonato de sodio, hidróxido de potasio, hidróxido de aluminio e hidróxido de calcio. Las bases orgánicas aceptables incluyen etanolamina, dietanolamina, trietanolamma, trometamina, N-metilglucamina y lo similar. La presente invención también incluye profarmacos de un compuesto de la Fórmula (I) . Profármaco significa un compuesto que se convierte ín vi vo por medios metabólicos (e.g., por hidrólisis) en un compuesto de la Formula (I) . Por ejemplo, un éster de un compuesto de la Formula (I) que contiene un grupo hidroxi puede convertirse por hidrólisis m vivo en la molécula de origen. Alternativamente, un éster de un compuesto de la Formula (I) que contiene un grupo carboxi puede convertirse por hidrólisis m vivo en la molécula de origen. Los esteres adecuados de compuestos de la Fórmula (I) que contienen un grupo hidroxi, son por ejemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis-ßb-hidroxmaftoatos, gentisatos, ísetionatos, di-p-toluoiltartratos, metilsulfonatos, etanosulfonatos , bencenosulfonatos, p-toluenesulfonatos, ciclohexilsulfamatos y quinatos. Los esteres adecuados de compuestos de la Fórmula (I) que contienen un grupo carboxi, son por ejemplo aquellos descritos por Leinweber, F.J. Drug Metab . Res . , 1987, 18, página 379. Una clase especialmente útil de esteres de compuestos de la Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi, puede formarse de residuos de ácido seleccionados de aquellos descritos por Bundgaard et al . , J. Med. Chem . , 1989, 32, pp 2503-2507, e incluyen (aminometil ) -benzoatos substituidos, e . g. , dialquilamino-metilbenzoatos en los cuales dos grupos alquilo pueden unirse juntos y/o interrumpirse por un átomo de oxígeno o por un átomo de nitrógeno opcionalmente substituido, e.g., un átomo de nitrógeno alquilado, más especialmente (morfolino-metil) benzoatos, e.g. 3- o 4- (morfolinometil) -benzoatos, y ( 4-alquilpiperazin-l-il) benzoatos, e.g. 3- o 4-(4-alquilpiperazin-1-il) benzoatos . "Derivados protegidos" significan derivados de compuestos de la Fórmula (I) en los cuales un sitio o sitios reactivo (s) se bloquean con grupos protectores. Los derivados protegidos de los compuestos de la Fórmula (I) son útiles en la preparación de compuestos de la Fórmula (I) o en ellos mismos puede haber inhibidores de la catepsina S. Una lista comprensiva de grupos protectores adecuados puede encontrarse en T . W. Greene, Protective Groups in Organic Syn thesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999. "Cantidad terapéuticamente efectiva" significa agüella cantidad que, cuando se administra a un animal para tratar una enfermedad, es suficiente para efectuar tal tratamiento para la enfermedad. "Tratamiento" o "tratar" significan cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye : (1) prevenir que la enfermedad ocurra en un animal que puede estar predispuesto a la enfermedad pero aun no experimenta o despliega la patología o sintomatología de la enfermedad, (2) inhibir la enfermedad en un animal que experimenta o despliega la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, detiene el desarrollo adicional de la patología y/o smtomatología) , o (3) mejorar la enfermedad en un animal que experimenta o despliega la patología o sintomatología de la enfermedad (es decir, invierte la patología y/o smtomatología) . "Tratamiento" o "tratar" con respecto a la terapia de combinación es decir, uso con un biológico significa cualquier administración de un compuesto de la presente invención e incluye: (1) prevenir que la respuesta inmune ocurra en un animal que puede estar predispuesto a la respuesta inmune pero que aún no experimenta o despliega la patología o smtomatología de la respuesta inmune, (2) inhibir la respuesta inmune en un animal que experimenta o despliega la patología o smtomatología de la respuesta inmune (es decir, detiene el desarrollo adicional de la patología y/o smtomatologia) , o (3) mejorar la respuesta inmune en un animal que experimenta o despliega la patología o sintomatologia de la respuesta inmune (es decir, reducir en grado o severidad, o duración o lapso, las manifestaciones de la patente de la respuesta inmune o invertir la patología y/o sintomatologia e.g., unión y presentación reducida de péptidos antigénicos por moléculas MHC clase II, activación reducida de células T y células B, respuestas mediadas por célula y humorales reducidas y, como sea apropiado a la respuesta inmune particular, inflamación reducida, congestión, dolor, necrosis, pérdida reducida en la eficacia de un agente biológico, y lo similar) . La expresión "en en donde el anillo aromático o aliciclico en R5 se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de hidroxialquilo, alcoxialquilo, ammoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ... " en la definición de R5 en el compuesto de la Fórmula (I) significa que todos los anillos aromáticos y alicíclicos dentro del alcance de R5 ya sea directa o indirectamente unido (e.g., R5 es cicloalquilalquilo, -alquileno-X-R9 en donde X es como se define en el Sumario de la Invención y R9 es aplo, aralquilo, etc, .. ) se substituyen opcionalmente con Ra, o Rb y Rc, o Rc solo.
MODALIDADES PREFERIDAS I. Ciertos compuestos de la Fórmula (I) dentro del alcance más amplio establecido en el Sumario de la Invención se prefieren. Por ejemplo: (A) Un grupo preferido de compuestos es aquel en donde : R1 es hidrógeno o metilo, preferentemente hidrógeno; R2 es ciclopropilo, 1-feniletilo [-CH (C6H5) CH3] , o lJ/-pirazol-5-ilo; preferentemente ciclopropilo. (1) Dentro del grupo preferido de arriba (A) y grupo más preferido contenido en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R3 es hidrógeno y R4 es alquilo, preferentemente metilo, etilo, propilo o butilo, más preferentemente R4 es etilo o propilo. (2) Dentro del grupo preferido de arriba (A) y grupo más preferido contenido en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R3 es alquilo, preferentemente metilo o etilo y R4 es alquilo, preferentemente metilo, etilo, propilo o butilo, más preferentemente R4 es metilo. Preferentemente, R3 y R4 son metilo . (3) Dentro del grupo preferido de arriba (A) y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman cicloalquileno, preferentemente cicloprop leno, ciclopentileno, o ciclohexileno, mas preferentemente ciclopropileno . (4) Dentro del grupo preferido de arriba (A) y grupo más preferido contenido en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman p?pepd?n-4-?lo substituido en el átomo de nitrógeno con etilo, 2,2,2-trifluoroetilo o ciclopropilo, tetrah?drop?ran-4-?lo, tetrah?drot?op?ran-4-?lo, o 1, l-d?oxotetrah?drot?op?ran-4-?l . (i) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) y A (1-4) y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, difluorometilo, tpfluorometilo, 2, 2, 2-tr?fluoroetilo, 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, 1,1,2,2,3,3,3 -heptafluoropropilo y R7 y R8 son hidrógeno. (n) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) y A (1-4) y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2 , 2-tr?fluoroetilo, o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, R7 es haloalquilo, preferentemente, tpfluorometilo, 2 , 2 , 2-tr?fluoroetilo, o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, y R8 es hidrogeno. (ni) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) y A (1-4) y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, difluorometilo, trifluorometilo, 2, 2, 2-tr?fluoroetilo, o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, R7 es alquilo, preferentemente, metilo, etilo, o propilo, y R8 es hidrogeno. (ív) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) y A (1-4) y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2, 2-tr?fluoroetilo, o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, R7 es haloalquilo, preferentemente, trifluorometilo o 2, 2 , 2-tr?fluoroetilo, y R8 es arilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Re . Preferentemente R8 es fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, o 3, 5-d?fluorofenil . Mas preferentemente, R6 y R7 son trifluorometilo y R8 es fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- o 3,5- difluorofenilo . (ív) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) y A(l-4) y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo mas preferido de compuestos es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, difluorometilo, trifluorometilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, o 1,1,2,2,3-pentafluoroetilo, R7 es alquilo, preferentemente, metilo o etilo, y R8 es arilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Re . Preferentemente R8 es fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, o 3, 5-difluorofenilo . Más preferentemente, R6 es trifluorometilo y R7 es metilo y R8 es fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- o 3,5-difluorofenilo. (v) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) y A (1-4) y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R6 es haloalquilo, • preferentemente, trifluorometilo, difluorometilo, 2 , 2, 2-trifluoroetilo, o 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, R7 es hidrógeno, y R8 es arilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Re . Preferentemente R8 es fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- o 3,5-difluorofenilo. Más preferentemente, Rd es trifluorometilo y R8 es fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, o 3, 5-difluorofenilo, preferentemente 2, 4-difluorofenilo. (vi) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) y A (1-4) y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, triflurometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetilo, R7 es haloalquilo, preferentemente, trifluorometilo o 2,2,2-trifluoroetilo, y R8 es heteroarilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Re . Preferentemente R8 es ?ndol-5-?lo, benzoxazol-5-?lo, t?ofen-3-?lo, tiofen-2-?lo, furan-2-?lo, p?r?dm-4-?lo, p?r?d?n-3-?lo, p?r?d?n-2-?lo, ?m?dazol-5-?lo, p?r?m?d?n-2-?lo, p?raz?n-2-?lo, p?r?m?d?n-5-?lo, p?pm?d?n-4-ílo, p?pdaz?n-4-?lo, ?soxazol-4-?lo, ?m?dazol-2-?lo, [ 1.2.3] t?ad?azol-4-?lo, ?m?dazol-4-?lo, p?razol-4-?lo, t?azol-2-?lo, p?razol-4-?lo, p?rrol-2-?lo, p?rrol-3-?lo, t?azol-4-?lo, t?azol-5-?lo opcionalmente substituido con uno o dos metilos. (vn) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) and A (1-4) y grupos mas preferidos contenidos en el mismo, un grupo mas preferido de compuestos es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, triflurometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetilo, R7 es alquilo, preferentemente, metilo o etilo, y R8 es heteroarilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Re . Preferentemente R8 es ?ndol-5-?lo, benzoxazol-5-?lo, tiofen-3-?lo, t?ofen-2-?lo, furan-2-?lo, p?r?d?na-4-?lo, p?r?d?n-3-lio, p?r?dm-2-?lo, ?m?dazol-5-?lo, p?r?m?dm-2-?lo, pirazin-2-?lo, p?r?m?d?n-5-?lo, p?r?m?d?n-4-?lo, p?r?dazm-4-?lo, ?soxazol-4-?lo, ?m?dazol-2-?lo, [ 1.2.3] t?ad?azol-4-?lo, ?m?dazol-4-?lo, p?razol-4-?lo, t?azol-2-?lo, p?razol-4-?lo, p?rrol-2-?lo, p?rrol-3-?lo, t?azol-4-?lo, t?azol-5-?lo opcionalmente substituido con uno o dos metilos. (viii) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) y A(l-4) y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo más preferido de compuestos es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, triflurometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 1 , 1, 2 , 2, 2-pentafluoroetilo, R7 es hidrógeno, y R8 es heteroarilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Re . Preferentemente R8 es indol-5-ilo, benzoxazol-5-ilo, tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, imidazol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimidin-4-ilo, piridazin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, [ 1.2.3] tiadiazol-4-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo opcionalmente substituido con uno o dos metilos. (a) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A), A(l-4), A(i-viii) y A(l-4) (i-viii), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo aún más preferido de compuestos es aquel en donde R5 es cicloalquilalquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo o halo o un Rc seleccionado de aralquilo o heteroaralquilo, preferentemente 1-metilciclopentilmetilo, 1-metilciclohexilmetilo, 1-metilciclobutilmetilo, l-metil-3, 3-difluorociclobutilmetilo, l-metil-4 , 4-difluorociclohexilmetilo, l-bencil-ciclopropilmetilo, l-t?azol-2-?lmet?lc?cloprop?lmet?lo, o 1-met?l-3, 3-d?fluorociclopentilmetilo . (b) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) , A(l-4), A(l-vm) y A(?-4) (í-vm), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo aun más preferido de compuestos es aquel en donde R5 es alquilo, preferentemente 2, 2-d?met?lprop?lo, 3, 3-d?met?lpent?lo, 2,2,3,3-tetrametilbutilo . (c) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) , A(l-4), A(l-vm) y A(?-4) (í-vm), y grupos mas preferidos contenidos en el mismo, un grupo aún mas preferido de compuestos es aquel en donde R5 es haloalquilo, preferentemente 2, 2-d?cloroet?lo, 3, 3, 3-tr?fluoropropilo, 2 , 2-tr?fluorometiletilo, o 2 , 2 , 2-tr?fluoroetll . (d) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) , A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vm), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo aún más preferido de compuestos es aquel en donde R5 es haloalquilo substituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo, preferentemente 2 , 2-d?fluoro-3-fen?lprop?lo, 2, 2-d?fluoro-3-tetrah?drop?ran-4-?lprop?lo, 2, 2-d?fluoro-3-morfolm-4-?lprop?lo, 2,2-difluoro-3-p?r?d?n-2-?lprop?lo, 2, 2-d?fluoro-3-p?r?dm-3-ílpropilo, o 2, 2-d?cloro-3-fen?lprop?lo. (e) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A), A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vni), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo aun mas preferido de compuestos es aquel en donde R5 es aralquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, o halo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de hidroxialquilo, alcoxialquilo, ammoalquilo, arilo, heteroaplo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroari1oxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, heterocicloalquiloxicarbonilo, aploxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aminocarbonilo, aminosulfonilo, o -S02R11 (en donde R11 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroaplo, o heterocicloalquilo) ; y ademas en donde el anillo aromático o aliciclico en Rc se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Rd independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo. Preferentemente, R5 es bencilo, 4-metox?benc?lo, 3,4-diclorobencilo, 2-clorobenc?lo, 4-etox?benc?lo, b?fen-4-ílmetilo, naft-1-?lmet?lo, naft-2-?lmet?lo, 4-clorobenc?lo, 3-clorobenc?lo, 4-fluorobencilo, 2-fenet?lo, 4-hidroxibencilo, 2- (4-h?drox?fenil ) etilo, 2, 6-d?fluorobencilo, bifen?l-3-?lmet?lo, 3-fenilpropilo, o 2 , 2-d?met?l-3-fenilpropil. Preferentemente, R5 es 2-clorobenc?lo, 3-clorobencilo, o 4-fluorobencilo . (f) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A), A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vm), y grupos mas preferidos contenidos en el mismo, un grupo aun mas preferido de compuestos es aquel en donde R5 es heteroaralquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, o halo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroaplo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaploxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aminocarbonilo, aminosulfonilo, o -S02R1:1 (en donde R11 es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) ; y ademas en donde el anillo aromático o aliciclico en Rc se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Rd independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo. Preferentemente, R5 es 2-bromot?ofen-5-ílmetilo, p?r?d?n-4-?lmet?lo, o 2 , 2-d?met?l-3-p?pd?n-3-ílpropilo . (g) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) , A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vm), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo aún más preferido de compuestos es aquel en donde R5 ws - (alquileno) -S (0) 2-R9 en donde R9 es alquilo, preferentemente R5 es metilosulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, prop?l-1-sulfonilmetilo, 2-met?lprop?lsulfon?lmet?lo, 2-met?l-sulfoniletilo, o 2-et?lsulfon?let?lo. (h) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) , A(l-4), A(?-vm) and A(l-4) (í-vm), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo aun más preferido de compuestos es aquel en donde R5 es - (alquileno) -S (0) 2-R9 en donde R9 es aplo o aralquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, o halo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de hidroxialquilo, alcoxialquilo, ammoalquilo, aplo, heteroaplo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, aploxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, aploxi, heteroaploxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, ammocarbonilo, ammosulfonilo, o -S02Rn (en donde R11 es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) ; y además en donde el anillo aromático o aliciclico en Rc se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Rd independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo. Preferentemente R5 es 2-difluorornetoxifenilmetañosulfonilmetilo, 2-fenilsulfoniletilo, 4-fluorofemlmetanosulfonilmetilo, 4-aminocarbonilfenilmetanosulfonilmetilo, 4-p?peraz?n-l-ílfenilmetanosulfonilmetilo, 2-fluorofenilmetanosulfonilmetilo, 3-fluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2,4,6-trifluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2-, 3-, o 4-tpfluorometílfenílmetanosulfonilmetlio, fenilmetanosulfonilmetilo, 2- (2-, 3-, o 4-trifluorometilfenil) sulfoniletilo, o 2- (2-, 3-, o 4-fluorofenil) sulfoniletilo. (i) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A), A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vm), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo aún más preferido de compuestos es aquel en donde R5 es - (alquileno) -S (O) 2-R9 en donde R9 es heteroarilo o heteroaralquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, o halo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de hidroxialquilo, alcoxialquilo, ammoalquilo, aplo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, aploxicarbomlo, aralquiloxicarbonlio, heteroaploxicarbónilo, heteroaralquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroaploxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aminocarbonilo, ammosulfonilo, o -S02Ru (en donde R11 es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) ; y ademas en donde el anillo aromático o aliciclico en Rc se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Rd independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo. Preferentemente R5 es p?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, p?r?dm-3-?lmetanosulfon?lmetilo, p?r?d?n-4-?lmetanosulfon?lmet?lo, 3-difluorometoxipipdm-2-ílmetanosulfonilmetilo, 2-difluorometox?p?nd?n-3-ílmetanosulfonilmetilo, 4-d?fluorometox?p?r?dm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-d?fluorometox?p?r?dm-4-ílmetanosulfonilmetilo, p?r?m?d?n-2-?lmetanosulfonilmetilo, p?r?m?d?n-5-?lmetanosulfonilmetilo, 3-tr?fluorornetilpindin-2-?lmetanosulfon?lmet?lo, 4-tnfluoromet?lp?nd?n-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3, 5-d?met?l?soxazol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 2-fluorofuran-5-ílmetanosulfonilmetilo, 2-met?lt?azol-4-ílmetanosulfonilmetilo, furan-2-?lmetanosulfonilmetilo, 2-p?r?d?n-2-?letanosulfonilmetilo, 2-p?pd?n-3-íletanosulfonilmetilo, 2-p?r?dm-4-?letano-sulfonilmetilo, 2-p?r?d?n-3-?lsulfon?let?lo, 2-p?r?dm-4-?lsulfoniletilo, 3-p?r?d?n-3-?lsulfon?lprop?lo, 1, 3, 5-tr?az?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 1, 3, 4-t?ad?azol-2-ílmetanosulfonilmetilo, oxazol-5-ílmetanosulfonilmetilo, t?azol-5-?lmetano-sulfon?lmet?lo, o t?azol-2-ílmetanosulfonilmetilo . ( ) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A), A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vm), y grupos mas preferidos contenidos en el mismo, un grupo aún mas preferido de compuestos es aquel en donde R5 es - (alquileno) -S (O) 2-R9 en donde R9 es heterocicloalquilo o heterocicloalquilalquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, o halo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, aplo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonlio, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, ammocarbonilo, aminosulfonilo, o -SO?R11 (en donde R11 es alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroaplo, o heterocicloalquilo) ; y además en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Rd independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo. Preferentemente, R5 es p?per?d?n-1-?lsulfon?lmet?lo o p?per?dm-4-ílmetanosulfonilmetilo en donde el átomo de nitrógeno en el anillo de piperidma es substituido con metilo, etilo, acetilo, metilsulfonilo, o ammosulfonilo, tetrah?drop?ran-4-ílsulfonilmetilo, tetrah?drop?ran-4-?lsulfonilmetilo, 1,1-d?oxotetrah?drot?op?ran-4-?lmetanosulfon?lmet?lo, o morfolm-4-?lmetanosulfonil-metilo. Dentro de los grupos preferidos de arriba (A), A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vm), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, un grupo aún más preferido de compuestos es aquel en donde R5 es - (alquileno) -S (O) 2-R9 en donde R9 es cicloalquilalquilo, preferentemente R5 es ciclopropilmetilsulfonilmetilo . (1) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A), A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vm), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, R5 es etilsulfonilmetilo, 2-metisulfoniletilo, 2-met?lprop?lsulfon?lmet?lo, bencenosulfonilmetilo, 2-fen?lsulfon?let?lo, naft-2-ílmetañosulfonilmetilo, bifeni1-2-ílmetanosulfonilmetilo, bifeni1-4 -ílmetanosulfonilmetilo, fenilmetanosulfonilmetilo, 2-fenilmetanosulfoniletilo, 4-tert-butilfenilmetanosulfonilmetilo, 2-fluoro-fenílmetanosulfonilmetilo, 3-fluorofenilmetano-sulfonilmetilo, 4-fluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2-clorofenilmetanosulfonilmetilo, 3-clorofenilmetanosulfonilmetilo, 4-clorofenilmetanosulfonilmetilo, 2-metoxifenilmetanosulfonilmetilo, 4-metoxifenílmetanosulfonilmetilo, 2-trifluorornetoxifenilmetanosulfonilmetilo, 3-trifluorometoxifenilmetanosulfonil-metilo, 4-trifluorornetoxifenilmetanosulfonilmetilo, 2-trifluorometílfenil-metanosul fonilmetilo, 3-trifluorometílfenilmetanosulfonilmetlio, 4-trifluorometilfenilmetanosulfonilmetilo, 2-cianofenilmetanosulfonilmetilo, 3-cianofenilmetanosulfonilmetilo, 2-bromofenilmetanosulfonilmetilo, 2-metilfenilmetanosulfonilmetilo, 3-metilfenílmetanosulfonilmetilo, 4-metilfenilmetanosulfonilmetilo, 2- ( 4-tr?fluorometoxi-bencenosulfonil) etilo, 2-(3-trifluorometoxibencenosulfonil ) etilo, 2- (2-trifluorometoxibencenosulfonil) -etilo, 2-difluorornetoxifenilmetanosulfonilmetilo, 3-difluorometoxifenilmetanosulfonilmetilo, 4-difluorometoxifenilmetanosulfonilmetilo, 2- (4-difluorornetoxibencenosul fonil ) etilo, 2- (2-difluorornetoxibencenosul foníl ) etilo, 2- (3-difluorometoxibencenosulfonil ) etilo, 3-cloro-2-fluorofenilmetanosulfonilmetilo, 3,5-dimetilfenilmetanosulfonilmetilo, 3, 5-b?s-tpfluorometilfenilmetanosulfonilmetilo, 2, 5-difluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2, 6-difluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2, 3-difluorofenilmetanosulfonilmetilo, 3,4-difluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2, 4-difluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2, 5-diclorofenilmetanosulfonilmetilo, 3, 4-diclorofenilmetanosulfonilmetilo, 2, 6-diclorofenilmetanosulfonilmetilo, 2-fluoro-3-metilfenílmetanosulfonilmetlio, 4-fluoro-2-tpfluorornetoxifenílmetanosulfonlimetilo, 2-fluoro-6-trifluorometílfenilmetanosulfonilmetlio, 2-fluoro-3-trifluorometilfenilmetanosulfonilmetilo, 2-fluoro-4-trifluorometilfemlmetanosulfonilmetilo, 2-fluoro-5-tpfluorometílfenilmetanosulfonilmetilo, 4-fluoro-3-trifluorometilfenílmetanosulfonilmetilo, 2-cloro-5-tpfluorometilfenilmetanosulfonilmetilo, 2,4,6-trifluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2,4,5-trifluorofemlmetanosulfonilmetilo, 2,3,4-trifluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2,3,5-trifluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2,5,6-trifluorofenilmetanosulfonilmetilo, 3,4,5-tpmetoxifenilmetanosulfonilmetilo, p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, p?pd?n-3-?lmetanosulfon?lmet?lo, p?pd?n-4-?l-metanosulfon?lmet?lo, 2- (p?r?dm-2-ílsulfonil ) etilo, 2- (p?r?dm-4-?lsulfonil) etilo, oxipiridin-2-?lmetanosulfonilmetilo, ciclohexílmetanosulfanilmetilo, ciclohexilmetanosulfonilmetilo, ciclopropilmetanosulfonilmetilo, tiofeno-2-sulfonilmetilo, 5-clorotien-ilmetanosulfonilmetilo, o 3, 5-d?met?l-?soxazol-4-ílmetanosulfonilmetilo . (m) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) , A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vm), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, R5 es l-etox?carbon?lp?per?dm-4-ílmetilo, l-met?lp?per?d?n-4-?lmet?lo, 2-tetrah?drop?ran-4-íletilo, p?rrol?d?n-1-?lmet?lo, p?per?d?n-1-?lmet?lo, morfol?n-4-?lmet?lo, 2-morfol?n-4-?let?lo, tiomorfol?n-4-ílmetilo, 1-oxo-t?omorfol?n-4-?lmet?lo, 1, 1-d?oxot?omorfolin-4-?lmet?lo, tetrah?drot?op?ran-4-?lmet?lo, 1-oxotetrah?drot?op?ran-4-?lmet?lo, 1, 1-d?oxotetrah?drot?op?ran-4-?lmet?lo, l-met?lp?peraz?n-4-ílmetilo, benciloximetilo, etoximetilo, isopropiloximetilo, 2-p?per?d?n-l-?l-et?lo, 2-p?rrol?d?n-l-?let?lo, tert-butiloximetilo, ?m?dazol-4-?lmet?lo, ?ndol-3-?lmet?lo, mdol-2-?lmet?lo, l-benc?l-?m?dazol-4-?lmet?lo, 4-et?l-4-met?lp?per?d?n-1-?lmet?lo, mdol-1-?lmet?lo, 1-met?l-p?per?d?n-2-?lmet?lo, 2 , 2, -difluoro-3-t?en-2-?lmet?lo, o p?pdm-4-?lmet?lo . (n) Dentro de los grupos preferidos de arriba (A) , A(l-4), A(?-vm) y A(l-4) (í-vm), y grupos más preferidos contenidos en el mismo, R5 es 3, 5-d?met?l?soxazol-4-ílmetanosulfonilmetilo; 2-CF3met?lfen?lmetano-sulfonilmetilo, 3-CF3p?r?dm-2-?lmetanosulfonilmetilo, 2-F-furan-5-ílmetanosulfonil-metilo, 2-met?lt?azol-4-ílmetanosulfonilmetilo, tetrah?drop?ran-4-ílmetanosulfonilmetilo, 1, l-d?oxo-l?6-hexah?drot?op?ran-4-ílmetanosulfonilmetilo, l-et?lp?per?d?n-4-ílmetanosulfonilmetilo, 2-oxo-tetrahídropir?m?dm-4-limetano-sulfonilmetilo, l-et?l-2-oxop?per?d?n-4-limetanosulfonlimetilo, l-acet?lp?pepd?n-4- 1lmetañosulfonilmetilo, l-etox?carbon?lp?per?dm-4-ílmetanosulfonilmetilo, 1-metílsulfon?lp?per?dm-4-ílmetanosulfonilmetilo, l-c?cloprop?lp?pend?n-4-?lmetano-sulfonilmetilo, l-acet?lazet?d?n-3-?lmetanosulfon?lmet?lo, 1-etox?carbon?lazet?d?n-3-?lmetanosulfon?lmet?lo, 1-metilsulfonilazetidm-3-ílmetanosulfonilmetlio, 1-et?lazet?d?n-3-?lmetanosulfon?lmet?lo, 1-c?cloprop?lazet?d?n-3-?lmetanosulfon?lmet?lo furan-2-?lmetanosulfon?lmet?lo, difluoro- (4-fluorofenil ) metanosulfonilmetilo, difluoro-(p?razm-2-?l) metanosulfonilmetilo, difluoro- (2-difluorometoxifenil) -metanosulfonilmetilo, 1-acet?lp?per?d?n-4-?lsulfon?lmet?lo, 1-etoxicarbonilpipepdm-4-ílsulfonilmetilo, 1-c?cloprop?lp?per?dm-?lsulfon?lmet?lo, 2-(p?pdm-2-?l) etanosulfonil-metilo, 2- (p?r?din-3-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (pir?dm-4-?l ) etanosulfonilmetilo, 3- (p?r?d?n-2-?l) propanosulfonilmetilo, 2,6-difluorofenílmetanosulfonilo, [1.3.5]tr?az?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, [1.3.4]t?ad?azol-2-ílmetanosulfonilmetilo, oxazol-5-?lmetano-sulfon?lmet?lo, t?azol-5-limetanosulfonilmetilo, 4-fluorofenlimetañosulfonilmetilo, 4-aminocarbonilfenilmetanosulfonilmetilo, 4-p?perazm-4-ílfenilmetanosulfonilmetilo, 5-fluoro?ndol-3-ílmetanosulfonilmetilo, 4 , 6-d?fluoromdol-3-ílmetanosulfonilmetilo, 1-metílirado1-3-ílmetanosulfonilmetilo, 4-fluoroindo1-3-ílmetanosulfonilmetilo, 2- (5-fluoro?ndol-3-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (4, 6-d?fluoro?ndol-3-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (l-met?l?ndol-3-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (4-fluoro?ndol-3-íl) etanosulfonilmetilo, 2-qu?nol?n-3-?letanosulfon?lmet?lo, 2-qu?nol?n-2-?letanosulfonilmetilo, isoqumol?n-3-ílmetanosulfonilmetilo, 2- (?soqumol?n-3-?l) etanosulfonilmetilo, 2,4-difluorop?nd?n-3-?lmetano-sulfon?lmet?lo, 3,4-difluorop?r?dm-4-?lmetanosulfon?lmet?lo, 2- (2, 4-difluorop?pdm-3-?l) etanosulfonilmetilo, 2- (3, 4-d?fluorop?r?dm-4-?l) etanosulfonilmetilo, fluoro- (2, 4-difluorop?r?dm-3-?l) metanosulfonilmetilo, fluoro- (3, 4-difluorop?pdm-4-?l) metano-sulfonilmetilo, 2, 4-d?CF3p?r?d?n-3-?lmetanosulfon?lmet?lo, 3, 4-d?CF3p?r?d?n-4-?lmetano-sulfonilmetilo, 2- (2, 4-d?CF3p?pdm-3-?l) etanosulfonilmetilo, 2- (3, 4-d?CF3p?r?d?n-4-?l) etanosulfonilmetilo, fluoro- (2,4-d?CF3p?pdm-3-?l Jmetanosulfonilmetilo, fluoro- (3, 4-d?CF3p?r?dm-4-?l) metanosulfonilmetilo, 4-F-p?r?dm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-F-p?r?d?n-5-?lmetanosulfon?lmet?lo, 2-F-p?r?dm-5-?lmetanosulfonilmetilo, 2-F-p?r?d?n-3-ílmetañosulfonilmetilo, 5-F-p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-F-p?pdm-2-?lmetano-sulfon?lmet?lo, 4-F-l-oxop?r?dm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-F-l-oxop?r?d?n-5-?lmetano-sulfonilmetilo, 2-F-l-oxop?r?d?n-5-?lmetanosulfonilmetilo, 2-F-1-oxop?pd?n-3-limetaño-sulfonilmetilo, 5-F-l-oxop?r?d?n-2-ílmetañosulfonilmetilo, 4 -F-1-oxop?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-p?r?d?n-2-?lmetanosulfon?lmet?l, 3-CF3-pir?dm-5-?lmetaño-sulfonilmetil, 3-F-p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 2-CF3-p?pd?n-3-?lmetano-sulfonilmetilo, 4-CF3-l-oxop?pd?n-2-?lmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-l-oxop?r?d?n-5-?lmetanosulfonilmetilo, 3-F-l-oxop?r?d?n-2-?lmetanosulfonilmetilo, 2-CF3-l-oxop?pdm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-l-oxop?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 2-CH3-p?r?dm-6-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CH3-p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CH3-p?r?dm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CH3-p?r?dm-4-ílmetanosulfonilmetilo, 2- (2-CH3-p?pdm-6-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (3-CF3-p?pd?n-2-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (4-CF3-p?r?dm-3-íl) ethatiesulfonilmetilo, 2- (3-CF3-p?r?d?n-4-íl ) etanosulfonlimetilo, 2-C2H5-p?r?d?n-6-ílmetanosulfonilmetilo, 3-C2H5-p?pd?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-C2H5-p?r?d?n-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-C2H5-p?r?dm-4-ílmetanosulfonlimetilo, 2- (2-C2H5-p?r?d?n-6-íl ) etanosulfonilmetilo, 2- (3-C2H5-p?r?dm-2-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (4-C2H5-p?r?d?n-3-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (3-C2H5-p?r?d?n-4-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (2-CH3-p?r?dm-3-íl) etanosulfonilmetilo, 2-CF3-p?pd?n-3-ílnietanosulfonilmetilo, 2- (3-CF3-p?pd?n-4-íl) etanosulfonilmetilo, 3-CF3-p?pd?n-4-ílmetanosulfonilmetilo, c?nnol?n-3-?lmetano-sulfonilmetilo, 2- (c?nnolm-3-?l ) etanosulfonilmetilo, eftalaz?n-1-ílmetanosulfonilmetilo, 2- (eftalaz?n-1-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (qu?noxal?n-2-íl) etanosulfonilmetilo, qu?nazol?n-2-?lmetanosulfon?lmet?lo, 2- (qu?nazolm-2-?l) etanosulfonilmetilo, [ 1, 8]naft?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, 2- ( [1, 8]naft?r?dm-2-íl) etanosulfonilmetlio, [l,8]naft?pdm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 2- ( [l,8]naft?pd?n-3-íl) etanosulfonilmetilo, 3-Cl-p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-Cl-p?r?d?n-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-Cl-p?pdm-4-?lmetano-sulfonilmetilo, 3-F-p?pd?n-2-?lmetanosulfonilmetilo, 4-F-p?r?d?n-3-?lmetanosulfonil-metilo, 3-F-p?pd?n-4-ílmetanosulfonilmetilo, ?soqumol -4-ílmetanosulfonilmetilo, 6-fen?lp?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetlio, 3-fen?lp?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-fen?lp?r?dm-3-ílmetañosulfonlimetilo, 3-fen?lp?r?dm-4-ílmetanosulfonilmetilo, 2- ( 6-fen?lp?r?dm-2-íl) etanosulfonilmetilo, 2- (3-fen?lp?r?dm-2-íl) etanosulfonilmetilo, 2- ( 4-fen?lp?pd?n-3-íl ) etanosulfonilmetilo, 2- (3-fen?lp?nd?n-4-íl ) etanosulfonilmetilo, 6- (p?r?d?n-2-?l) p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3-(p?r?d?n-2-?l)p?r?d?n-2-?lmetano-sulfonilmetilo, 4- (p?r?dm-2-?l) p?r?dm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3- (p?r?dm-2-?l)p?r?dm-4-ílmetanosulfonilmetilo, 2- [6- (p?r?dm-2-?l)p?r?d?n-2-íl] etanosulfonilmetilo, 2- [3- (p?pd?n-2-?l) p?pd?n-2-íl] etanosulfonilmetilo, 2- [4- (p?r?dm-2-?l ) p?pdm-3-íl] etanosulfonilmetilo, 2- [3- (p?r?dm-2-?l)p?pdm-4-íl ] etanosulfonlimetilo, 6- (p?r?d?n-3-?l) p?r?dm-2-?lmetano-sulfonilmetlio, 3- (p?pdm-3-?l) p?pd?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4- (p?r?dm-3-?l)p?r?dm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3- (p?r?dm-3-?l) p?r?dm-4-ílmetanosulfonilmetilo, 2- [6- (p?r?d?n-3-?l) p?r?dm-2-íl] etanosulfonilmetilo, 2- [3- (p?pdm-3-?l)p?r?dm-2-íl] etanosulfonlimetilo, 2- [4- (p?pdm-3-?l)p?r?dm-3-íl] etanosulfonilmetilo, 2- [3- (p?r?dm-3-?l)p?pdm-4-íl] etanosulfonilmetilo, 6- (p?r?dm-4-?l) p?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3- (p?pdm-4-?l)p?pd?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4- (p?pdm-4-?l)p?r?dm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3- (p?pd?n-4-?l) p?r?dm-4-ílmetanosulfonilmetilo, 2-[6-(p?r?dm-4-?l)p?r?dm-2-?l]-etanosulfonlimetilo, 2- [3- (p?r?dm-4-?l) p?r?dm-2-íl] etanosulfonilmetilo, 2- [4- (p?r?dm-4-?l)p?r?dm-3-íl ] etanosulfonilmetilo, 2- [3- (p?r?dm-4-?l)p?pd?n-4-íl] etanosulfonilmetilo, 2,2-dimetilciclopropilmetanosulfonilmetilo, b?fen-2-ílmetanosulfonilmetilo, 2-t?ofen-2-ílfenilmetanosulfonilmetilo, 2-t?azol-2-ílfenílmetanosulfonlimetilo, 2-t?azol-5-ílfenilmetanosulfonilmetilo, 2-[1.2.3]t?ad?azol-5-ílfenlimetaño-sulfonilmetilo, 2-?soxazol-5-ílfenilmetanosulfonilmetilo, 2- (l-met?lp?razol-5-?l) fenil-metanosulfonilmetilo, 2- [1.2.3] tr?azol-5-ílfenílmetanosulfonilmetlio, 2-[1.2.3]oxad?azol-5-ílfenilmetanosulfonilmetilo, 2- [ (1.2.3)tr?azol-5-íl] fenílmetanosulfonilmetilo, 2- [ (1.2.3)tr?azol-l-íl] fenilmetanosulfonilmetilo, oxazolo[5, 4-b] p?r?dm-2-ílmetano-sulfonilmetilo, oxazolo [ 4 , 5-c] p?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, oxazolo [4, 5-b]p?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, benz?m?dazol-5-ílmetanosulfonilmetilo, benz?m?dazol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 3ií"-?m?dazo [ 4 , 5-b] p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3/í-?m?dazo [ 4 , 5-c] p?pdm-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-3í-?m?dazo [4, 5-b]p?pd?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-3H-?m?dazo [4, 5-c]p?pdm-2-ílmetanosulfomlnetilo, l-CF3-li?-?m?dazo [4, 5-c]p?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, l-CF3-lf--?m?dazo [4, 5-b] p?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, tiazolo [5, 4-b] p?pdm-2-ílmetanosulfonilmetilo, t?azolo[4,5-c]p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, t?azolo[4, 5-b]p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3t?azolo[5, 4-b]p?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-t?azolo[4, 5-c]p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 7-CF3-t?azolo [4, 5-b] p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-li?-p?rrolo [2, 3-b]p?r?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-li?-p?rrolo [3, 2-c]p?pd?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-lií-p?rrolo [3, 2-b]p?r?d?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, ?m?dazo[l,2-c] p?pm?d?n-2-metanosulfonilmetilo, 8-CF3-?m?dazo [1, 2-c] p?nm?d?n-2-metanosulfonilmetilo, ímidazo [1, 2-a] p?nm?d?n-2-metanosulfonilmetilo, 8-CF3-?m?dazo [ 1,2-b] p?pdaz?n-2-ílmetanosulfonilmetilo, ímidazo [l,2-a]p?razm-2-metanosulfonilmetilo, 8-CF3-?m?dazo [1, 2-a]p?razm-2-metanosulfonilmetilo, pirazolo [1, 5-c] p?pm?dm-2-ílmetañosulfonilmetilo, 3-CF3-p?razolo[l, 5-c] p?nm?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-p?razolo[l, 5-c] p?r?m?dm-2-ílmetanosulfonilmetilo, ímidazo [ 1, 2-d] [ 1, 2 , 4 ] tpazm-2-metanosulfonilmetilo, 3-CF3-?m?dazo [ 1, 2-d] [ 1, 2 , 4 ] tpazm-2-metanosulfonilmetilo, [1, 3] benzoxazol-2-ílmetanosulfonilmetilo, 5-F- [1, 3]benzoxazol-2-ílmetanosulfonilmetilo [1, 3]benzoxazol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 2-CF3- [1,3] benzoxazol-4-ílmetanosulfoni1-metlio, [1, 3]benzoxazol-7-ílmetanosulfonilmetilo, 2-CF3- [ 1, 3] benzoxazol-7-?lmetano-sulfonilmetilo, [1,2] benzoxazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, [1,2] benzoxazol- -ilmetanosulfonilmeti lo, 5-CF3-[1,2] benzoxazol- -ilmetañosul fonilmetilo, 3-CF3-[1,2] benzoxazol-4-ilmetanosulfonilmetilo, 6-CF3-[1,2] benzoxazol-7-ilmetano-sulfonilmetilo, 6-CN-[1,2] benzoxazol-7-ilmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-[1,2] benzoxazol-7-ilmetanosulfonilmetilo, 5-F- [1,2] benzoxazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, [2, 3]benzoxazol-7-ilmetanosulfonilmetilo, 6-CF3- [2, 3]benzoxazol-7-ilmetañosulfonilmetilo, 1-CF3- [2, 3]benzoxazol-7-ilmetanosulfonilmetilo, 5-CF- [2, 3] benzoxazol-4-ilmetano-sulfonilmetilo, 5-CN- [2, 3]benzoxazol-4-ilmetanosulfonilmetilo, 1-CF3- [2, 3]benzoxazol-4-ilmetanosulfonilmetilo, benzotiazol-2-ilmetanosulfonilmetilo, 5-F-benzotiazol-2-ilmetanosulfonilmetilo, benzotiazol-4-ilmetanosulfonilmetilo, 2-CF3-benzotiazol-4-ilmetanosulfonilmetilo, benzotiazol-7-ilmetanosulfonilmetilo, 2-CF3-benzotiazol-7-ilmetanosulfonilmetilo, [1, 2] benzotiazol- 3-ilmetañosulfonilmetilo, [1,2] benzotiazol-4-ilmetanosulfonilmetilo, 5-CF3- [1, 2]benzotiazol-4-ilmetanosulfonilmetilo, 3-CF3- [1, 2]benzotiazol-4-ilmetanosulfonilmetilo, 6-CF3- [ 1, 2 ] benzotiazol-7-ilmetano-sulfonilmetilo, 6-CN- [1, 2]benzotiazol-7-ilmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-[ 1,2] benzotiazol-7-ilmetanosulfonilmetilo, 5-F- [1, 2]benzotiazol-3-ílmetanosulfonilmetilo, [2, 3] benzot?azol-7-ílmetanosulfonilmetilo, 6-CF3- [2, 3]benzot?azol-7-?lmetano-sulfonlimetilo, 1-CF3- [2, 3]benzot?azol-7- 1lmetanosulfonilmetilo, 5-CF3- [2, 3]benzot?azol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CN- [2, 3] benzot?azol-4-ílmetañosulfonilmetilo, 1-CF3- [2, 3]benzot?azol-4-ílmetanosulfonilmetlio, 4-CF3-2-CH-tíazol-5-ílmetanosulfonil-metilo, 4-CF3-t?azol-5-?lmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-2-fen?l-tiazol-5-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-2-CH3-t?azol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-t?azol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-2-fen?l-t?azol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CH3-tíazol-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-t?azol-2-?lmetanosulfon?lmetlio, 5-fen?l-t?azol-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CH3-t?azol-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-t?azol-2- 1lmetanosulfonilmetlio, 4-fen?l-t?azol-2-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CH3-2- (p?r?dm-2-?l) - [1,2,3] triazol-4-limetanosulfonilmetilo, 5-CF3-2- (p?r?d?n-2-íl) - [ 1, 2, 3] tr?azol-4-?lmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-2- (4-met?lsulfon?lfen?l)-[l,2,3] tr?azol-4-?lmetano-sulfonilmetilo, 4 , 5-d?met?l- [1,2,4] triazol-3-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-4-CH3- [ 1, 2 , 4 ] tríazol-3-?lmetanosulfonilmetlio, 4-CH3-5-fen?l-[1,2, 4 ] tr?azol-3-?lmetano-sulfon?lmet?lo, 5-CF3-4-ciclopropil- [1, 2, 4] tpazol-3-?lmetanosulfonilmetilo, 2,5-dimetil- [1,2,4] tpazol-3-?lmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-2-CH3-[1,2 triazol-3-ilmetaño-sulfonilmetilo, 2-CH3-5-fenil- [1,2 triazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, 2- •cicloprop?l-5-fenil 1,2,4] triazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-I-CH3- [1,2 triazol-3-ilmetaño-sulfonilmetilo, l-CH3-5-fenil- [1,2 triazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, 5-CH3-l-fenil- [1,2 triazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, 3-CH3- [1,2 oxadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo 3-CF3- [1,2 oxadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, 3-fenil- [1,2 oxadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, 5-CH3- [1,2 oxadiazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, 5-CF3- [1,2 oxadiazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, 5-f enil- [1,2 oxadiazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, 2-CH3- [1,3 oxadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, 2-CF3- [1,3 oxadiazol-5-ilmetano-sulfonilmetilo, 2-fenil- [1,3 oxadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, 3-CH3- [1.2, tiadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, 3-CF3- [1,2 tiadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, 3-fenil- [1,2 tiadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, 5-CH3- [1,2 tiadíazol-3-ilmetano-sulfonilmetilo, 5-CF3- [1,2 tiadiazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, 5-fenil- [1,2 tiadiazol-3-ilmetanosulfonilmetilo, 2-CH3- [1,3 tiadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, 2-CF3- [1,3 tiadiazol-5-ilmetanosulfonilmetilo, 2-fenil- [1,3 tiadiazol-5-ilmetano-sulfonilmetilo, 2,2-difluoropirrolidinilmetanosulfonilmetilo, 3,3-difluoropírrolídmil-metanosulfonilmetlio, 3-CF3-?/-CH3-p?rrol-2-?lmetanosulfon?lmet?lo, 3-CN-?/-CH3-p?rrol-2- 1lmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-?/-CH3-p?rrol-2- 1lmetanosulfonilmetilo, 4- ( l-CH3-l-h?drox?et?l ) -W-CH3-p?rrol-2-?lmetanosulfonilmetilo, 1, 3-d?met?lp?rrol-2-?lmetano-sulfonilmetil, 4-CF3-A/-CH3-p?rrol-3-?lmetanosulfonilmetil, 4-CN-W-CH3-p?rrol-3-?lmetanosulfon?lmet?lo, 4-CN-?J- (3, 3, 3-trifluoropropil ) -p?rrol-3-?lmetanosulfonilmetilo, 2-CF-?7-CH3-pirrol-3-limetanosulfonilmetilo, 2-CF3-W-fen?l-p?rrol-3-ílmetano-sulfonilmetilo, 4-CF3-p?rrol-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4- (l-CH3-l-h?drox?et?l) -p?rrol-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CH3-p?rrol-2-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CF3~p?rrol-3-ílmetanosulfonilmetilo, 2-CF3-p?rrol-3-?lmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-p?rrol-2-?lmetano-sulfon?lmet?lo, 2-CF3-p?rrol-4- 1lmetanosulfonilmetlio, 2-CF3-W-CH3-p?rrol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-fur-2-?lmetanosulfonilmetilo, 3-CN-fur-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-fur-4-?lmetanosulfon?lmet?lo, 3-CN-fur- -ílmetanosulfonilmetilo, 2-CF3-fur-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-t?azol-2-ílmetanosulfonilmetlio, 3-CN-t?azol-2-?lmetanosulfon?lmet?lo, 3-CF3-t?azol-4-?lmetanosulfon?lmet?lo, 3-CN-t?azol-4-ílmetanosulfonilmetlio, 2-CF3-t?azol-3-ílmetanosulfonlimetilo, -\7-CH3-3-CF3-l#-p?razol-5-ílmetanosulfonilmetilo, W-CH3-3- (l-CH3-l-h?drox?et?l) -Ífí-p?razol-5-?lmetano-sulfon?lmet?lo, ?7-CH3-3-fenil-lH-pirazol-5-?lmetanosulfon?lmet?lo, ?/-CH3-3-CF3-lfí-p?razol-4- 1lmetanosulfonilmetlio, ¿V-CH3-4-CN-lfí-p?razol-3- 1lmetanosulfonilmetilo, N-fen?l-4-CN-lfí-p?razol-3-ílmetanosulfonilmetilo, N-fen?l-3-CF3-lfí-p?razol-4-ílmetanosulfonilmetilo, ?J-fen?l-5-CF3-lfí-p?razol-4-ílmetanosulfonilmetilo, (?J-CH3-4-CF3-lfí-?m?dazol-2-?lmetano) -sulfonilmetilo, [A7-CH3-4- (l-CH3-l-h?drox?et?l ) -lfí-?m?dazol-2-ílmetano] -sulfonilmetilo, (A/-CH3-4-fen?l-lfí-?m?dazol-2-ílmetano) -sulfonilmetilo, ?7-CH3-3-CF3-lfí-p?razol-4-ílmetanosulfonilmetilo, (?7-CH3-2-CF3-lfí-?m?dazol-5-?lmetano) -sulfonilmetilo, ( W-CH3-2-fen?l-lfí-?m?dazol-5-?lmetano) -sulfonilmetilo, (N-CH3-5-CF3-lfí-?m?dazol-4-?lmetano) -sulfonilmetilo, (?/-fen?l-5-CF3-lfí-?m?dazol-4-?lmetano) -sulfonilmetilo, 4-CN- [1, 2 ] oxazol-5-?lmetanosulfon?lmet?lo 4-CN-3-fen?l- [1, 2] oxazol-5-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CN- [1,2] oxazol-3-1lmetañosulfonilmet1I0, 4-CN-5-fen?l- [1,2] oxazol-3-?lmetañosulfonlimetilo, 4-CN-?sot?azol-5-1lmetañosulfonlimetilo, 4-CN-3-fen?l-?sot?azol-5-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CN-?sot?azol-3-íl etanosulfonilmet1I0, 4 -CN-5-feníl-isotíazol-3-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CF3- [ 1, 2 ] oxazol-5-?lmetanosulfon?lmet1I0, 4-CF3-3-CH3- [1,2] oxazol-5-?lmetanosulfon?lmet1I0, 4-CF3-3-fenil- [1, 2] oxazol-5-?lmetanosulfonilmet1I0, 4-CF3-[1,2] oxazol-3-?lmetanosulfonilmet1I0, 4-CF3-5-CH3- [1,2] oxazol-3-?lmetanosulfon?lmet?lo, 4-CF3-5-fen?l-[l,2]oxazol-3- 1lmetañosulfonilmetilo, 3-CF3- [1 , 2 ] oxazol-4 -ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3- [ 1, 2]oxazol-4-?lmetanosulfon?lmet?lo, 4-CF3- [1,2] oxazol-5-?lmetanosulfon?lmet?lo, 4-CF3-3-CH3-[1, 2 ] oxazol-5-?lmetanosulfon?lmet?lo, 4-CF3-3-fen?l- [1,2] ox zol-5-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-[l,2]oxazol-3-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-5-CH3-[l,2]oxazol-3-ílmetanosulfonilmet1I0, 4-CF3-5-fen?l-[l,2]oxazol-3-ílmetanosulfonilmet1I0, 3-CF3-[l,2]oxazol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3- [1, 2 ] oxazol-4- 1lmetanosulfonilmetlio, 4-CH3- [1, 2] oxazol-5-ílmetanosulfonilmet1I0, 4-CH3-3-fen?l-[l,2]oxazol-5- 1lmetañosulfonlimetilo, 4-CH3-[l,2]oxazol-3- 1lmetanosulfonilmetilo, 4-CH-5-fen?l-[l,2]oxazol-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CH3- [ 1 , 2 ] oxazol-4-?lmetano-sulfonilmetilo, 5-CH3-[l,2] oxazol-4-?lmetanosulfon?lmet?lo, 4-CH3-?sot?azol-5-?lmetano-sulfon?lmet?lo, 4-CH3-3-fenil-?sot?azol-5-?lmetanosulfonilmetilo, 4-CH3-?sot?azol-3- 1lmetanosulfonilmet1I0, 4-CH3-5-fen?l-?sot?azol-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CH3-?sot?azol-4-ílmetanosulfonilmet1I0, 5-CH3-?sot?azol-4- 1lmetañosulfonilmetlio, 4-CF3-2-CH3-[l,3]oxazol-5- 1lmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-[l,3]oxazol-5-ílmetanosulfonilmetilo, 4-CF3-2-fen?l-[l,3] oxazol-5-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-2-CH3- [ 1, 3] oxazol-4-?l-metanosulfonlimetilo, 5-CF3-[l,3]oxazol-4-ílmetañosulfonilmetlio, 5-CF3-2-fen?l-[l,3]oxazol-4- 1lmetanosulfonilmetilo, 5-CH3- [1, 3]oxazol-2-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-[l,3]oxazol-2-ílmetanosulfonilmetilo, 5-fenil- [ 1, 3] oxazol-2-?lmetano-sulfonilmetilo, 4-CH3- [ 1, 3] oxazol-2-?lmetanosulfon?lmet?lo, 4-CF3- [1, 3] oxazol-2-?lmetanosulfonilmetilo, 4-fen?l- [1,3] oxazol-2-?lmetanosulfon?lmet?lo, N-met?l-mdol-2-1lmetanosulfonilmet1I0, 3-CF3-?ndol-2-?lmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-?/-met?l-?ndol-2-?lmetanosulfon?lmet?lo, 5-fluoro-?Z-met?l-?ndol-2-?lmetanosulfonilmet1I0, N-met?l-?ndol-3- 1lmetanosulfonilmetilo, 2-CF3-?ndol-3-ílmetanosulfonilmetilo, 2 -CF3-N-met?l-?ndol-3-?lmetanosul fonilmetilo, 5-fluoro-?7-metil-indol-3-?lmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-?/-met?l-mdol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 5-CN-?/-met?l-mdol-4-?lmetano-sulfonilmet1I0, 2-CF3-?-met?l-mdol-4-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-?7-met?l-?ndol-4-?lmetanosulfonilmetilo, 6-CF3-?/*-met?l-?ndol-7-ílmetanosulfonilmetilo, 6-CN-?J-met?l-mdol-7- 1lmetañosulfonilmet1I0, 2-CF3-?.-met?l-mdol-7-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-?-met?l-mdol-7- 1lmetañosulfonilmetilo, benzofuran-2-ílmetanosulfonilmetilo, 3-CF3-benzofuran-2-?lmetanosulfon?lmet?lo, 3-CN-benzofuran-2-1lmetanosulfonlimetilo, 5-F-benzofuran-2- 1lmetañosulfonlimetilo, benzofuran-3-?lmetanosulfon?lmet?lo, 2-CF3-benzofuran-3-ílmetanosulfonilmetilo, 2-CH3-benzofuran-3-ilmetanosulfonilmetilo, 5-F-benzofuran-3-ilmetanosulfonilmetilo, 5-CF3-benzofuran-4-ilmetanosulfonilmetilo, 5-CN-benzofuran-4-ilmetanosulfonilmetilo, 2-CF3-benzofuran-4-ilmetanosulfonilmetilo, 3-CF-benzofuran-4-ilmetanosulfonilmetilo, 6-CF3-benzofuran-7-ilmetanosulfonilmetilo, 6-CN-benzofuran-7-ilmetanosulfonilmetilo, 2-CF3-benzofuran-7-ilmetanosulfonilmetilo, 3-CF -be zofuran-7-ilmetanosulfonilmetilo, benzotien-2-ilmetanosulfonilmetilo, ( 3-CF3-benzotien-2-ilmetano) -sulfonilmetilo, (3-CN-benzotien- 2-ilmetano) -sulfonilmetilo, (5-F-benzotien-2-ilmetano) -sulfonilmetilo, benzotien-3-ilmetanosulfonilmetilo, (2-CF3-benzotien-3-ilmetano) -sulfonilmetilo, (2-CH3-benzotien-3-ilmetano) -sulfonilmetilo, (5-fluoro-benzotien-3-ilmetano) -sulfonilmetilo, ( 5-CF3-benzotien-4-ilmetano) -sulfonilmetilo, (5-CN-benzotien-4-ilmetano) -sulfonilmetilo, (2-CF3-benzotien-4-ilmetano) -sulfonilmetilo, ( 3-CF3-benzotien-4-ilmetano) -sulfonilmetilo, ( 6-CF3-benzotien-7-ilmetaño) -sulfonilmetilo, ( 6-CN-benzotien-7-ilmetano) -sulfonilmetilo, (2-CF3-benzotien-7-ilmetano) -sulfonilmetilo, (3-CF3-benzotien-7-ilmetano) -sulfonilmetilo, N-metil-benzimidazol-2-ilmetanosulfonilmetilo, (5-fluoro-?/-metil-benzimidazol-2-ilmetano) -sulfonilmetilo, ( N-metil-indazol-3-ilmetano) -sulfonilmetilo, (5-fluoro-?-metil-indazol-3-ilmetano) -sulfonilmetilo, (2-CF3-?/-metil-benzimidazol-4-ilmetano) -sulfonilmetilo, (2-CF3-?-memil-benzimidazol-7-ilmetano) -sulfonilmetilo, (?-metil-indazol-4-ilmetano) -sulfonilmetilo, (5-CF-?/-metil-indazol-4-ilmetano) -sulfonilmetilo, (3-CF3-W-metil-indazol-4-ilmetano) -sulfonilmetilo, ( 6-CF3-?/-metil-indazol-7-ilmet'ano) -sulfonilmetilo, (6-CN-A7-metil-indazol-7-ilmetano) -sulfonilmetilo, o (3-CF3-?7-metil-indazol-7-ilmetaño) -sulfonilmetilo . Dentro de los grupos de arriba, la estereoquímica en el carbono al cual R5 se une es ( R) y al cual R4 y R6 se unen es ( S) . Dentro de los grupos de arriba, la estereoquímica en el carbono al cual R5 y R6 se unen es ( R) y al cual R4 se une es (S) . (B) Otro grupo preferido de compuestos de la Fórmula (I) es aquel en donde: R3 es alquilo, preferentemente metilo o etilo y R4 es alquilo, preferentemente metilo, etilo, propilo o butilo, más preferentemente R4 es metilo. Preferentemente, R3 y R4 son metilo. (C) Todavía otro grupo preferido de compuestos de la Fórmula (I) es aquel en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman cicloalquileno, preferentemente ciclopropileno, ciclopentileno, o ciclohexileno, más preferentemente ciclopropileno.
(D) Todavía otro grupo preferido de compuestos de la Formula (I) es aquel en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman p?pepd?n-4-?lo substituido en el átomo de nitrógeno con etilo, 2, 2, 2-tr?fluoroetilo o ciclopropilo, tetrah?drop?ran-4-?lo, tetrah?drot?op?ran-4-ílo, o 1, l-d?oxotetrah?drot?op?ran-4-?lo. (E) Todavía otro grupo preferido de compuestos de la Formula (I) es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, difluorometilo, tpfluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetilo y R7 y R8 son hidrógeno . (F) Todavía otro grupo preferido de compuestos de la Fórmula (I) es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, difluorometilo, tnfluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetilo, R7 es haloalquilo, preferentemente, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 1, 1 , 2, 2, 2-pentafluoroetilo, y R8 son hidrogeno . (G) Todavía otro grupo preferido de compuestos de la Formula (I) es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, o 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetilo, R7 es alquilo, preferentemente, metilo, etilo, o propilo, y R8 son hidrógeno . (H) Todavía otro grupo preferido de compuestos de la Fórmula (I) es aquel en donde R6 es haloalquilo, preferentemente, 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetilo o 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropilo, R7 y R8 son hidrógeno. Con los grupos preferidos (B)-(H), grupos más preferidos de compuestos son aquellos en donde R1, R2, R5, R6, R7 y R8 son como se define para el grupo (A) de arriba. Con los grupos preferidos (D)-(H), grupos más preferidos de compuestos son aquellos en donde R1, R2, R3, R4, y R5 son como se define para el grupo (A) de arriba. Debe observarse que la referencia a las modalidades preferidas establecidas arriba incluye todas las combinaciones de grupos particulares y preferidos al menos que se establezca de otra manera. El compuesto representativo del compuesto de la Fórmula (I) en donde R1 es hidrógeno, R6 es trifluorometilo y otros grupos son como se definen en la Tabla I abajo son: El compuesto representativo del compuesto de la Fórmula (I) en donde R1, R7 y R8 son hidrógeno y otros grupos son como se define en la Table II abajo son: Lo siguiente representa compuestos de la invención ESQUEMA SINTÉTICO GENERAL Los compuestos de esta invención pueden hacerse por los métodos representados en los esquemas de reacción mostrados abajo. Los materiales iniciales y reactivos utilizados para preparar estos compuestos están ya sea disponibles de suministradores comerciales tales como Aldrich Chemical Co., (Mil aukee, is.), Bachem (Torrance, Calif.), o Sigma (St.
Louis, Mo.) o se preparan por los métodos conocidos por aquellos expertos en la materia siguiendo los procedimientos establecidos en las referencias taloes como Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volúmenes 1-17 (John iley and Sons, 1991); Rodd' s Chemistry of Carbono Compounds, Volúmenes 1-5 y Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volúmenes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March' s Advanced Organic Chemistry, (John iley and Sons, 4th Edition) y Larock' s Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estos esquemas son meramente ilustrativos de algunos métodos por los cuales los compuestos de esta invención pueden sintetizarse, y varias modificaciones a estos esquemas pueden hacerse y se sugerirán a un experto en la materia habiéndose referido a esta descripción. Los materiales iniciales y los compuestos intermediarios de la reacción pueden aislarse y purificarse si se desea utilizando técnicas convencionales, incluyendo pero no limitándose a filtración, destilación, cristalización, cromatografía y lo similar. Tales materiales pueden caracterizarse utilizando medios convencionales, incluyendo constantes físicas y datos espectrales. Al menos que se especifique lo contrario, las reacciones descritas en la presente tienen lugar a presión atmosférica sobre un rango de temperatura de aproximadamente -78°C a aproximadamente 150°C, más preferentemente de aproximadamente 0°C a aproximadamente 125°C y más preferentemente a aproximadamente temperatura ambiente, e.g., aproximadamente 20 C. En las reacciones descritas a continuación en la presente puede ser necesario proteger grupos funcionales reactivos, por ejemplo, grupos hidroxi, amino, ímino, tío o carboxi, en donde estos se desean en el producto final, para evitar su participación mdeseada en las reacciones. Los grupos protectores convencionales pueden utilizarse de acuerdo con la práctica estándar, por ejemplo, ver T.W. Greene and P. G. M. Wuts en "Protective Groups Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999. Los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se define en el Sumario de la Invención y R7 es hidrógeno pueden prepararse al proceder como en el siguiente Esquema de Reacción 1 de abajo.
Esquema 1 La Reacción de una cetona de la fórmula 1 en donde R , 6b y R8 son como se define en el Sumario de la Invención con un a-amino éster de la fórmula 2 en donde R es a grupo protector carboxi, preferentemente un grupo alquilo, preferentemente metilo, y R5 es como se define en el Sumario de la Invención bajo condiciones de reacción de aminación reductivas proporcionan un compuesto de la fórmula 3. La reacción se lleva a cabo en la presencia de un agente deshidratante adecuado tal como TiCl , sulfato de magnesio, trifluoroacetato de isopropilo, en la presencia de una base tal como diisopropiletilamina, piridina, y lo similar y en un solvente orgánico adecuado tal como cloruro de metileno para dar una imina. La imina se reduce con un agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, cianoborohidruro de sodio, y lo similar en un solvente orgánico adecuado tal como metanol, etanol, y lo similar. Los compuestos de la fórmula 1 tal como 2,2,2-trifluorometilacetofenona y 2 , 2 , 2 , 4 ' -tetrafluoroacetofenona están comercialmente disponibles. Otros pueden prepararse por métodos bien conocidos en la materia . a-Amino esteres de la fórmula 2 pueden prepararse por métodos bien conocidos en la materia e.g., Publicaciones de Solicitudes PCT Nos. WO 03075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200, Solicitud Provisional de E.U. No. 60/422,337, Patente de E.U. No. 6,353,017B1, 6,492,662B1, 6,353,017 Bl y 6,525,036B1, 6,229,011B1, 6,610,700, las descripciones de las cuales se incorporan en la presente mediante la referencia en su totalidad. La hidrólisis del grupo éster en el compuesto 3 proporciona un compuesto de la fórmula 4. Las condiciones de hidrólisis dependen de la naturaleza del grupo protector. Por ejemplo, cuando R es alquilo la hidrólisis se lleva a cabo bajo condiciones de reacción de hidrólisis básicas, acuosas para dar el ácido correspondiente de la fórmula 4. La reacción se lleva a cabo típicamente con carbonato de cesio, hidróxido de litio, y lo similar en un alcohol acuoso tal como metanol, etanol, y lo similar. El compuesto 4 se reacciona entonces con una a-hidroxicetoamida de la fórmula 5 para dar un compuesto de la Fórmula 6. La reacción se lleva a cabo típicamente en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado e.g., hexafluorofosfato de benzotr?azola-1-iloxitrispirrolidinofosfonio (PyBOP©), hexafluorofosfato de O-benzotria zbl- l-il-?/J ?/J W , N' -tetrametil-uronio (HBTU) , hexafluorofosfato de 0- (7-azabenzotriazol-l-il ) -1 , 1, 3, 3-tetrametil-uronio (HATU), hidrocloruro de l-(3-dimetilaminopropil ) -3-etilcarbodiimida (EDC), o 1,3-diciclohexil-carbodiimida (DCC), opcionalmente en la presencia de 1-hidroxi-benzotriazola (HOBT) , y una base tal como ?7,?/-diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina, y lo similar. La reacción se lleva a cabo típicamente a 20 a 30°C, preferentemente a aproximadamente 25°C, y requiere 2 a 24 h para completarse. Los solventes de reacción adecuados son solventes orgánicos inertes tales como solventes orgánicos halogenados (e.g., cloruro de metileno, cloroformo, y lo similar), acetonitrilo, N, N-dimetilformamide, solventes de éter tal como tetrahidrofurano, dioxano, y lo similar. Alternativamente, la etapa de acoplamiento de arriba puede llevarse a cabo al convertir primero 4 en un derivado de ácido activo tal como éster de succinimida y después reaccionarlo con una a-hidroxicetoamida de la fórmula 5. La reacción típicamente requiere 2 a 3 h para completarse. Las condiciones utilizadas en esta reacción dependen de la naturaleza del derivado de ácido activo. Por ejemplo, si es un derivado de cloruro ácido de 4, la reacción se lleva a cabo en la presencia de una base adecuada (por ejemplo trietilam a, dusopropiletilamina, pipdma, y lo similar) . Los solventes de reacción adecuados son solventes orgánicos polares tales como acetonitplo, N, N-dimetilformamida, dielorometano, o cualquier mezcla adecuada de los mismos. Los compuestos de la formula 5 pueden prepararse por métodos bien conocidos en la materia e.g., pueden prepararse por los procedimientos descritos en la publicación de solicitud PCT No. WO 02/18369, la descripción de la cual se incorpora en la presente para referencia en su totalidad. La oxidación del grupo hidroxilo en el compuesto 6 con un agente oxidante adecuado tal como OXONE® proporciona un compuesto de la Formula (I) . Alternativamente, los compuestos de la Formula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se define en el Sumario de la Invención y R7 es hidrogeno pueden prepararse al proceder como en el siguiente Esquema de Reacción 2 de abajo . Esquema 2 7 8 10 La reacción de un compuesto de la fórmula 8 en donde R5 es como se define en el Sumario de la Invención y PG es un grupo protector de oxigeno adecuado con un hemiacetal de la formula 7 en donde R6 es como se define en el Sumario de la Invención proporciona un compuesto ímina de la fórmula 9. El tratamiento de 9 con un compuesto de organolitio de la fórmula R8L? en donde R8 no es hidrógeno proporciona compuesto . El retiro del grupo protector de oxigeno, seguido por la oxidación del alcohol resultante 11 proporciona un compuesto de la fórmula 4 que se convierte entonces en un compuesto de la Fórmula (I) como se describe en el Esquema 1 de arriba. Los grupos protectores de oxígeno adecuados y condiciones de reacción para colocarlos y removerlos pueden encontrarse en Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups m Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se define en el Sumario de la Invención y R7 es hidrógeno pueden prepararse al proceder como en el siguiente Esquema de Reacción 3 de abajo. Esquema 3 CH3 °R (I) La reacción de un compuesto aminoácido de la formula 2 en donde R es alquilo y R5 es como se define en el Sumario de la Invención con un compuesto hemiacetal de la fórmula 7 proporciona un compuesto 2- (l-h?drox?-2 , 2 , 2-trifluoroetilamino) acetato de la fórmula 12. La reacción se lleva a cabo en la presencia de una cantidad catalítica de un ácido tal como ácido p-toluenesulfónico y en un solvente de hidrocarburo aromático tal como tolueno, benceno, y lo similar . El tratamiento de 12 con un compuesto de la fórmula R8H en donde R8 es aplo o heteroarilo bajo condiciones de reacción Friedel-Crafts o trialquilalummio en tolueno proporciona un compuesto de la fórmula 3 que se convierte entonces en un compuesto de la Fórmula (I) como se describe arriba. Alternativamente, los compuestos de la Fórmula (I) en donde R1, R2, R3, R4, R5, R6 y R8 son como se define en el Sumario de la Invención y R7 es hidrógeno pueden prepararse al proceder como en el siguiente Esquema de Reacción 4 de abajo.
Esquema 4 RS derivado acido activado J (I) La reacción de un compuesto de la fórmula 13 en donde R6 y R8 es como se define en el Sumario de la Invención con un compuesto de la fórmula 14 en donde R' es hidrógeno o un grupo protector carboxi y Rz es R5 o un grupo precursor (e.g., -alqu?leno-5-tr?t?lo, -alqu?leno-5-alqu?leno-heteroarilo, y lo similar) al grupo R5 proporciona un compuesto de la fórmula 15. La reacción se lleva a cabo en un solvente orgánico adecuado, que incluye pero no se limita a, éter de dietilo, tetrahidrofuran, acetonitplo, benceno, tolueno, xileno, y lo similar, o mezclas de los mismos y opcionalmente en la presencia de una base orgánica o inorgánica. Preferentemente, la base orgánica es trietilamma, piridma, W-metilmorfolma, colidma, dusopropiletilamma, y lo similar. Preferentemente, la base inorgánica es carbonato de cesio, carbonato de sodio, bicarbonato de sodio, y lo similar. La reacción se lleva a cabo opcionalmente en la presencia de un agente de secado tales como cribas moleculares. Preferentemente, la reacción se lleva a cabo a temperatura ambiente. Los compuestos de la fórmula 13 pueden prepararse por métodos bien conocidos en la materia. Por ejemplo, un compuesto de la fórmula 13 en donde R es fenilo o 4-fluorofenilo y R es trifluorometilo puede prepararse fácilmente de 2, 2, 2-trifluoroacetofenona o 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona comercialmente disponible respectivamente, al reducir el grupo ceto a un grupo alcohólico por el agente reductor adecuado tal como borohidruro de sodio, hidruro de aluminio de litio, y lo similar. El solvente utilizado depende del tipo de agente reductor. Por ejemplo, cuando borohidruro de sodio es utilizado la reacción se lleva a cabo en un solvente alcohólico orgánico tal como metanol, etanol, y lo similar. Cuando hidruro de aluminio de litio es utilizado la reacción se lleva a cabo en un solvente etérico tal como tetrahidrofuran, y lo similar. La reacción de 2,2,2-trifluoro-1-feniletanol o 2 , 2 , 2-trifluoro-1- ( 4-fluorofenil) etanol con anhídrido triflico o cloruro de trifluorometanosulfonilo proporciona el compuesto deseado. Los compuestos de la fórmula 13 en donde R7 y R8 son hidrógeno y R6 es 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetilo pueden prepararse de 2 , 2 , 3, 3, 3-pentafluoropropan-1-ol comercialmente disponible como se describe arriba. El compuesto ópticamente enriquecido de la fórmula 15 puede obtenerse por reducción de la acetofenona halogenada correspondiente con un agente reductor adecuado tal como catecolborano o complejo BH3-DMS en la presencia de un catalizador adecuado tal como catalizador (S) o ( R) -metilo CBS oxazaborolidma o (S) o (R)-a, a-difen?l-2-p?rrol?dma-metanol en la presencia de BBN para proporcionar alcohol quiral que se convierte entonces en el compuesto 13 como se describe arriba. Los compuestos de la fórmula 14 están ya sea comercialmente disponibles o pueden prepararse por métodos bien conocidos en la materia. El retiro del grupo protector carboxi de un compuesto de la fórmula 15 en donde R' es un grupo protector proporciona un compuesto de la fórmula 16. Las condiciones utilizadas para remover el grupo protector carboxi dependen de la naturaleza del grupo protector carboxi. Por ejemplo, si R' es alquilo, se remueve bajo condiciones de reacción de hidrólisis básica utilizando base acuosa tal como hidróxido de litio acuoso, hidróxido de sodio, y lo similar en un solvente alcohólico tal como metanol, etanol, y lo similar. Adicionalmente, si el grupo Rz en el compuesto 14 es un grupo precursor a R5, puede convertirse en R5 antes o después de la etapa de hidrólisis de éster. El compuesto 15 (en donde R' es hidrógeno) o 16 se convierte entonces en un derivado de acido activado 17 (X es un grupo saliente) y el cual en la reacción con un compuesto de aminoacetonitrilo de la formula 5 proporciona un compuesto de la Formula (I) cuando Rz es R5 o un compuesto precursor para (I) cuando Rz es un grupo precursor para R5. El derivado de acido activado puede prepararse y después reaccionarse con el compuesto 5 en una manera en etapas o el derivado de acido activado puede generarse in si tu en la presencia del compuesto 5. Por ejemplo, si el acido activado es haluro acido se prepara primero al reaccionar 16 con un agente de halogenacion tal como cloruro de tionilo, cloruro de oxalilo y lo similar y después reaccionarse con el compuesto 5. Alternativamente, el derivado de acido activado se genera in si tu al reaccionar el compuesto 16 y 5 en la presencia de un agente de acoplamiento adecuado e . g. , hexafluorofosfato de benzotpazola-1-?lox?tr?sp?rrol?dmofosfon?o (PyBOP®) , hexafluorofosfato de 0-benzotr?azol- l-?l-?/J ?/J ?/t'J ?J -tetrametil-uronio (HBTU), hexafluorofosfato de O- ( 1 -azabenzotr?azol-1-?l) -1,1,3, 3-tetramet?l-uron?o (HATU) , hidrocloruro de 1- (3-d?met?lam?noprop?l) -3-et?lcarbod??m?da (EDC), 1, 3-d?c?clohex?l-carbod??m?da (DCC), y lo similar, opcionalmente en la presencia de 1-h?drox?benzotr?azola (HOBT) , y en la presencia de una base tal como ?7,N-diisopropiletilamma, trietilamina, ?J-metilmorfolma, y lo similar. Solventes de reacción adecuados son solventes orgánicos inertes tales como solventes orgánicos halogenados (e.g., cloruro de metileno, cloroformo, y lo similar), acetonitplo, ?/-d?met?lformamida, solventes etéricos tales como tetrahidrofurano, dioxano, y lo similar. Si Rz es un grupo precursor para R5, se convierte en grupo R5 para proporcionar un compuesto de la Fórmula (I), e.g, conversión de -alqu?leno-5-alqu?leno-heteroar?lo a -alqu?leno-S02-alquileno-heteroaplo bajo condiciones de reacción de oxidación . Un compuesto de la Fórmula (I) puede convertirse en otros compuestos de la Fórmula (I). Por ejemplo: Un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo hidroxi puede prepararse por de-alquilación/bencilación de un substituyente de alcoxi/benciloxi; aquellos que contienen un grupo ácido, por hidrólisis de un grupo éster; y aquellos que contienen un ciano, por desplazamiento de un átomo de bromo en los compuestos correspondientes de la Fórmula (I) . Un compuesto de la Fórmula (I) que contiene un grupo ciano puede convertirse en un carboxi correspondiente que contiene compuesto por hidrólisis del grupo ciano. El grupo carboxi, a su vez, puede convertirse en un grupo éster. Un compuesto de la Fórmula (I) puede prepararse como una sal de adición acida farmacéuticamente aceptable al reaccionar la forma de base libre del compuesto con un ácido orgánico o inorgánico farmacéuticamente aceptable.
Alternativamente, una sal de adición base farmacéuticamente aceptable de un compuesto de la Formula (I) puede prepararse al reaccionar la forma de acido libre del compuesto con una base orgánica o no orgánica farmacéuticamente aceptable. Las bases y ácidos inorgánicos y orgánicos adecuados para la preparación de las sales farmacéuticamente aceptables de los compuestos de la Fórmula (I) se establecen en la sección de definiciones de esta solicitud. Alternativamente, las formas de sal de los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse utilizando sales de los materiales iniciales o compuestos intermedios . Las formas de base libre o ácido libre de los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse de la forma de sal de adición acida o sal de adición base correspondiente. Por ejemplo, un compuesto de la Fórmula (I) en una forma de sal de adición acida puede convertirse en la base libre correspondiente al tratar con una base adecuada (e.g., solución de hidróxido de amonio, hidróxido de sodio, y lo similar) . Un compuesto de la Fórmula (I) en una forma de sal de adición base puede convertirse en el ácido libre correspondiente al tratar con un ácido adecuado (e.g., ácido hidroclórico, etc) . Los ?/-óx?dos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse por métodos conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Por ejemplo, ?7-óx?dos pueden prepararse al tratar una forma no oxidada del compuesto de la Fórmula (I) con un agente oxidante (e.g., ácido tpfluoroperacetico, ácido permaléico, ácido perbenzóico, ácido peracético, acido meta-cloroperoxibenzóico, o lo similar) en un solvente orgánico inerte adecuado (e.g., un hidrocarburo halogenado tal como dielorometano) a aproximadamente 0°C. Alternativamente, los ?/-óx?dos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse del ?-óx?do de un material inicial apropiado. Los compuestos de la Fórmula (I) en forma no oxidada pueden prepararse de ?-óx?dos de compuestos de la Fórmula (I) al tratar con un agente reductor (e.g., azufre, dióxido de azufre, fosfina de trifenilo, borohidruro de litio, borohidruro de sodio, tpcloruro fosforoso, tribromuro, o lo similar) en un solvente orgánico inerte adecuado (e.g., acetonitrilo, etanol, dioxano acuoso, o lo similar) a 0 a 80°C. Los derivados de profármaco de los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse por métodos conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la materia (e.g., para detalles adicionales ver Saulnier et al . . (1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Let ters, Vol. 4, p. 1985). Por ejemplo, los profármacos apropiados pueden prepararse al reaccionar un compuesto no derivado de la Fórmula (I) con un agente de carbamilación (e.g., 1,1-aciloxialquilcarbonocloridato, para-nitrofenilo carbonato, o lo similar) . Los derivados protegidos de los compuestos de la Fórmula (I) pueden hacerse por medios conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Una descripción detallada de las técnicas aplicables a la creación de grupos protectores y su retiro puede encontrarse en T. W. Greene, Protecting Groups m Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999. Los compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera conveniente o formarse durante el proceso de la invención, como solvatos (por ejemplo hidratos) . Los hidratos de los compuestos de la presente invención pueden prepararse de manera conveniente por recristalización de una mezcla de solvente orgánico/acuoso, utilizando solventes orgánicos tales como diox a, tetrahidrofurano o metanol. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden prepararse como sus estereoisómeros individuales al reaccionar una mezcla racémica del compuesto con un agente de resolución ópticamente activo para formar un par de compuestos diastereoisoméricos, separar los diastereómeros y recuperar el enantiómero ópticamente puro. Mientras la resolución de los enantiómeros puede llevarse a cabo utilizando los derivados diastereoméricos de los compuestos de la Fórmula (I), se prefieren los complejos disociables (por ejemplo, sales diastereoisomepcas cristalinas). Los diastereómeros tienen distintas propiedades físicas (e.g., puntos de fusión, puntos de ebullición, solubilidades, reactividad, etc.) y pueden separarse fácilmente al tomar ventaja de estas disimilitudes. Los diastereómeros pueden separarse por cromatografía o, preferentemente, por técnicas de separación/resolución en base a las diferencias en solubilidad. El enantiómero ópticamente puro se recupera entonces, junto con el agente de resolución, por cualquier medio práctico que no resultaría en racemización . Una descripción más detallada de las técnicas aplicables a la resolución de estereoisómeros de compuestos de su mezcla racémica puede encontrarse en Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enan tiomers , Racema tes and Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981) . Preparación de Agentes Biológicos En la práctica de esta invención varios procesos para la generación y purificación de agentes biológicos se utilizan. Los métodos para preparar los biológicos se conocen bien en la materia como se trata abajo. Los anticuerpos monoclonales pueden prepararse utilizando técnicas estándar bien conocidas en la materia tales como por el método de Kohier and Milste , Na ture 1975, 256:495, o una modificación del mismo, tal como se describe por Buck et al . 1982, In Vi tro 18:377. Típicamente, un ratón o rata se inmuniza con el derivado de MenB PS conjugado con un vehículo de proteína, reforzado y el bazo (y opcionalmente varios nodos linf grandes) se remueven y disocian en células únicas. Si se desea, las células del bazo pueden seleccionarse (después del retiro de células no específicamente adherentes) al aplicar una suspensión celular a una placa o cavidad revestida con el antígeno. Las células B, expresando la inmunoglobulina unida a membrana específica para el antígeno, se unirá a la placa, y no se enjuagará con el resto de la suspensión. Las células B resultantes, o todas las células del bazo disociadas, se inducen entonces para fusionarse con células de mieloma para formar hibndomas. Las líneas de mieloma de mupno representativas para utilizarse en las hibridizaciones incluyen aquellas disponibles de la Colección de Cultivo del Tipo Americano (ATCC) . Los anticuerpos quiméricos compuestos de secuencias de aminoácidos humanas y no humanas pueden formarse de las moléculas de anticuerpo monoclonal de ratón para reducir su inmunogenicidad en humanos (Winter et al Na ture 1991 349:293; Lobuglio et al . Proc . Na t . Acad. Sci USA 1989 86:4220; Shaw et al . J. Immunol . 1987 138:4534; y Brown et al Cáncer Res . 1987 47:3577; Riechmann et al . Na ture 1988 332:323; Verhoeyen et al . Science 1988 239:1534; y Junes et al . Na ture 1986 321:522; Publicación EP No.519, 596, publicada el 23 de Diciembre de 1992; y Publicación de Patente del Reino Unido No. GB 2,276,169, publicada el 21 de Septiembre de 1994). Los fragmentos de molécula de anticuerpo, e.g., F(ab')2, FV, y moléculas sFv, que son capaces de exhibir propiedades de unión inmunológicas de la molécula de anticuerpo monoclonal de origen pueden producirse utilizando técnicas conocidas. Inbar et al . Proc . Na t . Acad. Scí . USA 1972 69:2659; Hochman et al Biochem . 1976 15:2706; Ehrlich et al Biochem . 1980 19:4091; Huston et al . Proc . Na t . Acad. Sci . USA 1988 85(16) :5879; y Pats. de E.U. Nos. 5,091,513 Y 5,132,405, y Pat. de E.U. No. 4,946,778. En la alternativa, un sistema de despliegue de fago puede utilizarse para expandir las poblaciones de molécula de anticuerpo monoclonal in vi tro . Saiki, et al Na ture 1986 324:163; Scharf et al Science 1986 233:1076; Pats. de E.U. Nos. 4,683,195 y 4,683,202; Yang et al J. Mol . Biol 1995 254:392; Barbas, III et al Methods : Comp . Meth Enzymol 1995 8:94; Barbas, III et al . Proc . Na ti . Acad. Sci . USA 1991 88:7978. Las secuencias de codificación para las porciones de cadena pesada y ligera de las moléculas Fab seleccionadas de la biblioteca de despliegue de fago pueden aislarse o sintetizarse, y clonarse en cualquier vector adecuado o réplica para expresión. Cualquier sistema de expresión adecuado puede utilizarse, incluyendo, por ejemplo, sistemas bacterianos, levadura, insecto, anfibio y mamífero. Los sistemas de expresión en bacterias incluyen aquellos descritos en Chang et al Nature 1978 275:615, Goeddel et al. Nature 1979 281:544, Goeddel et al Nucleic Acids Res. 1980 8:4057, No. de Solicitud Europea EP 36,776, Pat. de E.U. No. 4,551,433, deBoer et al Proc. Nati. Acad. Sci USA 1983 80:21-25, y Siebenlist et al Cell 1980 20:269. Los sistemas de expresión en levadura incluyen aquellos descritos en H nen et al Proc. Nati. Acad. Sci USA 1978 75:1929, Ito et al J. Bactepol 1983 153:163, Kurtz et al Mol. Cell. Biol 1986 6:142, Kunze et al. J. Basic Microbiol . 1985 25:141, Gleeson et al. J. Gen. Microbiol 1986 132:3459, Roggenkamp et al Mol. Gen. Genet. 1986 202:302, Das et al J. Bacteriol . 1984 158:1165, De Louvencourt et al J. Bactepol . 1983 154:737, Van den Berg et al. Bio/ 'Technology 1990 8:135, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Cregg et al. Mol. Cell. Biol. 1985 5:3376, Pats. de E.U. Nos. 4,837,148 y 4,929,555, Beach et al. Nature 1981 300:706, Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10:380, Gaillardm et al Curr. Genet. 1985 10:49, Ballance et al Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112:284-289, Tilburn et al. Gene 1983 26:205-221, Yelton et al Proc. Nati. Acad. Sci. USA 1984 81:1470-1474, Kelly et al EMBO J. 1985 4:475479; Solicitud Europea No. EP 244,234, y Publicación Internacional No. WO 91/00357. La expresión de genes heterólogos en insectos puede realizarse como se describe en la Pat. de EE.UU. No. 4,745,051, Solicitudes Europeas Nos. EP 127,839 y EP 155,476, Vlak et al . J. Gen . Virol . 1988 69:765-776, Miller et al Ann . Rev. Microbiol . 1988 42:177, Carbunoll et al Gene 1988 73:409, Maeda et al Na ture 1985 315:592-594, Lebacq-Verheyden et al Mol . Cell . Biol . 1988 8:3129, Smith et al Proc . Na ti . Acad. Sci . USA 1985 82:8404, Miyajima et al Gene 1987 58:273, y Martin et al DNA 1988 7:99. Numerosas cepas baculovirales y variantes y células huésped de insecto permivisas correspondientes de los huéspedes se describen en Luckow et al Bio/Technol ogy 1988 6:47-55, Miller et al GENETIC ENGINEERING, Setlow, J. K. et al eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pp . 1986 277-279, y Maeda et al Na ture 1985 315:592-594. La expresión mamífera puede realizarse como se describe en Dijkema et al . EMBO J. 1985 4:761, Gorman et al Proc . Na ti . Acad . Sci . USA 1982 79:6777, Boshart et al Cell 1985 41 :521, y Pat. de E.U. No. 4,399,216. Otras características de la expresión de mamífero puede facilitarse como se describe en Ham et al Meth . Enz . 1979 58:44, Barnes et al Anal . Biochem . 1980 102:255, Pats. de E.U. Nos. 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655 y Reissued Pat. de E.U. No. RE 30,985, y en las Publicaciones Internacionales . La producción de vectores adenovirales recombinantes se describen en Pat. de EE.UU. No. 6,485,958. Toxina botulmo tipo A puede obtenerse al establecer y desarrollar cultivos de Clos tpdi um botul inum en un fermentador y después recolectar y purificar la mezcla fermentada de acuerdo con procedimientos conocidos. Cualquiera de los métodos de producción de proteina arriba descritos puede utilizarse para proporcionar el biológico que se beneficiaría de la presente invención. Farmacología y Utilidad Los compuestos de la invención son inhibidores selectivos de cisterna proteasas tales como la catepsma S, K, B, y/o F, y en particular la catepsma S, y de acuerdo con lo anterior son útiles para el tratamiento de enfermedades en las cuales la actividad de cisteína proteasa contribuye a la patología y/o smtomatologia de la enfermedad. Por ejemplo, los compuestos de la invención son útiles para tratar transtornos autoinmunes, que incluyen, pero no se limitan a, diabetes juvenil, psoriasis, esclerosis múltiple, pemphigus vulgaps, enfermedad de Graves, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, artritis reumatoide y tiroiditis de Hashimoto, transtornos alérgicos, que incluyen, pero no se limitan a, asma, respuestas inmunes alogenéicas, que incluyen, pero no se limitan a, transplantes de órgano o injertos de tejido y endometriosis. La catepsina S también se encuentra implicada en transtornos que incluyen elastolisis excesiva, tal como enfermedad pulmonar obstructiva crónica (e.g., efisema), bronquioolitis, elastolisis excesiva de las vías respiratorias en asma y bronquiotis, neumonitis y enfermedad cardiovascular tal como ruptura de placa y ateroma. la catepsina S se encuentra implicada en formación de fibril y, por lo tanto, inhibidores de catepsinas S son de uso en tratamiento de amiloidosis sistémica. Las actividades inhibidoras de proteasa de cisteína de los compuestos de la Fórmula (I) pueden determinarse por métodos conocidos por aquellos de experiencia ordinaria en la materia. Los ensayos in vi tro adecuados para medir la actividad de proteasa y la inhibición de la misma por compuestos prueba se conocen. Típicamente, el ensayo mide hidrólisis inducida por proteasa de un substrato a base de péptido. Los detalles de ensayo para medir la actividad inhibidora de proteasa se establecen en los Ejemplos Biológicos 1-5, infra . Administración y Composiciones Farmacéuticas En general, los compuestos de la Fórmula (I) se administrarán en cantidades terapéuticamente efectivas a través de cualquiera de los modos usuales y aceptables conocidos en la materia, ya sea de manera única o en combinación con uno o más agentes terapéuticos. Una cantidad terapéuticamente efectiva puede variar ampliamente dependiendo de la severidad de la enfermedad, la edad y salud relativa del sujeto, la potencia del compuesto utilizado y otros factores. Por ejemplo, las cantidades terapéuticamente efectivas de un compuesto de la Formula (I) pueden variar de aproximadamente 10 microgramos por kilogramo de peso corporal (µg/kg) por día a aproximadamente 100 miligramos por kilogramo de peso corporal (mg/kg) por día, típicamente de aproximadamente 100 µg/kg/dia a aproximadamente 10 mg/kg/dia. Por lo tanto, una cantidad terapéuticamente efectiva para un paciente humano de 80 kg puede variar de aproximadamente 1 mg/dia a aproximadamente 8 g/día, típicamente de aproximadamente 1 mg/día a aproximadamente 800 mg/día. En general, uno de experiencia ordinaria en la materia, actuando en confianza de conocimiento persona y la descripción de esta solicitud, será capaz de acertar una cantidad terapéuticamente efectiva de un compuesto de la Formula (I) para tratar una enfermedad dada. Los compuestos de la Fórmula (I) pueden administrarse como composiciones farmacéuticas por una de las siguientes vías: oral, sistémica (e.g., transdermal, intranasal o por supositorio) o parenteral (e.g., intramuscular, intravenosas o subcutánea). Las composiciones pueden tomar la forma de tabletas, pildoras, cápsulas, semisolidos, polvos, formulaciones de liberación sostenida, soluciones, suspensiones, elixires, aerosoles, o cualquier otra composición apropiada y se comprenden de, en general, un compuesto de la Fórmula (I) en combinación con al menos un excipiente farmacéuticamente aceptable. Los excipientes aceptables no son tóxicos, ayudan a la administración, y no afectan de manera adversa el beneficio terapéutico del ingrediente activo. Tal excipiente puede ser cualquier sólido, líquido, semisólido o, en el caso de una composición en aerosol, excipiente gaseoso gue está generalmente disponible para un experto en la materia. Los excipientes farmacéuticos sólidos incluyen almidón, celulosa, talco, glucosa, lactosa, sucrosa, gelatina, malta, arroz, harina, tiza, gel de sílice, estearato de magnesio, estearato de sodio, monostearato de glicerol, cloruro de sodio, leche deslactosada seca, y lo similar. Los excipientes líquidos y semisólidos pueden seleccionarse de agua, etanol, glicerol, glicol de propileno y varios aceites, gue incluyen aquellos de origen de petróleo, animal, vegetal o sintético (e.g., aceite de maní, aceite de semilla de soya, aceite mineral, aceite de sésamo, y lo similar). Los vehículos líquidos preferidos, particularmente para soluciones inyectables, incluyen agua, salina, dextrosa acuosa y glicoles. La cantidad de un compuesto de la Fórmula (I) en la composición puede variar ampliamente dependiendo del tipo de la formulación, tamaño de una dosificación unitaria, clase de excipientes y otros factores conocidos por aquellos de experiencia en la materia de ciencias farmacéuticas. En general, una composición de un compuesto de la Fórmula (I) para tratar una enfermedad dada comprenderá de 0.01%p a 90%p, preferentemente 5%p a 50%p, de ingrediente activo con el resto siendo el excipiente o excipientes. Preferentemente la composición farmacéutica se administra en una forma de dosificación unitaria para el tratamiento continúo o en una forma de dosificación unitaria ad libi tum cuando el alivio de síntomas como se requiere específicamente. Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) se describen abajo. Ejemplos La presente invención se ejemplifica además, pero no se limita por, los siguientes ejemplos que ilustran la preparación de compuestos de la Fórmula (I) (Ejemplos) y compuestos intermedios (Referencias) de acuerdo a la invención. Referencia A Síntesis de ácido 2, 2, 2-tr?fluoro-1- ( 4-fluorofenil) etil éster trifluorometanosulfónico Etapa 1 A una solución agitada de 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona (10 g, 52.1 mmol) en metanol (50 mL) se agrega NaBH4 (0.98 g, 26.5 mmol) a 0°C. Después de agitar a 25°C por 2 h, la mezcla de reacción se enfría al agregar ÍN HCl (100 mL) y después se extrae con etil éter. El extracto de éter se enjuaga con salmuera, seca con MgS04, y se concentra para dar 2, 2, 2-trifluoro-1- ( 4-fluorofenil) etanol (11.32 g) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2 NaH (640 mg, 16mmol, 60% en aceite mineral) se enjuaga dos veces con hexano (20 mL) y después se suspende en éter de dietilo seco (20 mL) . Una solución de 2,2,2-trifluoro-1- (4-fluoro-fenil) etanol (1.94 g, 10 mmol) en éter de dietilo (10 mL) se agrega a 0°C. Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente, una solución de cloruro de trifluorometanosulfonilo (1.68 g, 10 mmol) en éter de dietilo (10 mL) se agrega. Después de 2 h, la mezcla de reacción se enfria al agregar una solución de NaHC03 y el producto se extrae con éter de dietilo. Los extractos se enjuagan con salmuera y se secan, y el solvente se remueve para producir ácido 2 , 2 , 2-tr?fluoro-1- ( -fluorofenil) etil ester tpfluorometanosulfónico (3.3 g) . Referencia B Síntesis de 2, 2, 2-tr?fluoro-1 ( R) -( -fluorofenil ) etanol A una solución de tolueno (25 mL) /dielorometano (25 mL) a -78°C de 2, 2 , 2, 4 ' -tetrafluoroacetofenona (2.5 g, 13.01 mmol) y ÍM catalizador S-metilo CBS oxazaborolid a (1.3 mL, 1.3 mmol) se agrega catecolborano recientemente destilado (1.66 mL, 15.62 mmol). La mezcla de reacción se mantiene a -78°C por 16 h tiempo en el cual 4N HCl (5 mL en dioxano) se agrega y la mezcla de reacción se deja calentar a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se enjuaga con una solución de salmuera saturada. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, se filtra y se concentra para proporcionar un sólido. El sólido se suspende en hexanos y se filtra. El filtrado de hexanos que contiene el producto deseado se concentra y el residuo se somete a cromatografía flash (10 hexanos: 1 etilacetato) para proporcionar el compuesto del título como aceite sin color (2.2g, 87% producción). La proporción de enantiómeros se determina que es 95:5 por HPLC quiral (columna Chiralcel OD, fase móvil 95 hexanos: 5 isopropanol. Tiempo de ret. producto principal 6.757 min. Tiempo de ret. isómero menor 8.274 min . ) . Referencia D Síntesis de ácido 2 ( R) - [2 , 2, 2-trifluoro-1 ( S) - (4- fluorofenil) etilamino] -3-tritilsulfanilpropiónico A una pasta de S-tritil-L-cisteína (4.86 g, 13.37 mmol) en diclorometano (97 mL, 20 mL/g AA) a temperatura ambiente se agrega diisopropiletilamina (9.32 mL, 53.48 mmol) seguido por una solución de ácido 2, 2, 2-trifluoro-1 ( RS) -feniletil éster trifluorometanosulfónico (5.32 g, 16.04 mmol) (enantiómero principal (S), 90 ee) en diclorometano (15 mL) via jeringa de una sola vez. Después de 19 h, la mezcla de reacción se concentra en el rotovap para dar un aceite.
Dietil éter se agrega y la solución se enjuaga con ÍN HCl y salmuera. La capa orgánica se seca sobre MgS04, filtra, y se concentra. Cromatografía flash del residuo con 2 hexanos/1 acetato de etilo/.25% ácido acético como el eluyente proporcionó ácido 2 ( R) - [ 2 , 2, 2-trifluoro-1 { RS) - (4-fluorofenil ) etilamino] -3-tritilsulfanil-propiónico (6 g) (diastereómero principal ( R, S) , 90 de) como un aceite/espuma. Referencia E Sintesis de 2- ( 1-aminociclopropil) -?J-ciclopropil-2- hidroxiacetamida Etapa 1 Clorohidrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo (6.1 g, 51.4 mmol) se refluye en 6N ácido hidroclórico (500 mL) por 7 h y después se concentra para producir clorohidrato de ácido 1-aminociclopropano-carboxilico como un sólido blancuzco que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2 Una solución de clorohidrato de ácido 1-aminociclopropanocarboxilico (3.6 g, 26.2 mmol) en MeOH (100 mL) , que contiene carbonato de potasio (4.0 g, 28.94 mmol) se agita a temperatura ambiente por 48 h. Después de filtration, MeOH se remueve bajo presión reducida para producir ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2.64 g) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 3 Ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2.64 g, 26.1 mmol ) e hidróxido de tetrametilaminonio (2.38 g, 26.1 mmol) se agrega a acetonitrilo (150 mL) . La mezcla de reacción se vuelve homogénea después de agitar a temperatura ambiente por aproximadamente una hora. BoC20 (8.54 g, 39.2 mmol) se agrega entonces y la agitación se continúa por 2 dias. Al 3er día, otra porción de BoC20 (2.85 g, 13.1 mmol) se agrega y la mezcla de reacción se agita un día más. Acetonitrilo se remueve bajo presión reducida y el residuo se divide entre H20 y Et20. La capa acuosa se enjuaga con Et20 y después se acidifica con ácido cítrico sólido a pH ~3. La solución acuosa se extrae con EtOAc. Los extractos EtOAc combinados se enjuagan con salmuera, secan (Na2S04) , y EtOAc se remueve bajo presión reducida para dar ácido 1-tert-butoxicarbonilaminociclopropanocarboxílico como un sólido blanco (2.32 g) que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 4 A una solución de ácido 1- tert-butoxicarbonilaminociclopropanocarboxilico (2.32 g, 11.5 mmol) en CH2C12 (25 mL) a 0°C se agrega hidrocloruro de N, 0-dimetilhidroxilamina (1.24 g, 12,7 mmol), trietilamina (2.57 g, 3.54 mL, 25.4 mmol), y HATU (4.82 g, 12.7 mmol). La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se concentra bajo presión reducida y después se divide entre Et20 y agua. La capa de agua se extrae con Et20. La capa orgánica combinada se enjuaga con salmuera, se seca (Na2S0 ), y se concentra bajo presión reducida para producir acido [1- (metoxi-metil-carbamoil) -ciclopropil] carbámico tert-butilo éster que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 5 A una solución 0.05 M de ácido [1- (metoxi-metil-carbamoil) ciclopropil ] carbámico tert-butil éster en Et20 (80 mL, 4.0 mmol) a temperatura ambiente se agrega gota a gota hidruro de aluminio de litio (1.0 M en Et20, 5 mL, 5.0 mmol) . La mezcla de reacción se agita por otros 20 mm y después se enfría con 6 mL de una solución de KHS04 en agua. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con Et20. Las capas orgánicas combinadas se enjuagan con 1 N HCl, NaHC03 saturado, y salmuera, se secan (Na2S04) , y se concentran para producir ácido (1-formilciclopropil) carbámico tert-butil éster como un aceite sin color (393 mg) que se utiliza inmediatamente en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 6 A una solución de ácido (1-formilciclopropil) carbámico tert-butil éster (393 mg, 2.12 mmol) en CH2C12 (4 mL) se agrega ácido acético (191 mg, 0.182 mL, 3.18 mmol), y ciclopropilo isocianuro (142 mg, 2.12 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra bajo presión reducida para producir ácido acético (1-tert-butoxicarbonilaminociclopropil) ciclopropilcarbamoilo metil éster crudo que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 7 A una solución del ácido acético (1-tert-butoxicarbonilaminociclopropil ) -ciclopropilcarbamoil metil éster en MeOH (5 mL) se agrega 10% NaOH (1 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 2 h y después se acidifica con 2.5N HCl a pH 7. La solución se extrae con EtOAc, se enjuaga con salmuera, se seca (Na2S04), y se concentra bajo presión reducida para producir ácido [1-(ciclopropilcarbamoilhidroximetil) ciclopropil] -carbámico tert-butil éster como un aceite amarillo que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 8 Una solución de ácido [1-(ciclopropilcarbamoilhidroximetil) ciclopropil] carbámico tert-butil éster en CH2C12 (5 mL) y TFA (5 mL) se agita a temperatura ambiente por 2.5 h. La mezcla de reacción se concentra y persigue con tolueno para producir 2-(l-aminociclopropil) -W-ciclopropil-2-hidroxiacetamida . Procediendo como se describe en las Etapas 3-8 arriba pero substituyendo ácido 1-am?noc?clopropano-carboxílico con acido 1-am?noc?clohexanocarbox?l?co proporciono 2- (1-ammoc?clohex?l ) -?J-c?cloprop?l-2-hidroxiacetamida . Referencia F Síntesis de 3-am?no--\7-c?cloprop?l-h?drox?-5-met?lbut?ram?da Etapa 1 A una solución de ácido (2-h?drox?-l, 1-dimetiletil) -carbámico tert-butil éster (284 mg, 1.5 mmol) en CH2C12 (5 mL) se agrega a 0°C periodano Dess-Martm (763 mg, 1.8 mmol) . Después de 1.5 h, una solución de 0.26M Na2S203 en NaHC03 saturado (6 mL) se agrega y la mezcla resultante se agita por 15 min. Las capas se separan y la capa acuosa se extrae con CH2C12. Las capas orgánicas combinadas se secan (Na2S04) y se concentran para producir ácido ( 1, l-d?met?l-2-oxo-etil) carbámico tert-butil éster como un sólido blanco que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 2 A una solución de ácido (1, l-d?met?l-2-oxo-et?l) -carbámico tert-butil éster en CH2C12 se agrega ácido acético (180 mg, 0.172 mL, 3.0 mmol) e isocianuro de ciclopropilo (101 mg, 1.5 mmol) . La mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente y después se concentra para producir acido acético 2- ert-butox?carbon?lam?no-1-c?cloprop?lcarbamo?l-2-met?lprop?l ester crudo que se utiliza en la siguiente etapa sm purificación adicional. Etapa 3 A una solución de ácido acético 2 - tert-butox?carbon?lam?no-l-c?cloprop?lcarbamo?l-2-met?lprop?l éster en MeOH (10 mL) se agrega 10% NaOH (1.5 mL) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 3 h y después se acidifica con ÍN ácido hidroclorico a pH 7. La mezcla de reacción se extrae con EtOAc. La capa orgánica se seca (Na2S04), se concentra para producir ácido (2-c?cloprop?lcarbamo?l-2-h?drox?-l, 1-d?met?let?l) -carbámico tert-butil éster que se utiliza en la siguiente etapa sm purificación adicional. Etapa 4 Una solución de acido (2-c?cloprop?lcarbamo?l-2-h?drox?-1, 1-d?met?let?l) -carbámico tert-butil éster en CH2CI2 (10 mL) y TFA (5 mL) se agita a temperatura ambiente por 4 h. La mezcla de reacción se concentra entonces y persigue con tolueno para producir 3-ammo-?7-c?cloprop?l-2-h?drox?-3-metilbutiramida . Referencia G Síntesis de 3-ammo-?/-benc?l-2-h?drox?-3-met?lbut?ram?da 3-Amino-?-benci1-2-hidroxi-3-metilbutiramida se hace por el procedimiento descrito para 3-amino-A/-ciclopropil-2-hidroxi-3-metilbutiramida al substituir isocianuro de ciclopropilo con isocianuro de bencilo. Ejemplo 1 Síntesis de ácido 2-oxo-3 ( S) - { 3- (piridin-3-ilmetanosulfonil) - 2 (f?) -[2,2, 2-trifluoro-1 ( S) - ( 4-fluorofenil ) etilamino] - propionilamino} hexanóico ciclopropilamida Etapa 1 Catecolborano (19.4 mL, 182 mmol) en diclorometano (15 mL) se agrega a una solución de diclorometano de S-metilo CBS oxazaborolidina (13 mL, 13 mmol) y 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofeona (18.2 mL, 130.13mmol) gota a gota a -78°C en 30 min. La mezcla de reacción se agita a -78°C durante la noche. La mezcla de reacción se enfria con 4N HCl (13 mL) en dioxano a -78°C, se calienta a temperatura ambiente y el solvente se remueve bajo presión reducida. 10% solución de NaHS0 (200 mL) se agrega al concentrado y la capa acuosa se extrae por hexano. La capa orgánica se enjuaga por agua y se seca con MgS04. El solvente se remueve bajo la presión reducida para dar 2, 2 , 2-tr?fluoro-1 ( R) - (4-fluorofenil ) -etanol (20 g) como aceite sin color (90% e.e.). Etapa 2 NaH (11.87 g, 296.7mmol) se agrega a Et20 (700 mL) a 0°C bajo N2 seguido por adición de una solución Et20 de 2,2,2-tpfluoro-1 ( R) - (4-fluorofenil ) etanol (44.3g, 228.2 mmol). La mezcla de reacción se agita por 10 min a 0°C después lh a temperatura ambiente. Trifluorometanosulfonilo cloruro (50 g, 296.7 mmol) en Et20 se agrega a 0°C bajo N2 y la mezcla de reacción se agita 10 mm a 0°C después 3h a temperatura ambiente. El solvente se remueve bajo la presión reducida y H20 (100 mL) se agrega lentamente. La capa acuosa se extrae por hexano y la capa orgánica combinada se seca sobre MgS04. El solvente se remueve bajo la presión reducida para dar ácido 2 , 2, 2-tr?fluoro-1 ( R) - (4-fluorofenil) etil éster tpfluorometanosulfónico (70 g) como aceite sin coloro. Etapa 3 Acido 2 ( R) -ammo-3-tpt?lsulfañil propiónico (78 g, 214.6mmol) se disuelve en CH2C12 y DIPEA (112 mL, 643.8mmol) se agrega y la mezcla de reacción se agita por 10 min a temperatura ambiente. Ácido 2, 2 , 2-tr?fluoro-1 ( i-) - ( 4-fluorofenil) etil éster trifluorometanosulfónico (70 g, 214.6mmol) en CH2C12 se agrega y la mezcla de reacción se agita durante la noche a temperatura ambiente. El solvente se remueve bajo la presión reducida y el residuo se disuelve en Et20 y se enjuaga con ÍN HCl, salmuera y se seca sobre MgS04. El solvente se remueve para dar ácido 2 ( R) - [2, 2 , 2-tr?fluoro-1 (S) - (4-fluorofen?l) etilamino] -3-tptilsulfanilpropiónico (90 g) como un sólido amarillo. Etapa 4 Ácido 2 ( R) -[2,2,2-tr?fluoro-l (S)-(4-fluorofenil ) etilammo] -3-tr?t?lsulfanilpropiónico (5.4 g, 10 mmol) se disuelve en CH2C12 y TFA (3.1 mL, 40 mmol) se agrega a 0°C bajo N2. Et3S?H (3.2 mL, 20mmol) se agrega a 0°C bajo N2 y la mezcla de reacción se calienta a temperatura ambiente. Después de agitar por 2 h, el solvente se remueve bajo la presión reducida y el residuo se disuelve en ÍN NaOH (120 mL) . La capa acuosa se extrae con hexano. A la solución acuosa de dioxano (120 mL) , hidrocloruro de 3-picolilo cloruro (1.97g, 12 mmol), e hidrocloruro tris (2-carboxietil) fosfina (280 mg, 1 mmol) se agregan. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente durante la noche. Dioxano se remueve bajo la presión reducida. La solución acuosa se ajusta a pH 3 y se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04, filtran y se concentran bajo la presión reducida para dar ácido 3- (piridin-3-ilmetanosulfanil ) -2 ( R) - [ 2 , 2, 2-trifluoro-1 (5 )-( 4-fluorofenil) -etilamino] propiónico que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 5 A una solución de ácido 3- (piridin-3-ilmetanosulfanil) -2 ( R) -[2,2, 2-trifluoro-1 (S) - (4-fluorofenil) -etilamino] propiónico en metanol (10 mL) , se agrega una solución acuosa de OXONE® (4.68g, 15 mmol en 10 mL H20) . La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente. Después de 2 h, el solvente se remueve bajo presión reducida. La capa acuosa se extrae con acetato de etilo y los extractos orgánicos combinados se enjuagan con salmuera y se secan con MgS04 y se filtran. El filtrado se concentra bajo la presión reducida para dar ácido 3- (piridin-3-ilmetanosulfonil) -2-( R) [2,2,2-trifluoro-l( (S)-(4-fluorofenil) etilamino] propiónico que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 6 Una mezcla de ácido 3- (piridin-3-ilmetanosulfonil) -2-(J?) [2,2,2-trifluoro-l (S)-(4-fluorofenil ) etilamino] propiónico (420 mg, 1 mmol), ácido 3 ( S) -amino-2-hidroxihexanóico ciclopropilamida (186 mg, 1 mmol) preparado como se describe en la publicación de solicitud PCT No. WO-02/18369 como el compuesto xm, HBTU (455 mg, 1.2 mmol), y NMM (0.44mL, 4 mmol) en acetonitrilo se agita a temperatura ambiente durante la noche. Sat. NH4C1 (10 mL) y acetato de etilo (10 mL) se agregan y después de 20 min la capa acuosa se extrae con acetato de etilo. Los extractos orgánicos combinados se enjuagan con salmuera y se secan con MgS04, filtran y el filtrado se concentra bajo la presión reducida para dar ácido 2-h?drox?-3- (S) -{ 3- (pindin-3-?lmetanosulfon?l) -2 ( R) - [ 2 , 2 , 2-tpfluoro-1 (S) - (4-fluorofenil) -etilamino] propionilarrimo} -hexanóico ciclopropilamida que se utiliza en la siguiente etapa sin purificación adicional. Etapa 7 A una solución de acido 2-h?drox?-3 (S) -{ 3- (piridm- 3-?lmetanosulfonil) -2 ( R) - [2, 2, 2-tr?fluoro-1 (S) - (4-fluorofenil) etilamino] propionilamino} hexanóico ciclopropilamida (590 mg, 1 mmol) en cloruro de metileno, DMP se agrega lentamente. La mezcla de reacción se agita a temperatura ambiente por 30 min y después se agrega 0.26 M Na2S2?3 en NaHC03 sat. La mezcla de reacción se agita por 20 min. La capa acuosa se extrae con cloruro de metileno y los extractos orgánicos combinados se secan sobre MgS04, filtran y se concentran para dar ácido 2-oxo-3 (S) - { 3- (p?r?d?n-3-?lmetanosulfon?l)-2 (R) - [ 2 , 2 , 2-tr?fluoro-1 (S) - (4-fluorofenil) etilamino] -propionilammo} hexanoico ciclopropilamida que se purifica por columna flash (2% MeOH-CH2C12) para dar el producto puro como un solido amarillo. ^-NMRÍDMSO-de) : d 0.80(m, 12H), 2.02 (m, ÍH) , 3.3-3.7(b, 3H) , 4.00(m, ÍH) , 4.46(m, ÍH), 4.79(m, 2H), 7.25 (m, 2H), 7.50(m, 2H) , 7.65(b, ÍH), 7.72(d, ÍH) , 8.01(d, ÍH), 8.71(m, 3H) . LC-MS: 587(M+1), 585, (M-I), 609(M+23). Procediendo como se describe arriba pero substituyendo cloruro 3-p?col?lo con bromuro de ciclopropilmetilo proporciono acido 2-oxo-3 ( S) - { 3-(ciclopropílmetanosulfonil ) -2 ( R) - [2, 2, 2-tr?fluoro-l ( 6) - ( 4-fluorofenil) etilamino] -propionilamino } hexanoico ciclopropilamida (compuesto 1). XH-NMR (DMSO-d6) : d 0.32-0.41 (m, 2H) , 0.53-0.67 (m, 6H), 0.81(t, J=7.2Hz, 3H) , 1.06-1.38 (m, 4H), 1.52-1.61 (m, ÍH) , 2.69-2.76 (m, ÍH) , 2.98 (dd, J=2.8Hz, J=14.8Hz, ÍH), 3.19 (dd, J=8Hz, J=14Hz, ÍH), 3.28-3.50 (m, 3H), 3.82-3.88 (m, ÍH) , 4.37 (quint, J=7.6Hz, ÍH) , 4.70-4.76 (m, ÍH), 7.22 (t, J=8.4Hz, 2H) , 7.43 (dd, J=5.6Hz, J=8.4Hz, 2H), 8.51 (d, J=7.2Hz, ÍH) , 8.73 (d, J=5.2Hz, ÍH) . LC-MS: 550(M+1), 548, (M-l). Ejemplo 2 Síntesis de acido 2-oxo-3 (S) -3- [2 ( R) - (2, 2, 3, 3, 3- pentafluoropropilammo) -3- (p?r?d?l-3- ílmetañosulfonil) propioni lamino] pentañóico ciclopropílamida Etapa 1 Una solución de cloruro de metileno a -78°C (75 mL) de 2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropan-1 -ol (1.5 g, 10.0 mmol) y DIPEA (6.1 mL, 35.0 mmol) se agrega anhídrido tríflico (1.78 mL, 10.5 mmol). Después de 2.5 h, S-tptilcisteina se agrega de una sola vez y la mezcla de reacción se agita a 0°C por 80 mm. La mezcla de reacción se agita a RT por 18 h y después se concentra en el rotovap. Acetato de etilo se agrega y la mezcla de reacción se enjuaga con ÍN HCl. La capa orgánica se seca sobre sulfato de magnesio, filtra y se concentra. El producto crudo se purifica por cromatografía flash (3 hexanos/1 acetato de et?lo+1% ácido acético) para proporcionar ácido 2 ( R) - (2, 2 , 3, 3j 3-pentafluoropropilamino) -3-tptilsulfanilpropiónico (3.29 g) . Etapa 2 A una solución de cloruro de metileno (15 mL) de ác?do2 (i.) -(2,2,3,3, 3-pentafluoropropilamino) -3-tritilsulfanilpropiónico (1.05 g, 2.12 mmol) se agrega TFA (0.653 mL, 8.48 mmol) seguido por trietilsilano (0.677 mL, 4.24 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 1.5 h a temperatura ambiente y después se concentra en el rotovap. Al residuo se agrega 2N solución NaOH (20 mL) y la mezcla de reacción se extrae con hexanos. A la capa NaOH se agrega hidrocloruro de tris (2-carboxitrietil) fosfina (60 mg) seguido por hidrocloruro de 3-picolilcloruro (348 mg, 2.12 mmol). Después de 1.5 h, la mezcla de reacción se acidifica con HCl conc. a ~pH=4 y se extrae con acetato de etilo. La capa orgánica se seca y se concentra para dar ácido 2 ( R) -(2,2,3,3, 3-pentafluoropropilammo) -3- (piridin-3-ilmetanosufanil ) propiónico (530 mg) . Etapa 3 A una solución de cloruro de metileno de ácido 2 (R) - (2,2,3,3, 3-pentafluoropropilammo) -3- (piridin-3-ilmetanosufanil) propiónico (151 mg, 0.44 mmol), hidrocloruro de ácido 3 (S) -amino-2-hidroxipentanóico ciclopropilamida (92 mg, 0.44 mmol), EDC (102 mg, 0.66 mmol), e hidrato de HOBt (71 mg, 0.53 mmol) se agrega ?í-metilmorfolina (0.194 mL, 1.76 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 2 h y después se diluye con acetato de etilo y se enjuaga con solución de bicarbonato de sodio. La concentración de la capa orgánica dio ácido 2-hidroxi-3 (S) -[2 ( R) - (2,2, 3, 3, 3-pentafluoropropilammo) -3- (piridin-3-ilmetanosulfanil) propionilamino] pentanóico ciclopropilamida (170 mg) . Etapa 4 A una solución NMP solución de acido 2-h?drox?-3 (S) - [2 ( R) - (2, 2,3,3, 3-pentafluoropropilamino) -3- (p?pdm-3-ílmetanosulfañil ) propionilammo] pentanóico ciclopropilamida (170 mg, 0.34 mmol) se agrega una solución acuosa de OXONE® (209 mg, 0.34 mmol) . Después de 2 h, se agrega más OXONE® (105 mg, 0.17 mmol) con agua adicional más algo de metanol. Después de lh 40 min mas, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se enjuaga con agua. La concentración de la capa orgánica proporcionó ácido 2-h?drox?-3 (S) - [2 ( R) -(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropil-ammo) -3- (p?r?d?n-3-ílmetilosulfonil) propionilamino] pentanóico ciclopropilamida (176 mg) . Etapa 5 A una mezcla heterogénea de ácido 2-h?drox?-3 ( S) - [ 2 ( R) -(2,2,3,3, 3-pentafluoropropil-ammo) -3- (p?r?dm-3-ílmetanosulfonil) propíonilamino] pentañóico ciclopropilamida (176 mg, 0.33 mmol) en cloruro de metileno se agrega pepodmano Dess-Martm (183 mg, 0.43 mmol) . La mezcla de reacción se vuelve más heterogénea después de par de minutos.
Después de 3 h, acetonitplo (3 mL) se agrega seguido por NMP (6 mL) para dar una reacción homogénea. Pepodinano Dess- Martin adicional se agrega en este momento (100 mg) . Después de 70 mm más de agitación, la mezcla de reacción se diluye con acetato de etilo y se enjuaga con solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se separa y se concentra. Cromatografía flash (95% cloruro de met?leno/5% metanol) del residuo proporcionó un solido que se suspende en una mezcla 1:1 IPA/etanol y se de a evaporar hasta secarse para proporcionar ácido 2-oxo-3 ( S) -3- [2 ( R) - (2 , 2 , 3, 3, 3-pentafluoropropilammo) -3- (p?r?d?l-3-ílmetanosulfonil) propionilammo] pentanóico ciclopropilamida (87 mg) . E]emplo 3 Síntesis de N- (1-c?cloprop?lammooxal?lc?cloprop?l) -3- ciclopropílmetanosulfon?l-2 (í.)-[2,2,2-tr?fluoro-l( ( S) - (4- fluorofenil) etilamino] propionamida Etapa 1 A una solución de ácido 3-ciclopropilmetanosulfan?l-2 ( R) - [ 2 , 2 , 2-tpfluoro-l (S) - (4-fluorofenil) etilammo] -propiónico (148 mg, 0.42mmol), preparada como se describe en el ejemplo 1 de arriba, al substituir cloruro de picolilo con bromuro de ciclopropilmetilo, y 2- (1-am?no-c?cloprop?l ) -?J-c?cloprop?l-2-hidroxiacetamida (108 mg, 0.63 mmol) en ?/-met?lp?rrol?d?na (6 mL) a 0°C se agrega ?/,?/-d?et?lprop?lamma (272 mg, 0.37 mL, 2.11 mmol), y HATU. La mezcla de reacción se agita 4 horas a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se diluye con EtOAc y se enjuaga con H20. La capa orgánica se seca (Na2S04) y se concentra para producir N- [1- (ciclopropilcarbamoil-hidroxi-metil) ciclopropil] -3-c?cloprop?lmet?losulfan?l-2-[2, 2, 2-tr?fluoro-l- (4-fluorofen?l) -etilamino] propionamida que se convierte en el compuesto del título como se describe en Ejemplo 2, Etapas 4 y 5 de arriba. MS (534.2 M+l, 532.1 M-l). Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de arriba pero substituyendo 2- (1-ammo-c?cloprop?l) -N-c?cloprop?l-2-h?drox?acetam?da con 3-ammo-?7-benc?l-2-h?drox?-3-met?lbut?ram?da proporcionó ?7-benc?l-3- { 3-c?cloprop?lmetanosulfon?l-2 (R) - [ 2 , 2 , 2-tr?fluoro-1 (S) - (4-fluorofenil) etilamino] propionilamino} -3-meti1-2-oxo-butiramida. MS (586.3 M+l, 584.3 M-l). [0208] Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 arriba pero substituyendo 2- ( 1-am?no-c?cloprop?l) -N-c?cloprop?l-2-h?drox?acetam?da con 3-am?no--\7-benc?l-2-h?drox?-3-met?lbut?ram?da y ácido 2 ( R) - [ 2 , 2 , 2-tr?fluoro-1 ( S) -( 4-fluorofenil) etilamino] -3-tr?t?lsulfan?lpropiónico con ácido 2 ( R) - [ 2 , 2 , 2-tr?fluoro-1 ( R) - (4-fluorofenil) etilamino] -3-tritilsulfanilpropiónico proporcionó ?/-benc?l-3- ( 3-c?cloprop?lmetanosulfon?l-2 ( R) - [2, 2, 2-tpfluoro-1 ( R) - (4-fluorofenil) etilamino] propionilamino} -3-meti1-2-oxo-butiramida. N-Benc?l-3-{ 3-ciclopropílmetanosulfon?l-2-[2, 2, 2-tr?fluoro-l- (4-fluoro-fen?l) -etilamino] -propionilammo} -3-met?l-2-oxo-but?ram?da MS (586.1 M+l, 584.1 M-l) . Siguiendo el procedimiento descrito en el Ejemplo 3 de arriba pero substituyendo 2- (1-ammo-c?cloprop?l ) -N-c?cloprop?l-2-h?drox?acetam?da con 3--ammo-?7-c?cloprop?l-2-h?drox?-3-met?lbut?ram?da proporciono iV-c?cloprop?l-3- { 3-ciclopropilmetanosulfon?l-2 ( R) - [2, 2, 2-tr?fluoro-l (S) - (4-fluorofenil) etilamino] propionilamino} -3-meti1-2-oxo-butiramida. MS (536.0 M+l, 534.2 M-l). Ejemplo 4 Síntesis de ácido 3 (S) - [3-c?cloprop?lmetanosulfon?l-2 ( R) - (2,2,3,3, 3-pentaflúoropropilamino) -propíonilamíno] -2-oxo- pentanoico ciclopropilamida Etapa 1 A una solución de dielorometano de -78°C (75 mL) de 2 , 2, 3, 3, 3-pentafluoropentan-1-ol (1.5 g, 10.0 mmol) y DIPEA (6.1mL, 35.0 mmol) se agrega anhídrido tríflico (1.78 mL, 10.5 mmol) gota a gota. Después de 2h y 20m?n, S-tptil cisteina se agrega a la reacción y la agitación continúa por lh y 15 min a °C y después 19 h a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se concentra en el rotovap y el residuo se somete a cromatografía flash (3:1, hexanos/acetato de etilo con 1% ácido acético) para proporcionar ácido 2 ( R) -(2, 2,3,3, 3-pentafluoropropilamino) -3-tr?t?lsulfan?lprop?ón?co (3.29g) . Etapa 2 A una solución de dielorometano de ácido 2 ( R) - (2,2,3,3, 3-pentafluoropropílamino) ~3-tpt?l-sulfanilpropiónico (1.05 g, 2.12 mmol) se agrega TFA (0.653 mL, 8.48 mmol) seguido por tpetilsilano (0.677 mL, 4.24 mmol) . La mezcla de reacción se agita por lh y 20 min a temperatura ambiente y después se concentra en el rotovap. Al el residuo se agrega 2N NaOH y hexanos . La mezcla se agita y la capa NaOH se separa. A la capa NaOH se agrega bromuro de ciclopropilmetilo (0.206 mL, 2.12 mmol). La mezcla de reacción se agita por 17 h a temperatura ambiente y después se acidifica con ÍN HCl y el producto se extrae en etilacetato. La capa de acetato de etilo se enjuaga con salmuera, seca sobre sulfato de magnesio, filtra y se concentra para proporcionar ácido 2 ( R) - (2, 2 , 3, 3, 3-pentafluoropropilammo) -3- (ciclopropil-metanosulfañil) propionic (428 mg) . Etapa 3 A una mezcla de ácido 2 ( R) - (2, 2 , 3, 3, 3-pentafluoropropilammo) -3- (ciclopropil-metanosulfañil) propiónico (150 mg, 0.49 mmol), hidrocloruro de ácido 3 ( S) -am?no-2-h?drox?-pentanó?co ciclopropilamida (102 mg, 0.49 mmol), EDC (114 mg, 0.74 mmol)y HOBt (79 mg, 0.59 mmol) en diclormetano se agrega ?/-met?lmorfol?na (0.215 mL, 1.96 mmol) . La mezcla de reacción se agita por 2 h a temperatura ambiente y después se diluye con etilacetato y se enjuaga con solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca y se concentra para proporcionar ácido 2-h?drox?-3 (S) - [2 ( R) - (2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropílamino) -3-(ciclopropilmetano-sulfanil ) propionilarrimo] pentanóico ciclopropilamida (169 mg) . Etapa 4 A una solución NMP (5 mL) de ácido 2 -h?drox?-3 (S) -[2 ( R) -(2,2,3, 3.3-pentafluoropropil-ammo) -3- (ciclopropílmetañosulfañil) propionilamino] pentañóico ciclopropilamida (169 mg, 0.37 mmol) se agrega an solución acuosa(5 mL) de OXONE (342 mg, 0.56 mmol). Después de agitar por 2 h a temperatura ambiente más OXONE acuoso (228 mg) se agrega junto con metanol (5 mL) . Después de agitar por 2 h más la reacción se diluye con etilacetato y se enjuaga con una solución de salmuera saturada. La capa orgánica se separa, se seca y se concentra para proporcionar un sólido blanco al cual se agrega diclorometano (10 mL) y periodano Dess-Martin. A esta mezcla heterogénea se agrega acetonitrilo (3 mL) seguido por NMP (6 mL) que proporcionó una reacción homogénea. Después de 5 h, la reacción se diluye con etilacetato y se enjuaga con solución de bicarbonato de sodio. La capa orgánica se seca y se concentra para proporcionar el producto crudo como un sólido blanco. A este sólido blanco se agrega etanol y la mezcla se calienta a reflujo. La mezcla aún heterogénea se deja enfriar a la temperatura ambiente y se filtra para proporcionar el compuesto del titulo como un sólido blanco (115 mg) . M. pt 196.1-196.7 °C . Procediendo como arriba los siguientes compuestos se preparan: AJ-cielopropil-3S- {3-bencenosulfonil-2.R- [2,2,2-trifluoro-lS- (4-fluoro-fenil) -etilamino] -propionilamino} -2-oxo-pentanamida, LC-MS 558 (M+H) ; y W-ciclopropil-3S- [ 3-cielopropilmetanosulfoni1-2R-(2, 2, 3, 3,4,4, 4-heptafluoro-butilamino) -propionilamino] -2-oxo-pentanamida, LC-MS 542 (M+H) . Ejemplo 5 Síntesis de ?/-ciclopropil-3S- { 4-metanosulfonil-2S- [2, 2 , 2-trifluoro-lS- (4-fluoro-fenil) -etilamino] -butirilamino} -2-oxo- pentanamida (S) Metilo 2-am?no-4-met?lsulfan?lbut?rato hidrocloruro (750 mg, 3.76 mmol) y 2, 2, 2-tr?fluoro-1- (4-fluoro-fenil) -etanona (721 mg, 3.76mmol) se disuelve en metanol (15 mL) y después carbonato de potasio (1.04 g, 7.52 mmol) se agrega a la solución. La mezcla se agita a 55°C por 23 horas y después se concentra hasta secarse en un rotovap. El residuo se combina con tolueno (20 mL) y la mezcla se concentra hasta secarse en un rotovap. El residuo se combina con acetonitrilo (10 mL) y la mezcla se agita a aproximadamente -30°C. Borohidrudo de zinc, preparado al agregar una solución ÍM cloruro de zmc en éter (5.64 mL) a una mezcla de borohidruro de sodio (427 mg, 11.28 mmol) agitando en éter (lOmL) y después agitando esta mezcla 19 horas, se agrega y la reacción se agita por aproximadamente 7 horas a temperatura reducida y después 16 horas más a temperatura ambiente. La mezcla de reacción se enfría con ÍN HCl, se diluye con acetato de etilo, y se enjuaga con salmuera (2X50mL). La capa orgánica se seca y se concentra para proporcionar acido 2S- [2, 2, 2-tr?fluoro-lS- (4-fluorofenil ) etilam o] -4-met?lsulfanilbutírico (1.15 g) como sólido . Ácido 2S- [2, 2, 2-Tr?fluoro-lS- (4-fluorofenil) etilamino] -4-met?lsulfan?lbutípco (150 mg, 0.46 mmol), hidrocloruro de ciclopropilo 3S-ammo-2-hidroxipentanamida (106 mg, 0.51 mmol), EDC (132 mg, 0.69 mmol) y HOBt (75 mg, 0.55 mmol) se combinan en DCM (10 mL) y la mezcla se agita a temperatura ambiente mientras N-metilmorfolma (0.253 mL, 2.3 mmol) se agrega. La mezcla se agita por 2 horas y 15 minutos y después se diluye con acetato de etilo. La mezcla se enjuaga con solución de bicarbonato de sodio (2X35mL) y la capa orgánica se seca y se concentra para proporcionar ?/-c?cloprop?l-2-h?drox?-3S- { 4-metanosulfon?l-2S- [2,2, 2-tr?fluoro-lS- (4-fluoro-fenil) -etilamino] -butinlamino} -pentanamida (188 mg) como un sólido blanco . ?/-C?cloprop?l-2-h?drox?-3S- { 4-metanosulfoni1-2 S-[2,2, 2-tr?fluoro-lS- (4-fluoro-fen?l) -etilamíno] -butiplammo} -pentanamida (188mg, 0.39mmol) se disuelve en 1-met?l-2-p?rrol?dma (5 mL) y la solución se agita a temperatura ambiente mientras se agrega una solución acuosa de oxona (5 mL, 434 mg, 0.71 mmol) . La mezcla se agita por lhora y 45 minutos y después se diluye con acetato de etilo. La mezcla se enjuaga con salmuera (3X25mL) y la capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se disuelve en l-met?l-2-pirrolidina (5 mL) y después Dess-Martin (232 mg, 0.55 mmol) se agrega a la solución. La reacción se deja proceder por 1 hora y después la solución se diluye con acetato de etilo. La mezcla se enjuaga con solución de bicarbonato de sodio (3X30mL) y la capa orgánica se seca y se concentra. El residuo se combina con éter se agrega al sólido. La mezcla se raya y se filtra para proporcionar ?/-c?cloprop?l-3S- { 4-metanosulfon?l-2S- [2,2, 2-tr?fluoro-lS- (4-fluoro-fen?l) -etilammo] -butirilamino} -2-oxo-pentanam?da (114 mg) como un sólido blanco (mp 152.5-153.5°C) . LC-MS 510 (M+H). Ejemplos Biológicos Ejemplo 1 Ensayo de la catepsina B Las soluciones de compuestos prueba en concentraciones variables se preparan en 10 µL de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y después se diluyen en regulador de ensayo (40 µL, que comprende: ácido N, ?7-b?s (2-h?drox?et?l) -2-am oetanosulfónico (BES), 50 mM (pH 6); monolaurato de polioxietilenosorbitan, 0.05%; y ditiotreitol (DTT), 2.5 mM) . la catepsina B de humano (0.025 pMoles en 25 µL de regulador de ensayo) se agrega a las diluciones. Estas soluciones de ensayo se mezclan por 5-10 segundos en una placa agitadora, cubren e incuban por 30 mm a temperatura ambiente. Z-FR-AMC (20 nMoles en 25 µL de regulador de ensayo) se agrega a las soluciones de ensayo y la hidrólisis se sigue espectrofotometricamente a (? 460 nm) por 5 min. Las constantes de inhibición aparentes ( KJ se calculan de las curvas de progreso de enzima utilizando modelos matemáticos estándar. Los compuestos de la invención se prueban por el ensayo arriba descrito y se observa que muestran actividad inhibidora de la catepsina B. Ejemplo 2 Ensayo de la catepsina K Las soluciones de compuestos prueba en concentraciones variables se preparan en 10 µL de sulfóxido de dimetlio (DMSO) y después se diluyen en regulador de ensayo (40 µL, que comprende: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; y DTT, 2.5 mM) . la catepsma K de humano (0.0906 pMoles en 25 µL de regulador de ensayo) se agrega a las diluciones. Las soluciones de ensayo se mezclan por 5-10 segundos en una placa agitadora, se cubren e incuban por 30 mm a temperatura ambiente. Z-Phe-Arg-AMC (4 nMoles en 25 µL de regulador de ensayo) se agrega a las soluciones de ensayo y la hidrólisis se sigue espectrofotométricamente a (? 460 nm) por 5 mm. Las constantes de inhibición aparentes (K se calculan de las curvas de progreso de enzima utilizando modelos matemáticos estándar. Los compuestos de la invención se prueban por el ensayo descrito arriba y se observa que muestran actividad inhibidora de la catepsma K. Ejemplo 3 Ensayo de la catepsina L Las soluciones de compuestos prueba en concentraciones variables se preparan en 10 µL de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y después se diluyen en regulador de ensayo (40 µL, que comprende: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; y DTT, 2.5 mM) . la catepsma L de humano (0.05 pMoles en 25 µL de regulador de ensayo) se agrega a las diluciones.
Las soluciones de ensayo se mezclan por 5-10 segundos en una placa agitadora, se cubren e incuban por 30 min a temperatura ambiente. Z-Phe-Arg-AMC (1 nMoles en 25 µL de regulador de ensayo) se agrega a las soluciones de ensayo y la hidrólisis se sigue espectrofotométricamente a (? 460 nm) por 5 min.
Las constantes de inhibición aparentes (Kx) se calculan de las curvas de progreso de enzima utilizando modelos matemáticos estándar. Los compuestos de la invención se prueban por el ensayo descrito arriba y se observa que muestran actividad inhibidora de la catepsina L. Ejemplo 4 Ensayo de la catepsina S Las soluciones de compuestos prueba en concentraciones variables se preparan en 10 µL de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y después se diluyen en regulador de ensayo (40 µL, que comprende: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; y NaCl, 100 mM) ; ß-mercaptoetanol, 2.5 mM; y BSA, 0.00%. la catepsina S de humano (0.05 pMoles en 25 µL de regulador de ensayo) se agrega a las diluciones. Las soluciones de ensayo se mezclan por 5-10 segundos en una placa agitadora, se cubren e incuban por 30 min a temperatura ambiente. Z-Val-Val-Arg-AMC (4 nMoles en 25 µL de regulador de ensayo que contiene 10% DMSO) se agrega a las soluciones de ensayo y la hidrólisis se sigue espectrofotométricamente (a ? 460 nm) por 5 min. Las constantes de inhibición aparentes (Ki) se calculan de las curvas de progreso de enzima utilizando modelos matemáticos estándar . Los compuestos de la invención se prueban por el ensayo descrito arriba y se observa que muestran actividad inhibidora de la catepsina S de < o = 100 nm. Ejemplo 5 Ensayo de la catepsina F Las soluciones de compuestos prueba en concentraciones variables se preparan en 10 µL de sulfóxido de dimetilo (DMSO) y después se diluyen en regulador de ensayo (40 µL, que comprende: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; y NaCl, 100 mM) ; DTT, 2.5 mM; y BSA, 0.01%. la catepsina F de humano (0.1 pMoles en 25 µL de regulador de ensayo) se agrega a las diluciones. Las soluciones de ensayo se mezclan por 5-10 segundos en una placa agitadora, se cubren e incuban por 30 min a temperatura ambiente. Z-Phe-Arg-AMC (2 nMoles en 25 µL de regulador de ensayo que contiene 10% DMSO) se agrega a las soluciones de ensayo y la hidrólisis se sigue espectrofotométricamente (a ? 460 nm) por 5 min. Las constantes de inhibición aparentes (Ki) se calculan de las curvas de progreso de enzima utilizando modelos matemáticos estándar . Los compuestos de la invención se prueban por el ensayo descrito arriba y se observa que muestran actividad inhibidora de la catepsina F. Ejemplo 1 Las formulaciones farmacéuticas representativas que contienen un compuesto de la Fórmula (I) FORMULACIÓN ORAL Compuesto de la Fórmula (I) 10-100 mg Monohidrato de Ácido Cítrico 105 mg Hidróxido de Sodio 18 mg Saborizante Agua q.s. a 100 mL FORMULACIÓN INTRAVENOSA Compuesto de la Fórmula (I) 0.1-10 mg Monohidrato de Dextrosa q.s. para hacer isotónica Monohidrato de Ácido Cítrico 1.05 mg Hidróxido de Sodio 0.18 mg Agua para Inyección q.s. a 1.0 mL FORMULACIÓN DE TABLETA Compuesto de la Fórmula (I) 1% Celulosa Microcristalma 73% Ácido Esteárico 25% Sílice Coloidal 1% La invención anterior se ha descrito en algún detalle a manera de ilustración y ejemplo, para propósitos de claridad y entendimiento. Será obvio para un experto en la materia que los cambios y modificaciones pueden practicarse dentro del alcance de las reivindicaciones anexas. Por lo tanto, debe entenderse que la descripción anterior se propone ser ilustrativa y no restrictiva. El alcance de la invención debe, por lo tanto, determinarse sin referencia a la descripción anterior, pero debe en su lugar determinarse con referencia a las reivindicaciones anexas siguientes, junto con el alcance completo de equivalentes a las cuales tales reivindicaciones se autorizan.

Claims (47)

  1. REIVINDICACIONES 1. Un compuesto de la Fórmula ( I ] en donde : R1 es hidrógeno o alquilo; R2 es cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilo, o heteroaralquilo opcionalmente substituido con uno o dos substituyentes independientemente seleccionados de alquilo, alcoxi, o halo; R3 es alquilo o alcoxialquilo; R4 es hidrógeno o alquilo; o R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman cicloalquileno opcionalmente substituido con uno a cuatro halo o heterocicloalquileno opcionalmente substituido con alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, o haloalquilo; R5 es alquilo, haloalquilo opcionalmente substituido con cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, - (alquileno) -X-R9 (en donde X es -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CONH-, -NHCO-, o -NHS02-y R9 es alquilo, haloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilo, o heterocicloalquilalquilo), o - (alquileno) -X1- (haloalquileno) -R10 (en donde X1 es -0-, -S-, -SO-, -S02-, -CONH-, -NHCO-, o -NHS02- y R10 es cicloalquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) , en donde el anillo aromático o alicíclico en R5 se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, o halo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, acilalquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, heterocicloalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aminocarbonilo, aminosulfonilo, o -SO?R11 (en donde R11 es alquilo, arilo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) ; y además en donde el anillo aromático o alicíclico en Rc se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Rd independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo;
  2. Rd es haloalquilo; R7 es hidrógeno o haloalquilo; y R8 es hidrógeno, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroaplo, heterocicloalquilo unido a través de un átomo de carbono en donde el anillo aromático o aliciclico en R8 se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Re independientemente seleccionados de alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilsulfonilo, o ammosulfonilo; o una sal farmacéuticamente aceptable de los mismos. 2. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 es hidrógeno y R2 es ciclopropilo, 1-fen?let?lo, o 1H-p?razol-5-?lo.
  3. 3. El compuesto de la reivindicación 1 en donde R1 es hidrógeno y R2 es ciclopropilo .
  4. 4. El compuesto de la reivindicación 2 o 3 en donde R3 es hidrógeno y R4 es alquilo.
  5. 5. El compuesto de la reivindicación 2 o 3 en donde R3 es hidrógeno y R4 es metilo, etilo, propilo o butilo.
  6. 6. El compuesto de la reivindicación 2 o 3 en donde R3 es hidrógeno y R4 etilo.
  7. 7. El compuesto de la reivindicación 2 o 3 en donde R3 y R4 son alquilo.
  8. 8. El compuesto de la reivindicación 2 o 3 en donde R3 y R4 son independientemente metilo o etilo.
  9. 9. El compuesto de la reivindicación 2 o 3 en donde R3 y R4 son metilo.
  10. 10. El compuesto de la reivindicación 2 o 3 en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman cicloalquileno .
  11. 11. El compuesto de la reivindicación 2 o 3 en donde R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman ciclopropileno .
  12. 12. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 en donde R6 es haloalquilo y R7 y R8 son hidrógeno .
  13. 13. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 en donde R6 es 2, 2, 2-tr?fluoroetilo o 1, 1, 2, 2, 2-pentafluoroetilo y R7 y R8 son hidrógeno.
  14. 14. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 en donde R6 es haloalquilo, R7 es haloalquilo, y R8 es hidrogeno.
  15. 15. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 en donde R6 es haloalquilo, R7 es alquilo, y R8 es hidrógeno.
  16. 16. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 en donde R6 es haloalquilo, R7 es hidrógeno, y R8 es aplo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Re.
  17. 17. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 en donde R6 es trifluorometilo o difluorometilo, R7 es hidrógeno, y R8 es 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, o 3, 5-d?fluorofenilo .
  18. 18. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-11 en donde R6 es haloalquilo, R7 es hidrógeno, y R8 es heteroarilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Re .
  19. 19. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es cicloalquilalquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo o halo o un Rc seleccionado de aralquilo o heteroaralquilo .
  20. 20. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es 1-metilciclopentilmetilo, 1-met?lc?clohex?lo, 1-metilciclobutilo, l-met?l-3, 3-d?fluorociclobutilmetilo, 1-met?l-4, 4-d?fluorociclohexilmetilo, 1-benc?l-ciclopropilmetilo, l-t?azol-2-?lmet?lc?cloprop?l-met?lo, o 1-met?l-3, 3-d?fluorociclopentilmetilo .
  21. 21. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es alquilo.
  22. 22. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es haloalquilo substituido con arilo, heteroarilo o heterocicloalquilo .
  23. 23. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es 2, 2-d?fluoro-3-fenilpropilo, 2, 2-d?fluoro-3-tetrah?drop?ran-4-?lprop?lo, 2, 2-d?fluoro-3-morfolm-1-?lprop?lo, 2, 2-d?fluoro-3-p?r?d?n-2-?lprop?lo, 2, 2-d?fluoro-3-p?r?d?n-3-?lprop?lo, o 2,2-d?cloro-3-fen?lprop?lo.
  24. 24. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es - (alquileno) -S (O) 2~R9 en donde R9 es alquilo.
  25. 25. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es metilosulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, prop?l-1-sulfonilmetilo, 2-metilpropilsulfon l-metilo, 2-met?sulfoniletilo, o 2-etilsulfoniletilo.
  26. 26. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es - (alquileno) -S (O) 2-R9 en donde R9 es arilo o aralquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, o halo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrógeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de hidroxialquilo, alcoxialquilo, ammoalquilo, arilo, heteroaplo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroaploxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroaploxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, am ocarbonilo, aminosulfonilo, o -SO2R11 (en donde R11 es alquilo, aplo, heteroarilo, o heterocicloalquilo) ; y ademas en donde el anillo aromático o aliciclico en Rc se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Rd independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo.
  27. 27. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es 2-d?fluorometoxifenil-metanosulfonilmetilo, 2-fen?lsulfoniletilo, 4-fluorofenlimetañosulfonilmetilo, 4-aminocarbonilfenilmetanosulfonilmetilo, 4-piperaz?n-1-ílfenilmetanosulfonilmetilo, 2-fluorofenlimetanosulfonilmetlio, 3-fluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2,4,6-trifluorofenilmetanosulfonilmetilo, 2-, 3-, o 4-tpfluorometilfenílmetanosulfonil-metilo, fenilmetanosulfonilmetilo, 2- (2-, 3-, o 4-trifluorometilfenil) sulfoniletilo, fenilmetanosulfonilmetilo, o 2- (2-, 3-, o 4-fluorofenil) sulfoniletilo.
  28. 28. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es - (alquileno) -S (O) 2-R9 en donde R9 es heteroapl o heteroaralquilo opcionalmente substituido con uno, dos, o tres Ra independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, o halo; u opcionalmente substituido con uno o dos Rb independientemente seleccionados de hidrogeno, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, o alcoxicarbonilo y un Rc seleccionado de hidroxialquilo, alcoxialquilo, ammoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, am ocarbonilo, ammosulfonilo, o -SO2R11 (en donde R11 es alquilo, arilo, heteroaplo, o heterocicloalquilo) ; y además en donde el anillo aromático o aliciclico en Rc se substituye opcionalmente con uno, dos, o tres Rd independientemente seleccionados de alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, o halo.
  29. 29. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es p?pdm-2-1lmetanosulfoni1-met1I0, p?r?dm-3-?lmetanosulfon?lmet?lo, p?r?dm-4-?lmetanosulfon?lmet1I0, 3-d?fluoro-metoxipiridm-2-ílmetanosulfonilmet1I0, 2-d?fluorometoxipindin-3-?lmetano-sulfoniltmetilo, 4-d?fluorometox?p?r?dm-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3-difluorometox?p?r?d?n-4- 1lmetanosulfonilmetilo, p?r?m?d?n-2-?lmetanosulfonilmetilo, pipmidin-5-limetanosulfonilmetilo, 3-tr?fluorometílpirídin-2-limetanosulfonilmetilo, 4-trifluoromet?lp?r?d?n-3-ílmetanosulfonilmetilo, 3, 5-d?met?l?soxazol-4-?lmetano-sulfonilmetilo, 2-fluorofuran-5-?lmetanosulfon?lmet?lo, 2-met?lt?azol-4-?lmetano-sulfonilmetilo, furan-2-ílmetanosulfonilmetilo, 2-p?pdm-2-?letanosulfon?lmet?lo, 2-p?r?dm-3-?letanosulfon?lmetlio, 2-p?pdm-4-íletanosulfonilmetilo, 2-p?pd?n-3-?l-sulfon?let?lo, 2-p?pd?n-4-?lsulfon?let?lo, 3-p?r?d?n-3-?lsulfonilpropilo, 1, 3, 5-tr?azm-2-?l-metanosulfon?lmet?lo, 1, 3, 4-t?ad?azol-2-1lmetañosulfonlimetilo, oxazol-5-?l-metanosulfon?lmet?lo, t?azol-5-?lmetano-sulfon?lmet?lo, o t?azol-2-?lmetano-sulfonilmetilo .
  30. 30. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es - (alquileno) -S (O) -R9 en donde R9 es cicloalquilalquilo .
  31. 31. El compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 2-18 en donde R5 es ciclopropilmetanosulfonilmetlio.
  32. 32. Una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 en mezcla con uno o más excipientes adecuados.
  33. 33. Un método para tratar una enfermedad en un animal mediada por catepsma S tal método comprende administrar al animal una composición farmacéutica que comprende un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31 en mezcla con uno o más excipientes adecuados.
  34. 34. El método de la reivindicación 31 en donde la enfermedad es artritis reumatoide, esclerosis múltiple, miastenia gravis, psoriasis, pemphigus vulgaris, enfermedad de Graves, miastenia gravis, lupus eritematoso sistémico, asma, dolor, y aterosclerosis
  35. 35. Un método para tratar un paciente que experimenta una terapia en donde la terapia causa una respuesta inmune en el paciente que comprende administrar al paciente un compuesto de cualquiera de las reivindicaciones 1-31.
  36. 36. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R3 es alquilo y R4 es alquilo.
  37. 37. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman cicloalquileno .
  38. 38. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R3 y R4 junto con el átomo de carbono al cual se unen, forman p?pepdm-4-?lo substituido en el átomo de nitrógeno con etilo, 2, 2, 2-tr?fluoroetilo o ciclopropilo, tetrahidropiran-4-?lo, tetrah?drot?op?ran-4-?lo, o 1,1-d?oxotetrah?drot?op?ran-4-?lo .
  39. 39. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R5 es haloalquil y R7 y R8 son hidrogeno.
  40. 40. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R6 es haloalquilo, R7 es haloalquilo, y R8 son hidrógeno.
  41. 41. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R6 es haloalquilo, R7 es alquilo, y R8 son hidrógeno.
  42. 42. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R1 es hidrógeno, R2 es ciclopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es 2-met?lsulfoniletilo, R6 es trifluorometilo, R7 es hidrógeno y R8 es 4-fluorofenilo, principalmente N-c?cloprop?l-3-{ 4-metanosulfoni1-2- [2, 2, 2-tpfluoro-l- ( 4-fluoro-fenil) -etilamino] -butirilamino} -2-oxo-pentanam?da .
  43. 43. El compuesto de la reivindicación 42 que es N-cicloprop?l-3S-{4-metanosulfon?l-2S- [2,2, 2-tr?fluoro-lS- (4-fluoro-femi) -etilamino] -butiplammo} -2-oxo-pentanam?da .
  44. 44. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R1 es hidrógeno, R2 es ciclopropilo, R3 es hidrógeno, R4 es etilo, R5 es 2-fen?lsulfon?lmet?lo, R6 es tpfluorometilo, R7 es hidrógeno y R8 es 4-fluorofenilo, principalmente N-c?cloprop?l-3- { 3-bencenosulfon?l-2- [2,2, 2-tr?fluoro-1- (4-fluoro-fenil) -etilamino] -propionilamino} -2-oxo-pentanam?da .
  45. 45. El compuesto de la reivindicación 44 que es N-c?cloprop?l-3S-{ 3-bencenosulfon?l-2".- [2, 2, 2-tr?fluoro-lS- (4-fluoro-fenil) -etilamino] -propionilammo} -2-oxo-pentanam?da .
  46. 46. El compuesto de la reivindicación 1 en donde: R1 es hidrógeno, R2 es ciclopropilo, R3 es hidrogeno, R4 es etilo, R5 es ciclopropilmetilsulfonilmetilo, R5 es perfluoropropilo, R7 es hidrógeno y R8 es hidrógeno, principalmente ?/-c?cloprop?l-3- [3-c?cloprop?lmetanosulfon?l-2-(2,2,3,3,4,4, 4-heptafluoro-butilamino) -propionilarrimo] -2-oxo-pentanamida .
  47. 47. El compuesto de la reivindicación 46 que es N-c?cloprop?l-3S- [3-c?cloprop?lmetanosulfon?l-2.R-(2,2,3,3,4,4, 4-heptafluoro-butilamino) -propionilamino] -2-oxo-pentanamida .
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0609695A2 (pt) * 2005-03-21 2011-10-18 Applera Corp composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia
US8431733B2 (en) 2008-03-12 2013-04-30 Virobay, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
CN102264695B (zh) * 2008-11-13 2014-11-05 维罗贝股份有限公司 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基化合物
WO2010070615A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Medivir Uk Ltd Cysteine protease inhibitors
EA201200866A1 (ru) * 2009-12-10 2012-12-28 МЕДИВИР ЮКей ЛИМИТЕД Ингибиторы цистеиновых протеаз
BR112012028804A2 (pt) * 2010-06-16 2016-07-26 Medivir Uk Ltd novos inibidores de protease de catepsina s, uteis no tratamento de, por exemplo, distúrbios autoimunes, alergias e condições de dores crônicas
US8680152B2 (en) * 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
CN104039151A (zh) * 2011-06-17 2014-09-10 维罗贝股份有限公司 治疗中枢神经系统中小神经胶质细胞介导的神经元缺失的组织蛋白酶抑制剂
WO2018135659A1 (ja) 2017-01-23 2018-07-26 日本ケミファ株式会社 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
ZA811368B (en) 1980-03-24 1982-04-28 Genentech Inc Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator
US4551433A (en) 1981-05-18 1985-11-05 Genentech, Inc. Microbial hybrid promoters
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
EP0127839B1 (en) 1983-05-27 1992-07-15 THE TEXAS A&amp;M UNIVERSITY SYSTEM Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
US4745051A (en) 1983-05-27 1988-05-17 The Texas A&M University System Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
ZA848495B (en) 1984-01-31 1985-09-25 Idaho Res Found Production of polypeptides in insect cells
US4837148A (en) 1984-10-30 1989-06-06 Phillips Petroleum Company Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4929555A (en) 1987-10-19 1990-05-29 Phillips Petroleum Company Pichia transformation
EP0435911B1 (en) 1988-09-23 1996-03-13 Cetus Oncology Corporation Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
FR2649120B1 (fr) 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
GB2276169A (en) 1990-07-05 1994-09-21 Celltech Ltd Antibodies specific for carcinoembryonic antigen
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
US5650508A (en) * 1991-12-27 1997-07-22 Georgia Tech Research Corporation Peptide ketoamides
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU4544993A (en) * 1992-06-24 1994-01-24 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity
JP3599287B2 (ja) 1993-04-28 2004-12-08 三菱化学株式会社 スルホンアミド誘導体
JPH08208462A (ja) * 1994-11-24 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd カテプシンｌ阻害剤
US5846528A (en) 1996-01-18 1998-12-08 Avigen, Inc. Treating anemia using recombinant adeno-associated virus virions comprising an EPO DNA sequence
AU3447097A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for producing recombinant adenovirus
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
PL202226B1 (pl) 1997-11-05 2009-06-30 Novartis Ag Nitryl dipeptydowy, jego zastosowanie lecznicze i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
US6395897B1 (en) 1999-03-02 2002-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitrile compounds useful as reversible inhibitors of #9 cathepsin 5
JP2002539192A (ja) 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU779177B2 (en) 1999-03-15 2005-01-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1218372B1 (en) 1999-09-13 2003-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6492362B1 (en) 1999-09-16 2002-12-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
US6576062B2 (en) 2000-01-06 2003-06-10 Tokyo Electron Limited Film forming apparatus and film forming method
AU779855B2 (en) 2000-01-06 2005-02-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2001068645A2 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2002219397B2 (en) * 2001-01-17 2008-02-14 Grünenthal GmbH Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
AU2002254099B2 (en) 2001-03-02 2006-07-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SE521652C2 (sv) 2001-03-15 2003-11-25 Canag Diagnostics Ab En skivepitelcellcancerrelaterad fusionsgen och motsvarande fusionsprotein
US6492662B2 (en) 2001-04-16 2002-12-10 Ibm Corporation T-RAM structure having dual vertical devices and method for fabricating the same
NZ528944A (en) 2001-06-01 2007-09-28 Axys Pharm Inc Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
CN1324008C (zh) * 2001-09-14 2007-07-04 安万特药物公司 作为组织蛋白酶抑制剂的新化合物和组合物
EP1434769A2 (en) 2001-10-02 2004-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003041649A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
JP2006506326A (ja) 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤
US7101880B2 (en) 2002-06-24 2006-09-05 Schering Aktiengesellschaft Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
WO2004033445A1 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Merck Frosst Canada & Co. 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
US7326719B2 (en) 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
CA2526694A1 (en) 2003-06-04 2004-12-16 John W. Patterson Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
EP1660436A4 (en) 2003-08-27 2006-11-22 Merck Frosst Canada Ltd cathepsin inhibitors
JP2007505919A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物
SG146658A1 (en) 2003-09-18 2008-10-30 Schering Ag Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
RU2346943C2 (ru) 2003-10-24 2009-02-20 Авентис Фармасьютикалз Инк. Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина
JP2007513972A (ja) 2003-12-11 2007-05-31 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる免疫応答を治療するためのカテプシンｓインヒビターの使用
EP1697355A2 (en) 2003-12-23 2006-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP2007519744A (ja) 2004-01-30 2007-07-19 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼインヒビターとしてのシリナン化合物。
CN101068783A (zh) 2004-09-17 2007-11-07 拜耳先灵制药有限公司 用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体
AR055283A1 (es) 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
US8163735B2 (en) * 2004-12-02 2012-04-24 Virobay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0609695A2 (pt) * 2005-03-21 2011-10-18 Applera Corp composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia
US20070038176A1 (en) 2005-07-05 2007-02-15 Jan Weber Medical devices with machined layers for controlled communications with underlying regions

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