NO20170371A1 - Alfa-ketoamid forbindelser som cystein protease inhibitorer - Google Patents

Alfa-ketoamid forbindelser som cystein protease inhibitorer Download PDF

Info

Publication number
NO20170371A1
NO20170371A1 NO20170371A NO20170371A NO20170371A1 NO 20170371 A1 NO20170371 A1 NO 20170371A1 NO 20170371 A NO20170371 A NO 20170371A NO 20170371 A NO20170371 A NO 20170371A NO 20170371 A1 NO20170371 A1 NO 20170371A1
Authority
NO
Norway
Prior art keywords
acid
ylmethanesulfonylmethyl
pyridin
compound
composition according
Prior art date
Application number
NO20170371A
Other languages
English (en)
Inventor
John O Link
Michael Graupe
Michael G Roepel
Original Assignee
Quest Diagnostics Invest Llc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Publication of NO20170371A1 publication Critical patent/NO20170371A1/no
Application filed by Quest Diagnostics Invest Llc filed Critical Quest Diagnostics Invest Llc

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pyridine Compounds (AREA)

Description

Foreliggende oppfinnelse angår forbindelser som er inhibitorer av cystein proteaser, særlig katepsin B, K, L, F og S, og er derfor anvendelige ved behandling av sykdommer mediert av disse proteasene. Foreliggende oppfinnelse angår også farmasøytiske sammensetninger som innbefatter disse forbindelsene og fremgangsmåter for fremstilling av dem.
Cystein proteaser representerer en klasse peptidaser kjennetegnet ved tilstedeværelsen av et cystein residu i det katalytiske setet til enzymet. Cystein proteaser er assosiert med den normale nedbryting og prosessering av proteiner. Den aberrante aktiviteten av cystein proteaser, for eksempel som resultat av økt ekspresjon eller forsterket aktivering kan imidlertid ha patologiske konsekvenser. I dette henseendet er visse cystein proteaser assosiert med et antall sykdomstilstander, som inkluderer artritt, muskulær dystrofi, inflammasjon, tumor invasjon, glomerulonefritt, malaria, periodontal sykdom, metakromatisk leukodystrofi og andre. For eksempel blir økte katepsin B nivåer og redistribusjon av enzymet funnet i tumorer; som viser en rolle for ensymet i tumor invasjon og metastaser. I tillegg er aberrant katepsin B aktivitet implisert i slike sykdomstilstander som reumatoid artritt, osteoartritt, pneumocystitt karinii, akutt pankreatitt, inflammatorisk luftveissykdom og ben og ledd forstyrrelser.
Den omfattende ekspresjonen av katepsin K i osteoklaster og osteoklast-relaterte multinukleerte celler og dens høye kollagenolytiske aktivitet viser at enzymet er involvert i osteoklast-mediert ben resorpsjon og således i ben abnormaliteter som opptrer ved osteoporose. I tillegg viser katepsin K ekspresjon i lungen og dens elastinolytiske aktivitet at enzymet spiller en rolle ved lungesykdommer i tillegg.
Katepsin L er implisert i normal lysosomal proteolyse så vel som i flere sykdomstilstander, som inkluderer, men er ikke begrenset til, metastaser av melanomer. Katepsin S er implisert i Alzheimers sykdom og visse autoimmune forstyrrelser, som inkluderer, men er ikke begrenset til, juvenil utbrudds diabetes, multippel sklerose, pemfigus vulgaris, Graves sykdom, myastenia gravis, systemisk lupus erytematose, reumatoid artritt, neuropatisk smerte og Hashimotos tyroiditt. I tillegg er katepsin S implisert i: allergiske forstyrrelser, som inkluderer, men er ikke begrenset til, astma; og allogene immunresponser, som inkluderer, men er ikke begrenset til, avvisning av organtransplantater eller vevspodinger.
I lys av antallet sykdommer hvori det er anerkjent at en økning i cystein protease aktivitet bidrar til patologien og/eller symptomatologien til sykdommen vil molekyler som inhiberer aktiviteten til denne klassen enzymer, særlig molekyler som inhiberer katepsiner B, K, L, F og/eller S, derfor være anvendelige som terapeutiske midler.
I et aspekt angår foreliggende oppfinnelse en forbindelse med Formel (I):
hvor:
R<1>er hydrogen eller alkyl;
R er cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaryl eller heteroaralkyl eventuelt substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra alkyl, alkoksy eller halo;
R er hydrogen, alkyl eller alkoksyalkyl;
R<4>er alkyl; eller
R<3>og R<4>sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner et cykloalkylen eventuelt substituert med en til fire fluor eller heterocykloalkylen eventuelt substituert med alkyl, alkoksyalkyl, hydroksyalkyl, acyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl eller haloalkyl;
R<5>er alkyl, haloalkyl eventuelt substituert med cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, cykloalkylalkyl, aralkyl, heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl, -
(alkylen)-X-R<9>(hvori X er -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CONH-, -NHCO- eller -NHS02- og R<9>er alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocykloalkyl eller heterocykloalkylalkyl), eller -(alkylen)-X<1->
(haloalkylen)-R<10>(hvori X<1>er -O-, -S-, -SO-, -S02-, -CONH-, -NHCO- eller -NHS02-og R<10>er cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl), hvori den aromatiske eller alicykliske ringen i R<5>eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, cyano, halo, karboksy eller alkoksykarbonyl; eller eventuelt substituert med en eller to R<b>uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, halo, karboksy eller alkoksykarbonyl og en R<c>valgt fra hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, acyl, acylalkyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl,
heteroaryloksykarbonyl, heteroaralkyloksykarbonyl, heterocykloalkyloksykarbonyl, cykloalkyloksykarbonyl, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkyloksy, aminokarbonyl, aminosulfonyl, eller -SO2R<11>(hvori R<11>er alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl); og videre hvori den aromatiske eller alicykliske ringen i R<c>er eventuelt substituert med en, to eller tre Rd uavhengig valgt fra alkyl, alkylsulfonyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy eller halo;
R<6>er haloalkyl;
R er hydrogen, alkyl eller haloalkyl; og
R er hydrogen, alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl, heterocykloalkyl bundet via et karbonatom hvori den aromatiske eller alicykliske ringen i R eventuelt er substituert med en, to eller tre Re uavhengig valgt fra alkyl, halo, haloalkyl, hydroksy, alkoksy, haloalkoksy, alkylkarbonyl, alkoksykarbonyl, karboksy, cyano, alkylsulfonyl, alkylsulfonylamino, aminokarbonyl eller aminosulfonyl; eller
et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et andre aspekt angår foreliggende oppfinnelse en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav blandet sammen med en eller flere egnede eksipienter.
I et tredje aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en sykdom hos et dyr mediert av cystein proteaser, særlig katepsin S, hvilken fremgangsmåte innbefatter administrering til dyret en farmasøytisk sammensetning som innbefatter en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammenblandet med en eller flere passende eksipienter.
I et fjerde aspekt angår foreliggende oppfinnelse fremgangsmåter for fremstilling av forbindelser med Formel (I).
I et femte aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av en pasient som gjennomgår behandling hvori behandlingen forårsaker en immunrespons, foretrukket en skadelig immunrespons, hos en pasient som innbefatter administrering til pasienten en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav. Foretrukket blir immunresponsen mediert av MHC klasse II molekyler. Forbindelsen i følge oppfinnelsen kan administreres før, samtidig eller etter behandlingen. Foretrukket involverer behandlingen behandling med et biologisk middel. Foretrukket involverer behandlingen behandling med et lite molekyl.
Foretrukket er det biologiske middelet et protein, foretrukket et antistoff, mer foretrukket et monoklonalt antistoff. Mer foretrukket er det biologiske middelet Remicade<®>, Refacto<®>, Referon-A<®>, Factor Vin, Factor VII, Betaseron<®>, Epogen<®>, Enbrel<®>, Interferon beta, Botox<®>, Fabrazyme<®>, Elspar<®>, Cerezyme<®>, Myobloc<®>, Aldurazyme<®>, Verluma<®>, Interferon alpha, Humira<®>, Aranesp<®>, Zevalin® eller OKT3.
Foretrukket involverer behandlingen anvendelse av heparin, lav molekylvekt heparin, prokainamid eller hydralazin.
I et sjette aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for behandling av immunrespons hos et dyr som forårsakes av administrasjon av et biologisk middel til dyret, hvilken fremgangsmåte innbefatter administrering til dyret som trenger slik behandling en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et syvende aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for utføring av et klinisk forsøk for et biologisk middel som innbefatter administrering til et individ som deltar i det kliniske forsøket en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav med det biologiske middelet.
I et åttende aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for profylaktisk behandling av en pasient som gjennomgår behandling med et biologisk middel med en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for å behandle immunresponsen forårsaket av det biologiske middelet hos pasienten.
I et niende aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for bestemmelse av tap av effektiviteten til et biologisk middel hos et dyr på grunn av immunresponsen forårsaket av det biologiske middelet som innbefatter administrering av det biologiske middelet til dyret under nærvær eller fravær av en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et tiende aspekt angår foreliggende oppfinnelse en fremgangsmåte for å forbedre effektiviteten til et biologisk middel hos et dyr som innbefatter administrering av det biologiske middelet til dyret med en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav.
I et ellevte aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament. Foretrukket er medikamentet for anvendelse ved behandling av en sykdom mediert av katepsin S.
I et tolvte aspekt angår foreliggende oppfinnelse anvendelse av en forbindelse med Formel (I) eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav for fremstilling av et medikament for kombinasjonsbehandling med et biologisk middel, hvori forbindelsen i følge oppfinnelsen behandler immunresponsen forårsaket av det biologiske middelet. Foretrukket blir forbindelsene i følge oppfinnelsen administrert før administrasjon av det biologiske middelet. Foretrukket blir forbindelsene i følge oppfinnelsen administrert samtidig med det biologiske middelet. Foretrukket blir forbindelsene i følge oppfinnelsen administrert etter administrasjon av det biologiske middelet.
Med mindre annet er angitt er følgende begreper anvendt i beskrivelsen og kravene definert i sammenheng med foreliggende søknad og har følgende betydninger.
"Alicyklisk" betyr en bestanddelkarakterisert vedarrangementet av karbonatomene i lukkede ikke-aromatiske ringstrukturer, for eksempel cykloalkyl og heterocykloalkyl ringer som definert heri.
"Alkyl" representert alene betyr et rett eller forgrenet, mettet alifatisk radikal som inneholder en til åtte karbonatomer, med mindre annet er indikert, for eksempel inkluderer alkyl metyl, etyl, propyl, isopropyl, butyl, røobutyl, isobutyl, tert-butyl og lignende.
"Alkylen", med mindre annet er angitt, betyr et rett eller forgrenet, mettet alifatisk, divalent radikal som har et antall på en til seks karbonatomer, for eksempel metylen (-CH2-), etylen (-CH2CH2-), trimetylen (-CH2CH2CH2-), tetrametylen (-CH2CH2CH2CH2-) 2-metyltetrametylen (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), pentametylen (-CH2CH2CH2CH2CH2-) og lignende.
"Alkylsulfonyl" betyr -SO2R radikal hvor R er alkyl som definert heri, for eksempel metylsulfonyl, etylsulfonyl og lignende.
"Alkylsulfonylamino" betyr -NHSO2Rradikal hvor R er alkyl er som definert heri, for eksempel metylsulfonylamino, etylsulfonylamino og lignende.
"Alkoksy" refererer til et -OR radikal hvor R er en alkyl gruppe som definert ovenfor, for eksempel metoksy, etoksy og lignende.
"Alkoksyalkyl" betyr et lineært monovalent hydrokarbon radikal med en til seks karbonatomer eller et forgrenet monovalent hydrokarbon radikal med tre til seks karboner substituert med minst en alkoksy gruppe, foretrukket en eller to alkoksy grupper, som definert ovenfor, for eksempel 2-metoksy-etyl, 1-, 2-, eller 3-metoksypropyl, 2-etoksyetyl og lignende.
"Alkoksykarbonyl" refererer til et -C(0)OR radikal hvor R er en alkyl gruppe som definert ovenfor, for eksempel metoksykarbonyl, etoksykarbonyl og lignende.
"Aminoalkyl" betyr et lineært monovalent hydrokarbon radikal med en til seks karbonatomer eller et forgrenet monovalent hydrokarbon radikal med tre til seks karboner substituert med minst en, foretrukket en eller to, -NRR' hvor R er hydrogen, alkyl, acyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller heterocykloalkylalkyl og R er hydrogen, alkyl, hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl, heterocykloalkylalkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, aminokarbonyl eller aminosulfonyl som definert heri, for eksempel aminometyl, metylaminoetyl, dimetylaminoetyl, 1,3-diaminopropyl, acetylaminopropyl og lignende.
"Acyl" refererer til et -COR radikal hvor R er hydrogen, alkyl, haloalkyl, cykloalkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller heterocykloalkyl som definert heri, for eksempel formyl, acetyl, trifluoracetyl, benzoyl, piperazin-l-ylkarbonyl og lignende. Når R er alkyl blir den referert til i foreliggende søknad som alkylkarbonyl.
"Acylalkyl" betyr et lineært monovalent hydrokarbon radikal med en til seks karbonatomer eller et forgrenet monovalent hydrokarbon radikal med tre til seks karboner substituert med minst en, foretrukket en eller to, acyl grupper som definert heri, for eksempel metylkarbonylmetyl, benzoyletyl, piperidin-l-ylkarbonylmetyl eller etyl og lignende.
"Aminokarbonyl" betyr -CONRR' radikal hvor R og R' er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller heterocykloalkylalkyl eller R og R' sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner heterocykloamino som definert heri.
"Aminosulfonyl" betyr -SO2NRR' radikal hvor R og R' er uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, aryl, aralkyl, heteroaryl, heteroaralkyl eller heterocykloalkylalkyl eller R og R' sammen med nitrogenatomet til hvilket de er bundet danner heterocykloamino som definert heri.
"Dyr" inkluderer mennesker, ikke-menneske pattedyr (for eksempel hunder, katter, kaniner, kveg, hester, sauer, geiter, svin, hjort og lignende) og ikke-pattedyr (for eksempel fugler og lignende).
"Aromatisk" refererer til en bestanddel hvori de utgjørende atomene utgjør et umettet ringsystem, alle atomene i ringsystemet er sp hybridisert og totalantallet pi elektroner er lik 4n+2.
"Aryl" refererer til et monocyklisk eller sammensmeltet bicyklisk ring arrangement som inneholder 6 til 10 ring karbonatomer hvori hver ring er aromatisk, for eksempel fenyl eller naftyl.
"Aryloksy" refererer til et -O-R radikal hvor R er aryl som definert ovenfor, for eksempel fenoksy, naftyloksy og lignende.
"Aryloksykarbonyl" refererer til et -C(0)OR radikal hvor R er aryl som definert ovenfor, for eksempel fenyloksykarbonyl, naftyloksykarbonyl og lignende.
"Aralkyl" refererer til et -(alkylen)-R radikal hvor R er aryl som definert ovenfor, for eksempel benzyl, fenetyl og lignende.
"Aralkyloksy" refererer til et -O-R radikal hvor R er aralkyl som definert ovenfor, for eksempel benzyloksy, fenetyloksy og lignende.
"Aralkyloksykarbonyl" refererer til et -C(0)OR radikal hvor R er aralkyl som definert ovenfor, for eksempel benzyloksykarbonyl, fenetyloksykarbonyl og lignende.
"Biologisk middel" betyr et terapeutisk middel opprinnelig avledet fra levende organismer for behandling eller håndtering av en sykdom. Eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, proteiner (rekombinante og plasma avledede), monoklonale eller polyklonale, menneskegjorte eller murine antistoffer, toksiner, hormoner og lignende. Biologiske midler er per i dag tilgjengelig for behandling av et antall sykdommer slike som kreft, reumatoid artritt og hemofili.
"Karboksy" refererer til -C(0)OH radikal.
"Cykloalkyl" refererer til en monovalent mettet monocyklisk ring som inneholder tre til åtte ring karbonatomer, for eksempel cyklopropyl, cyklobutyl, cyklopentyl, cykloheksyl og lignende.
"Cykloalkylalkyl" refererer til et -(alkylen)-R radikal hvor R er cykloalkyl som definert ovenfor, for eksempel cyklopropylmetyl, cyklobutyl etyl, cyklobutylmetyl og lignende.
"Cykloalkyloksykarbonyl" refererer til et -C(0)OR radikal hvor R er cykloalkyl som definert ovenfor, for eksempel cyklopropyloksykarbonyl, cyklopentyloksykarbonyl og lignende.
"Cykloalkylen" refererer til en divalent mettet monocyklisk ring som inneholder tre til åtte ring karbonatomer. For eksempel tilfellet hvori "R<3>og R<4>sammen med karbonatomet til hvilket både R<1>og R<2>er bundet danner cykloalkylen" inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende:
og lignende.
"Sykdom" inkluderer spesifikt en hvilken som helst ikke-frisk tilstand til et dyr eller del derav og inkluderer en ikke-frisk tilstand som kan forårsakes av, eller er gjenstand for, medisinsk eller veterinær behandling påført dyret, det vil si "bivirkninger" ved slik behandling.
"Avledet" betyr et tilsvarende middel kan finnes.
"Skadelig immunrespons" betyr en immunrespons som hindrer effektiv behandling av en pasient eller forårsaker sykdom hos en pasient. Som et eksempel forårsaker dosering til en pasient med et murin antistoff enten som en behandling eller diagnostisk middel produksjon av humane antimuse antistoffer som hindrer eller interfererer med de etterfølgende behandlingene. Tilfellet av antistoff dannelse versus rene murin monoklonaler kan overskride 70%. ( se Khazaeli, M. B. et al. J. Immunother. 1994, 15, s 42-52; DillmanR. O. et al. Cancer Biother. 1994, 9, s 17-28; og Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, s 205-208). Ytterligere eksempler på kjente midler som har uheldige immunresponser er blodlevringsfaktorer slik som faktor VIII. Ved administrasjon til hemofili A pasienter gjenvinner faktor VIII evnen til blodet til å levre seg. Selv om faktor VIII er et humant protein fremviser det fremdeles en immunrespons ved hemofiliacer i det endogen faktor VIE ikke er tilstede i deres blod og således opptrer det som et fremmed antigen for immunsystemet. Cirka 29-33% av nye pasienter vil produsere antistoffer som binder eller nøytraliserer den terapeutisk administrerte faktoren VIE ( se Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), s 273-276). Disse nøytraliserende antistoffene krever administrasjon av større mengder faktor Vin for å opprettholde normale blodlevrings parametere; et kostbart regime for behandling for å indusere immuntoleranse ( se Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, s 89-97). Et annet immunogent eksempel er adenoviral vektorer. Retroviral behandling er fortsatt eksperimentell og har begrenset anvendelse. En grunn er at anvendelse av et terapeutisk virus genererer en immunrespons i stand til å blokkere eventuell etterfølgende administrasjon av samme eller tilsvarende virus ( se Yiping Yang et al. J. ofVirology. 1995, 69, s 2004-2015). Dette viser at retrovirale behandlinger må baseres på den forbigående ekspresjonen av et protein eller den direkte inkorporeringen av viral sekvens inn i verts genomet. Direkte forsøk har identifisert multiple virale nøytraliseringsepitoper gjenkjent av verts antistoffer ( se Hanne, Gahery-Segard et al. J. of Virology 1998. 72, s 2388-2397) som viser at virale modifikasjoner ikke vil være tilstrekkelig for å overkomme dette hinderet. Foreliggende oppfinnelse vil muliggjøre en prosess hvorved en adenoviral behandling vil ha anvendelse for gjentagende anvendelse. Et annet eksempel på et immunogent middel som fremviser nøytraliserende antistoffer er det godt kjente kosmetiske middelet Botox. Botulin toksin protein er renset fra fermenteringen av Clostridium botulinum. Som et terapeutisk middel anvendes det for muskelforstyrrelser slik som cervical dystoni i tillegg til kosmetisk anvendelse. Etter gjentatt eksponering genererer pasientene nøytraliserende antistoffer for toksinet som resulterer i redusert effekt ( se Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, s 68-73 og Rollnik, J. D. et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), s 2-4). En
"skadelig immunrespons" omfatter også sykdommer forårsaket av terapeutiske midler. Et spesifikt eksempel på dette er immunresponsen ovenfor behandling med rekombinant human erytropoietin (EPO). Erytropoietin anvendes for å stimulere veksten av røde celler og gjenopprette røde blodcelle tall hos pasienter som har gjennomgått kjemoterapi eller dialyse. En liten prosentandel pasienter utvikler antistoffer ovenfor EPO og responderer etterfølgende ikke på både terapeutisk administrert EPO og deres egne endogene EPO ( se Casadevall, N. et al, NEJM. 2002, 346, s 469-475). De pådrar seg en forstyrrelse, ren rød celle aplasi, hvori rød blodcelle produksjon blir alvorlig redusert ( se Gershon S. K. et. al. NEJM. 2002, 346, s 1584-1586). Denne komplikasjonen ved EPO behandling er dødelig uten behandling. Et annet spesifikt eksempel er det murine antistoffet, OKT3 (a.k.a., ortoklone) et monoklonalt antistoff rettet mot CD-3 domenet til aktiverte T-celler. I kliniske forsøk produserte 20-40% av pasientene administrert OKT3 antistoffer versus behandlingen. Disse antistoffene, i tillegg til nøytralisering av behandlingen, stimulerer også en sterk verts immunreaksjon. Immunreaksjonen er alvorlig nok til at pasienter med høye titreringer av humane anti-muse antistoffer blir spesifikt begrenset når det gjelder å ta legemiddelet ( se ortoklone pakningsmerket). Et siste eksempel er et humant antistoff terapeutisk middel. Humira er et monoklonalt antistoff direkte mot TNF og anvendes for å behandle reumatoid artritt pasienter. Når den tas alene utvikler -12% av pasientene nøytraliserende antistoffer. I tillegg oppnår en liten andel av pasientene gitt legemiddelet en systemisk lupus ertematøs-liknende tilstand som er en IgG-mediert immunrespons indusert av det terapeutiske middelet ( se humira pakningsvedlegg).
Et annet eksempel på "skadelig immunrespons" er en verts reaksjon på små molekyl legemidler. Fagmannen kjenner til at visse kjemiske strukturer vil konjugere med verts proteiner for å stimulere immun gjenkjenning (se Ju. C. et al. 2002. CurrentDrug Metabolism 3, s 367-377 og Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, s 54-58.) En vesentlig del av disse verts reaksjonene er IgG medierte. Spesifikt inkluderer "skadelige immunresponser" som er IgG medierte: hemolytisk anemi, Steven-Johnson syndrom og legemiddel indusert Lupus.
"Halo" refererer til fluor, klor, brom eller jod.
"Haloalkyl" refererer til alkyl slik det er definert ovenfor substituert med et eller flere, for eksempel et til tretten, foretrukket fra et til syv, "halo" atomer, slik som begrepet er definert i foreliggende søknad. Haloalkyl inkluderer monohaloalkyl, dihaloalkyl, trihaloalkyl, perhaloalkyl og lignende, for eksempel klormetyl, diklormetyl,
difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, perfluoretyl, 2,2,2-trifluor-l,l-dikloretyl og lignende.
"Haloalkylen" betyr alkylen radikal som definert ovenfor hvori en til fire, foretrukket en eller to, hydrogenatomer i alkylenkjeden har blitt erstattet med fluoratomer.
"Haloalkoksy" refererer til et -OR radikal hvor R er en haloalkyl gruppe som definert ovenfor, for eksempel trifluormetoksy, 2,2,2-trifluoretoksy, difluormetoksy og lignende.
"Heteroaryl" som en gruppe eller del av en gruppe betegner en aromatisk monocyklisk eller bicyklisk bestanddel på 5 til 10 ringatomer hvori et eller flere, foretrukket et, to eller tre, av ringatomene er valgt fra nitrogen, oksygen eller svovel, hvor resten av ringatomene er karbon. Representative heteroaryl ringer inkluderer, men er ikke begrenset til, pyrrolyl, furanyl, tienyl, oksazolyl, isoksazolyl, tiazolyl, imidazolyl, triazolyl, tetrazolyl, pyridinyl, pyrimidinyl, pyrazinyl, pyridazinyl, indolyl, benzofuranyl, benzotiofenyl, benzimidazolyl, kinolinyl, isokinolinyl, kinazolinyl, kinoksalinyl, pyrazolyl og lignende.
"Heteroaryloksy" refererer til et -O-R radikal hvor R er heteroaryl som definert ovenfor, for eksempel furanyloksy, pyridinyloksy, indolyloksy og lignende.
"Heteroaryloksykarbonyl" refererer til et -C(0)0-R radikal hvor R er heteroaryl som definert ovenfor, for eksempel pyridinyloksykarbonyl, pyrimidinyloksykarbonyl og lignende.
"Heteroaralkyl" refererer til et -(alkylen)-R radikal hvor R er heteroaryl som definert ovenfor, for eksempel pyridinylmetyl, 1 - eller 2-furanyletyl, imidazolylmetyl og lignende.
"Heteroaralkyloksy" refererer til et -O-R radikal hvor R er heteroaralkyl som definert ovenfor, for eksempel pyridinylmetyloksy, furanyletyloksy og lignende.
"Heteroaralkyloksykarbonyl" refererer til et -C(0)0-R radikal hvor R er heteroaralkyl som definert ovenfor, for eksempel pyridinylmetyloksykarbonyl, pyrimidinylmetyloksykarbonyl og lignende.
"Heterocykloalkyl" refererer til et mettet eller delvis umettet, mono eller bicyklisk
radikal med 4, 5 eller 6 karbonringatomer hvori en eller flere, foretrukket et, to eller tre av ring karbonatomene er erstattet med et heteroatom valgt fra -N=, -N-, -O-, -S-, -SO-, eller -S(0)2- og ytterligere hvori et eller to ring karbonatomer eventuelt er erstattet med en keto (-CO-) gruppe. Heterocykloalkyl ringen er eventuelt sammensmeltet til cykloalkyl, aryl eller heteroaryl ring som definert heri. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, imidazolidinyl, morfolinyl, tiomorfolinyl, tiomorfolino-1-oksid, tiomorfolino-1,1-dioksid, tetrahydrofuranyl, tetrahydropyranyl, tetrahydrotiopyranyl, 1-okso-tetrahydrotiopyranyl, 1,1-dioksotetratio-pyranyl, indolinyl, piperazinyl, piperidyl, pyrrolidinyl, pyrrolinyl, kinuklidinyl,3,4-dihydroisokinolinyl, dihydroindolyl og lignende.
Når heterocykloalkyl gruppen inneholder minst et nitrogen ringatom blir den referert til heri som "heterocykloamino" og er et undersett av heterocykloalkyl gruppen som definert ovenfor.
"Heterocyklylalkylen" refererer til en divalent heterocyklyl gruppe, som definert i foreliggende søknad, for eksempel tilfellet hvori "R<3>og R<4>sammen med karbonatomet til hvilket både R3 og R<4>er bundet danner heterocyklylalkylen" inkluderer, men er ikke begrenset til, følgende:
hvori R er en substituent slik det er definert i foreliggende beskrivelse.
"Heterocykloalkylalkyl" refererer til et -(alkylen)-R radikal hvor R er heterocykloalkyl som definert ovenfor, for eksempel pyrrolidinylmetyl, tetrahydrofuranyletyl, pyridinylmetylpiperidinylmetyl og lignende.
"Heterocykloalkyloksykarbonyl" refererer til et -C(0)OR radikal hvor R er heterocykloalkyl som definert ovenfor, for eksempel pyridinyloksykarbonyl, pyrimidinyloksykarbonyl og lignende.
"Hydroksy" betyr -OH radikal. Med mindre annet er indikert inkluderer forbindelsene i følge oppfinnelsen som inneholder hydroksy radikaler beskyttede derivater derav. Egnede beskyttende grupper for hydroksy bestanddeler inkluderer benzyl og lignende.
"Hydroksyalkyl" betyr et lineært monovalent hydrokarbon radikal med en til seks karbonatomer eller et forgrenet monovalent hydrokarbon radikal med tre til seks karboner substituert med en eller to hydroksy grupper, forutsatt at hvis to hydroksy grupper er tilstede kan de ikke begge være på samme karbonatom. Representative eksempler inkluderer, men er ikke begrenset til, hydroksymetyl, 2-hydroksyetyl, 2-hydroksypropyl, 3-hydroksypropyl, l-(hydroksymetyl)-2-metylpropyl, 2-hydroksybutyl, 3-hydroksybutyl, 4-hydroksybutyl, 2,3-dihydroksypropyl, l-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksybutyl, 3,4-dihydroksybutyl og 2-(hydroksymetyl)-3-hydroksypropyl, foretrukket 2-hydroksyetyl, 2,3-dihydroksypropyl og 1-(hydroksymetyl)-2-hydroksyetyl.
"Isomerer" betyr forbindelser med Formel (I) som har identiske molekyl formler, men er forskjellig når det gjelder type eller sekvens av binding på deres atomer i arrangementet av deres atomer i rommet. Isomerer som er forskjellig i arrangementet av deres atomer i rommet navngis "stereoisomerer". Stereoisomerer som ikke er speilbilder av hverandre angis "diastereomerer" og stereoisomerer som er ikke overleggbare speilbilder navngis "enantiomerer" eller til tider "optiske isomerer". Et karbonatom bundet til fire ikke identiske substituenter navngis et "kiralt senter". En forbindelse med et kiralt senter som har to enantiomere former med motsatt kiralitet navngis en "rasemisk blanding". En forbindelse som har mer enn et kiralt senter har 2 T7 "1 enantiomere par, hvor n er antallet kirale sentre. Forbindelser med mer enn et kiralt senter kan eksistere som enten en individuell diastereomer eller som en blanding av diastereomerer, navngitt en "diastereomer blanding". Når et kiralt senter er tilstede kan en stereoisomer karakteriseres ved den absolutte konfigurasjonen til det kirale senteret. Absolutt konfigurasjon refererer til arrangementet i rommet av substituentene bundet til det kirale senteret. Enantiomerer karakteriseres ved den absolutte konfigurasjonen til deres kirale sentre og beskrevet ved R- og S-sekvensreglene til Cahn, Ingold og Prelog. Konvensjoner når det gjelder stereokjemisk nomenklatur, fremgangsmåter for bestemmelse av stereokjemi og separasjon av stereoisomerer er godt kjent i litteraturen (se for eksempel "Advanced Organic Chemistry", 4. utg, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992). Det er å forstå at navnene og illustrasjonen anvendt i foreliggende søknad for å beskrive forbindelser med Formel (I) er ment å omfatte alle mulige stereoisomerer.
"Eventuell" eller "eventuelt" eller "kan være" betyr at den etterfølgende beskrevne hendelsen eller omstendigheten kan eller kan ikke finne sted, og at beskrivelsen inkluderer tilfeller hvor hendelsen eller omstendigheten finner sted og tilfeller hvor den ikke gjør det. For eksempel betyr uttrykket "hvori den aromatiske ringen i Ra eventuelt er substituert med en eller to substituenter uavhengig valgt fra alkyl" at den aromatiske ringen kan eller kan ikke være substituert med alkyl for å falle innenfor omfanget av oppfinnelsen.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer også iV-oksid derivater av en forbindelse med Formel (I). iV-oksid derivat betyr en forbindelse med Formel (I) hvori et nitrogenatom er i oksidert tilstand (det vil si N—»0), for eksempel pyridin iV-oksid, og som fremviser den ønskede farmakologiske aktiviteten.
"Patologi" til en sykdom betyr den essensielle typen, årsakene og utvikling av sykdommen så vel som strukturelle og funksjonsmessige forandringer som kommer som resultat av sykdomsprosessene.
"Farmasøytisk akseptabel" betyr den som er anvendelig for fremstilling av en farmasøytisk sammensetning som er generelt sikker, ikke-toksisk og verken biologisk eller på annen måte uønsket og inkluderer den som er akseptabel for veterinær anvendelse så vel som human farmasøytisk anvendelse.
"Farmasøytisk akseptable salter" betyr salter av forbindelser med Formel (I) som er farmasøytisk akseptable, som definert ovenfor, og som fremviser den ønskede farmakologiske aktiviteten. Slike salter inkluderer syreaddisjonssalter dannet med uorganiske syrer slike som saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre og lignende; eller med organiske syrer slike som eddiksyre, propionsyre, heksansyre, heptansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, o-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metylsulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etandisulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, benzensulfonsyre,/7-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre, /?-toluensulfonsyre, kamforsulfonsyre, 4-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-1 -karboksylsyre, glukoheptansyre, 4,4'-metylenbis(3 -hydroksy-2-en-1 -karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, lauryl sulfonsyre, glukonsyre, glutamsyre, hydroksynaftalensyre, salicylsyre, stearinsyre, mukonsyre og lignende.
Farmasøytisk akseptable salter inkluderer også baseaddisjonssalter som kan dannes når sure protoner tilstede er i stand til å reagere med uorganiske eller organiske baser. Akseptable uorganiske baser inkluderer natrium hydroksid, natrium karbonat, kalium hydroksid, aluminium hydroksid og kalsium hydroksid. Akseptable organiske baser inkluderer etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, iV-metylglukamin og lignende.
Foreliggende oppfinnelse inkluderer også prodrug av en forbindelse med Formel (I). Prodrug betyr en forbindelse som kan omdannes in vivo metabolitisk (for eksempel ved hydrolyse) til en forbindelse med Formel (I). For eksempel kan en ester til en forbindelse med Formel (I) som inneholder en hydroksy gruppe omdannes ved hydrolyse in vivo til mor molekylet. Alternativt kan en ester av en forbindelse med Formel (I) som inneholder en karboksy gruppe omdannes ved hydrolyse til mor molekylet. Egnede estere av forbindelser med Formel (I) som inneholder en hydroksy gruppe er for eksempel acetater, sitrater, laktater, tartrater, malonater, oksalater, salicylater, propionater, suksinater, fumarater, maleater, metylenbis-pb-hydroksynaftoater, gentisater, isetionater, di-/?-toluoyltartrater, metylsulfonater, etansulfonater, benzensulfonater, p-toluensulfonater, cykloheksylsulfamater og quinater. Egnede estere av forbindelser med Formel (I) som inneholder en karboksy gruppe er for eksempel de som er beskrevet av Leinweber, F.J. DrugMetab. Res., 1987, 18, side 379. En særlig anvendelig klasse estere av forbindelser med Formel (I) som inneholder en hydroksy gruppe kan dannes fra syre bestanddeler valgt fra de som er beskrevet av Bundgaard et al, J. Med. Chem., 1989, 32, s 2503-2507, og inkluderer substituerte (aminometyl)-benzoater, for eksempel dialkylamino-metylbenzoater hvori de to alkyl gruppene kan bindes sammen og/eller være avbrutt av et oksygenatom eller av et eventuelt substituert nitrogenatom, for eksempel et alkylert nitrogenatom, mer særlig (morfolino-metyl)benzoater, for eksempel 3- eller 4-(morfolinometyl)-benzoater, og (4-alkylpiperazin-l-yl)benzoater, for eksempel 3- eller
4-(4-alkylpiperazin-1 -yl)benzoater.
"Beskyttede derivater" betyr derivater av forbindelser med Formel (I) hvori et reaktivt sete eller seter er blokkert med beskyttende grupper. Beskyttede derivater av forbindelser med Formel (I) er anvendelige ved fremstilling av forbindelser med Formel (I) eller kan i seg selv være aktive katepsin S inhibitorer. En omfattende liste av egnede beskyttende grupper kan finnes i T.W. Greene, Protective Groupes in Organic Synthesis, 3. utg, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
"Terapeutisk effektiv mengde" betyr den mengden som, når den administreres til et dyr for behandling av en sykdom, er tilstrekkelig til å bevirke slik behandling for sykdommen.
"Behandling" eller "behandle" betyr en hvilken som helst administrasjon av en forbindelse i følge oppfinnelsen og inkluderer:
(1) hindre sykdommen fra å opptre hos et dyr som kan være forhåndsdisponert for sykdommen, men som ennå ikke har opplevd eller fremvist patologien eller symptomatologien til sykdommen, (2) inhibere sykdommen hos et dyr som opplever eller fremviser patologien eller symptomatologien til sykdommen (det vil si arrestere ytterligere utvikling av patologien og/eller symptomatologien), eller (3) lindre sykdommen hos et dyr som opplever eller fremviser patologien eller symptomatologien til sykdommen (det vil si reversere patologien og/eller symptomatologien). "Behandling" eller "behandle" med hensyn til kombinasjonsbehandling, det vil si anvendelse av et biologisk middel betyr en hvilken som helst administrasjon av en forbindelse i følge oppfinnelsen og inkluderer: (1) hindre immunresponsen fra å opptre hos et dyr som kan være forhåndsdisponert for immunresponsen, men som ennå ikke har opplevd eller fremvist patologien eller symptomatologien på immunresponsen, (2) inhibere immunresponsen hos et dyr som opplever eller fremviser patologien eller symptomatologien til immunresponsen (det vil si arrestere ytterligere utvikling av patologien og/eller symptomatologien), eller (3) lindre immunresponsen hos et dyr som opplever eller fremviser patologien eller symptomatologien til immunresponsen (det vil si redusere grad av alvorlighet, eller omfanget eller varighet, de åpne manifestasjonene på immunresponsen eller reversere patologien og/eller symptomatologien, for eksempel redusere binding og presentasjon av antigen peptider med MHC klasse II molekyler, redusere aktivering av T-celler og B-celler, redusere humoral og celle-medierte responser og, slik det er hensiktsmessig for den bestemte immunresponsen, redusere inflammasjon, kongesjon, smerte, nekrose, redusere tap av effektivitet til et biologisk middel, og lignende).
Uttrykket "hvori den aromatiske eller alicykliske ringen i R<5>eventuelt er substituert med en, to eller tre Ra uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy eller halo; eller eventuelt substituert med en eller to R<b>uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, halo, karboksy eller alkoksykarbonyl og en R<c>valgt fra hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, "i definisjonen av R<5>i forbindelsen med Formel (I) betyr at alle de aromatiske og alicykliske ringene innenfor omfanget av R<5>, om de er direkte eller indirekte bundet (for eksempel R<5>er cykloalkylalkyl, -alkylen-X-R<9>hvor X er som definert i foreliggende oppfinnelse og R<9>er aryl, aralkyl, etc.) er eventuelt substituert med Ra eller R<b>og R° eller R<c>alene. I. Visse forbindelser med Formel (I) innenfor det bredeste omfanget av foreliggende oppfinnelse er foretrukket. For eksempel:
(A) En foretrukket gruppe forbindelse er den hvori:
R<1>er hydrogen eller metyl, foretrukket hydrogen;
R<2>er cyklopropyl, l-fenyletyl[-CH(C6H5)CH3]eller lif-pyrazol-5-yl; foretrukket cyklopropyl. (1) Innenfor den ovenfor foretrukne gruppen (A) og mer foretrukne gruppen innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe forbindelser hvori R<3>er hydrogen og R<4>er alkyl, foretrukket metyl, etyl, propyl eller butyl, mer foretrukket er R<4>etyl eller propyl. (2) Innenfor den ovenfor foretrukne gruppen (A) og mer foretrukne gruppen innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<3>er alkyl, foretrukket metyl eller etyl og R<4>er alkyl, foretrukket metyl, etyl, propyl eller butyl, mer foretrukket er R<4>metyl. Foretrukket er R<3>og R<4>metyl. (3) Innenfor den ovenfor foretrukne gruppen (A) og mer foretrukne gruppene innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<3>og R<4>sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner cykloalkylen, foretrukket cyklopropylen, cyklopentylen eller cykloheksylen, mer foretrukket cyklopropylen. (4) Innenfor den ovenfor foretrukne gruppen (A) og mer foretrukne gruppen innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<3>og R<4>sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner piperidin-4-yl substituert på nitrogenatomet med etyl, 2,2,2-trifluoretyl eller cyklopropyl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrotiopyran-4-yl eller l,l-dioksotetrahydrotiopyran-4-yl. (i) Innenfor de ovenfor foretrukne gruppene (A) og A(l-4) og mer foretrukne gruppene innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl, 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, 1,1,2,2,3,3,3-heptafluorpropyl og R 7 og R 8 er hydrogen. (ii) Innenfor de ovenfor foretrukne gruppene (A) og A(l-4) og mer foretrukne gruppene innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, R er haloalkyl, foretrukket trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl og R er hydrogen. (iii) Innenfor de ovenfor foretrukne gruppene (A) og A(l-4) og mer foretrukne gruppene innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, R 7 er alkyl, foretrukket metyl, etyl eller propyl, og R 8 er hydrogen. (iv) Innenfor de ovenfor foretrukne gruppene (A) og A(l-4) og mer foretrukne gruppene innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, R 7 er haloalkyl, foretrukket trifluormetyl eller 2,2,2-trifluoretyl og R 8 er aryl eventuelt substituert med en, to eller tre Re. Foretrukket er R<8>fenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl. Mer foretrukket er R6 og R<7>trifluormetyl og R<8>er fenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl. (iv) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A) og A(l-4) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,3-pentafluoretyl, R 7 er alkyl, foretrukket metyl eller etyl, og R 8 er aryl eventuelt substituert med en, to eller tre Re. Foretrukket er R<8>fenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl. Mer foretrukket er R<6>trifluormetyl og R<7>er metyl og R<8>er fenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl. (v) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A) og A(l-4) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket trifluormetyl, difluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, R<7>er hydrogen og R<8>er aryl eventuelt substituert med en, to eller tre Re. Foretrukket er R<8>fenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl. Mer foretrukket er R<6>trifluormetyl og R<8>er fenyl, 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl, foretrukket 2,4-difluorfenyl. (vi) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A) og A(l-4) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, R<7>er haloalkyl, foretrukket trifluormetyl eller 2,2,2-trifluoretyl, og R er heteroaryl eventuelt substituert med en, to eller tre Re. Foretrukket er R<8>indol-5-yl, benzoksazol-5-yl, tiofen-3- yl, tiofen-2-yl, furan-2-yl, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, imidazol-5-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimdin-4-yl, pyridazin-4-yl, isoksazol-4- yl, imidazol-2-yl, [1.2.3]tiadiazol-4-yl, imidazol-4-yl, pyrazol-4-yl, tiazol-2-yl, pyrazol-4-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, tiazol-4-yl, tiazol-5-yl eventuelt substituert med en eller to metyl. (vii) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A) og A(l-4) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, R y er alkyl, foretrukket metyl eller etyl, og R er heteroaryl eventuelt substituert med en, to eller tre Re. Foretrukket er R<8>indol-5-yl, benzoksazol-5-yl, tiofen-3-yl, tiofen-2-yl, furan-2-yl, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, imidazol-5-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimdin-4-yl, pyridazin-4-yl, isoksazol-4-yl, imidazol-2-yl, [1.2.3]tiadiazol-4-yl, imidazol-4-yl, pyrazol-4-yl, tiazol-2-yl, pyrazol-4-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, tiazol-4-yl, tiazol-5-yl eventuelt substituert med en eller to metyl. (viii) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A) og A(l-4) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, R er hydrogen og R<8>er heteroaryl eventuelt substituert med en, to eller tre Re. Foretrukket er R<8>indol-5- yl, benzoksazol-5-yl, tiofen-3-yl, tiofen-2-yl, furan-2-yl, pyridin-4-yl, pyridin-3-yl, pyridin-2-yl, imidazol-5-yl, pyrimidin-2-yl, pyrazin-2-yl, pyrimidin-5-yl, pyrimdin-4-yl, pyridazin-4-yl, isoksazol-4-yl, imidazol-2-yl, [1.2.3]tiadiazol-4-yl, imidazol-4-yl, pyrazol-4-yl, tiazol-2-yl, pyrazol-4-yl, pyrrol-2-yl, pyrrol-3-yl, tiazol-4-yl, tiazol-5-yl eventuelt substituert med en eller to metyl. (a) Innenfor omfanget av foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe forbindelser den hvori R<5>er cykloalkylalkyl eventuelt substituert med en, to eller tre Ra uavhengig valgt fra alkyl eller halo eller en R° valgt fra aralkyl eller heteroaralkyl, foretrukket 1-metylcyklopentylmetyl, 1-metylcykloheksylmetyl, 1-metylcyklobutylmetyl, 1-metyl-3,3-difluorcyklobutylmetyl, 1 -metyl-4,4-difluorcykloheksylmetyl, 1 -benzyl-cyklopropylmetyl, l-tiazol-2-ylmetylcyklopropylmetyl eller l-metyl-3,3-difluorcyklopentylmetyl. (b) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(l-viii) og A(i-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri, er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<5>er alkyl, foretrukket 2,2-dimetylpropyl, 3,3-dimetylpentyl, 2,2,3,3-tetrametylbutyl. (c) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(l-viii) og A(i-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<5>er haloalkyl, foretrukket 2,2-dikloretyl, 3,3,3-trifluorpropyl, 2,2-trifluormetyletyl eller 2,2,2-trifluoretyl. (d) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<5>er haloalkyl substituert med aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl, foretrukket 2,2-difluor-3-fenylpropyl, 2,2-difluor-3-tetrahydropyran-4-ylpropyl, 2,2-difluor-3 -morfolin-4-ylpropyl, 2,2-difluor-3 -pyridin-2-ylpropyl, 2,2-difluor-3 -pyridin-3 - ylpropyl eller 2,2-diklor-3-fenylpropyl. (e) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<5>er aralkyl eventuelt substituert med en, to eller tre Ra uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, cyano eller halo; eller eventuelt substituert med en eller to R<b>uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, halo, karboksy eller alkoksykarbonyl og en R° valgt fra hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, acyl,
aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, heteroaryloksykarbonyl, heteroaralkyloksykarbonyl, heterocykloalkyloksykarbonyl, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkyloksy, aminokarbonyl, aminosulfonyl eller -SO2R<11>(hvor R<11>er alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl); og videre hvori den aromatiske eller alicykliske ringen i R<c>eventuelt er substituert med en, to eller tre Rd uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy eller halo. Foretrukket er R<5>benzyl, 4-metoksybenzyl, 3,4-diklorbenzyl, 2-klorbenzyl, 4-etoksybenzyl, bifen-4-ylmetyl, naft-l-ylmetyl, naft-2-ylmetyl, 4-klorbenzyl, 3-klorbenzyl, 4-fluorbenzyl, 2-fenetyl, 4-hydroksybenzyl, 2-(4-hydroksyfenyl)etyl, 2,6-difluorbenzyl, bifenyl-3-ylmetyl, 3-fenylpropyl eller 2,2-dimetyl-3-fenylpropyl. Foretrukket er R<5>2-klorbenzyl, 3-klorbenzyl eller 4-fluorbenzyl. (f) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R5 er heteroaralkyl eventuelt substituert med en, to eller tre Ra uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, cyano eller halo; eller eventuelt substituert med en eller to R<b>uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, halo, karboksy eller alkoksykarbonyl og en R° valgt fra hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, acyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, heteroaryloksykarbonyl, heteroaralkyloksykarbonyl, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkyloksy, aminokarbonyl, aminosulfonyl eller -SO2R<11>(hvor R<11>er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl); og videre hvori den aromatiske eller alicykliske ringen i R<c>eventuelt er substituert med en, to eller tre Rd uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy eller halo. Foretrukket er R5 2-bromtiofen-5-ylmetyl, pyridin-4-ylmetyl eller 2,2-dimetyl-3-pyridin-3-ylpropyl. (g) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R5 er -(alkylen)-S(0)2-R<9>hvor R<9>er alkyl, foretrukket er R<5>metylsulfonylmetyl, etylsulfonylmetyl, propyl- 1-sulfonylmetyl, 2-metylpropylsulfonylmetyl, 2-metyl-sulfonyletyl eller 2-etylsulfonyletyl. (h) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<5>er -(alkylen)-S(0)2-R<9>hvor R<9>er aryl eller aralkyl eventuelt substituert med en, to eller tre Ra uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, cyano eller halo; eller eventuelt substituert med en eller to R<b>uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, halo, karboksy eller alkoksykarbonyl og en R° valgt fra hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, acyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, heteroaryloksykarbonyl, heteroaralkyloksykarbonyl, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkyloksy, aminokarbonyl, aminosulfonyl eller -SO2R<11>(hvor R<11>er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl); og videre hvori den aromatiske eller alicykliske ringen i R<c>eventuelt er substituert med en, to eller tre Rd uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy eller halo. Foretrukket er R<5>2-difluormetoksyfenyl-metansulfonylmetyl, 2-fenylsulfonyletyl, 4-fluorfenylmetansulfonylmetyl, 4-aminokarbonylfenylmetansulfonylmetyl, 4-piperazin-1-ylfenylmetansulfonylmetyl, 2-fluorfenylmetansulfonylmetyl, 3-fluorfenylmetansulfonylmetyl, 2,4,6-trifluorfenylmetansulfonylmetyl, 2-, 3- eller 4-trifluormetylfenylmetansulfonyl-metyl, fenylmetansulfonylmetyl, 2-(2-, 3- eller 4-trifluormetylfenyl)sulfonyletyl eller 2-(2-, 3- eller 4-fluorfenyl)sulfonyletyl.
(i) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<5>er -(alkylen)-S(0)2-R<9>hvor R<9>er heteroaryl eller heteroaralkyl eventuelt substituert med en, to eller tre Ra uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, cyano eller halo; eller eventuelt substituert med en eller to R<b>uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, halo, karboksy eller alkoksykarbonyl og en R° valgt fra hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, acyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, heteroaryloksykarbonyl, heteroaralkyloksykarbonyl, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkyloksy, aminokarbonyl, aminosulfonyl eller -SO2R<11>(hvor R<11>er alkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl); og videre hvori den aromatiske eller alicykliske ringen i R<c>eventuelt er substituert med en, to eller tre Rd uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy eller halo. Foretrukket er R<5>pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, pyridin-3-ylmetansulfonylmetyl, pyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, 3 -difluormetoksypyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 2-difluormetoksypyridin-3 -ylmetansulfonylmetyl, 4-difluormetoksypyridin-3 - ylmetansulfonylmetyl, 3 -difluormetoksypyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, pyrimidin-2-ylmetansulfonylmetyl, pyrimidin-5-ylmetansulfonylmetyl, 3-trifluormetylpyridin-2-
ylmetansulfonylmetyl, 4-trifluormetylpyridin-3 -ylmetansulfonylmetyl, 3,5-dimetylisoksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-fluorfuran-5 -ylmetansulfonylmetyl, 2-metyltiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, furan-2-ylmetansulfonylmetyl, 2-pyridin-2-yletansulfonylmetyl, 2-pyridin-3 -yletansulfonylmetyl, 2-pyridin-4-yletan-sulfonylmetyl, 2-pyridin-3-ylsulfonyletyl, 2-pyridin-4-ylsulfonyletyl, 3-pyridin-3-ylsulfonylpropyl, 1,3,5-triazin-2-ylmetansulfonylmetyl, 1,3,4-tiadiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, tiazol-5-ylmetan-sulfonylmetyl eller tiazol-2-ylmetansulfonylmetyl. (j) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R5 er -(alkylen)-S(0)2-R9 hvor R<9>er heterocykloalkyl eller heterocykloalkylalkyl eventuelt substituert med en, to eller tre Ra uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, cyano eller halo; eller eventuelt substituert med en eller to R<b>uavhengig valgt fra hydrogen, alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy, halo, karboksy eller alkoksykarbonyl og en R° valgt fra hydroksyalkyl, alkoksyalkyl, aminoalkyl, aryl, heteroaryl, aralkyl, heteroaralkyl, cykloalkyl, cykloalkylalkyl, heterocykloalkyl, heterocykloalkylalkyl, acyl, aryloksykarbonyl, aralkyloksykarbonyl, heteroaryloksykarbonyl, heteroaralkyloksykarbonyl, aryloksy, heteroaryloksy, aralkyloksy, heteroaralkyloksy, aminokarbonyl, aminosulfonyl eller -SO2R<11>(hvor R<11>er alkyl, cykloalkyl, aryl, heteroaryl eller heterocykloalkyl); og videre hvori den aromatiske eller alicykliske ringen i R° eventuelt er substituert med en, to eller tre Rd uavhengig valgt fra alkyl, haloalkyl, alkoksy, hydroksy, haloalkoksy eller halo. Foretrukket er R<5>piperidin-1-ylsulfonylmetyl eller piperidin-4-ylmetansulfonylmetyl hvori nitrogenatomet i piperidin ringen er substituert med metyl, etyl, acetyl, metylsulfonyl eller aminosulfonyl, tetrahydropyran-4-ylsulfonylmetyl, tetrahydropyran-4-ylsulfonylmetyl, 1,1-dioksotetrahydrotiopyran-4-ylmetansulfonylmetyl eller morfolin-4-ylmetansulfonylmetyl. (k) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er en ennå mer foretrukket gruppe av forbindelser den hvori R<5>er -(alkylen)-S(0)2-R<9>hvor R<9>er cykloalkylalkyl, foretrukket er R<5>cyklopropylmetylsulfonylmetyl. (1) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er R<5>etylsulfonylmetyl, 2-metysulfonyletyl, 2- metylpropylsulfonylmetyl, benzensulfonylmetyl, 2-fenylsulfonyletyl, naft-2-ylmetansulfonylmetyl, bifenyl-2-ylmetansulfonylmetyl, bifenyl-4-ylmetansulfonylmetyl, fenylmetansulfonylmetyl, 2-fenylmetansulfonyletyl, 4-tert-butylfenylmetansulfonylmetyl, 2-fluor-fenylmetansulfonylmetyl, 3- fluorfenylmetan-sulfonylmetyl, 4-fluorfenylmetansulfonylmetyl, 2-klorfenylmetansulfonylmetyl, 3 -klorfenylmetansulfonylmetyl, 4- klorfenylmetansulfonylmetyl, 2-metoksyfenylmetansulfonylmetyl, 4-metoksyfenylmetansulfonylmetyl, 2-trifluormetoksyfenylmetansulfonylmetyl, 3-trifluormetoksyfenylmetansulfonyl-metyl, 4-trifluormetoksyfenylmetansulfonylmetyl, 2-trifluormetylfenyl-metansulfonylmetyl, 3 -trifluormetylfenylmetansulfonylmetyl, 4-trifluormetylfenylmetansulfonylmetyl, 2-cyanofenylmetansulfonylmetyl, 3 -cyanofenylmetansulfonylmetyl, 2-bromfenylmetansulfonylmetyl, 2-metylfenylmetansulfonylmetyl, 3 -metylfenylmetansulfonylmetyl, 4-metylfenylmetansulfonylmetyl, 2-(4-trifluormetoksy-benzensulfonyl)etyl, 2-(3-trifluormetoksybenzensulfonyl)etyl, 2- (2-trifluormetoksybenzensulfonyl)-etyl, 2-difluormetoksyfenylmetansulfonylmetyl, 3- difluormetoksyfenylmetan-sulfonylmetyl, 4-difluormetoksyfenylmetansulfonylmetyl, 2-(4-difluormetoksybenzensulfonyl)etyl, 2-(2-difluormetoksybenzensulfonyl)etyl, 2-(3-difluormetoksybenzensulfonyl)etyl, 3-klor-2-fluorfenylmetansulfonylmetyl, 3,5 -dimetylfenylmetansulfonylmetyl, 3,5 -bis-trifluormetylfeny 1-metansulfonylmety 1, 2,5-difluorfenylmetansulfonylmetyl, 2,6-difluorfenylmetansulfonylmetyl, 2.3- difluorfenylmetansulfonylmetyl, 3,4-difluorfenylmetansulfonylmetyl, 2.4- difluorfenylmetansulfonylmetyl, 2,5-diklorfenylmetansulfonylmetyl, 3,4-diklorfenylmetansulfonylmetyl, 2,6-diklorfenylmetansulfonylmetyl, 2-fluor-3-metylfenylmetansulfonylmetyl, 4-fluor-2-trifluormetoksyfenylmetansulfonylmetyl, 2-fluor-6-trifluormetyl-fenylmetansulfonylmetyl, 2-fluor-3 -trifluormetylfenylmetansulfonylmetyl, 2-fluor-4-trifluormetylfenylmetansulfonylmetyl, 2-fluor-5-trifluormetyl-fenylmetansulfonylmetyl, 4- fluor-3 -trifluormetylfenylmetansulfonylmetyl, 2-klor-5 -trifluormetylfenylmetansulfonylmetyl, 2,4,6-trifluorfenylmetan-sulfonylmetyl, 2,4,5-trifluorfenylmetansulfonylmetyl, 2,3,4-trifluorfenyl-metansulfonylmetyl, 2,3,5-trifluorfenylmetansulfonylmety 1, 2,5,6-trifluorfenylmetansulfonyl-mety 1, 3,4,5-trimetoksyfenylmetansulfonylmetyl, pyridin-2-y lmetansulfony lmety 1, pyridin-3 - ylmetansulfonylmetyl, pyridin-4-yl-metansulfonylmetyl, 2-(pyridin-2-ylsulfonyl)etyl, 2-(pyridin-4-ylsulfonyl)etyl, oksypyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, cykloheksylmetansulfanylmetyl, cykloheksylmetansulfonylmetyl, cyklopropylmetansulfonylmetyl, tiofen-2-sulfonylmetyl, 5-klortien-2-ylmetansulfonylmetyl eller 3,5-dimetyl-isoksazol-4-ylmetansulfonylmetyl. (m) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er R<5>l-etoksykarbonylpiperidin-4-ylmetyl, 1-metylpiperidin-4-ylmetyl, 2-tetrahydropyran-4-yletyl, pyrrolidin-l-ylmety 1, piperidin-1-ylmetyl, morfolin-4-ylmetyl, 2-morfolin-4-yletyl, tiomorfolin-4-ylmetyl, 1-okso-tiomorfolin-4-ylmetyl, 1,1 -dioksotiomorfolin-4-ylmetyl, tetrahydrotiopyran-4-ylmetyl, 1 -oksotetrahydrotiopyran-4-ylmetyl, 1,1 -dioksotetrahydrotiopyran-4-ylmetyl, 1 - metylpiperazin-4-ylmetyl, benzyloksymetyl, etoksymetyl, isopropyloksymetyl, 2-piperidin-l-yl-etyl, 2-pyrrolidin-l-yletyl, tert-butyloksymetyl, imidazol-4-ylmetyl, indol-3 -ylmetyl, indol-2-ylmetyl, l-benzyl-imidazol-4-ylmetyl, 4-etyl-4-metylpiperidin-1- ylmetyl, indol-l-ylmetyl, l-metyl-piperidin-2-ylmetyl, 2,2,-difluor-3-tien-2-ylmetyl, eller pyridin-4-ylmetyl.
(n) Innenfor ovenfor foretrukne grupper (A), A(l-4), A(i-viii) og A(l-4)(i-viii) og mer foretrukne grupper innbefattet deri er R<5>3,5-dimetylisoksazol-4-ylmetansulfonylmetyl; 2- CF3metylfenylmetan-sulfonylmetyl, 3 -CF3pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 2-F-furan-5 -ylmetansulfonyl-metyl, 2-metyltiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, tetrahydropyran-4-ylmetan-sulfonylmetyl, 1,1 -diokso-1 X<6->heksahydrotiopyran-4-ylmetansulfonylmetyl, l-etylpiperidin-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-okso-tetrahydropyrimidin-4-ylmetansulfonylmetyl, 1 -etyl-2-oksopiperidin-4-ylmetansulfonylmetyl, 1 -acetylpiperidin-4-ylmetansulfonylmetyl, 1 -etoksykarbonylpiperidin-4-ylmetansulfonylmetyl, 1 - metylsulfonylpiperidin-4-ylmetansulfonylmetyl, l-cyklopropylpiperidin-4-ylmetansulfonylmetyl, 1 -acetylazetidin-3-ylmetansulfonylmetyl, 1 -etoksykarbonylazetidin-3-ylmetansulfonylmetyl, 1 -metylsulfonylazetidin-3-ylmetansulfonylmetyl, 1 -etylazetidin-3- ylmetansulfonylmetyl, 1 -cyklopropylazetidin-3-ylmetansulfonylmetyl furan-2-ylmetansulfonylmetyl, difluor-(4-fluorfenyl)metansulfonylmetyl, difluor-(pyrazin-2-yl)metansulfonylmetyl, difluor-(2-difluormetoksyfenyl)-metansulfonylmetyl, 1 - acetylpiperidin-4-ylsulfonylmetyl, 1 -etoksykarbonylpiperidin-4-ylsulfonylmetyl, 1 - cyklopropylpiperidin-4-ylsulfonylmetyl, 2-(pyridin-2-yl)etansulfonyl-metyl, 2-(pyridin-3 -yl)etansulfonylmetyl, 2-(pyridin-4-yl)etansulfonylmetyl, 3 -(pyridin-2-yl)propansulfonylmetyl, 2,6-difluorfenylmetansulfonyl, [1.3.5]triazin-2-ylmetansulfonylmetyl, [1.3.4]tiadiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, tiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-fluorfenylmetansulfonylmetyl, 4-aminokarbonylfenylmetansulfonylmetyl, 4-piperazin-4-ylfenylmetansulfonylmetyl, 5 - fluorindol-3-ylmetansulfonylmetyl, 4,6-difluorindol-3-ylmetansulfonylmetyl, 1 -
metylindol-3-ylmetansulfonylmetyl, 4-fluorindol-3-ylmetansulfonylmetyl, 2-(5-fluorindol-3-yl)etansulfonylmetyl, 2-(4,6-difluorindol-3-yl)etansulfonylmetyl, 2-(l - metylindol-3-yl)etansulfonylmetyl, 2-(4-fluorindol-3-yl)etansulfonylmetyl, 2-kinolin-3-yletansulfonylmetyl, 2-kinolin-2-yletansulfonylmetyl, isokinolin-3-ylmetansulfonylmetyl, 2-(isokinolin-3 -yl)etansulfonylmetyl, 2,4-difluorpyridin-3 -ylmetansulfonylmetyl, 3,4-difluorpyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-(2,4-difluorpyridin-3 - yl)etansulfonylmetyl, 2-(3,4-difluorpyridin-4-yl)etansulfonylmetyl, fluor-(2,4-difluorpyridin-3-<y>lmetansulfonylmetyl, fluor-(3,4-difluorpyridin-4-yl)metansulfonylmetyl, 2,4-diCF3pyridin-3 -ylmetansulfonylmetyl, 3,4-diCF3pyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-(2,4-diCF3pyridin-3-yl)etansulfonylmetyl, 2-(3,4-diCF3pyridin-4-yl)etansulfonylmetyl, fluor-(2,4-diCF3pyridin-3-yl)metansulfonylmetyl, fluor-(3,4-diCF3pyridin-4-yl)metansulfonylmety 1, 4-F-pyridin- 3 -ylmetansulfonylmetyl, 3 -F-pyridin-5-ylmetansulfonylmetyl, 2-F-pyridin-5-ylmetansulfonylmetyl, 2-F-pyridin-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-F-pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-F-pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-F-l-oksopyridin-3-ylmetansulfonylmetyl, 3-F-l-oksopyridin-5-ylmetan-sulfonylmetyl, 2-F-l -oksopyridin-5-ylmetansulfonylmetyl, 2-F-l-oksopyridin-3-ylmetan-sulfonylmetyl, 5-F-l-oksopyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-F-l-oksopyridin-2-ylmetan-sulfonylmetyl, 4-CF3-pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-pyridin-5-ylmetan-sulfonylmetyl, 3-F-pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-pyridin-3-ylmetan-sulfonylmetyl, 4-CF3-l-oksopyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-l-oksopyridin-5-ylmetansulfonylmetyl, 3-F-l -oksopyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-1 -oksopyridin-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-1 -oksopyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 2-CH3-pyridin-6-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CH-3-pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-pyridin-3 -ylmetansulfonylmetyl, 3 -CH3-pyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-(2-CH3-pyridin-6-yl)etansulfonylmetyl, 2-(3 -CF3-pyridin-2-yl)etansulfonylmetyl, 2-(4-CF3-pyridin-3-yl)etansulfonylmetyl, 2-(3-CF3-pyridin-4-yl)etansulfonylmetyl, 2-C2H5-pyridin-6-ylmetansulfonylmetyl, 3 -C2H5-pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-C2H5-pyridin-3-ylmetansulfonylmetyl, 3-C2H5-pyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-(2-C2H5-pyridin-6-yl)etansulfonylmetyl, 2-(3-C2H5-pyridin-2-yl)etansulfonylmetyl, 2-(4-C2Hs-pyridin-3-yl)etansulfonylmetyl, 2-(3-C2Hs-pyridin-4-yl)etansulfonylmetyl, 2-(2-CH3-pyridin-3-yl)etansulfonylmetyl, 2-CF3-pyridin-3-ylmetansulfonylmetyl, 2-(3-CF3-pyridin-4-yl)etansulfonylmetyl, 3-CF3-pyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, cinnolin-3-ylmetan-sulfonylmetyl, 2-(cinnolin-3-yl)etansulfonylmetyl, ftalazin-1-ylmetansulfonylmetyl, 2-(ftalazin-l-yl)etansulfonylmetyl, 2-(kinoksalin-2-yl)etansulfonylmetyl, kinazolin-2-ylmetansulfonylmetyl, 2-(kinazolin-2-yl)etansulfonylmetyl, [1,8]naftyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 2-( [l,8]naftyridin-2-yl)etansulfonylmetyl, [l,8]naftyridin-3- ylmetansulfonylmetyl, 2-( [l,8]naftyridin-3-yl)etansulfonylmetyl, 3-Cl-pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-Cl-pyridin-3-ylmetansulfonylmetyl, 3-Cl-pyridin-4-ylmetan-sulfony lmetyl, 3 -F-pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-F-pyridin-3 -ylmetansulfonylmetyl, 3 -F-pyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, isokinolin-4-ylmetansulfonylmetyl, 6-feny lpyridin-2-y lmetansulfony lmety 1, 3 -fenylpyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-fenylpyridin-3 -ylmetansulfonylmetyl, 3 -fenylpyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-(6-fenylpyridin-2-yl)etansulfonylmetyl, 2-(3-fenylpyridin-2-yl)etansulfonylmetyl, 2-(4-fenylpyridin-3 -yl)etansulfonylmetyl, 2-(3 -fenylpyridin-4-yl)etansulfonylmetyl, 6-(pyridin-2-yl)pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-(pyridin-2-yl)pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-(pyridin-2-yl)pyridin-3 -ylmetansulfonylmetyl, 3 -(pyridin-2-yl)pyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-[6-(pyridin-2-yl)pyridin-2-yl]etansulfonylmetyl, 2-[3-(pyridin-2-yl)pyridin-2-yl] etansulfonylmetyl, 2 - [4-(pyridin-2-yl)pyridin-3 - yl]etansulfonylmetyl, 2-[3-(pyridin-2-yl)pyridin-4-yl]etansulfonylmetyl, 6-(pyridin-3-yl)pyridin-2-ylmetan-sulfonylmetyl, 3 -(pyridin-3 -yl)pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-(pyridin-3-yl)pyridin-3-ylmetansulfonylmetyl, 3-(pyridin-3-yl)pyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-[6-(pyridin-3-yl)pyridin-2-yl]etansulfonylmetyl, 2-[3-(pyridin-3 -yl)pyridin-2-yl] etansulfonylmetyl, 2- [4-(pyridin-3 -yl)pyridin-3 -yl] etansulfonylmetyl, 2-[3-(pyridin-3-yl)pyridin-4-yl]etansulfonylmetyl, 6-(pyridin-4-yl)pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3 -(pyridin-4-yl)pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-(pyridin-4-yl)pyridin-3 -ylmetansulfonylmetyl, 3 -(pyridin-4-yl)pyridin-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-[6-(pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]-etansulfonylmetyl, 2-[3-(pyridin-4-yl)pyridin-2-yl]etansulfonylmetyl, 2-[4-(pyridin-4-yl)pyridin-3-yl]etansulfonylmetyl, 2-[3-(pyridin-4-yl)pyridin-4-yl] etansulfonylmetyl, 2,2-dimetylcyklopropylmetansulfonylmetyl, bifen-2-ylmetansulfonylmetyl, 2-tiofen-2-ylfenylmetansulfonylmetyl, 2-tiazol-2-ylfenylmetansulfonylmetyl, 2-tiazol-5-ylfenylmetansulfonylmetyl, 2-[l.2.3]tiadiazol-5-ylfenylmetan-sulfonylmetyl, 2-isoksazol-5-ylfenylmetansulfonylmetyl, 2-(l - metylpyrazol-5-yl)fenyl-metansulfonylmetyl, 2-[l.2.3]triazol-5-ylfenylmetansulfonylmetyl, 2-[l .2.3]oksadiazol-5-ylfenylmetansulfonylmetyl, 2-[(1.2.3)triazol-5-yl]fenylmetansulfonylmetyl, 2-[(1.2.3)triazol-l-yl] f eny lmetansulfony lmety 1, oksazolo[ 5,4-b] pyridin-2-ylmetan-sulfonylmetyl, oksazolo [4,5 -c] pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, oksazolo [4,5 -b] pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, benzimidazol-5-ylmetansulfonylmetyl, benzimidazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 3/f-imidazo [4,5 -b] pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3H-imidazo[4,5 -c]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-3if-imidazo[4,5-b]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-3H-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 1 - CF3-l/f-imidazo[4,5-c]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, l-CF3-l/f-imidazo[4,5-b] pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, tiazolo [ 5,4-b] pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, tiazolo [4,5-c]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, tiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3tiazolo[5,4-b]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-tiazolo[4,5-c]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 7-CF3-tiazolo[4,5-b]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-li/-pyrrolo[2,3-b]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-l//-pyrrolo[3,2-c]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-lif-pyrrolo[3,2-b]pyridin-2-ylmetansulfonylmetyl, imidazo[ 1,2-c]pyrimidin-2-metansulfonylmetyl, 8-CF3-imidazo[ 1,2-c]pyrimidin-2-metansulfonylmetyl, imidazo[ 1,2-a]pyrimidin-2-metansulfonylmetyl, 8-CF3-imidazo[ 1,2-b]pyridazin-2-ylmetansulfonylmetyl, imidazo[ 1,2-a]pyrazin-2-metansulfonylmetyl, 8-CF3-imidazo[ 1,2-a]pyrazin-2-metansulfonylmetyl, pyrazolo[l ,5-c]pyrimidin-2-y lmetansulfony lmetyl, 3-CF3-pyrazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-pyrazolo[ 1,5-c]pyrimidin-2-ylmetansulfonylmetyl, imidazo[ 1,2-d] [ 1,2,4]triazin-2-metansulfonylmetyl, 3-CF3-imidazo[l ,2-d] [1,2,4]triazin-2-metansulfonylmetyl, [1,3]benzoksazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-F-[l,3]benzoksazol-2-ylmetansulfonylmetyl [l,3]benzoksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-[l,3]benzoksazol-4-ylmetansulfonyl-metyl, [l,3]benzoksazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-[l,3]benzoksazol-7-ylmetansulfonylmetyl, [1,2]benzoksazol-3-ylmetansulfonylmetyl, [l,2]benzoksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-[l,2]benzoksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-[1,2]benzoksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 6-CF3-[l,2]benzoksazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 6-CN-[l,2]benzoksazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-[1,2] benzoksazol-7-ylmetansulf onylmetyl, 5 -F- [ 1,2] benzoksazol-3 - ylmetansulfonylmetyl, [2,3]benzoksazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 6-CF3-[2,3]benzoksazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 1 -CF3-[2,3]benzoksazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-[2,3]benzoksazol-4-ylmetan-sulfonylmetyl, 5-CN-[2,3]benzoksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 1 -CF3-[2,3]benzoksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, benzotiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-F-benzotiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, benzotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-benzotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, benzotiazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-benzotiazol-7-ylmetansulfonylmetyl, [l,2]benzotiazol-3-ylmetansulfonylmetyl, [1,2]benzotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-[l ,2]benzotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-[ 1,2]benzotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 6-CF3-[ 1,2]benzotiazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 6-CN-[ 1,2]benzotiazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-[ 1,2]benzotiazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 5-F-[ 1,2]benzotiazol-3 -ylmetansulfonylmetyl, [2,3]benzotiazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 6-CF3-[2,3]benzotiazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 1 -CF3-[2,3]benzotiazol-7-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-[2,3]benzotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CN-[2,3]benzotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 1 -CF3-[2,3]benzotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-2-CH3-tiazol-5-ylmetansulfonyl-metyl, 4-CF3-tiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-2-fenyl-tiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-2-CH3-tiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-tiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-2-fenyl-tiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CH3-tiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-tiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-fenyl-tiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-tiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-tiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-fenyl-tiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-CH3-2-(pyridin-2-yl)-[l,2,3]triazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-2-(pyridin-2-yl)-[ 1,2,3]triazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-2-(4-metylsulfonylfenyl)-[l,2,3]triazol-4-ylmetan-sulfonylmetyl, 4,5-dimetyl-[l,2,4]triazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-4-CH3-[l,2,4]triazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-5-fenyl-[ 1,2,4]triazol-3-ylmetan-sulfonylmetyl, 5-CF3-4-cyklopropyl-[ 1,2,4]triazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 2,5-dimetyl-[l,2,4]triazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-2-CH3-[l,2,4]triazol-3-ylmetan-sulfonylmetyl, 2-CH3-5-fenyl-[l,2,4]triazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 2-cyklopropyl-5-fenyl-[ 1,2,4]triazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-1 -CH3- [1,2,4]triazol-3 -ylmetan-sulfonylmetyl, 1 -CH3-5-fenyl- [ 1,2,4]triazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-CH3-l-fenyl-[l,2,4]triazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 3-CH3-[1,2,4]oksadiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-[l ,2,4]oksadiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 3-fenyl-[ 1,2,4]oksadiazol-5-ylmetan-sulfonylmetyl, 5-CH3-[1,2,4]oksadiazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-[l ,2,4]oksadiazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-fenyl-[ 1,2,4]oksadiazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 2-CH3-[1,3,4]oksadiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-[l ,3,4]oksadiazol-5-ylmetan-sulfonylmety 1, 2-fenyl-[ 1,3,4] oksadiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CH3-[ 1,2,4]tiadiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-[ 1,2,4]tiadiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 3-fenyl-[ 1,2,4]tiadiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 5-CH3-[ 1,2,4]tiadiazol-3 -ylmetan-sulfonylmetyl, 5-CF3- [ 1,2,4]tiadiazol-3 - ylmetansulfonylmetyl, 5-fenyl-[ 1,2,4]tiadiazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 2-CH3-[l,3,4]tiadiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-[l,3,4]tiadiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 2-fenyl-[ 1,3,4]tiadiazol-5-ylmetan-sulfonylmetyl, 2,2-difluorpyrrolidinylmetansulfonylmetyl, 3,3-difluorpyrrolidinyl-metansulfonylmetyl, 3-CF3-A^-CH3-pyrrol-2-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CN-A^-CH3-pyrrol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-iV-CH3-pyrrol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-(l-CH3-l-hydroksyetyl)-iV-CH3-pyrrol-2-ylmetansulfonylmetyl, 1,3 -dimetylpyrrol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-A^-CH3-pyrrol-3-ylmetansulfonylmetyl, 4-CN-A^-CH3-pyrrol-3-ylmetansulfonylmetyl, 4-CN-A^-(3,3,3-trifluorpropyl)-pyrrol-3 -ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-iV-CH3-pyrrol-3 -ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-iV-fenyl-pyrrol-3 -ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-pyrrol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-( 1 -CH3-1 -hydroksyetyl)-pyrrol-2-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CH3-pyrrol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-pyrrol-3 - ylmetan-sulfonylmetyl, 2-CF3-pyrrol-3 -ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-pyrrol-2-ylmetan sulfonylmetyl, 2-CF3-pyrrol-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-iV-CH3-pyrrol-4-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-fur-2-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CN-fur-2-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-fur-4-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CN-fur-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-fur-3 - ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-tiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CN-tiazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-tiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CN-tiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-tiazol-3 -ylmetansulfonylmetyl, jV-CH-3-3 -CF3- lif-pyrazol-5-ylmetansulfonylmetyl, iV-CH3-3-(l -CH3-I -hydroksyetyl)-lif-pyrazol-5-ylmetansulfonylmetyl, iV-CH3-3-fenyl-li/-pyrazol-5-ylmetansulfonylmetyl, N- CH3- 3- CF3- IH-pyrazol-4-ylmetansulfonylmetyl, JV-CH3-4-CN- lif-pyrazol-3 -ylmetansulfonylmetyl, N-fenyl-4-CN-lif-pyrazol-3-ylmetansulfonylmetyl, JV-fenyl-3-CF3-lif-pyrazol-4-ylmetansulfonylmetyl, iV-fenyl-5-CF3-lif-pyrazol-4-ylmetansulfonylmetyl, (jV-CH-3-4-CF3- l#-imidazol-2-ylmetan)-sulfony lmetyl, [jV-CH3-4-( 1 -CH3-1 -hydroksyetyl)- \ H-imidazol-2-ylmetan]-sulfonylmetyl, (A^-CH3-4-fenyl-l/f-imidazol-2-ylmetan)-sulfonylmetyl,iV-CH3-3-CF3-l/f-pyrazol-4-ylmetansulfonylmetyl, (jV-CH3-2-CF3-l//- imidazol-5-ylmetan)-sulfonylmetyl, (JV-CH3-2-fenyl-lif-imidazol-5-ylmetan)-sulfonylmetyl, (jV-CH3-5-CF3-lif-imidazol-4-ylmetan)-sulfonylmetyl, (iV-fenyl-5-CF3-l//-imidazol-4-ylmetan)-sulfonylmetyl, 4-CN-[l,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl 4-CN-3-fenyl-[ 1,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CN-[1,2]oksazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 4-CN-5-fenyl- [ 1,2] oksazol-3 -ylmetansulfonylmetyl, 4-CN-isotiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CN-3-fenyl-isotiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CN-isotiazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 4-CN-5-fenyl-isotiazol-3-ylmetan-sulfonylmetyl, 4-CF3-[l,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-3-CH3-[l,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-3-fenyl-[l,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-[ 1,2] oksazol-3 -ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-5-CH3-[ 1,2] oksazol-3 - ylmetansulfonylmetyl 4-CF3-5-fenyl- [1,2] oksazol-3 -ylmetansulfonylmetyl. 3 -CF3-[1,2]oksazol-4-ylmetan-sulfonylmetyl, 5-CF3-[l,2]oksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-[l,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-3-CH3-[l,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-3-fenyl-[l,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-[ 1,2] oksazol-3 -ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-5-CH3-[ 1,2] oksazol-3 - ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-5-fenyl-[l,2]oksazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-[1,2]oksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-[l ,2]oksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-[l,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-3-fenyl-[l,2]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-[l,2]oksazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-5-fenyl-[1,2] oksazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 3-CH3-[l,2]oksazol-4-ylmetan-sulfonylmetyl, 5-CH3-[l,2]oksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-isotiazol-5-ylmetan-sulfonylmetyl, 4-CH3-3-fenyl-isotiazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-isotiazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 4-CH3-5-fenyl-isotiazol-3-ylmetansulfonylmetyl, 3-CH3- isotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CH3-isotiazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-2-CH3-[l,3]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-[l,3]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-2-fenyl-[l,3]oksazol-5-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-2-CH3-[l,3]oksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-[ 1,3]oksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-2-fenyl-[1,3]oksazol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CH3-[l,3]oksazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-[1,3]oksazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-fenyl-[ 1,3]oksazol-2-ylmetan-sulfony lmetyl, 4-CH3-[ 1,3]oksazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-CF3-[ 1,3]oksazol-2-ylmetansulfonylmetyl, 4-fenyl-[ 1,3 ]oksazol-2-y lm etansulfonylmetyl, iV-metyl-indol-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-indol-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-CF3-iV-metyl-indol-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-fluor-iV-metyl-indol-2-ylmetansulfonylmetyl, JV-metyl-indol-3-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-indol-3-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-iV-metyl-indol-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-fluor-iV-metyl-indol-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-iV-metyl-indol-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CN-iV-metyl-indol-4-ylmetan-sulfonylmetyl, 2-CF3-iV-metyl-indol-4-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-iV-metyl-indol-4-ylmetansulfonylmetyl, 6-CF3-iV-metyl-indol-7-ylmetansulfonylmetyl, 6-CN-iV-metyl-indol-7-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-iV-metyl-indol-7-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-iV-metyl-indol-7-ylmetansulfonylmetyl, benzofuran-2-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-benzofuran-2-ylmetansulfonylmetyl, 3-CN-benzofuran-2-ylmetansulfonylmetyl, 5-F-benzofuran-2-ylmetansulfonylmetyl, benzofuran-3 -ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-benzofuran-3 - ylmetansulfonylmetyl, 2-CH3-benzofuran-3-ylmetansulfonylmetyl,5-F-benzofuran-3-ylmetansulfonylmetyl, 5-CF3-benzofuran-4-ylmetansulfonylmetyl, 5-CN-benzofuran-4-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-benzofuran-4-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-benzofuran-4-ylmetansulfonylmetyl, 6-CF3-benzofuran-7-ylmetansulfonylmetyl, 6-CN-benzofuran-7-ylmetansulfonylmetyl, 2-CF3-benzofuran-7-ylmetansulfonylmetyl, 3 -CF3-benzofuran-7-ylmetansulfonylmetyl, benzotien-2-ylmetansulfonylmetyl, (3-CF3-benzotien-2-ylmetan)-sulfonylmetyl, (3-CN-benzotien-2-ylmetan)-sulfonylmetyl, (5-F-benzotien-2-ylmetan)-sulfonylmetyl, benzotien-3-ylmetansulfonylmetyl, (2-CF3-benzotien-3-ylmetan)-sulfonylmetyl, (2-CH3-benzotien-3-ylmetan)-sulfonylmetyl, (5-fluor-benzotien-3 -ylmetan)-sulfonylmetyl, (5-CF3-benzotien-4-ylmetan)-sulfonylmetyl, (5-CN-benzotien-4-ylmetan)-sulfonylmetyl, (2-CF3-benzotien-4-ylmetan)-sulfonylmetyl, (3-CF3-benzotien-4-ylmetan)-sulfonylmetyl, (6-CF3-benzotien-7-ylmetan)-sulfonylmetyl, (6-CN-benzotien-7-ylmetan)-sulfonylmetyl, (2-CF3-benzotien-7-ylmetan)-sulfonylmetyl, (3-CF3-benzotien-7-ylmetan)-sulfonylmetyl, JV-metyl-benzimidazol-2-ylmetansulfonylmetyl, (5-fluor-iV-metyl-benzimidazol-2-ylmetan)-sulfonylmetyl, (iV-metyl-indazol-3-ylmetan)-sulfonylmetyl, (5-fluor-iV-metyl-indazol-3-ylmetan)-sulfonylmetyl, (2-CF3-A^-metyl-benzimidazol-4-ylmetan)-sulfonylmetyl, (2-CF3-iV-metyl-benzimidazol-7-ylmetan)-sulfonylmetyl, (iV-metyl-indazol-4-ylmetan)- sulfonylmetyl, (5-CF3-iV-metyl-inckzol-4-ylmetan)-sulfonylmetyl, (3-CF3-iV-metyl-indazol-4-ylmetan)-sulfonylmetyl, (6-CF3-iV-metyl-indazol-7-ylmetan)-sulfonylmetyl, (6-CN-iV-metyl-indazol-7-ylmetan)-sulfonylmetyl eller (3-CF3-iV-metyl-indazol-7-ylmetan)-sulfonylmetyl.
Innenfor gruppene ovenfor er stereokjemien ved karbonet til hvilket R5 er bundet ( R) og til hvilket R<4>og R<6>er bundet ( S).
Innenfor gruppene ovenfor er stereokjemien ved karbonet til hvilket R<5>og R<6>er bundet ( R) og til hvilket R<4>er bundet ( S).
(B) En annen foretrukket gruppe av forbindelser med Formel (I) er den hvori:
R<3>er alkyl, foretrukket metyl eller etyl og R<4>er alkyl, foretrukket metyl, etyl, propyl
eller butyl, mer foretrukket er R<4>metyl. Foretrukket er R<3>og R<4>metyl.
(C) Ytterligere annen foretrukket gruppe av forbindelser med Formel (I) er den hvori R og R<4>sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner cykloalkylen, foretrukket cyklopropylen, cyklopentylen eller cykloheksylen, mer foretrukket cyklopropylen. (D) En ytterligere annen foretrukket gruppe av forbindelser med Formel (I) er den hvori R<3>og R<4>sammen med karbonatomet til hvilket de er bundet danner piperidin-4-yl substituert på nitrogenatomet med etyl, 2,2,2-trifluoretyl eller cyklopropyl, tetrahydropyran-4-yl, tetrahydrotiopyran-4-yl eller l,l-dioksotetrahydrotiopyran-4-yl. (E) Ytterligere annen foretrukket gruppe av forbindelser med Formel (I) er den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl og R T og R 8 er hydrogen. (F) Ytterligere annen foretrukket gruppe av forbindelser med Formel (I) er den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, R er haloalkyl, foretrukket trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl og R er hydrogen. (G) Ytterligere annen foretrukket gruppe av forbindelser med Formel (I) er den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket difluormetyl, trifluormetyl, 2,2,2-trifluoretyl eller 1,1,2,2,2-pentafluoretyl, R 7 er alkyl, foretrukket metyl, etyl eller propyl og R 8 er hydrogen. (H) Ytterligere annen foretrukket gruppe av forbindelser med Formel (I) er den hvori R<6>er haloalkyl, foretrukket 1,1,2,2,2-pentafluoretyl eller 1,1,2,2,3,3,3-heptafluorpropyl, R
og R er hydrogen.
Innenfor de foretrukne gruppene (B)-(H) er mer foretrukne grupper av forbindelser de
1 2 5 6 T 8
hvori R , R", R , R , R' og R° er som definert for gruppe (A) ovenfor.
Innenfor de foretrukne gruppene (D)-(H) er mer foretrukne grupper av forbindelser de hvoriR1, R<2>,R<3>, R<4>, og R<5>er som definert for gruppe (A) ovenfor.
Det er å forstå at referanse til foretrukne utførelsesformer fremsatt ovenfor inkluderer alle kombinasjoner av særlige og foretrukne grupper med mindre annet er angitt.
Representative forbindelser av forbindelse med Formel (I) hvor R<1>er hydrogen, R<6>er trifluormetyl og andre grupper er som definert i Tabell I nedenfor er:
Forbindelser i følge oppfinnelsen kan fremstilles ved fremgangsmåtene angitt i reaksjonsskjemaene vist nedenfor.
Utgangsmaterialene og reagensene anvendt ved fremstilling av disse forbindelsene er enten tilgjengelige fra kommersielle leverandører slike som Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.) eller Sigma (St. Louis, Mo.) eller fremstilles ved fremgangsmåter kjente for fagmannen ved å følge fremgangsmåter fremsatt i referanser slike som Fieser og Fieser's "Reagents for Organic Synthesis", volum 1-17 (John Wiley og Sons, 1991); Rodd's "Chemistry of Carbon Compounds", volums 1-5 og vedlegg (Elsevier Science Publishers, 1989); "Organic Reactions", volum 1-40 (John Wiley og Sons, 1991), March's "Advanced Organic Chemistry", (John Wiley og Sons, 4. utg.) og Larock's "Comprehensive Organic Transformations"
(VCH Publishers Inc., 1989). Disse skjemaene er kun illustrative for noen fremgangsmåter ved hvilke forbindelsene i følge oppfinnelsen kan syntetiseres, og forskjellige modifikasjoner når det gjelder disse skjemaene kan gjøres og vil foreslås av fagmannen med referanse til foreliggende beskrivelse.
Utgangsmaterialene og intermediatene i reaksjonen kan isoleres og renses hvis ønskelig ved anvendelse av vanlige teknikker, som inkluderer, men er ikke begrenset til, filtrering, destillasjon, krystallisasjon, kromatografi og lignende. Slike materialer kan karakteriseres ved anvendelse av vanlige metoder, som inkluderer fysiske konstanter og spektraldata.
Med mindre annet er spesifikt angitt finner reaksjonene beskrevet heri sted ved atmosfæretrykk over et temperaturområde fra cirka -78°C til cirka 150°C, mer foretrukket fra cirka 0°C til cirka 125°C og mest foretrukket ved cirka rom- (eller omgivelses-) temperatur, for eksempel cirka 20°C.
I reaksjonene beskrevet i det følgende kan det være nødvendig å beskytte reaktive funksjonelle grupper, for eksempel hydroksy, amino, imino, tio eller karboksy grupper, hvor disse er ønskelige i sluttproduktet, for å unngå deres uønskede deltakelse i reaksjonene. Vanlige beskyttende grupper kan anvendes i henhold til standard praksis, se for eksempel T.W. Greene og P. G. M. Wuts i " Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley og Sons, 1999.
Forbindelsene med Formel (I) hvor R<1>, R<2>, R<3>, R<4>, R<5>, R<6>og R<8>er som definert i foreliggende beskrivelse og R<7>er hydrogen kan fremstilles ved å gå frem som i følgende reaksjonsskjema 1 nedenfor.
Reaksjon mellom et keton med formel 1 hvor R 6 og R 8 er som definert i foreliggende beskrivelse og en a-aminosyre ester med formel 2 hvor R er en karboksy beskyttende gruppe, foretrukket en alkyl gruppe, foretrukket metyl, og R<5>er som definert i foreliggende beskrivelse under reduktive amineringsreaksjonsbetingelser gir en forbindelse med formel 3. Reaksjonen utføres under nærvær av et passende dehydreringsmiddel slik som TiCU, magnesium sulfat, isopropyl trifluoracetat, under nærvær av en base slik som diisopropyletylamin, pyridin og lignende og i et passende organisk løsemiddel slik som metylen klorid for å gi et imin. Iminet reduseres med et passende reduksjonsmiddel slik som natrium borhydrid, natrium cyanoborhydrid og lignende i et passende organisk løsemiddel slik som metanol, etanol og lignende.
Forbindelser med formel 1 slik som 2,2,2-trifluormetylacetofenon og 2,2,2,4'-tetrafluoracetofenon er kommersielt tilgjengelige. Andre kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, a-aminosyre estere med formel 2 kan fremstilles ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen, for eksempel PCT søknad publikasjonsnr. WO 03075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200, US "provisional" søknadsnr. 60/422,337, US patent nr. 6,353,017B1, 6,492,662B1, 6,353,017 Bl og 6,525,036B1, 6,229,011B1, 6,610,700, hvor beskrivelsen av disse er innbefattet heri med referanse i sin helhet.
Hydrolyse av ester gruppen i forbindelse 3 gir en forbindelse med formel 4. Hydrolyse betingelsene avhenger av typen beskyttende gruppe. For eksempel, når R er alkyl, blir hydrolysen utført under vandige basiske hydrolyse reaksjonsbetingelser for å gi den korresponderende syren med formel 4. Reaksjonen blir typisk utført med cesium karbonat, litium hydroksid og lignende i en vandig alkohol slik som metanol, etanol og lignende.
Forbindelse 4 omsettes deretter med et a-hydroksyketoamid med formel 5 for å gi forbindelse med Formel 6. Reaksjonen blir typisk utført under nærvær av et passende koblingsmiddel, for eksempel benzotriazol-l-yloksytrispyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat (PyBOP®), O-benzotriazol-1 -yl-iV^iV^iV-tetrametyl-uronium heksafluorfosfat (HBTU), 0-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetrametyl-uronium heksafluorfosfat (HATU), l-(3-dimetylaminopropyl)-3-etylkarbodiimid hydroklorid (EDC) eller 1,3-dicykloheksyl-karbodiimid (DCC), eventuelt under nærvær av 1-hydroksy-benzotriazol (HOBT), og en base slik som iVjV-diisopropyletylamin, trietylamin, iV-metylmorfolin og lignende. Reaksjonen blir typisk utført ved 20 til 30°C, foretrukket ved cirka 25°C, og krever 2 til 24 timer for fullstendig reaksjon. Egnede reaksjonsløsemidler er inerte organiske løsemidler slike som halogenerte organiske løsemidler (for eksempel metylen klorid, kloroform og lignende), acetonitril, NJf-dimetylformamid, eter løsemidler slike som tetrahydrofuran, dioksan og lignende.
Alternativt kan det ovenfor angitte koblingstrinnet utføres ved først å omdanne 4 til et aktivt syrederivat slik som suksinimid ester og deretter omsette det med et a-hydroksyketoamid med formel 5. Reaksjonen krever typisk 2 til 3 timer for fullstendig reaksjon. Betingelsene som anvendes i denne reaksjonen avhenger av typen aktivt syrederivat. For eksempel, hvis det er et syreklorid derivat av 4 blir reaksjonen utført under nærvær av en passende base (for eksempel trietylamin, diisopropyletylamin, pyridin og lignende). Egnede reaksjonsløsemidler er polare organiske løsemidler slike som acetonitril, iV,iV-dimetylformamid, diklormetan eller en hvilken som helst egnet blanding derav. Forbindelser med formel 5 kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente i litteraturen, for eksempel kan de fremstilles ved fremgangsmåtene beskrevet i PCT søknad publikasjon nr. WO 02/18369, hvor beskrivelsen av denne er innbefattet heri med referanse i sin helhet.
Oksidasjon av hydroksyl gruppen i forbindelse 6 med et passende oksidasjonsmiddel slik som OKSONE gir en forbindelse med Formel (I).
Alternativt kan forbindelser med Formel (I) hvor R<1>, R2,R3,R<4>, R5,R6og R<8>er som definert i foreliggende beskrivelse og R<7>er hydrogen fremstilles ved å gå frem som i følgende reaksjonsskjema 2 nedenfor.
Reaksjon mellom en forbindelse med formel 8 hvor R<5>er som definert i foreliggende beskrivelse og PG er en passende oksygen beskyttende gruppe, og et hemiacetal med formel 7 hvor R<6>er som definert i foreliggende beskrivelse gir en imin forbindelse med formel 9. Behandling av 9 med en organolitium forbindelse med formel R^i hvor R<8>ikke er hydrogen gir forbindelse 10. Fjerning av den oksygen beskyttende gruppen, fulgt av oksidasjon av den resulterende alkoholen 11 gir en forbindelse med formel 4 som deretter omdannes til en forbindelse med Formel (I) som beskrevet i Skjema 1 ovenfor. Egnede oksygen beskyttende grupper og reaksjonsbetingelser for å sette dem på og fjerne dem kan finnes i Greene, T.W.; og Wuts, P. G. M.; " Protecting Groups in Organic Synthesis "; John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Alternativt kan forbindelser med Formel (I) hvor R<1>, R2,R3,R<4>, R5,R6og R<8>er som definert i foreliggende beskrivelse og R<7>er hydrogen fremstilles ved å gå frem som i følgende reaksjonsskjema 3 nedenfor.
Reaksjon mellom en aminosyre forbindelse med formel 2 hvor R er alkyl og R<5>er som definert i foreliggende beskrivelse og en hemiacetal forbindelse med formel 7 gir en 2-(l-hydroksy-2,2,2-trifluoretylamino)acetat forbindelse med formel 12. Reaksjonen utføres under nærvær av en katalytisk mengde av en syre slik som /7-toluensulfonsyre og i et aromatisk hydrokarbon løsemiddel slik som toluen, benzen og lignende. Behandling av 12 med en forbindelse med formel R<8>H hvor R<8>er aryl eller heteroaryl under Friedel-Crafts reaksjonsbetingelser eller trialkylaluminium i toluen gir en forbindelse med formel 3 som deretter omdannes til en forbindelse med Formel (I) som beskrevet ovenfor.
Alternativt kan forbindelser med Formel (I) hvor R<1>, R2,R3,R<4>, R5,R6og R<8>er som definert i foreliggende beskrivelse og R<7>er hydrogen fremstilles ved å gå frem som i følgende reaksjonsskjema 4 nedenfor.
Reaksjonen mellom en forbindelse med formel 13 hvor R<6>og R<8>er som definert i foreliggende beskrivelse og en forbindelse med formel 14 hvor R' er hydrogen eller en karboksy beskyttende gruppe og R<z>er R<5>eller en forløpergruppe (for eksempel - alkylen-S-trityl, -alkylen-S-alkylen-heteroaryl og lignende) til R<5>gruppe gir en forbindelse med formel 15. Reaksjonen utføres i et passende organisk løsemiddel, som inkluderer, men er ikke begrenset til, dietyl eter, tetrahydrofuran, acetonitril, benzen, toluen, xylen og lignende, eller blandinger derav og eventuelt under nærvær av en organisk eller uorganisk base. Foretrukket er den organiske basen trietylamin, pyridin, iV-metylmorfolin, kollidin, diisopropyletylamin og lignende. Foretrukket er den uorganiske basen cesium karbonat, natrium karbonat, natrium bikarbonat og lignende. Reaksjonen blir eventuelt utført under nærvær av et tørkemiddel slik som molekylærsikt. Foretrukket blir reaksjonen utført ved romtemperatur.
Forbindelser med formel 13 kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente i litteraturen. For eksempel kan en forbindelse med formel 13 hvor R er fenyl eller 4-fluorfenyl og R<6>er trifluormetyl lett fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 2,2,2-trifluoracetofenon eller 2,2,2,4'-tetrafluoracetofenon respektivt, ved å redusere keto gruppen til en alkohol gruppe ved passende reduksjonsmiddel slik som natrium borhydrid, litium aluminium hydrid og lignende. Løsemiddelet som anvendes avhenger av typen reduksjonsmiddel. For eksempel, når natrium borhydrid anvendes, blir reaksjonen utført i et alkoholisk organisk løsemiddel slik som metanol, etanol og lignende. Når litium aluminium hydrid anvendes blir reaksjonen utført i et eter løsemiddel slik som tetrahydrofuran, og lignende. Reaksjonen mellom 2,2,2-trifluor-l-fenyletanol eller 2,2,2-trifluor-l-(4-fluorfenyl)etanol med trifliksyre anhydrid eller trifluormetansulfonyl klorid gir den ønskede forbindelsen. Forbindelser med formel 13 hvor R T og R 8 er hydrogen og R 6 er 1,1,2,2,2-pentafluoretyl kan fremstilles fra kommersielt tilgjengelig 2,2,3,3,3-pentafluorpropan-l-ol som beskrevet ovenfor. Optisk anriket forbindelse med formel 15 kan oppnås ved reduksjon av det korresponderende halogenerte acetofenonet med et passende reduksjonsmiddel slik som katekolboran eller BH3-DMS kompleks under nærvær av en passende katalysator slik som (S) eller (i?)-metyl CBS oksazaborlidin katalysator eller ( S) eller (i?)-a,a-difenyl-2-pyrrolidin-metanol under nærvær av BBN for å gi kiral alkohol som deretter omdannes til forbindelse 13 som beskrevet ovenfor. Forbindelser med formel 14 er enten kommersielt tilgjengelig eller kan fremstilles ved fremgangsmåter godt kjente i litteraturen.
Fjerning av den karboksy beskyttende gruppen fra en forbindelse med formel 15 hvor R' er en beskyttende gruppe gir en forbindelse med formel 16. Betingelsene anvendt for å fjerne den karboksy beskyttende gruppen avhenger av typen karboksy beskyttende gruppe. For eksempel hvis R' er alkyl, fjernes den under basiske hydrolyse reaksjonsbetingelser ved anvendelse av vandig base slik som vandig litium hydroksid, natrium hydroksid og lignende i et alkohol løsemiddel slik som metanol, etanol og lignende. I tillegg, hvis R<z>gruppen i forbindelse 14 er en forløper gruppe til R<5>, kan den omdannes til R<5>før eller etter ester hydrolyse trinnet.
Forbindelse 15 (hvor R' er hydrogen) eller 16 omdannes deretter til et aktivert syrederivat 17 (X er en utgående gruppe) og som etter reaksjon med en aminoacetonitril forbindelse med formel 5 gir en forbindelse med Formel (I) hvor R<z>er R<5>eller en forløper forbindelse til (I) når R<z>er en forløper gruppe til R<5>. Det aktiverte syrederivatet kan fremstilles og deretter omsettes med forbindelse 5 på en trinnvis måte eller det aktiverte syrederivatet kan genereres in situ under nærvær av forbindelse 5. For eksempel, hvis den aktiverte syren er syrehalid, blir den først fremstilt ved omsetning av 16 med et halogeneringsmiddel slik som tionyl klorid, oksalyl klorid og lignende og deretter omsettes med forbindelse 5. Alternativt blir det aktiverte syrederivatet generert in situ ved omsetning av forbindelse 16 og 5 under nærvær av et passende koblingsmiddel, for eksempel benzotriazol-l-yloksytrispyrrolidinofosfonium heksafluorfosfat (PyBOP®), O-benzotriazol-1 -yl-JV,iV,jVyV'-tetrametyl-uronium heksafluorfosfat (HBTU), 0-(7-azabenzotriazol-1 -yl)-1,1,3,3 -tetrametyl-uronium heksafluorfosfat (HATU), 1 -(3 -dimetylaminopropyl)-3 -etylkarbodiimid hydroklorid (EDC), 1,3-dicykloheksyl-karbodiimid (DCC), og lignende, eventuelt under nærvær av 1-hydroksybenzotriazol (HOBT), og under nærvær av en base slik som iV^-diisopropyletylamin, trietylamin, iV-metylmorfolin og lignende. Egnede reaksjonsløsemidler er inerte organiske løsemidler slike som halogenerte organiske løsemidler (for eksempel metylen klorid, kloroform og lignende), acetonitril, NJV-dimetylformamid, eter løsemidler slike som tetrahydrofuran, dioksan og lignende. Hvis R<z>er en forløper gruppe til R<5>, blir den omdannet til R<5>gruppe for å gi en forbindelse med Formel (I), for eksempel omdanning av -alkylen-S-alkylen-heteroaryl til -alkylen-SC>2-alkylen-heteroaryl under oksidasjonsreaksjonsbetingelser.
En forbindelse med Formel (I) kan omdannes til andre forbindelser med Formel (I). For eksempel: En forbindelse med Formel (I) som inneholder en hydroksy gruppe kan fremstilles ved de-alkylering/benzylering av en alkoksy/benzyloksy substituent; de som inneholder en syre gruppe, ved hydrolyse av en ester gruppe; og de som inneholder et cyano, ved erstatning av et bromatom med de korresponderende forbindelsene med Formel (I). En forbindelse med Formel (I) som inneholder en cyano gruppe kan omdannes til en korresponderende karboksy inneholdende forbindelse ved hydrolyse av cyano gruppen. Karboksy gruppen kan i sin tur omdannes til en ester gruppe.
En forbindelse med Formel (I) kan fremstilles som et farmasøytisk akseptabelt syreaddisjonssalt ved omsetning av den frie baseformen av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk syre. Alternativt kan et farmasøytisk akseptabelt baseaddisjonssalt av en forbindelse med Formel (I) fremstilles ved omsetning av den frie syreformen av forbindelsen med en farmasøytisk akseptabel uorganisk eller organisk base. Uorganiske og organiske syrer og baser egnet for fremstilling av de farmasøytisk akseptable saltene av forbindelsene med Formel (I) er fremsatt i definisjonsdelen i foreliggende søknad. Alternativt kan saltformene av forbindelsene med Formel (I) fremstilles ved anvendelse av salter av utgangsmaterialene eller intermediatene.
De frie syre- eller frie baseformene av forbindelsene med Formel (I) kan fremstilles fra den korresponderende baseaddisjonssalt eller syreaddisjonssalt formen. For eksempel kan en forbindelse med Formel (I) i syreaddisjonssalt form omdannes til den korresponderende frie basen ved behandling med en egnet base (for eksempel ammonium hydroksid løsning, natrium hydroksid og lignende). En forbindelse med Formel (I) i en baseaddisjonssalt form kan omdannes til den korresponderende frie syren ved behandling med en passende syre (for eksempel saltsyre, etc).
iV-oksidene av forbindelser med Formel (I) kan fremstilles ved kjente fremgangsmåter. For eksempel kan iV-oksidene fremstilles ved behandling av en ikke-oksidert form av forbindelsen med Formel (I) med et oksidasjonsmiddel (for eksempel trifluorpereddiksyre, permaleinsyre, perbenzosyre, pereddiksyre,/weta-klorperoksybenzosyre eller lignende) i et passende inert organisk løsemiddel (for eksempel et halogenert hydrokarbon slik som diklormetan) ved cirka 0°C. Alternativt kan iV-oksidene av forbindelsene med Formel (I) fremstilles fra iV-oksidet av et passende utgangsmateriale.
Forbindelser med Formel (I) i ikke-oksidert form kan fremstilles fra iV-oksider av forbindelser med Formel (I) ved behandling med et reduksjonsmiddel (for eksempel svovel, svovel dioksid, trifenyl fosfin, litium borhydrid, natrium borhydrid, fosfor triklorid, tribromid eller lignende) i et passende inert organisk løsemiddel (for eksempel acetonitril, etanol, vandig dioksan eller lignende) ved 0 til 80°C.
Prodrug derivater av forbindelsene med Formel (I) kan fremstilles ved fremgangsmåter kjente for fagmannen (for eksempel for ytterligere detaljer, se Saulnier etal.( l994), Bioorganic ogMedicinal Chemistry Letters, vol. 4, s. 1985). For eksempel kan passende prodrug fremstilles ved omsetning av en ikke-derivatisert forbindelse med Formel (I) med et passende karbamyleringsmiddel (for eksempel
l,l-acyloksyalkylkarbonokloridat,/?aar-nitrofenyl karbonat eller lignende).
Beskyttede derivater av forbindelsene med Formel (I) kan fremstilles ved hjelp av fremgangsmåter kjente for fagmannen. En detaljert beskrivelse av teknikkene som kan brukes for dannelse av beskyttende grupper og deres fjerning kan finnes i T.W. Greene, " Protecting Groups in Organic Synthesis", 3. utg., John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Forbindelser i følge oppfinnelsen kan hensiktsmessig fremstilles eller dannes i løpet av fremgangsmåten i følge oppfinnelsen, som solvater (for eksempel hydrater). Hydrater av forbindelser i følge oppfinnelsen kan hensiktsmessig fremstilles ved rekrystallisasjon fra en vandig/organisk løsemiddelblanding, ved anvendelse av organiske løsemidler slike som dioksin, tetrahydrofuran eller metanol.
Forbindelser med Formel (I) kan fremstilles som deres individuelle stereoisomerer ved omsetning av en rasemisk blanding av forbindelsen med et optisk aktivt oppløsningsmiddel for å danne et par av diastereomere forbindelser, separere diastereomerene og utvinne den optisk rene enantiomeren. Mens oppløsning av enantiomerer kan utføres ved anvendelse av kovalente diastereomere derivater av forbindelser med Formel (I) er dissosierbare komplekser foretrukket (for eksempel krystallinske diastereoisomere salter). Diastereomerer har bestemte fysiske egenskaper (for eksempel smeltepunkt, kokepunkt, løseligheter, reaktivitet, etc.) og kan lett separeres ved å utnytte disse ulikhetene. Diastereomerene kan separeres med kromatografi eller foretrukket ved separasjon/oppløsningsteknikker basert på forskjeller i løselighet. Den optisk rene enantiomeren blir derfor utvunnet, sammen med oppløsningsmidler, ved en hvilken som helst praktisk metode som ikke vil resultere i rasemisering. En mer detaljert beskrivelse når det gjelder teknikker tilgjengelige for oppløsning av stereoisomerer av forbindelser eller deres rasemiske blanding kan finnes i Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, " Enantiomers, Racemates and Resolutions", John Wiley & Sons, Inc. (1981).
Ved utøvelse av foreliggende oppfinnelse blir flere prosesser for generering eller rensing av biologiske midler anvendt. Fremgangsmåter for fremstilling av de biologiske midlene er godt kjente i litteraturen slik det er diskutert nedenfor.
Monoklonale antistoffer kan fremstilles ved anvendelse av standard teknikker godt kjent i litteraturen slik som ved fremgangsmåten til Kohler og Milstein, " Nature " 1975, 256:495, eller en modifikasjon derav, slik som beskrevet av Buck et al. 1982, " In Vitro" 18:377. Typisk blir en mus eller rotte immunisert med MenB PS derivatet konjugert til en protein bærer, forøket og milten (og eventuelt flere større lymfeknuter) fjernet og dissosiert inn i enkelt celler. Hvis ønskelig kan milt celler screenes (etter fjerning av ikke-spesifikke adherent celler) ved påføring av en celle suspensjon til en plate eller brønn belagt med antigenet. B-celler, som uttrykker membran-bundet immunoglobulin spesifikt for antigenet, vil binde til platen og vil ikke renses bort med resten av suspensjonen. Resulterende B-celler, og alle dissosierte milt celler, blir deretter indusert for sammensmelting med myelom celler for å danne hybridomer. Representative murin myelom linjer for anvendelse i hybridiseringene inkluderer de som er tilgjengelig fra the American Type Culture Collection (ATCC).
Kimeriske antistoffer bestående av humane og ikke-humane aminosyre sekvenser kan dannes fra muse monoklonale antistoff molekyler for å redusere deres immunogenisitet hos mennesker (Winter et al. Nature 1991 349:293; Lobuglio et al. Proe. Nat. Acad. Sei. USA 1989 86:4220; Shaw et al. J. Immunol. 1987 138:4534; og Brown et al. Cancer Res. 1987 47:3577; Riechmann et al. Nature 1988 332:323; Verhoeyen et al. Science 1988 239:1534; og Jones et al. Nature 1986 321:522; EP publikasjon nr.519, 596, publisert 23. desember 1992; og UK patentpublikasjon nr. GB 2,276,169, publisert 21. september 1994).
Antistoff molekyl fragmenter, for eksempel F(ab')2, FV og sFv molekyler, som er i stand til å fremvise immunologiske bindingsegenskaper til mor monoklonal antistoff molekylet kan fremstilles ved anvendelse av kjente teknikker. Inbar et al. Proe. Nat. Acad. Sei. USA 1972 69:2659; Hochman et al. Biochem. 1976 15:2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980 19:4091; Huston et al. Proe. Nat. Acad. Sei. USA 1988 85(16): 5879; og US pat. nr. 5,091,513 og 5,132,405, og US pat. nr. 4,946,778.
I alternativet kan et fage-display system anvendes for å ekspandere de monoklonale antistoff molekyl populasjonene in vitro. Saiki, et al. Nature 1986 324:163; Scharf et al. Science 1986 233:1076; US pat. nr. 4,683,195 og 4,683,202; Yang et al. J. Mol. Biol. 1995 254:392; Barbas, IJJ et al. Methods: Comp. Meth Enzymol. 1995 8:94; Barbas, IJJ et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1991 88:7978.
Kode sekvensene for tung og lett kjede deler av Fab molekylene valgt fra fage display biblioteket kan isoleres eller syntetiseres, og klones over i en hvilken som helst egnet vektor eller replikon for ekspresjon. Et hvilket som helst egnet ekspresjonssystem kan anvendes, som inkluderer for eksempel bakterielle, gjær, insekt, amfibiske og pattedyr systemer. Ekspresjonssystemer i bakterier inkluderer de som er beskrevet i Chang et al. Nature 1978 275:615, Goeddel et al. Nature 1979 281:544, Goeddel et al. Nucleic AcidsRes. 1980 8:4057, europeisk søknad nr. EP 36,776, US pat. nr. 4,551,433, deBoer et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1983 80:21-25, og Siebenlist et al. Cell 1980 20:269.
Ekspresjonssystemer i gjær inkluderer de som er beskrevet i Hinnen et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1978 75:1929, Ito et al. J. Bacteriol. 1983 153:163, Kurtz et al. Mol. Cell. Biol. 1986 6:142, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Gleeson et al. J. Gen. Microbiol. 1986 132:3459, Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986 202:302, Das et al. J. Bacteriol. 1984 158:1165, De Louvencourt et al. J. Bacteriol. 1983 154:737, Van den Berg et al. Bio/ Technology 1990 8:135, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Cregg et al. Mol. Cell. Biol. 1985 5:3376, US pat. nr. 4,837,148 og 4,929,555, Beach et al. Nature 1981 300:706, Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10:380, Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985 10:49, Ballance et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112:284-289, TiVoumetal. Gene 1983 26:205-221, Yelton et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1984 81:1470-1474, Kelly et al. EMBOJ. 1985 4:475479; europeisk søknad nr. EP 244,234, og internasjonal publikasjons nr. WO 91/00357.
Ekspresjon av heterologe gener hos insekter kan utføres som beskrevet i US pat. nr. 4,745,051, europeisk søknad nr. EP 127,839 og EP 155,476, Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988 69:765-776, Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988 42:177, Carbonell et al. Gene 1988 73:409, Maeda et al. Nature 1985 315:592-594, Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988 8:3129, Smith et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1985 82:8404, Miyajima et al. Gene 1987 58:273, og Martin et al. DNA 1988 7:99. Et antall bakulovirale stammer og varianter og korresponderende permissive insekt vertsceller fra verter er beskrevet i Luckow et al. Bio/ Technology 1988 6:47-55, Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J. K. et al. eds., vol. 8, Plenum Publishing, s. 1986 277-279, og Maeda et al. Nature 1985 315:592-594.
Pattedyr ekspresjon kan utføres som beskrevet i Dijkema et al. EMBO J. 1985 4:761, Gorman et al. Proe. Nati. Acad. Sei. USA 1982 79:6777, Boshart et al. Cell 1985 41:521, og US pat. nr. 4,399,216. Andre trekk ved pattedyr ekspresjon kan oppnås som beskrevet i Ham et al. Meth. Enz. 1979 58:44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102:255, US pat. nr. 4,767,704, 4,657,866, 4,927,762, 4,560,655 og Reissued US pat. nr. RE 30,985, og i internasjonal publikasjons nr. WO 90/103430, WO 87/00195.
Fremstilling av rekombinante adenovirale vektorer er beskrevet i US pat. nr. 6,485,958.
Botulinum toxin type A kan oppnås ved etablering og dyrking av kulturer av Clostridium botulinum i en fermenteringsinnretning og deretter høste og rense den fermenterte blandingen i henhold til kjente fremgangsmåter.
En hvilken som helst av de ovenfor beskrevne protein fremstillingsfremgangsmåtene kan anvendes for å gi det biologiske middelet som vil ha fordel av foreliggende oppfinnelse.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen er selektive inhibitorer av cystein proteaser slik som katepsin S, K, B og/eller F, og særlig katepsin S, og er følgelig anvendelige ved behandling av sykdommer hvori cystein protease aktivitet bidrar til patologien og/eller symptomatologien til sykdommen. For eksempel er forbindelsene i følge oppfinnelsen anvendelige ved behandling av autoimmune forstyrrelser, som inkluderer, men er ikke begrenset til, juvenil utbrudds diabetes, psoriasis, multipell sklerose, pemfigus vulgaris, Graves' sykdom, myasteni gravis, systemisk lupus erytematose, reumatoid artritt og Hashimoto's tyroiditt, allergiske forstyrrelser, som inkluderer, men er ikke begrenset til, astma, allogene immunresponser, som inkluderer, men er ikke begrenset til, organ transplantater eller vevspodinger og endometriose.
Katepsin S er også implisert i forstyrrelser som involverer overdreven elastolyse, slik som kronisk obstruktiv lungesykdom (for eksempel emfysem), bronkiolititt, overdreven luftveis elastolyse ved astma og bronkitt, pneumonitier og kardiovaskulær sykdom slik som plaque ruptur og aterom. Katepsin S er implisert i fibril dannelse og derfor er inhibitorer av katepsin S anvendelig ved behandling av systemisk amyloidose.
Cystein protease inhibitor aktivitetene til forbindelsene med Formel (I) kan bestemmes ved fremgangsmåter kjente for fagmannen. Egnede in vitro undersøkelser for å måle protease aktivitet og inhibering derav med testforbindelser er kjente. Typisk måler undersøkelsen protease-indusert hydrolyse til et peptid-basert substrat. Detaljer når det gjelder undersøkelser for å måle protease inhiberingsaktivitet er fremsatt i Biologiske Eksempler 1-5, nedenfor.
Generelt vil forbindelsene med Formel (I) administreres i terapeutisk effektive mengder via en hvilken som helst av de vanlige og aksepterte metodene kjente i litteraturen, enten alene eller i kombinasjon med et eller flere terapeutiske midler. En terapeutisk effektiv mengde kan variere bredt avhengig av alvorligheten av sykdommen, alder og relativ helse til subjektet, potensialet til forbindelsen som anvendes og andre faktorer. For eksempel kan de terapeutisk effektive mengdene av en forbindelse med Formel (I) variere fra cirka 10 mikrogram per kilogram kroppsvekt ( ug/kg) per dag til cirka 100 milligram per kilogram kroppsvekt (mg/kg) per dag, typisk fra cirka 100 ug/kg/dag til cirka 10 mg/kg/dag. Derfor kan en terapeutisk effektiv mengde for en 80 kg menneske pasient variere fra cirka 1 mg/dag til cirka 8 g/dag, typisk fra cirka 1 mg/dag til cirka 800 mg/dag. Generelt vil fagmannen, med sin kunnskap og på bakgrunn av foreliggende beskrivelse, være i stand til å forsikre om en terapeutisk effektiv mengde av en forbindelse med Formel (I) for å behandle en gitt sykdom.
Forbindelsene med Formel (I) kan administreres som farmasøytiske sammensetninger via en av følgende ruter: oral, systemisk (for eksempel transdermal, intranasal eller ved stikkpille) eller parenteral (for eksempel intramuskulær, intravenøs eller subkutant). Sammensetninger kan ha form av tabletter, piller, kapsler, delvis faste stoffer, pulvere, vedvarende frigivelsesformuleringer, løsninger, suspensjoner, eliksirer, aerosoler eller en hvilken som helst annen passende sammensetning og består generelt av en forbindelse med Formel (I) i kombinasjon med minst en farmasøytisk akseptabel eksipient. Akseptable eksipienter er ikke-toksiske, letter administrasjon og påvirker ikke på en uheldig måte den terapeutiske fordelen ved den aktive ingrediensen. Slik eksipient kan være et hvilket som helst fast stoff, væske, delvis fast stoff eller, i tilfellet en aerosol sammensetning, gass formig eksipient som generelt er tilgjengelig for fagmannen.
Faste farmasøytiske eksipienter inkluderer stivelse, cellulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kritt, silica gel, magnesium stearat, natrium stearat, glyserol monostearat, natrium klorid, tørket skummet melk og lignende. Flytende og delvis faste eksipienter kan velges fra vann, etanol, glyserol, propylen glykol og forskjellige oljer, som inkluderer de av petroleum, animalsk, vegetabilsk eller syntetisk opprinnelse (for eksempel peanøttolje, soyabønneolje, mineralolje, sesamolje og lignende). Foretrukne flytende bærere, særlig for injiserbare løsninger, inkluderer vann, saltvann, vandig dekstrose og glykoler.
Mengden av en forbindelse med Formel (I) i sammensetningen kan variere bredt avhengig av type formulering, størrelse på en enhetsdose, type eksipienter og andre faktorer godt kjente for fagmannen innen farmasøytisk vitenskap. Generelt vil en sammensetning av en forbindelse med Formel (I) for behandling av en gitt sykdom innbefatte fra 0.01 vekt% til 90 vekr%, foretrukket 5 vekt% til 50 vekt%, av den aktive ingrediensen med det resterende værende eksipienten eller eksipienter. Foretrukket blir den farmasøytiske sammensetningen administrert i en enkelt enhetsdoseringsform for kontinuerlig behandling eller i en enkelt enhetsdoseringsform ad libitum når lindring av symptomer er særlig påkrevet. Representative farmasøytiske formuleringer som inneholder en forbindelse med Formel (I) er beskrevet nedenfor.
Eksempler
Foreliggende oppfinnelse blir ytterligere eksemplifisert, men ikke begrenset av, følgende eksempler som illustrerer fremstilling av forbindelser med Formel (I)
(Eksempler) og intermediater (Referanser) i følge oppfinnelsen.
Referanse A
Syntese av trifluormetansulfonsyre 2,2,2-trifluor-l-(4-fluorfenyl)etyl ester
Trinn 1
Til en rørt løsning av 2,2,2,4'-tetrafluoracetofenon (10 g, 52.1 mmol) i metanol (50 mL) blir det tilsatt NaBEL, (0.98 g, 26.5 mmol) ved 0°C. Etter røring ved 25°C i 2 timer blir reaksjonen stoppet ved tilsetning av IN HC1 (100 mL) og deretter blir blandingen ekstrahert med etyl eter. Eter ekstraktet vaskes med saltvann, tørkes med MgSC>4 og konsentreres som gir 2,2,2-trifluor-l-(4-fluorfenyl)etanol (11.32 g) som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
NaH (640 mg, 16 mmol, 60% i mineralolje) vasket to ganger med heksan (20 mL) og suspenderes deretter i tørket dietyl eter (20 mL). En løsning av 2,2,2-trifluor-l-(4-fluorfenyl)etanol (1.94 g, 10 mmol) i dietyl eter (10 mL) tilsettes ved 0°C. Etter røring i 2 timer ved romtemperatur blir en løsning av trifluormetansulfonyl klorid (1.68 g, 10 mmol) i dietyl eter (10 mL) tilsatt. Etter 2 timer blir reaksjonen stoppet ved tilsetning av en løsning av NaHCC>3 og produktet ekstraheres med dietyl eter. Ekstraktene vaskes med saltvann og tørkes og løsemiddelet fjernes som gir trifluormetansulfonsyre 2,2,2-trifluor-l-(4-fluorfenyl)etyl ester (3.3 g).
Referanse B
Syntese av 2,2,2-trifluor-l(Æ) -(4-fluorfenyl)etanol
Til en -78°C toluen (25 mL)/diklormetan (25 mL) løsning av 2,2,2,4'-tetrafluoracetofenon (2.5 g, 13.01 mmol) og IMS-metyl CBS oksazaborlidin katalysator (1.3 mL, 1.3 mmol) tilsettes nylig fremstilt katekolboran (1.66 mL, 15.62 mmol). Reaksjonsblandingen holdes ved -78°C i 16 timer hvoretter 4N HC1 (5 mL i dioksan) tilsettes og reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur. Reaksjonsblandingen fortynnes med etyl acetat og vaskes med en mettet saltvannsløsning. Det organiske sjiktet tørkes over magnesium sulfat, filtreres og konsentreres som gir et fast stoff. Det faste stoffet suspenderes i heksan og filtreres fra. Heksan filtratet som inneholder ønsket produkt konsentreres og residuet flash kromatograferes (10 heksan: 1 etylacetat) som gir tittelforbindelsen som en fargeløs olje (2.2 g, 87% utbytte). Forholdet mellom enantiomerer ble bestemt å være 95:5 med kiral HPLC (Chiralcel OD kolonne, 95 heksan: 5 isopropanol mobil fase. Retensjonstid hovedprodukt 6.757 min. Retensjonstid minste isomer 8.274 min.).
Referanse D
Syntese av 2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(5)-(4-fluorfenyl)etylamino]-3-tritylsulfanylpropionsyre
Til en slurry av S-trityl-L-cystein (4.86 g, 13.37 mmol) i diklormetan (97 mL, 20 mL/g AA) ble det ved romtemperatur tilsatt diisopropyletylamin (9.32 mL, 53.48 mmol) fulgt av en løsning av trifluormetansulfonsyre 2,2,2-trifluor-l(i?5)-fenyletyl ester (5.32 g, 16.04 mmol) (hoved enantiomer (S), 90 ee) i diklormetan (15 mL) via sprøyte i en porsjon. Etter 19 timer blir reaksjonsblandingen konsentrert på rotasjonsfordamper som gir en olje. Dietyl eter ble tilsatt og løsningen ble vasket med IN HC1 og saltvann. Det organiske sjiktet ble tørket over MgS04, filtrert og konsentrert. Flash kromatografi av residuet med 2 heksan/1 etyl acetat/0.25% eddiksyre som eluent ga 2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(i?»S)-(4-fluorfenyl)etylamino]-3-tritylsulfanyl-propionsyre (6 g) (hoved diastereomer ( R, S), 90 de) som en olje/skum.
Referanse £
Syntese av 2-( 1 -aminocyklopropyl)-iV-cyklopropyl-2-hydroksyacetamid
Trinn 1
1-aminocyklopropankarbonitril klorhydrat (6.1 g, 51.4 mmol) ble refluksert i 6N saltsyre (500 mL) i 7 timer og deretter ble blandingen konsentrert som ga 1-aminocyklopropan-karboksylsyre klorhydrat som et off-white fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
En løsning av 1-aminocyklopropankarboksylsyre klorhydrat (3.6 g, 26.2 mmol) i MeOH (100 mL), som inneholder kalium karbonat (4.0 g, 28.94 mmol) ble rørt ved romtemperatur i 48 timer. Etter filtrering ble MeOH fjernet under redusert trykk som gal-aminocyklopropankarboksylsyre (2.64 g) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3
1-aminocyklopropankarboksylsyre (2.64 g, 26.1 mmol ) og tetrametylammonium hydroksid (2.38 g, 26.1 mmol) ble tilsatt til acetonitril (150 mL). Reaksjonsblandingen ble homogen etter røring ved romtemperatur i cirka en time. B0C2O (8.54 g, 39.2 mmol) ble deretter tilsatt og røring fortsatte i 2 dager. På tredje dagen ble en ytterligere porsjon B0C2O (2.85 g, 13.1 mmol) tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i en dag. Acetonitril ble fjernet under redusert trykk og residuet fordelt mellom H2O og Et20. Vann sjiktet ble vasket med Et20 og deretter surgjort med sitronsyre til pH~3. Den vandige løsningen ble ekstrahert med EtOAc. De kombinerte EtOAc ekstraktene ble vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og EtOAc fjernet under redusert trykk som ga \- tert-butoksykarbonylaminocyklopropankarboksylsyre som et hvitt fast stoff (2.32 g) som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4
Til en løsning av 1-terf-butoksykarbonylaminocyklopropankarboksylsyre (2.32 g, 11.5 mmol) i CH2CI2(25 mL) ble det ved 0°C tilsatt jV,0-dimetylhydroksylamin hydroklorid (1.24 g, 12,7 mmol), trietylamin (2.57 g, 3.54 mL, 25.4 mmol) og HATU (4.82 g, 12.7 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert under redusert trykk og deretter fordelt mellom Et20 og vann. Vann sjiktet ble ekstrahert med Et20. Det kombinerte organiske sjikt ble vasket med saltvann, tørket (Na2SC>4), og konsentrert under redusert trykk som ga [1-(metoksy-metyl-karbamoyl)-cyklopropyl]karbaminsyre tert-butyl ester som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere resning.
Trinn 5
Til en 0.05 M løsning av [l-(metoksy-metyl-karbamoyl)cyklopropyl]karbaminsyre tert-butyl ester i Et20 (80 mL, 4.0 mmol) ble det ved romtemperatur tilsatt dråpevis litium aluminium hydrid (1.0 M i Et20, 5 mL, 5.0 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i ytterligere 20 min og deretter ble reaksjonen stoppet med 6 mL av en løsning av KHSO4i vann. Sjiktene ble separert og vann sjiktet ekstrahert med Et20. De kombinerte organiske sjiktene ble vasket med 1 N HC1, mettet NaHC03og saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert som ga (l-formylcyklopropyl)karbaminsyre tert- butyl ester som en fargeløs olje (393 mg) som ble anvendt umiddelbart i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 6
Til en løsning av (l-formylcyklopropyl)karbaminsyre tert- butyl ester (393 mg, 2.12 mmol) i CH2CI2(4 mL) ble det tilsatt eddiksyre (191 mg, 0.182 mL, 3.18 mmol) og cyklopropyl isocyanid (142 mg, 2.12 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og deretter konsentrert under redusert trykk som ga uren eddiksyre (l-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)cyklopropylkarbamoyl metyl ester som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 7
Til en løsning av eddiksyre (1-tert-butoksykarbonylaminocyklopropyl)-cyklopropylkarbamoyl metyl ester i MeOH (5 mL) ble det tilsatt 10% NaOH (1 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 2 timer og deretter surgjort med 2.5N HC1 til pH 7. Løsningen ble ekstrahert med EtOAc, vasket med saltvann, tørket (Na2S04) og konsentrert under redusert trykk som ga [1-(cyklopropylkarbamoylhydroksymetyl)cyklopropyl]-karbaminsyre tert-butyl ester som en gul olje som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 8
En løsning av [l-(cyklopropylkarbamoylhydroksymetyl)cyklopropyl]karbaminsyre tert-butyl ester i CH2CI2(5 mL) og TFA (5 mL) ble rørt ved romtemperatur i 2.5 timer. Reaksjonsblandingen ble konsentrert og tilsatt toluen som ga 2-(l-aminocyklopropyl)-iV-cyklopropyl-2-hydroksyacetamid.
Ved å gå frem som beskrevet i Trinn 3-8 ovenfor, men ved å erstatte 1-aminocyklopropankarboksylsyre med 1-aminocykloheksankarboksylsyre ga dette 2-(l-aminocykloheksyl)-iV-cyklopropyl-2-hydroksyacetamid.
Referanse F
Syntese av 3-amino-iV-cyklopropyl-2-hydroksy-3-metylbutyramid
Trinn 1
Til en løsning av (2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-karbaminsyre tert-butyl ester (284 mg, 1.5 mmol) i CH2CI2(5 mL) ble det tilsatt ved 0°C Dess-Martin perjodinan (763 mg, 1.8 mmol). Etter 1.5 timer ble en løsning av 0.26M Na2S2C>3 i mettet NaHC03(6 mL) tilsatt og den resulterende blandingen ble rørt i 15 min. Sjiktene ble separert og vann sjiktet ekstrahert med CH2CI2. De kombinerte organiske sjiktene ble tørket (Na2SC>4) og konsentrert som ga (l,l-dimetyl-2-okso-etyl)karbaminsyre tert-butyl ester som et hvitt fast stoff som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 2
Til en løsning av (l,l-dimetyl-2-okso-etyl)-karbaminsyre tert-butyl ester i CH2CI2ble det tilsatt eddiksyre (180 mg, 0.172 mL, 3.0 mmol) og cyklopropyl isocyanid (101 mg, 1.5 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt over natten ved romtemperatur og deretter konsentrert som ga uren eddiksyre 2-tert-butoksykarbonylamino-l-cyklopropylkarbamoyl-2-metylpropyl ester som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 3
Til en løsning av eddiksyre 2-tert-butoksykarbonylamino-l-cyklopropylkarbamoyl-2-metylpropyl ester i MeOH (10 mL) ble det tilsatt 10% NaOH (1.5 mL). Reaksjonsblandingen ble rørt ved romtemperatur i 3 timer og deretter surgjort med IN saltsyre til pH 7. Reaksjonsblandingen ble ekstrahert med EtOAc. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert som ga (2-cyklopropylkarbamoyl-2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-karbaminsyre tert-butyl ester som ble anvendt i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 4
En løsning av (2-cyklopropylkarbamoyl-2-hydroksy-l,l-dimetyletyl)-karbaminsyre tert- butyl ester i CH2CI2(10 mL) og TF A (5 mL) ble rørt ved romtemperatur i 4 timer. Reaksjonsblandingen ble deretter konsentrert og tilsatt toluen som ga 3-amino-iV-cyklopropyl-2-hydroksy-3-metylbutyramid.
Referanse G
Syntese av 3-amino-iV-benzyl-2-hydroksy-3-metylbutyramid
3-amino-iV-benzyl-2-hydroksy-3-metylbutyramid ble fremstilt ved fremgangsmåten beskrevet for 3-amino-iV-cyklopropyl-2-hydroksy-3-metylbutyramid ved å erstatte cyklopropyl isocyanid med benzyl isocyanid.
Eksempel 1
Syntese av 2-okso-3(5)- {3-(pyridin-3-ylmetansulfonyl)-2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(5)-(4-fluorfenyl)etylamino] -propionylamino} heksansyre cyklopropylamid
Trinn 1
Katekolboran (19.4 mL, 182 mmol) i diklormetan (15 mL) ble tilsatt til en diklormetan løsning av S-metyl CBS oksazaborlidin (13 mL, 13 mmol) og 2,2,2,4'-tetrafluoracetofenon (18.2 mL, 130.13 mmol) dråpevis ved -78°C i 30 min. Reaksjonsblandingen ble rørt ved -78°C over natten. Reaksjonen ble stoppet med 4N HC1 (13 mL) i dioksan ved -78°C, og blandingen ble varmet opp til romtemperatur og løsemiddelet fjernet under redusert trykk. 10% NaHS03løsning (200 mL) ble tilsatt for å konsentrere og vann sjiktet ekstrahert med heksan. Det organiske sjiktet ble vasket med vann og tørket med MgSCU. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk som ga 2,2,2-trifluor-l(Æ)-(4-fluorfenyl)-etanol (20 g) som enfargeløs olje (90% e.e.).
Trinn 2
NaH (11.87 g, 296.7mmol) ble tilsatt til Et20 (700 mL) ved 0°C under N2fulgt av tilsetning av en Et20 løsning av 2,2,2-trifluor-l(i?)-(4-fluorfenyl)etanol (44.3g, 228.2 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 10 min ved 0°C og deretter i 1 time ved romtemperatur. Trifluormetansulfonyl klorid (50 g, 296.7 mmol) i Et20 ble tilsatt ved 0°C under N2og reaksjonsblandingen ble rørt i 10 min ved 0°C og deretter i 3 timer ved romtemperatur. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk og H20 (100 mL) ble tilsatt sakte. Vann sjiktet ble ekstrahert med heksan og det kombinerte organiske sjiktet ble tørket over MgSC>4. Løsemiddelet ble fjernet under redusert trykk som ga trifluormetansulfonsyre 2,2,2-trifluor-l(i?)-(4-fluorfenyl)etyl ester (70 g) som fargeløs olje.
Trinn 3
2(i?)-amino-3-tritylsulfanylpropionsyre (78 g, 214.6 mmol) løses i CH2C12og DIPEA (112 mL, 643.8mmol) tilsettes og reaksjonsblandingen røres i 10 min ved romtemperatur. Trifluormetansulfonsyre 2,2,2-trifluor-l(/?)-(4-fluorfenyl)etyl ester (70 g, 214.6 mmol) i CH2C12tilsettes og reaksjonsblandingen røres over natten ved romtemperatur. Løsemiddelet fjernes under redusert trykk og residuet løses i Et20 og vaskes med IN HC1, saltvann og tørkes over MgSC>4. Løsemiddelet fjernes som gir 2(^)-[2,2,2-trifluor-l((S)-(4-fluorfenyl)etylamino]-3-tritylsulfanylpropionsyre (90 g) som et gult fast stoff.
Trinn 4
2(^)-[2,2,2-trifluor-l((S)-(4-fluorfenyl)etylamino]-3-tritylsulfanylpropionsyre ( 5.4 g, 10 mmol) løses i CH2C12og TF A (3.1 mL, 40 mmol) tilsettes ved 0°C under N2. Et3SiH (3.2 mL, 20 mmol) tilsettes ved 0°C under N2og reaksjonsblandingen varmes opp til romtemperatur. Etter røring i 2 timer blir løsemiddelet fjernet under redusert trykk og residuet løst i IN NaOH (120 mL). Vann sjiktet ekstraheres med heksan. Til den vandige løsningen blir dioksan (120 mL), 3-pikolyl klorid hydroklorid (1.97 g, 12 mmol) og tris(2-karboksyetyl)fosfin hydroklorid (280 mg, 1 mmol) tilsatt. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur over natten. Dioksan fjernes under redusert trykk. Den vandige løsningen justeres til pH 3 og ekstraheres med etyl acetat. De kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgSC>4, filtreres og konsentreres under redusert trykk som gir 3-(pyridin-3-ylmetansulfanyl)-2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(5)-(4-fluorfenyl)-etylamino]propionsyre som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 5
Til en løsning av 3-(pyridin-3-ylmetansulfanyl)-2(JR)-[2,2,2-trifluor-l(»S)-(4-fluorfenyl)-etylamino]propionsyre i metanol (10 mL) blir en vandig løsning av OXONE (4.68 g, 15 mmol i 10 mL H20) tilsatt. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur. Etter 2 timer blir løsemiddelet fjernet under redusert trykk. Vann sjiktet ekstraheres med etyl acetat og de kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann og tørkes med MgSC>4 og filtreres. Filtratet konsentreres under redusert trykk som gir 3-(pyridin-3-ylmetansulfonyl)-2-(i?)[2,2,2-trifluor-l(S)-(4-fluorfenyl)etylamino] propionsyre som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 6
En blanding av 3-(pyridin-3-ylmetansulfonyl)-2-(i?)[2,2,2-trifluor-l(5)-(4-fluorfenyl)etylamino] propionsyre (420 mg, 1 mmol), 3(S)-amino-2-hydroksyheksansyre cyklopropylamid (186 mg, 1 mmol) fremstilt som beskrevet i PCT søknad publikasjonsnr. WO-02/18369 som forbindelse xiii, HBTU (455 mg, 1.2 mmol) og NMM ( 0.44 mL, 4 mmol) i acetonitril røres ved romtemperatur over natten. Mettet NH4CI (10 mL) og etyl acetat (10 mL) tilsettes og etter 20 min blir vann sjiktet ekstrahert med etyl acetat. De kombinerte organiske ekstraktene vaskes med saltvann og tørket med MgSC>4, filtreres og filtratet konsentreres under redusert trykk som gir 2-hydroksy-3(5)-{3-(pyridin-3-ylmetansulfonyl)-2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(5)-(4-fluorfenyl)-etylamino]propionylamino}-heksansyre cyklopropylamid som anvendes i neste trinn uten ytterligere rensing.
Trinn 7
Til en løsning av 2-hydroksy-3(*S)-{3-(pyridin-3-ylmetansulfonyl)-2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(S)-(4-fluorfenyl)etylamino]propionylamino}heksansyre cyklopropylamid (590 mg, 1 mmol) i metylen klorid blir det tilsatt DMP sakte. Reaksjonsblandingen røres ved romtemperatur i 30 min og deretter blir en 0.26M Na2S203i mettet NaHC03tilsatt. Reaksjonsblandingen røres i 20 min. Det vandige sjiktet ekstraheres med metylen klorid og de kombinerte organiske ekstraktene tørkes over MgSC>4, filtreres og konsentreres som gir 2-okso-3( S)-{3-(pyridin-3-ylmetansulfonyl)-2(Æ)-[2,2,2-trifluor-1 ( S)-( 4-fluorfenyl)etylamino]-propionylamino}heksansyre cyklopropylamid som renses med flash kolonne (2% MeOH-CI^Cb) som gir rent produkt som et gult fast stoff. ^-NMR<p>MSO-de): 8 0.80(m, 12H), 2.02(m, 1H), 3.3-3.7(b, 3H), 4.00(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.79(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.65(b, 1H), 7.72(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.71(m, 3H). LC-MS: 587(M+1), 585, (M-l), 609(M+23).
Ved å gå frem som beskrevet ovenfor, men ved å erstatte 3-pikolyl klorid med cyklopropylmetyl bromid gir dette 2-okso-3(S)-{3-(cyklopropylmetansulfonyl)-2(i?)-[2,2,2-trifluor-1 (S)-(4-fluorfenyl)etylamino] -propionylamino} heksansyre cyklopropylamid (forbindelse 1).
^-NMRpMSO-de): 5 0.32-0.41 (m, 2H), 0.53-0.67 (m, 6H), 0.81(t, J=7.2Hz, 3H), 1.06-1.38 (m, 4H), 1.52-1.61 (m, 1H), 2.69-2.76 (m, 1H), 2.98 (dd, J=2.8Hz, J=14.8Hz, 1H), 3.19 (dd, J=8Hz, J=14Hz, 1H), 3.28-3.50 (m, 3H), 3.82-3.88 (m, 1H), 4.37 (quint, J=7.6Hz, 1H), 4.70-4.76 (m, 1H), 7.22 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.43 (dd, J=5.6Hz, J=8.4Hz, 2H), 8.51 (d, J=7.2Hz, 1H), 8.73 (d, J=5.2Hz, 1H). LC-MS: 550(M+1), 548, (M-l).
Eksempel 2
Syntese av 2-okso-3(5)-3-[2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-(pyridyl-3-ylmetansulfonyl)propionylamino]pentansyre cyklopropylamid
Trinn 1
Til en -78°C metylen klorid løsning (75 mL) av 2,2,3,3,3-pentafluorpropan-l-ol (1.5 g, 10.0 mmol) og DIPEA (6.1 mL, 35.0 mmol) tilsettes trifliksyre anhydrid (1.78 mL, 10.5 mmol). Etter 2.5 timer blir S-tritylcystein tilsatt i en porsjon og reaksjonsblandingen røres ved 0°C i 80 min. Reaksjonsblandingen røres ved RT i 18 timer og konsentreres deretter på rotasjonsfordamper. Etyl acetat tilsettes og reaksjonsblandingen vaskes med IN HC1. Det organiske sjiktet tørkes over magnesium sulfat, filtreres og konsentreres. Det urene produktet renses med flash kromatografi (3 heksan/1 etyl acetat+1% eddiksyre) som gir 2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-tritylsulfanylpropionsyre (3-29 g).
Trinn 2
Til en metylen klorid løsning (15 mL) av 2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-tritylsulfanylpropionsyre (1.05 g, 2.12 mmol) tilsettes TFA (0.653 mL, 8.48 mmol) fulgt av trietylsilan (0.677 mL, 4.24 mmol). Reaksjonsblandingen røres i 1.5 timer ved romtemperatur og konsentreres deretter på en rotasjonsfordamper. Til residuet tilsettes 2N NaOH løsning (20 mL) og reaksjonsblandingen ekstraheres med heksan. Til NaOH sjiktet tilsettes tris(2-karboksytrietyl)fosfin hydroklorid (60 mg) fulgt av 3-pikolylklorid hydroklorid (348 mg, 2.12 mmol). Etter 1.5 timer blir reaksjonsblandingen surgjort med konsentrert HC1 som gir~pH=4 og blandingen ekstraheres med etyl acetat. Det organiske sjiktet tørkes og konsentreres som gir 2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-(pyridin-3-ylmetansufanyl)propionsyre (530 mg).
Trinn 3
Til en metylen klorid løsning av 2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-(pyridin-3-ylmetansufanyl)propionsyre (151 mg, 0.44 mmol), 3(S)-amino-2-hydroksypentansyre cyklopropylamid hydroklorid (92 mg, 0.44 mmol), EDC (102 mg, 0.66 mmol) og HOBt hydrat (71 mg, 0.53 mmol) tilsettes iV-metylmorfolin (0.194 mL, 1.76 mmol). Reaksjonsblandingen røres i 2 timer og fortynnes deretter med etyl acetat og vaskes med natrium bikarbonat løsning. Konsentrering av det organiske sjiktet gir 2-hydroksy-3(5)-[2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-(pyridin-3-ylmetansulfanyl)propionylamino]pentansyre cyklopropylamid (170 mg).
Trinn 4
Til en NMP løsning av 2-hydroksy-3(5)-[2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-(pyridin-3-ylmetansulfanyl)propionylamino]pentansyre cyklopropylamid (170 mg, 0.34 mmol) tilsettes en vandig løsning av OXONE ® (209 mg, 0.34 mmol). Etter 2 timer blir mer OXONE ® (105 mg, 0.17 mmol) tilsatt med ytterligere vann pluss noe metanol. Etter ytterligere 1 time og 40 min blir reaksjonsblandingen fortynnet med etyl acetat og vasket med vann. Konsentrering av det organiske sjiktet gir 2-hydroksy-3(5)-[2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl-amino)-3-(pyridin-3-ylmetylsulfonyl)propionylamino]-pentansyre cyklopropylamid (176 mg).
Trinn 5
Til en heterogen blanding av 2-hydroksy-3(S)-[2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl-amino)-3-(pyridin-3-ylmetansulfonyl)propionylamino]pentansyre cyklopropylamid (176 mg, 0.33 mmol) i metylen klorid tilsettes Dess-Martin perjodinan (183 mg, 0.43 mmol). Reaksjonsblandingen blir heterogen etter noen minutter. Etter 3 timer blir acetonitril (3 mL) tilsatt fulgt av NMP (6 mL) som gir en homogen reaksjon. Ytterligere Dess-Martin perjodinan tilsettes på dette tidspunktet (100 mg). Etter ytterligere 70 min med røring blir reaksjonsblandingen fortynnet med etyl acetat og vasket med natrium bikarbonat løsning. Det organiske sjiktet separeres og konsentreres. Flash kromatografi (95% metylen klorid/ 5% metanol) av residuet gir et fast stoff som suspenderes i en 1:1 IPA/etanol blanding og fordampes til tørrhet som gir 2-okso-3(S)-3-[2(/?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-(pyridyl-3-ylmetansulfonyl)propionylamino]pentansyre cyklopropylamid (87 mg).
Eksempel 3
Syntese av N-( l-cyklopropylaminooksalylcyklopropyl)-3-cyklopropylmetansulfonyl-2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(5)-(4-fluorfenyl)etylamino]propionamid
Trinn 1
Til en løsning av 3-cyklopropylmetansulfanyl-2(/?)-[2,2,2-trifluor-l(S)-(4-fluorfenyl)etylamino]-propionsyre (148 mg, 0.42mmol), fremstilt som beskrevet i eksempel 1 ovenfor, ved å erstatte pikolyl klorid med cyklopropylmetyl bromid, og 2-(l-amino-cyklopropyl)-iV-cyklopropyl-2-hydroksyacetamid (108 mg, 0.63 mmol) iN-metylpyrrolidin (6 mL) ble det ved 0°C tilsatt A^V-dietylpropylamin (272 mg, 0.37 mL, 2.11 mmol) og HATU. Reaksjonsblandingen ble rørt i 4 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble fortynnet med EtOAc og vasket med H2O. Det organiske sjiktet ble tørket (Na2S04) og konsentrert som ga A^-[l-(cyklopropylkarbamoyl-hydroksy-metyl)cyklopropyl]-3-cyklopropylmetylsulfanyl-2-[2,2,2-trifluor-l-(4-fluorfenyl)-etylamino]propionamid som ble omdannet til tittelforbindelsen som beskrevet i Eksempel 2, trinn 4 og 5 ovenfor. MS (534.2 M+l, 532.1 M-l).
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ovenfor, men ved å erstatte 2-(l-amino-cyklopropyl)-iV-cyklopropyl-2-hydroksyacetamid med 3 -amino-iV-benzyl-2-hydroksy-3-metylbutyramid ga dette iV-benzyl-3-{3-cyklopropylmetansulfonyl-2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(»S)-(4-fluorfenyl)etylamino]propionylamino}-3-metyl-2-okso-butyramid. MS (586.3 M+l, 584.3 M-l).
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ovenfor, men ved å erstatte 2-(l-amino-cyklopropyl)-iV-cyklopropyl-2-hydroksyacetamid med 3 -amino-iV-benzyl-2-hydroksy-3-metylbutyramid og 2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(5)-(4-fluorfenyl)etylamino]-3-tritylsulfanylpropionsyre med 2(i?)-[2,2,2-trifluor-l(i?)-(4-fluorfenyl)etylamino]-3- tritylsulfanylpropionsyre ga dette A^-benzyl-3-{3-cyklopropylmetansulfonyl-2(i?)-[2,2,2-trifluor-1 (/?)-(4-fluorfenyl)etylamino]propionylamino} -3-metyl-2-okso-butyramid. N-benzyl-3 - {3 -cyklopropylmetansulfonyl-2- [2,2,2-trifluor-1 -(4-fluor-fenyl)-etylamino] - propionylamino}-3-metyl-2-okso-butyramid. MS (586.1 M+l, 584.1 M-l).
Ved å følge fremgangsmåten beskrevet i Eksempel 3 ovenfor, men ved å erstatte 2-(l-amino-cyklopropyl)-iV-cyklopropyl-2-hydroksyacetamid med 3 -amino-iV-cyklopropyl-2-hydroksy-3-metylbutyramid ga dette iV-cyklopropyl-3-{3-cyklopropylmetansulfonyl-2(i?)-[2,2,2-trifluor-1 (*S)-(4-fluorfenyl)etylamino]propionylamino} -3-metyl-2-okso-butyramid. MS (536.0 M+l, 534.2 M-l).
Eksempel 4
Syntese av 3(*S)-[3-cyklopropylmetansulfonyl-2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-propionylamino] -2-okso-pentansyre cyklopropylamid
Trinn 1
Til en -78°C diklormetan løsning (75 mL) av 2,2,3,3,3-pentafluorpentan-l-ol (1.5 g, 10.0 mmol) og DIPEA (6.1mL, 35.0 mmol) ble det tilsatt trifliksyre anhydrid (1.78 mL, 10.5 mmol) dråpevis. Etter 2 timer og 20 min ble S-trityl cystein tilsatt til reaksjonsblandingen og røring fortsatte i 1 time og 15 min ved 0°C og deretter i 19 timer ved romtemperatur. Reaksjonsblandingen ble konsentrert på rotasjonsfordamper og residuet flash kromatografert (3:1, heksan/etyl acetat med 1% eddiksyre) som ga 2(i2)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-tritylsulfanylpropionsyre (3.29 g).
Trinn 2
Til en diklormetan løsning av 2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-tritylsulfanylpropionsyre (1.05 g, 2.12 mmol) ble det tilsatt TFA (0.653 mL, 8.48 mmol) fulgt av trietylsilan (0.677 mL, 4.24 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 1 time og 20 min ved romtemperatur og deretter konsentrert på en rotasjonsfordamper. Til residuet ble det tilsatt 2N NaOH og heksan. Blandingen ble ristet og NaOH sjiktet separert. Til NaOH sjiktet ble det tilsatt cyklopropylmetyl bromid (0.206 mL, 2.12 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 17 timer ved romtemperatur og deretter surgjort med IN HC1 og produktet ekstrahert over i etyl acetat. Etyl acetat sjiktet ble vasket med saltvann, tørket over magnesium sulfat, filtrert og konsentrert som ga 2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-(cyklopropyl-metansulfanyl)propionsyre (428 mg).
Trinn 3
Til en blanding av 2(i?)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-(cyklopropyl-metansulfanyl)propionsyre (150 mg, 0.49 mmol), 3(S)-amino-2-hydroksy-pentansyre cyklopropylamid hydroklorid (102 mg, 0.49 mmol), EDC (114 mg, 0.74 mmol) og HOBt (79 mg, 0.59 mmol) i diklormetan ble det tilsatt iV-metylmorfolin (0.215 mL, 1.96 mmol). Reaksjonsblandingen ble rørt i 2 timer ved romtemperatur og deretter fortynnet med etyl acetat og vasket med natrium bikarbonat løsning. Det organiske sjiktet ble tørket og konsentrert som ga 2-hydroksy-3(S)-[2(Æ)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropylamino)-3-(cyklopropylmetan-sulfanyl)propionylamino]pentansyre cyklopropylamid (169 mg).
Trinn 4
Til en NMP løsning (5 mL) av 2-hydroksy-3(S)-[2(Æ)-(2,2,3,3,3-pentafluorpropyl-amino)-3-(cyklopropylmetansulfanyl)propionylamino]pentansyre cyklopropylamid (169 mg, 0.37 mmol) ble det tilsatt en vandig løsning (5 mL) av OXONE (342 mg, 0.56 mmol). Etter røring i 2 timer ved romtemperatur ble mer vandig OXONE (228 mg) tilsatt sammen med metanol (5 mL). Etter røring i ytterligere 2 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etyl acetat og vasket med en mettet saltvannsløsning. Det organiske sjiktet ble separert, tørket og konsentrert som ga et hvitt fast stoff som ble tilsatt diklormetan (10 mL) og Dess-Martin perjodan. Til denne heterogene blandingen ble det tilsatt acetonitril (3 mL) fulgt av NMP (6 mL) som ga en homogen reaksjonsblanding. Etter 5 timer ble reaksjonsblandingen fortynnet med etyl acetat og vasket med natrium bikarbonat løsning. Det organiske sjiktet ble tørket og konsentrert som ga det urene produktet som et hvitt fast stoff. Til dette hvite faste stoffet ble det tilsatt etanol og blandingen ble varmet opp til refluks. Den fremdeles heterogene blandingen ble avkjølt til romtemperatur og filtrert som ga tittelforbindelsen som et hvitt fast stoff (115 mg). Smeltepunkt 196.1-196.7°C.
Ved å gå frem som ovenfor ble følgende forbindelser fremstilt: A^-cyklopropyl-3»S'-{3-benzensulfonyl-2i2-[2,2,2-trifluor-l»S'-(4-fluor-fenyl)-etylamino]-propionylamino}-2-okso-pentanamid, LC-MS 558(M+H); og A^-cyklopropyl-3»S'-[3-cyklopropylmetansulfonyl-2i2-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluor-butylamino)-propionylamino]-2-okso-pentanamid, LC-MS 542(M+H).
Eksempel 5
Syntese av jV-cyklopropyl-SS- {4-metansulfonyl-25'-[2,2,2-trifluor-15'-(4-fluor-fenyl)-etylamino] -butyrylamino} -2-okso-pentanamid
( S) Metyl 2-amino-4-metylsulfanylbutyrat hydroklorid (750 mg, 3.76 mmol) og 2,2,2-trifluor-l-(4-fluor-fenyl)-etanon (721 mg, 3.76mmol) ble løst i metanol (15 mL) og deretter ble kalium karbonat (1.04 g, 7.52 mmol) tilsatt til løsningen. Blandingen ble rørt ved 55°C i 23 timer og deretter konsentrert til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Residuet ble kombinert med toluen (20 mL) og blandingen ble konsentrert til tørrhet på en rotasjonsfordamper. Residuet ble kombinert med acetonitril (10 mL) og blandingen ble rørt ved cirka -30°C. Sink borhydrid, fremstilt ved tilsetning av en IM sink klorid løsning i eter (5.64 mL) til en blanding av natrium borhydrid (427 mg, 11.28 mmol) rørt i eter (10 mL) og deretter røring av blandingen i 19 timer, ble tilsatt og reaksjonsblandingen ble rørt i cirka 7 timer ved redusert temperatur og deretter i ytterligere 16 timer ved romtemperatur. Reaksjonen ble stoppet med IN HC1, blandingen fortynnet med etyl acetat og vasket med saltvann (2 x 50 mL). Det organiske sjiktet ble tørket og konsentrert som ga 25'-[2,2,2-trifluor-15'-(4-fluorfenyl)etylamino]-4-metylsulfanylsmørsyre (1.15 g) som et fast stoff.
25'-[2,2,2-trifluor-15'-(4-fluorfenyl)etylamino]-4-metylsulfanylsmørsyre (150 mg,
0.46 mmol), cyklopropyl 35'-amino-2-hydroksypentanamid hydroklorid (106 mg,
0.51 mmol), EDC (132 mg, 0.69 mmol) og HOBt (75 mg, 0.55 mmol) ble kombinert i DCM (10 mL) og blandingen ble rørt ved romtemperatur mens jV-metylmorfolin (0.253 mL, 2.3 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 2 timer og 15 minutter og deretter fortynnet med etyl acetat. Blandingen ble vasket med natrium bikarbonat løsning (2x35 mL) og det organiske sjiktet tørket og konsentrert som ga N-
cyklopropyl-2-hydroksy-3£-{4-metø^ etylamino]-butyrylamino}-pentanamid (188 mg) som et hvitt fast stoff.
iV-cyklopropyl-2-hydroksy-35'-{4-metansulfonyl-25'-[2,2,2-trifluor-15'-(4-fluor-fenyl)-etylamino]-butyrylamino}-pentanamid (188 mg, 0.39 mmol) ble løst i l-metyl-2-pyrrolidinon (5 mL) og løsningen ble rørt ved romtemperatur mens en vandig løsning av oxone (5 mL, 434 mg, 0.71 mmol) ble tilsatt. Blandingen ble rørt i 1 time og 45 minutter og deretter fortynnet med etyl acetat. Blandingen ble vasket med saltvann (3 x 25 mL) og det organiske sjiktet tørket og konsentrert. Residuet ble løst i l-metyl-2-pyrrolidinon (5 mL) og deretter ble Dess-Martin (232 mg, 0.55 mmol) tilsatt til løsningen. Reaksjonen fortsatte i 1 time og deretter ble løsningen fortynnet med etyl acetat. Blandingen ble vasket med natrium bikarbonat løsning (3 x 30 mL) og det organiske sjiktet tørket og konsentrert. Residuet ble kombinert med eter som ble tilsatt til det faste stoffet. Blandingen ble skrapt ut og filtrert som ga iV-cyklopropyl-35'-{4-metansulfonyl-25'-[2,2,2-trifluor-15'-(4-fluor-fenyl)-etylamino]-butyrylamino}-2-okso-pentanamid (114 mg) som et hvitt fast stoff (smp 152.5-153.5°C). LC-MS 510(M+H).
Biologiske Eksempler
Eksempel 1
Katepsin B undersøkelse
Løsninger av testforbindelser i forskjellige konsentrasjoner ble fremstilt i 10 uL dimetyl sulfoksid (DMSO) og deretter fortynnet i undersøkelsesbuffer (40 uL, som innbefatter: iV,iV-bis(2-hydroksyetyl)-2-aminoetansulfonsyre (BES), 50 mM (pH 6); polyoksyetylensorbitan monolaurat, 0.05%; og ditiotreitol (DTT), 2.5 mM). Human katepsin B (0.025 pmol i 25 uL undersøkelsesbuffer) ble tilsatt til fortynningene. Undersøkelsesløsningene ble blandet i 5-10 sekunder på en risteplate, dekket og inkubert i 30 min ved romtemperatur. Z-FR-AMC (20 nmol i 25 uL undersøkelsesbuffer) ble tilsatt til undersøkelsesløsningene og hydrolyse ble fulgt spektrofotometrisk ved ( k 460 nm) i 5 min. Tilsynelatende inhiberingskonstanter (Ki) ble beregnet fra enzym utviklingskurvene ved anvendelse av standard matematiske modeller.
Forbindelser i følge oppfinnelsen ble testet i den ovenfor beskrevne undersøkelsen og det ble observert til å fremvise katepsin B inhiberingsaktivitet.
Eksempel 2
Katepsin K undersøkelse
Løsninger av testforbindelser i forskjellige konsentrasjoner ble fremstilt i 10 uL dimetyl sulfoksid (DMSO) og deretter fortynnet i undersøkelsesbuffer (40 uL, som innbefatter: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; og DTT, 2.5 mM). Human katepsin K (0.0906 pmol i 25 uL undersøkelsesbuffer) ble tilsatt til fortynningene. Undersøkelsesløsningene ble blandet i 5-10 sekunder på en risteplate, dekket og inkubert i 30 min ved romtemperatur. Z-Phe-Arg-AMC (4 nmol i 25 uL undersøkelsesbuffer) ble tilsatt til undersøkelsesløsningene og hydrolyse ble fulgt spektrofotometrisk ved ( k 460 nm) i 5 min. Tilsynelatende inhiberingskonstanter (Ki) ble beregnet fra enzym utviklingskurvene ved anvendelse av standard matematiske modeller.
Forbindelser i følge oppfinnelsen ble testet med den ovenfor beskrevne undersøkelsen og det ble observert at de fremviste katepsin K inhiberingsaktivitet.
Eksempel 3
Katepsin L undersøkelse
Løsninger av testforbindelser i forskjellige konsentrasjoner ble fremstilt i 10 uL dimetyl sulfoksid (DMSO) og deretter fortynnet i undersøkelsesbuffer (40 uL, som innbefatter: MES, 50 mM (pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; og DTT, 2.5 mM). Human katepsin L (0.05 pmol i 25 uL undersøkelsesbuffer) ble tilsatt til fortynningene. Undersøkelsesløsningene ble blandet i 5-10 sekunder på en risteplate, dekket og inkubert i 30 min ved romtemperatur. Z-Phe-Arg-AMC (1 nmol i 25 uL undersøkelsesbuffer) ble tilsatt til undersøkelsesløsningene og hydrolyse ble fulgt spektrofotometrisk ved ( k 460 nm) i 5 min. Tilsynelatende inhiberingskonstanter (Ki) ble berenget fra enzym utviklingskurvene ved anvendelse av standard matematiske modeller.
Forbindelsene i følge oppfinnelsen ble testet i den ovenfor beskrevne undersøkelsen og det ble observert at forbindelsene fremviste katepsin L inhiberingsaktivitet.
Eksempel 4
Katepsin S undersøkelse
Løsninger av testforbindelser i forskjellige konsentrasjoner ble fremstilt i 10 uL dimetyl sulfoksid (DMSO) og deretter fortynnet i undersøkelsesbuffer (40 uL, som innbefatter: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; og NaCl, 100 mM); p-merkaptoetanol, 2.5 mM; og BSA, 0.00%. Human katepsin S (0.05 pmol i 25 uL undersøkelsesbuffer) ble tilsatt til fortynningene. Undersøkelsesløsningene ble blandet i 5-10 sekunder på en risteplate, dekket og inkubert i 30 min ved romtemperatur. Z-Val-Val-Arg-AMC (4 nmol i 25 uL undersøkelsesbuffer som inneholder 10% DMSO) ble tilsatt til undersøkelsesløsningene og hydrolyse ble fulgt spektrofotometrisk (ved X 460 nm) i 5 min. Tilsynelatende inhiberingskonstanter (Ki) ble beregnet fra enzym utviklingskurvene ved anvendelse av standard matematiske modeller.
Forbindelser i følge oppfinnelsen ble testet i den ovenfor beskrevne undersøkelsen og ble observert til å fremvise katepsin S inhiberingsaktivitet på < eller =100 nm.
Eksempel 5
Katepsin F undersøkelse
Løsninger av testforbindelser i forskjellige konsentrasjoner ble fremstilt i 10 uL dimetyl sulfoksid (DMSO) og deretter fortynnet i undersøkelsesbuffer (40 uL, som innbefatter: MES, 50 mM (pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; og NaCl, 100 mM); DTT, 2.5 mM; og BSA, 0.01%. Human katepsin F (0.1 pmol i 25 uL undersøkelsesbuffer) ble tilsatt til fortynningene. Undersøkelsesløsningene ble blandet i 5-10 sekunder på en risteplate, dekket og inkubert i 30 min ved romtemperatur. Z-Phe-Arg-AMC (2 nmol i 25 uL undersøkelsesbuffer som inneholder 10% DMSO) ble tilsatt til undersøkelsesløsningene og hydrolyse ble fulgt spektrofotometrisk (ved X 460 nm) i 5 min. Tilsynelatende inhiberingskonstanter (Ki) ble beregnet fra enzym utviklingskurvene ved anvendelse av standard matematiske modeller.
Forbindelser i følge oppfinnelsen ble testet i den ovenfor beskrevne undersøkelsen og ble observert å fremvise katepsin F inhiberingsaktivitet.
Eksempel 1
Representative farmasøytiske formuleringer som inneholder en forbindelse med Formel (I)
ORAL FORMULERING
INTRAVENØS FORMULERING
TABLETT FORMULERING
Den foreliggende oppfinnelsen er blitt beskrevet i noen grad av detalj som illustrasjon og eksempel, for bedre klargjøring og forståelse. Det vil være nærliggende for fagmannen at forandringer og modifikasjoner kan gjøres innenfor omfanget av vedlagte krav. Derfor er det å forstå at den ovenfor angitte beskrivelsen er tiltenkt å være illustrativ og ikke begrensende. Omfanget av oppfinnelsen skal derfor bestemmes ikke med referanse til beskrivelsen ovenfor, men skal isteden bestemmes med referanse til følgende vedlagte krav, sammen med det fulle omfanget av ekvivalenter til hvilke slike krav retter seg.

Claims (15)

1. Farmasøytisk sammensetning som omfatter en forbindelse med følgende strukturformel:
hvori R<5>er -(alkylen)-S02-R<9>hvor R<9>er alkyl; R<6>er trifluormetyl eller difluormetyl; R<7>er hydrogen; R<8>er 4-fluorfenyl, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- eller 3,5-difluorfenyl; eller et farmasøytisk akseptabelt salt derav sammenblandet med en eller flere egnede eksipienter.
2. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1, hvori R5 er metylsulfonylmetyl, propyl-1-sulfonylmetyl, 2-metylpropylsulfonylmetyl, 2-metylsulfonyletyl eller 2-etylsulfonyletyl.
3. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 2, der forbindelsen har følgende strukturformel:
4. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1-2, omfattende 0,01 vekt% til 90 vekt% av aktive ingrediens med det resterende værende eksipienten.
5. Farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1-2, omfattende 5 vekr% til 50 vekt% av aktive ingrediens med det resterende værende eksipienten.
6. Oral formulering av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1-2, omfattende en forbindelse med følgende strukturformel:
7. Intravenøs formulering av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1-2, omfattende en forbindelse med følgende strukturformel:
8. Tablettformulering av en farmasøytisk sammensetning ifølge krav 1-2, omfattende en forbindelse med følgende strukturformel:
9. Sammensetning ifølge krav 1-2, der det farmasøytisk akseptable salt omfatter saltsyre, hydrobromsyre, svovelsyre, salpetersyre, fosforsyre, eddiksyre, propionsyre, heksansyre, heptansyre, cyklopentanpropionsyre, glykolsyre, pyrodruesyre, melkesyre, malonsyre, ravsyre, eplesyre, maleinsyre, fumarsyre, vinsyre, sitronsyre, benzosyre, o-(4-hydroksybenzoyl)benzosyre, kanelsyre, mandelsyre, metylsulfonsyre, etansulfonsyre, 1,2-etandisulfonsyre, 2-hydroksy-etansulfonsyre, benzensulfonsyre,/7-klorbenzensulfonsyre, 2-naftalensulfonsyre,/7-toluensulfonsyre, kamforsulfonsyre, 4-metylbicyklo[2.2.2]okt-2-en-1 -karboksylsyre, glukoheptansyre, 4,4'-metylenbis(3 -hydroksy-2-en-1 -karboksylsyre), 3-fenylpropionsyre, trimetyleddiksyre, tertiær butyleddiksyre, lauryl sulfonsyre, glukonsyre, glutamsyre, hydroksynaftalensyre, salicylsyre, stearinsyre, mukonsyre, natriumhydroksid, natriumkarbonat, kaliumhydroksid, aluminiumhydroksid og kalsium hydroksid, etanolamin, dietanolamin, trietanolamin, trometamin, eller JV-metylglukamin.
10. Sammensetning ifølge krav 1-2, der eksipienten er valgt fra gruppen bestående av stivelse, cellulose, talkum, glukose, laktose, sukrose, gelatin, malt, ris, mel, kritt, silicagel, magnesiumstearat, natriumstearat, glyserol-monostearat, natriumklorid, tørket skummet melk, vann, etanol, glyserol, propylenglykol, petroleumsolje, animalsk olje, vegetabilsk olje, peanøttolje, soyaolje, mineralolje, sesamolje, saltvann, vandig dekstrose og glykoler.
11. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 1-10, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en sykdom hos et dyr mediert av katepsin S.
12. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 1-10, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av en pasient som gjennomgår behandling hvori behandlingen forårsaker en immunrespons hos pasienten.
13. Sammensetning ifølge et hvilket som helst av krav 1-10, for anvendelse i en fremgangsmåte for behandling av psoriasis.
14. En terapeutisk effektiv mengde av en sammensetning ifølge krav 13.
15. Sammensetning ifølge krav 14, der den terapeitisk effektive mengden er i et område fra ca. 10 mikrogram per kilogram kroppsvekt (ug/kg) per dag til ca. 100 milligram per kilogram kroppsvekt (mg/kg).
NO20170371A 2005-03-21 2017-03-13 Alfa-ketoamid forbindelser som cystein protease inhibitorer NO20170371A1 (no)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66397005P 2005-03-21 2005-03-21
US68462305P 2005-05-24 2005-05-24
PCT/US2006/010063 WO2006102243A2 (en) 2005-03-21 2006-03-17 Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors

Publications (1)

Publication Number Publication Date
NO20170371A1 true NO20170371A1 (no) 2007-12-19

Family

ID=37024483

Family Applications (2)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075370A NO340619B1 (no) 2005-03-21 2007-10-19 Alfa-ketoamid forbindelser som cystein protease inhibitorer og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike.
NO20170371A NO20170371A1 (no) 2005-03-21 2017-03-13 Alfa-ketoamid forbindelser som cystein protease inhibitorer

Family Applications Before (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
NO20075370A NO340619B1 (no) 2005-03-21 2007-10-19 Alfa-ketoamid forbindelser som cystein protease inhibitorer og farmasøytiske sammensetninger inneholdende slike.

Country Status (23)

Country Link
US (4) US7488848B2 (no)
EP (2) EP1865940B1 (no)
JP (2) JP5209466B2 (no)
KR (1) KR101447897B1 (no)
AU (1) AU2006227254B2 (no)
BR (1) BRPI0609695A2 (no)
CA (1) CA2602175C (no)
CY (1) CY1114075T1 (no)
DK (1) DK1865940T3 (no)
EA (2) EA017874B1 (no)
ES (1) ES2400582T3 (no)
HK (1) HK1111981A1 (no)
HR (1) HRP20130419T1 (no)
IL (2) IL186102A (no)
LV (1) LV13669B (no)
MX (1) MX2007011617A (no)
NO (2) NO340619B1 (no)
NZ (1) NZ561681A (no)
PL (1) PL1865940T3 (no)
PT (1) PT1865940E (no)
RS (1) RS52762B (no)
TW (1) TWI384982B (no)
WO (1) WO2006102243A2 (no)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
BRPI0609695A2 (pt) * 2005-03-21 2011-10-18 Applera Corp composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia
US8431733B2 (en) 2008-03-12 2013-04-30 Virobay, Inc. Process for the preparation of (3S)-3-amino-N-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
CN102264695B (zh) * 2008-11-13 2014-11-05 维罗贝股份有限公司 作为半胱氨酸蛋白酶抑制剂的含卤代烷基化合物
WO2010070615A1 (en) * 2008-12-19 2010-06-24 Medivir Uk Ltd Cysteine protease inhibitors
EA201200866A1 (ru) * 2009-12-10 2012-12-28 МЕДИВИР ЮКей ЛИМИТЕД Ингибиторы цистеиновых протеаз
BR112012028804A2 (pt) * 2010-06-16 2016-07-26 Medivir Uk Ltd novos inibidores de protease de catepsina s, uteis no tratamento de, por exemplo, distúrbios autoimunes, alergias e condições de dores crônicas
US8680152B2 (en) * 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
CN104039151A (zh) * 2011-06-17 2014-09-10 维罗贝股份有限公司 治疗中枢神经系统中小神经胶质细胞介导的神经元缺失的组织蛋白酶抑制剂
WO2018135659A1 (ja) 2017-01-23 2018-07-26 日本ケミファ株式会社 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
WO2020201572A1 (en) 2019-04-05 2020-10-08 Université De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
ZA811368B (en) 1980-03-24 1982-04-28 Genentech Inc Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator
US4551433A (en) 1981-05-18 1985-11-05 Genentech, Inc. Microbial hybrid promoters
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
EP0127839B1 (en) 1983-05-27 1992-07-15 THE TEXAS A&amp;M UNIVERSITY SYSTEM Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
US4745051A (en) 1983-05-27 1988-05-17 The Texas A&M University System Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
ZA848495B (en) 1984-01-31 1985-09-25 Idaho Res Found Production of polypeptides in insect cells
US4837148A (en) 1984-10-30 1989-06-06 Phillips Petroleum Company Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4929555A (en) 1987-10-19 1990-05-29 Phillips Petroleum Company Pichia transformation
EP0435911B1 (en) 1988-09-23 1996-03-13 Cetus Oncology Corporation Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
FR2649120B1 (fr) 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
GB2276169A (en) 1990-07-05 1994-09-21 Celltech Ltd Antibodies specific for carcinoembryonic antigen
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
US5650508A (en) * 1991-12-27 1997-07-22 Georgia Tech Research Corporation Peptide ketoamides
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
AU4544993A (en) * 1992-06-24 1994-01-24 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity
JP3599287B2 (ja) 1993-04-28 2004-12-08 三菱化学株式会社 スルホンアミド誘導体
JPH08208462A (ja) * 1994-11-24 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd カテプシンｌ阻害剤
US5846528A (en) 1996-01-18 1998-12-08 Avigen, Inc. Treating anemia using recombinant adeno-associated virus virions comprising an EPO DNA sequence
AU3447097A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for producing recombinant adenovirus
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
PL202226B1 (pl) 1997-11-05 2009-06-30 Novartis Ag Nitryl dipeptydowy, jego zastosowanie lecznicze i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
US6395897B1 (en) 1999-03-02 2002-05-28 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nitrile compounds useful as reversible inhibitors of #9 cathepsin 5
JP2002539192A (ja) 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
AU779177B2 (en) 1999-03-15 2005-01-13 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1218372B1 (en) 1999-09-13 2003-07-02 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Novel heterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6492362B1 (en) 1999-09-16 2002-12-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
US6576062B2 (en) 2000-01-06 2003-06-10 Tokyo Electron Limited Film forming apparatus and film forming method
AU779855B2 (en) 2000-01-06 2005-02-17 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2001068645A2 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
AU2002219397B2 (en) * 2001-01-17 2008-02-14 Grünenthal GmbH Inhibitors of cruzipain and other cysteine proteases
AU2002254099B2 (en) 2001-03-02 2006-07-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SE521652C2 (sv) 2001-03-15 2003-11-25 Canag Diagnostics Ab En skivepitelcellcancerrelaterad fusionsgen och motsvarande fusionsprotein
US6492662B2 (en) 2001-04-16 2002-12-10 Ibm Corporation T-RAM structure having dual vertical devices and method for fabricating the same
NZ528944A (en) 2001-06-01 2007-09-28 Axys Pharm Inc Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin S inhibitors
US20040259883A1 (en) 2001-09-14 2004-12-23 Hiroshi Sakashita Thiazolidine derivative and medicinal use thereof
CN1324008C (zh) * 2001-09-14 2007-07-04 安万特药物公司 作为组织蛋白酶抑制剂的新化合物和组合物
EP1434769A2 (en) 2001-10-02 2004-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003041649A2 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
PT1482924E (pt) 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
JP2006506326A (ja) 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤
US7101880B2 (en) 2002-06-24 2006-09-05 Schering Aktiengesellschaft Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
WO2004033445A1 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Merck Frosst Canada & Co. 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
US7326719B2 (en) 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
CA2526694A1 (en) 2003-06-04 2004-12-16 John W. Patterson Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
EP1660436A4 (en) 2003-08-27 2006-11-22 Merck Frosst Canada Ltd cathepsin inhibitors
JP2007505919A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物
SG146658A1 (en) 2003-09-18 2008-10-30 Schering Ag Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
RU2346943C2 (ru) 2003-10-24 2009-02-20 Авентис Фармасьютикалз Инк. Новые соединения и композиции в качестве ингибиторов катепсина
JP2007513972A (ja) 2003-12-11 2007-05-31 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド 低分子治療剤または生物製剤の投与によって引き起こされる免疫応答を治療するためのカテプシンｓインヒビターの使用
EP1697355A2 (en) 2003-12-23 2006-09-06 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP2007519744A (ja) 2004-01-30 2007-07-19 バイエル・シエーリング・ファーマ アクチエンゲゼルシャフト システインプロテアーゼインヒビターとしてのシリナン化合物。
CN101068783A (zh) 2004-09-17 2007-11-07 拜耳先灵制药有限公司 用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体
AR055283A1 (es) 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
US8163735B2 (en) * 2004-12-02 2012-04-24 Virobay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0609695A2 (pt) * 2005-03-21 2011-10-18 Applera Corp composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia
US20070038176A1 (en) 2005-07-05 2007-02-15 Jan Weber Medical devices with machined layers for controlled communications with underlying regions

Also Published As

Publication number Publication date
IL221395A0 (en) 2012-09-24
US20070021353A1 (en) 2007-01-25
EP1865940A2 (en) 2007-12-19
EP2511257A2 (en) 2012-10-17
CY1114075T1 (el) 2016-07-27
EP1865940A4 (en) 2010-03-17
US20100305331A1 (en) 2010-12-02
IL186102A0 (en) 2008-01-20
WO2006102243A2 (en) 2006-09-28
JP2008538212A (ja) 2008-10-16
KR20080007331A (ko) 2008-01-18
NO20075370L (no) 2007-12-19
US8450373B2 (en) 2013-05-28
EA200702030A1 (ru) 2008-02-28
PL1865940T3 (pl) 2013-06-28
EP2511257B1 (en) 2015-06-17
PT1865940E (pt) 2013-04-08
TWI384982B (zh) 2013-02-11
RS52762B (en) 2013-08-30
TW200700057A (en) 2007-01-01
NZ561681A (en) 2011-01-28
JP2012254985A (ja) 2012-12-27
US8013183B2 (en) 2011-09-06
US20120190714A1 (en) 2012-07-26
EP2511257A3 (en) 2013-01-09
IL221395A (en) 2014-05-28
EA017874B1 (ru) 2013-03-29
IL186102A (en) 2012-09-24
HK1111981A1 (en) 2008-08-22
AU2006227254B2 (en) 2011-09-01
KR101447897B1 (ko) 2014-10-07
JP5209466B2 (ja) 2013-06-12
HRP20130419T1 (en) 2013-06-30
US20090170909A1 (en) 2009-07-02
DK1865940T3 (da) 2013-03-04
CA2602175C (en) 2012-11-27
BRPI0609695A2 (pt) 2011-10-18
EA201201550A1 (ru) 2013-08-30
CA2602175A1 (en) 2006-09-28
WO2006102243A3 (en) 2007-04-19
US7696250B2 (en) 2010-04-13
ES2400582T3 (es) 2013-04-10
EP1865940B1 (en) 2013-02-13
AU2006227254A1 (en) 2006-09-28
MX2007011617A (es) 2008-03-13
LV13669B (en) 2008-06-20
NO340619B1 (no) 2017-05-15
US7488848B2 (en) 2009-02-10

Similar Documents

Publication Publication Date Title
NO20170371A1 (no) Alfa-ketoamid forbindelser som cystein protease inhibitorer
EP1663958B1 (en) Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US8013186B2 (en) Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US20140221478A1 (en) Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US20110281879A1 (en) Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
EP2079683B1 (en) Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
EP1819667B1 (en) Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
EP2262370A1 (en) Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors

Legal Events

Date Code Title Description
FC2A Withdrawal, rejection or dismissal of laid open patent application