TWI384982B - 作為半胱胺酸蛋白酶抑制劑的α-酮醯胺化合物 - Google Patents

作為半胱胺酸蛋白酶抑制劑的α-酮醯胺化合物 Download PDF

Info

Publication number
TWI384982B
TWI384982B TW095109438A TW95109438A TWI384982B TW I384982 B TWI384982 B TW I384982B TW 095109438 A TW095109438 A TW 095109438A TW 95109438 A TW95109438 A TW 95109438A TW I384982 B TWI384982 B TW I384982B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
compound
acid
hydrogen
alkyl
Prior art date
Application number
TW095109438A
Other languages
English (en)
Other versions
TW200700057A (en
Inventor
Michael Graupe
John O Link
Michael G Roepel
Original Assignee
Virobay Inc
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Virobay Inc filed Critical Virobay Inc
Publication of TW200700057A publication Critical patent/TW200700057A/zh
Application granted granted Critical
Publication of TWI384982B publication Critical patent/TWI384982B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
    • C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
    • C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C237/00—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups
    • C07C237/02—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
    • C07C237/20—Carboxylic acid amides, the carbon skeleton of the acid part being further substituted by amino groups having the carbon atoms of the carboxamide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton containing six-membered aromatic rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C275/00—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C275/04—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C275/06—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton
    • C07C275/16—Derivatives of urea, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atoms not being part of nitro or nitroso groups having nitrogen atoms of urea groups bound to acyclic carbon atoms of an acyclic and saturated carbon skeleton being further substituted by carboxyl groups
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/095—Sulfur, selenium, or tellurium compounds, e.g. thiols
    • A61K31/10—Sulfides; Sulfoxides; Sulfones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/16—Amides, e.g. hydroxamic acids
    • A61K31/165—Amides, e.g. hydroxamic acids having aromatic rings, e.g. colchicine, atenolol, progabide
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/02—Drugs for dermatological disorders for treating wounds, ulcers, burns, scars, keloids, or the like
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/02—Drugs for skeletal disorders for joint disorders, e.g. arthritis, arthrosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/04—Centrally acting analgesics, e.g. opioids
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P43/00—Drugs for specific purposes, not provided for in groups A61P1/00-A61P41/00
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/06—Drugs for disorders of the endocrine system of the anterior pituitary hormones, e.g. TSH, ACTH, FSH, LH, PRL, GH
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A61P5/16—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4 for decreasing, blocking or antagonising the activity of the thyroid hormones
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C271/00—Derivatives of carbamic acids, i.e. compounds containing any of the groups, the nitrogen atom not being part of nitro or nitroso groups
    • C07C271/06—Esters of carbamic acids
    • C07C271/08—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms
    • C07C271/10—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms
    • C07C271/22—Esters of carbamic acids having oxygen atoms of carbamate groups bound to acyclic carbon atoms with the nitrogen atoms of the carbamate groups bound to hydrogen atoms or to acyclic carbon atoms to carbon atoms of hydrocarbon radicals substituted by carboxyl groups
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
    • C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
    • C07D213/32—Sulfur atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
    • C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
    • C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Peptides Or Proteins (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)

Description

作為半胱胺酸蛋白酶抑制劑的α-酮醯胺化合物 相互參照的相關申請案
此申請案主張2005年3月21日所提出之暫時專利申請案案號60/663,970及2005年5月24日所提出之暫時專利申請案案號60/684,623的利益，二者皆以參考之方式併於本文。關於在聯邦贊助的研究或發展下所製得之發明的權利狀態不適用參考至“序列表列”、表格或提供在光碟上的電腦程式列出附件。
不適用
發明領域
本發明係關於一種作為半胱胺酸蛋白酶(特別是，組織蛋白酶B、K、L、F及S)抑制劑的化合物，因此其可有用地用來治療由這些蛋白酶所調節的疾病。本發明亦針對一種包含這些化合物的醫藥組合物及其製備方法。
 發明背景
半胱胺酸蛋白酶代表一種特徵為半胱胺酸殘基存在於該酶的催化位置中之肽酶。半胱胺酸蛋白酶與蛋白質的正常降解及加工相關。但是，半胱胺酸蛋白酶的異常活性(例如，由於表現性增加或提高活性)可具有病理學結果。在此考慮中，某些半胱胺酸蛋白酶與一些疾病狀態相關，其包括關節炎、原因未明原發性肌營養不良、發炎、腫瘤侵襲、腎絲球腎炎、瘧疾、牙周病、異染性腦白質營養不良症及其他。例如，已在腫瘤中發現到組織蛋白酶B的程度增加及該酵素之再分配，因此，已建議該酵素在腫瘤侵襲及轉移生長物上扮演一定的角色。此外，異常的組織蛋白酶B活性意味著在諸如下列疾病狀態下：類風濕性關節炎、骨關節炎、卡氏肺囊蟲(pneumocystis carinii)、急性胰臟炎、炎性呼吸道疾病及骨頭和關節疾病。
組織蛋白酶K在破骨細胞及破骨細胞相關的多核細胞中之顯著表現性及其高溶解膠原活性已建議，該酵素係與破骨細胞調節的骨吸收(因此，在骨頭異常上，諸如發生骨質疏鬆)相關。此外，組織蛋白酶K在肺中的表現性及其溶解彈性蛋白活性同樣建議，該酵素在肺病中扮演一定角色。
組織蛋白酶L意味著在正常的溶酶體蛋白質水解下和在一些疾病狀態(包括(但不限於)黑色瘤轉移)下。組織蛋白酶S意味著在阿茲海默氏(Alzheimer’s)病及某些自體免疫疾病下，其包括(但不限於)幼年發病型糖尿病、多發性硬化、尋常天疱瘡、格雷夫司氏(Graves’)病、重肌無力症、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎、神經性的疼痛及橋本氏(Hashimoto’s)甲狀腺炎。此外，組織蛋白酶S意味著在過敏性疾病下，其包括(但不限於)氣喘；及在同種免疫性反應下，包括(但不限於)器官移植物或組織移植物之排斥。
考慮到此些已了解為半胱胺酸蛋白酶活性之增加將促成該疾病的病理學及/或症候學之疾病，能抑制此種類的酵素之活性的分子(特別是可抑制組織蛋白酶B、K、L、F及/或S的分子)將可因此有用地作為治療藥物。
 發明概要
在一個觀點中，本發明係關於一種式(I)之化合物： 其中：R1 為氫或烷基；R2 為環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其可選擇性經一或二個各自獨立地選自於烷基、烷氧基或鹵基的取代基取代；R3 為氫、烷基或烷氧基烷基；R4 為烷基；或R3 及R4 與它們連接的碳原子一起形成一伸環烷基，其可選擇性經一至四個氟取代；或一雜環伸烷基，其可選擇性經烷基、烷氧基烷基、羥烷基、醯基、環烷基、環烷基烷基或鹵烷基取代；R5 為烷基；選擇性經環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基取代的鹵烷基；環烷基烷基、芳烷基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、－(伸烷基)－X－R9 (其中X為－O－、－S－、－SO－、－SO2 －、－CONH－、－NHCO－或－NHSO2 －，及R9 為烷基、鹵烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基)、或－(伸烷基)－X1 －(伸鹵烷基)－R1 0 (其中X1 為－O－、－S－、－SO－、－SO2 －、－CONH－、－NHCO－或-NHSO2 -，及R10 為環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)，其中在R5 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個Ra (其可各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、氰基、鹵基、羧基或烷氧基羰基)取代；或其可選擇性經一或二個Rb (其可各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基或烷氧基羰基)及一個Rc (其可選自於羥烷基、烷氧基烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、醯基、醯基烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、雜環烷氧基羰基、環烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷氧基、雜芳烷氧基、胺基羰基、胺基磺醯基或-SO2 R11 (其中R11 為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基))取代；再者，在Rc 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個Rd (其可各自獨立地選自於烷基、烷基磺醯基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基或鹵基)取代；R6 為鹵烷基；R7 為氫、烷基或鹵烷基；及R8 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、經由碳原子連接的雜環烷基，其中在R8 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個Re (其可各自獨立地選自於烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷基羰基、烷氧基羰基、羧基、氰基、烷基磺醯基、烷基磺醯基胺基、胺基羰基或胺基磺醯基)取代；或 其醫藥上可接受的鹽。
在第二觀點中，本發明係關於一種醫藥組合物，其包含一式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，且與一或更多種合適的賦形劑混合。
在第三觀點中，本發明係關於一種治療動物其由半胱胺酸蛋白酶(特別是組織蛋白酶S)所調節的疾病之方法，該方法包括將一醫藥組合物給藥至該動物，其中該組合物包含一治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽，且與一或多種合適的賦形劑混合。
在第四觀點中，本發明係關於一種式(I)之化合物的製備方法。
在第五觀點中，本發明係關於一種治療正在接受一治療(其中該治療會在該患者中造成一免疫反應，且為有害的免疫反應較佳)的患者之方法，其包括將式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至該患者。該免疫反應由MHC種類II分子調節較佳。本發明之化合物可在治療前、同步或治療後給藥。該治療包括以一生物製劑來治療較佳。該治療包括以一小分子治療較佳。
該生物製劑為一蛋白質較佳，抗體較佳，單株抗體更佳。該生物製劑為瑞米卡狄(Remicade)®、瑞發克托(Refacto)®、瑞飛隆(Referon)-A®、因子VIII、因子VII、貝它誰隆(Betaseron)®、依破軍(Epogen)®、英布雷爾(Enbrel)®、干擾素貝他(Interferon beta)、波塔克斯(Botox)®、法布拉染(Fabrazyme)®、愛爾思帕(Elspar)®、 誰瑞染(Cerezyme)®、麥歐布拉克(Myobloc)®、阿杜拉染(Aldurazyme)®、維魯馬(Verluma)®、干擾素愛發(Interferon alpha)、虎米拉(Humira)®、阿蘭尼斯普(Aranesp)®、日伐林(Zevalin)®或OKT3更佳。
該治療包括使用肝素、低分子量肝素、普魯卡因醯胺或肼酞較佳。
在第六觀點中，本發明係關於一種治療動物之免疫反應(其由於將一生物製劑給藥至該動物而造成)的方法，其包括將一治療有效量的式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至需要此治療之動物。
在第七觀點中，本發明係關於一種進行一生物製劑的臨床試驗之方法，其包括將一式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽與該生物製劑一起給藥至一參與該臨床試驗之個體。
在第八觀點中，本發明係關於一種預防治療一患者的方法，其讓該患者進行一給藥生物製劑與式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽之治療，以治療在該患者中由該生物製劑所造成的免疫反應。
在第九觀點中，本發明係關於一種決定一生物製劑在動物中的功效減低(由於由該生物製劑所造成之免疫反應)之方法，其包括於式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽存在及缺乏下將該生物製劑給藥至該動物。
在第十觀點中，本發明係關於一種改善一生物製劑在動物中的功效之方法，其包括將該生物製劑與一式(I)之化 合物或其醫藥上可接受的鹽給藥至該動物。
在第十一觀點中，本發明係關於一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其可使用來製造一藥劑。使用該藥劑來治療由組織蛋白酶S所調節的疾病較佳。
在第十二觀點中，本發明係關於一種式(I)之化合物或其醫藥上可接受的鹽之用途，其可使用來製造一能與一生物製劑組合著治療的藥劑，其中本發明之化合物可治療由該生物製劑所造成的免疫反應。在給藥該生物藥劑之前，給藥本發明之化合物較佳。本發明之化合物伴隨著該生物藥劑給藥較佳。在給藥該生物藥劑後，給藥本發明之化合物較佳。
 較佳實施例之詳細說明 定義：
對此申請案之目的來說，除非其它方面有所描述，否則下列定義出在本專利說明書及申請專利範圍中所使用的名稱，且其具有下列意義。
“脂環族”意謂著一特徵為碳原子以一封閉的非芳香族環結構安排之部分，例如，如定義於本文的環烷基及雜環烷基環。
“烷基”由其自身表示意謂著一直鏈或分枝、包含一至八個碳原子的飽和脂肪族基團，除非其它方面有所指出，否則該烷基例如包括甲基、乙基、丙基、異丙基、丁基、二級丁基、異丁基、三級丁基及其類似物。
除非其它方面有所指出，否則“伸烷基”意謂著一直鏈或分枝、具有一至六個碳原子數的飽和脂肪族二價基團，例如，亞甲基(-CH2 -)、伸乙基(-CH2 CH2 -)、三亞甲基(-CH2 CH2 CH2 -)、四亞甲基(-CH2 CH2 CH2 CH2 -)、2-甲基四亞甲基(-CH2 CH(CH3 )CH2 CH2 -)、五亞甲基(-CH2 CH2 CH2 CH2 CH2 -)及其類似物，“烷基磺醯基”意謂著-SO2 R基團，其中R為如於本文中所定義的烷基，例如甲基磺醯基、乙基磺醯基及其類似物。
“烷基磺醯基胺基”意謂著-NHSO2 R基團，其中R為如於本文中所定義的烷基，例如甲基磺醯基胺基、乙基磺醯基胺基及其類似物。
“烷氧基”指為-OR基團，其中R為如上述所定義的烷基，例如甲氧基、乙氧基及其類似物。
“烷氧基烷基”意謂著一至六個碳原子的線性單價烴基團或三至六個碳的分枝單價烴基團，其可經至少一個如上述定義之烷氧基(一或二個烷氧基較佳)取代，例如2-甲氧基-乙基、1-、2-或3-甲氧基丙基、2-乙氧基乙基及其類似物。
“烷氧基羰基”指為-C(O)OR基團，其中R為如上述所定義之烷基，例如甲氧基羰基、乙氧基羰基及其類似物。
“胺烷基”意謂著如於本文中所定義之一至六個碳原子的線性單價烴基團或三至六個碳的分枝單價烴基團，其可經至少一個(一或二個較佳)-NRR’取代，其中R為氫、烷基、醯基、羥烷基、烷氧基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，及R’為氫、烷基、羥烷基、烷氧 基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基烷基、環烷基、環烷基烷基、胺基羰基或胺基磺醯基，其可例如為胺基甲基、甲基胺基乙基、二甲基胺基乙基、1,3-二胺基丙基、乙醯基胺基丙基及其類似物。
“醯基”指為-COR基團，其中R為如於本文中所定義的氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環烷基，其可例如為甲醯基、乙醯基、三氟乙醯基、苄醯基、哌-1-基羰基及其類似物。當R為烷基時，其在此申請案中指為烷基羰基。
“醯基烷基”意謂著一至六個碳原子的線性單價烴基團或三至六個碳的分枝單價烴基團，其可經至少一個(一或二個較佳)如於本文中所定義的醯基取代，其可例如為甲基羰基甲基、苄醯基乙基、哌啶-1-基羰基甲基或乙基及其類似物。
“胺基羰基”意謂著-CONRR’基團，其中R及R’各自獨立地選自於氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環烷基烷基；或R及R’可與它們所連接的氮原子一起形成如於本文中所定義之雜環胺基。
“胺基磺醯基”意謂著-SO2 NRR’基團，其中R及R’各自獨立地選自於氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環烷基烷基；或R及R’與它們所連接的氮原子一起形成如於本文中所定義之雜環胺基。
“動物”包括人類、非人類哺乳動物(例如，狗、貓、兔、牛、馬、羊、山羊、豬、鹿及其類似動物)及非哺乳動物(例如，鳥類及其類似動物)。
“芳香族”指為該構成原子將構成一不飽和的環系統之部分，在該環系統中的全部原子皆呈sp2混成且π電子總數等於4n＋2。
“芳基”指為包含6至10個環碳原子的單環或并合的雙環組合，其中每個環皆為芳香族，例如苯基或萘基。
“芳氧基”指為－O－R基團，其中R為如上述所定義的芳基，例如苯氧基、萘氧基及其類似物。
“芳氧基羰基”指為－C(O)OR基團，其中R為如上述所定義的芳基，例如苯氧基羰基、萘氧基羰基及其類似物。
“芳烷基”指為－(伸烷基)－R基團，其中R為如上述所定義的芳基，例如苄基、苯乙基及其類似物。
“芳烷氧基”指為－O－R基團，其中R為如上述所定義之芳烷基，例如苄氧基、苯乙氧基及其類似物。
“芳烷氧基羰基”指為－C(O)OR基團，其中R為如上述所定義之芳烷基，例如苄氧基羰基、苯乙氧基羰基及其類似物。
“生物製劑”意謂著一原始來自活的有機體可用來治療或管理疾病之藥物。其實例包括(但不限於)蛋白質(重組及血漿衍生出)、單株或多株、人化或老鼠抗體、毒素、荷爾蒙及其類似物。現在，可獲得用來治療多種疾病的生物製劑，諸如癌、類風濕性關節炎及血友病。
“羧基”指為－C(O)OH基團。
“環烷基”指為一包含三至八個環碳原子的單價飽和單環，例如環丙基、環丁基、環戊基、環己基及其類似物。
“環烷基烷基”指為－(伸烷基)－R基團，其中R為如上述所定義的環烷基，其可例如為環丙基甲基、環丁基乙基、環丁基甲基及其類似物。
“環烷氧基羰基”指為－C(O)OR基團，其中R為如上述所定義的環烷基，其可例如為環丙氧基羰基、環戊氧基羰基及其類似物。
“伸環烷基”指為包含三至八個環碳原子的二價飽和單環。例如，“R3 及R4 一起與R1 及R2 二者所連接的碳原子形成伸環烷基”之例子包括(但不限於)下列：,及其類似物
“疾病”特別包括動物的任何不健康症狀或其部分，且包括施加至動物之醫療或獸醫治療所造成或發生的不健康症狀，即，此治療之“副作用”。
“衍生出”意謂著一可經追溯出的類似藥劑。
“有害的免疫反應”意謂著一將防止患者有效治療或將在患者中造成疾病的免疫反應。至於實例，將一老鼠抗體給藥至患者作為治療或診斷劑會造成產生人類抗鼠抗體，其將防止或干擾隨後的治療。抗體形成對純鼠單株之發生率可超過70%。(參見卡遮愛里(Khazaeli)M.B.等人，J.Immunother. 1994，15 ，pp 42－52；狄爾門(Dillman)R.O.等人，Cancer Biother. 1994，9 ，pp 17－28；及潤絲伯格(Reinsberg)，J.Hybridoma. 1995，14 ，pp 205－208)。其它會提供有害的免疫反應之熟知的藥劑實例有凝血因子，諸如因子VIII。當將其給藥至血友病A患者時，因子VIII可恢復血液凝塊的能力。雖然因子VIII為一人類蛋白質，但當在其血液中不存在內生性因子VIII時，此因子將因此顯露出如為一外來抗原(對該免疫系統來說)，故其仍然會在血友病者中引出免疫反應。大約29－33%的新患者將產生會黏結及中和該治療性給藥因子VIII之抗體(參見魯雪(Lusher)J.M.Semin Thromb Hemost. 2002，28(3)，pp 273－276)。這些中和抗體需要給藥較大量的因子VIII(一種昂貴的治療攝藥法)，以維持正常的凝血參數，而引發免疫耐受性(參見布里葉特(Briet)E等人，Adv.Exp.Med.Bio. 2001，489 ，pp89－97)。另一個免疫性實例為腺病毒載體。反錄病毒療法尚待實驗且具有限的用途。理由之一為施加治療性病毒時，其會產生一能阻斷任何在隨後給藥相同或類似病毒時之免疫反應(參見憶萍顏(Yiping Yang)等人，J.of Virology. ，1995，69 ，pp 2004－2015)。此保証該反錄病毒療法必需以蛋白質的短暫表現性或病毒的序列直接併入宿主基因組為準。所針對的研究已鑑別出已由宿主抗體所識別之多重病毒中和抗原決定部位(參見哈內(Hanne)，加黑瑞－西加得(Gahery－Segard)等人，J.of Virology. ，1998 72，pp 2388－2397)，已建議病毒改質將不足以克服此妨礙。本發明將促使腺病毒治療可具有重覆施加用途之方法。另一個能引出中和抗體之免疫性藥劑實例為相當熟知的化粧品藥劑波塔克斯。可從梭狀肉毒桿菌(Clostridium botulinum)之發酵作用中純化出肉毒桿菌毒素蛋白質。除了化粧品應用外，其可作為使用於肌肉病症(諸如，痙攣性斜頸)的治療藥物。在重覆曝露後，患者會對該毒素產生一中和抗體，此將造成功效減低(參見柏克林(Birklein)F.等人，Ann Neurol. 2002，52 ，pp 68－73；及羅林克(Rollnik)J.D.等人，Neurol.Clin.Neurophysiol. 2001，2001(3)，pp 2－4)。“有害的免疫反應”亦包括由治療藥物所造成的疾病。此特定的實例有因應以重組人類紅血球生成素(EPO)治療之免疫反應。使用紅血球生成素來刺激紅血球生長及恢復已接受化學療法或透析患者之紅血球數。小百分比的患者會發展出對EPO之抗體，此隨後將不對治療性給藥的EPO及其自身的內生性EPO二者反應(參見卡沙戴佛(Casadevall)N.等人，NEJM. 2002，346，pp 469－475)。它們會感染一紅血球製造將強烈減少之單純紅血球再生不良病症(參見爵匈(Gershon)S.K.等人，NEJM. 2002，346 ，pp 1584－1586)。若未處理的話，此EPO治療的併發症會致死。另一個特定的實例為老鼠抗體，OKT3(又稱為，奧素健體(Orthoclone))，一種導向經活化的T－細胞之CD－3區段的單株抗體。在臨床試驗中，20－40%給藥OKT3的患者會對該治療產生抗體。這些抗體(除了中和治療外)亦會刺激一強的宿主免疫反應。該免疫反應足夠強烈，使得特別限制患有高人類抗老鼠抗體滴定量的患者其食用該藥物(參見奧素健體封裝標籤)。最後實例為人類抗體治療。虎米拉為一種針對對抗TNF的單株抗體，且其使用來治療類風濕性關節炎患者。當單獨採用時，~12%的患者會發展出中和抗體，此外，小百分比已提供該藥物的患者亦會感染一全身性紅斑狼瘡似的症狀，其為一由藥物所引發之IgG調節的免疫反應(參見虎米拉封裝標籤)。
另一個“有害的免疫反應”實例為一對小分子藥物之宿主反應。已由熟知此技藝之人士所熟知，某些化學結構將與宿主蛋白質結合，以刺激免疫識別(參見Ju.C.等人，2002.現代藥物新陳代謝3(Current Drug Metabolism 3) ，pp 367－377；及金伯(Kimber)I.等人，2002，毒理病理學30(Toxicologic Pathology 30) ，pp 54－58)。 這些宿主反應的實質部分經IgG調節。經IgG調節之特定的“有害免疫反應”包括：溶血性貧血、史帝芬－強森(Steven－Johnson)症候群及藥物引發的狼瘡。
“鹵基”指為氟、氯、溴或碘。
“鹵烷基”指為如上述所定義的烷基，其經一或多個(例如，1至13，而1至7個較佳)“鹵基”原子(就在此申請案中所定義之名稱而論)取代。該鹵烷基包括單鹵烷基、二鹵烷基、三鹵烷基、全鹵烷基及其類似物，例如氯甲基、二氯甲基、二氟甲基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、全氟乙基、2,2,2－三氟－1,1－二氯乙基及其類似物。
“伸鹵烷基”意謂著如上述所定義的伸烷基，其中在該伸烷基鏈中之一至四個(一或二個較佳)氫原子已由氟原子置換。
“鹵烷氧基”指為－OR基團，其中R為如上述所定義的鹵烷基，例如三氟甲氧基、2,2,2－三氟乙氧基、二氟甲氧基及其類似物。
“雜芳基”如為一5至10個環原子的芳香族單環或雙環部分之基團或基團部分，其中該一或多個(一、二或三個較佳)環原子選自於氮、氧或硫，剩餘的環原子為碳。典型的雜芳基環包括(但不限於)吡咯基、呋喃基、噻吩基、唑基、異唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶基、嘧啶基、吡基、噠基、吲哚基、苯并呋喃基、苯并噻吩基、苯并咪唑基、喹喏啉基、異喹喏啉基、喹唑啉基、喹啉基、吡唑基及其類似物。
“雜芳氧基”指為－O－R基團，其中R為如上述所定義的雜芳基，例如呋喃氧基、吡啶氧基、吲哚氧基及其類似物。
“雜芳氧基羰基”指為－C(O)O－R基團，其中R為如上述所定義的雜芳基，例如吡啶氧基羰基、嘧啶氧基羰基及其類似物。
“雜芳烷基”指為－(伸烷基)－R基團，其中R為如上述所定義的雜芳基，例如吡啶基甲基、1－或2－呋喃基乙基、咪唑基甲基及其類似物。
“雜芳烷氧基”指為－O－R基團，其中R為如上述所定義的雜芳烷基，例如吡啶基甲氧基、呋喃基乙氧基及其類似物。
“雜芳烷氧基羰基”指為－C(O)O－R基團，其中R為如上述所定義的雜芳烷基，例如吡啶基甲氧基羰基、嘧啶基甲氧基羰基及其類似物。
“雜環烷基”指為一飽和或部分不飽和的單或雙環之4、5或6個碳環原子的基團，其中該一或多個(一、二或三個較佳)環碳原子由選自於－N＝、－N－、－O－、－S－、－SO－或－S(O)2 －的雜原子置換，且該一或二個環碳原子可進一步選擇性由酮基(－CO－)置換。該雜環烷基環可選擇性并合至如於本文中所定義的環烷基、芳基或雜芳基環。典型實例包括(但不限於)咪唑啶基、嗎福啉基、硫嗎福啉基、硫嗎福啉基－1－氧化物、硫嗎福啉基－1,1－二氧化物、四氫呋喃基、四氫哌喃基、四氫噻哌喃基、1－側氧－四氫噻哌喃基、1,1－二側氧四硫－哌喃基、吲哚啉基、哌基、哌啶基、吡咯啶基、吡咯啉基、啶基、3,4－二氫異喹喏啉基、二氫吲哚基及其類似物。
當該雜環烷基包含至少一個氮環原子時，其於本文中指為“雜環胺基”且為如上述所定義的雜環烷基之次小組。
“雜環伸烷基”指為如在此申請案中所定義的二價雜環基，例如，“R3 及R4 一起與R3 及R4 二者所連接的碳原子形成一雜環基伸烷基”的例子包括(但不限於)下列：
其中R為一在發明概述中所定義的取代基。
“雜環烷基烷基”指為－(伸烷基)－R基團，其中R為如上述所定義的雜環烷基，例如吡咯啶基甲基、四氫呋喃基乙基、吡啶基甲基哌啶基甲基及其類似物。
“雜環烷氧基羰基”指為－C(O)OR基團，其中R為如上述所定義的雜環烷基，例如吡啶氧基羰基、嘧啶氧基羰基及其類似物。
“羥基”意謂著－OH基團。除非其它方面有所指出，否則本發明之包含羥基的化合物包括其保護衍生物。羥基部分的合適保護基團包括苄基及其類似物。
“羥烷基”意謂著一至六個碳原子的線性單價烴基團或三至六個碳的分枝單價烴基團，其經一或二個羥基取代，其限制條件為若存在二個羥基時，它們二者不在相同碳原子上。典型的實例包括(但不限於)羥甲基、2－羥乙基、2－羥丙基、3－羥丙基、1－(羥甲基)－2－甲基丙基、2－羥丁基、3－羥丁基、4－羥丁基、2,3－二羥基丙基、1－(羥甲基)－2－羥乙基、2,3－二羥基丁基、3,4－二羥基丁基及2－(羥甲基)－3－羥丙基，而2－羥乙基、2,3－二羥基丙基及1－(羥甲基)－2－羥乙基較佳。
“異構物”意謂著具有相同分子式，但是本質或其原子鍵結順序或其原子在空間中的排列不同之式(I)的化合物。其原子在空間中的排列不同之異構物稱為“立體異構物”。彼此未呈鏡像的立體異構物稱為“非鏡像異構物”，而呈不可重疊的鏡像之立體異構物稱為“鏡像物”或有時稱為“光學異構物”。鍵結至四個不同取代基的碳原子稱為“對掌中心”。具有一個對掌中心的化合物具有二個相反對掌性之鏡像物形式時，此稱為“外消旋混合物”。具有多於一個對掌中心的化合物具有2n － 1 個鏡像物對，其中n為對掌中心的數目。具有多於一個對掌中心的化合物可存在如為各別的非鏡像異構物或如為非鏡像異構物之混合物(稱為“非鏡像異構混合物”)。當存在一個對掌中心時，立體異構物可由該對掌中心的絕對組態指出特徵。絕對組態指為接附至該對掌中心的取代基之空間排列。鏡像物可由其對掌中心的絕對組態指出特徵，且可由坎(Cahn)、英勾得(Ingold)及普利洛格(Prelog)之R－及S－定序規則來描述。立體化學的命名法慣例、立體化學之決定方法及立體異構物之分離已在技藝中相當熟知(例如，參見“高等有機化學”，第4版，馬趣(March)，傑瑞(Jerry)，約翰威利及桑斯(John Wiley & Sons)，紐約，1992)。經了解，在此申請案中，使用來描述式(I)之化合物的名稱及說明意欲包含全部可能的立體異構物。
“可選擇的”或“選擇性”或“可”意謂著隨後所描述的事件或情況可或可不發生，且該描述包括該事件或情況發生的例子及不發生的例子。例如，措辭“其中在Ra 中的芳香環可選擇性經一或二個各自獨立地選自於烷基的取代基取代”意謂著該芳香環可或可不經落在本發明的範圍內之烷基取代。
本發明亦包括式(I)之化合物的N－氧化物衍生物。N－氧化物衍生物意謂著一式(I)之化合物，其中氮原子呈氧化狀態(即，N→O)(例如，吡啶N－氧化物)，且其擁有想要的藥理學活性。
疾病的“病理學”意謂著該疾病之基本本質、原因及發展和產生自該疾病過程的結構及機能變化。
“醫藥上可接受的”意謂著其可有用地製備一通常安全、無毒且非生物學亦非不想要的醫藥組合物，其包括獸醫用途和人類醫藥用途可接受。
“醫藥上可接受的鹽”意謂著式(I)之化合物的鹽，其如上述所定義般為醫藥上可接受且其擁有想要的藥物學活性。此鹽包括以無機酸形成的酸加成鹽，諸如氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸及其類似物；或可以有機酸形成，諸如醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰－(4－羥基苄醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、1,2－乙烷二磺酸、2－羥基－乙烷磺酸、苯磺酸、對－氯苯磺酸、2－萘磺酸、對－甲苯磺酸、樟腦磺酸、4－甲基雙環[2.2.2]辛－2－烯－1－羧酸、葡庚酸、4,4’－亞甲基雙(3－羥基－2－烯－1－羧酸)、3－苯基丙酸、三甲基醋酸、三級丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸及其類似物。
醫藥上可接受的鹽亦包括鹼加成鹽，其可在當所存在的酸性質子能與無機或有機鹼反應時形成。可接受的無機鹼包括氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁及氫氧化鈣。可接受的有機鹼包括乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺、N－甲基葡萄糖胺及其類似物。
本發明亦包括式(I)之化合物的前藥體。前藥體意謂著一可藉由新陳代謝方法(例如，藉由水解)活體內轉換成式(I)之化合物的化合物。例如，含羥基的式(I)之化合物的酯可藉由活體內水解轉換成母分子。再者，含羧基的式(I)之化合物的酯可藉由活體內水解轉換成母分子。合適的含羥基之式(I)的化合物之酯有例如醋酸酯、檸檬酸酯、乳酸酯、酒石酸酯、丙二酸酯、草酸酯、水楊酸酯、丙酸酯、琥珀酸酯、反丁烯二酸酯、順丁烯二酸酯、亞甲基－雙－β－羥基萘甲酸酯、龍膽酸酯、羥基乙磺酸酯、二－對－甲苯醯基酒石酸酯、甲基磺酸酯、乙烷磺酸酯、苯磺酸酯、對－甲苯磺酸酯、環己基胺基磺酸酯及奎尼酸酯。合適的含羧基之式(I)的化合物之酯有例如由連韋伯(Leinweber)F.J.於Drug Metab.Res. ，1987，18 ，第379頁中所描述的那些。特別有用的含羥基之式(I)的化合物之酯種類可從選自於由邦德加德(Bundgaard)等人所描述的那些酸部分(J.Med.Chem. ，1989，32 ，pp 2503－2507)來形成，且包括經取代的(胺基甲基)－苯甲酸酯，例如，二烷基胺基－甲基苯甲酸酯，其中該二個烷基可連結在一起及/或由氧原子或由選擇性經取代的氮原子岔斷，例如經烷基化的氮原子，更特別是(嗎福啉基－甲基)苯甲酸酯類(例如3－或4－(嗎福啉基甲基)－苯甲酸酯)及(4－烷基哌－1－基)苯甲酸酯類(例如3－或4－(4－烷基哌－1－基)苯甲酸酯)。
“保護衍生物”意謂著一式(I)之化合物的衍生物，其反應性位置由保護基團所阻斷。式(I)之化合物的保護衍生物可在式(I)之化合物的製備中有用，或它們本身可為活性組織蛋白酶S抑制劑。合適的保護基團之綜合表列可在T.W.格啉尼(Greene)之有機合成的保護基團(Protective Groups in Organic Synthesis) (第3版，約翰威利&桑斯有限公司，1999)中發現。
“治療有效量”意謂著當將該量給藥至動物用來治療疾病時，其足以對該疾病達成此治療。
“治療”或“治療中”意謂著本發明之化合物的任何給藥且包括：(1)預防易受疾病感染但是不更歷經或顯示出該疾病之病理學或症候學的動物其發生疾病；(2)抑制已歷經或顯示出疾病的病理學或症候學之動物的疾病(即，遏制病理學及/或症候學進一步發展)；或(3)改善已歷經或顯示出疾病的病理學或症候學之動物的疾病(即，逆轉該病理學及/或症候學)。
關於組合著治療(即，與生物製劑使用)的“治療”或“治療中”意謂著本發明之化合物的任何給藥，且包括：(1)預防易受免疫反應感染但是不更歷經或顯示出免疫反應之病理學或症候學的動物其發生免疫反應；(2)抑制已歷經或顯示出免疫反應的病理學或症候學之動物的免疫反應(即，遏制病理學及/或症候學進一步發展)；或(3)改善已歷經或顯示出免疫反應之病理學或症候學的動物之免疫反應，即，可減低程度或嚴重性、或其範圍或週期、該免疫反應的明顯表現或逆轉病理學及/或症候學(例如，藉由MHC種類II分子減低抗原胜肽的黏結及表現)、減低T－細胞及B－細胞活化、減少體液及細胞調節的反應；及如合適於該特別的免疫反應時，可減低發炎、充血、疼痛、壞死、減低生物藥劑的功效損失及其類似性質)。
在式(I)之化合物的R5 之定義中，措辭“其中在R5 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基或鹵基的Ra 取代；或可選擇性經一或二個各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基或烷氧基羰基的Rb 及一個選自於羥烷基、烷氧基烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、......的Rc 取代”意謂著在R5 範圍內之全部芳香族及脂環族環(不論直接或間接連接，例如，R5 可為環烷基烷基、－伸烷基－X－R9 (其中X如在發明概述中所定義及R9 為芳基、芳烷基等等))，可選擇性經Ra 或Rb 與Rc 或Rc 單獨取代。
較佳具體實施例
I.在發明概述中所提出的最寬廣範圍內之某些式(I)的化合物較佳。例如：(A)化合物的較佳基團為其中：R1 為氫或甲基，而氫較佳；R2 為環丙基、1－苯基乙基[－CH(C6 H5 )CH3 ]或1H－吡唑－5－基，而環丙基較佳。
(1)在上述的較佳基團(A)及包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R3 為氫及R4 為烷基(甲基、乙基、丙基或丁基較佳)，R4 為乙基或丙基更佳。
(2)在上述的較佳基團(A)及包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R3 為烷基(甲基或乙基較佳)及R4 為烷基(甲基、乙基、丙基或丁基較佳)，R4 為甲基更佳。R3 及R4 為甲基較佳。
(3)在上述的較佳基團(A)及包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R3 及R4 與它們所連接的碳原子一起形成一伸環烷基，較佳為伸環丙基、伸環戊基或伸環己基，而伸環丙基更佳。
(4)在上述的較佳基團(A)及包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R3 及R4 與它們所連接的碳原子一起形成在氮原子處經乙基、2,2,2－三氟乙基或環丙基取代的哌啶－4－基、四氫哌喃－4－基、四氫噻哌喃－4－基或1,1－二側氧四氫噻哌喃－4－基。
(i)在上述的較佳基團(A)及A(1－4)與包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R6 為鹵烷基(二氟甲基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基、1,1,2,2,2－五氟乙基、1,1,2,2,3,3,3－七氟丙基較佳)及R7 與R8 為氫。
(ii)在上述的較佳基團(A)及A(1－4)與包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R6 為鹵烷基(二氟甲基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基或1,1,2,2,2－五氟乙基較佳)，R7 為鹵烷基(三氟甲基、2,2,2－三氟乙基或1,1,2,2,2－五氟乙基較佳)及R8 為氫。
(iii)在上述的較佳基團(A)及A(1－4)與包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R6 為鹵烷基(二氟甲基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基或1,1,2,2,2－五氟乙基較佳)、R7 為烷基(甲基、乙基或丙基較佳)及R8 為氫。
(iv)在上述的較佳基團(A)及A(1－4)與包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R6 為鹵烷基(二氟甲基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基或1,1,2,2,2－五氟乙基較佳)、R7 為鹵烷基(三氟甲基或2,2,2－三氟乙基較佳)及R8 為選擇性經一、二或三個Re 取代的芳基。R8 為苯基、4－氟苯基、2,3－、2,4－、2,5－、2,6－、3,4－或3,5－二氟苯基較佳。R6 及R7 為三氟甲基及R8 為苯基、4－氟苯基、2,3－、2,4－、2,5－、2,6－、3,4－或3,5－二氟苯基更佳。
(iv)在上述的較佳基團(A)及A(1－4)及包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R6 為鹵烷基(二氟甲基、三氟甲基、2,2,2－三氟乙基或1,1,2,2,3－五氟乙基較佳)、R7 為烷基(甲基或乙基較佳地)及R8 為選擇性經一、二或三個Re 取代的芳基。R8 為苯基、4－氟苯基、2,3－、2,4－、2,5－、2,6－、3,4－或3,5－二氟苯基較佳。R6 為三氟甲基、R7 為甲基及R8 為苯基、4－氟苯基、2,3－、2,4－、2,5－、2,6－、3,4－或3,5－二氟苯基更佳。
(v)在上述的較佳基團(A)及A(1－4)與包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R6 為鹵烷基(三氟甲基、二氟甲基、2,2,2－三氟乙基或1,1,2,2,2－五氟乙基較佳)、R7 為氫及R8 為選擇性經一、二或三個Re 取代的芳基。R8 為苯基、4－氟苯基、2,3－、2,4－、2,5－、2,6－、3,4－或3,5－二氟苯基較佳。R6 為三氟甲基及R8 為苯基、4－氟苯基、2,3－、2,4－、2,5－、2,6－、3,4－或3,5－二氟苯基(2,4－二氟苯基較佳)更佳。
(vi)在上述的較佳基團(A)及A(1－4)與包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R6 為鹵烷基(三氟甲基、2,2,2－三氟乙基或1,1,2,2,2－五氟乙基較佳)、R7 為鹵烷基(三氟甲基或2,2,2－三氟乙基較佳)及R8 為選擇性經取代以一、二或三個Re 雜芳基。R8 為選擇性經一或二個甲基取代的吲哚－5－基、苯并唑－5－基、噻吩－3－基、噻吩－2－基、呋喃－2－基、吡啶－4－基、吡啶－3－基、吡啶－2－基、咪唑－5－基、嘧啶－2－基、吡－2－基、嘧啶－5－基、嘧啶－4－基、噠－4－基、異唑－4－基、咪唑－2－基、[1.2.3]噻二唑－4－基、咪唑－4－基、吡唑－4－基、噻唑－2－基、吡唑－4－基、吡咯－2－基、吡咯－3－基、噻唑4－基、噻唑－5－基較佳。
(vii)在上述的較佳基團(A)及A(1－4)及包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R6 為鹵烷基(三氟甲基、2,2,2－三氟乙基或1,1,2,2,2－五氟乙基較佳)、R7 為烷基(甲基或乙基較佳)及R8 為選擇性經一、二或三個Re 取代的雜芳基。R8 為選擇性經一或二個甲基取代的吲哚－5－基、苯并唑－5－基、噻吩－3－基、噻吩－2－基、呋喃－2－基、吡啶－4－基、吡啶－3－基、吡啶－2－基、咪唑－5－基、嘧啶－2－基、吡－2－基、嘧啶－5－基、嘧啶－4－基、噠－4－基、異唑－4－基、咪唑－2－基、[1.2.3]噻二唑－4－基、咪唑－4－基、吡唑－4－基、噻唑－2－基、吡唑－4－基、吡咯－2－基、吡咯－3－基、噻唑－4－基、噻唑－5－基較佳。
(viii)在上述的較佳基團(A)及A(1－4)及包含在其中的更佳基團內，該化合物的更佳基團為R6 為鹵烷基(三氟甲基、2,2,2－三氟乙基或1,1,2,2,2－五氟乙基較佳)、R7 為氫及R8 為選擇性經一、二或三個Re 取代的雜芳基。R8 為選擇性經一或二個甲基取代的吲哚－5－基、苯并唑－5－基、噻吩－3－基、噻吩－2－基、呋喃－2－基、吡啶－4－基、吡啶－3－基、吡啶－2－基、咪唑－5－基、嘧啶－2－基、吡－2－基、嘧啶－5－基、嘧啶－4－基、噠－4－基、異唑－4－基、咪唑－2－基、[1.2.3]噻二唑－4－基、咪唑－4－基、吡唑－4－基、噻唑－2－基、吡唑－4－基、吡咯－2－基、吡咯－3－基、噻唑－4－基、噻唑－5－基較佳。
(a)在上述的較佳基團(A)、A(1－4)、A(i－viii)及A(1－4)(i－viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基或鹵基的Ra 取代，或選自於芳烷基或雜芳烷基(其中1－甲基環戊基甲基、1－甲基環己基甲基、1－甲基環丁基甲基、1－甲基－3,3－二氟環丁基甲基、1－甲基－4,4－二氟環己基甲基、1－苄基－環丙基甲基、1－噻唑－2－基甲基環丙基甲基或1－甲基－3,3－二氟環戊基甲基較佳)的Rc 取代之環烷基烷基。
(b)在上述的較佳基團(A)、A(1－4)、A(i－viii)及A(1－4)(i－viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為烷基，而2,2－二甲基丙基、3,3－二甲基戊基、2,2,3,3－四甲基丁基較佳。
(c)在上述的較佳基團(A)、A(1－4)、A(i－viii)及A(1－4)(i－viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為鹵烷基，而2,2－二氯乙基、3,3,3－三氟丙基、2,2－三氟甲基乙基或2,2,2－三氟乙基較佳。
(d)在上述的較佳基團(A)、A(1－4)、A(i－viii)及A(1－4)(i－viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為經芳基、雜芳基或雜環烷基取代的鹵烷基，而2,2-二氟-3-苯基丙基、2,2-二氟-3-四氫哌喃-4-基丙基、2,2-二氟-3-嗎福啉-4-基丙基、2,2-二氟-3-吡啶-2-基丙基、2,2-二氟-3-吡啶-3-基丙基或2,2-二氯-3-苯基丙基較佳。
(e)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、氰基或鹵基之Ra 取代的芳烷基；或其可選擇性經一或二個各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基或烷氧基羰基的Rb 及一個選自於羥烷基、烷氧基烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、醯基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、雜環烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、胺基羰基、胺基磺醯基或-SO2 R11 (其中R11 為烷基、環烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)的Rc 取代；再者，在Rc 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、或鹵基的Rd 取代。R5 為苄基、4-甲氧基苄基、3,4-二氯苄基、2-氯苄基、4-乙氧基苄基、雙苯-4-基甲基、萘-1-基甲基、萘-2-基甲基、4-氯苄基、3-氯苄基、4-氟苄基、2-苯乙基、4-羥基苄基、2-(4-羥基苯基)乙基、2,6-二氟苄基、聯苯-3-基甲基、3-苯基丙基或2,2-二甲基-3-苯基丙基較佳。R5 為2- 氯苄基、3-氯苄基或4-氟苄基較佳。
(f)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、氰基或鹵基的Ra 取代之雜芳烷基；或其可選擇性經一或二個各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基或烷氧基羰基的Rb 及一個選自於羥烷基、烷氧基烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、醯基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、胺基羰基、胺基磺醯基或-SO2 R11 (其中R11 為烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)的Rc 取代；再者，在Rc 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基或鹵基的Rd 取代。R5 為2-溴硫苯-5-基甲基、吡啶-4-基甲基或2,2-二甲基-3-吡啶-3-基丙基較佳。
(g)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為-(伸烷基)-S(O)2 -R9 (其中R9 為烷基)，而R5 為甲基磺醯基甲基、乙基磺醯基甲基、丙基-1-磺醯基甲基、2-甲基丙基磺醯基甲基、2-甲基-磺醯基乙基或2-乙基磺醯基乙基較佳。
(h)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及 A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為-(伸烷基)-S(O)2 -R9 ，其中R9 為選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、氰基或鹵基的Ra 取代之芳基或芳烷基；或其可選擇性經一或二個各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基或烷氧基羰基的Rb 及一個選自於羥烷基、烷氧基烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、醯基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜環芳烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、胺基羰基、胺基磺醯基或-SO2 R11 (其中R11 為烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)的Rc 取代；再者，在Rc 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基或鹵基的Rd 取代。R5 為2-二氟甲氧基苯基-甲烷磺醯基甲基、2-苯基磺醯基乙基、4-氟苯基甲烷磺醯基甲基、4-胺基羰基苯基甲烷磺醯基甲基、4-哌-1-基苯基甲烷磺醯基甲基、2-氟苯基甲烷磺醯基甲基、3-氟苯基甲烷磺醯基甲基、2,4,6-三氟苯基甲烷磺醯基甲基、2-、3-或4-三氟甲基苯基甲烷磺醯基-甲基、苯基甲烷磺醯基甲基、2-(2-、3-或4-三氟甲基苯基)磺醯基乙基或2-(2-、3-或4-氟苯基)磺醯基乙基較佳。
(i)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的 更佳基團為R5 為-(伸烷基)-S(O)2-R9 ，其中R9 為選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、氰基或鹵基的Ra 取代之雜芳基或雜芳烷基；或其可選擇性經一或二個各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基或烷氧基羰基的Rb 及一個選自於羥烷基、烷氧基烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、醯基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、胺基羰基、胺基磺醯基或-SO2 R11 (其中R11 為烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)的Rc 取代；再者，在Rc 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基或鹵基的Rd 取代。R5 為吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、3-二氟甲氧基吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、2-二氟甲氧基吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、4-二氟甲氧基吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-二氟甲氧基吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、嘧啶-2-基甲烷磺醯基甲基、嘧啶-5-基甲烷磺醯基甲基、3-三氟甲基吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-三氟甲基吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3,5-二甲基異唑-4-基甲烷磺醯基甲基、2-氟呋喃-5-基甲烷磺醯基甲基、2-甲基噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、呋喃-2-基甲烷磺醯基甲基、2-吡啶-2-基乙烷磺醯基甲基、2-吡啶-3-基乙烷磺醯基甲基、2-吡啶-4-基乙烷-磺醯基甲 基、2-吡啶-3-基磺醯基乙基、2-吡啶-4-基磺醯基乙基、3-吡啶-3-基磺醯基丙基、1,3,5-三-2-基甲烷磺醯基甲基、1,3,4-噻二唑-2-基甲烷磺醯基甲基、唑-5-基甲烷磺醯基甲基、噻唑-5-基甲烷-磺醯基甲基或噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基較佳。
(j)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為-(伸烷基)-S(O)2 -R9 ，其中R9 為選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、氰基或鹵基之Ra 取代的雜環烷基或雜環烷基烷基；或其可選擇性經一或二個各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基或烷氧基羰基的Rb 及一個選自於羥烷基、烷氧基烷基、胺烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、醯基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、胺基羰基、胺基磺醯基或-SO2 R11 (其中R11 為烷基、環烷基、芳基、雜芳基、或雜環烷基)的Rc 取代；再者，在Rc 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基或鹵基的Rd 取代。R5 為哌啶-1-基磺醯基甲基或哌啶-4-基甲烷磺醯基甲基(其中在該哌啶環中的氮原子經甲基、乙基、乙醯基、甲基磺醯基、或胺基磺醯基取代)、四氫哌喃-4-基磺醯基甲基、四氫哌喃-4-基磺 醯基甲基、1,1-二側氧四氫噻哌喃-4-基甲烷磺醯基甲基或嗎福啉-4-基甲烷磺醯基-甲基較佳。
(k)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，甚至該化合物的更佳基團為R5 為-(伸烷基)-S(O)2 -R9 ，其中R9 為環烷基烷基，而R5 為環丙基甲基磺醯基甲基較佳。
(l)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，R5 為乙基磺醯基甲基、2-甲基磺醯基乙基、2-甲基丙基磺醯基甲基、苯磺醯基甲基、2-苯基磺醯基乙基、萘-2-基甲烷磺醯基甲基、聯苯-2-基甲烷磺醯基甲基、聯苯-4-基甲烷磺醯基甲基、苯基甲烷磺醯基甲基、2-苯基甲烷磺醯基乙基、4-三級丁基苯基甲烷磺醯基甲基、2-氟-苯基甲烷磺醯基甲基、3-氟苯基甲烷-磺醯基甲基、4-氟苯基甲烷磺醯基甲基、2-氯苯基甲烷磺醯基甲基、3-氯苯基甲烷磺醯基甲基、4-氯苯基甲烷磺醯基甲基、2-甲氧基苯基甲烷磺醯基甲基、4-甲氧基苯基甲烷磺醯基甲基、2-三氟甲氧基苯基甲烷磺醯基甲基、3-三氟甲氧基苯基甲烷磺醯基-甲基、4-三氟甲氧基苯基甲烷-磺醯基甲基、2-三氟甲基苯基-甲烷磺醯基甲基、3-三氟甲基苯基甲烷磺醯基甲基、4-三氟甲基苯基甲烷磺醯基甲基、2-氰基苯基甲烷磺醯基甲基、3-氰基苯基甲烷磺醯基甲基、2-溴苯基甲烷磺醯基甲基、2-甲基苯基甲烷磺醯基甲基、3-甲基苯基甲烷磺醯基甲基、4-甲基苯基甲烷磺醯基甲基、2-(4-三氟甲氧基-苯磺醯基)乙基、2-(3-三氟甲氧基苯磺醯基)乙 基、2-(2-三氟甲氧基苯磺醯基)-乙基、2-二氟甲氧基苯基甲烷磺醯基甲基、3-二氟甲氧基苯基甲烷-磺醯基甲基、4-二氟甲氧基苯基甲烷磺醯基甲基、2-(4-二氟甲氧基苯磺醯基)乙基、2-(2-二氟甲氧基苯磺醯基)乙基、2-(3-二氟甲氧基苯磺醯基)乙基、3-氯-2-氟苯基甲烷磺醯基甲基、3,5-二甲基苯基甲烷磺醯基甲基、3,5-雙-三氟甲基苯基-甲烷磺醯基甲基、2,5-二氟苯基甲烷磺醯基甲基、2,6-二氟苯基甲烷磺醯基甲基、2,3-二氟苯基甲烷磺醯基甲基、3,4-二氟苯基甲烷磺醯基甲基、2,4-二氟苯基甲烷磺醯基甲基、2,5-二氯苯基甲烷磺醯基甲基、3,4-二氯苯基甲烷磺醯基甲基、2,6-二氯苯基甲烷磺醯基甲基、2-氟-3-甲基苯基甲烷磺醯基甲基、4-氟-2-三氟甲氧基苯基甲烷磺醯基甲基、2-氟-6-三氟甲基-苯基甲烷磺醯基甲基、2-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺醯基甲基、2-氟-4-三氟甲基苯基甲烷磺醯基甲基、2-氟-5-三氟甲基-苯基甲烷磺醯基甲基、4-氟-3-三氟甲基苯基甲烷磺醯基甲基、2-氯-5-三氟甲基苯基甲烷磺醯基甲基、2,4,6-三氟苯基甲烷-磺醯基甲基、2,4,5-三氟苯基甲烷磺醯基甲基、2,3,4-三氟苯基-甲烷磺醯基甲基、2,3,5-三氟苯基甲烷磺醯基甲基、2,5,6-三氟苯基甲烷磺醯基-甲基、3,4,5-三甲氧基苯基甲烷磺醯基甲基、吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、吡啶-4-基-甲烷磺醯基甲基、2-(吡啶-2-基磺醯基)乙基、2-(吡啶-4-基磺醯基)乙基、氧基吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、環己基甲烷硫烷基甲基、環己基甲烷磺醯基甲基、環丙基甲烷磺醯基甲基、噻吩-2-磺醯基甲基、5- 氯噻吩-2-基甲烷磺醯基甲基或3,5-二甲基-異唑-4-基甲烷磺醯基甲基。
(m)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，R5 為1-乙氧基羰基哌啶-4-基甲基、1-甲基哌啶-4-基甲基、2-四氫哌喃-4-基乙基、吡咯啶-1-基甲基、哌啶-1-基甲基、嗎福啉-4-基甲基、2-嗎福啉-4-基乙基、硫嗎福啉-4-基甲基、1-側氧-硫嗎福啉-4-基甲基、1,1-二側氧硫嗎福啉-4-基甲基、四氫噻哌喃-4-基甲基、1-側氧四氫噻哌喃-4-基甲基、1,1-二側氧四氫噻哌喃-4-基甲基、1-甲基哌-4-基甲基、苄氧基甲基、乙氧基甲基、異丙氧基甲基、2-哌啶-1-基-乙基、2-吡咯啶-1-基乙基、三級丁氧基甲基、咪唑-4-基甲基、吲哚-3-基甲基、吲哚-2-基甲基、1-苄基-咪唑-4-基甲基、4-乙基-4-甲基哌啶-1-基甲基、吲哚-1-基甲基、1-甲基-哌啶-2-基甲基、2,2-二氟-3-噻吩-2-基甲基或吡啶-4-基甲基。
(n)在上述的較佳基團(A)、A(1-4)、A(i-viii)及A(1-4)(i-viii)與包含在其中的更佳基團內，R5 為3,5-二甲基異唑-4-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 甲基苯基甲烷-磺醯基甲基、3-CF3 吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、2-F-呋喃-5-基甲烷磺醯基-甲基、2-甲基噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、四氫哌喃-4-基甲烷-磺醯基甲基、1,1-二氧-1λ6 -六氫噻哌喃-4-基甲烷磺醯基甲基、1-乙基哌啶-4-基甲烷磺醯基甲基、2-側氧-四氫嘧啶-4-基甲烷-磺醯基甲基、1-乙基-2-側氧哌啶-4-基甲烷磺醯基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基甲烷磺醯基甲基、1-乙 氧基羰基哌啶-4-基甲烷磺醯基甲基、1-甲基磺醯基哌啶-4-基甲烷磺醯基甲基、1-環丙基哌啶-4-基甲烷-磺醯基甲基、1-乙醯基吖呾-3-基甲烷磺醯基甲基、1-乙氧基羰基吖呾-3-基甲烷磺醯基甲基、1-甲基磺醯基吖呾-3-基甲烷磺醯基甲基、1-乙基吖呾-3-基甲烷磺醯基甲基、1-環丙基吖呾-3-基甲烷磺醯基甲基呋喃-2-基甲烷磺醯基甲基、二氟-(4-氟苯基)甲烷磺醯基甲基、二氟-(吡-2-基)甲烷磺醯基甲基、二氟-(2-二氟甲氧基苯基)-甲烷磺醯基甲基、1-乙醯基哌啶-4-基磺醯基甲基、1-乙氧基羰基哌啶-4-基磺醯基甲基、1-環丙基哌啶-4-基磺醯基甲基、2-(吡啶-2-基)乙烷磺醯基-甲基、2-(吡啶-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-(吡啶-4-基)乙烷磺醯基甲基、3-(吡啶-2-基)丙烷磺醯基甲基、2,6-二氟苯基甲烷磺醯基、[1.3.5]三-2-基甲烷磺醯基甲基、[1.3.4]噻二唑-2-基甲烷磺醯基甲基、唑-5-基甲烷-磺醯基甲基、噻唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-氟苯基甲烷磺醯基甲基、4-胺基羰基苯基甲烷磺醯基甲基、4-哌-4-基苯基甲烷磺醯基甲基、5-氟吲哚-3-基甲烷磺醯基甲基、4,6-二氟吲哚-3-基甲烷磺醯基甲基、1-甲基吲哚-3-基甲烷磺醯基甲基、4-氟吲哚-3-基甲烷磺醯基甲基、2-(5-氟吲哚-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-(4,6-二氟吲哚-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-(1-甲基吲哚-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-(4-氟吲哚-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-喹喏啉-3-基乙烷磺醯基甲基、2-喹喏啉-2-基乙烷磺醯基甲基、異喹喏啉-3-基甲烷-磺醯基甲基、2-(異喹喏啉-3-基)乙烷磺醯基甲基、2,4-二氟吡啶-3-基甲烷-磺醯基甲基、3,4-二氟吡 啶-4-基甲烷磺醯基甲基、2-(2,4-二氟吡啶-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-(3,4-二氟吡啶-4-基)乙烷磺醯基甲基、氟-(2,4-二氟吡啶-3-基)甲烷磺醯基甲基、氟-(3,4-二氟吡啶-4-基)甲烷-磺醯基甲基、2,4-二CF3 吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3,4-二CF3 吡啶-4-基甲烷-磺醯基甲基、2-(2,4-二CF3 吡啶-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-(3,4-二CF3 吡啶-4-基)乙烷磺醯基甲基、氟-(2,4-二CF3 吡啶-3-基)甲烷磺醯基甲基、氟-(3,4-二CF3 吡啶-4-基)甲烷磺醯基甲基、4-F-吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-F-吡啶-5-基甲烷磺醯基甲基、2-F-吡啶-5-基甲烷磺醯基甲基、2-F-吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、5-F-吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-F-吡啶-2-基甲烷-磺醯基甲基、4-F-1-側氧吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-F-1-側氧吡啶-5-基甲烷-磺醯基甲基、2-F-1-側氧吡啶-5-基甲烷磺醯基甲基、2-F-1-側氧吡啶-3-基甲烷-磺醯基甲基、5-F-1-側氧吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-F-1-側氧吡啶-2-基甲烷-磺醯基甲基、4-CF3 -吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -吡啶-5-基甲烷-磺醯基甲基、3-F-吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -吡啶-3-基甲烷-磺醯基甲基、4-CF3 -1-側氧吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -1-側氧吡啶-5-基甲烷磺醯基甲基、3-F-1-側氧吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -1-側氧吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -1-側氧吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、2-CH3 -吡啶-6-基甲烷磺醯基甲基、3-CH3 -吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-CH3 -吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、2-(2-CH3 -吡啶-6-基)乙烷磺醯基甲基、2-(3-CF3 - 吡啶-2-基)乙烷磺醯基甲基、2-(4-CF3 -吡啶-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-(3-CF3 -吡啶-4-基)乙烷磺醯基甲基、2-C2 H5 -吡啶-6-基甲烷磺醯基甲基、3-C2 H5 -吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-C2 H5 -吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-C2 H5 -吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、2-(2-C2 H5 -吡啶-6-基)乙烷磺醯基甲基、2-(3-C2 H5 -吡啶-2-基)乙烷磺醯基甲基、2-(4-C2 H5 -吡啶-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-(3-C2 H5 -吡啶-4-基)乙烷磺醯基甲基、2-(2-CH3 -吡啶-3-基)乙烷磺醯基甲基、2-CF3 -吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、2-(3-CF3 -吡啶-4-基)乙烷磺醯基甲基、3-CF3 -吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、喏啉-3-基甲烷-磺醯基甲基、2-(喏啉-3-基)乙烷磺醯基甲基、呔-1-基甲烷磺醯基甲基、2-(呔-1-基)乙烷磺醯基甲基、2-(喹喏啉-2-基)乙烷磺醯基甲基、喹唑啉-2-基甲烷磺醯基甲基、2-(喹唑啉-2-基)乙烷磺醯基甲基、[1,8]萘啶-2-基甲烷磺醯基甲基、2-([1,8]萘啶-2-基)乙烷磺醯基甲基、[1,8]萘啶-3-基甲烷磺醯基甲基、2-([1,8]萘啶-3-基)乙烷磺醯基甲基、3-Cl-吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-Cl-吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-Cl-吡啶-4-基甲烷-磺醯基甲基、3-F-吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-F-吡啶-3-基甲烷磺醯基-甲基、3-F-吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、異喹喏啉-4-基甲烷磺醯基甲基、6-苯基吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-苯基吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-苯基吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-苯基吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、2-(6-苯基吡啶-2-基)乙烷磺醯基甲基、2-(3-苯基吡啶-2-基)乙烷磺醯基甲基、2-(4-苯基吡啶-3-基)乙烷磺醯基 甲基、2-(3-苯基吡啶-4-基)乙烷磺醯基甲基、6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-(吡啶-2-基)吡啶-2-基甲烷-磺醯基甲基、4-(吡啶-2-基)吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-(吡啶-2-基)吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、2-[6-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙烷磺醯基甲基、2-[3-(吡啶-2-基)吡啶-2-基]乙烷磺醯基甲基、2-[4-(吡啶-2-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯基甲基、2-[3-(吡啶-2-基)吡啶-4-基]乙烷磺醯基甲基、6-(吡啶-3-基)吡啶-2-基甲烷-磺醯基甲基、3-(吡啶-3-基)吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-(吡啶-3-基)吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、2-[6-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙烷磺醯基甲基、2-[3-(吡啶-3-基)吡啶-2-基]乙烷磺醯基甲基、2-[4-(吡啶-3-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯基甲基、2-[3-(吡啶-3-基)吡啶-4-基]乙烷磺醯基甲基、6-(吡啶-4-基)吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-(吡啶-4-基)吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-(吡啶-4-基)吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-(吡啶-4-基)吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、2-[6-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]-乙烷磺醯基甲基、2-[3-(吡啶-4-基)吡啶-2-基]乙烷磺醯基甲基、2-[4-(吡啶-4-基)吡啶-3-基]乙烷磺醯基甲基、2-[3-(吡啶-4-基)吡啶-4-基]乙烷磺醯基甲基、2,2-二甲基環丙基甲烷磺醯基甲基、雙苯-2-基甲烷磺醯基甲基、2-噻吩-2-基苯基甲烷磺醯基甲基、2-噻唑-2-基苯基甲烷磺醯基甲基、2-噻唑-5-基苯基甲烷磺醯基甲基、2-[1.2.3]噻二唑-5-基苯基甲烷-磺醯基甲基、2-異唑-5-基苯基甲烷磺醯基甲基、2-(1-甲基吡唑-5-基)苯基-甲烷磺醯基甲基、2-[1.2.3] 三唑-5-基苯基甲烷磺醯基甲基、2-[1.2.3]二唑-5-基苯基甲烷磺醯基甲基、2-[(1.2.3)三唑-5-基]苯基甲烷磺醯基甲基、2-[(1.2.3)三唑-1-基]苯基甲烷磺醯基甲基、唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲烷-磺醯基甲基、唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、苯并咪唑-5-基甲烷磺醯基甲基、苯并咪唑-4-基甲烷磺醯基甲基、3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -3H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -3H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、1-CF3 -1H-咪唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、1-CF3 -1H-咪唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 噻唑并[5,4-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -噻唑并[4,5-c]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、7-CF3 -噻唑并[4,5-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -1H-吡咯并[2,3-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -1H-吡咯并[3,2-c]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -1H-吡咯并[3,2-b]吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲烷磺醯基甲基、8-CF3 -咪唑并[1,2-c]嘧啶-2-甲烷磺醯基甲基、咪唑并[1,2-a]嘧啶-2-甲烷磺醯基甲基、8-CF3 -咪唑并[1,2-b]噠-2-基甲烷磺醯基甲基、咪唑并[1,2-a]吡-2-甲烷磺醯基甲基、8-CF3 -咪唑并[1,2-a]吡-2-甲烷磺醯基甲基、吡唑并[1,5-c]嘧啶-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -吡唑并[1,5-c]嘧啶 -2-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -吡唑并[1,5-c]嘧啶-2-基甲烷磺醯基甲基、咪唑并[1,2-d][1,2,4]三-2-甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -咪唑并[1,2-d][1,2,4]三-2-甲烷磺醯基甲基、[1,3]苯并唑-2-基甲烷磺醯基甲基、5-F-[1,3]苯并唑-2-基甲烷磺醯基甲基、[1,3]苯并唑-4-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -[1,3]苯并唑-4-基甲烷磺醯基-甲基、[1,3]苯并唑-7-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -[1,3]苯并唑-7-基甲烷-磺醯基甲基、[1,2]苯并唑-3-基甲烷磺醯基甲基、[1,2]苯并唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -[1,2]苯并唑-4-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -[1,2]苯并唑-4-基甲烷磺醯基甲基、6-CF3 -[1,2]苯并唑-7-基甲烷-磺醯基甲基、6-CN-[1,2]苯并唑-7-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -[1,2]苯并唑-7-基甲烷磺醯基甲基、5-F-[1,2]苯并唑-3-基甲烷磺醯基甲基、[2,3]苯并唑-7-基甲烷磺醯基甲基、6-CF3 -[2,3]苯并唑-7-基甲烷磺醯基甲基、1-CF3 -[2,3]苯并唑-7-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -[2,3]苯并唑-4-基甲烷-磺醯基甲基、5-CN-[2,3]苯并唑-4-基甲烷磺醯基甲基、1-CF3 -[2,3]苯并唑-4-基甲烷磺醯基甲基、苯并噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、5-F-苯并噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、苯并噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -苯并噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、苯并噻唑-7-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -苯并噻唑-7-基甲烷磺醯基甲基、[1,2]苯并噻唑-3-基甲烷磺醯基甲基、[1,2]苯并噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -[1,2]苯并噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -[1,2]苯并噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、 6-CF3 -[1,2]苯并噻唑-7-基甲烷-磺醯基甲基、6-CN-[1,2]苯并噻唑-7-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -[1,2]苯并噻唑-7-基甲烷磺醯基甲基、5-F-[1,2]苯并噻唑-3-基甲烷磺醯基甲基、[2,3]苯并噻唑-7-基甲烷磺醯基甲基、6-CF3 -[2,3]苯并噻唑-7-基甲烷-磺醯基甲基、1-CF3 -[2,3]苯并噻唑-7-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -[2,3]苯并噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CN-[2,3]苯并噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、1-CF3 -[2,3]苯并噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -2-CH3 -噻唑-5-基甲烷磺醯基-甲基、4-CF3 -噻唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -2-苯基-噻唑-5-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -2-CH3 -噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -2-苯基-噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CH3 -噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、5-苯基-噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、4-苯基-噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、5-CH3 -2-(吡啶-2-基)-[1,2,3]三唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -2-(吡啶-2-基)-[1,2,3]三唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -2-(4-甲基磺醯基苯基)-[1,2,3]三唑-4-基甲烷-磺醯基甲基、4,5-二甲基-[1,2,4]三唑-3-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -4-CH3 -[1,2,4]三唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -5-苯基-[1,2,4]三唑-3-基甲烷-磺醯基甲基、5-CF3 -4-環丙基-[1,2,4]三唑-3-基甲烷磺醯基甲基、2,5-二甲基-[1,2,4]三唑-3-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -2-CH3 -[1,2,4]三唑-3-基甲烷-磺醯基甲基、2-CH3 -5-苯基-[1,2,4]三唑-3-基甲烷磺醯基甲 基、2-環丙基-5-苯基-[1,2,4]三唑-3-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -1-CH3 -[1,2,4]三唑-3-基甲烷-磺醯基甲基、1-CH3 -5-苯基-[1,2,4]三唑-3-基甲烷磺醯基甲基、5-CH3 -1-苯基-[1,2,4]三唑-3-基甲烷磺醯基甲基、3-CH3 -[1,2,4]二唑-5-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -[1,2,4]二唑-5-基甲烷磺醯基甲基、3-苯基-[1,2,4]二唑-5-基甲烷-磺醯基甲基、5-CH3 -[1,2,4]二唑-3-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -[1,2,4]二唑-3-基甲烷磺醯基甲基、5-苯基-[1,2,4]二唑-3-基甲烷磺醯基甲基、2-CH3 -[1,3,4]二唑-5-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -[1,3,4]二唑-5-基甲烷-磺醯基甲基、2-苯基-[1,3,4]二唑-5-基甲烷磺醯基甲基、3-CH3 -[1,2,4]噻二唑-5-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -[1,2,4]噻二唑-5-基甲烷磺醯基甲基、3-苯基-[1,2,4]噻二唑-5-基甲烷磺醯基甲基、5-CH3 -[1,2,4]噻二唑-3-基甲烷-磺醯基甲基、5-CF3 -[1,2,4]噻二唑-3-基甲烷磺醯基甲基、5-苯基-[1,2,4]噻二唑-3-基甲烷磺醯基甲基、2-CH3 -[1,3,4]噻二唑-5-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -[1,3,4]噻二唑-5-基甲烷磺醯基甲基、2-苯基-[1,3,4]噻二唑-5-基甲烷-磺醯基甲基、2,2-二氟吡咯啶基甲烷磺醯基甲基、3,3-二氟吡咯啶基-甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -N-CH3 -吡咯-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CN-N-CH3 -吡咯-2-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -N-CH3 -吡咯-2-基甲烷磺醯基甲基、4-(1-CH3 -1-羥乙基)-N-CH3 -吡咯-2-基甲烷磺醯基甲基、1,3-二甲基吡咯-2-基甲烷-磺醯基甲基、4-CF3 -N-CH3 -吡咯-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CN-N-CH3 -吡咯-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CN-N-(3,3,3-三氟丙基)-吡咯-3- 基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -N-CH3 -吡咯-3-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -N-苯基-吡咯-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -吡咯-2-基甲烷磺醯基甲基、4-(1-CH3 -1-羥乙基)-吡咯-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CH3 -吡咯-2-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -吡咯-3-基甲烷-磺醯基甲基、2-CF3 -吡咯-3-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -吡咯-2-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -吡咯-4-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -N-CH3 -吡咯-4-基甲烷-磺醯基甲基、3-CF3 -呋喃-4-基甲烷磺醯基甲基、3-CN-呋喃-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -呋喃-4-基甲烷磺醯基甲基、3-CN-呋喃-4-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -呋喃-3-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CN-噻唑-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、3-CN-噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -噻唑-3-基甲烷磺醯基甲基、N-CH3 -3-CF3 -1H-吡唑-5-基甲烷磺醯基甲基、N-CH3 -3-(1-CH3 -1-羥乙基)-1H-吡唑-5-基甲烷-磺醯基甲基、N-CH3 -3-苯基-1H-吡唑-5-基甲烷磺醯基甲基、N-CH3 -3-CF3 -1H-吡唑-4-基甲烷磺醯基甲基、N-CH3 -4-CN-1H-吡唑-3-基甲烷磺醯基甲基、N-苯基-4-CN-1H-吡唑-3-基甲烷磺醯基甲基、N-苯基-3-CF3 -1H-吡唑-4-基甲烷磺醯基甲基、N-苯基-5-CF3 -1H-吡唑-4-基甲烷磺醯基甲基、(N-CH3 -4-CF3 -1H-咪唑-2-基甲烷)-磺醯基甲基、[N-CH3 -4-(1-CH3 -1-羥乙基)-1H-咪唑-2-基甲烷]-磺醯基甲基、(N-CH3 -4-苯基-1H-咪唑-2-基甲烷)-磺醯基甲基、N-CH3 -3-CF3 -1H-吡唑-4-基甲烷磺醯基甲基、 (N-CH3 -2-CF3 -1H-咪唑-5-基甲烷)-磺醯基甲基、(N-CH3 -2-苯基-1H-咪唑-5-基甲烷)-磺醯基甲基、(N-CH3 -5-CF3 -1H-咪唑-4-基甲烷)-磺醯基甲基、(N-苯基-5-CF3 -1H-咪唑-4-基甲烷)-磺醯基甲基、4-CN-[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CN-3-苯基-[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CN-[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CN-5-苯基-[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CN-異噻唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CN-3-苯基-異噻唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CN-異噻唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CN-5-苯基-異噻唑-3-基甲烷-磺醯基甲基、4-CF3 -[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -3-CH3 -[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -3-苯基-[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -5-CH3 -[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -5-苯基-[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -[1,2]唑-4-基甲烷-磺醯基甲基、5-CF3 -[1,2]唑-4-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -3-CH3 -[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -3-苯基-[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -5-CH3 -[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -5-苯基-[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -[1,2]唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -[1,2]唑-4-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -3-苯基-[1,2]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -5-苯基-[1,2]唑-3-基甲烷磺醯基甲基、 3-CH3 -[1,2]唑-4-基甲烷-磺醯基甲基、5-CH3 -[1,2]唑-4-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -異噻唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -3-苯基-異噻唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -異噻唑-3-基甲烷磺醯基甲基、4-CH3 -5-苯基-異噻唑-3-基甲烷磺醯基甲基、3-CH3 -異噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CH3 -異噻唑-4-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -2-CH3 -[1,3]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -[1,3]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -2-苯基-[1,3]唑-5-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -2-CH3 -[1,3]唑-4-基-甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -[1,3]唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -2-苯基-[1,3]唑-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CH3 -[1,3]唑-2-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -[1,3]唑-2-基甲烷磺醯基甲基、5-苯基-[1,3]唑-2-基甲烷-磺醯基甲基、4-CH3 -[1,3]唑-2-基甲烷磺醯基甲基、4-CF3 -[1,3]唑-2-基甲烷磺醯基甲基、4-苯基-[1,3]唑-2-基甲烷磺醯基甲基、N-甲基-吲哚-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -吲哚-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -N-甲基-吲哚-2-基甲烷磺醯基甲基、5-氟-N-甲基-吲哚-2-基甲烷磺醯基甲基、N-甲基-吲哚-3-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -吲哚-3-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -N-甲基-吲哚-3-基甲烷磺醯基甲基、5-氟-N-甲基-吲哚-3-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -N-甲基-吲哚-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CN-N-甲基-吲哚-4-基甲烷-磺醯基甲基、2-CF3 -N-甲基-吲哚-4-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -N-甲基-吲哚-4-基甲烷磺醯基甲基、6-CF3 -N-甲基-吲哚-7-基甲烷磺醯基甲基、6-CN-N-甲基-吲哚-7-基甲烷磺 醯基甲基、2-CF3 -N-甲基-吲哚-7-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -N-甲基-吲哚-7-基甲烷磺醯基甲基、苯并呋喃-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -苯并呋喃-2-基甲烷磺醯基甲基、3-CN-苯并呋喃-2-基甲烷磺醯基甲基、5-F-苯并呋喃-2-基甲烷磺醯基甲基、苯并呋喃-3-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -苯并呋喃-3-基甲烷磺醯基甲基、2-CH3 -苯并呋喃-3-基甲烷磺醯基甲基、5-F-苯并呋喃-3-基甲烷磺醯基甲基、5-CF3 -苯并呋喃-4-基甲烷磺醯基甲基、5-CN-苯并呋喃-4-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -苯并呋喃-4-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -苯并呋喃-4-基甲烷磺醯基甲基、6-CF3 -苯并呋喃-7-基甲烷磺醯基甲基、6-CN-苯并呋喃-7-基甲烷磺醯基甲基、2-CF3 -苯并呋喃-7-基甲烷磺醯基甲基、3-CF3 -苯并呋喃-7-基甲烷磺醯基甲基、苯并噻吩-2-基甲烷磺醯基甲基、(3-CF3 -苯并噻吩-2-基甲烷)-磺醯基甲基、(3-CN-苯并噻吩-2-基甲烷)-磺醯基甲基、(5-F-苯并噻吩-2-基甲烷)-磺醯基甲基、苯并噻吩-3-基甲烷磺醯基甲基、(2-CF3 -苯并噻吩-3-基甲烷)-磺醯基甲基、(2-CH3 -苯并噻吩-3-基甲烷)-磺醯基甲基、(5-氟-苯并噻吩-3-基甲烷)-磺醯基甲基、(5-CF3 -苯并噻吩-4-基甲烷)-磺醯基甲基、(5-CN-苯并噻吩-4-基甲烷)-磺醯基甲基、(2-CF3 -苯并噻吩-4-基甲烷)-磺醯基甲基、(3-CF3 -苯并噻吩-4-基甲烷)-磺醯基甲基、(6-CF3 -苯并噻吩-7-基甲烷)-磺醯基甲基、(6-CN-苯并噻吩-7-基甲烷)-磺醯基甲基、(2-CF3 -苯并噻吩-7-基甲烷)-磺醯基甲基、(3-CF3 -苯并噻吩-7-基甲烷)-磺醯基甲基、N-甲基-苯并咪唑-2-基甲烷磺醯基甲基、(5-氟-N- 甲基-苯并咪唑-2-基甲烷)-磺醯基甲基、(N-甲基-吲唑-3-基甲烷)-磺醯基甲基、(5-氟-N-甲基-吲唑-3-基甲烷)-磺醯基甲基、(2-CF3 -N-甲基-苯并咪唑-4-基甲烷)-磺醯基甲基、(2-CF3 -N-甲基-苯并咪唑-7-基甲烷)-磺醯基甲基、(N-甲基-吲唑-4-基甲烷)-磺醯基甲基、(5-CF3 -N-甲基-吲唑-4-基甲烷)-磺醯基甲基、(3-CF3 -N-甲基-吲唑-4-基甲烷)-磺醯基甲基、(6-CF3 -N-甲基-吲唑-7-基甲烷)-磺醯基甲基、(6-CN-N-甲基-吲唑-7-基甲烷)-磺醯基甲基或(3-CF3 -N-甲基-吲唑-7-基甲烷)-磺醯基甲基。
在上述基團中，在R5 所連接的碳處之立體化學為(R)且R4 及R6 所連接的碳處為(S)。
在上述基團中，在R5 及R6 所連接的碳處之立體化學為(R)及R4 所連接的碳處為(S)。
(B)式(I)之化合物的另一個較佳基團為其中：R3 為烷基(甲基或乙基較佳)及R4 為烷基(甲基、乙基、丙基或丁基較佳)，而R4 為甲基更佳。R3 及R4 為甲基較佳。
(C)式(I)之化合物的更另一個較佳基團為R3 及R4 與它們所連接的碳原子一起形成一伸環烷基，而伸環丙基、伸環戊基或伸環己基較佳，且伸環丙基更佳。
(D)式(I)之化合物的更另一個較佳基團為R3 及R4 與它們所連接的碳原子一起形成哌啶-4-基，其在氮原子處經乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基取代；四氫哌喃-4-基；四氫噻哌喃-4-基或1,1-二側氧四氫噻哌喃-4-基。
(E)式(I)之化合物的更另一個較佳基團為R6 為鹵烷基 (二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基、或1,1,2,2,2-五氟乙基較佳)且R7 及R8 為氫。
(F)式(I)之化合物的更另一個較佳基團為R6 為鹵烷基(二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或1,1,2,2,2-五氟乙基較佳)、R7 為鹵烷基(三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或1,1,2,2,2-五氟乙基較佳)及R8 為氫。
(G)式(I)之化合物的更另一個較佳基團為R6 為鹵烷基(二氟甲基、三氟甲基、2,2,2-三氟乙基或1,1,2,2,2-五氟乙基較佳)、R7 為烷基(甲基、乙基或丙基較佳)及R8 為氫。
(H)式(I)之化合物的更另一個較佳基團為R6 為鹵烷基(1,1,2,2,2-五氟乙基或1,1,2,2,3,3,3-七氟丙基較佳)、R7 及R8 為氫。
隨著該些較佳的基團(B)-(H)，該些化合物的更佳基團為R1 、R2 、R5 、R6 、R7 及R8 如上述基團(A)所定義的那些。
隨著該些較佳的基團(D)-(H)，該些化合物的更佳基團為R1 、R2 、R3 、R4 及R5 如上述基團(A)所定義的那些。
應注意的是，除非其它方面有所描述，否則參照至上述提出的較佳具體實施例包括特別及較佳基團之全部組合。
式(I)之化合物的典型化合物(其中R1 為氫、R6 為三氟甲基及其它基團如在下列表I中所定義)有：
式(I)之化合物的典型化合物(其中R1 、R7 及R8 為氫及其它基團如在下列表II中所定義)有：
下列顯示出本發明之化合物：
通用的合成方法
本發明之化合物可利用描述在顯示於下列的反應方法中之方法製得。
在這些化合物之製備中，所使用的起始物質及試劑可從商業供應者購得，諸如亞得富化學公司(Aldrich Chemical Co.)(密爾瓦基市(Milwaukee)，Wis.)、巴化(Bachem)(托侖斯(Torrance)，Calif.)或西格瑪(Sigma)(聖路易斯(St.Louis)，Mo.)；或可利用已由熟知此技藝之人士所熟知的方法，遵循在參考資料中所提出之程序來製備：諸如費賽爾(Fieser)及有機合成用之費賽爾試劑(Fieser’s Reagents)，第1－17冊(約翰威利及桑斯，1991)；羅得氏碳化合物化學(Rodd’s Chemistry of Carbon Compounds)，第1－5冊及補充資料(愛爾斯維爾科學出版者(Elsevier Science Publishers)，1989)；有機反應，第1－40冊(約翰威利及桑斯，1991)；馬趣氏高等有機化學(March’s Advanced Organic Chemistry)(約翰威利及桑斯，第4版)；及拉洛克氏綜合有機轉換(Larock’s Comprehensive)(VCH出版公司，1989)。這些方法僅闡明某些可合成本發明之化合物的方法，且將可由熟知己指出之此公告的技藝之人士對這些方法建議及製得多種改質。
若必要時，可使用習知技術來分離及純化該反應的起始物質及中間體，該技術包括(但不限於)過濾、蒸餾、結晶、色層分析及其類似方法。此物質可使用習知的方法來指出特徵，其包括物理常數及光譜資料。
除非相反地指出，否則在大氣壓下，於約－78℃至約150℃的溫度範圍內(約0℃至約125℃更佳，約室(或週圍)溫(例如，約20℃)最佳)進行於此所描述的反應。
在於此之後所描述的反應中，若想要在最後產物中保有這些反應性官能基(例如羥基、胺基、亞胺基、硫或羧基)時，會需要保護此反應性官能基，以避免其參與不想要的反應。可根據標準實施方法使用習知的保護基團，例如可參見T.W.格林尼及P.G.M.瓦刺(Wuts)之“有機化學的保護基團 ”，約翰威利及桑斯，1999。
可藉由進行如下的反應方法1來製備式(I)之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R8 如在發明概述中所定義及R7 為氫。
讓式1之酮(其中R6 及R8 如在發明概述中所定義)與式2的α－胺基酯(其中R為一羧基保護基團，較佳為烷基(甲基較佳)及R5 如在發明概述中所定義)，在還原性胺化反應條件下反應，可提供式3之化合物。於合適的脫水劑(諸如，TiCl4 、硫酸鎂、三氟醋酸異丙酯)存在下，於鹼(諸如，二異丙基乙基胺、吡啶及其類似物)存在下且在合適的有機溶劑(諸如，二氯甲烷)中進行該反應，以獲得亞胺。以合適的還原劑(諸如，硼氫化鈉、氰硼氫化鈉及其類似物)，在合適的有機溶劑(諸如，甲醇、乙醇及其類似物)中，還原該亞胺。
式1之化合物(諸如，2,2,2－三氟甲基乙醯苯及2,2,2,4’－四氟乙醯苯)可商業購得。其他亦可利用已在技藝中熟知的方法來製備。式2之α－胺基酯可利用已在技藝中熟知的方法來製備，例如PCT申請公告案號WO 03075836、WO 00/55144、WO 01/19816、WO 02/20485、WO 03/029200、美國臨時專利申請案號60/422,337、美國專利案號6,353,017 B1、6,492,662 B1、6,353,017 B1及6,525,036 B1、6,229,011 B1、6,610,700，此些公告其全文以參考之方式併於本文。
水解在化合物3中的酯基團可提供式4之化合物。水解條件可依該保護基團的本質而定。例如，當R為烷基時，可在水性鹼性水解反應條件下進行水解，以提供相符合的式4之酸。該反應典型在水性醇(諸如甲醇、乙醇及其類似物)中，以碳酸銫、氫氧化鋰及其類似物來進行。
然後，讓化合物4與式5之α－羥基酮醯胺反應，以提供式6之化合物。該反應典型於合適的耦合劑(例如，六氟磷酸苯并三唑－1－基氧基三吡咯啶鏻(PyBOP)、六氟磷酸O－苯并三唑－1－基－N,N,N’,N’－四甲基－(HBTU)、六氟磷酸O－(7－吖苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基－(HATU)、1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸(EDC)或1,3－二環己基－碳化二醯亞胺(DCC))存在下，選擇性於1－羥基－苯并三唑(HOBT)及鹼(諸如，N,N－二異丙基乙基胺、三乙基胺、N－甲基嗎福啉及其類似物)存在下進行。該反應典型在20至30℃(約25℃較佳)下進行，且需要2至24小時來完成。合適的反應溶劑有惰性有機溶劑，諸如經鹵化的有機溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿及其類似物)、乙腈、N,N－二甲基甲醯胺、似醚的溶劑(諸如，四氫呋喃、二 及其類似物)。
再者，可藉由首先將4轉換成活性酸衍生物(諸如，琥珀醯亞胺酯)，然後讓其與式5的α－羥基酮醯胺反應來進行上述耦合步驟。該反應典型需要2至3小時來完成。在此反應中所使用的條件端視該活性酸衍生物之本質而定。例如，若其為4的醯基氯衍生物時，則於合適的鹼(例如，三乙基胺、二異丙基乙基胺、吡啶及其類似物)存在下進行該反應。合適的反應溶劑有極性有機溶劑，諸如乙腈、N,N－二甲基甲醯胺、二氯甲烷或其任何合適的混合物。式5之化合物可利用已在技藝中所熟知的方法來製備，例如，它們可藉由描述在PCT申請公告案號WO 02/18369中之程序來製備，此些公告其全文以參考之方式併於本文。
在化合物6中之羥基與合適的氧化劑(諸如，歐克松(Oxone))之氧化反應可提供式(I)之化合物。
再者，可藉由進行如下的反應方法2來製備式(I)之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R8 如在發明概述中所定義及R7 為氫。
讓式8之化合物(其中R5 如在發明概述中所定義及PG為合適的氧保護基團)與式7的半縮醛(其中R6 如在發明概述中所定義)反應，可提供式9之亞胺化合物。以式R8 Li(其中R8 不為氫)的有機鋰化合物來處理9可提供化合物10。移除氧保護基團，接著氧化所產生的醇11可提供式4之化合物；然後，如上述方法1所描述般，將其轉換成式(I)之化合物。合適的氧保護基團及將其放上去與移除其之反應條件可在格林尼T.W.及瓦刺P.G.M.之有機合成的保護基團 (約翰威利&桑斯有限公司，1999)中發現。
再者，可藉由進行如下之反應方法3來製備式(I)之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R8 如在發明概述中所定義及R7 為氫。
讓式2之胺基酸化合物(其中R為烷基及R5 如在發明概述中所定義)與式7之半縮醛化合物反應，可提供式12之2－(1－羥基－2,2,2－三氟乙基胺基)醋酸酯化合物。於催化量的酸(諸如，對－甲苯磺酸)存在下及在芳香烴溶劑(諸如，甲苯、苯及其類似物)中進行該反應。
以式R8 H(其中R8 為芳基或雜芳基)的化合物，在弗里德爾－克拉夫茨(Friedel－Crafts)反應條件下或以於甲苯中之三烷基鋁來處理12，可提供式3之化合物；然後，將其轉換成如上所述的式(I)之化合物。
再者，可藉由進行如下之反應方法4來製備式(I)之化合物，其中R1 、R2 、R3 、R4 、R5 、R6 及R8 如在發明概述中所定義及R7 為氫。
讓式13之化合物(其中R6 及R8 如在發明概述中所定義)與式14之化合物(其中R’為氫或羧基保護基團，及Rz 為R5 或一接至R5 基團的前驅物基團，例如，－伸烷基－S－三苯甲基、－伸烷基－S－伸烷基－雜芳基及其類似物)反應，可提供式15之化合物。在合適的有機溶劑(包括(但不限於)二乙基醚、四氫呋喃、乙腈、苯、甲苯、二甲苯及其類似物或其混合物)中，且選擇性於有機或無機鹼存在下進行該反應。該有機鹼為三乙基胺、吡啶、N－甲基嗎福啉、可力丁(collidine)、二異丙基乙基胺及其類似物較佳。該無機鹼為碳酸銫、碳酸鈉、碳酸氫鈉及其類似物較佳。該反應可選擇性於乾燥劑(諸如，分子篩)存在下進行。在室溫中進行該反應較佳。
可利用已在技藝中熟知的方法來製備式13之化合物。例如，可從可商業購得的2,2,2－三氟乙醯苯或2,2,2,4’－四氟乙醯苯，各別藉由合適的還原劑(諸如，硼氫化鈉、氫化鋁鋰及其類似物)將酮基還原成醇基，來容易地製備式13之化合物(其中R8 為苯基或4－氟苯基及R6 為三氟甲基)。所使用的溶劑端視還原劑的型式而定。例如，當使用硼氫化鈉時，則在醇有機溶劑(諸如，甲醇、乙醇及其類似物)中進行該反應。當使用氫化鋁鋰時，在似醚的溶劑(諸如，四氫呋喃及其類似物)中進行該反應。2,2,2－三氟－1－苯基乙醇或2,2,2－三氟－1－(4－氟苯基)乙醇與三氟甲烷磺酸酐或三氟甲烷磺醯基氯反應可提供想要的化合物。式13之化合物(其中R7 及R8 為氫且R6 為1,1,2,2,2－五氟乙基)可從可商業購得的2,2,3,3,3－五氟丙－1－醇，如上所述般來製備。可如下獲得式15之光學富含的化合物：於合適的觸媒(諸如，(S)或(R)－甲基CBS唑硼烷(oxazaborohdine)觸媒，或(S)或(R)－α,α－二苯基－2－吡咯啶－甲醇)存在下，於BBN存在下，藉由合適的還原劑(諸如，兒茶酚硼烷或BH3 －DMS錯合物)來還原相符合之經鹵化的乙醯苯，以提供一對掌性醇，然後如上所述般將其轉換成化合物13。式14之化合物可商業購得，或其可利用已在技藝中熟知的方法來製備。
從式15之化合物(其中R’為保護基團)中移除羧基保護基團可提供式16之化合物。使用來移除羧基保護基團的條件端視該羧基保護基團的本質而定。例如，若R’為烷基時，其可在鹼性水解反應條件下，使用水性鹼(諸如，水性氫氧化鋰、氫氧化鈉及其類似物)，在醇溶劑(諸如，甲醇、乙醇及其類似物)中移除。額外的是，若在化合物14中的Rz 基團為轉換至R5 的前驅物基團時，其可在該酯水解步驟前或後轉換成R5 。
然後，將化合物15(其中R’為氫)或16轉換成經活化的酸衍生物17(X為離去基團)，且其在與式5之胺基乙腈化合物反應後可提供式(I)之化合物(當Rz 為R5 時)或轉換至(I)的前驅物化合物(當Rz 為轉換至R5 的前驅物基團時)。可製備該經活化的酸衍生物，然後以逐步方式與化合物5反應，或該經活化的酸衍生物可於化合物5存在下就地產生。例如，若該經活化的酸為酸式鹵化物時，首先可讓16與鹵化劑(諸如，亞硫醯氯、乙二醯氯及其類似物)反應，然後讓其與化合物5反應來製備。再者，該經活化的酸衍生物可藉由於合適的耦合劑(例如，六氟磷酸苯并三唑－1－基氧基三吡咯啶鏻(PyBOP)、六氟磷酸O－苯并三唑－1－基－N,N,N’,N’－四甲基－(HBTU)、六氟磷酸O－(7－吖苯并三唑－1－基)－1,1,3,3－四甲基－(HATU)、1－(3－二甲基胺基丙基)－3－乙基碳化二醯亞胺鹽酸(EDC)、1,3－二環己基－碳化二醯亞胺(DCC)、其類似物)存在下，選擇性於1－羥基苯并三唑(HOBT)存在下，且於鹼(諸如，N,N－二異丙基乙基胺、三乙基胺、N－甲基嗎福啉及其類似物)存在下，讓化合物16及5反應來就地產生。合適的反應溶劑有惰性有機溶劑，諸如經鹵化的有機溶劑(例如，二氯甲烷、氯仿及其類似物)、乙腈、N,N－二甲基甲醯胺、似醚的溶劑(諸如，四氫呋喃、二及其類似物)。若Rz 為轉換至R5 的前驅物基團時，其將轉換成R5 基團以提供式(I)之化合物；例如，在氧化反應條件下，將－伸烷基－S－伸烷基－雜芳基轉換成－伸烷基－SO2 －伸烷基－雜芳基。
式(I)之化合物可轉換成其它式(I)之化合物。例如：包含羥基的式(I)之化合物可藉由去烷基化/苄基化一烷氧基/苄氧基取代基來製備；包含酸基團的那些則可藉由水解一酯基團來製備；及包含氰基的那些可藉由置換在相符合的式(I)之化合物上的溴原子來製備。包含氰基的式(I)之化合物可藉由水解該氰基來轉換成相符合的含羧基化合物。該羧基可依次轉換成酯基團。
式(I)之化合物可藉由讓該化合物的自由態鹼形式與一醫藥上可接受的無機或有機酸反應來製備成一醫藥上可接受的酸加成鹽。再者，可藉由讓該化合物的自由態酸形式與一醫藥上可接受的無機或有機鹼反應來製備式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹼加成鹽。合適於製備式(I)之化合物之醫藥上可接受的鹽之無機及有機酸及鹼則提出在此申請案的定義一節中。再者，可使用該起始物質或中間體的鹽來製備式(I)之化合物的鹽形式。
可從相符合的鹼加成鹽或酸加成鹽形式來製備式(I)之化合物的自由態酸或自由態鹼形式。例如，酸加成鹽形式的式(I)之化合物可藉由以合適的鹼(例如，氫氧化銨溶液、氫氧化鈉及其類似物)處理，來轉換成相符合的自由態鹼。鹼加成鹽形式的式(I)之化合物可藉由以合適的酸(例如，氫氯酸等等)處理，來轉換成相符合的自由態酸。
可利用已由熟知技藝之人士所熟知的方法來製備式(I)之化合物的N－氧化物。例如，可在合適的惰性有機溶劑(例如，經鹵化的烴，諸如二氯甲烷)中，於大約0℃下，藉由氧化劑(例如，三氟過醋酸、過馬來酸、過苯甲酸、過醋酸、間－氯過氧苯甲酸或其類似物)來處理式(I)之化合物的未氧化形式，來製備N－氧化物。再者，可從適當的起始物質之N－氧化物來製備式(I)之化合物的N－氧化物。
可在合適的惰性有機溶劑(例如，乙腈、乙醇、水性二或其類似物)中，於0至80℃下，藉由以還原劑(例如，硫、二氧化硫、三苯基膦、硼氫化鋰、硼氫化鈉、三氯化磷、三溴化磷或其類似物)處理，從式(I)之化合物的N－氧化物來製備式(I)之化合物的未氧化形式。
可利用已由熟知技藝之人士所熟知的方法來製備式(I)之化合物的前藥體衍生物，例如，進一步細節可參見燒尼爾(Saulnier)等人(1994)之生物有機及藥用化學供迅(Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters) ，vol.4，P.1985。例如，可藉由讓非衍生的式(I)之化合物與合適的胺甲醯基化劑(例如，1,1－醯氧基烷基氯甲酸酯、碳酸對－硝基苯酯或其類似物)反應，來製備適當的前藥體。
可利用已由熟知此技藝之人士所熟知的方法來製得式(I)之化合物的保護衍生物。合適於產生保護基團及移除其之技術的詳細說明可在T.W.格林尼之有機合成的保護基團(第3版，約翰威利&桑斯公司，1999)中發現。
本發明之化合物可在本發明的製程期間合宜地製備或形成，如為一溶劑化物(例如，水合物)。本發明之化合物的水合物可合宜地使用有機溶劑(諸如二、四氫呋喃或甲醇)，從水性/有機溶劑混合物中再結晶來製備。
式(I)之化合物可製備成其各別的立體異構物，此可藉由讓該化合物的外消旋混合物與一光學活性解析劑反應以形成一非鏡像異構化合物對，分離該非鏡像異構物及回收該光學純鏡像物。同時可使用式(I)之化合物的共價非鏡像衍生物(可分離的錯合物較佳，例如，結晶的非鏡像異構物鹽)來進行該鏡像物之解析。非鏡像異構物具有可區別的物理性質(例如，熔點、沸點、溶解度、反應性等等)，且可利用這些相異處來容易地分離。非鏡像異構物可利用色層分析法分離，或使用以溶解度差異為基礎之分離/解析技術較佳。然後，利用任何可實行但將不產生外消旋的方法，將該光學純鏡像物與解析劑一起回收。可應用於從其外消旋混合物中解析出化合物之立體異構物的技術之更詳細說明可在Jean Jacques Andre Collet，沙慕爾(Samuel)H.威冷(Wilen)，鏡像物、外消旋鹽及解析物(Enantiomers、Racemates and Resolutions) (約翰威利&桑斯有限公司，1981)中發現。
生物製劑之製備
在實施本發明時，會使用一些用來產生或純化生物製劑的方法。用來製備該生物製劑的方法已在技藝中相當熟知，如將在下列討論。
可使用已在技藝中相當熟知的標準技術來製備單株抗體，諸如可利用寇勒及米爾斯坦(Kohler and Milstein)方法，自然(Nature) ，1975，256：495；或其改質，諸如由巴克(Buck)等人所描述(1982，活體外(In Vitro) ，18：377)。典型來說，以連結至蛋白質載體的MenB PS衍生物來免疫一老鼠或小鼠，追加及移出脾(及選擇性一些大淋巴結)，且將其分解成單細胞。若必要時，可藉由將一細胞懸浮液塗佈至一已塗佈抗原的板或井來篩選(在移除非特定的黏著細胞後)脾細胞。表現出對抗原特定的膜結合免疫球蛋白之B－細胞將黏結至板，且將不由所剩餘的懸浮液沖洗掉。然後，引發所產生的B－細胞或全部經分離的脾細胞與骨髓瘤細胞熔合，以形成雜腫瘤。可使用在雜交的典型鼠科骨髓瘤株包括可從美國型式培養收集(ATCC)處購得的那些。
可從該老鼠單株抗體分子來形成由人類及非人類胺基酸序列所組成的嵌合抗體，以減低其在人類中的致免疫性(冬天(Winter)等人，自然 ，1991，349：293；羅布葛禮歐(Lobuglio)等人，Proc.Nat.Acad.Sci. USA，1989，86：4220；蕭(Shaw)等人，J.Immunol. ，1987，138：4534；及布朗(Brown)等人，Cancer Res. ，1987，47：3577；禮趣門(Riechmann)等人，自然 ，1988，332：323；弗吼顏(Verhoeyen)等人，科學 ，1988，239：1534；及瓊斯(Jones)等人，自然 ，1986，321：522；1992年11月23日公告之EP公告案號519,596；及1994年9月21日公告之英國專利公告案號GB 2,276,169)。
可使用熟知的技術來產生抗體分子碎片(例如，F(ab’)2 、FV及sFv分子)，其能顯示出母單株抗體分子之免疫黏結性質。英巴(Inbar)等人，Proc.Nat.Acad.Sci. USA，1972，69：2659；侯去門(Hochman)等人，Biochem. ，1976，15：2706；耳禮去(Ehrlich)等人，Biochem. ，1980，19：4091；哈斯通(Huston)等人，Proc.Nat.Acad.Sci. USA，1988，85(16)：5879；及美國專利案號5,091,513及5,132,405；及美國專利案號4,946,778。
此外，可使用噬菌體－顯示系統來活體外展開單株抗體分子族群。齊木(Saiki)等人，自然 ，1986，324：163；史卡夫(Scharf)等人，科學 ，1986，233：1076；美國專利案號4,683,195及4,683,202；顏(Yang)等人，J.Mol.Biol. ，1995，254：392；巴巴斯(Barbas)III等人，Methods：Comp.Meth Enzymol. ，1995，8：94；巴巴斯III等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA，1991，88：7978。
可分離或合成出選自於噬菌體顯示資料庫的Fab分子之重及輕鏈部分的編碼序列，且將其選殖至任何合適於表現的載體或複製子中。可使用任何合適的表現系統，包括例如細菌、酵母菌、昆蟲、兩棲種物及哺乳動物系統。在細菌中的表現系統包括描述在下列中的那些：程(Chang)等人，自然 ，1978，275：615；夠愛多(Goeddel)等人，自然 ，1979，281：544；夠愛多等人，Nucleic Acids Res. ，1980，8：4057；歐洲申請案號EP 36,776；美國專利案號4,551,433；狄波耳(deBoer)等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA，1983，80：21－25；及西班理斯特(Siebenlist)等人，細胞 ，1980，20：269。
在酵母菌中的表現系統包括描述在下列中的那些：希冷(Hinnen)等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA，1978，75：1929；伊藤(Ito)等人，J.Bacteriol. ，1983，153：163；庫日(Kurtz)等人，Mol.Cell.Biol. ，1986，6：142；剛惹(Kunze)等人，J.Basic Microbiol. ，1985，25：141；葛禮森(Gleeson)等人，J.Gen.Microbiol. ，1986，132：3459；羅珍坎普(Roggenkamp)等人，Mol.Gen.Genet. ，1986，202：302；達斯(Das)等人，J.Bacteriol. ，1984，158：1165；狄魯文柯特(DeLouvencourt)等人，J.Bacteriol. ，1983，154：737；凡登柏格(Van den Berg)等人，Bio/Technology ，1990，8：135；剛惹等人，J. Basic Microbiol. ，1985，25：141；克瑞格(Cregg)等人，Mol.Cell.Biol. ，1985，5：3376；美國專利案號4,837,148及4,929,555；畢趣(Beach)等人，自然 ，1981，300：706；大衛朵(Davidow)等人，Curr.Genet. ，1985，10：380；蓋拉丁(Gaillardin)等人，Curr.Genet. ，1985，10：49；貝冷斯(Ballance)等人，Biochem.Biophys.Res.Commun. ，1983，112：284－289；啼爾奔(Tilburn)等人，Gene ，1983，26：205－221；葉爾通(Yelton)等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA，1984，81：1470－1474；凱利(Kelly)等人，EMBO J. ，1985，4：475479；歐洲申請案號EP 244,234及國際公告案號WO 91/00357。
在昆蟲中的異性基因之表現性可如在下列文獻中所描述般達成：美國專利案號4,745,051；歐洲申請案號EP 127,839及EP 155,476；維列克(Vlak)等人，J.Gen.Virol. ，1988 ，69：765－776；米勒等人，Ann.Rev.Microbiol. ，1988，42：177；卡波內爾(Carbonell)等人，Gene ，1988，73：409；前田(Maeda)等人，自然 ，1985，315：592－594；雷巴克－佛黑登(Lebacq－Verheyden)等人，Mol.Cell.Biol. ，1988，8：3129；史密斯(Smith)等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA，1985，82：8404；宮島(Miyajima)等人，基因 ，1987，58：273；及馬丁(Martin)等人，DNA ，1988，7：99。許多桿狀病毒株及變型與來自宿主之相符合許可的昆蟲宿主細胞則描述在拉考(Luckow)等人，生物/技術 ，1988，6：47－55；米勒等人，基因工程 ，誰特羅(Setlow)J.K.等人編輯，vol.8，充氣腔出版(Plenum Publishing)，pp.1986，277－279；及前田等人，自然 ，1985，315：592－594中。
哺乳動物表現性可如在下列中所描述般達成：狄凱馬(Dijkema)等人，EMBO J. ，1985，4：761；勾門(Gorman)等人，Proc.Natl.Acad.Sci. USA，1982，79：6777；波夏特(Boshart)等人，細胞 ，1985，41：521；及美國專利案號4,399,216。其它哺乳動物表現性特徵可進一步如在下列中描述：哈姆(Ham)等人，Meth.Enz. ，1979，58：44；邦尼斯(Barnes)等人，Anal.Biochem. ，1980，102：255；美國專利案號4,767,704、4,657,866、4,927,762、4,560,655；及再發佈的美國專利案號RE 30,985；及國際公告案號WO 90/103430、WO 87/00195。
重組體腺病毒載體之製造則描述在美國專利案號6,485,958中。
可藉由在發酵器中建立及生長梭狀肉毒桿菌的培養物，然後根據熟知的程序來採集及純化所發酵的混合物，來獲得肉毒毒素型式A。
可使用任何上述描述的蛋白質產生方法來提供該將從本發明受惠之生物製劑。
藥理學及用途
本發明之化合物可為半胱胺酸蛋白酶(諸如，組織蛋白酶S、K、B及/或F，特別是組織蛋白酶S)的選擇性抑制劑，因此其可有用地用來治療半胱胺酸蛋白酶活性將促成該疾病之病理學及/或症候學的疾病。例如，本發明之化合物可有用地治療自體免疫疾病，包括(但不限於)幼年發病型糖尿病、牛皮癬、多發性硬化、尋常天疱瘡、格雷夫司氏病、重肌無力症、全身性紅斑狼瘡、類風濕性關節炎及橋本氏甲狀腺炎；過敏性疾病，包括(但不限於)氣喘；同種免疫反應，包括(但不限於)器官移植或組織移植物及子宮內膜組織異位形成。
組織蛋白酶S亦意味著在包含彈性質溶解過多之病症中，諸如慢性阻塞性肺疾(例如，肺氣腫)、細支氣管炎、在氣喘及支氣管炎中之過多呼吸道彈性質溶解、肺炎及心血管疾病(諸如，斑塊破裂及粥瘤)。組織蛋白酶S意味著在細纖維形成中，因此，組織蛋白酶S之抑制劑可使用來治療全身性類澱粉變性病。
式(I)之化合物的半胱胺酸蛋白酶抑制劑活性可由熟知技藝之人士利用所熟知的方法來決定。合適於藉由試驗一化合物來測量蛋白酶活性及其抑制性的活體外試驗已熟知。典型上，該試驗可度量以胜肽為基礎的基質其由蛋白酶所引發的水解。測量蛋白酶抑制劑活性的詳細試驗則提出在以下之生物製劑實例1－5中。
給藥及醫藥組合物
通常來說，將經由任何通常可接受且已在技藝中熟知的模式來給藥一治療有效量的式(I)之化合物(單獨或與一或多種治療藥物組合)。該治療有效量可依疾病的嚴重性、患者之年齡及相對健康、所使用的化合物之效力及其它因素而廣泛變化。例如，式(I)之化合物的治療有效量範圍可從每日每公斤的體重約10微克(微克/公斤)至每日每公斤的體重約100毫克(毫克/公斤)，典型從約100微克/公斤/日至約10毫克/公斤/日。因此，80公斤的人類患者之治療有效量範圍可從約1毫克/日至約8克/日，典型從約1毫克/日至約800毫克/日。通常來說，熟知技藝之人士將依賴個人知識及此申請案的公告來作用，而查明用來治療所提供之疾病的式(I)之化合物的治療有效量。
式(I)之化合物可利用下列途徑之一以一醫藥組合物來給藥：口服、全身性(例如，經皮、鼻內或藉由栓劑)或非經腸式(例如，肌肉內、靜脈內或皮下)。該組合物可採用錠劑、藥片、膠囊、半固體、粉末、持續釋放配方、溶液、懸浮液、藥液酏、氣溶膠或任何其它適當的組合物形式，且其通常包含式(I)之化合物與至少一種醫藥上可接受的賦形劑之組合。可接受的賦形劑為無毒、輔助給藥且不會相反影響該活性成份之治療利益。此賦形劑可為下列任何一種：固體、液體、半固體或通常可由熟知技藝之人士獲得的氣體賦形劑(在氣溶膠組合物的實例中)。
該固體醫藥賦形劑包括澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽凝膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、乾燥的脫脂牛奶及其類似物。該液體及半固體賦形劑可選自於水、乙醇、甘油、丙二醇及不同的油類，包括石油、動物、蔬菜或合成來源(例如，花生油、大豆油、礦物油、芝麻油及其類似物)。特別可用於可注射的溶液之較佳液體載體包括水、鹽液、水性右旋糖及二醇類。
式(I)之化合物在該組合物中的量可依配方型式、單位劑量的大小、賦形劑的種類及其它已由熟知此醫藥科學技藝之人士所熟知的因子而廣泛變化。一般來說，用來治療所提供之疾病的式(I)之化合物的組合物將包含0.01重量%至90重量%(而5重量%至50重量%較佳)之活性成份，剩餘者為賦形劑。該醫藥組合物以用來連續治療的單一單位劑形給藥，或以任意的單一單位劑形(當特別需要緩解症狀時)給藥較佳。下列描述包含式(I)之化合物的典型醫藥配方。
實例
本發明將進一步由下列實例例示(但不限於)，其闡明根據本發明的式(I)之化合物(實例)及中間體(參考)的製備。
參考A
三氟甲烷磺酸2,2,2－三氟－1－(4－氟苯基)乙基酯之合成
步驟1於0℃下，在甲醇(50毫升)中之2,2,2,4’－四氟乙醯苯(10克，52.1毫莫耳)的攪拌溶液中，加入NaBH4 (0.98克，26.5毫莫耳)。在25℃下攪拌2小時後，加入1N的HCl(100毫升)來中止該反應混合物，然後以乙基醚萃取。以鹽水清洗該醚萃取物，以MgSO4 乾燥及濃縮，可獲得2,2,2－三氟－1－(4－氟苯基)乙醇(11.32克)，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟2以己烷(20毫升)清洗NaH(640毫克，16毫莫耳，60%在礦物油中)兩次，然後將其懸浮在乾二乙基醚(20毫升)中。在0℃下，加入於二乙基醚(10毫升)中的2,2,2－三氟－1－(4－氟－苯基)乙醇(1.94克，10毫莫耳)溶液。在室溫下攪拌2小時後，加入在二乙基醚(10毫升)中的三氟甲烷磺醯基氯(1.68克，10毫莫耳)溶液。在2小時後，加入NaHCO3 溶液來中止該反應混合物，且以二乙基醚萃取產物。以鹽水來清洗該萃取物及乾燥，且移除溶劑，以產生三氟甲烷磺酸2,2,2－三氟－1－(4－氟苯基)乙基酯(3.3克)。
參考B
2,2,2－三氟－1(R)－(4－氟苯基)乙醇之合成
在－78℃之甲苯(25毫升)/二氯甲烷(25毫升)中的2,2,2,4’－四氟乙醯苯(2.5克，13.01毫莫耳)與1M之S－甲基CBS唑硼烷觸媒(1.3毫升，1.3毫莫耳)溶液中，加入新鮮蒸餾的兒茶酚硼烷(1.66毫升，15.62毫莫耳)。將該反應混合物維持在－78℃下16小時，在此時間處，加入4N的HCl(5毫升，在二中)，且讓該反應混合物加熱至室溫。以醋酸乙酯來稀釋該反應混合物，且以飽和的鹽水溶液清洗。在硫酸鎂上乾燥有機層，過濾及濃縮，以提供一固體。將該固體懸浮在己烷類中及過濾掉。濃縮包含想要的產物之己烷類濾出液，並讓殘餘物接受快速層析法(10己烷類：1醋酸乙酯)，以提供標題化合物，如為一無色油(2.2克，產率87%)。鏡像物比率經測量為95：5，利用對掌性HPLC(凱拉西爾(Chiralcel)OD管柱，95己烷類：5異丙醇動相。主要產物的滯留時間為6.757分鐘。次要異構物的滯留時間為8.274分鐘)。
參考D
2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)乙基胺基]－3－三苯基硫烷基丙酸之合成
於室溫下，在二氯甲烷(97毫升，20毫升/克AA)中的S－三苯甲基－L－半胱胺酸(4.86克，13.37毫莫耳)料漿中，加入二異丙基乙基胺(9.32毫升，53.48毫莫耳)，接著經由注射器一起加入在二氯甲烷(15毫升)中之三氟甲烷磺酸2,2,2－三氟－1(RS)－苯基乙基酯(5.32克，16.04毫莫耳)(主要鏡像體(S)，90 ee)溶液。在19小時後，在旋轉蒸餾器(rotovap)上濃縮該反應混合物，以提供一油。加入二乙基醚，且以1N的HCl及鹽水來清洗該溶液。在MgSO4 上乾燥該有機層，過濾及濃縮。以2己烷類/1醋酸乙酯/.25%醋酸作為沖提液來快速層析該殘餘物，可提供2(R)－[2,2,2－三氟－1(RS)－(4－氟苯基)乙基胺基]－3－三苯甲基硫烷基－丙酸(6克)(主要非鏡像異構物(R,S)，90 de)，如為一油/海綿狀物質。
參考E
2－(1－胺基環丙基)－N－環丙基－2－羥基乙醯胺之合成
步驟1在6N氫氯酸(500毫升)中迴流1－胺基環丙烷腈氯氫氧化物(chlorohydrate)(6.1克，51.4毫莫耳)7小時，然後濃縮，以產生1－胺基環丙烷－羧酸氯氫氧化物，如為一灰白色固體，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟2於室溫下，攪拌在MeOH(100毫升)中之1－胺基環丙烷羧酸氯氫氧化物(3.6克，26.2毫莫耳)溶液(其包含碳酸鉀(4.0克，28.94毫莫耳))48小時。在過濾後，於減壓下移除MeOH，以產生1－胺基環丙烷羧酸(2.64克)，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟3將1－胺基環丙烷羧酸(2.64克，26.1毫莫耳)及氫氧化四甲基銨(2.38克，26.1毫莫耳)加入至乙腈(150毫升)。在室溫下攪拌約一小時後，該反應混合物變均相。然後，加入Boc2 O(8.54克，39.2毫莫耳)且連續攪拌2日。在第3日時，加入另一個部分的Boc2 O(2.85克，13.1毫莫耳)且另外攪拌該反應混合物一日。在減壓下移除乙腈，且將殘餘物分配在H2 O與Et2 O之間。以Et2 O清洗水層，然後以固體檸檬酸酸化至pH~3。以EtOAc萃取水溶液。以鹽水清洗該結合的EtOAc萃取物，乾燥(Na2 SO4 )，且在減壓下移除EtOAc，以獲得1－三級丁氧基羰基胺基環丙烷羧酸，如為一白色固體(2.32克)，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟4於0℃下，在CH2 Cl2 (25毫升)中的1－三級丁氧基羰基胺基環丙烷羧酸(2.32克，11.5毫莫耳)溶液中，加入N,O－二甲基羥基胺鹽酸(1.24克，12，7毫莫耳)、三乙基胺(2.57克，3.54毫升，25.4毫莫耳)及HATU(4.82克，12.7毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物4小時。在減壓下濃縮該反應混合物，然後將其分配在Et2 O與水間。以Et2 O萃取水層。以鹽水清洗該結合的有機層，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以產生[1－(甲氧基－甲基－胺甲醯基)－環丙基]胺基甲酸三級丁基酯，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟5於室溫下，在Et2 O(80毫升，4.0毫莫耳)中之0.05M的[1－(甲氧基－甲基－胺甲醯基)環丙基]胺基甲酸三級丁基酯溶液中，逐滴加入氫化鋁鋰(1.0M在Et2 O，5毫升，5.0毫莫耳)。攪拌該反應混合物另外20分鐘，然後以6毫升在水中的KHSO4 溶液來中止反應。分離該些層，且以Et2 O萃取水層。以1N的HCl、飽和的NaHCO3 及鹽水來清洗該結合的有機層，乾燥(Na2 SO4 )及濃縮，以產生(1－甲醯基環丙基)胺基甲酸三級丁基酯，如為一無色油(393毫克)，將其立即使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟6在CH2 Cl2 (4毫升)中之(1－甲醯基環丙基)胺基甲酸三級丁基酯(393毫克，2.12毫莫耳)溶液中，加入醋酸(191毫克，0.182毫升，3.18毫莫耳)及環丙基胩(142毫克，2.12毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物過夜，然後在減壓下濃縮，以產生醋酸(1－三級丁氧基羰基胺基環丙基)環丙基胺甲醯基甲基酯粗產物，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟7在MeOH(5毫升)中之醋酸(1－三級丁氧基羰基胺基環丙基)－環丙基胺甲醯基甲基酯溶液中，加入10%NaOH(1毫升)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時，然後以2.5N的HCl酸化至pH 7。以EtOAc萃取該溶液，以鹽水清洗，乾燥(Na2 SO4 )且在減壓下濃縮，以產生[1－(環丙基胺甲醯基羥基甲基)環丙基]－胺基甲酸三級丁基酯，如為一黃色油，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟8於室溫下，攪拌在CH2 Cl2 (5毫升)及TFA(5毫升)中的[1－(環丙基胺甲醯基羥基甲基)環丙基]胺基甲酸三級丁基酯溶液2.5小時。濃縮該反應混合物且以甲苯驅逐，以產生2－(1－胺基環丙基)－N－環丙基－2－羥基乙醯胺。
如上述步驟3－8所描述般進行，但是以1－胺基環己烷羧酸來取代1－胺基環丙烷－羧酸，可提供2－(1－胺基環己基)－N－環丙基－2－羥基乙醯胺。
參考F
3－胺基－N－環丙基－2－羥基－3－甲基丁醯胺之合成
步驟1於0℃下，在CH2 Cl2 (5毫升)中之(2－羥基－1,1－二甲基乙基)－胺基甲酸三級丁基酯(284毫克，1.5毫莫耳)溶液中，加入戴思－馬丁(Dess－Martin)過碘烷(periodane)(763毫克，1.8毫莫耳)。在1.5小時後，加入在飽和的NaHCO3 (6毫升)中0.26M之Na2 S2 O3 溶液，且攪拌所得的混合物15分鐘。分離該些層且以CH2 Cl2 萃取水層。乾燥(Na2 SO4 )該結合的有機層及濃縮，以產生(1,1－二甲基－2－側氧－乙基)胺基甲酸三級丁基酯，如為一白色固體，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟2在CH2 Cl2 中之(1,1－二甲基－2－側氧－乙基)－胺基甲酸三級丁基酯溶液中，加入醋酸(180毫克，0.172毫升，3.0毫莫耳)及環丙基胩(101毫克，1.5毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物過夜，然後濃縮，以產生醋酸2－三級丁氧基羰基胺基－1－環丙基胺甲醯基－2－甲基丙基酯粗產物，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟3在MeOH(10毫升)中之醋酸2－三級丁氧基羰基胺基－1－環丙基胺甲醯基－2－甲基丙基酯溶液中，加入10%NaOH(1.5毫升)。在室溫下攪拌該反應混合物3小時，然後以1N的氫氯酸酸化至pH 7。以EtOAc萃取該反應混合物。乾燥(Na2 SO4 )該有機層且濃縮，以產生(2－環丙基胺甲醯基－2－羥基－1,1－二甲基乙基)－胺基甲酸三級丁基酯，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟4於室溫下，攪拌在CH2 Cl2 (10毫升)及TFA(5毫升)中之(2－環丙基胺甲醯基－2－羥基－1,1－二甲基乙基)－胺基甲酸三級丁基酯溶液4小時。然後，濃縮該反應混合物並以甲苯驅逐，以產生3－胺基－N－環丙基－2－羥基－3－甲基丁醯胺。
參考G
3－胺基－N－苄基－2－羥基－3－甲基丁醯胺之合成
該3－胺基－N－苄基－2－羥基－3－甲基丁醯胺可使用描述於3－胺基－N－環丙基－2－羥基－3－甲基丁醯胺中的程序，以苄基胩來取代環丙基胩而製得。
實例1
2－側氧－3(S)－{3－(吡啶－3－基甲烷磺醯基)－2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)乙基胺基]－丙醯基胺基}己酸環丙基醯胺之合成
步驟1在－78℃下，於30分鐘內，將在二氯甲烷(15毫升)中的兒茶酚硼烷(19.4毫升，182毫莫耳)逐滴加入至S－甲基CBS唑硼烷(13毫升，13毫莫耳)及2,2,2,4’－四氟乙醯苯(18.2毫升，130.13毫莫耳)之二氯甲烷溶液中。在－78℃下攪拌該反應混合物過夜。於－78℃下，以4N在二中的HCl(13毫升)來中止該反應混合物，將溫度升高至室溫且在減壓下移除溶劑。將10%的NaHSO3 溶液(200毫升)加入至該濃縮物及利用己烷來萃取水層。以水來清洗有機層且以MgSO4 乾燥。在減壓下移除溶劑，以獲得2,2,2－三氟－1(R)－(4－氟苯基)－乙醇(20克)，如為一無色油(90% e.e.)。
步驟2於0℃下，在N2 中，將NaH(11.87克，296.7毫莫耳)加入至Et2 O(700毫升)，接著加入2,2,2－三氟－1()－(4－氟苯基)乙醇(44.3克，228.2毫莫耳)的Et2 O溶液。在0℃下攪拌該反應混合物10分鐘，然後在室溫下1小時。於0℃下，在N2 中，加入在Et2 O中的三氟甲烷磺醯基氯(50克，296.7毫莫耳)，且在0℃下攪拌該反應混合物10分鐘，然後在室溫下3小時。在減壓下移除溶劑且慢慢加入H2 O(100毫升)。以己烷萃取水層，且在MgSO4 上乾燥該結合的有機層。在減壓下移除溶劑，以獲得三氟甲烷磺酸2,2,2－三氟－1(7)－(4－氟苯基)乙基酯(70克)，如為一無色油。
步驟3將2(R)－胺基－3－三苯甲基硫烷基丙酸(78克，214.6毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 中，加入DIPEA(112毫升，643.8毫莫耳)及在室溫下攪拌該反應混合物10分鐘。加入在CH2 Cl2 中之三氟甲烷磺酸2,2,2－三氟－1(R)－(4－氟苯基)乙基酯(70克，214.6毫莫耳)，且在室溫下攪拌該反應混合物過夜。在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解在Et2 O中及以1N的HCl、鹽水清洗，在MgSO4 上乾燥。移除溶劑，以獲得2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)乙基胺基]－3－三苯甲基硫烷基丙酸(90克)，如為一黃色固體。
步驟4將2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)乙基胺基]－3－三苯甲基硫烷基丙酸(5.4克，10毫莫耳)溶解在CH2 Cl2 中，且在0℃下，於N2 中加入TFA(3.1毫升，40毫莫耳)。於0℃下，在N2 中加入Et3 SiH(3.2毫升，20毫莫耳)，並將該反應混合物升溫至室溫。在攪拌2小時後，在減壓下移除溶劑，且將殘餘物溶解在1N的NaOH(120毫升)中。以己烷萃取水層。在二(120毫升)的水溶液中，加入氯化3－吡啶甲基鹽酸(1.97克，12毫莫耳)及三(2－羧基乙基)膦鹽酸(280毫克，1毫莫耳)。在室溫下，攪拌該反應混合物過夜。在減壓下移除二。將水溶液的pH調整至3且以醋酸乙酯萃取。在MgSO4 上乾燥該結合的有機萃取物，過濾及在減壓下濃縮，以獲得3－(吡啶－3－基甲烷硫烷基)－2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)－乙基胺基]丙酸，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟5在甲醇(10毫升)中的3－(吡啶－3－基甲烷硫烷基)－2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)－乙基胺基]丙酸溶液中，加入歐克松水溶液(4.68克，15毫莫耳在10毫升H2 O中)。在室溫下攪拌該反應混合物。在2小時後，於減壓下移除溶劑。以醋酸乙酯萃取水層，且以鹽水清洗該結合的有機萃取物，以MgSO4 乾燥及過濾。在減壓下濃縮該濾出液，以獲得3－(吡啶－3－基甲烷磺醯基)－2－(R)[2,2,2－三氟－1(5)－(4－氟苯基)乙基胺基]丙酸，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟6在室溫下，攪拌在乙腈中的3－(吡啶－3－基甲烷磺醯基)－2－(R)[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)乙基胺基]丙酸(420毫克，1毫莫耳)、3(S)－胺基－2－羥基己酸環丙基醯胺(186毫克，1毫莫耳)(如在PCT申請公告案號WO－02/18369中所描述般製備，如為化合物xiii)、HBTU(455毫克，1.2毫莫耳)及NMM(0.44毫升，4毫莫耳)混合物過夜。加入飽和的NH4 Cl(10毫升)及醋酸乙酯(10毫升)，且在20分鐘後，以醋酸乙酯萃取水層。以鹽水清洗該結合的有機萃取物且以MgSO4 乾燥，過濾及在減壓下濃縮該過濾物，以獲得2－羥基－3(S)－{3－(吡啶－3－基甲烷磺醯基)－2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)－乙基胺基]丙醯基胺基}－己酸環丙基醯胺，將其使用在下一個步驟中而沒有進一步純化。
步驟7在二氯甲烷中的2－羥基－3(S)－{3－(吡啶－3－基甲烷磺醯基)－2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)乙基胺基]丙醯基胺基}己酸環丙基醯胺(590毫克，1毫莫耳)溶液中，慢慢加入DMP。在室溫下，攪拌該反應混合物30分鐘，然後加入在飽和NaHCO3 中0.26M的Na2 S2 O3 。攪拌該反應混合物20分鐘。以二氯甲烷萃取水層，且在MgSO4 上乾燥該結合的有機萃取物，過濾及濃縮，以獲得2－側氧－3(S)－{3－(吡啶－3－基甲烷磺醯基)－2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)乙基胺基]－丙醯基胺基}己酸環丙基醯胺，利用快速管柱(2%MeOH－CH2 Cl2 )純化其，以獲得純產物，如為一黃色固體。
1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ0.80(m，12H)，2.02(m，1H)，3.3－3.7(b，3H)，4.00(m，1H)，4.46(m，1H)，4.79(m，2H)，7.25(m，2H)，7.50(m，2H)，7.65(b，1H)，7.72(d，1H)，8.01(d，1H)，8.71(m，3H)。LC－MS：587(M＋1)，585(M－1)，609(M＋23)。
如上述描述般進行，但是以環丙基甲基溴來取代氯化3－吡啶甲基，可提供2－側氧－3(S)－{3－(環丙基甲烷磺醯基)－2(R)－[2,2,2－三氟－1(S)－(4－氟苯基)乙基胺基]－丙醯基胺基}己酸環丙基醯胺(化合物1)。1 H－NMR(DMSO－d6 )：δ0.32－0.41(m，2H)，0.53－0.67(m，6H)，0.81(t，J＝7.2Hz，3H)，1.06－1.38(m，4H)，1.52－1.61(m，1H)，2.69－2.76(m，1H)，2.98(dd，J＝2.8Hz，J＝14.8Hz，1H)，3.19(dd，J＝8Hz，J＝14Hz，1H)，3.28－3.50(m，3H)，3.82－3.88(m，1H)，4.37(quint，J＝7.6Hz，1H)，4.70－4.76(m，1H)，7.22(t，J＝8.4Hz，2H)，7.43(dd，J＝5，6Hz，J＝8.4Hz，2H)，8.51(d，J＝7.2Hz，1H)，8.73(d，J＝5.2Hz，1H)。LC－MS：550(M＋1)，548(M－1)。
實例2
2－側氧－3(S)－3－[2(R)－(2,2,3,3,3－五氟丙基胺基)－3－(吡啶基－3－基甲烷磺醯基)丙醯基胺基]戊酸環丙基醯胺之合成
步驟1在－78℃的2,2,3,3,3－五氟丙－1－醇(1.5克，10.0毫莫耳)及DIPEA(6.1毫升，35.0毫莫耳)之二氯甲烷溶液(75毫升)中，加入三氟甲烷磺酸酐(1.78毫升，10.5毫莫耳)。在2.5小時後，一起加入S－三苯甲基半胱胺酸且在0℃下攪拌該反應混合物80分鐘。在RT下攪拌該反應混合物18小時，然後在旋轉蒸餾器上濃縮。加入醋酸乙酯且以1N的HCl清洗該反應混合物。在硫酸鎂上乾燥該有機層，過濾及濃縮。利用快速層析法(3己烷類/1醋酸乙酯＋1%醋酸)純化粗產物，以提供2(R)－(2,2,3,3,3－五氟丙基胺基)－3－三苯甲基硫烷基丙酸(3.29克)。
步驟2在2(R)－(2,2,3,3,3－五氟丙基胺基)－3－三苯甲基硫烷基丙酸(1.05克，2.12毫莫耳)的二氯甲烷溶液(15毫升)中，加入TFA(0.653毫升，8.48毫莫耳)，接著為三乙基矽烷(0.677毫升，4.24毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物1.5小時，然後在旋轉蒸餾器上濃縮。在該殘餘物中加入2N的NaOH溶液(20毫升)，且以己烷類萃取該反應混合物。在NaOH層中，加入三(2－羧基三乙基)膦鹽酸(60毫克)，接著3－吡啶甲基氯鹽酸(348毫克，2.12毫莫耳)。在1.5小時後，以濃HCl來酸化該反應混合物至~pH=4且以醋酸乙酯萃取。乾燥有機層及濃縮，可獲得2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-(吡啶-3-基甲烷硫烷基)丙酸(530毫克)。
步驟3
在2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-(吡啶-3-基甲烷硫烷基)丙酸(151毫克，0.44毫莫耳)、3(S)-胺基-2-羥基戊酸環丙基醯胺鹽酸(92毫克，0.44毫莫耳)、EDC(102毫克，0.66毫莫耳)及HOBT水合物(71毫克，0.53毫莫耳)的二氯甲烷溶液中，加入N-甲基嗎福啉(0.194毫升，1.76毫莫耳)。攪拌該反應混合物2小時，然後以醋酸乙酯稀釋且以碳酸氫鈉溶液清洗。濃縮該有機層，可獲得2-羥基-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-(吡啶-3-基甲烷硫烷基)丙醯基胺基]戊酸環丙基醯胺(170毫克)。
步驟4
在2-羥基-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-(吡啶-3-基甲烷硫烷基)丙醯基胺基]戊酸環丙基醯胺(170毫克，0.34毫莫耳)的NMP溶液中，加入歐克松®的水溶液(209毫克，0.34毫莫耳)。在2小時後，加入更多歐克松®(105毫克，0.17毫莫耳)與額外的水加上一些甲醇。在另外1小時40分鐘後，以醋酸乙酯來稀釋該反應混合物且以水清洗。濃縮該有機層，可提供2-羥基-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基-胺基)-3-(吡啶-3-基甲基磺醯基)丙醯基胺基]戊酸環丙基醯胺(176毫克)。
步驟5
在二氯甲烷中的2-羥基-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基-胺基)-3-(吡啶-3-基甲烷磺醯基)丙醯基胺基]戊酸環丙基醯胺(176毫克，0.33毫莫耳)非均相混合物中，加入戴思-馬丁過碘烷(periodinane)(183毫克，0.43毫莫耳)。該反應混合物在數分鐘後會變成更不均相。在3小時後，加入乙腈(3毫升)，接著NMP(6毫升)，以獲得一均相反應。此時，加入額外的戴思-馬丁過碘烷(100毫克)。在攪拌額外70分鐘後，以醋酸乙酯來稀釋該反應混合物且以碳酸氫鈉溶液清洗。分離及濃縮該有機層。快速層析(95%二氯甲烷/5%甲醇)該殘餘物，以提供一固體，將其懸浮在1：1的IPA/乙醇混合物中，且將其蒸發至乾燥，以提供2-側氧-3(S)-3-[2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-(吡啶基-3-基甲烷磺醯基)丙醯基胺基]戊酸環丙基醯胺(87毫克)。
實例3 N-(1-環丙基胺基唑基環丙基)-3-環丙基甲烷磺醯基-2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基胺基]丙醯胺之合成
步驟1
在N-甲基吡咯啶(6毫升)中之3-環丙基甲烷硫烷基-2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基胺基]-丙酸(148毫 克，0.42毫莫耳)(如上述實例1描述般製備，藉由以環丙基甲基溴來取代氯化吡啶甲基)及2-(1-胺基-環丙基)-N-環丙基-2-羥基乙醯胺(108毫克，0.63毫莫耳)溶液中，於0℃下，加入N,N-二乙基丙基胺(272毫克，0.37毫升，2.11毫莫耳)及HATU。在室溫下，攪拌該反應混合物4小時。以EtOAc稀釋該反應混合物且以H2 O清洗。乾燥(Na2 SO4 )該有機層及濃縮，以產生N-[1-(環丙基胺甲醯基-羥基-甲基)環丙基]-3-環丙基甲基硫烷基-2-[2,2,2-三氟-1-(4-氟苯基)-乙基胺基]丙醯胺，將其轉換成如在上述實例2之步驟4及5中所描述般的標題化合物。MS(534.2 M+1，532.1 M-1)。
遵循在上述實例3中所描述的程序，但是以3-胺基-N-苄基-2-羥基-3-甲基丁醯胺來取代2-(1-胺基-環丙基)-N-環丙基-2-羥基乙醯胺，可提供N-苄基-3-{3-環丙基甲烷磺醯基-2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基胺基]丙醯基胺基}-3-甲基-2-側氧-丁醯胺。MS(586.3M+1，584.3M-1)。
遵循在上述實例3中所描述的程序，但是以3-胺基-N-苄基-2-羥基-3-甲基丁醯胺來取代2-(1-胺基-環丙基)-N-環丙基-2-羥基乙醯胺，及以2(R)-[2,2,2-三氟-1(R)-(4-氟苯基)乙基胺基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸來取代2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基胺基]-3-三苯甲基硫烷基丙酸，可提供N-苄基-3-{3-環丙基甲烷磺醯基-2(R)-[2,2,2-三氟-1(R)-(4-氟苯基)乙基胺基]丙醯基胺基}-3-甲基-2-側氧-丁醯胺。N-苄基-3-{3-環丙基甲烷磺醯基-2-[2,2,2-三氟-1-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-丙醯基胺基}-3-甲基-2-側氧-丁醯胺。 MS(586.1M+1，584.1M-1)。
遵循在上述實例3中所描述的程序，但是以3-胺基-N-環丙基-2-羥基-3-甲基丁醯胺來取代2-(1-胺基-環丙基)-N-環丙基-2-羥基乙醯胺，可提供N-環丙基-3-{3-環丙基甲烷磺醯基-2(R)-[2,2,2-三氟-1(S)-(4-氟苯基)乙基胺基]丙醯基胺基}-3-甲基-2-側氧-丁醯胺。MS(536.0M+1，534.2M-1)。
實例4 3(S)-[3-環丙基甲烷磺醯基-2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-丙醯基胺基l-2-側氧-戊酸環丙基醯胺之合成
步驟1
在-78℃的2,2,3,3,3-五氟戊-1-醇(1.5克，10.0毫莫耳)及DIPEA(6.1毫升，35.0毫莫耳)之二氯甲烷溶液(75毫升)中，逐滴加入三氟甲烷磺酸酐(1.78毫升，10.5毫莫耳)。在2小時20分鐘後，將S-三苯甲基半胱胺酸加入至該反應，且在℃下連續攪拌1小時15分鐘，然後在室溫下19小時。在旋轉蒸餾器上濃縮該反應混合物，且讓該殘餘物接受快速層析(3：1的己烷類/醋酸乙酯與1%醋酸)，以提供2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-三苯甲基硫烷基丙酸(3.29克)。
步驟2
在2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-三苯甲基-硫烷基 丙酸(1.05克，2.12毫莫耳)的二氯甲烷溶液中，加入TFA(0.653毫升，8.48毫莫耳)，接著三乙基矽烷(0.677毫升，4.24毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物1小時20分鐘，然後在旋轉蒸餾器上濃縮。在該殘餘物中，加入2N的NaOH及己烷類。搖晃該混合物及分離NaOH層。在該NaOH層中，加入環丙基甲基溴(0.206毫升，2.12毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物17小時，然後以1N的HCl酸化，且將產物萃取進入醋酸乙酯中。以鹽水清洗醋酸乙酯層，在硫酸鎂上乾燥，過濾及濃縮，以提供2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-(環丙基-甲烷硫烷基)丙酸(428毫克)。
步驟3
在2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-(環丙基-甲烷硫烷基)丙酸(150毫克，0.49毫莫耳)、3(S)-胺基-2-羥基-戊酸環丙基醯胺鹽酸(102毫克，0.49毫莫耳)、EDC(114毫克，0.74毫莫耳)及HOBT(79毫克，0.59毫莫耳)於二氯甲烷中的混合物中，加入N-甲基嗎福啉(0.215毫升，1.96毫莫耳)。在室溫下攪拌該反應混合物2小時，然後以醋酸乙酯稀釋且以碳酸氫鈉溶液清洗。乾燥該有機層及濃縮，以提供2-羥基-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基胺基)-3-(環丙基甲烷-硫烷基)丙醯基胺基]戊酸環丙基醯胺(169毫克)。
步驟4
在2-羥基-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-五氟丙基-胺基)-3-(環丙基甲烷硫烷基)丙醯基胺基]戊酸環丙基醯胺(169毫克，0.37毫莫耳)的NMP溶液(5毫升)中，加入歐克松(342毫克， 0.56毫莫耳)的水溶液(5毫升)。在室溫下攪拌2小時後，一起加入更多水性歐克松(228毫克)與甲醇(5毫升)。在攪拌另外2小時後，以醋酸乙酯稀釋該反應且以飽和的鹽水溶液清洗。分離有機層，乾燥及濃縮，以提供一白色固體，於其中加入二氯甲烷(10毫升)及戴思-馬丁過碘烷。在此非均相混合物中加入乙腈(3毫升)，接著NMP(6毫升)，其提供一均相反應。在5小時後，以醋酸乙酯稀釋該反應且以碳酸氫鈉溶液清洗。乾燥有機層及濃縮，以提供粗產物，如為一白色固體。將乙醇加入至此白色固體，且將該混合物加熱至迴流。仍然將該非均相混合物冷卻至室溫及過濾，以提供標題化合物，如為一白色固體(115毫克)。M.pt 196.1-196.7℃。
如上述般進行，以製備下列化合物：N-環丙基-3S-{3-苯磺醯基-2R-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-丙醯基胺基}-2-側氧-戊醯胺，LC-MS 558(M+H)；及N-環丙基-3S-[3-環丙基甲烷磺醯基-2R-(2,2,3,3,4,4,4-七氟-丁基胺基)-丙醯基胺基]-2-側氧-戊醯胺，LC-MS 542(M+H)。
實例5 N-環丙基-3S-{4-甲烷磺醯基-2S-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-丁醯基胺基}-2-側氧-戊醯胺之合成
將(S)2-胺基-4-甲基硫烷基丁酸甲酯鹽酸(750毫克，3.76毫莫耳)及2,2,2-三氟-1-(4-氟-苯基)-乙酮(721毫克，3.76毫莫耳)溶解在甲醇(15毫升)中，然後將碳酸鉀(1.04克，7.52毫莫耳)加入至溶液。在55℃下攪拌該混合物23小時，然後在旋轉蒸餾器上濃縮至乾燥。將該殘餘物與甲苯(20毫升)結合，在旋轉蒸餾器上濃縮該混合物至乾燥。將該殘餘物與乙腈(10毫升)結合且在大約-30℃下攪拌該混合物。加入氫硼化鋅(其藉由將1M在醚(5.64毫升)中的氯化鋅溶液加入至在醚(10毫升)中攪拌的硼氫化鈉(427毫克，11.28毫莫耳)混合物，然後攪拌此混合物19小時來製備)，且在減低溫度下攪拌該反應大約7小時，然後在室溫下另外16小時。以1N的HCl中止該反應混合物，以醋酸乙酯稀釋及以鹽水清洗(2×50毫升)。乾燥該有機層及濃縮，以提供2S-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟苯基)乙基胺基]-4-甲基硫烷基丁酸(1.15克)，如為一固體。
在DCM(10毫升)中結合2S-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟苯基)乙基胺基]-4-甲基硫烷基丁酸(150毫克，0.46毫莫耳)、環丙基3S-胺基-2-羥基戊醯胺鹽酸(106毫克，0.51毫莫耳)、EDC(132毫克，0.69毫莫耳)及HOBT(75毫克，0.55毫莫耳)，在室溫下攪拌該混合物，同時加入N-甲基嗎福啉(0.253毫 升，2.3毫莫耳)。攪拌該混合物2小時15分鐘，然後以醋酸乙酯稀釋。以碳酸氫鈉溶液清洗(2×35毫升)該混合物，且乾燥該有機層及濃縮，以提供N-環丙基-2-羥基-3S-{4-甲烷磺醯基-2S-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-丁醯基胺基}-戊醯胺(188毫克)，如為一白色固體。
將N-環丙基-2-羥基-3S-{4-甲烷磺醯基-2S-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟-苯基)]-乙基胺基]-丁基胺基]-戊醯胺(188毫克，0.39毫莫耳)溶解在1-甲基-2-吡咯啶酮(5毫升)中，在室溫下攪拌該溶液，同時加入歐克松水溶液(5毫升，434毫克，0.71毫莫耳)。攪拌該混合物1小時45分鐘，然後以醋酸乙酯稀釋。以鹽水清洗(3×25毫升)該混合物，乾燥及濃縮該有機層。將殘餘物溶解在1-甲基-2-吡咯啶酮(5毫升)中，然後將戴斯-馬丁(232毫克，0.55毫莫耳)加入至該溶液。讓該反應進行1小時，然後以醋酸乙酯稀釋該溶液。以碳酸氫鈉溶液清洗(3×30毫升)該混合物，乾燥及濃縮有機層。將殘餘物與醚結合，將醚加入至固體。回收該混合物及過濾，以提供N-環丙基-3S-{4-甲烷磺醯基-2S-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-丁醯基胺基}-2-側氧-戊醯胺(114毫克)，如為一白色固體(mp.152.5-153.5℃)。LC-MS 510(M+H)。
生物製劑實例 實例1 組織蛋白酶B試驗
在10微升的二甲基亞碸(DMSO)中，製備不同濃度之試驗化合物溶液，然後將其稀釋成試驗緩衝液(40微升，其包 含：N,N-雙(2-羥乙基)-2-胺基乙烷磺酸(BES)，50mM(pH 6)；聚單月桂酸氧基亞乙基脫水山梨糖醇酯，0.05%；及二硫蘇糖醇(DTT)，2.5mM)。將人類組織蛋白酶B(0.025微微莫耳，在25微升的試驗緩衝液中)加入至該稀釋液。在搖動板上混合該試驗溶液5-10秒，在室溫下覆蓋及培養30分鐘。將Z-FR-AMC(20奈莫耳，在25微升的試驗緩衝液中)加入至該試驗溶液，水解，接著在(λ460奈米)下以分光光度計測量5分鐘。使用標準數學模型，從該酵素發展曲線來計算表觀抑制常數(Kj )。
利用上述描述的試驗來測試本發明之化合物且觀察，已顯示出組織蛋白酶B抑制劑活性。
實例2 組織蛋白酶K試驗
在10微升的二甲基亞碸(DMSO)中，製備不同濃度之試驗化合物溶液，然後將其稀釋成試驗緩衝液(40微升，其包含：MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；及DTT，2.5mM)。將人類組織蛋白酶K(0.0906微微莫耳，在25微升的試驗緩衝液中)加入至該稀釋液。在搖動板上混合該試驗溶液5-10秒，在室溫下覆蓋及培養30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(4奈莫耳，在25微升的試驗緩衝液中)加入至該試驗溶液，水解，接著在(λ460奈米)下以分光光度計測量5分鐘。使用標準數學模型，從該酵素發展曲線來計算表觀抑制常數(Kj )。
利用上述描述的試驗來測試本發明之化合物且觀察，已顯示出組織蛋白酶K抑制劑活性。
實例3 組織蛋白酶L試驗
在10微升的二甲基亞碸(DMSO)中，製備不同濃度之試驗化合物溶液，然後將其稀釋成試驗緩衝液(40微升，其包含：MES，50mM(pH 5.5)；EDTA，2.5mM；及DTT，2.5mM)。將人類組織蛋白酶L(0.05微微莫耳，在25微升的試驗緩衝液中)加入至該稀釋液。在搖動板上混合該試驗溶液5-10秒，在室溫下覆蓋及培養30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(1奈莫耳，在25微升的試驗緩衝液中)加入至該試驗溶液，水解，接著在(λ460奈米)下以分光光度計測量5分鐘。使用標準數學模型，從該酵素發展曲線來計算表觀抑制常數(Kj )。
使用上述描述的試驗來測試本發明之化合物且觀察，已顯示出組織蛋白酶L抑制劑活性。
實例4 組織蛋白酶S試驗
在10微升的二甲基亞碸(DMSO)中，製備不同濃度之試驗化合物溶液，然後將其稀釋成試驗緩衝液(40微升，其包含：MES，50mM(pH 6.5)；EDTA，2.5mM；及NaCl，100mM；β-巰基乙醇，2.5mM；及BSA，0.00%)。將人類組織蛋白酶S(0.05微微莫耳，在25微升的試驗緩衝液中)加入至該稀釋液。在搖動板上混合該試驗溶液5-10秒，在室溫下覆蓋及培養30分鐘。將Z-Val-Val-Arg-AMC(4奈莫耳，在25微升包含10%DMSO的試驗緩衝液中)加入至該試驗溶液，水解，接著在(λ460奈米)下以分光光度計測量5分鐘。使用標準數 學模型，從該酵素發展曲線來計算表觀抑制常數(Kj )。
利用上述描述的試驗來測試本發明之化合物且觀察，已顯示出組織蛋白酶S抑制劑活性(<或=100毫微莫爾濃度)。
實例5 組織蛋白酶F試驗
在10微升的二甲基亞碸(DMSO)中，製備不同濃度之試驗化合物溶液，然後將其稀釋成試驗緩衝液(40微升，其包含：MES，50mM(pH 6.5)；EDTA，2.5mM；及NaCl，100mM)；DTT，2.5mM；及BSA，0.01%)。將人類組織蛋白酶F(0.1微微莫耳，在25微升的試驗緩衝液中)加入至該稀釋液。在搖動板上混合該試驗溶液5-10秒，在室溫下覆蓋及培養30分鐘。將Z-Phe-Arg-AMC(2奈莫耳，在25微升包含10%DMSO之試驗緩衝液中)加入至該試驗溶液，水解，接著在(λ460奈米)下以分光光度計測量5分鐘。使用標準數學模型，從該酵素發展曲線來計算表觀抑制常數(Kj )。
利用上述描述的試驗來測試本發明之化合物且觀察，已顯示出組織蛋白酶F抑制劑活性。
實例1 包含式(I)之化合物的典型醫藥配方 口服配方
靜脈內配方式(I)之化合物 0.1－10毫克右旋糖單水合物 適量以製得等滲壓檸檬酸單水合物 1.05毫克氫氧化鈉 0.18毫克注射用水 適量至1.0毫升
錠劑配方式(I)之化合物 1%微晶纖維素 73%硬脂酸 25%膠體氧化矽 1%
為了清楚及了解的目的，前述發明已經由闡明及實例進行某些詳細說明。將由熟知此技藝之人士明瞭，可在所附加的申請專利範圍內進行改變及改質。因此，需了解的是，上述說明意欲作為例證但不作為限制。因此，本發明之範圍不應該參考上述說明來決定，反而應該參考下列所附加的申請專利範圍，與此申請專利範圍所賦與之同等物的最大範圍一起來決定。

Claims (61)

  1. 一種式(I)之化合物： 其中：R1 為氫或烷基；R2 為環烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜芳基或雜芳烷基，其可選擇性經一或二個各自獨立地選自於烷基、烷氧基或鹵基的取代基取代；R3 為氫、烷基或烷氧基烷基；R4 為烷基；或R3 及R4 與它們所連接的碳原子一起形成一伸環烷基，其可選擇性經一至四個氟基取代；或一伸雜環烷基，其可選擇性經烷基、烷氧基烷基、羥烷基、醯基、環烷基、環烷基烷基或鹵烷基取代；R5 為烷基、選擇性經環烷基取代之鹵烷基、環烷基烷基、芳烷基、雜環烷基烷基、-(伸烷基)-X-R9 (其中X為-S-、-SO-、-SO2 -、-NHCO-或-NHSO2 -，及R9 為烷基、環烷基、環烷基烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基、雜環烷基或雜環烷基烷基)，其中在R5 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、氰基或鹵基的Ra 取代；或其可選擇性經一或二個各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、 羧基或烷氧基羰基的Rb 及一個選自於羥烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、醯基、醯基烷基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、雜環烷氧基羰基、環烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、胺基羰基、胺基磺醯基或-SO2 R11 (其中R11 為烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)的Rc 取代；再者，在Rc 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基或鹵基的Rd 取代；R6 為鹵烷基；R7 為氫、烷基或鹵烷基；及R8 為氫、烷基、鹵烷基、環烷基、芳基、雜芳基、經由碳原子連接的雜環烷基，其中在R8 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵基、鹵烷基、羥基、烷氧基、鹵烷氧基、烷氧基羰基、羧基、氰基、烷基磺醯基或胺基磺醯基的Re 取代；且其中胺基羰基係-CONR22 R23 ，R22 及R23 係獨立地選自於氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，或R22 及R23 它們所連接的氮原子一起形成一雜環胺基；以及其中胺基磺醯基係-SO2 NR24 R25 ，R24 及R25 係獨立地選自於氫、烷基、芳基、芳烷基、雜芳基、雜芳烷基或雜環烷基烷基，或R24 及R25 一起與所附接的氮原子形成 雜環胺基，或其醫藥上可接受的鹽。
  2. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為氫及R2 為環丙基、1-苯基乙基或1H-吡唑-5-基。
  3. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為氫及R2 為環丙基。
  4. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R3 為氫及R4 為烷基。
  5. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R3 為氫及R4 為甲基、乙基、丙基或丁基。
  6. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R3 為氫及R4 為乙基。
  7. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R3 及R4 為烷基。
  8. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R3 及R4 各自獨立地為甲基或乙基。
  9. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R3 及R4 為甲基。
  10. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R3 及R4 與它們所連接的碳原子一起形成一伸環烷基。
  11. 如申請專利範圍第2或3項之化合物，其中R3 及R4 與它們所連接的碳原子一起形成伸環丙基。
  12. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R6 為鹵烷基且R7 及R8 為氫。
  13. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R6 為2,2,2-三氟乙基或1,1,2,2,2-五氟乙基且R7 及R8 為氫。
  14. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R6 為鹵烷基、R7 為鹵烷基及R8 為氫。
  15. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R6 為鹵烷基、R7 為烷基及R8 為氫。
  16. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R6 為鹵烷基、R7 為氫及R8 為選擇性經一、二或三個Re 取代的芳基。
  17. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R6 為三氟甲基或二氟甲基、R7 為氫及R8 為4-氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基。
  18. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R6 為鹵烷基、R7 為氫且R8 為選擇性經一、二或三個Re 取代的雜芳基。
  19. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為環烷基烷基，其可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基或鹵基的Ra 或一個選自於芳烷基或雜芳烷基的Rc 取代。
  20. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為1-甲基環戊基甲基、1-甲基環己基、1-甲基環丁基、1-甲基-3,3-二氟環丁基甲基、1-甲基-4,4-二氟環己基甲基、1-苄基-環丙基甲基、1-噻唑-2-基甲基環丙基-甲基或1-甲基-3,3-二氟環戊基甲基。
  21. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為烷基。
  22. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為2,2-二氟-3-苯基丙基、2,2-二氟-3-四氫哌喃-4-基丙基、2,2-二氟-3- 嗎福啉-1-基丙基、2,2-二氟-3-吡啶-2-基丙基、2,2-二氟-3-吡啶-3-基丙基或2,2-二氯-3-苯基丙基。
  23. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為-(伸烷基)-S(O)2 -R9 ，其中R9 為烷基。
  24. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為甲基磺醯基甲基、乙基磺醯基甲基、丙基-1-磺醯基甲基、2-甲基丙基磺醯基-甲基、2-甲基磺醯基乙基或2-乙基磺醯基乙基。
  25. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為-(伸烷基)-S(O)2 -R9 ，其中R9 為芳基或芳烷基，其可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、氰基或鹵基的Ra 取代；或可選擇性經一或二個各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基或烷氧基羰基的Rb 及一個選自於羥烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、醯基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、胺基羰基、胺基磺醯基或-SO2 R11 (其中R11 為烷基、芳基、雜芳基、雜環烷基)的Rc 取代；再者，在Rc 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基或鹵基的Rd 取代。
  26. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為2-二氟甲氧 基苯基-甲烷磺醯基甲基、2-苯基磺醯基乙基、4-氟苯基甲烷磺醯基甲基、4-胺基羰基苯基甲烷磺醯基甲基、4-哌嗪-1-基苯基甲烷磺醯基甲基、2-氟苯基甲烷磺醯基甲基、3-氟苯基甲烷磺醯基甲基、2,4,6-三氟苯基甲烷磺醯基甲基、2-、3-或4-三氟甲基苯基甲烷磺醯基-甲基、苯基甲烷磺醯基甲基、2-(2-、3-或4-三氟甲基苯基)磺醯基乙基、苯基甲烷磺醯基甲基或2-(2-、3-或4-氟苯基)磺醯基乙基。
  27. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為-(伸烷基)-S(O)2 -R9 ，其中R9 為雜芳基或雜芳烷基，其可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、氰基或鹵基的Ra 取代；或其可選擇性經一或二個各自獨立地選自於氫、烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基、鹵基、羧基或烷氧基羰基的Rb 及一個選自於羥烷基、烷氧基烷基、芳基、雜芳基、芳烷基、雜芳烷基、環烷基、環烷基烷基、雜環烷基、雜環烷基烷基、醯基、芳氧基羰基、芳烷氧基羰基、雜芳氧基羰基、雜芳烷氧基羰基、芳氧基、雜芳氧基、芳烷基氧基、雜芳烷氧基、胺基羰基、胺基磺醯基或-SO2 R11 (其中R11 為烷基、芳基、雜芳基或雜環烷基)的Rc 取代；再者，在Rc 中的芳香族或脂環族環可選擇性經一、二或三個各自獨立地選自於烷基、鹵烷基、烷氧基、羥基、鹵烷氧基或鹵基的Rd 取代。
  28. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為吡啶-2-基甲 烷磺醯基-甲基、吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、3-二氟-甲氧基吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、2-二氟甲氧基吡啶-3-基甲烷-磺醯基甲基、4-二氟甲氧基吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3-二氟甲氧基-吡啶-4-基甲烷磺醯基甲基、嘧啶-2-基甲烷磺醯基甲基、嘧啶-5-基甲烷磺醯基甲基、3-三氟甲基吡啶-2-基甲烷磺醯基甲基、4-三氟甲基吡啶-3-基甲烷磺醯基甲基、3,5-二甲基異噁唑-4-基甲烷-磺醯基甲基、2-氟呋喃-5-基甲烷磺醯基甲基、2-甲基噻唑-4-基甲烷-磺醯基甲基、呋喃-2-基甲烷磺醯基甲基、2-吡啶-2-基乙烷磺醯基甲基、2-吡啶-3-基乙烷磺醯基甲基、2-吡啶-4-基乙烷磺醯基甲基、2-吡啶-3-基-磺醯基乙基、2-吡啶-4-基磺醯基乙基、3-吡啶-3-基磺醯基丙基、1,3,5-三-2-基-甲烷磺醯基甲基、1,3,4-噻二唑-2-基甲烷磺醯基甲基、噁唑-5-基-甲烷磺醯基甲基、噻唑-5-基甲烷-磺醯基甲基或噻唑-2-基甲烷-磺醯基甲基。
  29. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為-(伸烷基)-S(O)2 -R9 ，其中R9 為環烷基烷基。
  30. 如申請專利範圍第2項之化合物，其中R5 為環丙基甲烷磺醯基甲基。
  31. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 為烷基及R4 為烷基。
  32. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 及R4 與它們所連接的碳原子一起形成一伸環烷基。
  33. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R3 及R4 與它們所連接的碳原子一起形成在氮原子處經乙基、2,2,2-三氟乙基或環丙基取代的哌啶-4-基、四氫哌喃-4-基、四氫噻哌喃-4-基或1,1-二側氧四氫噻哌喃-4-基。
  34. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 為鹵烷基且R7 及R8 為氫。
  35. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 為鹵烷基、R7 為鹵烷基及R8 為氫。
  36. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R6 為鹵烷基、R7 為烷基及R8 為氫。
  37. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為氫、R2 為環丙基、R3 為氫、R4 為乙基、R5 為2-甲基磺醯基乙基、R6 為三氟甲基、R7 為氫及R8 為4-氟苯基。
  38. 如申請專利範圍第37項之化合物，其為N-環丙基-3S-{4-甲烷磺醯基-2S-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-丁醯基胺基}-2-側氧-戊醯胺。
  39. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為氫、R2 為環丙基、R3 為氫、R4 為乙基、R5 為2-苯基磺醯基甲基、R6 為三氟甲基、R7 為氫及R8 為4-氟苯基。
  40. 如申請專利範圍第39項之化合物，其為N-環丙基-3S-{3-苯磺醯基-2R-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-丙醯基胺基}-2-側氧-戊醯胺。
  41. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為氫、R2 為環丙基、R3 為氫、R4 為乙基、R5 為環丙基甲基磺醯基甲基、 R6 為全氟丙基、R7 為氫及R8 為氫。
  42. 如申請專利範圍第1項之化合物，其中R1 為氫、R2 為環丙基、R3 為氫、R4 為乙基、R5 為環丙基甲基磺醯基甲基、R6 為三氟甲基、R7 為氫及R8 為4-氟苯基。
  43. 如申請專利範圍第42項之化合物，其係N-環丙基-3S-{3-環丙基甲基磺醯基-2R-[2,2,2-三氟-1S-(4-氟-苯基)-乙基胺基]-丙醯基胺基}-2-側氧-戊醯胺。
  44. 一種醫藥組合物，其包含一如申請專利範圍第1-43項之任何一項的化合物且與一或多種合適的賦形劑混合。
  45. 一種用於治療一動物中由組織蛋白酶S所調節的疾病之醫藥組合物，其包含一如申請專利範圍第1-43項之任何一項的化合物且與一或多種合適的賦形劑混合。
  46. 如申請專利範圍第45項之醫藥組合物，其中該疾病為類風濕性關節炎、多發性硬化、重肌無力症、牛皮癬、尋常天疱瘡、格雷夫司氏病、全身性紅斑狼瘡、氣喘、疼痛及動脈硬化症。
  47. 一種如申請專利範圍第1-43項之任何一項的化合物供製備一藥物之用途，該藥物用於治療一正在接受一治療的患者，其中該正在接受的治療會引起該患者的免疫反應。
  48. 一種醫藥組合物，其包含一具有下述結構之化合物 其中R5 係-(伸烷基)-SO2 -R9 及R9 係烷基；其中R6 係三氟甲基或二氟甲基；R7 係氫；R8 係4-氟苯基、2,3-、2,4-、2,5-、2,6-、3,4-或3,5-二氟苯基；或其醫藥上可接受的鹽與一或多種合適的賦形劑混合。
  49. 如申請專利範圍第48項之醫藥組合物，其中該化合物具有之結構中R5 係甲基磺醯基甲基、乙基磺醯基甲基、丙基-1-磺醯基甲基、2-甲基丙基磺醯基-甲基、2-甲基磺醯基乙基或2-乙基磺醯基乙基。
  50. 如申請專利範圍第49項之醫藥組合物，其中該化合物具有下述結構：
  51. 如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物，包含0.01%w至90%w之活性成分以及其餘為賦形劑。
  52. 如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物，包含5%w至50%w之活性成分以及其餘為賦形劑。
  53. 如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物，其係由下述所構成之一口服配方：10-100 mg之具下述結構的化合物 、105 mg之檸檬酸單水合物、18 mg之氫氧化納、香料以及適量至100mL的水。
  54. 如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物，其係由下述所構成之一靜脈注射配方：0.1-10mg之具下述結構的化合物 、適量以製得等滲壓之右旋糖單水合物、1.05 mg之檸檬酸單水合物、0.18 mg之氫氧化納以及適量至1.0 mL的注射用水。
  55. 如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物，其係一錠劑配方包含1%之具下述結構的化合物 、73%之微晶纖維素、25%之硬脂酸以及1%膠體氧化矽。
  56. 如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物，其中該化合物的醫藥上可接受的鹽係由該化合物與一選自下述所構成之組群的酸或鹼所形成：氫氯酸、氫溴酸、硫酸、硝酸、磷酸、醋酸、丙酸、己酸、庚酸、環戊烷丙酸、 乙醇酸、丙酮酸、乳酸、丙二酸、琥珀酸、蘋果酸、順丁烯二酸、反丁烯二酸、酒石酸、檸檬酸、苯甲酸、鄰-(4-羥基苄醯基)苯甲酸、肉桂酸、扁桃酸、甲基磺酸、乙烷磺酸、1,2-乙烷二磺酸、2-羥基-乙烷磺酸、苯磺酸、對-氯苯磺酸、2-萘磺酸、對-甲苯磺酸、樟腦磺酸、4-甲基雙環[2.2.2]辛-2-烯-1-羧酸、葡庚酸、4,4’-亞甲基雙(3-羥基-2-烯-1-羧酸)、3-苯基丙酸、三甲基醋酸、三級丁基醋酸、月桂基硫酸、葡萄糖酸、麩胺酸、羥基萘甲酸、水楊酸、硬脂酸、黏康酸、氫氧化鈉、碳酸鈉、氫氧化鉀、氫氧化鋁、氫氧化鈣、乙醇胺、二乙醇胺、三乙醇胺、緩血酸胺及N-甲基葡萄糖胺。
  57. 如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物，其中該賦形劑係選自下述所構成之組群：澱粉、纖維素、滑石、葡萄糖、乳糖、蔗糖、明膠、麥芽、米、麵粉、白堊、矽凝膠、硬脂酸鎂、硬脂酸鈉、單硬脂酸甘油酯、氯化鈉、乾燥的脫脂牛奶、水、乙醇、甘油、丙二醇、石油、動物油、蔬菜油、花生油、大豆油、礦物油、芝麻油、鹽液、水性右旋糖及二醇類。
  58. 一種如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物供製備一藥物之用途，該藥物係用於治療一動物中由組織蛋白酶S所調節的疾病。
  59. 一種如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物供製備一藥物之用途，該藥物用於治療一正在接受一治療的患者，其中該正在接受的治療會引起該患者的免疫反應。
  60. 一種如申請專利範圍第48或49項之醫藥組合物供製備一藥物之用途，該藥物用於治療牛皮癬。
  61. 如申請專利範圍的60項之用途，其中該藥物為一治療有效量且該治療有效量的範圍係每天自約10微克/每公斤體重(μg/kg)至約100毫克/每公斤體重(mg/kg)。
TW095109438A 2005-03-21 2006-03-20 作為半胱胺酸蛋白酶抑制劑的α-酮醯胺化合物 TWI384982B (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US66397005P 2005-03-21 2005-03-21
US68462305P 2005-05-24 2005-05-24

Publications (2)

Publication Number Publication Date
TW200700057A TW200700057A (en) 2007-01-01
TWI384982B true TWI384982B (zh) 2013-02-11

Family

ID=37024483

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW095109438A TWI384982B (zh) 2005-03-21 2006-03-20 作為半胱胺酸蛋白酶抑制劑的α-酮醯胺化合物

Country Status (23)

Country Link
US (4) US7488848B2 (zh)
EP (2) EP1865940B1 (zh)
JP (2) JP5209466B2 (zh)
KR (1) KR101447897B1 (zh)
AU (1) AU2006227254B2 (zh)
BR (1) BRPI0609695A2 (zh)
CA (1) CA2602175C (zh)
CY (1) CY1114075T1 (zh)
DK (1) DK1865940T3 (zh)
EA (2) EA201201550A1 (zh)
ES (1) ES2400582T3 (zh)
HK (1) HK1111981A1 (zh)
HR (1) HRP20130419T1 (zh)
IL (2) IL186102A (zh)
LV (1) LV13669B (zh)
MX (1) MX2007011617A (zh)
NO (2) NO340619B1 (zh)
NZ (1) NZ561681A (zh)
PL (1) PL1865940T3 (zh)
PT (1) PT1865940E (zh)
RS (1) RS52762B (zh)
TW (1) TWI384982B (zh)
WO (1) WO2006102243A2 (zh)

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR101447897B1 (ko) * 2005-03-21 2014-10-07 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물
WO2009114633A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Virobay, Inc. Process for the preparation of (3s)-3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
CA2743749A1 (en) * 2008-11-13 2010-05-20 Virobay, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR20110101215A (ko) * 2008-12-19 2011-09-15 메디버 유케이 리미티드 시스테인 프로테아제 억제제
MX2012006653A (es) 2009-12-10 2012-11-30 Medivir Uk Ltd Inhibidores de proteasa de cisteina.
EP2582660B1 (en) * 2010-06-16 2015-07-22 Medivir UK Ltd New cathepsin s protease inhibitors, useful in the treatment of e.g. autoimmune disorders, allergy and chronic pain conditions
US8680152B2 (en) * 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
CN104039151A (zh) * 2011-06-17 2014-09-10 维罗贝股份有限公司 治疗中枢神经系统中小神经胶质细胞介导的神经元缺失的组织蛋白酶抑制剂
US11370761B2 (en) 2017-01-23 2022-06-28 Nippon Chemiphar Co., Ltd. Voltage-dependent T-type calcium channel inhibitor
US20220193048A1 (en) 2019-04-05 2022-06-23 Universite De Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024924A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Family Cites Families (72)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
ZA811368B (en) 1980-03-24 1982-04-28 Genentech Inc Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator
US4551433A (en) 1981-05-18 1985-11-05 Genentech, Inc. Microbial hybrid promoters
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
US4745051A (en) 1983-05-27 1988-05-17 The Texas A&M University System Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
IE58011B1 (en) 1983-05-27 1993-06-16 Texas A & M Univ Sys Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
ZA848495B (en) 1984-01-31 1985-09-25 Idaho Res Found Production of polypeptides in insect cells
US4837148A (en) 1984-10-30 1989-06-06 Phillips Petroleum Company Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4929555A (en) 1987-10-19 1990-05-29 Phillips Petroleum Company Pichia transformation
AU632065B2 (en) 1988-09-23 1992-12-17 Novartis Vaccines And Diagnostics, Inc. Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
FR2649120B1 (fr) 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
GB2276169A (en) 1990-07-05 1994-09-21 Celltech Ltd Antibodies specific for carcinoembryonic antigen
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
US5610297A (en) * 1991-12-27 1997-03-11 Georgia Tech Research Corp. Peptides ketoamides
JPH09500087A (ja) * 1992-06-24 1997-01-07 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法
JP3599287B2 (ja) 1993-04-28 2004-12-08 三菱化学株式会社 スルホンアミド誘導体
JPH08208462A (ja) * 1994-11-24 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd カテプシンｌ阻害剤
US5846528A (en) 1996-01-18 1998-12-08 Avigen, Inc. Treating anemia using recombinant adeno-associated virus virions comprising an EPO DNA sequence
AU3447097A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for producing recombinant adenovirus
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
ID24931A (id) 1997-11-05 2000-08-31 Novartis Ag Dipeptida nitril
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
TR200103337T2 (tr) 1999-03-15 2002-03-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Protez inhibit”rleri olarak yeni bileçikler ve bileçimler
US6506733B1 (en) 1999-03-15 2003-01-14 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as protease inhibitors
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
ES2199856T3 (es) 1999-09-13 2004-03-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas.
JP2003509410A (ja) 1999-09-16 2003-03-11 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド カテプシンインヒビターとしての化合物および薬学的組成物
ATE387199T1 (de) 2000-01-06 2008-03-15 Merck Frosst Canada Ltd Neue substanzen und verbindungen als protease- inhibitoren
US6576062B2 (en) 2000-01-06 2003-06-10 Tokyo Electron Limited Film forming apparatus and film forming method
AU2001245764A1 (en) 2000-03-15 2001-09-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
ATE375330T1 (de) 2000-04-17 2007-10-15 Ucb Pharma Sa Enamin-derivate als zell-adhäsionsmoleküle
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
CN1269822C (zh) * 2001-01-17 2006-08-16 阿姆拉医疗有限公司 克鲁兹蛋白酶与其他半胱氨酸蛋白酶的抑制剂
WO2002069901A2 (en) 2001-03-02 2002-09-12 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SE521652C2 (sv) 2001-03-15 2003-11-25 Canag Diagnostics Ab En skivepitelcellcancerrelaterad fusionsgen och motsvarande fusionsprotein
US6492662B2 (en) 2001-04-16 2002-12-10 Ibm Corporation T-RAM structure having dual vertical devices and method for fabricating the same
RS94603A (en) 2001-06-01 2007-02-05 Axys Pharmaceuticals Inc., Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
CA2460512A1 (en) 2001-09-14 2003-03-27 Mitsubishi Pharma Corporation Thiazolidine derivatives and medicinal use thereof
CA2459825A1 (en) 2001-10-02 2003-04-10 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
ATE387197T1 (de) 2001-11-13 2008-03-15 Merck Frosst Canada Ltd Cyanoalkylamino-derivate als protease-hemmer
NZ534583A (en) 2002-03-05 2006-11-30 Axys Pharm Inc Leucinamide derivatives suitable as cathepsin cysteine protease inhibitors
EP1503997A1 (en) 2002-05-14 2005-02-09 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cysteine protease inhibitors
US7101880B2 (en) 2002-06-24 2006-09-05 Schering Aktiengesellschaft Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
EP1551823A1 (en) 2002-10-08 2005-07-13 Merck Frosst Canada Inc. 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
US7326719B2 (en) 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
EP1761485A1 (en) 2003-06-04 2007-03-14 Schering AG Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP2007503401A (ja) 2003-08-27 2007-02-22 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシン阻害剤
JP2007505919A (ja) 2003-09-18 2007-03-15 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物
NZ542865A (en) 2003-09-18 2009-04-30 Virobay Inc Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
EP1682524A1 (en) 2003-10-24 2006-07-26 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
EP1694357A1 (en) 2003-12-11 2006-08-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
US20070105892A1 (en) 2003-12-23 2007-05-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0506494A (pt) 2004-01-30 2007-02-13 Schering Ag compostos de silinano como inibidores de cisteìna protease
KR20070061877A (ko) 2004-09-17 2007-06-14 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 시스테인 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및중간체
AR055283A1 (es) 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
WO2006060810A1 (en) * 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
KR101447897B1 (ko) 2005-03-21 2014-10-07 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물
US20070038176A1 (en) 2005-07-05 2007-02-15 Jan Weber Medical devices with machined layers for controlled communications with underlying regions

Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2003024924A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Also Published As

Publication number Publication date
EP2511257A2 (en) 2012-10-17
TW200700057A (en) 2007-01-01
KR101447897B1 (ko) 2014-10-07
ES2400582T3 (es) 2013-04-10
CA2602175C (en) 2012-11-27
IL221395A0 (en) 2012-09-24
CA2602175A1 (en) 2006-09-28
MX2007011617A (es) 2008-03-13
US20120190714A1 (en) 2012-07-26
PT1865940E (pt) 2013-04-08
EP2511257B1 (en) 2015-06-17
US8450373B2 (en) 2013-05-28
EA200702030A1 (ru) 2008-02-28
BRPI0609695A2 (pt) 2011-10-18
EP1865940A4 (en) 2010-03-17
WO2006102243A3 (en) 2007-04-19
EA201201550A1 (ru) 2013-08-30
NZ561681A (en) 2011-01-28
US7696250B2 (en) 2010-04-13
AU2006227254B2 (en) 2011-09-01
JP5209466B2 (ja) 2013-06-12
WO2006102243A2 (en) 2006-09-28
AU2006227254A1 (en) 2006-09-28
LV13669B (en) 2008-06-20
EA017874B1 (ru) 2013-03-29
NO20170371A1 (no) 2007-12-19
NO340619B1 (no) 2017-05-15
US20090170909A1 (en) 2009-07-02
US20070021353A1 (en) 2007-01-25
RS52762B (en) 2013-08-30
CY1114075T1 (el) 2016-07-27
EP1865940A2 (en) 2007-12-19
IL186102A (en) 2012-09-24
JP2012254985A (ja) 2012-12-27
US7488848B2 (en) 2009-02-10
US8013183B2 (en) 2011-09-06
EP2511257A3 (en) 2013-01-09
EP1865940B1 (en) 2013-02-13
PL1865940T3 (pl) 2013-06-28
IL186102A0 (en) 2008-01-20
DK1865940T3 (da) 2013-03-04
HK1111981A1 (en) 2008-08-22
NO20075370L (no) 2007-12-19
HRP20130419T1 (en) 2013-06-30
JP2008538212A (ja) 2008-10-16
IL221395A (en) 2014-05-28
KR20080007331A (ko) 2008-01-18
US20100305331A1 (en) 2010-12-02

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI384982B (zh) 作為半胱胺酸蛋白酶抑制劑的α-酮醯胺化合物
EP1663958B1 (en) Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US8013186B2 (en) Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US20140221478A1 (en) Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US20110281879A1 (en) Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
EP2079683B1 (en) Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
JP5497732B2 (ja) システインプロテアーゼ阻害剤としてのジフルオロ含有化合物

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees