KR20070061877A - 시스테인 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및중간체 - Google Patents
시스테인 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및중간체 Download PDFInfo
- Publication number
- KR20070061877A KR20070061877A KR1020077008584A KR20077008584A KR20070061877A KR 20070061877 A KR20070061877 A KR 20070061877A KR 1020077008584 A KR1020077008584 A KR 1020077008584A KR 20077008584 A KR20077008584 A KR 20077008584A KR 20070061877 A KR20070061877 A KR 20070061877A
- Authority
- KR
- South Korea
- Prior art keywords
- formula
- compound
- optionally
- alkyl
- hydrogen
- Prior art date
Links
- 0 CC(***)(C(NC(*)(*)C#N)=O)N(*)*(*)* Chemical compound CC(***)(C(NC(*)(*)C#N)=O)N(*)*(*)* 0.000 description 14
- ZQEAZBAUXRRNBW-UHFFFAOYSA-N CC(C)(CC(C(O)=O)N)c1ccccc1 Chemical compound CC(C)(CC(C(O)=O)N)c1ccccc1 ZQEAZBAUXRRNBW-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- VMWYACGUMCAATD-UHFFFAOYSA-N CC(CC(C(O)=O)NC(OCc1ccccc1)=O)c1ccccc1OC Chemical compound CC(CC(C(O)=O)NC(OCc1ccccc1)=O)c1ccccc1OC VMWYACGUMCAATD-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- RFOVYDPRGDZBLJ-QMMMGPOBSA-N N[C@@H](Cc(c(F)ccc1)c1F)C(O)=O Chemical compound N[C@@H](Cc(c(F)ccc1)c1F)C(O)=O RFOVYDPRGDZBLJ-QMMMGPOBSA-N 0.000 description 1
- VNYWQMFZGYGRLN-KWCCSABGSA-N OC[C@H](CSCC1CC1)NC(C(F)(F)F)c1ccccc1 Chemical compound OC[C@H](CSCC1CC1)NC(C(F)(F)F)c1ccccc1 VNYWQMFZGYGRLN-KWCCSABGSA-N 0.000 description 1
- BDQHSIMDNYIOMB-SSDOTTSWSA-N O[C@@H](C(F)(F)F)c(cc1)ccc1F Chemical compound O[C@@H](C(F)(F)F)c(cc1)ccc1F BDQHSIMDNYIOMB-SSDOTTSWSA-N 0.000 description 1
Classifications
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/23—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C323/24—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/25—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton the carbon skeleton being acyclic and saturated
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C309/00—Sulfonic acids; Halides, esters, or anhydrides thereof
- C07C309/63—Esters of sulfonic acids
- C07C309/64—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C309/65—Esters of sulfonic acids having sulfur atoms of esterified sulfo groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/02—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by formation of sulfone or sulfoxide groups by oxidation of sulfides, or by formation of sulfone groups by oxidation of sulfoxides
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C315/00—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides
- C07C315/04—Preparation of sulfones; Preparation of sulfoxides by reactions not involving the formation of sulfone or sulfoxide groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/26—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton
- C07C317/28—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups, bound to the same carbon skeleton with sulfone or sulfoxide groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C317/00—Sulfones; Sulfoxides
- C07C317/44—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C317/48—Sulfones; Sulfoxides having sulfone or sulfoxide groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton the carbon skeleton being further substituted by singly-bound nitrogen atoms, not being part of nitro or nitroso groups
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C321/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides
- C07C321/12—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms
- C07C321/16—Sulfides, hydropolysulfides, or polysulfides having thio groups bound to acyclic carbon atoms of a saturated carbon skeleton containing rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C323/00—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups
- C07C323/50—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton
- C07C323/51—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton
- C07C323/60—Thiols, sulfides, hydropolysulfides or polysulfides substituted by halogen, oxygen or nitrogen atoms, or by sulfur atoms not being part of thio groups containing thio groups and carboxyl groups bound to the same carbon skeleton having the sulfur atoms of the thio groups bound to acyclic carbon atoms of the carbon skeleton with the carbon atom of at least one of the carboxyl groups bound to nitrogen atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D213/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D213/04—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
- C07D213/24—Heterocyclic compounds containing six-membered rings, not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom and three or more double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having three double bonds between ring members or between ring members and non-ring members having no bond between the ring nitrogen atom and a non-ring member or having only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom with substituted hydrocarbon radicals attached to ring carbon atoms
- C07D213/28—Radicals substituted by singly-bound oxygen or sulphur atoms
- C07D213/32—Sulfur atoms
- C07D213/34—Sulfur atoms to which a second hetero atom is attached
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
- C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
- C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
- C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
- C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
- C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
-
- C—CHEMISTRY; METALLURGY
- C07—ORGANIC CHEMISTRY
- C07C—ACYCLIC OR CARBOCYCLIC COMPOUNDS
- C07C2601/00—Systems containing only non-condensed rings
- C07C2601/02—Systems containing only non-condensed rings with a three-membered ring
Landscapes
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Peptides Or Proteins (AREA)
- Preparation Of Compounds By Using Micro-Organisms (AREA)
- Enzymes And Modification Thereof (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Heterocyclic Compounds Containing Sulfur Atoms (AREA)
- Pyridine Compounds (AREA)
- Pyrane Compounds (AREA)
Abstract
본 발명은 특정 시스테인 프로테아제 억제제의 제조 방법에 관한 것이다.
시스테인 프로테아제 억제제
Description
본 발명은 특정 시스테인 프로테아제 억제제를 제조하는 신규한 방법에 관한 것이다.
WO 03/075836, 및 2003년 9월 18일에 출원된 본원인의 가출원번호 제60/504,680호는 골다공증; 유년 발병형 당뇨병, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그레이브병, 중증근육무력증, 전신 홍반성 루푸스, 류마티스 관절염 및 하시모토 갑상선염을 포함하나 이에 한정되지 않는 특정 자가면역 질환; 천식을 포함하나 이에 한정되지 않는 알레르기 질환; 및 장기 이식 또는 조직편 거부를 포함하나 이에 한정되지 않는 알레르기성 면역 반응과 같은 질환의 치료에 유용한 특정 시스테인 프로테아제 억제제를 개시하고 있다.
이들 출원에 개시되어 있는 화합물 제조 방법은 시간이 오래걸리고(거나) 다양한 범위의 치환기에 부적절한 가혹한 반응 조건을 포함하기 때문에, 이들 화합물의 대량 합성에는 유용하지 않다. 따라서, 손쉽고(거나) 다양한 치환기에 대하여 수정가능한 반응 조건을 사용하므로 상업적 규모에 유용한 합성법에 대한 요구가 존재한다. 본 발명은 이러한 요구 및 이와 관련된 요구를 충족시킨다.
<발명의 요약>
제1 국면에서, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1은 수소 또는 알킬이고;
R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R9 (여기서, X는 -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO- 또는 -C(O)O-이고, 여기서, n1은 0 내지 2이고, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이고; 여기서, R2의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥 시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Ra으로 치환되고, 여기서, Ra의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되는 것이거나; 또는
R1 및 R2는 이들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (i) 임의로는 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 Rb로 치환되는 시클로알킬렌, 또는 (ii) 임의로는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19 또는 -알킬렌-CONR20R21 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R14 내지 R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R19 및 R21은 독립적으로는 수소 또는 알킬임)으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 Rc로 치환된 헤테로시클릴알킬렌을 형성하고; 여기서, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되며;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22이고, 여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3은 0 내지 2임)이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며, 여기서, 상기 -알킬렌-X1-R22의 알킬렌 사슬은 임의로는 1 내지 6개의 할로로 치환되고; R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부 터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되거나; 또는
R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6은 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R6의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, -B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되고, 여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환되고;
R7은 할로알킬이고;
R8은 수소, 알킬 또는 할로알킬이다.
(A)
(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜 Rz가 R4인 경우 화학식 (I)의 화합물을 제공하거나, 또는 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 a>
<화학식 b>
<화학식 Ia>
(상기 식들에서, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, LG는 이탈기이고, Rz는 R4 또는 -알킬렌-X1-Z이고, 여기서, X1 및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Z는 보호기이다.)
(i) 임의로는 상기 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3 및 R5 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물의 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을 R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;
(iv) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(v) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(vi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;
또는
(2) 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (b')의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 b'>
<화학식 Ib>
<화학식 Ic>
(상기 식들에서, R1, R2, R3 및 R5 내지 R8는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Rz는 R4 또는 -알킬렌-X1-Z이고, 여기서, X1 및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Z는 보호기이다.)
(i) 임의로는 상기 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 R1 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물로 변형하는 단계;
(ii) 상기 화학식 (Ic)의 화합물로부터 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (Ib)의 화합물로 전환하는 단계;
(iv) 화합물 (Ib) 또는 (Ic)의 -CONH2기를 -CN기로 전환하여 각각 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계;
(v) 임의로는 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3 및 R5 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;
(vi) 상기 (iv) 또는 (v) 단계에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물로부터 Z기를 제거하여 R4가 -알킬렌-X1H인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 상기 (vi) 단계에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;
(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(vi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;
또는
(B)
(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (c)의 아미노산과 반응시켜 하기 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 a>
<화학식 c>
<화학식 d>
(상기 식들에서, R은 수소 또는 카르복시 보호기이고; R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고; Rz는 R4 또는 -알킬렌-X1-Z이고, 여기서, X1 및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Z는 보호기이다.)
(i) 임의로는 상기 단계 (1)에서 수득된 화합물 (d)의 R4, R5, R6, R7 및 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;
(ii) 상기 단계 (1) 또는 (i)에서 수득된 화합물 (d)에서 Rz가 -알킬렌-X1-Z인 경우, 화합물 (d)로부터 Z기를 제거하여, Rz가 R4이고, 여기서, R4가 -알킬렌-X1H 인 상응하는 화학식 (d)의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 임의로는 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을, Rz가 R4이고, 여기서, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (d)의 화합물로 전환하는 단계;
(iv) 임의로는 상기 단계 (iii)에서 수득된 화합물의 R4, R5, R6, R7 및 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;
(v) 상기 단계 (1), (i), (iii) 또는 (iv)로부터 수득된, R이 카르복시 보호기인 화합물의 카르복시기를 탈보호하여, R이 수소인 상응하는 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;
(vi) 상기 단계 (1), (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v)에서 수득된, R이 수소인 산을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;
(vii) 상기 단계 (vi)로부터의 활성화된 산 유도체를, 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, Rz가 R4인 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)
<화학식 Ia>
(viii) 임의로는 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3, R4 및 R6 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;
(ix) 상기 (vii) 또는 (viii) 단계에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물로부터 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;
(x) 상기 단계 (ix)에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;
(xi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(xii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(xiii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;
또는
(2) 상기 단계 (vi)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e')의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e'>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)
<화학식 Ib>
<화학식 Ic>
(i) 임의로는 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 R1 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 제공하는 단계;
(ii) 임의로는 화학식 (Ic)의 화합물로부터 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌- X1H인 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 임의로는 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;
(iv) 화합물 (Ib) 및 (Ic)의 -CONH2 기를 -CN 기로 전환하여 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계;
(v) 임의로는 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3, R4 및 R6 내지 R8 기 중 임의의 것을 변형하는 단계;
(vi) 상기 단계 (iv) 또는 (v)에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물에서 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 상기 단계 (vi)에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;
(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(x) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(xi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;
또는
(C)
(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (f)의 아미노 알콜과 반응시켜 하기 화합식 (g)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 a>
<화학식 f>
<화학식 g>
(상기 식들에서, R'은 수소 또는 히드록시 보호기이고;
R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
Rz는 상기 화학식 (c)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)
(i) 임의로는 상기 단계 (1)로부터 수득된 화합물 (g)의 R4, R5, R6, R7 및 R8 기 중 임의의 것을 변형하는 단계;
(ii) 상기 단계 (1) 또는 (i)에서 수득된, Rz가 -알킬렌-X1-Z인 화합물 (g)로부터 Z기를 제거하여, Rz가 R4이고, 여기서, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화합식 (g)의 화합물을 수득하는 단계;
(iii) 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을, Rz가 R4이고, 여기서, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (g)의 화합물로 전환하는 단계;
(iv) 임의로는 상기 단계 (iii)으로부터 수득된 화합물의 R4, R5, R6, R7 및 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;
(v) 상기 단계 (1), (i), (iii) 또는 (iv)로부터 수득된, R'이 히드록시 보호기이고 Rz가 R4인 화합물의 히드록시 기를 탈보호하여, R'이 수소인 상응하는 화합식 (g)의 화합물을 제공하는 단계;
(vi) 상기 단계 (1), (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v)에서 수득된, R'이 수소인 화합물을, 산화성 시약을 사용하여 하기 화학식 (h)의 화합물로 전환하는 단계;
<화학식 h>
(상기 식에서, Rz는 상기 화학식 (I)에 정의된 R4이고; R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.)
(vii) 상기 단계 (vi)로부터 수득된 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;
(vii) 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)
(ix) 임의로는 R1 내지 R8기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(x) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 및
(xi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;
또는
(2) 상기 단계 (vii)로부터 수득된 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e')의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e'>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)
<화학식 Ib>
(i) 임의로는 R1 내지 R8기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I')의 화합물을 제공하는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)로부터의 화합물에서 -CONH2 기를 -CN 기로 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(iii) 임의로는 R1 내지 R8기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(iv) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(v) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계
(단, LG는 브로모, 메실레이트, 토실레이트, p-니트로페닐술포네이트 또는 2,4-디니트로페닐술포네이트가 아니다.)
바람직하게는, 화합물 (a)의 LG, 즉, 이탈기는 트리플루오로메틸술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸술포네이트이다.
바람직하게는, 화합물 (c)의 카르복시 보호기는 알킬, 더욱 바람직하게는 메틸이다.
바람직하게는, 화합물 (f)의 히드록시 보호기는 트리메틸실릴 또는 tert-부틸디메틸실릴이다.
바람직하게는, 화합물 (g)에서 화합물 (h)로의 전환은 H5IO6/CrO3와 같은 적절한 산화제를 사용하여 실시한다.
바람직하게는, 화합물 (a)와 화합물 (b), (b'), (c) 및 (f)의 반응은 할로겐화된 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 디브로모에탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드 등; 에테르계 용매, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 아세토니트릴, 방향족 유기 용매, 예컨대 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는 적절한 유기 용매 중에서, 임의로는 유기 또는 무기 염기 존재하에서 실시한다. 바람직하게는, 유기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 콜리딘, 디이소프로필에틸아민 등이다. 바람직하게는, 무기 염기는 탄산세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등이다. 반응은 임의로는 건조제, 예컨대 분자체의 존재하에서 실시한다. 별법으로, 반응은 순수한 유기 염기, 예컨대, 트리 에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 콜리딘, 디이소프로필에틸아민 등 중에서 실시할 수 있다.
바람직하게는, 반응은 적절한 반응 온도에서 실시한다. 바람직하게는, 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃의 온도에서 실시한다. 더욱 바람직하게는, 반응은 실온에서 실시한다. 바람직하게는 화학식 (I')의 화합물의 -CONH2 기에서 시아노 기로의 전환은 탈수제, 예컨대, POCl3, 트리플루오로아세트산 무수물, 시아누르산 클로라이드 등을 사용하여 실시한다.
바람직하게는, 산과 화합물 (e) 또는 (e')의 커플링은 바람직하게는 적절한 커플링제, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) 등의 존재하에서, 임의로는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서, 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에서, 산을 화학식 (e)의 화합물과 반응시켜, 그 자리에서(in situ) 활성화된 산 유도체를 생성시킴으로써 실시한다. 적절한 반응 용매는 비활성 유기 용매, 예컨대 할로겐화된 유기 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르계 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 방법 (B)에 의해 제조된다.
바람직하게는, 상기 화합물들에서,
R1 및 R2는 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고, 더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성한다.
바람직하게는, R1 및 R2는 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고, 더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
R3, R5 및 R8은 수소이다.
바람직하게는, R1 및 R2는 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고, 더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
R3, R5 및 R8은 수소이고;
R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고; 여기서, R6의 방향족 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로 알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되고, 여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R6은 임의로는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 카르복시 또는 메톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되는 페닐이고; 여기서, Re의 페닐, 티에닐, 피리디닐, 푸라닐, 피롤릴또는 이미다졸릴 고리는 임의로는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 트리플루오로메톡시, 클로로, 플루오로또는 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환된다.
바람직하게는, R1 및 R2는 수소이거나 또는 R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고, 더욱 바람직하게는, R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
R3, R5 및 R8은 수소이고;
R6은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서, R6의 방향족 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되고, 여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환된다. 더욱 바람직하게는, R6은 임의로는 메틸, 에틸, 클로로, 플루오로, 히드록실, 메톡시, 에톡시, 트리플루오로메틸, 트리플루오로메톡시, 아세틸, 페닐, 티에닐, 피리디닐, 푸라닐, 피롤릴, 이미다졸릴, 시클로프로필, 시클로펜틸, 시클로헥실, 카르복시 또는 메톡시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되는 페닐이고; 여기서, Re의 페닐, 티에닐, 피리디닐, 푸라닐, 피롤릴 또는 이미다졸릴 고리는 임의로는 메틸, 메톡시, 트리플루오로메틸, 메틸티오, 메틸술포닐, 아미노술포닐, 트리플루오로메톡시, 클로로, 플루오로또는 히드록실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환되며;
R4는
(i) 알킬, 바람직하게는 2-메틸프로필 또는 n-프로필; 또는
(ii) 할로알킬, 바람직하게는, 2-플루오로-2-메틸프로필, 2-트리플루오로메틸프로필, 3-플루오로-2-(2-플루오로메틸)프로필, 2,2-디플루오로에틸, 2,2-디플루오로프로필 또는 3,3,3-트리플루오로프로필; 또는
(iii) R4는 아르알킬, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22이고, 여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R23 및 R24은 독립적으로는 수소, 알킬 또는 아실이고, n3은 0 내지 2임)이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며, 상기 알킬렌 사슬은 임의로는 1 내지 6개의 할로로 치환되고; R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환된다. 바람직하게는 R4는 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-클로로벤질, 4-에톡시 벤질, 4-니트로벤질, 비펜-4-일메틸, 나프트-1-일메틸, 나프트-2-일메틸, 4-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 2-펜에틸, 4-히드록시벤질, 2-(4-히드록시-페닐)에틸, 2,6-디플루오로벤질, 2,2-디플루오로-3-페닐프로필, 2,2-디클로로-3-페닐프로필, (시아노메틸메틸카르바모일)-메틸, 비페닐-3-일메틸, 나프트-2-일, 3-페닐프로필, 2,2-디플루오로-3-페닐프로필 또는 2,2-디메틸-3-페닐프로필이다.
바람직하게는, R4는 벤젠술포닐메틸, 2-페닐술파닐에틸, 2-페닐술포닐에틸, 나프트-2-일메탄술포닐메틸, 페닐메탄술파닐메틸, 페닐메탄술피닐메틸, 페닐메탄술포닐메틸, 2-페닐메탄술포닐에틸, 4-tert-부틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로페닐메탄술파닐메틸, 2-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 3-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로페닐메탄술파닐메틸, 2-클로로페닐메탄술포닐메틸, 3-클로로페닐메탄술포닐메틸, 4-클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐메탄술파닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-시아노페닐메탄술파닐메틸, 2-시아노페닐메탄술포닐메틸, 3-시아노페닐메탄술포닐메틸, 2-브로모페닐메탄술포닐메틸, 2-니트로페닐메탄술파닐메틸, 2-니트로페닐메탄술포닐메틸, 2-메틸페닐메탄술포닐메틸, 3-메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-(4-트리플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 2-(3-트 리플루오로메톡시벤젠술포닐)-에틸, 2-(2-트리플루오로메톡시벤젠술포닐)-에틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 3-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 4-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-(4-디플루오로메톡시벤젠-술포닐)에틸, 2-(2-디플루오로메톡시벤젠-술포닐)에틸, 2-(3-디플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 3-클로로-2-플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,5-디메틸페닐메탄술포닐메틸, 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2,5-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,5-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 3,4-디클로로페닐메탄-술포닐메틸, 2,6-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-메틸페닐메탄-술포닐메틸, 4-플루오로-2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,6-트리플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,4-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5,6-트리플루오로페닐메탄술포닐-메틸, 3,4,5-트리메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-(피리딘-2-일술포닐)에틸, 2-(피리딘-4-일술포닐)에틸, N- 옥시피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 피라진-2-일 메탄술포닐메틸, 시클로헥실메탄술파닐메틸, 시클로헥실메탄-술피닐메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 2-시클로헥실에탄술포닐, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 티오펜-2-술포닐메틸, 5-클로로티엔-2-일메탄술포닐메틸 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메탄술포닐메틸이다.
가장 바람직하게는, R4는 이소프로필술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 2-페닐술포닐에틸, 피리딘-4-일술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 벤질술포닐메틸, 즉, 페닐메탄술포닐메틸, 2-(디플루오로메톡시)페닐-메탄술포닐메틸 또는 피라진-2-일메틸술포닐메틸이다.
상기 바람직한 군, 및 거기 포함되는 더욱, 보다 더욱, 가장 바람직한 기들 중에서, 특히 바람직한 군의 화합물은 R7이 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸, 더욱 바람직하게는 트리플루오로메틸인 것이다.
주어진 일련의 반응 조건 하에서 반응성인 기를 그 반응 도중에는 보호하고, 이후 탈보호할 것임이 당업자에게는 용이하게 명백할 것이다. 예를 들어, 방향족 고리가 예를 들어, 아미노, 히드록시 등의 반응성 기, 또는 그러한 기를 함유하는 기로 치환된 화학식 (I)의 화합물은 그러한 기가 적절히 보호된 뒤 이후 탈보호되는 출발 물질을 사용하여 합성될 수 있거나, 또는 이들은 다른 기로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 본 발명의 범위에 속하는, 아미노기를 함유하는 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 유도체는 아미노기로 환원될 수 있는 니트로기를 지니는 출발 물 질 또는 그의 유도체를 사용하여 제조될 수 있다.
바람직하게는, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
R4는 알킬, 할로알킬 또는 -CH2-SO2-R22 (여기서, R22는 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬임)이고, 여기서, R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되고;
R6은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -B(OH)2, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re (여기서, Re의 방향족 고리는 임의로는 Rf로 치환되고, 여기서, Rf는 알킬티오 또는 알킬술포닐임)로 치환된 아릴이고;
R7은 할로알킬이다.
(1) 화학식 (a)의 화합물을 화학식 (c)의 화합물과 반응시켜 화학식 (d)의 화합물을 형성하는 단계;
<화학식 a>
<화학식 c>
<화학식 d>
(상기 식에서, LG는 이탈기이고;
R6은 임의로는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시또는 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 Re (여기서, Re의 방향족 고리는 임의로는 Rf로 치환되고, 여기서, Rf는 알킬티오 또는 알킬술포닐임)로 치환되는 아릴이 고;
R7은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
R은 수소 또는 카르복시 보호기이고;
Rz는 알킬, 할로알킬 또는 -CH2-S-R22 (상기 식에서, R22는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)이다.)
(i) 임의로는 Rz가 -CH2-S-R22일 경우 Rz를 -CH2-SO2-R22로 전환하고(하거나) Re 및(또는) Rf 기를 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 기로 전환하는 단계;
(ii) 단계 (1) 또는 (i)로부터 수득한, R이 카르복기 보호기인 화합물에서 카르복시기를 탈보호하는 단계;
(iii) 임의로는 Rz가 -CH2-S-R22일 경우 Rz를 -CH2-SO2-R22로 전환하고(하거나) Re 및(또는) Rf 기를 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 기로 전환하는 단계;
(iv) 상기 단계 (1), (i), (ii) 또는 (iii)로부터 수득한, R이 수소인 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계
(v) 상기 단계 (iv)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합 물 또는 그의 염과 반응시켜, Rz가 R4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 하기 화학식 (i)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e>
<화학식 i>
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R6 및 R7는 상기 정의된 바와 같고, Rz는 -CH2-S-R22 (여기서, R22는 상기 정의된 바와 같음)이다.)
(vi) 화합물 (i)의 -CH2-S-R22를 산화제를 이용하여 -CH2-SO2-R22로 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(vii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 Re 및(또는) R22 기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계
(단, 화학식 (a)의 화합물에서 LG는 할로, 메실레이트, 토실레이트, p-니트로페닐-술포네이트 또는 2,4-디니트로페닐술포네이트가 아니다.)
바람직하게는, 카르복시 보호기는 알킬, 바람직하게는 메틸이다. 바람직하게는, 카르복시기 (즉, R)의 탈보호는 적절한 용매, 예컨대, 수성 알콜 용매, 예컨대, 수성 메탄올, 에탄올 등의 존재하에서 적절한 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화리튬, 수산화세슘 등을 이용한 염기성 가수분해 반응 조건하에서 실시한다.
바람직하게는, 화합물 (a)와 화합물 (c)의 반응은 상기 기재한 반응 조건하에서 실시한다. 바람직하게는 Rz의 -CH2-SO2-R22로의 전환은 산화제, 예컨대 옥손(OXONE®), m-클로로퍼벤조산를 이용하여 실시한다. 바람직하게는, 메틸티오기의 메틸술포닐로의 전환은 과산화수소 등의 존재 하에서 Na2WO4.H2O 및 Bu4NHSO4를 이용하여 실시한다.
바람직하게는, 산 (R은 수소)의 반응은 적절한 커플링제, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) 등의 존재하에서, 임의로는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서, 염기, 예컨대 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에서, 산을 화학식 (e)의 화합물과 반응시킴으 로써, 그 자리에서 활성화된 산 유도체를 생성시켜 실시한다. 적절한 반응 용매는 비활성 유기 용매, 예컨대, 할로겐화된 유기 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르계 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이다.
바람직하게는, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
R4는 -CH2-SO2-R22 (여기서, R22는 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬임)이고, R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되고;
R6은 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시 또는 할로알킬로부터 독립적으 로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되는 아릴이고;
R7은 할로알킬이다.
(A)
(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (c)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 a>
<화학식 c>
<화학식 d>
(상기 식들에서, LG는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트이고;
R6 및 R7은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
R은 수소 또는 카르복시 보호기이고, Z는 티올 보호기이다.)
(i) 티올 보호기 Z를 제거하여 하기 화학식 (j)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 j>
(상기 식에서, R, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.)
(ii) 상기 단계 (i)로부터의 화합물을 하기 화학식 (k)의 화합물로 전환하는 단계;
<화학식 k>
(상기 식에서, R, R6, R7 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.)
(iii) 임의로는 상기 단계 (iii)으로부터의 화합물을 하기 화학식 (l)의 화합물로 전환하는 단계;
<화학식 l>
(상기 식에서, R, R6, R7 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.)
(iv) 상기 단계 (ii) 또는 (iii)에서 수득한, R이 카르복시 보호기인 화합물의 카르복시기를 탈보호하는 단계;
(v) 상기 단계 (iv)로부터의 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;
(vi) 상기 단계 (v)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화학식 (m)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R22는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)
<화학식 m>
(vii) 화합물 (m)의 -CH2-S-R22를 -CH2-SO2-R22로 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 Rd 및(또는) R22 기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(x) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(xi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;
또는
(B)
(1) R이 카르복기 보호기인 화합물 (d)에서 카르복시기를 제거하여, R이 수소인 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;
(i) 상기 단계 (1)로부터의 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;
(ii) 상기 단계 (i)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (n)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)
<화학식 n>
(iii) 화합물 (n)의 티올 보호기 Z를 제거하여 상응하는 하기 화학식 (o)의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 o>
(iv) 상기 단계 (iii)으로부터의 화합물을 하기 화학식 (p)의 화합물로 전환하는 단계;
<화학식 p>
(상기 식에서, R, R6, R7 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.)
(v) 화합물 (p)의 -CH2-S-R22를 -CH2-SO2-R22로 전환하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(vi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 Rd 및(또는) R22 기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(vii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계
바람직하게는, 티올 보호기는 페닐기(들)이 임의로는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬 또는 히드록시로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되는 트리틸 및 디페닐메틸이고, 바람직하게는, 트리틸 또는 디페닐메틸이다. 다른 티올 보호기는 -CONHR (여기서, R은 알킬 또는 치환 또는 비치환 아릴, 바람직하게는 에틸 또는 -C(O)OR (여기서, R은 벤질 또는 치환된 벤질임)임)을 포함한다. 다른 적절한 티올 보호기는 그의 개시 내용 전문이 본 명세서에 포함되는 문헌[T.W. Greene, Protecting Protective Groups in Organic Synthesys, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 발견될 수 있는 군에서 발견될 수 있다.
바람직하게는, 화합물 (a)와 화합물 (c), 및 화합물 (d)와 화합물 (e)의 반응은 상기 기재한 바와 같이 실시한다. 바람직하게는 용매는 할로겐화된 유기 용 매이다. 바람직하게는, R은 수소 또는 알킬, 더욱 바람직하게는 수소이다. 화학식 (I)의 화합물은 바람직하게는 방법 (A)에 의해 실시된다.
바람직하게는, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R4는 -CH2-SO2-R22이고, 여기서, R22는 페닐메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 피라진-2-일메탄술포닐메틸, 6-트리플루오로피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸 또는 피리딘-2-일메탄술포닐메틸이고;
R6은 페닐 또는 4-플루오로페닐이다.
(A)
(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (c)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 a>
<화학식 c>
<화학식 d>
(상기 식들에서, LG는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트이고;
R6은 페닐 또는 4-플루오로페닐이다.)
(ii) 티올 보호기를 제거하는 단계;
(iii) 상기 단계 (ii)로부터의 화합물을 R22X (여기서, X는 이탈기이고, R22는 페닐메틸, 시클로프로필메틸, 피라진-2-일메틸, 2-트리플루오로피리딘-2-일메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메틸 또는 피리딘-2-일메틸임)와 반응시켜 하기 화학식 (k)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 k>
R22는 상기 정의된 바와 같다.
(iv) 임의로는 화학식 (k)의 화합물의 티올기를 술폰으로 산화시키는 단계;
(v) 상기 단계 (iii) 또는 (iv)의 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;
(vi) 상기 단계 (v)의 화합물을 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물, 또는 하기 화학식 (q)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e>
<화학식 q>
(vii) 화학식 (q)의 티올기를 술폰으로 산화시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계
바람직하게는 황의 술폰으로의 산화는 화합물 (e)와의 커플링, 즉 단계 (iv) 이전에 실시한다.
바람직하게는, 화합물 (a)와 화합물 (c)의 반응은 할로겐화된 용매, 예컨대, 디클로로메탄, 디브로모에탄, 클로로포름, 카본 테트라클로라이드 등; 에테르계 용매, 예컨대, 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란 등; 아세토니트릴, 방향족 유기 용매, 예컨대, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등; 또는 이들의 혼합물을 포함하나 이에 한정되지 않는 적절한 유기 용매 중에서, 임의로는 유기 또는 무기 염기 존재하에서 실시한다. 바람직하게는, 유기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 콜리딘, 디이소프로필에틸아민 등이다. 바람직하게는, 무기 염기는 탄산세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등이다. 반응은 임의로는 건조제, 예컨대, 분자체의 존재하에서 실시한다. 별법으로, 반응은 순수한 유기 염기, 예컨대, 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 콜리딘, 디이소프로필에틸아민 등 중에서 실시한다. 바람직하게는, 반응은 적절한 반응 온도에서 실시한다. 바람직하게는, 반응은 약 -78℃ 내지 약 150℃ 사이에서 실시한다. 더욱 바람직하게는, 반응은 실온에서 실시한다.
트리틸 보호기는 환원제 존재 하에서 산을 이용하여 제거한다. 바람직하게는, 탈보호는 적절한 유기 용매, 예컨대, 할로겐화된 유기 용매 중에서 트리에틸실란의 존재하에서 트리플루오로아세트산을 사용하여 실시한다.
티올은 상기 기재된 적절한 산화제, 바람직하게는 옥손®으로 산화된다.
산과 화합물 (e)의 커플링은 바람직하게는, 적절한 커플링제, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노-포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) 등의 존재하에서, 임의로는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서, 염기, 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에서, 산과 화학식 (e)의 화합물을 반응시킴으로써 그 자리에서 활성화된 산 유도체를 생성시켜 실시한다. 적절한 반응 용매는 비활성 유기 용매, 예컨대, 할로겐화된 유기 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르계 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이다.
바람직하게는, R22X에서 X는 할로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등이다. 더욱 바람직하게는 X는 할로이고, 더더욱 바람직하게는 브로모이다. 반응은 염기, 예컨대, 수산화나트륨, 수산화리튬, 탄산세슘 등의 존재하에서, 수성 매질 또는 수성/극성 유기 용매, 예컨대, 알콜계 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등, DMF, 디옥산, THF 등의 혼합물 중에서 실시한다.
바람직하게는, 상기 방법에 의해 제조되는 화합물은 다음과 같다:
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로- 1(S)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드;
N-(4-시아노-1-에틸피페리딘-4-일)-3-(페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-푸란-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-푸란-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-브로모페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-인돌-3-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-인돌-3-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티아펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티아펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-메틸에틸아미노)-프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1 (S)-1-메틸피롤-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-티아펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-티아펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-2-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸아미노)-프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-클로로페닐)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)-프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-히드록시페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-3-클로로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-클로로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-3-클로로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-클로로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2-디플루오로-1(R)-티아펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2-디플루오로-1(RS)-티아펜-2-일에틸-아미노)프로피온아미드 ;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-메틸시클로펜틸)-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-플루오로-4-히드록시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-피리딘-2-일에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딘-2-일술파닐-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)부티르아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-4-피리딘-2-일술포닐-2(S)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)부티르아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-피리딘-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2-디플루오로-1(R)-티아펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티아펜-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티아펜-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-티아펜-3-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티아펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-티아펜-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4-디플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-1-메틸피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-1-옥소-1-메틸-피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4,5-트리플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노테트라히드로티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3-펜옥시-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-(4-플루오로페닐메탄-술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-1-페닐술포닐피롤-2-일에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-1-페닐-술포닐피롤-2-일-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐-메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(1-옥소피리딘-2-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드; 및
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메탄술포닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1-페닐-1-트리플루오로메틸에틸아미노)-프로피온아미드.
더욱 바람직하게는,
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4-디플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)- (2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;
N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드; 및
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;
또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명은 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서, R1 및 R2는 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;
R4는 2-메틸프로필 또는 2-플루오로-2-메틸프로필이고;
R6은 임의로는 4번 위치에 할로, -B(OH)2, 4,4,5,5-테트라메틸-[1.3.2]디옥사보롤란-2-일, 히드록시, 4'-메틸티오비펜-4-일, 4'-메틸술피닐비펜-4-일, 4'-메 틸술포닐비펜-4-일 또는 4'-아미노술포닐비펜-4-일로 치환되는 페닐이다.
(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (r)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (s)의 화합물을 수득하는 단계;
<화학식 a>
<화학식 r>
<화학식 s>
(상기 식들에서, LG는 이탈기, 바람직하게는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 노난플루오로부틸술포네이트이고;
R6은 4-할로페닐, 4'-메틸티오비펜-4-일 또는 4'-메틸술포닐비펜-4-일이고;
R은 수소 또는 카르복시 보호기이고, R4는 상기 정의된 바와 같다.)
(i) 임의로는 R6이 4-할로페닐인 화합물 (s)를, R6이 4'-메틸티오비펜-4-일, 4'-메틸술포닐비펜-4-일 또는 4'-아미노술포닐비펜-4-일인 상응하는 화학식 (s)의 화합물로 전환하는 단계;
(ii) 임의로는 상기 단계 (1) 또는 (i)로부터의 화합물의 메틸티오기를 메틸술피닐 또는 메틸술포닐로 산화시키는 단계;
(iii) 상기 단계 (1), (i) 또는 (ii)로부터 수득한, R이 카르복시 보호기인 화합물의 카르복시 보호기를 제거하여 유리 산을 수득하는 단계;
(iv) 상기 단계 (1), (i), (ii) 또는 (iii)로부터의, R이 수소인 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;
(v) 상기 단계 (iv)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, R6가 할로, 4'-아미노술포닐비펜-4-일, 4'-메틸티오비펜-4-일, 4'-메틸술피닐비펜-4-일 또는 4'-메틸술포닐비펜-4-일인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계; 또는
<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.)
(vi) 상기 단계 (iv)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e')의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계;
<화학식 e'>
(vii) 상기 단계 (vi)로부터 수득한 화합물의 -CONH2 기를 -CN으로 전환하여, R6가 할로, 4'-아미노술포닐비펜-4-일, 4'-메틸티오비펜-4-일, 4'-메틸술피닐비펜-4-일 또는 4'-메틸술포닐비펜-4-일인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R6 기를 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;
(ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 및
(x) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계
화합물 (a)와 화합물 (r), 및 화합물 (s)와 화합물 (e)의 반응은 상기 기재한 바와 같이 실시한다. 바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 화합물 (s)를 화합물 (e)와 반응시켜 실시한다.
R6가 4-할로페닐인 화학식 (s) 또는 (I)의 화합물은, 이들을 각각 4-메틸티오페닐보론산 또는 4-아미노술포닐페닐보론산과 반응시켜, R6가 4'-메틸티오비펜-4-일 또는 아미노술포닐비펜-4-일인 상응하는 화학식 (o)의 화합물로 전환할 수 있다. 별법으로, 이들을 상응하는 보론산 유도체로 전환한 뒤, 4-메틸티오페닐 할라이드 또는 4-아미노술포닐페닐 할라이드와 반응시킬 수 있다.
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은:
N1-(1-시아노시클로프로필)-4-플루오로-N2-{1(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸술포닐)-1,1'-비페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(1-시아노시클로프로필)-4-플루오로-N2-{1(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸술피닐)-1,1'-비페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;
N1-(시아노메틸)-N2-{1(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸술포닐)-1,1'-비페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드; 또는
N2-{1(S)-1-[4'-(아미노술포닐)-1,1'-비페닐-4-일]}-2,2,2-트리플루오로}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;
또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염이다.
제2 국면에서, 본 발명은 다음 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R1 및 R2는 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로프로필렌을 형성하고;
R4는 -CH2-SO2-R22 (여기서, R22는 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르 알킬임)이고, 여기서, R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되고;
R6는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되는 아릴이고;
R7은 할로알킬이다.
(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (t)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (u)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 a>
<화학식 t>
<화학식 u>
(상기 식들에서, LG는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트이고;
R6 및 R7은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;
R은 수소 또는 카르복시 보호기이다.)
(i) 화합물 (u)를 환원제를 이용하여 하기 화학식 (v)의 화합물로 전환하는 단계;
<화학식 v>
(상기 식에서, R, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.)
(ii) 화합물 (v)를 하기 화학식 (w)의 화합물로 전환하는 단계;
<화학식 w>
(상기 식에서, R, R6, R7 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.)
(iii) 임의로는 상기 단계 (ii)로부터의 화합물을 하기 화학식 (x)의 화합물로 전환하는 단계;
<화학식 x>
(상기 식에서, R, R6, R7 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.)
(iv) 상기 단계 (ii) 또는 (iii)로부터 수득한, R이 카르복시 보호기인 화합물의 카르복시기를 탈보호하는 단계;
(v) 상기 단계 (iv)로부터의 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;
(vi) 상기 단계 (v)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화학식 (x)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e>
상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.
<화학식 x>
(vii) 화합물 (x)의 -CH2-S-R22를 -CH2-SO2-R22로 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 Rd 및(또는) R22 기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(x) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(xi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;
또는
(2) 상기 단계 (v)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e')의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 (Id) 또는 (Ie)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 e'>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)
<화학식 Id>
<화학식 Ie>
(i) 상기 단계 (2)로부터의 화합물의 -CONH2 기를 -CN 기로 전환하여 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화학식 (If)의 화합물을 제공하는 단계;
<화학식 If>
(ii) 황 원자를 산화제를 이용하여 술폰으로 산화시키는 단계;
(iii) 임의로는 R1 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;
(iv) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는
(v) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계
제3 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 (d)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 d>
상기 식에서,
R은 수소 또는 카르복시 보호기이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
Rz는 R4이고, 여기서, R4는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R23 및 R24는 독립적으로는 수소, 알킬 또는 아실이고, n3은 0 내지 2임)이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이고, 상기 -알킬렌-X1-R22의 알킬렌 사슬은 임의로는 1 내지 6개의 할로로 치환되고, 여기서, R4의 방향족 또는 지환식 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되는 것이거나; 또는 -알킬렌-X1-Z (여기서, X1은 상기 정의된 바와 같고, Z는 보호기임)이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6은 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서, R6의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re (여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환됨)로 치환되고;
R7은 할로알킬이고;
R8은 수소, 알킬 또는 할로알킬이다.
바람직하게는, 상기 화학식 (d)의 화합물 또는 그의 염에서,
R은 수소 또는 알킬, 바람직하게는 수소 또는 메틸이고;
R3은 수소이고;
Rz는 -알킬렌-S(O)n3-R22 (여기서, n3은 O 내지 2이고, R22는 수소, 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서, R22의 방향족 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환됨)이거나; 또는 -알킬렌-S-Z (여기서, X1은 상기 정의된 바와 같고, X는 티올 보호기임)이고;
R5는 수소이고;
R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R6의 방향족 기는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되고;
R7은 할로알킬이고;
R8은 수소이다.
바람직하게는, R은 수소 또는 메틸이고; R3, R5 및 R8은 수소이고, Rz는 -알킬렌-S-Z (여기서, Z는 보호기임)이고; R7은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R6은 페닐 또는 4-플루오로페닐이다.
제4 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 (g)의 화합물 또는 그의 염이다.
<화학식 g>
상기 식에서,
R'은 수소 또는 히드록시 보호기이고;
R3은 수소 또는 알킬이고;
R4는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R23 및 R24는 독립적으로는 수소, 알킬 또는 아실이고, n3는 0 내지 2임)이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이고, 상기 -알킬렌-X1-R22의 알킬렌 사슬은 임의로는 1 내지 6개의 할로로 치환되고, 여기서, R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되는 것이거나; 또는 -알킬렌-X1-Z (여기서, X1은 상기 정의된 바와 같고, Z는 보호기임)이고;
R5는 수소 또는 알킬이고;
R6는 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서, R6의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re (여 기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환됨)로 치환되고;
R7은 할로알킬이고;
R8은 수소, 알킬, 또는 할로알킬이다.
바람직하게는, R'은 수소 또는 tert-부틸디메틸실릴이고; R3, R5 및 R8은 수소이고, Rz는 -알킬렌-S-Z (여기서, Z는 보호기임)이고; R7은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R6는 페닐 또는 4-플루오로페닐이다.
제5 국면에서, 본 발명은 하기 화학식 (a)의 화합물 또는 그의 염에 관한 것이다.
<화학식 a>
상기 식에서,
LG는 트리플루오로메틸술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트이고;
R6은 임의로는 4번 위치에 할로, 알콕시, 4-메틸티오페닐 또는 4-메틸술포닐페닐로 치환된 페닐이고;
R7은 할로알킬이고;
R8은 수소이다.
바람직하게는, R7은 트리플루오로메틸이다.
제6 국면에서, 본 발명은 하기 화학식의 화합물을 하기 화학식의 아미노산과 반응시키는 단계를 포함하는, 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 염을 형성하는 방법에 관한 것이다.
<화학식 I>
상기 식에서,
R은 수소 또는 카르복시 보호기이고;
Rx는 수소 또는 알킬이고;
Ry는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄 또는 그의 전구체이고;
R7은 할로알킬이고;
R100은 치환 또는 비치환 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클릴 고리이다.
(상기 식에서, R7 및 R100은 상기 정의된 바와 같다)
(상기 식에서, R, Rx 및 Ry는 상기 정의된 바와 같다.)
바람직하게는, 화학식 (I)의 화합물은 본 발명의 제1 국면에 정의된 바와 같다.
달리 명시되지 않는 한, 명세서와 청구범위에 사용된 다음 용어들이 본원의 목적을 위하여 정의되었으며, 다음의 의미를 갖는다.
"지환식"이란, 지방족과 유사한 특성을 가지는 비-방향족 폐환 구조 내의 탄소 원자 배열로 특성화되는 잔기, 예를 들어, 본 명세서에 정의된 바와 같은 시클로알킬 및 헤테로시클릴 고리를 의미한다.
"알킬" 그 자체로는 달리 명시되지 않는 한 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 지방족 라디칼을 의미하고, 예를 들어, 알킬은 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, sec-부틸, 이소부틸, tert-부틸 등을 포함한다.
본원에 사용된 "Alk"는 본 명세서에 정의된 바와 같은 "알킬렌"을 의미한다.
달리 명시되지 않는 한, "알킬렌"은 탄소 원자수 1 내지 6의 직쇄 또는 분지쇄, 포화 지방족 이가 라디칼, 예를 들어, 메틸렌 (-CH2-), 에틸렌 (-CH2CH2-), 트리메틸렌 (-CH2CH2CH2-), 테트라메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2-), 2-메틸테트라메틸렌 (-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌 (-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등을 의미한다.
"아미노"는 -NH2 라디칼을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 아미노 잔기를 함유하는 본 발명의 화합물은 그의 보호된 유도체를 포함한다. 아미노 잔기를 위한 적절한 보호기는 아세틸, tert-부톡시카르보닐, 벤질옥시카르보닐 등을 포함한다.
"알킬아미노" 또는 "디알킬아미노"는 각각 -NHR 및 -NRR' 라디칼 (여기서, R 및 R'은 독립적으로는 상기 정의된 바와 같은 알킬기임), 예를 들어, 메틸아미노, 디메틸아미노 등을 의미한다.
"알콕시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임), 예를 들어, 메톡시, 에톡시 등을 의미한다.
"알콕시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임), 예를 들어, 메톡시카르보닐, 에톡시카르보닐 등을 의미한다.
"알콕시카르보닐알킬"은 -(알킬렌)-C(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임), 예를 들어, 메톡시카르보닐메틸, 2- 또는 3-에톡시카르보닐메틸 등을 의미한다.
"알콕시알킬"은 상기 정의된 바와 같은 하나 이상의 알콕시 기, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 알콕시 기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6인 직쇄 일가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수 3 내지 6인 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 2-메톡시에틸, 1-, 2- 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등을 의미한다.
"알콕시알킬옥시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알콕시알킬기임)을 의미한다.
"알콕시알킬옥시알킬"은 -(알킬렌)-O-(알킬렌)-OR 라디칼 (여기서, R은 예를 들어, 상기 정의된 바와 같은 알킬기임), 예를 들어, 2-메톡시에틸옥시메틸, 3-메톡시프로필옥시에틸 등을 의미한다.
"아미노알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개의 -NRR' (여기서, R은 수소, 알킬 또는 -CORa이고, 여기서, Ra는 알킬이며, R'은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬임)로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6인 직쇄 일가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수 3 내지 6인 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼, 예를 들어, 아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 1,3-디아미노프로필, 아세틸아미노프로필 등을 의미한다.
"아미노술포닐"은 R이 -NRR' (여기서, R은 수소, 알킬 또는 -CORa이고, 여기서, Ra는 알킬이며, R'은 수소 또는 상기 정의된 바와 같은 알킬임)인 -SO2R 라디칼을 의미한다.
"알킬티오"는 라디칼 -SR (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임), 예를 들어, 메틸티오, 에틸티아 등을 의미한다.
"알킬술포닐"은 -SO2R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 알킬기임), 예를 들어, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등을 의미한다.
"아실"은 -COR 라디칼 (여기서, R은 수소, 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴임), 예를 들어, 포르밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 피페라진-1-일카르보닐 등을 의미한다.
"방향족"은 구성 원자가 불포화 고리계를 이루고, 고리계의 모든 원자는 sp 2 혼성화되고, pi 전자의 총 수는 4n+2인 잔기를 의미한다.
"아릴"은 달리 명시되지 않는 한, 고리 탄소 원자수 6 내지 10인 모노시클릭 또는 융합된 비시클릭 고리 조합체 (여기서, 각 고리는 방향족, 예를 들어 페닐 또는 나프틸임)를 의미한다.
"아르알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임), 예를 들어, 벤질, 펜에틸 등을 의미한다.
"아릴옥시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임), 예를 들어, 펜옥시 등을 의미한다.
"아릴옥시알킬"은 -(알킬렌)-OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임), 예를 들어, 펜옥시메틸, 2- 또는 3-펜옥시메틸 등을 의미한다.
"아릴옥시카르보닐"은 -C(O)OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임), 예를 들어, 페닐옥시카르보닐 등을 의미한다.
"아릴술포닐"은 -SO2R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 아릴임), 예를 들어, 페닐술포닐 등을 의미한다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼을 의미한다.
"카르복시알킬"은 -(알킬렌)-C(O)OH 라디칼, 예를 들어, 카르복시메틸, 카르복시에틸 등을 의미한다.
"시클로알킬"은 고리 탄소 원자수 3 내지 8인 일가 포화 또는 부분 불포화, 모노시클릭, 융합된 비시클릭 또는 가교된 폴리시클릭 고리 조합체, 예를 들어, 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실, 시클로헥세닐, 2,5-시클로헥사디에닐, 비시클로[2.2.2]옥틸, 아다만탄-1-일 등을 의미한다.
"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 시클로알킬임), 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메틸 등을 의미한다.
"시클로알킬렌"은 고리 탄소 원자수 3 내지 8인 이가 포화, 부분 불포화, 또는 완전 불포화 (단, 방향족은 아님) 모노시클릭 고리 또는 가교된 폴리시클릭 고리 조합체를 의미한다. 예를 들어, "R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성한다"의 예로는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
"이치환된 아미노"는 -NRR' 라디칼 (여기서, R은 본 명세서에 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이고, R'은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아실임)을 의미한다. 대표적인 예로는 디메틸아미노, 메틸페닐아미노, 벤질메틸아미노, 아세틸메틸아미노 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 요오도를 의미한다.
"할로알킬"은 본원에 그러한 용어가 정의된 바와 같이 "할로" 원자 하나 이상, 바람직하게는 1 내지 5개로 치환된 상기 정의된 바와 같은 알킬을 의미한다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등, 예를 들어 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등을 포함한다.
"할로알콕시"는 -OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 할로알킬기임), 예를 들어, 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 등을 의미한다.
기 또는 기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 고리원의 하나 이상, 바람직하게는 하나, 둘 또는 세 개의 고리원 원자가 질소, 산소 또는 황으로부터 선택되고 (탄소가 아님), 남은 고리 원자가 탄소인, 고리원 원자수 5 내지 10인 방향족 모노시클릭 또는 멀티시클릭 잔기를 의미한다. 대표적인 헤테로아릴 고리는 피롤릴, 푸라닐, 티에닐, 옥사졸릴, 이속사졸릴, 티아졸릴, 이미다졸릴, 트리아졸릴, 테트라졸릴, 피리디닐, 피리미디닐, 피라지닐, 피리다지닐, 인돌릴, 벤조푸라닐, 벤조티에닐, 벤즈이미다졸릴, 퀴놀리닐, 이소퀴놀리닐, 퀴나졸리닐, 퀴녹살리닐, 피라졸릴 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로아르알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴임), 예를 들어, 피리디닐메틸, 1- 또는 2-푸라닐에틸, 이미다졸릴메틸 등을 의미한다.
"헤테로아릴옥시알킬"은 -(알킬렌)-OR 라디칼 (여기서, R은 상기 정의된 바와 같은 헤테로아릴임), 예를 들어, 푸라닐옥시메틸, 2- 또는 3-인돌릴옥시에틸 등을 의미한다.
"헤테로시클릴"은 탄소 고리 원자수 4, 5 또는 6인 포화 또는 부분 불포화, 모노 또는 비시클릭 라디칼이고, 여기서, 본원에서 정의된 바와 같은 시클로알킬은제시된 하나 이상, 바람직하게는, 하나, 또는 둘 또는 세 개의 고리 탄소 원자가 -N=, -N-, -O-, -CO-, -S-, -SO- 또는 -S(O)2-로부터 선택되는 헤테로원자 잔기로 치환되고, 추가로, 하나 또는 두 개의 고리 원자는 임의로는 케토 (-CO-) 기로 치환되는 것을 의미한다. 헤테로시클릴 고리는 임의로는 본 명세서에 정의된 바와 같은 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 융합된다. 대표적인 예로는 이미다졸리디닐, 모르폴리닐, 티오모르폴리닐, 티오모르폴리노-1-옥시드, 티오모르폴리노-1,1-디옥시드, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소-테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라티오피라닐, 인돌리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴놀리디닐 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴알킬"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 -(알킬렌)-헤테로시클릴 라디칼을 의미한다. 대표적인 예로는 이미다졸리딘-1-일메틸, 모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸, 티오모르폴린-4-일메틸-1-옥시드, 인돌리닐에틸, 피페라지닐메틸 또는 에틸, 피페리딜메틸 또는 에틸, 피롤리디닐메틸 또는 에틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"헤테로시클릴알킬렌"은 본 명세서에 정의된 바와 같은 이가 헤테로시클릴알킬기이나, 단, 제시된 고리원 탄소 원자 중 하나 이상, 바람직하게는 하나 또는 두 개가 -N=, -N-, -O-, -S- 또는 -S(O)2-로부터 선택되는 헤테로원자 잔기로 치환된 것을 의미한다. 예를 들어, "R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 헤테로시클로알킬렌을 형성하는 것의 예로는 다음을 포함하나, 이에 한정되지 않는다:
(상기 식에서, R은 <발명의 요약>에 정의된 치환기이다.)
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다. 달리 명시되지 않는 한, 히드록시 라디칼을 함유하는 본 발명의 화합물은 그의 보호된 유도체를 포함한다. 히드록시 잔기에 적절한 보호기는 벤질 등을 포함한다.
"히드록시알킬"은 하나 또는 두 개의 히드록시기로 치환된 탄소 원자수 1 내지 6인 직쇄 일가 탄화수소 라디칼 또는 탄소 원자수 3 내지 6인 분지쇄 일가 탄화수소 라디칼 (단, 두 개의 히드록시기가 존재하는 경우, 동일한 탄소 원자 상에 함께 존재하지 않음)을 의미한다. 대표적인 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필, 바람직하게는 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필 및 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"이성질체"란 동일한 분자식을 가지지만, 그들의 원자 결합 특성 또는 순서, 또는 공간에서의 그들의 원자 배열이 상이한 화학식 (I)의 화합물을 의미한다. 공간에서의 그들의 원자 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하며, 서로 포개질 수 없는 (nonsuperimposable) 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체" 또는 때로는 "광학 이성질체"라고 한다. 동일하지 않은 4개의 치환기에 결합된 탄소 원자를 "키랄 중심"이라고 한다. 키랄 중심이 하나인 화합물은 "라세미 혼합물"이라는 반대 키랄성의 2종의 거울상이성질체 형태를 갖는다. 하나가 넘는 키랄 중심을 가지는 화합물은 2n-1개의 거울상이성질체 쌍 (여기서, n은 키랄 중심 수임)를 갖는다. 하나가 넘는 키랄 중심을 가지는 화합물은 개별적인 부분입체이성질체 또는 "부분입체이성질체 혼합물"이라고 불리우는 부분입체이성질체의 혼합물로 존재할 수 있다. 하나의 키랄 중심이 존재하는 경우, 입체이성질체는 키랄 중심의 절대 배위에 의해 특성화될 수 있다. 절대 배위란 키랄 중심에 결합된 치환기의 공간에서의 배열을 의미한다. 거울상이성질체는 그들의 키랄 중심의 절대 배위에 의하여 특성화되며, 칸(Cahn), 잉골드(Ingold) 및 프렐로그(Prelog)의 R- 및 S-순서 규칙에 의해 기재된다. 입체이성질체 명칭법에 대한 관행, 입체화학의 결정방법 및 입체이성질체의 분리는 당업계에 잘 알려져 있다 (예를 들어, 문헌["Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992]을 참조할 수 있음). 본원에서 화학식 (I)의 화합물을 설명하기 위하여 사용되는 명칭 및 화학식은 모든 가능한 입체이성질체를 포괄하려는 의도로 이해된다.
"케토 또는 옥소"란 (=0) 라디칼을 의미한다.
"이탈기"는 유기 합성 화학에서 이와 통상적으로 연관되는 의미, 즉, 친핵성기에 의해 제거될 수 있는 원자 또는 기를 의미하며, 할로겐, 알칸술포닐옥시, 아렌술포닐옥시, 에스테르 또는 아미노, 예컨대, 클로로, 브로모, 요오도, 메실옥시, 토실옥시, 트리플루오로술포닐옥시, 메톡시, N,O-디메틸히드록실아미노 등을 포함한다.
"활성화된 산 유도체"는 합성 유기 화학에서 이와 통상적으로 연관되는 의미, 즉, 에스테르, 산 할라이드, 아미드, 아실 아지드, 아실 시아나이드, 또는 유리 -COOH 기보다 큰 반응성을 가지는 카르복실산기의 무수물 유도체를 의미한다.
"일치환된 아미노"란 -NHR 라디칼 (여기서, R은 본 명세서에서 정의된 바와 같은 알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬 또는 아실임)을 의미한다. 대표적인 예로는 메틸아미노, 페닐아미노, 벤질아미노, 시클로알킬메틸아미노, 아세틸아미노, 트리플루오로아세틸 등을 포함하나, 이에 한정되지 않는다.
"니트로"는 -NO2 라디칼을 의미한다.
"임의의" 또는 "임의로는" 또는 "~일 수 있다"란 이후 기재하는 사건 또는 조건이 일어나거나 일어나지 않을 수 있고, 상기 기재가 사건 또는 조건이 일어나는 예와 일어나지 않는 예를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "여기서, R4의 방향족 고리는 임의로는 알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환된다"는 구절은 본 발명의 범위 내에 속하기 위해서는 R4의 방향족 고리가 알킬로 치환될 수 있거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식 (I)의 화합물의 N-옥시드 유도체를 포함한다. N-옥시드 유도체는 질소 원자가 산화된 상태 (즉, N → O), 예를 들어, 피리딘 N-옥시드이고, 원하는 약리학적 활성을 가지는 화학식 (I)의 화합물을 의미한다.
"제약학적으로 허용가능한"이란 일반적으로 안정하고, 비독성이며 생물학적으로나 달리 바람직하지 않지 않고, 인간 제약학적 용도 뿐만 아니라 수의학적 용도에도 허용가능한 제약 조성물을 제조하는 데에 유용하다는 것을 의미한다.
"제약학적으로 허용가능한 염"이란 상기 정의된 바와 같은 제약학적으로 허용가능하고 원하는 약리학적 활성을 가지는 화학식 (I)의 화합물의 염을 의미한다. 이러한 염은 무기산, 예컨대, 염산, 브롬화수소산, 황산, 질산, 인산 등; 또는 유기산, 예컨대, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 신남산, 만델산, 메틸술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄푸르술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복실산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복실산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, tert-부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프트산, 살리실산, 스테아르산, 무콘산 등과 형성된 산 부가 염을 포함한다.
제약학적으로 허용가능한 염은 또한 존재하는 산성 양성자가 무기 또는 유기 염기와 반응할 수 있는 경우 형성될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용가능한 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용가능한 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.
"보호된 유도체"는 반응 부위(들)이 보호기로 블로킹된 화학식 (I)의 화합물의 유도체를 의미한다. 화학식 (I)의 화합물의 보호된 유도체는 화학식 (I)의 화합물의 제조에 유용하다. 적절한 보호기의 포괄적인 목록은 문헌[T. W. Greene, Protecting Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 발견할 수 있다.
"전구체 기"는 천연 또는 비천연 아미노산 측쇄로 전환될 수 있는 임의의 기를 의미한다.
<발명의 요약>에서 "여기서, 상기 R4 또는 R6의 알킬렌 사슬은 임의로는 ... 치환된다"라는 표현은 각각 -알킬렌-X1-R22 및 -알킬렌-X2-R25의 알킬렌 사슬이 임의로는 치환되는 것을 의미한다.
"여기서, R2, R4 또는 R6의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 .. 각각 1 내지 3개의 Ra, Rd 또는 Re로 치환된다"라는 표현은 방향족 또는 지환식 고리를 함유하는 R2, R4 또는 R6에 결합된 모든 기가 각각 1 내지 3개의 Ra, Rd 또는 Re로 치환된다는 것을 의미하고, 예를 들어, R4에 대해서는, 상기 표현은 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCOONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R23 및 R24는 독립적으로는 수소, 알킬 또는 아실이고, n3은 0 내지 2임)이고, R22는 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 또는 헤테로시클릴알킬임) 기의 방향족 또는 지환식 고리가 임의로는 Rd로 치환되는 것을 포함한다.
합성 반응식
본 발명의 화합물은 하기 나타낸 반응식에 도시된 방법으로 제조할 수 있다.
이들 화합물의 제조에 사용되는 출발 물질 및 시약은 시중 공급자, 예컨대, 알드리치 케미컬 주식회사(Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.)), 바켐(Bachem (Torrance, Calif.)) 또는 시그마(Sigma (St. Louis, Mo.))로부터 입수가능하거나, 예컨대, 문헌[Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 and Supplementals (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991); March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Edition); 및 Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989)]와 같은 참고문헌에 제시된 다음 방법과 같이 당업자에게 공지된 방법으로 제조된다. 이들 반응식은 본 발명의 화합물이 합성될 수 있는 몇몇 방법의 예시일 뿐이고, 이들 반응식에 대해 다양한 변형이 가해질 수 있으며, 이러한 개시 내용을 참고한 당업자에게 그러한 변형이 제안될 것이다.
반응의 출발 물질 및 중간체는 필요한 경우, 여과, 증류, 결정화, 크로마토그래피 등을 포함하나 이에 한정되지 않는 통상적인 기법을 이용하여 단리 및 정제될 수 있다. 이러한 물질은 물리적 상수 및 스펙트럼 데이터를 포함하는 통상적 수단을 이용하여 특성화될 수 있다.
달리 명시되지 않는 한, 본 명세서에 기재된 반응은 대기압에서, 약 -78℃ 내지 약 150℃ 범위, 더욱 바람직하게는 약 0℃ 내지 약 125℃ 범위, 가장 바람직하게는 대략 실온 (또는 주위 온도), 예를 들어, 약 20℃의 온도에서 실시한다.
본 발명의 화합물은 하기 도시 및 기재하는 합성법을 통해 제조할 수 있다.
방법 (A)에서, LG가 적절한 이탈기, 예컨대, 트리플루오로메탄술포네이트 등이고, R6, R7 및 R8은 <발명의 요약>에 정의된 바와 같은 화학식 (a)의 화합물과, R1 내지 R5는 <발명의 요약>에 정의된 바와 같은 화학식 (b)의 화합물의 반응에 의하여 화학식 (I)의 화합물이 제공된다. 반응은 디에틸 에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하나이에 한정되지 않는 적절한 유기 용매 중에서, 임의로는 유기 또는 무기 염기 존재하에서 실시한다. 바람직하게는, 유기 염기는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸모르폴린, 콜리딘, 디이소프로필에틸아민 등이다. 바람직하게는, 무기 염기는 탄산세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등이다. 반응은 임의로는 건조제, 예컨대, 분자체의 존재하에서 실시한다. 반응은 약 -78 ℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 실온에서 실시할 수 있다.
화학식 (a)의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, R6이 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R7이 트리플루오로메틸이고, R8이 수소인 화학식 (a)의 화합물은 각각 상업적으로 입수가능한 2,2,2-트리플루오로아세토페논 또는 2,2,2,4-테트라플루오로아세토폰으로부터 적절한 환원제, 예컨대, 소듐 보로히드리드, 수소화알루미늄리튬 등을 이용하여 케토기를 알콜기로 환원시켜 쉽게 제조할 수 있다. 사용되는 용매는 환원제의 종류에 따라 달라진다. 예를 들어, 소듐 보로히드리드를 사용하는 경우에는, 반응은 알콜계 유기 용매, 예컨대, 메탄올, 에탄올 등 중에서 실시한다. 수소화알루미늄리튬을 사용하는 경우, 반응은 에테르계 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란 등 중에서 실시한다. 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄올 또는 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄올과 트리플릭산 무수물 또는 메탄술포닐 클로라이드의 반응은 원하는 화합물 (a)를 제공한다. 광학적으로 풍부화된 화학식 (a)의 화합물은, 상응하는 할로겐화된 아세토페논을 적절한 환원제, 예컨대, 카테콜보란 또는 BH3-DMS 착물을 이용하여, 적절한 촉매, 예컨대, (S) 또는 (R)-CBS 촉매 또는 (R) 또는 (S)-α,α-디페닐-2-피롤리딘-메탄올의 존재하에서, BBN의 존재하에서 환원시켜 키랄 알콜을 제공하고, 그후 이를 상기 기재한 바와 같이 화합물 (a)로 전환시킴으로써 수득할 수 있다. 화학식 (b)의 화합물은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 몇몇 방법은 그들의 개시 내용 전문이 본 명세서에 포함되는 PCT 출원 공개공보 WO 03/075836 및 03/029200, 및 미국 특허 6,353,017에 기재되어 있다.
별법으로, 화학식 (I)의 화합물은 화학식 (a)의 화합물을 화학식 (b')의 화합물과 상기 기재한 반응 조건하에서 반응시켜 화학식 (Ia)의 화합물을 제공한 뒤, 적절한 탈수제, 예컨대, POCl3, 트리플루오로아세트산 무수물, 시아누르산 클로라이드 등을 사용하여 아미도기를 탈수시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공함으로써 제조할 수 있다.
별법으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 방법 (B)에 도시 및 기재하는 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 (B)
LG가 적절한 이탈기, 예컨대, 트리플루오로메탄술포네이트 등이고, R6, R7 및 R8은 <발명의 요약>에 정의된 바와 같은 화학식 (a)의 화합물을, R3 내지 R5는 <발명의 요약>에 정의된 바와 같고, R은 수소 또는 적절한 카르복시 보호기, 예컨대, 알킬 등인 화학식 (c)의 화합물과, 상기 방법 (A)에 기재한 반응 조건 하에서 반응시켜 화학식 (d)의 화합물을 제공한다. 다른 적절한 카르복시 보호기 및 이들을 가하고 제거하기 위한 반응 조건은 그 개시 내용 전문이 본 명세서에 포함되는 문헌[Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 발견할 수 있다.
화학식 (c)의 화합물은 상업적으로 입수가능하거나, 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 예를 들어, 알라닌, 시스테인, 아스파르트산, 글루탐산, 페닐알라닌, 히스티딘 및 리신은 상업적으로 입수가능하다. 다른 것들은 당업계에 잘 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 이러한 몇몇 방법은 그들의 전문이 본 명세서에 포함되는 PCT 출원 공개공보 WO 03/075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200, 및 미국 가출원 60/422,337, 미국 특허 6,353,017 B1, 6,492,662 B1, 353,017 B1, 6,525,036 B1, 6,229,011 B1 및 6,610,700에 기재되어 있다.
카르복시 보호기의 제거에 의해 R이 수소인 화학식 (d)의 화합물이 제공되고, 이는 그후 활성화된 산 유도체 (X는 이탈기)로 전환되며, 이는 화학식 (e)의 아미노아세토니트릴 화합물과의 반응에 의하여 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. 카르복시 보호기를 제거하기 위해 사용되는 조건은 카르복시 보호기의 특성에 따라 달라진다. 예를 들어, R'이 알킬인 경우, 이는 수성 염기, 예컨대, 수성 수산화리튬, 수산화나트륨 등을 이용한 염기성 가수분해 반응 조건하에서, 알콜계 용매, 예컨대 메탄올, 에탄올 등 중에서 제거된다.
활성화된 산 유도체를 제조한 뒤 몇 단계에 걸쳐 화합물 (e)와 반응시킬 수 있거나, 화합물 (e)의 존재하에서 산 유도체를 그 자리에서 생성시킬 수 있다. 예를 들어, 활성화된 산이 산 할라이드인 경우, 이는 먼저 화합물 (d)를 할로겐화제, 예컨대, 티오닐 클로라이드, 옥살릴 클로라이드 등과 반응시킨 뒤, 화합물 (e)와 반응시켜 제조한다. 별법으로, 활성화된 산 유도체는 화합물 (d) 및 화합물 (e)를 적절한 커플링제, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시-트리스피롤리디노포스포늄 헥사플루오로포스페이트 (PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸우로늄 헥사플루오로포스페이트 (HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카르보디이미드 히드로클로라이드 (EDC), 1,3-디시클로헥실-카르보디이미드 (DCC) 등의 존재하에서, 임의로는 1-히드록시벤조트리아졸 (HOBT)의 존재하에서, 염기, 예컨대, N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸모르폴린 등의 존재하에서 반응시켜 그 자리에서 생성된다. 적절한 반응 용매는 비활성 유기 용매, 예컨대, 할로겐화된 유기 용매 (예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 에테르계 용매, 예컨대, 테트라히드로푸란, 디옥산 등이다. 별법으로, 활성화된 산을 CR1R2(NH2)CONH2 (여기서, R1 및 R2는 상기 <발명의 요약>에 기재된 바와 같음)와 반응시킨 뒤, 상기 기재한 바와 같이 -CONH2 기를 시아노기로 전환할 수 있다.
별법으로, 화학식 (I)의 화합물은 하기 방법 (C)에 도시 및 기재하는 바와 같이 제조할 수 있다.
LG가 적절한 이탈기, 예컨대, 트리플루오로메탄술포네이트 등이고, R6, R7 및 R8은 <발명의 요약>에 정의된 바와 같은 화학식 (a)의 화합물을, R3 내지 R5는 <발명의 요약>에 정의된 바와 같고, R'은 적절한 히드록실 보호기, 예컨대, 알킬 등인 화학식 (f)의 화합물과, 상기 방법 (A)에 기재한 반응 조건 하에서 반응시켜 화학식 (g)의 화합물을 제공한다. 적절한 아미노산 보호기 및 이들을 가하고 제거하기 위한 반응 조건은 문헌[Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 발견할 수 있다.
화학식 (g)의 화합물은 상응하는 화학식 (c)의 천연 및 비천연산으로부터 당업계에 잘 알려진 방법에 의하여 제조할 수 있다. 이러한 몇몇 방법은 그 개시 내용 전문이 본 명세서에 포함되는 PCT 출원 공개공보 WO 03/075836에 기재되어 있다.
R'이 히드록시 보호기인 화합물 (g)은 그후 히드록실 보호기를 제거하여 R'이 수소인 상응하는 화합물 (g)로 전환된다. 히드록시 보호기를 제거하기 위한 적절한 반응 조건은 문헌[Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 발견할 수 있다.
R'이 수소인 화합물 (g)은 그후 적절한 산화제, 예컨대, 존스(Jones) 산화제, H5IO6/CrO3 등을 이용하여 화학식 (h)의 화합물로 전환된다. 화합물 (h)는 그후 상기 기재한 바와 같이 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
별법으로, R4가 -알킬렌-S(O)n3-R22 (여기서, n3은 0 내지 2이고, R22는 알킬, 아르알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴알킬임)인 화학식 (I)의 화합물은 하기 방법 (D)에 도시 및 기재된 바와 같이 제조할 수 있다.
방법 (D)
방법 (D)에서, 화학식 (a)의 화합물을, R이 수소 또는 카르복시 보호기이고, R3 및 R5가 <발명의 요약>에 정의된 바와 같고, R4가 -(알킬렌)-SZ (여기서, Z는 적절한 티올 보호기, 예컨대, 트리틸, 디페닐메틸 등임)인 화학식 (c)의 화합물과 상기 기재한 반응 조건 하에서 반응시켜 화학식 (d)의 화합물을 제공한다. 티올 보호기의 제거에 의하여 화학식 (j)의 화합물을 제공한다. 마찬가지로, 탈보호 조건은 티올 보호기의 특성에 따라 달라진다. 적절한 티올 보호기의 목록, 및 이들을 가하고 제거하기 위한 반응 조건은 그 개시 내용 전문이 본 명세서에 포함되는 문헌[Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999]에서 발견할 수 있다.
화학식 (j)의 화합물을 알킬화제인 화학식 R22LG (여기서, R22는 알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, LG는 이탈기, 예컨대 할로, 토실레이트, 메실레이트, 트리플레이트 등임)를 이용하여 염기 존재하에서, 당업계에 잘 알려진 조건 하에서 반응시키면 화학식 (k)의 화합물이 제공된다. 화합물 (k)의 황 원자는 임의로는 적절한 산화제, 예컨대, 옥손® 등을 이용하여 술폭시드 또는 술폰으로 산화되어 화학식 (l)의 화합물을 제공할 수 있다. 화합물 (k) 또는 화합물 (l)로부터의 카르복시 보호기 제거에 의하여 화학식 (m')의 화합물이 제공되고, 그후 이를 활성화된 산 유도체로 전환한 뒤, 화학식 (e)의 2-아미노아세토니트릴 화합물과 반응시켜 상기 기재한 바와 같이 화학식 (I)의 화합물을 제공한다. n3이 0인 화학식 (I)의 화합물은 상기 기재한 산화 반응 조건 하에서 n3이 1 또는 2인 상응하는 화학식 (I)의 화합물로 전환될 수 있다.
별법으로, 상기 화학식 (I)의 화합물은 먼저 R이 수소인 화학식 (c)의 화합물과 화학식 (e)의 화합물을 반응시켜 하기 화학식 (n')의 화합물을 제공한 뒤, 그후 화합물 (n')에서 티올 보호기를 제거하여 생성된 화합물을 화학식 R22LG의 화합물과 반응시킨 뒤, 임의로는 상기 기재한 바와 같이 황 원자를 술폰으로 산화시켜 화학식 (I)의 화합물로 전환된다.
<화학식 n'>
별법으로, 활성화된 산은 CR1R2(NH2)CONH2 (여기서, R1 및 R2는 상기 <발명의 요약>에 기재된 바와 같음)와 반응시킨 뒤, 당업계에 잘 알려진 방법에 의하여 -CONH2 기를 시아노기로 전환할 수 있다. 화합물 (I)의 황 원자는 임의로는 적절한 산화제, 예컨대, 옥손® 등을 이용하여 술폭시드 또는 술폰으로 산화되어 n3이 1 또는 2인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공할 수 있다.
유사하게, Rz는 R4 (여기서, R4는 -(알킬렌)-X1-R22이고, 여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, - NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCOONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R22, R23 및 R24는 <발명의 요약>에서 정의된 바와 같음)임)인 화학식 (I)의 다른 화합물은 상업적으로 입수가능한 출발 물질, 예컨대, 리신, 글루탐산, 아스파르트산, 세린 및 호모세린으로부터, 상기 기재된 바와 같이, 또는 당업계에 잘 알려진 방법에 의하여 제조될 수 있다. 이러한 몇몇 방법은 그 개시 내용 전문이 본 명세서에 포함되는 미국 특허 6,136,844에 기재되어 있다.
본 발명에 따라 화학식 (I)의 화합물 (실시예) 및 중간체 (참조예)의 제조를 예시하는 하기 실시예에 의하여 본 발명을 추가로 예시하나, 본 발명은 이에 한정되지는 않는다.
실시예
A
2(RS)-벤질옥시카르보닐아미노-4(RS)-(2-메톡시페닐)펜탄산의 합성
d,l-2-메톡시-α-메틸벤질 알콜 (0.5 g, 3.29 mmol)에 48% HBr 수용액 (2 mL)을 가하고, 반응 혼합물을 빠르게 1.5시간 동안 교반하였다. 반응 혼합물을 헥산 (30 mL)으로 희석하고, 물로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 뒤 진공하에서 증발시켰다. 조질 d,l-2-메톡시-α-메틸벤질 브로마이드를 벤젠 (5 mL) 중 트리부틸주석 히드리드 (0.67 mL, 2.49 mmol), Z-데히드로알라닌 메틸 에스테르 (0.25 g, 1.06 mmol) 및 2,2'-아조비스이소부티로니트릴 (15 mg, 0.09 mmol)의 용액에 가하였다. 반응 혼합물을 질소 대기 하에서 80℃로 5시간 가열하였다. 벤젠을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 메탄올 (20 mL)에 용해하였다. 2N KOH (5 mL)을 가하고, 혼합물을 실온에서 밤새 빠르게 교반하였다. 메탄올을 진공하에서 제거하고, 잔류물을 물 (20 mL)로 희석하였다. 수용액을 에테르로 세척하여 생성물로부터 주석을 제거하였다. 수층을 6N HCl (수용액)으로 산성화하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합한 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과한 뒤 진공하에서 증발시켜 2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2-메톡시페닐)펜탄산 (190 mg, 0.53 mmol)을 추가의 정제 없이 사용할 정도로 충분히 순수한 형태의 부분입체이성 질체의 혼합물로 수득하였다. MS: (M++H) 358, (M+-H) 356.
상기 기재된 과정 후, 적절한 출발 물질을 이용하여 다음 아미노산을 제조하였다:
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2-메톡시페닐)헥산산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(4-플루오로페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(4-클로로페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(4-메톡시페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2-트리플루오로메틸페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(3-트리플루오로메틸페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(나프트-1-일)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,6-디메틸페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,4-디플루오로페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,4-디메틸페닐)펜탄산;
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,5-디메틸페닐)펜탄산; 및
2-벤질옥시-카르보닐아미노-4-(2,4-디클로로페닐)펜탄산
벤질옥시카르보닐기를 하기 실시예 B에 기재된 바와 같이 제거하여 상응하는 유리 아미노산을 수득할 수 있다.
실시예
B
2(S)-2,6-디플루오로페닐알라닌의 합성
단계 1
N-(벤질옥시카르보닐)-α-포스포노글리신 트리메틸 에스테르 (Aldrich No. 37,635-3; 6.7 g, 20 mmol) 및 1,8-디아자비시클로[5,4,0]운데크-7-켄 (Aldrich No.13, 900-9; 3.3 mL, 22 mmol)을 메틸렌 클로라이드 (11 mL) 중에 용해하고, 실온에서 15분간 교반한 뒤, -30℃ 미만으로 냉각하였다. 메틸렌 클로라이드 (25 mL) 중 2,6-디플루오로벤즈알데히드 (1.9 mL, 20 mmol)의 용액을 반응 혼합물에 20분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 추가로 20분간 교반한 뒤, 실온으로 30분간 가온되도록 하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 에틸 에테르 (300 mL)에 붓고, 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 회전 증발에 의하여 조질 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴산 메틸 에스테르를 수득하였으며, 이를 20% 에틸 아세테이트/80% 헥산로 용리하는 중압 액체 컬럼 (MPLC) 상에서 크로마토그래피로 정제하여 순수한 생성물 (5 g, 72% 수율, 액체)을 수득하였다.
단계 2
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)아크릴산 메틸 에스테르 (14.4 mmol), 및 촉매인 (+)-1,2-비스-[(2S,5S)2,5-디에틸포폴라노]벤젠(시클로옥타디엔)로듐 (I) 트리플루오로메탄술포네이트 (Strem. Chemical No. 45-0151; 104 mg, 0.14 mmol)의 혼합물을 에탄올 (150 mL)에 용해하였다. 50 psi H2, 실온에서 2일간 수소화를 실시하였다. 그런 다음, 회전 증발에 의하여 용매를 제거하여 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르를 수득하였다.
단계 3
2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)프로피온산 메틸 에스테르 (5 g, 14.4 mmol)를 메탄올 (60 mL)에 용해하고, 얼음 상에서 냉각하였다. 1N NaOH (22 mL, 22 mmol)을 15분에 걸쳐 적가하였다. 반응 혼합물을 냉각조로부터 제거하여, 실온에서 4시간 교반하였다. 그런 다음, 용매를 회전 증발로 제거하고, 잔류물을 물 (100 mL)로 처리한 뒤, 1N HCl로 처리하여 pH를 4로 조정하였다. 생성물을 에틸 아세테이트 (300 mL, 200 mL)로 추출하였다. 용매를 증발시키고, 잔류물을 메틸렌 클로라이드/헥산으로부터 결정화하여 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)프로피온산 (4.6 g, 13.7 mmol, 94% 수율)을 수득하였다.
단계 4
2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(2,6-디플루오로페닐)프로피온산을 활성탄 상 5% 팔라듐 (600 mg)의 존재하에서 에탄올 (25 mL) 중 50 psi에서 24시간 수소화하였다. 셀라이트®를 통해 촉매를 여과하여 제거하고, 용매를 증발시켜 잔류물을 수득하엿으며, 이를 에틸 에테르로부터 결정화하여 2(S)-2,6-디플루오로페닐알라닌 (2.2 g, 11 mmol, 80% 수율)을 수득하였다.
실시예 C
2(RS)-아미노-4-메틸-4-페닐펜탄산의 합성
단계 1
문헌[Cella, J. Org. Chem., 1982, 47, 2125-2130]의 방법에 의하여 2-페닐-2-프로판올을 3-(트리메틸실릴)프로펜과 반응시켜 4-메틸-4-페닐-1-펜텐을 제조하였다.
단계 2
4-메틸-4-페닐-1-펜텐을 -78 ℃에서 오존분해한 뒤, 디메틸 술파이드로 급냉하여 조질 생성물을 수득하였으며, 이를 실리카 겔 크로마토그래피로 정제하여 3-메틸-3-페닐부타날을 수득한 뒤, 이를 PCT 출원 공개공보 WO 2004/052921의 출원 68쪽의 참조예 C에 기재된 방법에 의하여 표제 화합물로 전환하였다.
실시예
D
2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-피라졸-1-일프로피온산의 합성
S-벤질옥시카르보닐세린-β-락톤을 아세토니트릴 중 피라졸로 60℃에서 16시간 동안 처리하여 표제 화합물을 제조하였다 (문헌 J. Am. Chem. Soc, 1985, 107, 7105-7109 참조).
상기 기재된 과정 후, 피라졸을 1,2,4-트리아졸 및 1,2,3-트리아졸로 치환하여 각각 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1,2,4]-트리아졸-1-일프로피온산 및 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-[1,2,3]-트리아졸-1-일프로피온산을 수득하였다.
실시예
E
2(S)-(tert-부톡시카르보닐)아미노-3-티아졸-2-일프로피온산의 합성
아세토니트릴 (6 mL) 및 0.2M NaHCO3 수용액 (12 mL)의 혼합물 중 2-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티아졸-2-일프로피온산 메틸 에스테르 (500 mg, 1.75 mmol)에 알칼라제 (Alcalase; 2.4 L, 0.08 mL)를 가하고, 용액을 실온에서 약 2.5시간 격렬하게 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 30℃에서 증발시켜 아세토니트릴 을 제거하고, 수성 잔류물을 에테르로 세척하였다. 수층을 6N HCl를 이용하여 pH 3으로 산성화하고, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 그런 다음, 합한 유기층을 건조하고 증발시켜 2(S)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-티아졸-2-일프로피온산 (204 mg)을 수득하였다.
참조예
F
4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘의 합성
1-에틸-4-피페리돈 (13.2 mL, 100 mmol), 염화암모늄 (21.4 g, 400 mmol), 시안화나트륨 (19.6 g, 400 mmol) 및 물 (550 mL)의 혼합물을 실온에서 48시간 교반하였다. 반응 혼합물의 pH를 10.1로 조정하고, 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기 추출물을 염수로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하였다. 용매를 회전 증발시켜 4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘 및 4-히드록시-4-시아노-1-에틸피페리딘의 혼합물 (7.67 g)을 수득하였다. 이 생성물의 혼합물을 메탄올 중 7M 암모니아 (20 mL)로 처리하고, 실온에서 24시간 정치하였다. 메탄올 및 과량의 암모니아를 진공에서 제거하고, 잔류물을 냉각하여 4-아미노-4-시아노-1-에틸피페리딘을 결정질 고체 (7.762 g)로서 수득하였다.
참조예
G
2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-메틸시클로펜틸)-프로피온산
단계 1
1-메틸시클로펜탄올 (20 g, 0.2 mol)을 실온에서 브롬화수소산 (40 mL)에 가하였다. 1시간 교반한 뒤, 용액을 헥산으로 추출하고, 헥산을 염수로 세척하고 황산마그네슘으로 건조하였다. 유기층을 농축한 뒤, 1-메틸시클로펜틸 브로마이드 20.5 g을 수득하였다.
단계 2
벤젠 (200 mL)이 충전된 500 mL 플라스크에 트리부틸주석 히드리드 (37.8 g, 130 mmol)를 환류하면서 가한 뒤, Z-데히드로-Ala-OH (15 g, 64 mmol), 1-메틸시클로펜타닐-브로마이드 (20.5 g) 및 AIBN (1.9 g)을 가하였다. 2시간 뒤, 용매를 제거하고, 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-메틸-시클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스테르 (7.9 g)를 수득하였다.
단계 3
2-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-메틸시클로펜틸)-프로피온산 메틸 에스테르 (7.6 g, 23.8 mmol)fmf 아세토니트릴 (82 mL) 및 0.2M NaHCO3 수용액 (158 mL)의 혼합물 중에 용해하고, 알칼라제 2.4 L (1.1 mL)를 가한 뒤, 반응 혼합물을 8시간 동 안 격렬하게 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 30℃에서 증발시켜 아세토니트릴을 제거하고, 수성 잔류물을 에테르로 세척하였다. 에테르 층을 농축하여 (R)-2-벤질옥시카르보닐-아미노-3-(1-메틸시클로펜틸)프로피온산 메틸 에스테르 (1.9 g)를 수득하였다. 수층을 셀라이트®로 여과하고, 6N HCl를 이용하여 pH를 3으로 조정한 뒤, 용액을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 에틸 아세테이트층을 건조하고 증발시켜 2(S)-벤질옥시카르보닐아미노-3-(1-메틸시클로펜틸)-프로피온산 (1.4 g)을 수득하였다.
참고예
H
트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르의 합성
단계 1
메탄올 (50 mL) 중 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논 (10 g, 52.1 mmol)의 교반된 용액에 0℃에서 NaBH4 (0.98 g, 26.5 mmol)를 가하였다. 25℃에서 2시간 교반한 뒤, 1N HCl (100 mL)을 가하여 반응 혼합물을 급냉시키고, 에틸 에테르로 추출하였다. 에테르 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조한 뒤 농축하여 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄올 (11.32 g)을 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
NaH (640 mg, 16 mmol, 광물유 중 60%)를 헥산 (20 mL)으로 2회 세척한 뒤, 건조된 디에틸 에테르 (20 mL)에 현탁하였다. 디에틸 에테르 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-페닐)에탄올 (1.94 g, 10 mmol)의 용액을 O℃에서 가하였다. 실온에서 2시간 교반한 뒤, 디에틸 에테르 (10 mL) 중 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (1.68 g, 10 mmol)의 용액을 가하였다. 2시간 뒤, NaHCO3 수용액을 가하여 반응 혼합물을 급냉시킨 뒤, 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 추출물을 염수로 세척하고 건조한 뒤, 용매를 제거하여 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르 (3.3 g)를 수득하였다.
상기 참조예 H에 기재된 과정에 따라, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸 에스테르를 제조하였다.
참조예
I
2,2,2-트리플루오로-1R-(4-플루오로페닐)에탄올의 합성
-78℃에서, 톨루엔 (25 mL)/디클로로메탄 (25 mL) 중 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논 (2.5 g, 13.01 mmol) 및 1M S-CBS 촉매 (1.3 mL, 1.3 mmol)의 용액에 신선하게 증류한 카테콜보란 (1.66 mL, 15.62 mmol)을 가하였다. 반응 혼합물을 -78℃로 16시간 유지하면서, 4N HCl (디옥산 중 5 mL)을 가하고, 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 포화 염수 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 고체를 수득하였다. 고체를 헥산에 현탁하고 여과하였다. 원하는 생성물을 함유하는 헥산 여액을 농축하고, 잔류물을 플래쉬 크로마토그래피 (10 헥산: 1 에틸 아세테이트)하여 표제 화합물을 무색 오일 (2.2 g, 87% 수율)로 수득하였다. 거울상이성질체의 비율은 키랄 HPLC (키랄셀(Chiralcel) OD 컬럼, 95 헥산: 5 이소프로판올 이동상. 보유 시간: 주요 생성물 6.757 분. 보유 시간: 부 이성질체 8.274 분)에 의하여 95:5로 결정되었다.
참조예
J
2(R)-3-시클로프로필메틸술파닐-2-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐-에틸아미노)프로판-1-올의 합성
단계 1
얼음물 조로 냉각한 1N 수산화나트륨 (740 mL) 및 디옥산 (740 mL) 중 L-시 스테인의 용액을 브로모메틸시클로프로판 (50 g, 370 mmol)로 처리하였다. 반응 혼합물이 실온으로 가온되도록 하고 16시간 동안 교반하였다. 디옥산을 감압하에서 제거하고, 생성된 수용액을 6N HCl를 이용하여 pH 6으로 조정한 뒤, 냉장고에 20시간 동안 정치하였다. 생성물을 진공 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고 동결건조하여 2(R)-아미노-3-시클로프로필메틸-술파닐프로피온산 (57.28 g)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 2
얼음물로 냉각한 수소화알루미늄리튬 용액 (1.0 M, 200 mL)에 고체 2(R)-아미노-3-시클로프로필메틸술파닐프로피온산을 가하였다. 수소 가스 생성이 조절되도록 깔대기를 통해 조금씩 적가를 실시하였다. 얼음조를 제거하고, 반응 혼합물을 16시간 동안 가열환류하였다. 반응 혼합물을 열로부터 제거한 뒤, 얼음물 조에서 냉각하였다. 디에틸 에테르 (110 mL)를 가한 뒤, 물 (5 mL), 15% 수산화나트륨 수용액 (5 mL) 및 물 (15 mL)을 적가하였다. 얼음물 조에서 1.5시간 교반한 뒤, 반응 혼합물을 여과하였다. 여액을 무수 황산나트륨에서 건조하고 농축하여 2(R)-아미노-3-시클로프로필메틸술파닐프로판-1-올 (14.9 g)을 수득하였다.
단계 3
무수 THF (3 mL) 중 2(R)-아미노-3-시클로프로필메틸술파닐프로판-1-올 (80.5 mg, 0.5 mmol)의 교반된 용액에 활성화된 4A 분자체 (250 mg) 및 N-메틸모르폴린 (51 mg, 0.5 mmol)을 가하였다. 10분간 교반한 뒤, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸 에스테르 (190.5 mg, 0.5 mmol)를 가하고, 반응을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 2(R)-3-시클로프로필메틸-술파닐-2-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸아미노)프로판-1-올의 부분입체이성질체 혼합물을 수득하였다. LC-MS: 318.3(M-1), 320.8(M+1).
참조예
K
1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드의 합성
단계 1
디클로로메탄 (1000 mL) 중 벤조페논 이민 (25 g, 0.138 mol, Aldrich) 및 아미노아세토니트릴 히드로클로라이드 (25 g, 0.270 mol, Lancaster)의 혼합물을 2L 엘렌메이어 플라스크 내에서, 질소 하, 실온에서 5일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하여 침전된 염화암모늄을 제거하였으며, 여액을 진공에서 건조상태로 증발시켰다. 생성된 잔류물을 에테르 (400 mL)에 용해하고, 물 (200 mL) 및 염수로 세척하였다. 황산마그네슘으로 건조한 뒤, 용액을 증발시켜 (벤즈히드릴리덴아미노)아세토니트릴 (47.89 g)을 수득하였다.
단계 2
2L 플라스크 내의 물 (91 mL) 중 수산화나트륨 (91 g, 2.275 mol)의 용액을 질소 하, 얼음 상에서 냉각한 뒤, 톨루엔 (100 mL) 중 벤질 트리에틸 암모늄 클로 라이드 (2.0 g, 0.0088 mol, Aldrich) 및 (벤즈히드릴리덴아미노)아세토니트릴 (47.89 g)로 처리하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 기계적 교반하고, 내부 온도를 10℃ 근처로 유지하도록 냉각하면서 1,2-디브로모에탄 (23 mL, 122.4 mmol, Aldrich)을 25분에 걸쳐 적가하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 실온에서 24시간 동안 격렬하게 교반한 뒤, 얼음물에 붓고, 톨루엔으로 추출하였다. 합한 추출물을 염수로 세척한 뒤, MgSO4 및 노라이트(Norite)로 처리하였다. 여과 후, 톨루엔을 회전 증발로 제거하여 오일 (67 g)을 수득하였다. 잔류물을 고온의 헥산 (400 mL)에 용해하고, 노라이트로 처리하고 고온 여과한 뒤, 냉각시켰다. 진한 색의 오일이 분리되었고, 이를 피펫으로 제거하였다 (약 2 mL). 남은 용액을 얼음 상에서 2시간 냉각시키고 스크래치하여 결정화를 유도하였다. 여과로 연한 노란색 결정을 수집하고 냉각된 헥산으로 세척하여 1-(벤즈히드릴리덴아미노)시클로프로판-카르보니트릴 (30.56 g)을 수득하였다.
단계 3
물 (100 mL) 중 농축된 HCl (12 mL) 중 1-(벤즈히드릴리덴아미노)시클로프로판카르보니트릴 (30.56 g, 0.124 mol) 및 에테르 (100 mL)의 혼합물을 실온에서 15시간 교반하였다. 에테르층을 버리고, 수층을 에테르로 세척하였다. 그런 다음, 수층을 동결건조하여 표제 화합물을 황갈색 분말 (13.51 g)로 수득하였다.
참고예
L
2(R)-아미노-3-[2-(디플루오로메톡시)페닐메탄술파닐]프로피온산의 합성
2N NaOH (42.2 mL) 중 L-시스테인 (5.1 g, 42.2 mmol)의 용액을 얼음물 조에서 냉각하였다. 순수한 1-브로모메틸-2-디플루오로메톡시벤젠 (10 g, 42.2 mmol)을 가하고, 반응 혼합물을 교반하여 4시간에 걸쳐 실온으로 가온하였다. 반응 혼합물을 얼음 조에서 냉각하고, 3N HCl을, 그후, 형성된 백색 침전물이 너무 뻑뻑하여 교반하기 힘들 경우에는 1N HCl을 이용하여 pH를 6으로 조정하였다. 침전물을 진공 여과로 수집하고, 헥산으로 세척하고 동결건조하여 표제 화합물 (11.14 g)을 백색 고체로 수득하였다.
참고예 M
4-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드의 합성
단계 1
CH2Cl2 (200 mL) 중 1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (14.3 g, 100 mmol)의 용액에 0℃에서 Et3N (15.2 g, 150 mmol), DMAP (30 mg) 및 트리플루오로아세트산 무수물 (25.2 g, 150 mmol)을 가한 뒤, 실온으로 가온되도록 하고 12시간 교반하였다. 반응 혼합물을 물로 급냉시키고 1N HCl 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (35 g)를 수득하였다. 조질 생성물을 다음 반응에 사용하였다.
단계 2
THF 중 1-(1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데스-8-일)-2,2,2-트리플루오로에타논 (20 g, 83.7 mmol)의 용액에 0℃에서 보란-메틸 술파이드 착물 (83.7 mL, THF 중 2M 용액)을 가하였다. 반응 혼합물을 12시간 동안 환류한 뒤, 반응을 냉각하고, MeOH로 급냉시켰다. THF를 제거한 뒤, 잔류물을 에틸 아세테이트로 추출하고 염수로 세척하고 MgSO4로 건조한 뒤 농축하여 8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (19 g)을 수득하였다.
단계 3
8-(2,2,2-트리플루오로에틸)-1,4-디옥사-8-아자-스피로[4.5]데칸 (3.7 g, 16 mmol)을 5% HCl (45 mL) 및 아세톤 (8 mL)의 용액에 가하였다. 12시간 동안 환류한 뒤, 용매를 제거하여 조질 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-온 히드로클로라이드를 수득하였으며, 이를 다음 반응에 사용하였다.
단계 4
물 (25 mL) 중에 염화암모늄 (3.2 g, 60 mmol) 및 시안화칼륨 (2.94 g, 60 mmol)의 용액을 제조한 뒤, 1-(2,2,2-트리플루오로에틸)-피페리딘-4-온 히드로클로라이드 (3.5 g, 15 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 2일간 교반하였다. 그런 다음, 용액을 탄산나트륨을 이용하여 pH 11로 만들고 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. Na2SO4로 건조한 뒤, 용매를 제거하여 4-히드록시-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르보니트릴 및 4-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르보니트릴의 혼합물을 수득하였다. 그런 다음, 이 혼합물을 실온에서 12시간 동안 MeOH 중 7N 암모니아 용액으로 처리하였다. 용매를 제거한 뒤, 잔류물을 에틸 에테르 중에 용해하고 디옥산 중 4N HCl 용액으로 처리하였다. 고체를 여과하고 진공하에서 건조하여 4-아미노-1-(2,2,2-트리플루오로에틸)피페리딘-4-카르보니트릴 히드로클로라이드 (2.5 g)를 수득하였다.
참고예 M, 상기 단계 1-3에 기재된 과정을 통해 1-에틸피페리딘-4-온 히드로클로라이드를 제조하였다.
실시예
1
2R-N-(1-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2-(2,2,2-트리플루오로-1RS-페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성 (방법 A)
단계 1
DMF (162 mL) 중 (Boc-Cys-OH)2 (20 g, 45.4 mmol) 및 P(CH2CH2COOH)3.HCl (15.61 g, 54.47 mmol)의 용액에 5N KOH (109 mL)를 20분에 걸쳐 천천히 가하였다. 밤새 교반한 뒤, 2-피콜릴클로라이드 히드로클로라이드 (22.34 g, 136.2 mmol)를 한 번에 가하고, 반응 혼합물을 실온에서 2.5시간 교반하였다. 1ON HCl를 이용하여 용액의 pH를 3으로 조정하고, 생성물을 메틸렌 클로라이드로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 포화 NaHCO3 용액으로 세척하고, MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 2(R)-N-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)프로피온산을 수득하였으며, 이를 메틸렌 클로라이드 및 헥산 혼합물로부터 결정화하여 순수한 생성물 (13.70 g)을 백색 고체로 수득하였다.
단계 2
2(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)프로피온산 (1.644 g, 5.3 mmol)을 DMF에 용해하고, 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드 (747 mg, 6.3 mmol), HATU (2.4 g, 6.3 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (2.3 mL, 21.2 mmol)을 가한 뒤, 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 실온에서20분간 교반한 뒤, 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트를 가하고, 수층을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 합산 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에서 제거하였다. 플래쉬 컬럼 (에틸 아세테이트)으로 정제하여 [1-(1-시아노시클로프로필-카르바모일)-2(R)-(피리딘-2-일메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.28 g)를 수득하였다.
단계 3
[1-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2(R)-(피리딘-2-일메틸술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (1.28 g, 3.4 mmol)를 THF에 용해하고, 메탄술폰산 (0.65 mL, 10 mmol)을 가한 뒤, 반응 혼합물을 실온에서 밤새 교반하였다. 거품이 관찰되지 않을 때까지 물 (1 mL) 및 고체 NaHCO3를 가하였다. 생성물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 감압하에서 제거하여 2(R)-아미노-N-(1-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-프로피온아미드를 오일로서 수득하였다 (100% 수율).
단계 4
무수 THF (2 mL) 중 2(R)-아미노-N-(1-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸-술파닐)프로피온아미드 (110 mg, 0.4 mmol)의 교반된 용액에 활성화된 4A 분자체 (250 mg) 및 N-메틸모르폴린 (40 mg, 0.4 mmol)을 가하였다. 10분 뒤, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸 에스테르 (152 mg, 0.4 mmol)를 가하고 반응 혼합물을 실온에서 2일간 교반하였다. 반응 혼합물을 여과하고 여액을 농축한 뒤, 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 N-(1-시아노시클로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-페닐에틸아미노)프로피온아미드 및 N-(1-시아노클로로프로필)-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)프로피온아미드 (65 mg)의 혼합물 을 수득하였다. LC-MS: 433.3 (M-1), 435.1 (M+1), 457.1 (M+Na).
실시예
2
(2S)-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-1S-페닐에틸아미노)-펜탄산 메틸 에스테르의 합성 (방법 B)
무수 THF (3 mL) 중 L-2-아미노-4-메틸펜탄산 메틸 에스테르 HCl 염 (181.5 mg, 1 mmol)의 교반된 용액에 활성화된 4A 분자체 (500 mg) 및 N-메틸모르폴린 (202 mg, 2 mmol)을 가하였다. 10분간 교반한 뒤, R-트리플루오로-메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에틸 에스테르 (381 mg, 1 mmol)를 가하고, 반응을 실온에서 2일간 교반하였다. 그런 다음, 반응 혼합물을 여과하고, 여액을 농축하였다. 잔류물을 플래쉬 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 원하는 (2S)-4-메틸-2-(2,2,2-트리플루오로-1S-페닐에틸아미노)-펜탄산 메틸 에스테르 (185 mg)를 수득하였다.
실시예
3
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)- [2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온아미드의 합성 (방법 B)
단계 1
건조된 50 mL의 플라스크에 광물유 중 수소화나트륨의 60% 분산액 (624 mg, 15.6 mmol)을 N2 하에서 충전한 뒤, 건조 헥산 (20 mL)으로 2회 세척하였다. 건조 에틸 에테르 (10 mL)를 가하고, 에틸 에테르 (10 mL) 중 2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에탄올 (90% ee) (2.5 g, 12.89 mmol)의 용액을 0℃에서 가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 반응 혼합물을 실온으로 가온하고 1시간 교반하였다. 에틸 에테르 (10 mL) 중 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드 (3.28 g, 19.5 mmol)의 용액을 0℃에서 가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 반응을 실온으로 가온하고 1시간 교반하였다. 용매를 회전 증발로 제거하고 헥산 (150 mL)으로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조한 뒤, 유기 용매를 제거하여, 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르 (3.15 g) (90% ee)를 무색 오일로 수득하였으며, 이를 추가의 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
DCM (3 mL) 중 2(R)-아미노-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-프로피온산 (277 mg, 1 mmol)의 교반된 현탁액에 25℃에서 DIPEA (323 mg, 2.5 mmol) 및 트 리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르 (489 mg, 1.5 mmol) (90% ee)를 가하였다. 12시간 뒤, HPLC에 의하여 2종의 주요 생성물인 3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-프로피온산 및 1(RS)-(4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]프로피오네이트 (t= 4.177, t= 4.852)의 부분입체이성질체 혼합물을 나타내었다. 반응 혼합물을 에틸 에테르 (15O mL)로 희석하고, 1N HCl 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 제거하고 잔류물을 제조용 HPLC로 정제하여 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온산 (178 mg) 및 1(RS)-(4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피오네이트 (203 mg)를 수득하였다.
단계 3
THF (2 mL) 및 MeOH (1 mL) 중 1(RS)-(4-플루오로페닐)-2,2,2-트리플루오로에탄 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피네이트의 용액에 25℃에서 1N LiOH 용액 (1 mL)을 가하였다. 30분 뒤, 용매를 제거하고 잔류물을 물 (10 mL)로 희석하고, 헥산으로 추출하여 알콜을 제거하였다. 수상을 1N HCl를 이용하여 pH 1 내지 2로 산성화하 고, 에틸 에테르 (120 mL)로 추출하였다. MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 회전 증발로 제거하여 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로-페닐)에틸아미노]-프로피온산을 수득하였다.
단계 4
MeOH (10 mL) 중 3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온산 (153 mg, 0.338 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 물 (10 mL) 중 옥손® (314 mg, 0.51 mmol)의 용액을 가하였다. 30분간 교반한 뒤, 메탄올을 제거하고, 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출한 뒤, 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]프로피온산 (157 mg)을 수득하였다.
단계 5
DMF (5 mL) 중 3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온산 (157 mg, 0.325 mmol)의 용액에 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드 (46.4 mg, 0.39 mmol), HATU (186.3 mg, 0.49 mmol) 및 DIPEA (63.2 mg, 0.49 mmol)를 가하였다. 1시간 뒤, 반응 혼합물을 에틸 아세테이트 (100 mL)로 추출하고 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하였다. MgSO4로 건조한 뒤, 용매를 제거하고 잔류물을 컬럼 크로마토그래피로 정제하여 표제 화합물 (125 mg)을 수득하였다.
실시예
4
N-(4-시아노-1,1-디옥소헥사히드로-1λ6-티오피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시-페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성 (방법 B)
상기 실시예 6, 단계 5에 기재된 과정에서, 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드를 4-아미노-4-시아노테트라히드로티오피란으로 대체하여, N-(4-시아노-테트라히드로티오피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드를 수득하였으며, 이를 상기 실시예 3에 기재된 바와 같이 N-(4-시아노테트라히드로티오피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드로 전환하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
실시예
5
N-(4-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성
상기 실시예 6, 단계 5에 기재된 과정에서, 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드를 4-아미노-4-시아노테트라히드로피란 (PCT 출원 공개공보 WO 01/19816, 141쪽, 실시예 2에 기재된 방법에 따라 제조)으로 대체하여, N-(4-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드를 수득하였으며, 이를 상기 실시예 3에 기재된 바와 같이 N-(4-시아노테트라히드로피란-4-일)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드로 전환하였다. 표제 화합물을 컬럼 크로마토그래피로 단리하였다.
실시예
6
N-(1-시아노시클로프로필)-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸아미노)프로피온아미드의 합성 (방법 B)
단계 1
문헌[Schlosser, M and Marull, M. Eur. J. Org. Chem. 2003, 1569-1575]에 기재된 바와 같이 6-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복실산을 제조하였다.
단계 2
THF (50 mL) 중 6-트리플루오로메틸피리딘-2-카르복실산 (2.53 g, 13.2 mmol)의 현탁액에 -5℃에서 트리에틸아민 (1.84 mL, 13.2 mmol)을 가한 뒤, 에틸 클로로포르메이트 (1.26 mL, 13.2 mmol)를 가하고, 반응 혼합물을 0℃에서 30분간 교반하였다. 온도를 -5℃ 미만으로 유지하면서 리튬 보로히드리드 (718 mg, 33 mmol)를 여러번에 나누어 가하였다. 첨가를 완료한 뒤, 반응을 실온으로 가온되도록 하고, 1시간 동안 교반하였다. 온도를 -5℃로 낮추고, 메탄올 (10 mL)을 가한 뒤, 수산화나트륨 수용액 (10 mL, 10%)을 가하였다. 에틸 아세테이트 (50 mL) 및 물 (40 mL)을 첨가한 뒤, 희석된 염산을 가하여 pH 5.0을 얻었다. 에틸 아세테이트로 수층을 완전히 세척한 뒤, 합한 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 농축하였다. 플래쉬 컬럼 (30% EtOAc-헥산)으로 정제하여 (6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)메탄올 (760 mg)을 오일로서 수득하였다.
단계 3
(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일)메탄올 (760 mg, 4.3 mmol)을 CH2Cl2에 용해하고, 티오닐 클로라이드를 실온에서 천천히 가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, pH를 5로 조정한 뒤, 생성물을 EtOAc로 추출하였다. 플래쉬 컬럼 (5% EtOAc-헥산)으로 정제하여 2-클로로메틸-6-트리플루오로메틸피리딘 (200 mg)을 백색 고체로서 수득하였다.
단계 4
실시예 4, 단계 1에 기재된 바와 같이 2(R)-N-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(피리딘-2-일메틸술파닐)프로피온산을 제조하였다.
단계 5
2(R)-tert-부톡시카르보닐아미노-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸술파닐)-프로피온산 (760 mg, 2 mmol)을 DMF에 용해하고, 1-아미노시클로프로판카르보니트릴 히드로클로라이드 (284 mg, 2.4 mmol), HATU (912 mg, 2.4 mmol) 및 N-메틸모르폴린 (0.9 mL, 8 mmol)을 가하였다. 실온에서 4시간 교반한 뒤, 포화 NaHCO3 용액 및 에틸 아세테이트를 가하고, 추가로 20분간 교반하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하고, 합한 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고, 감압하에서 농축하였다. 플래쉬 컬럼 (100% CH2Cl2)으로 정제하여 [1-(1-시아노-시클로프로필카르바모일)-2(R)-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸-술파닐)에틸]카르밤산 tert-부틸 에스테르 (340 mg)를 오일로서 수득하였다.
단계 6
[1-(1-시아노시클로프로필카르바모일)-2(R)-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸술파닐)-에틸]-카르밤산 tert-부틸 에스테르 (340 mg)를 THF에 용해한 뒤, 3 당량의 메탄술폰산을 가하였다. 밤새 교반한 뒤, 물 (1 mL)을 가하고, 거품이 관찰되지 않을 때까지 고체 NaHCO3를 가하였다. 반응 혼합물을 에틸 아세테이트로 추출하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압하에서 농축하여, 2(R)-아미노-N-(1-시아노시클로프로필)-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸술파닐)프로피온아미드를 오일로서 수득하였다.
단계 7
2(R)-아미노-N-(1-시아노시클로프로필)-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸술파닐)-프로피온아미드 (86 mg, 0.25 mmol), NMM (0.054 mL, 0.5 mmol) 및 분자체를 THF 중에 가하였다. 5분 뒤, 실온에서 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스테르 (122 mg, 0.37 mmol)를 가하였다. 반응 혼합물을 밤새 실온에서 교반하였다. 용매를 감압하에서 제거하고, N-(1-시아노시 클로-프로필)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸-술파닐)프로피온아미드를 플래쉬 컬럼 (30% EtOAc-헥산)으로 정제하여 순수한 생성물 (40 mg)을 오일로서 수득하였다. LC-MS: 521 (M+1), 543 (M+23), 519 (M-1). 이를 상기 실시예 3에 기재된 바와 같이 N-(1-시아노시클로프로필)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-(6-트리플루오로메틸피리딘-2-일메틸-술포닐)프로피온아미드 화합물로 전환하였다. 2종의 부분입체이성질체를 플래쉬 컬럼 (1% MeOH-CH2Cl2)으로 분리하여 표제 화합물을 수득하였다.
실시예
7
N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드
단계 1
디클로로메탄 (97 mL, 20 mL/g AA) 중 S-트리틸-L-시스테인 (4.86 g, 13.37 mmol)의 슬러리에 실온에서 디이소프로필에틸아민 (9.32 mL, 53.48 mmol), 그후 디클로로메탄 (15 mL) 중 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸 에스테르 (5.32 g, 16.04 mmol) (주요 거울상이성질체 (S), 90 ee)의 용액을 주사기를 통해 한번에 가하였다. 19시간 후, 반응 혼합물을 회전 증발기 상에서 농축하여 오일을 수득하였다. 디에틸 에테르를 가하고, 용액을 1N HCl 및 염수로 세척하였다. 유기층을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하였다. 2 헥산/1 에틸 아세테이트/25% 아세트산을 용출액으로 사용하는 플래쉬 크로마토그래피로 잔류물을 정제하여 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐-프로피온산 (6 g) (주요 부분입체이성질체 (R,S), 90 de)을 오일/포움으로서 수득하였다.
단계 2
디클로로메탄 (5 mL) 중 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐프로피온산 (1.93 g, 3.58 mmol)의 교반된 용액에 실온에서 트리플루오로아세트산 (489 mg, 4.29 mmol) 및 트리에틸실란 (498.9 mg, 4.29 mmol)을 가하였다. 16시간 뒤, 반응을 완료하고, 용매를 진공하에서 제거하였다. 잔류물을 1N NaOH 용액 (15 mL)에 용해하고, 생성물로부터 제거하기 위하여 헥산으로 추출하였다. 이 수용액에 디옥산 (15 mL) 중 시클로프로필메탄 브로마이드 (482.9 mL, 3.58 mmol)를 실온에서 가하였다. 16시간 뒤, 유기 용매를 진공하에서 제거하고, 수층을 1N HCl를 이용하여 산성화한 뒤, 에틸 에테르 (150 mL)로 추출하 였다. 유기층을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-시클로프로필메탄술파닐프로피온산 (1.32 g)을 수득하였다.
단계 3
DMF (10 mL) 중 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-시클로프로필-메탄술파닐프로피온산 (1.32 g)의 용액에 실온에서 1-아미노시클로프로판-카르보니트릴 HCl 염 (428.4 mg, 3.6 mg), HATU (1.64 g, 4.32 mmol) 및 DIPEA (1.39 g, 10.8 mmol)을 가하였다. 2시간 뒤, 반응 혼합물을 에틸 에테르 (150 mL)로 희석하고, 포화 NaHCO3 용액 및 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필-메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드 (1.03 g)를 수득하였다. LC-MS: 414.1(M-1), 416.2(M+1), 438.1(M+Na).
단계 4
MeOH (10 mL) 중 N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술파닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(RS)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드 (1.03 g)의 용액에 실온에서 물 (10 mL) 중 옥손® (2.29 g, 3.72 mmol)의 용액을 가하였다. 2시간 뒤, 유기물을 진공하에서 제거하고, 생성물을 에틸 아세테이트 (150 mL)로 추출하였다. 합한 유기 추출물을 염수로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 백색 고체 생성물 (1.1 g)을 수득하였다. 고체를 고온의 에틸 아세테이트 (10 mL) 및 헥산 (10 mL) 혼합물로부터 결정화하여 표제 화합물 (622 mg)을 백색 결정질 생성물로 수득하였다.
상기 발명을 명확하게 이해하도록 할 목적으로 도시 및 예시의 방법으로 상세하게 설명하였다. 첨부된 청구범위의 범위 내에서 변경 및 변형을 가할 수 있다는 것이 당업자에게 자명할 것이다. 따라서, 상기 기재는 예시적일 뿐, 한정적인 목적은 아니라는 것을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 기재를 참조하는 것이 아니라, 하기 첨부된 청구범위 및 이들 청구범위의 모든 균등물 범위를 참조하여 결정되어야 한다. 본원에서 인용하는 모든 특허, 특허출원 및 문헌은 각각의 개별적인 특허, 특허출원 및 문헌이 개별적으로 의미하는 것과 동일한 정도로, 모든 목적으로 그들의 전문이 본 명세서에 포함된다.
Claims (27)
- 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법.<화학식 I>
상기 식에서,R1은 수소 또는 알킬이고;R2는 수소, 알킬, 할로알킬, 카르복시알킬, 알콕시카르보닐알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시아노 또는 -알킬렌-X-R9 (여기서, X는 -O-, -NR10-, -CONR11-, -S(O)n1-, -NR12CO-, -CO- 또는 -C(O)O-이고, 여기서, n1은 0 내지 2이고, R9, R10, R11 및 R12는 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬임)이고; 여기서, R2의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노, 니트로, 아릴옥 시, 벤질옥시, 아실 또는 아릴술포닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Ra으로 치환되고, 여기서, Ra의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 히드록시, 아미노, 알킬아미노, 디알킬아미노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 치환기로 치환되는 것이거나; 또는R1 및 R2는 이들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 (i) 임의로는 알킬, 할로, 알킬아미노, 디알킬아미노, 아릴, 아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 알콕시카르보닐 또는 아릴옥시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나 또는 두 개의 Rb로 치환되는 시클로알킬렌, 또는 (ii) 임의로는 알킬, 할로알킬, 히드록시, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 알콕시알킬옥시알킬, 아릴옥시알킬, 헤테로아릴옥시알킬, 아미노알킬, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 헤테로시클릴알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, -S(O)n2R14, -알킬렌-S(O)n2-R15, -COOR16, -알킬렌-COOR17, -CONR18R19 또는 -알킬렌-CONR20R21 (여기서, n2는 0 내지 2이고, R14 내지 R17, R18 및 R20은 독립적으로 수소, 알킬, 할로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬 또는 헤테로시클릴이고, R19 및 R21은 독립적으로는 수소 또는 알킬임)으로부터 독립적으로 선택되는 1 내지 4개의 Rc로 치환된 헤테로시클릴알킬렌을 형성하고; 여기서, 시클로알킬렌 또는 헤테로시클릴알킬렌에 결합된 기의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환되며;R3은 수소 또는 알킬이고;R4는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22이고, 여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R23 및 R24는 독립적으로 수소, 알킬 또는 아실이고, n3은 0 내지 2임)이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬이며, 여기서, 상기 -알킬렌-X1-R22의 알킬렌 사슬은 임의로는 1 내지 6개의 할로로 치환되고; R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부 터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되거나; 또는R3 및 R4는 이들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고;R5는 수소 또는 알킬이고;R6은 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이고; 여기서, R6의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시, 알콕시카르보닐, -B(OH)2 또는 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되고, 여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환되고;R7은 할로알킬이고;R8은 수소, 알킬 또는 할로알킬이다.(A)(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (b)의 화합물과 반응시켜 Rz가 R4인 경우 화학식 (I)의 화합물을 제공하거나, 또는 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 a>
<화학식 b>
<화학식 Ia>
(상기 식들에서, R1, R2, R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, LG는 이탈기이고, Rz는 R4 또는 -알킬렌-X1-Z이고, 여기서, X1 및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Z는 보호기이다.)(i) 임의로는 상기 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3 및 R5 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;(ii) 상기 단계 (i)에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물의 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;(iii) 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을 R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;(iv) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(v) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는(vi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;또는(2) 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (b')의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 수득하는 단계;<화학식 b'>
<화학식 Ib>
<화학식 Ic>
(상기 식들에서, R1, R2, R3 및 R5 내지 R8는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Rz는 R4 또는 -알킬렌-X1-Z이고, 여기서, X1 및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Z는 보호기이다.)(i) 임의로는 상기 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 R1 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물로 변형하는 단계;(ii) 상기 화학식 (Ic)의 화합물로부터 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하는 단계;(iii) 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (Ib)의 화합물로 전환하는 단계;(iv) 화합물 (Ib) 또는 (Ic)의 -CONH2기를 -CN기로 전환하여 각각 화학식 (I) 및 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계;(v) 임의로는 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3 및 R5 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;(vi) 상기 (iv) 또는 (v) 단계에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물로부터 Z기를 제거하여 R4가 -알킬렌-X1H인 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;(vii) 상기 (vi) 단계에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는(vi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;또는(B)(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (c)의 아미노산과 반응시켜 하기 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 a>
<화학식 c>
<화학식 d>
(상기 식들에서, R은 수소 또는 카르복시 보호기이고; R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고; Rz는 R4 또는 -알킬렌-X1-Z이고, 여기서, X1 및 R4는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, Z는 보호기이다.)(i) 임의로는 상기 단계 (1)에서 수득된 화합물 (d)의 R4, R5, R6, R7 및 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;(ii) 상기 단계 (1) 또는 (i)에서 수득된 화합물 (d)에서 Rz가 -알킬렌-X1-Z인 경우, 화합물 (d)로부터 Z기를 제거하여, Rz가 R4이고, 여기서, R4가 -알킬렌-X1H 인 상응하는 화학식 (d)의 화합물을 수득하는 단계;(iii) 임의로는 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을, Rz가 R4이고, 여기서, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (d)의 화합물로 전환하는 단계;(iv) 임의로는 상기 단계 (iii)에서 수득된 화합물의 R4, R5, R6, R7 및 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;(v) 상기 단계 (1), (i), (iii) 또는 (iv)로부터 수득된, R이 카르복시 보호기인 화합물의 카르복시기를 탈보호하여, R이 수소인 상응하는 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;(vi) 상기 단계 (1), (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v)에서 수득된, R이 수소인 산을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;(vii) 상기 단계 (vi)로부터의 활성화된 산 유도체를, 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, Rz가 R4인 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)<화학식 Ia>
(viii) 임의로는 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3, R4 및 R6 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;(ix) 상기 (vii) 또는 (viii) 단계에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물로부터 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;(x) 상기 단계 (ix)에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;(xi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(xii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는(xiii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;또는(2) 상기 단계 (vi)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e')의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 e'>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)<화학식 Ib>
<화학식 Ic>
(i) 임의로는 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물의 R1 내지 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (Ib) 또는 (Ic)의 화합물을 제공하는 단계;(ii) 임의로는 화학식 (Ic)의 화합물로부터 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌- X1H인 상응하는 화학식 (Ib)의 화합물을 수득하는 단계;(iii) 임의로는 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;(iv) 화합물 (Ib) 및 (Ic)의 -CONH2 기를 -CN 기로 전환하여 화학식 (I) 또는 화학식 (Ia)의 화합물을 제공하는 단계;(v) 임의로는 화학식 (Ia)의 화합물의 R1, R2, R3, R4 및 R6 내지 R8 기 중 임의의 것을 변형하는 단계;(vi) 상기 단계 (iv) 또는 (v)에서 수득된 화학식 (Ia)의 화합물에서 Z기를 제거하여, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;(vii) 상기 단계 (vi)에서 수득된 화합물을, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (I)의 화합물로 전환하는 단계;(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R1 내지 R8기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(x) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는(xi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;또는(C)(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (f)의 아미노 알콜과 반응시켜 하기 화합식 (g)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 a>
<화학식 f>
<화학식 g>
(상기 식들에서, R'은 수소 또는 히드록시 보호기이고;R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;Rz는 상기 화학식 (c)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)(i) 임의로는 상기 단계 (1)로부터 수득된 화합물 (g)의 R4, R5, R6, R7 및 R8 기 중 임의의 것을 변형하는 단계;(ii) 상기 단계 (1) 또는 (i)에서 수득된, Rz가 -알킬렌-X1-Z인 화합물 (g)로부터 Z기를 제거하여, Rz가 R4이고, 여기서, R4가 -알킬렌-X1H인 상응하는 화합식 (g)의 화합물을 수득하는 단계;(iii) 상기 단계 (ii)에서 수득된 화합물을, Rz가 R4이고, 여기서, R4가 -알킬렌-X1-R22 (여기서, R22는 수소 이외의 것임을 제외하고는, 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)인 화학식 (g)의 화합물로 전환하는 단계;(iv) 임의로는 상기 단계 (iii)으로부터 수득된 화합물의 R4, R5, R6, R7 및 R8 기(들) 중 임의의 것을 변형하는 단계;(v) 상기 단계 (1), (i), (iii) 또는 (iv)로부터 수득된, R'이 히드록시 보호기이고 Rz가 R4인 화합물의 히드록시 기를 탈보호하여, R'이 수소인 상응하는 화합식 (g)의 화합물을 제공하는 단계;(vi) 상기 단계 (1), (i), (ii), (iii), (iv) 또는 (v)에서 수득된, R'이 수소인 화합물을, 산화성 시약을 사용하여 하기 화학식 (h)의 화합물로 전환하는 단계;<화학식 h>
(상기 식에서, Rz는 상기 화학식 (I)에 정의된 R4이고; R3, R5, R6, R7 및 R8은 상기 화학식 (I)에 정의된 바와 같다.)(vii) 상기 단계 (vi)로부터 수득된 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;(vii) 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)(ix) 임의로는 R1 내지 R8기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(x) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 및(xi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;또는(2) 상기 단계 (vii)로부터 수득된 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e')의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 하기 화학식 (Ib)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 e'>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)<화학식 Ib>
(i) 임의로는 R1 내지 R8기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I')의 화합물을 제공하는 단계;(ii) 상기 단계 (i)로부터의 화합물에서 -CONH2 기를 -CN 기로 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(iii) 임의로는 R1 내지 R8기(들) 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(iv) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는(v) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계(단, LG는 브로모, 메실레이트, 토실레이트, p-니트로페닐술포네이트 또는 2,4-디니트로페닐술포네이트가 아니다.) - 제1항에 있어서, 이탈기가 트리플루오로메틸술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트인 제조 방법.
- 제2항에 있어서, 화학식 (I)의 화합물이 방법 (B)에 따라 제조되고, 화합물 (c)의 카르복시 보호기가 알킬인 것인 제조 방법.
- 제3항에 있어서, 화합물 (a)와 화합물 (c)의 반응을 임의로는 건조제 존재하에서, 실온에서, 유기 또는 무기 염기 존재 하에서, 유기 용매 중에서 실시하는 제조 방법.
- 제4항에 있어서, -CONH2 기에서 시아노 기로의 전환을 탈수제를 이용하여 실시하는 제조 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서, R1 및 R2는 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고, R3, R5 및 R8은 수소인 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,R1 및 R2는 수소이거나 또는 R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고;R3, R5 및 R8은 수소이고;R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R6의 방향족 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되고, 여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환되는 것인 제조 방법.
- 제1항 내지 제5항 중 어느 한 항에 있어서,R1 및 R2는 수소이거나 또는 R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하고;R3, R5 및 R8은 수소이고;R6은 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로아르알킬이고; 여기서, R6의 방향족 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되고, 여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환되고;R4는 알킬 또는 할로알킬이고;R7은 할로알킬인 것인 제조 방법.
- 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법.<화학식 I>
상기 식에서,R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;R4는 알킬, 할로알킬 또는 -CH2-SO2-R22 (여기서, R22는 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬임)이고, 여기서, R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되고;R6은 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, -B(OH)2, 4,4,5,5-테트라메틸-[1,3,2]디옥사보롤란-2-일 또는 아릴로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re (여기서, Re의 방향족 고리는 임의로는 Rf로 치환되고, 여기서, Rf는 알킬티오 또는 알킬술포닐임)로 치환된 아릴이고;R7은 할로알킬이다.(1) 화학식 (a)의 화합물을 화학식 (c)의 화합물과 반응시켜 화학식 (d)의 화합물을 형성하는 단계;<화학식 a>
<화학식 c>
<화학식 d>
(상기 식에서, LG는 이탈기이고;R6은 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시또는 아릴로부터 독립적으로 선택된 하나, 둘 또는 세 개의 Re (여기서, Re의 방향족 고리는 임의로는 Rf로 치환되고, 여기서, Rf는 알킬티오 또는 알킬술포닐임)로 치환되는 아릴이고;R7은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;R은 수소 또는 카르복시 보호기이고;Rz는 알킬, 할로알킬 또는 -CH2-S-R22 (상기 식에서, R22는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같음)이다.)(i) 임의로는 Rz가 -CH2-S-R22일 경우 Rz를 -CH2-SO2-R22로 전환하고(하거나) Re 기를 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 기로 전환하는 단계;(ii) 단계 (1) 또는 (i)로부터 수득한, R이 카르복기 보호기인 화합물에서 카르복시기를 탈보호하는 단계;(iii) 임의로는 Rz가 -CH2-S-R22일 경우 Rz를 -CH2-SO2-R22로 전환하고(하거나) Re 기를 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 기로 전환하는 단계;(iv) 상기 단계 (1), (i), (ii) 또는 (iii)로부터 수득한, R이 수소인 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계(v) 상기 단계 (iv)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, Rz가 R4인 화학식 (I)의 화합물, 또는 하기 화학식 (i)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 e>
<화학식 i>
(상기 식에서, R1 및 R2는 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고, R6 및 R7는 상기 정의된 바와 같고, Rz는 -CH2-S-R22 (여기서, R22는 상기 정의된 바와 같음)이다.)(vi) 화합물 (i)의 -CH2-S-R22를 산화제를 이용하여 -CH2-SO2-R22로 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;(vii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 Re 및(또는) R22 기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는(ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계(단, 화학식 (a)의 화합물에서 LG는 할로, 메실레이트, 토실레이트, p-니트로페닐-술포네이트 또는 2,4-디니트로페닐술포네이트가 아니다.)<청구항 9>제8항에 있어서, 카르복시 보호기가 알킬이고, 카르복시 보호기의 탈보호를 염기성 가수분해 반응 조건하에서 실시하는 제조 방법. - 제9항에 있어서, 임의로는 탈수제 존재하에서, 실온에서, 유기 또는 무기 염기 존재 하에서, 유기 용매 중에서 실시하는 제조 방법.
- 제10항에 있어서, Rz의 -CH2-SO2-R22로의 전환을 산화제를 이용하여 실시하는 제조 방법.
- 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법.<화학식 I>
상기 식에서,R1 및 R2는 그들 둘 다가 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;R4는 -CH2-SO2-R22 (여기서, R22는 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬임)이고, R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시 또는 할로로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되고;R6은 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시 또는 할로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되는 아릴이고;R7은 할로알킬이다.(A)(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (c)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 a>
<화학식 c>
<화학식 d>
(상기 식들에서, LG는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트이고;R6 및 R7은 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같고;R은 수소 또는 카르복시 보호기이고, Z는 티올 보호기이다.)(i) 티올 보호기 Z를 제거하여 하기 화학식 (j)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 j>
(상기 식에서, R, R6 및 R7은 상기 정의된 바와 같다.)(ii) 상기 단계 (i)로부터의 화합물을 하기 화학식 (k)의 화합물로 전환하는 단계;<화학식 k>
(상기 식에서, R, R6, R7 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.)(iii) 임의로는 상기 단계 (iii)으로부터의 화합물을 하기 화학식 (l)의 화합물로 전환하는 단계;<화학식 l>
(상기 식에서, R, R6, R7 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.)(iv) 상기 단계 (ii) 또는 (iii)에서 수득한, R이 카르복시 보호기인 화합물의 카르복시기를 탈보호하는 단계;(v) 상기 단계 (iv)로부터의 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;(vi) 상기 단계 (v)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물 또는 하기 화학식 (m)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R22는 상기 화학식 (I)의 화합물에 대하여 정의된 바와 같다.)<화학식 m>
(vii) 화합물 (m)의 -CH2-S-R22를 -CH2-SO2-R22로 전환하여 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 Rd 및(또는) R22 기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(x) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는(xi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계;또는(B)(1) R이 카르복기 보호기인 화합물 (d)에서 카르복시기를 제거하여, R이 수소인 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;(i) 상기 단계 (1)로부터의 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;(ii) 상기 단계 (i)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, 하기 화학식 (n)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 화학식 (I)에 대하여 정의된 바와 같다.)<화학식 n>
(iii) 화합물 (n)의 티올 보호기 Z를 제거하여 상응하는 하기 화학식 (o)의 화합물을 수득하는 단계;<화학식 o>
(iv) 상기 단계 (iii)으로부터의 화합물을 하기 화학식 (p)의 화합물로 전환하는 단계;<화학식 p>
(상기 식에서, R, R6, R7 및 R22는 상기 정의된 바와 같다.)(v) 화합물 (p)의 -CH2-S-R22를 -CH2-SO2-R22로 전환하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(vi) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 Rd 및(또는) R22 기 중 임의의 것을 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(vii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계 - 제12항에 있어서, 티올 보호기가 트리틸 또는 디페닐메틸 (여기서, 페닐 고리(들)은 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 시아노 또는 니트로로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 치환기로 치환됨)인 것인 제조 방법.
- 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 그의 제약학적으로 허용가능한 염의 제조 방법.<화학식 I>
상기 식에서,R4는 -CH2-SO2-R22이고, 여기서, R22는 페닐메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 피라진-2-일메탄술포닐메틸, 6-트리플루오로피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸 또는 피리딘-2-일메탄술포닐메틸이고;R6은 페닐 또는 4-플루오로페닐이다.(A)(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (c)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (d)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 a>
<화학식 c>
<화학식 d>
(상기 식들에서, LG는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트이고;R6은 페닐 또는 4-플루오로페닐이다.)(ii) 티올 보호기를 제거하는 단계;(iii) 상기 단계 (ii)로부터의 화합물을 R22X (여기서, X는 이탈기이고, R22는 페닐메틸, 시클로프로필메틸, 피라진-2-일메틸, 2-트리플루오로피리딘-2-일메틸, 2-디플루오로메톡시페닐메틸 또는 피리딘-2-일메틸임)와 반응시켜 하기 화학식 (k)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 k>
R22는 상기 정의된 바와 같다.(iv) 임의로는 화학식 (k)의 화합물의 티올기를 술폰으로 산화시키는 단계;(v) 상기 단계 (iii) 또는 (iv)의 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;(vi) 상기 단계 (v)의 화합물을 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜 화학식 (I)의 화합물, 또는 하기 화학식 (q)의 화합물을 제공하는 단계;<화학식 e>
<화학식 q>
(vii) 화학식 (q)의 티올기를 술폰으로 산화시켜 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 또는(ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계 - 제14항에 있어서, 황의 술폰으로의 산화를 화합물 (e)와의 커플링 이전에 실시하는 제조 방법.
- 제15항에 있어서, 화합물 (a)와 화합물 (c)의 반응을 임의로는 건조제 존재하에서, 실온에서, 유기 또는 무기 염기 존재 하에서, 유기 용매 중에서 실시하는 제조 방법.
- 제16항에 있어서, 화합물이,N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐-에틸아미노)프로피온아미드;N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-페닐에틸-아미노)프로피온아미드;N-(1-시아노시클로프로필)-3-피리딘-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;N-(1-시아노시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-3,4-디플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;N-(1-시아노시클로프로필)-3-(4-플루오로페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐에틸아미노)프로피온아미드;N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(R)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드;N-(1-시아노시클로프로필)-3-피라진-2-일메탄술포닐-2(R)-(2,2,2-트리플루오 로-1(S)-4-플루오로-페닐에틸아미노)프로피온아미드; 또는N-(1-시아노시클로프로필)-3-(2-트리플루오로메틸피리딘-6-일메탄술포닐)-2(R)-(2,2,2-트리플루오로-1(S)-4-플루오로페닐-에틸아미노)프로피온아미드;또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인, 제조 방법.
- 다음 단계들을 포함하는, 하기 화학식 (I)의 화합물 또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염의 제조 방법.<화학식 I>상기 식에서, R1 및 R2는 수소이거나, 또는 R1 및 R2는 그들이 결합되어 있는 탄소 원자와 함께 시클로프로필렌을 형성하고;R4는 2-메틸프로필 또는 2-플루오로-2-메틸프로필이고;R6은 임의로는 4번 위치에 할로, -B(OH)2, 4,4,5,5-테트라메틸-[1.3.2]디옥사보롤란-2-일, 히드록시, 4'-메틸티오비펜-4-일, 4'-메틸술피닐비펜-4-일, 4'-메틸술포닐비펜-4-일 또는 4'-아미노술포닐비펜-4-일로 치환되는 페닐이다.(1) 하기 화학식 (a)의 화합물을 하기 화학식 (r)의 화합물과 반응시켜 하기 화학식 (s)의 화합물을 수득하는 단계;<화학식 a>
<화학식 r>
<화학식 s>
(상기 식들에서, LG는 트리플루오로메탄술포네이트 또는 노난플루오로부틸술포네이트이고;R6은 4-할로페닐, 4'-메틸티오비펜-4-일 또는 4'-메틸술포닐비펜-4-일이고;R은 수소 또는 카르복시 보호기이고, R4는 상기 정의된 바와 같다.)(i) 임의로는 R6이 4-할로페닐인 화합물 (s)를, R6이 4'-메틸티오비펜-4-일 또는 4'-아미노술포닐비펜-4-일인 상응하는 화학식 (s)의 화합물로 전환하는 단계;(ii) 임의로는 상기 단계 (1) 또는 (i)로부터의 화합물의 메틸티오기를 메틸술피닐 또는 메틸술포닐로 산화시키는 단계;(iii) 상기 단계 (1), (i) 또는 (ii)로부터 수득한, R이 카르복시 보호기인 화합물의 카르복시 보호기를 제거하여 유리 산을 수득하는 단계;(iv) 상기 단계 (1), (i), (ii) 또는 (iii)로부터의 화합물을 활성화된 산 유도체로 전환하는 단계;(v) 상기 단계 (iv)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시켜, R6가 할로, 4'-메틸티오비펜-4-일, 4'-메틸술피닐비펜-4-일 또는 4'-메틸술포닐비펜-4-일인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계; 또는<화학식 e>
(상기 식에서, R1 및 R2는 상기 정의된 바와 같다.)(vi) 상기 단계 (iv)로부터의 활성화된 산 유도체를 하기 화학식 (e')의 화합물 또는 그의 염과 반응시키는 단계;<화학식 e'>
(vii) 상기 단계 (vi)로부터 수득한 화합물의 -CONH2 기를 -CN으로 전환하여, R6가 할로, 4'-메틸티오비펜-4-일, 4'-메틸술피닐비펜-4-일 또는 4'-메틸술포닐비펜-4-일인 화학식 (I)의 화합물을 제공하는 단계;(viii) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 R6 기를 변형하여 상응하는 화학식 (I)의 화합물을 수득하는 단계;(ix) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 산 부가 염을 형성하는 단계; 및(x) 임의로는 화학식 (I)의 화합물의 유리 염기를 형성하는 단계 - 제1항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서, 활성화된 산 유도체를 화학식 (e)의 화합물 또는 그의 염과 반응시키고, 활성화된 산 유도체가 그 자리에서(in situ)에서 생성되는 제조 방법.
- 제18항에 있어서, 화합물이N1-(1-시아노시클로프로필)-4-플루오로-N2-{1(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸술포닐)-1,1'-비페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;N1-(1-시아노시클로프로필)-4-플루오로-N2-{1(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸술피닐)-1,1'-비페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드;N1-(시아노메틸)-N2-{1(S)-2,2,2-트리플루오로-1-[4'-(메틸술포닐)-1,1'-비페닐-4-일]에틸}-L-류신아미드; 또는N2-{1(S)-1-[4'-(아미노술포닐)-1,1'-비페닐-4-일]}-2,2,2-트리플루오로}-N1-(시아노메틸)-L-류신아미드;또는 제약학적으로 허용가능한 그의 염인, 제조 방법.
- 하기 화학식 (d)의 화합물 또는 그의 염.<화학식 d>
상기 식에서,R은 수소 또는 카르복시 보호기이고;R3은 수소 또는 알킬이고;Rz는 R4이고, 여기서, R4는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R23 및 R24는 독립적으로는 수소, 알킬 또는 아실이고, n3은 0 내지 2임)이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이고, 상기 -알킬렌-X1-R22의 알킬렌 사슬은 임의로는 1 내지 6개의 할로로 치환되고, 여기서, R4의 방향족 또는 지환식 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되는 것이거나; 또는 -알킬렌-X1-Z (여기서, X1은 상기 정의된 바와 같고, Z는 보호기임)이고;R5는 수소 또는 알킬이고;R6은 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서, R6의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re (여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환됨)로 치환되고;R7은 할로알킬이고;R8은 수소, 알킬 또는 할로알킬이다. - 제21항에 있어서,R은 수소 또는 알킬이고;R3은 수소이고;Rz는 -알킬렌-S(O)n3-R22 (여기서, n3은 O 내지 2이고, R22는 수소, 시클로알킬알킬, 아르알킬 또는 헤테로아르알킬이고, 여기서, R22의 방향족 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환됨)이거나; 또는 -알킬렌-S-Z (여기서, X1은 상기 정의된 바와 같고, X는 티올 보호기임)이고;R5는 수소이고;R6은 아릴 또는 헤테로아릴이고, 여기서, R6의 방향족 기는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re로 치환되고;R7은 할로알킬이고;R8은 수소인 화학식 (d)의 화합물 또는 그의 염.
- 제22항에 있어서, R은 수소 또는 메틸이고; R3, R5 및 R8은 수소이고, Rz는 -알킬렌-S-Z (여기서, Z는 보호기임)이고; R7은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R6은 페닐 또는 4-플루오로페닐인 화학식 (d)의 화합물 또는 그의 염.
- 하기 화학식 (g)의 화합물 또는 그의 염.<화학식 g>
상기 식에서,R'은 수소 또는 히드록시 보호기이고;R3은 수소 또는 알킬이고;R4는 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴알킬 또는 -알킬렌-X1-R22 (여기서, X1은 -NR23-, -O-, -S(O)n3-, -CO-, -COO-, -OCO-, -NR23CO-, -CONR23-, -NR23SO2-, -SO2NR23-, -NR23COO-, -OCONR23-, -NR23CONR24- 또는 -NR23SO2NR24- (여기서, R23 및 R24는 독립적으로는 수소, 알킬 또는 아실이고, n3는 0 내지 2임)이고, R22는 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클릴, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴 또는 헤테로시클릴알킬임)이고, 상기 -알킬렌-X1-R22의 알킬렌 사슬은 임의로는 1 내지 6개의 할로로 치환되고, 여기서, R4의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 니트로, 시아노, 카르복시, 알콕시카르보닐, 아릴, 헤테로아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아르알킬, 헤테로아르알킬, 아미노, 일치환된 아미노, 이치환된 아미노 또는 아실로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rd로 치환되는 것이거나; 또는 -알킬렌-X1-Z (여기서, X1은 상기 정의된 바와 같고, Z는 보호기임)이고;R5는 수소 또는 알킬이고;R6는 시클로알킬, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬 또는 헤테로시클릴이고, 여기서, R6의 방향족 또는 지환식 고리는 임의로는 알킬, 할로, 히드록시, 알콕시, 할로알킬, 할로알콕시, 옥소, 시아노, 니트로, 아실, 아릴, 아르알킬, 헤테로아릴, 헤테로아르알킬, 헤테로시클릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 카르복 시 또는 알콕시카르보닐로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Re (여기서, Re의 방향족 또는 지환식 고리는 알킬, 알콕시, 할로알킬, 알킬티오, 알킬술포닐, 아미노술포닐, 할로알콕시, 할로, 히드록시, 카르복시, 시아노, 니트로, 아릴 또는 시클로알킬로부터 독립적으로 선택되는 하나, 둘 또는 세 개의 Rf로 치환됨)로 치환되고;R7은 할로알킬이고;R8은 수소, 알킬, 또는 할로알킬이다. - 제24항에 있어서, R'은 수소 또는 tert-부틸디메틸실릴이고; R3, R5 및 R8은 수소이고, Rz는 -알킬렌-S-Z (여기서, Z는 보호기임)이고; R7은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸이고; R6는 페닐 또는 4-플루오로페닐인 화학식 (g)의 화합물 또는 그의 염.
- 하기 화학식 (a)의 화합물 또는 그의 염.<화학식 a>
상기 식에서,LG는 이탈기이고;R6은 임의로는 4번 위치에 할로, 히드록실, 알콕시, 4-메틸티오페닐 또는 4-메틸술포닐페닐로 치환된 페닐이고;R7은 할로알킬이고;R8은 수소이다. - 제23항에 있어서, 이탈기가 트리플루오로메틸술포네이트 또는 노나플루오로부틸술포네이트이고, R7은 디플루오로메틸 또는 트리플루오로메틸인 화학식 (d)의 화합물 또는 그의 염.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| US61080604P | 2004-09-17 | 2004-09-17 | |
| US60/610,806 | 2004-09-17 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| KR20070061877A true KR20070061877A (ko) | 2007-06-14 |
Family
ID=35899659
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| KR1020077008584A KR20070061877A (ko) | 2004-09-17 | 2005-09-16 | 시스테인 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및중간체 |
Country Status (15)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US7737300B2 (ko) |
| EP (1) | EP1799645A2 (ko) |
| JP (1) | JP2008513472A (ko) |
| KR (1) | KR20070061877A (ko) |
| CN (1) | CN101068783A (ko) |
| AU (1) | AU2005287046A1 (ko) |
| BR (1) | BRPI0515470A (ko) |
| CA (1) | CA2580065A1 (ko) |
| CR (1) | CR8993A (ko) |
| EC (1) | ECSP077321A (ko) |
| IL (1) | IL181792A0 (ko) |
| MX (1) | MX2007003118A (ko) |
| NO (1) | NO20071937L (ko) |
| WO (1) | WO2006034004A2 (ko) |
| ZA (1) | ZA200703102B (ko) |
Families Citing this family (18)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| BRPI0410979A (pt) | 2003-09-18 | 2006-07-04 | Axys Pharm Inc | composto, composição farmacêutica, e, métodos para tratar uma doença em um animal mediada pela catepsina s e para tratar um paciente submetido a uma terapia |
| EP1819667B1 (en) | 2004-12-02 | 2012-10-17 | ViroBay, Inc. | Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors |
| NZ561681A (en) | 2005-03-21 | 2011-01-28 | Virobay Inc | Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors |
| JP5215167B2 (ja) * | 2005-03-22 | 2013-06-19 | ビロベイ，インコーポレイティド | システインプロテアーゼ阻害剤としてのスルホニル基含有化合物 |
| EP2064178A4 (en) * | 2006-09-08 | 2011-10-05 | Merck Canada Inc | CATHEPSIN S INHIBITOR PRODRUGS |
| US20100048717A1 (en) | 2006-09-25 | 2010-02-25 | MERCK FROSST CANADA LTD, Merk & Co., Inc. | Cathepsin b inhibitors |
| DK2079683T3 (en) | 2006-10-04 | 2015-04-27 | Virobay Inc | Difluoro-containing compounds as cysteine protease inhibitors |
| US7893112B2 (en) | 2006-10-04 | 2011-02-22 | Virobay, Inc. | Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors |
| EP2099444A4 (en) | 2006-12-14 | 2012-11-07 | Nps Pharma Inc | USE OF D-SERIN DERIVATIVES FOR THE TREATMENT OF ANTIBODIES |
| EP2144871B1 (en) * | 2007-04-02 | 2014-06-25 | Merck Canada Inc. | Amidation process for the preparation of cathepsin k inhibitors |
| EP2942350A1 (en) | 2008-10-17 | 2015-11-11 | Xenon Pharmaceuticals Inc. | Spiro-oxindole compounds and their use as therapeutic agents |
| US20120101053A1 (en) * | 2009-06-22 | 2012-04-26 | Cameron Black | Cathepsin cysteine protease inhibitors for the treatment of various diseases |
| US8324417B2 (en) | 2009-08-19 | 2012-12-04 | Virobay, Inc. | Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof |
| WO2012119941A1 (en) | 2011-03-04 | 2012-09-13 | Prozymex A/S | Peptidyl nitrilcompounds as peptidase inhibitors |
| WO2012174552A2 (en) * | 2011-06-17 | 2012-12-20 | Virobay, Inc. | Cathepsin inhibitors for treating microglia-mediated neuron loss in the central nervous system |
| CN106478564B (zh) * | 2015-08-29 | 2021-11-12 | 广东东阳光药业有限公司 | 组织蛋白酶k抑制剂及其用途 |
| WO2017036357A1 (zh) * | 2015-08-29 | 2017-03-09 | 广东东阳光药业有限公司 | 组织蛋白酶k抑制剂及其用途 |
| WO2020201572A1 (en) | 2019-04-05 | 2020-10-08 | Université De Bretagne Occidentale | Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning |
Family Cites Families (6)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9723407D0 (en) * | 1997-11-05 | 1998-01-07 | Ciba Geigy Ag | Organic compounds |
| CA2306313C (en) * | 1997-11-05 | 2010-03-09 | Novartis Ag | Dipeptide nitriles |
| EP1155010A1 (en) * | 1999-02-20 | 2001-11-21 | AstraZeneca AB | Acetamido acetonitrile derivatives as inhibitors of cathepsin l and/or cathepsin s |
| US6936606B2 (en) * | 2001-10-02 | 2005-08-30 | Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. | Cyanoamido-containing heterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases |
| US7375134B2 (en) * | 2002-03-05 | 2008-05-20 | Axys Pharmaceuticals, Inc. | Cathepsin cysteine protease inhibitors |
| EP1491178B1 (en) * | 2002-03-11 | 2009-06-03 | Kao Corporation | Cosmetics |
-
2005
- 2005-09-16 BR BRPI0515470-7A patent/BRPI0515470A/pt not_active Application Discontinuation
- 2005-09-16 AU AU2005287046A patent/AU2005287046A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-16 CA CA002580065A patent/CA2580065A1/en not_active Abandoned
- 2005-09-16 EP EP05796693A patent/EP1799645A2/en not_active Withdrawn
- 2005-09-16 CN CNA2005800389964A patent/CN101068783A/zh active Pending
- 2005-09-16 KR KR1020077008584A patent/KR20070061877A/ko not_active Application Discontinuation
- 2005-09-16 MX MX2007003118A patent/MX2007003118A/es not_active Application Discontinuation
- 2005-09-16 WO PCT/US2005/033051 patent/WO2006034004A2/en active Application Filing
- 2005-09-16 JP JP2007532479A patent/JP2008513472A/ja active Pending
- 2005-09-16 US US11/662,933 patent/US7737300B2/en active Active
-
2007
- 2007-03-08 IL IL181792A patent/IL181792A0/en unknown
- 2007-03-15 CR CR8993A patent/CR8993A/es unknown
- 2007-03-15 EC EC2007007321A patent/ECSP077321A/es unknown
- 2007-04-16 ZA ZA200703102A patent/ZA200703102B/xx unknown
- 2007-04-16 NO NO20071937A patent/NO20071937L/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| WO2006034004A2 (en) | 2006-03-30 |
| JP2008513472A (ja) | 2008-05-01 |
| EP1799645A2 (en) | 2007-06-27 |
| WO2006034004A3 (en) | 2006-11-23 |
| AU2005287046A1 (en) | 2006-03-30 |
| ECSP077321A (es) | 2007-04-26 |
| IL181792A0 (en) | 2007-07-04 |
| BRPI0515470A (pt) | 2008-07-22 |
| MX2007003118A (es) | 2007-05-24 |
| US7737300B2 (en) | 2010-06-15 |
| CA2580065A1 (en) | 2006-03-30 |
| CR8993A (es) | 2007-10-04 |
| ZA200703102B (en) | 2009-09-30 |
| US20080114175A1 (en) | 2008-05-15 |
| NO20071937L (no) | 2007-06-15 |
| CN101068783A (zh) | 2007-11-07 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| KR20070061877A (ko) | 시스테인 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및중간체 | |
| ES2333258T3 (es) | Procedimiento para la fabricacion de intermediarios epoxibutanol. | |
| AU779177B2 (en) | Novel compounds and compositions as protease inhibitors | |
| EA011855B1 (ru) | Соединения, содержащие галоидалкил, как ингибиторы цистеиновых протеаз | |
| ES2647525T3 (es) | Derivados de pirrolo[2,3-d]pirimidina como inhibidores de janus cinasas (JAK) | |
| KR101181090B1 (ko) | 2-아미노-2-［2-［4-(3-벤질옥시페닐티오)-2-클로로페닐］에틸］-1,3-프로판디올 염산염 또는 그 수화물의 제조방법 및 그 제조 중간체 | |
| JP4571497B2 (ja) | アミノアルコール誘導体とその付加塩及び免疫抑制剤 | |
| EP1237857B1 (en) | New phenalkyloxy-phenyl derivatives | |
| JP4988589B2 (ja) | システインプロテアーゼインヒビターとしてのハロアルキル含有化合物 | |
| PT1865940E (pt) | Compostos alfa-cetoamida como inibidores de proteases de cisteína | |
| JP2006526657A (ja) | システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物 | |
| KR100926844B1 (ko) | 스핑고신의 합성을 위한 제조방법 | |
| JP6285970B2 (ja) | （２ｓ，５ｒ）−７−オキソ−６−スルホオキシ−２−［（（３ｒ）−ピロリジン−３−カルボニル）−ヒドラジノカルボニル］−１，６−ジアザ−ビシクロ［３．２．１］オクタンの調製のためのプロセス | |
| CA2724271A1 (en) | Therapeutic substituted cyclopentanes | |
| WO2010056877A2 (en) | Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors | |
| RU2191181C2 (ru) | Производные тиенилциклогексана, способ их получения и промежуточные продукты | |
| ES2293587T3 (es) | Procedimiento de sintesis e intermediarios de benzoxatiepinas. | |
| MX2010008430A (es) | Derivados de 2 amino-2-fenil-alcanol, su preparacion y composiciones farmaceuticas que los contienen. | |
| WO1997031892A1 (fr) | Derives d'acide hydroxamique | |
| KR0182192B1 (ko) | 광학활성형 (3r,4s)-3-알콕시-4-페닐-2-아제티디논의 선택적 제조방법 | |
| KR930005174B1 (ko) | 항생물질 유도체의 제조방법 | |
| JPS6257183B2 (ko) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| WITN | Application deemed withdrawn, e.g. because no request for examination was filed or no examination fee was paid |