PT1865940E - Compostos alfa-cetoamida como inibidores de proteases de cisteína - Google Patents

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Description

ΕΡ 1 865 940/ΡΤ DESCRIÇÃO "Compostos alfa-cetoamida como inibidores de proteases de cisteína"
CAMPO DA INVENÇÃO A presente invenção é dirigida a compostos que são inibidores de proteases de cisteina, em particular, catepsinas B, K, L, F e S e são portanto úteis no tratamento de doenças mediadas por estas proteases. A presente invenção é também dirigida a composições farmacêuticas que compreendem estes compostos e a processos para a sua preparação.
ESTADO DA TÉCNICA
As proteases de cisteina representam uma classe de peptidases caracterizada pela presença de um resíduo do cisteína no sítio catalítico da enzima. As proteases de cisteína estão associadas à degradação e processamento normais de proteínas. A actividade aberrante de proteases de cisteína, e.g., como resultado da expressão aumentada ou de activação incrementada, no entanto, pode ter consequências patológicas. A este respeito, certas proteases de cisteína estão associadas a uma série de estados de doença incluindo artrite, distrofia muscular, inflamação, invasão de tumores, glomerulonefrite, malária, doença periodontal, leucodistrofia metacromática e outras. Por exemplo, níveis de catepsina B aumentados e redistribuição da enzima são encontrados em tumores; deste modo sugerindo um papel para a enzima na invasão do tumor e nas metástases. Adicionalmente, a actividade aberrante da catepsina B está implicada em estados de doença tais como artrite reumatóide, osteoartrite, pneumocistis carinii, pancreatite aguda, doença inflamatória das vias respiratórias e perturbações dos ossos e articulações. A expressão notória de catepsina K em osteoclastos e células multinucleadas relacionadas com osteoclastos e a sua elevada actividade colagenolítica sugerem que a enzima está envolvida na ressorção óssea mediada por osteoclastos e, portanto, em anormalidades ósseas tais como as que ocorrem na osteoporose. Adicionalmente, a expressão de catepsina K no 2 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ pulmão e a sua actividade elastinolítica sugerem que a enzima desempenha um papel também em desordens pulmonares. A catepsina L está implicada na proteólise lisossomal normal assim como em diversos estados de doença, incluindo mas não estando limitados a, metástases de melanomas. A catepsina S está imnplicada na doença de Alzheimer e em certas desordens autoimunes incluindo, mas não estando limitadas a diabetes de inicio na juventude, esclerose múltipla, penfigo vulgar, doença de Graves, miastenia gravis, lúpus sistémico eritematoso, artrite reumatóide, dor neuropática e tiroidite de Hashimoto. Adicionalmente, a catepsina S está implicada em: doenças alérgicas, incluindo mas não estando limitadas a asma; e respostas imunes alogeneicas, incluindo mas não estando limitadas a rejeição de órgãos transplantados ou de enxertos de tecidos. Algumas catepsinas conhecidas são reveladas em WO 2003/024924.
Em face do número de doenças em que é reconhecido que um aumento na actividade das proteases de cisteina contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença, moléculas que inibam a actividade desta classe de enzimas, em particular moléculas que inibam as catepsinas B, K, L, F, e/ou S, serão portanto úteis como agentes terapêuticos.
SUMÁRIO DA INVENÇÃO
Num aspecto, esta invenção é dirigida a um composto de Fórmula (I): R6
NR R 1 d2 O R3 R O
R/ / ^N r8 H em que: R1 é hidrogénio ou alquilo; R e cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, alcoxi ou halo; 3 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ R3 é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo; R4 é alquilo; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquileno substituído opcionalmente com um a quatro fluoro ou heterocicloalquileno substituído opcionalmente com alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ou haloalquilo; R5 é alquilo, haloalquilo substituído opcionalmente com cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocicloalquilalquilo, -(alquileno)-X-R9 em que X é -S-, -S0-, —S02 —, ou -NHS02- e R9 é alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo, em que o anel aromático ou aliciclico em R5 está substituído opcionalmente com um, dois ou três Ra seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, halo, carboxi, ou alcoxicarbonilo; ou substituído opciobalmente com um ou dois Rb seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, ou alcoxicarbonilo e um Rc seleccionado de entre hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, acilalquilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, heterocicloalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aminocarbonilo, aminossulf onilo, ou -S02R11 (em que R11 é alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo); e ainda em que o anel aromático ou aliciclico em Rc está substituído opcionalmente com um, dois ou três Rd seleccionados independentemente de entre alquilo, alquilsulfonilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ou halo; R6 é haloalquilo; R7 é hidrogénio, alquilo, ou haloalquilo; e 4 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ R8 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ligado via um átomo de carbono em que o anel aromático ou aliciclico em R8 está substituído opcionalmente com um, dois ou três Re seleccionados independentemente de entre alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alquilcarbonilo, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilsulfonilo, alquilsulfonilamino, aminocarbonilo, ou aminossulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num segundo aspecto, esta invenção é dirigida a uma composição farmacêutica que compreende um composto de Fórmula (I) ou um seu sal farmaceuticamente aceitável em mistura com um ou mais excipientes adequados. É também revelado um método para o tratamento de uma doença num animal mediada por proteases de cisteína, em particular catepsina S, método esse que compreende a administração ao animal de uma composição farmacêutica que compreende uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente eficaz em mistura com um ou mais excipientes adequados.
Num quarto aspecto, esta invenção é dirigida a processos para a preparação de compostos de Fórmula (I). É também revelado um método de tratamento de um paciente que esteja a ser submetido a uma terapia em que a terapia provoca uma resposta imune, de preferência uma resposta imune nefasta, no paciente que compreende a administração ao paciente de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. De preferência, a resposta imune é mediada por moléculas de MHC classe II. 0 composto desta invenção pode ser administrado antes de, simultaneamente ou após a terapia. De preferência, a terapia envolve o tratamento com um agente biológico. De preferência, a terapia envolve tratamento com uma molécula pequena.
De preferência, o agente biológico é uma proteína, de preferência um anticorpo, com maior preferência um anticorpo monoclonal. Com maior preferência, o agente biológico é 5 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Remicade®, Refacto®, Referon-A®, Factor VIII, Factor VII,
Betaseron , Epogen , Enbrel , Interferão beta, Botox ,
Fabrazyme , Elspar , Cerezyme , Myobloc , Aldurazyme , Verluma , ^
Interferão alfa, Humira , Aranesp , Zevalin ou 0KT3.
De preferência, o tratamento envolve a utilização de heparina, heparina de baixo peso molecular, procainamida ou hidralazina. É também revelado um método de tratamento de uma resposta imune num animal que é provocada pela administração de um agente biológico ao animal, método esse que compreende a administração ao animal necessitado desse tratamento de uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável. É ainda revelado um método de condução de um ensaio clinico para um agente biológico que compreende a administração a um indivíduo participante no ensaio clinico de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável com o agente biológico. É também revelado um método para o tratamento profilático de um paciente submetido a um tratamento com um agente biológico com um composto de Fórmula (I) ou com um seu sal farmaceuticamente aceitável para tratar a resposta imune provocada pelo agente biológico no paciente. É ainda revelado um método para determinar a perda na eficácia de um agente biológico num animal devido à resposta imune provocada pelo agente biológico, que compreende a administração do agente biológico ao animal na presença e ausência de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável e um método para o melhoramento da eficácia de um agente biológico num animal que compreende a administração do agente biológico ao animal com um composto de Fórmula (I) ou com um seu sal farmaceuticamente aceitável.
Num décimo primeiro aspecto, esta invenção é dirigida à utilização de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de um medicamento. 6 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
De preferência, ο medicamento destina-se a utilização no tratamento de uma doença mediada por Catepsina S. É revelada a utilização de um composto de Fórmula (I) ou de um seu sal farmaceuticamente aceitável para a produção de um medicamento para terapia de combinação com um agente biológico, em que o composto desta invenção trata a resposta imune provocada pelo agente biológico. De preferência, o(s) composto(s) da invenção é administrado antes da administração do agente biológico. De preferência, o(s) composto(s) da invenção é administrado concomitantemente com o agente biológico. De preferência, o(s) composto(s) da invenção é administrado após a administração do agente biológico.
Descrição Detalhada da Invenção
Definições:
Salvo especificação em contrário, os termos que se seguem utilizados no fascículo e nas reivindicações são definidos para os fins deste Pedido e têm os significados que se seguem. "Aliciclico" significa uma porção caracterizada por arranjo dos átomos de carbono em estruturas de anel não aromático fechado, e.g., anéis cicloalquilo e heterocicloalquilo tal como aqui definidos. "Alquilo" representado por si próprio significa um radical alifático saturado linear ou ramificado que contém um a oito átomos de carbono, salvo indicação em contrário, e.g., alquilo inclui metilo, etilo, propilo, isopropilo, butilo, sec-butilo, isobutilo, terc-butilo e semelhantes. "Alquileno", salvo indicação em contrário, significa um radical divalente alifático saturado, linear ou ramificado que tem o número de um a seis átomos de carbono, e.g., metileno (-CH2-), etileno (-CH2CH2-) , trimetileno (-CH2CH2CH2-) , tetrametileno (-CH2CH2CH2CH2-) 2-met iltetramet ileno (-CH2CH (CH3) CH2CH2-) , pentametileno (-CH2CH2CH2CH2CH2-) e semelhantes. "Alquilsulfonilo" significa o radical -S02R em que R é 7 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ alquilo tal como definido aqui e.g., metilsulfonilo, etilsulfonilo e semelhantes. "Alquilsulfonilamino" significa o radical -NHS02R em que R é alquilo tal como definido aqui e.g., metilsulfonilamino, etilsulfonilamino e semelhantes. "Alcoxi" refere-se a um radical -OR em que R é um grupo alquilo tal como definido acima e.g., metoxi, etoxi e semelhantes. "Alcoxialquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono substituído com pelo menos um grupo alcoxi, de preferência um ou dois grupos alcoxi, tal como definido acima, e.g., 2-metoxi-etilo, 1-, 2-, ou 3-metoxipropilo, 2-etoxietilo e semelhantes. "Alcoxicarbonilo" refere-se a um radical -C(0)0R em que R é um grupo alquilo tal como definido acima e.g., metoxicarbonilo, etoxicarbonilo e semelhantes. "Aminoalquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituído com pelo menos um, de preferência um ou dois, -NRR' em que R é hidrogénio, alquilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo ou heterocicloalquilalquilo e R* é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilo, ou aminossulfonilo tal como definido aqui e.g., aminometilo, metilaminoetilo, dimetilaminoetilo, 1,3-diaminopropilo, acetilaminopropilo e semelhantes. "Acilo" refere-se a um radical -COR em que R é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ou heterocicloalquilo tal como definido aqui, e.g., formilo, acetilo, trifluoroacetilo, benzoílo, piperazin-l-ilcarbonilo e 8 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ semelhantes. Quando R é alquilo é referido neste pedido como alquilcarbonilo. "Acilalquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis carbonos substituído com pelo menos um, de preferência um ou dois, grupo(s) acilo tal como definidos aqui e.g., metilcarbonilmetilo, benzoíletilo, piperidin-l-ilcarbonilmetilo ou etilo e semelhantes. "Aminocarbonilo" significa o radical -CONRR' em que R e R' são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ou heterocicloalquilalquilo ou R e R' em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterocicloamino tal como definido aqui. "Aminosulfonilo" significa o radical -S02NRR' em que R e R' são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, ou heterocicloalquilalquilo ou R e R' em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterocicloamino tal como definido aqui. "Animal" inclui humanos, mamíferos não humanos (e.g., cães, gatos, coelhos, gado, cavalos, ovelhas, cabras, suínos, veados e semelhantes) e não mamíferos (e.g., pássaros e semelhantes). "Aromático" refere-se a uma porção em que os átomos constituintes formam um sistema de anel insaturado, todos os átomos no sistema de anel têm hidridização sp2 e o número total de electrões pi é igual a 4n+2. "Arilo" refere-se a um sistema de anel monocíclico ou bicíclico fundido contendo 6 a 10 átomos de carbono de anel em que cada anel é aromático e.g., fenilo ou naftilo. "Ariloxi" refere-se a um radical -O-R em que R é arilo tal como definido acima e.g., fenoxi, naftiloxi e semelhantes. 9 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ "Ariloxicarbonilo" refere-se a um radical -C(0)0R em que R é arilo tal como definido acima e.g., feniloxicarbonilo, naftiloxicarbonilo e semelhantes. "Aralquilo" refere-se a um radical -(alquileno)-R em que R é arilo tal como definido acima e.g., benzilo, fenetilo e semelhantes. "Aralquiloxi" refere-se a um radical -0-R em que R é aralquilo tal como definido acima e.g., benziloxi, fenetiloxi e semelhantes. "Aralquiloxicarbonilo" refere-se a um radical -C(0)0R em que R é aralquilo tal como definido acima e.g., benziloxicarbonilo, fenetiloxicarbonilo e semelhantes. "Agente biológico" significa um agente terapêutico originalmente derivado de organismos vivos para o tratamento ou gestão de uma doença. Exemplos incluem, mas não estão limitados a, proteínas (recombinantes e derivadas de plasma), anticorpos monoclonais ou policlonais, anticorpos humanizados ou de murino, toxinas, hormonas e semelhantes. Os agentes biológicos estão actualmente disponíveis para o tratamento de uma variedade de doenças tais como o cancro, a artrite reumatóide e a hemofilia. "Carboxi" refere-se ao radical -C(0)0H. "Cicloalquilo" refere-se a um anel monocíclico saturado monovalente que contém três a oito átomos de carbono no anel e.g., ciclopropilo, ciclobutilo, ciclopentilo, ciclo-hexilo e semelhantes. "Cicloalquilalquilo" refere-se a um radical -(alquileno)-R em que R é cicloalquilo tal como definido acima e.g., ciclopropilmetilo, ciclobutiletilo, ciclobutilmetilo e semelhantes. "Cicloalquiloxicarbonilo" refere-se a um radical -C(0)0R em que R é cicloalquilo tal como definido acima e.g., ciclopropiloxicarbonilo, ciclopentiloxicarbonilo e semelhantes. 10 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ "Cicloalquileno" refere-se a um anel monocíclico saturado divalente que contém três a oito átomos de carbono no anel. Por exemplo, a situação em que "R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono a que R1 e R2 estão liqados formam cicloalquileno" inclui, mas não está limitada, a seguinte:
e semelhantes. "Doença" inclui especificamente qualquer condição não saudável de um animal ou de parte do mesmo e inclui uma condição não saudável que pode ser causada por, ou incidente a, terapia médica ou veterinária aplicada a esse animal, i.e., os "efeitos secundários" dessa terapia. "Derivado" significa um agente semelhante que lhe pode ser rastreado. "Resposta imune prejudicial" significa uma resposta imune que impede o tratamento eficaz de um paciente ou causa doença num paciente. Como exemplo, o doseamento de um paciente com um anticorpo de murino quer como uma terapia quer como um agente de diagnóstico causa a produção de anticorpos humanos anti-rato que impedem ou interferem com tratamentos subsequentes. A incidência de formação de anticorpos versus monoclonais de murino puro pode exceder 70%. (ver Khazaeli, Μ. B. et al. J. Immunother. 1994, 15, pág. 42-52; Dillman R. O. et al. Câncer Biother. 1994, 9, pág. 17-28; e Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pág. 205-208) . Exemplos adicionais de agentes conhecidos que sofrem de respostas imunes prejudiciais são factores de coagulação do sangue tais como o factor VIII. Quando administrado a pacientes com hemofilia A, o factor VIII restaura a capacidade do sangue para coagular. Apesar do factor VIII ser uma proteína humana, elicita mesmo assim uma resposta imune dos hemofílicos uma vez que o factor VIII endógeno não está presente no seu sangue e assim surge como um antigénio estranho para o sistema imune. Aproximadamente 29-33% dos novos pacientes produzirão anticorpos que se ligam e neutralizam o factor VIII administrado terapeuticamente (ver Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pág. 273-276). Estes anticorpos neutralizantes requerem a administração de grandes 11 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ quantidades de factor VIII de modo a manter os parâmetros normais de coagulação do sangue; um regime de tratamento dispendioso para induzir tolerância imune (ver Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pág. 89-97) . Outro exemplo imunogénico é o dos vectores adenovirais. A terapia retroviral continua a ser experimental e tem uma utilidade limitada. Uma razão é que a aplicação de um vírus terapêutico gera uma resposta imune capaz de bloquear qualquer administração subsequente do mesmo ou de um vírus semelhante (ver Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pág. 2004-2015). Isto assegura que as terapias retrovirais devem ser baseadas na expressão transiente de uma proteína ou na incorporação directa da sequência virai no genoma hospedeiro. A investigação dirigida identificou múltiplos epitopos neutralizadores virais reconhecidos por anticorpos hospedeiros (ver Hanne, Gahery-Segard et al. J. of Virology 1998. 72, pág. 2388-2397) sugerindo que as modificações virais não serão suficientes para ultrapassar este obstáculo. Esta invenção possibilitará um processo por meio do qual uma terapia adenoviral terá utilidade para aplicação repetida. Outro exemplo de um agente imunogénico que elicita anticorpos neutralizantes é o agente cosmético bem conhecido Botox. A proteína toxina botulínica é purificada a partir da fermentação de Clostridium botulinum. Como agente terapêutico, é utilizada para desordens musculares tais como distonia cervical em adição à aplicação cosmética. Após exposição repetida, os pacientes geram anticorpos neutralizantes para a toxina resultando em eficácia reduzida (ver Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pág. 68-73 e Rollnik, J. D. et al. Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pág 2-4). Uma "resposta imune prejudicial" abrange também doenças causadas por agentes terapêuticos. Um exemplo especifico disto é a resposta imune a terapia com eritropoietina humana recombinante (EPO). A eritropoietina é utilizada para estimular o crescimento de eritrócitos e restaurar as contagens de eritrócitos em pacientes que tenham sido submetidos a quimioterapia ou diálise. Uma pequena percentagem de pacientes desenvolve anticorpos para a EPO e subsequentemente não respondem nem à EPO administrada terapeuticamente nem à sua própria EPO endógena (ver Casadevall, N. et al., NEJM. 2002, 346, pág. 469-475). Contraem uma desordem, aplasia eritrócitária pura, na qual a produção de eritrócitos é severamente diminuída (ver Gershon S. 12 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ Κ. et. al. NEJM. 2002, 346, pág. 1584-1586). Esta complicação da terapia com EPO é letal se não for tratada. Outro exemplo especifico é o anticorpo de murino, OKT3 (também conhecido como Orthoclone) um anticorpo monoclonal dirigido para o domínio CD-3 de células T activadas. Em ensaios clínicos 20-40% dos pacientes a quem foi administrado OKT3 produzem anticorpos contra a terapia. Estes anticorpos, além de neutralizarem a terapia, estimulam também uma resposta imune forte do hospedeiro. A reacção imune é suficientemente severa para pacientes com títulos elevados de anticorpos humanos anti-rato serem especificamente restringidos de tomar a droga (ver bula da embalagem de Orthoclone). Um exemplo final é uma terapêutica com anticorpos humanos. Humira é um anticorpo monoclonal dirigido contra o TNF e é utilizado para tratar pacientes com artrite reumatóide. Quando tomado sozinho -12% dos pacientes desenvolvem anticorpos neutralizantes. Adicionalmente, uma pequena percentagem de pacientes que recebem a droga contraem também uma condição do tipo lúpus sistémico eritematoso que é uma resposta imune mediada por IgG induzida pelo agente terapêutico (ver bula da embalagem de Humira).
Outro exemplo de "resposta imune prejudicial" é uma reacção do hospedeiro a drogas de moléculas pequenas. É sabido pelos peritos na técnica que certas estruturas químicas se conjugam com proteínas hospedeiras para estimular o reconhecimento imune (ver Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pág. 367-377 e Kimber I. et al. 2002, Toxlcologic Pathology 30, pág. 54-58.) Uma porção substancial destas reacções do hospedeiro são mediadas por IgG. As "respostas imunes prejudiciais específicas" que são mediadas por IgG incluem: anemia hemolítica, síndrome de Steven-Johnson e lúpus induzido por drogas. "Halo" refere-se a fluoro, cloro, bromo ou iodo. "Haloalquilo" refere-se a alquilo tal como definido acima substituído com um ou mais, por exemplo de um a treze, de preferência de um a sete átomos "halo" tal como esses termos são definidos neste Pedido. Haloalquilo inclui monohaloalquilo, dihaloalquilo, trihaloalquilo, perhaloalquilo e semelhantes e.g., clorometilo, diclorometilo, difluorometilo, 13 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, perfluoroetilo, 2,2,2-trifluoro-1,1-dicloroetilo e semelhantes. "Haloalquileno" significa radical alquileno tal como definido acima em que um a quatro, de preferência um ou dois átomos de hidrogénio na cadeia alquileno foi(foram) substituídos por átomo(s) de flúor. "Haloalcoxi" refere-se a um radical -0R em que R é um grupo haloalquilo tal como definido acima e.g., trifluorometoxi, 2,2,2-trifluoroetoxi, difluorometoxi e semelhantes. "Heteroarilo" como um grupo ou parte de um grupo denota uma porção monocíclica ou bicíclica aromática de 5 a 10 átomos de anel em que um ou mais, de preferência um, dois ou três dos átomos de anel é(são) seleccionados de entre azoto, oxigénio ou enxofre, sendo os átomos remanescentes do anel átomos de carbono. Anéis heteroarilo representativos incluem, mas não estão limitados a, pirrolilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotiofenilo, benzimidazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, pirazolilo e semelhantes. "Heteroariloxi" refere-se a um radical -O-R em que R é heteroarilo tal como definido acima e.g., furaniloxi, piridiniloxi, indoliloxi e semelhantes. "Heteroariloxicarbonilo" refere-se a um radical -C(0)0-R em que R é heteroarilo tal como definido acima e.g., piridiniloxicarbonilo, pirimidiniloxicarbonilo e semelhantes. "Heteroaralquilo" refere-se a um radical -(alquileno)-R em que R é heteroarilo tal como definido acima e.g., piridinilmetilo, 1- ou 2-furaniletilo, imidazolilmetilo e semelhantes. "Heteroaralquiloxi" refere-se a um radical -O-R em que R é heteroaralquilo tal como definido acima e.g., piridinilmetiloxi, furaniletiloxi e semelhantes. 14 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ "Heteroaralquiloxicarbonilo" refere-se a um radical -C(0)0-R em que R é heteroaralquilo tal como definido acima e.g., piridinilmetiloxicarbonilo, pirimidinilmetiloxicarbonilo e semelhantes. "Heterocicloalquilo" refere-se a um radical mono ou bicíclico saturado ou parcialmente insaturado de 4, 5 ou 6 átomos de carbono de anel em que um ou mais, de preferência um, dois ou três dos átomos de carbono do anel são substituídos por um heteroátomo seleccionado de entre -N=, -N-, -0-, -S-, -S0-, ou —S(0)2— e ainda em que um ou dois átomos de carbono do anel são opcionalmente substituídos por um grupo ceto (-C0-). 0 anel heterocicloalquilo está fundido opcionalmente com um anel cicloalquilo, arilo ou heteroarilo tal como definido aqui. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, imidazolidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, tiomorfolino-1-óxido, tiomorfolino-1,1-dióxido, tetra-hidrofuranilo, tetra-hidropiranilo, tetrahirotiopiranilo, 1-oxo-tetra-hidrotiopiranilo, 1,1-dioxotetratiopiranilo, indolinilo, piperazinilo, piperidilo, pirrolidinilo, pirrolinilo, quinuclidinilo, 3,4-di-hidroisoquinolinilo, di-hidroindolilo e semelhantes.
Quando o grupo heterocicloalquilo contém pelo menos um átomo de azoto no anel é referido aqui como "heterocicloamino" e é um sub-conjunto do grupo heterocicloalquilo tal como definido acima. "Heterociclilalquileno" refere-se a um grupo heterociclilo divalente, tal como definido neste Pedido, e.g., a situação em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual ambos R3 e R4 estão ligados formam heterociclilalquileno" inclui, mas não está limitado, aos R cbN, em que R é um substituinte definido no sumário da Invenção. "Heterocicloalquilalquilo" refere-se a um radical 15 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ -(alquileno)-R em que R é heterocicloalquilo tal como definido acima e.g., pirrolidinilmetilo, tetra-hidrofuraniletilo, piridinilmetilpiperidinilmetilo e semelhantes. "Heterocicloalquiloxicarbonilo" refere-se a um radical -C(0)0R em que R é heterocicloalquilo tal como definido acima e.g., piridiniloxicarbonilo, pirimidiniloxicarbonilo e semelhantes. "Hidroxi" significa o radical -OH. Salvo indicação em contrário, os compostos da invenção que contêm radicais hidroxi incluem os seus derivados protegidos. Os grupos protectores adequados para porções hidroxi incluem benzilo e semelhantes. "Hidroxialquilo" significa um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono substituído com um ou dois grupos hidroxi, desde que se dois grupos hidroxi estiverem presentes não estejam no mesmo átomo de carbono. Exemplos representativos incluem, mas não estão limitados a, hidroximetilo, 2-hidroxietilo, 2-hidroxi-propilo, 3-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-metilpropilo, 2-hidroxibutilo, 3-hidroxibutilo, 4-hidroxibutilo, 2,3-di-hidroxipropilo, 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo, 2,3-di-hidroxibutilo, 3,4-di-hidroxibutilo e 2-(hidroximetil)-3-hidroxipropilo, de preferência 2-hidroxietilo, 2,3-di-hidroxipropilo e 1-(hidroximetil)-2-hidroxietilo. "Isómeros" significa compostos de Fórmula (I) que têm fórmulas moleculares idênticas mas que diferem na natureza ou sequência de ligação dos seus átomos ou na disposição dos seus átomos no espaço. Os isómeros que diferem na disposição dos seus átomos no espaço são denominados "estereoisómeros". Os Os estereoisómeros que não são a imagem no espelho um do outro são designados "diastereómeros" e os estereoisómeros que são imagens no espelho não sobreponíveis são designados "enantiómeros" ou por vezes "isómeros ópticos". Um átomo de carbono ligado a quatro substituintes não idênticos é denominado "centro quiral". Um composto com um centro quiral que tem duas formas enantioméricas de quiralidade oposta é denominado como "mistura racémica". Um composto que tem mais do que um centro quiral tem 2^-1 pares enantioméricos, em que n é o 16 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ número de centros quirais. Os compostos com mais do que um centro quiral podem existir quer como um diastereómero individual ou como uma mistura de diastereómeros, denominada como "mistura diastereomérica". Quando um centro quiral está presente um estereoisómero pode ser caracterizado pela confiquração absoluta desse centro quiral. A configuração absoluta refere-se à disposição no espaço dos substituintes ligados ao centro quiral. Os enantiómeros são caracterizados pela configuração absoluta dos seus centros quirais e descritos pelas regras de sequenciação R- e S- de Cahn, Ingold e Prelog.
As convenções para a nomenclatura estereoquímica, métodos para a determinação da estereoquímica e separação de estereoisómeros são bem conhecidos na técnica (e.g., ver "Advanced Organic Chemistry", 4a edição, March, Jerry, John Wiley & Sons, Nova Iorque, 1992) . É entendido que os nomes e ilustração utilizados neste Pedido para descrever compostos de Fórmula (I) pretendem abranger todos os isómeros possíveis. "Opcional" ou "opcionalmente" ou "pode estar" significa que o evento ou circunstância descrito subsequentemente pode ocorrer ou não e que a descrição inclui situações em que o evento ou circunstância ocorre e situações em que não ocorre. Por exemplo, a frase "em que o anel aromático em Ra está substituído opcionalmente com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo" significa que o anel aromático pode estar ou não substituído com alquilo de modo a cair dentro do âmbito da invenção. A presente invenção inclui também derivados N-óxido de um composto de Fórmula (I). Um derivado iV-óxido significa um composto de Fórmula (I) em que um átomo de azoto está num estado oxidado (i.e., N—>0) e.g., piridina A-óxido e que possui a actividade farmacológica desejada. "Patologia" de uma doença significa a natureza essencial, causas e desenvolvimento da doença, assim como as mudanças estruturais e funcionais que resultam dos processos de doença. "Farmaceuticamente aceitável" significa que é útil na preparação de uma composição farmacêutica que é geralmente segura, não tóxica e que não é nem biologicamente nem de outra forma indesejável e inclui o ser aceitável para utilização 17 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ veterinária assim como utilização farmacêutica humana. "Sais farmaceuticamente aceitáveis" significa sais de compostos de Fórmula (I) que são farmaceuticamente aceitáveis, tal como definido acima, e que possuem a actividade farmacológica desejada. Esses sais incluem sais de adição de ácido formados com ácidos inorgânicos tais como ácido clorídrico, ácido bromídrico, ácido sulfúrico, ácido nítrico, ácido fosfórico e semelhantes; ou com ácidos orgânicos tais como ácido acético, ácido propiónico, ácido hexanóico, ácido heptanóico, ácido ciclopentanopropiónico, ácido glicólico, ácido pirúvico, ácido láctico, ácido malónico, ácido succínico, ácido málico, ácido maleico, ácido fumárico, ácido tartárico, ácido cítrico, ácido benzóico, ácido 0- (4-hidroxibenzoíl)benzóico, ácido cinâmico, ácido mandélico, ácido metilsulfónico, ácido etanossulfónico, ácido 1,2-etanodissulfónico, ácido 2-hidroxi-etanossulfónico, ácido benzenossulfónico, ácido p-clorobenzenossulfónico, ácido 2- naftalenossulfónico, ácido p-toluenossulfónico, ácido canforsulfónico, ácido 4-metilbiciclo[2.2.2]oct-2-eno- 1- carboxílico, ácido gluco-heptónico, ácido 4,4'-metilenobis(3-hidroxi-2-eno-l-carboxílico) , ácido 3- fenilpropiónico, ácido trimetilacético, ácido butilacético terciário, ácido laurilsulfúrico, ácido glucónico, ácido glutâmico, ácido hidroxinaftóico, ácido salicilico, ácido esteárico, ácido mucónico e semelhantes.
Os sais farmaceuticamente aceitáveis também incluem sais de adição de base que podem ser formados quando protões ácidos presentes são capazes de reagir com bases inorgânicas ou orgânicas. As bases inorgânicas aceitáveis incluem hidróxido de sódio, carbonato de sódio, hidróxido de potássio, hidróxido de alumínio e hidróxido de cálcio. As bases orgânicas aceitáveis incluem etanolamina, dietanolamina, trietanolamina, trometamina, IV-metilglucamina e semelhantes. São também descritas pró-drogas de um composto de Fórmula (I). Pró-droga significa um composto que é convertível in vivo por meios metabólicos (e.g. por hidrólise) num composto de Fórmula (I). Por exemplo, um éster de um composto de Fórmula (I) contendo um grupo hidroxi pode ser convertível por hidrólise in vivo na molécula parente. Em alternativa, um éster 18 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ de um composto de Fórmula (I) contendo um grupo carboxi pode ser convertível por hidrólise in vivo na molécula parente. Ésteres adequados de compostos de Fórmula (I) contendo um grupo hidroxi, são por exemplo acetatos, citratos, lactatos, tartratos, malonatos, oxalatos, salicilatos, propionatos, succinatos, fumaratos, maleatos, metileno-bis- Pb -hidroxinaftoatos, gentisatos, isetionatos, di-p-toluoiltartratos, metilsulfonatos, etanossulfonatos, benzenossulfonatos, p-toluenossulfonatos, ciclo-hexilsulfamatos e quinatos. Ésteres adequados de compostos de Fórmula (I) contendo um grupo carboxi são por exemplo os descritos por Leinweber, F.J. Drug Metab. Res., 1987, 18, página 379. Uma classe especialmente útil de ésteres de compostos de Fórmula (I) contendo um grupo hidroxi pode ser formada a partir de porções ácido seleccionadas de entre as descritas por Bundgaard et al., J. Med. Chem., 1989, 32, pág. 2503-2507, e incluem (aminometil)benzoatos substituídos, por exemplo, dialquilaminometilbenzoatos em que os dois grupos alquilo podem estar ligados um ao outro e/ou interrompidos por um átomo de oxigénio ou por um átomo de azoto opcionalmente substituído, e.g. um átomo de azoto alquilado, mais especialmente (morfolino-metil)benzoatos, e.g. 3- ou 4-(morfolinometil)-benzoatos, e (4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos, e.g. 3- ou 4-(4-alquilpiperazin-l-il)benzoatos. "Derivados protegidos" significa derivados de compostos de Fórmula (I) em que um sítio ou sítios reactivos estão bloqueados com grupos protectores. Os derivados protegidos de compostos de Fórmula (I) são úteis na preparação de compostos de Fórmula (I) ou por si próprios podem ser inibidores activos de catepsina S. Uma lista detalhada de grupos protectores adequados pode ser encontrada em T.W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999. "Quantidade terapeuticamente eficaz" significa a quantidade que quando administrada a um animal para tratamento de uma doença é suficiente para efectuar esse tratamento para a doença. "Tratamento" ou "tratar" significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui: (1) prevenir que a doença ocorra num animal que possa estar 19 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ predisposto à doença mas que ainda não experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença, (2) inibir a doença num animal que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (i.e., parando o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia), ou (3) melhorar a doença num animal que experimenta ou exibe a patologia ou sintomatologia da doença (i.e., reverter a patologia e/ou sintomatologia). "Tratamento" ou "tratar" com respeito à terapia de combinação i.e., utilização com um agente biológico significa qualquer administração de um composto da presente invenção e inclui: (1) prevenir a ocorrência de resposta imune num animal que possa estar predisposto a resposta imune mas que não experimente ou exiba ainda a patologia ou sintomatologia da resposta imune, (2) inibir a resposta imune num animal que experimente ou exiba a patologia ou sintomatologia da resposta imune (i.e., parando o desenvolvimento adicional da patologia e/ou sintomatologia) , ou (3) melhorar a resposta imune num animal que experimente ou exiba a patologia ou sintomatologia da resposta imune (i.e., reduzindo em grau de severidade ou extensão ou duração as manifestações explicitas da resposta imune ou revertendo a patologia e/ou sintomatologia e.g., ligação e apresentação reduzida de péptidos antigénicos por moléculas MHC classe II, activação reduzida de células T e células B, respostas humorais e mediadas por células reduzidas e, conforme apropriado para a resposta imune particular, inflamação, congestão, dor, necrose reduzidas, perda reduzida na eficácia de um agente biológico e semelhantes). A expressão "em que o anel aromático ou aliciclico em R5 está substituído opcionalmente com um, dois ou três Ra seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ou halo; ou substituído 20 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ opcionalmente com um ou dois Rb seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, ou alcoxicarbonilo e um Rc seleccionado de entre hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, .............", na definição de R5 no composto de Fórmula (I) significa que todos os anéis aromáticos e aliciclicos no âmbito de R5 ligados quer directa quer indirectamente (e.g., R5 é cicloalquilalquilo, -alquileno-X-R9 em que X é como definido no Sumário da Invenção e R9 é ari, aralquilo, etc, ..) estão substituídos opcionalmente com Ra, ou Rb e Rc, ou Rc sozinho.
Concretizações Preferidas I. Certos compostos de Fórmula (I) compreendidos no âmbito mais vasto estabelecido no Sumário da Invenção, são preferidos. Por exemplo: (A) Um grupo preferido de compostos é um em que: R1 é hidrogénio ou metilo, de preferência hidrogénio; R2 é ciclopropilo, 1-feniletilo [-CH (0δΗ5) CH3] , ou 1H-pirazol-5-ilo; de preferência ciclopropilo. (1) Dentro do grupo preferido acima (A) e do grupo mais preferido ai contido, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R1 é hidrogénio e R2 é alquilo, de preferência metilo, etilo, propilo ou butilo, com maior preferência R2 é etilo ou propilo. (2) Dentro do grupo preferido acima (A) e do grupo mais preferido aí contido, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R1 é alquilo, de preferência metilo ou etilo e R2 é alquilo, de preferência metilo, etilo, propilo ou butilo, com maior preferência R2 é metilo. De preferência, R1 e R2 são metilo. 1
Dentro do grupo preferido acima (A) e do grupo mais preferido aí contido, um grupo mais preferido de compostos é 2 aquele em que R1 e R2 em conjunto com o átomo de carbono ao 21 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ qual estão ligados formam cicloalquileno, de preferência ciclopropileno, ciclopentileno, ou ciclo-hexileno, com maior preferência ciclopropileno. (4) Dentro do grupo preferido acima (A) e do grupo mais preferido ai contido, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam piperidin-4-ilo substituído no átomo de azoto com etilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou ciclopropilo, tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidrotiopiran-4-ilo, ou 1,1-dioxotetra-hidrotiopiran-4-ilo. (i) Dentro dos grupos preferidos acima (A) e A(1-4) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, 1,1,2, 2,2-pentafluoroetilo, 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropilo e R7 e R8 são hidrogénio. (ii) Dentro dos grupos preferidos acima (A) e A(l-4) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, R7 é haloalquilo, de preferência trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo e R8 é hidrogénio. (iii) Dentro dos grupos preferidos acima (A) e A(l-4) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, R7 é alquilo, de preferência metilo, etilo ou propilo e R8 é hidrogénio. (iv) Dentro dos grupos preferidos acima (A) e A(l-4) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, R7 é haloalquilo, de preferência trifluorometilo ou 2,2,2-trifluoroetilo e R8 é arilo opcionalmente substituído com um, 22 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ dois ou três Re. De preferência R8 é fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, ou 3,5-difluorofenilo. Com maior preferência, R6 e R7 são trif luorometilo e R8 é fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- ou 3,5-difluorofenilo. (iv) Dentro dos grupos preferidos acima (A) e A(l-4) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2,3-pentafluoroetilo, R7 é alquilo, de preferência metilo ou etilo e R8 é arilo substituído opcionalmente com um, dois ou três Re. De preferência R8 é fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, ou 3,5-difluorofenilo. Com maior preferência, R6 é trifluorometilo e R7 é metilo e R8 é fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- ou 3,5-difluorofenilo. (v) Dentro dos grupos preferidos acima (A) e A(l-4) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência trifluorometilo, difluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1.1.2.2.2- pentafluoroetilo, R7 é hidrogénio e R8 é arilo opcionalmente substituído com um, dois ou três Re. De preferência R8 é fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- ou 3,5-difluorofenilo. Com maior preferência, R6 é trifluorometilo e R8 é fenilo, 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, ou 3,5-difluorofenilo, de preferência 2,4-difluorofenilo. (vi) Dentro dos grupos preferidos acima (A) e A(l-4) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1.1.2.2.2- pentafluoroetilo, R7 é haloalquilo, de preferência trifluorometilo ou 2,2,2-trifluoroetilo, e R8 é heteroarilo opcionalmente substituído com um, dois ou três Re. De preferência R8 é indol-5-ilo, benzoxazol-5-ilo, tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, imidazol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimdin-4-ilo, piridazin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, [ 1.2.3]tiadiazol-4-ilo, imidazol-4-ilo, 23 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ pirazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-il opcionalmente substituídos com um ou dois metilo. (vii) Dentro dos grupos preferidos acima (A) e A(1-4) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência triflurometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, R7 é alquilo, de preferência, metilo ou etilo, e R8 é heteroarilo opcionalmente substituído com um, dois ou três Re. De preferência R8 é indol-5-ilo, benzoxazol-5-ilo, tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, piridina-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, imidazol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimdin-4-ilo, piridazin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, [1.2.3]tiadiazol-4-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-il opcionalmente substituídos com um ou dois metilo. (viii) Dentro dos grupos preferidos acima (A) e A(l-4) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo mais preferido de compostos é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência triflurometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo, R7 é hidrogénio e R8 é heteroarilo opcionalmente substituído com um, dois ou três Re. De preferência R8 é indol-5-ilo, benzoxazol-5-ilo, tiofen-3-ilo, tiofen-2-ilo, furan-2-ilo, piridin-4-ilo, piridin-3-ilo, piridin-2-ilo, imidazol-5-ilo, pirimidin-2-ilo, pirazin-2-ilo, pirimidin-5-ilo, pirimdin-4-ilo, piridazin-4-ilo, isoxazol-4-ilo, imidazol-2-ilo, [ 1.2.3]tiadiazol-4-ilo, imidazol-4-ilo, pirazol-4-ilo, tiazol-2-ilo, pirazol-4-ilo, pirrol-2-ilo, pirrol-3-ilo, tiazol-4-ilo, tiazol-5-ilo opcionalmente substituídos com um ou dois metilo. (a) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo ainda mais preferido de compostos é aquele em que R5 é cicloalquilalquilo opcionalmente substituído com um, dois ou três Ra seleccionados independentemente de entre alquilo ou halo ou um Rc seleccionado de entre aralquilo ou heteroaralquilo, de preferência 1-metilciclopentilmetilo, 1-metilciclo-hexilmetilo, 1-metilciclobutilmetilo, l-metil-3,3- 24 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ difluorociclobutilmetilo, l-metil-4,4-difluorociclo-hexilmetilo, 1-benzil-ciclopropilmetilo, l-tiazol-2-ilmetilciclopropilmetilo, ou l-metil-3,3-difluorociclopentilmetilo. (b) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(l-viii) e A(i-4)(i-viii) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo ainda mais preferido de compostos é aquele em que R5 é alquilo, de preferência 2,2-dimetilpropilo, 3,3-dimetilpentilo, 2,2,3,3-tetrametilbutilo. (c) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(l-viii) e A(i-4)(i-viii) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo ainda mais preferido de compostos é aquele em que R5 é haloalquilo, de preferência 2,2-dicloroetilo, 3,3,3-trifluoropropilo, 2,2-trifluorometiletilo, ou 2,2,2-trifluoroetilo. (e) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo ainda mais preferido de compostos é aquele em que R5 é aralquilo opcionalmente substituído com um, dois ou três Ra seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, ou alcoxicarbonil e um Rc seleccionado de entre hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, heterocicloalquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aminocarbonilo, aminossulf onilo, ou -SO2R11 (em que R11 é alquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo); e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc está substituído opcionalmente com um, dois ou três Rd seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ou halo. De preferência, R5 é benzilo, 4-metoxibenzilo, 3,4-diclorobenzilo, 2-clorobenzilo, 4-etoxibenzilo, bifen-4-ilmetilo, naft-1- 25 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ ilmetilo, naft-2-ilmetilo, 4-clorobenzilo, 3-clorobenzilo, 4-fluorobenzilo, 2-fenetilo, 4-hidroxibenzilo, 2 —(4 — hidroxifenil)etilo, 2,6-difluorobenzilo, bifenil-3-ilmetilo, 3-fenilpropilo, ou 2,2-dimetil-3-fenilpropilo. De preferência, R5 é 2-clorobenzilo, 3-clorobenzilo, ou 4-fluorobenzilo. (g) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(i-viii) e A(1-4)(i-viii) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo ainda mais preferido de compostos é aquele em que R5 é - (alquileno)-S (0) 2-R9 em que R9 é alquilo, de preferência R5 é metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, propil-l-sulfonilmetilo, 2-metilpropilsulfonilmetilo, 2-metil-sulfoniletilo, ou 2-etilsulfoniletilo. (h) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(i-viii) e A(1-4)(i-viii) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo ainda mais preferido de compostos é aquele em que R5 é -(alquileno)-S (0)2-R9 em que R9 é arilo ou aralquilo opcionalmente substituído com um, dois ou três Ra independentemente seleccionados de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, ou alcoxicarbonilo e um Rc seleccionado de entre hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxi-carbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aminocarbonilo, aminossulf onilo, ou -S02R1:L (em que R11 é alquilo, arilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo); e ainda em que o anel aromático ou aliciclico em Rc está opcionalmente substituído com um, dois ou três Rd seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ou halo. De preferência R5 é 2- difluorometoxifenil-metanossulfonilmetilo, 2-fenil-sulfoniletilo, 4-fluorofenilmetanossulfonilmetilo, 4-amino-carbonilfenilmetanossulfonilmetilo, 4-piperazin-l-ilfenilmetanossulf onilmetilo, 2-fluorofenilmetanossulfonilmetilo, 3- fluorofenilmetanossulfonilmetilo, 2,4,6-trifluorofenilmetanossulf onilmetilo, 2-, 3-, ou 4-trifluorometil- 26 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ fenilmetanossulfonilmetilo, fenilmetanossulfonilmetilo, 2-(2-, 3- , ou 4-trifluorometilfenil)sulfoniletilo, ou 2-(2-, 3-, ou 4- fluorofenil)sulfoniletilo. (i) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii), e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo ainda mais preferido de compostos é aquele em que R5 é - (alquileno)-S (0) 2-R9 em que R9 é heteroarilo ou heteroaralquilo opcionalmente substituído com um, dois ou três Ra seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano, ou halo; ou opcionalmente substituído com um ou dois Rb seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi, ou alcoxicarbonilo e um Rc seleccionado de entre hidroxialquilo, alcoxialquilo, aminoalquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, hetero- aralquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, aminocarbonilo, aminossulfonilo, ou -SO2R11 (em que R11 é alquilo, arilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo) ; e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc está opcionalmente substituído com um, dois ou três Rd seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ou halo. De preferência R5 é piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, piridin-3-il- metanossulfonilmetilo, piridin-4-ilmetanossulfonilmetilo, 3-difluorornetoxipiridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 2-difluoro-metoxipiridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 4-difluoro- metoxipiridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 3-difluorornetoxipiridin- 4-ilmet anos sulf onilmetilo, pirimidin-2-il met anos sulf onilmetilo, pirimidin-5-ilmetanossulfonilmetilo, 3-trifluorometilpiridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-trifluoro-metilpiridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, 2-fluorofuran-5-ilmetano- sulfonilmetilo, 2-metiltiazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, furan-2-ilmetanossulfonilmetilo, 2-piridin-2-iletanossulfonilmetilo, 2-piridin-3-iletanossulfonilmetilo, 2-piridin-4-il- etanossulfonilmetilo, 2-piridin-3-ilsulfoniletilo, 2-piridin-4-ilsulfoniletilo, 3-piridin-3-ilsulfonilpropilo, 1,3,5-triazin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilmetano- 27 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ sulfonilmetilo, oxazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, tiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, ou tiazol-2-ilmetanossulfonilmetilo. (k) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l—4)(i-viii), e dos grupos mais preferidos contidos nestes, um grupo ainda mais preferido de compostos é aquele em que R5 é - (alquileno)-S (0) 2-R9 em que R9 é cicloalquilalquilo, de preferência R5 é ciclopropilmetilsulfonilmetilo. (l) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(i- viii) e A(l-4)(i-viii), e dos grupos mais preferidos contidos nestes, R5 é etilsulfonilmetilo, 2-metilsulfoniletilo, 2-metilpropilsulfonilmetilo, benzenossulfonilmetilo, 2-fenilsulfoniletilo, naft-2-ilmetanossulfonilmetilo, bifeni1-2-ilmetanossulfonilmetilo, bifeni1-4-ilmetano- sulfonilmetilo, fenilmetanossulfonilmetilo, 2-fenilmetano-sulfoniletilo, 4-terc-butilfenilmetanossulfonilmetilo, 2-fluoro-fenilmetanossulfonilmetilo, 3-fluorofenil- metanossulfonilmetilo, 4-fluorofenilmetanossulfonilmetilo, 2-clorofenilmetanossulfonilmetilo, 3-clorofenilmetano- sulfonilmetilo, 4-clorofenilmetanossulfonilmetilo, 2- metoxifenilmetanossulfonilmetilo, 4-metoxifenilmetano- sulfonilmetilo, 2-trifluorometoxifenilmetanossulfonilmetilo, 3- trifluorometoxifenilmetanossulfonilmetilo, 4-trifluorometoxi- fenilmetanossulfonilmetilo, 2-trifluorometilfenilmetano- sulfonilmetilo, 3-trifluorometilfenilmetanossulfonilmetilo, 4- trifluorometilfenilmetanossulfonilmetilo, 2-cianofenil- metanossulfonilmetilo, 3-cianofenilmetanossulfonilmetilo, 2-bromofenilmetanossulfonilmetilo, 2-metilfenil- metanossulfonilmetilo, 3-metilfenilmetanossulfonilmetilo, 4-metilfenilmetanossulfonilmetilo, 2-(4-trifluorometoxi- benzenossulfonil)etilo, 2- (3-trifluorometoxibenzenossulfonil) -etilo, 2-(2-trifluorometoxibenzenossulfonil)etilo, 2-difluoro-metoxifenilmetanossulfonilmetilo, 3-difluorometoxifenilmetanossulf onilmetilo, 4-difluorometoxifenil- metanossulfonilmetilo, 2-(4-difluorometoxibenzenossulfonil)-etilo, 2-(2-difluorometoxibenzenossulfonil)etilo, 2-(3-difluorometoxibenzenossulfonil)etilo, 3-cloro-2-fluoro-fenilmetanossulfonilmetilo, 3,5-dimetilfenil- metanossulfonilmetilo, 3,5-bis-trifluorometilfenil- metanossulfonilmetilo, 2,5-difluorofenilmetanossulfonilmetilo, 2,6-difluorofenilmetanossulfonilmetilo, 2,3-difluoro- fenilmetanossulfonilmetilo, 3,4-difluorofenil- 28 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ metanossulfonilmetilo, 2,4-difluorofenilmetanossulfonilmetilo, 2,5-diclorofenilmetanossulfonilmetilo, 3,4-diclorofenilmetanossulf onilmetilo, 2,β-diclorofenilmetanossulfonilmetilo, 4-fluoro-2-2-fluoro-6-2-fluoro-3-2-fluoro-4-2-fluoro-5-4-fluoro-3-2-cloro-5-2,4,6-trifluoro-2,4,5-trifluorofenil-2,3,4-trifluorofenil-metano- 2-fluoro-3-metilfenilmetanossulfonilmetilo, trifluorometoxifenilmetanossulfonilmetilo, trifluorometil-fenilmetanossulfonilmetilo, trifluorometilfenilmetanossulfonilmetilo, trifluorometilfenilmetanossulfonilmetilo, trifluorometilfenilmetanossulfonilmetilo, trifluorometilfenilmetanossulfonilmetilo, trifluorometilfenilmetanossulfonilmetilo, fenilmetanossulfonilmetilo, metanossulfonilmetilo, sulfonilmetilo, 2,3,5-trifluorofenilmetanossulfonilmetilo, 2,5,6-trifluorofenilmetanossulfonilmetilo, 3,4,5-trimetoxi-fenilmetanossulfonilmetilo, piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, piridin-4-ilmet anos sulf onilmetilo, 2-(piridin-2-ilsulfonil)etilo, 2-(piridin-4-ilsulfonil)etilo, oxipiridin-2-ilmetano-sulfonilmetilo, ciclo-hexilmetanossulfanilmetilo, ciclo-hexilmetanossulfonilmetilo, ciclopropilmetanossulfonilmetilo, tiofeno-2-sulfonilmetilo, 5-clorotien-2-ilmetano-sulfonilmetilo, ou 3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetano-sulfonilmetilo. (m) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(i-viii) e A(l-4)(i-viii) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, R5 é l-etoxicarbonilpiperidin-4-ilmetilo, 1- metilpiperidin-4-ilmetilo, 2-tetra-hidropiran-4-iletilo, pirrolidin-l-ilmetilo, piperidin-l-ilmetilo, morfolin-4-ilmetilo, 2-morfolin-4-iletilo, tiomorfolin-4-ilmetilo, 1-oxo-tiomorfolin-4-ilmetilo, 1,1-dioxotiomorfolin-4-ilmetilo, tetra-hidrotiopiran-4-ilmetilo, l-oxotetra-hidrotiopiran-4-ilmetilo, 1, l-dioxotetra-hidrotiopiran-4-ilmetilo, l-metilpiperazin-4-ilmetilo, benziloximetilo, etoximetilo, isopropiloximetilo, 2-piperidin-l-il-etilo, 2-pirrolidin-l-iletilo, terc-butiloximetilo, imidazol-4-ilmetilo, indol-3-ilmetilo, indol-2-ilmetilo, l-benzil-imidazol-4-ilmetilo, 4-etil-4-metilpiperidin-l-ilmetilo, indol-l-ilmetilo, 1-metil-piperidin- 2- ilmetilo, 2,2,-difluoro-3-tien-2-ilmetilo, ou piridin-4-ilmetilo. 29 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ (η) Dentro dos grupos preferidos acima (A), A(l-4), A(i-viii) e A(1-4)(i-viii) e dos grupos mais preferidos contidos nestes, R5 é 3,5-dimetilisoxazol-4-ilmetanossulfonilmetilo; 2-CF3metilfenilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 2-F-furan-5-ilmetanossulfonilmetilo, 2-metiltiazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, tetra-hidropiran-4- ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, 1, l-dioxo-^6-hexahidrotiopiran-4- ilmetanossulfonilmetilo, difluoro-(4-fluorofenil)metanossulfonilmetilo, (pirazin-2-il)metanossulfonilmetilo, l-etilpiperidin-4-2-oxo-tetra-hidropirimidin-4-l-etil-2-oxopiperidin-4-l-acetilpiperidin-4-l-etoxicarbonilpiperidin-4-l-metilsulfonilpiperidin-4-l-ciclopropilpiperidin-4-l-acetilazetidin-3-l-etoxicarbonilazetidin-3-l-metilsulfonilazetidin-3-l-etilazetidin-3-1-ciclopropilazetidin-3-furan-2-ilmetanossulfonilmetilo, difluoro-difluoro(2-difluorometoxifenil)-metanossulfonilmetilo, 1-acetilpiperidin-4-ilsulfonilmetilo, 1-etoxicarbonilpiperidin-4-ilsulfonilmetilo, l-ciclopropilpiperidin-4-ilsulfonilmetilo, 2-(piridin-2-il)etanossulfonilmetilo, 2-(piridin-3-il)etanossulfonilmetilo, 2- (piridin-4-il)etanossulfonilmetilo, 3- (piridin-2-il)propanossulfonilmetilo, 2,6-difluoro-fenilmetanossulfonilo, [1.3.5]triazin-2-ilmetano-sulfonilmetilo, [1.3.4]tiadiazol-2-ilmetanossulfonilmetilo, oxazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, tiazol-5-ilmetanossulfonilmet ilo, 4-fluorofenilmetanossulfonilmetilo, 4- aminocarbonilfenilmetanossulfonilmetilo, 4-piperazin-4-ilfenilmetanossulfonilmetilo, 5-fluoroindo1-3-ilmetano-sulfonilmetilo, 4,6-difluoroindol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 1-metilindol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 4-fluoroindol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-(5-fluoroindol-3-il)etano-sulfonilmetilo, 2 - (4,6-difluoroindol-3-il)etanossulfonilmetilo, 2-(l-metilindol-3-il)etanossulfonilmetilo, 2-(4-fluoroindo1-3-il)etanossulfonilmetilo, 2-quinolin-3-iletanossulfonilmetilo, 2-quinolin-2-iletanossulfonilmetilo, isoquinolin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-(isoquinolin-3- 30 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 30 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ il)etanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, il)etanossulfonilmetilo, il)etanossulfonilmetilo, il)metanossulfonilmetilo, il)metanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, il)etanossulfonilmetilo, il)etanossulfonilmetilo, il)metanossulfonilmetilo, il)metanossulfonilmetilo, 2.4- difluoropiridin-3- 3.4- difluoropiridin-4-2-(2,4-difluoropiridin-3-2-(3,4-difluoropiridin-4- fluoro-(2,4-difluoropiridin-3-fluoro-(3,4-difluoropiridin-4- 2.4- diCF3piridin-3- 3.4- diCF3piridin-4-2-(2,4-diCF3piridin-3-2-(3,4-diCF3piridin-4- fluoro-(2,4-diCF3piridin-3-fluoro-(3,4-diCF3piridin-4-4-F-piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 3-F-piridin-5-ilmetanossulfonilmetilo, 2-F-piridin-5-ilmetanossulfonilmetilo, 2-F-piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 5-F-piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-F-piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-F-l-oxopiridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 3-F-l-oxopiridin-5-ilmetanossulfonilmetilo, 2-F-l-oxopiridin-5-ilmetanossulfonilmetilo, 2-F-l-oxopiridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 5-F-l-oxopiridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-F-l-oxopiridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-CF3-piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-piridin-5-ilmetanossulfonilmetilo, 3-F-piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 4-CF3-l-oxopiridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-l-oxopiridin-5-ilmetano-sulfonilmetilo, 3-F-l-oxopiridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-l-oxopiridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-l-oxopiridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CH3-piridin-6-ilmetano-sulfonilmetilo, 3-CH3-piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-CH3-piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CH3-piridin-4-ilmetano-sulfonilmetilo, 2-(2-CH3-piridin-6-il)etanossulfonilmetilo, 2-(3-CF3-piridin-2-il)etanossulfonilmetilo, 2-(4-CF3-piridin-3-il) etanossulfonilmetilo, 2-(3-CF3-piridin-4-il)etano-sulfonilmetilo, 2-C2H5-piridin-6-ilmetanossulfonilmetilo, 3-C2H5-piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-C2H5-piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 3-C2H5-piridin-4-ilmetano-sulfonilmetilo, 2-(2-C2H5-piridin-6-il)etanossulfonilmetilo, 2-(3-C2H5-piridin-2-il)etanossulfonilmetilo, 2-(4-C2H5-piridin-3-il)etanossulfonilmetilo, 2-(3-C2H5-piridin-4-il)etano-sulfonilmetilo, 2- (2-CH3-piridin-3-il)etanossulfonilmetilo, 31 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 2- CF3-piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-(3-CF3-piridin-4- il) etanossulfonilmetilo, 3-CF3-piridin-4- ilmetanossulfonilmetilo, cinolin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-(cinolin-3-il)etanossulfonilmetilo, ftalazin-1- ilmetanossulfonilmetilo, 2-(ftalazin-l-il)- etanossulfonilmetilo, 2- (quinoxalin-2-il)etanossulfonilmetilo, quinazolin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 2-(quinazolin-2- il)etanossulfonilmetilo, [1,8]naftiridin-2-ilmetano- sulfonilmetilo, 2-([1,8]naftiridin-2-il)etanossulfonilmetilo, [1,8]naftiridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-([1,8]naftiridin- 3- il)etanossulfonilmetilo, 3-Cl-piridin-2-ilmetano- sulfonilmetilo, 4-Cl-piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 3-C1-piridin-4-ilmetanossulfonilmetilo, 3-F-piridin-2- ilmetanossulfonilmetilo, 4-F-piridin-3-ilmetanossulfonil metilo, 3-F-piridin-4-ilmetanossulfonilmetilo, isoquinolin-4-ilmetanossulfonilmetilo, 6-fenilpiridin-2-il- metanossulfonilmetilo, 3-fenilpiridin-2- ilmetanossulfonilmetilo, 4-fenilpiridin-3- ilmetanossulfonilmetilo, 3-fenilpiridin-4- ilmetanossulfonilmetilo, 2-(6-fenilpiridin-2-il)etanossulfonilmetilo, 2-(3-fenilpiridin- 2-il)etanossulfonilmetilo, 2-(4-fenilpiridin-3-il)etanossulfonilmetilo, 2-(3-fenilpiridin- 4- il)etanossulfonilmetilo, 6-(piridin-2-il)piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3-(piridin-2-il)piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-(piridin-2- il)piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, 3-(piridin-2-il)piridin- 4-ilmetanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, 2-[6-(piridin-2-il)piridin-2-2 - [3-(piridin-2-il)piridin-2-2 - [4-(piridin-2-il)piridin-3-2 - [3-(piridin-2-il)piridin-4-6-(piridin-3-il)piridin-2- 3- (piridin-3-il)piridin-2- 4- (piridin-3-il)piridin-3- 3-(piridin-3-il)piridin-4- 2 - [6-(piridin-3-il)piridin-2-2 - [3-(piridin-3-il)piridin-2-2-[4-(piridin-3-il)piridin-3-2-[3-(piridin-3-il)piridin-4-6-(piridin-4-i1)piridin-2- 3- (piridin-4-i1)piridin-2- 4- (piridin-4-i1)piridin-3- 32 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 32 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, etanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, il]etanossulfonilmetilo, 3-(piridin-4-il)piridin-4-2-[6-(piridin-4-il)piridin-2-il]-2 - [3-(piridin-4-il)piridin-2-2 - [4-(piridin-4-il)piridin-3-2 - [3-(piridin-4-il)piridin-4- il]etanossulfonilmetilo, bifen-2-2-tiofen-2-2-tiazol-2- 2,2-dimetilciclopropilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilfenilmetanossulfonilmetilo, ilfenilmetanossulfonilmetilo, 2-tiazol-5-ilfenilmetanossulfonilmetilo, 2-[1.2.3]tiadiazol-5- ilfenilmetanossulfonilmetilo, ilfenilmetanossulfonilmetilo, metanossulfonilmetilo, ilfenilmetanossulfonilmetilo, ilfenilmetanossulfonilmetilo, il]fenilmetanossulfonilmetilo, il]fenilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, metanossulfonilmetilo, metanossulfonilmetilo, metanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, 2-isoxazol-5-2-(1-metilpirazol-5-il)fenil-2 - [1.2.3]triazol-5-2-[1.2.3]oxadiazol-5-2 - [ (1.2.3)triazol-5-2-[(1.2.3)triazol-1-oxazolo[5,4-b]piridin-2-oxazolo[4,5-c]piridin-2-oxazolo[4,5-b]piridin-2-benzimidazol-5-benzimidazol-4-3fí-imidazo [4,5-b]piridin-2-3fí-imidazo [4,5-c]piridin-2- 3-CF3-3/í-imidazo [4,5-b]piridin-2-3-CF3-3H-imidazo[4,5-c]piridin-2-l-CF3-lil-imidazo [4,5-c]piridin-2-l-CF3-lfí-imidazo [4,5-b]piridin-2-tiazolo[5,4-b]piridin-2-tiazolo[4,5-c]piridin-2-tiazolo[4,5-b]piridin-2-5-CF3tiazolo[5,4-b]piridin-2- 4-CF3-tiazolo[4,5-c]piridin-2-7-CF3-tiazolo[4,5-b]piridin-2-3-CF3-lil-pirrolo [2,3-b]piridin-2-3-CF3-lil-pirrolo [3,2-c]piridin-2-3-CF3-lil-pirrolo [3,2-b]piridin-2-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-8-CF3-imidazo[1,2-c]pirimidin-2-imidazo[1,2-a]pirimidin-2-8-CF3-imidazo[1,2-b]piridazin-2-imidazo[l,2-a]pirazin-2- 33 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ metanossulfonilmetilo, 8-CF3-imidazo[1,2-a]pirazin-2 metanossulfonilmetilo, pirazolo[1,5-c]pirimidin-2 ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-pirazolo[1,5-c]pirimidin-2 ilmetanossulfonilmetilo, 4-CF3-pirazolo[1,5-c]pirimidin-2 ilmetanossulfonilmetilo, imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2- metanossulfonilmetilo, 3-CF3- -imidazo[1,2-d][1,2,4]triazin-2- metanossulfonilmetilo, [l,3]benzoxazol-2- ilmetanossulfonilmetilo, 5-F-[l,3]benzoxazol-2- ilmetanossulfonilmetilo, [l,3]benzoxazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-[l,3]benzoxazol-4- ilmetanossulfonil-metilo, [l,3]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-[l,3]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, [1,2]benzoxazol-3- ilmetanossulfonilmetilo, [1,2]benzoxazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3- [1,2]benzoxazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-[1,2]benzoxazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 6-CF3-[1,2]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 6-CN-[1,2]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-[1,2]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 5-F-[1,2]benzoxazol-3- ilmetanossulfonilmetilo, [2,3]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 6-CF3-[2,3]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, l-CF3-[2,3]benzoxazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-[2,3]benzoxazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CN-[2,3]benzoxazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, l-CF3-[2,3]benzoxazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, benzotiazol-2-ilmetanossulfonilmetilo, 5-F-benzotiazol-2-ilmetanossulfonilmetilo, benzotiazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-benzotiazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, benzotiazol-7-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-benzotiazol-7-ilmetanossulfonilmetilo, [1,2]benzotiazol- 3-ilmetanossulfonilmetilo, [1,2]benzotiazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-[1,2]benzotiazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-[1,2]benzotiazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 6-CF3-[1,2]benzotiazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 6-CN-[1,2]benzotiazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-[1,2]benzotiazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 5-F-[1,2]benzotiazol-3- ilmetanossulfonilmetilo, [2,3]benzotiazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 6-CF3-[2,3]benzotiazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, l-CF3-[2,3]benzotiazol-7- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-[2,3]benzotiazol-4- 34 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ ilmetanossulfonilmetilo, 5-CN-[2,3]benzotiazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, l-CF3-[2,3]benzotiazol-4- ilme tanossulfonilmetilo, 4-CF3-2-CH3-tiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, 4-CF3-tiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, 4-CF3-2-fenil-tiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-2-CH3-tiazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-tiazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-2-feniltiazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CH3-tiazol-2- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-tiazol-2- ilmetanossulfonilmetilo, 5-fenil-tiazol-2- ilmetanossulfonilmetilo, 4-CH3-tiazol-2- ilmetanossulfonilmetilo, 4-CF3-tiazol-2- ilmetanossulfonilmetilo, 4-feniltiazol-2- ilmetanossulfonilmetilo, 5-CH3-2-(piridin-2-il)-[l,2,3]triazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-2-(piridin-2-il)- [1.2.3] triazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-2-(4- metilsulfonilfenil)-[1,2,3]triazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, 4,5-dimetil-[1,2,4]triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-4-CH3-[1,2,4]triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 4-CH3-5-fenil- [1.2.4] triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-4-ciclopropil- [1.2.4] triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2,5-dimetil- [1.2.4] triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-2-CH3- [1.2.4] triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CH3-5-fenil- [1.2.4] triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-ciclopropil-5- fenil-[1,2,4]triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 5-CF3-l-CH3- l-CH3-5-fenil-5-CH3-l-fenil-3-CH3-3-CF3-3-fenil-5-CH3-5-CF3-5-fenil-2-CH3- 2- CF3- 2- fenil- 3- CH3-3-CF3- 3- fenil-5-CH3-5-CF3- 5-fenil- [1.2.4] triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] triazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] oxadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] oxadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] oxadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] oxadiazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, [1.3.4] oxadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.3.4] oxadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.3.4] oxadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] tiadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] tiadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] tiadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] tiadiazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, [1.2.4] tiadiazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 35 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 35 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 2-CH3-2-CF3-2-fenil-2,2-3,3- [1.2.4] tiadiazol-3-ilmetanossulfonilmetilo, [1.3.4] tiadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.3.4] tiadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, [1.3.4] tiadiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, difluoropirrolidinilmetanossulfonilmetilo, difluoropirrolidinilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-iV-CH3-pirrol-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CN-iV-CH3-pirrol-2-ilmetanos sulf onilmetilo, 4-CF3-iV-CH3-pirrol-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-(l-CH3-l-hidroxietil)-N- CH3-pirrol-2-ilmetanossulfonilmetilo, 1,3-dimetilpirrol-2-ilmetanos sulf onilmetilo, 4-CF3-IV-CH3-pirrol-3-ilmetanos sulf onilmetilo, 4-CN-iV-CH3-pirrol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 4-CN-iV- (3,3,3-trifluoropropil)-pirrol- 2-CF3-iV-CH3-pirrol-3-2-CF3-A7-f enil-pirrol-3-4-CF3-pirrol-2-4- (l-CH3-l-hidroxietil)pirrol-2- 3- CH3-pirrol-2- 4- CF3-pirrol-3- 2- CF3-pirrol-3- 3- CF3-pirrol-2-2-CF3-pirrol-4- 2-CF3-iV-CH3-pirrol-4- 3-ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-fur-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CN-fur-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-fur-4-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CN-fur-4- ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-fur-3-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-tiazol-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CN-tiazol-2- ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-tiazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, 3-CN-tiazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-t iazol-3 -ilmet anos sulf onilmetilo, iV-CH3-3-CF3-lil-pirazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, N-CH3-3-(l-CH3-l-hidroxietil)-1H-pirazol-5-ilmet anos sulf onilmetilo, iV-CH3-3-fenil-lil-pirazol-5-ilmetanos sulf onilmetilo, iV-CH3-3-CF3-lfí-pirazol-4- ilmetanos sulf onilmetilo, iV-CH3-4-CN-lfí-pirazol-3- ilmetanos sulf onilmetilo, iV-fenil-4-CN-lfí-pirazol-3- ilmetanos sulf onilmetilo, N-fenil-3-CF3-lfí-pirazol-4- ilmetanos sulf onilmetilo, N-f enil-5-CF3-lfí-pirazol-4- ilmetanossulfonilmetilo, (N-CH3-4-CF3-lfí-imidazol-2-ilmetano) -sulf onilmetilo, [iV-CH3-4- (l-CH3-l-hidroxiet il) -lfí-imidazol-2-ilmetano] sulf onilmetilo, (N-CH3-4-f enil-lfí-imidazol-2- ilmetano) -sulfonilmetilo, iV-CH3-3-CF3-lfí-pirazol-4- 36 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ ilmetanossulfonilmetilo, ilmetano)sulfonilmetilo, ilmetano)sulfonilmetilo, ilmetano)sulfonilmetilo, ilmetano)-sulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetil ilmetanossulfonilmetil. ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, (iV-CH3-2-CF3-lil-imidazol-5 (iV-CH3-2-f enil-lfí-imidazol-5 (iV-CH3-5-CF3-lfí-imidazol-4 (N-fenil-5-CF3-lH-imidazol-4 4-CN-[1,2]oxazol-5 4-CN-3-fenil-[1,2]oxazol-5 4-CN-[1,2]oxazol-3 4-CN-5-fenil-[1,2]oxazol-3 4-CN-isotiazol-5 4-CN-3-fenilisotiazol-5 4-CN-isotiazo1-3 4-CN-5-fenil-isotiazol-3 4-CF3-[1,2] oxazol-5 4-CF3-3-CH3-[1,2]oxazol-5 4-CF3-3-fenil-[1,2]oxazol-5 4- CF3-[1,2] oxazol-3 4-CF3-5-CH3-[1,2]oxazol-3 4-CF3-5-fenil-[1,2]oxazol-3 3- CF3-[1,2] oxazol-4 5- CF3-[1,2] oxazol-4 4- CF3-[1,2]oxazol-5 4-CF3-3-CH3- [1,2] oxazol-5 4-CF3-3-fenil-[1,2]oxazol-5 4- CF3-[1,2]oxazol-3 4-CF3-5-CH3-[1,2]oxazol-3 4-CF3-5-fenil-[1,2]oxazol-3 3- CF3-[1,2] oxazol-4 5- CF3-[1,2] oxazol-4 4- CH3-[1,2]oxazol-5 4-CH3-3-fenil-[1,2]oxazol-5 4- CH3-[1,2]oxazol-3 4-CH3-5-fenil-[1,2]oxazol-3 3- CH3-[1,2] oxazol-4 5- CH3-[1,2] oxazol-4 4-CH3-isotiazol-5 4-CH3-3-fenilisotiazol-5 4- CH3-isotiazol-3 4-CH3-5-fenil-isotiazol-3 3-CH3-isotiazol-4 5- CH3-isotiazol-4 4-CF3-2-CH3-[l,3]oxazol-5 4- CF3-[1,3]oxazol-5 37 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 37 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, metanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, 4- CF3-2-fenil-[1,3]oxazol-5-5-CF3-2-CH3- [l,3]oxazol-4-il- 5-CF3-[1,3]oxazol-4- 5- CF3-2-fenil-[1,3]oxazol-4- 5-CH3-[l,3]oxazol-2-5-CF3-[1,3]oxazol-2-5-fenil-[l,3]oxazol-2-4-CH3-[l,3]oxazol-2-4-CF3-[1,3]oxazol-2-4-fenil-[l,3]oxazol-2-IV-met il-indol-2 -ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-indol-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CF3-iV-met il-indol-2 -ilmetanossulf onilmet ilo, 5-f luoro-IV-metil-indol-2-ilmetanossulfonilmetilo, N- metil-indol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-indol-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2- CF3-IV-met il-indol-3 -ilmet anos sulf onilmet ilo, 5-f luoro-IV-metil-indo 1-3 -ilmet anos sulf onilmet ilo, 5-CF3-IV-met il-indol-4-ilmet ano ssulf onilmet ilo, 5-CN-IV-met il-indol-4-ilmet ano ssulf onilmet ilo, 2-CF3-IV-met il-indol-4-ilmet ano ssulf onilmet ilo, 3-CF3-IV-met il-indol-4-ilmet ano ssulf onilmet ilo, 6-CF3-IV-met il-indol-7-ilmet ano ssulf onilmet ilo, 6-CN-IV-met il-indol-7-ilmet ano ssulf onilmet ilo, 2-CF3-IV-met il-indol-7-ilmet ano ssulf onilmet ilo, 3-CF3-IV-metil-indol-7-ilmetanossulfonilmetilo, benzofuran-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3- CF3-benzofuran-2-ilmetanossulfonilmetilo, 3-CN-benzofuran-2-ilmetanossulfonilmetilo, 5-F-benzofuran-2-ilmetanossulfonilmetilo, benzofuran-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CF3-benzofuran-3-ilmetanossulfonilmetilo, 2-CH3-benzofuran-3- 5-F-benzofuran-3- 5- CF3-benzofuran-4- 5- CN-benzofuran-4- 2- CF3-benzofuran-4- 3- CF3-benzofuran-4- 6- CF3-benzofuran-7- 6- CN-benzofuran-7- 2- CF3-benzofuran-7- 3- CF3-benzofuran-7- ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, ilmetanossulfonilmetilo, benzotien-2-ilmetanossulfonilmetilo, (3-CF3-benzotien-2-ilmetano)sulfonilmetilo, (3-CN-benzotien-2-ilmetano)sulfonilmetilo, (5-F-benzotien-2- ilmetano)sulfonilmetilo, benzotien-3-ilmetanossulfonilmetilo, 38 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ (2-CF3-benzotien-3-ilmetano) -sulfonilmetilo, (2-CH3-benzotien-3-ilmetano)sulfonilmetilo, (5-fluorobenzotien-3- ilmetano)sulfonilmetilo, (5-CF3-benzotien-4- ilmetano)sulfonilmetilo, (5-CN-benzotien-4-ilmetano)- sulfonilmetilo, (2-CF3-benzotien-4-ilmetano)sulfonilmetilo, (3-CF3-benzotien-4-ilmetano)sulfonilmetilo, (6-CF3-benzotien-7-ilmetano)-sulfonilmetilo, (6-CN-benzotien-7- ilmetano)sulfonilmetilo, (2-CF3-benzotien-7-ilmetano)sulfonilmetilo, (3-CF3-benzotien-7-ilmetano)sulfonilmetilo, N-metil-benzimidazol-2- ilmetanos sulf onilmetilo, (5-f luoro-IV-metil-benzimidazol-2- ilmetano) sulf onilmetilo, (IV-metil-indazol-3-ilmetano) - sulf onilmetilo, (5-f luoro-IV-metil-indazol-3-ilmetano) - sulf onilmetilo, (2-CF3-iV-metil-benzimidazol-4-ilmetano) - sulf onilmetilo, (2-CF3-iV-metil-benzimidazol-7-ilmetano) - sulf onilmetilo, (IV-metil-indazol-4-ilmetano) sulf onilmetilo, (5-CF3-iV-metil-indazol-4-ilmetano) sulf onilmetilo, (3-CF3-IV-metil-indazol-4-ilmetano) sulf onilmetilo, (6-CF3-iV-metil-indazol-7-ilmetano) -sulfonilmetilo, (6-CN-iV-metil-indazol-7- ilmetano) sulf onilmetilo, ou (3-CF3-iV-metil-indazol-7- ilmetano)sulfonilmetilo.
Nos grupos acima, a estereoquimica no carbono ao qual R5 está ligado é (R) e ao qual R4 e R6 estão ligados é (S).
Nos grupos acima, a estereoquimica no carbono ao qual R5 e R6 estão ligados é (R) e ao qual R4 está ligado é (5) . (B) Outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) é aquele em que: R3 é alquilo, de preferência metilo ou etilo e R4 é alquilo, de preferência metilo, etilo, propilo ou butilo, com maior preferência R4 é metilo. De preferência, R3 e R4 são metilo. (C) Ainda outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) é aquele em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquileno, de preferência ciclopropileno, ciclopentileno, ou ciclo-hexileno, com maior preferência ciclopropileno. (D) Ainda outro grupo preferido de compostos de Fórmula 39 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ (I) é aquele em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam piperidin-4-ilo substituído no átomo de azoto com etilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou ciclopropilo, tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidrotiopiran-4-ilo, ou 1,1-dioxotetra-hidrotiopiran-4-ilo. (E) Ainda outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1.1.2.2.2- pentafluoroetilo e R7 e R8 são hidrogénio. (F) Ainda outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1.1.2.2.2- pentafluoroetilo, R7 é haloalquilo, de preferência, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo e R8 são hidrogénio. (G) Ainda outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência, difluorometilo, trifluorometilo, 2,2,2-trifluoroetilo, ou 1.1.2.2.2- pentafluoroetilo, R7 é alquilo, de preferência, metilo, etilo, ou propilo, e R8 são hidrogénio. (H) Ainda outro grupo preferido de compostos de Fórmula (I) é aquele em que R6 é haloalquilo, de preferência, 1, 1,2,2,2-pentafluoroetilo ou 1,1,2,2,3,3,3-heptafluoropropilo, R7 e R8 são hidrogénio.
Com os grupos preferidos (B)-(H), os grupos mais preferidos de compostos são aqueles em que R1, R2, R5, R6, R7 e R8 são como definidos para o grupo (A) acima.
Com os grupos preferidos (D)-(H), os grupos mais preferidos de compostos são aqueles em que R1, R2, R3, R4 e R5 são como definidos para o grupo (A) acima.
Deve ser notado que a referência às concretizações preferidas estabelecidas acima inclui todas as combinações de grupos particulares e preferidos, salvo afirmação em contrário.
Compostos representativos do composto de Fórmula (I) em que R1 é hidrogénio, R6 é trif luorometilo e os outros grupos são como definido na Tabela I abaixo são: 40 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 'tf
Qί—<ϊ ζί:
o 0 0 0 Ο 0 0 0 0 0 0 ο 0 0 0 0 0 Ο 0 0 0 ο 0 0 P 1—1 ι—| Η r—I r-l r-l ρ Γ I .-1 r-l rH •H •H •Η •Η •Η •μ •μ •Η Ρ •Η •μ •μ Ρ •μ G G G G G G G C G G G G G G G μ G G G G C G μ G G G X Φ Φ Φ Φ Φ X Φ Φ φ Φ φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ Φ φ Φ p MH ΜΗ ΜΗ ΜΗ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ *** Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ Ρ s Ρ s Ρ Cm Cm Cm Cm X X X X X X X X X X X 01 X X X X X X X X X 1 μ μ μ μ μ μ μ* μ μ μ μ μ μ μ μ ’Ο μ μ μ μ μ Τ3 τ5 'χ x X X X Μ X X X X X X X X X X X X X S X X X X X X Ό Ο Ο o rH •rH P Φ g (H •H g O MH 1—1 0 O I—1 •Η -P Φ g 1—1 •H G o MH 1—1 P Ο Η •Η -Ρ Φ g ι—1 •Η G ο ΜΗ 1—1 G Ο rH Ή -Ρ Φ g ι—1 •μ G ο ΜΗ γΗ G Ο rH •μ Ρ § Η •μ G Ο ΜΗ γΗ G ο Η μ Ρ φ g 1—1 •μ G Ο Ρ ι—1 G ο Ρ •μ Ρ 3 ι—1 •μ U Ο Ρ Η Ρ •Η Ρ 3 1-1 Ρ G Ο Ρ Ρ Ρ C0 C0 ο ο Ρ •μ Ρ φ g ι—1 •μ G Ο Ρ I—1 3 Ο Ρ Ρ Ρ φ g Ρ μ G 0 Ρ Γ—ι 0 Ο 1—1 μ Ρ ÍH 1—1 •μ G Ο Ρ Ρ Ρ ο 1—I •μ ρ ΪΗ Ρ μ G ο ρ Ρ 0 Ο Ρ μ Ρ 3 ρ •μ G 0 Ρ 3 Ο Ρ •μ Ρ φ g ι—1 μ G Ο Ρ I—1 0 Ο Ρ •μ Ρ φ g Ρ μ G 0 Ρ ι—1 0 Ο ι—1 •μ Ρ 3 Ρ •Η G Ο Ρ Ρ 3 ο Ρ •μ Ρ φ g Ρ •Η G Ο Ρ ι—1 0 Ή Ρ 3 .μ ,μ C 0 Ρ Ρ Ρ C0 U) ο 1—I •μ Ρ φ g 1—I •μ G ο Ρ Ρ 0 co •μ Ρ φ g 1—I •μ G ο Ρ Ρ Ρ <0 I—I Η Ρ Φ g 1—1 •μ G Ο Ρ Ρ Ρ C0 -μ Ρ 3 .μ Ρ G Ο Ρ Ρ Ρ C0 C0 ο sulfonilmetilo sulfonilmetilo Ο Ρ -μ Ρ φ g 1—1 Ή G 0 Ρ Ρ Ρ w 0 G rd -P 1 rH Ή w 0 G rd -μ I H Ή C0 ο G G -Ρ φ g Η •Η C0 ο G rd Ρ Φ g Η Ή cη ο G rd Ρ Φ g Ρ Η (0 Ο G Φ Ρ φ g μ •μ C0 Ο G rd Ρ Φ g I—1 •μ U Ρ Ε* Ρ I 01 C0 Ο Ρ φ g Ρ •μ (!) Ο G Φ Ρ Φ g Ρ •μ (0 ο G rd Ρ Φ Â •μ (0 ο G rd Ρ Φ g Ρ •μ (0 ο G Φ Ρ Φ g Ρ •μ (0 ο G rtí Ρ Φ g ι—1 -μ V) ο G rd Ρ φ g' Γ—1 <0 0 G rd Ρ 3 ι—1 -μ W 0 G G Ρ Φ g ι—1 -μ G <Ό Ρ Φ g 1—1 -Η 01 0 G G Ρ Φ 1—1 -Η CM ο G rd Ρ Φ ι—| -μ C\] 0 G rd Ρ φ I—1 -μ CM G rd Ρ φ g Ρ -μ 01 CO o G rd P Φ g 1—1 -μ CO ο G G Ρ φ g I—1 -μ co ο G G Ρ Φ g I—1 •Η μ O 01 Ρη Ο Cm ο μ 0 μ 0 00 G μ ο μ 0 Ρ 01 μ ο μ ο μ 0 01 CN G G G 1 G G 01 01 ΓΟ μ a 0 1-1 υ •H U piridin- μ & 0 Η υ •Η υ μ μ 0 Η υ •Η υ ciclopr ciclopr piridin- Ό •Η μ Ρ 9) X ο μ μ 0 υ •μ ο μ μ 0 Ρ 0 •μ υ G •Η •μ μ •μ μ piridin- μ μ ο Ρ 0 •μ υ μ μ 0 I—I υ •μ υ μ μ 0 Ρ υ •μ υ piridin- G •μ Τ5 μ μ •μ μ ΤΙ •μ μ •Η μ χ α Η ΤΙ •Η μ •Η μ <Ν •Η ΤΙ •μ μ •Η μ I <Ν Ρ Ό •μ μ ρ μ I CM ’ό •μ μ Ρ μ χ ο G •H d •μ μ •μ μ G •Η Ί3 •μ μ >·μ α G •μ Τ3 μ μ •Η μ μ μ μ ο ο G ϋ 0 0 0 φ Φ Ρ Ρ •μ •μ μ μ Ρ. μ μ υ υ ο ο υ μ μ μ μ μ μ μ μ X α μ 0 0 ο ο υ ι—1 Ρ υ υ U U ο •μ υ U υ 0 υ O o ο 1—1 1—1 •H •H •Η ο ο Ο ο ο 0 Ο Oi O, 0, X X Eff r> m χ X O u Ο X X X X m X M μ μ υ Ρ Ρ Ρ Ρ υ Ο Ο Ο υ Ρ Ρ ο Ρ Ο ο υ Λ μ μ φ φ φ φ φ φ φ G G c 'χ X x χ X X X X X X X X X X X χ X X X 3? χ υ U U ο Ο ο ο ο Ο U O o ο Ο ο ο 0 ο ο ο 0 ο 0 ο ο 0 0 0 ο ο H H Η γΗ Η Η Ρ Ρ Ρ Ρ ρ Η Ρ •H •H •Η •μ •μ •μ _ 0 U. ft μ μ. μ μ μ μ * | μ 0, μ μ μ μ μ μ μ Ρ, μ O O Ο ο 0 ο υ υ φ * ι 1 j ο ‘ j 1 j ο ο υ ο ο υ υ υ ο ο P4 μ μ μ μ μ μ μ μ X Ν Ρ μ Ρ Ρ Ρ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ 0, ο, 0, ο, 0, ο, 1 Ο, Οι 0, Ο, ο, ο, ο, ο, 0, ο, Οι o ο CJ υ υ υ υ υ ο Φ X φ υ φ φ φ ο Φ υ υ υ υ ο ο 0 0 r-l .Η Η I—I Η rH ρ 1—I ι—1 u Ο α υ υ υ υ υ υ Φ υ U υ υ υ υ υ υ υ υ •H •Η •Η •μ U 0 α U υ υ υ υ υ υ υ Φ υ υ υ υ υ ο υ υ rd υ u •rH * _ tf mH o ^ X O tf) IX tf χν tf X X •κ X Η * X X -χ -X tf X W χ" tf χ" X χ •X X -χ -X X -χ •χ X -χ -χ χ X X tf χ" tf χ“ X X X tf χ" X χ X X χ χ X χ X X χ χ X χ χ X X X Cl) X tf1 tfs X tf * tf X X χ tf •χ X tf" <tf tf -X tf •X tf •χ X •κ tf X X <tf tf χ tfv tf X tf χ tf X tf X X χ tf X Φ O * P (0 X H μ g #= rH CN 00 •νρ LO MD Ρ 03 ο Η ι—! I—1 CN1 13 μ Ρ LO ι—I 16 17 00 1—1 σι Ρ ο CN 21 ΟΜ CM 23 24 25 O 41 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
* 2,4- diFfenilo O 1—1 1 ^ aS •H "0 o 1—1 1 ·* § ™ S •H d o 1—1 •H ri <D p ffi 4-Ffenilo o i—1 •i-l ri <D Ή ffi ffi o 1—1 •H ri <D P ffi =? 0 1—I •H ri CD MH 1 ffi 1 O i—1 •ri § C|H ffi o i—1 •ri ri (D Mn ffi 4-F-fenilc 4-F-fenilc i 4-F-fenilc o 1—1 •H ri <d p ffi 4-Ffenilo 0 i—1 •ri ri <L> P ffi ] ffi· 4-Ffenilo 4-Ffenilo o rH •ri ri CD MH ffi o iH •ri ri (D MH ffi 4-Ffenilo 4-Ffenilo 4-Ffenilo 4-Ffenilo 4-Ffenilo I 4-Ffenilo 4-Ffenilo 4-Ffenilo 1 r- Pd ffi tu rd rd rd rd ffi ffi M ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi piridin.-3-ilmetanossulfonilmetilo l-cxopiridin-3-ilmetanossulfonilmetilo l-oxopiridin-3— ilmetano s sulfoniImetilo o •—1 fl P 0 g i—1 •H ri 0 P 1—i ri (0 o o ri 0 P § H •H ri •H d •ri P •H § 1 2-{2,3-dioxoindol-l-il) -etanossulfonilmetilo 1 piridin-3- ilmetanossulfonilmetilo o H •H P Φ £ i—1 H ri 0 P rH ri co co o ri ri P Φ £ 1—1 •H ri ω MH 0 S •H U CM o rH •H P (D g rH •H ri o P rH ri CO co o ri ri P CD g i—1 ri ri 0) p o co ffi 0 1 CM 2-(2-oxoimidazolidin-l-il)-| etilsulfonilmetilo fenilsulfonilmetilo 1 O 1" 1 •ri P rH •ri ri O MH 1—1 ri co CO o ri ri -P § i—1 •ri ri 0) MH O CO ffi υ CO 0 H •H P CD rH •ri ri o MH 1—1 ri co co o ri ri P o g H •ri α o u d 0 rH υ •r 1 υ 1 CM 0 r-l •H P <D £ i—1 •H ri 0 MH 1—1 ri co co 0 ri ri P <D n rH •ri ri! CD MH 0' CO ro s 1 o I—1 H P «D S 1—1 •H ri 0 p rH ri CO CO 0 ri ri P «D •H d 0 u d o rH 0 •ri 0 2-cianofenilmetanossulfonilmetilo 1 2-cianofenilmetanossulfonilmetilo 4-(4-fluorobenzoíl)-piperazin-l-ilsulfonilmetilo 4-(4-fluorobenzoil) -piperazin-l-ilsulfonilmetilo 2-clorobenzilo 0 <H •H P (D β H ri ri 0 MH H ri CO 1—1 •ri ri· i—1 •ri ri a> MH •ri rQ o rH •ri P (D g i—1 Ή ri o P H ri co r—1 •ri P (D â O p o ri rH P •H ri P ro o rH •ri P (D H rH •ri ri o P 1—1 ri co r-l •ri N ri CD P rH •ri ri 0 P 1—1 ri co i—1 •H P 0 s (O 0 1—1 •ri P <D ri 1 -1 •ri ri o P rH ri co co 0 ri ri P 1—1 •H d o p d 0 rH U •ri u 4-trifluorofenilsulfonilmetilo | o I—1 •ri P CD 6 •ri ri o P rH ri co i—1 •ri ri CD P i—1 ri o P 1—1 ri co l—1 •ri P § 2-ciclo-hexiletilo pirid-3-ilmetilsulfonilmetilo 1 0 1—1 •ri P (D .0. •ri 0 rH •ri N ri (D P 0 rH •ri P (D a rH •ri ri 0 P rri ri co rH •H 1 CM 1 P P ri ri ciclopropilo o H •H d o p 0, 0 i—1 o •r-l u ciclopropilo ciclo-hexilo ciclopropileno | Pd ffi O etilo ffi O ffi O to ffi O 0 1—1 H -P <D ffi O 0 rH •rH -P CD ffi O i ciclobutilmetilo | ffi o etilo ffi o o I—1 •ri P CD o I—1 •ri P CD o rH •H P CD etilo o 1—1 •ri P CD o 1—1 •ri 0 o rri •ri P CD etilo | o rH •ri P (D O 1—1 •ri P CD 0 1 - •H P (D f> PC rd o ffi O ffi O ffi? O ffi ffi O ffi ffi u ffi ffi o ffi ffi o ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi ffi PC ciclopropilo ciclopropilo ciclopropilo o rH •rH α o u α o rH o •H 0 ciclopropilo ! ciclopropilo ciclopropilo ciclopropilo ciclopropilo O 1—1 •ri d o ri d O i—! U Ή U ciclopropilo ciclopropilo | ciclopropilo | ciclopropilo | ciclopropilo j ciclopropilo | ciclopropilo ciclopropilo ciclopropilo j o rH •ri d o p d o 1—1 u •ri υ ciclopropilo | ciclopropilo | 0 1—1 ri d o ri d o rH o •ri O 0 rH •ri d 0 ri d 0 1 -1 υ •ri υ ciclopropilo | 0 H •ri d o ri d o 1—1 υ ri υ 0 rH •ri α o ri d o I—1 0 •ri υ 0 1—1 •ri d 0 p d 0 rH 0 •ri υ 0 1— •ri d o P d o r-l υ •H υ ri α υ •Η X β * Ή -X α) χ Ρ <D Ο μ χ C0 Μ (¾ -X x S; •X •X •X ffi X X ffi' ffi •X co" X co oí <0 Cd •X X ffi' •X co -X -X -x ffi •X •X ffi •X -X •X ffi •X X ffi ffi ffi* ffi ffi -X X ffi X ffi « ffi- ffi -X -X ffi * ffi ffi' ffi" ffi •X X ffi" -X ffi •X -X ffi· •X ffi -X * ffi •X •X ffi· •X ffi x -X ffi •X ffi X -X -X ffi •X -X ffi· -X ffi •X -X ffi X •X ffi' -X ffi •X •X -x V ffi X ffi' •X ffi -k X ύ •X •X ffi' X ffi X X X s. ffi X -X ffi X ffi X X -X ffi ffi' X ffi -X •x ffi -X -X ffi' -X ffi * -X •X ffi -X -X ffi' •x ffi •X -X •X ffi X X ffi' •X ffi •X Mc k ffiV X X ffi X X ffi· X X ffi X Comp. # mo CM r- CM co CM 03 CM o ro rH CO CM CO co co «3* ro LO ro MD (O r-' ro OD co σ> ro o rH CM (O LO ri1 MD «ri o co •3· 03 •3· o LO i—1 io CM LO ro 10 IO 42 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
43 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Ο composto representativo do composto de Fórmula (I) em que R , R e Rs sao hidrogénio e os outros grupos são como definidos na Tabela II abaixo são: 44ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Ή & Ο 0) Μ Φμ Φ Μ β =#= 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo ο <—1 •Η •μ φ ο μ 0 ri Η 4-4 Φ -μ ri Φ Ά 04 04 (Μ ι—ι ι-1 0 Η •Η μ) I Ο μ 0 ri Η 4-1 •Η μ μ I 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo ο Η μ μ Φ Ο μ 0 ri rH μ Φ μ ri φ Ά 04 04 04 μ I 1 Ο 1—I •μ μ φ ο μ ο ri 1 -1 μ ri μ μ Φ μ C4 04 ι—1 μ 0 ι—1 μ μ φ 0 μ ο ri μ 4-1 ri μ μ Φ μ 04 <Μ τ—1 1—1 Ο μ μ a Ο μ a ο μ ο ri μ μ ri μ a φ a 00 οο 00 <Μ 04 ι—1 1—1 0 ι—1 μ a Ο μ a ο μ ο ri μ μ ri μ a φ a οο 00 00 Ον] Ον] 1—1 ι—1 Ο μ μ μ Φ Ο μ 0 ri μ μ ri μ ri φ a Ον] 0ν| CN] μ μ Ο ι-1 μ μ φ ο μ ο ri ι—I μ ri μ ri φ a 0ν] 04 04 μ Η 1,1,2,2,2-pentaflnoroetilo ο μ μ μ φ β ο μ ο ri μ μ μ μ μ 0 ι—1 μ μ Φ β ο μ ο ri μ μ ο μ ο I—1 υ a a ο N a o a a ο Μ a ο 0 Η μ μ § Ο μ ο ri ι—1 μ μ μ μ ο 1—1 μ μ § a ο μ Ο ri I-1 μ μ 0) a ο 1—1 •μ a ο μ a 0 μ ο ri ι—1 μ φ β φ a ι οο οο <Ν 04 μ μ ο 0 0 Ο ο ο ι—I ο ι—1 ο ο 1—I 0 ι—Ι Ο 1—I Ο 1—1 Ο ι—] .LJ Η"] 0 0 ο 0 •γΗ 1—1 •Η ι—I μ μ μ μ μ pj ri μ •Η μ •Η μ μ μ μ μ g φ Φ 44 μ μ 0 Φ μ Φ μ (1) μ Φ μ 4) <ρ • ' Φ μ μ φ μ μ β ω μ Φ β Φ β 4) β . a· 0) φ β (1) 0) μ μ β μ β I—I μ ι—I ri β β 1—1 μ β β •ιΗ 1—I •μ r-Ι μ g φ 1—ι 1—I α •μ d •μ ri ri ri ri β ο α Ο ri ο ri ο ri 0 ri ri υ ι—I ri ri 4-1 υ 4-1 υ μ ο μ ο μ H ο ο μ ο ο γ-Η 4-1 I—1 μ μ μ l—^ 'Π μ μ ri μ μ ri ι—1 Ρ μ ri 1—[ ri ri ri fA t—1 ri η φ Ρ Φ μ Φ μ 11 ri (0 ο U3 O ri ri (0 μ ri ri φ Φ (Π Φ cη Φ C0 ω ('11 ω w φ φ φ ο CÍJ ο Φ μ Φ U Φ υ θ © φ ω υ ri φ φ ri ο ri ο ri ο ri ο ri ο 0 ri φ ο ο Φ U «3 μ ri ri ri ri ri ri ri ri Φ ri -Μ Φ μ Φ μ ri μ ri μ Γ? 2 φ d μ φ φ Φ -μ Φ μ Cl) •μ (li μ φ Φ μ μ (1) ι μ μ β Φ β Π> β /1) β φ Η φ (D β φ 01 ι—I β 1—1 μ 1—I β ι—1 Μ ri μ β β ι β β •Η 1—I •μ Η μ μ μ 1—I μ * d 1 •Η ι μ ι μ μ ι 1 1 μ η C4 00 α 00 a 00 a οο a a 00 V α, a I 0 I Ο 1 ο υ 1 υ υ 1 υ υ φ Η Φ μ· ri μ ri μ ri μ Μ φ μ μ μ ri Ά ri a ri a ri a ri ri a a ri Φ a a 0 •μ 0 υ υ 1. J ο ο a ο 0 τ) 1—1 τ) μ Ό ι—I Τ3 τ} rj ri τ!> υ υ υ υ ' | Ο υ a ο υ U μ μ μ μ ρ μ υ υ 0 υ a ο ο ο υ a Çk a a a, ο I a μ 0s] 0 ο 1-1 μ ο 0 0 •μ μ ο C 0 0 Ο 0 o Ο Ο 0 0 ο ο 0 Η Η Η a a μ μ μ μ Η μ μ μ μ μ γΗ Η Η μ •Η •Η ο υ -Ρ μ> μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ Φ Φ Φ μ a φ φ φ φ Φ Φ Φ φ φ φ Φ Φ φ φ ri ri Κ a a a a a a a a a a a a a a a a a a Ο 0 0 0 ο ο 0 ο 0 0 0 0 0 0 0 ο 0 0 0 <—Ι Η μ ι—1 μ μ μ μ ι—1 μ μ μ 1—I 1—I μ μ μ μ μ •Η Ή Η •Η μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ Ρ*ι Ρΐ a α μ a a a a a a a a a ο, a ο. a a Ο Ο ο υ υ υ ο ο ο ο υ υ υ υ Ο υ υ υ ο μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ μ Μ μ μ μ μ Η μ Η Ά a μ* α a a α. a μ., a a a a a a a a a a 0 ο α ο ο ο ο ο ο ο Ο ο ο ο ο ο ο ο υ Η U υ υ υ υ υ U U υ 0 υ υ υ U 0 υ υ υ 0 •Η •Η μ •μ μ U U υ υ υ U ο 0 υ υ υ U υ υ υ υ U υ U a a a a <0 a a a a a a a a a a a a X •X -X -X X X X X X X X χ X X •X X X X •X •X •X -X X X X X X X X X X X X X X X •X •X -X -X X X X X X X X X X X X X X X χ a a a a- a" a a- a a a a" a” a a χ •X X X -X ·* X X X X X X X X X X X X X X -X •X -X X X X X X X X X X X X X X ι—1 θ'] οο 'φ LO ΚΩ μ οο μ co co ο μ μ μ 04 ι—1 οο μ μ LO ι—1 40 μ Γ Η •Η α ο TJ •Η Μ
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EP 1 865 940/PT
Os que se seguem representam compostos da invenção cm , cd i iz
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ESQUEMA. GERAL DE SÍNTESE
Os compostos desta invenção podem ser preparados pelos métodos apresentados nos esquemas de reacção apresentados abaixo.
Os materiais de partida e reagentes utilizados na preparação destes compostos estão disponíveis a partir de fornecedores comerciais tais como Aldrich Chemical Co., (Milwaukee, Wis.), Bachem (Torrance, Calif.), ou Sigma (St. Louis, Mo.) ou são preparados por métodos conhecidos nos peritos na técnica seguindo procedimentos estabelecidos em referências tais como Fieser e Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley e Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compounds, Volumes 1-5 e Suplementos (Elsevier Science Publishers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley e Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley e Sons, 4a Edição) e Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH Publishers Inc., 1989). Estes Esquemas são meramente ilustrativos de alguns métodos por meio dos quais os compostos desta invenção podem ser sintetizados e várias modificações a estes esquemas podem ser realizadas e serão evidentes para um perito na técnica que tenha analisado esta descrição.
Os materiais de partida e intermediários da reacção podem ser isolados e purificados se desejado utilizando técnicas convencionais, incluindo mas não limitadas a filtração, destilação, cristalização, cromatografia e semelhantes. Esses materiais podem ser caracterizados utilizando meios convencionais, incluindo constantes físicas e dados espectrais. A menos que seja especificado o contrário, as reacções aqui descritas têm lugar à pressão atmosférica sobre uma gama de temperatura desde cerca de -78°C a cerca de 150°C, com maior preferência desde cerca de 0°C a cerca de 125°C e com muita preferência a cerca da temperatura ambiente, e.g., cerca de 2 0°C.
Nas reacções descritas seguidamente, pode ser necessário proteger grupos funcionais reactivos, por exemplo grupos hidroxi, amino, imino, tio ou carboxi, quando estes são 47 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ desejados no produto final, para evitar a participação indesejada nas reacções. Os grupos protectores convencionais podem ser utilizados de acordo com a prática padrão, por exemplo, ver T.W. Greene e P. G. M. Wuts em "Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley & Sons, 1999.
Os compostos de Fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R8 são como definidos no Sumário da Invenção e R7 é hidrogénio podem ser preparados procedendo tal como no Esquema de Reacção 1 que se segue.
Esquema 1
R6 R5
R8
NR1R2 A reacçao de uma cetona de Fórmula 1 em que R6 e R8 são como definido no Sumário da Invenção com um α-aminoéster de Fórmula 2 em que R é um grupo protector de carboxi, de preferência um grupo alquilo, de preferência metilo, e R5 é como definido no Sumário da Invenção sob condições de reacção de aminação redutiva proporcionam um composto de Fórmula 3. A reacção é realizada na presença de um agente de desidratação adequado tal como TiCl4, sulfato de magnésio, trifluoroacetato de isopropilo, na presença de uma base tal como diisopropiletilamina, piridina e semelhantes e num solvente orgânico adequado tal como cloreto de metileno para dar uma imina. A imina é reduzida com um agente redutor adequado tal como boro-hidreto de sódio, cianoboro-hidreto de sódio e semelhantes num solvente orgânico adequado tal como metanol, etanol e semelhantes.
Os compostos de Fórmula 1 tais como 2,2,2-trifluorometilacetofenona e 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona estão disponíveis comercialmente. Outros podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Os α-aminoésteres de 48 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ Fórmula 2 podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica e.g., Publicações de Pedidos PCT Nos. WO 03075836, WO 00/55144, WO 01/19816, WO 02/20485, WO 03/029200, Pedido Provisório dos E.U.A. No. 60/422,337, Patente dos E.U.A. No. 6 353 017B1, 6 492 662B1, 6 353 017 BI e 6 525 036B1, 6 229 011B1, 6 610 700. A hidrólise do grupo éster no composto 3 proporciona um composto de Fórmula 4. As condições de hidrólise dependem da natureza do grupo protector. Por exemplo, quando R é alquilo a hidrólise é realizada sob condições de reacção de hidrólise básica aquosa para dar o ácido correspondente de Fórmula 4. A reacção é tipicamente realizada com carbonato de césio, hidróxido de lítio e semelhantes num álcool aquoso tal como metanol, etanol e semelhantes. O composto 4 é então reagido com uma a-hidroxicetoamida de Fórmula 5 para dar um composto de Fórmula 6. A reacção é tipicamente realizada na presença de um agente de acoplamento adequado e.g., hexafluorofosfato de benzotriazole-1-iloxitrispirrolidinofosfónio (PyBOP®), hexafluorofosfato de 0- benzotriazol-l-il-iV, N, Ν', N'-tetramet ilurónio (HBTU) , hexafluorofosfato de 0-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (HATU), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), ou 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), opcionalmente na presença de 1-hidroxi-benzotriazole (HOBT), e de uma base tal como N,N- diisopropilet ilamina, triet ilamina, IV-met ilmorf olina e semelhantes. A reacção é tipicamente realizada a 20 a 30°C, de preferência a cerca de 25°C, e requer 2 a 24 h para se completar. Os solventes de reacção adequados são solventes orgânicos inertes tais como solventes orgânicos halogenados (e.g., cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes), acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, solventes etéreos tais como tetra-hidrofurano, dioxano e semelhantes.
Em alternativa, o passo de acoplamento acima pode ser realizado por conversão em primeiro lugar de 4 num derivado ácido activo tal como éster succinimida e em seguida reacção deste com uma α-hidroxicetoamida de Fórmula 5. A reacção tipicamente requer 2 a 3 h para ficar completa. As condições utilizadas nesta reacção dependem da natureza do derivado ácido 49 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ activo. Por exemplo, se for um derivado cloreto de ácido de 4, a reacção é realizada na presença de uma base adequada (e.g. trietilamina, diisopropiletilamina, piridina e semelhantes). Os solventes de reacção adequados são solventes orgânicos polares tais como acetonitrilo, N,N-dimetilformamida, diclorometano, ou quaisquer misturas destes adequadas. Os compostos de Fórmula 5 podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica, e.g., podem ser preparados pelos procedimentos descritos na publicação do pedido PCT No. WO 02/18369, cuja revelação é aqui incorporada por referência na sua totalidade. A oxidação do grupo hidroxilo no composto 6 com um agente oxidante adequado tal como OXONE® proporciona um composto de Fórmula (I) .
Em alternativa, os compostos de Fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R8 são como definidos no Sumário da Invenção e R7 é hidrogénio podem ser preparados procedendo tal como no Esquema de Reacção 2 abaixo.
Esquema 2
11 4 A reacção de um composto de Fórmula 8 em que R5 é como definido no Sumário da Invenção e PG é um grupo protector de oxigénio adequado com um hemiacetal de Fórmula 7 em que R6 é como definido no Sumário da Invenção proporciona um composto imina de Fórmula 9. O tratamento de 9 com um composto de organolitio de Fórmula R8Li em que R8 não é hidrogénio proporciona o composto 10. A remoção do grupo protector de oxigénio, seguida por oxidação do álcool resultante 11 proporciona um composto de Fórmula 4 que é então convertido num composto de Fórmula (I) tal como descrito no Esquema 1 acima. 50 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Os grupos protectores de oxigénio adequados e as condições de reacção para os introduzir e os remover podem ser encontrados em Greene, T.W.; e Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Em alternativa, os compostos de Fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R8 são como definidos no Sumário da Invenção e R7 é hidrogénio, podem ser preparados procedendo tal como no Esquema de Reacção que se segue abaixo.
Esquema 3
-- (I) A reacção de um composto aminoácido de Fórmula 2 em que R é alquilo e R5 é como definido no Sumário da Invenção com um composto hemiacetal de Fórmula 7 proporciona um composto 2—(1— hidroxi-2,2,2-trifluoroetilamino)acetato de Fórmula 12. A reacção é levada a cabo na presença de uma quantidade catalítica de um ácido tal como ácido p-toluenossulfónico e num solvente hidrocarboneto aromático tal como tolueno, benzeno e semelhantes. 0 tratamento de 12 com um composto de Fórmula R8H em que R8 é arilo ou heteroarilo sob condições de reacção de Friedel-Crafts ou trialquilaluminío em tolueno proporciona um composto de Fórmula 3 que é então convertido num composto de Fórmula (I) como descrito acima.
Em alternativa, os compostos de Fórmula (I) em que R1, R2, R3, R4, R5, R6 e R8 são como definidos no sumário da Invenção e R7 é hidrogénio podem ser preparados procedendo como no Esquema de Reacção 4 que se segue abaixo. 51 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Esquema 4
A reacção de um composto de Fórmula 13 em que R6 e R8 são como definido no sumário da Invenção com um composto de Fórmula 14 em que R' é hidrogénio ou um grupo protector de carboxi e Rz é R5 ou um grupo precursor (e.g., -alquileno-S-tritilo, alquileno-S-alquileno-heteroarilo e semelhantes) do grupo R5 proporciona um composto de Fórmula 15. A reacção é levada a cabo num solvente orgânico adequado incluindo, mas não estando limitado a, éter dietilico, tetra-hidrofurano, acetonitrilo, benzeno, tolueno, xileno e semelhantes, ou misturas destes e opcionalmente na presença de uma base orgânica ou inorgânica. De preferência, a base orgânica é trietilamina, piridina, N-metilmorfolina, colidina, diisopropiletilamina e semelhantes. De preferência, a base inorgânica é carbonato de césio, carbonato de sódio, bicarbonato de sódio e semelhantes. A reacção é levada a cabo opcionalmente na presença de um agente excicante tal como crivos moleculares. De preferência, a reacção é realizada à temperatura ambiente.
Os compostos de Fórmula 13 podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. Por exemplo, um composto de Fórmula 13 em que R8 é fenilo ou 4-f luorof enilo e R6 és trifluorometilo pode ser facilmente preparado a partir de 2,2,2-trifluoroacetofenona ou 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona, respectivamente, disponíveis comercialmente. Por redução do grupo ceto a um grupo alcoólico por um agente redutor adequado tal como boro-hidreto de sódio, hidreto de alumínio e lítio e semelhantes. 0 solvente utilizado depende do tipo de agente redutor. Por exemplo, quando é utilizado boro-hidreto de sódio, a reacção é realizada num solvente orgânico alcoólico 52 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ tal como metanol, etanol e semelhantes. Quando é utilizado hidreto de alumínio e lítio, a reacção é realizada num solvente etéreo tal como tetra-hidrofurano e semelhantes. A reacção de 2.2.2- trifluoro-l-feniletanol ou 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanol com anidrido tríflico ou cloreto de trifluorometanossulfonilo proporciona o composto desejado. Os compostos de Fórmula 13 em que R7 e R8 são hidrogénio e R6 é 1.1.2.2.2- pentafluoroetilo podem ser preparados a partir do 2.2.3.3.3- pentafluoropropan-l-ol disponível comercialmente descrito acima. 0 composto opticamente enriquecido de Fórmula 15 pode ser obtido por redução da acetofenona halogenada correspondente com um agente redutor adequado tal como catecolborano ou complexo BH3-DMS na presença de um catalisador adequado tal como catalisador (S) ou (R)-metil CBS oxazaborolidina ou (S) ou (R)-a,a-difenil-2-pirrolidinametanol na presença de BBN para proporcionar o álcool quiral que é então convertido no composto 13 tal como descrito acima. Os compostos de Fórmula 14 estão disponíveis comercialmente ou podem ser preparados por métodos bem conhecidos na técnica. A remoção do grupo protector de carboxi de um composto de Fórmula 15 em que R' é um grupo protector proporciona um composto de Fórmula 16. As condições utilizadas para remover o grupo protector de carboxi dependem da natureza do grupo protector de carboxi. Por exemplo, se R' for alquilo, é removido sob condições de hidrólise básica utilizando uma base aquosa tal como hidróxido de lítio aquoso, hidróxido de sódio e semelhantes num solvente alcoólico tal como metanol, etanol e semelhantes. Adicionalmente, se o grupo Rz no composto 14 for um grupo precursor para R5, pode ser convertido em R5 antes ou depois do passo de hidrólise do éster. 0 composto 15 (em que R' é hidrogénio) ou 16 é então convertido num derivado de ácido activado 17 (X é um grupo removível) e que por reacção com um composto aminoacetonitrilo de Fórmula 5 proporciona um composto de Fórmula (I) quando Rz é R5 ou um composto precursor para (I) quando Rz é um grupo precursor para R5. 0 derivado de ácido activado pode ser preparado e em seguida levado a reagir com o composto 5 de uma maneira faseada ou o derivado de ácido activado pode ser gerado in situ na presença do composto 5. Por exemplo, se o ácido activado for um halogeneto de ácido é primeiramente preparado 53 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ por reacção de 16 com um agente de halogenação tal como cloreto de tionilo, cloreto de oxalilo e semelhantes e em seguida reagido com o composto 5. Em alternativa, o derivado de ácido activado é gerado in situ por reacção do composto 16 e 5 na presença de um agente de acoplamento adequado e.g., hexafluorofosfato de benzotriazole-1-iloxitrispirrolidinofosfónio (PyBOP®), hexafluorofosfato de 0- benzotriazol-l-il-iV, N, N', AU-tetrametilurónio (HBTU) , hexafluorofosfato de O-(7-azabenzotriazol-l-il)-1,1,3,3-tetrametil-urónio (HATU), cloridrato de 1- (3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida (EDC), 1,3-diciclo-hexil-carbodiimida (DCC), e semelhantes, opcionalmente na presença de 1-hidroxibenzotriazole (HOBT), e na presença de uma base tal como N,N- diisopropiletilamina, trietilamina, N-metilmorfolina e semelhantes. Os solventes de reacção adequados são solventes orgânicos inertes tais como solventes orgânicos halogenados (e.g., cloreto de metileno, clorofórmio e semelhantes), acetonitrilo, N, iV-dimetilformamida, solventes etéreos tais como tetra-hidrofurano, dioxano e semelhantes. Se Rz for um grupo precursor para R5, é convertido no grupo R5 para proporcionar um composto de Fórmula (I) e.g, conversão de -alquileno-S-alquileno-heteroarilo em -alquileno-SC>2-alquileno-heteroarilo sob condições de reacção de oxidação.
Um composto de Fórmula (I) pode ser convertido noutros compostos de Fórmula (I). Por exemplo:
Um composto de Fórmula (I) que contém um grupo hidroxi pode ser preparado pela desalquilação/benzilação de um substituinte alcoxi/benziloxi; aqueles que contêm um grupo ácido, por hidrólise de um grupo éster; e aqueles que contêm um ciano, por desalojamento de um átomo bromo sobre os compostos correspondentes de Fórmula (I). Um composto de Fórmula (I) que contém um grupo ciano pode ser convertido num grupo correspondente que contém carboxi por hidrólise do grupo ciano. 0 grupo carboxi, por sua vez pode ser convertido num grupo éster.
Um composto de Fórmula (I) pode ser preparado como um sal de adição de ácido farmaceuticamente aceitável por reacção da forma de base livre do composto com um ácido inorgânico ou orgânico farmaceuticamente aceitável. Em alternativa, um sal de 54 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ adição de base farmaceuticamente aceitável de um composto de Fórmula (I) pode ser preparado por reacção da forma de ácido livre do composto com uma base inorgânica ou orgânica farmaceuticamente aceitável. Os ácido e bases inorgânicos e orgânicos adequados para a preparação dos sais farmaceuticamente aceitáveis dos compostos de Fórmula (I) são identificados na secção de definições deste Pedido. Em alternativa, as formas de sal dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparadas utilizando sais dos materiais de partida e intermediários.
As formas de ácido livre e de base livre dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparadas a partir da forma de sal de adição de base ou sal de adição de ácido correspondente. Por exemplo, um composto de Fórmula (I) numa forma de adição de ácido pode ser convertido na base livre correspondente por tratamento com uma base adequada, (e.g., solução de hidróxido de amónio, hidróxido de sódio e semelhantes). Um composto de Fórmula (I) numa forma de sal de adição de base pode ser convertido no ácido livre correspondente por tratamento com um ácido adequado (e.g., ácido clorídrico, etc).
Os N-óxidos dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Por exemplo, os IV-óxidos podem ser preparados por tratamento de uma forma não oxidada do composto de Fórmula (I) com um agente oxidante (e.g., ácido trifluoroperacético, ácido permaleico, ácido perbenzóico, ácido peracético, ácido meta-cloroperoxibenzóico ou semelhantes) num solvente orgânico inerte adequado (e.g., um hidrocarboneto halogenado tal como diclorometano) a aproximadamente 0°C. Em alternativa, os Aí-óxidos dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados a partir do Aí-óxido de um material de partida apropriado.
Os compostos de Fórmula (I) em forma não oxidada podem ser preparados a partir de Aí-óxidos de compostos de Fórmula (I) por tratamento com um agente redutor (e.g., enxofre, dióxido de enxofre, trifenilfosfina, boro-hidreto de lítio, boro-hidreto de sódio, tricloreto de fósforo, tribrometo, ou semelhante) num solvente orgânico inerte adequado (e.g., acetonitrilo, etanol, dioxano aquoso ou semelhante) entre 0 e 80°C. 55 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Os derivados pró-droga dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por métodos conhecidos dos peritos na técnica (e.g., para mais detalhes ver Saulnier et al. (1994), Bioorganic e Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985). Por exemplo, as pró-drogas apropriadas podem ser preparadas por reacção de um composto não derivatizado de Fórmula (I) com um agente de carbamilação adequado (e.g., 1,1-aciloxialquilcarbonocloridato, para-nitrofenilcarbonato, ou semelhantes).
Os derivados protegidos dos compostos de Fórmula (I) podem ser preparados por meios conhecidos dos peritos na técnica. Uma descrição detalhada das técnicas aplicáveis à criação de grupos protectores e à sua remoção, pode ser encontrada em T.W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesís, 3a edição, John Wiley & Sons, Inc. 1999.
Os compostos da presente invenção podem ser preparados ou formados convencionalmente durante o processo da invenção como solvatos (e.g. hidratos). Os hidratos de compostos da presente invenção podem ser preparados convencionalmente por recristalização a partir de uma mistura solvente aquosa/orgânica, utilizando solventes orgânicos tais como dioxina, tetra-hidrofurano ou metanol.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser preparados como os seus estereoisómeros individuais por reacção de uma mistura racémica do composto com um composto resolvente opticamente activo para formar um par de compostos diastereoméricos, separando os diastereómeros e recuperando o enantiómero opticamente puro. Apesar da resolução dos enantiómeros poder ser levada a cabo utilizando derivados diastereoméricos covalentes de compostos de Fórmula (I), os complexos dissociáveis são preferidos (e.g., sais diastereoisoméricos cristalinos). Os diastereómeros têm propriedades físicas distintas (e.g., pontos de fusão, pontos de ebulição, solubilidades, reactividade, etc.) e podem ser facilmente separados tirando partido destas diferenças. Os diastereómeros podem ser separados por cromatografia ou, de preferência, por técnicas de separação/resolução com base em diferenças de solubilidade. 0 enantiómero opticamente puro é então recuperado em conjunto com o agente resolvente, por quaisquer meios práticos que não resultem em racemização. Uma descrição mais 56 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ detalhada das técnicas aplicáveis à resolução de estereoisómeros de compostos a partir da sua mistura racémica pode ser encontrada em Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates e Resolutions, John Wiley & Sons, Inc. (1981) .
Preparação de Agentes Biológicos
Na prática desta invenção são utilizados vários processos para a geração ou purificação de agentes biológicos. Os métodos para a preparação dos agentes biológicos são bem conhecidos na técnica tal como discutido abaixo.
Os anticorpos monoclonais podem ser preparados utilizando técnicas padrão bem conhecidas na técnica tais como o método de Kohler e Milstein, Nature 1975, 256:495, ou uma modificação deste, tal como descrito por Buck et ai. 1982, In Vitro 18:377.
Tipicamente, um ratinho ou rato é imunizado com o derivado MenB PS conjugado com um veiculo proteína, estimulado e o baço (e opcionalmente vários nódulos linfáticos grandes) é removido e dissociado em células singulares. Se desejado, as células do baço podem ser avaliadas (após remoção de células não especificamente aderentes) por aplicação de uma suspensão de células a uma placa ou poço revestido com o antigénio. As células B gue expressam imunoglobulina ligada à membrana específica para o antigénio ligar-se-ão à placa e não serão arrastadas na lavagem com o resto da suspensão. As células B resultantes, ou todas as células do baço dissociadas são então induzidas a fundir-se com células de mieloma para formar hibridomas. As linhas representativas de mieloma de murino para utilização nas hibridizações incluem as disponíveis de American Type Culture Collection (ATCC).
Anticorpos quiméricos compostos de sequências de aminoácidos humanos e não humanos podem ser formados a partir das moléculas de anticorpos monoclonais de rato para reduzir a sua imunogenicidade em humanos (Winter et al. Nature 1991 349:293; Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sei. EUA 1989 86:4220; Shaw et al. J. Immunol. 1987 138:4534; e Brown et al. Câncer Res. 1987 47:3577; Riechmann et al. Nature 1988 332:323; Verhoeyen et al. Science 1988 239:1534; e Jones et al. Nature 1986 321:522; Publicação EP No. 519 596, publicada em 23 de 57 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Dezembro de 1992; e Publicação da Patente do R.U. No. GB 2 276 169, publicada em 21 de Setembro de 1994) .
Fragmentos de moléculas de anticorpos, e.g., F(ab')2, FV, e moléculas sFv que são capazes de exibir as propriedades de ligação imunológica da molécula de anticorpo monoclonal parente podem ser produzidos utilizando técnicas conhecidas. Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sei. EUA 1972 69:2659; Hochman et al. Biochem. 1976 15:2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980 19:4091; Huston et al. Proc. Nat. Acad. Sei. EUA 1988 85 (16) :5879; e Patentes dos E.U.A. Nos. 5 091 513 e 5 132 405, e Patente dos E.U.A. No. 4 946 778.
Em alternativa, pode ser utilizado um sistema de phage-display para expandir as populações de moléculas de anticorpos monoclonais in vitro. Saiki, et al. Nature 1986 324:163; Scharf et al. Science 1986 233:1076; Patentes dos E.U.A. Nos. 4 683 195 e 4 683 202; Yang et al. J. Mol. Biol. 1995 254:392; Barbas, III et al. Methods: Comp. Meth Enzymol. 1995 8:94; Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1991 88:7978.
As sequências de codificação para as porções de cadeia pesada e leve das moléculas Fab seleccionadas de entre a livraria phage display podem ser isoladas ou sintetizadas e clonadas para qualquer vector ou replicão adequado para expressão. Pode ser utilizado qualquer sistema de expressão adequado, incluindo por exemplo, sistemas de bactérias, leveduras, insectos, anfíbios e mamíferos. Os sistemas de expressão em bactérias incluem os descritos em Chang et al. Nature 1978 275:615, Goeddel et al. Nature 1979 281:544, Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980 8:4057, Pedido Europeu No. EP 36 776, Patente dos E.U.A. No. 4 551 433, deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1983 80:21-25 e Siebenlist et al. Cell 1980 20:269.
Os sistemas de expressão em leveduras incluem os descritos em Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1978 75:1929, Ito et al. J. Bacteriol. 1983 153:163, Kurtz et al. Mol. Cell. Biol. 1986 6:142, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Gleeson et al. J. Gen. Microbiol. 1986 132:3459, Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986 202:302, Das et al. J. Bacteriol. 1984 158:1165, De Louvencourt et al. J. Bacteriol. 58 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 1983 154:737, Van den Berg et al. Bio/Technology 1990 8:135, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Cregg et al. Mol. Cell. Biol. 1985 5:3376, Patentes dos E.U.A. Nos. 4 837 148 e 4 929 555, Beach et al. Nature 1981 300:706, Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10:380, Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985 10:49, Ballance et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112:284-289, Tilburn et al. Gene 1983 26:205-221, Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1984 81:1470-1474, Kelly et al. EMBO J. 1985 4:475479; Pedido Europeu No. EP 244 234 e Publicação Internacional No. WO 91/00357. A expressão de genes heterólogos em insectos pode ser obtida tal como descrito na Patente dos E.U.A. No. 4 745 051, Pedidos Europeus Nos. EP 127 839 e EP 155 476, Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988 69:765-776, Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988 42:177, Carbonell et al. Gene 1988 73:409, Maeda et al. Nature 1985 315:592-594, Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988 8:3129, Smith et al. Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1985 82:8404, Miyajima et al. Gene 1987 58:273, e Martin et al. DNA 1988 7:99. Numerosas estirpes e variantes de baculovirus e células hospedeiras de insectos permissivas correspondentes de hospedeiros são descritas em Luckow et al. Bio/Technology 1988 6:47-55, Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J. K. et al. eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pág. 1986 277-279, e Maeda et al. Nature 1985 315:592-594. A expressão em mamíferos pode ser obtida como descrito em Dijkema et al. EMBO J. 1985 4:761, Gorman et al. Proc. Natl. Acad. Sei. EUA 1982 79:6777, Boshart et al. Cell 1985 41:521, e Patente dos E.U.A. No. 4 399 216. Outras características da expressão em mamíferos podem ser facilitadas como descrito em Ham et al. Meth. Enz. 1979 58:44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102:255, Patentes dos E.U.A. Nos. 4 767 704, 4 657 866, 4 927 762, 4 560 655 e Patente dos E.U.A. Reeditada No. RE 30 985, e em Publicações Internacionais Nos. WO 90/103430, WO 87/00195. A produção de vectores adenovirais recombinantes está descrita na Patente dos E.U.A. No. 6 485 958. A toxina botulínica tipo A pode ser obtida estabelecendo e fazendo crescer culturas de Clostridium botulinum num fermentador e em seguida recolhendo e purificando a mistura fermentada de acordo com procedimentos conhecidos. 59 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Qualquer um dos métodos de produção de proteínas descritos acima pode ser utilizado para proporcionar o agente biológico que beneficiará da presente invenção.
Farmacologia e Utilidade
Os compostos da invenção são inibidores selectivos de proteases de cisteína tais como catepsina S, K, B, e/ou F, e em particular catepsina S, e deste modo são úteis para o tratamento de doenças em que a actividade da protease de cisteína contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença. Por exemplo, os compostos da invenção são úteis no tratamento de perturbações autoimunes incluindo, mas não limitadas a, diabetes de início na juventude, psoríase, esclerose múltipla, penfigo vulgar, doença de Graves, miastenia gravis, lúpus sistémico eritematoso, artrite reumatóide e tiroidite de Hashimoto, perturbações alérgicas, incluindo mas não estando limitadas a asma, respostas imunes alogeneicas, incluindo mas não estando limitadas a rejeição de órgãos transplantados ou de enxertos de tecidos e endometriose. A catepsina S está também implicada em perturbações que envolvem elastólise excessiva, tais como doença pulmonar obstrutiva crónica (e.g., enfisema), bronquiolite, elastólise excessiva das vias aéreas na asma e bronquite, pneumonites e doença cardiovascular tal como rotura de placa e ateroma. A catepsina S está implicada na formação de fibrilos e portanto os inibidores de catepsinas S têm utilidade no tratamento da amiloidose sistémica.
As actividades inibitórias da protease de cisteína dos compostos de Fórmula (I) podem ser determinadas por métodos conhecidos dos peritos na técnica. Ensaios in vitro adequados para medir a actividade de protease e a sua inibição por compostos em ensaio são conhecidos. Tipicamente, o ensaio mede a hidrólise induzida por protease de um substrato à base de péptido. Os detalhes de ensaios para medição da actividade inibitória de protease são estabelecidos nos Exemplos Biológicos 1-5, infra. 60 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Administração e Composições Farmacêuticas
Em geral, os compostos de Fórmula (I) serão administrados em quantidades terapeuticamente eficazes por meio de qualquer um dos modos usuais e aceitáveis conhecidos na técnica, quer singularmente quer em combinação com um ou mais agentes terapêuticos. Uma quantidade terapeuticamente eficaz pode variar vastamente dependendo da severidade da doença, da idade e saúde relativa do sujeito, da potência do composto utilizado e de outros factores. Por exemplo, as quantidades terapeuticamente eficazes de um composto de Fórmula (I) pode variar desde cerca de 10 microgramas por quilograma de peso corporal (pg/kg) por dia a cerca de 100 miligramas por quilograma de peso corporal (mg/kg) por dia, tipicamente desde cerca de 100 pg/kg/dia a cerca de 10 mg/kg/dia. Deste modo, uma quantidade terapeuticamente eficaz para um paciente humano de 80 kg pode variar desde cerca de 1 mg/dia a cerca de 8 g/dia, tipicamente desde cerca de 1 mg/dia a cerca de 800 mg/dia. Em geral, um perito na técnica, actuando com base no seu conhecimento pessoal e na descrição deste Pedido, será capaz de estabelecer uma quantidade terapeuticamente eficaz de um composto de Fórmula (I) para o tratamento de uma determinada doença.
Os compostos de Fórmula (I) podem ser administrados como composições farmacêuticas por uma das seguintes vias: oral, sistémica (e.g., transdérmica, intranasal ou por supositório) ou parentérica (e.g., intramuscular, intravenosa ou subcutânea). As composições podem tomar a forma de comprimidos, pílulas, cápsulas, semi-sólidos, pós, formulações de libertação controlada, soluções, suspensões, elixires, aerossóis, ou qualquer outra composição apropriada e são constituídas por, em geral, um composto de Fórmula (I) em combinação com pelo menos um excipiente farmaceuticamente aceitável. Os excipientes aceitáveis são não tóxicos, auxiliam a administração e não afectam adversamente o benefício terapêutico do ingrediente activo. Esses excipientes podem ser qualquer sólido, líquido, semi-sólido ou no caso de uma composição em aerossol, um excipiente gasoso que está geralmente disponível aos peritos na técnica.
Os excipientes farmacêuticos sólidos incluem amido, celulose, talco, glucose, lactose, sacarose, gelatina, malte, 61 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ arroz, farinha, giz, sílica gel, estearato de magnésio, estearato de sódio, monoestearato de glicerol, cloreto de sódio, leite em pó magro e semelhantes. Os excipientes líquidos e semi-sólidos podem ser seleccionados de entre água, etanol, glicerol, propilenoglicol e vários óleos, incluindo os de petróleo, de origem animal, vegetal ou sintética (e.g., óleo de amendoim, óleo de soja, óleo mineral, óleo de sésamo e semelhantes). Os veículos líquidos preferidos, particularmente para soluções injectáveis incluem água, solução salina, dextrose aquosa e glicóis. A quantidade de um composto de Fórmula (I) na composição pode variar vastamente dependendo do tipo de formulação, do tamanho de uma unidade de dosagem, do tipo de excipientes e de outros factores conhecidos dos peritos na técnica das ciências farmacêuticas. Em geral, uma composição de um composto de Fórmula (I) para o tratamento de uma determinada doença compreenderá desde 0,01% em peso a 90% em peso, de preferência 5% em peso a 50% em peso, de ingrediente activo sendo o remanescente o excipiente ou excipientes. De preferência, a composição farmacêutica é administrada numa forma de unidade de dosagem singular para tratamento contínuo ou numa forma de unidade de dosagem singular ad libitum quando é especificamente requerido o alívio de sintomas. As formulações farmacêuticas representativas contendo um composto de Fórmula (I) são descritas abaixo.
Exemplos A presente invenção é exemplificada adicionalmente, mas não limitada, pelos exemplos que se seguem que ilustram a preparação de compostos de Fórmula (I) (Exemplos) e intermediários (Referências) de acordo com a invenção.
Referência A Síntese de éster 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etílico de ácido trifluorometanossulfónico
62 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Passo 1 A uma solução agitada de 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona (10 g, 52,1 mmol) em metanol (50 mL) adicionou-se NaBH4 (0,98 g, 26,5 mmol) a 0°C. Depois de ser agitada a 25°C durante 2 h, a mistura de reacção foi neutralizada por adição de HC1 IN (100 mL) e em seguida extraida com éter etílico. O extracto etéreo foi lavado com salmoura, seco com MgSCg, e concentrado para dar 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanol (11,32 g) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2
Lavou-se duas vezes NaH (640 mg, 16 mmol, 60% em óleo mineral) com hexano (20 mL) e em seguida suspendeu-se em éter dietílico seco (20 mL) . Adicionou-se uma solução de 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluoro-fenil)etanol (1,94 g, 10 mmol) em éter dietílico (10 mL) a 0°C. Depois de se agitar 2 h à temperatura ambiente, adicionou-se uma solução de cloreto de trifluorometanossulfonilo (1,68 g, 10 mmol) em éter dietílico (10 mL). Após 2 h, a mistura de reacção foi neutralizada por adição de uma solução de NaHC03 e o produto foi extraído com éter dietílico. Os extractos foram lavados com salmoura e secos e o solvente foi removido para originar éster 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etílico de ácido trifluorometanossulfónico (3,3 g).
Referência B Síntese de 2,2,2-trifluoro-1(R)-(4-fluorofenil)etanol çf3
A uma solução a -78°C em tolueno (25 mL)/diclorometano (25 mL) de 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona (2,5 g, 13,01 mmol) e catalisador de S-metil CBS oxazaborolidina 1M (1,3 mL, 1,3 mmol) adicionou-se catecolborano recém-destilado (1,66 mL, 15,62 mmol). A mistura de reacção foi mantida a -78°C durante 16 h, tempo ao fim do qual foi adicionado HC1 4N (5 mL em dioxano) e a mistura de reacção foi deixada aquecer até à 63 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluida com acetato de etilo e lavada com uma solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para proporcionar um sólido. 0 sólido foi suspenso em hexanos e removido por filtração. 0 filtrado de hexanos que continha o produto desejado foi concentrado e o resíduo submetido a cromatografia flash (10 hexanos: 1 acetato de etilo) para proporcionar o composto do título como um óleo incolor (2,2g, 87% de rendimento). A razão dos enantiómeros foi determinada como sendo de 95:5 por HPLC quiral (coluna OD Chiralcel, fase móvel 95 hexanos: 5 isopropanol . Tempo de ret. do produto principal 6,757 min. Tempo de ret. do isómero menos predominante 8,274 min.).
Referência D Síntese de ácido 2(R)-[2,2,2-trifluoro-l(5)-(4-fluorofenil)-etilamino]-3-tritilsulfanilpropiónico
A uma pasta de S-tritil-L-cisteína (4,86 g, 13,37 mmol) em diclorometano (97 mL, 20 mL/g AA) à temperatura ambiente adicionou-se diisopropiletilamina (9,32 mL, 53,48 mmol) seguida por uma solução de éster 2, 2, 2-trifluoro-l(RS)-feniletílico de ácido trifluorometanossulfónico (5,32 g, 16,04 mmol) (enantiómero principal (S), 90 ee) em diclorometano (15 mL) via seringa, todo de uma vez. Após 19 h, a mistura de reacção foi concentrada no rotovap para dar um óleo. Adicionou-se éter dietílico e a solução foi lavada com HC1 IN e salmoura. A camada orgânica foi seca sobre MgS04, filtrada e concentrada. A cromatografia flash do resíduo com 2 hexanos/1 acetato de etilo/0,25% ácido acético como eluente proporcionou ácido 2(R)-[2,2,2-trifluoro-l(RS)-(4-fluorofenil)etilamino]-3-tritilsulf anilpropiónico (6 g) (diastereómero principal (R,S), 90 de) como um óleo/espuma. 64 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Referência Ε Síntese de 2-(1-aminociclopropil)-IV-ciclopropil-2- hidroxiacetamida
H2N
Passo 1
Submeteu-se a refluxo cloridrato de 1-aminociclopropanocarbonitrilo (6,1 g, 51,4 mmol) em ácido clorídrico 6N (500 mL) durante 7 h e em seguida concentrou-se para originar cloridrato de ácido 1- aminociclopropanocarboxílico como um sólido esbranguiçado gue foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2
Uma solução de cloridrato de ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (3,6 g, 26,2 mmol) em MeOH (100 mL) , contendo carbonato de potássio (4,0 g, 28, 94 mmol) foi agitada à temperatura ambiente durante 48 h. Após filtração, o MeOH foi removido sob pressão reduzida para originar ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2,64 g) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 3
Adicionaram-se ácido 1-aminociclopropanocarboxílico (2,64 g, 26,1 mmol) e hidróxido de tetrametilamónio (2,38 g, 26,1 mmol) a acetonitrilo (150 mL). A mistura de reacção tornou-se homogénea após agitação à temperatura ambiente durante cerca de uma hora. Adicionou-se Boc20 (8,54 g, 39,2 mmol) e a agitação foi continuada durante 2 dias. No 3o dia, adicionou-se outra porção de Βοο20 (2,85 g, 13,1 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante um dia adicional. O acetonitrilo foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi partilhado entre H20 e Et20. A camada aquosa foi lavada com Et20 e em seguida acidificada com ácido cítrico sólido para pH ~3. A solução 65 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ aquosa foi extraída com EtOAc. Os extractos combinados de EtOAc foram lavados com salmoura, secos (Na2S04) , e o EtOAc foi removido sob pressão reduzida para dar ácido 1-terc-butoxicarbonilaminociclopropanocarboxílico como um sólido branco (2,32 g) que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 4 A uma solução de ácido 1-terc-butoxicarbonil-aminociclopropanocarboxílico (2,32 g, 11,5 mmol) em CH2C12 (25 mL) a 0°C, adicionou-se cloridrato de N, O-dimetil-hidroxilamina (1,24 g, 12,7 mmol), trietilamina (2,57 g, 3,54 mL, 25,4 mmol) e HATU (4,82 g, 12,7 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reacção foi concentrada sob pressão reduzida e em seguida dividida entre Et20 e água. A camada aquosa foi extraída com Et20. A camada orgânica combinada foi lavada com salmoura, seca (Na2S04) e concentrada sob pressão reduzida para originar éster terc-butílico de ácido [1-(metoximetilcarbamoíl)ciclopropil]-carbâmico que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 5 A uma solução 0,05 M de éster terc-butílico de ácido [1-(metoximetilcarbamoíl)ciclopropil]carbâmico em Et20 (80 mL, 4,0 mmol) à temperatura ambiente, adicionou-se gota a gota hidreto de alumínio e lítio (1,0 M em Et20, 5 mL, 5,0 mmol) . A mistura de reacção foi agitada durante mais 20 min e em seguida neutralizada com 6 mL de uma solução de KHS04 em água. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraída com Et20. As camadas orgânicas combinadas foram lavadas com HC1 1 N, NaHC03 saturado e salmoura, secas (Na2S04) e concentradas para dar éster terc-butílico de ácido (1-formilciclopropil)-carbâmico como um óleo incolor (393 mg) que foi utilizado imediatamente no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 6 A uma solução de éster terc-butílico de ácido (1-formilciclopropil)carbâmico (393 mg, 2,12 mmol) em CH2C12 (4 mL) 66 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ adicionou-se ácido acético (191 mg, 0,182 mL, 3,18 mmol), e isocianeto de ciclopropilo (142 mg, 2,12 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e em seguida concentrada sob pressão reduzida para originar éster de (1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)ciclopropilcarbamoilo e metilo de ácido acético bruto que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 7 A uma solução do éster de (1-terc-butoxicarbonilaminociclopropil)ciclopropilcarbamoilo e metilo de ácido acético em MeOH (5 mL) adicionou-se NaOH a 10% (1 mL) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 2 h e em seguida acidificada com HC1 2,5N para pH 7. A solução foi extraída com EtOAc, lavada com salmoura, seca (Na2SC>4) e concentrada sob pressão reduzida para originar éster terc-butílico de [1-(ciclopropilcarbamoíl-hidroximetil)- ciclopropil]carbâmico como um óleo amarelo que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 8
Uma solução de éster terc-butílico de [1- (ciclopropilcarbamoí1-hidroximetil)ciclopropil]carbâmico em CH2CI2 (5 mL) e TF A (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 2,5 h. A mistura de reacção foi concentrada e adicionada de tolueno para originar 2-(1-aminociclopropil)-IV-ciclopropil-2-hidroxiacetamida.
Procedendo como descrito nos Passos 3-8 acima, mas substituindo ácido 1-aminociclopropanocarboxílico por ácido 1-aminociclo-hexanocarboxílico providenciou-se 2-(1-aminociclo-hexil) -IV-ciclopropil-2-hidroxiacetamida.
Referência F Síntese de 3-amino-iV-ciclopropil-2-hidroxi-3-metilbutiramida
67 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Passo 1 A uma solução de éster terc-butílico de ácido (2-hidroxi-1,1-dimetiletil)carbâmico (284 mg, 1,5 mmol) em CH2CI2 (5 mL) adicionou-se a 0°C periodano de Dess-Martin (763 mg, 1,8 mmol). Após 1,5 h, adicionou-se uma solução de Na2S203 0,26M em NaHC03 saturado (6 mL) e a mistura resultante foi agitada durante 15 min. As camadas foram separadas e a camada aquosa foi extraida com CH2C12. As camadas orgânicas combinadas foram secas (Na2S04) e concentradas para originar éster terc-butílico de ácido (1,l-dimetil-2-oxoetil)carbâmico como um sólido branco que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 2 A uma solução de éster terc-butílico de ácido (1,1-dimetil-2-oxoetil)carbâmico em CH2C12 adicionou-se ácido acético (180 mg, 0,172 mL, 3,0 mmol) e isocianeto de ciclopropilo (101 mg, 1,5 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente e em seguida concentrada para originar éster 2-terc-butoxicarbonilamino-l-ciclopropil- carbamoí1-2-metilpropílico de ácido acético que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 3 A uma solução de éster 2-terc-butoxicarbonilamino-1-ciclopropilcarbamoí1-2-metilpropílico de ácido acético em MeOH (10 mL) adicionou-se NaOH a 10% (1,5 mL). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante 3 h e em seguida acidificada com ácido clorídrico IN para pH 7. A mistura de reacção foi extraida com EtOAc. A camada orgânica foi seca (Na2S04) concentrada para originar éster terc-butílico de ácido (2-ciclopropilcarbamoíl-2-hidroxi-l,1-dimetiletil)carbâmico que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 4
Uma solução de éster terc-butilico de ácido (2-ciclopropilcarbamoíl-2-hidroxi-l,1-dimetiletil)carbâmico em CH2C12 (10 mL) e TFA (5 mL) foi agitada à temperatura ambiente durante 4 h. A mistura de reacção foi então concentrada e 68 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ adicionada de tolueno para originar 3-amino-IV-ciclopropil-2-hidroxi-3-metilbutiramida.
Referência G
Sintese de 3-amino-IV-benzil-2-hidroxi-3-metilbutiramida
A 3-amino-iV-benzil-2-hidroxi-3-metilbutiramida foi preparada pelo procedimento descrito para 3-amino-N-ciclopropil-2-hidroxi-3-metilbutiramida por substituição de isocianeto de ciclopropilo por isocianeto de benzilo.
Exemplo 1
Sintese de ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3(S)-{3-(piridin-3-ilmetanossulfonil)-2(R)-[2, 2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluoro-fenil)etilamino]propionilamino}-hexanóico
Passo 1
Adicionou-se catecolborano (19,4 mL, 182 mmol) em diclorometano (15 mL) a uma solução em diclorometano de S-metil CBS oxazaborolidina (13 mL, 13 mmol) e 2,2,2,4'-tetrafluoroacetofenona (18,2 mL, 130,13 mmol) gota a gota a -78°C em 30 min. A mistura de reacção foi agitada a -78°C durante a noite. A mistura de reacção foi neutralizada com HC1 4N (13 mL) em dioxano a -78°C, aquecida para a temperatura ambiente e o solvente foi removido sob pressão reduzida. Adicionou-se solução de NaHS03 a 10% (200 mL) ao concentrado e a camada aquosa foi extraída com hexano. A camada orgânica foi 69 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ lavada com água e seca com MgS04. O solvente foi removido sob pressão reduzida para dar 2,2,2-trif luoro-1 (.R)-(4- fluorofenil)etanol (20 g) como um óleo incolor (90% e.e.).
Passo 2
Adicionou-se NaH (11,87 g, 296,7 mmol) a Et20 (700 mL) a 0°C sob N2, seguido pela adição de uma solução em Et20 de 2,2,2-trifluoro-1{R)-(4-fluorofenil)etanol (44,3g, 228,2 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 10 min a 0°C, em seguida lh à temperatura ambiente. Adicionou-se cloreto de trifluoro-metanossulfonilo (50 g, 296,7 mmol) em Et20 a 0°C sob N2 e a mistura de reacção foi agitada 10 min a 0°C e depois 3h à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e adicionou-se H20 (100 mL) lentamente. A camada aquosa foi extraída por hexano e a camada orgânica combinada foi seca sobre MgSCq. O solvente foi removido sob pressão reduzido para dar éster 2,2,2-trifluoro-1(R)-(4-fluoro- fenil)etílico de ácido trifluorometanossulfónico (70 g) como um óleo incolor.
Passo 3
Dissolveu-se ácido 2(R)-amino-3-tritilsulfanilpropiónico (78 g, 214,6 mmol) em CH2C12 e adicionou-se DIPEA (112 mL, 643,8 mmol) e a mistura de reacção foi agitada durante 10 min à temperatura ambiente. Adicionou-se éster 2,2,2-trifluoro-1(R)-(4-fluorofenil)etílico de ácido trifluorometanossulfónico (70 g, 214,6 mmol) em CH2C12 e a mistura de reacção foi agitada durante a noite à temperatura ambiente. O solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em Et20 e lavado com HC1 IN, salmoura e seco sobre MgS04. 0 solvente foi removido para dar ácido 2{R)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino]-3-tritilsulfanilpropiónico (9 0 g) como um sólido amarelo.
Passo 4
Dissolveu-se ácido 2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(5)-(4-fluorofenil) etilamino]-3-tritilsulfanilpropiónico (5,4 g, 10 mmol) em CH2C12 e adicionou-se TFA (3,1 mL, 40 mmol) a 0°C sob N2. Adicionou-se Et3SiH (3,2 mL, 20 mmol) a 0°C sob N2 e a mistura 70 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ de reacção foi aquecida até à temperatura ambiente. Após agitação durante 2 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida e o resíduo foi dissolvido em NaOH IN (120 mL) . A camada aquosa foi extraída com hexano. À solução aquosa, adicionaram-se dioxano (120 mL), cloridrato de cloreto de 3-picolilo (1,97 g, 12 mmol) e cloridrato de tris(2-carboxietil)-fosfina (280 mg, 1 mmol). A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. O dioxano foi removido sob pressão reduzida. A solução aquosa foi ajustada a pH 3 e foi extraída com acetato de etilo. Os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados sob pressão reduzida para dar ácido 3-(piridin-3-ilmetanossulfanil)-2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(5)-(4—fluorofenil)-etilamino]propiónico que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 5
A uma solução de ácido 3-(piridin-3-ilmetanossulfanil)-2(R)-[2,2,2-trifluoro-l(S)-(4-fluorofenil)etilamino]propiónico em metanol (10 mL) , adicionou-se uma solução aquosa de OXONE® (4,68 g, 15 mmol em 10 mL de H2O) . A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente. Após 2 h, o solvente foi removido sob pressão reduzida. A camada aquosa foi extraída com acetato de etilo e os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos com MgS04 e filtrados. O filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar ácido 3-(piridin-3-ilmetanossulfoni1)-2-(R) [2,2,2-trifluoro-l(5)-(4-fluorofenil)etilamino]propiónico que foi utilizado no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 6
Uma mistura de ácido 3-(piridin-3-ilmetanossulfonil)-2-(R) [2,2,2-trifluoro-l(5)-(4-fluorofenil)etilamino]propiónico (420 mg, 1 mmol), ciclopropilamida de ácido 3(5)-amino-2-hidroxi-hexanóico (186 mg, 1 mmol) preparada como descrito na publicação do pedido PCT No. WO-02/18369 como composto xiii, HBTU (455 mg, 1,2 mmol) e NMM (0,44 mL, 4 mmol) em acetonitrilo foi agitada à temperatura ambiente durante a noite. Adicionaram-se NH4C1 sat. (10 mL) e acetato de etilo (10 mL) e após 20 min a camada aquosa foi extraída com acetato de 71 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ etilo. Os extractos orgânicos combinados foram lavados com salmoura e secos com MgS04, filtrados e o filtrado foi concentrado sob pressão reduzida para dar ciclopropilamida de ácido 2-hidroxi-3(S)-{3-(piridin-3-ilmetanossulfonil)-2(R)- [2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)-etilamino]propionil-amino}-hexanóico que foi utilizada no passo seguinte sem purificação adicional.
Passo 7 A uma solução de ciclopropilamida de ácido 2-hidroxi-3(S)-{3-(piridin-3-ilmetanossulfonil)-2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino]propionilamino}-hexanóico (590 mg, 1 mmol) em cloreto de metileno, adicionou-se lentamente DMP. A mistura de reacção foi agitada à temperatura ambiente durante a noite durante 30 min e em seguida adicionou-se Na2S203 0,26 M em NaHC03 sat. A mistura de reacção foi agitada durante 20 min. A camada aquosa foi extraída com cloreto de metileno e os extractos orgânicos combinados foram secos sobre MgS04, filtrados e concentrados para dar ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3(S)-{3-(piridin-3-ilmetanossulfonil)-2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino]propionilamino}-hexanóico que foi purificado por coluna flash (2% MeOH-CH2Cl2) para dar o produto bruto como um sólido amarelo. 1H-RMN (DMS0-d6) : δ 0,80 (m, 12H) , 2,02 (m, 1H) , 3,3-3,7 (b, 3H) , 4,00 (m, 1H), 4,46 (m, 1H), 4,79 (m, 2H), 7,25 (m, 2H), 7,50 (m, 2H), 7,65 (b, 1H) , 7,72 (d, 1H) , 8,01 (d, 1H) , 8,71 (m, 3H). LC-MS: 587 (M+l), 585, (M-l), 609 (M+23).
Procedendo como descrito acima mas substituindo cloreto de 3-picolilo por brometo de ciclopropilmetilo providenciou-se ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3(S)-{3-(ciclopropil-metanossulfonil)-2(P)-[2,2,2-trifluoro-l(S)-(4-fluorofenil)-etilamino]propionilamino}-hexanóico (composto 1). 1H-RMN(DMS0-d6) : δ 0,32-0,41 (m, 2H) , 0,53-0,67 (m, 6H), 0,81 (t, J=7,2Hz, 3H), 1,06-1,38 (m, 4H), 1,52-1,61 (m, 1H), 2,69-2,76 (m, 1H), 2,98 (dd, J=2,8Hz, J=14,8Hz, 1H), 3,19 (dd, J=8Hz, J=14Hz, 1H), 3,28-3,50 (m, 3H), 3,82-3,88 (m, 1H), 4,37 (quint, J=7,6Hz, 1H), 4, 70-4, 76 (m, 1H) , 7,22 (t, J=8,4Hz, 2H) , 7,43 (dd, J=5,6Hz, J=8,4Hz, 2H), 8,51 (d, J=7,2Hz, 1H), 8,73 (d, J=5,2Hz, 1H). LC-MS: 550(M+l), 548, (M-l). 72 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Exemplo 2 Síntese de ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3(S)-3-[2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(piridil-3-ilmetano-sulfonil)propionilamino]pentanóico
Passo 1 A uma solução em cloreto de metileno a -78°C (75 mL) de 2,2,3,3,3-pentafluoropropan-l-ol (1,5 g, 10,0 mmol) e DIPEA (6,1 mL, 35,0 mmol) adicionou-se anidrido tríflico (1,78 mL, 10,5 mmol). Após 2,5 h, adicionou-se S-tritilcisteína de uma só vez e a mistura de reacção foi agitada a 0°C durante 80 min. A mistura de reacção foi agitada à TA durante 18 h e em seguida concentrada no rotovap. Adicionou-se acetato de etilo e a mistura de reacção foi lavada com HC1 IN. A camada aquosa foi seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada. O produto bruto foi purificado por cromatografia flash (3 hexanos/1 acetato de etilo +1% ácido acético) para dar ácido 2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-tritilsulfanil-propiónico (3,29 g).
Passo 2 A uma solução em cloreto de metileno (15 mL) de ácido 2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-tritilsulfanil-propiónico (1,05 g, 2,12 mmol) adicionou-se TFA (0,653 mL, 8,48 mmol) seguido por trietilsilano (0,677 mL, 4,24 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 1,5 h à temperatura ambiente e em seguida concentrada no rotovap. Ao resíduo adicionou-se solução de NaOH 2N (20 mL) e a mistura de reacção foi extraída com hexanos. À camada de NaOH adicionou-se cloridrato de tris(2-carboxitrietil)fosfina (60 mg) seguido por cloridrato de 3-picolilcloreto (348 mg, 2,12 mmol). Após 1,5 73 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ h, a mistura de reacção foi acidificada com HC1 conc. para ~pH=4 e extraída com acetato de etilo. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar ácido 2 (P) -(2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamino)-3-(piridin-3-ilmetanossufanil)propiónico (530 mg).
Passo 3 A uma solução em cloreto de metileno de ácido 2 (R) -(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(piridin-3-ilmetano-sulfanil)propiónico (151 mg, 0,44 mmol), cloridrato de ciclopropilamida de ácido 3(S)-amino-2-hidroxipentanóico (92 mg, 0,44 mmol), EDC (102 mg, 0,66 mmol) e hidrato de HOBt (71 mg, 0,53 mmol) adicionou-se IV-metilmorfolina (0,194 mL, 1,76 mmol) . A mistura de reacção foi agitada durante 2 h e em seguida diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio. Â concentração da camada orgânica deu ciclopropilamida de ácido 2-hidroxi-3(S)-[2(P)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(piridin-3-ilmetanossulfanil)-propionilamino]pentanóico (170 mg).
Passo 4 A uma solução em NMP de ciclopropilamida de ácido 2-hidroxi-3(S)-[2(.R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(piridin-3-ilmetanossulfanil)propionilamino]pentanóico (170 mg, 0,34 mmol) adicionou-se uma solução aquosa de OXONE® (209 mg, 0,34 mmol). Após 2 h, adicionou-se mais OXONE® (105 mg, 0,17 mmol) com água adicional, mais algum metanol. Após mais lh 40 min, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com água. A concentração da camada orgânica originou ciclopropilamida de ácido 2-hidroxi-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(piridin-3-ilmetilsulfonil)-propionilamino]pentanóico (176 mg).
Passo 5 A uma mistura heterogénea de ciclopropilamida de ácido 2-hidroxi-3 (S)-[2(f?)-(2,2,3,3,3-pentaf luoropropilamino) -3-(piridin-3-ilmetanossulfonil)propionilamino]pentanóico (176 mg, 0,3 mmol) em cloreto de metileno adicionou-se periodinano de Dess-Martin (183 mg, 0,43 mmol). A mistura de reacção tornou-se mais heterogénea após alguns minutos. Após 3 h, adicionou-se 74 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ acetonitrilo (3 mL) seguido por NMP (6 mL) para dar uma reacção homogénea. Adicionou-se mais periodinano de Dess-Martin nesta altura (100 mg) . Após um periodo adicional de 70 min de agitação, a mistura de reacção foi diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi separada e concentrada. A cromatografia flash (95% cloreto de metileno/5% metanol) do resíduo proporcionou um sólido que foi suspenso numa mistura 1:1 de IPA/etanol e deixado evaporar até à secura para proporcionar ciclopropilamida de ácido 2-oxo-3(S)-3-[2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(piridil-3-ilmetanossulfonil)propionilamino]pentanóico (87 mg).
Exemplo 3 Síntese de N- (1-ciclopropilaminooxalilciclopropil)-3-ciclopropilmetanossulfonil-2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)etilamino]propionamida
Passo 1 A uma solução de ácido 3-ciclopropilmetanossulfanil-2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(S) -(4-fluorofenil)etilamino]propiónico (148 mg, 0,42 mmol), preparada como descrito no exemplo 1 acima, por substituição de cloreto de picolilo por brometo de ciclopropilmetilo e 2-(1-aminociclopropil) -iV-ciclopropil-2-hidroxiacetamida (108 mg, 0,63 mmol) em IV-metilpirrolidina (6 mL) a 0°C, adicionou-se N, iV-dietilpropilamina (272 mg, 0,37 mL, 2,11 mmol) e HATU. A mistura de reacção foi agitada durante 4 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi diluída com EtOAc e lavada com H20. A camada orgânica foi seca (Na2SC>4) e concentrada para originar N- [1-(ciclopropilcarbamoíl-hidroxi-metil)ciclopropil]-3-ciclopropilmetilsulfanil-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etilamino]propionamida que foi convertida no composto do título como descrito no Exemplo 2, passos 4 e 5 acima. MS (534,2 M+l, 532,1 M-l). 75 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Seguindo ο procedimento descrito no Exemplo 3 acima, mas substituindo 2-(1-aminociclopropil)-IV-ciclopropil-2-hidroxi-acetamida por 3-amino-IV-benzil-2-hidroxi-3-metilbut iramida providenciou-se IV-benzil-3-{3-ciclopropilmetanossulfonil-2(R)-[2,2,2-trifluoro-l(S)-(4-fluorofenil)etilamino]propionilamino}-3-metil-2-oxobutiramida. MS (586,3 M+l, 584,3 M-l).
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3 acima, mas substituindo 2-(1-aminociclopropil)-iV-ciclopropil-2-hidroxi-acetamida por 3-amino-iV-benzil-2-hidroxi-3-metilbutiramida e ácido 2(R)-[2,2,2-trifluoro-1(S) -(4-fluorofenil)etilamino]-3-tritilsulfanilpropiónico por ácido 2 (.R) - [2,2,2-trif luoro-1 (.R) -(4-fluorofenil)etilamino]-3-tritilsulfanilpropiónico, providenciou-se W-benzil-3-{3-ciclopropilmetanossulfonil-2(R) -[2,2,2-trifluoro-1(R)-(4-fluorofenil)etilamino]propionilamino}-3-metil-2-oxo-butiramida. N-Benzil-3-{3-ciclopropil-metano- sulfonil-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etilamino]-propionilamino}-3-metil-2-oxo-butiramida MS (586,1 M+l, 584,1 M-l) .
Seguindo o procedimento descrito no Exemplo 3 acima, mas substituindo 2-(1-aminociclopropil)-N-ciclopropil-2-hidroxi-acetamida por 3-amino-IV-ciclopropil-2-hidroxi-3-metil-butiramida, providenciou-se iV-ciclopropil-3-{3-ciclopropilmetanossulf onil-2 {R)-[2,2,2-trifluoro-1(S)-(4-fluorofenil)-etilamino]propionilamino}-3-metil-2-oxobutiramida. MS (536,0 M+l, 534,2 M-l).
Exemplo 4 Síntese de ciclopropilamida de ácido 3(S)-[3-ciclopropilmetanossulf onil-2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-propionilamino]-2-oxopentanóico
76 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Passo 1 A uma solução em diclorometano a -78°C (75 mL) de 2,2,3,3,3-pentafluoropentan-l-ol (1,5 g, 10,0 mmol) e DIPEA (6,1 mL, 35,0 mmol) adicionou-se anidrido tríflico (1,78 mL, 10,5 mmol) gota a gota. Após 2h e 20 min, adicionou-se S-tritilcisteína à reacção e a agitação continuou durante lh e 15 min a °C depois 19 h à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi concentrada no rotovap e o resíduo foi submetido a cromatografia flash (3:1, hexanos/acetato de etilo com 1% de ácido acético) para dar ácido 2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamino)-3-tritilsulfanilpropiónico (3,29 g).
Passo 2 A uma solução em diclorometano de ácido 2 (-R) - (2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-tritilsulfanilpropiónico (1,05 g, 2,12 mmol) adicionou-se TFA (0,653 mL, 8,48 mmol) seguido por trietilsilano (0,677 mL, 4,24 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante lh e 20 min à temperatura ambiente e em seguida concentrada no rotovap. Ao resíduo adicionou-se NaOH 2N e hexanos. A mistura foi agitada e a camada de NaOH foi separada. À camada de NaOH adicionou-se brometo de ciclopropilmetilo (0,206 mL, 2,12 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 17 h à temperatura ambiente e em seguida acidificada com HC1 IN e o produto foi extraído para acetato de etilo. A camada de acetato de etilo foi lavada com salmoura, seca sobre sulfato de magnésio, filtrada e concentrada para dar ácido 2(P)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(ciclopropil-metanossulfanil)propiónico (428 mg).
Passo 3 A uma mistura de ácido 2 (P)-(2,2,3,3,3-pentafluoro-propilamino)-3-(ciclopropilmetanossulfanil)propiónico (150 mg, 0,49 mmol), cloridrato de ciclopropilamida de ácido 3{S)~ amino-2-hidroxipentanóico (102 mg, 0,49 mmol), EDC (114 mg, 0,74 mmol) e HOBt (79 mg, 0,59 mmol) em diclorometano adicionou-se IV-metilmorfolina (0,215 mL, 1,96 mmol). A mistura de reacção foi agitada durante 2 h à temperatura ambiente e em seguida diluída com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca e concentrada 77 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ para proporcionar ciclopropilamida de ácido 2-hidroxi-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-pentafluoropropilamino)-3-(ciclopropil-metanossulfanil)propionilamino]pentanóico (169 mg).
Passo 4 A uma solução em NMP (5 mL) de ciclopropilamida de ácido 2-hidroxi-3(S)-[2(R)-(2, 2, 3, 3, 3-pentafluoropropilamino) -3-(ciclopropilmetanossulfanil)propionilamino]pentanóico (169 mg, 0,37 mmol) adicionou-se uma solução aquosa (5 mL) de OXONE (342 mg, 0,56 mmol) . Após agitação durante 2 h à temperatura ambiente adicionou-se mais OXONE aquoso (228 mg) em conjunto com metanol (5 mL). Após agitação durante mais 2 h a reacção foi diluida com acetato de etilo e lavada com uma solução de salmoura saturada. A camada orgânica foi separada, seca e concentrada para providenciar um sólido branco ao qual foi adicionado diclorometano (10 mL) e periodano de Dess-Martin. A esta mistura heterogénea adicionou-se acetonitrilo (3 mL) seguido por NMP (6 mL) que proporcionou uma reacção homogénea. Após 5 h, a reacção foi diluida com acetato de etilo e lavada com solução de bicarbonato de sódio. A camada orgânica foi seca e concentrada para dar o produto bruto como um sólido branco. A este sólido branco adicionou-se etanol e a mistura foi aquecida a refluxo. A mistura ainda heterogénea foi deixada arrefecer para a temperatura ambiente e foi filtrada para providenciar o composto do titulo como um sólido branco (115 mg). P.f. 196,1-196,7°C.
Procedendo como acima os compostos seguintes foram preparados: IV-ciclopropil-3S-{3-benzenossulfonil-2N-[2,2,2-trifluoro-15-(4-fluorofenil)etilamino]propionilamino}-2-oxopentanamida, LC-MS 558(M+H); e IV-ciclopropil-3 S-[ 3-ciclopropilmetanossulf onil-2.R-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluorobutilamino)propionilamino]-2-oxopentanamida, LC-MS 542(M+H). 78 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Exemplo 5 Síntese de IV-ciclopropil-3S-{ 4-metanossulfonil-2S- [2,2,2-trifluoro-lS-(4-fluorofenil)etilamino]butirilamino}-2-oxo- pentanamida
F
Dissolveram-se (S)-2-amino-4-metilsulfanilbutirato cloridrato de metilo (750 mg, 3,76 mmol) e 2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etanona (721 mg, 3,76 mmol) em metanol (15 mL) e em seguida adicionou-se carbonato de potássio (1,04 g, 7,52 mmol) à solução. A mistura foi agitada a 55°C durante 23 horas e em seguida concentrada à secura num rotovap. O resíduo foi combinado com tolueno (20 mL) e a mistura foi concentrada à secura num rotovap. O resíduo foi combinado com acetonitrilo (10 mL) e a mistura foi agitada a aproximadamente -30°C. Adicionou-se boro-hidreto de zinco, preparado por adição de uma solução de cloreto de zinco 1M em éter (5,64 mL) a uma mistura de boro-hidreto de sódio (427 mg, 11,28 mmol) em agitação em éter (10 mL) e em seguida agitando esta mistura durante 19 horas, e a reacção foi agitada durante aproximadamente 7 horas a temperatura reduzida e em seguida um período adicional de 16 horas à temperatura ambiente. A mistura de reacção foi neutralizada com HC1 IN, diluída com acetato de etilo e lavada com salmoura (2X50 mL) . A camada orgânica foi seca e concentrada para dar ácido 2S-[2,2,2-trifluoro-lS-(4-fluorofenil)etilamino]-4-metilsulfanilbutírico (1,15 g) como um sólido.
Combinaram-se ácido 2S-[2,2,2-trifluoro-lS-(4-fluorofenil)etilamino]-4-metilsulfanilbutírico (150 mg, 0,46 mmol), cloridrato de ciclopropil 3S-amino-2-hidroxipentanamida (106 mg, 0,51 mmol), EDC (132 mg, 0,69 mmol) e HOBt (75 mg, 0,55 mmol) em DCM (10 mL) e a mistura foi agitada à temperatura ambiente enquanto lhe era adicionada iV-metilmorfolina (0,253 mL, 2,3 mmol). A mistura foi agitada 79 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ durante 2 horas e 15 minutos e em seguida diluída com acetato de etilo. A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio (2X35 mL) e a camada orgânica foi seca e concentrada para dar N-ciclopropil-2-hidroxi-3S-{4-metanossulfonil-2S-[2,2,2-trifluoro-lS-(4-fluorofenil)etilamino]butirilamino}-pentanamida (188 mg) como um sólido branco.
Dissolveu-se IV-ciclopropil-2-hidroxi-3S- {4-metano- sulfonil-25-[2,2,2-trifluoro-lS-(4-fluorofenil)etilamino]-butirilamino}-pentanamida (188 mg, 0,39 mmol) em l-metil-2-pirrolidinona (5 mL) e a solução foi agitada à temperatura ambiente enquanto lhe era adicionada uma solução aquosa de oxone (5 mL, 434 mg, 0,71 mmol). A mistura foi agitada durante 1 hora e 45 minutos e em seguida diluída com acetato de etilo. A mistura foi lavada com salmoura (3X25 mL) e a camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi dissolvido em 1-metil-2-pirrolidinona (5 mL) e em seguida adicionou-se Dess-Martin (232 mg, 0,55 mmol) à solução. A reacção foi deixada prosseguir durante 1 hora e em seguida a solução foi diluída com acetato de etilo. A mistura foi lavada com solução de bicarbonato de sódio (3X30 mL) e a camada orgânica foi seca e concentrada. O resíduo foi combinado com éter foi adicionado ao sólido. A mistura foi fragmentada e filtrada para proporcionar IV-ciclopropil-3S-{4-metanossulfoni1-2S-[2,2,2-trifluoro-lS-(4-fluoro-fenil)etilamino]butirilamino}-2-oxopentanamida (114 mg) como um sólido branco (pf 152,5-153,5°C) . LC-MS 510(M+H).
Exemplos Biológicos
Exemplo 1
Ensaio de Catepsina B
Prepararam-se soluções dos compostos em ensaio em concentrações variáveis em 10 pL de dimetilsulfóxido (DMSO) e em seguida diluíram-se em tampão de ensaio (40 pL, compreendendo: ácido N,N-bis(2-hidroxietil)-2-aminoetanossulfónico (BES), 50 mM (pH 6); monolaurato de polioxietilenossorbitano, 0,05%; e ditiotreitol (DTT), 2,5 mM).
Adicionou-se catepsina B humana (0,025 pMoles em 25 pL de tampão de ensaio) às diluições. As soluções de ensaio foram misturadas durante 5-10 segundos numa placa de agitação, 80 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ cobertas e incubadas durante 30 min à temperatura ambiente. Adicionou-se Z-FR-AMC (20 nMoles em 25 pL de tampão de ensaio) às soluções de ensaio e a hidrólise foi seguida espectrof otometricamente a (λ 460 nm) durante 5 min. As constantes de inibição aparente (Ki) foram calculadas a partir das curvas de progresso enzimático utilizando modelos matemáticos padrão.
Os compostos da invenção foram avaliados pelo ensaio descrito acima e observou-se que exibiam actividade inibitória de catepsina B.
Exemplo 2
Ensaio de Catepsina K
Prepararam-se soluções de compostos em ensaio em concentrações variáveis em 10 pL de dimetilsulfóxido (DMSO) e em seguida diluiram-se em tampão de ensaio (40 pL, compreendendo: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; e DTT, 2,5 mM). Adicionou-se catepsina K humana (0,0906 pMoles em 25 pL de tampão de ensaio) às diluições. As soluções de ensaio foram misturadas durante 5-10 segundos numa placa de agitação, cobertas e incubadas durante 30 min à temperatura ambiente. Adicionou-se Z-Phe-Arg-AMC (4 nMoles em 25 pL de tampão de ensaio) às soluções de ensaio e a hidrólise foi seguida espectrof otometricamente a (λ 460 nm) durante 5 min. As constantes de inibição aparente (Kj.) foram calculadas a partir das curvas de progresso enzimático utilizando modelos matemáticos padrão.
Os compostos da invenção foram avaliados pelo ensaio descrito acima e observou-se que exibiam actividade inibitória de catepsina K.
Exemplo 3
Ensaio de Catepsina L
Prepararam-se soluções de compostos em ensaio em concentrações variáveis em 10 pL de dimetilsulfóxido (DMSO) e em seguida diluiram-se em tampão de ensaio (40 pL, 81 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ compreendendo: MES, 50 mM (pH 5,5); EDTA, 2,5 mM; e DTT, 2,5 mM). Adicionou-se catepsina L humana (0,05 pMoles em 25 pL de tampão de ensaio) às diluições. As soluções de ensaio foram misturadas durante 5-10 segundos numa placa de agitação, cobertas e incubadas durante 30 min à temperatura ambiente. Adicionou-se Z-Phe-Arg-AMC (4 nMoles em 25 pL de tampão de ensaio) às soluções de ensaio e a hidrólise foi seguida espectrof otometricamente a (λ 460 nm) durante 5 min. As constantes de inibição aparente (Kj) foram calculadas a partir das curvas de progresso enzimático utilizando modelos matemáticos padrão.
Os compostos da invenção foram avaliados pelo ensaio descrito acima e observou-se que exibiam actividade inibitória de catepsina L.
Exemplo 4
Ensaio de Catepsina S
Prepararam-se soluções de compostos em ensaio em concentrações variáveis em 10 pL de dimetilsulfóxido (DMSO) e em seguida diluiram-se em tampão de ensaio (40 pL, compreendendo: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; e NaCl, 100 mM); β-mercaptoetanol, 2,5 mM; e BSA, 0,00%.). Adicionou-se catepsina S humana (0,05 pMoles em 25 pL de tampão de ensaio) às diluições. As soluções de ensaio foram misturadas durante 5-10 segundos numa placa de agitação, cobertas e incubadas durante 30 min à temperatura ambiente. Adicionou-se Z-Val-Val-Arg-AMC (4 nMoles em 25 pL de tampão de ensaio contendo 10% de DMSO) às soluções de ensaio e a hidrólise foi seguida espectrof otometricamente a (λ 460 nm) durante 5 min. As constantes de inibição aparente (Kj.) foram calculadas a partir das curvas de progresso enzimático utilizando modelos matemáticos padrão.
Os compostos da invenção foram avaliados pelo ensaio descrito acima e observou-se que exibiam actividade inibitória de catepsina S < ou = 100 nm. 82 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
Exemplo 5
Ensaio de Catepsina F
Prepararam-se soluções de compostos em ensaio em concentrações variáveis em 10 pL de dimetilsulfóxido (DMSO) e em seguida diluiram-se em tampão de ensaio (40 pL, compreendendo: MES, 50 mM (pH 6,5); EDTA, 2,5 mM; e NaCl, 100 mM) ; DTT, 2,5 mM; e BSA, 0,01%. Adicionou-se catepsina F humana (0,1 pMoles em 25 pL de tampão de ensaio) às diluições. As soluções de ensaio foram misturadas durante 5-10 segundos numa placa de agitação, cobertas e incubadas durante 30 min à temperatura ambiente. Adicionou-se Z-Phe-Arg-AMC (2 nMoles em 25 pL de tampão de ensaio contendo 10% de DMSO) às soluções de ensaio e a hidrólise foi seguida espectrofotometricamente a (λ 460 nm) durante 5 min. As constantes de inibição aparente (Ki) foram calculadas a partir das curvas de progresso enzimático utilizando modelos matemáticos padrão.
Os compostos da invenção foram avaliados pelo ensaio descrito acima e observou-se que exibiam actividade inibitória de catepsina F.
Exemplo 1
Formulações farmacêuticas representativas contendo um Composto de Fórmula (I)
FORMULAÇÃO ORAL 10-100 mg 105 mg 18 mg
q.b. para 100 mL
Composto de Fórmula (I) Ácido Cítrico Monohidratado Hidróxido de sódio Aromatizante Água
FORMULAÇÃO INTRAVENOSA
0,1-10 mg q.b. para isotonicidade 1,05 mg 0,18 mg q.b. para 1,0 mL
Composto de Fórmula (I) Dextrose Monohidratada Ácido Cítrico Mono-hidratado Hidróxido de sódio Água para Injecção 83 ΕΡ 1 865 940/ΡΤ
FORMULAÇÃO EM COMPRIMIDOS
Composto de Fórmula (I) 1%
Celulose Microcristalina 73% Ácido esteárico 25% Sílica Coloidal 1%
Lisboa, 2013-04-01

Claims (42)

  1. ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 1/8 REIVINDICAÇÕES 1. Composto de Fórmula (I): o r^A'“ANR,R! r8 H O R3 R4 O em que: R1 é hidrogénio ou alquilo; R2 é cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heteroarilo, ou heteroaralquilo opcionalmente substituído com um ou dois substituintes seleccionados independentemente de entre alquilo, alcoxi e halo; R3 é hidrogénio, alquilo ou alcoxialquilo; R4 é alquilo; ou R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquileno substituído opcionalmente com um a quatro halo ou heterocicloalquileno substituído opcionalmente com alquilo, alcoxialquilo, hidroxialquilo, acilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, ou haloalquilo; R5 é alquilo, haloalquilo substituído opcionalmente com cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aralquilo, heterocicloalquilalquilo, -(alquileno)-X-R9 em que X é -S-, - S0-, -S02-, ou -NHS02- e R9 é alquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo, em que o anel aromático ou alicíclico em R5 está substituído opcionalmente com um, dois ou três Ra seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano e halo; ou substituído opcionalmente com um ou dois Rb seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi e alcoxicarbonilo e um Rc seleccionado de entre ciano, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 2/8 cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, acilalquilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, heterocicloalquiloxicarbonilo, cicloalquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, -CONRR' (em que R e R' são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo ou heterocicloalquilalquilo ou R e R' em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterocicloamino) , aminossulf onilo, -SO2R11 (em que R11 é alquilo, arilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo); e um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono substituído com pelo menos um -NRR' em que R é hidrogénio, alquilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo ou heterocicloalquilalquilo e R' é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilo ou aminossulfonilo; e ainda em que o anel aromático ou alicíclico em Rc está substituído opcionalmente com um, dois ou três Rd seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi e halo; R6 é haloalquilo; R7 é hidrogénio, alquilo, ou haloalquilo; e R8 é hidrogénio, alquilo, haloalquilo, cicloalquilo, arilo, heteroarilo, heterocicloalquilo ligado via um átomo de carbono em que o anel aromático ou alicíclico em R8 está substituído opcionalmente com um, dois ou três Re seleccionados independentemente de entre alquilo, halo, haloalquilo, hidroxi, alcoxi, haloalcoxi, alcoxicarbonilo, carboxi, ciano, alquilsulfonilo e aminossulfonilo; ou um seu sal farmaceuticamente aceitável.
  2. ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 3/8
  3. 3. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que R1 é hidrogénio e R2 é ciclopropilo.
  4. 4. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3 em que R3 é hidrogénio e R4 é alquilo.
  5. 5. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3 em que R3 é hidrogénio e R4 é metilo, etilo, propilo ou butilo.
  6. 6. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3 em que R3 é hidrogénio e R4 etilo.
  7. 7. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que R3 e R4 são alquilo.
  8. 8. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3 em que R3 e R4 são independentemente metilo ou etilo.
  9. 9. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3 em que R3 e R4 são metilo.
  10. 10. Composto de acordo com a reivindicação 1, 2 ou 3 em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam cicloalquileno.
  11. 11. Composto de acordo com a reivindicação 2 ou 3 em que R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam ciclopropileno.
  12. 12. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 em que R6 é haloalquilo e R7 e R8 são hidrogénio.
  13. 13. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-11 em que R6 é 2,2,2-trifluoroetilo ou 1,1,2,2,2-pentafluoroetilo e R7 e R8 são hidrogénio.
  14. 14. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 em que R6 é haloalquilo, R7 é haloalquilo e R8 é hidrogénio. ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 4/8
  15. 15. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-11 em que R6 é haloalquilo, R7 é alquilo e R8 é hidrogénio.
  16. 16. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-11 em que R6 é haloalquilo, R7 é hidrogénio, e R8 é arilo substituído opcionalmente com um, dois ou três Re.
  17. 17. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-11 em que R6 é trifluorometilo ou difluorometilo, R7 é hidrogénio e R8 é 4-fluorofenilo, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, ou 3,5-difluorofenilo.
  18. 18. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-11 em que R6 é haloalquilo, R7 é hidrogénio e R8 é heteroarilo substituído opcionalmente com um, dois ou três Re.
  19. 19. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é cicloalquilalquilo substituído opcionalmente com um, dois ou três Ra seleccionados independentemente de entre alquilo e halo ou um Rc seleccionado de entre aralquilo ou heteroaralquilo.
  20. 20. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é 1-metilciclopentilmetilo, 1— metilciclo-hexilo, 1-metilciclobutilo, l-metil-3,3-difluoro-ciclobutilmetilo, l-metil-4,4-difluorociclo-hexilmetilo, 1-benzilciclopropilmetilo, 1-tiazol-2-ilmetilciclopropilmetilo, ou l-metil-3,3-difluorociclopentilmetilo.
  21. 21. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é alquilo.
  22. 22. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é haloalquilo substituído com arilo, heteroarilo ou heterocicloalquilo.
  23. 23. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é 2,2-difluoro-3-fenilpropilo, 2,2-difluoro-3-tetra-hidropiran-4-ilpropilo, 2,2-difluoro-3- ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 5/8 morfolin-1-ilpropilo, 2,2-difluoro-3-piridin-2-ilpropilo, 2,2-difluoro-3-piridin-3-ilpropilo, ou 2,2-dicloro-3-fenilpropilo.
  24. 24. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é -(alquileno)-S (0) 2~R9 em que R9 é alquilo.
  25. 25. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é metilsulfonilmetilo, etilsulfonilmetilo, propil-l-sulfonilmetilo, 2-metilpropil-sulfonilmetilo, 2-metilsulfoniletilo, ou 2-etilsulfoniletilo.
  26. 26. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é - (alquileno)-S (0) 2-R9 em que R9 é arilo, aralquilo, heteroarilo ou heteroaralquilo substituído opcionalmente com um, dois ou três Ra seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, ciano e halo; ou substituído opcionalmente com um ou dois Rb seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi, halo, carboxi e alcoxicarbonilo e um Rc seleccionado de entre hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, heteroarilo, aralquilo, heteroaralquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, heterocicloalquilo, heterocicloalquilalquilo, acilo, alcoxicarbonilo, ariloxicarbonilo, aralquiloxicarbonilo, heteroariloxicarbonilo, heteroaralquiloxicarbonilo, ariloxi, heteroariloxi, aralquiloxi, heteroaralquiloxi, -CONRR' (em que R e R' são seleccionados independentemente de entre hidrogénio, alquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo ou heterocicloalquilalquilo ou R e R' em conjunto com o átomo de azoto ao qual estão ligados formam heterocicloamino) , aminossulfonilo, -S02Rn (em que R11 é alquilo, arilo, heteroarilo, ou heterocicloalquilo); e um radical hidrocarboneto monovalente linear de um a seis átomos de carbono ou um radical hidrocarboneto monovalente ramificado de três a seis átomos de carbono substituído com pelo menos um -NRR' em que R é hidrogénio, alquilo, acilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo ou heterocicloalquilalquilo e R' é hidrogénio, alquilo, hidroxialquilo, alcoxialquilo, arilo, aralquilo, heteroarilo, heteroaralquilo, heterocicloalquilalquilo, cicloalquilo, cicloalquilalquilo, aminocarbonilo ou aminossulfonilo; e ainda ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 6/8 em que ο anel aromático ou alicíclico em Rc está substituído opcionalmente com um, dois ou três Rd seleccionados independentemente de entre alquilo, haloalquilo, alcoxi, hidroxi, haloalcoxi e halo.
  27. 27. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é 2-difluorometoxifenil-metanossulfonilmetilo, 2-fenilsulfoniletilo, 4-fluorofenil-metanossulfonilmetilo, 4-aminocarbonilfenilmetanossulfonilmetilo, 4-piperazin-l-ilfenilmetanossulfonilmetilo, 2-fluoro-fenilmetanossulfonilmetilo, 3-fluorofenilmetanossulfonilmetilo, 2,4,6-trifluorofenilmetanossulfonilmetilo, 2-, 3-, ou 4-trifluorometilfenilmetanossulfonilmetilo, fenilmetanossulfonilmetilo, 2-(2-, 3-, ou 4-trifluorometilfenil)sulfoniletilo, fenilmetanossulfonilmetilo, ou 2-(2-, 3-, ou 4-fluorofenil)-sulfoniletilo.
  28. 28. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é piridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, piridin-3-ilmetanossulfonilmetilo, piridin-4-ilmetanossulfonilmetilo, 3-difluorometoxipiridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 2-difluorometoxipiridin-3-il-metanossulfonilmetilo, 4-difluorometoxipiridin-3-il-metanossulfonilmetilo, 3-difluorometoxi-piridin-4-il-metanossulfonilmetilo, pirimidin-2-ilmetanossulfonilmetilo, pirimidin-5-ilmetanossulfonilmetilo, 3-trifluorometilpiridin-2-ilmetanossulfonilmetilo, 4-trifluorometilpiridin-3-il-metanossulfonilmetilo, 3,5-dimetilisoxazol-4-il-metanossulfonilmetilo, 2-fluorofuran-5-ilmetanossulfonilmetilo, 2-metiltiazol-4-ilmetanossulfonilmetilo, furan-2-ilmetanossulfonilmetilo, 2-piridin-2-iletanossulfonilmetilo, 2-piridin-3-iletanossulfonilmetilo, 2-piridin-4-il-etanossulfonilmetilo, 2-piridin-3-il-sulfoniletilo, 2-piridin-4-ilsulfoniletilo, 3-piridin-3-ilsulfonilpropilo, 1,3,5-triazin-2-il-metanossulfonilmetilo, 1,3,4-tiadiazol-2-ilmetanossulfonilmetilo, oxazol-5-il-metanossulfonilmetilo, tiazol-5-ilmetanossulfonilmetilo, ou tiazol-2-il-metanossulfonilmetilo.
  29. 29. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é - (alquileno)-S (0) 2-R9 em que R9 é cicloalquilalquilo. ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 7/8
  30. 30. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 2-18 em que R5 é ciclopropil-metanossulfonilmetilo.
  31. 31. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R3 e R4 em conjunto com o átomo de carbono ao qual estão ligados formam piperidin-4-ilo substituído no átomo de azoto com etilo, 2,2,2-trifluoroetilo ou ciclopropilo, tetra-hidropiran-4-ilo, tetra-hidrotiopiran-4-ilo, ou 1,1-dioxotetra-hidrotiopiran-4-ilo.
  32. 32. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é hidrogénio, R2 é ciclopropilo, R3 é hidrogénio, R4 é etilo, R5 é 2-metilsulfoniletilo, R6 é trifluorometilo, R7 é hidrogénio e R8 é 4-fluorofenilo, designadamente N-ciclopropil-3-{4-metanossulfoni1-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)etilamino]-butirilamino}-2-oxopentanamida.
  33. 33. Composto de acordo com a reivindicação 32 que é IV-ciclopropil-3S-{4-metanossulfoni1-2S-[2,2,2-trifluoro-IS-(4-fluorofenil)-etilamino]butirilamino}-2-oxopentanamida.
  34. 34. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é hidrogénio, R2 é ciclopropilo, R3 é hidrogénio, R4 é etilo, R5 é 2-fenilsulfonilmetilo, R6 é trifluorometilo, R7 é hidrogénio e R8 é 4-fluorofenilo, designadamente IV-ciclopropil-3-{3-benzenossulfoni1-2-[2,2,2-trifluoro-1-(4-fluorofenil)-etilamino]propionilamino}-2-oxopentanamida.
  35. 35. Composto de acordo com a reivindicação 34 que é IV-ciclopropil-3.S- {3-benzenossulfonil-2R- [2, 2, 2-trif luoro-15- (4-fluorofenil)-etilamino]propionilamino}-2-oxopentanamida.
  36. 36. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é hidrogénio, R2 é ciclopropilo, R3 é hidrogénio, R4 é etilo, R5 é ciclopropilmetilsulfonilmetilo, R° é perfluoropropilo, R7 é hidrogénio e R8 é hidrogénio, ΕΡ 1 865 940/ΡΤ 8/8 designadamente N-ciclopropil-3-[3-ciclopropilmetanossulfoni1-2-(2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilamino)propionilamino]-2-oxopentanamida.
  37. 37. Composto de acordo com a reivindicação 36 que é N-ciclopropil-SS- [3-ciclopropilmetanossulfonil-2R- (2,2,3,3,4,4,4-heptafluoro-butilamino)propionilamino]-2-oxopentanamida.
  38. 38. Composto de acordo com a reivindicação 1 em que: R1 é hidrogénio, R2 é ciclopropilo, R3 é hidrogénio, R4 é etilo, R5 é ciclopropilmetanossulfonilmetilo, R6 é trifluoro-metilo, R7 é hidrogénio e R8 é 4-fluorofenilo, designadamente IV-ciclopropil-3-{3-ciclopropilmetanossulfoni1-2-[2,2,2-trifluoro-l-(4-fluorofenil)etilamino]propionilamino]-2-oxopentanamida.
  39. 39. Composto de acordo com a reivindicação 38 que é N-ciclopropil-3S-{3-ciclopropilmetanossulfonil-2R-[2,2,2-trifluoro-lS-(4-fluorofenil)etilamino]propionilamino]-2-oxopentanamida.
  40. 40. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39 em mistura com um ou mais excipientes adequados.
  41. 41. Composição farmacêutica que compreende um composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39 em mistura com um ou mais excipientes adequados, para utilização num método para o tratamento de artrite reumatóide, esclerose múltipla, miastenia gravis, psoríase, penfigo vulgar, doença de Graves, miastenia gravis, lúpus sistémico eritematoso, asma, dor ou aterosclerose.
  42. 42. Composto de acordo com qualquer uma das reivindicações 1-39 para utilização num método para o tratamento de artrite reumatóide, esclerose múltipla, miastenia gravis, psoríase, penfigo vulgar, doença de Graves, miastenia gravis, lúpus sistémico eritematoso, asma, dor ou aterosclerose. Lisboa, 2013-04-01
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2006102243A2 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Applera Corporation Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
WO2009114633A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Virobay, Inc. Process for the preparation of (3s)-3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
JP5540004B2 (ja) * 2008-11-13 2014-07-02 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物
JP5666468B2 (ja) * 2008-12-19 2015-02-12 メディヴィル・ユーケイ・リミテッド システインプロテアーゼ阻害剤
IN2012DN04914A (pt) * 2009-12-10 2015-09-25 Medivir Uk Ltd
EP2752404A1 (en) * 2010-06-16 2014-07-09 Medivir UK Ltd Cysteine protease inhibitors
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
JP2014518218A (ja) * 2011-06-17 2014-07-28 ビロベイ，インコーポレイティド 中枢神経系におけるミクログリア媒介ニューロン消失を処置するためのカテプシン阻害剤
JP7140332B2 (ja) 2017-01-23 2022-09-21 日本ケミファ株式会社 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
AU2020250933A1 (en) 2019-04-05 2021-10-28 Centre Hospitalier Régional Et Universitaire De Brest Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Family Cites Families (73)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
ZA811368B (en) 1980-03-24 1982-04-28 Genentech Inc Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator
US4551433A (en) 1981-05-18 1985-11-05 Genentech, Inc. Microbial hybrid promoters
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
ATE78293T1 (de) 1983-05-27 1992-08-15 Texas A & M Univ Sys Verfahren zur herstellung eines rekombinanten baculovirus-expressionsvektors.
US4745051A (en) 1983-05-27 1988-05-17 The Texas A&M University System Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
ZA848495B (en) 1984-01-31 1985-09-25 Idaho Res Found Production of polypeptides in insect cells
US4837148A (en) 1984-10-30 1989-06-06 Phillips Petroleum Company Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4929555A (en) 1987-10-19 1990-05-29 Phillips Petroleum Company Pichia transformation
ATE135397T1 (de) 1988-09-23 1996-03-15 Cetus Oncology Corp Zellenzuchtmedium für erhöhtes zellenwachstum, zur erhöhung der langlebigkeit und expression der produkte
FR2649120B1 (fr) 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
GB2276169A (en) 1990-07-05 1994-09-21 Celltech Ltd Antibodies specific for carcinoembryonic antigen
DE69233482T2 (de) 1991-05-17 2006-01-12 Merck & Co., Inc. Verfahren zur Verminderung der Immunogenität der variablen Antikörperdomänen
US5650508A (en) * 1991-12-27 1997-07-22 Georgia Tech Research Corporation Peptide ketoamides
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
WO1994000095A2 (en) * 1992-06-24 1994-01-06 Cortex Pharmaceuticals, Inc. Use of calpain inhibitors in the inhibition and treatment of medical conditions associated with increased calpain activity
JP3599287B2 (ja) 1993-04-28 2004-12-08 三菱化学株式会社 スルホンアミド誘導体
JPH08208462A (ja) * 1994-11-24 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd カテプシンｌ阻害剤
US5846528A (en) 1996-01-18 1998-12-08 Avigen, Inc. Treating anemia using recombinant adeno-associated virus virions comprising an EPO DNA sequence
AU3447097A (en) 1996-07-01 1998-01-21 Rhone-Poulenc Rorer S.A. Method for producing recombinant adenovirus
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
PL202226B1 (pl) 1997-11-05 2009-06-30 Novartis Ag Nitryl dipeptydowy, jego zastosowanie lecznicze i zawierająca go kompozycja farmaceutyczna
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
CA2360740A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
JP2002539190A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
HUP0200503A3 (en) 1999-03-15 2005-06-28 Axys Pharmaceuticals Inc South N-cyanomethyl amides as protease inhibitors and pharmaceutical compositions containing them
HUP0302380A2 (hu) 1999-09-13 2004-03-01 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cisztein-proteázok reverzibilis inhibitoraiként alkalmazható új spiroheterociklusos vegyületek, eljárás az előállításukra és ezeket tartalmazó gyógyszerkészítmények
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US6492362B1 (en) 1999-09-16 2002-12-10 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and compositions as cathepsin S inhibitors
JP2003525874A (ja) 2000-01-06 2003-09-02 メルク フロスト カナダ アンド カンパニー プロテアーゼ阻害剤としての新規化合物および組成物
US6576062B2 (en) 2000-01-06 2003-06-10 Tokyo Electron Limited Film forming apparatus and film forming method
WO2001068645A2 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
WO2001079173A2 (en) 2000-04-17 2001-10-25 Celltech R & D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
DK1362052T3 (da) * 2001-01-17 2007-07-09 Amura Therapeutics Ltd Inhibitorer af cruzipain og andre cysteinproteaser
EP1372655B1 (en) 2001-03-02 2008-10-01 Merck Frosst Canada Ltd. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SE521652C2 (sv) 2001-03-15 2003-11-25 Canag Diagnostics Ab En skivepitelcellcancerrelaterad fusionsgen och motsvarande fusionsprotein
US6492662B2 (en) 2001-04-16 2002-12-10 Ibm Corporation T-RAM structure having dual vertical devices and method for fabricating the same
CA2448418A1 (en) 2001-06-01 2002-12-12 Axys Pharmaceuticals, Inc. Chemical compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
TWI246510B (en) 2001-09-14 2006-01-01 Mitsubishi Pharma Corp Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof
IL160819A0 (en) 2001-09-14 2004-08-31 Aventis Pharma Inc Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AU2002340031A1 (en) 2001-10-02 2003-04-14 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003041649A2 (en) * 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co. Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
WO2003075836A2 (en) 2002-03-05 2003-09-18 Merck Frosst Canada & Co. Cathepsin cysteine protease inhibitors
JP2006506326A (ja) 2002-05-14 2006-02-23 アキシーズ ファーマシューティカルズ インク． システインプロテアーゼ阻害剤
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
CA2500317A1 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Merck Frosst Canada & Co. 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
US7326719B2 (en) 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
WO2004108661A1 (en) 2003-06-04 2004-12-16 Axys Pharmaceuticals Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
CN1842515A (zh) 2003-08-27 2006-10-04 默克弗罗斯特加拿大有限公司 组织蛋白酶抑制剂
CA2539306A1 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
CA2521811A1 (en) * 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
NZ546504A (en) 2003-10-24 2009-01-31 Aventis Pharma Inc Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
WO2005058348A1 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
JP2007516295A (ja) 2003-12-23 2007-06-21 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システインプロテアーゼインヒビターとしてのアミジノ化合物
RU2006131043A (ru) 2004-01-30 2008-03-10 Шеринг Акциенгезельшафт (De) Соединения силинана в качестве ингибиторов цистеиновой протеазы
CN101068783A (zh) 2004-09-17 2007-11-07 拜耳先灵制药有限公司 用于制备半胱氨酸蛋白酶抑制剂的方法和中间体
AR055283A1 (es) * 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
JP5154944B2 (ja) * 2004-12-02 2013-02-27 ビロベイ，インコーポレイティド システインプロテアーゼインヒビターとしてのスルホンアミド含有化合物
WO2006102243A2 (en) * 2005-03-21 2006-09-28 Applera Corporation Alpha ketoamide compounds as cysteine protease inhibitors
US20070038176A1 (en) 2005-07-05 2007-02-15 Jan Weber Medical devices with machined layers for controlled communications with underlying regions

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