KR101447897B1 - 시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물 - Google Patents

시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드화합물 Download PDF

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Abstract

본 발명은 시스테인 단백질분해효소, 특히, 카뎁신 B, K, L, F 및 S의 억제제에 해당하며 그러므로 상기 단백질분해효소에 의해 매개되는 질병 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 상기 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
시스테인 단백질분해효소, 카뎁신 억제제, 알파 케토아미드

Description

시스테인 단백질분해효소 억제제로서의 알파 케토아미드 화합물{ALPHA KETOAMIDE COMPOUNDS AS CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS}
관련 출원에 관한 상호-참조
본원은 2005년 3월 21일에 출원된 가 특허출원 제 60/663,970호 및 동년 5월 24일에 출원된 가 특허출원 제 60/684,623호의 우선권 주장이익을 향유하며, 상기 두 특허출원은 본원의 참고문헌으로써 여기에 통합된다.
연방정부차원의 연구 또는 개발 지원하에서 개발된 발명에 대한 권리와 관련한 진술
해당사항 없슴
"서열목록"과 관련하여, 표, 또는 컴퓨터 프로그램으로 작성된 서열목록 첨부물이 수록된 콤팩트 디스크 제출.
해당사항 없슴
발명의 분야
본 발명은 시스테인 단백질분해효소, 특히, 카뎁신 B, K, L, F 및 S의 억제제이고 그로 인하여 상기 단백질분해효소에 의해 매개되는 질병 치료에 유용한 화합물에 관한 것이다. 본 발명은 상기 화합물을 포함하는 약제 조성물 및 상기 화합물을 제조하기 위한 방법에 관한 것이다.
종래 기술 분야
시스테인 단백질분해효소는 효소 촉매활성 부위내에 존재하는 시스테인에 의해 특징지워지는 펩티다아제의 한 부류로 분류된다. 시스테인 단백질분해효소는 단백질의 정상적인 분해 및 가공에 관여한다. 그러나, 시스테인 단백질분해효소의 비정상적인 활성, 예를 들어, 발현 증가 또는 활성 강화는 병리학적 결과를 초래할 수 있다. 이와 관련하여, 특정 시스테인 단백질분해효소는 관절염, 근위축증, 염증, 종양 침입, 사구체 신염, 말라리아, 치주질환, 염색변성적 백혈구발육이상증(metachromatic leukodystrophy) 등을 포함하는, 수많은 질병 상태와 관련되어 있다. 예를 들어, 종양에서 카뎁신 B 수준의 증가 및 상기 효소의 재분배가 관찰되며; 따라서, 이는 종양 침입 및 전이에 상기 효소가 일정한 역할을 한다는 것을 시사한다. 또한, 비정상적인 카뎁신 B 활성은 예컨대, 류마티스 관절염, 골관절염, 주폐포자충(Pneumocystis carinii), 급성 췌장염, 염증성 치환기도 질환 및 뼈와 관절 질환과 같은 질병 상태와 연루되어 있다.
파골세포 및 파골세포-관련 다핵 세포에서의 카뎁신 K의 현저한 발현 및 이의 높은 콜라겐분해활성(collagenolytic activity)은 상기 효소가 파골세포-매개 골 재흡수 및 그에 따른, 골다공증에서 발생하는 것과 같은 골 이상에 관여한다는 것을 제시한다. 또한, 폐에서의 카뎁신 K 발현 및 이의 엘라스틴분해활성(elastinolytic activity)은 상기 효소가 폐질환에도 관여한다는 것을 시사한다.
카뎁신 L은 정상적인 리소좀적 단백질분해 뿐만 아니라, 흑색종 전이를 포함 하나, 이에만 국한되지 않는, 몇몇 질병 상태에 관여한다. 카뎁신 S는 알츠하이머 질환 및 특정 유년기 발병형 당뇨병, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그레이브스 병, 중증근무력증, 전신 홍반성 루프스, 류마티스 관절염, 신경병증성 통증, 및 하시모토 갑상선염을 포함하나, 이에만 한정되지 않는, 특정 자가면역 질환에 관여한다. 또한, 카뎁신 S는 하기 질병에 관여한다: 천식을 포함하나, 이에만 한정되지 않는, 알레르기성 질환; 및 장기 이식 또는 조직 이식의 거부반응을 포함하나, 이에만 한정되지 않는, 이종면역반응(allogeneic immune reponses).
시스테인 단백질분해효소 활성의 증가가 질병의 병리학 및/또는 증후학에 기여하는 것으로 인식되고 있는 질병 수를 고려하면, 이러한 부류의 효소들의 활성을 억제하는 분자, 바람직하게는 카뎁신 B, K, L, F, 및/또는 S를 억제하는 분자는, 그러므로 치료 제제로서 유용할 것이다.
발명의 요약
일 양상에서, 본 발명은 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 관련이 있다:
Figure 112007075322617-pct00001
여기서:
R1 은 수소 또는 알킬이고;
R2 는 알킬, 알콕시, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아랄킬, 헤테로아릴, 또는 헤테로아랄킬이고;
R3 는 수소, 알킬 또는 알콕시알킬이고;
R4 는 알킬이거나;
R3 및 R4 는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 1개 내지 4개의 플루오로로 치환되거나 비치환된 시클로알킬렌 또는 알킬, 알콕시알킬, 히드록시알킬, 아실, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 할로알킬로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로알킬렌을 형성하며;
R5 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬알킬, -(알킬렌)-X-R9 (여기서 X는 -O-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NHSO2- 이고, R9 는 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬임), 또는 -(알킬렌)-X1-(할로알킬렌)-R10 (여기서 X1 은 -0-, -S-, -SO-, -SO2-, -CONH-, -NHCO-, 또는 -NHSO2- 이고, R10 는 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬임)으로 치환되거나 비치환된 알킬, 할로알킬이고,
여기서 R5 의 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 시아노, 할로, 카르복시, 또는 알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 Ra 로 치환되거나 비치환되거나;
수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 또는 알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택되는 1개 또는 2개의 Rb 및 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아실, 아실알킬, 아릴옥시카보닐, 아랄킬옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아랄킬옥시카보닐, 헤테로시클로알킬옥시카보닐, 시클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아미노카보닐, 아미노술포닐, 또는 -SO2R11 (여기서 R11 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬임) 중에서 선택되는 한개의 Rc 로 치환되거나 비치환되며; 추가로 Rc 의 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 알킬술포닐, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택되는 1개, 2개, 또는 3개의 Rd 로 치환되거나 비치환되며;
R6 는 할로알킬이고;
R7 은 수소, 알킬, 또는 할로알킬이고;
R8 은 탄소원자를 통해서 부착된 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 헤테로시클로알킬이며, 여기서 상기 R8 의 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로, 할로알킬, 히드록시, 알콕시, 할로알콕시, 알킬카보닐, 알콕시카보닐, 카르복시, 시아노, 알킬술포닐, 알킬술포닐아미노, 아미노카보닐, 또는 아미노술포닐 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Re 로 치환되거나 비치환된다.
두번째 양상에서, 본 발명은 하나 또는 그 이상의 적당한 부형제와 혼합된 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물과 관련이 있다.
세번째 양상에서, 본 발명은 시스테인 단백질분해효소, 바람직하게는 카뎁신 S에 의해 매개되는 동물의 질병을 치료하기 위한 방법과 관련되어 있으며, 상기 방법은 하나 또는 그 이상의 적당한 부형제와 혼합된 치료학적으로 유효한 양의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는 약제 조성물을 상기 동물에 투여하는 것을 포함한다.
네번째 양상에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물을 제조하는 방법과 관련이 있다.
다섯번째 양상에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 환자에게 투여하는 것을 포함하는, 환자에서 면역반응, 특히 해로운 면역반응을 일으키는, 치료법을 시술받고 있는 환자를 치료하기 위한 방법과 관련이 있다. 바람직하게는, 상기 면역반응은 II형 주조직적합성복합체(MHC class II) 분자들에 의해 매개된다. 본 발명의 화합물은, 상기 치료법의 시술 전, 동시, 또는 후에 투여될 수 있다. 바람직하게는, 상기 치료법은 생물제제(biologic)를 이용한 치료를 포함한다. 바람직하게는, 상기 치료법은 작은 분자를 이용한 치료를 포함한다.
바람직하게는, 상기 생물제제는 단백질, 바람직하게는 항체, 더 바람직하게는 단일클론항체이다. 보다 더 바람직하게는, 상기 생물제제는 Remicade®, Refacto®, Referon-A®, 인자(Factor) VIII, 인자 VII, Betaseron®, Epogen®, Enbrel®, 인터페론 베타, Botox®, Fabrazyme®, Elspar®2, Cerezyme®, Myobloc®, Aldurazyme®, Verluma®, 인터페론 알파, Humira®, Aranesp®, Zevalin® 또는 OKT3이다.
바람직하게는, 상기 치료는 헤파린, 저분자량 헤파린, 프로카이나미드(procainamide) 또는 히드랄라진의 사용을 포함한다.
여섯번째 양상에서, 본 발명은 동물에게 생물제제를 투여함으로써 야기되는 동물의 면역반응을 개선하는(treating) 방법과 관련이 있으며, 상기 방법은 이러한 개선(treatment)이 요구되는 동물에게 치료학적으로 유효량의 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 투여하는 것을 포함한다.
일곱번째 양상에서, 본 발명은 생물제제와 함께 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 임상실험에 참여한 개체에게 투여하는 것을 포함하는 생물제제에 관한 임상실험을 수행하는 방법과 관련이 있다.
여덟번째 양상에서, 본 발명은 생물제제에 의해 야기되는 환자의 면역반응을 개선하기 위하여 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 생물제제를 이용한 치료법을 시술받고 있는 환자를 예방적으로 치료하는 방법과 관련이 있다.
아홉번째 양상에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 존재 및 부재하에 생물제제를 동물에 투여하는 것을 포함하는 생물제제에 의해 야기되는 면역반응으로 인한 동물내에서의 생물제제의 효율 손실을 측정하는 방법과 관련이 있다.
열번째 양상에서, 본 발명은 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염과 함께 생물제제를 동물에 투여하는 것을 포함하는 동물내 생물제제의 효율을 개선하는 방법과 관련이 있다.
열한번째 양상에서, 본 발명은 약제(medicament) 제조를 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도와 관련이 있다. 바람직하게는, 상기 약제은 카뎁신 S에 의해 매개되는 질병의 치료시에 사용하기 위한 것이다.
열두번째 양상에서, 본 발명은 생물제제와 함께 병용 치료법(combination therapy)을 위한 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염의 용도와 관련이 있는데, 본 발명의 상기 화합물은 생물제제에 의해 유발된 면역반응을 개선(treatment)시킨다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 화합물(들)은 상기 생물제제가 투여되기 이전에 투여된다. 바람직하게는, 본 발명의 상기 화합물(들)은 상기 생물제제가 투여된 이후에 투여된다.
발명의 상세한 설명
정의:
특별한 언급이 없는 한, 본원의 명세서 및 특허청구범위에 사용된 하기 용어들은 본 출원의 목적을 위해 정의된 것이며, 하기의 의미를 갖는다.
"지환족(Alicyclic)"은 본원에서 정의된 바와 같이 폐쇄된 비-방향족 고리 구조, 예를 들어, 시클로알킬 및 헤테로시클로알킬에서의 탄소 원자들의 배열에 의해 특징지워지는 모에티를 의미한다.
단독으로 제시된 "알킬"은 1 내지 8개의 탄소 원자를 포함하는 선형 또는 분지형, 포화 지방족 라디칼을 의미하는데, 상기 알킬은, 달리 명시하지 않는한, 예를 들어, 메틸, 에틸, 프로필, 이소프로필, 부틸, 세크(sec)-부틸, 이소부틸, 터트(tert)-부틸 등을 포함한다.
"알킬렌"은, 달리 명시하지 않는 한, 1 내지 6개의 탄소 원자를 갖는 선형 또는 분지형, 포화 지방족 2가(divalent) 라디칼을 의미하며, 그 예로는, 메틸렌(-CH2-), 에틸렌(-CH2CH2-), 트리메틸렌(-CH2CH2CH2-), 테르라메틸렌(-CH2CH2CH2CH2-), 2-메틸테트라메틸렌(-CH2CH(CH3)CH2CH2-), 펜타메틸렌(-CH2CH2CH2CH2CH2-) 등이 있다.
"알킬술포닐"은 -SO2R 라디칼을 의미하는데, 여기서 상기 R은 본원에 정의된 바와 같은, 알킬이며, 그 예로는, 메틸술포닐, 에틸술포닐 등이 있다.
"알킬술포닐아미노"는 -NHSO2R 을 의미하는데, 여기서 상기 R은 본원에 정의된 바와 같은, 알킬이며, 그 예로는, 메틸술포닐아미노, 에틸술포닐아미노 등이 있다.
"알콕시"는 -OR 라디칼을 의미하는데, 여기서 상기 R은 상기에 정의된 바와 같은, 알킬기이며, 그 예로는, 메톡시, 에톡시 등이 있다.
"알콕시알킬"은, 본원에 정의된 바와 같이, 하나 이상의 알콕시기, 바람직하게는 1개 또는 2개의 알콕시기로 치환된, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 1가(monovalent) 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하는데, 그 예로는 2-메톡시-에틸, 1-, 2-, 또는 3-메톡시프로필, 2-에톡시에틸 등이 있다.
"알콕시카보닐"은 -C(O)OR 라디칼을 의미하는데, 여기서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 알킬기이고, 그 예로는 메틸옥시카보닐, 에틸옥시카보닐 등이 있다.
"아미노알킬"은 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 -NRR'(본원에서 정의된 바와 같이, 여기서 R은 수소, 알킬, 아실, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬 또는 헤테로시클로알킬알킬이고 R'은 수소, 알킬, 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 헤테로시클로알킬알킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 아미노카보닐, 또는 아미노술포닐임)로 치환된, 1 내지 6개 탄소원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼로 정의되며, 그 예로는 아미노메틸, 메틸아미노에틸, 디메틸아미노에틸, 1,3-디아미노프로필, 아세틸아미노프로필 등이 있다.
"아실"은 -COR 라디칼을 의미하는데, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 할로알킬, 시클로알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬이며, 그 예로는 포밀, 아세틸, 트리플루오로아세틸, 벤조일, 피페라진-1-일 카보닐 등이 있다. R이 알킬인 경우, 본원에서 상기 아실은 알킬카보닐을 의미한다.
"아실알킬"은, 본원에서 정의된 바와 같이, 하나 이상, 바람직하게는 1개 또는 2개의 아실기(들)로 치환된, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개의 탄소원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미하며, 그 예로는 메틸카보닐메틸, 벤조일에틸, 피페리딘-1-일카보닐메틸 또는 에틸 등이 있다.
"아미노카보닐"은 -CONRR' 라디칼로 정의되며, 여기서 R 및 R'은 본원에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬 중에서 독립적으로 선택되거나 R 및 R'은 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성한다.
"아미노술포닐" -SO2NRR' 라디칼로 정의되며, 여기서 R 및 R'은 본원에서 정의된 바와 같은 수소, 알킬, 아릴, 아랄킬, 헤테로아릴, 헤테로아랄킬, 또는 헤테로시클로알킬알킬 중에서 독립적으로 선택되거나 R 및 R'은 이들이 부착된 질소원자와 함께 헤테로시클로아미노를 형성한다.
"동물"은 사람, 사람이 아닌 포유동물(예를 들어, 개, 고양이, 토끼, 소, 말, 양, 염소, 돼지, 사슴 등) 및 포유류가 아닌 동물(예를 들어, 새 등)을 의미한다.
"방향족"은 구성 원자들이 불포화된 고리 체계를 구성하며, 상기 고리 체계내의 모든 원자들이 sp2 혼성화되어 있으며, 파이(pi) 전자의 총 개수가 4n+2개인 모에티를 의미한다.
"아릴"은 6 내지 10개의 고리 탄소원자를 포함하는 단환상 또는 접합된(fused) 이환상 고리 집단(populations)으로 정의되는데, 여기서 각 고리는 방향족이며, 그 예로는 페닐 또는 나프틸 등이 있다.
"아릴옥시"는 -O-R 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이며, 그 예로는 페녹시, 나프틸옥시 등이 있다.
"아릴옥시카보닐"은 -C(O)OR 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 본원에서 정의된 바와 같은 아릴이며, 그 예로는 페닐옥시카보닐, 나프틸옥시카보닐 등이 있다.
"아랄킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 아릴이며, 그 예로는 벤질, 페네틸 등이 있다.
"아랄킬옥시"는 -OR 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 아랄킬이며, 그 예로는 벤질옥시, 페네틸옥시 등이 있다.
"아랄킬옥시카보닐"은 -C(O)OR 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 아랄킬이며, 그 예로는 벤질옥시카보닐, 페네틸옥시카보닐 등이 있다.
"생물제제"는 원칙적으로 질병의 치료 또는 관리를 위한 생물체로부터 유래된 치료제를 의미한다. 예를 들어, 단백질(유도된 재조합 및 플라즈마), 단일클론 또는 폴리클론, 인간화 또는 설치류 항체, 독소, 호르몬 등이 포함되나, 이에만 한정되는 것은 아니다. 생물제제는 현재 암, 류마티스 관절염, 및 혈우병과 같은 다양한 질병의 치료에 사용되고 있다.
"카르복시"는 -C(O)OH 라디칼로 정의된다.
"시클로알킬"은 3 내지 8개의 고리 탄소 원자를 포함하는 1가 포화 단원 고리로 정의되며, 그 예로는 시클로프로필, 시클로부틸, 시클로펜틸, 시클로헥실 등이 있다.
"시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이며, 예를 들어, 시클로프로필메틸, 시클로부틸에틸, 시클로부틸메틸 등이 있다.
"시클로알킬옥시카보닐"은 -C(O)OR 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에서 정의된 바와 같은 시클로알킬이며, 그 예로는 시클로프로필옥시카보닐, 시클로펜틸옥시카보닐 등이 있다.
"시클로알킬렌"은 3 내지 8개의 고리 탄소원자를 포함하는 2가 포화 단원 고리로 정의된다. 예를 들어, "R3 및 R4 가 R1 및 R2 둘 모두가 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬을 형성하는 하기와 같은 경우"가 포함되나, 이에만 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007075322617-pct00002
"질병"은 특히 동물 또는 그의 일부분의 임의의 건강하지 못한 상태를 포함하며, 상기 동물에 적용된 의학적 또는 수의학적 치료법에 의해 유발되거나, 부수하여 나타날 수 있는 건강하지 못한 상태, 즉 상기 치료법의 "부작용"을 포함한다.
"유래된(derived)"은 유사 제제를 도출(trace)할 수 있다는 것을 의미한다.
"해로운 면역반응"은 환자에 대한 효과적인 치료를 방해하거나 환자에게서 질병을 유발하는 면역반응을 의미한다. 일예로, 환자에게 치료제 또는 진단제로서 설치류 항체를 투약하는 것이 후속 치료를 방해 또는 간섭하는 인간 항마우스 항체의 생산을 유발하게 된다. 순수한 설치류 단일클론항체에 대한 항체 생성 빈도(incidence)가 70%를 초과할 수 있다. (참조 : Khazaeli, M. B. et al. J. Immwiother. 1994, 15, pp 42-52; Dillman R. O. et al. Cancer Biother. 1994, 9, pp 17-28; 및 Reinsberg, J. Hybridoma. 1995, 14, pp 205-208). 해로운 면역반응을 일으켜 고통을 유발하는 공지된 또 다른 일예로는 인자 Ⅷ과 같은 혈액-응고 인자가 있다. A형 혈우병 환자에게 투여할 경우, 인자 Ⅷ은 혈액의 응고 활성을 회복시킨다. 인자 Ⅷ은 인간 단백질이나, 내인성(endogenous) 인자 Ⅷ이 사람 혈액내에 존재하지 않기 때문에 여전히 면역반응을 유발하며 그리하여 면역체계에서 외래 항원으로 여겨지게 된다. 신규 환자의 대략 29-33%가 치료적으로 투여된 인자 Ⅷ에 결합 및 중화시키는 항체를 생산하게 될 것이다(참고 : Lusher J. M. Semin Thromb Hemost. 2002, 28(3), pp. 273-276). 상기 중화항체는 정상적인 혈액 응고 파라미터들이 유지되도록 하기 위해 더 많은 양의 인자 Ⅷ의 투여; 면역 내성을 유도하기 위한 고가의 치료 섭생이 요구되도록 한다(참고 : Briet E et al. Adv. Exp. Med. Bio. 2001, 489, pp 89-97). 또 다른 면역원의 일예는 아데노바이러스 벡터이다. 레트로바이러스 치료법은 실험단계에 있고 이용이 제한적이다. 한 가지 이유는 치료용 바이러스의 적용이 동일 또는 유사 바이러스의 임의의 후속 투여를 방해할 수 있는 면역반응을 생성시킨다는 것이다(참조 : Yiping Yang et al. J. of Virology. 1995, 69, pp 2004-2015). 이는 레트로바이러스 치료법이 단백질의 일시적 발현 또는 바이러스 서열의 숙주 게놈으로의 직접적인 통합에 기초하여야 한다는 것을 확신시킨다. 일련의 연구가 숙주 항체에 의해 인식된 다수의 바이러스 중화 에피토프를 밝혀내었는데(참조 : Hanne, Gahery-Segard et al. J. of Virology 1998. 72, pp 2388-2397), 이는 바이러스 변형이 상기 난관을 극복하는데 충분하지 아니할 것임을 시사한다. 본 발명은 유익성을 가질 아데노바이러스 치료법이 반복적으로 적용될 수 있게 할 것이다. 중화항체를 유도하는 면역제제의 또 다른 일예는 공지된 미용제제인 보톡스(Botox)이다. 보툴린 독소 단백질은, 클로스트리듐 보툴리누스(Clostridium botulinum)의 발효로부터 정제된다. 치료제제로서, 상기 단백질은 미용적 활용 이외에도 경부근긴장이상과 같은 근질환에 사용된다. 반복된 노출후에 환자는 독소에 대한 중화항체를 생산하며 그 결과 효능이 감소되게 된다(참조 : Birklein F. et al. Ann Neurol. 2002, 52, pp 68-73 및 Rollnik, J. D. et al Neurol. Clin. Neurophysiol. 2001, 2001(3), pp 2-4). "해로운 면역반응"은 또한 치료제제에 의해 유발되는 질병을 포함한다. 이의 구체적인 일예는 재조합 사람 에리스로포이에틴(EPO)을 이용한 치료제에 대한 면역반응이다. 에리스로포이에틴은 화학치료법 또는 투석을 받는 환자에서 적혈구 생산을 촉진하고 적혈구 수를 회복시키기 위해 사용된다. 적은 비율의 환자들은 EPO에 대한 항체를 생산하며 연이어 치료적으로 투여된 EPO 및 환자 자신의 내인성 EPO 둘 모두에 대하여 반응을 나타내지 않게 된다(참조 : Casadevall, N. et al, NEJM. 2002, 346, pp 469-475). 환자들은 적혈구 생산이 극심하게 감소되어 있는, 순수 적혈구 무형성증과 같은, 질병에 걸리게 된다(참조 : Gershon S. K. et. al. NEJM. 2002, 346, pp 1584-1586). EPO 치료제의 합병증은 치료되지 아니할 경우 치명적이다. 또 다른 특별한 일예는 설치류 항체인 OKT3(a.k.a., Orthoclone)인데, 이는 활성화된 T-세포의 CD-3 도메인 쪽으로 유도되는 단일클론항체이다. 임상 실험에서 OKT3를 투여받은 환자 20-40%가 상기 치료제에 대한 항체를 생산한다. 상기 항체는, 치료제를 중화하는 것 이외에, 또한 강력한 숙주 면역반응을 자극한다. 상기 면역반응은 고 역가(titers) 사람 항-마우스 항체를 보유한 환자들에게서 약제 섭취가 특이적으로 제한될 정도로 충분히 심각하다(참조 : Orthoclone 겉포장 라벨). 마지막 일예는 치료용 사람 항체이다. Humira® 는 TNF를 공격하는 단일클론항체이며 류마티스 관절염 환자를 치료하기 위해 사용된다. 단독으로 투약할 경우, 환자의 ~12%가 중화항체를 생산한다. 또한, 상기 약이 투여된 환자들 중 일부는 그에 의해 유발된 IgG-매개성 면역반응인 전신 홍반성 루프스-유사 병태에 걸릴 수 있는데 그 비율은 적다(참조 : Humira 겉포장 라벨).
"해로운 면역반응"의 또 다른 일예는 소형 분자 약제에 대한 숙주의 반응이다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 특정 화학 구조들이 숙주 단백질과 접합(conjugation)을 이루어 면역 인식을 자극할 것으로 인식하고 있다(참조 : Ju. C. et al. 2002. Current Drug Metabolism 3, pp 361-111 및 Kimber I. et al. 2002, Toxicologic Pathology 30, pp 54- 58.) 상기 숙주 반응의 실질적인 부분은 IgG에 의해 매개된다. IgG에 의해 매개되는 특이적인 "해로운 면역반응"은 다음을 포함한다: 용혈성 빈혈, 스티븐-존슨 증후군 및 약제 유발성 루푸스.
"할로"는 플루오로, 클로로, 브로모 또는 아이오도를 의미한다.
"할로알킬"은 상기에서 정의된 바와 같이 하나 또는 그 이상, 예를 들어, 1 내지 13개, 바람직하게는 1 내지 7개의 "할로" 원자들로 치환된 알킬로 정의되며, 상기 할로라는 용어는 본원에서 정의된 바와 같다. 할로알킬은 모노할로알킬, 디할로알킬, 트리할로알킬, 퍼할로알킬 등을 포함하며, 클로로메틸, 디클로로메틸, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 퍼플루오로에틸, 2,2,2-트리플루오로-1,1-디클로로에틸 등을 그 예로 들 수 있다.
"할로알킬렌"은 상기에 정의된 바와 같이 알킬렌 라디칼을 의미하는데, 상기 알킬렌 사슬의 1 내지 4개, 바람직하게는 1개 또는 2개의 수소 원자가 플루오르 원자(들)로 대체된다.
"할로알콕시"는 -OR 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에서 정의된 바와 같이 할로알킬기이며, 그 예로는 트리플루오로메톡시, 2,2,2-트리플루오로에톡시, 디플루오로메톡시 등이 있다.
치환기 또는 치환기의 일부로서의 "헤테로아릴"은 고리 원자의 개수가 5 내지 10인 방향족 단환상 또는 이환상 모에티로 정의되며, 상기 고리 원자들 중 하나 또는 그 이상, 바람직하게는 하나, 둘, 또는 셋이 질소, 산소 또는 황 중에서 선택되고, 나머지 고리 원자들은 탄소가 된다. 대표적인 헤테로아릴 고리는 피롤일, 푸라닐, 티엔일, 옥사졸일, 이속사졸일(isoxazolyl), 티아졸일, 이미다졸일, 트리아졸일, 테트라졸일, 피리딘일, 피리미딘일, 피라진일, 피리다진일, 인돌일, 벤조푸란일, 벤조티오펜일, 벤즈이미다졸일, 퀴놀린일, 이소퀴놀린일, 퀴나졸린일, 퀴녹살린일, 피라졸일 등을 포함하나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
"헤테로아릴옥시"는 -O-R 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같이 헤테로아릴이며, 그 예로는 푸라닐옥시, 피리디닐옥시, 인돌일옥시 등이 있다.
"헤테로아릴옥시카보닐"은 -C(O)O-R 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같이 헤테로아릴이며, 그 예로는 피리디닐옥시카보닐, 피리미디닐옥시카보닐 등이 있다.
"헤테로아랄킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아릴이며, 그 예로는 피리디닐메틸, 1- 또는 2-푸라닐에틸, 이미다졸일메틸 등이 있다.
"헤테로아랄킬옥시"는 -O-R 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아랄킬이며, 그 예로는 피리디닐메틸옥시, 푸라닐메틸옥시 등이 있다.
"헤테로아랄킬옥시카보닐"은 -C(O)O-R 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로아랄킬이며, 그 예로는 피리디닐메틸옥시카보닐, 피리미디닐메틸옥시카보닐 등이 있다.
"헤테로시클로알킬"은 4개, 5개 또는 6개 고리 탄소 원자를 가진 포화 또는 부분적으로 불포화된, 단환상 또는 이환상 라디칼로 정의되는데, 여기서 상기 고리 탄소 원자의 한개 또는 그 이상, 바람직하게는 1개, 2개, 또는 3개가 -N=, -N-, -O-, -S-, -SO-, 또는 -S(O)2- 중에서 선택된 헤테로원자로 대체되며, 추가로 한개 또는 고리 탄소원자가 케토치환기(- CO-)로 선택적으로 대체된다. 상기 헤테로시클로알킬 고리는 본원에서 정의된 바와 같이 시클로알킬, 아릴 또는 헤테로아릴 고리에 선택적으로 접합(fusion)된다. 이의 대표적인 예에는 이미다졸리디닐, 몰포리닐, 티오몰포리닐, 티오몰포리노-1-옥사이드, 티오몰포리노-1,1-옥사이드, 테트라히드로푸라닐, 테트라히드로피라닐, 테트라히드로티오피라닐, 1-옥소-테트라히드로티오피라닐, 1,1-디옥소테트라티오-피라닐, 인돌리닐, 피페라지닐, 피페리딜, 피롤리디닐, 피롤리닐, 퀴누크리디닐(quinuclindinyl), 3,4-디히드로이소퀴놀리닐, 디히드로인돌일 등이 포함되나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
상기 헤테로시클로알킬기가 적어도 하나의 고리 질소 원자를 포함할 경우, 본원에서 이는 "헤테로시클로아미노"로 지칭되며 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬기의 서브세트에 해당한다.
"헤테로시클일알킬렌"은, 본원에 정의된 대로, 2가 헤테로시클일치환기을 의미하며, 예를 들어, R3 및 R4 가 상기 R3 및 R4 둘 모두가 부착된 탄소원자와 함께 헤테로시클일알킬렌을 형성하는 경우"는 하기의 경우를 포함하나, 이에만 한정되는 것은 아니다:
Figure 112007075322617-pct00003
여기서 상기 R은 발명의 요약에 정의된 것과 같은 치환기이다.
"헤테로시클로알킬알킬"은 -(알킬렌)-R 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이며, 그 예로는 피롤리디닐메틸, 테트라히드로푸라닐에틸, 피리디닐메틸피페리디닐메틸 등이 있다.
"헤테로시클로알킬옥시카보닐"은 -C(O)OR 라디칼로 정의되는데, 여기서 R은 상기에 정의된 바와 같은 헤테로시클로알킬이며, 그 예로는 피리디닐옥시카보닐, 피리미디닐옥시카보닐 등이 있다.
"히드록시"는 -OH 라디칼을 의미한다. 달리 명시하지 않는한, 히드록시 라디칼을 포함하는 본 발명의 화합물은 이의 보호된 유도체를 포함한다. 히드록시 모에티를 위한 적당한 보호기에는 벤질 등이 포함된다.
"히드록시알킬"은 1개 또는 2개의 히드록시기로 치환된, 1 내지 6개의 탄소원자를 갖는 선형 1가 탄화수소 라디칼 또는 3 내지 6개 탄소원자를 갖는 분지형 1가 탄화수소 라디칼을 의미한다(단, 2개의 히드록시기가 존재하는 경우라면, 상기 히드록시기 둘 모두는 동일 탄소원자상에 위치하지 않는다). 이의 대표적인 예로는 히드록시메틸, 2-히드록시에틸, 2-히드록시프로필, 3-히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-메틸프로필, 2-히드록시부틸, 3-히드록시부틸, 4-히드록시부틸, 2,3-디히드록시프로필, 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시부틸, 3,4-디히드록시부틸 및 2-(히드록시메틸)-3-히드록시프로필이 있으며, 2-히드록시에틸, 2,3-디히드록시프로필, 및 1-(히드록시메틸)-2-히드록시에틸이 바람직하나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
"이성질체"는 동일한 분자식을 가지지만 원자들의 결합 특성 또는 서열 또는 공간상의 원자들의 배열이 상이한 화학식(I)의 화합물을 의미한다. 공간상의 원자들의 배열이 상이한 이성질체를 "입체이성질체"라고 한다. 서로에 대한 거울상이 아닌 입체이성질체를 "부분입체이성질체"라고 하며 서로 포개어 질 수 없는 거울상인 입체이성질체를 "거울상이성질체" 또는 "광학이성질체"라고 한다. 4개의 동일하지 아니한 치환기가 결합된 탄소원자는 "키랄중심"으로 명명된다. 상반된 키랄성(chirality)의 2개의 거울상이성질체 형을 갖는 키랄중심이 한개인 화합물을 "라세믹 혼합물"이라고 한다. 한개 이상의 키랄중심을 갖는 화합물은 거울상이성질체쌍이 2n-1 개 존재하게 되며, 여기서 n은 키랄중심의 개수이다. 한개 이상의 키랄중심을 갖는 화합물은 개개의 부분입체이성질체 또는 "부분입체이성질성 혼합물(diastereomeric mixture)"로 불리우는, 부분입체이성체의 혼합물로 존재할 수 있다. 한개의 키랄중심이 존재할 때, 입체이성질체는 키랄중심의 절대배열에 의해 특성결정될 수 있다. 절대배열은 키랄중심에 부착된 치환기들의 공간상 배열로 정의된다. 거울상이성질체들은 그들의 키랄중심의 절대배열에 의해 특성결정되며 칸, 잉골드 및 프레로그의 R- 및 S-시퀀싱 규칙에 의해 기술된다. 입체화학 명명법에 과한 국제규칙, 입체화학 결정 방법 및 입체이성칠체의 분리방법은 본 발명이 속하는 기술 분야에 잘 알려져 있다(예컨대, "Advanced Organic Chemistry", 4th edition, March, Jerry, John Wiley & Sons, New York, 1992 참조). 화학식(I)의 화합물의 화합물을 설명하기 위하여 본원에서 사용된 명칭 및 도시는 가능한 모든 입체이성질체를 포괄하려는 의도를 내포하고 있음을 이해하여야 한다.
"임의의" 또는 "임의로" 또는 "일 수 있다(may be)"는 뒤이어 기술된 사건 또는 상황이 발생 또는 미발생할 수 있으며, 상기 기술이 사건 또는 상황이 발생하는 경우 및 발생하지 아니하는 경우를 포함한다는 것을 의미한다. 예를 들어, "여기서 Ra 의 방향족 고리가 알킬로부터 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 치환기로 치환되거나 비치환된다"라는 어구는 본 발명의 영역내에 포함되기 위하여 상기 방향족 고리가 알킬로 치환되거나 치환되지 않을 수 있다는 것을 의미한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드 유도체를 포함한다. N-옥사이드 유도체는, 예를 들어 피리딘 N-옥사이드와 같이, 화학식 내의 질소원자가 산화된 상태(즉, N→O)인 화학식(I)의 화합물을 의미하며, 요망되는 약리학적 활성을 보유한다.
질병의 "병리"는 질병의 본질적인 특성, 원인 및 발달 뿐만 아니라, 상기 질병의 투병과정에서 초래되는 구조적 및 기능적 변형을 의미한다.
"약제학적으로 허용되는"이라는 용어는 어떤 것이 일반적으로 안전하고, 독성이 없으며, 생물학적으로 및 그 외의 다른 경우에도 바람직한 약제 조성물을 제조하는데 유용하다는 것을 의미하며, 또한 수의용 이외에 인간 약제용으로도 허용된다는 의미를 포함한다.
"약제학적으로 허용되는 염"은, 상기에 정의된 바대로, 약제학적으로 허용되는 화학식(I)의 화합물의 염을 의미하며, 상기 염은 요망되는 약리학적 활성을 보유한다. 이러한 염은 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산 등과 같은 무기산으로 제조된 산 부가 염; 또는 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 시남산, 만델산, 메틸술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 4차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산 등과 같은 유기산으로 제조된 산 부가 염을 포함한다.
약제학적으로 허용되는 염은 또한 존재하는 산성 양성자(protons)가 무기 또는 유기 염기들과 반응할 경우 제조될 수 있는 염기 부가 염을 포함한다. 허용되는 무기 염기는 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄 및 수산화칼슘을 포함한다. 허용되는 유기 염기는 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, N-메틸글루카민 등을 포함한다.
본 발명은 또한 화학식(I)의 화합물의 전구약제(prodrugs)을 포함한다. 전구약제은 물질대사 수단(예를 들어, 가수분해)에 의해 생체내조건에서(in vivo) 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있는 화합물을 의미한다. 예를 들어, 히드록시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 에스터는 생체내에서의 가수분해에 의해 상기 모 분자(parent molecule)로 전환될 수 있다. 또 다른 대안으로 카르복시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 에스터는 생체내에서의 가수분해에 의해 상기 모 분자로 전환될 수 있다. 히드록시기를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 적당한 에스터의 예로는 아세테이트, 시트레이트, 락테이트, 타르타레이트, 말로네이트, 옥살레이트, 살리실레이트, 프로피오네이트, 숙시네이트, 푸마레이트, 말레이트, 메틸렌-비스-βb-히드록시나프토에이트, 젠티세이트, 이세티오네이트, 디-p-톨루오일타르타레이트, 메틸술포네이트, 에탄술포네이트, 벤젠술포네이트, p-톨루엔술포네이트, 시클로헥실술파메이트 및 퀴네이트가 있다. 카르복시기를 함유하는 화학식(I)의 화합물의 적당한 에스터에 관한 예들은 라인버그(Leinweber)의 저서에 기술되어 있다(Leinweber, FJ. DrugMetab. Res., 1987, 18, page 379). 히드록시기를 포함하는 화학식(I)의 화합물의 특히 유용한 부류의 에스터들은, 붕가드(Bundgaard)와 그 동료 저자들의 논문(Bundgaard et al, J. Med. Chem., 1989, 32, pp 2503-2507)에 기술된 것들로부터 선택된 산 모에티로부터 제조될 수 있으며, 그 예로서 두개의 알킬기가 같이 결합되고/되거나 산소 원자 또는 치환되거나 비치환된 질소 원자(예를 들면, 알킬화된 질소 원자)가 끼어든, 치환된 (아미노메틸)-벤조에이트[예를 들어, 디알킬아미노-메틸벤조에이트], 보다 바람직하게는 (몰포리노-메틸)벤조에이트[예를 들어, 3- 또는 4-(몰포리노메틸)-벤조에이트], 및 (4-알킬피레라진-1-일)벤조에이트[예를 들어, 3- 또는 4-(4-알킬피레라진-1-일)벤조에이트]가 포함된다.
"보호된 유도체"는 화학식(I)의 화합물 내의 반응성 부위 또는 부위들이 보호기로 보호된 상기 화합물의 유도체를 의미한다. 화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체들은 상기 화학식(I)의 화합물 또는 그 자체의 제조에 유용하거나 유도체들 자체가 카뎁신 S 억제제로서 활성을 지닐 수 있다. 적당한 보호기의 종합된 목록은 티. 더블유. 그린의 저서에서 찾아볼 수 있다(T. W. Greene, Protective Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999).
"치료학적으로 유효한 양"은 질병을 치료하기 위해 동물에 투여되는 양이 상기 질병의 치료에 충분히 효과적인 분량이라는 것을 의미한다.
"치료" 또는 "치료(개선)하는(treating)"은 본 발명의 임의의 화합물을 투여하는 것을 의미하며 하기를 포함한다:
(1) 질병에 대한 소인이 있을 수 있으나 아직 질병의 병리 또는 증상을 경험 또는 표출하고 있지 아니한 동물에서의 질병 발생을 예방하는 것,
(2) 질병의 병리 또는 증상을 경험 또는 표출하고 있는 동물에서의 상기 질병을 억제시키는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 진전을 지연시키는 것), 또는
(3) 질병의 병리 또는 증상을 경험 또는 표출하고 있는 동물에서의 상기 질병을 경감시키는 것(즉, 병리 및/또는 증상을 호전시키는 것).
병용 치료법(즉, 생물제제와 함께 사용)과 관련된 "치료" 또는 "치료(개선)하는"은 본 발명의 화합물의 임의 투여를 의미하며 하기를 포함한다:
(1) 면역반응에 대한 소인이 있을 수 있으나 아직 상기 면역반응의 병리 또는 증상을 경험 또는 표출하고 있지 아니한 동물에서의 면연반응 발생을 예방하는 것,
(2) 면역반응의 병리 또는 증상을 경험 또는 표출하고 있는 동물에서의 상기 면역반응을 억제시키는 것(즉, 병리 및/또는 증상의 추가 진전을 지연시키는 것), 또는
(3) 면역반응의 병리 또는 증상을 경험 또는 표출하고 있는 동물에서의 상기 면역반응을 경감시키는 것(즉, 면역반응의 명백한 징후의 정도(degree)나 심각성, 또는 지속정도(extent)나 지속을 감소시키는 것 또는 병리 및/또는 증상을 호전시키는 것)(그 예로는, 감소된 II형 주조직적합성복합체 분자에 의한 항원 펩티드에 대한 결합 및 이의 제시, 감소된 T-세포 및 B-세포 활성화, 감소된 체액성 및 세포-매개성 (면역)반응, 및 상기 특별한 면역 반응에 적절한, 감소된 염증, 충혈, 통증, 괴사, 감소된 생물제제 효율 손실 등이 있다).
화학식(I)의 화합물의 R5 에 대한 정의에서 "여기서 R5 의 상기 방향족 또는 지환족 고리는 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Ra 로 치환되거나 비치환되거나; 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 또는 알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb 및 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, .......... 중에서 선택된 한개의 Rc 로 치환되거나 비치환된다"라는 표현은 직접적으로 부착되어 있든지 간접적으로 부착되어 있든지 간에 R5 의 영역내에 속하는 모든 방향족 및 지환족 고리(예를 들어, R5가 시클로알킬알킬, -알킬렌-X-R9이고, 여기서 X는 본 발명의 요약에서 정의된 바와 같고, R9은 아릴, 아랄킬, 등임)가 Ra, 또는 Rb 및 Rc, 또는 Rc 단독으로 치환되거나 비치환된다는 것을 의미한다.
바람직한 구체예
I. 발명의 요약에 따른 가장 넓은 범위에 속하는 임의의 화학식(I)의 화합물이 바람직하다. 예를 들면 다음과 같다:
(A) 화합물의 바람직한 치환기(groups)는 하기와 같다:
여기서 R1 은 수소 또는 메틸, 바람직하게는 수소이고;
R2 는 시클로프로필, 1-페닐에틸[-CH(C6H5)CH3], 또는 1H-피라졸-5-일, 바람직하게는 시클로프로필이다.
(1) 상기 바람직한 치환기 (A) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R3 가 수소이고, R4 가 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필, 또는 부틸, 더 바람직하게는 R4 가 에틸 또는 프로필이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(2) 상기 바람직한 치환기 (A) 및 이에 포함되는 보다 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R3 가 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, R4 가 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 보다 바람직하게는 R4 가 메틸이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는, R3 및 R4 가 메틸이다.
(3) 상기 바람직한 치환기 (A) 및 이에 포함되는 보다 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R3 및 R4 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로펜틸렌, 또는 시클로헥실렌, 더 바람직하게는 시클로프로필렌을 형성하면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(4) 상기 바람직한 치환기 (A) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R3 및 R4 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시클로프로필이 질소 원자에 치환된 피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 또는 1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일을 형성하면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(i) 상기 바람직한 치환기 (A)와 A(1-4) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, 1,1,2,2,3,3,3 -헵타플루오로프로필이고, R7 및 R8 가 수소이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(ii) 상기 바람직한 치환기 (A)와 A(1-4) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R7 이 할로알킬, 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R8 이 수소이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(iii) 상기 바람직한 치환기 (A)와 A(1-4) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R7 이 알킬, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고, R8 이 수소이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(iv) 상기 바람직한 치환기 (A)와 A(1-4) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸, R7 이 할로알킬, 바람직하게는, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며, R8 이 1개, 2개, 또는 3개의 Re 로 치환되거나 비치환된 아릴이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는 R8 이 페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, 또는 3,5-디플루오로페닐이다. 더 바람직하게는, R6 및 R7 이 트리플루오로메틸이고, R8 이 페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- 또는 3,5-디플루오로페닐이다.
(iv) 상기 바람직한 치환기 (A)와 A(1-4) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R7 이 알킬, 바람직하게는, 메틸 또는 에틸이고, R8 이 1개, 2개, 또는 3개의 Re 로 치환되거나 비치환된 아릴이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는 상기 R8 이 페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, 또는 3,5-디플루오로페닐이다. 더 바람직하게는, 상기 R6 가 트리플루오로메틸이고, R7 이 메틸이며, R8 이 페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- 또는 3,5-디플루오로페닐이다.
(v) 상기 바람직한 치환기 (A)와 A(1-4) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 디플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R7 이 수소이며, R8 이 1개, 2개, 또는 3개의 Re 로 치환되거나 비치환된 아릴이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는 상기 R8 이 페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4, 또는 3,5-디플루오로페닐이다. 더 바람직하게는, 상기 R6 가 트리플루오로메틸이고, R8 이 페닐, 4-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4,- 또는 3,5-디플루오로페닐, 바람직하게는 2,4-디플루로오페닐이다.
(vi) 상기 바람직한 치환기 (A)와 A(1-4) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R7 이 할로알킬, 바람직하게는, 트리플루오로메틸 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이며, R8 이 1개, 2개, 또는 3개의 Re 로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는 상기 R8 은 1개 또는 2개의 메틸로 치환되거나 비치환된 인돌-5-일, 벤족사졸-5-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 이미다졸-5-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-4-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-2-일, [1.2.3]티아디아졸-4-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 피라졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일이다.
(vii) 상기 바람직한 치환기 (A)와 A(1-4) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R7 이 알킬, 바람직하게는, 메틸 또는 에틸이며, R8 이 1개, 2개, 또는 3개의 Re 로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는 상기 R8 이 1개 또는 2개의 메틸로 치환된 인돌-5-일, 벤족사졸-5-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 이미다졸-5-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-4-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-2-일, [1.2.3]티아디아졸-4-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 피라졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일이다.
(viii) 상기 바람직한 치환기 (A)와 A(1-4) 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R7 이 수소이며, R8 이 1개, 2개, 또는 3개의 Re 로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴이면, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는 상기 R8 이 1개 또는 2개의 메틸로 치환된 인돌-5-일, 벤족사졸-5-일, 티오펜-3-일, 티오펜-2-일, 푸란-2-일, 피리딘-4-일, 피리딘-3-일, 피리딘-2-일, 이미다졸-5-일, 피리미딘-2-일, 피라진-2-일, 피리미딘-5-일, 피리미딘-4-일, 피리다진-4-일, 이속사졸-4-일, 이미다졸-2-일, [1.2.3]티아디아졸-4-일, 이미다졸-4-일, 피라졸-4-일, 티아졸-2-일, 피라졸-4-일, 피롤-2-일, 피롤-3-일, 티아졸-4-일, 티아졸-5-일이다.
(a) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 알킬 또는 할로에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Ra 또는 아랄킬 또는 헤테로아랄킬에서 선택되는 Rc 로 치환된 시클로알킬알킬이면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 되는데, 바람직하게는 1-메틸시클로펜틸메틸, 1-메틸시클로헥실메틸, 1-메틸시클로부틸메틸, 1-메틸-3,3-디플루오로시클로부틸메틸, 1-메틸-4,4-디플루오로시클로헥실메틸, 1-벤질-시클로프로필메틸, 1-티아졸-2-일 메틸시클로프로필메틸, 또는 1-메틸-3,3-디플루오로시클로펜틸메틸이다.
(b) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(Rviii)와 A(1-4)(Rviii), 및 거거에 포함된 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 알킬, 바람직하게는 2,2-디메틸프로필, 3,3-디메틸펜틸, 2,2,3,3-테트라메틸부틸이면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(c) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 할로알킬, 바람직하게는 2,2-디클로로에틸, 3,3,3-트리플루오로프로필, 2,2-트리플루오로메틸에틸, 또는 2,2,2-트리플루오로에틸이면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(d) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 아릴, 헤테로아릴 또는 헤테로시클로알킬로 치환된 할로알킬, 바람직하게는, 2,2-디플루오로-3-페닐프로필, 2,2-디플루오로-3-테트라히드로피란-4-일프로필, 2,2-디플루오로-3-몰포린-4-일프로필, 2,2-디플루오로-3-피리딘-2-일프로필, 2,2-디플루오로-3-피리딘-3-일프로필, 또는 2,2-디클로로-3-페닐프로필이면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(e) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 시아노, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Ra 로 치환되거나 비치환되거나; 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 또는 알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb 및 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아실, 아릴옥시카보닐, 아랄킬옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아랄킬옥시카보닐, 헤테로시클로알킬옥시카보닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아미노카보닐, 아미노술포닐, 또는 -SO2R11 (여기서 R11 은 알킬, 시클로알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬임) 중에서 독립적으로 선택된 한개의 Rc 로 치환되거나 비치환된 아랄킬이고; 추가로 Rc 의 방향족 또는 지환족 고리가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Rd 로 선택적으로 치환되면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는, 상기 R5 가 벤질, 4-메톡시벤질, 3,4-디클로로벤질, 2-클로로벤질, 4-에톡시벤질, 비펜-4-일메틸, 나프트-1-일메틸, 나프트-2-일메틸, 4-클로로벤질, 3-클로로벤질, 4-플루오로벤질, 2-페네틸, 4-히드록시벤질, 2-(4-히드록시페닐)에틸, 2,6-디플루오로벤질, 비페닐-3-일메틸, 3-페닐프로필, 또는 2,2-디메틸-3-페닐프로필이다. 바람직하게는, 상기 R5 가 2-클로로벤질, 3-클로로벤질, 또는 4-플루오로벤질이다.
(f) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 시아노, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Ra 로 치환되거나 비치환되거나; 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 또는 알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb 및 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로아킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아실, 아릴옥시카보닐, 아랄킬옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아랄킬옥시카보닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아미노카보닐, 아미노술포닐, 또는 -SO2R11 (여기서 R11 은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬임) 중에서 독립적으로 선택된 한개의 Rc 로 치환되거나 비치환된 헤테로아랄킬이고; 추가로 Rc 의 방향족 또는 지환족 고리가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Rd 로 선택적으로 치환되면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는, 상기 R5 가 2-브로모티오펜-5-일메틸, 피리딘-4-일메틸, 또는 2,2-디메틸-3-피리딘-3-일프로필이다.
(g) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 -(알킬렌)-S(O)2-R9 이고, 여기서 R9 가 알킬이면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 되며, 바람직하게는 R5 가 메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸, 프로필-1-술포닐메틸, 2-메틸프로필술포닐메틸, 2-메틸-술포닐에틸, 또는 2-에틸술포닐에틸이다.
(h) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 -(알킬렌)-S(O)2-R9 이고, 여기서 R9 이 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 시아노, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Ra 로 치환되거나 비치환되거나; 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 또는 알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb 및 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아실, 아릴옥시카보닐, 아랄킬옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아랄킬옥시카보닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아미노카보닐, 아미노술포닐, 또는 -SO2R11 (여기서 R11 이 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬임) 중에서 선택된 한개의 Rc 로 치환되거나 비치환된 아릴 또는 아랄킬이고; 추가로 Rc 의 방향족 또는 지환족 고리가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Rd 로 선택적으로 치환되면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는 R5 가 2-디플루오로메톡시페닐-메탄술포닐메틸, 2-페닐술포닐에틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 4-아미노카보닐페닐메탄술포닐메틸, 4-피페라진-1-일페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 3-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4,6-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2-, 3-, 또는 4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐-메틸, 페닐메탄술포닐메틸, 2-(2-, 3-, 또는 4-트리플루오로메틸페닐)술포닐에틸, 또는 2-(2-, 3-, 또는 4-플루오로페닐)술포닐에틸이다.
(i) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 -(알킬렌)-S(O)2-R9 이고, 여기서 R9 이 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 시아노, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Ra 로 치환되거나 비치환되거나; 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 또는 알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb 및 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아실, 아릴옥시카보닐, 아랄킬옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아랄킬옥시카보닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아미노카보닐, 아미노술포닐, 또는 -SO2R11 (여기서 R11 은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬임) 중에서 선택된 한개의 Rc 로 치환되거나 비치환된 헤테로아릴 또는 헤테로아랄킬이고; 추가로 Rc 의 방향족 또는 지환족 고리가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Rd 로 선택적으로 치환되면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는 상기 R5 가 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 3-디플루오로메톡시피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-디플루오로메톡시피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 4-디플루오로메톡시피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-디플루오로메톡시피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 피리미딘-2-일메탄술포닐메틸, 피리미딘-5-일메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메틸피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메틸피리딘-3-일메탄술모닐메틸, 3,5-디메틸이속사졸-4-일메탄술포닐메틸, 2-플루오로푸란-5-일메탄술포닐메틸, 2-메틸티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 푸란-2-일메탄술포닐메틸, 2-피리딘-2-일에탄술포닐메틸, 2-피리딘-3-일에탄술포닐메틸, 2-피리딘-4-일에탄술포닐메틸, 2-피리딘-3-일술포닐에틸, 2-피리딘-4-일술포닐에틸, 3-피리딘-3-일술포닐프로필, 1,3,5-트리아진-2-일메탄술포닐메틸, 1,3,4-티아디아졸-2-일메탄술포닐메틸, 옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 티아졸-5-일메탄-술포닐메틸, 또는 티아졸-2-일메탄술포닐메틸이다.
(j) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 -(알킬렌)-S(O)2-R9 이고, 여기서 R9 이 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 시아노, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Ra 로 치환되거나 비치환되거나; 수소, 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 할로, 카르복시, 또는 알콕시카보닐 중에서 독립적으로 선택된 1개 또는 2개의 Rb 및 히드록시알킬, 알콕시알킬, 아미노알킬, 아릴, 헤테로아릴, 아랄킬, 헤테로아랄킬, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 헤테로시클로알킬, 헤테로시클로알킬알킬, 아실, 아릴옥시카보닐, 아랄킬옥시카보닐, 헤테로아릴옥시카보닐, 헤테로아랄킬옥시카보닐, 아릴옥시, 헤테로아릴옥시, 아랄킬옥시, 헤테로아랄킬옥시, 아미노카보닐, 아미노술포닐, 또는 -SO2R11 (여기서 R11 은 알킬, 아릴, 헤테로아릴, 또는 헤테로시클로알킬임) 중에서 선택된 한개의 Rc 로 치환되거나 비치환된 헤테로시클로아킬 또는 헤테로시클로아킬알킬이고; 추가로 Rc 의 방향족 또는 지환족 고리가 알킬, 할로알킬, 알콕시, 히드록시, 할로알콕시, 또는 할로 중에서 독립적으로 선택된 1개, 2개, 또는 3개의 Rd 로 선택적으로 치환되면, 화합물은 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는 R5 가 피페리딘-1-일술포닐메틸 또는 피페리딘-4-일메탄술포닐메틸(여기서 상기 피레리딘 고리의 질소 원자는 메틸, 에틸, 아세틸, 메틸술포닐, 또는 아미노술포닐로 치환됨), 테트라히드로피란-4-일술포닐메틸, 테트라히드로피란-4-일술포닐메틸, 1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일메탄술포닐메틸, 또는 몰포린-4-일메탄술포닐-메틸이다.
(k) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 -(알킬렌)-S(O)2-R9 이고, 여기서 R9 이 시클로알킬알킬이면, 화합물이 훨씬 더 바람직한 치환기를 갖추게 되며, 바람직하게는 R5 가 시클로프로필메틸술포닐메틸이다.
(l) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 에틸술포닐메틸, 2-메틸술포닐에틸, 2-메틸프로필술포닐메틸, 벤젠술포닐메틸, 2-페닐술포닐에틸, 나프트-2-일메탄술포닐메틸, 비페닐-2-일메탄술포닐메틸, 비페닐-4-일메탄술포닐메틸, 페닐메탄술포닐메틸, 2-페닐메탄술포닐에틸, 4-터트-부틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-페닐메탄술포닐메틸, 3-플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로페닐메탄술포닐메틸, 3-클로로페닐메탄술포닐메틸, 4-클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 4-메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐-메틸, 4-트리플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 2-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 3-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-시아노페닐메탄술포닐메틸, 3-시아노페닐메탄술포닐메틸, 2-브로모페닐메탄술포닐메틸, 2-메틸페닐메탄술포닐메틸, 3-메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-(4-트리플루오로메톡시-벤젠술포닐)에틸, 2-(3-트리플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 2-(2-트리플루오로메톡시벤젠술포닐)-에틸, 2-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 3-디플루오로메톡시페닐메탄-술포닐메틸, 4-디플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-(4-디플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 2-(2-디플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 2-(3-디플루오로메톡시벤젠술포닐)에틸, 3-클로로-2-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 3,5-디메틸페닐메탄술포닐메틸, 3,5-비스-트리플루오로메틸페닐-메탄술포닐메틸, 2,5-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 3,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,4-디플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 3,4-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2,6-디클로로페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-메틸페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로-2-트리플루오로메톡시페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-6-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-4-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-플루오로-5-트리플루오로메틸-페닐메탄술포닐메틸, 4-플루오로-3-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2-클로로-5-트리플루오로메틸페닐메탄술포닐메틸, 2,4,6-트리플루오로페닐메탄-술포닐메틸, 2,4,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,3,4-트리플루오로페닐-메탄술포닐메틸, 2,3,5-트리플루오로페닐메탄술포닐메틸, 2,5,6-트리플루오로페닐메탄술포닐-메틸, 3,4,5-트리메톡시페닐메탄술포닐메틸, 피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 피리딘-4-일-메탄술포닐메틸, 2-(피리딘-2-일술포닐)에틸, 2-(피리딘-4-일술포닐)에틸, 옥시피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 시클로헥실메탄술파닐메틸, 시클로헥실메탄술포닐메틸, 시클로프로필메탄술포닐메틸, 티오펜-2-술포닐메틸, 5-클로로티엔-2-일메탄술포닐메틸, 또는 3,5-디메틸-이속사졸-4-일메탄술포닐메틸이다.
(m) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 1-에톡시카보닐피페리딘-4-일메틸, 1-메틸피페리딘-4-일메틸, 2-테트라히드로피란-4-일에틸, 피롤리딘-1-일메틸, 피페리딘-1-일메틸, 몰포린-4-일메틸, 2-몰포린-4-일에틸, 티오몰포린-4-일메틸, 1-옥소-티오몰포린-4-일메틸, 1,1-디옥소티오몰포린-4-일메틸, 테트라히드로티오피란-4-일메틸, 1-옥소테트라히드로티오피란-4-일메틸, 1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일메틸, 1-메틸피페라진-4-일메틸, 벤질옥시메틸, 에톡시메틸, 이소프로필옥시메틸, 2-피페리딘-1-일-에틸, 2-피롤리딘-1-일에틸, 터트-부틸옥시메틸, 이미다졸-4-일메틸, 인돌-3-일메틸, 인돌-2-일메틸, 1-벤질-이미다졸-4-일메틸, 4-에틸-4-메틸피페리딘-1-일메틸, 인돌-1-일메틸, 1-메틸-피페리딘-2-일메틸, 2,2,-디플루오로-3-티엔-2-일메틸, 또는 피리딘-4-일메틸이다.
(n) 상기 바람직한 치환기 (A), A(1-4), A(i-viii)와 A(1-4)(i-viii), 및 이에 포함되는 더 바람직한 치환기의 범위 내에서, 상기 R5 가 3,5-디메틸이속사졸-4-일메탄술포닐메틸; 2-CF3메틸페닐메탄-술포닐메틸, 3-CF3피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-F-푸란-5-일메탄술포닐-메틸, 2-메틸티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 테트라히드로피란-4-일메탄-술포닐메틸, 1,1-디옥소-1λ6-헥사히드로티오피란-4-일메탄술포닐메틸, 1-에틸피페리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-옥소-테트라히드로피리미딘-4-일메탄-술포닐메틸, 1-에틸-2-옥소피페리딘-4-일메탄술포닐메틸, 1-아세틸피페리딘-4-일메탄술포닐메틸, 1-에톡시카보닐피페리딘-4-일메탄술포닐메틸, 1-메틸술포닐피페리딘-4-일메탄술포닐메틸, 1-시클로프로필피페리딘-4-일메탄-술포닐메틸, 1-아세틸아제티딘-3-일메탄술포닐메틸, 1-에톡시카보닐아제티딘-3-일메탄술포닐메틸, 1-메틸술포닐아제티딘-3-일메탄술포닐메틸, 1-에틸아제티딘-3-일메탄술포닐메틸, 1-시클로프로필아제티딘-3-일메탄술포닐메틸, 푸란-2-일메탄술포닐메틸, 디플루오로-(4-플루오로페닐)메탄술포닐메틸, 디플루오로-(피라진-2-일)메탄술포닐메틸, 디플루오로-(2-디플루오로메톡시페닐)-메탄술포닐메틸, 1-아세틸피페리딘-4-일술포닐메틸, 1-에톡시카보닐피페리딘-4-일술포닐메틸, 1-시클로프로필피페리딘-4-일술포닐메틸, 2-(피리딘-2-일)에탄술포닐-메틸, 2-(피리딘-3-일)에탄술포닐메틸, 2-(피리딘-4-일)에탄술포닐메틸, 3-(피리딘-2-일)프로판술포닐메틸, 2,6-디플루오로페닐메탄술포닐, [1.3.5]트리아진-2-일메탄술포닐메틸, [1.3.4]티아디아졸-2-일메탄술포닐메틸, 옥사졸-5-일메탄-술포닐메틸, 티아졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-플루오로페닐메탄술포닐메틸, 4-아미노카보닐페닐메탄술포닐메틸, 4-피페라진-4-일페닐메탄술포닐메틸, 5-플루오로인돌-3-일메탄술포닐메틸, 4,6-디플루오로인돌-3-일메탄술포닐메틸, 1-메틸인돌-3-일메탄술포닐메틸, 4-플루오로인돌-3-일메탄술포닐메틸, 2-(5-플루오로인돌-3-일)에탄술포닐메틸, 2-(4,6-디플루오로인돌-3-일)에탄술포닐메틸, 2-(1-메틸인돌-3-일)에탄술포닐메틸, 2-(4-플루오로인돌-3-일)에탄술포닐메틸, 2-퀴놀린-3-일에탄술포닐메틸, 2-퀴놀린-2-일에탄술포닐메틸, 이소퀴놀린-3-일메탄-술포닐메틸, 2-(이소퀴놀린-3-일)에탄술포닐메틸, 2,4-디플루오로피리딘-3-일메탄-술포닐메틸, 3,4-디플루오로피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-(2,4-디플루오로피리딘-3-일)에탄술포닐메틸, 2-(3,4-디플루오로피리딘-4-일)에탄술포닐메틸, 플루오로-(2,4-디플루오로피리딘-3-일)메탄술포닐메틸, 플루오로-(3,4-디플루오로피리딘-4-일)메탄-술포닐메틸, 2,4-디CF3피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3,4-디CF3피리딘-4-일메탄-술포닐메틸, 2-(2,4-디CF3피리딘-3-일)에탄술포닐메틸, 2-(3,4-디CF3피리딘-4-일)에탄술포닐메틸, 플루오로-(2,4-디CF3피리딘-3-일)메탄술포닐메틸, 플루오로-(3,4-디CF3피리딘-4-일)메탄술포닐메틸, 4-F-피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-F-피리딘-5-일메탄술포닐메틸, 2-F-피리딘-5-일메탄술포닐메틸, 2-F-피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 5-F-피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-F-피리딘-2-일메탄-술포닐메틸, 4-F-1-옥소피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-F-1-옥소피리딘-5-일메탄-술포닐메틸, 2-F-1-옥소피리딘-5-일메탄술포닐메틸, 2-F-1-옥소피리딘-3-일메탄-술포닐메틸, 5-F-1-옥소피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-F-1-옥소피리딘-2-일메탄-술포닐메틸, 4-CF3-피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-피리딘-5-일메탄-술포닐메틸, 3-F-피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-피리딘-3-일메탄-술포닐메틸, 4-CF3-1-옥소피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-1-옥소피리딘-5-일메탄술포닐메틸, 3-F-1-옥소피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-1-옥소피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-1-옥소피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-CH3-피리딘-6-일메탄술포닐메틸, 3-CH3-피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-CH3-피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-(2-CH3-피리딘-6-일)에탄술포닐메틸, 2-(3-CF3-피리딘-2-일)에탄술포닐메틸, 2-(4-CF3-피리딘-3-일)에탄술포닐메틸, 2-(3-CF3-피리딘-4-일)에탄술포닐메틸, 2-C2H5-피리딘-6-일메탄술포닐메틸, 3-C2H5-피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-C2H5-피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-C2H5-피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-(2-C2H5-피리딘-6-일)에탄술포닐메틸, 2-(3-C2H5-피리딘-2-일)에탄술포닐메틸, 2-(4-C2H5-피리딘-3-일)에탄술포닐메틸, 2-(3-C2H5-피리딘-4-일)에탄술포닐메틸, 2-(2-CH3-피리딘-3-일)에탄술포닐메틸, 2-CF3-피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 2-(3-CF3-피리딘-4-일)에탄술포닐메틸, 3-CF3-피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 시놀린-3-일메탄-술포닐메틸, 2-(시놀린-3-일)에탄술포닐메틸, 프탈라진-1-일메탄술포닐메틸, 2-(프탈라진-1-일)에탄술포닐메틸, 2-(퀴녹살린-2-일)에탄술포닐메틸, 퀴나졸린-2-일메탄술포닐메틸, 2-(퀴나졸린-2-일)에탄술포닐메틸, [1,8]나프티리딘-2-일메탄술포닐메틸, 2-([1,8]나프티리딘-2-일)에탄술포닐메틸, [1,8]나프티리딘-3-일메탄술포닐메틸, 2-([1,8]나프티리딘-3-일)에탄술포닐메틸, 3-C1-피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-C1-피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-C1-피리딘-4-일메탄-술포닐메틸, 3-F-피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-F-피리딘-3-일메탄술포닐-메틸, 3-F-피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 이소퀴놀린-4-일메탄술포닐메틸, 6-페닐피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-페닐피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-페닐피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-페닐피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-(6-페닐피리딘-2-일)에탄술포닐메틸, 2-(3-페닐피리딘-2-일)에탄술포닐메틸, 2-(4-페닐피리딘-3-일)에탄술포닐메틸, 2-(3-페닐피리딘-4-일)에탄술포닐메틸, 6-(피리딘-2-일)피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-(피리딘-2-일)피리딘-2-일메탄-술포닐메틸, 4-(피리딘-2-일)피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-(피리딘-2-일)피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-[6-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]에탄술포닐메틸, 2-[3-(피리딘-2-일)피리딘-2-일]에탄술포닐메틸, 2-[4-(피리딘-2-일)피리딘-3-일]에탄술포닐메틸, 2-[3-(피리딘-2-일)피리딘-4-일]에탄술포닐메틸, 6-(피리딘-3-일)피리딘-2-일메탄-술포닐메틸, 3-(피리딘-3-일)피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-(피리딘-3-일)피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-(피리딘-3-일)피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-[6-(피리딘-3-일)피리딘-2-일]에탄술포닐메틸, 2-[3-(피리딘-3-일)피리딘-2-일]에탄술포닐메틸, 2-[4-(피리딘-3-일)피리딘-3-일]에탄술포닐메틸, 2-[3-(피리딘-3 -일)피리딘-4-일]에탄술포닐메틸, 6-(피리딘-4-일)피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-(피리딘-4-일)피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 3-(피리딘-4-일)피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-[6-(피리딘-4-일)피리딘-2-일]-에탄술포닐메틸, 2-[3-(피리딘-4-일)피리딘-2-일]에탄술포닐메틸, 2-[4-(피리딘-4-일)피리딘-3-일]에탄술포닐메틸, 2-[3-(피리딘-4-일)피리딘-4-일]에탄술포닐메틸, 2,2-디메틸시클로프로필메탄술포닐메틸, 비펜-2-일메탄술포닐메틸, 2-티오펜-2-일페닐메탄술포닐메틸, 2-티아졸-2-일페닐메탄술포닐메틸, 2-티아졸-5-일페닐메탄술포닐메틸, 2-[1.2.3]티아디아졸-5-일페닐메탄-술포닐메틸, 2-이속사졸-5-일페닐메탄술포닐메틸, 2-(1-메틸피라졸-5-일)페닐-메탄술포닐메틸, 2-[1.2.3]트리아졸-5-일페닐메탄술포닐메틸, 2-[1.2.3]옥사디아졸-5-일페닐메탄술포닐메틸, 2-[(l.2.3)트리아졸-5-일]페닐메탄술포닐메틸, 2-[(1.2.3)트리아졸-1-일]페닐메탄술포닐메틸, 옥사졸로[5,4-b]피리딘-2-일메탄-술포닐메틸, 옥사졸로[4,5-c]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 옥사졸로[4,5-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 벤즈이미다졸-5-일메탄술포닐메틸, 벤즈이미다졸-4-일메탄술포닐메틸, 3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-3H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-3Η-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 1-CF3-1H-이미다조[4,5-c]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 1-CF3-1H-이미다조[4,5-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 5-CF3티아졸로[5,4-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-티아졸로[4,5-c]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 7-CF3-티아졸로[4,5-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-1H-피롤로[2,3-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-1H-피롤로[3,2-c]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-1H-피롤로[3,2-b]피리딘-2-일메탄술포닐메틸, 이미다조[1,2-c]피리미딘-2-메탄술포닐메틸, 8-CF3-이미다조[1,2-c]피리미딘-2-메탄술포닐메틸, 이미다조[1,2-a]피리미딘-2-메탄술포닐메틸, 8-CF3-이미다조[1,2-b]피리다진-2-일메탄술포닐메틸, 이미다조[1,2-a]피라진-2-메탄술포닐메틸, 8-CF3-이미다조[1,2-a]피라진-2-메탄술포닐메틸, 피라졸로[1,5-c]피리미딘-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-피라졸로[1,5-c]피리미딘-2-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-피라졸로[1,5-c]피리미딘-2-일메탄술포닐메틸, 이미다조[1,2-d][1,2,4]트리아진-2-메탄술포닐메틸, 3-CF3-이미다조[1,2-d][1,2,4]트리아진-2-메탄술포닐메틸, [1,3]헥사졸-2-일메탄술포닐메틸, 5-F-[1,3]헥사졸-2-일메탄술포닐메틸[1,3]헥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-[1,3]헥사졸-4-일메탄술포닐-메틸, [1,3]헥사졸-7-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-[1,3]헥사졸-7-일메탄-술포닐메틸, [1,2]헥사졸-3-일메탄술포닐메틸, [1,2]헥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-[1,2]헥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-[1,2]헥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 6-CF3-[1,2]헥사졸-7-일메탄-술포닐메틸, 6-CN-[1,2]헥사졸-7-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-[1,2]헥사졸-7-일메탄술포닐메틸, 5-F-[1,2]헥사졸-3-일메탄술포닐메틸, [2,3]헥사졸-7-일메탄술포닐메틸, 6-CF3-[2,3]헥사졸-7-일메탄술포닐메틸, 1-CF3-[2,3]헥사졸-7-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-[2,3]헥사졸-4-일메탄-술포닐메틸, 5-CN-[2,3]헥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 1-CF3-[2,3]헥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 벤조티아졸-2-일메탄술포닐메틸, 5-F-벤조티아졸-2-일메탄술포닐메틸, 벤조티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-벤조티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 벤조티아졸-7-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-벤조티아졸-7-일메탄술포닐메틸, [1,2]벤조티아졸-3-일메탄술포닐메틸, [1,2]벤조티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-[1,2]벤조티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-[1,2]벤조티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 6-CF3-[1,2]벤조티아졸-7-일메탄-술포닐메틸, 6-CN-[1,2]벤조티아졸-7-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-[1,2]벤조티아졸-7-일메탄술포닐메틸, 5-F-[1,2]벤조티아졸-3-일메탄술포닐메틸, [2,3]벤조티아졸-7-일메탄술포닐메틸, 6-CF3-[2,3]벤조티아졸-7-일메탄-술포닐메틸, 1-CF3-[2,3]벤조티아졸-7-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-[2,3]벤조티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CN-[2,3]벤조티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 1-CF3-[2,3]벤조티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-2-CH3-티아졸-5-일메탄술포닐-메틸, 4-CF3-티아졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-2-페닐-티아졸-5-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-2-CH3-티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-2-페닐-티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CH3-티아졸-2-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-티아졸-2-일메탄술포닐메틸, 5-페닐-티아졸-2-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-티아졸-2-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-티아졸-2-일메탄술포닐메틸, 4-페닐-티아졸-2-일메탄술포닐메틸, 5-CH3-2-(피리딘-2-일)-[1,2,3]트리아졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-2-(피리딘-2-일)-[1,2,3]트리아졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-2-(4-메틸술포닐페닐)-[1,2,3]트리아졸-4-일메탄-술포닐메틸, 4,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-4-CH3-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-5-페닐-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄-술포닐메틸, 5-CF3-4-시클로프로필-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄술포닐메틸, 2,5-디메틸-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-2-CH3-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄-술포닐메틸, 2-CH3-5-페닐-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄술포닐메틸, 2-시클로프로필-5-페닐-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-1-CH3-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄술포닐메틸, 1-CH3-5-페닐-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄술포닐메틸, 5-CH3-1-페닐-[1,2,4]트리아졸-3-일메탄술포닐메틸, 3-CH3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메탄술포닐메틸, 3-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-5-일메탄-술포닐메틸, 5-CH3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메탄술포닐메틸, 5-페닐-[1,2,4]옥사디아졸-3-일메탄술포닐메틸, 2-CH3-[1,3,4]옥사디아졸-5-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-[1,3,4]옥사디아졸-5-일메탄-술포닐메틸, 2-페닐-[1,3,4]옥사디아졸-5-일메탄술포닐메틸, 3-CH3-[1,2,4]티아디아졸-5-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-[1,2,4]티아디아졸-5-일메탄술포닐메틸, 3-페닐-[1,2,4]티아디아졸-5-일메탄술포닐메틸, 5-CH3-[1,2,4]티아디아졸-3-일메탄-술포닐메틸, 5-CF3-[1,2,4]티아디아졸-3-일메탄술포닐메틸, 5-페닐-[1,2,4]티아디아졸-3-일메탄술포닐메틸, 2-CH3-[1,3,4]티아디아졸-5-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-[1,3,4]티아디아졸-5-일메탄술포닐메틸, 2-페닐-[1,3,4]티아디아졸-5-일메탄-술포닐메틸, 2,2-디플루오로피롤리딘일메탄술포닐메틸, 3,3-디플루오로피롤리딘일-메탄술포닐메틸, 3-CF3-N-CH3-피롤-2-일메탄술포닐메틸, 3-CN-N-CH3-피롤-2-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-N-CH3-피롤-2-일메탄술포닐메틸, 4-(1-CH3-1-히드록시에틸)-N-CH3-피롤-2-일메탄술포닐메틸, l,3-디메틸피롤-2-일메탄-술포닐메틸, 4-CF3-N-CH3-피롤-3-일메탄술포닐메틸, 4-CN-N-CH3-피롤-3-일메탄술포닐메틸, 4-CN-N-(3,3,3-트리플루오로프로필)-피롤-3-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-N-CH3-피롤-3-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-N-페닐-피롤-3-일메탄-술포닐메틸, 4-CF3-피롤-2-일메탄술포닐메틸, 4-(1-CH3-1-히드록시에틸)-피롤-2-일메탄술포닐메틸, 3-CH3-피롤-2-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-피롤-3-일메탄-술포닐메틸, 2-CF3-피롤-3-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-피롤-2-일메탄-술포닐메틸, 2-CF3-피롤-4-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-N-CH3-피롤-4-일메탄-술포닐메틸, 3-CF3-푸르-2-일메탄술포닐메틸, 3-CN-푸르-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-푸르-4-일메탄술포닐메틸, 3-CN-푸르-4-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-푸르-3-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 3-CN-티아졸-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 3-CN-티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-티아졸-3-일메탄술포닐메틸, N-CH3-3-CF3-1H-피라졸-5-일메탄술포닐메틸, N-CH3-3-(1-CH3-1-히드록시에틸)-1H-피라졸-5-일메탄-술포닐메틸, N-CΗ3-3-페닐-1H-피라졸-5-일메탄술포닐메틸, N-CH3- 3-CF3-1H-피라졸-4-일메탄술포닐메틸, N-CH3-4-CΝ-1H-피라졸-3-일메탄술포닐메틸, N-페닐-4-CN-1H-피라졸-3-일메탄술포닐메틸, N-페닐-3-CF3-1H-피라졸-4-일메탄술포닐메틸, N-페닐-5-CF3-1H-피라졸-4-일메탄술포닐메틸, (N-CH3-4-CF3-1H-이미다졸-2-일메탄)-술포닐메틸, [N-CH3-4-(1-CH3-1-히드록시에틸)-1H-이미다졸-2-일메탄]-술포닐메틸, (N-CH3-4-페닐-1H-이미다졸-2-일메탄)-술포닐메틸, N-CH3-3-CF3-1H-피라졸-4-일메탄술포닐메틸, (N-CH3-2-CF3-1H-이미다졸-5-일메탄)-술포닐메틸, (N-CH3-2-페닐-1H-이미다졸-5-일메탄)-술포닐메틸, (N-CH3-5-CF3-1H-이미다졸-4-일메탄)-술포닐메틸, (N-페닐-5-CF3-1H-이미다졸-4-일메탄)-술포닐메틸, 4-CN-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CN-3-페닐-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CN-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CN-5-페닐-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CN-이소티아졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CN-3-페닐-이소티아졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CN-이소티아졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CN-5-페닐-이소티아졸-3-일메탄-술포닐메틸, 4-CF3-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-3-CH3-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-3-페닐-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-5-CH3-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-5-페닐-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-[1,2]옥사졸-4-일메탄-술포닐메틸, 5-CF3-[1,2]옥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 4- CF3-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-3-CH3-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-3-페닐-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-5-CH3-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-5-페닐-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-[1,2]옥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-[1,2]옥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-3-페닐-[1,2]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-5-페닐-[1,2]옥사졸-3-일메탄술포닐메틸, 3-CH3-[1,2]옥사졸-4-일메탄-술포닐메틸, 5-CH3-[1,2]옥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-이소티아졸-5-일메탄-술포닐메틸, 4-CH3-3-페닐-이소티아졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-이소티아졸-3-일메탄술포닐메틸, 4-CH3-5-페닐-이소티아졸-3-일메탄술포닐메틸, 3-CH3-이소티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CH3-이소티아졸-4-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-2-CH3-[1,3]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-[1,3]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-2-페닐-[1,3]옥사졸-5-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-2-CH3-[1,3]옥사졸-4-일-메탄술포닐메틸, 5-CF3-[1,3]옥사졸-4- 일메탄술포닐메틸, 5-CF3-2-페닐-[1,3]옥사졸-4-일메탄술포닐메틸, 5-CH3-[1,3]옥사졸-2-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-[1,3]옥사졸-2-일메탄술포닐메틸, 5-페닐-[1,3]옥사졸-2-일메탄-술포닐메틸, 4-CH3-[1,3]옥사졸-2-일메탄술포닐메틸, 4-CF3-[1,3]옥사졸-2-일메탄술포닐메틸, 4-페닐-[1,3]옥사졸-2-일메탄술포닐메틸, N-메틸-인돌-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3- 인돌-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-N-메틸-인돌-2-일메탄술포닐메틸, 5-플루오로-N-메틸-인돌-2-일메탄술포닐메틸, N-메틸-인돌-3-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-인돌-3-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-N-메틸-인돌-3- 일메탄술포닐메틸, 5-플루오로-N-메틸-인돌-3-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-N-메틸-인돌-4-일메탄술포닐메틸, 5-CN-N-메틸-인돌-4-일메탄-술포닐메틸, 2-CF3-N-메틸-인돌-4-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-N-메틸-인돌-4-일메탄술포닐메틸, 6-CF3-N-메틸-인돌-7-일메탄술포닐메틸, 6-CN-N-메틸-인돌-7-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-N-메틸-인돌-7-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-N-메틸-인돌-7-일메탄술포닐메틸, 벤조푸란-2-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-벤조푸란-2-일메탄술포닐메틸, 3-CN-벤조푸란-2-일메탄술포닐메틸, 5-F-벤조푸란-2-일메탄술포닐메틸, 벤조푸란-3-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-벤조푸란-3-일메탄술포닐메틸, 2-CH3-벤조푸란-3-일메탄술포닐메틸, 5-F-벤조푸란-3-일메탄술포닐메틸, 5-CF3-벤조푸란-4-일메탄술포닐메틸, 5-CN-벤조푸란-4-일메탄술포닐메틸, 2-CF3- 벤조푸란-4-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-벤조푸란-4-일메탄술포닐메틸, 6-CF3-벤조푸란-7-일메탄술포닐메틸, 6-CN-벤조푸란-7-일메탄술포닐메틸, 2-CF3-벤조푸란-7-일메탄술포닐메틸, 3-CF3-벤조푸란-7-일메탄술포닐메틸, 벤조티엔-2-일메탄술포닐메틸, (3-CF3-벤조티엔-2-일메탄)-술포닐메틸, (3-CN-벤조티엔-2-일메탄)-술포닐메틸, (5-F-벤조티엔-2-일메탄)-술포닐메틸, 벤조티엔-3-일메탄술포닐메틸, (2-CF3-벤조티엔-3-일메탄)-술포닐메틸, (2-CH3-벤조티엔-3-일메탄)-술포닐메틸, (5-플루오로-벤조티엔-3-일메탄)-술포닐메틸, (5-CF3-벤조티엔-4-일메탄)-술포닐메틸, (5-CN-벤조티엔-4-일메탄)-술포닐메틸, (2-CF3-벤조티엔-4-일메탄)-술포닐메틸, (3-CF3-벤조티엔-4-일메탄)-술포닐메틸, (6-CF3-벤조티엔-7-일메탄)-술포닐메틸, (6-CN-벤조티엔-7-일메탄)-술포닐메틸, (2-CF3-벤조티엔-7-일메탄)-술포닐메틸, (3-CF3-벤조티엔-7-일메탄)-술포닐메틸, N-메틸-벤즈이미다졸-2-일메탄술포닐메틸, (5-플루오로-N-메틸-벤즈이미다졸-2-일메탄)-술포닐메틸, (N-메틸-인다졸-3-일메탄)-술포닐메틸, (5-플루오로-N-메틸-인다졸-3-일메탄)-술포닐메틸, (2-CF3-N-메틸-벤즈이미다졸-4-일메탄)-술포닐메틸, (2-CF3-N-메틸-벤즈이미다졸-7-일메탄)-술포닐메틸, (N-메틸-인다졸-4-일메탄)-술포닐메틸, (5-CF3-N-메틸-인다졸-4-일메탄)-술포닐메틸, (3-CF3-N-메틸-인다졸-4-일메탄)-술포닐메틸, (6-CF3-N-메틸-인다졸-7-일메탄)-술포닐메틸, (6-CN-N-메틸-인다졸-7-일메탄)-술포닐메틸, 또는 (3-CF3-N-메틸-인다졸-7-일메탄)-술포닐메틸이다.
상기 치환기 범위 내에서, R5 가 부착된 탄소에서의 입체화학은 (R)이며, R4 및 R6 가 부착된 탄소에서의 입체화학은 (S)이다.
상기 치환기 범위 내에서, 상기 R5 및 R6 가 부착된 탄소에서의 입체화학은 (R)이고, R4 가 부착된 탄소에서의 입체화학은 (S)이다.
(B) 상기 R3 가 알킬, 바람직하게는 메틸 또는 에틸이고, R4 가 알킬, 바람직하게는 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸, 더 바람직하게는 R4 가 메틸이면, 화학식(I)의 화합물은 또 다른 바람직한 치환기를 갖추게 된다. 바람직하게는, 상기 R3 및 R4 가 메틸이다.
(C) 또한 상기 R3 및 R4 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 시클로알킬렌, 바람직하게는 시클로프로필렌, 시클로펜틸렌, 또는 시클로헥실렌, 더 바람직하게는 시클로프로필렌이면, 화학식(I)의 화합물은 또 다른 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(D) 또한 상기 R3 및 R4 가 그들이 부착된 탄소 원자와 함께 에틸, 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 시클로프로필로 질소원자가 치환된 피페리딘-4-일, 테트라히드로피란-4-일, 테트라히드로티오피란-4-일, 또는 1,1-디옥소테트라히드로티오피란-4-일을 형성하면, 화학식(I)의 화합물은 또 다른 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(E) 또한 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고 R7 및 R8 가 수소이면, 화학식(I)의 화합물은 또 다른 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(F) 또한 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R7 이 할로알킬, 바람직하게는, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R8 이 수소이면, 화학식(I)의 화합물은 또 다른 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(G) 또한 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 디플루오로메틸, 트리플루오로메틸, 2,2,2-트리플루오로에틸, 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고, R7 이 알킬, 바람직하게는, 메틸, 에틸, 또는 프로필이고, R8 이 수소이면, 화학식(I)의 화합물은 또 다른 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
(H) 또한 상기 R6 가 할로알킬, 바람직하게는, 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸 또는 1,1,2,2,3,3,3-헵타플루오로프로필이고, R7 및 R8 이 수소이면, 화학식(I)의 화합물은 또 다른 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
바람직한 치환기 (B)-(H)와 함께, R1, R2, R5, R6, R7 및 R8 가 상기 치환기 (A)에 정의된 바와 같은 경우에, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
바람직한 치환기 (D)-(H)와 함께, R1, R2, R3, R4, 및 R5 가 상기 치환기 (A)에 정의된 바와 같은 경우에, 화합물은 더 바람직한 치환기를 갖추게 된다.
상기에 제시된 바람직한 구체예들에 대한 언급은 달리 명시하지 않는한 특별하고 바람직한 모든 조합을 포함하는 것임을 주목하여야 한다.
화학식(I)에서 R1 이 수소이고, R6 가 트리플루오로메틸이며, 다른 치환기들이 하기 표 Ｉ에 명기된 치환기들일 경우의 화학식(I)로 표기되는 화합물의 대표적인 예는 다음과 같다:
Figure 112007075322617-pct00004
.
Figure 112007075322617-pct00005
Figure 112007075322617-pct00006
Figure 112007075322617-pct00007
Figure 112007075322617-pct00008
Figure 112007075322617-pct00009
Figure 112007075322617-pct00010
R1, R7 및 R8 이 수소이고 다른 치환기가 하기 표 II에 정의된 바와 같을 경우의 화학식(I)로 표기되는 화합물의 대표적인 화합물은 다음과 같다:
Figure 112007075322617-pct00011
.
Figure 112007075322617-pct00012
Figure 112007075322617-pct00013
하기 화학식은 본 발명의 화합물을 대표한다.
Figure 112007075322617-pct00014
Figure 112007075322617-pct00015
일반적인 합성 도식
본 발명의 화합물은 아래 제시된 반응 도식에 개시된 방법에 의해 제조될 수 있다.
상기 화합물들을 제조하는데 사용되는 출발 물질들과 시약들은 Aldrich Chemical Co.,(Milwaukee, WS.), Bachem(Torrance, Calif.), 또는 Sigma(St. LouS, Mo.)와 같은 상업적 공급업체로부터 구매할 수 있거나 예컨대 다음과 같은 참고문헌에 개시된 일련의 절차에 따라 당해 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 제조될 수 있다: Fieser and Fieser's Reagents for Organic Synthesis, Volumes 1-17 (John Wiley and Sons, 1991); Rodd's Chemistry of Carbon Compound, Volumes 1-5 and Supplemental (Elsevier Science PublShers, 1989); Organic Reactions, Volumes 1-40 (John Wiley and Sons, 1991), March's Advanced Organic Chemistry, (John Wiley and Sons, 4th Eedition) and Larock's Comprehensive Organic Transformations (VCH PublShers Inc., 1989). 상기 반응 도식들은 본 발명의 화합물을 합성할 수 있는 방법들 중 일부를 단순히 예시한 것에 지나지 아니하며, 상기 도식들에 대한 다양한 변형이 행해질 수 있으며, 또한 통상의 기술자가 상기 참고문헌에 개시된 사항을 참고할 것임은 당연히 기대된다.
반응의 출발물질들과 중간체들은 통상적인 기술을 사용하여 분리 및 정제될 수 있는데, 이러한 기술에는 증류법, 결정법, 크로마토그래피 등이 포함되며, 이에만 한정되는 것은 아니다. 상기 물질들은 일반적인 수단을 이용하여 특성결정될 수 있는데, 상기 수단에는 물리적 상수 및 스펙트럼 데이타가 포함된다.
상반되게 명시하지 아니하는 한, 본원에 기술된 반응들은 대기압하에서 약 -78℃ 내지 약 150℃, 바람직하게는 약 0℃ 내지 125℃ 및 가장 바람직하게는 실내(또는 대기) 온도, 예컨대, 약 20℃에서 일어난다.
이후부터 기술되는 반응에서, 반응성 작용기(예를 들어, 히드록시, 아미노, 이미노, 티오 또는 카르복시기)를 보호할 필요가 있을 수 있으며, 이는 상기 작용기들이 최종 생성물에서 요망되는 경우, 상기 작용기들이 원치않는 반응에 참여하지 못하도록 하기 위함이다. 일반적인 보호기들을 표준 절차에 따라 사용할 수 있으며, 상기 표준 절차의 일예는 T.W. Greene 및 P. G. M. Wuts의 저서를 참조할 수 있다("Protective Groups in Organic Chemistry" John Wiley and Sons, 1999).
R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8 가 발명의 요약에 정의된 바와 같고, R7 이 수소인 화학식(I)의 화합물이 하기 반응 도식 1에 제시된 일련의 과정에 의해 제조될 수 있다.
도식 1
Figure 112007075322617-pct00016
환원성 아미노화 반응 조건하에서, R6 및 R8 이 발명의 요약에 정의된 대로인 화학식 1의 케톤과 R이 카르복시 보호기, 알킬기, 바람직하게는 메틸이고, R5 가 발명의 요약에 정의된 대로인 화학식 2의 α-아미노 에스터를 반응시키면 화학식 3의 화합물이 얻어진다. 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등과 같은 염기 및 메틸렌 클로라이드와 같은 적당한 유기 용매 존재하에, TiCl4, 황산마그네슘, 이소프로필 트리플루오로아세테이트와 같은 적당한 탈수제(dehydrating agent)와 함께 상기 반응을 수행하여 이민이 생성되도록 한다. 메탄올, 에탄올 등과 같은 적당한 유기 용매 중의 수소화붕소나트륨, 소디움 시아노보로하이드라이드 등과 같은 적당한 환원제를 사용하여 상기 이민을 환원시킨다.
2,2,2-트리플루오로메틸아세토페논 및 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논과 같은 화학식 1의 화합물은 상업적으로 구매하여 사용할 수 있다. 다른 화합물들을 본 발명이 속하는 기술분야에서 널리 알려진 방법으로 제조할 수 있다. 화학식 2의 α-아미노 에스터를 본 발명의 속하는 기술분야에서 널리 알려진 방법으로 제조할 수 있는데, 상기 방법의 예는 PCT 출원 공개공보 WO 제03075836호, WO 제00/55144호, WO 제01/19816호, WO 제02/20485호, WO 제03/029200호, 미국 가 특허출원 제60/422,337호, 미국 특허번호 제 6,353,017Bl호, 제6,492,662Bl호, 제6,353,017 Bl호 및 제6,525,036Bl호, 제 6,229,011Bl호, 제 6,610,700호에서 찾아 볼 수 있으며, 상기 문헌들 내에 개시된 사항은 그 전부가 본원의 참고내용으로 여기에 통합된다.
화합물 3의 에스터기를 가수분해하면 화학식 4의 화합물이 생성된다. 상기 가수분해 조건은 보호기의 특성에 의존한다. 예를 들어, R이 알킬인 경우, 화학식 4에 상응하는 산이 생성되도록 하기 위해 상기 가수분해는 수성 염기 가수분해 반응 조건하에서 수행된다. 상기 반응은 일반적으로 메탄올, 에탄올 등과 같은 수용성 알코올 중에서 세슘 카보네이트, 수산화리튬 등과 함께 진행된다.
이후 화합물 4를 화학식 5의 α-히드록시케토아미드와 반응시켜 화학식 6의 화합물을 생성시킨다. 상기 반응은 일반적으로, 1-히드록시-벤조트리아졸(HOBT)의 선택적 존재하에서, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포니움 헥사플루오로포스페이트(PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(EDC), 또는 1,3-디시클로헥실-카보디이미드(DCC)와 같은 적당한 커플링제, 및 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸몰포린 등과 같은 염기와 함께 진행된다. 상기 반응을 20 내지 30℃, 바람직하게는 약 25℃에서 진행시키며, 반응이 완료되기 위해서는 2 내지 24시간이 소요된다. 적당한 반응 용매는 할로겐화된 유기 용매(예를 들어, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란 및 디옥산과 같은 에테르성 용매 등 불활성 유기 용매이다.
또 다른 대안으로, 상기 커플링 단계는 처음에 화합물 4를 숙신이미드 에스터와 같은 반응성 산 유도체로 전환시키는 단계를 거치고 나서 상기 유도체를 화학식 5의 α-히드록시케토아미드와 반응시키는 단계에 의해 수행될 수 있다. 상기 반응이 완료되치환기 위해서는 일반적으로 2 내시 3시간이 필요하다. 상기 반응에 이용되는 조건은 상기 반응성 산 유도체의 특성에 따라 다르다. 예를 들어, 상기 유도체가 화합물 4의 산 클로라이드 유도체인 경우, 상기 반응은 적당한 염기 존재하에서 진행된다(예, 트리에틸아민, 디이소프로필에틸아민, 피리딘 등). 적당한 반응 용매는 아세토니트릴, N,N-디메틸포름아미드, 디클로로메탄, 또는 이들의 임의의 적당한 혼합물과 같은 극성 유기 용매이다. 화학식 5의 화합물은 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법에 의해 제조될 수 있는데, 예를 들어, 상기 화합물은 PCT 국제출원 특허공개공보 WO 제02/18369호에 개시된 절차에 의해 제조될 수 있으며, 상기 문헌에 개시된 사항은 그 전부가 본원의 참고내용으로써 여기에 통합된다.
OXONE® 과 같은 적당한 산화제로 화합물 6의 히드록실기를 산화시키면 화학식(I)의 화합물이 생성된다.
또 다른 대안으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8 가 발명의 요약에 정의된 바와 같고, R7 이 수소인 화학식(I)의 화합물이 하기 반응 도식 2에 제시된 일련의 과정에 의해 제조될 수 있다.
도식 2
Figure 112007075322617-pct00017
R5 가 발명의 요약에 정의된 대로이고, PG가 적당한 산소 보호기인 화학식 8의 화합물과 R6 가 발명의 요약에 정의된 대로인 화학식 7의 헤미아세탈 화합물을 반응시켜 화학식 9의 화합물을 생성시킨다. 화합물 9를 화학식 R8Li의 유기리튬 화합물(여기서 R8 는 수소가 아님)로 처리하여 화합물 10을 생성시킨다. 산소 보호기의 제거 이후에 결과적으로 생성되는 알코올 11은 산화에 의해 화학식 4의 화합물로 되는데, 이것은 상기 도식 1에 기술된 것과 같은 화학식(I)의 화합물로 전환된다. 적당한 산소 보호기 및 이의 도입 및 제거에 관한 반응 조건은 하기 참고문헌에서 찾아 볼 수 있다(Greene, T. W.; and Wuts, P. G. M.; Protecting Groups in Organic Synthesis; John Wiley & Sons, Inc. 1999).
또 다른 대안으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8 가 발명의 요약에 정의된 대로이고, R7 이 수소인 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 3에 제시된 일련의 과정에 의해 제조될 수 있다.
도식 3
Figure 112007075322617-pct00018
R이 알킬이고 R5 가 발명의 요약에 정의된 대로인 화학식 2의 아미노산 화합물과 화학식 7의 헤미아세탈 화합물의 반응은 화학식 12의 화합물 2-(1-히드록시-2,2,2-트리플루오로에틸아미노)아세테이트를 생성시킨다. 상기 반응은 촉매량의 p-톨루엔술폰산과 같은 산 존재하에 그리고 톨루엔, 벤젠 등과 같은 방향족 히드로카본 용매 중에서 수행된다.
프리델-크래프트 반응 조건 또는 톨루엔 중의 트리알킬알루미늄 하에서 화합물 12를 화학식 R8H(여기서 R8 은 아릴 또는 헤테로아릴임)의 화합물로 처리하면 화학식 3의 화합물이 생성되며, 이후 상기 화학식 3의 화합물은 상기에 기재된 바와 같은 화학식(I)의 화합물로 전환된다.
또 다른 대안으로, R1, R2, R3, R4, R5, R6 및 R8 가 발명의 요약에 정의된 대로이고, R7 이 수소인 화학식(I)의 화합물은 하기 반응 도식 4에 제시된 일련의 과정에 의해 제조될 수 있다.
도식 4
Figure 112007075322617-pct00019
R6 및 R8 이 발명의 요약에 정의된 대로인 화학식 13의 화합물과 R' 이 수소 또는 카르복시 보호기이고 Rz 가 R5 또는 R5 치환기에 대한 전구체 치환기(예, -알킬렌-S-트리틸, -알킬렌-S-알킬렌-헤테로아릴 등)인 화학식 14의 화합물의 반응은 화학식 15의 화합물을 생성시킨다. 상기 반응은 디에틸에테르, 테트라히드로푸란, 아세토니트릴, 벤젠, 톨루엔, 크실렌 등, 또는 이들의 혼합물을 포함하나, 이에만 한정되지 아니하는 적당한 유기용매 및 선택적으로 유기 또는 무기 염기 존재하에서 진행된다. 바람직하게는, 상기 유기 염기로는 트리에틸아민, 피리딘, N-메틸몰포린, 콜리딘, 디이소프로필에틸아민 등이 사용될 수 있다. 바람직하게는, 상기 무기 염기로는 탄산세슘, 탄산나트륨, 중탄산나트륨 등이 사용될 수 있다. 상기 반응은 분자체(molecular sieves)와 같은 건조제 존재하에 진행된다. 바람직하게는, 상기 반응은 실온에서 진행된다.
본 발명이 속하는 기술분야에서 잘 알려진 방법으로 화학식 13의 화합물을 제조할 수 있다. 예를 들어, R8 이 페닐 또는 4-플루오로페닐이고, R6 가 트리플루오로메틸인 화학식 13의 화합물은 상업적으로 구매하여 사용할 수 있는 2,2,2-트리플루오로아세토페논 또는 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논으로부터 각각 용이하게 제조될 수 있는데, 소디움 보로하이드라이드, 리튬 알루미늄 하이드라이드 등과 같은 적당한 환원제를 사용하여 케토기를 알코올기로 환원시킨다. 사용되는 용매는 환원제의 유형에 따라 달라진다. 예를 들어, 소디움 보로하이드라이드를 사용할 경우, 반응은 메탄올, 에탄 등과 같은 알코올성 유기 용매내에서 진행된다. 리튬 알루미늄 하이드라이드를 사용할 경우, 상기 반응은 테트라히드로푸란 등과 같은 에테르성 용매내에서 수행된다. 2,2,2-트리플루오로-1-페닐에탄올 또는 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄올과 트리플릭 안하이드리드 또는 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드의 반응은 요망하는 화합물을 생성시킨다. R7 및 R8 이 수소이고, R6 가 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸인 화학식 13의 화합물은 상업적으로 구매하여 사용할 수 있는 2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올로부터 상기 기술된 절차에 따라 제조될 수 있다. BBN 중의 (S) 또는 (R)-메틸 CBS 옥사자보로리딘 촉매 또는 (S) 또는 (R)-α,α-디페닐-2-피롤리딘-메탄올과 같은 적당한 촉매 존재하에 카테콜보란 또는 BH3-DMS 복합체와 같은 적당한 환원제로 상응하는 할로겐화된 아세토페논을 환원시킴으로써 다량의 화학식 15의 화합물을 선택적으로 수득할 수 있으며, 이후 상기 화학식 15의 화합물은 상기에 기재된 바와 같은 화합물 13으로 전환된다. 화학식 14의 화합물은 상업적으로 구매하여 사용하거나 본 발명이 속하는 기술분야에 잘 알려진 방법을 사용하여 제조될 수 있다.
R' 이 보호기인 화학식 15의 화합물에서 카르복시 보호기의 제거는 화학식 16의 화합물을 생성시킨다. 상기 카르복시 보호기의 제거를 위해 사용되는 조건은 카르복시 보호기의 특성에 따라 다르다. 예를 들어, R'이 알킬이면, 상기 카르복시 보호기는 메탄올, 에탄올 등의 알코올성 용매 중에서 수용성 수산화리튬, 수산화나트륨 등의 수용성 염기를 사용하는 염기성 가수분해 반응 조건하에서 제거된다. 또한, 화합물 14의 Rz 기가 R5 에 대한 전구체 기이면, 상기 Rz 기는 가수분해 단계 이전 또는 이후에 R5 로 전환된다.
이후 화합물 15(여기서 R'이 수소임) 또는 16은 활성화된 산 유도체 17(여기서 X는 이탈기임)로 전환되고, 화학식 5의 아미노아세토니트릴 화합물과 반응 즉시 Rz 가 R5 인 화학식(I)의 화합물 또는 Rz 가 R5 에 대한 전구체인 화학식(I)의 전구체 화합물이 생성된다. 상기 활성화된 산 유도체는 단계적인 방식으로 제조되고 이후 화합물 5와 반응하거나 상기 활성화된 산 유도체는 화합물 5에 존재하는 동일계에서(in situ) 생성될 수 있다. 예를 들어, 상기 활성화된 산이 산할라이드(acid halide)이면, 상시 활성화된 유도체는 티오닐 클로라이드, 옥살일 클로라이드 등과 같은 할로겐화 시약과 화합물 16을 제일 처음 반응시키고 난 다음 화합물 5화 반응시킴으로써 제조된다. 또 다른 대안으로, 상기 활성화된 산 유도체는, 예를 들어, 벤조트리아졸-1-일옥시트리스피롤리디노포스포니움 헥사플루오로포스페이트(PyBOP®), O-벤조트리아졸-1-일-N,N,N',N'-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HBTU), O-(7-아자벤조트리아졸-1-일)-1,1,3,3-테트라메틸-우로늄 헥사플루오로포스페이트(HATU), 1-(3-디메틸아미노프로필)-3-에틸카보디이미드 히드로클로라이드(EDC), 1,3-디시클로헥실-카보디이미드(DCC) 등의 적당한 커플링제, 선택적으로 1-히드록시벤조트리아졸(HOBT), 및 N,N-디이소프로필에틸아민, 트리에틸아민, N-메틸몰포린 등과 같은 염기 존재하에서 화합물 16 및 5를 반응시킴으로써 동일계에서(in situ) 생성될 수 있다. 적당한 반응 용매는 할로겐화된 유기 용매(예, 메틸렌 클로라이드, 클로로포름 등), 아세토니트릴, N-디메틸포름아미드, 테트라히드로푸란, 디옥산 등의 에테르성 용매와 같은 불활성 유기 용매들이다. Rz 가 R5 에 대한 전구체 기인 경우, 화학식(I)의 화합물을 제조하기 위해 상기 Rz 는 R5 로 전환되며, 상기 전환의 일예로서 산화 반응 조건하의 -알킬렌-S-알킬렌-헤테로아릴의 -알킬렌-SO2-알킬렌-헤테로아릴로의 전환을 들 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 다른 화학식(I)의 화합물로 전환될 수 있다. 예를 들면 다음과 같다:
히드록시기를 포함하는 화학식(I)의 화합물은 알콕시/벤질옥시 치환기의 탈-알킬화/벤질화에 의해; 산 치환기를 포함하는 화합물은 에스터기의 가수분해에 의해; 시아노기를 포함하는 화합물은 이에 상응하는 화학식(I)의 화합물 상의 브롬원자의 대체에 의해 제조될 수 있다. 시아노기를 포함하는 화학식(I)의 화합물은 상기 시아노기의 가수분해에 의해 상응되는 카르복시기를 함유한 화합물로 전환될 수 있다. 차례로, 상기 카르복시기는 에스터기로 전환될 수 있다.
화학식(I)의 화합물은 약제학적으로 허용되는 무기산 또는 유기산과 유리 염기 형태의 상기 화합물을 반응시킴으로써 약제학적으로 허용되는 산 부가 염으로 제조될 수 있다. 또 다른 대안으로, 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염기 부가염이 약제학적으로 허용되는 무기염기 또는 유기염기와 유리 산 형태의 상기 화합물을 반응시킴으로써 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 약제학적으로 허용되는 염의 제조에 적당한 무기 및 유기 산 및 염기는 본원의 정의 부분에 기술된 바에 따른다. 또 다른 대안으로, 상기 염 형태의 화학식(I)의 화합물은 출발물질 또는 중간체의 염을 사용하여 제조될 수 있다.
유리 산 또는 유리 염기 형태의 화학식(I)의 화합물은 상응하는 염기 부가 염 또는 산 부가 염 형태로부터 제조될 수 있다. 예를 들어, 산 부가 염 형태인 화학식(I)의 화합물은 적당한 염기(예, 수산화 암모늄 용액, 수산화나트륨 등)를 처리하여 상응하는 유리 염기로 전환시킬 수 있다. 염기 부가 염 형태인 화학식(I)의 화합물은 적당한 산(예, 염산 등)을 처리하여 상응하는 유리 산으로 전환시킬 수 있다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법으로 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드를 제조할 수 있다. 예를 들어, 대략 O℃에서 적당한 불활성 유기 용매(예, 디클로로메탄과 같은 할로겐화된 히드로카본) 중의 산화제(예, 트리플루오로퍼아세트산, 퍼말산, 퍼벤조산, 퍼아세트산, 메타-클로로퍼옥시벤조산 등)를 비산화된 형태의 화학식(I)의 화합물에 처리하여 상기 N-옥사이드를 제조할 수 있다. 또 다른 대안으로, 적 당한 출발 물질의 N-옥사이드로부터 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드를 제조할 수 있다.
0 내지 8O℃에서 적당한 불활성 유기 용매(예, 아세토니트릴, 에탄올, 수용성 디옥산 등) 중의 환원제(예, 황, 이산화황, 트리페닐포스핀, 수소화붕소리튬, 수소화붕소나트륨, 3염화 인, 3브롬화 인 등)를 처리하여 화학식(I)의 화합물의 N-옥사이드로부터 비산화된 형태인 화학식(I)의 화합물을 제조할 수 있다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식(I)의 화합물의 전구약제 유도체를 제조할 수 있다[예를 들어, 더 구체적인 내용은 사울니에르와 그 동료 저자들의 저서를 참조할 수 있다(Saulnier et αl.(1994), Bioorganic and Medicinal Chemistry Letters, Vol. 4, p. 1985)]. 예를 들어, 카바밀화제(carbamylating agent)(예, l,1-아실옥시알킬카보노클로리데이트, 파라-니트로페닐 카보네이트 등)를 유도체화되지 않은 화학식(I)의 화합물과 반응시켜 적절한 전구약제을 제조할 수 있다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 알려진 수단에 의해 화학식(I)의 화합물의 보호된 유도체를 제조할 수 있다. 상기 보호기의 생성 및 이의 제거에 응용할 수 있는 기술에 대한 자세한 내용은 티. 더블유. 그린의 저서에서 찾아볼 수 있다(T. W. Greene, Protecting Groups in Organic Synthesis, 3rd edition, John Wiley & Sons, Inc. 1999).
본 발명의 화합물은 본 발명의 제조방법의 진행중 용이하게 용매화물(예, 수화물)로 제조되거나 형성될 수 있다. 본 발명에 따른 화합물의 수화물은 디옥신, 테트라히드로푸란 또는 메탄올과 같은 유기 용매를 사용하여, 수용성/유기 용매 혼합물로부터 재결정화에 의해 용이하게 제조될 수 있다.
화학식(I)의 화합물들은 이들 개개의 입체이성질체로 제조될 수 있는데, 한쌍의 부분입체이성질체성 화합물이 형성되도록 상기 화합물의 라세믹 혼합물과 광학 활성 분리제(resolving agent)를 반응시키는 단계, 상기 부분입체이성질체들을 분리시키는 단계 및 광학적으로 순수한 거울상이성질체(enantiomer)를 회수하는 단계에 의해 제조될 수 있다. 화학식(I)의 화합물의 공유결합성 부분입체이성질체 유도체를 이용하여 거울상이성질체의 분리를 진행할 수 있기는 하나, 분리가능한 복합체가 선호된다(예들 들어, 결정화된 부분입체이질체성 염). 부분입체이성질체는 독특한 물리적 특성(예를 들어, 녹는점, 끓는점, 용해도, 반응성 등)을 가지며 이러한 차이점들을 이용하여 용이하게 분리될 수 있다. 부분입체이성질체는 크로마토그래피 또는, 바람직하게는, 용해도 차이에 근거한 분별(separation)/분리(resolution)에 의해 분리될 수 있다. 이후 광학적으로 순수한 거울상이성질체가, 분리제와 함께, 라세미화를 초래하지 않는 임의의 실용적인 수단에 의해 회수된다. 라세믹 혼합물로부터 화합물의 입체이성질체의 분리에 적용가능한 기술에 대한 보다 상세한 설명은 다음의 참고문헌에서 찾아볼 수 있다:Jean Jacques Andre Collet, Samuel H. Wilen, Enantiomers, Racemates and Resoultions, John Wiley & Sons, Inc. (1981).
생물제제의 제조
본 발명의 실시에 있어서 생물제제의 생산 또는 정제에 관한 몇몇 방법들이 사용된다. 생물제제를 제조하는 방법은 하기에 논의된 바와 같이 본 발명이 속하는 종래기술분야에 잘 알려져 있다.
단일클론항체는, 예컨대 콜러와 밀스테인의 방법(Kohler and Milstein, Nature 1975, 256:495), 또는 벅과 그 동료들에 의해 개시된 것과 같은 상기 방법의 변형(Buck et al. 1982, In Vitro 18:377)과 같이 본 발명이 속하는 종래기술분야에 잘 알려진 표준 기술을 사용하여 제조될 수 있다. 일반적으로, 생쥐 또는 래트가 단백질 캐리어에 컨주게이션된 MenB PS 유도체로 면역화되고, 부스팅되며 지라(및 선택적으로 일부 거대 림프절)가 적출(remove)되고 단일 세포로 분리된다. 요망되는 경우, 상기 지라세포들은 (비-특이적으로 부착된 세포들을 제거한 후에) 플레이트 또는 항원으로 잘 코팅된 플레이트에 세포 현탁액을 처리함으로써 스크리닝될 수 있다. 항원에 특이적인 막-결합성 면역글로불린을 발현하는, B-세포가 상기 플레이트에 결합하게 될 것이며, 상기 현탁액의 잔여 부분과 같이 씻겨 내려가지 아니할 것이다. 그 결과 얻어진 B-세포, 또는 분리된 모든 지라 세포들은, 이후 골수종 세포와의 융합이 유도되어 하이브리도마를 형성하게 된다. 상기 하이브리도마형성(hybridization)에서 사용되는 대표적인 설치류 골수종 세포주는 미국 미생물 기탁기관(American Type Culture Collection, ATCC)으로부터 획득가능한 모든 세포주를 포함한다.
사람 및 사람이 아닌 생물의 아미노산 서열로 구성된 키메라 항체가 사람에서의 면역원성을 감소시킬 목적으로 생쥐 단일클론 항체 분자로부터 제조될 수 있다[Winter et al. Nature 1991 349:293; Lobuglio et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1989 86:4220; Shaw et al. J. Immunol. 1987 138:4534; 및 Brown et al. Cancer Res. 1987 47:3577; Riechmann et al. Nature 1988 332:323; Verhoeyen et al. Science 1988 239:1534; 및 Jones et al. Nature 1986 321:522; 유럽(EP) 특허공개번호 제 519, 596호(공개일 : 1992년 12월 23일); 및 영국(U.K.) 특허공개번호 제 GB 2,276,169호(공개일 : 1994년 9월 21일)].
본 발명이 속하는 기술분야의 공지된 기술을 이용하여 모 단일클론항체 분자의 면역 결합 특성을 나타낼 수 있는, 예컨대, F(ab')2, FV, 및 sFv 분자들과 같은, 항체 분자 단편들을 생산할 수 있다[Inbar et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1972 69:2659; Hochman et al. Biochem. 1976 15:2706; Ehrlich et al. Biochem. 1980 19:4091; Huston et al. Proc. Nat. Acad. Sci. USA 1988 85(16):5879; 및 미국 특허번호번호 제 5,091,513호 및 5,132,405, 및 미국 특허번호번호 제 4,946,778호.
또 다른 대안으로, 시험관조건에서(in vitro) 단일클론항체 분자 모집단(populations)을 확장시키는데 파지-발현기술(phage-dSplay system)을 사용할 수 있다(Saiki, et al. Nature 1986 324:163; Scharf et al. Science 1986 233:1076; 미국 특허번호 제 4,683,195호 및 제 4,683,202호; Yang et al. J. Mol. Biol 1995 254:392; Barbas, III et al. Methods: Comp. Meth Enzymol 1995 8:94; Barbas, III et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1991 88:7978).
파지 발현 라이브러리로부터 선택된 Fab 분자의 경쇄 및 중쇄 부분의 코딩 서열이 분리 또는 합성되거나, 발현을 위한 임의의 적당한 벡터 또는 레플리콘에 클로닝될 수 있다. 예를 들어, 박테리아, 효모, 곤충, 양서류 및 포유류 시스템을 포함하는, 임의의 적당한 발현 시스템을 사용할 수 있다. 박테리아 발현 시스템은 하기 참고문헌에 개시된 시스템들을 포함한다: Chang et al. Nature 1978 275:615, Goeddel et al. Nature 1979 281:544, Goeddel et al. Nucleic Acids Res. 1980 8:4057, 유럽 특허출원번호 제 EP 36,776호, 미국 특허번호 제 4,551,433호, deBoer et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1983 80:21-25, 및 SiebenlSt et al. Cell 1980 20:269.
효모 발현 시스템은 하기 참고문헌에 개시된 시스템들을 포함한다: Hinnen et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1978 75:1929, Ito et al. J. Bacteriol 1983 153:163, Kurtz et al. Mol. Cell. Biol 1986 6:142, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Gleeson et al. J. Gen. Microbiol 1986 132:3459, Roggenkamp et al. Mol. Gen. Genet. 1986 202:302, Das et al. J. Bacteriol. 1984 158:1165, De Louvencourt et al. J. Bacteriol. 1983 154:737, Van den Berg et al. Bio/Technology 1990 8:135, Kunze et al. J. Basic Microbiol. 1985 25:141, Cregg et al. Mol. Cell. Biol. 1985 5:3376, 미국 특허번호 제 4,837,148호 및 제 4,929,555호, Beach et al. Nature 1981 300:706, Davidow et al. Curr. Genet. 1985 10:380, Gaillardin et al. Curr. Genet. 1985 10:49, Ballance et al. Biochem. Biophys. Res. Commun. 1983 112:284-289, Tilburn et al. Gene 1983 26:205-221, Yelton et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1984 81:1470-1474, Kelly et al. EMBOJ. 1985 4:475479; 유럽 특허출원번호 제 EP 244,234호, 및 국제출원 특허공개공보의 제 WO 91/00357호.
곤충내에서의 이종유전자(heterologous genes) 발현은 하기 참고문헌에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다: 미국 특허번호 제 4,745,051호, 유럽 특허출원번호 제 EP 127,839호 및 제 EP 155,476호, Vlak et al. J. Gen. Virol. 1988 69:765-776, Miller et al. Ann. Rev. Microbiol. 1988 42:177, Carbonell et al. Gene 1988 73:409, Maeda et al. Nature 1985 315:592-594, Lebacq-Verheyden et al. Mol. Cell. Biol. 1988 8:3129, Smith et al. Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1985 82:8404, Miyajima et al. Gene 1987 58:273, 및 Martin et al. DNA 1988 7:99. 수많은 배큘로바이러스 종과 이의 변종 및 숙주에서 유래한 상응하는 허용성 곤충 숙주 세포가 하기 참고문헌에 개시되어 있다: Luckow et al. Bio/Technology 1988 6:47-55, Miller et al. GENETIC ENGINEERING, Setlow, J. K. et al. eds., Vol. 8, Plenum Publishing, pp. 1986 277-279, 및 Maeda et al. Nature 1985 315:592-594.
포유류에서의 발현은 하기 참고문헌에 기술된 바와 같이 달성될 수 있다: Dijkema et al. EMBO J. 1985 4:761, Gorman et al Proc. Natl. Acad. Sci. USA 1982 79:6777, Boshart et al. Cell 1985 41 :521, 및 미국 특허번호 제 4,399,216호. 포유류에서의 발현에 대한 다른 특징들이 하기 참고문헌에 기술된 바와 같이 이용될 수 있다: Ham et al. Meth. Enz. 1979 58:44, Barnes et al. Anal. Biochem. 1980 102:255, 미국 특허번호 제 4,767,704호, 제 4,657,866호, 제 4,927,762호, 제 4,560,655호 및 재발행된 미국 특허번호 제 RE 30,985호, 및 국제출원 특허공개공보의 제 WO 90/103430호, 제 WO 87/00195호.
미국 특허번호 제 6,485,958호는 재조합 아데노바이러스 벡터의 제조에 대해 개시하고 있다.
발효조내에서 클로스트리디움 보툴리넘(Clostridium botulinum)의 배양물(cultures)을 구비하고 이를 성장시킨 난 다음 공지된 절차에 따라 발효 혼합물을 수확 및 정제함으로서 보툴리누스균 A형 독소를 수득할 수 있다.
본 발명으로부터 획득될 수 있는 이로운 생물제제를 제공하기 위해 상기-기술된 단백질 생산 방법들 중 어떤 방법이라도 사용될 수 있다.
약리학 및 유용성
본 발명의 화합물은 카뎁신 S, K, B, 및/또는 F(특히, 카뎁신 S)와 같은 시스테인 단백질분해효소의 선택적 억제제이고, 따라서 상기 시스테인 단백질분해효소 활성이 질병의 병리 및/또는 징후에 기여하는 질병들의 치료에 유용하다. 예를 들어, 본 발명의 화합물은 유년기 발병형 당뇨병, 건선, 다발성 경화증, 심상성 천포창, 그레이브병, 중증근무력증, 전신 홍반성 루프스, 류마티스 관절염과 하시모토 갑상선염, 천식을 포함하나, 이에만 한정되지 않는, 알레르기성 질환, 및 장기 이식 또는 조직 이식의 거부반응을 포함하나, 이에만 한정되지 않는, 이종면역반응 및 자궁내막증(endometriosis)과 같은 알레르기성 질환을 포함하는 자가면역질환 치료에 유용하나, 이에만 한정되는 것은 아니다.
카뎁신 S는 또한 예컨대, 만성 폐쇄성 폐질환(예, 기종), 세기관지염, 천식 및 기관지염에서의 과도한 기도 탄력섬유 융해증, 파열(plaque rupture) 및 죽종(atheroma)과 같은 폐렴(pneumonities) 및 심혈관 질환과 같은 과도한 탄력섬유 융해증(elastolysis)을 포함하는질환에 관여한다. 카뎁신 S는 피브릴(fibril) 형성에 관여하며, 따라서 카뎁신 S 억제제는 전신성 아밀로이드증의 치료에 유용하다.
본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자에게 공지된 방법에 의해 화학식(I)의 화합물의 시스테인 단백질분해효소 억제 활성을 측정할 수 있다. 단백질분해효소 활성 및 시험 화합물에 의한 상기 단백질분해효소의 억제 활성을 측정하기 위한 시험관조건내에서의 적당한 분석법이 공지되어 있다. 일반적으로, 분석법은 펩티드-기반 기질의 단백질분해효소-유발 가수분해를 측정한다. 단백질분해효소 억제 활성을 측정하기 위한 분석법에 대한 상세한 내용은 아래 생물학적 실시예 1-5에 기술되어 있다.
투여 및 약제 조성물
일반적으로, 화학식(I)의 화합물은 본 발명이 속하는 종래기술분야에 공지된 임의의 유용하고 허용가능한 방식(modes)을 통해 치료학적으로 유효한 양으로 투여될 것이며, 단독으로 또는 하나 이상의 치료제와 병용투여될 것이다. 치료학적으로 유효한 양은 질병의 극심도, 개체의 연령 및 건강상태, 사용된 화합물의 효능(potency) 및 다른 인자들에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 예를 들어, 화학식(I)의 화합물의 치료학적으로 유효한 양은 일일 체중 킬로그램 당 약 10 마이크로그램(㎍/㎏) 내지 일일 체중 킬로그램 당 100 밀리그램(㎎/㎏), 일반적으로 약 100 ㎍/㎏/일(day) 내지 약 10 ㎎/㎏/일(day)의 범위일 수 있다. 그러므로, 체중 80㎏인 사람 환자에 대한 치료학적으로 유효한 양은 약 1 ㎎/일(day) 내지 약 8g/일(day), 대개 약 1 ㎎/일(day) 내지 약 800 ㎎/일(day)의 범위일 수 있다. 일반적으로, 개인적 지식 및 본 출원에 개시된 내용을 참조하여, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 해당 질병을 치료하기 위한 화학식(I)로 표기되는 화합물의 치료학적으로 유효한 양을 결정할 수 있을 것이다.
화학식(I)의 화합물은 약제 조성물로서 하기 경로들 중 어느 하나의 경로로 투여될 수 있다: 경구, 전신(systemic)(예, 경피, 비강내 또는 좌제로) 또는 비경구(예, 근육내, 정맥내 또는 피하). 조성물은 정제, 환, 캡슐, 반고체, 가루, 지속성 제제(sustained release formulations), 용액, 현탁액, 엘릭시르제, 에어로졸, 또는 임의의 다른 적절한 조성물의 형태를 취할 수 있으며 및 일반적으로, 적어도 하나의 약제학적으로 허용되는 부형제와 함께 화학식(I)의 화합물로 구성된다. 상기 허용되는 부형제는 독성이 없는, 투여 보조제이며, 활성 성분의 치료 효능에 역 효과를 미치지 아니한다. 이러한 부형제는 고체, 액체, 반고체 또는, 에어로졸 조성물의 경우에는, 기체상태 부형제(gaseous excipient)일 수 있는데, 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자가 일반적으로 이용할 수 있는 것에 해당한다.
약제학적 고체 부형제는 전분, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 소맥분, 호분(chalk), 실리카 겔, 스테아린산마그네슘, 스테아린산나트륨, 모노스테아린산글리세롤, 염화나트륨, 건조된 탈지유 등을 포함한다. 액체 및 반고체 부형재는 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜 및 다양한 기름, 석유, 동물, 식물에서 유래하거나 합성된 기름(예, 땅콩기름, 콩기름, 광유, 참기름 등)을 포함하는 다양한 기름으로부터 선택될 수 있다. 특히 주사용액을 위한, 바람직한 액체 담체는, 물, 염수, 수용성 덱스트로즈 및 글리콜을 포함한다.
조성물에서 화학식(I)의 화합물 양은 제형의 유형, 단위 투여용량의 규모, 부형제의 종류 및 약제학 분야의 통상의 기술자에게 알려진 다른 인자들에 따라 광범위하게 달라질 수 있다. 일반적으로, 해당 질병을 치료하기 위한 화학식(I)의 화합물의 조성물은 0.01%w 내지 90%w, 바람직하게는 5%w 내지 50%w의 활성성분을 포함하며, 이때 나머지 부분은 부형제 또는 부형제들이 된다. 바람직하게는 약제 조성물은 연속 치료를 위한 단일 투여용량 단위 형태로 투여되거나 증상의 경감이 특이적으로 요구되는 경우에 임의의(ad libitum) 단일 투여용량 단위 형태로 투여된다. 화학식(I)의 화합물을 포함하는 대표적인 약제학적 제형은 하기에 기술되어 있다.
실시예
본 발명은 본 발명에 따른 화학식(I)의 화합물(실시예) 및 중간체(레퍼런스)의 제조에 대해 설명하는 하기 실시예들에 의해 더 구체화되나, 본 발명이 이러한 실시예들로 한정되는 것은 아니다.
레퍼런스 A
트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스터 의 합성
Figure 112007075322617-pct00020
단계 1
0℃에서 메탄올(50 ㎖) 중에서 스터링된 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논(10 g, 52.1 mmol) 용액에 NaBH4(0.98 g, 26.5 mmol)를 첨가하였다. 25℃에서 2시간동안 스터링한 후, 1N HCl(100 ㎖)을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭(quenching)하고 난 다음 에틸 에테르로 추출하였다. 상기 에테르 추출물을 브라인으로 세척하고, MgSO4로 건조하고 농축하여 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에탄올(11.32 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
헥산(20 ㎖)를 사용하여 NaH(640 ㎎, 16mmol, 60% in mineral oil)를 2회 세척한 다음 건조된 디에틸 에테르(20 ㎖) 중에서 현탁시켰다. 디에틸 에테르(10 ㎖) 중의 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-페닐)에탄올(1.94 g, 10 mmol) 용액을 0℃에서 첨가하였다. 실온에서 2시간 동안 스터링한 후, 디에틸 에테르(10 ㎖) 중의 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드(1.68 g, 10 mmol) 용액을 첨가하였다. 2시간 경과 후, NaHCO3 용액을 첨가하여 반응 혼합물을 켄칭하고 생성물을 디에틸 에테르로 추출하였다. 상기 추출물을 브라인으로 세척하고 건조하고, 용매를 제거하여 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)에틸 에스터(3.3 g)를 수득하였다.
레퍼런스 B
2,2,2-트리플루오로-1(1R)-(4-플루오로페닐)에탄올의 합성
Figure 112007075322617-pct00021
2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논(2.5 g, 13.01 mmol) 및 1M S-메틸 CBS 옥사자보로리딘(oxazaborolidine) 촉매(1.3 ㎖, 1.3 mmol)의 -78℃ 톨루엔(25 ㎖)/디클로로메탄(25 ㎖) 용액에 갓 증류된 카테콜보란(1.66 ㎖, 15.62 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 16시간 동안 유지하였으며, 그리고 이때 4N HCl(디옥산 중의 5 ㎖)을 첨가하였으며 상기 반응 혼합물을 실온에서 가온하였다. 상기 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 포화된 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하여 고체를 수득하였다. 상기 고체를 헥산에 현탁시키고 걸러내었다. 요망되는 생성물을 포함하는 상기 헥산 여과액(filtrate)을 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(10 헥산 : 1 아세트산에틸)로 분리하여 무색 오일의 표제 화합물을 수득하였다(2.2g, 87% 수율). 거울상이성질체의 비율을 키랄 HPLC(Chiralcel OD 컬럼, 95 헥산 : 5 이소프로판올 이동상. 주 생성물 체류시간(Ret. time)은 6.757 분. 부 이성질체 체류시간은 8.274 분)로 측정되었으며, 측정결과 95 : 5로 나타났다.
레퍼런스 D
2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐프로피온 산의 합성
Figure 112007075322617-pct00022
실온에서 디클로로메탄(97 ㎖, 20 ㎖/g AA) 중의 S-트리틸-1-시스테인(4.86 g, 13.37 mmol) 슬러리에 디이소프로필에틸아민(9.32 ㎖, 53.48 mmol)을 첨가하고 난 다음 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1(RS)-페닐에틸 에스터(5.32 g, 16.04 mmol)(주 거울상이성질체 (S), 90 ee) 용액을 한꺼번에 주사기로 주입하였다. 19시간 경과 후, 반응 혼합물을 로토뱁(rotovap) 상에서 농축하여 기름을 수득하였다. 디에틸 에테르를 부가하고 상기 용액을 1N HCl 및 브라인으로 세척하였다. 유기층을 MgSO4 상에서 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 2 헥산/1 아세트산에틸/.25% 아세트산을 용출액으로 사용하여 잔류물에 대한 플래시 크로마토그래피를 실행하여 기름/거품 형상으로 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(RS)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐-프로피온산(6 g)(주 부분입체이성질체 (R,S), 90 de)을 수득하였다.
레퍼런스 E
2-(1-아미노시클로프로필)-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드의 합성
Figure 112007075322617-pct00023
단계 1
1-아미노시클로프로판카보니트릴 클로로히드레이트(6.1 g, 51.4 mmol)을 6N 염산(500 ㎖) 중에서 7시간 동안 환류시킨 다음 농축시켜 오프-화이트 고체로 1-아미노시클로프로판-카르복시산 클로로히드레이트를 수득하였으며, 이를 추가 정체없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 2
탄산칼륨(4.0 g, 28.94 mmol)을 함유하는, 메탄올(100 ㎖) 중의 1-아미노시클로프로판카르복시산 클로로히드레이트(3.6 g, 26.2 mmol) 용액을 실온에서 48시간 동안 스터링하였다. 여과 후, 감압 조건에서 상기 메탄올을 제거하여 1-아미노시클로프로판카르복시산(2.64 g)을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 3
1-아미노시클로프로판카르복시산(2.64 g, 26.1 mmol) 및 테트라메틸암모늄 히드록사이드(2.38 g, 26.1 mmol)에 아세토니트릴(150 ㎖)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 실온에서 약 1시간 동안 스터링 후 균질(homogeneous)하게 되었다. 이후 Boc2O(8.54 g, 39.2 mmol)을 첨가하고 2시간 동안 스터링을 지속하였다. 3일째에, 또 다른 Boc2O(2.85 g, 13.1 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 하루 더 추가적으로 스터링하였다. 감압 조건하에서 아세토니트릴을 제거하고 잔류물을 H2O 및 Et2O 사이에서 분획화되도록 하였다. 수용액층을 Et2O로 세척하고 나서 고체 시트르산을 이용하여 pH ~3까지 산성화하였다. 상기 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 EtOAc 추출물을 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압조건하에서 상기 EtOAc를 제거하여 흰색 고체인 1-터트-부톡시카보닐아미노시클로프로판카르복시산을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4
0℃에서 CH2Cl2(25 ㎖) 중의 1-터트-부톡시카보닐아미노시클로프로판카르복시산(2.32 g, 11.5 mmol) 용액에 N,O-디메틸히드록실아민 히드로클로라이드(1.24 g, 12,7 mmol), 트리에틸아민(2.57 g, 3.54 ㎖, 25.4 mmol), 및 HATU (4.82 g, 12.7 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 스터링하였다. 반응 혼합물을 감압 조건하에서 농축하고 나서 Et2O 및 물 사이에서 분획화되도록 하였다. 상기 물층을 Et2O을 사용하여 추출하였다. 모아진 유기층을 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 조건하에서 농축시켜 [1-(메톡시-메틸-카바모일)-시클로프로필]카르밤산 터트-부틸 에스터를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5
실온에서 0.05 M인 Et2O(80 ㎖, 4.0 mmol) 중의 [1-(메톡시-메틸-카바모일)시클로프로필]카르밤산 터트-부틸 에스터 용액에 리튬알루미늄하이드라이드(Et2O 중에서 1.0 M, 5 ㎖, 5.0 mmol)를 적가(dropwSe)하였다. 반응 혼합물을 추가로 20분 동안 스터링하고 나서 물 중의 KHSO4 용액 6 ㎖를 이용하여 켄칭하였다. 층을 분리시키고 수용액층을 EtOAc로 추출하였다. 모아진 유기층을 1 N HCl, 포화된 NaHCO3, 및 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 농축하여 무색 오일의 (1-포밀시클로프로필)카르밤산 터트-부틸 에스터(393 ㎎)를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6
CH2Cl2(4 ㎖) 중의 (1-포밀시클로프로필)카르밤산 터트-부틸 에스터(393 ㎎, 2.12 mmol) 용액에 아세트산(191 ㎎, 0.182 ㎖, 3.18 mmol), 및 시클로프로필 이소시아나이드(142 ㎎, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 스터링하고 나서 감압 조건하에서 농축시켜 비정제된(crude) 아세트산(1- 터트-부톡시카보닐아미노시클로프로필)시클로프로필카바모일 메틸 에스터를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7
메탄올(5 ㎖) 중의 아세트산(1-터트-부톡시카보닐아미노시클로프로필)-시클로프로필카바모일 메틸 에스터에 10% NaOH(1 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 스터링하고 나서 2.5N HCl을 사용하여 산성화하여 pH 7이 되게 하였다. 상기 용액을 EtOAc로 추출하고, 브라인으로 세척하고, 건조하고(Na2SO4), 감압 조건하에서 농축하여 노란색 기름의 [1-(시클로프로필카바모일히드록시메틸)시클로프로필]-카르밤산 터트-부틸 에스터를 수득하였으며, 이를 추가 정제 없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 8
CH2Cl2(5 ㎖) 및 TFA(5 ㎖) 중의 [1-(시클로프로필카바모일히드록시메틸)시클로프로필]카르밤산 터트-부틸 에스터를 실온에서 2.5시간 동안 스터링하였다. 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔으로 체이싱(chasing)하여 2-(1-아미노시클로프로필)-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드를 수득하였다.
1-아미노시클로프로판-카르복시산을 1-아미노시클로헥산카르복시산으로 대체한 것을 제외하고 상기 단계 3-8에 기술된 바대로 제조과정을 진행하여 2-(1-아미노시클로헥실)-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드를 제조하였다.
레퍼런스 F
3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시-3-메틸부티르아미드의 합성
Figure 112007075322617-pct00024
단계 1
0℃ CH2Cl2(5 ㎖) 중의 (2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-카르밤산 터트-부틸 에스터(284 ㎎, 1.5 mmol) 용액에 데스-마틴(Dess-Martin) 퍼아이오다인(periodane)(763 ㎎, 1.8 mmol)을 첨가하였다. 1.5시간 후, 포화된 NaHCO3(6 ㎖) 중의 0.26M Na2S2O3 용액을 첨가하고 그 결과 생성된 혼합물을 15분 동안 스터링하였다. 층을 분리하고 수용액층을 CH2Cl2로 추출하였다. 모아진 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 흰색 고체의 (1,1-디메틸-2-옥소-에틸)카르밤산 터트-부틸 에스터를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 2
CH2Cl2 중의 (1,1-디메틸-2-옥소-에틸)-카르밤산 터트-부틸 에스터 용액에 아세트산(180 ㎎, 0.172 ㎖, 3.0 mmol) 및 시클로프로필 이소시아나이드(101 ㎎, 1.5 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 스터링하고 나서 농축하여 비정제된 아세트산 2-터트-부톡시카보닐아미노-1-시클로프로필카바모일-2-메틸프로필 에스터를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에 사용하였다.
단계 3
메탄올(10 ㎖) 중의 아세트산 2-터트-부톡시카보닐아미노-1-시클로프로필카바모일-2-메틸프로필 에스터에 10% 수산화나트륨(1.5 ㎖)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 3시간 동안 스터링하고 나서 , 1N 염산으로 산성화하여 pH 7이 되게 하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 추출하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 (2-시클로프로필카바모일-2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-카르밤산 터트-부틸 에스터를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 4
CH2Cl2(10 ㎖) 및 TFA(5 ㎖) 중의 (2-시클로프로필카바모일-2-히드록시-1,1-디메틸에틸)-카르밤산 터트-부틸 에스터를 실온에서 4시간 동안 스터링하였다. 이후 반응 혼합물을 농축하고 톨루엔으로 추적하여 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시-3-메틸부티르아미드를 수득하였다.
레퍼런스 G
3-아미노-N-벤질-2-히드록시-3-메틸부티르아미드의 합성
Figure 112007075322617-pct00025
3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시-3-메틸부티르아미드를 제조하기 위한 상기 기술된 절차에서 시클로프로필 이소시아나이드를 벤질 이소시아나이드로 대체하여 3-아미노-N-벤질-2-히드록시-3-메틸부티르아미드를 제조하였다.
실시예 1
2-옥소-3(S)-{3-(피리딘-3-일메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-프로피오닐아미노}헥산산 시클로프로필아미드의 합성.
Figure 112007075322617-pct00026
단계 1
-78℃에서 30분 이내의 시간으로 디클로로메탄(15 ㎖) 중의 카테콜보란(19.4 ㎖, 182 mmol)을 S-메틸 CBS 옥사자보로리딘(13 ㎖, 13 mmol) 및 2,2,2,4'-테트라플루오로아세토페논(18.2 ㎖, 130.13mmol)의 디클로로메탄 용액에 적가하였다. 반응 혼합물을 -78℃에서 밤새 스터링하였다. 상기 반응 혼합물을 -78℃에서 디옥산 중의 4N HCl(13 ㎖)로 켄칭하고, 실온까지 가온하고 상기 용매를 감압 조건하에서 제거하였다. 10% NaHSO3 용액(200 ㎖)을 첨가하여 농축하고 수용액층을 헥산으로 추출하였다. 유기층을 물로 세척하고 MgSO4로 건조시켰다. 용매를 감압 조건하에서 제거하여 무색 오일의 2,2,2-트리플루오로-1(R)-(4-플루오로페닐)-에탄올(20 g)을 수득하였다(90% e.e.).
단계 2
0℃ 질소(N2)하에서 NaH(11.87 g, 296.7mmol)를 Et2O(700 ㎖)에 첨가하고 나서 2,2,2-트리플루오로-1(R)-(4-플루오로페닐)에탄올(44.3g, 228.2 mmol)의 Et2O 용액을 첨가하였다. 반응 혼합물 0℃에서 10분간 이후 실온에서 1시간 동안 스터링하였다. Et2O 중의 트리플루오로메탄술포닐 클로라이드(50 g, 296.7 mmol)를 0℃ 질소(N2)하에서 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 10분간 이후 실온에서 3시간 동안 스터링하였다. 용매를 감압 조건하에서 제거하고 H2O(100 ㎖)를 서서히 첨가하였다. 수용액층을 헥산으로 추출하고 모아진 유기층을 MgSO4로 건조하였다. 용매를 감압 조건하에서 제거하여 무색 기름의 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1(R)-(4-플루오로페닐)에틸 에스터(70 g)를 수득하였다.
단계 3
2(R)-아미노-3-트리틸술파닐프로피온산(78 g, 214.6 mmol)을 CH2Cl2 중에서 용해시키고 DIPEA(112 ㎖, 643.8mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 10분간 스터링하였다. CH2Cl2 중의 트리플루오로메탄술폰산 2,2,2-트리플루오로-1(R)-(4-플루오로페닐)에틸 에스터(70 g, 214.6 mmol)를 첨가하고 반응 혼합물을 실온에서 밤새 스터링하였다. 용매를 감압 조건하에서 제거하고 잔류물을 Et2O 중에서 용해시키고 1N HCl, 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조하였다. 용매를 제거하여 노란색 고체의 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐프로피온산(90 g)을 수득하였다.
단계 4
2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐프로피온산(5.4 g, 10 mmol)을 CH2Cl2 중에서 용해시키고 TFA(3.1 ㎖, 40 mmol)를 0℃ 질소하에서 첨가하였다. Et3SiH(3.2 ㎖, 20 mmol)를 0℃ 질소하에서 첨가하고 반응 혼합물을 실온까지 가온하였다. 2시간 동안 스터링한 후, 용매를 감압 조건하에서 제거하고 잔류물을 1N 수산화나트륨(120 ㎖) 중에서 용해시켰다. 수용액층을 헥산으로 추출하였다. 디옥산(120 ㎖) 수용액에 3-피콜일 클로라이드 히드로클로라이드(1.97g, 12 mmol), 및 트리스(2-카르복시에틸)포스핀 히드로클로라이드(280 ㎎, 1 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 밤새 스터링하였다. 디옥산을 감압 조건하에서 제거하였다. 수용액의 pH를 조정하여 pH 3으로 만들고 아세트산에틸로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고 여과하고 감압조건하에서 농축하여 3-(피리딘-3-일메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]프로피온산을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 5
메탄올(10 ㎖)중의 3-(피리딘-3-일메탄술파닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]프로피온산 용액에, OXONE®(10 ㎖ H2O 중의 4.68g, 15 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 스터링하였다. 2시간 후, 용매를 감압 조건하에서 제거하였다. 수용액층을 아세트산에틸로 추출하고 모아진 유기 추출물을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하였다. 여과액을 감압 조건하에서 농축하여 3-(피리딘-3-일메탄술포닐)-2-(R)[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노] 프로피온산을 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 6
아세토니트릴 중의 3-(피리딘-3-일메탄술포닐)-2-(R)[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노] 프로피온산(420 ㎎, 1 mmol), 화합물 xiii로서 PCT 특허출원 공개번호 제 WO-02/18369호에 기술된 바대로 제조한 3(S)-아미노-2-히드록시헥산산 시클로프로필아미드(186 ㎎, 1 mmol), HBTU(455 ㎎, 1.2 mmol), 및 NMM( 0.44 ㎖, 4 mmol) 혼합물을 실온에서 밤새 스터링하였다. 포화된(Sat.) NH4Cl(10 ㎖) 및 아세트산에틸(10 ㎖)를 첨가하고 20분후 수용액층을 아세트산에틸로 추출하였다. 모아진 유기 추출물을 브라인으로 세척하고 MgSO4로 건조하고 여과하고, 여과된 추출물을 감압 조건하에서 농축하여 2-히드록시-3(S)-{3-(피리딘-3-일메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]프로피오닐아미노}-헥산산 시클로프로필아미드를 수득하였으며, 이를 추가 정제없이 다음 단계에서 사용하였다.
단계 7
메틸렌 클로라이드 중의 2-히드록시-3(S)-{3-(피리딘-3-일메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피오닐아미노}헥산산 시클로프로필아미드(590 ㎎, 1 mmol) 용액에, DMP를 서서히 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 30분간 스터링하고 나서 포화된 NaHCO3 중의 0.26 M Na2S2O3 을 첨가하였다. 반응 혼합물을 20분간 스터링하였다. 수용액층을 메틸렌 클로라이드로 추출하고 모아진 유기 추출물을 MgSO4로 건조하고, 여과하고 농축하여 2-옥소-3(S)-{3-(피리딘-3-일메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-프로피오닐아미노}헥산산 시클로프로필아미드를 수득하였으며 플래시 컬럼(2% 메탄올-CH2Cl2)으로 정제하여 노란색 고체의 순수한 생성물을 획득하였다.
1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.80(m, 12H), 2.02(m, IH), 3.3-3.7(b, 3H), 4.00(m, 1H), 4.46(m, 1H), 4.79(m, 2H), 7.25(m, 2H), 7.50(m, 2H), 7.65(b, 1H), 7.72(d, 1H), 8.01(d, 1H), 8.71(m, 3H). LC-MS: 587(M+1), 585(M-1), 609(M+23).
3-피콜일 클로라이드를 시클로프로필메틸 브로마이드로 대체한 것을 제외하고 상기 기술된 절차대로 제조방법을 실행하여 2-옥소-3(S)-{3-(시클로프로필메탄술포닐)-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-프로피오닐아미노}헥산산 시클로프로필아미드(화합물 1)을 제조하였다. 1H-NMR(DMSO-d6): δ 0.32-0.41(m, 2H), 0.53-0.67(m, 6H), 0.81(t, J=7.2Hz, 3H), 1.06-1.38(m, 4H), 1.52-1.61(m, IH), 2.69-2.76(m, 1H), 2.98(dd, J=2.8Hz, J=14.8Hz, 1H), 3.19(dd, J=8Hz, J=14Hz, 1H), 3.28-3.50(m, 3H), 3.82-3.88(m, 1H), 4.37(퀸트, J=7.6Hz, 1H), 4.70-4.76 (m, 1H), 7.22 (t, J=8.4Hz, 2H), 7.43(dd, J=5.6Hz, J=8.4Hz, 2H), 8.51(d, J=7.2Hz, 1H), 8.73(d, J=5.2Hz, 1H). LC-MS: 550(M+l), 548(M-1).
실시예 2
2-옥소-3(S)-3-[2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-(피리딜-3-일메탄술포닐)프로피오닐아미노]펜탄산 시클로프로필아미드의 합성
Figure 112007075322617-pct00027
단계 1
2,2,3,3,3-펜타플루오로프로판-1-올(1.5 g, 10.0 mmol) 및 DIPEA(6.1 ㎖, 35.0 mmol)의 -78℃ 메틸렌 클로라이드 용액(75 ㎖)에, 트리플릭 안하이드라이드(1.78 ㎖, 10.5 mmol)를 첨가하였다. 2.5시간 후, S-트리틸시스테인을 한꺼번에 첨가하고 반응 혼합물을 0℃에서 80분간 스터링하였다. 반응 혼합물을 실온에서 18시간 동안 스터링하고 나서 로토뱁 상에서 농축하였다. 아세트산에틸을 첨가하고 반응 혼합물을 1N HCl로 세척하였다. 유기층을 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고, 농축하였다. 비정제된 생성물을 플래시 크로마토그래피(3 헥산/1 아세트산에틸 + 1% 아세트산)로 정제하여 2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-트리틸술파닐프로피온산(3.29 g)을 수득하였다.
단계 2
2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-트리틸술파닐프로피온산(1.05 g, 2.12 mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액(15 ㎖)에 TFA(0.653 ㎖, 8.48 mmol)를 첨가하고 나서 트리에틸실란(0.677 ㎖, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1.5시간 동안 스터링하고 난 다음 로보뱁 상에서 농축하였다. 잔류물에 2N 수산화나트륨 용액(20 ㎖)을 첨가하고 반응 혼합물을 헥산으로 추출하였다. 수산화나트륨층에 트리스(2-카르복시트리에틸)포스핀 히드로클로라이드(60 ㎎)를 첨가하고 나서 3-피콜일클로라이드 히드로클로라이드(348 ㎎, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 1.5시간 후, 반응 혼합물을 농축된 HCl로 산성화하여 pH가 4가 되도록 만들었으며 아세트산에틸로 추출하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-(피리딘-3-일메탄술파닐)프로피온산(530 ㎎)을 수득하였다.
단계 3
2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-(피리딘-3-일메탄술파닐)프로피온산(151 ㎎, 0.44 mmol), 3(S)-아미노-2-히드록시펜탄산 시클로프로필아미드 히드로클로라이드(92 ㎎, 0.44 mmol), EDC(102 ㎎, 0.66 mmol), 및 HOBt 히드레이트(71 ㎎, 0.53 mmol)의 메틸렌 클로라이드 용액에 N-메틸몰포린(0.194 ㎖, 1.76 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 2시간 동안 스터링하고 나서 아세트산에틸로 희석하고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 농축하여 2-히드록시-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-(피리딘-3-일메탄술파닐)프로피오닐아미노]펜탄산 시클로프로필아미드(170 ㎎)를 수득하였다.
단계 4
2-히드록시-3(1S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-(피리딘-3-일메탄술파닐)프로피오닐아미노]펜탄산 시클로프로필아미드(170 ㎎, 0.34 mmol)의 NMP 용액에 OXONE®(209 ㎎, 0.34 mmol) 용액을 첨가하였다. 2시간 후, 물 및 메탄올 일부와 함께 OXONE®(105 ㎎, 0.17 mmol)을 추가로 더 첨가하였다. 1시간 40분 추가 경과후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 물로 세척하였다. 유기층을 농축하여 2-히드록시-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필-아미노)-3-(피리딘-3-일메틸술포닐)프로피오닐아미노]펜탄산 시클로프로필아미드(176 ㎎)를 수득하였다.
단계 5
메틸렌 클로라이드 중의 2-히드록시-3(lS)-[2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필-아미노)-3-(피리딘-3-일메탄술포닐)프로피오닐아미노]펜탄산 시클로프로필아미드(176 ㎎, 0.33 mmol)의 비균질화된(heterogeneous) 혼합물에 데스-마틴 퍼아이오데인(183 ㎎, 0.43 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물은 몇분 후 더 비균질화되었다. 3시간 후, 아세토니트릴(3 ㎖)을 첨가하고 나서 NMP(6 ㎖)을 첨가하여 균질화 반응을 일으켰다. 이때 데스-마틴 퍼아이오데인을 추가로 더 첨가하였다(100 ㎎). 추가로 70분 더 스터링한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고 농축하였다. 잔류물을 플래시 크로마토그래피(95% 메틸렌 클로라이드/ 5% 메탄올)로 정제하여 고체를 수득하였으며, 상기 고체를 1:1 IPA/에탄올 혼합액에 현탁시키고 건고하여 2-옥소-3(S)-3- [2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-(피리딜-3-일메탄술포닐)프로피오닐아미노]펜탄산 시클로프로필아미드(87 ㎎)을 수득하였다.
실시예 3
N-(1-시클로프로필아미노옥살일시클로프로필)-3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피온아미드의 합성
Figure 112007075322617-pct00028
단계 1
0℃에서 N-메틸피롤리딘(6 ㎖) 중의, 3-시클로프로필메탄술파닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-프로피온산(148 ㎎, 0.42mmol)(피콜일 클로라이드를 시클로프로필메틸 브로마이드로 대체하여, 상기 실시예 1에 기술된 바대로 제조됨), 및 2-(1-아미노-시클로프로필)-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드(108 ㎎, 0.63 mmol) 용액에, N,N-디에틸프로필아민(272 ㎎, 0.37 ㎖, 2.11 mmol), 및 HATU를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 4시간 동안 스터링하였다. 반응 혼합물을 EtOAc로 희석하고 H2O로 세척하였다. 유기층을 건조하고(Na2SO4) 농축하여 N-[1-(시클로프로필카바모일-히드록시-메틸)시클로프로필]-3-시클로프로필메틸술파닐-2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로페닐)-에틸아미노]프로피온아미드를 수득하였으며, 상기 실시예 2의 단계 4 및 5에 기술된 표제 화합물로 전환하였다. MS(534.2 M+l, 532.1 M-1).
2-(1-아미노-시클로프로필)-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드를 3-아미노-N-벤질-2-히드록시-3-메틸부티르아미드로 대체한 것을 제외하고 실시예 3에 기술된 절차에 따라 N-벤질-3-{3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피오닐아미노}-3-메틸-2-옥소-부티르아미드를 제조하였다. MS (586.3 M+l, 584.3 M-1).
2-(1-아미노-시클로프로필)-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드를 3-아미노-N-벤질-2-히드록시-3-메틸부티르아미드으로 대체하고 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐프로피온산을 2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(Λ)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-3-트리틸술파닐프로피온산으로 대체한 것을 제외하고는 상기 실시예 3에 기술된 절차에 따라 N-벤질-3-{3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(R)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피오닐아미노}-3-메틸-2-옥소-부티르아미드를 제조하였다. N-벤질-3-{3-시클로프로필메탄술포닐-2-[2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-프로피오닐아미노}-3-메틸-2-옥소-부티르아미드 MS(586.1 M+l, 584.1 M-1).
2-(1-아미노-시클로프로필)-N-시클로프로필-2-히드록시아세트아미드을 3-아미노-N-시클로프로필-2-히드록시-3-메틸부티르아미드로 대체한 것을 제외하고는 상기 실시예 3에 기술된 절차에 따라 N-시클로프로필-3-{3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-[2,2,2-트리플루오로-1(S)-(4-플루오로페닐)에틸아미노]프로피오닐아미노}-3-메틸-2-옥소-부티르아미드를 제조하였다. MS(536.0 M+l, 534.2 M-1).
실시예 4
3(S)-[3-시클로프로필메탄술포닐-2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-프로피오닐아미노]-2-옥소-펜탄산 시클로프로필아미드의 합성
Figure 112007075322617-pct00029
단계 1
-78℃의 2,2,3,3,3-펜타플루오로펜탄-1-올(1.5 g, 10.0 mmol) 및 DIPEA(6.1 ㎖, 35.0 mmol)의 디클로로메탄 용액(75 ㎖)에 트리플릭 안하이드라이드(1.78 ㎖, 10.5 mmol)를 적가하였다. 2시간 20분 후, S-트리틸 시스테인을 상기 반응 혼합물에 첨가하고 1시간 15분 동안 -78 ℃에서 이후 실온에서 19시간 동안 지속적으로 스터링하였다. 반응 혼합물을 로토뱁상에서 농축하고 잔류물을 플래시 크로마토그래피(3:1, 헥산/아세트산에틸(1% 아세트산과 함께))로 분리하여 2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-트리틸술파닐프로피온산 (3.29g)을 수득하였다.
단계 2
2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)~3-트리틸-술파닐프로피온산(1.0 5 g, 2.12 mmol)의 디클로로메탄 용액에 TFA(0.653 ㎖, 8.48 mmol)를 첨가하고 뒤이어 트리에틸실란(0.677 ㎖, 4.24 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 1시간 20분간 스터링하고 나서 로토뱁 상에서 농축하였다. 잔류물에 2N 수산화나트륨 및 헥산을 첨가하였다. 상기 혼합물을 교반하고 수산화나트륨층을 분리하였다. 상기 수산화나트륨층에 시클로프로필메틸 브로마이드(0.206 ㎖, 2.12 mmol)를 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 17시간 동안 스터링하고 난 다음 1N HCl로 산성화하고 생성물을 아세트산에틸로 추출하였다. 아세트산에틸층을 브라인으로 세척하고, 황산마그네슘으로 건조하고, 여과하고 농축하여 2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-(시클로프로필-메탄술파닐)프로피온산(428 ㎎)을 수득하였다.
단계 3
디클로메탄 중의 2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-(시클로프로필- 메탄술파닐)프로피온산(150 ㎎, 0.49 mmol), 3(S)-아미노-2-히드록시-펜탄산 시클로프로필아미드 히드로클로라이드(102 ㎎, 0.49 mmol), EDC(114 ㎎, 0.74 mmol) 및 HOBt(79 ㎎, 0.59 mmol) 혼합물에 N-메틸몰포린(0.215 ㎖, 1.96 mmol)을 첨가하였다. 반응 혼합물을 실온에서 2시간 동안 스터링하고 난 다음 아세트산에틸로 희석하고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 2-히드록시-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필아미노)-3-(시클로프로필메탄-술파닐)프로피오닐아미노]펜탄산 시클로프로필아미드(169 ㎎)를 수득하였다.
단계 4
2-히드록시-3(S)-[2(R)-(2,2,3,3,3-펜타플루오로프로필- 아미노)-3-(시클로프로필메탄술파닐)프로피오닐아미노]펜탄산 시클로프로필아미드(169 ㎎, 0.37 mmol)의 NMP 용액(5 ㎖)에 OXONE(342 ㎎, 0.56 mmol) 수용액(5 ㎖)를 첨가하였다. 실온에서 2시간동안 스터링한 후, 메탄올(5 ㎖)과 함께 수용성 OXONE(228 ㎎)을 추가로 더 첨가하였다. 추가로 2시간 더 스터링한 후, 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 포화된 브라인 용액으로 세척하였다. 유기층을 분리하고, 건조하고 농축하여 흰색 고체를 수득하였으며, 상기 고체에 디클로로메탄(10 ㎖) 및 데스-마틴 퍼아이오데인을 첨가하였다. 비균질화된 혼합물에 아세토니트릴(3 ㎖)을 첨가하고 이어서 NMP(6 ㎖)를 첨가하여 균질화된 반응 혼합물을 제조하였다. 5시간 후, 상기 반응 혼합물을 아세트산에틸로 희석하고 중탄산나트륨 용액으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 흰색 고체의 비정제된 생성물을 획득하였다. 상기 흰색 고체에 에탄올을 첨가하고 반응 혼합물을 가열하면서 환류시켰다. 여전히 비균질화된 혼합물을 실온에서 냉각시키고 여과하여 흰색 고체의 표제 화합물을 수득하였다(115 ㎎). 녹는점(M. pt) 196.1-196.7 ℃.
상기 절차에 따라 하기 화합물들을 제조하였다:
N-시클로프로필-3S-{3-벤젠술포닐-2R-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-프로피오닐아미노}-2-옥소-펜탄아미드, LC-MS 558(M+H); 및
N-시클로프로필-3S-[3-시클로프로필메탄술포닐-2R-(2,2,3,3,4,4,4-헵타플루오로-부틸아미노)-프로피오닐아미노]-2-옥소-펜탄아미드, LC-MS 542(M+H).
실시예 5
N-시클로프로필-3S-{4-메탄술포닐-2S-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로- 페닐)-에틸아미노]-부티릴아미노}-2-옥소-펜탄아미드의 합성
Figure 112007075322617-pct00030
(S) 메틸 2-아미노-4-메틸술파닐부티레이트 히드로클로라이드(750 ㎎, 3.76 mmol) 및 2,2,2-트리플루오로-1-(4-플루오로-페닐)-에탄온(721 ㎎, 3.76mmol)을 메탄올(15 ㎖) 중에서 용해시키고 나서 탄산칼륨(1.04 g, 7.52 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 혼합물을 55℃에서 23시간동안 스터링한 다음 로토뱁 상에서 건고시켜 농축하였다. 잔류물을 톨루엔(20 ㎖)을 사용하여 수집하고 혼합물을 로토뱁 상에서 건고시켜 농축하였다. 잔류물을 아세토니트릴(10 ㎖)을 사용하여 수집하고 혼합물을 대략 -30℃에서 스터링하였다. 에테르(5.64 ㎖) 중의 1M 아연(zinc) 클로라이드 용액을 에테르(1O㎖) 중에서 스터링된 소디움 보로하이드라이드 혼합물(427 ㎎, 11.28 mmol)에 첨가하고 난 다음 상기 혼합물을 19시간 동안 스터링하여 제조된, 징크 보로하이드라이드를 첨가하고 반응 혼합물을 감온 조건하에서 대략 7시간 동안 스터링하고 나서 실온에서 16시간 동안 추가로 스터링하였다. 반응 혼합물을 1N HCl로 켄칭하고, 아세트산에틸로 희석하고, 브라인(2X50 ㎖)으로 세척하였다. 유기층을 건조하고 농축하여 고체인 2S-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-4-메틸술파닐부티르산(1.15 g)을 수득하였다.
2S-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로페닐)에틸아미노]-4-메틸술파닐부티르산(150 ㎎, 0.46 mmol), 시클로프로필 3S-아미노-2-히드록시펜탄아미드 히드로클로라이드(106 ㎎, 0.51 mmol), EDC(132 ㎎, 0.69 mmol) 및 HOBt(75 ㎎, 0.55 mmol)를 DCM(10 ㎖) 중에서 화합시키고, N-메틸몰포린(0.253 ㎖, 2.3 mmol)을 첨가하면서 실온에서 혼합물을 스터링하였다. 상기 혼합물을 2시간 15분간 스터링하고 난 다음 아세트산에틸로 희석하였다. 상기 혼합물을 중탄산나트륨 용액(2X35 ㎖)으로 세척하고 유기층을 건조하고 농축하여 흰색 고체인 N-시클로프로필-2-히드록시-3S-{4-메탄술포닐-2S-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-부티릴아미노}-펜탄아미드(188 ㎎)을 수득하였다.
N-시클로프로필-2-히드록시-3S-{4-메탄술포닐-2S-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-부티릴아미노}-펜탄아미드(188㎎, 0.39mmol)를 1-메틸-2-피롤리디논(5 ㎖) 중에서 용해시키고, 옥손(5 ㎖, 434 ㎎, 0.71 mmol) 수용액을 첨가하면서 실온에서 상기 용액을 스터링하였다. 반응 혼합물을 1시간 45분 동안 스터링하고 나서 아세트산에틸로 희석하였다. 반응 혼합물을 브라인(3X25 ㎖)으로 세척하고 유기층을 건조하고 농축하였다. 잔류물을 1-메틸-2-피롤리디논(5 ㎖)에 용해시키고 난 다음 데스-마틴(232 ㎎, 0.55 mmol)을 상기 용액에 첨가하였다. 1시간 동안 반응을 진행시키고 나서 상기 용액을 아세트산에틸로 희석하였다. 혼합물을 중탄산나트륨 용액(3X3O ㎖)으로 세척하고 유기층을 건조하고 농축하였다. 에테르와 화합된 잔류물을 고체에 첨가하였다. 혼합물을 수집하고 여과하여 흰색 고체의 N-시클로프로필-3S-{4-메탄술포닐-2S-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-부티릴아미노}-2-옥소-펜탄아미드(114 ㎎)를 수득하였다(녹는점 152.5-153.5 0C). LC-MS 510(M+H).
생물학적 실시예
실시예 1
카뎁신 B 분석
10㎕의 디메틸 술폭사이드(DMSO) 중의 시험 화합물 용액을 다양한 농도로 제조하고 난 다음 분석 버퍼(40㎕, 하기 성분을 포함한다: N,N-비스(2-히드록시에틸)-2-아미노에탄술폰산(BES), 50mM(pH 6); 폴리옥시에틸렌소르비탄 모노라우레이트, 0.05%; 및 디티오트레이톨(DTT), 2.5 mM)로 희석하였다. 사람 카뎁신 B(분석 버퍼 25㎕ 내 0.025 pMoles)를 상기 희석액에 첨가하였다. 분석 용액을 셰이커 플레이트 상에서 5-10초 동안 혼합하고, 덮개를 덮고, 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. Z-FR-AMC(분석 버퍼 25㎕ 중의 20 nMoles)를 상기 분석 용액에 첨가하고 가수분해를 분광광도계를 이용하여 파장(λ) 460 nm에서 5분간 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 프로그레스 곡선으로부터 명확한 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
상기 기술된 분석법을 이용하여 본 발명의 화합물 시험하였는데, 상기 화합물이 카뎁신 B 억제 활성을 나타냄을 관찰하였다.
실시예 2
카뎁신 K 분석
10㎕의 디메틸 술폭사이드(DMSO) 중의 시험 화합물 용액을 다양한 농도로 제 조하고 난 다음 분석 버퍼(40 ㎕, 하기 성분을 포함한다: MES, 50 mM(pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 및 DTT, 2.5 mM). 사람 카뎁신 K(분석 버퍼 25 ㎕ 내 0.0906 pMoles)를 상기 희석액에 첨가하였다. 분석 용액을 셰이커 플레이트 상에서 5-10초 동안 혼합하고, 덮개를 덮고, 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. Z-Phe-Arg-AMC(분석 버퍼 25㎕ 내 4 nMoles)를 상기 분석 용액에 첨가하고 가수분해를 분광광도계를 이용하여 파장(λ) 460 nm에서 5분간 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 프로그레스 곡선으로부터 명확한 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
상기 기술된 분석법을 이용하여 본 발명의 화합물 시험하였는데, 상기 화합물이 카뎁신 K 억제 활성을 나타냄을 관찰하였다.
실시예 3
카뎁신 L 분석
10㎕의 디메틸 술폭사이드(DMSO) 중의 시험 화합물 용액을 다양한 농도로 제조하고 난 다음 분석 버퍼(40 ㎕, 하기 성분을 포함한다: MES, 50 mM(pH 5.5); EDTA, 2.5 mM; 및 DTT, 2.5 mM). 사람 카뎁신 L(분석 버퍼 25㎕ 내 0.05 pMoles)을 상기 희석용액에 첨가하였다. 상기 분석용액을 셰이커 플레이트 상에서 5-10초 동안 혼합하고, 덮개를 덮고, 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. Z-Phe-Arg-AMC(분석 버퍼 25㎕ 내 1 nMoles) 을 상기 분석용액에 첨가하고 가수분해를 분광광도계를 이용하여 파장(λ) 460 nm에서 5분간 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 프로그레스 곡선으로부터 명확한 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
상기 기술된 분석법을 이용하여 본 발명의 화합물 시험하였는데, 상기 화합 물이 카뎁신 L 억제 활성을 나타냄을 관찰하였다.
실시예 4
카뎁신 S 분석
10㎕의 디메틸 술폭사이드(DMSO) 중의 시험 화합물 용액을 다양한 농도로 제조하고 난 다음 분석 버퍼(40 ㎕, 하기 성분을 포함한다: MES, 50 mM(pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 및 NaCl, 100 mM); β-머캅토에탄올(2.5 mM); 및 BSA(0.00%)로 희석하였다. 사람 카뎁신 S(분석버퍼 25㎕ 내 0.05 pMoles)를 상기 희석용액에 첨가하였다. 상기 분석용액을 셰이커 플레이트 상에서 5-10초 동안 혼합하고, 덮개를 덮고, 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. Z-Va1-Va1-Arg-AMC(10% DMSO를 함유하는 분석버퍼 25 ㎕ 내 4 nMoles)를 상기 분석용액에 첨가하고 가수분해를 분광광도계를 이용하여 파장(λ) 460 nm에서 5분간 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 프로그레스 곡선으로부터 명확한 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
상기 기술된 분석법을 이용하여 본 발명의 화합물 시험하였는데, 상기 화합물이 100 nm 또는 그 미만의 카뎁신 S 억제 활성을 나타냄을 관찰하였다.
실시예 5
카뎁신 F 분석
10㎕의 디메틸 술폭사이드(DMSO) 중의 시험 화합물 용액을 다양한 농도로 제조하고 난 다음 분석 버퍼(40 ㎕, 하기 성분을 포함한다: MES, 50 mM(pH 6.5); EDTA, 2.5 mM; 및 NaCl, 100 mM); DTT(2.5 mM); 및 BSA(0.01%)로 희석하였다. 사람 카뎁신 F(분석버퍼 25㎕ 내 0.1 pMoles)를 상기 희석용액에 첨가하였다. 상기 분석용액을 셰이커 플레이트 상에서 5-10초 동안 혼합하고, 덮개를 덮고, 실온에서 30분간 인큐베이션하였다. Z-Phe-Arg-AMC(10% DMSO를 함유하는 분석버퍼 25 ㎕ 내 2 nMoles)를 상기 분석용액에 첨가하고 가수분해를 분광광도계를 이용하여 파장(λ) 460 nm에서 5분간 측정하였다. 표준 수학 모델을 이용하여 효소 프로그레스 곡선으로부터 명확한 억제 상수(Ki)를 계산하였다.
상기 기술된 분석법을 이용하여 본 발명의 화합물 시험하였는데, 상기 화합물이 카뎁신 F 억제 활성을 나타냄을 관찰하였다.
실시예 1
화학식(I)의 화합물을 포함하는 대표적인 약제 제형
경구 제형
화학식(I)의 화합물 10-100 ㎎
시트르산 일수화물 105 ㎎
수산화나트륨 18 ㎎
착향수(Flavoring water) 충분히(q.s) 내지 100 ㎖
정맥주사 제형
화학식(I)의 화합물 0.1-10 ㎎
덱스트로즈 일수화물 등장액이 되도록 충분히
시트르산 일수화물 1.05 ㎎
수산화나트륨 0.18 ㎎
주사용 물 충분히 내지 1.0 ㎖
정제 제형
화학식(I)의 화합물 1%
미정질 셀룰로오스 73%
스테아르산 25%
콜로이달 실리카 1%
본 발명은 지금까지 명확성 및 이해를 위한 목적으로 도식 및 실시예를 참조하여 다소 상세하게 기술되었다. 본 발명이 속하는 기술분야의 통상의 기술자는 첨부된 청구항들의 범위내에서 변형 및 수정이 이루어질 수 있음을 명백할 것이다. 그러므로, 상기한 발명의 상세한 설명은 예시를 위한 것일 뿐, 본 발명을 이로 국한하려는 의도로 제시된 것이 아님을 이해하여야 한다. 따라서, 본 발명의 범위는 상기 상세한 설명을 참조하여 결정되는 것이 아니라, 그 대신 첨부된 청구항들과 상기 청구항들과 균등한 것으로 간주되는 전 영역을 함께 참조하여 결정되어야 한다.

Claims (60)

  1. 하기 화학식(I)의 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염:
    Figure 112013058432842-pct00031
    상기 식에서:
    R1은 수소이고;
    R2는 시클로알킬이고;
    R3는 수소 또는 알킬이고;
    R4는 알킬이거나;
    R3 및 R4는 이들이 부착된 탄소원자와 함께 시클로알킬렌을 형성하며;
    R5는 -(알킬렌)-SO2-R9이고, 여기서 R9는 알킬, 아릴, 시클로알킬, 시클로알킬알킬, 또는 헤테로아랄킬이며;
    R6는 할로알킬이고;
    R7은 수소이고;
    R8은 수소, 알킬 또는 아릴이며, 여기서 R8의 방향족 고리는 1개, 2개, 또는 3개의 할로로 치환되거나 비치환된다.
  2. 삭제
  3. 제 1항에 있어서, R1이 수소이고 R2가 시클로프로필인 화합물.
  4. 삭제
  5. 제 3항에 있어서, R3가 수소이고 R4가 메틸, 에틸, 프로필 또는 부틸인 화합물.
  6. 제 3항에 있어서, R3가 수소이고 R4가 에틸인 화합물.
  7. 삭제
  8. 삭제
  9. 삭제
  10. 제 3항에 있어서, R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 시클로알킬렌을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  11. 제 3항에 있어서, R3 및 R4가 이들이 부착된 탄소원자와 함께 시클로프로필렌을 형성함을 특징으로 하는 화합물.
  12. 삭제
  13. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 2,2,2-트리플루오로에틸 또는 1,1,2,2,2-펜타플루오로에틸이고 R7 및 R8 이 수소인 화합물.
  14. 삭제
  15. 삭제
  16. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 할로알킬이고, R7이 수소이며, R8이 1개, 2개, 또는 3개의 할로로 치환되거나 비치환된 아릴인 화합물.
  17. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R6가 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고, R7이 수소이며, R8이 4-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4-, 또는 3,5- 디플루오로페닐인 화합물.
  18. 삭제
  19. 삭제
  20. 삭제
  21. 삭제
  22. 삭제
  23. 삭제
  24. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -(알킬렌)-S(O)2-R9이고, 여기서 상기 R9이 알킬인 화합물.
  25. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸, 프로필-1-술포닐메틸, 메틸프로필술포닐-메틸, 2-메틸술포닐에틸, 또는 2-에틸술포닐에틸인 화합물.
  26. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -(알킬렌)-S(O)2-R9이고, 여기서 R9이 아릴인 화합물.
  27. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 2-페닐술포닐에틸 또는 페닐술포닐메틸인 화합물.
  28. 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -(알킬렌)-S(O)2-R9이고, 여기서 R9이 헤테로아랄킬인 화합물.
  29. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 피리딘-2-일메탄술포닐-메틸, 피리딘-3-일메탄술포닐메틸, 피리딘-4-일메탄술포닐메틸, 2-피리딘-2-일에탄술포닐메틸, 2-피리딘-3-일에탄술포닐메틸, 2-피리딘-4-일에탄술포닐메틸, 2-피리딘-3-일-술포닐에틸, 2-피리딘-4-일술포닐에틸, 또는 3-피리딘-3-일술포닐프로필인 화합물.
  30. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 -(알킬렌)-S(O)2-R9이고, 여기서 R9이 시클로알킬알킬인 화합물.
  31. 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항에 있어서, R5가 시클로프로필메탄술포닐메틸인 화합물.
  32. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 제 1항, 제 3항 제 5항, 제 6항, 제 10항 및 제 11항 중 어느 한 항의 화합물을 포함하는, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 심상성 천포창, 그레이브병, 전신 홍반성 루프스, 천식, 통증, 및 죽상 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약제 조성물.
  33. 삭제
  34. 삭제
  35. 삭제
  36. 삭제
  37. 삭제
  38. 삭제
  39. 제 1항에 있어서, R6가 할로알킬이고, R7 및 R8이 수소인 화합물.
  40. 삭제
  41. 삭제
  42. 제 1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 시클로프로필이며, R3가 수소이고, R4가 에틸이며, R5가 2-메틸술포닐에틸이고, R6가 트리플루오로메틸이며, R7가 수소이며, R8이 4-플루오로페닐인 화합물.
  43. 제 42항에 있어서, 상기 화합물이 N-시클로프로필-3S-{4-메탄술포닐-2S-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-부티릴아미노}-2-옥소-펜탄아미드인 화합물.
  44. 제 1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 시클로프로필이며, R3가 수소이고, R4가 에틸이며, R5가 페닐술포닐메틸이고, R6가 트리플루오로메틸이며, R7이 수소이며, R8이 4-플루오로페닐인 화합물.
  45. 제 44항에 있어서, 상기 화합물이 N-시클로프로필-3S-{3-벤젠술포닐-2R-[2,2,2-트리플루오로-1S-(4-플루오로-페닐)-에틸아미노]-프로피오닐아미노}-2-옥소-펜탄아미드인 화합물.
  46. 제 1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 시클로프로필이며, R3가 수소이고, R4가 에틸이며, R5가 시클로프로필메틸술포닐메틸이고, R6가 퍼플루오로프로필이며, R7이 수소이며, R8이 수소인 화합물.
  47. 삭제
  48. 제 1항에 있어서, R1이 수소이고, R2가 시클로프로필이며, R3가 수소이고, R4가 에틸이며, R5가 시클로프로필메탄술포닐메틸이고, R6가 트리플루오로메틸이며, R7이 수소이며, R8이 4-플루오로페닐인 화합물.
  49. 삭제
  50. 하나 이상의 약제학적으로 허용되는 부형제와 혼합된 하기 구조를 갖는 화합물 또는 이의 약제학적으로 허용되는 염을 포함하는, 류마티스 관절염, 다발성 경화증, 중증근무력증, 건선, 심상성 천포창, 그레이브병, 전신 홍반성 루프스, 천식, 통증, 및 죽상 동맥경화로 이루어진 군으로부터 선택된 질병을 치료하기 위한 약제 조성물:
    Figure 112013058432842-pct00032
    상기 식에서,
    R5는 -(알킬렌)-SO2-R9이고, 여기서 R9는 알킬이며;
    R6는 트리플루오로메틸 또는 디플루오로메틸이고;
    R7은 수소이며;
    R8은 4-플루오로페닐, 2,3-, 2,4-, 2,5-, 2,6-, 3,4- 또는 3,5- 디플루오로페닐이다.
  51. 제 50항에 있어서, R5가 메틸술포닐메틸, 에틸술포닐메틸, 프로필-1-술포닐메틸, 2-메틸프로필술포닐-메틸, 2-메틸술포닐에틸, 또는 2-에틸술포닐에틸인 약제 조성물.
  52. 제 51항에 있어서, 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112013058432842-pct00033
  53. 제 50항 또는 제 51항에 있어서, 0.01%w 내지 90%w의 활성 성분을 포함하고, 나머지는 부형제인 약제 조성물.
  54. 제 50항 또는 제 51항에 있어서, 5%w 내지 50%w의 활성 성분을 포함하고, 나머지는 부형제인 약제 조성물.
  55. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112013058432842-pct00034
    10-100 ㎎;
    시트르산 일수화물 105 ㎎;
    수산화나트륨 18 ㎎;
    향료(Flavoring) ; 및
    물 충분한 양(q.s) 내지 100 ㎖
    를 포함하는, 제 50 항 또는 제 51항의 약제 조성물의 경구 제형.
  56. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112013058432842-pct00035
    0.1-10 ㎎;
    덱스트로즈 일수화물 등장액이 되도록 충분한 양(q.s);
    시트르산 일수화물 1.05 ㎎;
    수산화나트륨 0.18 ㎎; 및
    주사용 물 충분한 양(q.s) 내지 1.0 ㎖
    를 포함하는, 제 50 항 또는 제 51항의 약제 조성물의 정맥주사 제형.
  57. 하기 구조를 갖는 화합물:
    Figure 112013058432842-pct00036
    1%;
    미정질 셀룰로오스 73%;
    스테아르산 25%; 및
    콜로이달 실리카 1%
    를 포함하는, 제 50항 또는 제 51항의 약제 조성물의 정제 제형.
  58. 제 50항 또는 제 51항에 있어서, 약제학적으로 허용되는 염이 염산, 브롬산, 황산, 질산, 인산, 아세트산, 프로피온산, 헥산산, 헵탄산, 시클로펜탄프로피온산, 글리콜산, 피루브산, 락트산, 말론산, 숙신산, 말산, 말레산, 푸마르산, 타르타르산, 시트르산, 벤조산, o-(4-히드록시벤조일)벤조산, 시남산, 만델산, 메틸술폰산, 에탄술폰산, 1,2-에탄디술폰산, 2-히드록시-에탄술폰산, 벤젠술폰산, p-클로로벤젠술폰산, 2-나프탈렌술폰산, p-톨루엔술폰산, 캄포술폰산, 4-메틸비시클로[2.2.2]옥트-2-엔-1-카르복시산, 글루코헵톤산, 4,4'-메틸렌비스(3-히드록시-2-엔-1-카르복시산), 3-페닐프로피온산, 트리메틸아세트산, 4차 부틸아세트산, 라우릴 황산, 글루콘산, 글루탐산, 히드록시나프토산, 살리실산, 스테아르산, 뮤콘산, 수산화나트륨, 탄산나트륨, 수산화칼륨, 수산화알루미늄, 수산화칼슘, 에탄올아민, 디에탄올아민, 트리에탄올아민, 트로메타민, 또는 N-메틸글루카민을 포함하는 약제 조성물.
  59. 제 50항 또는 제 51항에 있어서, 부형제가 전분, 셀룰로오스, 활석, 글루코오스, 락토오스, 수크로오스, 젤라틴, 맥아, 쌀, 소맥분, 호분(chalk), 실리카 겔, 스테아린산마그네슘, 스테아린산나트륨, 모노스테아린산글리세롤, 염화나트륨, 건조된 탈지유, 물, 에탄올, 글리세롤, 프로필렌 글리콜, 석유, 동물 기름, 식물 기름, 땅콩 기름, 콩기름, 광유, 참기름, 염수, 수성 덱스트로즈 및 글리콜로 이루어진 군으로부터 선택되는 약제 조성물.
  60. 제 50항 또는 제 51항에 있어서, 질병이 건선인 약제 조성물.
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Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
EA201201550A1 (ru) * 2005-03-21 2013-08-30 Вайробей, Инк. Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз
WO2009114633A1 (en) 2008-03-12 2009-09-17 Virobay, Inc. Process for the preparation of (3s)-3-amino-n-cyclopropyl-2-hydroxyalkanamide derivatives
EP2361243B9 (en) * 2008-11-13 2014-06-11 Virobay, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
EP2358692A4 (en) * 2008-12-19 2012-06-27 Medivir Uk Ltd CYSTEINE PROTEASE INHIBITORS
KR20120110173A (ko) * 2009-12-10 2012-10-09 메디버 유케이 리미티드 시스테인 프로테아제 억제제
JP2013534917A (ja) * 2010-06-16 2013-09-09 メディヴィル・ユーケイ・リミテッド 自己免疫障害、アレルギー、及び慢性疼痛状態、等の治療に有用な新規カテプシンｓプロテアーゼ阻害剤
US8680152B2 (en) * 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
WO2012174552A2 (en) * 2011-06-17 2012-12-20 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for treating microglia-mediated neuron loss in the central nervous system
WO2018135659A1 (ja) 2017-01-23 2018-07-26 日本ケミファ株式会社 電位依存性ｔ型カルシウムチャネル阻害剤
EP3946332A1 (en) 2019-04-05 2022-02-09 Université de Bretagne Occidentale Protease-activated receptor-2 inhibitors for the treatment of sensory neuropathy induced by a marine neurotoxic poisoning

Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH08208462A (ja) * 1994-11-24 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd カテプシンｌ阻害剤
JPH09500087A (ja) * 1992-06-24 1997-01-07 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法
WO2003024924A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors

Family Cites Families (70)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
USRE30985E (en) 1978-01-01 1982-06-29 Serum-free cell culture media
US4399216A (en) 1980-02-25 1983-08-16 The Trustees Of Columbia University Processes for inserting DNA into eucaryotic cells and for producing proteinaceous materials
ZA811368B (en) 1980-03-24 1982-04-28 Genentech Inc Bacterial polypedtide expression employing tryptophan promoter-operator
US4551433A (en) 1981-05-18 1985-11-05 Genentech, Inc. Microbial hybrid promoters
US4560655A (en) 1982-12-16 1985-12-24 Immunex Corporation Serum-free cell culture medium and process for making same
US4657866A (en) 1982-12-21 1987-04-14 Sudhir Kumar Serum-free, synthetic, completely chemically defined tissue culture media
EP0127839B1 (en) 1983-05-27 1992-07-15 THE TEXAS A&M UNIVERSITY SYSTEM Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
US4745051A (en) 1983-05-27 1988-05-17 The Texas A&M University System Method for producing a recombinant baculovirus expression vector
US4767704A (en) 1983-10-07 1988-08-30 Columbia University In The City Of New York Protein-free culture medium
DK518384A (da) 1984-01-31 1985-07-01 Idaho Res Found Vektor til fremstilling af et gen-produkt i insektceller, fremgangsmaade til dens fremstilling samt dens anvendelse
US4837148A (en) 1984-10-30 1989-06-06 Phillips Petroleum Company Autonomous replication sequences for yeast strains of the genus pichia
US4683195A (en) 1986-01-30 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying, detecting, and/or-cloning nucleic acid sequences
US4683202A (en) 1985-03-28 1987-07-28 Cetus Corporation Process for amplifying nucleic acid sequences
GB8516415D0 (en) 1985-06-28 1985-07-31 Celltech Ltd Culture of animal cells
US4927762A (en) 1986-04-01 1990-05-22 Cell Enterprises, Inc. Cell culture medium with antioxidant
GB8610600D0 (en) 1986-04-30 1986-06-04 Novo Industri As Transformation of trichoderma
US4946778A (en) 1987-09-21 1990-08-07 Genex Corporation Single polypeptide chain binding molecules
US5132405A (en) 1987-05-21 1992-07-21 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US5091513A (en) 1987-05-21 1992-02-25 Creative Biomolecules, Inc. Biosynthetic antibody binding sites
US4929555A (en) 1987-10-19 1990-05-29 Phillips Petroleum Company Pichia transformation
EP0435911B1 (en) 1988-09-23 1996-03-13 Cetus Oncology Corporation Cell culture medium for enhanced cell growth, culture longevity and product expression
FR2649120B1 (fr) 1989-06-30 1994-01-28 Cayla Nouvelle souche et ses mutants de champignons filamenteux, procede de production de proteines recombinantes a l'aide de ladite souche et souches et proteines obtenues selon ce procede
GB2276169A (en) 1990-07-05 1994-09-21 Celltech Ltd Antibodies specific for carcinoembryonic antigen
EP0519596B1 (en) 1991-05-17 2005-02-23 Merck & Co. Inc. A method for reducing the immunogenicity of antibody variable domains
US5610297A (en) * 1991-12-27 1997-03-11 Georgia Tech Research Corp. Peptides ketoamides
US5187173A (en) * 1991-12-27 1993-02-16 Sterling Winthrop Inc. 2-saccharinylmethyl and 4,5,6,7-tetrahydro-2-saccharinylmethyl phosphates, phosphonates and phosphinates useful as proteolytic enzyme inhibitors and compositions and method of use thereof
JP3599287B2 (ja) 1993-04-28 2004-12-08 三菱化学株式会社 スルホンアミド誘導体
US5846528A (en) 1996-01-18 1998-12-08 Avigen, Inc. Treating anemia using recombinant adeno-associated virus virions comprising an EPO DNA sequence
BR9710030A (pt) 1996-07-01 1999-08-10 Rhone Poulenc Rorer Sa Processo de produção de adenovírus recombinantes processo de purificação de adenovírus recombinantes a partir de um meio biológico preparação viral purificada composição farmacêutica e utilização de iodixanol-5,5'-[(2-Hidroxipropil-1,3-Propanottl)-Bis[N,N'-Bis(2,3-Didroxipropil-2,4,6-Triodo-1,3-Benzenocarboxamida]
US6229011B1 (en) 1997-08-22 2001-05-08 Hoffman-La Roche Inc. N-aroylphenylalanine derivative VCAM-1 inhibitors
CA2306313C (en) 1997-11-05 2010-03-09 Novartis Ag Dipeptide nitriles
GB9723407D0 (en) 1997-11-05 1998-01-07 Ciba Geigy Ag Organic compounds
WO2000051998A1 (en) 1999-03-02 2000-09-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cathepsin s
BR0009043A (pt) 1999-03-15 2002-01-08 Axys Pharm Inc Composto, composição farmacêutica, e, método de tratar uma doença em um animal em que a atividade da cisteìna protease contribui para a patologia e/ou sintomatologia da doença
TW200404789A (en) 1999-03-15 2004-04-01 Axys Pharm Inc Novel compounds and compositions as protease inhibitors
CA2367348A1 (en) 1999-03-15 2000-09-21 Axys Pharmaceuticals, Inc. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
CZ2002844A3 (cs) 1999-09-13 2002-06-12 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Spiroheterocyklické sloučeniny, způsob jejich výroby a pouľití
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2001019796A1 (en) 1999-09-16 2001-03-22 Axys Pharmaceuticals, Inc. Compounds and pharmaceutical compositions as cathepsin s inhibitors
US6576062B2 (en) 2000-01-06 2003-06-10 Tokyo Electron Limited Film forming apparatus and film forming method
EP1248612B1 (en) 2000-01-06 2008-02-27 Merck Frosst Canada Ltd. Novel compounds and compositions as protease inhibitors
WO2001068645A2 (en) 2000-03-15 2001-09-20 Axys Pharmaceuticals, Inc. N-cyanomethylcarboxamides and their use as protease inhibitors
AU2001248553A1 (en) 2000-04-17 2001-10-30 Celltech R And D Limited Enamine derivatives as cell adhesion molecules
SV2003000617A (es) 2000-08-31 2003-01-13 Lilly Co Eli Inhibidores de la proteasa peptidomimetica ref. x-14912m
CN1269822C (zh) * 2001-01-17 2006-08-16 阿姆拉医疗有限公司 克鲁兹蛋白酶与其他半胱氨酸蛋白酶的抑制剂
US7012075B2 (en) 2001-03-02 2006-03-14 Merck & Co., Inc. Cathepsin cysteine protease inhibitors
SE521652C2 (sv) 2001-03-15 2003-11-25 Canag Diagnostics Ab En skivepitelcellcancerrelaterad fusionsgen och motsvarande fusionsprotein
US6492662B2 (en) 2001-04-16 2002-12-10 Ibm Corporation T-RAM structure having dual vertical devices and method for fabricating the same
MXPA03010766A (es) 2001-06-01 2005-03-07 Axys Pharm Inc Nuevos compuestos y composiciones como inhibicores de las catepsinas.
TWI246510B (en) 2001-09-14 2006-01-01 Mitsubishi Pharma Corp Thiazolidine derivatives and pharmaceutical uses thereof
US6936606B2 (en) 2001-10-02 2005-08-30 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cyanoamido-containing heterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
CA2466115A1 (en) 2001-11-13 2003-05-22 Merck Frosst Canada & Co./Merck Frosst Canada & Cie Cyanoalkylamino derivatives as protease inhibitors
PT1482924E (pt) * 2002-03-05 2008-08-27 Axys Pharm Inc Inibidores de proteases da cisteína catepsina
CA2484011A1 (en) 2002-05-14 2003-11-27 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cysteine protease inhibitors
US7101880B2 (en) 2002-06-24 2006-09-05 Schering Aktiengesellschaft Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
CA2500317A1 (en) 2002-10-08 2004-04-22 Merck Frosst Canada & Co. 4-amino-azepan-3-one compounds as cathepsin k inhibitors useful in the treatment of osteoporosis
US7326719B2 (en) 2003-03-13 2008-02-05 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Cathepsin S inhibitors
CA2526694A1 (en) 2003-06-04 2004-12-16 John W. Patterson Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
JP2007503401A (ja) 2003-08-27 2007-02-22 メルク フロスト カナダ リミテツド カテプシン阻害剤
US20070276019A1 (en) 2003-09-18 2007-11-29 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl Containing Compounds as Cysteine Protease Inhibitors
WO2005028429A2 (en) 2003-09-18 2005-03-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
AU2004284089B2 (en) 2003-10-24 2009-11-26 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel keto-oxadiazole derivatives as cathepsin inhibitors
WO2005058348A1 (en) 2003-12-11 2005-06-30 Axys Pharmaceuticals, Inc. Use of cathepsin s inhibitors for treating an immune response caused by administration of a small molecule therapeutic or biologic
JP2007516295A (ja) 2003-12-23 2007-06-21 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド システインプロテアーゼインヒビターとしてのアミジノ化合物
WO2005074904A2 (en) 2004-01-30 2005-08-18 Schering Aktiengesellschaft Silinane compounds as cysteine protease inhibitors
KR20070061877A (ko) 2004-09-17 2007-06-14 바이엘 쉐링 파마 악티엔게젤샤프트 시스테인 프로테아제 억제제를 제조하기 위한 방법 및중간체
AR055283A1 (es) 2004-11-23 2007-08-15 Merck Frosst Canada Ltd Inhibidores de cisteinproteasa de catepsina
EP1819667B1 (en) * 2004-12-02 2012-10-17 ViroBay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
EA201201550A1 (ru) * 2005-03-21 2013-08-30 Вайробей, Инк. Производные альфа-кетоамидов в качестве ингибиторов цистеинпротеаз
US20070038176A1 (en) 2005-07-05 2007-02-15 Jan Weber Medical devices with machined layers for controlled communications with underlying regions

Patent Citations (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JPH09500087A (ja) * 1992-06-24 1997-01-07 コーテックス ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド カルパイン活性の増大に関連した健康障害の抑制及び処置におけるカルパイン阻害剤の使用法
JPH08208462A (ja) * 1994-11-24 1996-08-13 Takeda Chem Ind Ltd カテプシンｌ阻害剤
WO2003024924A1 (en) * 2001-09-14 2003-03-27 Aventis Pharmaceuticals Inc. Novel compounds and compositions as cathepsin inhibitors
KR20040044920A (ko) * 2001-09-14 2004-05-31 아벤티스 파마슈티칼스 인크. 카뎁신 억제제로서 신규한 화합물 및 조성물

Also Published As

Publication number Publication date
AU2006227254A1 (en) 2006-09-28
IL221395A0 (en) 2012-09-24
CA2602175A1 (en) 2006-09-28
EP1865940A4 (en) 2010-03-17
US20090170909A1 (en) 2009-07-02
US8450373B2 (en) 2013-05-28
NO20075370L (no) 2007-12-19
NZ561681A (en) 2011-01-28
IL186102A0 (en) 2008-01-20
ES2400582T3 (es) 2013-04-10
EP2511257A3 (en) 2013-01-09
US20070021353A1 (en) 2007-01-25
EP2511257A2 (en) 2012-10-17
KR20080007331A (ko) 2008-01-18
US20100305331A1 (en) 2010-12-02
IL221395A (en) 2014-05-28
EP1865940B1 (en) 2013-02-13
WO2006102243A3 (en) 2007-04-19
EA017874B1 (ru) 2013-03-29
CA2602175C (en) 2012-11-27
EA200702030A1 (ru) 2008-02-28
BRPI0609695A2 (pt) 2011-10-18
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