JP2007505919A - システイン・プロテアーゼ阻害剤としてのハロアルキル含有化合物 - Google Patents
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Abstract
Description
本発明は、システイン・プロテアーゼの阻害剤、特にカテプシンB、K、L、及びSに関し、それ故、当該阻害剤はこれらのプロテアーゼにより仲介される疾病の治療において有用である。本発明は、これらの化合物を含む医薬組成物及びそれらの実施方法に関する。
システイン・プロテアーゼは、当該酵素の触媒部位内のシステイン残基の存在を特徴とするペプチダーゼ群に属する。システイン・プロテアーゼは、通常の蛋白質分解及び蛋白質プロセッシングに関連する。システイン・プロテアーゼの異常活性は、例えば、増加した発現、又は促進した活性の結果であるが、病理学的帰結となり得る。この点で、いくつかのシステイン・プロテアーゼは多くの疾病状態に関連し、ここで当該疾病は、関節炎、筋ジストロフィー、炎症、腫瘍浸潤、糸球体腎炎、マラリア、歯周病、異染性白質萎縮症などを含む疾病である。例えば、増加したカテプシンBレベル及び当該酵素の再分配は、腫瘍においてみられ、それ故、腫瘍浸潤及び転移における当該酵素の役割を示唆する。さらに、異常カテプシンB活性は病態に関与し、例えば、関節リウマチ、変形性関節症、ニューモスティス・カリニ、急性膵炎、炎症性気道疾患、及び骨疾患及び関節疾患がある。
第1態様において、本発明は、一般式(I)の化合物に関し、当該式(I)は:
Eは:
(i)−C(R5)(R6)X1であり、ここでX1は、−CHO、−C(R7)(R8)CF3、−C(R7)(R8)CF2CF2R9、−C(R7)(R8)R10、−CH=CHS(O)2R10、−C(R7)(R8)C(R7)(R8)OR10、−C(R7)(R8)CH2OR10、−C(R7)(R8)C(R7)(R8)R10、−C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、−C(R7)(R8)CF2C(O)NR10R11、−C(R7)(R8)C(O)NR10R11、−C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11又は−C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11であり:ここで
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、−アルキレン−X2−R12(ここで、X2は、−O−、−NR13−、−CONR13−、−S(O)n1−、−NHCO−、−CO−又は−C(O)O−であり、n1は0〜2であり、及びR12とR13は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである)からなる群より選択され、ここでR6内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRaで置換され、当該Raは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択され、そしてさらにここで、Ra内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1又は2個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される;又は
(i)シクロアルキレンを形成し、当該シクロアルキレンは、場合により、1又は2個のRbで置換され、当該Rbは、アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択され、又は
そしてさらにここで、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンに結合する基内の当該芳香族環及び脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択され;
R7は、水素又はアルキルであり;
R8は、水素であり;又は
R7及びR8は、一緒になってオキソを形成し;
R10は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、R10内の当該芳香族環及び脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRdで置換され、当該Rdは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ、又はアシルから独立して選択され、そしてさらにここで、Rd内の当該芳香族環及び脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択され;
(ii)以下の式(a):
nは、0、1又は2であり;
X4は、−NR22−、−S−又は−O−から選択され、ここで、R22は、水素、アルキル又はアルコキシであり;及び
X5は、−O−、−S−、−SO2−又は−NR23−であり、ここで、R23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−S(O)2R24、−アルキレン−S(O)n3−R25、−COOR26、−アルキレン−COOR27、−CONR28R29又は−アルキレン−CONR30R31(ここで、n3は、0〜2であり、R24−R27、R28、及びR30は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、そして、R29とR31は、独立して、水素又はアルキルである)から選択され、ここで、X5に結合する基内の当該芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択され;及び
R5は、上記定義の通りである。]であり;
R1aは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレン−X6−R32(ここで、X6は、−NR33−、−O−、−S(O)n4−、−CO−、−COO−、−OCO−、−NR33CO−、−CONR33−、−NR33SO2−、−SO2NR33−、−NR33COO−、−OCONR33−、−NR33CONR34−又は−NR33SO2NR34−であり、ここで、R33とR34は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、n4は0〜2であり、R32は水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここで、前記−アルキレン−X6−R32内のアルキレン鎖は、場合により、1〜6個のハロで置換され、
R2は、水素又はアルキルであり;
R4’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル又はハロアルキルであり;又は
R3とR4’は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで、前記シクロアルキレンは、場合により、1又は2個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択され、前記ヘテロシクリルアルキレンは、場合により、1〜3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール又はヒドロキシアルキルから独立して選択される。}で表される化合物又は医薬として認容されるその塩である。ただし、Eが、式(a)の基である時には:
(ii)R1とR1aは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環を形成せず、ここで、前記シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンは、場合により、1又は2個のRfで置換され、当該Rfは、アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ケト又は−SO2Rから独立して選択され、ここで、当該Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、そして、さらにここで、Rf内の当該芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから選択される。
{式中、R1は、水素であり;
R1aは:
(a)アラルキル又はヘテロアラルキル(好ましくはアラルキル)であり、ここで、R1a内の芳香族環は、場合により、1又は2個のReで置換され、当該Reは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択され、及びさらにReは、アリール、ヘテロアリール、ヘテロシクリル、又は−(アルキレン)m−X7−R35[ここで、X7は、−NR36CO−(ここで、R36は水素、アルキル又はアシルであり、mは0又は1である)であり、R35は、アリール又はヘテロアリールである]から選択され、ここで、Re内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アリール、アラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アラルキル、ヘテロアリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアラルキル、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアルキニルであって場合によりヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される当該アルキニル、から独立して選択され;及び
R2及びR4’は、水素である。}である。
定義
別段の定めがなければ、本明細書及び請求項において使用する以下の用語は、本出願のために定義し、以下を意味する。
(1)動物において疾病の発生を予防することであって、その病状や徴候を未だ経験したこと又は処置したことがない当該疾病にかかりやすいかもしれない動物において予防すること、
(2)動物における当該疾病を阻害することであって、患者の病状や徴候を経験し又は処置すること(すなわち、病状及び/又は徴候のさらなる進行を停止すること)、又は
(3)動物における当該疾病を改善することであって、患者の病状や徴候を経験し又は処置すること(すなわち、病状及び/又は徴候を克服すること)
を含む。
(1)動物内の免疫応答の発生を予防することであって、その病状や徴候を未だ経験したこと又は処置したことがない当該免疫応答にかかりやすいかもしれない動物において予防すること
(2)動物における当該免疫応答を阻害することであって、当該免疫応答の病状や徴候を経験し又は処置すること(すなわち、病状及び/又は徴候のさらなる進行を停止すること)、又は
(3)動物における当該免疫応答を改善することであって、当該免疫応答の病状や徴候を経験し又は処置すること(すなわち、程度若しくは重症度又は範囲若しくは期間について免疫応答の明らかな症状を減退すること、あるいは、当該免疫応答の病状及び/又は徴候を克服すること、例えば、MHCクラスII分子による抗原ペプチドの減退させた結合及び症状、T細胞及びB細胞の減退させた活性、減退させた液性応答及び細胞仲介応答及び必要に応じて特に減退させた免疫応答、減少させた炎症状態、うっ血、痛み、壊死、生物製剤の効果における減退させた損失などである)を含む。
本発明の最も広範囲な定義が、本明細書の発明の開示(本発明の要約)に説明されている一方、いくつかの一般式(I)の化合物が好ましい。例えば、以下:
A.1つの好ましい化合物群は、一般式(I)の式中、
Eは、−C(R5)(R6)X1であり、ここで:
R5は、水素又はアルキルであり;及び
R6は、水素、アルキル、−(アルキレン)−OR12(ここで、R12は、水素、アルキル又はハロアルキルである)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル内の、芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRaで置換され、当該Raは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択される、当該化合物である。
R5は、水素であり;
R6は、アルキル、好ましくはエチルであり;そして
X1は、−CHO、−C(O)R10、−C(O)CF3、−C(O)CF2CF2R9、−CH=CHS(O)2R10、−C(O)CF2C(O)NR10R11、−C(O)C(O)NR10R11、−C(O)CH2OR10、−C(O)CH2N(R11)SO2R10、−C(O)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、−C(O)C(O)N(R11)(CH2)2NHR11又は−C(O)C(O)R10であり;ここで、R10は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、当該芳香族環は、場合によりRdで置換され、当該Rdはヘテロアリール、アリール又はアルキルから選択され、R11は水素又はアルキルであり、そしてR9はハロである。
Eは−CHR6C(O)R10であり、ここで、R6はアルキル、好ましくは、エチル、プロピル又はブチルであり、より好ましくは、エチルであり、そしてR10はヘテロアリールであり、場合により、1又は2個のRdで置換され、当該Rdは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択され、ここで、Rd内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択され、より好ましいR10は、ベンゾオキサゾール−2−イル、4−アザベンゾオキサゾール−2−イル、2−ピリジン−3−イル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−ピリジン−4−イル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−エチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−イソプロピル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−tert−ブチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−フェニル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−メトキシメチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−フラン−2−イル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−チエン−2−イル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(2−メトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(3−メトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(4−ジメチルアミノフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、ピラジジン−3−イル、ピリミジン−2−イル、3−フェニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−シクロプロピル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−チエン−3−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、5−エチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル、5−フェニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル、5−チエン−3−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル、5−トリフルオロメチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル、5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル又は5−フェニルオキサゾール−2−イルであり、最も好ましくは、ベンゾオキサドール−2−イルである。
Eは−C(R5)(R6)X1であり、ここで、R5及びR6は、双方が結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、好ましくは、シクロプロピレン、シクロペンチレン、シクロヘキシレン、チオモルホニル−1−ジオキシド、テトラヒドロピラン−4−イル、テトラヒドロチオピラン−4−イル、テトラヒドロピラン−4−イル−1−オキシド、テトラヒドロピラン−4−イル−1,1−ジオキシド又はピペリジン−4−イルであって、当該窒素原子は、場合によりアルキル又はヒドロキシで置換される当該基、好ましくは、テトラヒドロチオピラン−4−イル−1,1−ジオキシドであり、及びX1は、−CHO、−C(O)R10、−C(O)CF3、−C(O)CF2CF2R9、−CH=CHS(O)2R10、−C(O)CF2C(O)NR10R11、−C(O)C(O)NR10R11、−C(O)CH2OR10、−C(O)CH2N(R11)SO2R10、−C(O)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、−C(O)C(O)N(R11)(CH2)2NHR11又は−C(O)C(O)R10である、当該基を形成する。
Eは、以下の一般式(a):
式中、nは、0、1、又は2であり、X4は、−NR22−、−S−又は−O−であり、ここで、R22は、水素、アルキル又はアルコキシであり;X5は、−O−、−SO2−、−S−又は−NR23−であり、ここで、R23は、水素、アルキル、−S(O)2R24、−C(O)OR26又はアシルから選択され、ここでR24は、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであり、そして、R26は、水素又はアルキルである。
R1aは、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は−アルキレン−X−R32(ここで、Xは、−NR33−、−O−、−S(O)n4−、−CO−、−COO−、−OCO−、−NR33CO−、−CONR33−、−NR33SO2−、−SO2NR33−、−NR33COO−、−OCONR33−、−NR33CONR34−又は−NR33SO2NR34−であり、ここで、R33とR34は、独立して、水素、アルキル、又はアシルであり、n4は0〜2であり、そしてR32は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここで、前記−アルキレン−X−R32内のアルキレン鎖が、場合により、1〜6個のハロで置換され、そして、ここで、R1a内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のReで置換され、ここで、当該Reは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択され;そして
R1及びR2は水素である。
R3は、アルキル、シクロアルキル、フェニル、ベンジル、ナフチル、アルキルSO2アルキル、シクロアルキルSO2アルキル、アリールSO2アルキル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、インドリニル、ピラニル、チオピラニル、フラニル、チエニル、ピロリル、オキサゾリル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、イソキサゾリル、ピリミジニル、ピラジニル、ピリダジニル、インドリル、キノリニル、ベンゾフラニル、ベンズチエニル、ベンズイミダゾリル、ベンズチアゾリル、ベンゾイソキサゾリル又はベンゾキサゾリルであり;ここで、R3内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRgで置換され、
R3は、水素又はハロアルキルであり、好ましくは水素又はトリフルオロメチルである、
化合物群である。
R4’が、水素である、化合物群である。
R3及びR4’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン、好ましくは、シクロペンチレン、シクロペント−1−エニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキシ−1−エニレンを形成する、
化合物群である。
R3及びR4’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレン、好ましくは、テトラヒドロピラン−4−イル、又は3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルを形成する、
化合物群である。
R3は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであり、ここで、R3内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRgで置換され、ここで当該Rgは、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、カルバモイルであって、当該窒素原子が独立して、メチル又はフェニルで1置換又は2置換されたもの、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノであって、当該窒素原子が、独立して、メチル又はフェニルで1置換又は2置換されたものから独立して選択される、化合物群である。最も好ましくは、R3は、フェニル、4−メトキシフェニル、3−フェノキシフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、フラニル、チエニル、ピリジン−4−イル又はピラジニルである。特に好ましいR3は、モルホリン−4−イルである。
R3が水素又はハロアルキルであり、好ましくは、水素又はトリフルオロメチルである、
化合物群である。
R3及びR4’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン、好ましくは、シクロペンチレン、シクロペント−1−エニレン、シクロヘキシレン、シクロヘキシ−1−エニレンを形成する、
化合物群である。
R3及びR4’が、それらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレン、好ましくは、テトラヒドロピラン−4−イル、又は3,6−ジヒドロ−2H−ピラン−4−イルを形成する、
化合物群である。
本発明の化合物は、以下に示す反応スキームにおいて描かれる方法により製造され得る。
一般式(I)の化合物は、医薬として認容される酸付加塩として、当該化合物の遊離塩基型と医薬として認容される無機酸又は有機酸との反応により製造され得る。あるいは、一般式(I)の化合物の医薬として認容される塩基付加塩は、当該化合物の遊離酸型と医薬として認容される無機塩基又は有機塩基との反応により製造され得る。無機又は有機の酸又は塩基であって、一般式(I)の化合物の医薬として認容される塩の製造のために好適な当該酸又は塩基は、本発明の定義において示される。あるいは、一般式(I)の化合物の塩型は、出発物質又は中間体の塩を使用して製造され得る。
本発明の実施において、数個の生物製剤の産生又は精製方法が使用される。当該生物製剤の製造は、下記のように本分野においてよく知られている。
本発明の化合物は、システイン・プロテアーゼの選択的阻害剤であり、特にカテプシンS、K、B、及び/又はFであり、従って、疾患を治療することに役立ち、ここで当該疾患とは、システイン・プロテアーゼ活性が疾病の病状及び/又は徴候の一因となるものをいう。例えば、本発明の化合物は、自己免疫疾患の治療において有用であり、当該疾患は、若年発症糖尿病、乾癬、多発性硬化症、尋常性天疱瘡、グレーブス病、重症筋無力症、全身性紅斑性狼瘡、関節リウマチ、及び橋本甲状腺炎、アレルギー疾患であって、喘息、臓器移植又は移植組織片を非制限的に含む同種免疫応答、及び子宮内膜症を非制限的に含む当該アレルギー疾患を非制限的に含む。
一般式(I)の化合物のシステイン・プロテアーゼの阻害活性は、いわゆる当業者によく知られる方法により、確定できる。好適な試験管内の評価であって、試験化合物によりプロテアーゼ活性及びその阻害を測るためのものは、既知である。典型的に、当該評価は、ペプチド系基質のプロテアーゼ誘導加水分解を測定する。プロテアーゼ阻害活性を測るための評価の詳細は、下記の生物製剤実施例1〜5において、説明される。
一般的に、一般式(I)の化合物は、治療有効量内で、本分野において知られる通常の受け入れられる様態のいずれかを経由して投与され、当該投与は、単一で、あるいは1つ又は複数の治療薬と併用でのいずれかで実施されるであろう。治療有効量は、疾患の重篤度、患者の年齢及び相対的健康状態、使用する化合物の効力、及びその他の要因に依存して大いに異なる。例えば、治療有効量の一般式(I)の化合物は、1日につき、体重1キログラムにつき、約10マイクログラム〜約20ミリグラム(つまり、約10μg/kg〜約20mg/kg)の範囲であり、典型的には約100μg/kg/日〜約10mg/kg/日の範囲である。それ故、体重80kgの患者の治療有効量は、約1mg/日〜約1.6g/日の範囲であり、典型的には、約1mg/日〜約100mg/日の範囲である。一般的に、いわゆる当業者であって、自己の知識及び本出願の開示に依存する者は、疾病を治療するための一般式(I)の化合物の治療有効量を確定できるであろう。
本発明を以下の本発明に係る一般式(I)の化合物の製造を示す例(実施例)及び中間体の製造を示す例(参考例)により非制限的に例示する。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−(2−メトキシフェニル)へキサン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(4−フルオロフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(4−クロロフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(4−メトキシフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2−トリフルオロメチルフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(3−トリフルオロメチルフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(ナフチ−1−イル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2,6−ジメチルフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2,4−ジフルオロフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2,4−ジメチルフェニル)ペンタン酸;
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2,5−ジメチルフェニル)ペンタン酸;及び
2−ベンジルオキシ−カルボニルアミノ−4−(2,4−ジクロロフェニル)ペンタン酸;
を製造した。
N−(ベンジルオキシカルボニル)−α−ホスホノグリシン・トリメチル・エステル(Aldrich NO.37,635−3;6.7g、20mmol)及び1,8−ジアザビシクロ[5,4,0]ウンデス−7−エン(Aldrich NO.13,900−9;3.3mL、22mmol)をメチレン・クロライド(11mL)に溶解し、そして室温で15分間攪拌し、そして次いで、<−30℃まで冷却した。メチレン・クロライド(25mL)中2,6−ジフルオロベンズアルデヒド(1.9mL、20mmol)溶液を反応混合物に20分間以上かけて滴下して加えた。当該反応混合物をさらに20分間攪拌し、そして次いで、室温まで30分間温めておいた。当該反応混合物を次いで、エチル・エーテル(300mL)に注ぎ、そして1NのHCl、ブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。ロータリー・エバポレーションで、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)アクリル酸・メチル・エステルを得た。この粗製生成物を中圧液体カラム(MPLC)であるクロマトグラフィーにより、20%酢酸エチル/80%ヘキサンで溶出しながら精製し、純粋生成物を得た(5g、収率72%、液体)。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)アクリル酸(14.4mmol)、及び触媒、(+)−1,2−ビス−[(2S,5S)2,5−ジエチルホスホラノ]ベンゼン(シクロオクタジエン)ロジウム(1)トリフルオロメタンスルホネート(Strem.Chemical NO.45−0151;104mg、0.14mmol)の混合物をエタノール(150mL)中に溶解した。水素化を2日以上かけて室温で50psiH2で実施した。当該溶媒を次いで、ロータリーエバポレーションにより除去し、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸・メチル・エステルを得た。
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸・メチル・エステル(5g、14.4mmol)をメタノール(60mL)中に溶解し、そして氷上で冷却した。1NのNaOH(22mL、22mmol)を15分間以上かけて滴下して加えた。当該反応混合物を冷却から移動し、そして室温で4時間攪拌した。当該溶媒を次いで、ロータリーエバポレーションにより除去した。当該残留物を水(100mL)で処理し、そして次いで、1NのHClでpHを4に調整した。当該生成物を酢酸エチル(300mL、200mL)で抽出した。当該溶媒のエバポレーション及びメチレン・クロライド/へキサンからの残留物の結晶化により、2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロ−フェニル)プロピオン酸(4.6g、13.7mmol、収率94%)を得た。
2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(2,6−ジフルオロフェニル)プロピオン酸をエタノール(25mL)中、50psiH2で、活性化した炭素(600mg)について5%パラジウムの存在下、24時間水素化した。当該触媒をセリットを介すろ過により除去し、そして、当該溶媒を蒸発させ、残留物であって、エチル・エーテルから結晶化され、2(S)−2,6−ジフルオロフェニルアラニン(2.2g、11mmol、収率80%)となり:
3,5,5−トリメチルヘキサナール(17.4mL、0.10mol)、アンモニウム・クロライド(53.5g、0.205mol)及びジエチル・エーテル(113mL)の混合物に、水(38mL)中ソジウム・シアニド(7.35g、0.15mol)を加えた。当該反応混合物を16時間激しく攪拌しておいた。層に分離した。水層をジエチル・エーテルで抽出した。当該混合有機層を次いで、1NのHClで抽出した。次いで、1−シアノ−3,5,5−トリメチル−ヘキシルアミンが完全に沈殿するまで、飽和重炭酸ナトリウムを加えた。真空ろ過及び5mLの氷水での洗浄、その後凍結乾燥することにより、白色固形物である1−シアノ−3,5,5−トリメチルヘキシルアミン(5.805g、0.034mol、34.5%)を得た。
1−シアノ−3,5,5−トリメチルヘキシルアミン(1.02g、5.0mol)を6NのHCl(10mL)で処理し、そして還流で30時間加熱する。当該反応混合物を室温まで冷却しておいた。水(50mL)を加え、そして当該混合部をジエチル・エーテルで洗浄した。当該水層を2MのKOHでpH8.5まで塩基性化した。真空ろ過により集め、白色沈殿物を形成させ、そして当該白色沈殿物を凍結乾燥して2(RS)−アミノ−4(RS),6,6−トリメチル−ヘプタン酸(364mg)を得た。
4−メチル−4−フェニル−1−ペンテンを、Cella,J.Org.Chem.,1982,47,2125−2130の方法による、2−フェニル−2−プロパノールと3−(トリメチルシリル)プロペンとの反応により製造した。
4−メチル−4−フェニル−1−ペンテンをジクロロメタン中−78℃で、オゾン化し、その後、ジメチル・スルフィドで急冷し粗製生成物を得て、シリカ・ゲル・クロマトグラフフィーにより精製し、3−メチル−3−フェニルブタナールを得て、次いでPCT国際公開第WO2004/052921号の出願の68ページのReference Cの記載のような手順により、表題の化合物へ転換させた。
N−メチルピロリドン(8mL)中の2−ベンジルオキシカルボニルアミノマロン酸・ジエチル・エステル(Bladon,C.M.J.Chem.Soc.Perkin Trans.1990,1,1151−1158)(1.237g)、ヨード−2−エチルブタン(1.272g)及びリチウム・ヒドロキシド(0.287g)の混合物を室温で2日間攪拌し、そして次いで氷水で希釈した。当該水溶液をエーテルで抽出し、そして当該生成物をシリカ・ゲル・クロマトグラフィーにより精製し、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−エチルブチル)マロン酸・ジエチル・エステル(0.520g)を得た。
エタノール(5mL)中の2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−エチルブチル)マロン酸・ジエチル・エステル(0.520g)の溶液を水酸化ナトリウム(2.91mL、1N)で処理し、そして次いで、室温で8時間攪拌した。当該反応混合物を水で希釈し、そしてHClで酸性化し、次いで当該生成物を酢酸エチルで抽出し2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−エチルブチル)マロン酸・モノエチル・エステル(0.461g)を得た。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−エチルブチル)マロン酸・モノエチル・エステルを75℃で水酸化ナトリウム(5mL、1N)と共にエタノール(5mL)中、3時間加熱し、そして2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−エチルブチル)マロン酸を酸性化反応混合物の抽出により単離した。2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−2−(2−エチルブチル)マロン酸を103℃で1時間加熱し、当該結果物である残留物をシリカ・ゲル・カラムクロマトグラフィーにより精製し、2(RS)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−4−エチルへキサン酸(0.220g)を得た。
2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン(11g、100mmol)、トリエチルオルトホルメート(80mL)、及びp−トルエンスルホン酸(61mg)の混合物を140℃で8時間加熱した。余分なトリエチルオルトホルメートを真空下除去し、そしてオキサゾロ[4,5−b]ピリジンを酢酸エチル(9g)から結晶化した。
THF(30mL)中のオキサゾロ[4,5−b]ピリジン(600mg、5mmol)をスターラー入りの塵ひとつない丸底フラスコ中に置き、当該反応混合物を窒素雰囲気下、0℃まで冷却した。イソプロピルマグネシウム・クロライド(THF中2M、2.5mL、5mmol)を加えた。0℃で1時間攪拌後、THF(20mL)中に(S)−2−(tert−ブトキシカルボニル)アミノブチルアルデヒド(573mg、3mmol)を加えた。氷槽を取り除き、そして当該反応混合物を室温へ温めておいた。2時間後、当該反応混合物を飽和アンモニウム・クロライド溶液で急冷し、そして乾燥のため濃縮した。当該残留物をEtOAcで抽出し、次いでブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し濃縮した。当該粗製生成物をクロマトグラフにより精製し、所望の化合物:
(1S)−(2−シアノ−1−エチル−2−ヒドロキシエチル)カルバミン酸・tert−ブチル・エステル(10g、46.7mmol)を1,4−ジオキサン(100mL)中に溶解した。アニソール(5mL)を加え、次いで濃HCl(100mL)を加えた。当該反応混合物を還流下、24時間加熱した。当該反応混合物を真空下で蒸発させ乾燥し、100mLの水に再溶解した。当該溶液をエーテルで洗浄し、そして次いで飽和NaHCO3水溶液で中和した。ジ−tert−ブチルジカルボネート(10g、46mmol)を1,4−ジオキサン(200mL)と共に加え、そして当該反応混合物を周囲温度で24時間攪拌した。当該ジオキサンを真空下除去し、そして残りの水溶液をエーテルで洗浄した。当該溶液を1NのHClで酸性化し、そして酢酸エチルで抽出した。当該混合有機層をブラインで洗浄し、硫酸マグネシウムで乾燥させ、そして蒸発させ、黄色がかった油のような3(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(4.5g)を得た。
3(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−ペンタン酸(300mg、1.29mmol)をEDC(400mg、2.1mmol)及びHOBt(400mg、2.6mmol)と混合した。ジクロロメタン(4mL)中のベンジルアミン(0.22mL)及び4−メチルモルホリン(0.5mL)の溶液を加え1つにした。当該反応混合物を周囲温度で2時間攪拌した。酢酸エチル(150mL)で希釈した後、当該溶液を1NのHCl水溶液、水、飽和NaHCO3水溶液、及びブラインで洗浄した。当該結果混合物を硫酸マグネシウムで乾燥し、そして真空下蒸発させ、白色固形物のような3(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシ−ペンタン酸・ベンジルアミド(380mg)を得た。
3(S)−tert−ブトキシカルボニルアミノ−2−ヒドロキシペンタン酸・ベンジルアミドをTFA/ジクロロメタン(1:1;6mL)の混合物に溶解し、1時間攪拌し、そして蒸発させ乾燥した。3(S)−アミノ−2−ヒドロキシペンタン酸・ベンジルアミドを当該TFA塩として手に入れ、そしてさらなる精製なしに使用した。
2−フェニル−1,3−ジチアン(Aldrich)(3.79mg;19.3mmol)を窒素雰囲気下、乾留THF(20mL)と混合した。当該溶液を−60℃まで冷却し、そしてn−ブチル・リチウム(ペンタン中1.6M、1.56mmol、9.74mL)をシリンジにより、ゆっくりと加えた。当該反応混合物を−20℃まで温め、そして30分間当該温度で置き、そして次いで−10℃で15分間置いた。当該黄色の溶液を−78℃まで冷却し、そして(1(S)−ホルミルペンチル)−カルバミン酸・tert−ブチル・エステル(THF5mL中、1.6g、1.4mmol)を素早く加え(20秒過)、そして60秒後、酢酸(2mL)及びTHF(5mL)の混合物を素早く加えた。23℃まで温めた後、当該溶液を減圧濃縮した。余分な2−フェニル−1,3−ジチアンをその結晶化により所望の生成物から除去し、当該除去はヘキサン中、最小の酢酸エチルを使用して実施した。当該母液を濃縮し、そしてヘキサン−酢酸エチルの勾配を使用してクロマトグラフにかけ{1(S)−[ヒドロキシ−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−メチル]ペンチル}カルバミン酸・tert−ブチル・エステル(1.7g、収率56%)を得た。
ジオキサン(2.7mL)中の{1(S)−[ヒドロキシ−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−メチル]ペンチル}カルバミン酸・tert−ブチル・エステル(608mg、1.47mmol)に、塩酸(2.7mL、ジオキサン中4M)を10℃で加えた。当該溶液を23℃まで温めた。3時間後、当該溶液をトルエン(5mL)で溶解し、そして減圧下濃縮した。当該ゴム状固体をジエチルエーテルで洗浄し、2(S)−アミノ−1−(2−フェニル−[1,3]ジチアン−2−イル)−ヘキサン−1−オル(414mg)であって、減圧下で余分なエーテルの除去後に自由流動固体としての当該性生物を得た。
6−オキサ−3−アザ−ビシクロ[3.1.0]ヘキサン−3−カルボキシル酸・tert−ブチル・エステル(12.1g、65.3mmol)を8:1のメタノール/水混合物(108mL)中に溶解した。アンモニウム・クロライド(15g)及びソジウム・アジド(21.4g、329mmol)を加え、そして当該反応混合物を60℃で、朝まで加熱した。エーテル(500mL)で希釈後、当該反応混合物を飽和NaHCO3水溶液(200mL)及びブライン(200mL)で洗浄し、MgSO4で乾燥し、真空下蒸発させた。当該粗製生成物をメタノール(200mL)中に溶解した。活性化した炭素(1.5g)について10%パラジウムを加え、そして当該反応混合物を周囲温度で水素雰囲気下、TLC分析で当該出発物質の消失が示されるまで攪拌した。当該反応混合物をCelite(登録商標)のパッドを通してろ過し、真空下で蒸発し乾燥した。当該生成物をシリカ・ゲル・フラッシュ・クロマトグラフィーにより精製し、ここで、当該クロマトグラフィーは酢酸エチル中5%〜20%のメタノール、酢酸エチル中3%トリエチルアミンを使用して実施され、黄色がかった固形物として3−アミノ−4−ヒドロキシ−ピロリジン−1−カルボキシル酸・tert−ブチル・エステルを4.3g得た。
2−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(17.8g、200mmol)を水及びジオキサンの混合物(100mL)に溶解し、0℃まで冷却した。NaOH(8g、200mmol)及びジ−tert−ブチルジカルボネートを加え、そして当該反応混合物を2時間攪拌しながら室温まで温めておいた。当該ジオキサンを除去後、当該残留物をEtOAcで抽出し、ブラインで洗浄し、無水MgSO4で乾燥し、ろ過し、そして濃縮して2−Boc−アミノ−2−メチル−1−プロパノールを35g得た。
200mLCH2Cl2中のオキサリル・クロライド(15.24g、120mmol)溶液を攪拌し、そして−60℃まで冷却し、その後、CH2Cl2(60mL)中のジメチルスルホキシド(19.7g、252mmol)を滴下して加えた。10分後、CH2Cl2(60mL)中の2−Boc−アミノ−2−メチル−1−プロパノール(18.9g、100mmol)溶液を−70℃で滴下して加えた。当該反応混合物を−40℃まで10分間温めておいて、その後−70℃まで冷却し、その後CH2Cl2(60mL)中のトリエチルアミン(28.28g、280mmol)溶液を加えた。当該反応混合物を2時間以上の周期で室温まで温めておいて、飽和ソジウム・ジヒドロゲン・ホスフェイト(40mL)を加えた。当該有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。当該溶媒を除去し、2−Boc−アミノ−2−メチルプロピオンアルデヒド(17.3g)を手に入れた。
2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン(11g、100mmol)、トリエチルオルソホルメート(80mL)、及びp−トルエンスルホニック酸の混合物を140℃で8時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去した。当該生成物を酢酸エチルから結晶化し、1−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン(9g)を得た。
THF(100mL)中の1−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン(2.4mg、20mmol)の攪拌溶液に、n−BuLi(12.5mLヘキサン中の1.6M溶液)を窒素下−78℃で滴下して加えた。1時間後、MgBr.Et20(5.16g、20mmol)を加え、そして当該反応混合物を−45℃まで1時間温めておいて、その後、THF(20mL)中の2−Boc−アミノ−2−メチルプロピオンアルデヒド(2.24g、12mmol)で処理した。当該反応混合物を1時間攪拌し、飽和NH4Clで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、2−Boc−アミノ−2−メチル−1−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−1−プロパノール(1.18g)を得た。
2−Boc−アミノ−2−メチル−1−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−1−プロパノール(156mg、0.508mmol)及びCH2Cl2(5mL)を混合し、そしてTFA(0.5mL)を室温で加えた。1時間攪拌後、当該溶媒及び余分なTFAを真空下除去し、2−アミノ−2−メチル−1−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−プロパン−1−オル・TFA塩(165mg)を製造した。
水及びジオキサン(200mL:200mL)の混合物中の(S)−(+)−2−アミノ−1−ブタノール(50g、561mmol)を0℃まで冷却し、そしてNaOH(26.9g、673mmol)と混合し、そしてジ−tert−ブチル−ジカルボネート(146.96g、673mmol)を加えた。加えた後、当該反応物を室温まで温めておいて、そして当該反応混合物を2時間攪拌した。ジオキサンの除去後、当該残留物をEtOAcで抽出し、次いでブラインで洗浄し、そして無水MgSO4で乾燥し、ろ過して濃縮した。さらなる精製なしで、当該粗製2(S)−Boc−アミノ−1−ブタノール(120g)を次のステップの反応に使用した。
CH2Cl2(700mL)中のオキサリル・クロライド(43.39g、265mmol)の溶液を攪拌し、そして−60℃まで冷却した。CH2Cl2(100mL)中のジメチルスルホキシド(51.7g、663mmol)を滴下して加えた。10分後、CH2Cl2(100mL)中の(S)−2−Boc−アミノ−1−ブタノール(50g、265mmol)の溶液を−70℃で滴下して加えた。当該反応混合物を10分間、−40℃まで温めておいて、そして次いで−70℃まで再度冷却した。CH2Cl2(100mL)中のトリエチルアミン(74.9g、742mmol)の溶液を加えた。当該反応混合物を2時間以上室温まで温めておいた。飽和ソジウム・ジヒドロゲン・ホスフェイト(100mL)を加え、そして次いで当該有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥した。当該溶媒を除去し、2(S)−Boc−アミノ−1−ブチルアルデヒドを45g得た。
メチル・メトキシアセテート(52g、500mmol)、ヒドラジン・ハイドレート(30mL)の混合物を8時間還流で加熱した。余分なヒドラジン及び水を真空下除去した。当該残留物をn−ブタノールで抽出し、Na2SO4で乾燥させた。余分なn−ブタノールを除去しヒドラジン45g得た。
上記ヒドラジン(45g)、トリエチルオルソホルメート(146mL)、及びp−トルエンスルホン酸(61mg)の混合物を140℃で8時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去した。当該生成物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、2−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール4.6gを得た。
THF中の2−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール(4.6g、40mmol)の攪拌した溶液に、n−BuLi(ヘキサン25.2mL中1.6M溶液)をN2下、−78℃で滴下して加えた。1時間後、MgBr.Et2O(10.4g、40.3mmol)を加え、そして当該反応混合物を−45℃まで1時間温めておいて、その後THF(20mL)中の2(S)−Boc−アミノ−1−ブチルアルデヒド(5.28g、28.25mmol)で処理した。当該反応混合物を1時間攪拌し、飽和NH4Clで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、2(S)−Boc−アミノ−1−(5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ブタノール(500mg)を得た。
2(S)−Boc−アミノ−1−(5−メトキシメチル−1,3,4−オキサジアゾール−2−イル)−1−ブタノール(500mg、1.66mmol)、及びCH2Cl2(5mL)を混合し、そしてTFA(0.5mL)を室温で加えた。1時間攪拌後、当該溶媒及び余分なTFAを真空下除去し、2(S)−アミノ−1−(5−メトキシメチル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ブタン−1−オル・TFA塩(340mg)を製造した。
ベンゾイック・ヒドラジド(22.5g、165mmol)、トリエチルオルソホルメート(150mL)、及びp−トルエンスルホン酸(300mg)の混合物を120℃で12時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去し、そして当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し2−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール(14.5g)を製造した。
THF(100mL)中の2−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール(10g、68.5mmol)の攪拌した溶液に、n−BuLi(ヘキサン42.8mL中1.6M溶液)をN2下、−78℃で滴下して加えた。1時間後、MgBr.Et2O(17.69g、68.5mmol)を加え、そして当該反応混合物を−45℃まで1時間温めておいて、その後THF(20mL)中の2(S)−Boc−アミノブチルアルデヒド(7.8g、41mmol)で処理した。当該反応混合物を1時間攪拌し、飽和NH4Clで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、2−(2(S)−Boc−アミノ−1−ヒドロキシブチル)−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール(9.7g)を得た。
2−(2(S)−Boc−アミノ−1−ヒドロキシブチル)−5−フェニル−1,3,4−オキサジアゾール(505mg、1.5mmol)、及びCH2Cl2(5mL)を混合し、そしてTFA(1mL)を室温で加えた。1時間攪拌後、当該溶媒及び余分なTFAを真空下除去し、(S)−2−アミノ−1−(5−フェニル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−1−ブタノール・TFA塩を530mg製造した。
2−アミノ−3−ヒドロキシピリジン(25g、227mmol)、トリエチルオルソホルメート(75mL)、及びp−トルエンスルホン酸(61mg)の混合物を140℃で8時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去した。当該生成物を酢酸エチルから結晶化し、オキサゾロ[4,5−b]ピリジンを22.5g得た。
THF(300mL)中のオキサゾロ[4,5−b]ピリジン(12g、100mmol)の攪拌した溶液に、n−BuLi(62.5mLのヘキサン中1.6M溶液)をN2下、−78℃で、滴下で加えた。1時間後、MgBr.Et20(25.8g、100mmol)を加え、そして当該反応混合物を−45℃まで1時間温めておいて、その後THF(50mL)中の(S)−2−Boc−アミノブチルアルデヒド(11.46g、60mmol)で処理した。当該反応混合物を1時間攪拌し、飽和NH4Clで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、2(S)−Boc−アミノ−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1−ブタノール(14.1g)を得た。
2(S)−Boc−アミノ−1−(オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル)−1−ブタノール(311mg、1mmol)、及びMeCl2(5mL)を混合し、そしてTFA(1mL)を室温で加えた。1時間攪拌後、当該溶媒及び余分なTFAを真空下除去し、(S)−2−アミノ−1−オキサゾロ[4,5−b]ピリジン−2−イル−ブタン−1−オル・TFA塩を335mg製造した。
イソニコチニック・ヒドラジド(13.7g、100mmol)、トリエチルオルソホルメート(60mL)、及びp−トルエンスルホン酸(30mg)の混合物を130℃で12時間加熱した。余分なトリエチルオルソホルメートを真空下除去した。当該粗製生成物を酢酸エチルから結晶化し、5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾールを14.8g得た。
THF(300mL)中の5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール(11.5g、78.2mmol)の攪拌した溶液に、HMPA(5mL)及びn−BuLi(48.9mLのヘキサン中1.6M溶液)をN2下、−78℃で、滴下で加えた。1時間後、MgBr.Et20(20.2g、78.2mmol)を加え、そして当該反応混合物を−45℃まで1時間温めておいて、その後THF(50mL)中の2−Boc−アミノブチルアルデヒド(9.7g、50.8mmol)で処理した。当該反応混合物を1時間攪拌し、飽和NH4Clで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、2(S)−Boc−アミノ−1−(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ブタン−1−オル(3.5g)を得た。
2(S)−Boc−アミノ−1−(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ブタン−1−オル(334mg、1mmol)、及びMeCl2(5mL)を混合し、そしてTFA(0.5mL)を室温で加えた。1時間攪拌後、当該溶媒及び余分なTFAを真空下除去し、2(S)−アミノ−1−(5−ピリジン−4−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ブタン−1−オル・TFA塩を350mg製造した。
THF(100mL)中の3−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル−ピリジン(5g、34mmol)の攪拌した溶液に、HMPA(5mL)及びn−BuLi(ヘキサン中1.6M溶液、21.25mL)をN2下、−78℃で、滴下で加えた。1時間後、MgBr.Et20(8.77g、34mmol)を加え、そして当該反応混合物を−45℃まで1時間温めておいて、その後THF(20mL)中の2−Boc−アミノブチルアルデヒド(4.22g、22.1mmol)で処理した。当該反応混合物を1時間攪拌し、飽和NH4Clで急冷し、そして酢酸エチルで抽出した。当該有機層をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥し、そして濃縮した。当該残留物をシリカ・ゲル・カラム・クロマトグラフィーにより精製し、2(S)−Boc−アミノ−1−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ブタン−1−オル(1.5g)を得た。
2(S)−Boc−アミノ−1−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ブタン−1−オル(167mg、0.5mmol)、及びCH2Cl2(5mL)を混合し、そしてTFA(0.5mL)を室温で加えた。1時間攪拌後、当該溶媒及び余分なTFAを真空下除去し、2(S)−アミノ−1−(5−ピリジン−3−イル−[1,3,4]オキサジアゾール−2−イル)−ブタン−1−オル・TFA塩を180mg製造した。
トルエン(150mL)中ベンゾキサゾール(28.6g、240mmol)の溶液に、約20分間、約−4℃で、THF(120mL、240mmol)中のイソプロピル−マグネシウム・クロライドの2M溶液を加えた。当該赤褐色の混合物を約−4℃で放置し、そして必要に応じて使用した。
ジクロロメタン(500mL)中の2(S)−Boc−アミノブタノール(50g;264mmol)及び水(350mL)の溶液に、20℃で、TEMPO(0.01eq)、ソジウム・ブロマイド(1eq)、及びソジウム・ヒドロゲンカーボネート(3eq)を加えた。当該反応混合物を0℃で攪拌し、そして希釈したブリーチ(1.3eq、450mL)を40分以上かけて加えた。当該反応混合物を30分間、0℃で攪拌し、そして次いでチオスルフェート水溶液で急冷した。デカンテーション及び抽出(ジクロロメタン)の後、当該有機層をブラインで洗浄し、乾燥し及び乾燥のため真空下濃縮し、低融点の固形物として2(S)−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ−ブチルアルデヒドを(38.1g;収率:77%)を得た。
トルエン(150mL)中の2(S)−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−ブチルアルデヒド(30g、160mmol)の溶液を30分以上かけて、−5℃で、ベンゾキサゾール(上記ステップ1の記載により製造されたもの)のグリニャード試薬の溶液に加えた。当該反応混合物を0.5時間0℃で攪拌し、次いで2.5時間室温で攪拌した。5%酢酸水溶液で急冷し、5%ソジウム・カルボネート水溶液、次いでブラインで洗浄し、そして濃縮し乾燥させ、粗製2(S)−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−ベンゾキサゾール−2−イル−プロパン−1−オルを得た。当該残留物をトルエンで希釈し、そしてシリカ・ゲルを加えた。当該スラリーをろ過した。トルエンによる溶出により、非極性不純物を除去した。次いで、トルエン及び酢酸エチルの8/2混合物で、当該2(S)−(tert−ブトキシカルボニル)−アミノ−1−ベンゾキサゾール−2−イルプロパン−1−オルを脱着させた。
イソプロパノール(118mL)中の2(S)−(tert−ブトキシカルボニル)アミノ−1−ベンゾキサゾール−2−イル−プロパン−1−オル(26.3g、86mmol)に20℃〜25℃で、トリメチルクロロシラン(1.4eq)を加えた。当該溶液を5時間、50℃で攪拌した。当該反応混合物を52mLまで濃縮し、その後イソプロピル・エーテル(210mL)を加え、ろ過し、そして真空下乾燥し、灰色固形物のような2(S)−アミノ−1−ベンゾキサゾール−2−イル−ブタン−1−オル・ハイドロクロライドの塩(16.4g;収率79%;ジアステレオマーの混合物である)を得た。
1−メチルシクロペンタノール(20g、0.2mol)を臭化水素酸(40mL)に室温で加える。1時間の攪拌後、当該溶液をヘキサンで抽出し、そして当該へキサンをブラインで洗浄し、そして硫酸マグネシウムで乾燥させた。当該有機層を濃縮後、1−メチルシクロペンチル・ブロマイドを20.5g得た。
トリブチルチン・ハイドライド(37.8g、130mmol)をベンゼン(200mL)でチャージされた500mLのフラスコに還流で加え、そしてZ−デヒドロ−Ala−OH(15g、64mmol)、1−メチルシクロペンタニル・ブロマイド(20.5g)、及びAIBIN(1.9g)を加えた。2時間後、当該溶媒を除去し、そして当該残留物をカラム・クロマトグラフィーにより精製し、2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)−プロピオン酸・メチル・エステルを得た。
2−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)−プロピオン酸・メチル・エステル(7.6g、23.8mmol)をアセトニトリル(82mL)と0.2MのNaHCO3水溶液(158mL)との混合物に溶解し、そしてAlcalase2.4L(1.1mL)を加え、そして当該反応混合物を8時間激しく攪拌した。次いで、当該反応混合物を30℃で蒸発させアセトニトリルを除去し、そして当該水溶液残留物をエーテルで洗浄した。エーテル層を濃縮し、2(R)−ベンジルオキシカルボニル−アミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロピオン酸・メチル・エステル(1.9g)を得た。水層をCeliteでろ過し、当該pHを3に6NのHClで調整し、そして当該溶液を酢酸エチルで抽出した。酢酸エチル層を乾燥させ、そして蒸発させ2(S)−ベンジルオキシカルボニルアミノ−3−(1−メチルシクロペンチル)プロピオン酸(1.4g)を得た。
メタノール(50mL)中の2,2,2,4’−テトラフルオロアセトフェン(10g、52.1mmol)の攪拌した溶液に、NaBH4(0.98g、26.5mmol)を0℃で加えた。25℃で2時間攪拌後、当該反応混合物を1NのHCl(100mL)を加えることにより急冷し、そして次いでエチル・エーテルで抽出した。当該エーテル抽出物をブラインで洗浄し、MgSO4で乾燥させ、そして濃縮し2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エタノール(11.32g)であって、次のステップにおいて更なる精製をせずに使用する当該生成物を得た。
NaH(640mg、16mmol、鉱油中60%)をヘキサン(20mL)で2回洗浄し、そして次いで乾燥ジエチル・エーテル(20mL)に懸濁した。ジエチルエーテル(10mL)中の2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)エタノール(1.94g、10mmol)溶液を0℃で加えた。室温で2時間攪拌後、ジエチルエーテル(10mL)中のトリフルオロメタンスルホニル・クロライド(1.68g、10mmol)溶液を加えた。2時間後、当該反応混合物をNaHCO3溶液を加えることにより急冷し、そして当該生成物をジエチル・エーテルで抽出した。当該抽出物をブラインで洗浄し乾燥させ、そして当該溶媒を除去しトリフルオロ−メタンスルホン酸2,2,2−トリフルオロ−1−(4−フルオロフェニル)−エチル・エステル(3.3g)を得た。
N−[1((S)−(ベンゾオキサゾール−2−イルカルボニル)プロピル]−3−(2−クロロフェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロ−1(RS)−フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドの合成
2(S)−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピオン酸(1g、商業的に入手可能)をメタノール(10mL)中に溶解し、そしてHClガスを5分間当該溶液を通して泡立てた。当該反応混合物を室温で3時間攪拌し、そして当該溶媒をrotavapを使用して蒸発させ、2(S)−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピオン酸・メチル・エステル・ハイドロクロライド(1.2g)を得た。
2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエタノン(305mg、1.75mmol)及び2(S)−アミノ−3−(2−クロロフェニル)プロピオン酸・メチル・エステル・ハイドロクロライド(500mg、1.75mmol)をDCM(10mL)中に溶解した。N,N−ジイソプロピルエチルアミン(1.2mL、7mmol)を加え、続いて、DCM中1MのTiCl4溶液(1.75mL、1.75mol)を加え、そして当該反応混合物を18時間室温で攪拌した。TiCl4(0.9mL、0.9mmol)を再度加え、そして当該溶液を室温で3時間攪拌した。MeOH(5mL)中のNaCNBH3(330mg、5.25mmol)を加え、そして2時間攪拌後、1NのNaOH溶液(5mL)を加えた。30分後、当該懸濁液をセライトを通してろ過し、そして当該ろ過物を酢酸エチルで抽出した。有機層をブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。当該溶媒を蒸発させ、黄色固形物のようなメチル・3−(2−クロロフェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルアミノ)プロピオネート(600mg)であって、次のステップの記載のように使用される当該生成物を得た。
メチル・3−(2−クロロフェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルアミノ)プロピオネートをMeOH(2mL)及びTHF(5mL)の混合物に溶解し、そして1NのNaOH(4mL)を加え、そして当該反応混合物を室温で4時間攪拌した。当該溶媒をrotavapを使用して蒸発させ、そして、当該pHを1NのHClを使用して6に調整した。当該沈殿した黄色固形物をろ過し、そして乾燥し、3−(2−クロロフェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルアミノ)プロピオン酸(500mg)を得た。
3−(2−クロロフェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルアミノ)プロピオン酸(150mg、0.42mmol)をDMF(1mL)中に溶解した。HATU(192mg、0.5mmol)、2(S)−アミノ−1−ベンゾオキサゾール−2−イルブタン−1−オル(86mg、0.42mmol)、及びN,N−ジイソプロピルエチルアミン(146.3μl、0.84mmol)を加え、そして当該反応混合物を室温で4時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水、1NのHCl、NaHCO3の飽和溶液、及びブラインで洗浄した。当該有機層をMgSO4で乾燥し、そしてrotavapを使用して蒸発させ、濃い液体のようなN−[1(S)−(ベンゾオキサゾール−2−イルヒドロキシメチル)プロピル]−3−(2−クロロフェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニル−エチルアミノ)プロピオンアミド(350mg)を得た。
N−[1(R)−(ベンゾオキサゾール−2−イルヒドロキシメチル)プロピル]−3−(2−クロロフェニル)−2(S)−(2,2,2−トリフルオロ−1−フェニルエチルアミノ)プロピオンアミドをメチレン・クロライド(5mL)中に溶解し、そして0℃まで冷却し、そしてNaBr(48mg、0.462mmol)、NaHCO3(40mg、0.462mmol)、TEMPO(登録商標)を加え、そして水(2mL)中のブリーチ(1.5mL、0.84mmol)を加え、そして1時間攪拌した。当該反応混合物を酢酸エチルで希釈し、そして水で、続いてブラインで洗浄し、そしてMgSO4で乾燥させた。当該溶媒を蒸発させ、そして50:50の酢酸エチル:ヘキサンで溶出する分取TLCにより精製し、当該表題の化合物(40mg)を得た。LCMS:542.2(M−1)−1、544.0(M+1)+1。
生物学的実施例1
カテプシンBの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を10μLのジメチル・スルオキシド(DMSO)中に製造し、そして次いで分析バッファー(40μLであり、以下:N,N−ビス(2−ヒドロキシエチル)−2−アミノエタンスルホン酸(BES)を50mM(pH6);ポリオキシエチレンソルビタン・モノラウレートを0.05%;及びジチオスレイトール(DTT)を2.5mM含む)に溶解した。ヒト・カテプシンB(25μLの分析バッファー中0.025pMol)を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で5〜10秒混合し、30分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Z−FR−AMC(分析バッファー25μL中、20nmol)を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法(λ460nm)で5分間追跡した。見掛けの阻害定数(Ki)を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
カテプシンKの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を10μLのジメチル・スルオキシド(DMSO)中に製造し、そして次いで分析バッファー(40μLであり、以下:MESを50mM(pH5.5);EDTAを2.5mM;及びDTTを2.5mM含む)に溶解した。ヒト・カテプシンK(25μLの分析バッファー中0.0906pMol)を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で5〜10秒混合し、30分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Z−Phe−Arg−AMC(分析バッファー25μL中、4nmol)を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法(λ460nm)で5分間追跡した。見掛けの阻害定数(Ki)を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
カテプシンLの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を10μLのジメチル・スルオキシド(DMSO)中に製造し、そして次いで分析バッファー(40μLであり、以下:MESを50mM(pH5.5);EDTAを2.5mM;及びDTTを2.5mM含む)に溶解した。ヒト・カテプシンL(25μLの分析バッファー中0.05pMol)を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で5〜10秒混合し、30分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Z−Phe−Arg−AMC(分析バッファー25μL中、1nmol)を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法(λ460nm)で5分間追跡した。見掛けの阻害定数(Ki)を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
カテプシンSの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を10μLのジメチル・スルオキシド(DMSO)中に製造し、そして次いで分析バッファー(40μLであり、以下:MESを50mM(pH6.5);EDTAを2.5mM;及びNaClを100mM含む);2.5mMβ−メルカプトエタノール;及び0.00%BSAに溶解した。ヒト・カテプシンS(25μLの分析バッファー中0.05pMol)を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で5〜10秒混合し、30分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Z−Val−Val−Arg−AMC(10%DMSOを含む分析バッファー25μL中、4nmol)を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法(λ460nm)で5分間追跡した。見掛けの阻害定数(Ki)を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
カテプシンFの分析
様々な濃度における試験化合物の溶液を10μLのジメチル・スルオキシド(DMSO)中に製造し、そして次いで分析バッファー(40μLであり、以下:MESを50mM(pH6.5);EDTAを2.5mM;及びNaClを100mM含む);2.5mMDTT;及び0.01%BSAに溶解した。ヒト・カテプシンF(25μLの分析バッファー中0.1pMol)を当該溶液に加えた。当該分析溶液を攪拌プレート上で5〜10秒混合し、30分間室温で、カバーし及びインキュベートした。Z−Phe−Arg−AMC(10%DMSOを含む分析バッファー25μL中、2nmol)を当該分析溶液に加え、そして加水分解を分光光度法(λ460nm)で5分間追跡した。見掛けの阻害定数(Ki)を酵素進行曲線から標準数理モデルを使用して計算した。
Claims (20)
- 以下の式(I):
Eは:
(i)−C(R5)(R6)X1であり、ここでX1は、−CHO、−C(R7)(R8)CF3、−C(R7)(R8)CF2CF2R9、−C(R7)(R8)R10、−CH=CHS(O)2R10、−C(R7)(R8)C(R7)(R8)OR10、−C(R7)(R8)CH2OR10、−C(R7)(R8)C(R7)(R8)R10、−C(R7)(R8)CH2N(R11)SO2R10、−C(R7)(R8)CF2C(O)NR10R11、−C(R7)(R8)C(O)NR10R11、−C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2OR11又は−C(R7)(R8)C(O)N(R11)(CH2)2NR10R11であり:ここで
R5は、水素又はアルキルであり;及び
R6は、水素、アルキル、ハロアルキル、カルボキシアルキル、アルコキシカルボニルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シアノ、−アルキレン−X2−R12(ここで、X2は、−O−、−NR13−、−CONR13−、−S(O)n1−、−NHCO−、−CO−又は−C(O)O−であり、n1は0〜2であり、及びR12とR13は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。)からなる群より選択され、ここでR6内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2、又は3個のRaで置換され、当該Raは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ、ニトロ、アリールオキシ、ベンジルオキシ、アシル又はアリールスルホニルから独立して選択され、そして、さらにここで、Ra内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1又は2個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択される;又は
R5及びR6は、双方が結合する炭素原子と一緒になって、
(i)シクロアルキレンを形成し、当該シクロアルキレンは、場合により、1又は2個のRbで置換され、当該Rbは、アルキル、ハロ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、アリール、アラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、アルコキシカルボニル又はアリールオキシカルボニルから独立して選択され、又は
(ii)ヘテロシクリルアルキレンを形成し、当該ヘテロシクリルアルキレンは、場合により、1〜4個のRcで置換され、当該Rcは、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アルコキシアルキルオキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−S(O)n2R14、−アルキレン−S(O)n2R15、−COOR16、−アルキレン−COOR17、−CONHR18R19又は−アルキレン−CONHR20R21(ここで、n2は0〜2であり、R14−R17、R18及びR20は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルであり、R19及びR21は、独立して水素又はアルキルである。)から独立して選択され、
そしてさらにここで、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンに結合する基内の当該芳香族環及び脂環式環は、場合により、1、2、又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択され;
R7は、水素又はアルキルであり;
R8は、水素であり;又は
R7及びR8は、一緒になってオキソを形成し;
R9は、水素、ハロ、アルキル、アラルキル又はヘテロアラルキルであり;
R10は、水素、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、R10内の当該芳香族環及び脂環式環は、
場合により、1、2又は3個のRdで置換され、当該Rdは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択され、そしてさらにここで、Rd内の芳香族環及び脂環式環は、場合により、1、2、又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ、又はジアルキルアミノから独立して選択され;
R11は、水素又はアルキルであり;あるいは
(ii)以下の式(a):
nは、0、1、又は2であり;
X4は、−NR22−、−S−又は−O−から選択され、ここで、R22は、水素、アルキル又はアルコキシであり;及び
X5は、−O−、−S−、−SO2−又は−NR23−であり、ここで、R23は、水素、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシアルキル、アルコキシアルキル、アリールオキシアルキル、ヘテロアリールオキシアルキル、アミノアルキル、アシル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、−S(O)2R24、−アルキレン−S(O)n3−R25、−COOR26、−アルキレン−COOR27、−CONR28R29又は−アルキレン−CONR30R31(ここで、n3は、0〜2であり、R24−R27、R28、及びR30は、独立して、水素、アルキル、ハロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルであり、そして、R29とR31は、独立して、水素又はアルキルである。)から選択され、ここで、X5に結合する基内の当該芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、アミノ、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択され;及び
R5は、上記定義の通りである。]であり;
R1は、水素又はアルキルであり;
R1aは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は−アルキレン−X6−R32(ここで、X6は、−NR33−、−O−、−S(O)n4−、−CO−、−COO−、−OCO−、−NR33CO−、−CONR33−、−NR33SO2−、−SO2NR33−、−NR33COO−、−OCONR33−、−NR33CONR34−又は−NR33SO2NR34−であり、ここで、R33とR34は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、n4は、0〜2であり、そしてR32は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。)であり、ここで、前記−アルキレン−X6−R32内のアルキレン鎖は、場合により、1〜6個のハロで置換され、
そしてここで、R1a内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のReで置換され、ここで、当該Reは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ、アシル又は、−(アルキレン)m−X7−R35(ここで、X7は、−NR36−、−O−、−S(O)n5−、−CO−、−COO−、−OCO−、−NR36CO−、−CONR36−、−NR36SO2−、−SO2NR36−、−NR36COO−、−OCONR36−、−NR36CONR37−、又は−NR36SO2NR37−であり、ここで、R36とR37は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、mは0又は1であり、n5は0〜2であり、そしてR35はシクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである。)から独立して選択され、ここで、Re内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アルキルスルホニル、アルキルスルホニルアルキル、アルキルアミノスルホニル、アシル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、シアノ、ニトロ、ヒドロキシ、ヒドロキシアルキル、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アリール、アラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アラルキル、アリールオキシであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該アリールオキシ、ヘテロアリールであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアリール、又はヘテロアラルキルであって場合によりアルコキシ又はハロで置換される当該ヘテロアラルキル、アミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノ、ジアルキルアミノ、又はアルキニルであって場合によりヒドロキシ、アリール又はヘテロアリールで置換される当該アルキニルから独立して選択され;又は
R1及びR1aは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環を形成し、ここで当該シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環は、場合により、1又は2個のRfで置換され、ここで当該Rfは、アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ケト又は−SO2Rから独立して選択され、ここで、Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、そして、さらにここで、Rf内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから独立して選択され;
R2は、水素又はアルキルであり;
R3は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル又は−アルキレン−X8−R38(ここで、X8は、−NR39−、−O−、−S(O)n6−、−CO−、−COO−、−OCO−、−NR39CO−、−CONR39−、−NR39SO2−、−SO2NR39−、−NR39COO−、−OCONR39−、−NR39CONR40−又は−NR39SO2NR40−であり、ここで、R39とR40は、独立して、水素、アルキル又はアシルであり、n6は0〜2であり、そしてR38は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルである。)であり、ここで、R3内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRgで置換され、当該Rgは、アルキル、ハロ、ヒドロキシ、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、オキソ、シアノ、ニトロ、アシル、アシルオキシ、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキル、アリールオキシ、ベンジルオキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリールオキシカルボニル、カルバモイル、アルキルチオ、アルキルスルフィニル、アルキルスルホニル、アリールチオ、アリールスルホニル、アリールスルフィニル、アルコキシカルボニルアミノ、アリールオキシカルボニルアミノ、アルキルカルバモイルオキシ、アリールカルバモイルオキシ、アルキルスルホニルアミノ、アリールスルホニルアミノ、アミノスルホニル、アルキルアミノスルホニル、ジアルキルアミノスルホニル、アリールアミノスルホニル、アラルキルアミノスルホニル、アミノカルボニル、アリールアミノカルボニル、アラルキルアミノカルボニル、アミノ、1置換又は2置換アミノから独立して選択され、そして、さらにここで、Rg内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRhで置換され、当該Rhは、アルキル、ハロ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ニトロ、シアノ、ヒドロキシアルキル、アルコキシ、アルコキシアルキル、アミノアルキル、アルキルチオ、アルキルスルホニル、アミノ、1置換アミノ、ジアルキルアミノ、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、カルボキシ、カルボキシアミド又はアルコキシカルボニルから独立して選択され;及び
R4は、ハロアルキルであり;
R4’は、水素、アルキル、アルコキシアルキル又はハロアルキルであり;又は
R3とR4’は、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンを形成し、ここで、前記シクロアルキレンは、場合により、1又は2個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ又はアルコキシから独立して選択され、前記ヘテロシクリルアルキレンは、場合により、1〜3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、ヒドロキシ、アルコキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アルキルスルホニル、アリール、ヘテロアリール又はヒドロキシアルキルから独立して選択される。}で表される化合物又は医薬として認容されるその塩。但し、Eが、式(a)の基である時には:
(i)R1aは、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル又はシクロアルキルアルキルでなく;及び
(ii)R1とR1aは、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレン環又はヘテロシクリルアルキレン環を形成せず、ここで、前記シクロアルキレン又はヘテロシクリルアルキレンは、場合により、1又は2個のRfで置換され、当該Rfは、アルキル、ハロ、ヒドロキシアルキル、ケト又は−SO2Rから独立して選択され、ここで、当該Rは、アルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール又はヘテロアラルキルであり、そしてさらにここで、Rf内の当該芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、アルコキシ、ハロアルキル、ハロアルコキシ、ヒドロキシ、ハロ、カルボキシ又はアルコキシカルボニルから選択される。 - 式中、Eは−C(R5)(R6)X1であり、ここで、
R5は、水素又はアルキルであり;及び
R6は、水素、アルキル、−(アルキレン)−OR12(ここで、R12は、水素、アルキル又はハロアルキルである)、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル、ヘテロシクリルアルキルであり、ここで、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキル内の、芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRaで置換され、当該Raは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択される;
請求項1に記載の化合物。 - 式中、R5は、水素であり;
R6は、アルキルであり;そして
X1は、−CHO、−C(O)R10、−C(O)CF3、−C(O)CF2CF2R9、−CH=CHS(O)2R10、−C(O)CF2C(O)NR10R11、−C(O)C(O)NR10R11、−C(O)CH2OR10、−C(O)CH2N(R11)SO2R10、−C(O)C(O)N(R11)(CH2)2OR11、−C(O)C(O)N(R11)(CH2)2NHR11又は−C(O)C(O)R10であり;ここで、R10は、アルキル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル又はヘテロシクリルアルキルであり、ここで、当該芳香族環は、場合により、Rdで置換され、当該Rdは、ヘテロアリール、アリール又はアルキルから選択され、R11は、水素又はアルキルであり、そしてR9は、ハロである、
請求項1に記載の化合物。 - 式中、好ましくは、Eは−CHR6C(O)R10であり、ここで、R6はアルキルであり、そしてR10はヘテロアリールであり、当該ヘテロアリールは、場合により、1又は2個のRdで置換され、当該Rdは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、シクロアルキル、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択され、ここで、Rd内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個の置換基で置換され、当該置換基は、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ヒドロキシ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アミノ、アルキルアミノ又はジアルキルアミノから独立して選択される、
請求項1に記載の化合物。 - 式中、Eは−CHR6C(O)R10であり、ここで、R6はエチル又はプロピルであり;及びR10は、ベンゾオキサゾール−2−イル、4−アザベンゾオキサゾール−2−イル、2−ピリジン−3−イル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−ピリジン−4−イル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−エチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−イソプロピル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−tert−ブチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−フェニル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−メトキシメチル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−フラン−2−イル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−チエン−2−イル−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(4−メトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(2−メトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(3−メトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(2−トリフルオロメトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(3−トリフルオロメトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(4−トリフルオロメトキシフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、2−(4−ジメチルアミノフェニル)−[1,3,4]−オキサジアゾール−5−イル、ピラジジン−3−イル、ピリミジン−2−イル、3−フェニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−エチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−シクロプロピル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−チエン−3−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−ピリジン−4−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、3−ピリジン−2−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−5−イル、5−エチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル、5−フェニル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル、5−チエン−3−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル、5−トリフルオロメチル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル、5−ピリジン−4−イル−[1,2,4]−オキサジアゾール−3−イル又は5−フェニルオキサゾール−2−イルである、
請求項1に記載の化合物。 - 式中、R1aが、アルキル、シクロアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリルアルキル、又は−アルキレン−X6−R32(ここで、X6は、−NR33−、−O−、−S(O)n4−、−CO−、−COO−、−OCO−、−NR33CO−、−CONR33−、−NR33SO2−、−SO2NR33−、−NR33COO−、−OCONR33−、−NR33CONR34−又は−NR33SO2NR34−であり、(ここで、R33とR34は、独立して、水素、アルキル、又はアシルであり、n4は0〜2であり、そして、R32は、水素、アルキル、ハロアルキル、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、ヘテロシクリル、アリール、アラルキル、ヘテロアリール、ヘテロアラルキル、ヘテロシクリル又はヘテロシクリルアルキルである)であり、ここで、前記−アルキレン−X6−R32内のアルキレン鎖が、場合により、1〜6個のハロで置換され、そして、ここで、R1a内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のReで置換され、ここで、当該Reは、アルキル、ハロアルキル、アルコキシ、ヒドロキシ、ハロアルコキシ、ハロ、ニトロ、シアノ、カルボキシ、アルコキシカルボニル、アリール、ヘテロアリール、シクロアルキル、シクロアルキルアルキル、アラルキル、ヘテロアラルキル、アミノ、1置換アミノ、2置換アミノ又はアシルから独立して選択され;及びR1は水素である、
請求項1〜5のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R1aは、4,4−ジメチルシクロヘキシルメチル、4−エチル−4−メチルシクロヘキシルメチル、4,4−ジエチルシクロヘキシルメチル、3,3−ジメチルシクロヘキシルメチル、3,5−ジメチルシクロヘキシルメチル、シクロヘプチルメチル、シクロオクチルメチル、2−シクロヘキシルエチル、2−シクロヘキシル−2−メチルプロピル、2−(1−メチルシクロヘキシル)エチル、2−(1−メチルシクロプロピル)エチル、2−(1−メチルシクロプロピル)−2−メチルプロピル、2−シクロペンチルエチル、2−シクロペンチル−2−メチルプロピル、4−イソプロピル−4−メチルシクロヘキシルメチル、2−メチルシクロヘキシルメチル、4−メトキシシクロヘキシルメチル、1−メチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシル、シクロヘキシルメチル、1,4−ジメチルシクロペンチルメチル、シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、シクロペンチルメチル、1−メチルシクロヘキシルメチル、1−メチルシクロペンチルメチル又は1−ベンジルシクロプロピルメチルであり;そしてR1及びR2は、水素である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R1aは、エチルチオメチル、エチルスルフィニルメチル、エチルスルホニルメチル、イソプロピルチオメチル、2−メチルチオエチル、2−メチルスルフィニルエチル、2−メチルスルホニルエチル、2−メチルプロピルスルホニルメチル、イソブチルスルファニルメチル、tert−ブチルチオメチル、ベンゼンスルホニルメチル、2−フェニルスルファニルエチル、2−フェニルスルホニルエチル、ナフチ−2−イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−2−イルメタンスルホニルメチル、ビフェニル−4−イルメタンスルホニルメチル、フェニルメタンスルファニルメチル、フェニルメタンスルフィニルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、2−フェニルメタンスルホニルエチル、4−tert−ブチルフェニルメタンスルホニルメチル、2−フルオロフェニルメタンスルファニルメチル、2−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、3−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、4−フルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2−クロロフェニルメタンスルファニルメチル、2−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、3−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、4−クロロフェニルメタンスルホニルメチル、2−メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、4−メトキシフェニルメタンスルホニルメチル、2−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、3−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、4−トリフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、2−トリフルオロメチルフェニルメタンスルファニルメチル、2−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、3−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、4−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2−シアノフェニルメタンスルファニルメチル、2−シアノフェニルメタンスルホニルメチル、3−シアノフェニルメタンスルホニルメチル、2−ブロモフェニルメタンスルホニルメチル、2−ニトロフェニルメタンスルファニルメチル、2−ニトロフェニルメタンスルホニルメチル、2−メチルフェニルメタンスルホニルメチル、3−メチルフェニルメタンスルホニルメチル、4−メチルフェニルメタンスルホニルメチル、2−(4−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2−(3−トリフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2−(2−トリフルオロメトキシ−ベンゼンスルホニル)エチル、2−ジフルオロメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、3−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、4−ジフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、2−(4−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2−(2−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、2−(3−ジフルオロメトキシベンゼンスルホニル)エチル、3−クロロ−2−フルオロフェニルメタン−スルホニルメチル、3,5−ジメチルフェニルメタンスルホニルメチル、3,5−ビス−トリフルオロメチルフェニル−メタンスルホニルメチル、2,5−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,6−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,3−ジフルオロフェニルメタン−スルホニルメチル、3,4−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,5−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、3,4−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、2,6−ジクロロフェニルメタンスルホニルメチル、2−フルオロ−3−メチルフェニルメタンスルホニル−メチル、4−フルオロ−2−トリフルオロメトキシフェニルメタン−スルホニルメチル、2−フルオロ−6−トリフルオロメチルフェニルメタンスルホニルメチル、2−フルオロ−3−トリフルオロメチルフェニル−メタンスルホニルメチル、2−フルオロ−4−トリフルオロメチルフェニル−メタンスルホニルメチル、2−フルオロ−5−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、4−フルオロ−3−トリフルオロメチル−フェニルメタンスルホニルメチル、2−クロロ−5−トリフルオロメチル−フェニルメタン−スルホニルメチル、2,4,6−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,4,5−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,3,4−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,3,5−トリフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2,5,6−トリフルオロフェニルメタンスルホニル−メチル、3,4,5−トリメトキシフェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−2−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−3−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−4−イル−メタンスルホニルメチル、2−(ピリジン−2−イルスルホニル)エチル、2−(ピリジン−4−イルスルホニル)エチル、オキシピリジン−2−イルメタンスルホニルメチル、シクロヘキシルメチル、シクロヘキシルメタンスルファニルメチル、シクロヘキシルスルフィニルチオメチル、シクロヘキシルメタン−スルホニルメチル、2−シクロヘキシルエタンスルホニル、シクロヘキシルメタンスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、チオフェン−2−スルホニルメチル、5−クロロチエン−2−イルメタン−スルホニルメチル又は3,5−ジメチル−イソオキサゾール−4−イルメタンスルホニルメチルであり;そしてR1及びR2は、水素である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R1aは、2−シクロヘキシルエチル、シクロヘキシルメチル、tert−ブチルメチル、1−メチル−シクロヘキシルメチル、1−メチルシクロペンチルメチル、2,2−ジフルオロ−3−フェニルプロピル、2,2−ジクロロ−3−フェニルプロピル、1,4−ジメチルシクロペンチルメチル、2,2−ジメチル−3−フェニルプロピル、2−(1,1−ジフルオロ−メトキシ)フェニルメタン−スルホニルメチル、2−(1,1−ジフルオロメトキシ)フェニルメタンオキシ−メチル、ピリジン−4−イルメチル、フェニルメタンスルホニルメチル、ピリジン−2−イルメタンスルホニルメチル、ピリジン−4−イルメタンスルホニルメチル、2−メチルプロピルスルホニルメチル、シクロプロピルメタンスルホニルメチル、ピリジン−3−イルメタンスルホニルメチル、2,6−ジフルオロフェニルメタンスルホニルメチル、2−ピリジン−2−イルスルホニルエチル、2−フェニルスルホニルエチル、ベンジルオキシメチル、2,2−ジメチルプロピル、シクロペンチルメチル、モルホリン−4−イルメチル、5−ブロモチエン−2−イルメチル、ピリジン−4−イルメチル、2−クロロベンジル又は4−フルオロベンジルであり;そして、R1及びR2は、水素である、
請求項1〜6のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R3は、メチル、エチル、イソプロピル、シクロプロピル、シクロペンチル、シクロヘキシル、フェニル、ベンジル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル、ピラジニル又はアミノであり、ここで、当該窒素原子はアルキルで1置換又は2置換され、
そしてここで、R3内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRgで置換され、ここで当該Rgは、独立して、メチル、エチル、フルオロ、クロロ、ブロモ、ヨード、ヒドロキシ、オキソ、カルボキシ、シアノ、ニトロ、カルボキシアミド、シクロプロピル、フェニル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、ピペラジニル、チエニル、イミダゾリル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、フェノキシカルボニル、ベンゾイルオキシ、カルバモイルであって、その窒素原子が、メチル、エチル又はフェニルで独立して1置換又は2置換されたもの、アセチルアミノ、ベンゾイルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、フェノキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、メチルアミノスルホニル、フェニルアミノスルホニル、アミノであって、その窒素原子が、独立してメチル又はフェニルで1置換又は2置換されたものから選択され;
ここで、Rg内の芳香族環又は脂環式環は、さらに場合により、1、2又は3個のRhで置換され、ここで当該Rhは、独立して、メチル、シクロプロピル、フェニル、メトキシ、フルオロ、クロロ、ヒドロキシ、カルボキシ又はカルボキシアミドから選択される、
請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R3は、フェニル、ナフチル、ピロリジニル、ピペリジニル、モルホリニル、チオモルホリニル、フラニル、チエニル、チアゾリル、イミダゾリル、ピリジニル又はピラジニルであり、ここで、R3内の芳香族環又は脂環式環は、場合により、1、2又は3個のRgで置換され、ここで当該Rgは、メチル、フルオロ、クロロ、フェニル、チエニル、メトキシ、アセチル、アセトキシ、フェノキシ、ベンジルオキシ、メトキシカルボニル、カルバモイルであって、当該窒素原子が独立して、メチル又はフェニルで1置換又は2置換されたもの、アセチルアミノ、メチルチオ、フェニルチオ、フェニルスルホニル、メチルスルホニル、メトキシカルボニルアミノ、メチルカルバモイルオキシ、フェニルカルバモイルオキシ、メチルスルホニルアミノ、フェニルスルホニルアミノ、アミノであって、当該窒素原子が、独立して、メチル又はフェニルで1置換又は2置換されたものから独立して選択される、
請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R3が、フェニル、4−メトキシフェニル、3−フェノキシフェニル、4−クロロフェニル、4−フルオロフェニル、2−フルオロフェニル、2−フルオロ−4−クロロフェニル、ナフチル、ピペリジン−4−イル、モルホリン−4−イル、フラニル、チエニル、ピリジン−4−イル又はピラジニルである、
請求項2〜9のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R4が、ジフルオロメチル又はトリフルオロメチルであり;そして
R4’が、水素である、
請求項10〜12のいずれか1項に記載の化合物。 - 式中、R3とR4’が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロアルキレンを形成する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R3とR4’が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、シクロペンチレン、シクロペント−1−エニレン、シクロヘキシレン、又はシクロヘキシ−1−エニレンを形成する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 式中、R3とR4’が、これらが結合する炭素原子と一緒になって、ヘテロシクリルアルキレンを形成する、請求項1〜9のいずれか1項に記載の化合物。
- 請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、その個々の立体異性体若しくは混合物又は、医薬として認容されるその塩を1又は複数の好適な賦形剤と混合されて含む医薬組成物。
- カテプシンSによって仲介される、動物における疾病の治療方法であって、請求項1〜16のいずれか1項に記載の化合物、その個々の立体異性体若しくは混合物、又は、医薬として認容されるその塩を1又は複数の好適な賦形剤と混合されて含む医薬組成物を当該動物に投与することを含む前記方法。
- 前記疾病が乾癬である、請求項18に記載の方法。
- 患者において免疫応答を引き起こす療法を受けている患者の治療方法であって、1又は複数の好適な賦形剤と混合されて、請求項1の化合物を含む医薬組成物を当該患者に投与することを含む、前記方法。
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