ES2199856T3 - Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas. - Google Patents
Nuevos compuestos heterociclicos, utiles como inhibidores reversibles de cisteina proteasas.Info
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Abstract
Es objeto de esta invención proporcionar nuevos compuestos de fórmulas (I), (II), (Ia) y (Ib), tal como se describen en la presente memoria, que inhiban de manera reversible las cisteína-proteasas catepsina S, K, F, L y B. Es un objeto adicional de la invención proporcionar métodos para tratar enfermedades y estados patológicos exacerbados por estas cisteína-proteasas, tales como, pero sin limitarse a los mismos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple, asma y osteoporosis. Es un objeto adicional de la invención proporcionar nuevos procedimientos para preparar los nuevos compuestos antes mencionados.
Description
Nuevos compuestos heterocíclicos, útiles como
inhibidores reversibles de cisteína proteasas.
Esta solicitud reivindica los beneficios de las
solicitudes provisionales de EE.UU.de números de serie 60/153,738,
presentada el 13 de septiembre de 1999, y 60/222,900, presentada el
3 de agosto de 2000.
Esta invención se refiere a compuestos de
peptidilo espiroheterocíclicos, de amidino y de guanidino. Los
compuestos son inhibidores reversibles de las
cisteína-proteasas catepsina S, K, F, L y B, y son
útiles por tanto en el tratamiento de enfermedades autoinmunitarias
y otras enfermedades relacionadas. La invención se refiere también a
procedimientos para preparar estos compuestos y a composiciones
farmacéuticas que los comprenden.
La catepsina S y la catepsina K son miembros de
la familia de la papaína, dentro de la superfamilia papaína de las
cisteína-proteasas. La familia de la papaína es el
grupo más numeroso de cisteína-proteasas, e incluye
proteasas tales como las catepsinas B, H, K, L, O y S (A.J. Barrett
y otros, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 1).
Las cisteína-proteasas desempeñan importantes
funciones en la biología humana y en enfermedades que incluyen la
aterosclerosis, enfisema, osteoporosis, inflamación crónica y
trastornos inmunitarios (H.A. Chapman y otros, 1997, Ann. Rev.
Physiol., 59, 63). La catepsina S desempeña un papel clave en la
regulación de la presentación de antígenos y en la inmunidad (H.A.
Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R.J. Riese y
otros, 1998, J. Clin. Invest., 101, 2351; R.J. Riese y otros, 1996,
Immunity, 4, 357). Ratones deficientes en catepsina S presentan una
degradación de cadena invariante alterada que da como resultado una
presentación de antígeno y una formación de centros germinales
disminuidas, y una susceptibilidad reducida frente a la artritis
inducida por colágeno, lo que indica el potencial terapéutico de un
inhibidor de catepsina S (G. Shi y otros, 1999, Immunity, 10, 197;
T.Y. Nakagawa y otros, 1999, Immunity, 10, 207.
La especificidad de la respuesta inmunitaria se
basa en la elaboración de la proteína extraña y la presentación del
péptido antigénico en la superficie celular. El péptido antigénico
es presentado fijado a MHC Clase II, una glicoproteína heterodímera
expresada en ciertas células presentadoras de antígenos de estirpe
hematopoyética, tales como las células B, los macrófagos y las
células dendríticas. La presentación de antígeno a las células
efectoras, tales como las células T, es un paso fundamental en el
reconocimiento de lo que no es propio, y por tanto en el inicio de
la respuesta inmunitaria.
Se ha demostrado recientemente que los
heterodímeros de MHC Clase II se asocian intracelularmente con una
tercera molécula denominada cadena invariante. La cadena invariante
facilita el transporte de la Clase II hasta el compartimiento
endosómico y estabiliza la proteína Clase II antes de su carga con
antígeno. La cadena invariante interacciona directamente con
dímeros de Clase II en el surco de fijación de antígeno, y por
tanto debe ser proteolizada y eliminada, pues de no ser así el
antígeno no podría ser cargado o presentado. Las investigaciones
actuales sugieren que la cadena invariante es proteolizada
selectivamente por la catepsina S, que está compartimentalizada con
complejos de MHC Clase II dentro de la célula. La catepsina S
degrada la cadena invariante a un pequeño péptido, denominado CLIP,
que ocupa el surco de fijación de antígeno. El CLIP es liberado del
MHC Clase II mediante la interacción del MHC Clase II con
HLA-DM, una molécula similar a MHC, con lo cual el
MHC Clase II queda libre para asociarse con péptidos antigénicos.
Los complejos de MHC Clase II y antígeno son transportados después
a la superficie celular para ser presentados a las células T, e
iniciar la respuesta inmunitaria.
La catepsina S, a través de la degradación
proteolítica de la cadena invariante, para proporcionar CLIP,
procura un paso fundamental en la generación de la respuesta
inmunitaria. De aquí se deduce que la inhibición de la presentación
de antígeno a través de la prevención de la degradación de la
cadena invariante por acción de la catepsina S podría proporcionar
un mecanismo para la inmuno-regulación. Durante
mucho tiempo se ha deseado controlar las respuestas inmunitarias
específicas para el antígeno como una terapia útil y segura para
enfermedades autoinmunitarias. Estas enfermedades incluyen la
enfermedad de Crohn y la artritis, así como otras respuestas
inmunitarias en las cuales intervienen las células T (C. Janeway y
P. Travers, 1996, Immunobiology, The Immune System in Health and
Disease, capítulo 12). Además, se ha implicado a la catepsina S,
que presenta un amplia especificidad de pH, en otras múltiples
enfermedades que implican proteólisis extracelular, tales como la
enfermedad de Alzheimer (U. Muller-Ladner y otros,
1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 87) y
aterosclerosis (G.K. Sukhova y otros, 1998, J. Clin. Invest., 102,
576).
Se ha hallado que un inhibidor de catepsina S
bloquea el aumento de título de IgE y de infiltración de
eosinófilos en el pulmón, en un modelo murino de hipersensibilidad
pulmonar, lo cual sugiere que la catepsina S puede estar implicada
en el asma (R.J. Riese y otros., J. Clin. Investigation, 1998, 101,
2351).
\newpage
Se ha encontrado en macrófagos otra
cisteína-proteasa, la catepsina F, que también está
implicada en la elaboración de antígenos. Se ha propuesto que la
catepsina F presente en macrófagos pulmonares estimulados y
posiblemente en otras células presentadoras de antígeno, puede
intervenir en la inflamación de las vías respiratorias (G.-P. Shi y
otros, J. Exp. Med., 2000, 191, 1177).
Se ha encontrado que la catepsina K, otra
cisteína-proteasa, está muy expresada en
osteoclastos, y degrada colágeno óseo y otra proteínas de la matriz
ósea. Se ha demostrado que inhibidores de catepsina K inhiben la
resorción ósea en ratones. Por tanto, la catepsina K puede
desempeñar un papel en la resorción ósea osteoclástica, y los
inhibidores de catepsina K pueden ser útiles en el tratamiento de
enfermedades que impliquen resorción ósea tales como la osteoporosis
(F. Lazner y otros, Human Molecular Genetics, 1999, 8, 1839).
Las cisteína-proteasas están
caracterizadas por poseer un resto de cisteína en el sitio activo,
que actúa como nucleófilo. El sitio activo contiene también un
resto de histidina. El anillo de imidazol de la histidina funciona
como una base para generar un anión tiolato en la cisteína del
sitio activo, incrementando su nucleofilia. Cuando la proteasa
reconoce un sustrato, el enlace amida que ha de ser escindido es
dirigido hacia el sitio activo, donde el tiolato ataca el carbono
del carbonilo formando un intermedio acil-enzima y
escindiendo el enlace amida, con lo cual se libera la amina.
Posteriormente, el agua escinde la especie
acil-enzima, regenera la enzima y libera el otro
producto de la escisión del sustrato, un ácido carboxílico.
Los inhibidores de
cisteína-proteasas contienen una funcionalidad que
puede reaccionar de manera reversible o irreversible con la cisteína
del sitio activo. Los ejemplos de funcionalidades reactivas que han
sido descritas (D. Rasnick, 1996, Perspectives in Drug Discovery
and Design, 6, 47) en inhibidores de
cisteína-proteasas incluyen
peptidil-diazometanos, epóxidos, monofluoroalcanos y
aciloximetanos, que alquilan irreversiblemente el tiol de la
cisteína. Otros inhibidores irreversibles incluyen aceptores de
Michael tales como peptidil-ésteres vinílicos y otros derivados de
ácido carboxílico (S. Liu y otros, J. Med. Chem., 1992, 35, 1067) y
vinil-sulfonas (J. T. Palmer y otros, 1995, J. Med.
Chem., 38, 3193).
Las funcionalidades reactivas que forman
complejos reversibles con la cisteína del sitio activo incluyen
peptidil-aldehídos (R.P. Hanzlik y otros, 1991,
Biochim. Biophys. Acta., 1073, 33), que son no selectivos, e
inhiben tanto cisteína-proteasas como
serina-proteasas y otros nucleófilos. Los
peptidil-nitrilos (R.P. Hanzlik y otros, 1990,
Biochim. Biophys. Acta., 1035, 62), son menos reactivos que los
aldehídos, y son por tanto más selectivos hacia las
cisteína-proteasas más nucleófilas. También se han
descrito diversas cetonas reactivas como inhibidores reversibles de
cisteína-proteasas (D. Rasnick, 1966, ibídem).
Además de reaccionar con la cisteína nucleófila del sitio reactivo,
las cetonas reactivas pueden reaccionar con agua, formando un
hemicetal que puede actuar como un inhibidor del estado de
transición.
Se han descrito ejemplos de inhibidores de
catepsina S. J.L. Klaus y otros (documento WO 9640737) han
descrito inhibidores reversibles de
cisteína-proteasas, inclusive catepsina S, que
contienen una etilendiamina. En la patente de EE.UU. número
5,776,718, concedida a Palmer y otros, se describe en su aspecto
genérico más amplio un inhibidor de proteasa que comprende un grupo
orientado al objetivo, unido a través de una cadena de dos átomos
de carbono a un grupo atractor de electrones. Los compuestos de la
presente solicitud son estructuralmente distintos, y por tanto
están excluidos de la patente 5,776,718. Realizaciones particulares
de la presente solicitud poseen actividad inesperadamente superior
a la de los compuestos más parecidos de la técnica anterior. E.T.
Altmann y otros (documento WO 9924460, 1999) han informado de otros
ejemplos de inhibidores de catepsina S, describiendo
dipéptido-nitrilos de los que se afirma poseen
actividad como inhibidores de las catepsinas B, K, L y S. Dicha
publicación WO no describe ningún compuesto que posea un resto imino
ni guanidino, y no proporciona ninguna descripción, método ni
ejemplos de restos espiroheterocíclicos particulares en la posición
P2.
También se han descrito como inhibidores de
proteasa otros peptidilo-nitrilos. Por ejemplo,
B.A. Rowe y otros (documento US 5,714,471) han descrito nitrilos y
cetoheterociclos como inhibidores de proteasa útiles en el
tratamiento de enfermedades neurodegenerativas. B. Malcolm y otros
(documento WO 9222570) han descrito
peptidil-nitrilos como inhibidores de proteasa de
picornavirus. B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 1991,
69, 1288) y T.C. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626) han
descrito peptidil-nitrilos como inhibidores de
papaína.
Un inhibidor reversible presenta una terapia más
atractiva que un inhibidor irreversible. Incluso compuestos con
elevada especificidad para una proteasa particular pueden fijar
enzimas distintas del objetivo. Por tanto, un compuesto
irreversible podría inactivar permanentemente una enzima distinta
del objetivo, aumentando la probabilidad de toxicidad. Además,
cualesquiera efectos tóxicos que fueran originados por la
inactivación de la enzima objetivo serían mitigados por inhibidores
reversibles, y podrían ser remediados fácilmente mediante una
dosificación modificada o inferior. Por último, la modificación
covalente de una enzima por un inhibidor reversible podría generar
potencialmente una respuesta de anticuerpo al actuar como un
hapteno.
En vista de lo anterior, existe una clara
necesidad de compuestos que inhiban de manera reversible y selectiva
las cisteína-proteasas catepsina S, K, F, L y B,
para indicaciones en las cuales estas proteasas exacerban la
enfermedad.
\newpage
Por tanto, es un objeto de esta invención
proporcionar nuevos compuestos de fórmulas (I), (II), (Ia) y (Ib),
tal como se describen en la presente memoria, que inhiban de manera
reversible las cisteína-proteasas catepsina S, K, F,
L y B. Es un objeto adicional de la invención proporcionar métodos
para tratar enfermedades y estados patológicos exacerbados por
estas cisteína-proteasas, tales como, pero sin
limitarse a los mismos, artritis reumatoide, esclerosis múltiple,
asma y osteoporosis. Es un objeto adicional de la invención
proporcionar nuevos procedimientos para preparar los nuevos
compuestos antes mencionados.
Un mecanismo de acción propuesto para los
inhibidores de cisteína-proteasas de esta invención
consiste en que los inhibidores contienen una funcionalidad que
puede reaccionar (de manera reversible o irreversible) con la
cisteína del sitio activo. Esta funcionalidad reactiva está unida a
un péptido o mímico de péptido que puede ser reconocido y acomodado
por la región de la proteasa que rodea el sitio activo. Tanto la
naturaleza de la funcionalidad reactiva como la de la porción
restante del inhibidor determinan el grado de selectividad y
potencia hacia una proteasa particular.
Dada la similitud de los sitios activos dentro de
las cisteína-proteasas, puede anticiparse que una
clase determinada de inhibidores puede presentar actividad frente a
más de una cisteína-proteasa. También puede
esperarse que, debido a diferencias estructurales entre las
cisteína-proteasas individuales, diferentes
compuestos de la invención puedan tener diferentes potencias
inhibidoras frente a diferentes cisteína-proteasas.
Así, se puede esperar también que algunos de los compuestos de la
invención sean más eficaces en el tratamiento de enfermedades en las
cuales intervengan cisteína-proteasas que son
inhibidas en mayor grado por dichos compuestos. Se puede determinar
la actividad de compuestos particulares descritos en la presente
memoria frente a las cisteína-proteasas catepsina S,
K, F, L y B, mediante los ensayos discriminantes descritos en la
sección titulada "Evaluación de las Propiedades
Biológicas".
En un aspecto genérico amplio, la invención
proporciona nuevos compuestos de fórmula (I):
en la
cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo,
hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo, 1,4,5,
6-tetrahidropirimidin-2-ilamina,
dihidro-oxazolilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido,
isotiazolidinil-1,1-dióxido o
imidazolidinil-2,4-diona, estando
cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más
R_{5};
Y es O o S;
R_{1} es alquilo C1-5, alcoxi
C1-5, ariloxi, cicloalquilo C3-7,
fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil
C1-5)
-sulfonil(alquilo C1-5), (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-5), arilsulfonil-(alquilo C1-5), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
-sulfonil(alquilo C1-5), (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-5), arilsulfonil-(alquilo C1-5), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-5, alcanoílo C1-5, alcanoiloxi
C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-8, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio, ariltio en el cual el
átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona,
ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar
sustituido de manera independiente con alquilo, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo, (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,
R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional,
con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C1-3;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C3-7, aril(alquilo C1-3) o
arilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-7, arilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi,
alcanoílo C1-5, aroílo,
alcoxi(C1-5)-carbonilo,
ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-5, aroiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
(alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,
R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional,
con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, arilalquilo, alcoxi
C1-5, ariloxi, aril(alcoxi
C1-5), aroílo, amino, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{4} es hidrógeno o alquilo
C1-3;
R_{5} es una cadena de alquilo
C1-5 opcionalmente interrumpida con uno o dos O o
S, fenilo, naftilo, aril(alquilo C1-3),
furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno
puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-5, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
bencimidazolilo o quinolinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente,
con alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, piridincarbonilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo o arilsulfonilo, o bien R_{5} es halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{5} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{e};
R_{e} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi,
aroílo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo o piridinilo, halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, benciloxi,
arilalcoxi(C1-3)-carbonilo,
amidino o guanidino;
X es O o S, y
derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (I) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo
opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
Y es O;
R_{1} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo,
bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, isoxazolilo,
pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo,
benzoisoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido
con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-3, fenilo,
naftilo, piperidinilo, indolinilo, morfolinilo, piperazinilo,
furanilo, tienilo, bencimidazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, fenoxi, naftiloxi, benciloxi,
(alcoxi C1-3)-carbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-5)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)sulfonilo, fenilsulfonilo, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con alquilo, fenilo, piperidinilo,
morfolinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, (alcoxi
C1-3)-carbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, nitro o ciano, R_{a} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es halógeno, hidroxi, benciloxi, oxo o
ciano;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es alquilo C1-5 o
alquileno C2-5, cicloalquilo C4-6 o
bencilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, alcoxi
C1-4, fenoxi, benzoílo, benciloxi, indolinilo,
imidazolilo, (alquil C1-3)-tio,
(alquil C1-3)-sulfonilo, halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi, nitro o ciano, R_{c} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, fenilo, bencilo, benciloxi,
alcoxi C1-3, halógeno, hidroxi, nitro o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es una cadena de alquilo
C1-4 opcionalmente interrumpida con un átomo de O o
S, fenilo, fenil(alquilo C1-2), furanilo,
pirimidinilo, tienilo, alcanoílo C1-3, benzoílo,
(alcoxi C1-4)-carbonilo, carbamoílo
en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con alquilo
C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, (alquil
C1-3)-tio, feniltio, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, (alquil
C1-5)-amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con naftilsulfonilo o piridinilcarbonilo, halógeno,
hidroxi, carboxi, oxo o ciano, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilmetilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, alcoxi C1-4, benzoílo, amino en el
cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con alquilo
C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo,
tienilo o piridinilo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano; y
X es O.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (I) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es metilo, etilo, fenilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo,
tienilo, bencilo, benzofuranilo, ciclohexilo, quinolinilo o amino;
estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-3, fenilo,
piperidinilo, tienilo, alcoxi C1-3, fenoxi,
alcanoílo C1-3, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, benciloxi,
(alcanoíl C1-3)-amino, tiofenilo,
bencimidazolilo, (alquil C1-3)-tio o
cloro, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera
opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi,
oxo o ciano;
R_{3} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, isobutilo,
propeno, buteno, isobuteno, cicloalquilo C3-7 o
bencilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más
R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, metoxi, etoxi, metiltio,
etiltio, ciclohexilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, indolinilo,
ciclohexilo, bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi, oxo, carboxi,
nitro, benzoílo, benciloxi, N-bencimidazolilo o
ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera
opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, metoxi, etoxi, cloro, fluoro,
nitro o hidroxi;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, fenilo,
metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo y pirimidinilo, R_{5} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{e};
R_{e} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, fenilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, t-butoxicarbonilo, bromo, cloro, fluoro,
yodo, hidroxi, oxo o ciano.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (I) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo o pirrolidinilo;
R_{1} es N-acetilaminofenilo,
clorofenilo, metoxifenilo, m-fenoxifenilo,
morfolinilo, pirazinilo, piridinilo, furanilo, clorotienilo,
tienilo o tienilmetilo;
R_{3} es n-butilo, isobutilo,
2,2-dimetilpropilo, ciclohexilmetilo,
p-metoxibencilo o 2-naftilmetilo;
y
en donde la configuración en el estereocentro
definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes, y el carbono
al cual están unidos, está definida como L; y
R_{5} es metilo, propilo, isopropilo,
etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, fenetilo,
N,N-dimetilaminoacetilo o pirimidinilo.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (I) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es
piperidin-4-ilo o pirrolidinilo;
R_{1} es morfolinilo o
N-acetilaminofenilo;
R_{3} es 2,2-dimetilpropilo o
ciclohexilmetilo; y
R_{5} es metilo, propilo, isopropilo,
etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, fenetilo,
N,N-dimetilaminoacetilo o pirimidinilo.
En un segundo aspecto genérico amplio de la
invención, se proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II):
en los
cuales:
Het es azepanilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo, oxocanilo,
1,3-diazocanilo, 1,4-diazocanilo,
1,5-diazocanilo, 1,3-dioxocanilo,
1,4-dioxocanilo, 1,5-dioxocanilo,
1,3-oxazocanilo, 1,4-oxazocanilo,
1,5-oxazocanilo, 1,3-diazepanilo,
1,4-diazepanilo, 1,3-dioxepanilo,
1,4-dioxepanilo, 1,3-oxazepanilo,
1,4-oxazepanilo,
1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido,
1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido,
tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
pirazolidinilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo,
dihidroimidazolilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido,
isotiazolidinilo-1,1-dióxido,
imidazolidinil-2,4-diona,
imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo,
tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
dihidropiranilo, ditianilo, decahidro-quinolinilo,
decahidro-isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
indolinilo, octahidro-quinolizinilo,
dihidro-indolizinilo,
octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo,
decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo o
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
un biciclo puenteado C6-10 en el
cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados, de manera
opcional, por un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
estando cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más R_{5};
Y es C(O), C(S) o
S(O)_{2};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-10, alcoxi C1-10, ariloxi,
cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi
C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo,
indanilo, (alquil
C1-10)-sulfonil(alquilo
C1-10), (cicloalquil
C3-8)-sulfonil (alquilo
C1-10), arilsulfonil(alquilo
C1-10), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y
quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo
está seleccionado de los descritos en este párrafo, hidroxi o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10,
alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
con la salvedad de que R_{1} y R_{a} no
pueden ser simultáneamente un enlace;
R_{b} es una cadena de carbono
C1-6 ramificada o sin ramificar, saturada o
insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en
la cual uno o más átomos de carbono han sido opcionalmente
reemplazados por O, N, S(O), S(O)_{2} o S,
estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida
independientemente con 1-2 grupos oxo,
-NH_{2}, o bien uno o más alquilo C1-4,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o
\hbox{quinoxalinilo};
o bien R_{b} es cicloalquilo
C3-6, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, ciano, nitro, mono(alquil
C1-5)-amino, di(alquil
C1-5)-amino, carboxamida, amidino o
guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C1-3;
\newpage
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-10, alquileno C2-10, cicloalquilo
C3-8, aril(alquilo C1-5) o
arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-10,
cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, decahidronaftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
dihidrobenzofuranilo, octahidrobenzofuranilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10,
aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo,
ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10, aroiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo
C1-5), alcoxi C1-5, ariloxi,
aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o un anillo
heterocíclico, no aromático, de 5-7 miembros;
R_{4} es hidrógeno, hidroxi o alquilo
C1-3;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-10, (alcoxi
C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil
C1-10)-amino(alquilo
C1-10), (alquil
C1-10)-tio(alquilo
C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi
C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8,
arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (cicloalquil
C3-7)-sulfonil(alquilo
C1-5), arilsulfonil(alquilo
C1-5), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo,
triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y
quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo
está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo
C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10,
benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo,
aril(alcoxi C1-5)-carbonilo,
ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-10, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{5}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o
más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-10, (alcoxi
C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil
C1-10)-amino(alquilo
C1-10), (alquil
C1-10)-tio(alquilo
C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi
C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, tiopiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo
C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-10)
-carbonilo, aril(alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
-carbonilo, aril(alcoxi C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a
una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno
puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo
C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o
más R_{f};
R_{f} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, tolilsulfonilo, alcoxi
C1-5, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
X es O o S; y
derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, azepanilo,
oxepanilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, hexahidropirimidinilo,
hexahidropiridazinilo, piperazinilo,
1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
octahidro-indolizinilo,
octahidro-quinolizinilo,
decahidro-quinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
dihidrooxazolilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido,
isotiazolidinilo-1,1-dióxido,
imidazolidinilo, pirazolidinilo o un biciclo puenteado seleccionado
de aza-biciclo[3.2.1]octano,
aza-biciclo[2.2.1]heptano,
aza-iciclo[2.2.2]octano,
aza-biciclo-[3.2.2]nonano,
aza-biciclo[2.1.1]hexano,
aza-biciclo[3.1.1]heptano,
aza-biciclo-[3.3.2]decano y
2-oxa o
2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano;
estando cada anillo sustituido con uno o más
R_{5};
Y es C(O) o S(O)_{2};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo
C3-7, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
tetrahidronaftilo, (alquil
C1-7)-sulfonil(alquilo
C1-7), (cicloalquil
C3-7)-sulfonil(alquilo
C1-7), arilsulfonil(alquilo
C1-7), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-7, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-7,
alcanoílo C1-7, alcanoiloxi C1-7,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-7)
-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
\hbox{quinoxalinilo},
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-7)-amino, aroilamino, (alquil
C1-7)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-7)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-7)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-7)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-7)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo o etilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C3-7, aril(alquilo C1-3) o
arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-7, arilo, indanilo, indenilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi,
alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo en el cual el
átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de
manera independiente, con alquilo C1-5, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo
C1-4), alcoxi C1-5, ariloxi,
aril(alcoxi C1-5), aroílo, halógeno, hidroxi,
oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-(alquilo
C1-8), (alquil
C1-8)-amino(alquilo
C1-8), (alquil
C1-8)-tio(alquilo
C1-8) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-8,
ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo, bencilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto
heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo,
alcanoílo C1-7, aroílo, alcanoiloxi
C1-7, benciloxi, (alcoxi
C1-7)-carbonilo, aril(alcoxi
C1-4)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-7)-amino, aroilamino, (alquil
C1-7)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-7)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-7)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-7)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-7)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-7, (alcoxi
C1-7)-(alquilo C1-7), (alquil
C1-7)-amino(alquilo
C1-7), (alquil
C1-7)-tio(alquilo
C1-7)
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-7, ariloxi, cicloalquilo C3-7,
arilo, tetrahidronaftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-7, ariloxi, cicloalquilo C3-7,
arilo, tetrahidronaftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo,
t-butilo, tolilsulfonilo, alcoxi
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi,
ciano, nitro o carboxamida;
y
X es O.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
\newpage
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, oxetanilo,
octahidro-indolizinilo,
octahidro-quinolizinilo o
aza-biciclo[3.2.1]octanilo, estando
cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, (alquil
C1-3)-sulfonil(alquilo
C1-3), (cicloalquil
C3-6)-sulfonil(alquilo
C1-3), arilsulfonil(alquilo
C1-3), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-3, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C4-6 o aril(alquilo C1-2),
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-4, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo
C1-3, benzoílo, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi C1-3, benzoiloxi, carbamoílo en el cual
el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido,
de manera independiente, con alquilo C1-5 o
arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi
C1-3, fenoxi, fenil(alcoxi
C1-3), benzoílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-(alquilo
C1-6), (alquil
C1-6)-amino(alquilo
\hbox{C1-6)}, (alquil C1-6)-tio(alquilo C1-6) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-6, fenoxi, naftiloxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoxazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-4, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, aril(alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-4)-amino, aroilamino, (alquil
C1-4)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-4)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-4)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-4)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-4, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo
C1-4, aroílo, alcanoiloxi C1-4,
fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-4)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-4)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-4)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-4)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-4)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-4)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-4)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo,
t-butilo, tolilsulfonilo, metoxi, ciclopropilo,
fenilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida;
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
\newpage
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi, fenoxi,
benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano,
nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi,
alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi
C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi C1-2, benzoiloxi, carbamoílo en el cual
el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido,
de manera independiente, con alquilo C1-3 o con
arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi
o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera
opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro,
oxo o ciano;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo
C1-5), (alquil
C1-5)-amino(alquilo
C1-5), (alquil
C1-5)-tio(alquilo
C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5,
fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo,
bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en
el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en
este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo,
alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo,
benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el
cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con alquilo
C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3,
aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo o tetrahidropiranilo, estando cada anillo sustituido con
uno o más R_{5};
Y es C(O);
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con
uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo,
ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera
de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, cicloalquilo
C5-6, indanilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo,
metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o arilo,
\newpage
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo
C1-4), (alquil
C1-4)-amino(alquilo
\hbox{C1-4)}, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2,
aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi, (alcoxi
C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo,
azepan-3-ilo,
azepan-4-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo
o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, propenilo, butenilo,
i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo,
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo,
benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u
oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo
C1-2), (alquil
C1-2)-amino(alquilo
\hbox{C1-2),}(alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo,
morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo,
acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
\newpage
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi,
ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo,
4-(metanosulfonil-amino)-fenilo,
4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-fluorofenilo,
2-fluoro-4-clorofenilo,
naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo,
piridin-4-ilo, pirazinilo,
metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo,
propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o
naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo,
acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino,
fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo,
5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi,
piperidinilo, piridinilo, indolilo,
1-(tolil-sulfonil)-indolilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, fenilo o bencilo,
o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro, oxo,
dimetilamino o trifluorometilo;
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (II) tal como ha sido
descrita inmediatamente antes, en los cuales:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo o
azetidin-3-ilo, estando cada anillo
sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es fenilo,
4-(acetilamino)-fenilo,
4-(metanosulfonilamino)-fenilo,
3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, tienilmetilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
5-clorotienilo,
piridin-4-ilo o pirazinilo;
R_{3} es n-butilo,
i-butilo, 2,2-dimetilpropilo,
ciclohexilmetilo, propenilo, i-butenilo,
4-metoxibencilo, 4-clorobencilo,
3,4-diclorobencilo, 3-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo, 4-metilbencilo,
3-metilbencilo o
naft-2-ilmetilo; en donde la
configuración en el estereocentro definido por R_{2} y R_{3}
cuando son diferentes, y el carbono al cual están unidos, está
definida como L;
y
R_{5} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, fenetilo, fenpropilo,
2,2-dimetilpropilo, t-butilo,
i-propilo, i-butilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, naftilmetilo, indanilmetilo,
piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo,
5-metiltienilmetilo, piperidinilo,
piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo,
pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo,
bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilamino, dimetilamino, metilciclohexilo, metilbencilo,
metoxibencilo, fenoxibencilo, benciloxibencilo,
N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-indolilmetilo,
fluorobencilo, difluorobencilo, clorobencilo,
N,N-dimetilamino-acetilo,
trifluorometilbencilo, fluoro, oxo o carboxi.
Otra realización de la invención proporciona los
siguientes compuestos de las fórmulas (I) y (II) anteriores, que han
demostrado potente inhibición de catepsina S en un ensayo basado en
células, a concentraciones 15 \muM o inferiores.
[1-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Ester t-butílico de ácido
4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
Ester etílico de ácido
4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-(4-Ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Ester bencílico de ácido
4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Fenetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-n-Propil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-tetrahidro-tiopiran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-dimetilamino-acetil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Ester etílico de ácido
4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-pirimidin-2-il-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Ester bencilíco de ácido
4-ciano-4-{4,4-dimetill-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Ester bencilíco de ácido
4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
p-Toluensulfonato de
[1-(1-carbamimidoil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-(Acetilamino-metil)-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
Ester etílico de ácido
4-ciano-4-{4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(1-Acetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Benzoil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Ester bencílico de ácido
3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
[1-(1-Acetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Benzoil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-cloro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-fenilcarbamoil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencilcarbamoil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metanosulfonilamino-benzamida;
N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-propionamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
[1-(3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-cloro-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-etil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
{1-[3-Ciano-1-(3-benciloxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
{1-[3-Ciano-1-(2-benciloxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
{1-[3-Ciano-1-(3,5-difluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2,6-difluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-trifluorometil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-2-fluoro-benzamida;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-2-fluoro-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metoxi-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-fluoro-benzamida;
N-[1-(1-4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metanosulfonil-amino-benzamida;
{1-[3-Ciano-1-(3-fenoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-etil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-metil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-fenoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-metil-pent-2-enil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2,4,6-trimetil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
pirrolidin-1-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-1-oxi-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
isoxazol-5-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
1H-imidazol-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(5,5-dimetil-3-oxo-ciclohex-1-enil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-azetidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Ester etílico de ácido
4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(4-metil-piperazin-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(cis-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
N-[4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(cis-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
(1-{3-Ciano-1-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-pirrolidin-3-ilcarbamoil}-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-yodo-fenil)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-p-tolil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil-metil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-metil-2-fenil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(indan-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
Ester metílico de ácido
1-bencil-3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-2-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isobutiramida;
Ester bencílico de ácido
[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-metoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido ciclohexancarboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(1-metil-piperidin-4-carbonil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(piridin-4-carbonil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanoico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbotioíl)-amino]-propionamida;
[1-(4-Ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-il]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1,2-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
naftalen-2-carboxílico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Los siguientes son compuestos preferidos de las
fórmulas (I) y (II) de la invención:
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Fenetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-n-Propil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-(Acetilamino-metil)-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-etil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-2-fluoro-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-etil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-metil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-metil-pent-2-enil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
pirrolidin-1-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-azetidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanoico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1,2-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Un especialista ordinario en la técnica puede
determinar la actividad frente a catepsina K de compuestos
particulares descritos en la presente memoria, sin excesiva
experimentación, basándose en la técnica, en la guía proporcionada a
lo largo de esta memoria descriptiva, y mediante los ensayos
discriminantes descritos en la sección titulada "Evaluación de
las Propiedades Biológicas".
El siguiente aspecto subgenérico de los
compuestos de fórmula (II) poseen actividad frente a catepsina
K:
El compuesto de acuerdo con la tercera
realización anterior de la fórmula (II), en el cual
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo,
quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, etilo, propilo,
i-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, etoxi, acetilo,
acetoxi, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, etiltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el
cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una
sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno
puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo,
fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, naftilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro,
cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo,
ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente
sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, naftilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en
el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es cloro, fluoro, hidroxi, oxo,
carboxi o ciano;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tetrahidrotiofenilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo
C1-5), (alquil
C1-5)-amino(alquilo
\hbox{C1-5),}(alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en donde el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, naftiloxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino,
feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los
átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente,
con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, amino
en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o
fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, metoxi, etoxi,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo,
piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, metoxi,
etoxi, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
Otra realización de los compuestos de fórmula
(II) que presentan actividad frente a catepsina K son los descritos
inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi,
benciloxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo,
bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, ciclopropilo, fenilo,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo,
bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido
con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo,
o bien R_{c} es fluoro u oxo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o
piperidinilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, fenetilo, fenpropilo,
2,2-dimetilpropilo, t-butilo,
i-propilo, i-butilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metilbencilo,
3-metilbencilo, 4-metilbencilo,
2,6-dimetilbencilo,
2,5-dimetilbencilo,
2,4-dimetilbencilo,
2,3-dimetilbencilo,
3,4-dimetilbencilo,
3,5-dimetilbencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo,
4-metoxibencilo, 2-fenoxibencilo,
3-fenoxibencilo, 4-fenoxibencilo,
2-benciloxibencilo,
3-bencil-oxibencilo,
4-benciloxibencilo,
2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo,
4-fluorobencilo,
2,6-difluorobencilo,
2,5-difluorobencilo,
2,4-difluorobencilo,
2,3-difluorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
3,5-difluorobencilo,
2,4,6-trifluorobencilo,
2-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo,
indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo,
5-metiltienilmetilo, piperidinilo,
piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo,
pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo,
fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o
carboxi.
Aún otra realización de los compuestos de fórmula
(II) que presentan actividad frente a catepsina K son los descritos
inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es metoxi, benciloxi, ciclohexilo,
fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, fluoro, cloro,
hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo o
bencilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, acetilamino, metiltio, metilsulfonilamino o
fluoro;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrofuranilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, fenetilo,
fenpropilo, t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo,
2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo,
4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo,
3,5-difluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo,
piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, acetilo, benzoílo,
etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, fenilcarbamoílo,
fenil-sulfonilamino o fluoro.
Aún otra realización de los compuestos de fórmula
(II) que presentan actividad frente a catepsina K son los descritos
inmediatamente antes, en los cuales:
Het es pirrolidinilo, piperidinilo o
tetrahidropiranilo;
R_{1} es benciloxi, fenoxi, naftiloxi, fenilo,
naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
fenilamino;
R_{3} es n-propilo,
i-butilo, propenilo, i-butenilo o
2,2-dimetilpropilo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, fenetilo, t-butilo,
i-propilo, i-butilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo,
naftilmetilo, acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo.
Son compuestos que poseen actividad frente a CAT
K, representativos, los siguientes:
Ester bencílico de ácido
[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
Ester t-butílico de ácido
[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil]-carbámico;
Ester bencílico de ácido
[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
Ester bencílico de ácido
[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
naftalen-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido naftalen-2-carboxílico
Ester bencílico de ácido
[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Ester bencílico de ácido
[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)]-3-metil-butil-carbámico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico.
En un tercer aspecto genérico amplio de la
invención se proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y
(Ib):
en los
cuales:
Het es
azepanilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo, oxocanilo,
1,3-diazocanilo, 1,4-diazocanilo,
1,5-diazocanilo, 1,3-dioxocanilo,
1,4-dioxocanilo, 1,5-dioxocanilo,
1,3-oxazocanilo, 1,4-oxazocanilo,
1,5-oxazocanilo, 1,3-diazepanilo,
1,4-diazepanilo, 1,3-dioxepanilo,
1,4-dioxepanilo, 1,3-oxazepanilo,
1,4-oxazepanilo,
1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido,
1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido,
tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
pirazolidinilo, dihidro-oxazolilo,
dihidrotia-zolilo, dihidroimidazolilo,
isoxazolinilo, oxazolidinilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido,
isotiazolidinilo-1,1-dióxido,
imidazolidinil-2,4-diona,
imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo,
tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
dihidropiranilo, ditianilo, decahidro-quinolinilo,
decahidro-isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
indolinilo, octahidro-quinolizinilo,
dihidro-indolizinilo,
octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo,
decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo o
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
un biciclo puenteado C6-C10 en el
cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados, de manera
opcional, por un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
estando cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más R_{5};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-10, alcoxi C1-10, ariloxi,
cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi
C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo,
indanilo, (alquil
C1-10)-sulfonil(alquilo
C1-10), (cicloalquil
C3-8)-sulfonil (alquilo
C1-10), arilsulfonil(alquilo
C1-10), heterociclilo seleccionado de azepanilo,
azocanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo,
quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo,
benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto
heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo,
hidroxi o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o
más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10,
alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
con la salvedad de que R_{1} y R_{a} no
pueden ser simultáneamente un enlace;
R_{b} es una cadena de carbono ramificada o sin
ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o
totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de carbono han
sido opcionalmente reemplazados por O, N, S(O),
\hbox{S(O) _{2} }o S, estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo, -NH_{2}, o bien uno o más alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
\hbox{quinoxalinilo;}
o bien R_{b} es cicloalquilo
C3-6, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, ciano, nitro, mono(alquil
C1-5)-amino, di(alquil
C1-5)-amino, carboxamida, amidino o
guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C1-3;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-10, alquileno C2-10, cicloalquilo
C3-8, aril(alquilo C1-5) o
arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-10,
cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, decahidronaftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
dihidrobenzofuranilo, octahidrobenzofuranilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10,
aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo,
ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10, aroiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo
C1-5), alcoxi C1-5, ariloxi,
aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o un anillo
heterocíclico, no aromático, de 5-7 miembros;
cada R_{4} es, de manera independiente,
hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-3;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-10, (alcoxi
C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil
C1-10)-amino(alquilo
C1-10), (alquil
C1-10)-tio(alquilo
C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi
C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8,
arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (cicloalquil
C3-7)-sulfonil(alquilo
C1-5), arilsulfonil(alquilo
C1-5), heterociclilo seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo,
triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y
quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo
está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo
C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10,
benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo,
aril(alcoxi C1-5)-carbonilo,
ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-10, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{5}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-10, (alcoxi
C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil
C1-10)-amino(alquilo
C1-10), (alquil
C1-10)-tio(alquilo
C1-10) en donde el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi
C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, tiopiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi
C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi
C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{f};
R_{f} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, tolilsulfonilo, alcoxi
C1-5, arilo, aril-oxi, benciloxi,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino
o guanidino;
R_{6} es
hidrógeno, hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-6
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH,
S(O), S(O)_{2} o S, estando dicha cadena, de
manera opcional, sustituida independientemente con
1-2 grupos oxo, - NH_{2}, uno o más
alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo,
tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo o quinoxalinilo;
formando R_{1} y R_{6} en las fórmulas (Ia) o
(Ib), de manera opcional, un sistema heteroanular monocíclico de 4
a 8 miembros o policíclico de 7-12 miembros, siendo
cada uno aromático o no aromático, y estando sustituido cada anillo
heterocíclico, de manera opcional, con uno o más R_{7};
cada R_{7} y R_{8} son,
independientemente:
cadena alquílica C1-5
interrumpida de manera opcional por uno o dos N, O o
S(O)_{m} y sustituida opcionalmente con
1-2 oxo, amino, hidroxi, halógeno, alquilo
C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o
quinoxalinilo,
arilo, ariloxi, aroílo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, alcanoílo
C1-5, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio, ariltio, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, cicloalquilo C3-6 y
benciloxi,
estando cada uno de los arriba mencionados
opcionalmente halogenado,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o
NH_{2}C(O)-;
m vale 0, 1 ó 2;
X es =O, =S o =N-R_{6}, en
donde R_{6}, es tal como ha sido definido antes, y
derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
En otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (Ia) y fórmula (Ib) tal
como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, azepanilo,
oxepanilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, hexahidropirimidinilo,
hexahidropiridazinilo, piperazinilo,
1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
octahidro-indolizinilo,
octahidro-quinolizinilo,
decahidro-quinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
dihidro-oxazolilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido,
isotiazolidinilo-1,1-dióxido,
imidazolidinilo, pirazolidinilo o un biciclo puenteado seleccionado
de aza-biciclo[3.2.1]octano,
aza-biciclo[2.2.1]heptano,
aza-biciclo[2.2.2]octano,
aza-biciclo-[3.2.2]nonano,
aza-biciclo[2.1.1]hexano,
aza-biciclo[3.1.1]heptano,
aza-biciclo-[3.3.2]decano y
2-oxa o
2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano;
estando cada anillo sustituido con uno o más
R_{5};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo
C3-7, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
tetrahidronaftilo, (alquil
C1-7)-sulfonil(alquilo
C1-7), (cicloalquil
C3-7)-sulfonil(alquilo
C1-7), arilsulfonil(alquilo
C1-7), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-7, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-7,
alcanoílo C1-7, alcanoiloxi C1-7,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-7)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o
\hbox{quinoxalinilo,}
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-7)-amino, aroilamino, (alquil
C1-7)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-7)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-7)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-7)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-7)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo o etilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C3-7, aril(alquilo C1-3) o
arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-7, arilo, indanilo, indenilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi,
alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo en el cual el
átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de
manera independiente, con alquilo C1-5, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo
C1-4), alcoxi C1-5, ariloxi,
aril(alcoxi C1-5), aroílo, halógeno, hidroxi,
oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-(alquilo
C1-8), (alquil
C1-8)-amino(alquilo
C1-8), (alquil
C1-8)-tio(alquilo
C1-8) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-8,
ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo, bencilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto
heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo,
alcanoílo C1-7, aroílo, alcanoiloxi
C1-7, benciloxi, (alcoxi
C1-7)-carbonilo, aril(alcoxi
C1-4)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-7)-amino, aroilamino, (alquil
C1-7)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-7)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-7)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-7)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-7)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-7, (alcoxi
C1-7)-(alquilo C1-7), (alquil
C1-7)-amino(alquilo
C1-7), (alquil
C1-7)-tio(alquilo
\hbox{C1-7)}en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-7, ariloxi, cicloalquilo
\hbox{C3-7}, arilo, tetrahidronaftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo,
t-butilo, tolilsulfonilo, alcoxi
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi,
ciano, nitro o carboxamida;
R_{6} es
hidrógeno, hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-6
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH,
S(O), S(O)_{2} o S, y estando dicha cadena,
de manera opcional, sustituida independientemente con
1-2 grupos oxo, - NH_{2}, uno o más
alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo,
tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo o quinoxalinilo;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib), forman un anillo heterocíclico monocíclico,
aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido de manera
opcional con R_{7};
o bien un anillo bicíclico que tiene un anillo
heterocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros,
fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático,
heterocíclico o carbocíclico, de 5-7 miembros,
estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera
independientemente con uno o más R_{7};
\newpage
R_{7} y R_{8} son, independientemente,
alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6,
arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, estando cada
uno de los antes mencionados opcionalmente halogenado, o bien
R_{x} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o
NH_{2}C(O)-;
m vale 0, 1 ó 2, y
X es O o S.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han
sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, oxetanilo,
octahidro-indolizinilo,
octahidro-quinolizinilo o
aza-biciclo[3.2.1]octanilo, estando
cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, (alquil
C1-3)-sulfonil(alquilo
C1-3), (cicloalquil
C3-6)-sulfonil(alquilo
C1-3), arilsulfonil(alquilo
C1-3), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-3, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C4-6 o aril(alquilo C1-2),
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-4, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo
C1-3, benzoílo, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi C1-3, benzoiloxi, carbamoílo en el cual
el átomo de nitrógeno puede estar mono o disustituido, de
manera independiente, con alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5 o arilo,
\newpage
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi
C1-3, fenoxi, fenil(alcoxi
C1-3), benzoílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-(alquilo
C1-6), (alquil
C1-6)-amino(alquilo
\hbox{C1-6),}(alquil C1-6)-tio(alquilo C1-6) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-6, fenoxi, naftiloxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoxazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-4, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-4)-amino, aroilamino, (alquil
C1-4)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-4)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-4)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-4)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-4, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo
C1-4, aroílo, alcanoiloxi C1-4,
fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-4)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-4)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-4)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-4)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-4)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-4)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-4)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo,
t-butilo, tolilsulfonilo, metoxi, ciclopropilo,
fenilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib), de manera opcional, forman un anillo heterocíclico
monocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros,
sustituido de manera opcional con R_{7};
o bien un anillo bicíclico que tiene un anillo
heterocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros,
fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático,
heterocíclico o carbocíclico, de 5-6 miembros,
estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera
independientemente con uno o más R_{7};
R_{7} y R_{8} son, independientemente,
alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6,
alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
nitrilo, nitro o NH_{2}C(O)-;
y
X es O.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han
sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo,
aril-oxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual
el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido,
de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o
piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógenopuede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi, fenoxi,
benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano,
nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi,
alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi
C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi
\hbox{C1-2,}benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi
o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera
opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro,
oxo o ciano;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi
C1-5)-(alquilo C1-5),
(alquilC1-5)-amino(alquilo
\hbox{C1-5),}(alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3,
aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib) forman un anillo bicíclico que tiene un anillo
heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros,
fusionado a un segundo anillo de heteroarilo de 5-6
miembros, heterociclo o fenilo, estando cada anillo opcionalmente
sustituido, de manera independientemente con uno o dos R_{7}.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han
sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo o tetrahidropiranilo, estando cada anillo sustituido con
uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con
uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo,
ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera
de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, cicloalquilo
C5-6, indanilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo,
metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el
átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de
manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi
C1-4)-(alquilo C1-4),
(alquilC1-4)-amino(alquilo
\hbox{C1-4)}, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2,
aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi,
(alcoxi C1-2)-carbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-2, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida, y
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib) forman un anillo bicíclico que tiene un anillo
heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros,
fusionado a un anillo de fenilo, estando cada anillo opcionalmente
sustituido, de manera independientemente con uno o dos R_{7}.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (Ia) o de fórmula (Ib) tal
como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo,
azepan-3-ilo,
azepan-4-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo
o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, propenilo, butenilo,
i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo,
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo,
benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u
oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi
C1-2)-(alquilo C1-2), (alquil
C1-2)-amino(alquilo
\hbox{C1-2)}, (alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufrepuede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo,
morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo,
acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib) forman el anillo bicíclico
En una realización adicional de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han
sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi,
ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo,
4-(metano-sulfonilamino)-fenilo,
4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-fluorofenilo,
2-fluoro-4-clorofenilo,
naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo,
piridin-4-ilo, pirazinilo,
metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo,
propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o
naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo,
acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino,
fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo,
5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi,
piperidinilo, piridinilo, indolilo,
1-(tolil-sulfonil)-indolilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, fenilo o bencilo, o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro,
oxo, dimetilamino o trifluorometilo;
y
n vale 2.
En otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han
sido descritas para el aspecto genérico más amplio anterior, en los
cuales:
R_{1} y R_{6} siguen siendo acíclicos,
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo,
aril-oxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual
el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido,
de manera independiente, con alquilo C1-3, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o
piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi, fenoxi,
benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano,
nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi,
alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi
C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi
\hbox{C1-2}, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi
o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera
opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro,
oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi
C1-5)-(alquilo C1-5),
(alquilC1-5)-amino(alquilo
\hbox{C1-5)}, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3,
aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi,
(alcoxi C1-3)-carbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-3, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida;
R_{6} es
hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-5
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o
S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional,
sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo,
-NH_{2}, uno o más alquilo C1-4,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo;
y
X es =O.
En otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han
sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con
uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo,
ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
\newpage
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera
de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, cicloalquilo
C5-6, indanilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo,
metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el
átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de
manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo
C1-4), (alquil
C1-4)-amino(alquilo
\hbox{C1-4)}, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2,
aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi,
(alcoxi C1-2)-carbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-2, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida y
R_{6} es
nitrilo o
una cadena de carbono C1-5
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o
S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional,
sustituida independientemente con oxo, -NH_{2},
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmula (Ia) o de fórmula (Ib) tal
como han sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo,
azepan-3-ilo,
azepan-4-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo
o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, propenilo, butenilo,
i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo,
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo,
benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u
oxo;
y
en los cuales la configuración en el
estereocentro definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes,
y el carbono al cual están unidos, está definida como L; y
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo
C1-2), (alquil
C1-2)-amino(alquilo
\hbox{C1-2)}, (alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
\newpage
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo,
morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo,
acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{6} es
nitrilo o bien
una cadena de carbono C1-5
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o
S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional,
sustituida independientemente con oxo, -NH_{2},
morfolinilo o piperazinilo.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han
sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi,
ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo,
4-(metan-sulfonilamino)-fenilo,
4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-fluorofenilo,
2-fluoro-4-clorofenilo,
naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo,
piridin-4-ilo, pirazinilo,
metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo,
propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o
naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo,
acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino,
fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo,
5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi,
piperidinilo, piridinilo, indolilo,
1-(tolil-sulfonil)-indolilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, fenilo o bencilo, o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro,
oxo, dimetilamino o trifluorometilo;
y
R_{6} es acetilo, (alquil
C1-3)-aminocarbonilo o (alcoxi
C1-3)-carbonilo.
Aún en otra realización de la invención, se
proporcionan nuevos compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) tal como han
sido descritas inmediatamente antes, en los cuales:
Het es
piperidin-4-ilo o
pirrolidin-3-ilo;
R_{1} es
morfolin-4-ilo,
p-fluorofenilo o p-metoxifenilo,
R_{5} es metilo, propilo,
n-pentilo o ciclohexilo
y
R_{6} es acetilo, etilaminocarbonilo o
etoxicarbonilo.
Un especialista ordinario en la técnica puede
determinar la actividad frente a catepsina K de compuestos
particulares descritos en la presente memoria, sin excesiva
experimentación, basándose en la técnica, en la guía proporcionada a
lo largo de esta memoria descriptiva, y mediante los ensayos
discriminantes descritos en la sección titulada "Evaluación de
las Propiedades Biológicas".
Se postula que el siguiente aspecto subgenérico
de los compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) posee actividad frente a
catepsina K:
La más amplia realización de las fórmulas (Ia) y
(Ib) tal como han sido descritas antes, en la cual
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo,
quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, etilo, propilo,
i-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, etoxi, acetilo,
acetoxi, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, etiltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el
cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una
sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno
puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo,
fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo,tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, naftilaminosulfonilo, amino en el cual el
átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de
manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o
piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro,
cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo,
ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente
sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, naftilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en
el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo o con fenilo,
\newpage
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es cloro, fluoro, hidroxi, oxo,
carboxi o ciano;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tetrahidrotiofenilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo
C1-5), (alquil
C1-5)-amino(alquilo
\hbox{C1-5)}, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, naftiloxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo, o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, amino
en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o
fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, metoxi, etoxi,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo,
piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, metoxi,
etoxi, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
Son inhibidores de catepsina K preferidos los
descritos inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi,
benciloxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo,
bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, ciclopropilo, fenilo,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo,
bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido
con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo,
o bien R_{c} es fluoro u oxo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o
piperidinilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, fenetilo, fenpropilo,
2,2-dimetilpropilo, t-butilo,
i-propilo, i-butilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metilbencilo,
3-metilbencilo, 4-metilbencilo,
2,6-dimetilbencilo,
2,5-dimetilbencilo,
2,4-dimetilbencilo,
2,3-dimetilbencilo,
3,4-dimetilbencilo,
3,5-dimetilbencilo,
2,4,6-trimetilbencilo,
2-metoxi-bencilo,
3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo,
2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo,
4-fenoxi-bencilo,
2-benciloxibencilo,
3-benciloxibencilo,
4-benciloxibencilo, 2-fluorobencilo,
3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo,
2,6-difluorobencilo,
2,5-difluorobencilo,
2,4-difluoro-bencilo,
2,3-difluorobencilo,
3,4-difluorobencilo,
3,5-difluorobencilo,
2,4,6-trifluoroben-cilo,
2-trifluorometilbencilo,
3-trifluorometilbencilo,
4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo,
indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo,
5-metiltienilmetilo, piperidinilo,
piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo,
pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino,
fluoro, oxo o carboxi.
Son inhibidores de catepsina K muy preferidos los
descritos inmediatamente antes, en los cuales:
R_{1} es metoxi, benciloxi, ciclohexilo,
fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, fluoro, cloro,
hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo o
bencilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, acetilamino, metiltio, metilsulfonilamino o
fluoro;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrofuranilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, fenetilo,
fenpropilo, t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo,
2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo,
4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo,
3,5-difluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo,
piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, acetilo, benzoílo,
etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, fenilcarbamoílo,
fenilsulfonilamino o fluoro.
Son inhibidores de catepsina K muy preferidos los
descritos inmediatamente antes, en los cuales:
Het es pirrolidinilo, piperidinilo o
tetrahidropiranilo;
R_{1} es benciloxi, fenoxi, naftiloxi, fenilo,
naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
fenilamino;
R_{3} es n-propilo,
i-butilo, propenilo, i-butenilo o
2,2-dimetilpropilo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, fenetilo, t-butilo,
i-propilo, i-butilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo,
naftilmetilo, acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo.
Se indican a continuación compuestos
representativos de la invención que poseen deseable actividad de
inhibición frente a catepsina S en un ensayo basado en células, tal
como se describe en el artículo de R.J. Riese y otros, Immunity,
1996, 4, 357-366, incorporado en la presente por
referencia.
2-[(Acetilimino-fenil-metil)]-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico;
2-(N-Ciano-bencimidoíl-amino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-fenil-metil-amino]-propionamida;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda_{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
Otra realización de la invención proporciona los
siguientes compuestos que han demostrado potente inhibición de
catepsina S en un ensayo basado en células, a concentraciones 50 nM
o inferiores.
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-carbámico;
N-(4-Ciano-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ilamino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-il-amino)-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ilamino)-propionamida
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-piperidin-1-il-metil}-carbámico;
2-[(Acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico;
2-[(Acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-fenil-metil-amino]-propionamida;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-ilamino)-propionamida;
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico;
Cualesquiera compuestos de esta invención que
contengan uno o más átomos asimétricos pueden presentarse como
racematos y mezclas racémicas, enantiómeros individuales, mezclas
diastereómeras y diastereómeros individuales. Todas estas formas
isómeras de estos compuestos están expresamente incluidas en la
presente invención. Cada carbono estereogénico puede encontrarse en
la configuración R o en la configuración S, salvo que se especifique
otra cosa, o en una combinación de configuraciones.
Algunos de los compuestos de fórmulas (I), (II),
(Ia) y (Ib) pueden existir en más de una forma tautómera. La
invención incluye todos estos tautómeros.
Un especialista con pericia ordinaria en la
técnica comprenderá que todos los compuestos de la invención son los
que poseen estabilidad química.
La invención incluye derivados farmacéuticamente
aceptables de compuestos de fórmula (I), (II), (Ia) y (Ib). Un
"derivado farmacéuticamente aceptable" hace referencia a
cualquier ácido, sal o éster farmacéuticamente aceptable de un
compuesto de esta invención, o a cualquier otro compuesto que, tras
ser administrado a un paciente, es capaz de proporcionar (directa o
indirectamente) un compuesto de esta invención, un metabolito
farmacológicamente activo del mismo, o un resto farmacológicamente
activo del mismo.
Además, los compuestos de la invención incluyen
profármacos de compuestos de las fórmulas (I), (II), (Ia) y (Ib).
Los profármacos incluyen los compuestos que, tras una
transformación simple, quedan modificados para producir los
compuestos de la invención. Las transformaciones químicas simples
incluyen hidrólisis, oxidación y reducción, que se producen
enzimáticamente, metabólicamente, o de otra manera. Específicamente,
cuando se administra a un paciente un profármaco de esta invención,
el profármaco puede ser transformado en un compuesto de fórmula
(I), (II), (Ia) y (Ib), proporcionando así el efecto farmacológico
deseado.
Para que se entienda con mayor profundidad la
invención aquí descrita, se expone la siguiente descripción
detallada. En la presente memoria se utilizan las siguientes
abreviaturas:
BOC o t-BOC es
t-butoxicarbonilo;
t-Bu es
t-butilo;
DMF es dimetilformamida;
EtOAc es acetato de etilo;
THF es tetrahidrofurano;
Ar es argón;
EDC es hidrocloruro de
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida,
y
HOBT es
1-hidroxibenzotriazol.
Así mismo, cada uno de los términos siguientes,
usados solos o en combinación con otros términos, están definidos de
la manera siguiente (salvo cuando se indique lo contrario):
El término "alquilo" se refiere a un radical
alifático saturado que contiene de uno a diez átomos de carbono o a
un radical hidrocarbonado alifático mono o poliinsaturado que
contiene de dos a doce átomos de carbono. El radical hidrocarbonado
alifático mono o poliinsaturado contiene al menos un enlace doble o
un enlace triple, respectivamente. "Alquilo" hace referencia a
grupos alquilo tanto ramificados como no ramificados. Los ejemplos
de "alquilo" incluyen grupos alquilo que son grupos alquilo de
cadena lineal que contienen de uno a ocho átomos de carbono. Otros
ejemplos incluyen grupos alquilo inferiores que son grupos alquilo
de cadena lineal que contienen de uno a seis átomos de carbono y
grupos alquilo ramificados que contienen de tres a seis átomos de
carbono. Debe entenderse que cualquier término de combinación que
utilice un prefijo "alc" o "alquil" hace referencia a
análogos de acuerdo con la anterior definición de alquilo. Por
ejemplo, términos tales como "alcoxi" o "alquiltio" hacen
referencia a grupos alquilo unidos a un segundo grupo a través de
un átomo de oxígeno o de azufre. "Alcanoílo" hace referencia a
un grupo alquilo unido a un grupo carbonilo (C=O). Debe entenderse
que cada alquilo o análogo de alquilo descrito en la presente está,
de manera opcional, parcial o totalmente halogenado.
El término "cicloalquilo" hace referencia al
análogo cíclico de un grupo alquilo, tal como se ha definido antes,
Son ejemplos de grupos cicloalquilo: grupos cicloalquilo no
aromáticos, saturados o insaturados, que contienen de tres a ocho
átomos de carbono, y otros ejemplos incluyen grupos cicloalquilo
que tienen de tres a seis átomos de carbono. Debe entenderse que
cada cicloalquilo descrito en la presente está, de manera opcional,
parcial o totalmente halogenado.
El término "arilo" hace referencia a fenilo
y naftilo.
El término "halo" hace referencia a un
radical halógeno seleccionado de fluoro, cloro, bromo o yodo. Son
grupos halo representativos de la invención fluoro, cloro y
bromo.
El término "heteroarilo" hace referencia a
un radical heterocíclico aromático, estable, monocíclico de
5-8 miembros (pero preferentemente de 5 ó 6
miembros), o bien policíclico, preferentemente bicíclico, de
7-12 miembros. Cada heterociclo está constituido
por átomos de carbono y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar enlazado a
través de cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la
creación de una estructura estable. Los ejemplos de
"heteroarilo" incluyen radicales tales como furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
isoxazolilo, isotiazolilo, oxadiazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
tiadiazolilo, piridinilo, piridazinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolizinilo, indolilo, isoindolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
indazolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
purinilo, quinolizinilo, quinolinilo, isoquinolinilo, cinnolinilo,
ftalazinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, naftiridinilo,
pteridinilo, carbazolilo, acridinilo, fenazinilo, fenotiazinilo y
fenoxazinilo.
El término "heterociclo" hace referencia a
un radical heterocíclico estable, monocíclico de 4-8
miembros (pero preferentemente de 5 ó 6 miembros), o bien
policíclico, preferentemente bicíclico, de 7-12
miembros, que puede estar saturado o bien insaturado, y que no es
aromático. Cada heterociclo está constituido por átomos de carbono
y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de nitrógeno, oxígeno y
azufre. El heterociclo puede estar enlazado a través de cualquier
átomo del ciclo que dé como resultado la creación de una estructura
estable. Los ejemplos de "heterociclo" incluyen radicales
tales como pirrolinilo, pirrolidinilo, pirazolinilo, pirazolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piranilo, tiopiranilo,
piperazinilo, indolinilo, azetidinilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, hexahidropirimidinilo,
hexahidropiridazinilo,
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina,
dihidro-oxazolilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido,
isotiazolidinilo-1,1-dióxido e
imidazolidinilo-2,4-diona.
Cuando están asociados con otro resto, y a menos
que se indique específicamente otra cosa, los términos
"heterociclo", "heteroarilo" o "arilo" tendrán el
mismo significado que se ha indicado antes. Por ejemplo,
"aroílo" hace referencia a fenilo o naftilo unidos a un grupo
carbonilo (C=O).
A menos que se indique específicamente otra cosa,
cada arilo o heteroarilo incluye su derivado parcial o totalmente
hidrogenado. Por ejemplo, quinolinilo puede incluir
decahidroquinolinilo y tetrahidroquinolinilo, naftilo puede incluir
sus derivados hidrogenados tales como tetrahidronaftilo. Para un
especialista con pericia ordinaria en la técnica serán evidentes
otros derivados parcial o totalmente hidrogenados de los compuestos
de arilo y heteroarilo descritos en la presente memoria.
Cuando el término heterociclo se refiere a
"Het", debe ser entendido con el significado de radical
heterocíclico estable, no aromático, espiroheterocíclico,
monocíclico de 4-8 miembros (pero preferentemente de
5 ó 6 miembros), o policíclico de 7-12 miembros,
preferentemente bicíclico, que puede ser saturado o estar
insaturado, o bien un biciclo puenteado C6-C10 en
el cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados de manera
opcional por un heteroátomo. Cada heterociclo está constituido por
átomos de carbono, y de 1 a 4 heteroátomos seleccionados de
nitrógeno, oxígeno y azufre. El heterociclo puede estar enlazado a
través de cualquier átomo del ciclo que dé como resultado la
creación de una estructura estable. Los ejemplos de "Het"
incluyen los siguientes heterociclos: azepanilo, piperidinilo,
pirrolidinilo, azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo,
oxocanilo, 1,3-diazocanilo,
1,4-diazocanilo, 1,5-diazocanilo,
1,3-dioxocanilo, 1,4-dioxocanilo,
1,5-dioxocanilo, 1,3-oxazocanilo,
1,4-oxazocanilo, 1,5-oxazocanilo,
1,3-diazepanilo, 1,4-diazepanilo,
1,3-dioxepanilo, 1,4-dioxepanilo,
1,3-oxazepanilo, 1,4-oxazepanilo,
1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido,
1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido,
tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
pirazolidinilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo,
dihidroimidazolilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido,
isotiazolidinilo-1,1-dióxido,
imidazolidinil-2,4-diona,
imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo,
tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
dihidro-piranilo, ditianilo,
decahidro-quinolinilo,
decahidro-isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
indolinilo, octahidro-quinolizinilo,
dihidro-indolizinilo,
octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo,
decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo o
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
aza-biciclo[3.2.1]octano,
aza-biciclo[2.2.1]heptano,
aza-biciclo[2.2.2]octano,
aza-biciclo[3.2.2]nonano,
aza-biciclo[2.1.1]hexano,
aza-biciclo[3.1.1]heptano,
aza-biciclo-[3.3.2]decano y
2-oxa o
2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano;
estando cada anillo hetero-cíclico sustituido con
uno o más R_{5}. El sustituyente R_{5} ha sido definido
antes.
Tal como se han utilizado antes y a lo largo de
toda esta solicitud, "nitrógeno" y "azufre" incluyen
cualquier forma oxidada de nitrógeno y de azufre, y la forma
cuaternizada de cualquier nitrógeno básico.
Se exponen los siguientes ejemplos para una más
completa comprensión de esta invención. Estos ejemplos están
destinados a ilustrar realizaciones preferidas de esta invención, y
no se deben tomar como limitantes del alcance de la invención en
modo alguno.
Los ejemplos que figuran a continuación son
ilustrativos y, como reconocerá un especialista en la técnica,
podrían modificarse reactivos o condiciones particulares según se
precise para compuestos individuales. Los materiales de partida
utilizados en el esquema que sigue, o bien están comercialmente
disponibles, o bien son preparados con facilidad a partir de
materiales comercialmente disponibles por especialistas en la
técnica.
La invención proporciona también procedimientos
para preparar los presentes nuevos compuestos. Los compuestos de la
invención pueden ser preparados mediante los métodos que se
describen más adelante. En estas síntesis se emplean reacciones
corrientes de copulación peptídica, protección y desprotección
(véase por ejemplo M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide
Synthesis, Springer-Verlag), y son incorporadas en
la presente en su totalidad por referencia.
\newpage
Los compuestos de la invención que tienen
fórmulas (I) y (II) pueden ser preparados mediante el Método A tal
como se ilustra en el Esquema I.
Esquema I (Método
A)
De acuerdo con el Método A, se hace reaccionar
con amoníaco, en condiciones de copulación corrientes, un aminoácido
adecuadamente protegido, portador de "Het". El grupo
t-butoxicarbonilo (BOC) constituye un ejemplo de
grupo protector adecuado. Un ejemplo de condiciones de copulación
corrientes consistiría en combinar los materiales de partida en
presencia de un reactivo copulante tal como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) con 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), en un
disolvente adecuado tal como DMF o cloruro de metileno. Se puede
añadir una base tal como N-metilmorfolina. A
continuación viene la desprotección para proporcionar la amida de
aminoácido III. Después se hace reaccionar un éster de aminoácido
(IV) portador de R_{2}, R_{3}, y opcionalmente R_{4} distinto
de H, con un ácido activado [R_{1}C(O)L] tal como
el cloruro de ácido (L = Cl) en presencia de una base adecuada tal
como N,N-diisopropiletilamina, para proporcionar V.
De manera alternativa, se puede utilizar el ácido carboxílico
[R_{1}C(O)L, L = OH], y activarlo empleando
condiciones corrientes de copulación de péptidos, por ejemplo EDC y
HOBT tal como se ha descrito antes. Si R_{4} es H en V, se puede
hacer reaccionar opcionalmente V con un haluro de alquilo en
presencia de una base adecuada tal como hidruro sódico, en un
disolvente adecuado tal como DMF o THF, para proporcionar V en el
cual R_{4} es alquilo. La conversión al ácido carboxílico
proporciona VI. La copulación peptídica corriente de III y VI,
seguida por la deshidratación de la amida, proporciona el nitrilo
deseado I o II. Un ejemplo de condiciones de deshidratación
adecuadas es el cloruro cianúrico en DMF.
En una variación (Método B) ilustrado en el
esquema II, se copula una amida de aminoácido portadora de
"Het" con un aminoácido protegido en el grupo amino, portador
de R_{2} y R_{3}. Un grupo protector adecuado y condiciones de
copulación adecuadas serían las descritas antes. La desprotección
es seguida después por la reacción con R_{1}C(O)L
(tal como ha sido descrito en el Método A). La conversión de la
amida al nitrilo, al igual que en el método anterior, proporciona I
o II.
Esquema II (Método
B)
preparados también por el Método C, tal como se
ilustra en el esquema
III.
Esquema III (Método
C)
En esta variación (Método C) se copula un
aminonitrilo portador de "Het" con un aminoácido protegido en
el grupo amino, portador de R_{2} y R_{3}. Antes se han
descrito un grupo protector adecuado y condiciones de copulación
adecuadas. La desprotección es seguida después por la reacción con
R_{1}C(O)L tal como se descrito antes, para
proporcionar el nitrilo (I/II).
Los compuestos de la invención que tienen las
fórmulas (I) y (II) pueden ser preparados también de la manera que
se bosqueja a continuación en el Esquema IV (Método D).
\newpage
Esquema IV (Método
D)
En otra variación (Método D) ilustrada en el
Esquema IV, se hace reaccionar con R_{1}C(O)L, tal
como se descrito en el Método A, un éster de aminoácido (IV)
portador de R_{2}, R_{3} y opcionalmente R_{4} distintos de H.
La conversión al ácido carboxílico proporciona VI. La copulación
peptídica habitual de un aminonitrilo portador de "Het" con VI
proporciona el nitrilo deseado (I/II).
El aminonitrilo intermedio utilizado en los
Métodos C y D anteriores puede ser preparado de la manera que se
bosqueja en el Esquema V.
Esquema
V
En este método se hace reaccionar una cetona
portadora de "Het" con una amina primaria o con una sal de
amonio, tal como cloruro amónico, y una sal de cianuro, por ejemplo
cianuro potásico o cianuro sódico, en un disolvente adecuado tal
como agua o una solución de amoníaco en metanol, a una temperatura
desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura
de reflujo.
En cada uno de los métodos antes descritos, o
bien están comercialmente disponibles los materiales de partida, o
bien se preparan con facilidad a partir de materiales
comercialmente disponibles por especialistas en la técnica. Véase,
por ejemplo:
Leung, M.-k., Lai, J.-L., Lau, K.-H.; Yu, H.-h.;
Hsiao, J.-J., J. Org. Chem. 1996, 61,
4175-7149.
Mee, J.D., J. Org. Chem. 1975,
40, 2135-2136.
Micovic, I.V.; Roglic, G.M.; Ivanovic, M.D.;
Dosen-Micovic, L.; Kiricojevic, V.D.; Popovic,
J.B., J. Chem. Soc. Perkin Trans. 1, 1996,
2041-2050.
Tornus, I.; Schaumann, E., Tetrahedron
1996, 52, 725-732.
Jadhav, P.K.; Woerner, F.J., Tetrahedron
Letters 1995, 36, 6383-6386.
Kochhar, K.S.; y otros, Tetrahedron
Letters 1984, 25, 1871-1874.
Fordon, K.J.; Crane, C.G.; Burrows, C.J.,
Tetrahedron Letters 1994, 35,
6215-6216.
Estos artículos quedan incorporados en su
totalidad en la presente memoria, por referencia.
La invención proporciona también procedimientos
para preparar los presentes compuestos nuevos de fórmulas (Ia) y
(Ib). Se pueden preparar compuestos de la invención mediante los
métodos que se describen más adelante.
Un intermedio clave en la preparación de
compuestos de fórmulas (Ia) y (Ib) es el intermedio
dipéptido-nitrilo (VII).
En la solicitud provisional de patente de EE.UU.
número 60/153,738 se describe la síntesis de intermedios de fórmula
(VII), que se esboza a continuación en los Esquemas VI y VII.
Esquema
VI
Tal como se ilustra en el Esquema VI, se hace
reaccionar con un amino-nitrilo (IX), en condiciones
de copulación adecuadas, un aminoácido (VIII) portador de un grupo
protector R' adecuado. El grupo t-butoxicarbonilo
(BOC) constituye un ejemplo de grupo protector adecuado. Un ejemplo
de condiciones de copulación corrientes consistiría en combinar los
materiales de partida en presencia de un reactivo copulante tal
como
1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilcarbodiimida
(EDC) con 1-hidroxibenzotriazol (HOBT), en un
disolvente adecuado tal como DMF o cloruro de metileno. Se puede
añadir una base tal como N-metilmorfolina. A
continuación viene la desprotección para proporcionar el
aminoácido-nitrilo VII.
El aminonitrilo intermedio (IX) utilizado en el
Esquema VI anterior puede ser preparado de la manera que se bosqueja
en el Esquema VII.
Esquema
VII
En este método se hace reaccionar una cetona (XI)
portadora de "Het" con una amina primaria o con una sal de
amonio, tal como cloruro amónico, y una sal de cianuro, por ejemplo
cianuro potásico o cianuro sódico, en un disolvente adecuado tal
como agua o una solución de amoníaco en metanol, a una temperatura
desde aproximadamente la temperatura ambiente hasta la temperatura
de reflujo.
Los compuestos que tienen la fórmula (Ia/Ib)
pueden ser preparados mediante los Métodos E-H, tal
como se ilustra en los Esquemas VIII-IX.
Esquema VII (Método
E)
De acuerdo con el Método E, se hace reaccionar un
dipéptido-nitrilo intermedio (VII), o una sal básica
del mismo, con (XII) en presencia de un agente copulante adecuado,
para proporcionar el producto deseado (Ia/Ib). Los especialistas en
la técnica conocen condiciones de reacción adecuadas, y algunos
ejemplos de agentes copulantes adecuados incluyen yoduro de
2-cloro-1-metilpiridinio
(Yong, Y.F. y otros, J. Org. Chem. 1997, 62, 1540), fosgeno o
trifosgeno (Barton, D.H. y otros, J. Chem. Soc. Perkin Trans. I,
1982, 2085), haluros de alquilo (Brand, E. y Brand, F.C., Org.
Synth, 1955, 3, 440), carbodiimidas (Poss, M.A. y otros,
Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933) y sales de mercurio (Su, W.,
Synthetic Comm., 1996, 26, 407 y Wiggall, K.J. y Richardson, S.K.,
J. Heterocyclic Chem., 1995, 32, 867).
Los compuestos que tienen las fórmulas (Ia) y
(Ib) pueden ser preparados también mediante el Método B tal como se
ilustra en el Esquema IV, en donde R es un grupo alquilo o
arilo.
Esquema VIII (Método
F)
De acuerdo con el Método F, se hace reaccionar un
dipéptido-nitrilo intermedio (VII), o una sal básica
del mismo, con (XII), con o sin una base añadida tal como
trietilamina, para proporcionar el producto deseado (Ia/Ib). Los
especialistas en la técnica conocen condiciones de reacción
adecuadas, y se pueden encontrar ejemplos de estas adiciones de
amina en la bibliografía química, por ejemplo en Haake, M. y
Schummfelder, B., Synthesis, 1991, 9, 753; Dauwe, C. y Buddrus, J.,
Synthesis 1995, 2,171; Ried, W. y Piechaczek, D., Justus Liebigs
Ann. Chem. 1966, 97, 696 y Dean, W.D. y Papadopoulos, E.P., J.
Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1117).
El intermedio XII, o bien está comercialmente
disponible, o bien puede ser sintetizado por métodos conocidos para
los especialistas en la técnica, y descritos en la bibliografía,
por ejemplo en Francesconi, I., y otros, J. Med. Chem. 1999, 42,
2260; Kurzer, F., Lawson, A., Org. Synth. 1963, 645, y Gutman, A.D.
US 3984410, 1976.
En una reacción similar, en lugar de intermedio
XIII se puede utilizar intermedio XIV que tenga un halógeno u otro
grupo lábil adecuado (X), tal como se ilustra en el Método G,
Esquema IX:
Esquema IX (Método
G)
De acuerdo con el método G, se hace reaccionar un
dipéptido-nitrilo intermedio, o una sal básica del
mismo, con el intermedio XIV, con o sin una base añadida tal como
trietilamina, para proporcionar el producto deseado (Ia/Ib). Los
especialistas en la técnica conocen procedimientos para llevar a
cabo esta reacción, que están descritos en la bibliografía química
(por ejemplo en Dunn, A.D., Org. Prep. Proced. Int., 1998, 30, 709;
Lindstroem, S. y otros, Heterocycles, 1994, 38, 529; Katritzky, A.R.
y Saczewski, F., Synthesis, 1990, 561; Hontz, A.C. y Wagner, E.C.,
Org. Synth., 1963, IV, 383; Stephen, E. y Stephen, H., J. Chem.
Soc., 1957, 490).
Los compuestos que tienen la fórmula (Ia/Ib) en
la cual R_{1} es una amina pueden ser preparados también mediante
el Método H tal como se ilustra en el Esquema X.
Esquema X (Método
H)
De acuerdo con el método H, se hace reaccionar un
derivado de carbodiimida (XV) de (VII), con una amina (R_{1}),
para proporcionar el producto de guanidina deseado (Ia/Ib). La
conversión de aminas a carbodiimidas es conocida para los
especialistas en la técnica, y está descrita en la bibliografía (por
ejemplo Pri-bar, I. y Schwartz, J., J. Chem. Soc.
Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. y Saegusa, T., J. Org. Chem.,
1975, 40, 298). También está descrita en la bibliografía la reacción
de carbodiimidas con nucleófilos de amina (por ejemplo Yoshiizumi,
K. y otros, Chem. Pharm. Bull., 1997, 45, 2005; Thomas, E.W. y
otros, J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A. y Tinkler, R.B., J.
Chem. Soc. C, 1971, 1429.
En una modificación del método H, se puede partir
de la tiourea XVI (formada por reacción de la amina correspondiente
con un isotiocianato R_{6}N=C=S) y formar después in situ
la carbodiimida (XV) correspondiente con un agente desulfurante
adecuado, tal como HgCl_{2}, en un disolvente adecuado tal como
DMF o acetonitrilo.
Los compuestos de fórmula (Ib) en la cual R_{1}
es una amina pueden ser preparados empleando un procedimiento
general descrito por M. Haake y B. Schummfelder (Synthesis, 1991,
753). De acuerdo con este procedimiento (Método I, Esquema XI), se
hace reaccionar el intermedio XVII portador de dos grupos lábiles Z
adecuados, tales como grupos fenoxi, secuencialmente con aminas
R_{1} y R_{6}R_{8}NH en un disolvente adecuado tal como
metanol o isopropanol, para proporcionar el producto deseado. La
reacción con la primera amina puede ser llevada a cabo a
aproximadamente la temperatura ambiente, y la reacción con la
segunda amina se lleva a cabo preferentemente calentando a la
temperatura de reflujo del disolvente. Si se permite que XIII
reaccione con un intermedio nucleófilo bifuncional XVIII, en donde Y
es un heteroátomo nucleófilo tal como N, O o S, se puede obtener el
producto de fórmula (Ib) en el cual R_{1} y R_{6} forman un
anillo heterocíclico. El intermedio XVII puede ser preparado por
reacción de VII (R_{4} = H) con diclorodifenoximetano, el cual a
su vez puede ser preparado calentando carbonato de difenilo con
PCl_{5} (R.L. Webb y C.S. Labow., J. Het. Chem., 1982, 1205).
Esquema XI (Método
I)
Se exponen los siguientes ejemplos para que se
comprenda con mayor profundidad la invención. Estos ejemplos tienen
la finalidad de ilustrar realizaciones de esta invención, y no
deben ser tomados como limitantes del alcance de la invención en
modo alguno.
Los ejemplos que vienen a continuación son
ilustrativos y, tal como reconocerá un especialista en la técnica,
se podrán modificar reactivos o condiciones particulares, según se
precise para compuestos individuales. Los materiales de partida
empleados en el esquema que sigue, o bien están comercialmente
disponibles, o bien son preparados con facilidad a partir de
materiales comercialmente disponibles por especialistas en la
técnica.
Ejemplos
sintéticos
Se preparó una solución de cloruro amónico (1,89
g, 35,37 mmol) y cianuro potásico (2,30 g, 35,37 mmol) en 50 ml de
agua. Se añadió a la solución
1-metil-4-piperidona
(1,0 g, 8,84 mmol), y se agitó durante 2 días. Se llevó la solución
a pH 11 con carbonato sódico sólido, y se extrajo la solución de
reacción con 3 x 100 ml de EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantó, y se concentró hasta un
aceite anaranjado (857 mg). El análisis por ^{1}H NMR indicó que
el aceite era una mezcla 2:1:1 del aminonitrilo deseado, la
cianohidrina y la cetona de partida. Se usó la mezcla cruda en el
paso siguiente, sin purificación adicional.
Se disolvió hidrocloruro de éster metílico de
L-\beta-ciclohexilalanina (1,45
g, 6,54 mmol) en 20 ml de DMF, y se añadieron 10 ml de base de Hunig
para proporcionar una solución incolora transparente. Se añadió
cloruro de 4-morfolincarbonilo (1,17 g, 7,85 mmol),
y se agitó la solución resultante a temperatura ambiente durante 6
horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, se tomó el
residuo en 200 ml de CH_{2}CL_{2}, y se lavó con 1 x 100 ml de
EtOAc y 2 x 100 ml de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantó, y se concentró hasta un
semisólido (1,86 g) que fue utilizado en el paso siguiente sin
purificación adicional.
Se disolvió éster metílico de
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexil-alanina
(1,86 g, 6,23 mmol) en 50 ml de MeOH al cual se habían añadido 50
ml de THF y 50 ml de agua. Se añadió a la solución de reacción LiOH
monohidrato (2,61 g, 62,3 mmol), y se controló la reacción a los 5
minutos y después cada 20 minutos, empleando MeOH al 5% en
CH_{2}Cl_{2}. El material de partida se había consumido a las 2
horas, y se lavó la reacción con 150 ml de dietiléter, desechando
la capa orgánica. Con HCl concentrado se llevó la capa acuosa a pH
1, y se extrajo el producto con 2 x 100 ml de EtOAc. Se secaron
sobre Na_{2}SO_{4} las capas orgánicas combinadas, se decantó y
se concentró hasta una espuma sólida blanca (1,63 g): ^{1}H NMR
(CDCl_{3}) \delta 8,90-7,90 (ancho, 1H),
5,05-4,99 (m, 1H), 4,55-4,39 (m,
1H), 3,71-3,62 (m, 4H), 3,50-3,36
(m, 4H), 1,90-0,83 (m, 13H).
Se disolvió
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexil-alanina
(350 mg, 1,23 mmol) en 15 ml de DMF. Se añadieron EDC (235 mg, 1,23
mmol) y HOBT (166 mg, 1,23 mmol), y se agitó a temperatura ambiente
la mezcla resultante durante 20 minutos, durante los cuales los
sólidos se disolvieron. Se disolvió
4-amino-4-ciano-1-metilpiperidina
(310 mg de la mezcla 2:1:1 de aminonitrilo:cianohidrina:cetona, 1,1
mmol de aminonitrilo) en 5 ml de DMF, se añadió a esta solución
N-metilmorfolina (497 mg, 4,92 mmol), y se añadió
la solución resultante a la solución del éster activado. Se agitó a
temperatura ambiente la mezcla resultante durante 16 horas. Se
eliminaron en vacío los volátiles, se disolvió el residuo
resultante en 200 ml de EtOAc, y se lavó secuencialmente con 2 x 200
ml de bicarbonato sódico saturado y 1 x 100 ml de salmuera. Se secó
la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantó, y se
concentró hasta un aceite espeso. Se purificó el aceite mediante
cromatografía en columna sobre SiO_{2}, utilizando como eluyente
100% de CH_{2}Cl_{2} hasta 12% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para
proporcionar el producto deseado como un polvo blanco (225 mg):
^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,55 (s, 1H),
5,13-5,08 (m, 1H), 4,40-4,20 (m,
1H), 3,77-3,62 (m, 4H), 3,51-3,33
(m, 4H), 2,88-2,55 (m, 2H),
2,53-2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H),
2,10-0,83 (m, 17H).
Siguiendo los procedimientos precedentes se
pueden sintetizar los compuestos siguientes:
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[2-(3-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-pentil]-amida
de ácido
morfolin-4-carbo-xílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenil-2,6-dioxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenil-2,6-dioxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-2-oxo-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-5-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-5-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-2-metil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-5-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-2-metil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2]tiazinan-5-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(5-Ciano-1,3-dimetil-2-oxo-hexahidro-pirimidin-5-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2,6]tiadiazinan-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-2,6-dimetil-1,1-dioxo-1\lambda^{6}-[1,2,6]tiadiazinan-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-5-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-5-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-5-oxo-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Se preparó una solución de cloruro amónico (2,12
g, 39,57 mmol) y cianuro potásico (2,58 g, 39,57 mmol) en 50 ml de
agua. Se añadió a la solución
tetrahidropiran-4-ona (1,0 g, 9,89
mmol), y se continuó la agitación durante 2 días. Se llevó a pH 11
la solución con carbonato sódico sólido, y se extrajo la solución
de reacción con 3 x 100 ml de EtOAc. Se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantó, y se concentró hasta un
aceite transparente (1,02 g). El análisis por ^{1}H NMR indicó que
el aceite era una mezcla 7:1 del aminonitrilo deseado y la
cianohidrina. Se usó la mezcla cruda en el paso siguiente, sin
purificación adicional.
Se disolvió
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
(350 mg, 1,23 mmol) en 15 ml de DMF. Se añadieron EDC (235 mg, 1,23
mmol) y HOBT (166 mg, 1,23 mmol), y se agitó a temperatura ambiente
la mezcla resultante durante 20 minutos, durante los cuales los
sólidos se disolvieron. Se disolvió
4-amino-4-ciano-tetrahidropirano
(161 mg de la mezcla 7:1 de aminonitrilo 1,1 mmol de aminonitrilo)
en 5 ml de DMF, se añadió a esta solución
N-metilmorfolina (497 mg, 4,92 mmol), y se añadió la
solución resultante a la solución del éster activo. Se agitó a
temperatura ambiente la mezcla resultante durante 16 horas. Se
eliminaron en vacío los volátiles, y se agitó vigorosamente el
residuo resultante, durante 30 minutos, con 100 ml de una mezcla 1:1
de agua y bicarbonato sódico saturado, para proporcionar un sólido
blanco esponjoso, que fue recogido mediante filtración. Se lavó este
sólido con 3 x 50 ml de agua, y se secó para proporcionar el
producto deseado (210 mg): ^{1}H NMR (CDCl_{3}) \delta 7,80
(s, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H),
4,41-4,20 (m, 1H), 3,97-3,62 (m,
8H), 3,50-3,41 (m, 4H), 2,50-2,37
(m, 1H), 2,35-2,20 (m, 1H),
2,05-1,88 (m, 2H), 1,79-0,75 (m,
13H).
Se preparó una solución de cloruro amónico (31 g,
584 mmol) y cianuro potásico (7,61 g, 116,8 mmol) en 250 ml de agua.
Se añadió a la solución
1-(etoxicarbonil)-4-piperidona (10
g, 58,4 mmol), seguida de 50 ml de MeOH, y se continuó agitando
durante 3 días. Se llevó la solución a pH 11 con carbonato sódico
sólido (20 g), y se extrajo la solución de reacción con 3 x 250 ml
de EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas, se secaron sobre
Na_{2}SO_{4} anhidro, se decantaron, y se concentraron hasta un
aceite espeso. Se trituró el aceite con 500 ml de hexano, y se
recogió por filtración el sólido resultante (8,3 g). El análisis
por ^{1}H NMR indicó que el producto tenía una pureza superior a
95%.
Se disolvió
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
(555 mg, 1,95 mmol) en 15 ml de DMF. Se añadieron EDC (373 mg, 1,95
mmol) y HOBT (264 mg, 1,95 mmol), y se agitó a temperatura ambiente
la mezcla resultante durante 20 minutos, durante los cuales los
sólidos se disolvieron. Se disolvió éster etílico de ácido
4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
(350 mg, 1,77 mmol) en 5 ml de DMF, y se añadió a la solución del
éster activo, seguido de la adición de 2 ml de
N-metilmorfolina. Se agitó a temperatura ambiente
la mezcla resultante durante 16 horas. Se eliminaron en vacío los
volátiles, se disolvió el residuo resultante en 200 ml de EtOAc, y
se lavó secuencialmente con 2 x 200 ml de bicarbonato sódico
saturado y 1 x 100 ml de salmuera. Se secó la capa orgánica sobre
Na_{2}SO_{4}, se decantó, y se concentró hasta obtener un sólido
blanco. Se purificó este sólido mediante cromatografía en columna
sobre SiO_{2}, utilizando como eluyente 100% de CH_{2}Cl_{2}
hasta 5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2} para proporcionar el compuesto
del título como un polvo blanco (511 mg): p.f. (punto de fusión)
140-143ºC.
(a) Se preparó
4-amino-4-ciano-1-fenetilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo de
1-feniletil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
y
4-amino-4-ciano-1-fenetilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero
purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna en fase
invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z 496 = M+1.
(a) Se preparó
4-amino-4-ciano-1-bencilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo
de
1-bencil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
y
4-amino-4-ciano-1-bencilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero
purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna en fase
invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z 482 = M+1.
(a) Se preparó
4-amino-4-ciano-1-propilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo de
1-propil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
y
4-amino-4-ciano-1-propilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero
purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna en fase
invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z 434 = M+1.
(a) Se preparó una solución de cianuro sódico
(1052 mg, 21,5 mmol), cloruro amónico (1265 mg, 23,65 mmol), y
4-oxo-1-piperidin-carboxilato
de bencilo (5,0 g, 21,5 mmol) en amoníaco 5 M en metanol (8,6 ml,
43 mmol). Se llevó la solución a reflujo durante 4 horas, y después
se dejó que se enfriase hasta la temperatura ambiente. Después se
filtró la solución, y se lavó con metanol (100 ml), y se concentró
en vacío el filtrado. Se tomó en MTBE (250 ml) el aceite
resultante, y se filtró de nuevo. Se lavó con MTBE (100 ml) la
torta del filtro, y se concentró en vacío para proporcionar éster
bencílico de ácido
4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
como un aceite transparente (3,5 g), que se utilizó sin
purificación adicional.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
y éster bencílico de ácido
4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero
purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna en
fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z 526 = M+1.
(a) Se preparó
4-amino-tetrahidro-tiopiran-4-carbonitrilo
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, paso a, partiendo de
tetrahidrotiopiran-4-ona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
y
4-amino-4-ciano-tetrahidrotiopirano
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero
purificando el compuesto mediante HPLC en fase invertida empleando
una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el
método 30% de acetonitrilo en agua a 100% de acetonitrilo. MS, m/z
409 = = M+1.
(a) Se preparó
4-amino-4-ciano-1-pirimidin-2-il-piperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 7, paso a, partiendo de
1-(pirimidin-2-il)-4-piperidona,
pero reemplazando las solución 5 M de amoníaco en metanol por una
solución 2 M de amoníaco en metanol.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
y
4-amino-4-ciano-1-pirimidin-2-il-piperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero
purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase
invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 469 =
M+1.
(a) Se preparó
4-amino-4-ciano-2,6-difenil-piperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a, partiendo de
2,6-difenil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
y
4-amino-4-ciano-2,6-difenil-piperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero
purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase
invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 544 =
M+1.
Se suspendió ácido
2-amino-4,4-dimetilpentanoico
(1,00 g, 6,84 mmol) en 50 ml de metanol, y se enfrió en un baño de
hielo. Se añadió gota a gota cloruro de tionilo (1,82 g, 15,0
mmol), con lo que se disolvió todo el ácido. Después se retiró la
reacción del baño de hielo, y se calentó a reflujo durante 3,5
horas. Se concentró en vacío la mezcla de reacción, y se utilizó el
sólido resultante (1,10 g) en el paso siguiente, sin purificación
adicional. MS, m/z 159,9 = M+1.
Se disolvió éster metílico de ácido
2-amino-4,4-dimetilpentanoico
(5,35 g, 27,4 mmol) en 100 ml de diclorometano. Se añadieron base de
Hunig (7,07 g, 54,7 mmol) y cloruro de
4-morfolincarbonilo (4,08 g, 27,4 mmol), y se agitó
la reacción durante 16 horas a temperatura ambiente. Se concentró
en vacío la mezcla de reacción, y se recogió en 150 ml de EtOAc. Se
formó un precipitado blanco, que se filtró y se lavó con EtOAc. Se
combinaron las soluciones en EtOAc, y se lavaron con 3 x 50 ml de
HCl (aq) 1 N, 3 x 50 ml de NaHCO_{3} (aq), y 1 x 50 ml de
salmuera. Se secó la capa orgánica sobre Na_{2}SO_{4}, se
decantó, y se concentró hasta proporcionar un sólido blanco (6,33
g). MS, m/z 273 = M+1.
Se disolvió éster metílico de ácido
4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoico
(6,33 g, 23,2 mmol) en 100 ml de THF y 50 ml de metanol. Se enfrió
la solución en un baño de hielo, y se añadió hidróxido de litio
monohidrato (5,80 g, 116 mmol) en forma de una suspensión en 50 ml
de agua. Se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 1 hora.
Se añadió agua adicional (25 ml) a la reacción, y se extrajo la
mezcla con 2 x 75 ml de dietiléter. Se desechó la capa orgánica.
Con HCl (aq) al 20% se acidificó la capa acuosa hasta pH 2, y se
extrajo el producto con 3 x 75 ml de EtOAc. Se lavó la capa de
EtOAc con 1 x 50 ml de salmuera, se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se
decantó, y se concentró en vacío para proporcionar un sólido blanco
(5,85 g). MS, m/z 259 = M+1.
Se disolvió
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina
(214 mg, 0,83 mmol) en 25 ml de diclorometano. Se añadieron a la
solución EDC (175 mg, 0,91 mmol), HOBT (123 mg, 0,91 mmol),
4-amino-4-ciano-2,6-difenil-piperidina
(Ejemplo 10) (278 mg, 0,91 mmol) y N-metilmorfolina
(420 mg, 4,2 mmol). Se agitó la reacción a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se concentró en vacío la reacción, y se disolvió
en 150 ml de EtOAc el residuo resultante. Se lavó la capa de EtOAc
con 2 x 50 ml de NaHCO_{3} saturado y 1 x 50 ml de salmuera,
después se secó sobre Na_{2}SO_{4}, se decantó, y se concentró
hasta proporcionar un aceite. Se recristalizó en EtOAc/hexanos el
producto para proporcionar un sólido blanco (42 mg). MS, m/z 518 =
M+1.
(a) Se preparó
4-amino-4-ciano-1-acetilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a, partiendo de
1-acetil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
y
4-amino-4-ciano-1-acetilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero
purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase
invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 433 =
M+1.
(a) Se preparó
4-amino-4-ciano-tetrahidropirano
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a, partiendo de
tetrahidropiran-4-ona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) y
4-amino-4-ciano-tetrahidropirano
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 2, paso b, pero
purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase
invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 367 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) y
4-amino-4-ciano-tetrahidrotiopirano
(Ejemplo 8) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d,
pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna
de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 383 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) y
4-amino-4-ciano-1-bencilpiperidina
(Ejemplo 5, paso a) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1,
paso d, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una
columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método
30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 456
= M+1.
(a) Se preparó
4-amino-4-ciano-1-isopropilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo de
1-i-propil-4-piperidona.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) y
4-amino-4-ciano-1-isopropilpiperidina
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d, pero
purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna de fase
invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 456 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) y
4-amino-4-ciano-1-fenetilpiperidina
(Ejemplo 4) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d,
pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna
de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 470 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) y
4-amino-4-ciano-1-n-propilpiperidina
(Ejemplo 6) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso d,
pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una columna
de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método 30% de
acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 408 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) y éster bencílico de ácido
4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
(Ejemplo 7, paso a) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1,
paso d, pero purificando el compuesto mediante HPLC empleando una
columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método
30% de acetonitrilo en agua hasta 100% de acetonitrilo. MS, m/z 500
= M+1.
Se preparó
1-acetil-4-amino-piperidin-4-carbonitrilo
a partir de
N-acetil-4-piperidona,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
1-acetil-4-amino-piperidin-4-carbonitrilo
y
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
11, paso d, y se purificó mediante HPLC en fase invertida (43 mg).
MS, m/z 408 = M+1.
(a) Se preparó
4-amino-1-benzoíl-piperidin-4-carbonitrilo
a partir de
N-benzoíl-4-piperidona,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 9, paso a. MS, m/z 168
= M+1.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
4-amino-1-benzoíl-piperidin-4-carbonitrilo
y
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo
11, paso d, y se purificó mediante HPLC en fase invertida (66 mg).
MS, m/z 470 = M+1.
(a) Se preparó éster etílico de ácido
4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, a partir de
éster etílico de ácido
4-oxopiperidin-1-carboxílico.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de éster etílico de ácido
4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
y
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentil-glicina
(Ejemplo 11, paso c) de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 11,
paso d, y se purificó mediante HPLC en fase invertida (67 mg). MS,
m/z 438 = M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
N,N-dimetilaminoglicina e hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico,
empleando el método de copulación descrito en el Ejemplo 1, parte
(d). El producto fue purificado mediante HPLC preparativa en fase
invertida, para proporcionar el compuesto del título como un sólido
de color casi blanco; MS, m/z 477 = M+1.
Se preparó
[1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido t-butoxicarboxílico a partir de
N-Boc-L-ciclohexilalanina
y
4-amino-4-ciano-tetrahidropirano
mediante el método del Ejemplo 2, parte (B). El producto fue
utilizado en el paso siguiente sin purificación adicional.
Se disolvió
[1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido t-butoxicarboxílico (1000 mg, 2,62
mmol) en 15 ml de HCl 4 M en dioxano. Se agitó la solución a
temperatura ambiente durante 1 hora. Se eliminaron los volátiles en
vacío, y se trituró la pasta resultante con 25 ml de dietiléter,
para proporcionar un fino sólido blanco, que fue recogido por
filtración y secado a vacío. El producto fue utilizado sin
purificación adicional.
Se combinaron ácido
4-acetamidobenzoico (353 mg, 1,98 mmol), EDC (378
mg, 1,98 mmol), y HOBT (268 mg, 1,98 mmol) en 15 ml de DMF, y se
agitaron durante 20 minutos. Se añadió hidrocloruro de
[1-(4-ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amina
sólido (625 mg, 1,98 mmol). Se agitó la reacción durante 16 horas.
Se eliminaron los volátiles con una bomba, y se trituró el residuo,
agitando rápidamente, con 250 ml de bicarbonato sódico acuoso
saturado. Se recogió mediante filtración el sólido resultante, y se
lavó con 250 ml de agua. Se secó en vacío el sólido, para
proporcionar el compuesto del título (250 mg); MS, m/z 441 =
M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
pueden sintetizar los siguientes compuestos:
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metoxi-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido furan-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido tiofen-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-propionamida;
Se preparó
[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido t-butoxicarboxílico a partir de
N-Boc-L-neopentilglicina
y
4-amino-4-ciano-1-metil-piperidina
mediante un método análogo al del Ejemplo 2, parte (b). El producto
fue utilizado sin purificación adicional.
Se preparó dihidrocloruro de
[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amina
por un método análogo al del Ejemplo 24, parte (b). El producto fue
utilizado sin purificación adicional.
Se mezcló dihidrocloruro de
[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amina
(350 mg, 1,03 mmol) con 10 ml de DMF a los cuales se había añadido
1 ml de N-metilmorfolina, y después se añadió
cloruro de 4-morfolincarbonilo (180 mg, 1,20 mmol)
como una solución en 5 ml de DMF. Se agitó la reacción durante 16
horas, y se eliminaron en vacío los volátiles. Se redisolvió el
residuo en 150 ml de EtOAc, y se lavó secuencialmente con 50 ml de
bicarbonato acuoso saturado y 50 ml de salmuera. Se secó la capa
orgánica sobre sulfato sódico, se decantó y se concentró. El
producto fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel
de sílice utilizando como eluyente desde 100% de cloruro de
metileno hasta 12% de metanol en cloruro de metileno, para
proporcionar el compuesto del título como un aceite espeso (85 mg);
MS, m/z 380 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
pueden sintetizar los siguientes compuestos:
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metoxi-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido furan-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido tiofen-2-carboxílico;
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanoico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-3-fenoxibenzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
Se preparó el compuesto del título por un método
análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 454 = M+1.
Se preparó el compuesto del título por un método
análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 428 = M+1.
Se preparó éster
t-butílico de ácido
4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
por un método análogo al del Ejemplo 3, parte (a). El producto fue
utilizado sin purificación adicional.
Se preparó éster
t-butílico de ácido
4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico
por un método análogo al del Ejemplo 3, parte (b); MS, m/z 391,
M-t-butoxicarbonilo.
Se disolvió éster
t-butílico de ácido
4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico
(1000 mg, 2,03 mmol) en 20 ml de HCl 4 M en dioxano, y se agitó
durante 1 hora, tras de lo cual se eliminaron los volátiles en
vacío. Se trituró con 100 ml de dietiléter el residuo resultante, se
recogió el sólido resultante mediante filtración bajo atmósfera
inerte (el sólido es muy higroscópico), se lavó con 2 x 50 ml de
dietiléter y se secó en vacío para proporcionar el compuesto del
título como un polvo blanco brillante (802 mg); MS, m/z 392,
M-35.
Se preparó
4-amino-4-ciano-1-(1-metil-etil)-piperidina
por un método análogo al del Ejemplo 1, parte (a). El producto fue
utilizado sin purificación adicional.
Se preparó
{1-[4-ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico por
un método análogo al del Ejemplo 1, parte (d); MS, m/z 434 =
M+1.
Se preparó
3-amino-3-ciano-1-bencilpirrolidina
por un método análogo al del Ejemplo 1, parte (a), pero con la
diferencia de que no se añadió carbonato sódico a la mezcla de
reacción. El producto fue extraído de la reacción bruta con 3 x 100
ml de EtOAc, y fue utilizado sin purificación.
Se preparó
{1-[3-ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
diastereómera por un método análogo al del Ejemplo 1, parte (d). La
purificación se realizó mediante HPLC preparativa en fase invertida
(columna Hypersil HyPURITY(tm), C_{18}, 250 x 21,2 5\mu)
para separar los dos diastereómeros; MS, m/z 468 = M+1.
Se hizo burbujear amoníaco en una mezcla de
acetondicarboxilato de dimetilo (10 g, 57,4 mmol) y acetaldehído
(4,4 g, 100 mmol), mantenida a -25ºC, hasta que se hubo
saturado la solución (se requirió un borboteo cuidadoso a causa de
la disolución exotérmica de NH_{3}). Se guardó la solución
resultante a 0ºC durante 20 horas, tras de las cuales se había
transformado en una suspensión blanca. Se añadieron a la misma 25
ml de ácido clorhídrico 3 N, y se calentó la solución en un baño de
vapor. Pronto comenzó a desprenderse dióxido de carbono, e incluso
al cabo de 24 horas todavía estaba desprendiéndose muy lentamente.
Se evaporó hasta casi sequedad la solución. Al precipitado pesado,
de color bronce, se añadieron 25 ml de agua, y se evaporó de nuevo
la solución. Se añadió al residuo una solución de 10 g de carbonato
de sodio en 45 ml de agua y 20 ml de cloroformo. Se agitó y se
separaron las capas. Se extrajo la capa acuosa por seis veces con
porciones de 20 ml de cloruro de metileno. Se secaron las capas
orgánicas sobre sulfato magnésico, y se concentraron, para
proporcionar el producto bruto deseado, que fue utilizado sin
purificación adicional.
A una mezcla de cloruro amónico (0,58 g, 9,98
mmol), cianuro sódico (0,50 g, 11,0 mmol) e hidróxido amónico 82 ml)
se añadió una solución de cis-2,
6-dimetilpiperidona (1,27 g, 9,98 mmol) en 5 ml de
metanol. Se hizo refluir durante 4 horas la mezcla resultante. Se
evaporó a sequedad la mezcla de reacción, se tomó el residuo en 50
ml de EtOAc, y se lavó con bicarbonato sódico saturado 3 x 50 ml. Se
evaporó a sequedad la capa orgánica, y se purificó mediante
cromatografía en columna sobre gel de sílice utilizando cloruro de
metileno y metanol 90 a 9 para proporcionar el producto
deseado.
El compuesto del título fue preparado mediante el
método general del Ejemplo 1, parte (d); MS, m/z 420 = M+1.
A una solución de metilamina (100 ml de solución
2,0 M en metanol) se añadió, en el transcurso de 1 hora a 0ºC, una
solución de metacrilato de metilo (30,2 g, 300 mmol) en 20 ml de
metanol. Se dejó reposar la solución resultante durante tres días,
tras de los cuales se evaporaron los volátiles en un evaporador
rotatorio, y se destiló en vacío el residuo, para proporcionar el
producto deseado como un aceite transparente, p. eb. (punto de
ebullición): 48-49ºC a 8,5 mm. Se disolvió el aceite
en 100 ml de metanol, se añadió acrilato de metilo (14,8 g, 200
mmol), y se dejó reposar la reacción durante 3 días. Se eliminaron
los volátiles.
Se prepararon sobre sodio (2,42 g) 30 ml de
xileno, se hicieron refluir durante 2 horas, y se enfriaron hasta
60ºC. Se añadió el diéster a esta mezcla, y se hizo refluir la
reacción hasta que hubieron desaparecido las partículas de sodio. Se
enfrió el líquido de color rojo oscuro resultante, y se vertió en
150 ml de agua de hielo. Se separaron las fases, y se extrajo el
xileno con 50 ml de ácido clorhídrico concentrado. Tras lavar con
50 ml de isopropiléter, se enfrió la capa acuosa, se basificó con
carbonato potásico, y se extrajo ocho veces con porciones de 75 ml
de dietiléter. Se secaron sobre carbonato potásico los extractos
etéreos combinados, y se trataron con cloruro de hidrógeno etéreo
en exceso. Se filtró la sal resultante, y se secó.
Se tomó la sal en 60 ml de ácido clorhídrico 6 N,
y se calentó en un baño de agua durante tres horas, al cabo de las
cuales el desprendimiento de dióxido de carbono, inicialmente
vigoroso, se había hecho inapreciable. Se evaporó hasta sequedad la
solución resultante, y se secó en vacío, para proporcionar
hidrocloruro de
1,3-dimetil-4-piperidona
(5 g), que fue utilizado en el paso siguiente sin purificación
adicional.
Se preparó el compuesto del título de la manera
descrita en el ejemplo precedente para
4-amino-4-ciano-2,6-dimetilpiperidina.
El producto bruto fue utilizado en el paso siguiente sin
purificación adicional.
El compuesto del título fue preparado como en el
Ejemplo 1, parte (d); MS, m/z 420 = M+1.
El compuesto del título fue preparado mediante un
método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 512 = M+1.
El compuesto del título fue preparado mediante un
método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 530 = M+1.
El compuesto del título fue preparado mediante el
método del Ejemplo 24; MS, m/z 482 = M+1.
El compuesto del título, separado en dos
diastereómeros, fue preparado mediante un método análogo al del
Ejemplo 31; MS, m/z 482 = M+1.
El compuesto del título fue preparado mediante un
método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 574 = M+1.
El compuesto del título fue preparado mediante un
método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 397 = M+1.
El compuesto del título fue preparado mediante un
método análogo al del Ejemplo 24; MS, m/z 544 = M+1.
Se preparó
4-(acetilamino-metil)-benzoato de
metilo a partir de ácido acético y 4-(aminometil)benzoato de
metilo, utilizando un método análogo al del Ejemplo 1, parte (d).
El éster N-acilado bruto fue saponificado empleando
un método análogo al del Ejemplo 1, parte (c). El producto bruto
fue utilizado sin purificación adicional.
El compuesto del título fue preparado mediante un
método análogo al del Ejemplo 24, parte (c); MS, m/z 468 = M+1.
El aminonitrilo fue preparado a partir de
tropinona empleando un método análogo al del Ejemplo 1, parte
(a).
El compuesto del título fue preparado mediante un
método análogo al del Ejemplo 1, parte (d); MS, m/z 432 = M+1.
Se hizo refluir durante 24 horas una mezcla de
benzotriazol (11,9 g, 100 mmol), cianamida (4,2 g, 100 mmol) y ácido
p-toluensulfónico hidrato (19,2 g, 100 mmol) en
dioxano. Se dejó que la mezcla de reacción se enfriase hasta la
temperatura ambiente, se diluyó con éter, se agitó vigorosamente, y
después se filtró. Se lavó con éter la torta del filtro, y se
recristalizó en etanol para proporcionar el producto deseado como
un sólido blanco.
Se disolvió hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico (0,2
g, 0,47 mmol) en 3 ml de DMF, y se añadieron 2 equivalentes de base
de Hunig, seguidos por p-toluensulfonato de
1-carbamimidoí-1,2,3-benzotriazol
(0,16 g, 0,47 mmol). Se agitó la reacción durante 24 horas, tras de
las cuales se eliminó en vacío el disolvente. La pasta resultante
fue purificada mediante HPLC preparativa para proporcionar el
compuesto del título; MS, m/z 434 =
M+1-p-toluensulfonato.
Se preparó
4-amino-4-ciano-tetrahidropirano
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 1, paso a, partiendo de
tetrahidropiran-4-ona.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
4-amino-4-ciano-tetrahidropirano,
L-neopentil-glicina y ácido
4-acetilaminobenzoico, de manera análoga al
procedimiento descrito en el Ejemplo 24.
Se prepara el compuesto del título por
tratamiento de hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico,
con cloruro de metanosulfonilo y una base de amina terciaria tal
como N-metilmorfolina, en un disolvente tal
como cloruro de metileno.
Se prepara el compuesto del título mediante un
método análogo al del Ejemplo 24.
Se prepara el compuesto del título mediante un
método análogo al del Ejemplo 31.
Se prepara el compuesto del título a partir de
hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico e
isocianato de bencilo en presencia de una base de amina terciaria
tal como N-metilmorfolina, en un disolvente
tal como cloruro de metileno.
Se prepara el compuesto del título a partir de
hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico e
isocianato de fenilo en presencia de una base de amina terciaria tal
como N-metilmorfolina, en un disolvente tal
como cloruro de metileno.
Se prepara el compuesto del título a partir de
hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico y
cloruro de 4-morfolincarbonilo en presencia de una
base de amina terciaria tal como
N-metilmorfolina, en un disolvente tal como
cloruro de metileno.
Se prepara el compuesto del título a partir de
hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico e
isocianato de 3-piridil-metilo en
presencia de una base de amina terciaria tal como
N-metilmorfolina, en un disolvente tal como
cloruro de metileno.
Se prepara el compuesto del título a partir de
hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico y
cloruro de
4-metil-piperazincarbonilo en
presencia de una base de amina terciaria tal como
N-metilmorfolina, en un disolvente tal como
cloruro de metileno.
Se prepara el compuesto del título a partir de
hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico y
ácido 4-bromo-butírico en presencia
de una base de amina terciaria impedida tal como la base de Hunig,
en un disolvente tal como cloruro de metileno.
Se puede preparar el compuesto del título a
partir de hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico y
1-etoxi-1-trimetilsililoxi-ciclopropano,
empleando un agente reductor tal como cianoborohidruro sódico en un
sistema de disolventes tal como ácido acético en metanol.
Se prepara el compuesto del título por el método
del Ejemplo 33.
Se prepara el compuesto del título mediante un
método análogo al del Ejemplo 58.
Se puede preparar el compuesto del título
mediante un método análogo al método del Ejemplo 59.
Se combinaron
1,4-dioxa-8-azaespiro[4.5]decano
(2,0 g, 14,0 mmol, 1,0 equiv.), Pd_{2}(DBA)_{3}
(0,31 g, 0,34 mmol, 0,024 equiv.), BINAP (0,64 g. 1,0 mmol, 0,073
equiv.), NaO-t-Bu (3,9 g, 41
mmol, 3,0 equiv.) y bromobenceno (2,6 g, 17,7 mmol, 1,3 equiv.),
bajo argón, en 50 ml de tolueno seco. Se hizo refluir la mezcla
resultante, bajo argón, durante 4 horas. Se enfrió la mezcla de
reacción, y se vertió en 250 ml de solución saturada de bicarbonato
sódico. Se extrajo el producto con 3 x 100 ml de CH_{2}Cl_{2}.
Se combinaron los extractos orgánicos, y se concentraron. El
producto fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre
SiO_{2}, empleando 50% de hexanos en CH_{2}Cl_{2} hasta
CH_{2}Cl_{2} puro, para proporcionar el
N-fenilcetal (2,9 g). Se disolvió el cetal
purificado en una mezcla de 50 ml de 1,4-dioxano, 50
ml de agua, y 20 ml de HCl concentrado. Se hizo refluir la mezcla
durante 3 horas, tras de las cuales la espectrometría de masas
mostró la desaparición del cetal de partida. Se vertió
cuidadosamente la mezcla enfriada sobre 600 ml de solución saturada
de bicarbonato sódico, y se extrajo el producto con 3 x 200 ml de
EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos combinados, y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantaron, y se concentraron
para proporcionar un aceite de color rojo (2,3 g), que fue empleado
sin purificación adicional; MS, m/z 176 = M+1.
Se disolvió
N-fenil-4-piperidona
(2,3 g, 13 mmol, 1,0 equiv.) en 26 ml de NH_{3} 2 M en MeOH, se
añadieron NaCN (0,76 g, 15 mmol, 1,2 equiv.) y NH_{4}Cl (0,80 g,
15 mmol, 1,2 equiv.), y se hizo refluir la mezcla durante 2 horas,
tras de la cuales se añadieron 26 ml adicionales de NH_{3}/MeOH 2
M, seguidos de otras 2 horas de reflujo. Se enfrió la mezcla de
reacción y se filtró. Se concentró el filtrado. El producto bruto
fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre SiO_{2},
eluyendo con 100% de CH_{2}Cl_{2} y 2% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el producto puro (1,92 g) como
un aceite espeso de color amarillo que solidificó al reposar; MS,
m/z 202 = M+1.
Se combinaron
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina
(0,2 g, 0,97 mmol, 1,0 equiv.) y EDC (0,19 g, 0,97 mmol, 1,0 equiv.)
en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se agitó a temperatura ambiente
durante 15 minutos. Se añadieron una solución de
4-amino-4-ciano-1-fenil-piperidina
(0,20 g. 0,97 mmol, 1,0 equiv.) en 5 ml de CH_{2}Cl_{2}, y
N-metilmorfolina (0,31 g, 3,1 mmol, 4,0
equiv.), y se continuó agitando durante 16 horas. Se concentró en
vacío la reacción, y se trituró el residuo con 100 ml de solución
saturada de bicarbonato sódico, con agitación rápida, durante 2
horas. Se recogió mediante filtración el sólido resultante, y se
recristalizó en CH_{3}CN y agua (2 a 1), para proporcionar el
compuesto del título como un sólido de color casi blanco (165 mg,
39%); MS, m/z 443 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
pueden sintetizar los siguientes compuestos:
{1-[4-Ciano-1-(2-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-metoxi-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(2-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(3-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(4-fenil-fenil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
Se disolvió cloruro de acriloílo (20 g, 221 mmol,
1,0 equiv.) en 500 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se enfrió hasta 0ºC.
Se añadió, de una vez, hidrocloruro de
N,O-dimetil-hidroxilamina
sólido (21,5 g, 221 mmol, 1,0 equiv.). Se añadió gota a gota
Et_{3}N a lo largo de un período de 2 horas, para proporcionar
una mezcla espesa, de color amarillo. Se agitó la reacción durante
una hora adicional, durante la cual se dejó que se calentase hasta
la temperatura ambiente. Se vertió la mezcla sobre 1 litro de agua.
Se separaron las capas, y se lavó la capa orgánica con 1 x 500 ml
de agua y con 1 x 500 ml de salmuera, y se secó sobre
Na_{2}SO_{4}. Se decantó la solución, y se concentró en vacío
para proporcionar el producto deseado como un aceite de color
amarillo (23 g, 90%), que fue utilizado sin purificación
adicional.
Se disolvió
N-metoxi-N-metil-acrilamida
(5 g, 43,4 mmol, 1,0 equiv.) en
t-butil-amina (3,36 g, 46 mmol,
1,06 equiv.). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente
durante 48 horas. Se eliminó en vacío la amina primaria en exceso, y
el producto bruto fue purificado mediante cromatografía relámpago
sobre gel de sílice, empleando desde 100% de CH_{2}Cl_{2} hasta
2% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el producto
deseado como un aceite de color amarillo claro (5,7 g, 70%); MS, m/z
189 = M+1.
Se disolvió
3-(t-butil-amino)-N-metoxi-N-metil-propanamida
(5 g, 26,6 mmol, 1,0 equiv.) en THF seco (50 ml), bajo argón. Se
enfrió la solución hasta - 78ºC, y se añadió gota a
gota, a lo largo de un período de 20 minutos, una solución 1 M de
bromuro de vinilmagnesio (66,5 ml, 66,5 mmol, 2,5 equiv.). Después
se agitó la reacción a -78ºC durante 30 minutos, y a
0ºC durante 30 minutos, tras de los cuales se transfirió la solución
de reacción, por medio de una cánula con dos extremos, a una
solución saturada de bicarbonato sódico, enfriada con hielo, y bajo
argón. Se agitó la mezcla durante 10 minutos, y se extrajo el
producto bruto con 2 x 150 ml de EtOAc. Se combinaron los extractos
orgánicos, y se concentraron en vacío para proporcionar un aceite
de color rojo. La purificación se realizó mediante cromatografía
relámpago sobre sílice, empleando desde 100% de CH_{2}Cl_{2}
hasta 4, 8 y 16% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}. El producto fue
aislado como un aceite de color anaranjado (1,3 g, 32%); MS, m/z 156
= M+1.
Se combinaron
1-t-butil-4-piperidona
(1,3 g, 8,4 mmol, 1,0 equiv.), NaCN (0,61 g, 12,6 mmol, 1,5
equiv.), y NH_{4}Cl (0,67 g, 12,6 mmol, 1,5 equiv.), en 34 ml de
NH_{3} 2 M en MeOH. Se hizo refluir la mezcla durante 2 horas,
tras de la cuáles se añadieron 34 ml adicionales de NH_{3} 2 M en
MeOH, seguidos de otras 2 horas a reflujo. Se enfrió la mezcla y se
filtró. Se concentró en vacío el filtrado, se trituró con
CH_{2}Cl_{2} el residuo, y se filtró de nuevo. Se concentró la
solución para proporcionar un aceite espeso de color rojo, que fue
utilizado sin purificación adicional; MS, m/z 182 = M+1.
Se combinaron
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina
(0,070 g, 0,27 mmol, 1,0 equiv.) y EDC (0,057 g, 0,30 mmol, 1,1
equiv.) en 10 ml de DMF, y se agitó durante 15 minutos a
temperatura ambiente. Se añadieron una solución de
4-amino-1-t-butil-4-ciano-piperidina
(0,054 g, 0,30 mmol, 1,1 equiv.) en 5 ml de DMF, y
N-metil-morfolina (0,11 g,
1,1 mmol, 4,0 equiv.), y se continuó agitando durante 16 horas. Se
diluyó la reacción con 50 ml de solución saturada de bicarbonato
sódico, y se extrajo el producto con 3 x 50 ml de EtOAc. Se
combinaron los extractos orgánicos, y se concentraron en vacío. El
producto fue purificado mediante HPLC en fase invertida
semi-preparativa, empleando de 20% a 60% de
CH_{3}CN en agua, a lo largo de un gradiente de 25 minutos, para
proporcionar, después de concentrar, el compuesto del título como un
sólido blanco (25 mg, 22%); MS, m/z 422 = M+1.
Se añadió
bencil-metil-amina (20 g, 165 mmol,
1,0 equiv.), tal cual, a crotonato de metilo (19,8 g, 198 mmol, 1,2
equiv.). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente
durante 72 horas. Se eliminó en vacío el exceso de éster crotónico,
para proporcionar el producto deseado (40,3 g, \sim100%), que fue
utilizado sin purificación adicional; MS, m/z 222 = M+1.
Se dispuso en un frasco de hidrogenación Parr
éster metílico de ácido
3-(bencil-metil-amino)-butírico
(15 g, 67,8 mmol, 1,0 equiv.), y se disolvió en 50 ml de MeOH. Se
añadió hidróxido de paladio al 20% en carbono (0,5 g, 0,94 mmol,
0,014 equiv.), y se agitó la mezcla a 3,6 bar de H_{2} durante 16
horas. Se juzgó que se había completado la reacción cuando se
detuvo la absorción de H_{2}. Se abrió la botella y se añadieron
10 g de tierra de diatomeas en 100 ml de MeOH. Se filtró la mezcla
sobre una capa de tierra de diatomeas, y se lavó después esta capa
con 2 x 100 ml de MeOH. Se combinaron los filtrados, y se
concentraron en vacío para proporcionar el producto deseado (7,6 g,
85%), como un aceite que es algo volátil. Este producto bruto fue
utilizado sin purificación adicional; MS, m/z 132 = M+1.
Se añadió éster metílico de ácido
3-metil-amino-butírico
(7,6 g, 58 mmol, 1,0 equiv.), tal cual, a acrilato de metilo (7,5 g,
87 mmol, 1,5 equiv.). Se hizo refluir durante 16 horas la solución
resultante. Se enfrió la reacción, y se diluyó con hexanos (200
ml), con lo que se separó un polímero insoluble. Se decantó la
solución en hexano, y se lavó el polímero con 2 x 100 ml de
hexanos, con agitación vigorosa. Después se concentraron en vacío
las soluciones en hexano combinadas. El producto bruto fue
purificado mediante cromatografía relámpago sobre SiO_{2},
utilizando como eluyente CH_{2}Cl_{2} puro. Se aisló el
producto puro como un aceite incoloro transparente (7,3 g, 58%); MS,
m/z 218 = M+1.
Se añadió a un matraz, bajo argón, una solución 1
M de TiCl_{4} en CH_{2}Cl_{2} (23 ml, 23 mmol, 1,0 equiv.), y
se enfrió a -15ºC con un baño de MeOH/hielo/agua. Se
añadió gota a gota, en el transcurso de 25 minutos, éster metílico
de ácido
3-[(2-metoxicarbonil-etil)-metil-amino]-butírico
(5 g, 23 mmol, 1,0 equiv.), como una solución en 75 ml de
CH_{2}Cl_{2} seco, para proporcionar una mezcla de color rojo
oscuro, que era difícil de agitar con una barra agitadora
magnética. Se continuó agitando durante 1 hora adicional, después
se añadió gota a gota Et_{3}N (5,1 g, 50,6 mmol, 2,2 equiv.) en un
período de unos 30 minutos, y después se agitó la reacción durante
1,5 horas adicionales a -15ºC. Se vertió la mezcla de
reacción sobre 150 ml de salmuera, y se añadieron 150 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Después de mezclar concienzudamente, se llevó el
pH del agua a 8-9 con Et_{3}N. Se filtró la
mezcla, y se lavó el sólido similar a un gel, con 3 x 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se separaron las capas de filtrado, y se lavó la
capa acuosa con 3 x 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron todas
las capas orgánicas, y se concentraron hasta un aceite espeso de
color rojo. Se tomó el residuo en 150 ml de HCl concentrado, y se
hizo refluir la solución durante 4 horas. Se evaporó a sequedad la
mezcla de reacción enfriada, y se disolvió el residuo en 200 ml de
solución saturada de bicarbonato sódico. La cetona producto se
extrajo con 2 x 100 ml de EtOAc. Se combinaron las capas orgánicas,
y se secaron sobre Na_{2}SO_{4}. El producto fue purificado
mediante cromatografía relámpago sobre SiO_{2}, utilizando como
eluyente desde CH_{2}Cl_{2} puro hasta 4% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}. Se aisló el producto (1,23 g, 42%) en forma de un
aceite anaranjado; MS, m/z 128 = M+1.
Se disolvió
1,2-dimetil-4-piperidona
(1,23 g, 9,67 mmol, 1,0 equiv.) en 39 ml de NH_{3} 2 M en MeOH (8
equivs. de NH_{3}). A esta solución se añadieron NaCN (0,52 g,
10,6 mmol, 1,1 equiv.) y NH_{4}Cl (0,57 g, 10,6 mmol, 1,1 equiv.).
Se hizo refluir la mezcla resultante durante un período de 2 horas,
tras de las cuales se añadieron 39 ml adicionales de NH_{3} 2 M en
MeOH, seguidos de 2 horas de reflujo adicionales. Se enfrió la
reacción y se filtró. Se concentró el filtrado, y se recogió en 100
ml de CH_{2}Cl_{2}, proporcionando más precipitado de sal, que
fue eliminado mediante una segunda filtración. Después se concentró
el filtrado hasta un aceite anaranjado espeso (1,32 g, 89%). El
análisis mediante ^{1}H NMR indicó una mezcla 3 a 1 de
diastereómeros de configuración desconocida. El producto bruto fue
utilizado sin más purificación; MS, m/z 154 = M+1.
Se combinaron
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina
(0,20 g, 0,77 mmol, 1,0 equiv.) y EDC (0,15 g, 0,77 mmol, 1,0
equiv.) en 10 ml de DMF, y se agitó a temperatura ambiente durante
15 minutos. Se añadieron una solución de
4-amino-4-ciano-1,2-dimetil-piperidina
(0,11 g, 0,74 mmol, 0,95 equiv.) en 5 ml de DMF, y
N-metilmorfolina (0,31 g, 3,1 mmol, 4,0
equiv.), y se continuó agitando durante 16 horas. Se diluyó la
reacción con 50 ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se
extrajo el producto con 3 x 50 ml de EtOAc. Se combinaron las capas
orgánicas y se concentraron. El producto bruto fue purificado
mediante HPLC en fase invertida semipreparativa, utilizando 20% de
CH_{3}CN en agua hasta 60% en peso de CH_{3}CN, a lo largo de
un gradiente de 16 minutos, para proporcionar dos picos
(diastereómeros) que eluían a 13,1 y 14,0 minutos (49 mg y 20 mg,
respectivamente); MS, m/z 394 = M+1 para cada pico.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
pueden sintetizar los siguientes compuestos:
[1-(4-Ciano-2-metil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-etil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1,2-dipropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(2-Butil-4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(2-Bencil-4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-ciclohexil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-ciclohexilmetil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-metil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-etil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1,2-dipropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(2-Butil-4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(2-Bencil-4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-ciclohexil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-2-ciclohexilmetil-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
Se disolvió
4-oxo-1-piperidin-carboxilato
de t-butilo (10 g, 50 mmol, 1,0 equiv.) en 100 ml
de NH_{3} 2 M en MeOH. Se añadieron NaCN (2,7 g, 55 mmol, 1,1
equiv.) y NH_{4}Cl (3 g, 55 mmol, 1,1 equiv.), y se refluyó la
mezcla resultante durante 2 horas, tras de las cuales se añadieron
100 ml adicionales de NH_{3} 2 M en MeOH, seguidos por otras 2
horas de reflujo. Se enfrió la mezcla de reacción, y se filtró. Se
eliminó en vacío el MeOH, se trituró con 100 ml de CH_{2}Cl_{2}
el residuo, y se filtró de nuevo. Se concentró en aproximadamente
75% el filtrado, y se añadieron 200 ml de hexanos para proporcionar
un precipitado de color bronce que fue recogido mediante filtración
para proporcionar, después de secar bajo vacío, el producto deseado
como un sólido de color crema (10,1 g), que fue utilizado sin
purificación adicional.
Se mezclaron
N-(4-morfolincarbonil)-L-neopentilglicina
(1,00 g, 3,87 mmol, 1,00 equiv.) y EDC (0,739 g, 3,87 mmol, 1,00
equiv.) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}, y se agitó durante 15
minutos. Se añadió una solución de éster t-butílico
de ácido
4-amino-4-ciano-piperidin-1-carboxílico
(0,872 g, 3,87 mmol, 1,00 equiv.) en 10 ml de CH_{2}Cl_{2}, y
N-metil-morfolina (1,56 g,
15,5 mmol, 4,0 equiv.), y se agitó la solución resultante a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la reacción con 100
ml de CH_{2}Cl_{2} y 100 ml de solución saturada de bicarbonato
sódico. Se separaron las capas, y se lavó la acuosa con 2 x 50 ml
de CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos orgánicos, y se
secaron sobre Na_{2}SO_{4}. Se decantó la solución, y se
concentró para proporcionar un sólido blanco. Se disolvió el sólido
en 20 ml de CH_{3}CN, y se añadió agua (100 ml) para precipitar
el producto. Se recogió mediante filtración el sólido esponjoso
blanco, y se secó bajo alto vacío para proporcionar el compuesto
deseado como un polvo blanco (1,51 g).
Se disolvió éster t-butílico de
ácido
4-ciano-4-{3,3-dimetil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-carboxílico
(1,51 g, 3,24 mmol, 1,0 equiv.) en 50 ml de Et_{2}O seco, bajo
argón. Se añadió HCl 4 M en 1,4-dioxano (16 ml, 20
equiv.), y se agitó la mezcla durante 20 minutos. Casi
inmediatamente después de haber añadido el ácido precipitó un
sólido blanco. Se filtró la mezcla bajo argón, y se lavó el sólido
con 2 x 25 ml de Et_{2}O seco. Se secó el sólido bajo alto vacío,
para proporcionar un polvo blanco brillante (1,25 g, 96%), que fue
utilizado sin purificación adicional.
Se mezclaron hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
(0,050 g, 0,12 mmol, 1,0 equiv.), ciclohexanona (0,015 g, 0,15 mmol,
1,2 equiv.), y Na(OAc)_{3}BH (0,046 g, 0,22 mmol,
1,75 equiv.) en 15 ml de AcOH al 1% en THF. Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 16 horas. Se diluyó la reacción con 25
ml de solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo el
producto con 4 x 25 ml de EtOAc. Se combinaron los extractos
orgánicos, y se concentraron. El producto bruto fue purificado
mediante HPLC en fase invertida semipreparativa, utilizando 20%
hasta 80% de CH_{3}CN en agua, a lo largo de un gradiente de 25
minutos, para proporcionar el producto deseado, puro, como un
sólido blanco (0,012 g, 21%); MS, m/z 448 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
sintetizó el siguiente compuesto:
{1-[4-Ciano-1-(tetrahidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
Siguiendo los procedimientos precedentes se
pueden sintetizar los siguientes compuestos:
[1-(1-Butil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-pentil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-hexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(1-etil-propil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(3-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(3-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(4-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(ciclopropil-metil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Butil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-pentil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-hexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
{1-[4-Ciano-1-(1-etil-propil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(3-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(2-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
\newpage
{1-[4-Ciano-1-(3-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(ciclopropil-metil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(4-fenil-ciclohexil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Se disolvió 3-hidroxipirrolidina
(5,65 g, 65 mmol, 1,0 equiv.) en 100 ml de AcOH al 1% en THF, y se
enfrió hasta 0ºC. Se añadieron Na(OAc)_{3}BH (24 g,
114 mmol, 1,75 equiv.) y ciclopropilcarboxaldehído (5,0 g, 71 mmol,
1,1 equiv.), y se agitó la mezcla resultante a 0ºC durante 1 hora,
y a temperatura ambiente durante una noche (16 horas). Se diluyó la
reacción con 200 ml de NaOH 2 N, y se extrajo el producto con 3 x
200 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos orgánicos,
se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantaron y se concentraron
para proporcionar el producto deseado como un aceite que fluía sin
dificultad (7,26 g, 79%), y que fue utilizado sin purificación
adicional; MS, m/z 142 = M+1.
Se preparó una solución de cloruro de oxalilo
(13,1 g, 103 mmol, 2,0 equiv.) en 200 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, y
se enfrió bajo argón hasta -78ºC. Se añadió gota a gota
DMSO (16,1 g, 206 mmol, 4,0 equiv.) como una solución en 20 ml de
CH_{2}Cl_{2}, dando lugar a un vigoroso desprendimiento de gas.
Terminada la adición, se agitó la mezcla durante 15 minutos más, y
después se añadió gota a gota, durante un período de 30 minutos, una
solución de
1-ciclopropilmetil-3-hidroxi-pirrolidina
(7,26 g, 52 mmol, 1,0 equiv.) en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}. Cuando
se hubo completado la adición, se agitó la reacción durante una
hora más a -78ºC. Se añadió, a lo largo de un período de
10 minutos, Et_{3}N (31 g, 309 mmol, 6,0 equiv.). Se retiró el
baño frío, y se agitó la mezcla mientras se calentaba durante 1
hora. Se diluyó la mezcla con 500 ml de agua y 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. tras mezclar eficazmente, se separaron las capas,
se lavó la capa orgánica con 200 ml de agua, se secó sobre
Na_{2}SO_{4}, se decantó y se concentró para proporcionar un
aceite de color amarillo (6,1 g, 85%), que fue utilizado sin
purificación adicional.
Se mezclaron
1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ona
(6,1 g, 44 mmol, 1,0 equiv.), NaCN (2,4 g, 48 mmol, 1,1 equiv) y
NH_{4}Cl ((2,6 g, 48 mmol, 1,1 equiv.) en 88 ml de NH_{3} 2 M
en MeOH, y se hizo refluir la mezcla resultante durante 2 horas,
tras de las cuales se añadieron otros 88 ml de NH_{3} 2 M en
MeOH, seguidos de otras 2 horas de reflujo. Se enfrió la mezcla de
reacción, se filtró, se concentró, y se recogió en 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se filtró la mezcla por segunda vez, y se
concentró para proporcionar un aceite de color rojo (5,9 g), que
fue utilizado sin purificación adicional.
Se mezclaron durante 15 minutos
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
(1,00 g, 3,52 mmol, 1,00 equiv.), EDC (1,01 g, 4,58 mmol, 1,30
equiv.), y HOBt (0,72 g, 4,58 mmol, 1,30 equiv.) en 20 ml de DMF, y
se añadieron después
3-amino-3-ciano-1-ciclopropil-pirrolidina
(0,86 g, 5,28 mmol, 1,5 equiv.) y
N-metilmorfolina (1,42 g, 14,1 mmol, 4,0
equiv.). Se agitó la solución resultante a temperatura ambiente
durante 16 horas. Se diluyó la solución de reacción con 100 ml de
solución saturada de bicarbonato sódico, y se extrajo el producto
con 2 x 100 ml de EtOAc. Se combinaron los extractos orgánicos, y
se concentraron. El producto bruto fue purificado mediante HPLC en
fase invertida semipreparativa, utilizando 40% hasta 90% de
CH_{3}CN en agua, a lo largo de un tiempo de gradiente de 30
minutos, para proporcionar el producto deseado en dos picos
(diastereómeros) que eluían respectivamente a 9,5 y 10,3 minutos
(128 mg y 98 mg, rendimiento total purificado 15%); MS, m/z 432 =
M+1 para cada pico.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
prepararon también los siguientes compuestos:
{1-[3-Ciano-1-(2-cloro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 502 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 474 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-etil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 420 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-benciloxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 574 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(2-benciloxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 574 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3,5-difluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 504 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(2,6-difluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 504 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-trifluorometil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 536 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-fenoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 560 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 460 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-piperidin-4-il)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 475 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-metil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 482 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(2-fenoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 560 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(4-fluoro-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 486 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(2,4,6-trimetil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 510 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 507 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 418 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-piridin-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 469 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 448 = M+1
[1-(1-Bencil-3-ciano-2-hidroximetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico; MS,
m/z 472 = M+1
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 434 = M+1
[1-(3-Ciano-1-isopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 394 = M+1
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 408 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 448 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 422 = M+1
[1-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 482 = M+1
[1-(3-Ciano-1-metil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 406 = M+1
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 394 = M+1
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 420 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico; MS,
m/z 474 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(cis-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico; MS,
m/z 474 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 420 = M+1
[1-(3-Ciano-1-isobutil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 448 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 446 = M+1
Ester metílico de ácido
1-bencil-3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-2-carboxílico;
MS, m/z 526 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(cis-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico; MS,
m/z 448 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico; MS,
m/z 448 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-yodo-fenil)-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 580 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(3-metoxi-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico; MS,
m/z 498 = M+1
{1-[3-Ciano-1-(naftalen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico; MS,
m/z 518 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico; MS,
m/z 460 = M+1
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 434 = M+1
Ester bencílico de ácido
[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
MS, m/z 455 = M+1
Se hizo reaccionar
1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-carboxaldehído
(preparado tal como se describe en Chatterjee, R.K.; Indian J.
Chem. Sect. B 1994, 33(1), 32-37) con
3-hidroxipirrolidina, tal como se ha descrito para
el ciclopropilcarboxaldehído en el Ejemplo 60, parte (a), para
proporcionar el producto deseado.
Se preparó el compuesto del título a partir del
producto de la parte (a) y
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexilalanina
mediante el procedimiento descrito en el Ejemplo 60; MS, m/z 661 =
M+1.
Se preparó una solución de ácido
1-metil-piperidin-4-ilcarboxílico
(0,050 g, 0,30 mmol, 1,0 equiv.) y EDC (0,057 g, 0,30 mmol, 1,0
equiv.) en 15 ml de DMF. Al cabo de 15 minutos se añadió
hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
(0,128 g, 0,30 mmol, 1,0 equiv.), seguido por
N-metilmorfolina (0,12 g, 1,2 mmol, 4,0
equiv.), y se agitó durante una noche (16 horas). Se diluyó la
mezcla de reacción con 100 ml de solución saturada de bicarbonato
sódico, y se extrajo el producto con 2 x 50 ml de EtOAc. Se
concentraron los extractos orgánicos combinados. El producto bruto
fue purificado mediante HPLC en fase invertida semipreparativa,
utilizando 20% hasta 80% de CH_{3}CN en agua, a lo largo de un
gradiente de 25 minutos, para proporcionar el producto deseado como
un sólido blanco (39 mg); MS, m/z 517 = M+1.
\newpage
Siguiendo el procedimiento precedente se
sintetizó también el siguiente compuesto:
{1-[4-Ciano-1-(piridin-4-carbonil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico; MS,
m/z 497 = M+1
Se mezcló 4-aminobenzoato de
etilo (5 g, 30 mmol, 1,0 equiv.), en 50 ml de CH_{2}Cl_{2}, con
Et_{3}N (6,1 g, 60 mmol, 2,0 equiv). Se enfrió la solución hasta
0ºC, y se añadió gota a gota, en un período de 15 minutos, cloruro
de metansulfonilo (3,8 g, 33 mmol, 1,1 equiv.) como una solución en
15 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se agitó la reacción durante 4 horas,
tras de las cuales se diluyó con 50 ml de agua. Se separaron las
capas, se lavó la capa orgánica con 50 ml de solución saturada de
bicarbonato sódico, y se concentró. Se disolvió el éster resultante
en 50 ml de MeOH, y se trató con 50 ml de NaOH 5 N durante 4 horas.
Se extrajo con Et_{2}O la solución de reacción, y se acidificó la
capa acuosa para proporcionar un precipitado blanco, que fue
recogido por filtración. Se secó el sólido y se utilizó sin
purificación adicional.
Se preparó este compuesto a partir del producto
de la parte (a) empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo
24, para proporcionar el producto deseado como un sólido blanco,
MS, m/z 490 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
prepararon también los siguientes compuestos:
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
MS, m/z 526 = M+1.
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
MS, m/z 552 = M+1.
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
MS, m/z 464 = M+1.
Se disolvió en CH_{2}Cl_{2} (25 ml)
[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
(0,50 g, 1,1 mmol, 1,0 equiv.), y se enfrió hasta -78ºC
bajo argón. Se añadió K_{2}CO_{3} sólido (0,22 g, 1,7 mmol, 1,5
equiv.), seguido de la adición de m-CPBA
sólido (0,24 g, 1,1 mmol, 1,0 equiv.). Se agitó
a-78ºC durante 2 horas la mezcla resultante, y
después se dejó que se calentase hasta la temperatura ambiente. Se
filtró la mezcla de reacción y se eliminó en vacío el disolvente.
El residuo fue purificado mediante cromatografía relámpago sobre gel
de sílice, utilizando como eluyente un gradiente de 10% a 75% de
MeOH en EtOAc, para proporcionar el producto deseado (0,32 g, 62%)
como un sólido blanco; MS, m/z 484 = M+1.
Se disolvió
3-hidroxi-pirrolidina (10 g, 115
mmol, 1,0 equiv.) en NaOH 2 N (100 ml), y se enfrió la mezcla hasta
0ºC. Se añadió gota a gota, durante un período de 45 minutos,
cloroformiato de bencilo (21 g, 126 mmol, 1,1 equiv.). Terminada la
adición, se agitó la reacción a temperatura ambiente durante 4
horas, tras de las cuales se ajustó el pH a 7-8 por
medio de HCl concentrado. Se extrajo el producto con 3 x 100 ml de
CH_{2}Cl_{2}. Se combinaron los extractos orgánicos, se secaron
sobre Na_{2}SO_{4}, se decantaron y se concentraron en vacío
para proporcionar el producto deseado como un aceite de color
amarillo claro (24,1 g, 95%), que fue utilizado sin purificación
adicional.
\newpage
Se preparó una solución de cloruro de oxalilo
(12,6 g, 99 mmol, 2,0 equiv.) en 250 ml de CH_{2}Cl_{2} seco, y
se enfrió bajo Ar hasta -78ºC. Se añadió gota a gota,
durante un período de 15 minutos, DMSO (15,5 g, 199 mmol, 4,0
equiv.), dando lugar a un vigoroso desprendimiento de gas. Terminada
la adición, se agitó la mezcla durante 25 minutos adicionales, y
después se añadió gota a gota, en un período de 10 minutos, una
solución de éster bencílico de ácido
3-hidroxi-pirrolidin-1-carboxílico
(11 g, 50 mmol, 1,0 equiv.) en 20 ml de CH_{2}Cl_{2}. Cuando se
hubo completado la adición se agitó la reacción durante una hora
más a -78ºC. Se añadió, en un período de 10 minutos,
Et_{3}N (55 ml, 398 mmol, 8,0 equiv.). Se retiró el baño frío, y
se agitó la mezcla mientras se dejaba que se calentase durante 2
horas. Se diluyó la mezcla con 500 ml de agua. Después de mezclar
bien, se separaron las capas, y se extrajo la capa acuosa con 2 x
150 ml de CH_{2}Cl_{2}. Se lavaron las capas orgánicas
combinadas con 200 ml de solución de bicarbonato sódico y con 200
ml de salmuera, se secaron sobre Na_{2}SO_{4}, se decantaron y
se concentraron en vacío para proporcionar un aceite de color
amarillo. Este producto fue purificado mediante cromatografía
relámpago sobre gel de sílice, empleando como eluyente
CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el producto deseado como un
aceite incoloro (8,5 g).
Se preparó éster bencílico de ácido
3-amino-3-ciano-pirrolidin-1-carboxílico
a partir de la cetona de la parte (b), empleando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, parte (a), para proporcionar el producto
deseado, como una mezcla 2 a 1 a 1 de
amino-nitrilo, cianohidrina y cetona de partida, que
fue utilizada sin purificación adicional.
Se preparó éster bencílico de ácido
3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico
a partir de la amina de la parte (c), empleando el procedimiento
descrito en el Ejemplo 1, parte (a), para proporcionar, tras
purificación sobre sílice, el producto deseado, como una espuma dura
de color casi blanco; MS, m/z 512 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
sintetizó también el siguiente compuesto:
Ester
(2-propen-1-ílico) de ácido
3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico
Se disolvió éster
(2-propen-1-ílico) de ácido
3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-
[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico
(1,35 g, 2,93 mmol, 1,00 equiv.) en 35 ml de CH_{2}Cl_{2},
junto con dimedona (3,30 g, 23,5 mmol, 8,03 equiv.). Se añadió
Pd(PPh_{3})_{4} (0,25 g, 0,22 mmol, 0,07 equiv.),
y se agitó la suspensión a temperatura ambiente durante 3,5 horas.
Se concentró la mezcla de reacción, se recogió en EtOAc (100 ml), y
se extrajo con HCl 1 N (2 x 50 ml). La concentración de la fase
orgánica y la purificación de la mezcla bruta mediante HPLC en fase
invertida proporcionaron el producto como dos diastereómeros
separados; MS, m/z 500 = M+1.
Se preparó este intermedio a partir de ácido
1-t-butoxicarbonil-piperidin-carboxílico
e hidrocloruro de éster etílico de ácido
4-ciano-4-{[3-ciclohexil-2-amino]-propionilamino}-piperidin-carboxílico,
empleando el procedimiento descrito en el ejemplo 24.
Se disolvió el éster de (a) en 10 ml de HCl 4 N
en 1,4-dioxano a 0ºC durante 1 hora. Se concentró
en vacío la solución, se neutralizó la sal con solución de
bicarbonato sódico, y se extrajo el producto con CH_{2}Cl_{2}.
Tras concentrar el extracto orgánico, se purificó mediante HPLC en
fase invertida el producto bruto, para proporcionar el producto
deseado; MS, m/z 462 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
sintetizaron también los siguientes compuestos:
Ester etílico de ácido
4-ciano-4-{3-ciclohexil-2-[(4-metil-piperazin-1-carbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-carboxílico;
MS, m/z 477 = M+1.
[1-(4-Ciano-tetrahidro-piran-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
4-metil-piperazin-1-carboxílico;
MS, m/z 406 = M+1
Se disolvió en MeOH seco
1-bencil-3-oxo-azetidina
(1,6 g, 10 mmol, 1,0 equiv.), preparada de la manera que se describe
en la bibliografía (Katritzky, A.R.; Cundy, D.J.; J. Heterocyclic
Chem. 1994, 31, 271-275), y se enfrió la solución
hasta -78ºC. Se hizo borbotear amoníaco gaseoso a
través de la solución durante 30 minutos, tras de los cuales se
añadieron tamices moleculares de 3 Angstrom, y se transfirió la
mezcla a un tubo de presión. Se calentó la solución a 60ºC durante
30 minutos. Se enfrió la mezcla hasta -78ºC, se abrió el
tubo, se añadieron KCN (0,65 g, 10 mmol, 1,0 equiv.) y NH_{4}Cl
(0,27 g, 5 mmol, 0,5 equiv.), se volvió a cerrar herméticamente el
tubo, y se calentó a 60ºC durante 4 horas. Se filtró la mezcla de
reacción, y se evaporó el filtrado. El residuo bruto fue purificado
mediante cromatografía relámpago, empleando 2% de MeOH en
CH_{2}Cl_{2}, para proporcionar el producto deseado (0,11 g, 6%)
como un aceite de color pardo; MS, m/z 188 = M+1.
Se preparó el compuesto del título a partir de
3-amino-1-bencil-3-ciano-zetidina
y
N-(4-morfolincarbonil)-L-ciclohexil-alanina,
empleando el procedimiento descrito en el Ejemplo 1, paso (d), para
proporcionar el compuesto deseado como un sólido blanco; MS, m/z
454 = M+1.
Se disolvió éster bencílico de ácido
3-ciano-3-{3-ciclohexil-2-[(morfolin-4-carbonil)-amino]-propionilamino}-pirrolidin-1-carboxílico
(0,1 g, 0,20 mmol, 1,0 equiv.) en 15 ml de EtOH absoluto. Se añadió
Pd al 10% sobre carbono (20 mg), y se agitó la mezcla bajo 1 atm.
de H_{2} hasta que hubo desaparecido el material de partida según
el análisis por TLC (5% de MeOH en CH_{2}Cl_{2}). Se filtró la
mezcla bruta sobre tierra de diatomeas, y se concentró el filtrado.
El material bruto fue purificado mediante HPLC en fase invertida,
para proporcionar dos diastereómeros; MS, m/z 378 = M+1.
\newpage
La aminación reductora de
[1-(3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico con
2,2-dimetil-2-fenil-acetaldehído
y Na(OAc)_{3}BH en AcOH al 1% en THF proporcionó el
producto deseado; MS, m/z 510 = M+1.
Siguiendo los procedimientos precedentes se
sintetizaron también los compuestos siguientes:
{1-[3-Ciano-1-(indan-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 508 = M+1.
{1-[3-Ciano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
MS, m/z 488 = M+1.
Se añadió gota a gota una solución de cloruro de
acetilo (4,69 g, 59,8 mmol) en acetona (20 ml), sobre una solución
de 4-metoxitiobenzamida (5,00 g, 29,9 mmol) y
piridina (4,76 g, 60,1 mmol) en acetona (30 ml). Se calentó a
reflujo la mezcla de reacción durante 30 minutos, y después se
vertió sobre agua de hielo. Se aisló por filtración el precipitado
resultante, y se secó bajo vacío durante una noche para proporcionar
un sólido de color amarillo/anaranjado claro (4,52 g, 72%). ^{1}H
NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta 2,56 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,89
(dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz,
2H).
Se añadió yoduro de
2-cloro-N-metilpiridinio
(660 mg, 2,58 mmol) a una solución de
N-(4-metoxi-tiobenzoíl)acetamida
(420 mg, 2,01 mmol), sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(730 mg, 2,00 mmol) y N,N-diisopropiletilamina
(1,05 ml, 6,02 mmol) en diclorometano (8,0 ml). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 2 horas, después se
diluyó con diclorometano (100 ml), y se lavó con 2 x 150 ml de
bicarbonato sódico saturado. Se secó (MgSO_{4}) la fase orgánica,
y se concentró. El residuo resultante fue cromatografiado sobre 100
g de sílice para cromatografía relámpago, empleando en primer lugar
EtOAc como eluyente y después diclorometano/metanol 9:1, para
proporcionar el producto deseado como un sólido de color casi blanco
(377 mg, 40%). ^{1}H NMR (DMSO-d_{6}) \delta
0,70-0,90 (m, 2H), 1,00-1,30 (m,
4H), 1,35-1,65 (m, 8H), 1,72 (s, 3H),
1,85-2,20 (m, 6H), 2,48-2,60 (m,
1H), 3,78 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H),
6,95-6,99 (m, 2H) 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d,
8,4 Hz, 1H). MS, m/z 468 = M+1.
\newpage
(a) Se preparó
tiobenzoíl-acetamida de acuerdo con el procedimiento
del Ejemplo 1, paso (a), partiendo de tiobenzamida.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de tiobenzoíl-acetamida y sal de bis hidrocloruro
de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, paso (b). MS, m/z
438 = M+1.
(a) Se preparó
N-(4-fluoro-tiobenzoíl)-acetamida
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, paso (a), partiendo
de 4-fluorotiobenzamida.
(b) Se preparó el compuesto del título partiendo
de
N-(4-fluoro-tiobenzoíl)-acetamida
y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, paso (b). MS, m/z
456 = M+1.
(a) Se preparó el compuesto del título partiendo
de tiobenzoíl-acetamida y sal de bis hidrocloruro
de
2-amino-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 72, paso (b), salvo
porquese purificó el compuesto mediante HPLC empleando una columna
C_{18} de fase invertida de 20 x 250 mm, siendo el método 20% de
acetonitrilo en agua hasta 90% de acetonitrilo en agua. MS, m/z 480
= M+1.
Se añadió gota a gota morfolina (7,5 ml, 86,0
mmol) a una solución de isotiocianatoformiato de etilo (10,0 ml,
84,8 mmol) en tetrahidrofurano (200 ml). Se agitó la reacción a
temperatura ambiente durante 2,5 horas, y después se concentró y se
secó bajo vacío para proporcionar el producto deseado como un sólido
blanco (16,5 g, 89%). Este material fue utilizado sin purificación
adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta1,28 (t, J =
7,1 Hz, 3H), 3,61-3,97 (m, 8H), 4,16 (q, 7,1 Hz,
2H), 7,44 (s ancho, 1H).
Se añadió yoduro de
2-cloro-N-metilpiridinio
(680 mg, 2,66 mmol) a una solución de éster etílico de ácido
(morfolin-4-carbotioíl)-carbámico
(450 mg, 2,06 mmol), sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(745 mg, 2,04 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (1,10
ml, 6,3 mmol) en diclorometano (8,0 ml). Se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 2,5 horas, y después se
recogió en solución de ácido cítrico al 10%, y se lavó con EtOAc.
Luego se basificó la fase acuosa con carbonato sódico saturado, y
se extrajo con EtOAc. Se secó (MgSO_{4}) el extracto orgánico, y
se concentró para proporcionar el producto deseado como un sólido
blanco (250 mg, 26%). Se purificó adicionalmente este material
mediante HPLC empleando una columna de fase invertida C_{18} de
20 x 250 mm, siendo el método desde 20% de acetonitrilo en agua
hasta 90% de acetonitrilo en agua. MS, m/z 477 = M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
éster etílico de ácido
(morfolin-4-carbotioíl)-carbámico
y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76, paso (b), con la
excepción de que primeramente se purificó el compuesto mediante
cromatografía sobre gel de sílice empleando cloruro de metileno :
metanol 9:1 como eluyente, antes de la purificación mediante HPLC
en fase invertida. MS, m/z 505 = M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
éster etílico de ácido
(morfolin-4-carbotioíl)-carbámico
y sal de bis hidrocloruro de
(4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-amino-4,4-dimetil-pentanoico,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76. MS, m/z 460 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
éster etílico de ácido
(morfolin-4-carbotioíl)-carbámico
y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 76, parte (b). MS, m/z
519 = M+1.
Se distribuyó hidrocloruro de éster metílico de
ácido bencimídico (5 g, 29,1 mmol) entre solución saturada de
carbonato sódico (200 ml) y dietiléter (100 ml). Se secó
(MgSO_{4}) la capa orgánica, y se concentró para proporcionar el
producto deseado como un líquido incoloro (3,20 g, 81%). Este
material fue utilizado sin purificación adicional. ^{1}H NMR (400
MHz, CDCl_{3}) \delta3,93 (s, 3H), 7,39-7,46 (m,
3H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 2H).
Se agitó a 50ºC durante 24 horas una mezcla sin
disolvente de éster metílico de ácido bencimídico (750 mg, 5,56
mmol) e isocianato de etilo (808 mg, 11,3 mmol). Se eliminó en
vacío el isocianato en exceso, para proporcionar el producto deseado
como un aceite viscoso incoloro (1,09 g, 95%). Este material fue
utilizado sin purificación adicional. ^{1}H NMR (400 MHz,
CDCl_{3}) \delta1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3H), 3,25 (q, J = 7,3 Hz,
2H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (s ancho, 1H), 7,26-7,40 (m,
2H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H).
MS, m/z 207 = M+1.
Se agitó a temperatura ambiente durante 60 horas
una solución de
1-etil-3-(metoxi-fenil-metilen)-urea
(350 mg, 1,70 mmol), sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(512 mg, 1,40 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (352
mg, 2,73 mmol) en metanol seco (5,0 ml). Se concentró la mezcla de
reacción, y se cromatografió el residuo resultante sobre 50 g de
sílice para cromatografía relámpago, empleando como eluyente desde
diclorometano hasta 5% de metanol en diclorometano. Esto proporcionó
el producto deseado como un sólido de color amarillo claro (280 mg,
43%), que fue purificado adicionalmente mediante HPLC empleando una
columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método
desde 20% de acetonitrilo en agua hasta 90% de acetonitrilo en agua.
MS, m/z 467 = M+1.
(a) Se preparó una suspensión de
3-cloro-benzo[d]isotiazol-1,1-dióxido
(300 mg, 1,49 mmol) y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexilpropionamida
(500 mg, 1,37 mmol) en 5,5 ml de acetonitrilo. Se añadió
trietilamina (575 \mul, 4,10 mmol), y se agitó la mezcla de
reacción a temperatura ambiente durante 1 día. Se filtró la
suspensión para eliminar hidrocloruro de trietilamina, y se
concentró el filtrado. Se cromatografió el residuo resultante sobre
50 g de sílice para cromatografía relámpago, empleando
diclorometano / metanol 9:1 como eluyente, para proporcionar el
producto deseado como un sólido de color amarillo claro (310 mg,
49%). ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3})
\delta0,25-0,45 (m, 1H), 0,65-0,85
(m, 2H), 0,95-1,10 (m, 2H),
1,30-1,60 (m, 7H), 1,75-1,85 (m,
2H), 1,85-2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H),
2,35-2,50 (m, 3H), 2,65-2,80 (m,
2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 7,35-7,50
(m, 2H), 7,58 (t, J = 7,3 Hz, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81
(s ancho, 1H), 8,91 (s ancho, 1H). MS, m/z 458 = M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
3-cloro-benzo[d]isotiazol-1,
1-dióxido y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se
purificó adicionalmente mediante HPLC el compuesto, empleando una
columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método
desde 20% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 486 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
3-cloro-benzo[d]isotiazol-1,
1-dióxido y sal de bis hidrocloruro de
(4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-amino-4,4-dimetil-pentanoico,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se
purificó adicionalmente mediante HPLC el compuesto, empleando una
columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método
desde 20% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 460 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
3-cloro-benzo[d]isotiazol-1,
1-dióxido y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se
purificó adicionalmente mediante HPLC el compuesto, empleando una
columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método
desde 40% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 500 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
3-cloro-benzo[d]isotiazol-1,
1-dióxido y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se
purificó adicionalmente mediante HPLC el compuesto, empleando una
columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método
desde 40% de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 512 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título partiendo de
3-imino-2,3-dihidro-isoindol-1-ona
y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81, salvo porque se
empleó como disolvente THF a reflujo. El compuesto fue purificado
adicionalmente mediante HPLC, empleando una columna de fase
invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 20% de
acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 422,5 = M+1.
Se preparó el compuesto del título a partir de
3-imino-2,
3-dihidro-isoindol-1-ona
y sal de bis hidrocloruro de
(4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-amino-4,4-dimetil-pentanoico,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86. MS, m/z 424,5 =
M+1.
Se disolvió ácido
2-cloro-4,5-difluorobenzoico
(1,93 g, 10 mmol) en 20 ml de acetona. Se añadió carbonato de cesio
(5,29 g, 15 mmol), seguido por yodometano (1,0 ml, 15 mmol). Se
calentó a reflujo esta mezcla de reacción durante 1 hora, y luego
se enfrió hasta la temperatura ambiente. Después se diluyó esta
suspensión con 40 ml de etiléter. Se separó por filtración el
sólido, y se lavó con etiléter. Se evaporó en vacío el filtrado,
para proporcionar el compuesto del título, con rendimiento
cuantitativo, como un aceite transparente.
Se disolvió el aceite anterior (2.06 g, 10 mmol)
en 10 ml de N-metilpirrolidinona. Se añadió
cianuro de cobre(I) (1,79 g, 20 mmol). Se calentó a 195ºC la
mezcla, bajo nitrógeno, durante 1 hora. Después de enfriar a
temperatura ambiente, se diluyó la solución con 100 ml de agua. Se
recogió mediante filtración el sólido resultante. Se suspendió
durante 1 hora este sólido en una solución, agitada rápidamente, de
cianuro potásico (0,5 g) en 30 ml de agua. Se añadió EtOAc (30 ml).
Se filtró la mezcla a través de tierra de diatomeas. Se separó la
fase orgánica y se extrajo con EtOAc (20 ml x 2) la fase acuosa. Se
lavaron con salmuera las fases orgánicas combinadas, y se secaron
sobre sulfato magnésico. Se eliminó en vacío el disolvente. Se
cristalizó en etiléter y éter de petróleo el residuo, para
proporcionar el compuesto del título como un sólido de color
amarillo (1,26 g, 64%).
Se disolvió el sólido del paso anterior (0,493 g,
2,5 mmol) en 20 ml de MeOH. Se saturó esta solución con amoníaco a
0ºC, y después se agitó en un tubo de presión, a temperatura
ambiente, durante 3 días. Se recogió el sólido mediante filtración,
y se lavó con etiléter para proporcionar el compuesto del título
como un sólido amarillo (0,363 g, 80%).
Se preparó el compuesto del título a partir de
5,6-difluoro-2,
3-dihidro-3-imino-1H-isoindol-1-ona
y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 86. MS, m/z 458,3 =
M+1.
Se preparó el compuesto del título a partir de
4-cloro-benzo[e][1,3]oxazin-2-ona
(preparada a partir de
benzo[e][1,3]oxazin-2,4-diona
y PCl_{5} en tolueno a reflujo) y sal de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propion-amida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 81. MS, m/z 438 =
M+1.
Se disolvieron
2-cloro-4-pirimidincarbonitrilo
(0,3 mmol, Daves, G.D. Jr., O'-Brien, D.E., Cheng,
C.C. J. Het. Chem., 1964, 1, 130) y
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-propionamida
(0,7 mmol) en acetonitrilo (10 ml) que contenía
N,N-diisopropiletilamina (0,6 mmol).
Se calentó la solución a reflujo suave durante 17 horas. Se
evaporaron los volátiles, y se sometió a cromatografía el residuo
(gel de sílice, eluyente = EtOAc y después MeOH). Se concentró la
fracción metanólica para proporcionar un sólido incoloro, que fue
cromatografiado de nuevo (10% de MeOH en EtOAc) para proporcionar
el compuesto del título como un sólido incoloro (52%). Este
material fue recristalizado en diclorometano/éter de petróleo.
Se preparó el compuesto del título a partir de
2-cloro-4-trifluorometil-pirimidina
y
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-propionamida,
de acuerdo con el procedimiento del Ejemplo 90. MS, m/z 439,5 =
M+1.
Se agitó durante una noche, a temperatura
ambiente, una solución de
difenil-cianocarbonimidato (455 mg, 1,91 mmol), sal
de bis hidrocloruro de
2-amino-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(680 mg, 1,86 mmol) y N,N-diisopropiletilamina (482
mg, 3,73 mmol) en isopropanol (5,0 ml). Después se filtró la mezcla
de reacción para proporcionar la carbodiimida deseada en forma de un
polvo blanco (140 mg, 22%). Este material fue empleado sin
purificación adicional. ^{1}H NMR (400 MHz, CDCl_{3}) \delta
0,80-1,00 (m, 2H), 1,05-1,20 (m,
1H), 1,20-1,40 (2H), 1,50-1,85 (m,
8H), 2,32 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 2H),
2,55-2,70 (m, 4H), 2,85-2,95 (m,
2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 8,77 (s ancho, 1H). MS, m/z
343 = M+1.
Se trató con morfolina (4 ml, 45,9 mmol) una
suspensión de
2-(N-ciano-imino-metilen-amino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(120 mg, 0,35 mmol) en tetrahidrofurano (1 ml). Se agitó la mezcla
de reacción a temperatura ambiente durante 3 días, y después se
concentró hasta sequedad. El residuo fue purificado mediante HPLC,
empleando una columna de fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm,
siendo el método desde 20% de acetonitrilo en agua hasta 90% de
acetonitrilo en agua. MS, m/z 430 = M+1.
Se trató una suspensión de tiocianato sódico
(3,30 g, 40,7 mmol) en acetonitrilo seco (25 ml), a 80ºC y gota a
gota, con una solución de cloruro de
N,N-dietilcarbamoílo (5,0 g, 36,9 mmol) en
acetonitrilo seco (15 ml). Se agitó la mezcla de reacción a 80ºC
durante 50 minutos, se enfrió hasta la temperatura ambiente, y
después se filtró a través de una frita fina de vidrio. El filtrado
resultante fue utilizado como una solución 0,9 M de tiocianato de
N,N-dietilcarbamoílo en acetonitrilo.
Se trató una solución de sal de bis hidrocloruro
de
2-amino-N-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(560 mg, 1,53 mmol) y trietilamina (500 \mul, 3,59 mmol) en
acetonitrilo (4 ml), con una solución de tiocianato de
N,N-dietil-carbamoílo en
acetonitrilo (3,0 ml, 2,7 mmol). Se agitó la mezcla de reacción
durante una noche a temperatura ambiente, y se concentró en un
evaporador rotatorio. Se cromatografió el residuo resultante
(acetato de etilo:hexanos 1:1, después acetato de etilo, y
finalmente metanol:cloruro de metileno 1:9 como eluyente) para
proporcionar el producto deseado como un sólido de color amarillo
claro (340 mg, 49%). MS, m/z 451,3 = M+1.
Se preparó el compuesto del título tratando una
solución de la tiourea resultante (340 mg, 0,75 mmol) y
trietilamina (230 \mul, 1,65 mmol) en acetonitrilo seco (4 ml),
con cloruro de mercurio(II) (225 mg, 0,83 mmol) y morfolina
(200 \mul, 2,23 mmol). Se agitó a temperatura ambiente la mezcla
de reacción durante 4 horas, y después se filtró a través de un
disco filtrante de 0,45 \mum. Se filtró el filtrado resultante a
través de una columna de sílice (5% de metanol en cloruro de
metileno como eluyente), y el producto bruto resultante fue
purificado adicionalmente mediante HPLC empleando una columna de
fase invertida C_{18} de 20 x 250 mm, siendo el método desde 20%
de acetonitrilo en agua hasta acetonitrilo. MS, m/z 504,6 =
M+1.
Mediante el Método H se prepararon los siguientes
ejemplos, de una manera semejante:
\newpage
Mediante los métodos antes descritos se pueden
preparar también los siguientes ejemplos:
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil-amino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido 2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido 2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil-amino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
N-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida
\newpage
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
N-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-3-ciclohexil-propionamida
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido
{[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
N-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-propionamida
\newpage
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido 2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido 2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3-metil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3-metil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3-metil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 2-
[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-fenil-metilen}-carbámico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(etilcarbamoilimino-fenil-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(metansulfonilimino-fenil-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-fenil-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-piperazin-1-il-metilen}-carbámico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido 2-
[(etilcarbamoilimino-piperazin-1-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido 2-
[(metansulfonilimino-piperazin-1-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-[(carbamoilimino-piperazin-1-il-metil)-amino]-4-metil-pentanoico
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino}-piridin-4-il-metilen)-carbámico
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-
[(etilcarbamoilimino-piridin-4-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-piridin-4-il-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-
[(metansulfonilimino-piridin-4-il-metil)-amino]-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-pirazin-2-il-metil)-amino]-propionamida
2-[(Carbamoilimino-pirazin-2-il-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(metansulfonilimino-pirazin-2-il-metil)-amino]-propionamida
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino]-pirazin-2-il-metilen}-carbámico
Ester bencílico de ácido
{[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-carbamoilimino-metil}-carbámico
Ester bencílico de ácido
{[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-etilcarbamoilimino-metil}-carbámico
Ester bencílico de ácido
{[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-metansulfonilimino-metil}-carbámico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
N-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
N-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
N-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4-metil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4-metil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-il-amino)-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin-5-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin-5-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin-5-ilamino)-4-metil-pentanoico
N-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(isoquinolin-1-ilamino)-propionamida
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(isoquinolin-1-ilamino)-4,4--dimetil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(isoquinolin-1-ilamino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamino)-4-metil-pentanoico
(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
2-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamino)-propionamida
N-[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-ilamino)-propionamida
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido
4-metil-2-(8-oxo-8,9--dihidro-7H-purin-6-ilamino)-pentanoico
[3-Ciano-1-(4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-il]-amida
de ácido 4,4-dimetil-2-
(8-oxo-8,9-dihidro-7H-purin-6-ilamino)-pentanoico
Amida de ácido
2-{1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetilbutil-amino}-pirimidin-4-carboxílico
Amida de ácido
2-{1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3-metilbutil-amino}-pirimidin-4-carboxílico
Amida de ácido
2-{1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etilamino}-pirimidin-4-carboxílico
(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
4-metil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinazolin-4-ilamino)-pentanoico
N-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinazolin-4-ilamino)-propionamida
(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(2-oxo-1,2-dihidro-quinazolin-4-ilamino)-pentanoico
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4-metil-2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilamino)-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(4-oxo-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilamino)-pentanoico
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(1H-indazol-3-ilamino)-4-metil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(1H-indazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-[4-Ciano-1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-2-(1H-indazol-3-il-amino)-propionamida
(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4-metil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ilamino)-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ilamino)-pentanoico
N-[4-Ciano-1-(2-hidroxi-etil)-piperidin-4-il]-3-ciclohexil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]oxazin-4-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(6-hidroxi-1,1-dioxo-1H-1\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanoico
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilenamida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilenamida
de ácido
4-metil-piperazin-1-carboxílico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-{[morfolin-4-il-
(2-morfolin-4-il-etilcarbamoilimino)-metil]-amino}-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(5-metil-oxazol-2-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(2-metil-2H-
[1,2,4]triazol-3-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
Ester etílico de ácido
[[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(2-oxa-5-aza-biciclo[2.2.1]hept-5-il)-metilen]-carbámico
Ester etílico de ácido
[[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(2-metoximetil-morfolin-4-il)-metilen]-carbámico
Ester etílico de ácido
[[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metilen]-carbámico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(4-metoxi-fenil)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
4-({N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-benzamida
Amida de ácido
2-({N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-oxazol-5-carboxílico
Amida de ácido
2-({N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-oxazol-4-carboxílico
Amida de ácido
5-({N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-piridin-2-carboxílico
Amida de ácido
2-({N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-morfolin-4-carboximidoíl}-amino)-3H-imidazol-4-carboxílico
2-[(N-Benzoxazol-2-il-morfolin-4-carboximidoíl)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(N-tiazol-2-il-morfolin-4-carboximidoíl)-amino]-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(5-fenil-tiazol-2-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
2-{[N-(5-Carbamoílmetil-oxazol-2-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-{[N-(2-metil-oxazol-5-il)-morfolin-4-carboximidoíl]-amino}-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]-oxazin-3-ilamino)-propionamida
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo-[5,1-c][1,4]oxazin-3-ilamino)-propionamida
Ester etílico de ácido
[[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-(2-metilcarbamoíl-morfolin-4-il)-metilen]-carbámico
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-[3-(1-metilcarbamoíl-2-fenil-etilcarbamoíl)-morfolin-4-il]-metilen}-carbámico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1H-indol-2-il-amino)-propionamida
Ester etílico de ácido
([1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etilamino]-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
Ester etílico de ácido
([1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(6-dimetilamino-metil-naftalen-2-il-etilamino]-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
2-(Benzoxazol-2-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(benzoxazol-2-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
2-(Benzotiazol-2-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(benzotiazol-2-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
2-(1H-Bencimidazol-2-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(1H-bencimidazol-2-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(6-metansulfonilamino-2H-indazol-3-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(6-metansulfonilamino-2H-indazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
2-(Benzo[d]isoxazol-3-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(benzo[d]isoxazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-hexanoico
2-(Benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(7-metansulfonilamino-imidazo[1,5-d]-piridin-3-ilamino)-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(7-metansulfonilamino-imidazo-[1,5-a]piridin-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-[1-(2-carbamoíl-etil)-1H-imidazol-2-ilamino]-4,4-dimetil-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-ureido-piridin-2-ilamino)-propion-amida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(3-ureido-piridin-2-ilamino)-pentanoico
2-[1-(Carbamoíl-etil)-1H-imidazol-2-ilamino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(4-trifluorometil-pirimidin-2-ilamino)-pentanoico
Ester etílico de ácido
{[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-metil-carbámico
Ester bencílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester ciclopentílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-etil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester
2-metoxi-etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilamino]-fenil-metilen}-carbámico
Los compuestos de la invención son útiles para
inhibir la actividad de catepsinas S, K, F, L y B. Así, estos
compuestos son útiles para bloquear procesos morbosos mediados por
estas cistein-proteasas.
Los compuestos de esta invención bloquean
eficazmente la degradación de la cadena invariante a CLIP por acción
de la catepsina S, inhibiendo así la presentación de antígeno y las
respuestas inmunitarias específicas para el antígeno. El control de
las respuestas inmunitarias específicas para el antígeno es un medio
atractivo para tratar las enfermedades autoinmunitarias y otras
respuestas inmunitarias indeseadas, participadas por células T. Por
tanto, se proporcionan métodos de tratamiento que utilizan los
compuestos de esta invención para estos estados. Dichos estados
comprenden enfermedades autoinmunitarias y otras enfermedades que
implican respuestas inmunitarias específicas para el antígeno,
inadecuadas, que incluyen, aunque sin estar limitadas a las mismas,
artritis reumatoide, lupus eritematoso sistémico, enfermedad de
Crohn, colitis ulcerosa, esclerosis múltiple, síndrome de
Guillain-Barre, psoriasis, enfermedad de Grave,
miastenia grave, esclerodermia, glomerulonefritis, dermatitis
atópica, diabetes mellitus dependiente de insulina, y asma. También
se pueden utilizar los compuestos de la invención para tratar otros
trastornos relacionados con la proteólisis extracelular tales como
la enfermedad de Alzheimer y la aterosclerosis. También se pueden
utilizar los compuestos de la invención para tratar otros trastornos
asociados con respuestas autoinmunitarias inadecuadas, respuestas
inmunitarias participadas por células T, o proteólisis extracelular
participada por catepsina S, que no estén relacionadas con las
arriba enumeradas, o con las que se han discutido en el capítulo
"Antecedentes de la Invención". Por tanto, la invención
proporciona también métodos para modular una enfermedad
autoinmunitaria que comprenden administrar a un paciente que
necesite un tratamiento semejante, una cantidad farmacéuticamente
eficaz de un compuesto de acuerdo con la invención.
Los compuestos de la invención inhiben también
catepsina K. Así, pueden bloquear una degradación inadecuada de
colágeno óseo y a otras proteasas de la matriz ósea. Por tanto, se
proporciona un método para tratar enfermedades en las cuales estos
procesos desempeñan un papel, tal como ocurre en la osteoporosis.
También se encuentra dentro del alcance de la invención la
inhibición de las catepsinas F, L, y B, debido a la similitud de
los sitios activos de las cistein-proteasas, tal
como se ha descrito más arriba.
Para el uso terapéutico, los compuestos de la
invención pueden ser administrados en cualquier forma de
dosificación convencional, y de cualquier manera convencional. Las
rutas de administración incluyen, pero sin estar limitadas a las
mismas, la ruta intravenosa, intramuscular, subcutánea,
intrasinovial, mediante infusión, sublingual, transdérmica, oral,
tópica o por inhalación. Los modos de administración preferidos son
el oral y el intravenoso.
Los compuestos de esta invención pueden ser
administrados solos o en combinación con coadyuvantes que
intensifiquen la estabilidad de los inhibidores, faciliten la
administración de composiciones farmacéuticas que los contienen en
ciertas realizaciones, proporcionen una disolución o dispersión
incrementadas, aumenten la actividad inhibidora, proporcionen una
terapia paralela, y similares, inclusive otros ingredientes
activos. Ventajosamente, estas terapias en combinación emplean
dosificaciones más bajas de los agentes terapéuticos convencionales,
evitando así una posible toxicidad y efectos secundarios en los que
se incurre cuando se emplean estos agentes como monoterapias. Se
pueden combinar físicamente compuestos de la invención con los
agentes terapéuticos u otros coadyuvantes en una única composición
farmacéutica. Ventajosamente, se pueden administrar luego los
compuestos juntos en una forma de dosificación única. En algunas
realizaciones, las composiciones farmacéuticas que comprenden estas
combinaciones de compuestos contienen al menos aproximadamente 15%
(peso/peso), pero con preferencia al menos aproximadamente 20%
(peso/peso), de un compuesto de la invención o de una combinación de
los mismos. De manera alternativa se pueden administrar por
separado los compuestos (bien sea en serie o en paralelo). La
dosificación separada permite una mayor flexibilidad en el régimen
de dosificación.
Tal como se ha mencionado más arriba, las formas
de dosificación de los compuestos de esta invención incluyen
vehículos y coadyuvantes farmacéuticamente aceptables, conocidos por
los especialistas con pericia ordinaria en la técnica. Estos
vehículos y coadyuvantes incluyen, por ejemplo, intercambiadores de
iones, alúmina, estearato de aluminio, lecitina, proteínas del
suero, sustancias tamponadoras, agua, sales o electrólitos, y
sustancias basadas en celulosa. Las formas de dosificación
preferidas incluyen comprimidos, cápsulas, comprimidos en forma de
cápsulas (también denominados "caplets"), líquidos, soluciones,
suspensiones, emulsiones, pastillas, jarabes, polvos
reconstituibles, gránulos, supositorios y parches transdérmicos.
Los métodos para preparar estas formas de dosificación son conocidos
(véase, por ejemplo, H.C. Ansel y N.G. Popovish, Pharmaceutical
Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5ª edición, Lea and
Febiger (1990)). Los niveles de dosificación y los requisitos son
bien conocidos en la técnica, y especialistas con pericia ordinaria
en la técnica pueden seleccionarlos de entre los métodos y técnicas
disponibles y adecuados para un paciente particular. En algunas
realizaciones los niveles de dosificación abarcan de aproximadamente
10 a aproximadamente 1000 mg por dosis para un paciente de 70 kg.
Aunque puede ser suficiente una dosis al día, se pueden administrar
hasta cinco dosis al día. Para dosis orales, se pueden requerir
hasta 2000 mg/día. Como apreciará el especialista en la técnica,
dependiendo de factores particulares, pueden ser necesarias dosis
menores o mayores. Por ejemplo, los regímenes de dosificación y
tratamiento particulares dependerán de factores tales como el perfil
de salud general del paciente, la gravedad y el curso del trastorno
del paciente o la disposición del mismo, y el juicio del médico a
cargo del tratamiento.
Clonación de catepsina S
humana:
Se sometió ARN U937 a reacción en cadena de
transcriptasa inversa/polimerasa con el cebador A (5'
cacaatgaaacggctggtttg 3') y el cebador B (5' ctagatttctgggtaagaggg
3') diseñados para multiplicar específicamente el cADN de catepsina
S. Después se subclonó el fragmento de ADN de 900 pares de bases
resultante en pGEM-T (Promega), y se determinó su
secuencia para confirmar su identidad. Esta construcción fue
utilizada para todas las manipulaciones subsiguientes. Este
procedimiento es típico para la clonación de genes conocidos, y
está acreditado en el sector.
Se separó
Pre-Pro-CatS humana del vector
pGem-T (Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madison, WI
53711) mediante digestión con la enzima de restricción SacII,
seguida de tratamiento con ADN-polimerasa de T4,
para generar un extremo romo, y una segunda digestión con enzima de
restricción SaII. Se subclonó en plásmido donante pFastBac 1
(GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884), que había
sido escindida con enzima de restricción BamHI, se había formado el
extremo romo, y después había sido escindida con enzima de
restricción SalI. Se empleó la mezcla de ligación para transformar
células DH5a competentes (GibcoBRL), y se extendió en placas sobre
placas LB que contenían 100 \mug/ml de ampicilina. Se cultivaron
colonias en cultivos de una noche en medios LB contenían 50
\mug/ml de ampicilina, ADN de plásmido aislado, y el inserto
correcto, confirmado mediante digestión con enzimas de restricción.
Se transformó plásmido donante pFastBac recombinante en células
DH10Bac competentes (GibcoBRL). Se escogieron colonias blancas
grandes de placas LB que contenían 50 \mug/ml de kanamicina, 7
\mug/ml de gentamicina, 10 \mug/ml de tetraciclina, 100
\mug/ml de Bluo-gal, y 40 \mug/ml de IPTG. Se
aisló el ADN, que fue usado para transfectar células de insecto Sf9
utilizando el reactivo CellFECTIN (GibcoBRL). Se cosecharon las
células y el sobrenadante al cabo de 72 horas. Se traspasó dos veces
el sobrenadante vírico, y se confirmó la presencia de Cat S
mediante una PCR del sobrenadante.
Se infectaron células SF9 con Baculovirus
recombinante a una MOI de 5 durante 48-72 horas. Se
lisó el pellet celular, y se incubó en tampón a pH 4,5 y 37ºC
durante 2 horas para activar Cat S desde la
pro-forma a la forma madura activa (Bromme, D. y
McGrath, M., Protein Science, 1996,
5:789-791). Se confirmó la presencia de Cat S
mediante SDS-PAGE y tinción tipo Western, utilizando
pro-Cat S anti-humana, de
conejo.
Se empleó catepsina S humana recombinante,
expresada en Baculovirus, a una concentración final de 10 nM en
tampón. El tampón es acetato sódico 50 mM, pH 6,5, EDTA 2,5 mM,
TCEP 2,5 mM. Se incuba la enzima durante 10 minutos a 37ºC, o bien
con compuesto, o bien con DMSO. Se diluye sustrato
7-amino-4-metilcumarina,
CBZ-L-valil-L-valil-L-arginin-amida
(síntesis por encargo en Molecular Probes) hasta una concentración
20 \muM (concentración final 5 \muM), se añade a la prueba, y
se incuba durante 10 minutos adicionales a 37ºC. La actividad del
compuesto se mide por la disminución de la fluorescencia en
comparación con el testigo de DMSO, leído con excitación a 360 nm y
emisión a 460 nm.
Se evaluaron los ejemplos arriba enumerados, en
cuanto a inhibición de catepsina S, en el ensayo precedente. Todos
presentaron valores de IC_{50} de 100 micromolar o
inferiores.
Se puede determinar la inhibición de estas
enzimas por compuestos particulares de la invención, sin excesiva
experimentación, empleando métodos establecidos en la técnica tales
como los que se proporcionan a continuación, cada uno de los cuales
queda incorporado en la siguiente por referencia.
En la siguiente referencia se encontrarán ensayos
con catepsinas B y L:
1. Methods in Enzymology, vol. 244, Proteolytic
Enzymes: Serine and Cysteine Peptidases, compilador Alan J.
Barrett.
Se encontrarán ensayos con catepsina K en la
siguiente referencia:
2. Bromme, D., Okamoto, K.,
Wang B.B., y Biroc, S. (1966) J. Biol.
Chem. 271, 2126-2132.
Se encontrarán ensayos con catepsina F en las
siguientes referencias:
3. Wang, B., Shi, G.P., Yao,
P.M., Li, Z., Chapman, H.A., y Bromme, D.
(1998) J. Biol. Chem. 273,
32000-32008.
4. Santamaria, I., Velasco, G.,
Pendas, A.M., Paz, A., y
Lopez-Otin, C., (1999) J. Biol.
Chem. 274, 13800-13809.
Los compuestos preferidos para ser evaluados en
cuanto a inhibición de catepsina K, F, L y B en los ensayos
precedentes, presentan deseablemente valores de IC_{50} de 100
micromolar o inferiores.
Claims (47)
1. Un compuesto de fórmula (I):
en la
cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo,
hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo, piperazinilo,
1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamina,
dihidro-oxazolilo,
1,2-tiazinanilo-1,
1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dióxido,
isotiazolidinil-1,1-dióxido o
imidazolidinil-2,4-diona, estando
cada uno de ellos opcionalmente sustituido con uno o más
R_{5};
Y es O o S;
R_{1} es alquilo C1-5, alcoxi
C1-5, ariloxi, cicloalquilo C3-7,
fenilo, bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, (alquil
C1-5)-sulfonil(alquilo
C1-5), (cicloalquil
C3-7)-sulfonil(alquilo
C1-5), arilsulfonil-(alquilo C1-5),
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo, quinoxalinilo, o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-7, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-5, alcanoílo C1-5, alcanoiloxi
C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-8, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio, ariltio en el cual el
átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona,
ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar
sustituido de manera independiente con alquilo, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo, (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,
R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional,
con uno o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C1-3;
R_{3} es hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C3-7, aril(alquilo C1-3) o
arilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-7, arilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi,
alcanoílo C1-5, aroílo,
alcoxi(C1-5)-carbonilo,
ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-5, aroiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
(alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino,
R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional,
con uno o más R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, arilalquilo, alcoxi
C1-5, ariloxi, aril(alcoxi
C1-5), aroílo, amino, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{4} es hidrógeno o alquilo
C1-3;
R_{5} es una cadena de alquilo
C1-5 opcionalmente interrumpida con uno o dos O o
S, fenilo, naftilo, aril(alquilo C1-3),
furanilo, tienilo, pirrolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno
puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-5, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
bencimidazolilo o quinolinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente,
con alquilo, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, piridincarbonilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
quinoxalinilo o arilsulfonilo, o bien R_{5} es halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{5} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{e};
R_{e} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi,
aroílo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo o piridinilo, halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, benciloxi,
arilalcoxi(C1-3)-carbonilo,
amidino o guanidino;
X es O o S, y
derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
2. El compuesto según la reivindicación 1, en el
cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo o tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo
opcionalmente sustituido con uno o más R_{5};
Y es O;
R_{1} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo,
bencilo, naftilo, tetrahidronaftilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, piridinilo, isoxazolilo,
pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, bencimidazolilo,
benzoisoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido
con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-3, fenilo,
naftilo, piperidinilo, indolinilo, morfolinilo, piperazinilo,
furanilo, tienilo, bencimidazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, fenoxi, naftiloxi, benciloxi,
(alcoxi C1-3)-carbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo,
\newpage
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-5)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-sulfonilo, fenilsulfonilo,
ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar
sustituido, de manera independiente, con alquilo, fenilo,
piperidinilo, morfolinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, (alcoxi
C1-3)-carbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, nitro o ciano, R_{a} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es halógeno, hidroxi, benciloxi, oxo o
ciano;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es alquilo C1-5 o
alquileno C2-5, cicloalquilo C4-6 o
bencilo, estando sustituido R_{3}, opcionalmente, con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, alcoxi
C1-4, fenoxi, benzoílo, benciloxi, indolinilo,
imidazolilo, (alquil C1-3)-tio,
(alquil C1-3)-sulfonilo, halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi, nitro o ciano, R_{c} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, fenilo, bencilo, benciloxi,
alcoxi C1-3, halógeno, hidroxi, nitro o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es una cadena de alquilo
C1-4 opcionalmente interrumpida con un átomo de O o
S, fenilo, fenil(alquilo C1-2), furanilo,
pirimidinilo, tienilo, alcanoílo C1-3, benzoílo,
(alcoxi C1-4)-carbonilo, carbamoílo
en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con alquilo
C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo o piridinilo, (alquil
C1-3)-tio, feniltio, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, (alquil
C1-5)-amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con naftilsulfonilo o piridinilcarbonilo, halógeno,
hidroxi, carboxi, oxo o ciano, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilmetilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, bencimidazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, alcoxi C1-4, benzoílo, amino en el
cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con alquilo
C1-5, fenilo, piperidinilo, morfolinilo, furanilo,
tienilo o piridinilo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano; y
X es O.
3. El compuesto según la reivindicación 2, en el
cual:
R_{1} es metilo, etilo, fenilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, piridinilo, pirazinilo, furanilo,
tienilo, bencilo, benzofuranilo, ciclohexilo, quinolinilo o amino;
estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es alquilo C1-3, fenilo,
piperidinilo, tienilo, alcoxi C1-3, fenoxi,
alcanoílo C1-3, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, benciloxi,
(alcanoíl C1-3)-amino, tiofenilo,
bencimidazolilo, (alquil C1-3)-tio o
cloro, R_{a} puede estar sustituido adicionalmente, de manera
opcional, con uno o más R_{b};
R_{b} es bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi,
oxo o ciano;
R_{3} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, isobutilo,
propenilo, butenilo, isobutenilo, cicloalquilo
C3-7 o bencilo, estando sustituido R_{3},
opcionalmente, con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, metoxi, etoxi, metiltio,
etiltio, ciclohexilo, fenilo, naftilo, imidazolilo, indolinilo,
bromo, cloro, fluoro, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, nitro, benzoílo,
benciloxi, N-bencimidazolilo o ciano, R_{c} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es metilo, metoxi, etoxi, cloro, fluoro,
nitro o hidroxi;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, n-butilo,
isobutilo, t-butilo, fenilo,
metoxi-carbonilo, etoxicarbonilo,
n-propoxicarbonilo, isopropoxicarbonilo,
n-butoxicarbonilo, isobutiloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo y pirimidinilo, R_{5} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{e};
R_{e} es metilo, etilo,
n-propilo, isopropilo, fenilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, isopropoxi, n-butoxi,
isobutoxi, t-butoxicarbonilo, bromo, cloro, fluoro,
yodo, hidroxi, oxo o ciano.
\newpage
4. El compuesto según la reivindicación 3, en el
cual:
Het es piperidinilo o pirrolidinilo;
R_{1} es N-acetilaminofenilo,
clorofenilo, metoxifenilo, m-fenoxifenilo,
morfolinilo, pirazinilo, piridinilo, furanilo, clorotienilo, tienilo
o tienilmetilo;
R_{3} es n-butilo, isobutilo,
2,2-dimetilpropilo, ciclohexilmetilo,
p-metoxibencilo o 2-naftilmetilo;
y
en donde la configuración en el estereocentro
definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes, y el carbono
al cual están unidos, está definida como L; y
R_{5} es metilo, propilo, isopropilo,
etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, fenetilo,
N,N-dimetilaminoacetilo o pirimidinilo.
5. El compuesto según la reivindicación 4, en el
cual:
Het es
piperidin-4-ilo o pirrolidinilo;
R_{1} es morfolinilo o
N-acetilaminofenilo;
R_{3} es 2,2-dimetilpropilo o
ciclohexilmetilo; y
R_{5} es metilo, propilo, isopropilo,
etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, bencilo, fenetilo,
N,N-dimetilaminoacetilo o pirimidinilo.
6. Un compuesto de fórmula (II):
en el
cual:
Het es azepanilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo, oxocanilo,
1,3-diazocanilo, 1,4-diazocanilo,
1,5-diazocanilo, 1,3-dioxocanilo,
1,4-dioxocanilo, 1,5-dioxocanilo,
1,3-oxazocanilo, 1,4-oxazocanilo,
1,5-oxazocanilo, 1,3-diazepanilo,
1,4-diazepanilo, 1,3-dioxepanilo,
1,4-dioxepanilo, 1,3-oxazepanilo,
1,4-oxazepanilo,
1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido,
1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido,
tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
pirazolidinilo, dihidrooxazolilo, dihidrotiazolilo,
dihidroimidazolilo, isoxazolinilo, oxazolidinilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido,
isotiazolidinilo-1,1-dióxido,
imidazolidinil-2,4-diona,
imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo,
tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
dihidropiranilo, ditianilo, decahidro-quinolinilo,
decahidro-isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
indolinilo, octahidro-quinolizinilo,
dihidro-indolizinilo,
octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo,
decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo,
1,2,3,4-tetrahidroquinazolinilo o
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
un biciclo puenteado C6-10 en el
cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados, de manera
opcional, por un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
estando cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más R_{5};
Y es C(O), C(S) o
S(O)_{2};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-10, alcoxi C1-10, ariloxi,
cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi
C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo,
indanilo, (alquil
C1-10)-sulfonil(alquilo
C1-10), (cicloalquil
C3-8)-sulfonil (alquilo
C1-10), arilsulfonil(alquilo
C1-10), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y
quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo
está seleccionado de los descritos en este párrafo, hidroxi o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10,
alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
con la salvedad de que R_{1} y R_{a} no
pueden ser simultáneamente un enlace;
R_{b} es una cadena de carbono
C1-6 ramificada o sin ramificar, saturada o
insaturada, de manera opcional parcial o totalmente halogenada, en
la cual uno o más átomos de carbono han sido opcionalmente
reemplazados por O, N, S(O), S(O)_{2} o S,
estando dicha cadena, de manera opcional, sustituida
independientemente con 1-2 grupos oxo,
-NH_{2}, o bien uno o más alquilo C1-4,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o
\hbox{quinoxalinilo;}
o bien R_{b} es cicloalquilo
C3-6, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, ciano, nitro, mono(alquil
C1-5)-amino, di(alquil
C1-5)-amino, carboxamida, amidino o
guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C1-3;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-10, alquileno C2-10, cicloalquilo
C3-8, aril(alquilo C1-5) o
arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-10,
cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, decahidronaftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
dihidrobenzofuranilo, octahidrobenzofuranilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10,
aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo,
ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10, aroiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo
C1-5), alcoxi C1-5, ariloxi,
aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o un anillo
heterocíclico, no aromático, de 5-7 miembros;
R_{4} es hidrógeno, hidroxi o alquilo
C1-3;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-10, (alcoxi
C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil
C1-10)-amino(alquilo
\hbox{C1-10)}, (alquil C1-10-tio(alquilo C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (cicloalquil C3-7)-sulfonil(alquilo C1-5), arilsulfonil(alquilo C1-5), heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10, benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{5}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o
más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-10, (alcoxi
C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil
C1-10)-amino(alquilo
C1-10), (alquil
C1-10)-tio(alquilo
C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi
C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, tiopiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo
C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-10)-carbonilo,
aril(alcoxi
\hbox{C1-3)}-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a
una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno
puede estar sustituido, de manera independiente, con alquilo
C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o
más R_{f};
R_{f} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, tolilsulfonilo, alcoxi
C1-5, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
X es O o S; y
derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
7. El compuesto según la reivindicación 6, en el
cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, azepanilo,
oxepanilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, hexahidropirimidinilo,
hexahidropiridazinilo, piperazinilo,
1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
octahidro-indolizinilo,
octahidro-quinolizinilo,
decahidro-quinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
dihidrooxazolilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido,
isotiazolidinilo-1,1-dióxido,
imidazolidinilo, pirazolidinilo o un biciclo puenteado seleccionado
de aza-biciclo[3.2.1]octano,
aza-biciclo[2.2.1]heptano,
aza-iciclo[2.2.2]octano,
aza-biciclo-[3.2.2]nonano,
aza-biciclo[2.1.1]hexano,
aza-biciclo[3.1.1]heptano,
aza-biciclo-[3.3.2]decano y
2-oxa o
2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano;
estando cada anillo sustituido con uno o más R_{5};
Y es C(O) o S(O)_{2};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo
C3-7, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
tetrahidronaftilo, (alquil
C1-7)-sulfonil(alquilo
C1-7), (cicloalquil
C3-7)-sulfonil(alquilo
C1-7), arilsulfonil(alquilo
C1-7), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-7, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-7,
alcanoílo C1-7, alcanoiloxi C1-7,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-7)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o
\hbox{quinoxalinilo},
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-7)-amino, aroilamino, (alquil
C1-7)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-7)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-7)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-7)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-7)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo o etilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C3-7, aril(alquilo C1-3) o
arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-7, arilo, indanilo, indenilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi,
alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
alcanoiloxi C1-5, aroiloxi, carbamoílo en el cual el
átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de
manera independiente, con alquilo C1-5, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo
C1-4), alcoxi C1-5, ariloxi,
aril(alcoxi C1-5), aroílo, halógeno, hidroxi,
oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-(alquilo
C1-8), (alquil
C1-8)-amino(alquilo
C1-8), (alquil
C1-8)-tio(alquilo
C1-8) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-8,
ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo, bencilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto
heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo,
alcanoílo C1-7, aroílo, alcanoiloxi
C1-7, benciloxi, (alcoxi
C1-7)-carbonilo, aril(alcoxi
C1-4)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-7)-amino, aroilamino, (alquil
C1-7)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-7)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-7)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-7)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-7)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-7, (alcoxi
C1-7)-(alquilo C1-7), (alquil
C1-7)-amino(alquilo
C1-7), (alquil
C1-7)-tio(alquilo
C1-7) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-7,
ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiopiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo,
furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo
C1-5, aroílo, alcanoiloxi C1-5,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo,
t-butilo, tolilsulfonilo, alcoxi
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi,
ciano, nitro o carboxamida;
y
X es O.
8. El compuesto según la reivindicación 7, en el
cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, oxetanilo,
octahidro-indolizinilo,
octahidro-quinolizinilo o
aza-biciclo[3.2.1]octanilo, estando
cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, (alquil
C1-3)-sulfonil(alquilo
C1-3), (cicloalquil
C3-6)-sulfonil(alquilo
C1-3), arilsulfonil(alquilo
C1-3), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
\newpage
R_{b} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-3, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C4-6 o aril(alquilo C1-2),
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-4, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo
C1-3, benzoílo, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi C1-3, benzoiloxi, carbamoílo en el cual
el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido,
de manera independiente, con alquilo C1-5 o
arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi
C1-3, fenoxi, fenil(alcoxi
C1-3), benzoílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-(alquilo
C1-6), (alquil
C1-6)-amino(alquilo
\hbox{C1-6)}, (alquil C1-6)-tio(alquilo C1-6) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-6, fenoxi, naftiloxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoxazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-4, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, aril(alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-4)-amino, aroilamino, (alquil
C1-4)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-4)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-4)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-4)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-4, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo
C1-4, aroílo, alcanoiloxi C1-4,
fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-4)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-4)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-4)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-4)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-4)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-4)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-4)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo,
t-butilo, tolilsulfonilo, metoxi, ciclopropilo,
fenilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida;
9. El compuesto según la reivindicación 8, en el
cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi, fenoxi,
benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano,
nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi,
alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi
C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi
\hbox{C1-2}, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con arilo,
\newpage
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi
o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera
opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro,
oxo o ciano;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo
C1-5), (alquil
C1-5)-amino(alquilo
\hbox{C1-5)}, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3,
aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida.
10. El compuesto según la reivindicación 9, en el
cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo o tetrahidropiranilo, estando cada anillo sustituido con
uno o más R_{5};
Y es C(O);
\newpage
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con
uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo,
ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera
de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, cicloalquilo
C5-6, indanilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo,
metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo deazufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo, o bien R_{c} es fluoro,
cloro u oxo, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de
manera opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo
C1-4), (alquil
C1-4)-amino(alquilo
\hbox{C1-4)}, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2,
aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi, (alcoxi
C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida.
11. El compuesto según la reivindicación 10, en
el cual:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo,
azepan-3-ilo,
azepan-4-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo
o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, propenilo, butenilo,
i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo,
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo,
benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u
oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo
C1-2), (alquil
C1-2)-amino(alquilo
C1-2), (alquil
C1-2)-tio(alquilo
C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2,
fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo,
heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo,
heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado
de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi,
benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
\newpage
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo,
morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo,
acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
12. El compuesto según la reivindicación 11, en
el cual:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi,
ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo,
4-(metanosulfonil-amino)-fenilo,
4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-fluorofenilo,
2-fluoro-4-clorofenilo,
naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo,furanilo, tienilo, 5-clorotienilo,
piridin-4-ilo, pirazinilo,
metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo,
propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o
naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo,
acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino,
fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo,
5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi,
piperidinilo, piridinilo, indolilo,
1-(tolil-sulfonil)-indolilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, fenilo o bencilo, o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro,
oxo, dimetilamino o trifluorometilo;
13. El compuesto según la reivindicación 12, en
el cual:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo o
azetidin-3-ilo, estando cada anillo
sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es fenilo,
4-(acetilamino)-fenilo,
4-(metanosulfonilamino)-fenilo,
3-fenoxifenilo, 4-clorofenilo,
4-fluorofenilo, tienilmetilo, morfolinilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, piperazinilo,
5-clorotienilo,
piridin-4-ilo o pirazinilo;
R_{3} es n-butilo,
i-butilo, 2,2-dimetilpropilo,
ciclohexilmetilo, propenilo, i-butenilo,
4-metoxibencilo, 4-clorobencilo,
3,4-diclorobencilo, 3-clorobencilo,
2,4-diclorobencilo, 4-metilbencilo,
3-metilbencilo o
naft-2-ilmetilo; en donde la
configuración en el estereocentro definido por R_{2} y R_{3}
cuando son diferentes, y el carbono al cual están unidos, está
definida como L;
y
R_{5} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, fenetilo, fenpropilo,
2,2-dimetilpropilo, t-butilo,
i-propilo, i-butilo, ciclopropilo,
ciclopentilo,ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo,
ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, naftilmetilo, indanilmetilo,
piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo,
5-metiltienilmetilo,
piperidinilo,piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo,
tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo,
metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino,
metilciclohexilo, metilbencilo, metoxibencilo, fenoxibencilo,
benciloxibencilo,
N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-indolilmetilo,
fluorobencilo, difluorobencilo, clorobencilo,
N,N-dimetilamino-acetilo,
trifluorometilbencilo, fluoro, oxo o carboxi.
14. El compuesto según la reivindicación 8, en el
cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo,
quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1} opcionalmente
sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, etilo, propilo,
i-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, etoxi, acetilo,
acetoxi, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, etiltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el
cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una
sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno
puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo,
fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfo-nilo,
fenilaminosulfonilo, naftilaminosulfonilo, amino en el cual el
átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de
manera independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o
piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro,
cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo,
ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente
sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, naftilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo
en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es cloro, fluoro, hidroxi, oxo,
carboxi o ciano;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tetrahidrotiofenilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo
C1-5), (alquil
C1-5)-amino(alquilo
\hbox{C1-5)}, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en donde el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, naftiloxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino,
feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los
átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, amino
en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o
fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, metoxi, etoxi,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo,
piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, metoxi,
etoxi, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
15. El compuesto según la reivindicación 14, en
el cual:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi,
benciloxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo,
bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, ciclopropilo, fenilo,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo,
bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido
con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo,
o bien R_{c} es fluoro u oxo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o
piperidinilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, fenetilo, fenpropilo,
2,2-dimetilpropilo,
\hbox{t-butilo}, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,6-dimetilbencilo, 2,5-dimetil-bencilo, 2,4-dimetilbencilo, 2,3-dimetilbencilo, 3,4-dimetilbencilo, 3,5-dimetil-bencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenoxibencilo, 2-benciloxibencilo, 3-bencil-oxibencilo, 4-benciloxibencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2,4-difluorobencilo, 2,3-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2,4,6-trifluorobencilo, 2-trifluorometil-bencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, 5-metiltienilmetilo, piperidinilo, piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi.
16. El compuesto según la reivindicación 15, en
el cual:
R_{1} es metoxi, benciloxi, ciclohexilo,
fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, fluoro, cloro,
hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo o
bencilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, acetilamino, metiltio, metilsulfonilamino o
fluoro;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrofuranilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, fenetilo,
fenpropilo, t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo,
2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo,
4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo,
3,5-difluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo,
piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, acetilo, benzoílo,
etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, fenilcarbamoílo,
fenil-sulfonilamino o fluoro.
17. El compuesto según la reivindicación 16, en
el cual:
Het es pirrolidinilo, piperidinilo o
tetrahidropiranilo;
R_{1} es benciloxi, fenoxi, naftiloxi, fenilo,
naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
fenilamino;
R_{3} es n-propilo,
i-butilo, propenilo, i-butenilo o
2,2-dimetilpropilo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, fenetilo, t-butilo,
i-propilo, i-butilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo,
naftilmetilo, acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo.
18. Un compuesto según la reivindicación 1 ó 6,
seleccionado del grupo compuesto por:
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Hidrocloruro de
[1-(4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[4-Ciano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-fenetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Fenetil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-n-Propil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
4-Acetilamino-N-[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-Acetilamino-N-[1-(4-ciano-1-isopropil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
4-(Acetilamino-metil)-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
5-cloro-tiofen-2-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-benzamida;
N-[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-3-fenoxi-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-isonicotinamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(ciclohexil-metil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-bencil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-metil-etil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
N-[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-2-fluoro-benzamida;
N-[1-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamida;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-etil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(3-metil-bencil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(2-metil-pent-2-enil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
pirrolidin-1-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isopropil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-fenetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopropilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-metil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-azetidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-propil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-isobutil-piperidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(trans-4-metil-ciclohexil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-3,3-dimetil-butil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-(4-cloro-fenil)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
{1-[3-Ciano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl]-2-ciclohexil-etil}-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclopentilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
4-Cloro-N-[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-benzamida;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido pirazin-2-carboxílico;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanoico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-ciclohexil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[2-(4-Cloro-fenil)-1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-(3,4-dicloro-fenil)-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-naftalen-2-il-etil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1,2-dimetil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
19. El compuesto según la reivindicación 14, en
donde el compuesto está seleccionado de:
Ester bencílico de ácido
[1-(1-bencil-4-ciano-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
Ester t-butílico de ácido
[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil]-carbámico;
Ester bencílico de ácido
[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
Ester bencílico de ácido
[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-ciclohexil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
naftalen-2-carboxílico;
[1-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido naftalen-2-carboxílico
Ester bencílico de ácido
[1-(1-bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-carbámico;
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido
morfolin-4-carboxílico;
Ester bencílico de ácido
[1-(3-ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)]-3-metil-butil-carbámico;
[1-(3-Ciano-1-ciclohexilmetil-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-butil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
[1-(1-Bencil-3-ciano-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-3-metil-but-3-enil]-amida
de ácido morfolin-4-carboxílico
y los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
20. Un compuesto de fórmula (Ia) o (Ib):
en el
cual:
Het es
azepanilo, piperidinilo, pirrolidinilo,
azetidinilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, oxetanilo, azocanilo, oxocanilo,
1,3-diazocanilo, 1,4-diazocanilo,
1,5-diazocanilo, 1,3-dioxocanilo,
1,4-dioxocanilo, 1,5-dioxocanilo,
1,3-oxazocanilo, 1,4-oxazocanilo,
1,5-oxazocanilo, 1,3-diazepanilo,
1,4-diazepanilo, 1,3-dioxepanilo,
1,4-dioxepanilo, 1,3-oxazepanilo,
1,4-oxazepanilo,
1,2-tiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2,8-tiadiazocanilo-1,1-dióxido,
1,2-tiazepanilo-1,1-dióxido,
1,2,7-tia-diazepanilo-1,1-dióxido,
tetrahidrotiofenilo, hexahidropirimidinilo, hexahidropiridazinilo,
piperazinilo, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
pirazolidinilo, dihidro-oxazolilo,
dihidrotia-zolilo, dihidroimidazolilo,
isoxazolinilo, oxazolidinilo,
1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido,
1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido,
isotiazolidinilo-1,1-dióxido,
imidazolidinil-2,4-diona,
imidazo-lidinilo, morfolinilo, dioxanilo,
tetrahidropiridinilo, tiomorfolinilo, tiazolidinilo,
dihidropiranilo, ditianilo, decahidro-quinolinilo,
decahidro-isoquinolinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo,
indolinilo, octahidro-quinolizinilo,
dihidro-indolizinilo,
octahidro-indolizinilo, octahidroindolilo,
decahidroquinazolinilo, decahidroquinoxalinilo,
1,2,3,4-tetrahidro-quinazolinilo o
1,2,3,4-tetrahidroquinoxalinilo;
un biciclo puenteado C6-C10 en el
cual uno o más átomos de carbono han sido reemplazados, de manera
opcional, por un heteroátomo seleccionado de N, O y S;
estando cada uno opcionalmente sustituido con uno
o más R_{5};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-10, alcoxi C1-10, ariloxi,
cicloalquilo C3-8, cicloalquiloxi
C3-8, arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo,
indanilo, (alquil
C1-10)-sulfonil(alquilo
C1-10), (cicloalquil
C3-8)-sulfonil (alquilo
C1-10), arilsulfonil(alquilo
C1-10), heterociclilo seleccionado de azepanilo,
azocanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tiopiranilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, tetrazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoisoxazolilo,
quinolinilo, tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo,
tetrahidroisoquinolinilo, quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo,
benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto
heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo,
hidroxi o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o
más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
benzoxazolilo, benzoisoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-10,
alcanoílo C1-10, alcanoiloxi C1-10,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-10)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
con la salvedad de que R_{1} y R_{a} no
pueden ser simultáneamente un enlace;
R_{b} es una cadena de carbono ramificada o sin
ramificar, saturada o insaturada, de manera opcional parcial o
totalmente halogenada, en la cual uno o más átomos de carbono han
sido opcionalmente reemplazados por O, N, S(O),
S(O)_{2} o S, estando dicha cadena, de manera
opcional, sustituida independientemente con 1-2
grupos oxo, -NH_{2}, o bien uno o más alquilo
C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
\hbox{quinoxalinilo};
o bien R_{b} es cicloalquilo
C3-6, arilo, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi,
oxo, carboxi, ciano, nitro, mono(alquil
C1-5)-amino, di(alquil
C1-5)-amino, carboxamida, amidino o
guanidino;
R_{2} es hidrógeno o alquilo
C1-3;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-10, alquileno C2-10, cicloalquilo
C3-8, aril(alquilo C1-5) o
arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-10,
cicloalquilo C3-8, arilo, indanilo, indenilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, decahidronaftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tienilo, pirrolilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
dihidrobenzofuranilo, octahidrobenzofuranilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
tetrahidroquinolinilo, quinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-10, ariloxi, alcanoílo C1-10,
aroílo, (alcoxi C1-10)-carbonilo,
ariloxicarbonilo, alcanoiloxi C1-10, aroiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
\newpage
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo
C1-5), alcoxi C1-5, ariloxi,
aril(alcoxi C1-5), aroílo, amino, halógeno,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un cicloalquilo o un anillo
heterocíclico, no aromático, de 5-7 miembros;
cada R_{4} es, de manera independiente,
hidrógeno, hidroxi o alquilo C1-3;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-10, (alcoxi
C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil
C1-10)-amino(alquilo
C1-10), (alquil
C1-10)-tio(alquilo
C1-10) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi
C1-10, ariloxi, cicloalquilo C3-8,
arilo, bencilo, tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, (cicloalquil
C3-7)-sulfonil(alquilo
C1-5), arilsulfonil(alquilo
C1-5), heterociclilo seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, tetrazolilo,
triazolilo, pirazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
tetrahidroquinolinilo, isoquinolinilo, tetrahidroisoquinolinilo,
quinazolinilo, tetrahidroquinazolinilo, benzoxazolilo y
quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo
está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo
C1-10, aroílo, alcanoiloxi C1-10,
benciloxi, (alcoxi C1-10)-carbonilo,
aril(alcoxi C1-5)-carbonilo,
ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-10, arilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{5}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-10, (alcoxi
C1-10)-(alquilo C1-10), (alquil
C1-10)-amino(alquilo
C1-10), (alquil
C1-10)-tio(alquilo
C1-10) en donde el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi
C1-10, cicloalquilo C3-8, arilo,
tetrahidronaftilo, indenilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, tiopiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, benzoisoxazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo,
alcanoílo C1-10, aroílo, alcanoiloxi
C1-10, ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-10)-carbonilo, aril(alcoxi
\hbox{C1-3)}-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-10)-amino, aroilamino, (alquil
C1-10)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-10)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-10)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-10)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-10)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-10, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{f};
R_{f} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, tolilsulfonilo, alcoxi
C1-5, arilo, aril-oxi, benciloxi,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino
o guanidino;
R_{6} es
hidrógeno, hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-6
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH,
S(O), S(O)_{2} o S, estando dicha cadena, de
manera opcional, sustituida independientemente con
1-2 grupos oxo, - NH_{2}, uno o más
alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo,
tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo o quinoxalinilo;
formando R_{1} y R_{6} en las fórmulas (Ia) o
(Ib), de manera opcional, un sistema heteroanular monocíclico de 4
a 8 miembros o policíclico de 7-12 miembros, siendo
cada uno aromático o no aromático, y estando sustituido cada anillo
heterocíclico, de manera opcional, con uno o más R_{7};
cada R_{7} y R_{8} son,
independientemente:
cadena alquílica C1-5
interrumpida de manera opcional por uno o dos N, O o
S(O)m y sustituida opcionalmente con
1-2 oxo, amino, hidroxi, halógeno, alquilo
C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o
quinoxalinilo,
arilo, ariloxi, aroílo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, alcanoílo
C1-5, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
benciloxicarbonilo, (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio, ariltio, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, cicloalquilo C3-6 y
benciloxi,
estando cada uno de los arriba mencionados
opcionalmente halogenado,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o
NH_{2}C(O)-;
m vale 0, 1 ó 2;
X es =O, =S o =N-R_{6}, en
donde R_{6}, es tal como ha sido definido antes, y
derivados farmacéuticamente aceptables de los
mismos.
21. El compuesto de acuerdo con la reivindicación
20, en el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, azetidinilo, azepanilo,
oxepanilo, tetrahidrofuranilo, oxetanilo, hexahidropirimidinilo,
hexahidropiridazinilo, piperazinilo,
1,4,5,6-tetrahidropirimidinilo,
\hbox{octahidro}-indolizinilo, octahidro-quinolizinilo, decahidro-quinolinilo, 1,2,3,4-tetrahidro-quinolinilo, dihidro-oxazolilo, 1,2-tiazinanilo-1,1-dióxido, 1,2,6-tiadiazinanilo-1,1-dióxido, isotiazolidinilo-1,1-dióxido, imidazolidinilo, pirazolidinilo o un biciclo puenteado seleccionado de aza-biciclo[3.2.1]octano, aza-biciclo[2.2.1]heptano, aza-biciclo[2.2.2]octano, aza-biciclo-[3.2.2]nonano, aza-biciclo[2.1.1]hexano, aza-biciclo[3.1.1]heptano, aza-biciclo-[3.3.2]decano y
\hbox{2-oxa}o 2-tia-5-aza-biciclo[2.2.1]heptano;
estando cada anillo sustituido con uno o más
R_{5};
R_{1} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-7, alcoxi C1-7, cicloalquilo
C3-7, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
tetrahidronaftilo, (alquil
C1-7)-sulfonil(alquilo
C1-7), (cicloalquil
C3-7)-sulfonil(alquilo
C1-7), arilsulfonil(alquilo
C1-7), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo,
furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoisoxazolilo, benzoxazolilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-7, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-7,
alcanoílo C1-7, alcanoiloxi C1-7,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-7)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o
\hbox{quinoxalinilo},
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-7)-amino, aroilamino, (alquil
C1-7)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-7)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-7)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-7)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-7)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-5, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo o etilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C3-7, aril(alquilo C1-3) o
arilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-7, arilo, indanilo, indenilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
indolinilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, piranilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, pirazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi C1-5, ariloxi,
alcanoílo C1-5, aroílo, (alcoxi
C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
alcanoiloxi
\hbox{C1-5}, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo, tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
\newpage
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, furanilo,
tienilo, pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, triazolilo,
tetrazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-5,
cicloalquilo C3-6, arilo, aril(alquilo
C1-4), alcoxi C1-5, ariloxi,
aril(alcoxi C1-5), aroílo, halógeno, hidroxi,
oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno o metilo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-8, (alcoxi C1-8)-(alquilo
C1-8), (alquil
C1-8)-amino(alquilo
C1-8), (alquil
C1-8)-tio(alquilo
C1-8) en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-8,
ariloxi, cicloalquilo C3-7, arilo, bencilo,
tetrahidronaftilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, indolinilo, piranilo, tetrahidropiranilo,
tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, tetrazolilo, triazolilo, pirazolilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo y quinoxalinilo, heterocicliloxi en el cual el resto
heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo,
alcanoílo C1-7, aroílo, alcanoiloxi
C1-7, benciloxi, (alcoxi
C1-7)-carbonilo, aril(alcoxi
C1-4)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-7)-amino, aroilamino, (alquil
C1-7)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-7)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-7)-carbamoiloxi,arilcarbamoiloxi,
(alquil C1-7)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-7)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- odisustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-7, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo,
quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-7, (alcoxi
C1-7)-(alquilo C1-7), (alquil
C1-7)-amino(alquilo
C1-7), (alquil
C1-7)-tio(alquilo
\hbox{C1-7)}en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-7, ariloxi, cicloalquilo
\hbox{C3-7}, arilo, tetrahidronaftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tiopiranilo, tetrahidrotiopiranilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo C1-5, aroílo, alcanoiloxi C1-5, ariloxi, benciloxi, (alcoxi C1-5)-carbonilo, ariloxicarbonilo, aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-5)-amino, aroilamino, (alquil
C1-5)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-5)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-5)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-5)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-5)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo o
quinoxalinilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{e}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo,
t-butilo, tolilsulfonilo, alcoxi
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi,
ciano, nitro o carboxamida;
R_{6} es
hidrógeno, hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-6
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH,
S(O), S(O)_{2} o S, y estando dicha cadena,
de manera opcional, sustituida independientemente con
1-2 grupos oxo, - NH_{2}, uno o más
alquilo C1-4, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo,
tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo,
benzoxazolilo o quinoxalinilo;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib) forman un anillo heterocíclico monocíclico, aromático
o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros, sustituido de manera opcional
con R_{7};
o bien un anillo bicíclico que tiene un anillo
heterocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros,
fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático,
heterocíclico o carbocíclico, de 5-7 miembros,
estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera
independientemente con uno o más R_{7};
R_{7} y R_{8} son, independientemente,
alquilo C1-5, cicloalquilo C3-6,
arilo, alcoxi C1-5, ariloxi, benciloxi, estando
cada uno de los antes mencionados opcionalmente halogenado, o bien
R_{x} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, nitrilo, nitro o
NH_{2}C(O)-;
m vale 0, 1 ó 2, y
X es O o S.
22. El compuesto según la reivindicación 21, en
el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidrofuranilo, oxetanilo,
octahidro-indolizinilo,
octahidro-quinolizinilo o
aza-biciclo[3.2.1]octanilo, estando
cada anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo, (alquil
C1-3)-sulfonil(alquilo
C1-3), (cicloalquil
C3-6)-sulfonil(alquilo
C1-3), arilsulfonil(alquilo
C1-3), pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, isoxazolilo, pirimidinilo,
pirazinilo, piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C3-6, arilo, alcoxi
C1-3, ariloxi, benciloxi, halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, hidrógeno, alquilo
C1-5, alquileno C2-5, cicloalquilo
C4-6 o aril(alquilo C1-2),
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-4,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, indolinilo, furanilo,
tetrahidrofuranilo, piranilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
pirrolilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, pirazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo,
isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcoxi
C1-4, fenoxi, naftiloxi, alcanoílo
C1-3, benzoílo, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi C1-3, benzoiloxi, carbamoílo en el cual
el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido,
de manera independiente, con alquilo C1-5 o
arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-5 o arilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, amidino o guanidino, R_{c} puede estar
sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{d};
R_{d} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C3-6, fenilo, bencilo, alcoxi
C1-3, fenoxi, fenil(alcoxi
C1-3), benzoílo, halógeno, hidroxi, oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-6, (alcoxi C1-6)-(alquilo
C1-6), (alquil
C1-6)-amino(alquilo
\hbox{C1-6)}, (alquil C1-6)-tio(alquilo C1-6) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-6, fenoxi, naftiloxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, tetrahidrotiopiranilo, furanilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo y benzoxazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-4, benciloxi, (alcoxi C1-4)-carbonilo, aril-(alcoxi C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-4)-amino, aroilamino, (alquil
C1-4)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo,
benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-4)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-4)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-4)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-4, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-4, alcoxi
C1-4, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo,
tetrahidropiranilo, tetrahidrofuranilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
indolilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo,
quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, quinoxalinilo, alcanoílo
C1-4, aroílo, alcanoiloxi C1-4,
fenoxi, naftiloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-4)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-4)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-4)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-4)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-4)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-4)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-4)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, etilo,
t-butilo, tolilsulfonilo, metoxi, ciclopropilo,
fenilo, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib), de manera opcional, forman un anillo heterocíclico
monocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros,
sustituido de manera opcional con R_{7};
o bien un anillo bicíclico que tiene un anillo
heterocíclico, aromático o no aromático, de 5, 6 ó 7 miembros,
fusionado a un segundo anillo aromático o no aromático,
heterocíclico o carbocíclico, de 5-6 miembros,
estando cada anillo opcionalmente sustituido, de manera
independientemente con uno o más R_{7};
R_{7} y R_{8} son, independientemente,
alquilo C1-4, cicloalquilo C5-6,
alcoxi C1-4, halógeno, hidroxi, oxo, carboxi,
nitrilo, nitro o NH_{2}C(O)-;
y
X es O.
23. El compuesto según la reivindicación 22, en
el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi, fenoxi,
benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano,
nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi,
alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi
C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi
\hbox{C1-2}, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi
o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera
opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro,
oxo o ciano;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo
C1-5), (alquil
C1-5)-amino(alquilo
\hbox{C1-5)}, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estarmono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidrotiopiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3,
aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib) forman un anillo bicíclico que tiene un anillo
heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros,
fusionado a un segundo anillo de heteroarilo de 5-6
miembros, heterociclo o fenilo, estando cada anillo opcionalmente
sustituido, de manera independientemente con uno o dos R_{7}.
24. El compuesto según la reivindicación 23, en
el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo o tetrahidropiranilo, estando cada anillo sustituido con
uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con
uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo,
ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera
de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, cicloalquilo
C5-6, indanilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo,
metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el
átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de
manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo
C1-4), (alquil
C1-4)-amino(alquilo
\hbox{C1-4)}, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
\newpage
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2,
aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi,
(alcoxi C1-2)-carbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-2, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida, y
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib) forman un anillo bicíclico que tiene un anillo
heterocíclico, aromático o no aromático, de 5 ó 6 miembros,
fusionado a un anillo de fenilo, estando cada anillo opcionalmente
sustituido, de manera independientemente con uno o dos R_{7}.
25. El compuesto según la reivindicación 24, en
el cual:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo,
azepan-3-ilo,
azepan-4-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo
o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, propenilo, butenilo,
i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo,
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo,
benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u
oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo
C1-2), (alquil
C1-2)-amino(alquilo
\hbox{C1-2)}, (alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo,
morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo,
acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
y
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{1} y R_{6} en la fórmula (Ia) o en la
fórmula (Ib) forman el anillo bicíclico
26. El compuesto según la reivindicación 25, en
el cual:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi,
ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo,
4-(metano-sulfonilamino)-fenilo,
4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-fluorofenilo,
2-fluoro-4-clorofenilo,
naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo,
piridin-4-ilo, pirazinilo,
metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo,
propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o
naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo,
acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino,
fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo,
5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi,
piperidinilo, piridinilo, indolilo,
1-(tolil-sulfonil)-indolilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, fenilo o bencilo,
o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro, oxo,
dimetilamino o trifluorometilo;
y
n vale 2.
27. El compuesto según la reivindicación 20, en
el cual:
R_{1} y R_{6} siguen siendo acíclicos,
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-5, alcoxi C1-5, cicloalquilo
C3-6, ariloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo,
indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, alquilo
C1-3, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, alcoxi C1-3,
alcanoílo C1-3, alcanoiloxi C1-3,
ariloxi, benciloxi, (alcoxi
C1-3)-carbonilo, ariloxicarbonilo,
aroiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ariltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
ariloxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
arilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
arilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, arilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi,
n-propoxi, i-propoxi, fenoxi,
benciloxi, fluoro, cloro, bromo, yodo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano,
nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es alquilo C1-3,
cicloalquilo C5-6, fenilo, naftilo, indanilo,
biciclo[2.2.1]hepta-nilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo,
benzotiazolilo, alcoxi C1-3, fenoxi, naftiloxi,
alcanoílo C1-2, benzoílo, (alcoxi
C1-2)-carbonilo, fenoxicarbonilo,
alcanoiloxi
\hbox{C1-2}, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con arilo,
o bien R_{c} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
arilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3 o con fenilo,
o bien R_{c} es halógeno, hidroxi, oxo, carboxi
o ciano, R_{c} puede estar sustituido adicionalmente, de manera
opcional, con uno o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, metoxi, fenoxi, benciloxi, benzoílo, fluoro, cloro,
oxo o ciano;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo
C1-5), (alquil
C1-5)-amino(alquilo
\hbox{C1-5)}, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, cicloalquilo C3-6, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-3, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-3, benciloxi, (alcoxi C1-3)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-3)-amino, aroilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{5} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-3, cicloalquilo C3-7, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-3,
aroílo, alcanoiloxi C1-3, fenoxi, benciloxi,
(alcoxi C1-3)-carbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-3, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-3)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-3)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-3)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-3)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-3)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-3)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-3, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o
benzotiazolilo,
o bien R_{e} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, bromo, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida;
R_{6} es
hidroxi, nitrilo o
una cadena de carbono C1-5
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o
S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional,
sustituida independientemente con 1-2 grupos oxo,
-NH_{2}, uno o más alquilo
\hbox{C1-4}, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, indolinilo, piranilo, tiopiranilo, furanilo, tienilo, pirrolilo, oxazolilo, isoxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, quinolinilo, isoquinolinilo, quinazolinilo, benzoxazolilo o quinoxalinilo;
y
X es =O.
28. El compuesto según la reivindicación 27, en
el cual:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirazinilo o amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con
uno o más R_{a};
R_{a} es un enlace, metilo, etilo,
ciclopropilo, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar
oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera
de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, bromo, yodo,
hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida, R_{a} puede
estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno o más
R_{b};
R_{b} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida;
R_{3} es un enlace, alquilo
C1-3, alquileno C2-4, cicloalquilo
C5-6, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, cicloalquilo
C5-6, indanilo,
biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, indolilo, benzofuranilo, benzotienilo, benzotiazolilo,
metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo, metoxicarbonilo,
fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el
átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de
manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o arilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{c} es fluoro, cloro u oxo, R_{c}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{d};
R_{d} es metilo, ciclopropilo, fenilo, metoxi,
fluoro, cloro u oxo;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-4)-(alquilo
C1-4), (alquil
C1-4)-amino(alquilo
\hbox{C1-4)}, (alquil C1-4)-tio(alquilo C1-4) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-4, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, bencilo, indanilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, tetrahidropiranilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo y benzotiazolilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, alcanoílo C1-2, benzoílo, naftoílo, alcanoiloxi C1-2, benciloxi, (alcoxi C1-2)-carbonilo, benciloxicarbonilo, fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo o benzotiazolilo,
o bien R_{5} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es alquilo C1-3, alcoxi
C1-2, cicloalquilo C3-6, fenilo,
naftilo, indanilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
piperazinilo, tetrahidropiranilo, indolilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo, alcanoílo C1-2,
aroílo, alcanoiloxi C1-2, fenoxi, benciloxi,
(alcoxi C1-2)-carbonilo,
fenoxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con alquilo C1-2, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcanoíl
C1-2)-amino, benzoilamino, (alquil
C1-2)-tio en el cual el átomo de
azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es (alcoxi
C1-2)-carbonilamino,
fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfonilo,
fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
alquilo C1-2, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, piperazinilo, oxazolilo, tiazolilo,
imidazolilo, piridinilo o pirimidinilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, bromo, hidroxi,
oxo, carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
metoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro, hidroxi, oxo, carboxi o
carboxamida y
R_{6} es
nitrilo o
una cadena de carbono C1-5
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o
S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional,
sustituida independientemente con oxo, -NH_{2},
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo,
piridinilo, pirimidinilo o pirazinilo.
29. El compuesto según la reivindicación 28, en
el cual:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo,
azepan-3-ilo,
azepan-4-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido opcionalmente con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
i-propilo, metoxi, ciclopropilo, ciclohexilo,
fenoxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirazinilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, tienilo, metoxi,
acetilo, acetoxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo
o con fenilo,
o bien R_{a} es acetilamino, metiltio, feniltio
en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o
a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de
nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
metilcarbamoiloxi, fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, amino en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{a} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, propenilo, butenilo,
i-butenilo, ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo,
estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, indanilo, biciclo[2.2.1]heptanilo,
biciclo[2.2.2]octanilo,
biciclo[4.1.0]heptanilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo,
1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi, fenoxi, acetilo,
benzoílo, metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, fluoro, cloro u
oxo;
y
en el cual la configuración en el estereocentro
definido por R_{2} y R_{3} cuando son diferentes, y el carbono
al cual están unidos, está definida como L; y
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-4, (alcoxi C1-2)-(alquilo
C1-2), (alquil
C1-2)-amino(alquilo
\hbox{C1-2)}, (alquil C1-2)-tio(alquilo C1-2) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-2, fenoxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, metoxi, etoxi, ciclopropilo,
ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, piperidinilo,
morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, acetilo, benzoílo,
acetiloxi, fenoxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo;
R_{6} es
nitrilo o bien
una cadena de carbono C1-5
ramificada o sin ramificar, saturada o insaturada, de manera
opcional parcial o totalmente halogenada, en la cual uno o más
átomos de C han sido opcionalmente reemplazados por O, NH o
S(O)_{2}, estando dicha cadena, de manera opcional,
sustituida independientemente con oxo, -NH_{2},
morfolinilo o piperazinilo.
30. El compuesto según la reivindicación 29, en
el cual:
Het es
piperidin-4-ilo,
piperidin-3-ilo,
pirrolidin-3-ilo,
azetidin-3-ilo o
tetrahidropiran-4-ilo, estando cada
anillo sustituido con uno o más R_{5};
R_{1} es i-propilo, benciloxi,
ciclohexilo, fenilo, 4-(acetilamino)-fenilo,
4-(metan-sulfonilamino)-fenilo,
4-metoxifenilo, 3-fenoxifenilo,
4-clorofenilo, 4-fluorofenilo,
2-fluorofenilo,
2-fluoro-4-clorofenilo,
naftilo, tienilmetilo, piperidinilo, morfolinilo, pirrolidinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, 5-clorotienilo,
piridin-4-ilo, pirazinilo,
metilamino, etilamino, dimetilamino o dietilamino;
R_{3} es etilo, n-propilo,
propenilo, butenilo, i-butenilo, bencilo o
naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o
más R_{c};
R_{c} es metilo, ciclohexilo, ciclopentilo,
indanilo, 1,2,3,4-tetrahidronaftilo, metoxi,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, fluoro o cloro;
R_{5} es un enlace, carbonilo, metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo,
fenilo, bencilo, piperidinilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo,
acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino,
fluoro, oxo o carboxi, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, ciclopropilo, ciclopentilo,
ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo, tienilo,
5-metiltienilo, metoxi, fenoxi, benciloxi,
piperidinilo, piridinilo, indolilo,
1-(tolil-sulfonil)-indolilo,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, fenilo o bencilo,
o bien R_{e} es hidroxi, fluoro, cloro, oxo,
dimetilamino o trifluorometilo;
y
R_{6} es acetilo, (alquil
C1-3)-aminocarbonilo o (alcoxi
C1-3)-carbonilo.
31. El compuesto según la reivindicación 30, en
el cual:
Het es
piperidin-4-ilo o
pirrolidin-3-ilo;
R_{1} es
morfolin-4-ilo,
p-fluorofenilo o p-metoxifenilo,
R_{5} es metilo, propilo,
n-pentilo o ciclohexilo
y
R_{6} es acetilo, etilaminocarbonilo o
etoxicarbonilo.
32. El compuesto según la reivindicación 20, en
el cual:
Het es piperidinilo, pirrolidinilo, azetidinilo,
azepanilo, oxepanilo, tetrahidropiranilo, oxetanilo o
tetrahidrotiopiranilo, estando cada anillo sustituido opcionalmente
con uno o más R_{5};
R_{1} es un enlace, alquilo
C1-4, alcoxi C1-4, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo, piridazinilo, indolilo,
quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo, bencimidazolilo,
benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando R_{1}
opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, etilo, propilo,
i-propilo, ciclopropilo, ciclohexilo, fenilo,
pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, tienilo, imidazolilo, metoxi, etoxi, acetilo,
acetoxi, fenoxi, naftiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo,
etoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, naftiloxicarbonilo, benzoiloxi,
carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar
mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo,
morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, etiltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el
cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una
sulfona, ureido en el cual cualquiera de los átomos de nitrógeno
puede estar sustituido, de manera independiente, con metilo, etilo,
fenilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, (alquil
C1-2)-carbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, naftilcarbamoiloxi, (alquil
C1-2)-sulfonilamino,
fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, (alquil
C1-2)-aminosulfo-nilo,
fenilaminosulfonilo, naftilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo, fenilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo o piperazinilo,
o bien R_{a} es halógeno, hidroxi, oxo,
carboxi, ciano, nitro, carboxamida, amidino o guanidino, R_{a}
puede estar sustituido adicionalmente, de manera opcional, con uno
o más R_{b};
R_{b} es metilo, etilo, ciclopropilo,
ciclohexilo, fenilo, metoxi, etoxi, fenoxi, benciloxi, fluoro,
cloro, bromo, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{2} es hidrógeno o metilo;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo,
ciclohexilo, bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente
sustituido con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, naftilo,
biciclo[3.1.0]hexanilo,
biciclo[1.1.1]pentanilo, cubanilo, furanilo,
tetrahidropiranilo, tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo,
pirimidinilo, metoxi, etoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, fenoxicarbonilo, acetoxi, benzoiloxi, carbamoílo en
el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es metoxicarbonilamino,
fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenil-carbamoiloxi, metilsulfonilamino,
fenilsulfonilamino, metilaminosulfonilo,
fenil-aminosulfonilo, amino en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es cloro, fluoro, hidroxi, oxo,
carboxi o ciano;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, piperazinilo, morfolinilo o tetrahidrotiofenilo;
R_{4} es hidrógeno;
R_{5} es un enlace, hidrógeno, carbonilo,
alquilo C1-5, (alcoxi C1-5)-(alquilo
C1-5), (alquil
C1-5)-amino(alquilo
\hbox{C1-5)}, (alquil C1-5)-tio(alquilo C1-5) en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, alcoxi C1-5, fenoxi, naftiloxi, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, bencilo, heterociclilo seleccionado de pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tetrahidropiranilo, piridinilo y pirimidinilo, heterocicliloxi en el cual el resto heterociclilo está seleccionado de los descritos en este párrafo, acetilo, benzoílo, acetiloxi, benciloxi, metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, benzoiloxi, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es acetilamino, benzoilamino,
feniltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, ureido en el cual cualquiera de los
átomos de nitrógeno puede estar sustituido, de manera independiente,
con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{5} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonilo, amino
en el cual el átomo de nitrógeno puede estar mono- o
disustituido, de manera independiente, con metilo, etilo o
fenilo,
o bien R_{5} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{5} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{e};
R_{e} es metilo, etilo, metoxi, etoxi,
ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, fenilo, naftilo, indanilo,
piperidinilo, morfolinilo, indolilo, tienilo, piridinilo, metoxi,
etoxi, acetilo, benzoílo, acetiloxi, fenoxi, benciloxi,
metoxicarbonilo, etoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de
nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio en el cual el átomo de azufre puede estar oxidado a un
sulfóxido o a una sulfona, feniltio en el cual el átomo de azufre
puede estar oxidado a un sulfóxido o a una sulfona, ureido en el
cual cualquiera de los átomos de nitrógeno puede estar sustituido,
de manera independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es metoxicarbonilamino,
etoxicarbonilamino, fenoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
fenilcarbamoiloxi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino,
metilaminosulfonilo, fenilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo, etilo o fenilo,
o bien R_{e} es fluoro, cloro, hidroxi, oxo,
carboxi o carboxamida, R_{e} puede estar sustituido
adicionalmente, de manera opcional, con uno o más R_{f};
R_{f} es metilo, fenilo, tolilsulfonilo,
fenoxi, benciloxi, fluoro, cloro u oxo.
33. El compuesto según la reivindicación 32, en
el cual:
R_{1} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo, metoxi, etoxi,
benciloxi, ciclopropilo, ciclohexilo, fenoxi, naftiloxi, fenilo,
bencilo, naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo,
tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo, tienilo, oxazolilo,
tiazolilo, imidazolilo, piridinilo, pirimidinilo, pirazinilo,
piridazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo, benzotienilo,
bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o amino; estando
R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más R_{a};
R_{a} es metilo, ciclopropilo, fenilo,
halógeno, hidroxi, oxo, carboxi, ciano, nitro o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo,
bencilo o naftilmetilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido
con uno o más R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, carbamoílo en el cual el átomo de nitrógeno puede
estar mono- o disustituido, de manera independiente, con
metilo o con fenilo,
o bien R_{c} es acetilamino, benzoilamino,
metiltio, metoxicarbonilamino, metilcarbamoiloxi,
metilsulfonilamino, metilaminosulfonilo, amino en el cual el átomo
de nitrógeno puede estar mono- o disustituido, de manera
independiente, con metilo,
o bien R_{c} es fluoro u oxo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo, tetrahidrofuranilo, pirrolidinilo o
piperidinilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo,
n-pentilo, 2-pentilo,
3-pentilo, fenetilo, fenpropilo,
2,2-dimetilpropilo,
\hbox{t-butilo}, i-propilo, i-butilo, ciclopropilo, ciclopentilo, ciclohexilo, ciclopropilmetilo, ciclopentilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo, 2-metilbencilo, 3-metilbencilo, 4-metilbencilo, 2,6-dimetilbencilo, 2,5-dimetilbencilo, 2,4-dimetilbencilo, 2,3-dimetilbencilo, 3,4-dimetilbencilo, 3,5-dimetilbencilo, 2,4,6-trimetilbencilo, 2-metoxi-bencilo, 3-metoxibencilo, 4-metoxibencilo, 2-fenoxibencilo, 3-fenoxibencilo, 4-fenoxi-bencilo, 2-benciloxibencilo, 3-benciloxibencilo, 4-benciloxibencilo, 2-fluorobencilo, 3-fluorobencilo, 4-fluorobencilo, 2,6-difluorobencilo, 2,5-difluorobencilo, 2,4-difluoro-bencilo, 2,3-difluorobencilo, 3,4-difluorobencilo, 3,5-difluorobencilo, 2,4,6-trifluoroben-cilo, 2-trifluorometilbencilo, 3-trifluorometilbencilo, 4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo, indanilmetilo, piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, 5-metiltienilmetilo, piperidinilo, piperidinilcarbonilo, piridinilcarbonilo, tetrahidropiranilo, pirimidinilo, acetilo, benzoílo, etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo, t-butoxicarbonilo, metilcarbamoílo, fenilcarbamoílo, bencilcarbamoílo, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluoro, oxo o carboxi.
34. El compuesto según la reivindicación 33, en
el cual:
R_{1} es metoxi, benciloxi, ciclohexilo,
fenoxi, naftiloxi, fenilo, bencilo, naftilo, pirrolidinilo,
piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo, piperazinilo, furanilo,
tienilo, oxazolilo, tiazolilo, imidazolilo, piridinilo,
pirimidinilo, pirazinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
amino; estando R_{1} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{a};
R_{a} es metilo, fenilo, fluoro, cloro,
hidroxi, oxo, carboxi o carboxamida;
R_{3} es un enlace, metilo, etilo,
n-propilo, i-propilo,
n-butilo, i-butilo,
n-pentilo, propenilo, i-butenilo o
bencilo, estando R_{3} opcionalmente sustituido con uno o más
R_{c};
R_{c} es metilo, etilo, ciclohexilo,
ciclopentilo, fenilo, furanilo, tetrahidropiranilo, tienilo,
oxazolilo, tiazolilo, metoxi, fenoxi, acetilo, benzoílo,
metoxicarbonilo, acetilamino, metiltio, metilsulfonilamino o
fluoro;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo, cicloheptilo, tetrahidropiranilo,
tetrahidrotiopiranilo o tetrahidrofuranilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, n-butilo, fenetilo,
fenpropilo, t-butilo, i-propilo,
i-butilo, ciclopropilo, ciclohexilo,
ciclopropilmetilo, ciclohexilmetilo, fenilo, bencilo,
2-metoxibencilo, 3-metoxibencilo,
4-metoxibencilo, 4-fluorobencilo,
3,5-difluorobencilo,
4-trifluorometilbencilo, naftilmetilo,
piridinilmetilo, indolilmetilo, tienilmetilo, acetilo, benzoílo,
etoxicarbonilo, benciloxicarbonilo,
t-butoxicarbonilo, fenilcarbamoílo,
fenil-sulfonilamino o fluoro.
35. El compuesto según la reivindicación 34, en
el cual:
Het es pirrolidinilo, piperidinilo o
tetrahidropiranilo;
R_{1} es benciloxi, fenoxi, naftiloxi, fenilo,
naftilo, pirrolidinilo, piperidinilo, morfolinilo, tiomorfolinilo,
piperazinilo, piridinilo, indolilo, quinolinilo, benzofuranilo,
benzotienilo, bencimidazolilo, benzotiazolilo, benzoxazolilo o
fenilamino;
R_{3} es n-propilo,
i-butilo, propenilo, i-butenilo o
2,2-dimetilpropilo;
R_{2} y R_{3}, junto con el carbono al cual
están unidos forman opcionalmente un anillo seleccionado de
ciclopentilo, ciclohexilo o cicloheptilo;
R_{5} es metilo, etilo,
n-propilo, fenetilo, t-butilo,
i-propilo, i-butilo, ciclohexilo,
ciclohexilmetilo, bencilo, 4-fluorobencilo,
naftilmetilo, acetilo, benzoílo o benciloxicarbonilo.
\newpage
36. Un compuesto según la reivindicación 20,
seleccionado de:
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-propil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-carbámico;
N-(4-Ciano-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-ilamino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido 4,
4-dimetil-2-(3-oxo-3H-isoindol-1-il-amino)-pentanoico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(2-oxo-2H-benzo[e][1,3]
oxazin-4-ilamino)-propionamida
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-piperidin-1-il-metil}-carbámico;
2-[(Acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido
{[1-(4-ciano-1-metil-piperidin-4-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-carbámico;
2-[(Acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-propionamida;
Ester etílico de ácido
({1-[3-ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-ilcarbamoíl)-2-ciclohexil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-carbámico
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-[(etilcarbamoilimino-fenil-metil-amino]-propionamida;
N-(4-Ciano-1-metil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-[3-Ciano-1-(1-etil-propil)-pirrolidin-3-il]-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-ilamino)-propionamida;
N-(3-Ciano-1-ciclohexil-pirrolidin-3-il)-3-ciclohexil-2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]iso-tiazol-3-il-amino)-propionamida;
N-(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-3-ciclohexil-2-(1,
1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-il-amino)-propionamida;
(4-Ciano-1-propil-piperidin-4-il)-amida
de ácido
2-(1,1-dioxo-1H-\lambda^{6}-benzo[d]isotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanoico;
y los derivados farmacéuticamente aceptables de
los mismos.
37. Una composición farmacéutica que comprende
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las
reivindicaciones 1, 6, 14, 20 ó 32.
38. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 6
ó 20, para uso en un método para modular una enfermedad
autoinmunitaria, comprendiendo dicho método administrar a un
paciente que necesite tal tratamiento una cantidad farmacéuticamente
eficaz de un compuesto según las reivindicaciones 1, 6 ó 20.
39. El compuesto según la reivindicación 38, en
el cual la enfermedad autoinmunitaria es artritis reumatoide, lupus
eritematoso sistémico, enfermedad de Crohn, colitis ulcerosa,
esclerosis múltiple, síndrome de Guillain-Barre,
psoriasis, enfermedad de Grave, miastenia grave, esclerodermia,
glomerulonefritis, dermatitis atópica o diabetes mellitus
dependiente de insulina.
40. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 6
ó 20, para uso en un método para tratar la enfermedad de Alzheimer,
que comprende administrar a un paciente que necesite tal
tratamiento una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto
según las reivindicaciones 1, 6 ó 20.
41. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 6
ó 20, para uso en un método para tratar la aterosclerosis, que
comprende administrar a un paciente que necesite tal tratamiento
una cantidad farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las
reivindicaciones 1, 6 ó 20.
42. Un compuesto según las reivindicaciones 14 ó
32, para uso en un método para tratar la osteoporosis, que comprende
administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones
14 ó 32.
\newpage
43. Un compuesto según las reivindicaciones 1, 6
ó 20, para uso en un método para tratar el asma, que comprende
administrar a un paciente que necesite tal tratamiento una cantidad
farmacéuticamente eficaz de un compuesto según las reivindicaciones
1, 6 ó 20.
44. Un método para preparar un compuesto de
fórmula (I)
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
Het y R_{5} son tales como se han definido en la reivindicación
1 e Y y X son ambos O; comprendiendo dicho
método:
a) hacer reaccionar un éster de aminoácido (IV),
en el cual R' es un grupo protector, en condiciones de reacción
adecuadas, con un R_{1}C(O)L, donde L es un grupo
eliminable:
b) eliminar el grupo protector R' del compuesto
producido en el paso a), para producir el correspondiente ácido
carboxílico;
c) hacer reaccionar el producto del paso b), en
condiciones de copulación, con un aminonitrilo portador de
"Het-R_{5}" que se muestra a continuación,
para producir un compuesto de fórmula (I):
45. Un método para preparar un compuesto de
fórmula (I)
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
Het y R_{5} son tales como se han definido en la reivindicación
1 e Y y X son ambos O; comprendiendo dicho
método:
\newpage
a) hacer reaccionar, en condiciones copulantes,
un aminoácido protegido mediante un grupo protector R', con un
compuesto de nitrilo poseedor de
"Het-R_{5}":
b) eliminar el grupo protector R' del compuesto
producido en el paso
a);
c) hacer reaccionar el compuesto producido en el
paso b) con un ácido activado R_{1}C(Y)L, donde L
es un grupo eliminable, para producir un nitrilo de fórmula (I):
46. Un método para preparar un compuesto de
fórmula (I)
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
Het y R_{5} son tales como se han definido en la reivindicación
1 e Y y X son ambos O; comprendiendo dicho
método:
a) hacer reaccionar amoníaco con un aminoácido
protegido portador de "Het-R_{5}" en donde
R'' es un grupo protector, en condiciones de copulación
adecuadas:
b) eliminar el grupo protector R'' del producto
del paso a), para producir el compuesto
III;
c) hacer reaccionar un aminoéster de fórmula (IV)
con R_{1}C(O)L, donde L es un grupo eliminable, en
presencia de una base adecuada, para producir el compuesto
(V):
d) hidrolizar el producto del paso c) para
producir el ácido carboxílico
(VI);
e) hacer reaccionar, en condiciones de copulación
adecuadas, el producto (III) del paso b) con el producto (VI) del
paso d), seguido de deshidratación para producir el compuesto de
nitrilo de fórmula
(I).
47. Un método para preparar un compuesto de
fórmula (I)
en el cual R_{1}, R_{2}, R_{3}, R_{4},
Het y R_{5} son tales como se han definido en la reivindicación 1
e Y y X son ambos O; comprendiendo dicho
método:
a) hacer reaccionar, en condiciones de
copulación, un compuesto de amida de aminoácido portador de
"Het-R_{5}" con un aminoácido protegido
portador de grupos R_{2}, R_{3}:
b) eliminar el grupo protector R' del compuesto
producido en el paso
a);
c) hacer reaccionar en condiciones adecuadas el
producto del paso b) con un compuesto R_{1}C(O)L,
donde L es un grupo eliminable, seguido de deshidratación para
producir un compuesto de nitrilo de fórmula (I).
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