TWI230159B - Novel compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases - Google Patents

Novel compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases Download PDF

Info

Publication number
TWI230159B
TWI230159B TW089118587A TW89118587A TWI230159B TW I230159 B TWI230159 B TW I230159B TW 089118587 A TW089118587 A TW 089118587A TW 89118587 A TW89118587 A TW 89118587A TW I230159 B TWI230159 B TW I230159B
Authority
TW
Taiwan
Prior art keywords
group
ethyl
cyclohexyl
cyano
methyl
Prior art date
Application number
TW089118587A
Other languages
English (en)
Inventor
Michel Jose Emmanuel
Leah L Frye
Eugene R Hickey
Weimin Liu
Tina Marie Morwick
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharma
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharma filed Critical Boehringer Ingelheim Pharma
Application granted granted Critical
Publication of TWI230159B publication Critical patent/TWI230159B/zh

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Physical Education & Sports Medicine (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Orthopedic Medicine & Surgery (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Pulmonology (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Diabetes (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Cardiology (AREA)
  • Endocrinology (AREA)
  • Heart & Thoracic Surgery (AREA)
  • Urology & Nephrology (AREA)
  • Dermatology (AREA)
  • Obesity (AREA)
  • Hematology (AREA)
  • Hospice & Palliative Care (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Vascular Medicine (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Organic Low-Molecular-Weight Compounds And Preparation Thereof (AREA)
  • Plural Heterocyclic Compounds (AREA)
  • Nitrogen Condensed Heterocyclic Rings (AREA)

Description

1230159 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（1 ) 相關的申請案資料 本申請案提出在1999年9月1 3日中請之美國專利臨時申 請案編號第60/153,738號及在2〇〇〇年8月1日申請之〇ocket 第9/193 PV號之優點。 本發明的技術範圍 本發明係關於肽基螺旋雜環系、脒基及胍基化合物。化 合物半胱胺酸蛋白酶組織蛋白酶S、κ、F、L及B之可逆 抑制劑，並因此有用於治療自身免疫與其它相關的疾病。 本發明也關於製備這些化合物及含其之製藥學組合物之方 法。 發明背景 組織蛋白酶K是在半胱胺酸蛋白酶之木瓜蛋白酶超級家 狹内之木瓜蛋白酶家族之成員。木瓜蛋白酶家族是半胱胺 fe蛋白S母取大的家族’並包括如組織蛋白酶B、Η、κ、 L、Ο及S之類的蛋白酶（a j Barrett等人，1996年之 Perspectives in Drug DiscoveryandDesign，6, ^。。半胱胺 酸蛋白酶在人類生物學及疾病中具有重要的角色，其包括 動脈硬化、氣腫、骨稀鬆病、慢性發炎及免疫失調（h a. Chapman等人，1997年，Ann. Rev physi〇i，59, 63)。組織 蛋白酶s在調節抗原表現及免疫性扮演關鍵角色（h a. Chapman，1998 年，Current 0pini〇n in Immun〇1〇gy，1〇, ％; R.J. Riese等人，1998 年，J clin Invest，1〇1，r丄
Riese等人，1996年，lmmunity，4, 357)。組織蛋白酶s缺乏 的老鼠已損害無變度鏈降解作用，造成降低的抗原表現及 本紙張尺度用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ------------裝---------訂------ (請先閱讀背面之注音？事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ----------B7 _一五、發明說明（2 ) 胚芽中心形成作用，並減低對膠原蛋白引發之關節炎的感 又性，顯7F對組織蛋白酶s抑制劑治療的可能性⑴· shi等 人，1999年，immunity，10, 197; τ γ Nakaga戮等人，1999年，Immunity, 1〇, 207)。 兄疫反應 < 特異性係依賴於外來蛋白質之處理及在細胞 表面 < 抗原肽的表現。抗原肽以聯結至MHC類別π出現， 邊類別11在代表紅細胞家譜之細胞（如Β細胞、巨噬細胞及 樹枝狀細胞）的特定抗原中以雜二聚糖蛋白。效應細胞（如 Τ-細胞）之抗原表現是非自主辨識及於是引起免疫反應之 基本步驟。 取近MHC读别π雜一聚物以與稱爲無變度鏈的第三種分 子以細胞内缔結的方式出現。在裝載抗原之前，無變度鏈 會加速類別11輸送至end〇s〇mal區域及穩定類別π蛋白質。 典k度鏈會直接與在抗原聯結槽中的類別J J二聚物交互作 用，並因此必須將其蛋白水解及除去，或不可以裝載或出 現抗原。目前的研究建議以在細胞内的MHC類別〗τ複合物 區域化之組織蛋白酶S將無變度鏈以選擇性蛋白水解。組 織蛋白酶會將無變度鏈降解成小肽（稱爲CLIp)，其會佔據 抗原聯結槽。以MHC類別II與HLA-DM之交互作用會使 CLIP自MHC類別Π釋出，似MHC分子因此會游離 別11，使其與抗原肽缔結。接著將M H C類別丨卜抗原複合 物輸送至細胞表面，以表現T-細胞及引起免疫反應。 經由典變度鏈之蛋白降解成CLIP之組織蛋白酶會提供 產生免疫反應之基本步驟。接著經由組織蛋白酶$保護之 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂--- 奢_ 1230159 A7 B7 五、發明說明（3 ) 典變度降解之抗原表現抑制作用應該會提供免疫調節機 制。已長期希望以控制抗原特異的免疫反應成爲自身免疫 疾病有用及安全的治療。這些疾病包括克隆氏病及關節炎 與其它的T-細胞調解之免疫反應（c· Janeway&p. Travers，1996 年，Immunobiology，The lmmune System in Health and Disease，Chapter 12)。而且，具有寬pH特異性之組織蛋白 酶S已與各種牽涉細胞内蛋白水解之其它疾病產生關連， 如阿耳滋海默氏病（U. Muller-Ladner等人，1996年， Perspectives ίη DrUg Discovery and Design，6, 87)及動脈硬 化（G.K. Sukhova等人，1998年，J· Clin. Invest，1〇2, 576)。 已發現組織蛋白酶S抑制劑會阻斷IgE滴定濃度的上升及 在肺過敏症之老鼠模式之肺中的嗜曙紅細胞滲入，故暗 組織蛋白酶s可能牵涉到氣喘（R.j· Riese等人，j. cun Investigation，1998年，101，235 1)。 a已在巨噬細胞中發現另一種半胱胺酸蛋白酶，組織蛋 酶F，並也會牽涉到抗原處理。已假設在激發肺巨噬細 中及可能的其它抗原表現細胞中的組織蛋白酶F可能在七 風性炎症中扮演一個角色（G._P. Shi等人，L Εχρ. 2000年，191， 1177)。 ^已在破骨細胞中發現另一種高度呈現之半胱胺酸蛋白 酶，2織蛋白酶K，並會降解骨膠原蛋白及其它的骨接質 蛋白質。組織蛋白酶K抑制劑已在老鼠中表現出會抑制、 回吸作用。因此’組織蛋白酶κ可在破骨細胞之骨回吸 用中扮演一個角色，並且組織蛋白酶尺抑制劑可能有用 示 白 胞 通 4 骨 作 於 L _ - 6 _ 本紙張尺度適”關家標準（CNS)A4規格咖χ 297公髮
治療牵涉到骨回吸作用之疾病’如骨稀鬆病（F Lazner等 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 人，Human Molecular Genetics，1999年，8 1839)。 、半胱胺酸蛋白酶以具有在活性位置上具有親核性作用之 半胱胺酸殘基爲特徵。活性位[也包括組胺酸殘基。在组 胺酸上的咪峻環具有驗的作用’其會在活性位置半脱胺酸 上產生硫醇鹽陰離子，以增加其親核性。在以蛋白酶確認 底物時，則裂解之醯胺鍵會朝向活性位置，在此硫醇鹽會 攻擊羰基碳，以形成醯基-酵素中間物及裂解醯胺鍵，以 產生胺。接著水會裂解醯基-酵素物種，以產生酵素及產 生底物的其它裂解產物（羧酸）。半胱胺酸蛋白酶包括可與 活性位置半胱胺酸以可逆或不可逆方式反應之官能度。已 説明（D. Rasnick，1996 年，Perspectives in Drug Disc〇very and Design，6, 47)在半胱胺酸蛋白酶抑制劑上的反應性官 能度之實例包括肽基重氮甲烷、環氧化物、單氟鏈烷及醯 氧基甲烷，其以不可逆使半胱胺酸硫醇烷基化。其它的不 可逆抑制劑包括邁克（Michael)接受劑，如肽基-乙烯基酯 及其它的羧酸衍生物（S.Liu等人，J. Med. Chem·，1992年， 35，1067)與乙烯颯（J.T· Palmer 等人，1995 年，】.1^(1·
Chem·，38, 3 193)。 與活性位置光胱胺酸形成可逆複合物之反應性官能度包 括肤基备（R.P· Hanzlik 寺人 ’ 1991 年，Biochim. Biophys. Acta.，1073，33)，其不具選擇性，抑制半胱胺酸及絲胺酸 蛋白酶兩者與其它的親核劑。肽基腈（R.P. Hanzlik等人， 1990 年 Biochim· Biophys. Acta·，1035, 62)其有比醛低的反 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 x 297公釐）
•裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 應性，並因此對更多的親核性半胱胺酸蛋白酶更具有選擇 性。也已經提出各種反應性酮是半胱胺酸蛋白酶之可逆抑 制劑之報告（D. Rasnick，1996年，iMd)。除了與活性位置之 親核性半胱胺酸反應之外，反應性酉同可與水反應，形成可 當成過渡態抑制劑之半縮酮。 已提出組織蛋白酶s抑制劑之實例。J L· Kiaus等人（w〇 9640737)説明包括組織蛋白酶s之半胱胺酸蛋白酶抑制 ，，其包括乙二胺。在頒予Palmer等人之美國專利申請案 第5,776,718號中，以其最寬廣的概括性觀點揭示含有經由 兩個碳原子連結至電子吸取基（EWG)之標的基的蛋白酶抑 制劑。本發明的化合物在結構上是不相同的，並因此不包 括具有特殊具體實施例之5,776,718號專利，其具有比先前 技藝最接近的化合物未預期更大的活性。已由E·丁. Altmann等人提出組織蛋白酶s抑制劑的其它實例（w〇 "24460, 1999年），其説明主張具有當成組織蛋白酶B、 K、L及S抑制劑之活性的二肽基腈。w〇發表案未揭示任 何具有亞胺基或胍基部份之化合物，並無法在p 2位置上提 供特殊的螺旋雜環系部份之任何説明、方法或實施例。 已提出以另一種肽基腈當成蛋白酶抑制劑。例如以r A Rowe等人（美國專利申請案第5,714,471號）説明以腈與酮雜 環兩者成爲有用於治療神經變性疾病之蛋白酶抑制劑。B Malcolm等人（W0 9222570)提出以肽基腈當成細小核^核酸 病毒蛋白酶抑制劑。B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem 1991 69，1288)及 T.C· Liang (Arch· Biochim. Biophys·，1987 年， -8 -
φ Μ--------*ir---------^w! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公复） 1230159 A7 五、發明說明（6 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 25^ 626)s兄明當成木瓜蛋白酶 可逆抑制劑代表比不可逆抑制劑 二將即使對特殊的蛋白酶具有高特異性之療作用。 :的酵素。不可逆化合物可能 ；：：：非 性，增加毒性的可能性。&日 I便非‘的酵素去活 以改良或降低劑量可…易二:逆抑制劑可能會緩和及 用造成的任何毒性酵素之去活性作 價改良作用可以有二：：以不可逆抑制劑之酵素共 接贮 ，曰產生以s成半抗原之抗體反應。 白酶二Η 示以可逆及選擇方式抑制半胱胺酸 2織蛋白酶8及組織蛋白酶κ)之化合物有明確 而〆，/、中廷些蛋白酶會使疾病惡化。 主發明的扼要諸明 因此、\本發明的目的係提供根據化學式（I)、（II)、（Ia)及 (lb)〈新穎化合物，根據本文的説明，其以可逆方式抑 組：蛋白酶S、K、F、⑻。本發明進一步的目的係 ί、…療以這些半胱胺酸蛋白酶惡化成如（但不限於此）風 性關節炎、多發性硬化、氣喘及骨稀鬆病之類的疾病及 理欲候之方法。本發明仍有進一步的目的係提供製備上 新穎化合物之新穎方法。 本發明的詳細説明 本發明的半胱胺酸蛋白酶抑制劑作用提出的機制是抑 劑包括可與活性位置半胱胺酸反應（可逆式或不可逆式） 官能基。將反應性官能基附著至可由圍繞活性位置之蛋曰 酶區域辨識及調節之肽基或仿肽基。以反應性官能基及抑 蛋 的 制 提 濕 病 述 制 之 白 •裝--------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
ϋ H ί I # -9- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 B7
五、發明說明（7 ) 制劑之殘基部份兩者的特性測定對特殊擇 及效能程度。 呀艾選擇性 以提供在半胱胺酸蛋白酶中活性位置之相似性可紗 :供义抑制劑類、別可能具有抵抗—個以上的半胱胺酸蛋白 酶〈活性。因爲各個半胱胺酸蛋白酶之間的結構差異性， 故也：以期待本發明不同的化合物可以對不同的；胱胺酸 蛋白酶：有不同的抑制效能。於是可以期待本發明的—些 化合物最有效於治療以半胱胺酸蛋白酶介入之疾病，其受 到最有效的抑制。可以在以”生物學特性評定”爲標題之^ 洛中的Ϊ兄明測定在本文揭示的抗半胱胺酸蛋白酶組織蛋白 酶S、K、F、L及B之特殊化合物的活性。 在一個寬廣的概括性觀點中，本發明提供化學式⑴之新 穎化合物及其在製藥學可接受之衍生物·· (I) 其中
Het是哌啶基、吡咯烷基、四氫呋喃基、四氫硫代吡喃 基、四氫吱[南基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、旅嗔基、 1，4,5,6-四氫嘧淀-2-基胺、二氫-噁唆基、i，2-p塞嗅燒基-1，ι_ 二氧化物、l，2,6-p塞二嗪垸基-1，1-二氧化物、異p塞吐燒基-1,1-二氧化物或咪唑烷基-2,4-二酮，可視需要將每一個環 -10· 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^ I----訂-----♦----. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（8 ) 以一或數個R5取代； Y是0或S ; 1^是（：1-5烷基、C1-5燒氧基、芳氧基、C3-7環烷基、苯 基、芊基、莕基、四氫莕基、C1-5烷基磺醯基ci-5烷基、 C3-7環燒基磺醯基Cl-5fe基、芳基磺醯基cl-5烷基、吡咯 烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、啕哚滿 基、吡喃基、硫代吡喃基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁 唆基、異噁峻基、嘧嗤基、咪唑基、吡啶基、嘧啶基、吡 嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、 苯幷噻唑基、喹啉基、異喹啉基、喳唑啉基、苯酿p惡唾 基、喳噁啉基或胺基；其中可視需要將Rl以一或數個1取 代； Ra是C1-5烷基、C3-7環烷基、苯基、莕基、吡咯烷基、 咬啶基、嗎4基、硫代嗎琳基、咬嗪基、^丨嗓滿基、咬 喃基、碟嗯基、P比洛基、P惡吐基、TT塞哇基、咪唆基、三 唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、㈣嗓基、 苯醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嗓峻基、 苯醯嗔吐基、苯并異嗔吱基、P奎琳基、異4琳基、p奎嗤 啉基、4噁啉基、C1-5烷氧基、C1-5烷醯基、C1-5燒醯氧 基、芳氧基、芊氧基、C1-5烷氧基羧基、芳氧基羧基、 芳醯氧基、胺甲酸基（其中可單獨將氮原子以c丨_8貌基、 芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、嗓嗪 基、啕嗓滿基、吱喃基、P塞嗯基、P比P各基、鳴、峻基、違 唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、喊淀基、 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一裝 ----訂----- 華 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（9 ) "比嗪基、啕哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑 基、冬并P塞唆基、峻P林基、異峻TT林基、T7奎。坐琳基或p查口惡 啉基等單-或二-取代）； 或Ra是C1-5烷醯基胺基、芳醯胺基、ci_5烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞颯或砜）、醯脲基（其中或可單獨將 亂原子以:¾基、芳基、晚p各燒基、旅淀基、嗎琳基、硫 代嗎Ψ基、旅嗪基、啕哚滿基、咬喃基、p塞嗯基、吡咯 基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡淀 少元基、i淀基、p比嘻基、丨嗓基、苯醯咬喃基、苯酿p塞 嗯基、苯幷咪唑基、苯并噻唑基、喳啉基、異喹啉基、 p奎峻p林基或p奎噁琳基等取代）、c卜5燒氧基談基胺基、芳 氧基羰胺基、C1-5燒基胺甲醯氧基、芳基胺甲醯氧基、 C1-5烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、（^丨^烷基胺基 續醯基、芳基胺基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子 以烷基、芳基、吡咯烷基、喊啶基、嗎琳基、硫代嗎啉 基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁 口坐基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、 嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、 苯幷咪咬基、苯幷邊唑基、4琳基、異p奎琳基、峻吐琳 基或喹噁啉基等單-或二-取代）、函素、羥基、氧基、 羧基、氰基、硝基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra 以一或數個Rb取代；
Rb是C1-5烷基、C3-6環烷基、芳基、C1-5烷氧基、芳 氧基、芊氧基、卣素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝 -12- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7
五、發明說明（1〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、脒基或胍基； R2是氫或C1-3烷基； R3是氳、C1-5烷基、C2-5晞基、C3-7環烷基、芳基C1-3烷 基或芳基，其中可視需要將r3以一或數個Re取代； L是C1-5烷基、C3-7環烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶 基、嗎淋基、硫代嗎琳基、喊嗪基、4丨嗓滿基、咬喃 基、遠嗯基、P比P各基、P惡峻基、P塞峻基、味峻基、P比ΪΓ坐 基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、啕 嗓基、苯醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻 峻基、喳啉基、異喹啉基、喳唑啉基、喹噁啉基、C1-5 故氧基、芳氧基、C1-5烷醯基、芳醯基、C1-5烷氧基羰 基、方氧基藏基、Cl_5fesSi基乳基、芳酿氧基、胺甲醯 基（其中可單獨將氮原子以C1-5烷基、芳基、吡咯烷基、 哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、巧哚滿基、吱 喃基、P塞嗯基、p比U各基、嗔峻基、P塞峻基、咪吐基、三 唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、 冬酸咬喃基、苯酿P塞嗯基、苯幷味哇基、苯幷p塞吐基、 4琳基、異喳啉基、喹唑啉基或喹噁啉基等單-或二-取 代）； 或RcSCM烷醯基胺基、芳醯胺基、CM烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞颯或颯）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C1-5烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 4基、嗓嗪基、啕嗓滿基、吱喃基、遠嗯基、p比略基、 -13- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^ i — — — — — — ^ — — — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ------_JE_____ 五、發明說明（11 ) 口惡峻基、唾基、咪嗤基、三吐基、四咬基、p比啶燒 基、‘淀基、p比嘻基、< 嗓基、苯醯咬喃基、苯醯p塞嗯 基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、喹啉基、異喹啉基、峻 峻啉基或喹噁啉基等取代）、C1 —5烷氧基羰基胺基、芳氧 基羰基胺基、C1-5烷基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧 基、C1-5燒基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、Ci-5烷基 胺基磺醯基、芳基胺基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮 原子以C1-5烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 硫代嗎p林基、咬嗪基、吲嗓滿基、吱喃基、屬嗯基、p比 略基、喔吐基、遠σ坐基、味吐基、三嗤基、四吨基、口比 咬貌基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯 噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喳啉基、異喳啉 基、喳唑啉基或喳噁啉基等單-或二-取代）、_素、羥 基、氧基、羧基、氰基、硝基、脒基或胍基，可進一步 視需要將Rc« —或數個1^取代；
Rd是C1-5烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基烷基、C1-5 燒氧基、芳氧基、芳基C 1 -5烷氧基、芳醯基、胺基、 卣素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、脒基或胍 基； R4是氫或C1-3烷基； R5是可視需要以一或兩個〇或S間歇之C1-5烷基、苯基、莕 基、芳基C1-3烷基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、咪唑基、 叶匕淀淀基、嘧啶基、C1-5烷氧基羰基、芳氧基羰基、芊氧 基羧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以cl_5烷基、芳 -14- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1230159 五、發明說明（12 ) 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯 基、吡咯基、嘧唑基、咪唑基、吡啶烷基、苯幷咪唑基或 喳啉基等單-或二-取代）， 或R5是C1-5烷醯基胺基、芳醯胺基、C1巧烷基硫代（其中可 將硫原子氧化成亞颯或砜）、芳基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞颯或颯）、C1-5烷基磺醯基胺基、芳基磺醯基胺基、 C 1 -5烷基胺基磺驗基、芳基胺基磺醯基、胺基（其中可單 獨將氮原子以烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、噻嗯基、吡咯 基惡唾基、邊p坐基、味η坐基、三峻基、四峻基、p比咬燒 基、咐淀烷基羰基、嘧啶基、吡嗪基、啕哚基、苯醯呋喃 基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喳啉基、異 喳啉基、喳唑啉基或喳噁啉基等單-或二-取代）或心是_ 素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、脒基或胍基，可進 一步視需要將r5以一或數個1取代；
Re是C1-5烷基、C3-6環烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶 基、嗎淋基、硫代嗎琳基、喊嗪基、吲嗓滿基、p比喃 基、硫代吡喃基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、嗯唑基、 魂唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、丨哚 基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘍唑 基、喹啉基、異喹啉基、喳唑啉基、苯醯噁唑基、喹噁 4基、C1-5娱:氧基、芳氧基、芳酿基、胺基（其中可單獨 將氮原子以C1-5烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基、吱喃基、邊嗯基、咕p各基或P比淀燒基等單_或二_取 -15- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝———訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159
、發明說明（13 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代）、_素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、苄氧 基、芳基C1-3烷氧基羰基、脒基或胍基； x是〇或s及 其在製藥學可接受之衍生物等。 在本發明的另—個具體實施例中，其係提供剛根據以上 是明之化學式（1)之新穎化合物，及其中：
Het疋i咬基”^各虎基、四氫p比喃基或四氫硫代口比喃 基’可將每一個環以一或數個r5取代； Y是0 ;
Ri是C1-3烷基、ci_3烷氧基、（：3-7環烷基、苯基、芊基、 奈基、四氫莕基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、嘧 嗯基、吡啶烷基、異噁唑基、吡嗪基、吲哚基、喳啉基、 苯醯呋喃基、苯幷咪唑基、苯醯異噁唑基或胺基；其中可 視需要將R!以一或數個Ra取代；
Ra是C1-3烷基、苯基、莕基、哌啶基、吲哚滿基、嗎啉 基、哌嗪基、呋喃基、嘧嗯基、苯并咪唑基、C1_3烷氧 基、C1-3烷醯基、苯氧基、萘氧基、芊氧基、C1_3烷氧 基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以 C1-5烷基、苯基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、 ρ塞嗯基或p比淀燒*基等單-或二-取代）， 或Ra是C1-5烷醯基胺基、苯醯胺基、CM烷基硫醯基、 苯基磺醯基、S!脲基（其中或可單獨將氮原子以烷基、 苯基、哌呢基、嗎啉基、呋喃基、噻嗯基或吡啶烷基等 取代）、Cl-3fe氧基談基胺基、ci-5：t完基胺甲驢基氧基、 -16- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ230159 A7
五、發明說明（14 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 CL5烷基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺基、cl_5烷基胺基 續醯基、苯基胺基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子 以C 1 - 5 基、苯基、喊淀基、嗎P林基、旅嗪基、唤喃 基、噻嗯基或吡啶烷基等單-或二-取代）、_素、經 基、氧基、羧基、氰基或硝基，可進一步視需要將Ra以 —或數個Rb取代；
Rb是鹵素、羥基、芊氧基、氧基或氰基； 尺2是氫； R3是C1-5烷基或C2-5烯基、C4-6環烷基或苄基，其中可視 需要將R3以一或數個Re取代；
Rc是C1-4坑基、C5-6環燒基、苯基、莕基、C1-4燒氧 基、苯氧基、苯醯基、芊氧基、啕哚滿基、咪唑基、 C1-3烷基硫代、C1-3烷基磺醯基、鹵素、羥基、氧基、 幾基、硝基或氰基，可進一步視需要將rc以一或數個Rd 取代；
Rd是甲基、苯基、芊基、芊氧基、C1-3烷氧基、鹵 素、羥基、硝基或氰基； R4是氫； R5是可視需要以一或兩個0或S間歇之C1-4烷基、苯基、苯 基C1-2烷基、呋喃基、嘧啶基、嘍嗯基、cl-3烷醯基、苯 醯基、C 1 -4烷氧基羰基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子 以C1 - 5 fe基、苯基、咬η定基、嗎琳基、嗓嗪基、吱喃基、 噻嗯基或吡啶烷基等單-或二-取代）、C 1 -3烷基硫代、苯 基硫代、Cl-5'j：完基胺基績醯基、苯基胺基績醯基、（^_5烷 -17- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝---------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（15 ) 基胺基（其中可單獨將氮原子以莕基磺醯基或吡啶烷基羰 基等單-或二-取代）、_素、護基、竣基、氧基或氰基， 可進一步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是Cl-3'j%*基、C5-6環燒基、苯基、莕甲基、嗓淀基、 嗎淋基、嗓嗅基、味峻基、p比淀院基、p密淀基、p比喚 基、苯幷咪吐基、p奎π林基、異π奎琳基、C1 -4燒氧基、苯 醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1-5烷基、苯基、 味啶基、嗎淋基、吠喃基、魂嗯基或p比淀虎基等單-或 二-取代）、i素、羥基、氧基或氰基·，及 X是〇 〇 在本發明還有的另一個具體實施例中，其係提供剛根據 以上説明之化學式（I)之新穎化合物，及其中： R1是甲基、乙基、苯基、咬症基、嗎琳基、咬嗪基、p比症 烷基、吡嗪基、呋喃基、噻嗯基、苄基、苯醯呋喃基、環 己基、p奎淋基或胺基；其中可視需要將R!以一或數個1取 代；
Ra是C 1 - 3院基、苯基、旅咬基、魂嗯基、C 1 - 3燒氧基、 苯氧基、C1-3烷醯基、C1-3烷氧基羰基、苄氧基、C1-3 烷醯基胺基、硫代苯基、苯幷咪唑基、1 -3烷基硫代或 氯，可進一步視需要將Ra以一或數個Rb取代；
Rb是溴基、氣基、氟基、碘基、氧基或氰基； R3是甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、丙烯、丁 烯、異丁烯、C3-7環烷基或苄基，其中可視需要將r3以一 或數個Re取代； -18- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 一 " -----------裝--------訂---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（16 )
Rc是甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、特丁基、 甲氧基、乙氧基、甲基硫代、乙基硫代、環己基、苯 基、莕基、咪唑基、啕哚滿基、溴基、氣基、氟基、破 基、經基、氧基、羧基、硝基、苯醯基、苄氧基、N _爷 基咪唑基或氰基，可進一步視需要將Re以一或數個以取 代；
Rd是曱基、甲氧基、乙氧基、氣基、氟基、硝基或羥 基； R5是甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、特 丁基、苯基、甲氧基羰基、乙氧基窥基、正丙氧基羧基、 異丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基、特丁氧基 談基及癌症基，可進一步視需要將R5以一或數個取代； Re是甲基、乙基、正丙基、異丙基、苯基、甲氧基、乙 氧基、正丙氧基、異丙氧基、正丁氧基、異丁氧基、特 丁氧基、特丁氧基談基、溴基、氯基、氣基、蛾基、經 基、氧基或氰基。 在本發明仍然還有的另一個具體實施例中，其係提供剛 根據以上説明之化學式（1 )之新穎化合物，及其中：
Het是喊淀基或p比哈燒基； RI是N -乙醯基胺基苯基、氣苯基、甲氧基苯基、間·苯氧 基苯基、嗎4基、旅嗪基、吡啶烷基、吱喃基、氯喧嗯 基、噻嗯基或嘧嗯基甲基； 尺3是正丁基、異丁基、2，2-二甲基丙基、環己基甲基、對-甲氧基芊基或2 -萘甲基；及 -19- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規袼（21〇 X 297公爱） -----------裝———訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7
五、發明說明（17 ) 其中當R2及R3不同時，則在以心及汉3定義在立體中心之組 態及將附著在其上的碳定義成L;及 R5是甲基、丙基、異丙基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、芊 基、表乙基、N，>N-二甲基胺基-乙驢基或喊症基。 在本發明仍有的另一個具體實施例中，其係提供剛根據 以上説明之化學式⑴之新穎化合物，及其中··
Het是哌啶-4-基或吡咯烷基；
Ri是嗎啉基或N -乙醯基胺基苯基； R3是2,2-二甲基丙基或環己基甲基；及 R5是甲基、丙基、異丙基、乙氧基羰基、苄氧基羰基、爷 基、苯乙基、N，N-二甲基胺基-乙醯基或嘧啶基。 在第二個寬廣的概括性觀點中，本發明提供化學式（π) 之新穎化合物及其在醫藥上可接受之衍生物： ^ Μ--------β---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
(II) % 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其中：
Het是吖時基、哌啶基、吡咯烷基、一氮四圜基、噁岭基、 四氫吡喃基*四氳硫代吡喃基、四氫呋喃基、噁環丁嫁 基、吖咁基、嗔咁基、1，3-二吖咁基、l，4-二吖咁基、ι，5-二吖咁基、1，3 -二噁咁基、1，4-二噁咁基、1，5 -二噁咁 基、1，3-噁唑咁基、1，4-噁挫咁基、1，5-噁挫咁基、1，3-二 -20- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------- B7____ 五、發明說明（18 ) •、U4…辨基、1，3-二嗔私、W-二鳴·、U-嗔烷呼基、i，4-噁烷畔基、噻唑咐基_丨山二氧化物、 1，2,8-噻二唑咁基-1山二氧化物、丨，2_噻吖今基丄卜二氧化 物、1，2,7_喧二叶峰基-丨山：氧化物、四氫硫代苯基、六 氫嘧啶基、六氫噠嗪基、哌嗪基、M，5,6_四氫嘧啶基、吡 唑烷基、一氫噁唑基、二氫嘧唑基、二氫咪唑基、異噁唑 啉基、噁唑啉基、1，2-噻嗪烷基—丨山二氧化物、嘧二 嗪烷基-1，1-二氧化物、異嘍唑烷基义^二氧化物、咪唑烷 基-2,4-二酮、咪唑烷基、嗎啉基、二噁烷基、四氫吡啶烷 基、硫代嗎啉基、嘧唑烷基、二氫吡喃基、二噻烷基、十 氫4啉基、十氫異喹啉基、四氫喳啉基、吲哚滿 基、八氫喹嗪基、二氫吲哚嗪基、八氫吲哚嗪基、八氫⑼ p木基、十氫卩奎吐淋基、十氫p奎p惡淋基、1，2,3，4_四氫卩奎ττ坐口林 基或1，2,3,4-四氫喹噁唑啉基； C6-C 10架橋雙環，其中可視需要將一或數個碳原子以選自 N、Ο及S之雜原子替換； 可視需要將每一個以一或數個r5取代； Y 是 c(o)，C(S)或s(o)2 ;
Ri是鍵、氫、C1-10烷基、Cl-io烷氧基、芳氧基、C3-8環 基、C 3 - 8環燒氧基、芳基、芊基、四氫莕基、節基、節 滿基、C1-10烷基續醯基C1-10烷基、C3-8環烷基績醯基 C卜10烷基、芳基磺醯基C1 -10烷基、選自吡咯烷基、喊啶 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、啕哚滿基、吡喃基、 四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、硫代吡喃基、呋喃基、四 -21- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I--— — — — — — — ----------— — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
L 1230159 A7 19 五、發明說明（ 氫吱喃基、魂嗯基、P比P各基、p惡唆基、異嗯嗤基、P塞峻 基、咪唆基、p比淀燒^基、，淀基、p比嗪基、健唤基、四峻 基、咐吐基、啕哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪 峻基、苯幷嘧唑基、苯幷異噁唑基、喳琳基、四氫喹啉 基、许p奎淋基、四氫異峻琳基、p奎峻琳基、四氫4。坐琳 基、苯醯噁唑基及喹噁啉基等之雜環基、雜環氧基，其中 雜環基部份係選自那些在本段中説明之部份、羥基或胺 基；其中可視需要將R〗以一或數個Ra取代；
Ra是鍵、C1-10烷基、C3-8環烷基、芳基、四氫莕基、茚 基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、喊嗪基、啕哚滿基、呋喃基、嘍嗯基、吡咯基、噁 口坐基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、 响淀基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、 苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、苯醯噁唑基、苯幷異噁唑 基、4：淋基、異峻淋基、峻峻琳基、p奎噁琳基、C1 -1 〇 燒氧基、C1-10烷醯基、C1_10烷醯氧基、芳氧基、芊氧 基、c 1 -1 〇烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯氧基、胺甲 醯基（其中可單獨將氮原子以C1-10烷基、芳基、吡洛燒 基、辰咬基、嗎淋基、硫代嗎TT林基、旅嘻基、^丨嗓滿 基、吱喃基、P塞嗯基、p比洛基、噁峻基、嗓σ坐基、咪峡 基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲 哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、苯幷咪唑基、苯并噻 。坐基、4:琳基、異4淋基、峻唆琳基或峻噁淋基等單_ 或二-取代）； -22- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4描捻x 9Q7公蝥） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 !23〇159 Α7
五、發明說明（2〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或1是(：1-10烷醯基胺基、芳醯胺基、C1-10烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或颯）、芳基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞颯或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C 1 -1 〇烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫 代嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、噻嗯基、吡咯 基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶 烷基、嘧啶基、吡嗪基、蚓哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘍 嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、喳啉基、異喹啉基、 喧唑琳基或P奎噁琳基等取代）， 或Ra是C1-10烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、C1_10 院基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1-10烷基磺 臨基胺基、芳基磺醯基胺基、C 1 - 1 0烷基胺基磺醯基、 芳基胺基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1_10烷 基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 嗓嗪基、啕哚滿基、呋喃基、嘍嗯基、p比咯基、噁唑 基、嘧唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧 咬:基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯 幷咪峻基、苯幷P塞吐基、p奎啦基、異4琳基、峻吐琳基 或峻嗯琳基等單-或二-取代）， 或Ra是_素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個Rb取 代，其條件是1^及1^不可能同時是鍵；
Rb是可視需要部份或全部鹵化之€1_6飽和或不飽和支 化或非支化碳鏈，其中可視需要將一或數個碳原子以 -23- 本紐尺度適巾® ®家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） ^ --------^---------^9 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 l23〇l59 A7 -----___ 五、發明說明（21 ) 0、N、S(0)、S(0)2或S替換，並且其中可視需要將 該鏈單獨以1 - 2個氧基、-NH2或一或數個C1-4烷基、 吡咯烷基、旅啶基、嗎4基、硫代嗎淋基、喊嗪基、 啕哚滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁唑基、邊嗤 基、咪唾基、三吐基、四峻基、p比淀燒基、喊淀基、 吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪 唆基、苯幷p塞峻基、p奎琳基、異P奎琳基、p奎吐p林基或 p惡淋基等取代； 或Rb是C3-6環烷基、芳基、芳氧基、苄氧基、鹵素、 羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、單-C1-5烷基胺 基、二-C1-5烷基胺基、羧醯胺基、脒基或胍基； I是氫或C1-3烷基； R3是鍵、氫、C1-10院基、C2-10烯基、C3-8環燒基、芳基 C1-5烷基或芳基，其中可視需要將R3以一或數個rc取代；
Rc是Cl-lOfe基、C3-8i^fe基、芳基、印滿基、葬基、雙 環[2.2.1]庚燒基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[4.1.0]庚燒 基、雙環[3.1 _0]己烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、五環辛垸 基、1，2，3，4 -四氫莕基、p比洛燒基、旅淀基、嗎淋基、硫 代嗎p林基、喊嗪基、吲哚滿基、呋喃基、四氫咬喃基、 叶匕喃基、四氫？比喃基、遠嗯基、p比洛基、鳴、吐基、嗓。坐 基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、口密 啶基、吡嗪基、吲哚基、二氫苯醯呋喃基、八氫苯醯吱 喃基、苯醯吱喃基、苯醯p塞嗯基、苯幷咪唆基、苯幷p塞 唑基、四氫喳p林基、異喳啉基、4唑啉基、喳嗔P林基、 -24- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----- -----!! —^^ 裝--- — ！ I 訂---II--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（23 ) 基、P塞嗤基、咪峻基、三峻基、四吐基、P比淀燒基、p密 呢基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯 幷咪唑基、苯幷噻唑基、喹啉基、異喳啉基、喹唑啉基 或P奎U惡U林基等單-或二-取代）， 或Re是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、脒基或 胍基，可進一步視需要將Rc以一或數個Rd取代；
Rd是C1-5烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基ci_5烷基、 C1-5烷氧基、芳氧基、芳基ci-5烷氧基、芳醯基、胺 基、卣素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、脒基或 胍基； 可視需要將R2及R3與礙附著在一起，以形成非芳族5 - 7員 環烷基或雜環系環； R4是氫、羥基或C1-3烷基； R5是鍵、氫、羰基、C1-10烷基、C1-10烷氧基Cl-ίο烷 基、C1-10烷胺基C1-10烷基、Cl-ίο烷基硫代C1-10烷基（其 中可將硫原子乳化成亞/5風或ί風）、C1-10燒氧基、芳氧基、 C3-8環烷基、芳基、芊基、四氫萘基、茚基、茚滿基、 C3-7環虎基績醯基C1-5垸基、芳基續醯基ci-5燒基、選自 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、⑼嗓 滿基、吡喃基、四氫吡喃基、硫代吡喃基、四氫硫代吡喃 基、吱喃基、四氫吱喃基、Ρ塞嗯基、ρ比洛基、Ρ惡峻基、異 噁唑基、嘧唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、 噠嗪基、四唑基、三唑基、吡唑基、吲哚基、苯醯吱喃 基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯幷異ρ惡口坐 -26- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ' -----—B7 ___ 五、發明說明（24 ) 喹啉基、四氫喹啉基、異喳啉基、四氫異喹啉基、喳 =啉基、四氫喹唑啉基、苯醯噁唑基及喳噁啉基等之雜環 土雖壞氧基，其中雜環基部份係選自那些在本段中説明 之4份、C1-10烷醯基、芳醯基、C1-10烷醯基氧基、芊氧 基、C1-10烷氧基羰基、芳基C1_5烷氧基羰基、芳氧基羰 基、方醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以c1-1〇烷 基、万基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌 秦基、吲哚滿基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、嘧 唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡 嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、 苯幷噻唑基、喹啉基、異喳啉基、喳唑啉基或喹噁啉基等 單-或二-取代）， 或R5是C 1-10烷醯基胺基、芳醯胺基、Cl-ίο烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或砜）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氨原子以 c 1 _ 10烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 琳基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁 口坐基、P塞峻基、咪嗤基、三嗤基、四嗤基、？比淀燒基、口密 啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷 味σ坐基、苯幵0塞峻基、P奎琳基、異p奎P林基、V7奎峻琳基或p奎 噁啉基等取代）， 或R5是C1-10烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、C1-10烷 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1-10烷基磺醯基 胺基、芳基磺醯基胺基、C1-10烷基胺基磺醯基、芳基胺 -27- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂---------^9. (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（25 ) 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1-10烷基、芳 基、吨略燒基、咬淀基、嗎琳基、硫代嗎琳基、喊嗪基、 4丨哚滿基、吱喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、嘧唑基、 咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、 p引哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷口塞 唾基、P奎琳基、異VT奎TT林基、峻峻琳基或竣P惡琳基等單-或 二-取代）， 或汉5是鹵素、輕基、含氧基、氧基、幾基、氰基、硝基、 羧醯胺基、脒基或胍基，可進一步視需要將r5以一或數個 Re取代； 是C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、Cl-io烷胺基 c 1 -10燒基、C 1 -1 (H完基硫代C 1 -10燒基（其中可將硫原子 氧化成亞颯或颯）、C卜10烷氧基、C3-8環烷基、芳基、 四風菩基、節基、葬滿基、哈基、喊淀基、嗎琳 基、硫代嗎琳基、旅嗪基、吲嗓滿基、硫代P比喃基、四 氫硫代P比喃基、P比喃基、四氫卩比喃基、四氳吱喃基、吱 喃基、p塞嗯基、峨p各基、p惡吐基、p塞峻基、咪吐基、三 唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、啕哚基、 苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯幷違唑基、 苯幷鳴、峻基、苯幷異喘吐基、p奎琳基、異P奎琳基、p奎TT坐 啉基、喳噁啉基、C1-10烷醯基、芳醯基、CM〇烷醯基 氧基、芳氧基、苄氧基、CM_10烷氧基羰基、芳基ci-3烷 氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯氧基、胺甲醯基（其中可 單獨將氮原子以C 1 -10烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶 -28- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------裝--------訂----1----^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Α230159
、發明說明（26 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃 基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、三唑 基、四吐基、P比淀燒基、p比違燒基、p密症基、p比嗅基、 P引嗓基、苯驢吱喃基、苯醯者嗯基、苯幷咪峻基、苯幷 口塞唆基、P奎琳基、異p奎淋基、p奎峻琳基或p奎P惡琳基等單 -或二-取代）， 或Re是C1-10烷醯基胺基、芳醯胺基、C1-10烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或颯）、芳基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C 1 - 1 〇燒基、芳基、峨p各燒基、喊淀基、嗎琳基、硫 代嗎淋基、喊唤基、吲嗓滿基、吱喃基、違嗯基、p比洛 基、。惡峻基、P塞吐基、咪峻基、三吐基、四U坐基、？比咬 fe基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯吱喃基、苯醯遠 嗯基、苯幷咪唑基、苯并噻唑基、喳啉基、異喹啉基、 口奎唑啉基或喹噁啉基等取代）， 或Re是Cl-lOfe氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、ci_i〇 烷基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、Cl-1〇烷基續 臨基胺基、芳基續醯基胺基、C 1 -1 〇燒基胺基續醯基、 芳基胺基續醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C 1 _ 1 〇燒 基、芳基、p比嘻燒基、峰啶基、嗎琳基、硫代嗎淋基、 11辰嗪基、Η丨嗓滿基、吱喃基、p塞嗯基、p比洛基、喔。坐 基、嘧唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶燒基、口密 啶基、吡嗪基、啕哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯 幷咪唑基、苯幷嘧唑基、喹啉基、異喹啉基、4峻琳基 -29- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------•裝------- —訂--------- 搴 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
五、發明說明（27 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或喳噁琳基等單-或二-取代）， 或Re是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脉基或抓基，可進一步視需要將Re以一或數個1^取 代；
Rf是C1-5烷基、C3-6環烷基、甲苯基磺醯基、C1_5烷 氧基、芳基、芳氧基、苄氧基、ή素、羥基、氧基、 羧基、氰基、硝基、羧醯胺基、脒基或胍基； χ是0或S及 其在製藥學可接受之衍生物等。 在本發明的另一個具體實施例中，其係提供剛根據以上 説明之化學式（II)之新穎化合物，及其中：
Het是哌啶基、吡咯烷基，四氫吡喃基、四氫硫代吡喃 基、一氮四圜基、吖#基、噁^基、四氳呋喃基、氧雜環 丁烷基、六氫嘧啶基、六氫噠嗪基、哌嗪基、丨，^〗，、四氫 口永咬基、八氫㈣p朵嗪基、八氫P套嗪基、十氯0奎p林基、 1，2,3,4-四氫4 4基、二氫噁唑基、1，2_噻嗪院基-丨丨_二氧 化物、1，2，6 - p塞·一嘻基-1，1 - 一氧化物、異p塞σ坐燒基-1，1 _ 二氧化物、咪唑烷基、吡唑烷基或選自氮雜雙環[3 21]辛 烷、氮雜雙環[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[2·2·2]辛燒、氛雜雙 環[3.2.2]壬烷、氮雜雙環[2.1.1]己烷、氮雜雙環[3丄^庚 k、氮雜雙環[3.3.2]癸:¾及2 -氧或2 -硫雜_5_氮雜環雙 [2.2.1]庚貌；將每一個環以一或數個r5取代； Y 是 c(o)或s(o)2 ; R!是键、氫、C1-7垸基、C1-7烷氧基、C3_7環烷基、芳氧 -30- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝 I!訂-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1230159 五、發明說明（28 ) 基、苯基、芊基、萘基、四氫萘基、C1-7烷基磺醯基C1_7 故基、C3-7環烷基磺醯基C1_7烷基、芳基磺醯基cl_7烷 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、 吲哚滿基、吡喃基、硫代吡喃基、呋喃基、噻嗯基、吡咯 基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、異噁唑基、嘧 啶基、吡嗪基、噠嗪基、啕哚基、喳啉基、苯醯呋喃基、 笨并4嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘍唑基、苯并異噁唑基、 笨幷噪咬基或胺基；其中可視需要將Ri以一或數個Ra取 代；
Ra是键、C1-7烷基、C3-6環烷基、苯基、荅基、四氫萘 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪 基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、三唑 基、四嗤基、峨淀坑基、喃淀基、P比嗪基、4丨噪基、苯 醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯 醯噁唑基、喳啉基、異戰啉基、喳唑啉基、.喹噁啉基、 C1-7烷氧基、C1-7烷醯基、C1-7烷醯氧基、芳氧基、芊氧 基、Cl-7fe氧基窥基、芳氧基窥基、芳醯氧基、胺甲醯 基（其中可單獨將氮原子以C1-7烷基、芳基、吡咯烷基、 哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、嚷嗯 基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶 烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻 嗯基、表幷咪嗤基、苯幷p塞峻基、峻琳基、異峻p林基、 P奎α坐TT林基或4：嗔琳基等單-或二-取代）； 或Ra是C1-7烷醯基胺基、芳醯胺基、Cl_7烷基硫代（其中 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -31-
1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 -------—B7___ 五、發明說明（29 ) 可將硫原子氧化成亞砜或砜）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞砜或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C1-7烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 啉基、哌嗪基、呋喃基、嘍嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪 唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、 吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷 口塞峻基、峻p林基、異4 p林基、p奎峻淋基或p奎嗔淋基等取 代）， 或Ra疋Cl-7fe氧基談基胺基、芳氧基幾基胺基、^1_7燒 基胺甲醯基乳基、芳基胺甲醯基氧基、C1-7燒基續醯基 胺基、芳基磺醯基胺基、C1-7烷基胺基磺醯基、芳基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1-7烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咬嗪 基、吱喃基、ρ塞嗯基、鳴^坐基、p塞嗅基、咪峻基、三吐 基、四嗤基、P比淀院基、P密淀基、P比嗪基、吲嗓基、苯 醯吱喃基、苯酿P塞嗯基、苯幷咪唆基、苯幷遠峻基、0奎 琳基、異4琳基、ΤΓ奎咬琳基或P奎鳴^林基等單-或二-取 代）， 或Ra是鹵素、經基、氧基、叛基、氰基、硝基、叛酿胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個Rb取 代；
Rb是CM烷基、C3-6環烷基、芳基、C1-5烷氧基、芳 氧基、苄氧基、自素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝 基、竣酿胺基、脒基或胳基； -32- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂--------- si (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 汉2是氫或甲基或乙基； 汉3疋鍵、氫、C1-5烷基、C2-5晞基、C3-7環烷基、芳基C1-3 燒基或芳基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是C1-5烷基、C3-7環烷基、芳基、茚滿基、茚基、雙 ¥[2.2.1]庚燒基、雙環[2·2·2]辛烷基、雙環[41〇]庚烷 基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[11：1]戊烷基、五環辛烷 基、1，2,3,4-四氣蕃基、ρ比洛燒基、喊淀基、嗎淋基、硫 代嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、四氫呋喃基、 吡喃基、四氫吡喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、噻唑 基、咪唑基、吡唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧 啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯 幷咪唆基、苯幷噻唑基、4琳基、異峻琳基、ρ奎唑^木 基、喹噁啉基、C1-5烷氧基、芳氧基、Cu烷醯基、芳 醢基、C1-5燒氧基羰基、芳氧基羰基、C1_5烷醯基氧 基、芳驢氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以C1_5烷 基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、嗯唾 基、4嗤基、咪峻基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧 啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯 幷咪咬基、苯幷嘍唑基、，奎啉基、異喳啉基、峡唑琳基 或4噁琳基等單-或二-取代）； 或Re是C1-5烷醯基胺基、芳醯胺基、CM烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞砜或颯）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞砜或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 -33- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I----------^ i — — — — — --------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7
五、發明說明（31 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) C1-5燒基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 琳基、嗓嗪基、吲哚滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、 口惡峻基、p塞唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷 基、’淀基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯 基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喹啉基、異喳啉基、喳 峻琳基或峻噁琳基等取代）， 或Re是C1-5烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、cl-5烷 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、cl-5烷基磺醯基 胺基、芳基續醯基胺基、C1-5垸基胺基續醯基、芳基胺 基續SS基、胺基（其中可單獨將氮原子以cl-5烷基、芳 基、< 咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪 基、吲噪滿基、吱喃基、P塞嗯基、P比P各基、嗯吐基、p塞 口坐基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、 吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑 基、冬幷p塞Π坐基、p奎淋基、異p奎琳基、p奎峻琳基或？奎P惡 琳基等單-或二-取代）， 或是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Rc以一或數個Rd取 代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rd是CM烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基C1-4烷基、 C1-5烷氧基、芳氧基、芳基C1-5烷氧基、芳醯基、鹵 素、每基、氧基或氣基； R4是氫或曱基； R5是鍵、氫、羰基、C1-8烷基、C1-8烷氧基C1-8烷基、C1-8 -34- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ϋ 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------------B7________ 五、發明說明（32 ) fe胺基C1-8燒基、Cl_8貌基硫代C1-8燒基（其中可將硬原子 氧化成亞颯或砜）、C1-8烷氧基、芳氧基、C3-7環烷基、芳 基、苄基、四氫萘基、茚滿基、選自吡咯烷基、哌啶基、 嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、吡喃基、四氯 吡喃基、硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、呋喃基、四氫咳 喃基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、口密 啶基、吡嗪基、四唑基、三唑基、吡唑基、吲哚基、苯驢 呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯并嘍唑基、喳啉 基、異喳啉基、喹唑啉基、苯醯噁唑基及喹噁啉基等之雜 環基、雜環氧基，其中雜環基部份係選自那些在本段中説 明之部份、C1-7烷醯基、芳醯基、C1_7烷醯基氧基、爷氧 基、C1-7烷氧基羰基、芳基Ci_4烷氧基羰基、芳氧基馥 基、芳醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以Cl-7燒 基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、咬 嗪基、呋喃基、嘧嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶 烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯 基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、喹啉基、異喹啉基、喳唑 ρ林基或4：鳴琳基等單·或二-取代）， 或R5疋C 1 -7 fe醯基胺基、芳酿胺基、c 1 -7完基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞楓或硪）、芳基硫代（其中可將硫原子 氧化成亞颯或讽）、醯|尿基（其中或可單獨將氮原子以 烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 ♦嗪基、呋喃基、嘧嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、吡 啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、啕哚基、苯醯呋喃基、苯醢嘧 -35- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） -----------—裝--------訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（33 ) 心基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、喳啉基、異喹啉基、喳 唾琳基或喳噁啉基等取代）， 或心是01—7烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、C1-7烷基 胺甲驢基氧基、芳基胺甲醯基氧基、c丨_7烷基磺醯基胺 基、万基磺睡基胺基、C1 _7烷基胺基磺醯基、芳基胺基磺 酉盛基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1_7烷基、芳基、吡 咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃 基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷 基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯 基、苯幷咪唑基、苯并嘍唑基、喹啉基、異喹啉基 、口奎口坐 啉基或喹噁啉基等單-或二-取代）， 或h是δ素、羥基、含氧基、氧基、羧基、氰基、硝基、
Ik sf胺基、脒基或胍基，可進一步視需要將R5以一或數個 Re取代；
Re是C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷胺基C1-7 燒基、C1-7烷基硫代C1-7烷基（其中可將硫原子氧化成亞 颯或颯）、C1-7烷氧基、C3-7環烷基、芳基、四氫寨基、 布滿基、吡洛统基、喊啶基、嗎琳基、硫代嗎琳基、喊 嗪基、硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫吡喃基、四 氫呋喃基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、味吱 基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯酿吱喃 基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯并噪σ坐 基、峻p林基、異ρ查Ρ林基、ρ奎唆琳基、ρ奎嗯琳基、C1 _ 5燒 醯基、芳醯基、C1-5烷醯基氧基、芳氧基、苄氧基、C1_ -36- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ' --------- ^-----1—^—I-----^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
五、發明說明（34 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5浼氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯氧基、胺甲醯基（其中 可單獨將氮原子以C1-5燒基、芳基、p比略燒基、喊淀 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、嘧嗯基、 噁唑基、嘧唑基、咪唑基、吡啶烷基、吡啶烷基、嘧啶 基、p比嗪基、啕噪基、苯醯吱喃基、苯醯p塞嗯基、苯幷 咪唑基、苯幷嘧唑基、喳啉基、異喹啉基、喳唑啉基或 喹噁啉基等單-或二-取代）， 或1疋C1-5燒醯基胺基、芳醯胺基、ci-5垸基硫代（其中 可硫原子氧化成亞楓或减）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞砜或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C1-5烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 啉基、哌嗪基、呋喃基、嘧嗯基、噁唑基、噻唑基、咪 唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、< 哚基、苯醯呋喃 基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、喹啉基、 異p奎琳基、4：林基或。奎噁琳基等取代）， 或Re是C1-5烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、（^^烷 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、cl — 5烷基磺醯基 胺基、芳基橫醯基胺基、Cl_5烷基胺基確醯基、芳基胺 基續S盛基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1_5烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪 基、呋喃基、嘧嗯基、噁唑基、嘍唑基、咪唑基、吡啶 烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧 嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喹啉基、異喹啉基、 喹唑啉基或喹噁啉基等單-或二-取代）， -37- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公董） ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 B7
1230159 五、發明說明（35 ) 或Re是鹵素、羥基、氧基、竣基、氰基、硝基、幾驢胺 基、脒基或胍基，玎進一步視需要將Re以一或數個^取 代； f
Rf是甲基、乙基、特丁基、甲苯基磺醯基、C1_3燒氧 基、丨哀丙基、環己基、冬基、茶基、笨氧基、爷氧 基、氟基、氯基、溴基、羥基、氧基、羧基、氰基、 硝基或羧醯胺基； 及 X是0 〇 在本發明還有的另一個具體實施例中，其係提供剛根據 以上説明之化學式（II)之新穎化合物，及 其中：
Het是味啶基、吡咯烷基、一氮四圜基、吖吟基、^基、 四氫p比喃基、四氫硫代p比喃基、四氫吱喃基、氧雜環丁垸 基、八氫吲哚嗪基、八氫喳嗪基或氮雜雙環[3.2.1]辛烷； 可視需要將每一個環以一或數個R5取代； R!是鍵、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6環烷基、芳氧基、 冬基、卞基、奈基、C1-3燒基續酿基ci-3fe基、C3-6環燒 基磺.醯基C 1-3烷基、芳基磺醯基C1-3烷基、吡咯烷基、喊 啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喊嗪基、呋喃基、嘍嗯基、 噁唑基、噹唑基、咪唑基、吡啶烷基、異噁唑基、嘧啶 基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、4啉基、苯醯呋喃基、苯 幷噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘍唑基、苯幷噁唑基或胺 基；其中可視需要將Rl以一或數個Ra取代； -38- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公髮） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員Η消費合作社印製 1230159 A7 --------- - 五、發明說明（36 )
Ra是鍵、C1-3烷基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、 奈基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喊嗪 基、呋喃基、嘧嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡淀 基、喊咬基、苯并咪吐基、苯幷魂峻基、苯醯噁吐 基、C1-3烷氧基、C1-3烷醯基、C1-3烷醯基氧基、芳氧 基、爷氧基、Cl-3：fe氧基羰基、芳氧基羰基、芳酿氧 基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以C1-3烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喊嗪 基、喧嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、吡啶烷基、喃 唉基、苯并咪峻基或苯并p塞吐基等單-或二-取代）， 或Ra是C 1 - 3、j：充醢基胺基、芳醯胺基、C 1 - 3充基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞戚或楓）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞减或减）、脲基（其中或可單獨將氮原子以 C 1 - 3 基、芳基、P比洛悦基、喊P定基、嗎ir林基、硫代嗎 琳基或喊嗪基等取代）， 或Ra是C1-3烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、C1_3垸 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1-3烷基續醯基 胺基、芳基確δέ基胺基、C 1 - 3 :)¾基胺基續酿基、芳基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C 1 -3烷基、芳 基、吡洛燒基、旅啶基、嗎琳基、硫代嗎琳基或略嚷基 等單-或二-取代）， 或Ra是鹵素、輕基、氧基、瘦基、氰基、硝基、幾§盡胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個！^取 代； -39- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
五、發明說明（37 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rb是C1-3烷基、C3_6環烷基、芳基、C1_m氧基、芳 氧基、卞氧基、自素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝 基、羧醯胺基、脒基或胍基； R2是氫或甲基； R3疋鍵、氫、Cl_5烷基、C2-5烯基、C4-6環烷基或芳基C1-2 丈元基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是C1-4烷基、C5-6環烷基、苯基、萘基、茚滿基、雙 環[2.2.1]庚燒基、雙環[2·22]辛烷基、雙環[4丨〇]庚烷 基、雙環[3.1_〇]己烷基、雙環[丨丄丨]戊烷基、五環辛烷 基、1，2,3,4-四氫萘基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫 代嗎啉基、啕哚滿基、呋喃基、四氫呋喃基、吡喃基、 四氧说喃基、ρ塞嗯基、ρ比洛基、ρ惡咬基、ρ塞峻基、咪嗤 基、吡唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯 酿味喃基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、峻 琳基、異喳琳基、喹唑琳基、喳噁琳基、C1-4烷氧基、 笨氧基、萘氧基、C1-3燒醯基、苯醯基、ci-3垸氧基羰 基、苯氧基羰基、C 1 -3烷醯基氧基、苯醯氧基、胺甲醯 基（其中可單獨將氮原子以C1_5烷基或芳基等單·或二-取 代）； 或是C 1-3烷醯基胺基、苯醯胺基、C1_3烷基硫代（其中 可將硬原子氧化成亞颯或颯少）、苯基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞颯或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C 1 - 5烷基或芳基等取代）， 或I是C1-3烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、C1_3燒 --------^-------1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -40- 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（38 ; 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1_3烷基磺醯基 胺基、芳基磺醯基胺基、C1_3烷基胺基磺醯基、芳基胺 基命酿基、胺基（其中可單獨將氮原子以C丨_ 5烷基或芳 基等單·或二-取代）， 或Re是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Rc以一或數個以取 代；
Rd疋ci_3fe基、C3-6環垸基、苯基、芊基、C1-3燒氧 基、苯氧基、苯基C1-3烷氧基、苯醯基、鹵素、羥 基、氧基或氰基； R4是氫； R5是鍵、氫、羰基、C1_6烷基、cl-6烷氧基C1_6烷基、α_6 k胺基C1-6燒基、C1-6燒基硫代C1-6燒基（其中可將硫原子 氧化成亞颯或砜）、C1-6烷氧基、苯氧基、莕氧基、C3-6環 烷基、苯基、萘基、苄基、茚滿基、選自吡咯烷基、嗓啶 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、四氳硫 代p比喃基、呋喃基、四氫呋喃基、嘍嗯基、噁唑基、嘧唑 基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡唑基、苯醯呋喃基、 苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯并嘧唑基、喹啉基、異喳啉 基及苯醯噁唑基等之雜環基、雜環氧基，其中雜環基部份 係選自那些在本段中説明之部份、c 1-3烷醯基、苯醯基、 茶si基、C1-4烷醯基氧基、苄氧基、C1-4烷氧基羰基、芳 基C1-2烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其 中可單獨將氮原子以C1-3烷基、苯基、吡咯烷基、喊淀 -41- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7
五、發明說明（39 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、嗎淋基、喊嗪基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、吡啶烷 基或嘧啶基等單·或二-取代）， 或R5疋Cl-4fe縫基胺基、芳醯胺基、C1-4貌基硫代（其中可 將硫原子氧化成亞砜或颯）、芳基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞砜或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以c丨燒 基、苯基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、 噁唑基、邊唑基、咪唑基、吡啶燒基、嘧啶基、吡嗪基、 吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基或苯幷噻 唑基等取代）， 或R5是C 1-4燒氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、燒基 胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、C1-4烷基磺醯基胺 基、苯基磺醯基胺基、Cl_3烷基胺基磺醯基、苯基胺基續 醞基、胺基（其中可單獨將氮原子以C 1 - 4烷基、芳基、？比 咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吱喃 基、邊嗯基、嗯峻基、p塞峻基、咪峻基、p比淀燒基、嘧淀 基、苯幷咪唑基或苯幷嘧唑基等單-或二-取代）， 或R5是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基，可進一步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是Cl-4fe基、C1-4坑氧基、C3-7環燒基、苯基、茶 基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、峰嗪基、四氫硫代卩比喃基、四氫p比喃基、四氫吱喃 基、P塞嗯基、17惡σ坐基、遠σ坐基、味嗤基、p比喊纟充基、哺 啶基、吡嗪基、啕哚基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、苯 幷噁唑基、4啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喳噁啉基、 -42- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ230159
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl_4烷醯基、芳醯基、CK4烷醯基氧基、苯氧基、莕氧 基、卞氧基、C1-4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯醯氧 基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以C1_3烷基、苯 基、蓁基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、 比咬、丨元基、4淀基、苯幵味T7坐基或苯并遠峻基等單-或 二-取代）， 或Re是Cl_4烷醯基胺基、苯醯胺基、C1_4烷基硫代（其中 了私硫原子氧化成亞颯或楓）、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞ί風或楓）、酿脲基（其中或可單獨將氮原子以 c 1 -3烷基、苯基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、邊峻 基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基或苯并嘧 唑基等取代）， 或Re是Cl-4fe氧基羰基胺基、苯氧基黢基胺基、Ci_4燒 基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、C1_4烷基確驢基 月ir基、冬基基胺基、Cl-4fe基胺基續酿基、苯基胺 基續醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C 1 -3境基、苯 基、莕基、说11各燒基、喊症基、嗎淋基、硫代嗎淋基、 旅嗪基、吱喃基、遠嗯基、噁唑基、邊唑基、咪峻基、 外匕淀坑基、p密淀基、苯并味吐基或苯幷P塞TJ坐基等單-或 二-取代）， 或Re是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、幾醯胺 基，可進一步視需要將Re以一或數個Rf取代； -43- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裂--------訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1230159 B7_____ 五、發明說明（41 )
Rf是甲基、乙基、特丁基、甲苯基磺醯基、環丙基、 苯基、苯氧基、芊氧基、氟基、氣基、溴基、羥基、 氧基、複基或叛酿胺基。 在本發明仍然還有的另一個具體實施例中，其係提供剛 根據以上説明之化學式（II)之新穎化合物，及其中··
Het是哌啶基、吡咯烷基、一氮四圜基、吖哮基、噁基、 四氫峨喃基、氧雜環丁燒基或四氫硫代ρ比喃基，可視需要 將每一個環以一或數個R5取代；
Ri是鍵、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6環烷基、芳氧基、 苯基、芊基、莕基、ρ比洛垸基、咬淀基、嗎啦基、硫代嗎 林基、咬唤基、吱喃基、P塞嗯基、嗔唆基、P塞吐基、咪唆 基、吡啶燒基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、p奎琳 基、苯醯呋喃基、苯幷4嗯基、苯幷咪唑基、苯并違π坐 基、苯幷噁唑基或胺基；其中可視需要將Ri以一或數個Ra 取代；
Ra是鍵、C1-3烷基、環丙基、環己基、苯基、吡洛燒 基、喊症基、嗎琳基、硫代嗎淋基、旅嘻基、邊嗯基、 咪唑基、C1-3烷氧基、C1-3烷醯基、cl-3烷醯基氧基、 方氧基、卞氧基、C1-3烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯 氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以c丨_3烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基 等單-或二-取代）， 或Ra是C 1-3烷醯基胺基、芳醯胺基、^^^烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞颯或砜）、芳基硫代（其中可將硫原 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -44- 1230159
、發明說明（似 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 予氧化成亞颯或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原予以 C 1 -3烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 琳基或喊嗪基等取代）， 或Ra是C1-3烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、C1_3燒 基胺甲醯基氧基、芳基胺曱醯基氧基、C1_3烷基磺醯基 如基、芳基磺醯基胺基、C 1 -3烷基胺基磺醯基、芳基胺 基續醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以cl-3烷基、芳 基、吡咯烷基、喊啶基、嗎琳基、硫代嗎淋基或嗓嗪基 等單-或二-取代）， 或是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將！^以一或數個Rb取 代；
Rb是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環戊 基、環己基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、苯氧基、芊氧基、氟基、氣基.、溴基、碘 基、每基、氧基、羧基、氰基、硝基或羧醯胺基； R2是氫； R3是鍵、C1-3烷基、C2-4晞基、C5-6環烷基、爷基、萘甲 基，其中可視需要將r3以一或數個Rc取代；
Rc是C1-3烷基、C5_6環烷基、苯基、審基、茚滿基、雙 環[2·2·1]庚烷基、雙環[2·2·2]辛烷基、雙環[41〇]庚烷 基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[丨丄丨]戊烷基、五環辛烷 基 1 ’ 2 ’ 3 ’ 4 -四氣奈基、咬喃基、四氮咬喃基、卩塞嗯基、 口惡峻基、Ρ塞吐基、味XT坐基、哺淀基、^丨嗓基、苯酸Ρ夫喃 -45- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I----------裝！^---丨訂------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7
五、發明說明（43 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、苯醯嘧嗯基、苯幷噻唑基、C1-3烷氧基、苯氧基、 萘氧基、C1-2烷醯基、苯醯基、C1-2烷氧基羰基、苯氧 基羰基、Cl_2烷醯基氧基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可 單獨將氣原子以Cl_3fe基或芳基等單-或二-取代）； 或Re是C1-2烷醯基胺基、苯醯胺基、ci-2烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞颯或颯）、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C1-3烷基或芳基等取代）， 或Re是Cl-2fe氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、ci-2境 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1_2烷基磺醯基 胺基、苯基磺醯基胺基、C1-2烷基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以cl-3烷基或苯 基等單·或二-取代）， 或Rc是鹵素、經基、氧基、瘦基或氰基，可進一步視需 要將Rc以一或數個Rd取代；
Rd是甲基、環丙基、環己基、苯基、苄基、甲氧基、 苯氧基、苄氧基、苯醯基、氟基、氣基、氧基或氰 基； R5是鍵、氫、羰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基C1-5院基、C1-5 胺基C1-5虎基、C1-5燒基硫代C1-5燒基（其中可將硫原子 氧化成亞楓或楓）、Cl-5fe氧基、苯氧基、C3-6環燒基、笨 基、莕基、苄基、茚滿基、選自吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基、硫代嗎4基、峰嗪基、四氫吱喃基、p惡tr坐基、違嗅 基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基及苯并魂唑 -46- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） • I----------裝--------訂—-----^9, (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁> 1230159 A7 ---------- B7 —--------- 五、發明說明（44 ) 基等之雜環基、雜環氧基，其中雜環基部份係選自那也在 本段中説明之部份、Cl_3烷醯基、苯醯基、萘醯基、Cl 3 燒Si基氧基、芊氧基、cl-3烷氧基羰基、芊氧基撰基、苯 氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原予以 c 1-3烷基、苯基、p比哈燒基、旅啶基、嗎淋基、|嗪基、 嗔吐基、P塞TT坐基、咪π坐基、p比淀燒基或嘧淀基等單-或二 取代）， 或R5是C1-3烷醯基胺基、芳醯胺基、C1-3烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞颯或颯）、苯基硫代（其中可將硫原子 氧化成亞砜或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以C1_3 烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑 基、嘍唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯醯呋喃基、 苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基或苯幷嘧唑基等取代）， 或R5是C1-3烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、cl-3烷基 胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、cl-3燒基磺醯基胺 基、苯基磺醯基胺基、C1-3烷基胺基磺醯基、苯基胺基磺 醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1_3烷基、苯基、吡 咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基或 苯并嘧唑基等單-或二-取代）， 或R5是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基或羧醯胺基，可進 一步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-7環烷基、苯基、莕 基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四 -47- 本紐尺度適肖+關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝-------"訂----I----^9.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 氯p比喃基、啕哚基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯 幷噁唑基、C1-3烷醯基、芳醯基、C1_3烷醯基氧基、苯 乳基、芊氧基、C1-3烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯醯氧 基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以C1_3烷基、苯 基、吡洛燒基、喊啶基、嗎琳基、旅唤基、噁唑基、嗓 唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基或苯并 噻唑基等單-或二-取代）， 或Re是C1-3烷醯基胺基、苯醯胺基、C1_3烷基硫代（其中 了知硫原子氧化成亞碱或观）、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞砜或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 c 1 -3烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪 基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯 并咪唑基或苯幷噻唑基等取代）， 或Re是C1-3烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、C1_3烷 基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、C1_3烷基磺醯基 胺基、苯基磺醯基胺基、C1-3烷基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1_3烷基、苯 基、萘基、吡咯烷基，哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑 基、4唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基 或苯并嘧唑基等單-或二-取代）， 或Re是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基或羧醯胺 基，可進一步視需要將Re以一或數個Rf取代； 及 -48- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ--------—-----Aw (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1230159 _B7____ 五、發明說明（46 )
Rf是甲基、苯基、甲苯基磺醯基、甲氧基、苯氧基、 苄氧基、氟基、氯基、溴基、羥基、氧基、羧基或羧 醯胺基。 在本發明仍然還有的另一個具體實施例中，其係提供剛 根據以上説明之化學式（II)之新穎化合物，及其中：
Het是喊淀基、p比哈貌基、一氮四圜基、吖+基或四氫p比喃 基，可視需要將每一個環以一或數個R5取代； Y 是 C(O); R】是鍵、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙 基、環戊基、環己基、苯氧基、苯基、芊基、萘基、吡咯 燒基、峰淀基、嗎琳基、硫代嗎琳基、旅嗪基、吱喃基、 邊嗯基、屬嗯基、隹峻基、咪峻基、p比淀嫁基、p比嗪基或 胺基；其中可視需要將R!以一或數個Ra取代；
Ra是鍵、甲基、乙基、環丙基、苯基、吡咯烷基、哌啶 基、嗎淋基、硫代嗎淋基、旅唤基、遠嗯基、咪VT坐基、 甲氧基、乙醯基、乙醯氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基 羰基、苯氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨 將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或Ra是乙醯胺基、苯醯胺基、甲基硫代、苯基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨 將氮原子以甲基、乙基或苯基等取代）， 或Ra是甲氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、甲基胺甲醯 基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基磺醯基胺基、苯基磺 酿基胺基、甲基胺基續酿基、苯基胺基橫醯基、胺基 -49- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格（2‘ 297公釐） -----------裝--------訂 — I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7
五、發明說明（47 ) 1230159 (其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取代）， 或是氟基、氣基、溴基、碘基、羥基、氧基、羧基、 氰基、硝基或羧醯胺基，可進一步視需要將Ra以一或數 個Rb取代；
Rb是甲基、環丙基、苯基、甲氧基、苯氧基、芊氧 基、氟基、氣基、經基、氧基、瘦基或竣醯胺基； 汉3是鍵、C1-3烷基、C2-4烯基、C5-6環烷基、苄基或莕甲 基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是甲基、乙基、正丙基、異丙基、c 5 _6環烷基、茚滿 基、雙環[2·2·1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[4.1.0] 庚貌基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[L]L1]戊烷基、五環 辛元基、1，2，3，4 -四氫蕃基、π塞嗯基、p惡峻基、p塞嗤基、 p木基、苯醯吱喃基、苯醯p塞嗯基、苯幷違。坐基、甲氧 基、乙氧基、苯氧基、乙醯基、苯醯基、甲氧基羰基、 笨氧基羰基、乙醯氧基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可 單獨將鼠原子以甲基、乙基或芳基等單-或二-取代）； 或Rc是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將 石觅原子氧化成亞$風或成）、苯基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞職或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲 基、乙基或芳基等取代）， 或Rc是甲氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、甲基胺甲酿 基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基磺醯基胺基、苯基續 醯基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺基磺醯基、胺基 (其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二_ -50- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（48 ) 取代） 或Rc是氟基、氣基或氧基，可進一步視需要將Rc以一或 數個1^取代；
Rd是甲基、環丙基、苯基、甲氧基、氟基、氣基或氧 基； R5是键、氫、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基C1-4烷基、Cl-4烷胺基C1-4烷基、C1-4烷基硫代C1-4烷基（其中可將硫原 子氧化成亞砜或砜）、Cl_4烷氧基、苯氧基、環丙基、環 戊基、環己基、苯基、莕基、芊基、茚滿基、選自吡咯燒 基、喊淀基、嗎琳基、喊嗪基、四氫p比喃基、嗯β坐基、屢 唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯并咪唑基及苯幷屢 唑基等之雜環基、雜環氧基，其中雜環基部份係選自那些 在本段中説明之部份、C1-2烷醯基、苯醯基、莕醯基、ch 2烷醯基氧基、苄氧基、C1-2烷氧基羰基、芊氧基羰基、 苯氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子 以C1-2燒基、苯基、p比p各燒基、喊淀基、嗎琳基、味嘻 基、嗯咬基、U塞σ坐基、味VJ坐基、P比淀紀基或p密咬基等單_ 或二-取代）， 或R5是C1-2烷醯基胺基、苯醯基胺基、C1-2烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞ί風或ί風）、苯基硫代（其中可將硫原子 氧化成亞砜或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以C1_2 fe基、苯基、p比p各:ί完基、味淀基、嗎琳基、味嗪基、哈。坐 基、ρ塞吐基、咪吐基、ρ比症燒基、喃症基、笨幷味峡美或 苯幷Ρ塞峡基等取代）， -51 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------1®·裝-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1230159
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或R5是C1-2烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、C1_2烷基 胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、Cl_2烷基磺醯基胺 基、苯基磺醯基胺基、cl_2烷基胺基磺醯基、苯基胺基磺 醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以cl-2烷基、苯基、吡咯 烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、吡啶烷基或嘧啶基等單_或二-取代）， 或I是氟基、氣基、溴基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺 基，可進一步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是C1-3燒基、C1-2烷氧基、C3-6環烷基、苯基、萘 基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四 氫吡喃基、吲哚基、嘧嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑 基、吡啶燒基、嘧啶基、苯幷咪唑基、苯幷p塞唑基、苯 并嗔嗤基、C1-2烷醯基、芳醯基、C1_2烷醯基氧基、苯 氧基、苄氧基、C1-2烷氧基醯基、苯氧基羰基、苯醯氧 基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以Cl-2烷基、苯基、 吡洛fe基、喊啶基、嗎淋基、喊嗪基、噁唑基、p塞唑 基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等單_或二-取代）， 或Re是C1-2烷醯基胺基、苯醯基胺基、cl-2烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或颯）、苯基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C1-2烷基、苯基、吡咯烷基、喊啶基、嗎啉基、喊嗪 基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等取 代）， 或Re是C1-2烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、cl-2烷 -52- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —---------^ ----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1230159
五、發明說明（5〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基胺甲酸基氧基、苯基胺甲醯基氧基、Cl_2烷基續醯基 胺基、苯基磺醯基胺基、C1-2烷基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以cl_2烷基、苯 基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑 基、P塞17坐基、味峻基、P比淀说基或喃淀基等單-或二-取 代）， 或Re是氟基、氯基、溴基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺 基，可進一步視需要將Re以一或數個Rf取代；及
Rf是甲基、苯基、甲苯基磺醯基、甲氧基、苯氧基、 爷氧基、氟基、氣基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺 基。 在本發明仍有的另一個具體實施例中，其係提供剛根據 以上説明之化學式（II)之新穎化合物，及其中：
Het是哌啶_4_基、哌啶-3-基、吡咯烷_3-基、一氮四圜-3_ 基、吖味-3-基、基或四氫，比喃-4-基，可視需要將每 一個環以一或數個R5取代；
Ri是鍵、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、環丙基、環己 基、冬氧基、本基、卞基、蕃基、峨p各燒基、喊淀基、嗎 琳基、硫代嗎琳基、喊嗪基、吱喃基、p塞嗯基、魂唑基、 咪唑基、吡啶烷基、吡嗪基或胺基；其中可視需要將Ri以 一或數個Ra取代；
Ra疋甲基、苯基、p塞嗯基、甲氧基、乙龜基、乙醯氧 基、苯氧基、芊氧基、甲氧基羰基、苯醯氧基、胺甲驢 基（其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二_取 ____-£3-_ ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -- -----------裝--------訂----—— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（51 代） 或Ra疋乙醯胺基、甲基硫代、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 甲基或苯基等取代）， 或Ra疋甲氧基窥基胺基、甲基胺甲酿基氧基、苯基胺甲 醯基氧基、甲基續基胺基、苯基續酿基胺基、胺基 (其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取代）， 或
Ra是氟基、氣基、羥基、氧基、羧基、氰基或羧醯胺 基； R3疋鍵、甲基、乙基、正丙基、丙婦基、丁缔基、異丁缔 基、環己基、苄基或莕甲基，其中可視需要將化3以一或數 個Re取代；
Rc是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環己基、環戊基、 茚滿基、雙環[2·2·1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環 [4.1.0]庚烷基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[丨丄丨]戊烷 基、五環辛虎基、1，2,3，4-四氫萘基、甲氧基、苯氧基、 乙酿基、苯醯基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、乙醯氧 基、笨醯氧基、甲基硫代（其中可將硫原子氧化成亞石風 或颯）、苯基硫代（其中可將硫原子氧化成亞颯或楓）、 氟基、氣基或氧基； R5是鍵、氫、羰基、ci-4烷基、CM-2烷氧基C1-2烷基、C1-2 燒胺基C1-2烷基、C1-2烷基硫代C1-2烷基（其中可將硫原 予氧化成亞颯或颯）、C1-2烷氧基、苯氧基、環丙基、環 ----^w· ^--------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 準(CN—規格⑽ -54- X 297公釐） 1230159
五、發明說明（52 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 戊基、環己基、苯基、苄基、選自吡咯烷基、哌啶基、嗎 啉基、四氫吡喃基、吡啶烷基及嘧啶基等之雜環基、雜環 氧基，其中雜環基部份係選自那些在本段中説明之部份、 乙醯基、苯醯基、乙醯氧基、爷氧基、甲氧基羰基、乙氧 基羰基、芊氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨 將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或R5是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞颯或砜）、苯基硫代（其中可將硫原子氧化成 亞砜或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲基、乙基 或苯基等取代）， 或R5是甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺 基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲酿基氧基、甲基續醯基 胺基、苯基磺醯基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺基續酿 基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或苯基等單_ 或二-取代）， 或h是氟基、氣基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺基，可進 一步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re疋甲基、甲氧基、乙氧基、J幕丙基、環戊基、環己 基、冬基、奈基、雖滿基、0瓜咬基、嗎琳基、^丨嗓基、 p塞嗯基、乙酿基、苯醯基、乙醯氧基、苯氧基、爷氧 基、甲氧基羰基、乙氧基羧基、胺甲醯基（其中可單獨 將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或Re是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將 硫原子氧化成亞ί風或職）、苯基硫代（其中可將硫原子氧 ____-55- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝-----—訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 〜----B7__ 五、發明說明（53 ) 化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲 基、乙基或苯基等取代）， 或Re是甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基 胺基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基續 酿基胺基、苯基績醯基胺基、甲基胺基續醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或 苯基等單-或二-取代）， 或Re是氟基、氯基、輕基、氧基、瘦基或叛醯胺基，可 進一步視需要將Re以一或數個Rf取代； 及
Rf是甲基、苯基、甲苯基磺醯基、苯氧基、芊氧基、 氟基、氣基或氧基。 在本發明仍然還有的另一個具體實施例中，其係提供剛 根據以上説明之化學式（II)之新穎化合物，及其中：
Het是峰淀-4-基、旅淀-3-基、ρ比洛燒-3-基、一氮四圜-3-基 或四氫吡喃-4-基，可視需要將每一個環以一或數個r5取 代； 心是異丙基、苯氧基、環己基、苯基、4-(乙醯基胺基）-苯 基、4-(甲烷磺醯基胺基）-苯基、4 -甲氧基苯基、3 -苯氧 基苯基、4 -氣基苯基、4 -氟基苯基、2 -氣基苯基、2 -氟 基· 4 -氯基苯基、蕃基、P塞嗯基甲基、成淀基、嗎琳基、17比 略坑基、旅嗪基、吱喃基、P塞嗯基、5 -氯基p塞嗯基、P比淀 烷-4-基、吡嗪基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基或二 乙基胺基； -56- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^^-裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（54 ) R3是乙基、正丙基、丙烯基、丁烯基、異丁烯基、芊基或 萘曱基，其中可視需要將r3以一或數個Rc取代；
Rc是甲基、環己基、茚滿基、LW4·四氫萘基、甲氧 基、甲基硫代（其中可將硫原子氧化成亞颯或颯）、氟基 或氯基； R5是鍵、羰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、特丁基、 異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、苄 基、哌啶基、四氫吡喃基、嘧啶基、乙醯基、苯醯基、乙 氧基羰基、芊氧基羰基、甲基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺 基、甲基胺基、二甲基胺基、氟基、氧基或羧基，可進一 步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是甲基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、莕基、茚 滿基、嘧嗯基、5 -甲基噻嗯基、甲氧基、苯氧基、芊氧 基、哌啶基、吡啶烷基、峭哚基、1 _(甲苯基_磺醯基）_吲 哚基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以甲基、苯基或 芊基等單-或二-取代）， 或Re是羥基、氟基、氯基、氧基、二甲基胺基或三氟甲 基。 在本發明仍然還有的另一個具體實施例中，其係提供剛 根據以上説明之化學式（II)之新穎化合物，及其中：
Het是喊淀-4-基、旅淀-3-基、p比哈燒·3_基或一氮四圜 基，可視需要將每一個環以一或數個R5取代；
Ri是苯基、4-(乙醯基胺基）-苯基、4-(甲烷績醯基胺基）_ 笨基、3 -苯氧基苯基、4 -氣基苯基、4 -氟基苯基、p塞嗯基 ------------裝--------訂---------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -57· 1230159 A7 B7 五、發明說明（55 ) 甲基、嗎琳基、吡洛燒基、旅啶基、旅嗪基、5 -氯基p塞嗯 基、咕淀燒-4-基或ρ比嗪基； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) R3是正丁基、異丁基、2,2-二甲基丙基、環己基甲基、丙 烯基、異丁烯基、4-甲氧基苄基、4-氯基苄基、3,4_二氣 基+基、3 -氯基爷基、2，4_二氯爷基、4 -甲基爷基、3 -甲 基芊基或萘_2_基甲基，其中在&及R3不同時，則在以心及 I定義在立體中心之組態及將附著在其上的碳定義成L ; 及 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 R5是鍵、甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2 -戊 基、3 -戊基、苯乙基、苯丙基、2,2 -二甲基丙基、特丁 基、異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、環己基、環丙基 甲基、環戊基甲基、環己基甲基、苯基、芊基、莕基甲 基、茚滿基甲基、吡啶烷基甲基、吲哚基甲基、噻嗯基甲 基、5 -甲基π塞嗯基甲基、喊淀基、旅淀基羧基、p比淀燒基 羰基、四氫呋喃基、嘧啶基、乙醯基、苯醯基、乙氧基羰 基、芊氧基羰基、特丁氧基羰基、甲基胺甲醯基、苯基胺 甲醯基、苄基胺甲醯基、甲基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺 基、甲基胺基、二甲基胺基、甲基環甲基、甲基苄基、甲 氧基芊基、苯氧基芊基、芊氧基芊基、N-[(4-甲基苯基）-磺醯基]-啕哚基甲基、氟基芊基、二氟基芊基、氣基芊 基、Ν，Ν·二甲基胺基-乙醯基、三獻甲基爷基、敦基、氧 基或羧基。 本發明的另一個具體實施例係提供以上化學式（I)及（11) 之以下的化合物，已例證其在以1 5微克分子量或更低濃度 -58- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1230159 五、發明說明（56 ) 又以細胞爲主之檢定中有效的組織蛋白醯s抑制作用。 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基_四氫_吡喃基胺甲醯基）_2_環己 基-乙基]-酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基_1_甲基_哌啶基胺甲醯基）環 己基-乙基]-酿胺； 4-乙醯基胺基-N-[l-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基卜苯幷醯胺； 4 -乙驢基胺基-N-[ 1-(4 -氰基-1-甲基·旅淀-4-基胺甲酉盛 基）-3,3 - 一甲基-丁基]-苯幷酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]•醯胺； 4-氰基-4_{3-環己基-2-[(嗎啉-4-羰基）-胺基]-丙醯基胺 基}-哌啶-1-基羧酸特丁酯； 4 -氣基-4-{3-環己基-2_[(嗎琳-4 -談基）-胺基]-丙酸基胺 基}-咬淀-1 ·基叛酸特乙酉旨； 嗎琳-4-幾酸[1·(1-卞基-4 -散基-喊淀-4-基胺甲酿基）-2 -$衣 己基-乙基]-S盛胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基]-醯胺氫氯化物； 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1-(1-甲基-乙基）-哌啶-4-基胺甲 酿基]-2 -壤己基-乙基}-酿胺； 嗎ρ林-4 -叛酸[1-(4-氛基-1-苯乙基-成淀·4-基胺甲酸基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉_4_羧酸{1-[3-氰基-l-芊基-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2- -59- ^紙張尺度適用中國國家標準（cnS)A4規格（210 X 297公釐） -----------^裝--------訂---------AW (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 --------B7_____ 五、發明說明（57 ) 環己基-乙基}-醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗎啦-4-瘦酸[1-(4 -氰基-1-丙基- η辰淀-4-基胺甲醯基）-2-環 己基-乙基]-醯胺； 4-氰基-4-{3-環己基-2-[(嗎啉-4-羰基）-胺基]-丙醯基胺 基}-哌啶-1-基羧酸芊酯； 嗎p林-4 -複酸[1-(4-孰基-1-異丙基-旅淀-4-基胺甲驢基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4 -瘦酸[1-(1-苯乙基-4 -氰基-旅咬-4 -基胺甲酸基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4-複酸[1-(1-正-丙基-4-氰基-喊淀-4-基胺甲醯基）-3,3_二甲基-丁基]-醯胺； 嗎^-4 -複酸[1-(1-爷基-4 -氯基· p辰淀-4 -基胺甲酿基）-3,3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1·(4-氰基·四氫-硫代吡喃-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1·(2-二甲基胺基-乙醯基）_哌啶_ 4-基胺甲醯基]-2·環己基-乙基}-醯胺； 4 -氰基·4-{3-環己基- 2-[({4 -乙醯基胺基}-苯基-卜藏基）-胺基]•丙醯基胺基}-哌啶-1-基羧酸乙醋； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗎啉_4_羧酸[1-(3-氰基-1-嘧啶_2-基_哌啶-3-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 4 -氰基-4-{4,4-二甲基-2-[(嗎淋-4-羰基）-胺基]-丙醯基 胺基}-哌啶-1-基羧酸芊酯； 4 -乙醯基胺基-N-[M卜爷基氰基-旅淀-心基胺甲酿 -60· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 -- --B7___ 五、發明說明（58 ) 基）-2 -環己基-乙基]-苯幷醯胺； 4_乙醯基胺基-N-[l-(4-氰基小異丙基-哌啶_4·基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]-苯幷醯胺； 嗎啉_4_複酸[1-(1-苄基-3-氰基-喊啶_3_基胺甲醯基>2-環 己基-乙基]-醯胺； 4·氰基-‘㈠-環己基^-…‘乙醯基胺基卜苯基-丨-羰基卜 胺基]-丙驢基胺基}-喊淀-1 -基幾酸爷酉旨； Ν_Π-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基]-苯幷醯胺； 嗎琳-4-複酸[l-(l-carbamimidoyl-4-氰基-喊啶-4-基胺甲 酉盛基）-2-環己基-乙基]-醯胺-對甲苯橫酸鹽； 4 -乙醯基胺基-N-[ 1 -(4-氰基-1-苯乙基-喊淀-4-基胺甲酸 基）-2-環己基-乙基]-苯幷醯胺； 4·(乙醯基胺基-甲基）-N-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基]•苯并醯胺； 4-氰基-4-{4,4-二甲基·2-[(嗎淋黢基）-胺基]-戊醯基 胺基}-哌啶-1-基羧酸乙酯； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-乙醯基-4-氰基-哌啶-4·基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4 -叛酸[1-(1-苯酿基-4-氰基-喊淀-4 -基胺甲酿基）- 3.3- 二甲基-丁基]-8盛胺； 3-氰基-3-{3-環己基-2-[(嗎啉-4-羰基）-胺基]丙醯基胺 基}-吡咯烷-1-基羧酸芊酯； N-[l-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4_基胺甲醯基）-2-環己基-乙 -61- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱) I I I I-----裝-----訂·! ! — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7
五、發明說明（59 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基]-異煙醯胺； 吡嗪-2-羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶_4-基胺甲醯基）_2_環 己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-乙醯基_4·氰基-哌啶_4_基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯醯基-4-氰基·哌啶基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎琳-4-羧酸{1-[3-氰基-1·(2-氣基-苄基吡咯烷-3-基胺 甲酉监基）-2 -ί衣己基-乙基卜酿胺； 5 -氯基-嘧吩-2-基羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲 酸基）-2 -環己基-乙基]-醯胺； 4 -氯基·Ν-[ 1-(4-氰基-1·甲基-哌啶·4-基胺甲醯基）-2-環己 基-乙基]-苯幷醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-苯基胺甲醯基-哌啶-4-基胺甲 酉蠢基）-3,3 -二甲基-丁基]-酸胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-芊基胺甲醯基_4_氰基-哌啶_4_基胺甲 酿基）-3,3-二甲基-丁基]-g蠢胺； N-[l-(4-孰基-1-甲基-旅淀-4-基胺甲酸基）-2 - 己基-乙 基]—4 -甲fe績酿基胺基-苯开驢胺； N-[l-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基苯氧基苯幷醯胺； N-[ 1-(1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺曱醯基）-2-環己基·乙 基]-異煙醯胺； 吡嗪-2·羧酸[1-(1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2_ -62- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公ίΤ 裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 ---------B7___ 五、發明說明（60 ) 5衣已基-乙基]-醯胺； 苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基）-3-環己基-2_(2-嘍吩-2-基 _乙醯基胺基）-丙醯胺； 氣基-噻吩-2-基羧酸芊基-3_氰基-吡咯烷-3_基胺 甲醯基）-2_環己基-乙基]_醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(環己-基甲基）_吡咯烷_3_基胺 甲酶基）-2-環己基-乙基} _醯胺； N-(l-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基]-3-苯氧基-苯幷醯胺； 嗎琳-4-羧酸[1-(3-氰基-1-苄基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）_ 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； N-[ 1-(1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基卜4-氣基苯并醯胺； N-[l-(l -爷基-3-氰基·Ρ比洛虎-3-基胺甲酸基）-3,3-二甲基-丁基卜苯幷醯胺； ρ比嗪-2 -複酸[1-(1-爷基-3-氰基-ρ比ρ各燒-3-基胺甲酸基）- 3.3- 二甲基-丁基]-酿胺； 嗎琳-4 -棱敗{1-[3·夜基-1-(甲基-乙基）-ρ比哈坑-3-基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺； 义[1-(1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）_3,3-二甲基-丁基]-4·甲虎績驢基胺基-苯并酿胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(3-芊氧基-芊基）-吡咯烷_3-基 胺甲醯基）-2_環己基-乙基}-醯胺； Ν·[ 1-(1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2·環己基-乙 -63- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂----- 華 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基]-笨幷醯胺； N-[l-(l-苄基-3-氰基·吡咯烷-3-基胺甲醯基）_2-環己基·乙 基甲烷磺醯基胺基-苯幷醯胺； 、嗎啉-4-羧酸{1-[3_氰基-丨-^芊氧基_苄基）_吡咯烷_3_基 月女甲醯基）-2-環己基·乙基卜醯胺； N-[l-(4-氰基-1_甲基_哌啶_4_基胺甲醯基）_3,3_二甲基-丁 基卜苯幷醯胺； 、嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基_W3,5·二氟-苄基卜吡咯烷基 胺甲酿基）-2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1·(2,6-二氟-芊基）_吡咯烷基 胺甲醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(3-三氟甲基·芊基）·吡咯烷 基胺甲醯基）-2-環己基-乙基卜醯胺； N_[l_(4-氰基_1_甲基·哌啶_4_基胺甲醯基）_2_環己基-乙 基]-2-氟基-苯幷醯胺； 4 -氣基Ν_[1-(4·氰基-1_甲基-旅啶_4·基胺甲醯基）_2_環己 基-乙基]-2 -氣基·苯并酸胺； Ν_[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4·基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基]-4-甲氧基-苯幷醯胺； N-[l-(4-氰基-1-甲基-哌啶·4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基]-4 -氟基-苯并醯胺； N-[l-(4·•氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁 基]-4-甲烷磺醯基胺基·苯幷醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3_氰基-1-(3-苯氧基-苄基）-吡咯烷-3-基 -64- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7_ 五、發明說明（62 ) 胺甲酿基]-2 -壤己基-乙基}-S盛胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3_基胺甲醯基）-2 -壤己基-乙基} -6¾胺； 嗎琳-4 -竣酸{1-[3 -氧基-1-(1-甲基-旅淀-4 -基）-p比洛：- 3-基胺甲酿基]-2-¾己基-乙基} -6¾胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-S盛胺； 嗎啉-4-羧酸[1_(3_氰基-1-甲基-吡咯烷_3-基胺甲醯基）-2-壤己基-乙基]-S盛胺； 嗎琳-4 -叛酸{1-[3-來基-1_(3 -甲基-卞基）-p比略坑-3-基胺 甲酿基]-2 -壤己基-乙基}-酿胺； 嗎琳-4 -竣酸{1-[3 -戴基-1-(2-苯氧基-卞基）-ρ比洛燒-3-基 胺甲醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎淋-4 -叛酸{1-[3 -戴基-1-(2 -甲基-戊-2 -缔基）-p比洛燒- 3-基胺甲酿基]-2 - ί幕己基-乙基}-酿胺； 嗎琳-4 -叛酸{1-[3_戴基-1-(4-氣基-卞基）-ρ比洛燒-3 -基胺 甲酿基]-2 - 5募己基-乙基}-S盛胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-l-(2,4,6-三甲基-苄基）-吡咯烷-3-基胺甲酿基]-2 -壤己基-乙基} 酸胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(1 H-吲哚-3-基甲基）-吡咯烷-3-基胺甲酿基]-U募己基-乙基}-驢胺； 嗎琳-4 -竣酸[1 - (3 -氣基-1 - ί杲丙基-p比嘻:)¾ - 3 -基胺〒酿基）_ 2 -J募己基-乙基]-8¾胺； 嗎琳-4 _竣酸{1-[3 -裹基-1·(1-旅症-3-基甲基）-p比洛fe - 3 · -65- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------装--------訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I230l59 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（63 ) 基胺甲醯基）-2-環己基-乙基}_醯胺； 各燒複酸[1-(1•爷基-3 -氨基-p比洛fe-3-基胺甲酿基）-2_環己基-乙基]-醯胺； 嗎p林-4 -幾酸[1-(1-节基-3_氯基_1-氧基-p比洛燒-3-基胺甲 酶基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 井噪峻-5-瘦酸[1_(1-爷基-3-氰基-p比洛fe-3·基胺甲驢基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-卜環己基甲基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-異丁基-吡咯烷_3_基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 1 H -咪唑-4-羧酸[1-(1-芊基_3_氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯 基）·3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(5,5-二甲基-3-氧基-環己-卜烯） 吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺； 嗎淋-4 -幾酸[1-(3-氨基-1-異丙基-1?比哈悦-3-基胺甲酸基）-3,3·二甲基-丁基]-醯胺； 嗎p林-4 -幾酸[1 - (3 -氯基-1 -異丁基-p比哈fe - 3 -基胺甲酿基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基）-吡咯烷-3-基胺 甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺； 嗎淋-4·幾酸{1-[3 -氨基-1-(1-乙基-丙基）-p比洛fe-3 -基胺 甲醯基]-3,3-二甲基-丁基}-醯胺； 嗎啉—4-羧酸[1-(3-氰基-1_苯乙基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- -66-
1本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐T 裝 — ί 訂！！ · (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7_____ 五、發明說明（64 ) 2 -$衣己基-乙基]-酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環丙甲基-吡咯烷-3-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]•醯胺； 嗎琳_4_幾酸[1-(3 -氰基-1-甲基-旅淀-3-基胺甲醯基）-2-環 己基-乙基]-醯胺； 嗎啉_4_羧酸[1-(1-芊基-3-氰基-一氮四圜-3-基胺甲醯基）- 2- 環己基-乙基]-醯胺； 4 -散基-4-{3-壤己基-2- [(4 -甲基-喊唤-1-基談基）-胺基]-丙醯基胺基}-喊症-1-瘦酸乙g旨； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基胺甲醯基:l· 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎淋-4·叛酸[1-(3 -來基-1-丙基-p比洛燒-3-基胺曱酸基）-2-壤己基-乙基]-g盛胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(反式-4-甲基·環己基）-吡咯烷- 3- 基胺甲酿基]-2 -環己基-乙基}-g盛胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(順式-4-甲基-環己基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2_環己基-乙基卜醯胺； N-[(4-氰基-四氫-吡喃-4·基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-異煙醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環戊基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4 -幾酸[1-(3-嚴基-1-異丁基-旅淀·3·基胺甲酿基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎琳-4-叛酸[1-(3-氰基-1-環戊基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- -67- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（65 ) 2- 環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(順式_4_甲基-環己基）-吡咯烷- 3- 基胺甲醯基]-3,3-二甲基-丁基醯胺； 嗎啉-4_羧酸[1-(3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]酿胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(反式-4-甲基·環己基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-3,3-二甲基-丁基醯胺； 嗎琳-4 -瘦酸（1-{3 -氛基-1-[1-(甲苯-4-續S盛基）-111-41嗓- 3-基甲基]-吡咯烷-3-基胺甲醯基}-2-環己基-乙基）-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 2- (4-琪基-苯基）-乙基]-醯胺； 嗎琳-4 -幾酸[1-(3 -裹基-1-環己基- 各燒-3-基胺甲酉盛基）-2 -對甲苯基-乙基]-g龜胺； 嗎琳-4 -幾酸[(3-散基-1_環己基-?比哈坑-3-基胺甲酸基）-環己基-甲基]醯胺； 嗎琳-4 -叛酸[1-(1-爷基-3-氯基-?比洛坑-3-基胺甲酿基）-2-莕-2-基-乙基]-醯胺； 嗎琳-4 -叛酸[1-(1-爷基-3 -氨基比洛坑-3-基胺甲酿基）-2-(4 -氣基-苯基）-乙基]-酿胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(2-甲基-2-苯基-丙基）-吡咯烷- 3- 基胺甲醯基]-2_環己基-乙基}-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3·氰基-1-(茚滿-2-基甲基）-吡咯烷-3-基 胺甲醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎啉_4-羧酸{1-[3-氰基-1-(5-甲基-4吩-2-基甲基）-吡咯 -68- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----I------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 厂 ___B7_ 五、發明說明（66 ) k - 3 -基胺甲酸基]-2 -壤己基-乙基}-酿胺； 1 -芊基-3-氰基-3-{3-環己基_2-[(嗎啉-4-羰基）-胺基]-丙 醯基胺基卜吡咯烷-2-羧酸甲酯； N-[l-(l-爷基-3-氯基-各坑-3-基胺甲酿基）-2-環己基-乙 基]-異丁醯胺； [1-(1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基]-胺基甲酸芊酯； 嗎啉-4-羧酸[1-(卜苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3-甲基-丁— 3-晞基]-醯胺； 嗎琳-4 -棱酸{1-[3-亂基- l- (3 -甲氧基-卞基）-ρ比洛:- 3 -基 胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺； 嗎琳-4 -複酸{1-[3-氣基-1-(奈_2_基甲基）-峨洛燒-3 -基胺 甲醯基]-2-環己基-乙基]-醯胺； 環己烷羧酸[M卜芊基-3-氰基·吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[M3-氰基-1-環戊基甲基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1-(1-甲基-哌啶-4-羰基）-哌啶-4-基胺甲醯基]-2-環己基·乙基}-醯胺； 嗎啉_4_羧酸{1-[4-氰基-1-(哌啶-4-羰基）-哌啶-4-基胺甲 醯基]-2 -環己基-乙基}·驢胺； 嗎琳-4-複酸[1-(1-苄基-3-氰基-2-¾甲基-吡哈烷-3-基胺 甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[M3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基胺甲 -69- 本紙張尺錢家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I--Awl -------I ^0-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（町） 酉显基）-3-甲基-丁基]-醯胺； 4_氯基-N-[l-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基]_3,3-二 甲基-丁基]-苯幷醯胺； 吡嗪-2-羧酸[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基]-3,3- 二甲基-丁基]-苯幷醯胺； 4,4-二甲基-2-(2-噻吩-2-基-乙醯基胺基）_丙酸（4 -氰基_ 丙基-喊症-4-基）-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-苄基-3-氰基-毗咯烷-3-基胺甲醯基）-3-甲基-丁基]-醯胺； N-(4 -氣基-1-甲基-旅p足-4 -基）-3-壤己基-2-[(嗎琳-4 -硫代 S盛基）-胺基]-丙酸酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶-4-基胺甲醯基）一 3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{ 1-[4-氰基-1-(四氫-吡喃-4-基）·哌啶-4-基胺 甲醯基]-3,3-二甲基-丁基}•醯胺； 嗎啉-4-羧酸[2-(4-氯基-苯基）-1 -(4-氰基-1 -丙基-哌啶-仁 基胺甲醯基）-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基）_2_ (3,4 - 一氣基冬基）-乙基]-S盛胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶·4-基胺甲醯基）-2-萘 -2-基-乙基]-酿胺； 嗎琳-4 -瘦酸[1-(4 -氰基-1-丙基-旅咬-4-基胺甲酿基）-3 -甲 基-丁基]-S蠢胺； 嗎4 -4-叛酸[1-(4-氰基-1,2-二甲基-喊啶-4-基胺甲醯基）- -70- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I ^ ----I! til!--- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 --------- B7___ 五、發明說明（68 ) 3’3_二甲基-丁基卜醯胺； 奈-2-羧酸Π_(卜苄基_3-氰基-吡咯烷-3_基胺甲醯基甲 基·丁基]-醯胺； 及其在製藥學可接受之衍生物等。 以下是本發明化學式⑴及（π)較佳的化合物： 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶_4_基胺甲醯基）-2-環 己基-乙基]-醯胺； 4_乙醯基胺基-N-[ 1-(4-氰基-i_甲基-哌啶-4-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基卜醯胺； 4_乙醯基胺基-N-[l-(4-氰基-丨-甲基-哌啶-4-基胺甲醯 基）-3,3-二甲基-丁基]-苯并醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基·丁基]-醯胺； 嗎琳-4-叛酸[1-(1-芊基·4-氰基-峰淀-4-基胺甲醯基）-2-環 己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）_2_環己基-乙 基]-醯胺氫氯化物； 嗎琳-4 -幾酸{1-[4 -氰基-1-(1-甲基-乙基）-喊淀_4_基胺甲 醯基）-2-環己基-乙基}-醯胺； 嗎琳-4-幾酸[1-(4-氰基-1·苯乙基-峰啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎啉-4·羧酸{1-[3-氰基-1-苄基-吡咯烷-3·基胺甲醯基]-2-環己基-乙基} 酿胺·， 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環 -71- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） I I--— I — ---1----訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 —-------Β7______ 五、發明說明（69 ) 己基-乙基]-酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-異丙基-咏啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸苯乙基_4_氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-- —甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4-幾酸正丙基-4-氰基-來啶-4-基胺甲醯基）-3,3 - —甲基-丁基]-g盛胺； 嗎啉-4·羧酸[1-(1-芊基_4·氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3· 一甲基-丁基]-S盛胺； 4 -乙醯基胺基-N-[ 1-(1-苄基-4 -氰基-咏淀_心基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基卜苯幷醯胺； 4 -乙醯基胺基-N·[1-(4-氰基-1-異丙基-裱啶基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]-苯幷醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1_苄基-3 —氰基-哌啶-3-基胺甲醯基）-2-環 己基-乙基卜醯胺； N-[l-(4 -氰基-1-甲基-喊喊-4 -基胺甲酿基）-2 -環己基-乙 基]-苯并醯胺； 4-(乙醯基胺基-甲基）-Ν·[1-(4-氰基-卜甲基-哌啶基胺 甲醯基）-2 -環己基-乙基]-苯幷醯胺； N_[ 1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4_基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基l·異煙醯胺； 吡嗪_2_羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環 己基·乙基]-醯胺·， %氯基噻吩-2-基羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶基胺甲 -72- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂----I----^_w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（70 ) S盔基）-2-環己基-乙基]-酿胺； 4 -氯基-Ν·[ 1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己 基-乙基]·•苯幷醯胺； N-[ 1-(4-氰基小甲基-哌啶-4-基胺甲醯基)_2_環己基-乙 基]-3-苯氧基-苯并醯胺； N-[l-(l•苄基-3·氰基_吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基_乙 基-乙基]·•異煙酸胺； 吡嗪-2-羧酸[1-(1-芊基-3-氰基-吡洛烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-S&胺； 嗎琳-4-叛酸{1-[3-氰基-1-(環己基-甲基）_ p比哈貌基胺 甲8蠢基）-2 -環己基-乙基}-g盛胺； 嗎淋-4-幾酸[1-(3-氰基-1-爷基-?比洛燒_3-基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 吡嗪-2_羧酸[1·(1-芊基-3-氰基·吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎淋-4-幾酸{1 - [3 -戴基-1 _(甲基-乙基）·哺略燒_3_基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺； 基-3 -氰基〇比洛坑-3-基胺甲醯基）-3,3-二甲基·丁 基]-4-甲烷磺醯基胺基苯幷醯胺； N_(l -节基-3 -氰基-p比哈：fe-3-基胺甲酿基）-2-環己基-乙 基]-4 -甲燒績酿基胺基-苯开酿胺； N-[l-(4-氰基-1-甲基-旅咬-4-基胺甲醯基）_3,3_二甲基-丁 基]-苯幵酿胺； N-[1-(4-氰基-1·甲基-味啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 -73- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------I - I I I I I I I ^ 111111!1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7
五、發明說明（71 ) 基氟基苯幷醯胺； Ν-Π-(4-氰基-1-甲基-哌啶_4-基胺甲醯基）_3,3-二甲基-丁 基甲烷磺醯基胺基苯幷醯胺； 嗎琳-4-羧酸[1-(3-氰基·丨_環己基-吡咯烷基胺甲醯基）_ 2_環己基-乙基]-醯胺； 嗎琳-4-羧酸[1-(3-氰基q•乙基-吡咯烷_3_基胺甲醯基）_2_ 環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-甲基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）_2-環己基-乙基]•醯胺； 嗎啉_4_羧酸{1_[3_氰基- -甲基-苄基）-吡咯烷_3_基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基_1_(2_甲基戊-2-晞基）·吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基吲哚_3_基甲基）-吡咯烷-3-基胺甲酿基）-2 -環己基-乙基}-醯胺； 吡咯烷-1-羧酸[1-(1·芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2 -壤己基-乙基]-疏胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環己基-甲基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4 -叛酸[1 - (3 -氣基-1 -異丁基-ρ比洛燒-3 -基胺甲酸基）-2 -環己基-乙基]-S盛胺； 嗎ρ林-4-瘦酸[1-(3 -孰基-1-異丙基比洛坑-3 -基胺甲酿基）-3,3-二甲基-丁基]-酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-異丁基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- -74- _本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 ----訂------ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ________ 五、發明說明（72 ) 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4-複酸{ 氰基·1·(1-乙基-丙基）-峨洛燒-3-基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎啉-4-羧酸{丨吖3-氰基“气1·乙基-丙基）-吡咯烷-3-基胺 甲醯基）-3,3-二甲基-丁基卜醯胺； 嗎琳-4-#复酸[1-(3-氰基_1-苯乙基-p比洛燒-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎淋-4-複酸[1-(3-嚴基-1-環丙甲基·峨p各院-3-基胺甲醯 基）_2_環己基-乙基]-醯胺； 嗎琳-4-複酸[l-(h氰基-卜甲基-喊淀-3-基胺甲酸基）-2-環 己基·乙基]-醯胺； 嗎4-4-致酸[丨-(卜字基氰基-一氮四圜·3-基胺甲酸基）- 2- 環己基-乙基]-酿胺； 嗎琳_4-藏酸[卜（3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎淋-4 -叛酸[1- (3 —氰基-1-丙基' P比哈坑-3-基胺甲酿基）-2-環己基-乙基]-酿胺； 嗎淋-4 -複酸-氣基反式甲基-環己基）-p比洛板- 3- 基胺甲醯基P2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎淋-4 -歎酸-孰基-壤戊基各坑基胺甲驢基）- 3.3- 二曱基-丁基]-醯胺； 嗎淋_4_藏酸[1-(3-^基-1-異丁基-ϊί瓜淀-3-基胺甲總基）-2-環己基-乙基卜醢胺； 嗎琳羧酸[1-(3•氰基_1_環戊基·吡咯烷-3-基胺甲醯基）- __-75^__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格⑽x 297公董） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂—I------^9. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ---------B7______ 五、發明說明（73 ) 2 $衣己基-乙基]-酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基_ 乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(反式-4-甲基-環己基）-吡咯烷_ 基胺甲醯基]-3,3-二甲基-丁基}-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2一 奈-2 -基-乙基]-酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-(4-氯基苯基）-乙基]•醯胺； 嗎啉-4_羧酸{1-[3-氰基-1-(5-甲基-噻吩-2-基甲基）-吡咯 烷-3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3-甲基丁-3-烯基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環戊基-甲基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-卜環己基·甲基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基]-3-甲基-丁基]-醯胺； 4 -氣基_Ν-[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基]-3,3-二 甲基-丁基]-苯幷醯胺； 吡嗪-2-羧酸[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基]-3,3-二甲基-丁基]-苯并醯胺； 4,4-二甲基- 2- (2 -p塞吩-2·基-乙醯基-胺基）-丙酸- (4 -氯基 -卜丙基-旅淀-4-基）-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-3- — _-76- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐) -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（74 ) 甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4-羧酸[1 -(4-氰基-1-環己基-來淀-4-基胺甲醯基]-3,3-二甲基·丁基]-醯胺； 嗎琳-4-幾酸[2·(4 -氯基-苯基）-i_(4 -氛基-1-丙基-旅淀-4- 基胺甲醯基）-乙基卜醯胺； 嗎ρ林-4 -複酸[1-(4 -氨基-1-丙基-υ辰症-4-基胺甲酿基]-2-(3,4 - 一氯基-苯基）-乙基]-酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4·氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基]-2-莕 -2 -基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4•氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基]-3-甲 基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4-叛酸[1-(4-氰基-1，2-二甲基-咏淀-4-基胺甲醯基]_ 3,3 -二甲基-丁基]-酿胺； 及其在製藥學可接受之衍生物等。 本發明的任何一般的熟練者以參考本技藝、以整個申請 書提供的指南及以在以”生物學特性評定，，爲標題之章節中 説明的網篩可以無不當的實驗測定本文揭示的抗組織蛋白 酶K之特殊化合物的活性。 以下的化學式（II)之化合物的副屬觀點具有組織蛋白酶尺 活性： 根據以上化學式（II)的第三個具體實施例之化合物及其 中：
Het是哌啶基、吡咯烷基、一氮四圜基、吖4基、嗯^^基、 四氫吡喃基、氧雜環丁烷基或四氫硫代吡喃基，可視需要 -77· 本紙張尺度適用中國國家標準（ΠνίοηΔ/Ι ϋ坆（9inx9Q7公蝥） «裂--------訂---------^9 Γ請先閱讀背面之>i意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A230159 五、發明說明（乃） 將每一個環以一或數個R5取代； R1是鍵、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環丙基、環己基、苯氧 基、蕃氧基、苯基、苄基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎 淋基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吡喃基、嘧嗯基、噁唑基、 口塞Π坐基、咪唆基、p比淀虎基、喊淀基、p比嗪基、缝噃基、 弓丨木基、峻啦基、苯醯p比喃基、苯幷p塞嗯基、苯幷味嗤 基、笨幷嘧唑基、苯幷噁唑基或胺基；其中可視需要將Ri 以一或數個Ra取代；
Ra是甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環己基、笨 基、p比洛燒基、喊淀基、嗎琳基、硫代嗎琳基、喊嗪 基、噻嗯基、咪唑基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯 氧基、苯氧基、莕氧基、芊氧基、甲氧基羰基、乙氧基 羰基、苯氧基羰基、莕氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基 (其中可單獨將氮原子以甲基、乙基、苯基、萘基、吡 咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基等單_ 或—* -取代）， 或Ra是乙醯胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞楓或楓）、甲基硫代（其中可將硫原子氧化 成亞砜或颯）、苯基硫代（其中可將硫原子氧化成亞颯或 職）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲基、乙基、苯 基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或 哌嗪基等取代）， 或Ra是甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基 胺基、C1-2燒基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、萘 _ -78- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------^--------^---------^9, {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
五、 發明說明（76 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基胺甲醯基氧基、C1-2貌基續gS基胺基、苯基磺醯基胺 基、萘基磺醯基胺基、C1-2烷基胺基磺醯基、苯基胺基 蠢基、茶基胺基續醯基、胺基（其中可單獨將氮原子 以甲基、乙基、苯基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基、硫代嗎啉基或哌嗪基等單-或二-取代）， 或是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個1取 代；
Rb是甲基、乙基、環丙基、環己基、苯基、甲氧基、乙 氧基、苯氧基、芊氧基、氟基、氣基、溴基、輕基、氧 基、羧基、氰基、硝基或羧醯胺基； R2是氫或甲基； 尺3疋鍵、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、正戊基、丙晞基、異丁晞基、環己基、爷基或茶甲 基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是甲基、乙基、環己基、環戊基、苯基、蓁基、雙環 [3· 1.0]己烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、三環辛烷基、吱喃 基、四氫吡喃基、嘧嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪峻基、 喊淀基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、乙醯基、苯醯基、 甲氧基羰基、苯氧基羰基、乙醯氧基、苯酸氧基、胺甲 酉盛基（其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取 代）； 或Rc是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將 硫原子氧化成亞颯或颯）、苯基硫代（其中可將硫原子氧 _______-79- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（77 ) 化成亞砜或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲基 或苯基等取代）， 或是甲氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、甲基胺甲醯 基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基磺醯基胺基、苯基磺 酿基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺基磺醯基、胺基 (其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取代）， 或Re是氣基、氟基、羥基、氧基、羧基或氰基； 可視需要將&及R3與碳附著在一起形成選自環戊基、環己 基、環庚基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氰呋喃 基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或四氫硫代苯基 之環； R4是氯； R5是鍵、氫、羰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基C1-5烷基、C1-5 燒胺基C1 - 5坑基、C1 _ 5 fe基硫代C1 - 5燒基（其中可將硫原子 氧化成亞楓或ί風）、Cl-5fe氧基、苯氧基、莕氧基、環丙 基、環戊基、環己基、苯基、芊基、選自P比咯燒基、旅啶 基、嗎琳基、四氫吡喃基、吡啶烷基及嘧啶基等之雜環 基、雜環氧基，其中雜環基部份係選自那些在本段中説明 之邵份、乙醯基、苯醯基、乙醯氧基、苄氧基、甲氧基羰 基、乙氧基黢基、羊氧基黢基、苯醯氧基、胺甲酸基（其 中可單獨將氮原子以甲基、乙基或苯基等單·或二-取 代）， 或R5是乙醯基胺基、苯醯基胺基、苯基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 _ -80- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --I----I · I I-----— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7
甲基、乙基或苯基等取代）， 或h是甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺 基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、苯基續祕基 胺基、苯基胺基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲 基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或I是氟基、氯基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺基，可進 一步視需要將Rs以一或數個Re取代；
Re疋甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環戊基、 環己基、苯基、萘基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎 啉基、啕哚基、噻嗯基、吡啶烷基、甲氧基、乙氧基、 乙醯基、苯醯基、乙醯氧基、苯氧基、芊氧基、甲氧基 羰基、乙氧基羰基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以 甲基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或Re是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將 硫原子氧化成亞颯或砜）、苯基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞颯或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲 基、乙基或苯基等取代）， 或Re是甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基 胺基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺^醯基氧基、甲基磺 醯基胺基、苯基磺醯基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或 苯基等單-或二-取代）， 或Re是氟基、氯基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺基，可 進一步視需要將Re以一或數個Rf取代；
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210
_裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
五、 發明說明（79 是甲基、苯基、甲苯基磺醯基、苯氧基、爷氧基、 氟基、氣基或氧基。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) a具有組織蛋白醯κ之化學式（„)之化合物的另—個具體實 施例是那些以上剛説明者，及其中：
Rl是^、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧 f、卞氧基、環丙基、環己基、苯氧基、萘氧基、苯基、 下基、奈基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡 定烷基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、喳啉基、苯 醯呋喃基、苯幷噻嗯基、苯并咪唑基、苯幷噻唑基、苯幷 心坐基或胺基；其中可視需要將R!以一或數個&取代； 疋甲基、環丙基、苯基、鹵素、輕基、氧基、羧基、 散基、硝基或幾酿胺基； I是鍵、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、正戊基、丙晞基、異丁晞基、芊基或莕甲基，其中可 視需要將R3以一或數個Rc取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rc是甲基、乙基、環己基、環戊基、苯基、呋喃基、四 氫吡喃基、邊嗯基、噁唑基、噻唑基、甲氧基、苯氧 基、乙醯基、苯醯基、甲氧基羰基、胺甲醯基（其中可 單獨將氮原子以甲基或苯基單-或二-取代）； 或Rc是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代、甲氧基談 基胺基、甲基胺甲醯基氧基、甲基磺醯基胺基、甲基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以曱基經單-或二 -取代）， -8 2 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7
1230159 五、發明說明（8〇 ) 或Re是氟基或氧基； 可視需要將R2及R3與碳附著在一起形成選自環戊基、環己 基、環庚基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃 基、吡略垸基或喊啶基之環； I是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2 -戊基、3-戊基、苯乙基、苯丙基、2,2-二甲基丙基、特丁基、異丙 基、異丁基、環丙基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環 戊基甲基、環己基甲基、苯基、爷基、2 -甲基爷基、3 -甲 基苄基、4 -甲基苄基、2,6-二甲基苄基、2,5-二甲基苄 基、2,4-二甲基芊基、2,3-二甲基芊基、3,4-二甲基芊基、 3，5-二甲基芊基、2,4,6-三甲基苄基、2 -甲氧基芊基、3 -甲 氧基苄基、4 -甲氧基芊基、2 -苯氧基芊基、3 -苯氧基芊 基、4 -冬氧基卞基、2 -卞乳基+基、3 -爷氧基爷基、4_ 苄氧基苄基、2 -氟基苄基、3 -氟基苄基、4 -氟基苄基、 2,6-二氟基苄基、2,5-二氟基苄基、2,4-二氟基芊基、2,3-一氟基卞基、3,4-二氟基爷基、3,5-二氟基节基、2,4,6-三 氟基+基、2 -三氟基甲基爷基、3 -三氟基甲基爷基、4·三 氟基甲基苄基、莕甲基、茚滿基甲基、吡啶烷基曱基、啕 哚基甲基、噻嗯基甲基、5 -甲基嘧嗯基甲基、哌啶基、哌 啶基羰基、吡啶烷基羰基、四氫吡喃基、嘧啶基、乙醯 基、苯醯基、乙氧基羰基、芊氧基羰基、特丁氧基羰基、 甲基胺甲醯基、苯基胺甲醯基、苄基胺甲醯基、甲基磺醯 基胺基，苯基磺醯基胺基、甲基胺基、二甲基胺基、氟 基、氧基或叛基。 -83- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159
五、發明說明（81 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 其*^組織蛋白醯K之化學式（II)之化合物的還有的另一個 具體貪施例是那些以上剛説明者，及其中： 2是甲氧基、苄氧基、環己基、苯氧基、莕氧基、苯基、 下基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、吡 口疋烷基、嘧啶基、吡嗪基、峋哚基、喳啉基、苯醯呋喃 基、苯并嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、苯幷噁唑基 或胺基；其中可視需要將Ri以一或數個Ra取代；
Ra是甲基、苯基、氟基、氯基、羥基、氧基、幾基或羧 醯胺基； R3疋鍵、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、正戊基、丙晞基、異丁晞基或芊基，其中可視需要將 I以一或數個rc取代；
Rc是甲基、乙基、環己基、環戊基、苯基、吱喃基、四 氫叶t喃基、p塞嗯基、噁峻基、p塞嗤基、甲氧基、苯氧 基、乙醯基、苯醯基、甲氧基羰基、乙醯基胺基、甲基 硫代、甲基磺醯基胺基或氟基； 可視需要將R2及R3與碳附著在一起形成選自環戊基、環己 基、環庚基、四氫峨喃基、四氫硫代P比喃基或四氫咕喃基 之環； r5是甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯乙基、苯丙基、特 丁基、異丙基、異丁基、環丙基、環己基、環丙基甲基、 環己基甲基、苯基、苄基、2 -甲氧基苄基、3 -甲氧基芊 基、4 -甲氧基芊基、4-氟基苄基、3,5-二氟基芊基、4-三 -84- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂---------^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 —___ B7_ 五、發明說明（82 ) 氟基甲基苄基、萘甲基、吡啶烷基甲基、吲哚基甲基、噻 嗯基甲基、乙醯基、苯醯基、乙氧基羰基、苄氧基欺基、 特丁氧基羰基、苯基胺甲醯基、苯基磺醯基胺基或氟基。 具有組織蛋白酶K之化學式（II)之化合物的仍然還有的另 一個具體實施例是那些以上剛説明者，及其中：
Het是吡咯烷基、哌啶基或四氫吡喃基；
Ri是芊氧基、苯氧基、萘氧基、苯基、萘基、吡咯烷基、 旅咬基、嗎琳基、硫代嗎琳基、嗓嗔基、P比淀燒基、4丨嗓 基、喳啉基、苯醯呋喃基、苯幷嘍嗯基、苯幷咪唑基、苯 并噻唑基、苯幷噁唑基或胺基； R3是正丙基、異丁基、丙烯基或2，2-二甲基丙基； 可視需要將R2及R3與碳附著在一起形成選自環戊基、環己 基或環庚基之環； R5是甲基、乙基、正丙基、苯乙基、特丁基、異丙基、異 丁基、環己基、環己基甲基、苄基、4 -氟基芊基、莕甲 基、乙醯基、苯醯基或芊氧基羰基。 具有CAT K活性之代表性化合物如下： [1-(1-卞基-4 -说基-味淀-4-基胺甲酸基）-3-甲基-丁基]-胺 基甲酸苄酯； [1-(1-卞基-3-氣基-ρ比洛坑-3-基胺甲酿基）-環己基]-胺基 甲酸特丁酯； 基-1-甲基-旅症-4-基胺甲酿基）-3-甲基-丁基]-月^ 基甲酸芊酯； [1-(1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-環己基]-胺基 •85- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（83 ) 甲酸苄酯； 奈-2 -瘦酸[1-(1- +基-3-氰基-p比洛燒-3_基胺甲醯基）-3 -甲 基-丁基卜醯胺；· 嗎琳-4 -瘦酸[1、-(4 -氨基-1-丙基-咏淀-4-基胺甲酿基）-3·甲 基-丁基]-醯胺； 奈-2 -幾酸[1-(3 -氣基-l-環己基甲基比洛燒-3-基胺甲酿 基）-3-甲基-丁基]-醯胺； Π-U-芊基-3-氰基·吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3 -甲基-丁基]- 胺基甲酸芊酯； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3-甲基-丁基]-醯胺； Π-(3-氰基-1-環己基甲基-p比洛燒-3·基胺甲醯基）-3-甲基- 丁基]-胺基甲酸苄酯； 嗎啉_4·羧酸[}_(3_氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基）-3-甲基-丁基卜醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-苄基-3-氰基-吡咯烷_3_基胺甲醯基）-3-甲基-丁- 3-稀基]-酿胺。 在第三個寬廣的概括性觀點中，其係提供化學式（la)及 (lb)之新穎化合物及其在製藥學可接受之衍生物： ------——裝--------訂—^----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rc
，(Ib) -86- 本紙張尺度適用宁國國豕標準（CNS)A4規格（210 χ 297公髮） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ______B7____ 五、發明說明（84 ) 其中：
Het是 吖啤基、喊淀基、p比哈燒基、一氮四圜基、0惡蛛基、四氫 叶匕喃基、四氫硫代p比喃基、四氫吱喃基、邊環丁抗基、叶 口甘基、禮咐基、1，3·二吖咐基、1，4-二吖咐基、1，5_二0丫咐 基、1，3-二噁咁基、1，4-二噁咁基、1，5-二噁咁基、1，3-噁 唑咁基、1，4_噁唑咁基、1，5-噁唑咁基、1,3-二吖畔基、 1,4-二ρ丫蜂基、1，3-二嗯峰基、1，4-二嗯峰基、1，3-鳴、燒 基、1,4-噁烷蜂基、1，2-噻唑咁基-1，1-二氧化物、1，2,8-嘧 二唑咁基-M-二氧化物、1，2-嘧吖_基-1，1-二氧化物、 1,2,7-噻二吖_基-1,1·二氧化物、四氫硫代苯基、六氫嘧啶 基、六氫噠嗪基、喊嗪基、1，4,5,6-四氫喊淀基、p比嗤燒 基、二氫噁唑基、二氫噻唑基、二氫咪唑基、異噁唑啉 基、噁唑啉基、1，2-嘧嗪烷基-1，1-二氧化物、ι，2,6〜塞二嗪 烷基-1，1-二氧化物、異嘧唑烷基-1，1_二氧化物、咪唑燒基 -2,4-二酮、咪唑烷基、嗎啉基、二噁烷基、四氫吡啶烷 基、硫代嗎琳基、17塞哇坑基、二氯p比喃基、二p塞燒基、十 氫p奎啉基、十氫異喳啉基、丨，2,3,4-四氫喹啉基、巧嗓滿 基、八氫峻嗔基、一鼠 < 嗓嗦基、八氫Η丨嗓嘻基、八氣p弓丨 哚基、十氫喹唑啉基、十氫喳噁啉基、四氳喹唑啉 基或1，2,3,4-四氫p奎vj惡咬ττ林基； C6-C 10架橋雙環，其中可視需要將一或數個碳原子以選自 N、Ο及S之雜原子替換； 可視需要將每一個以一或數個r5取代； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝！—訂-！ ----
1230159 A7 B7 五、發明說明（85 )
Ri是鍵、氫、ci-io烷基、ci-io烷氧基、芳氧基、（^彳環 燒基、C3-8環烷氧基、芳基、苄基、四氫莕基、茚基、印 滿基、Cl-10fe基績醯基C1_1(H完基、C3-8環燒基續醯基 C1-10烷基、芳基磺醯基C1-10烷基、選自吖_基、< 咐 基、P比洛燒基、喊淀基、嗎琳基、硫代嗎p林基、喊嗪基、 吲哚滿基、吡喃基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、硫代 p比喃基、呋喃基、四氫呋喃基、p塞嗯基、吡咯基、p惡唑 基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、叶匕 嗪基、噠嗪基、四峻基、P比嗤基、吲嗓基、苯醯吱喃基、 苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、苯幷異噁唑基、 喳啉基、四氫喳啉基、異喹啉基、四氫異喳啉基、峻唑琳 基、四氫喹唑啉基、苯醯噁唑基及喳噁啉基等之雜環基、 雜環氧基，其中雜環基部份係選自那些在本段中説明之部 份、羥基或胺基；其中可視需要將Ri以一或數個Ra取代； Ra疋鍵、C1-10燒基、C3-8環燒基、芳基、四氫茶基、印 基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、嘍嗯基、吡咯基、噁 口坐基、嘍唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、 嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、 苯幷咪唑基、苯幷嘍唑基、苯醯噁唑基、苯幷異噁唑 基、4:琳基、異4琳基、P奎峻P林基、P奎喔琳基、C卜1 0 烷氧基、C1-10烷醯基、Cl-ίο烷醯氧基、芳氧基、事氧 基、Cl-ίο烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯氧基、胺甲 醯基（其中可單獨將氮原子以C1-10烷基、芳基、吡洛烷 -88- 本紙張尺度過用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------^9. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159
五、 發明說明（86 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 土 展淀基、嗎p林基、硫代嗎琳基、喊唤基、P?丨嗓滿 基、呋喃基、邊嗯基、吡咯基、噁唑基、p塞唑基、咪唑 基一唾基、四σ坐基、P比淀燒基、喊症基、P比嗔基、4丨 Ρ木基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯并咪唑基、苯幷嘍 上基峻琳基、異ρ奎琳基、Ρ奎峻琳基或Ρ奎鳴淋基等單或 二-取代）； 或Ra是Cl-ίο烷醯基胺基、芳醯胺基、C1-10烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或砜）、芳基硫代（其中可將硫 原于氧化成亞颯或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C 1 -1 〇燒基、芳基、吡咯燒基、喊啶基、嗎琳基、硫 代嗎琳基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯 基、噁唑基、喧唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、p比啶 烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘍 嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喳琳基、異喳琳基、 喳唑啉基或喹噁啉基等取代）， 或Ra是C1-10烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、C1-10 燒基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、Cl-10烷基磺 酿基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-10烷基胺基磺醯基、 芳基胺基磺醯基、胺基（其中可單將氮原子以C1· 10烷 基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁唑 基、嘧唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧 啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯 并咪唑基、苯并嘍唑基、喹啉基、異喳啉基、喹唑琳基 -8 9 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公爱） -------I----裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
五、發明說明（87 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或喳噁啉基等單-或二-取代）， 或Ra是鹵素、經基、氧基、羧基、氰基、硝基、痠醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個Rb取 代，其條件是R!&Ra不可能同時是鍵；
Rb是可視需要部份或全部鹵化之c 1-6飽和或不飽和支 化或非支化碳鏈，其中可視需要將一或數個碳原子以 〇、N、S(0)、S(0)2或S替換，並且其中可視需要將該 鏈單獨以1-2個氧基、-NH2或一或數個c 1-4燒基、p比哈 fe基、喊淀基、嗎淋基、硫代嗎琳基、咬嗪基、4丨噪 滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁唑基、喧唑基、 咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪 基、吲嗓基、苯醯吱喃基、苯醯p塞嗯基、苯幷咪唆 基、冬并p塞峻基、峻p林基、異P奎淋基、p奎唆p林基或峻 噁淋基等取代； 或Rb是C3-6環烷基、芳基、芳氧基、芊氧基、鹵素、 羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、單_C1_5烷基胺基、 羧醯胺基、脒基或胍基； 是氫或C1-3烷基； 以3是鍵、氫、C1-10烷基、C2-10烯基、C3-8環烷基、芳基 C 1 -5烷基或芳基，其中可視需要將以3以一或數個&取代； Rc是C1-10烷基、C3-8環烷基、苯基、茚滿基、茚基、雙 環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[4·1·〇]庚烷 基、雙環[3.1.0]己烷基、雙環[丨丄丨]戊烷基、五環辛烷 基、1，2,3,4-四氳苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫 —---------—I----訂----——^一^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -90-
1230159 A7
五、發明說明（88 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 代嗎啉基、哌嗪基、啕哚滿基、呋喃基、四氫呋喃基、 吡喃基、四氫吡喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、嘧唑 基米吐基、p比哇基、二唆基、四峻基、p比淀燒基、, 哫基、吡嗪基、啕哚基、二氫苯醯呋喃基、八氫苯醯呋 喃基、苯醯吱喃基、苯醯遠嗯基、苯幷咪唑基、苯幷屢 峻基、四氫喳啉基、異喹啉基、喹唑啉基、喹噁啉基、 Cl-10fe氧基、芳氧基、CMO烷醯基、芳醯基、Cl-ίο烷 氧基羰基、芳氧基羰基、c 1 -1 〇烷醯基氧基、芳醯氧 基胺甲酿基（其中可早獨將氮原子以C1-10 充其、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪 基、啕哚滿基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、嚷 唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、 p比嗪基、啕哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑 基、笨幷P塞tr坐基、P奎淋基、異p奎琳基、P奎峻琳基或4嚼 啉基等單-或二_取代）； 或Re是C1-10烷醯基胺基、芳醯胺基、（：1-1〇烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞砜或颯）、芳基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞砜或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C1-10烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫 代嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯 基、噁唑基、4唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶 fe基、喊淀基、P比嗅基、嗓基、苯酸咬喃基、苯醯p塞 嗯基、苯幷咪吨基、苯并邊峻基、P奎淋基、異P奎琳基、 4唑啉基或喹噁啉基等取代）， -91- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） —----------裳--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 —---BZ____ 五、發明說明（89 ) 或疋ci-io烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、chio 垅基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、cl_1〇烷基磺 驢基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-10烷基胺基磺醯基、 芳基胺基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以^_1〇烷 基、方基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 嗓嗪基、W嗓滿基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑 基、嘧唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧 呢基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、苯 幷咪唑基、苯幷嘍唑基、喳P林基、異喳琳基、喳唑淋基 或喳噁啉基等單-或二-取代）， 或是S素、藉基、氧基、羧基、氰基、硝基、脒基或 胍基，可進一步視需要將Re以一或數個Rd取代；
Rd是C1-5烷基、C3-6環烷基、苯基、芳基€1-5烷基、 CN5烷氧基、芳氧基、芳基cl-5烷氧基、芳醯基、胺 基、S素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、脒基或 脈基； 可視需要將R2及R3與碳附著在一起，以形成非芳族5-7員 環烷基或雜環系環； 每一個R4單獨是氳、羥基或C1-3烷基； R5是鍵、氫、羰基、C1-10燒基、C1-10燒氧基ci-10统 基、C1-1(H完胺基C1-10燒基、Cl-ίο燒基硫代C1-10燒基（其 中可將硫原子氧化成亞减或>5風）、C1-HH完氧基、芳氧基、 C 3 - 8環:)¾基、芳基、芊基、四氫萘基、印基、印滿基、 C3-7環烷基磺醯基C1-5烷基、芳基磺醯基C1-5烷基、選自 -92- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------0 ^--------^---------Φ. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1230159 A7 ____B7 ___ 五、發明說明（90 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 叶匕嘻燒基、旅淀基、嗎n林基、硫代嗎淋基、喊喚基、4丨嗓 滿基、P比喃基、四氫P比喃基、硫代P比喃基、四氫硫代P比喃 基、呋喃基、四氫呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁唑基、異 噁唑基、嘧唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、 噠嗪基、四唑基、三唑基、吡唑基、啕哚基、苯醯呋喃 基、苯醯嘧嗯基、苯并咪唑基、苯并嘍唑基、苯幷異噁唑 基、喹啉基、四氫喳啉基、異喳啉基、四氫異喳啉基、喳 唑啉基、四氫喹唑啉基、苯醯噁唑基及喳噁啉基等之雜環 基、雜環氧基’其中雜環基部份係選自那些在本段中説明 之邵份、Cl-10：fe醯基、芳醯基、C1-10燒驢基氧基、爷氧 基、C 1 -10燒氧基談基、芳基ci_5燒氧基羰基、芳氧基羰 基、芳醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以Cl-ίο烷 基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喊 嗪基、⑼哚滿基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、碟 唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡 嗪基、巧哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基、 苯幷0塞嗤基、4淋基、異峻淋基、P奎嗤琳基或峻鳴、p林基等 單-或二-取代）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或R5是C1 -10烷醯基胺基、芳醯胺基、c 1 -1 〇烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞砜或砜）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或减）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C卜1 〇烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 啉基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁 唑基、嘍吐基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、口密 -93- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（91 ) 啶基、吡唤基、啕哚基、苯醯吱喃基、苯醯嘍嗯基、苯幷 咪唑基、苯幷嘧唑基、喹啉基、異戴啉基、喹唑啉基或峻 噁琳基等取代）， 或R5是C1-10烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、ci_1()燒 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、Cl_10烷基續酸基 胺基、芳基續醯基胺基、C 1 -10烷基胺基續醯基、芳基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1-10烷基、芳 基、峨洛貌基、喊淀基、嗎琳基、硫代嗎淋基、喊嗪基、 吲嘴滿基、咬喃基、P塞嗯基、P比洛基、嗯峻基、嗓唾基、 咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、 Μ丨哚基、苯醯呋喃基、苯醯P塞嗯基、苯幷咪唑基、苯幷口塞 咬基、Ρ奎琳基、異Ρ奎淋基、4:吐琳基或峻喔琳基等單_或 二-取代）， 或R5是鹵素、輕基、含氧基、氧基、叛基、氰基、硝基、 幾醯胺基、脉基或胍基，可進一步視需要將R5以一或數個 Re取代；
Re是C1-10烷基、C1-10烷氧基C1-10烷基、ci_10烷胺基 CM0烷基、C1-10烷基硫代C1-10烷基（其中可將硫原子 氧化成亞颯或颯）、C 1-10烷氧基、C3-8環烷基、芳基、 四氫莕基、茚基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉 基、硫代嗎淋基、旅唤基、4丨嗓滿基、硫代p比喃基、四 氫硫代卩比喃基、卩比喃基、四氫p比喃基、四氫咬喃基、吱 喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、三 哇基、四峻基、P比淀、]：完基、嘧啶基、P比嗪基、吲嗓基、 -94- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝.-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) !23〇159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 ^--- Β7___ 五、發明說明（92 ) 表S篮吱喃基、苯醯ρ塞嗯基、苯幷咪峻基、苯幷屬β坐基、 笨幷噁唑基、苯幷異噁唑基、喹啉基、異喹啉基、喳唤 琳基、喹噁啉基、C1-10烷醯基、芳醯基、C1-10烷醯基 氧基、芳氧基、苄氧基、Cl-ίο烷氧基羰基、芳基C1-10 燒氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯氧基、胺甲醯基（其中 可單獨將氮原子以C 1 · 10院基、芳基、p比哈燒基、嗓淀 基、嗎琳基、硫代嗎琳基、喊嗪基、啕嗓滿基、吱喃 基、邊嗯基、P比洛基、鳴峻基、ΪΤ塞峡基、咪峻基、三唾 基、四唑基、吡啶烷基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、 嗓基、苯醯吱喃基、苯驢p塞嗯基、苯幷咪峻基、苯并 魂峻基、峻淋基、異P奎淋基、峻嗤琳基或峻嗯琳基等單· 或二-取代）， 或Re是C1-10烷醯基胺基、芳醯胺基、C1-10烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或砜）、芳基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞颯或颯、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C 1 -10坑基、芳基、p比哈垸基、喊淀基、嗎p林基、硫 代嗎淋基、喊嗪基、啕P朵滿基、吱喃基、P塞嗯基、？比p各 基、噁峻基、p塞基、咪嗤基、三峻基、四Π坐基、？比口定 烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯4 嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、喹啉基、異喳啉基、 P套峻琳基或P奎嗔淋基等取代）， 或Re是C1-10燒氧基幾基胺基、芳氧基窥基胺基、ci-10 坑基胺甲龜基氧基、芳基胺甲醯基氧基、Cl-10'Jt完基續 醯基胺基、芳基磺醯基胺基、C1-10烷基胺基磺醯基、 -95- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） •裝--------訂--------- C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1230159 A7 五、發明說明（93 ) 芳基胺基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C卜1〇烷 基、方基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧 呢基、吡嗪基、啕哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯 幷咪唑基、苯幷嘧唑基、喳琳基、異4淋基、喹唑p林基 或喳噁啉基等單-或二_取代）， 或Re是鹵素、羥基、氧基、羧基、硝基、羧醯胺基、脒 基或胍基，可進一步視需要將Re以一或Rf取代；
Rf是C1-5烷基、C3-6環烷基、甲苯基磺醯基、cl-5烷氧 基、芳基、芳氧基、苄氧基、_素、羥基、氧基、羧 基、氰基、硝基、羧醯胺基、脒基或胍基； I是氫、輕基、腈或可視需要部份或全部氫化之C1_6飽和 或不飽和支化或不飽和碳鏈，其中可視需要將每一個c以 〇、NH、S(O)、S(O)2或s替換，並且其中可視需要將該鏈 單獨以1-2個氧基、-NH2或數個C1-4烷基、吡咯烷基、哝啶 基、嗎4基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、吡喃基、 硫代吡喃基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑 基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、㈣哚 基、苯醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑 基、喹啉基、異喳啉基、喹唑啉基、苯醯噁唑基或喹噁啉 基等取代， 其中可視需要將化學式⑴或（II)中的I及r6形成4至8員化 單-或7-12員化聚環系雜環系統，其中可視需要將每一個芳 -9 6 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) tr---------.^^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------- Β7___ 五、發明說明（94 ) 族或非芳族的每一個雜環以一或數個1取代； 每一個R7&R8單獨是： 可視需要以一或兩個N、0或s(〇)m間歇之cl-5烷基及可視 需要以1-2個氧基、胺基、羥基、齒素、C1_4烷基、吡咯烷 基、旅咬基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、啕哚滿基、 吡喃基、硫代吡喃基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、噁唑 基、異噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡 嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、苯幷咪唑基、 苯幷4峻基、喹啉基、異喹啉基、喳唑啉基、苯醯噁唑基 或峻喔琳基等取代， 芳基、芳氧基、芳醯基、呋喃基、噻嗯基、吡咯基、咪唑 基、吡啶烷基、嘧啶基、C1-5烷醯基、C1-5烷氧基羰基、 芳氧基羰基、C1-5烷基硫代、芳基硫代、cl-5烷基磺醯基 胺基、芳基磺醯基胺基、C1-5烷基胺基磺醯基、芳基胺基 磺醯基、C3-6環烷基及苄氧基（可視需要將每一個上述者 鹵素化）、_素、羥基、氧基、羧基、腈、硝基或 NH2C(0).; m是0、1或2 ; X是Ο、S或=N-R6，在此R0係根據以上的定義。 在本發明的另一個具體實施例中，其係提供剛根據以上 説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中··
Het是哌啶基、吡咯烷基、四氫吡喃基、四氫硫代卩比喃 基、一氮四圜基、峰基、嗯率基、四氫咬喃基、氧雜環 丁烷基、六氫嘧啶基、六氫噠唤基、喊嗪基、1，4,5，6-四氣 • 97- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 五、發明說明（95 ) 嘧啶基、八氫吲哚嗪基、八氫喳嗪基、十氫喳啉基、 1，2,3,4-四氫喳啉基、二氫噁唑基、丨，2_嘧嗪烷基_丨山二氧 化物、1，2,6-噻二嗪烷基]山二氧化物、異嘧唑烷基心山 一氧化物、咪唑烷基、吡唑烷基或選自氮雜雙環[3.21]辛 烷、氮雜雙裱[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[2·2·2]辛烷、氮雜雙 %[3.2.2]壬烷、氮雜雙環[211]己烷、氮雜雙環[311]庚 烷、氮雜雙％[3.3.2]癸烷及2-氧雜或2-硫雜-5-氮雜雙環 [2.2.1]庚烷；將每一個環以一或數個^^取代；
Ri是鍵、氫、C1-7烷基、C1-7烷氧基、C3-7環烷基、芳氧 基、苯基、卞基、莕基、四氫萘基、C1_7烷基磺醯基cl-7 烷基、C3-7環烷基磺醯基cl-7烷基、芳基磺醯基口^烷 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、 W嗓滿基、吡喃基、硫代吡喃基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯 基、噁唑基、屬唑基、咪唑基、吡啶烷基、異噁唑基、嘧 啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、喳啉基、苯醯呋喃基、 苯幷邊嗯基、苯幷咪唑基、苯幷違峻基、苯幷異嗔峻基、 苯幷噁唑基或胺基；其中可視需要將&以一或數個Ra取 代；
Ra是鍵、C 1 _7坑基、C3-6環燒基、苯基、茶基、四氫蕃 基、p比哈燒基、喊啶基、嗎4基、硫代嗎琳基、來嗪 基、吱喃基、p塞嗯基、σ惡唆基、p塞峻基、咪嗤基、三嗤 基、四咬基、晚啶虎基、嘧啶基、吡嗪基、嗓基、苯 酿吱喃基、苯醯p塞嗯基、苯幷咪嗤基、苯幷p塞峻基、苯 醯p惡唆基、4琳基、異4:琳基、ττ奎唑琳基、峻鳴^林基、 -98- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
發明說明（96 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Cl-7烷氧基、Cl_7烷醯基、〇1_7烷醯氧基、芳氧基、苄 氧基、C1-7烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯氧基、胺^ 醯基（其中可單獨將氮原子以C1_7烷基、芳基、吡咯烷 基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、 嘧嗯基、噁唑基、P塞唑基、咪唑基、三唑基、四唑基、 吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯 醯嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喹啉基、異喳啉 基、喳唑啉基或喹噁啉基等單-或二-取代）·· 或Ra疋C 1 _7燒醯基胺基、芳醯胺基、基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞颯或砜）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或職）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 c 1 _7烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 啉基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪 唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、 啕哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷 4唑基、喳淋基、異喹琳基、喳唑琳基或喳噁琳基等取 代）， 或Ra是C1-7坑氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、ci-7垸 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1 -7烷基磺醯基 胺基、芳基磺醯基胺基、C N7烷基胺基橫醯基、芳基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1-7烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喊嗪 基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、三唑 基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、巧哚基、苯 -99- 本紙張尺度適用中國國家鮮（CNS)A4規格（210 X 297公髮) ' ' ------------装—I----訂——----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（97 ) 酿呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯幷喧唑基、$ 琳基、異4 P林基、峻咬p林基或峻P惡琳基等單-或二_取 代）， 或Ra是鹵素、經基、氧基、瘦基、氰基、硝基、叛醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個Rb取 代；
Rb疋C1-5燒基、C3-6環:基、芳基、完氧基、芳 氧基、苄氧基、画素、輕基、氧基、瘦基、氰基、硝 基、羧醯胺基、脒基或胍基； R2是氫或甲基或乙基； R3是鍵、氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C3-7環烷基、芳基C1-3燒基或芳基，其中可視需要將r3以一或數個Rc取代；
Rc是Cl_5烷基、C3-7環烷基、芳基、茚滿基、茚基、雙 環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.22]辛烷基、雙環[41〇]庚烷 基、雙環[3.1_〇]己烷基、雙環[丨丄丨]戊烷基、五環辛烷 基、1，2,3，4-四氫萘基、吡洛烷基、喊啶基、嗎琳基、硫 代嗎琳基、哌嗪基、吲哚滿基、呋喃基、四氫呋喃基、 p比喃基、四氫吡喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁唑基、嘧唑 基味吐基、？比吐基、三峻基、四峻基、P比症院基、口密 呢基、P比嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯 幷咪咬基、苯幷嘧唑基、喹啉基、異喳啉基、喹唑啉 基、4嗯琳基、C1-5烷氧基、芳氧基、C1-5烷醯基、芳醯 基、C1-5燒氧基羰基、芳氧基羰基、C1_5烷醯基氧基、 芳龜氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以cl_5烷基、 -100- 本紙張尺度過用中國國豕準（CNS)A4規格（210 X 297公爱 -----------裝—-------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
五、發明說明（98 ) 芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪 基、吲哚滿基、呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁唑基、屬 峻基、咪唑基、三唑基、四唑基、吡啶烷基、嘧啶基、 峨嗪基、啕嗓基、苯醯吱喃基、苯酸π塞嗯基、苯幷咪峻 基、苯幷p塞峻基、P奎琳基、異p奎琳基、4吐琳基或峻口惡 啉基等單-或二-取代）； 或Re是C1-5烷醯基胺基、芳醯胺基、C1-5烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞楓或楓）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C1 - 5燒基、芳基、p比洛燒基、味淀基、嗎琳基、硫代嗎 4基、喊嗪基、吲哚滿基、吱喃基、p塞嗯基、吡洛基、 口惡。坐基、P塞吐基、味咬基、三吐基、四π坐基、P比淀虎 基、嘧啶基、吡嗪基、峭哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯 基、苯幷咪唑基、苯并噻唑基、喳啉基、異喹啉基、喹 唑啉基或喳噁啉基等取代）， 或R。是C1-5烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、C1-5烷 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、CM烷基磺醯基 胺基、芳基續醯基胺基、C1-5垸基胺基績醯基、芳基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1-5烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪 基、丨嗓滿基、吱喃基、P塞嗯基、P比p各基、嗔峻基、P塞 口坐基、咪峻基、三吐基、四峻基、P比淀燒基、P密淀基、 吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑 基、苯幷P塞吐基、峻ΪΤ林基、異峻淋基、p奎CT坐ΪΤ林基或T1奎0惡 -101- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 tr--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（99 ) 琳基等單-或二_取代）， 或Re是_素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Re以一或數個心取 代；
Rcj疋C1-5烷基、C3-6環烷基、芳基、芳基cl_5烷基、
Cl_5烷氧基、芳氧基、芳基（：1-5烷氧基、芳醯基、鹵 素、羥基、氧基或氰基； R4是氲或甲基； r5是鍵、氫、羥基、cl_8烷基、CN8烷氧基cl_8烷基、 胺基ci-8坑基、C1-8垸基硫代C1-8垸基（其中可將 硫原子氧化成亞砜或颯）、C1_8烷氧基、芳氧基、〇_7環 烷基、芳基、芊基、四氫莕基、茚滿基、選自吡咯烷基、 哌呢基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吲哚滿基、吡喃 基、四氫吡喃基、硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、呋喃 基、四氫呋喃基、嘍嗯基、噁唑基、嘧唑基、.咪唑基、吡 呢烷基、嘧啶基、吡嗪基、四唑基、三唑基、吡唑基、吲 哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑 基、喹啉基、異喹啉基、喳唑啉基、苯醯噁唑基及喹噁啉 基等之雜環基、雜環氧基，其中雜環基部份係選自那些在 本段中説明之部份、C1-7烷醯基、芳醯基、cl-7烷醯基氧 基、苄氧基、C1-7烷氧基羰基、芳基C1-4烷氧基羰基、芳 氧基羰基、芳醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以 C 1 -7烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑 -102· --------^—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) / y Z X U 1 Μ /* / r \ 丁 f 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（100) 基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、啕哚基、苯醯呋喃基、 苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯并嘧唑基、喹啉基、異峻琳 基、！?奎峻淋基或P奎鳴、P林基等單-或二-取代）， 或R5是C1-7烷醯基胺基、芳醯胺基、（：1_7烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞砜或砜）、芳基硫代（其中可將硫原子 氧化成亞楓或楓）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以c 1-7 燒基、芳基、1f7比洛基、嗓淀基、嗎淋基、硫代嗎琳基、 I嗪基、吱喃基、噻嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、峨 啶烷基、嘧啶基、吡唤基、啕哚基、苯醯吱喃基、苯醯嚷 嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喹啉基、異喹啉基、峻 也琳基或峻嗤淋基等取代）， 或R5是C 1-7烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、ci-7烷基 胺曱醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C 1 -7纟充基續醯基胺 基、芳基磺醯基胺基、C1-7烷基胺基磺醯基、芳基胺基續 醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C 1 -7烷基、芳基、吡 略規基、旅咬基、嗎淋基、硫代嗎琳基、旅嗪基、咬喃 基、邊嗯基、吡咯基、噁唑基、碟唑基、咪唑基、P比啶貌 基、喊淀基、P比嗪基、吲嗓基、苯醯咬喃基、苯醯P塞嗯 基、苯幷咪峻基、苯并p塞峻基、P奎琳基、異P奎琳基、P奎Π坐 p林基或44基等單-或二-取代）， 或R5是鹵素、羥基、含氧基、氧基、羧基、氰基、硝基、 羧醯胺基、脒基或胍基，可進一步視需要將R5以一或數個 Re取代；
Re是C1-7烷基、C1-7烷氧基C1-7烷基、C1-7烷胺基C1-7 -103- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------装--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（1〇1 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 燒基、C1-7烷基硫代C1_7烷基（其中可將硫原子氧化成 亞砜或颯）、C1-7烷氧基、C3_7環烷基、芳基、四氫萘 基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉 基、哌嗪基、硫代吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氳吡喃 基、四氫呋喃基、呋喃基、嘧嗯基、噁唑基、噻唑基、 咪唑基、被啶燒基、嘧啶基、吡嗪基、啕哚基、苯醯咬 喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、苯幷噁 唆基、喹啉基、異喳啉基、喳唑啉基、喳噁啉基、C1_5 烷醯基、芳醯基、C1-5烷醯基氧基、芳氧基、苄氧基、 C 1-5烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯氧基、胺甲醯基 (其中可單獨將氮原子以C 1 -5烷基、芳基、吡咯烷基、 咬淀基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、嘧嗯 基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、吡啶烷基、 嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯吱喃基、苯醯違嗯基、 苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喳啉基、異喳啉基、喳唑啉 基或p奎鳴基等單-或二-取代）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或Re是C1-5烷醯基胺基、芳醯胺基、cl-5烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞砜或颯）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C1-5烷基、芳基、吡咯烷基、旅啶基、嗎琳基、硫代嗎 啉基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪 唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、啕哚基、苯醯呋喃 基、苯醯噻嗯基、苯幷咪峻基、苯幷嘧唑基、喹啉基、 異峻淋基、P奎π坐琳基或p套噁琳基等取代）， -1 0 4 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 B7 五、發明說明（1〇2 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或Re是C 1-5烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、cl-5烷 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1_5烷基磺醯基 胺基、芳基磺醯基胺基、C1-5烷基胺基磺醯基、芳基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1_5烷基、芳 基、吡咯烷基、嗓啶基、嗎琳基、硫代嗎琳基、旅嗪 基、吱喃基、魂嗯基、噁唑基、違唑基、咪峻基、吡啶 烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘧 嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喳啉基、異喹啉基、 口查唆琳基或P奎嗔琳基等單-或二-取代）， 或Re是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Re以一或數個心取 代；
Rf是甲基、乙基、特丁基、甲苯基磺醯基、Cl_3烷氧 基、環丙基、環己基、苯基、萘基、苯氧基、苄氧 基、氟基、氣基、溴基、羥基、氧基、羧基、氰基、 硝基或羧醯胺基； R6是 氫、羥基、腈或 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 可視需要邵份或全部氫化之C1-6飽和或不飽和支化或不飽 和碳鏈，其中可視需要將每一個C以〇、NH、S(〇)、S(0)2 或S替換，並且其中可視需要將該鏈單獨以ι_2個氧基、-NH2、一或數個C1-4烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、哌嗪基、啕哚滿基、吡喃基、硫代吡喃基、 吱喃基、魂嗯基、P比洛基、嗯吐基、異鳴峻基、、屬峻 -105- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159
五、發明說明（103 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、味唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基”fl哚基、苯醯 呋喃基、苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯并噻唑基”奎啉 基、異喹啉基、喹唑啉基、喹唑啉基、苯醯噁唑基或喳噁 琳基等取代， 其I以化學式⑽或（Ib)中的形成可視需要以^取代 <單環系4、6或7員化芳族或非芳族雜環系環；或具有一 個經稠合成第二個5·7員化芳族或非芳族雜環系或碳環系 環之5、6或7員化芳族或非芳族雜環系環之雙環系環，其 中可視需要將每一個環單獨以一或數個R7取代； 八 及Rs單獨是C1-5烷基、C3_6環烷基、芳基、C1_5烷氧 基、芳氧基、苄氧基（可視需要將每一個上述者自素化）或 是鹵素、羥基、氧基、羧基、腈、硝基4NH2c(〇)_ ; Μ是0、1或2及 X是0或S。 在本發明還有的另一個具體實施例中，其係提供剛根據 以上説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中：
Het是哌啶基、吡咯烷基、一氮四圜基、吖蛛基、鳴基、 四氫吨喃基、四氫硫代峨喃基、四氳吱喃基、吖環丁卢 基、八氫吲哚嗪基、八氫喳嗪基或氮雜雙環[3.2.1 ]辛燒； 可視需要將每一個環以一或數個r5取代； K是鍵、C1-5烷基、C1-5貌氧基、C3_6環燒基、芳氧基、 表基、+基、秦基、C 1 · 3 fe基續醯基c 1 · 3充基、C 3 - 6環境 基續酿基C 1 -3院基、芳基續醯基C 1 -3燒基、p比洛燒基、吸 啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吱喃基、魂嗯基、 -106- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂------ 華 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（104 ) 噁唆基、噻嗤基、咪唑基、吡啶烷基、異噁唑基、嘧淀 基、吡嗔基、璉嗪基、啕嗓基、P查琳基、苯醯吱喃基、苯 幷峰嗯基、苯幷咪峻基、苯幷P塞峻基、苯幷p惡嗤基或胺 基；其中可視需要將I以一或數個Ra取代；
Ra是鍵、C 1 - 3紀基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、 萘基、说咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪 基、呋喃基、嘧嗯基、噁唑基、嘍唑基、咪唑基、说淀 烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯醯噁唑 基、C1-3烷氧基、C1-3烷醯基、C1-3烷醯基氧基、芳氧 基、+乳基、C1-3坑乳基羰基、芳氧基羰基、芳醯氧 基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以c丨_3烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、旅嗪 基、嘧嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、吡啶烷基、喊 淀基、苯幷咪咬基或苯并p塞0坐基等單-或二_取代）， 或Ra是C 1 _3烷醯基胺基、芳醯胺基、c 1-3烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或砜）、芳基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C 1 - 3 基、方基、p比哈燒基、旅p定基、嗎p林基、硫代 嗎啉基或喊嗪基等取代）， 或Ra是C N3烷氧基羧基胺基、芳氧基羰基胺基、c 1 _3燒 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1-3烷基磺酿基 胺基、芳基磺醯基胺基、Cl_3烷基胺基磺醯基、芳基胺 基續醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C 1 -3燒基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或嗓嘻基 -107- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ^97公釐） -----裝--------訂---------^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（1〇5 ) 等單-或二-取代）， 或Ra是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個心取 代；
Rb是C1-3烷基、C3-6環烷基、芳基、C1-3烷氧基、芳 氧基、苄氧基、鹵素、輕基、氧基、瘦基、氰基、硝 基、羧醯胺基、脒基或胍基； R2是氫或甲基； R3是鍵、氫、C1-5烷基、C2-5烯基、C4-6環烷基或芳基C1-2烷基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是C1-4烷基、C5-6環烷基、苯基、莕基、茚滿基、雙 環[2·2_1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[4.1.0]庚烷 基、雙環[3· 1·0]己烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、五環辛烷 基、1，2,3,4-四氫萘基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫 代嗎Ρ林基、Η丨嗓滿基、咬喃基、四氯咬喃基、Ρ比喃基、 四氫Ρ比喃基、魂嗯基、Ρ比洛基、嗔峻基、Ρ塞峻基、咪。坐 基、吡唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、峭哚基、苯 驢吱喃基、苯醯嘆嗯基、苯并咪唑基、苯幷4唑基、峻 啉基、異喳啉基、喹唑啉基、喳噁啉基、C1-4烷氧基、 苯氧基、莕氧基、C1-3烷醯基、苯醯基、ci-3烷氧基羰 基、苯氧基窥基、C 1 _3燒醯基氧基、苯醯氧基、胺甲醯 基（其中可單獨將氮原子以CM烷基或芳基等單-或二-取 代）； 或Re是C 1-3燒醯基胺基、苯醯胺基、c 1-3燒基硫代（其 -108- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五 發明說明（1〇6 ) 中可將硫原子氧化成亞颯或砜）、苯基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞砜或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C1-5烷基或芳基等取代）， 或Re是C 1-3烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、CN3烷 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、cl-3烷基磺醯基 胺基、芳基磺醯基胺基、C1-3烷基胺基磺醯基、芳基胺 基續s&基、胺基（其中可單獨將氮原子以〇1-5烷基或芳基 等單-或二-取代）， 或Re是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將以一或數個&取 代；
Rd是C1-3烷基、C3-6環烷基、苯基、芊基、cl-3烷氧 基、苯氧基、苯基C 1 -3烷氧基、苯醯基、鹵素、經 基、氧基或氰基； ' R4是氫； R5是鍵、氫、羰基、C1-6烷基、CN6烷氧基C1_6烷基、 C1-6烷胺基C1_6烷基、（：1-6烷基硫代CN6烷基（其中可將 硫原子氧化成亞颯或砜）、〇-6烷氧基、 其 基、—基、苯基、茶基、爷基、‘基選自：： 烷基、哌哫基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃 基、四氫硫代吡喃基、呋喃基、四氫呋喃基”塞嗯基”亞 吨基”塞唑基、咪唑基、吡咬烷基”密啶基、吡唑基、“ 醯吱喃基、苯醯4嗯基、苯幷咪4基、苯并心基、唆啦 基、異喳啉基及苯醯噁唑基等之雜環基、雜環氧基，其 --------^----- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 拳 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -109-
1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（1〇7 雜環基部份係選自那些在本段中説明之部份、c丨_3燒酸 基、苯醯基、莕醯基、C1-4烷醯基氧基、芊氧基、CK4^ 氧基羰基、芳基C1-2烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯酿Z 基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以C1-3烷基、苯基、 叶匕p各fe基、咬淀基、嗎琳基、略嗔基、TJ惡唾基、0塞吐笑、 咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等單-或二-取代）， 或Rs是C1-4烷醯基胺基、芳醯胺基、C1_4烷基硫代（其中可 將硫原子乳化成亞礙或>5風）、芳基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以c丨_3产 基、冬基、奈基、P比洛:t元基、Ϊ7辰淀基、嗎琳基、喊嘻笑、 噁唑基、4唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、峨嗪基、 吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、苯幷咪唑基或苯幷口塞 唑基等取代）， 或Rs是Cl-4fe氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、Ci_4燒基 胺甲驢基氧基、苯基胺甲醯基氧基、C1-4燒基磺醯基月^ 基、苯基磺醯基胺基、C1-4烷基胺基磺醯基、苯基胺基續 酉蠢基、胺基（其中可單獨將氮原子以C 1 - 4 ：/:完基、芳美、p比 咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、喊嗪基、咬喃 基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶 基、苯并咪唑基或苯幷嘧唑基等單-或二·取代）， 或Rs是自素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基，可進一步視需要將Rs以一或數個Re取代；
Re是Cl-4fe基、C1-4燒氧基、C3-7環燒基、苯基、其 基、辟滿基、峨哈燒基、咬咬基、嗎啉基、硫代嗎^ -110- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Μ--------訂--------«i^w (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
五、 發明說明（1〇8 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基、哌嗪基、四氫硫代吡喃基、四氫吡喃基、四氫呋喃 基、嘧嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧 淀基、ρ比嗔基、%基、苯幷味峻基、苯幷遠σ坐基、苯 幷噁唑基、喹啉基、異喳啉基、喳唑啉基、喳噁啉基、 C1-4烷醯基、芳醯基、C1-4烷醯基氧基、苯氧基、莕氧 基、芊氧基、C1-4烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯醯氧 基、胺甲酿基（其中可單獨將氮原子以c丨-3烷基、苯 基、奈基、吡咯烷基、喊啶基、嗎琳基、硫代嗎琳基、 哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、 吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基或苯幷噻唑基等單—或二 β取代）， 或Re是C1-4烷醯基胺基、苯醯胺基、C1_4烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞砜或颯）、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞ί風或减）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C 1 -3烷基、苯基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、ρ塞唆 基、咪峻基、峨淀fe基、喊淀基、苯幷咪σ坐基或苯幷。塞 唑基等取代）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或Re是Cl-4：fe氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、^1_4燒 基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、cl_4烷基確驢基 胺基、苯基磺醯基胺基、C1-4烷基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以cl_3烷基、苯 基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 哌嗪基、呋喃基、嘧嗯基、噁唑基、噻唑基、咪嗤基、 -111- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（109) 吡啶烷基、嘧啶基、苯并咪唑基或苯幷嘧唑基等單-或二 -取代）， 或Re是函素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基，可進一步視需要將Re以一或數個心取代；
Rf是甲基、乙基、特丁基、甲苯基磺醯基、環丙基、 苯基、苯氧基、芊氧基、氟基、氯基、溴基、羥基、 氧基、羧基或羧醯胺基。 其中以化學式（la)或化學式（Ib)中的心及心形成可視需要以
Rf取代之單環系5或6員化芳族或非芳族雜環系環； 或具有一個經稠合成第二個5_6員化芳族或非芳族雜環系 或碳環系環之5、ό或7員化芳族或非芳族雜環系環之雙環 系環，其中可視需要將每一個環單獨以一或數個Rf取代； R?及Rs單獨是C1-4烷基、C5-6環烷基、ci-4燒氧基、齒 素、每基、乳基、叛基、腈、硝基或NH2C(〇)·;及 X是0 〇 在本發明仍然還有的另一個具體實施例中，其係提供剛 根據以上説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中： Het是哌啶基、吡咯烷基、一氮四圜基、吖_基、p惡_基、 四氫卩比喃基、0丫環丁燒基或四氫硫代峨喃基，可視需要將 每一個環以一或數個R5取代； R!是鍵、C1-5烷基、C1-5烷氧基、C3-6環烷基、芳氧基、 苯基、苄基、莕基、p比洛燒基、喊症基、嗎啦基、硫代嗎 琳基、味唤基、吱喃基、魂嗯基、鳴峻基、p塞峻基、咪口坐 基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、喳啉 -112- 「本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 " -----------装--------訂---I----- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159
五、發明說明（11〇 ) 基、笨s盛吱喃基、苯幷遠嗯基、苯幷咪σ坐基、苯幷屢嗤 基、苯幷噁吐基或胺基；其中可視需要將Rl以一或數個Ra 取代；
Ra是鍵、C 1 -3烷基、環丙基、環己基、苯基、吡咯燒 基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、嘧嗯基、 咪峻基、C1-3烷氧基、C1-3烷醯基、C1-3烷醯基氧基、 芳氧基、苄氧基、C1-3烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯 氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以cl-3烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基 等單-或二-取代）， 或Ra是C 1 - 3 fe醯基胺基、芳醯胺基、c 1 -3燒基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞楓或减）、芳基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞观或戚）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C 1 -3烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代 嗎啉基或哌嗪基等取代）， 或Ra是C 1 - 3坑氧基数基胺基、芳氧基羰基胺基、c 1 __ 3垸 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1_3烷基磺醯基 胺基、芳基磺醯基胺基、C 1-3烷基胺基磺醯基、芳基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1_3烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基 等單-或二-取代）， 或Ra是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個心取 代； -113- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝·-------訂----I---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 社 印 製 五、發明說明（
Rb是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙低、環戊 基、環己基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、苯氧基、芊氧基、氟基、氯基、溴基、碘 基、喪基、氧基、致基、氰基、硝基或叛醯胺基； R2是氫； R3是鍵、C1-3烷基、C2-4烯基、C5-6環烷基、苄基、萘甲 基’其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是C1-3烷基、C5-6環烷基、苯基、萘基、茚滿基、雙 環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[41〇]庚烷 基、雙環[3 _ 1.0]己烷基、雙環[丨丄丨]戊烷基、五環辛烷 基、1，2,3，4-四氫莕基、呋喃基、四氫呋喃基、嘧嗯基、 噁唑基、噻唑基、咪唑基、嘧啶基、吲哚基、苯醯呋喃 基、苯醯噻嗯基、苯幷噻唑基、C1_3烷氧基、苯氧基、 茶氧基、C1-2烷醯基、苯醯基、Ci_2烷氧基羰基、苯氧 基羰基、C1-2烷醯基氧基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可 單獨將氮原子以Cl_3烷基或芳基等單-或二-取代）； 或是C1-2烷醯基胺基、苯醯胺基、cl_2烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞颯或颯）、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞砜或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 c 1-3烷基或芳基等取代）， 或是ci-2烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、cl-2烷 基胺甲酿基氧基、芳基胺甲醯基氧基、C1-2烷基磺醯基 胺基、苯基磺醯基胺基、C1 — 2烷基胺基磺醯基、苯基胺 基續酿基、胺基（其中可單獨將氮原子以cl_3烷基或苯基 -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230159
五、發明說明（112 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 等單-或二-取代）， 或Re是1¾素、羥基、氧基、羧基或氰基，可進一步視需 要將Rc以一或數個Rd取代；
Rd是甲基、環丙基、環己基、苯基、芊基、甲氧基、 苯氧基、苄氧基、苯醯基、氟基、氣基、氧基或氰 基； 1是鍵、氫、羰基、ci-5烷基、C1-5烷氧基C1-5烷基、C1-5燒胺基C1-5烷基、C1-5烷基硫代C1-5烷基（其中可將硫原 子氧化成亞砜或砜）、C1-5烷氧基、苯氧基、C3-6環烷 基、笨基、奈基、爷基、莽滿基、選自p比哈燒基、喊淀 基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、四氫呋喃基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯并咪唑基及 苯幷噻峻基等之雜環基、雜環氧基，其中雜環基部份係選 自那些在本段中説明之部份、C1 -3烷醯基、苯醯基、莕醯 基、C1-3烷醯基氧基、芊氧基、C1_3烷氧基羰基、苄氧基 氣基、苯氧基羧基、苯酿氧基、胺甲酸基（其中可單獨將 ΪΙ原子以C1 - 3 fe基、苯基、p比洛基、旅淀基、嗎琳基、 旅嗪基、嗯tT坐基、P塞嗤基、咪峻基、P比淀燒基或,淀基等 單-或二-取代）， 或R5是C1-3烷醯基胺基、芳醯胺基、C1-3烷基硫代（其中可 將硫原子氧化成亞颯或颯）、苯基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞砜或颯）醯脲基（其中或可單獨將氮原子以C1 _3 I 基、苯基、Ϊ7比哈燒基、旅淀基、嗎琳基、旅嗪基、嚼。坐 基、嚷嗤基、咪峻基、P比症燒基、喊淀基、苯醯咬喃基、 _— —_-115-__ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公" ___ -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（113 ) 苯醯嘍嗯基、苯幷咪唑基或苯幷噻唑基等取代）， 或R5疋C1-3烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、cl_3烷基 月女甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、Cl _3烷基磺醯基胺 基、苯基磺驢基胺基、C1-3烷基胺基磺醯基、苯基胺基磺 驢基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1 _3烷基、苯基、吡 基、旅淀基、嗎琳基、硫代嗎琳基、咬唤基、鳴、口坐 基、嘍唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基或 苯幷p塞唑基等單-或二-取代）， 或Rs是自素、經基、氧基、羧基、氰基或羧醯胺基，可進 步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是C1-3烷基、C1-3烷氧基、C3-7環烷基、苯基、莕 基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四 氫吡喃基、啕哚基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、吡啶fe基、嘧啶基、苯幷咪唑基、苯并遠嗅基、苯 并噁唑基、C1-3烷醯基、芳醯基、C1-3烷醯基氧基、苯 氧基、苄氧基、C1-3烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯醯氧 基、胺甲酿基（其中可單獨將氮原子以Cl_3烷基、苯基、 外匕洛坑基、|咬基、嗎p林基、味嗪基、鳴、。坐基、魂嗅 基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基或苯幷噻 。坐基等早-或二-取代）， 或Re是C1-3烷醯基胺基、苯醯胺基、C1 _3烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞颯或颯）、苯基硫代（其中可將硫原 于氧化成亞砜或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C1 -3燒基、苯基、p比嘻燒基、味淀基、嗎淋基、味嘻 ______ -116- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -----------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 ______B7 ____ 五、發明說明（114 ) 基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯 幷咪峻基或苯幷違嗤基等取代）， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 或Re是Cl-3fe氧基羰基胺基、苯氧基数基胺基、ci-3垸 基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、Cl -3烷基磺醯基 胺基、苯基磺醯基胺基、Cl_3烷基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1 -3烷基、苯 基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑 基、嘍唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯并咪唑基 或苯幷遠嗤基等單-或二-取代）， 或Re疋鹵素、备基、氧基、竣基、氰基、硝基或叛酿胺 基，可進一步視需要將Re以一或數個Rf取代； 及
Rf是甲基、苯基、甲苯基磺醯基、甲氧基、苯氧基、爷氧 基、氟基、氣基、溴基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺基； 其中以化學式（la)或化學式（lb)中的心及心形成具有一個 經稠合成第二個5 - 6員化雜芳基、雜環或苯基環之5或6員 化芳族或非芳族雜環系環之雙環系環，其中可視需要將每 一個環單獨以一或兩個R7取代。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在本發明還有的另一個具體實施例中，其係提供剛根據 以上説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中：
Het是哌啶基、吡咯烷基、一氮四圜基、吖却基、基或 四鼠？比喃基’可視需要將每一個環以一或數個R5取代；
Ri是鍵、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙 基、環戊基、環己基、苯氧基、苯基、苄基、萘基、吡哈 -117-
1230159 A7 B7 五、發明說明（115 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、吱喃基、 p塞嗯基、ρ塞峻基、咪唆基、p比淀燒基、峨嗪基或胺基；其 中可視需要將Rl以一或數個Ra取代；
Ra是鍵、甲基、乙基、環丙基、苯基、p比哈燒基、旅淀 基、嗎4基、硫代嗎淋基、峰嗪基、噻嗯基、咪唑基、 甲氧基、乙醯基、乙醯氧基、苯氧基、苄氧基、甲氧基 羰基、苯氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨 將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或Ra是乙醯胺基、苯醯胺基、甲基硫代、笨基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨 將氮原子以甲基、乙基或苯基等取代）， 或Ra是甲氧基談基胺基、苯氧基羰基胺基、甲基胺甲醯 基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基續g蠢基胺基、苯基橫 醯基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺基磺醯基、胺基 (其中可單獨將氣原子以甲基或苯基等單-或二_取代）， 或Ra是氟基、氣基、溴基、碘基、羥基、氧基、羧基、 氰基、硝基或羧醯胺基，可進一步視需要將Ra以一或數 個Rb取代； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Rb是甲基、環丙基、苯基、甲氧基、苯氧基、芊氧 基、氟基、氯基、輕基、氧基、瘦基或複醯胺基； R3是鍵、C1-3烷基、C2-4烯基、C5-6環烷基、苄基或莕甲 基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是甲基、乙基、正丙基、異丙基、C5-6環烷基、茚滿 基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[4.1.0] -118- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（116 ) 庚嫁基、雙環[3·1·〇]己烷基、雙環[lu]戊烷基、五環 辛fe基、1，2，3，4 -四氫茶基、p塞嗯基、嚼峻基、違峻基、 吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯噻嗯基、苯幷噻唑基、甲氧 基、乙氣基、苯氧基、乙酿基、苯酿基、甲氧基幾芙、 冬氧基談基、乙酿氧基、苯酸氧基、胺甲酿基（其中可 單獨將氮原子以甲基、乙基或芳基等單-或二-取代）； 或Rc疋乙醯基胺基、苯龜基胺基、甲基硫代（其中可將 石乂原子乳化成亞减或楓）、本基硫代（其中可將硫源子氧 化成亞ί風或ί風）、酸脲基（其中或可單獨將氮原子以甲 基、乙基或芳基等取代）， 或Rc疋甲氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、甲基胺甲酉氛 基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基磺醯基胺基、苯基續 酿基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺基磺醯基、胺基 (其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或苯基等單·或二-取 代）， 或Re是氟基、氯基或氧基，可進一步視需要將Rc以一或 數個Rd取代；
Rd是甲基、環丙基、苯基、甲氧基、氟基、氣基或氧 基； 是鍵、氫、羰基、C1-4烷基、C1-4烷氧基CM烷基、C1-4 烷胺基C1-4烷基、C1-4烷基硫代C1-4烷基（其中可將硫原子 氧化成亞颯或ί風）、Cl-4：t完氧基、苯氧基、環丙基、環戊 基、〗衣己基、苯基、菩基、爷基、印滿基、選自p比洛燒 基、喊淀基、嗎琳基、旅嗪基、四氫P比喃基、噁P坐基、屢 __— _-119-_ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公---- --------------------訂--------- $1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 -------B7______ 五、發明說明（117 ) 唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基及苯井嘍 上基等之雜5衣基、雜5衣氧基’其中雜環基邵份係選自那也 在本Ί又中説明之部份、C1 _ 2燒基、苯醯基、蕃酸基、c 1 _ 2燒醯基氧基、苄氧基、C1_2烷氧基羰基、苄氧基羰基、 苯氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子 以C1-2烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、喊嗪 基、噁唑基、嘍唑基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等單_ 或二-取代）， 或R5是Cl-2'fe gf基胺基、苯酿基胺基、ci-2燒基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞職或规）、苯基硫代（其中可將硫原子 氧化成亞ί風或$風）、酿膽基（其中或可單獨將氮原子以Ci_2 烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、喔嗅 基、碟峻基、咪嗤基、P比淀燒基、喊淀基、苯幷咪唆基或 苯幷噻唑基等取代）， 或R5是Cl-2fe氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、C1_2燒基 胺甲酿基氧基、苯基胺甲醯基氧基、C1-2貌基橫醯基胺 基、苯基磺醯基胺基、C1-2烷基胺基磺醯基、苯基胺基續 驢基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1_2烷基、苯基、吡略 烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑基、嘧唑基、咪峻 基、p比啶燒基或嘧啶基等單-或二-取代）， 或R5是氟基、氯基、溴基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺 基，可進一步視需要將rs以一或數個Re取代；
Re是C1-3燒基、C1-2烷氧基、C3-6環烷基、苯基、茶 基、$滿基、P比洛祝基、喊啶基、嗎琳基、喊喚基、四 I-----4|^裝-----1—訂-----1— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -120-
1230159 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（118 ) 氫吡喃基、啕哚基、p塞嗯基、噁唑基、嘍唑基、咪唆 基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、苯 幷噁唑基、C1-2烷醯基、芳醯基、cl_2烷醯基氧基、苯 氧基、苄氧基、C1-2烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯醯氧 基、胺甲酸基（其中可卓獨將氮原子以C1-2燒基、苯基、 吡洛烷基、旅啶基、嗎琳基、喊嗪基、噁唑基、違唾 基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等單-或二-取代）， 或Re是C1-2烷醯基胺基、苯醯基胺基、ci-2烷基硫代 (其中可將硫原子氧化成亞職或諷）、苯基硫代（其中可 將硫原子乳化成亞观或观）、S盛爿尿基（其中或可單獨將氮 原子以C1-2烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 哌嗪基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基 等取代）， 或Re是C1-2烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、cl-2烷 基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、C1-2烷基磺醯基 胺基、苯基磺醯基胺基、C1-2烷基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1-2烷基、苯 基、茶基、ρ比哈坑基、咬淀基、嗎琳基、喊嗪基、鳴、π坐 基、嘧唑基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等單-或二-取 代）， 或Re是氟基、氯基、溴基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺 基，可進一步視需要將Re以一或數個Rf取代；
Rf是甲基、苯基、甲苯基磺胺基、甲氧基、苯氧基、 爷氧基、氟基、氣基、每基、氧基、幾基或瘦g盛胺 -121- ^紙張尺度適用f函國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（119 ) 基；及 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 其中以化學式（la)或化學式（lb)中的心及!^形成具有一 個經稠合成苯基環之5 - 6員化芳族或非芳族雜環系環 之雙環系環，其中可視需要將每一個環單獨以一或兩 個R7取代。 在本發明仍然還有的另一個具體實施例中，其係提供剛 根據以上説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中： Het是旅淀_4·基、咬症-3 -基、外(：洛燒-3·基、一氮四圜_3_ 基、4_-3 -基、4味-4 -基或四氫p比喃-4 基，可視需要將 每一個環以一或數個R5取代； I是鍵、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、環丙基、環己 基、苯氧基、苯基、芊基、莕基、p比洛燒基、旅症基、嗎 琳基、硫代嗎淋基、旅唤基、吱喃基、p塞嗯基、邊峻基、 咪唑基、吡啶烷基、吡嗪基或胺基；其中可視需要將Ri以 一或數個1取代；
Ra是甲基、苯基、噻嗯基、甲氧基、乙醯基、乙醯氧 基、苯氧基、芊氧基、甲氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯 基（其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取 代）， 經濟部智慧財產局員H消費合作社印製 或Ra是乙醯胺基、甲基硫代、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞諷或成）、酿赚基（其中或可單獨將氮原子以 甲基或苯基等取代）， 或Ra是甲氧基羰基胺基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲 酿基氧基、甲基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺基、胺基 122- UJ (\ 平 保 一 - 乂 s ( > '
公 y zy X lu z fv 4 A 1230159 A7 B7 五、發明說明（120 ) (其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取代）， 或Ra是氟基、氯基、基、氧基、羧基、氰基或瘦酿胺 基； (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) R3是鍵、f基、乙基、正丙基、丙晞基、丁缔基、異丁缔 基、環己基、爷基或萘甲基，其中可視需要將〜以一或數 個Re取代； R:是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環己基、環戊基、 茚滿基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2·2·2]辛烷基、雙環 [4.1.0]庚烷基、雙環[3丄〇]己烷基、雙環[丨」丨]戊烷 基、五環辛烷基、12,3,4-四氫莕基、甲氧基、苯氧基、 乙醒基、苯醯基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、乙醯氧 基、苯醯氧基、甲基硫代（其中可將硫原子氧化成亞砜 或砜）、苯基硫代（其中可將硫原子氧化成亞砜或砜）、 氟基、氯基或氧基； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 是鍵、氫、羰基、C1-4烷基、C1-2烷氧基cl-2烷基、 Cl_2烷胺基C1_2烷基、C1_2烷基硫rc1_2烷基（其中可將 硫原子氧化成亞砜或颯）、C1-2烷氧基、苯氧基、環丙 基、％戊基、環己基、苯基、苄基、選自吡咯烷基、哌啶 基、嗎啉基、四氫吡喃基、吡啶烷基及嘧啶基等之雜環 基、雜環氧基，其中雜環基部份係選自那些在本段中説明 之邵份、乙醯基、苯醯基、乙醯氧基、芊氧基、甲氧基羰 基、乙氧基魏基、苄氧基羰基、苯醯氧基、胺甲_基（其 中可單獨將氮原子以甲基、乙基或苯基等單_或二_取代）， 或R5是乙醯基胺基、苯醯基胺基、曱基硫代（其中可將硫 -123- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） A7
1230159 五、發明說明（121 ) 原子氧化成亞颯或砜）、苯基硫代（其中可將硫原子氧化成 亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲基、乙基 或苯基等取代）， 或R5疋甲乳基談基胺基、乙氧基窥基胺基、苯氧基馥基胺 基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基磺醯基 胺基、冬基崎si基胺基、甲基胺基績醯基、苯基胺基續驢 基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或苯基等單_ 或二-取代）， 或R5疋氟基、氟基、每基、氧基、複基或幾醯胺基，可進 一步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環戊基、環己 基、苯基、蓁基、辟滿基、旅咬基、嗎琳基、嗓基、 p塞嗯基、乙酿基、苯醯基、乙醯氧基、苯氧基、爷氧 基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、胺甲醯基（其中可單獨 將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或Re是乙驢基胺基、苯酸基胺基、甲基硫代（其中可將 硫原子氧化成亞楓或ί風）、苯基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞颯或楓）、醯腸基（其中或可單獨將氮原子以甲 基、乙基或苯基等取代）， 或Re是甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基 胺基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基續 醯基胺基、苯基磺醯基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或 苯基等單-或二-取代）， -124- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------|^裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ---^ 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明〇22 ) 或Re是氟基、氣基、經基、氧基、羧基或叛醯胺基，可 進一步視需要將Re以一或數個Rf取代； 及
Rf是甲基、革基、甲苯基續s盛基、苯氧基、爷氧基、 氟基、氯基或氧基； 其中以化學式（la)或化學式（lb)中的心及!^形成雙環系環，
其中 W是-S(0)n、-0_C(0)或-N_C(0)-，η是〇、1 或2，並且 其中可視需 '要將每一個環單獨以一或兩個R7取代。 在本發明的另一個具體實施例中，其係提供剛根據以上 説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中：
Het是喊淀-4·基、味淀-3-基、p比洛燒-3-基、一氮四圜基 或四氫吡喃-4_基，可視需要將每一個環以一或數個r5取 代；Ri是異丙基、苯氧基、環己基、苯基、4-(乙醯基胺 基）-苯基、4-(甲烷磺醯基胺基）-苯基、4-甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-氯基苯基、4-氟基苯基、.2-氟基苯基、2_ 氟基-4-氣基苯基、萘基、P塞嗯基甲基、喊淀基、嗎pr林基、 吡咯烷基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、5-氯基嘧嗯基、叶匕 p定坑_ 4 -基、ρ比嗪基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基或 二乙基胺基；R3是乙基、正丙基、丙晞基、丁烯基、異丁 晞基、苄基或荅甲基，其中可視需要將R3以一或數個1取 -125- 本紙張尺度適用中國國家標单（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ----------—裝--------訂-----7---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（123) 代；
Rc是甲基、環己基、茚滿基、1，2,3,4-四氫茶基、甲氧 基、甲基硫代（其中可將硫原子氧化成亞砜或砜）、氟基 或氯基； R5疋键、羰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、特丁基、 異丙基、兴丁基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、爷 基、喊淀基、四氫吡喃基、嘧啶基、乙醯基、苯醯基、乙 氧基羰基、+氧基羰基、甲基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺 基、甲基胺基、二甲基胺基、氟基、氧基或羧基，可進一 步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是甲基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、莕基、茚 滿基、噻嗯基、5 -甲基嘍嗯基、甲氧基、苯氧基、芊氧 基、喊淀基、吡啶烷基、吲哚基、1 _(甲苯基磺醯基）啕 嗓基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以甲基、苯基或 爷基等單-或二-取代）， 或Re是羥基、氟基、氣基、氧基、二甲基胺基或三氟甲 基； 及 η是2。 在本發明的另一個具體實施例中，其係提供剛根據以上 説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中： 將R1及R6維持非環系，
Het是哌啶基、吡咯烷基、一氮四圜基、吖捧基、噁基、 四氫吡喃基、吖環丁烷基或四氫硫代吡喃基，可視需要將 -126- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公愛） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂---------^^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 五、發明說明（124 ) 每一個環以一或數個R5取代；
Ri是鍵、C1-5烷基、Cl_5烷氧基、C3-6環烷基、芳氧基、 苯基、苄基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 淋基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、嘍唑基、咪峻 基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、喹啉 基、苯醯呋喃基、苯幷噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑 基、苯幷噁唑基或胺基；其中可視需要將Ri以一或數個K 取代；
Ra是鍵、C1 -3烷基、環丙基、環己基、苯基、吡咯烷 基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、噻嗯基、 咪嗤基、C1-3烷氧基、C1-3烷醯基、C1-3烷醯基氧基、 芳氧基、芊氧基、C1-3烷氧基羰基、芳氧基羰基、芳醯 氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以C1 _3烷基、芳 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基 等單-或二-取代）， 或Ra是CN3烷醯基胺基、芳醯胺基、C1_3烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞ί風或减）、芳基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞ί風或楓）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C1 -3烷基、芳基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎 4基或嗓嗪基等取代）， 或Ra是C1-3烷氧基羰基胺基、芳氧基羰基胺基、C1_3烷 基胺甲酿基氧基、芳基胺甲醯基氧基、Cl_3统基續醯基 胺基、芳基磺醯基胺基、C1 _3烷基胺基磺醯基、芳基胺 基續酿基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1 —3烷基、芳 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 I! — 訂----I--1_· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -127- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ____B7___ 五、發明說明（125 ) 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基或哌嗪基 等單-或二-取代）， 或Ra是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基、羧醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個Rb取 代；
Rb是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環丙基、環戊 基、環己基、苯基、甲氧基、乙氧基、正丙氧基、異 丙氧基、苯氧基、卞氧基、氟基、氣基、漠基、破 基、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基或羧醯胺基； R2是氮； R3是鍵、Cl_3烷基、C2-4烯基、C5-6環烷基、芊基、萘甲 基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是C1-3烷基、C5-6環烷基、苯基、莕基、茚滿基、雙 環[2·2·1]庚烷基、雙環[2·2·2]辛烷基、雙環[4.1.0]庚烷 基、雙環[3 · 1 · 0 ]己燒基、雙環[1 · 1 · 1 ]戊燒基、五環辛燒 基、1，2,3,4-四氫萘基、呋喃基、四氫呋喃基、嘧嗯基、 口惡唆基、Ρ塞吐基、咪吐基、喊淀基、吲嗓基、苯醯吱喃 基、苯醯嘧嗯基、苯幷，塞唑基、C1-3烷氧基、苯氧基、 萘氧基、C1-2烷醯基、苯醯基、C1-2烷氧基羰基、苯氧 基羰基、C1-2燒醯基氧基、苯酸氧基、胺甲醯基（其中可 單獨將氮原子以C1-3烷基或芳基等單-或二-取代）； 或Re是C1-2烷醯基胺基、苯醯胺基、C1-2烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞颯或颯）、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或ί風）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · ! ! I 訂-!--! · -128-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 --------B7_____ 五、發明說明（126 ) C1-3貌基或芳基等取代）， 或Re是C1-2烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、C1-2烷 基胺甲醯基氧基、芳基胺甲醯基氧基、cl-2烷基磺醯基 胺基、苯基磺醯基胺基、C1_2烷基胺基磺醯基、苯基胺 基磺酸基、胺基（其中可單獨將氮原子以cl-3烷基或苯基 等單-或二-取代）， 或Rc是鹵素、羥基、氧基、羧基或氰基，可進一步視需 要將Rc以一或數個Rd取代；
Rd是甲基、環丙基、環己基、苯基、芊基、甲氧基、 苯氧基、苄氧基、苯醯基、氟基、氣基、氧基或氰 基； R4是氫； R5是鍵、氫、羰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基C1-5烷基、C1-5 烷胺基C1-5烷基、C1-5烷基硫代C1 -5烷基（其中可將硫原子 氧化成亞砜或颯）、C1-5烷氧基、苯氧基、C3-6環烷基、 苯基、奈基、芊基、印滿基、選自p比略燒基、旅淀基、嗎 4木基、硫代嗎琳基、喊嗪基、四氫吱喃基、嗔嗤基、p塞唆 基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基及苯幷p塞啤 基等之雜環基、雜環氧基，其中雜環基部份係選自那些在 本段中説明之部份、C1-3烷醯基、苯醯基、莕醯基、Cl_3 feSlt基乳基、卞乳基、Cl-3fe氧基談基、爷氧基談基、笨 氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以 C1 -3烷基、苯基、吡咯烷基、喊啶基、嗎淋基、喊嗪基、 口惡峻基、p塞也基、咪吐基、p比淀燒基或嘧啶基等單-或二 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁} 裝--------訂--------- -129-
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 -------—B7 ____ 五、發明說明（127 ) 取代）， 或R5疋C1-3燒醯基胺基、芳醯胺基、C1_3燒基硫代（其中可 私石瓜原子氧化成亞磡或職）、苯基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞楓或减）、酿脲基（其中或可單獨將氮原子以C1 _3烷 基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑 基、嘍唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯醯呋喃基、 苯醯嘧嗯基、苯幷咪唑基或苯幷嘍唑基等取代）， 或R5是C1-3烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、C1_3烷基 胺甲驢基氧基、苯基胺甲醯基氧基、C1 _3烷基磺醯基胺 基、苯基磺醯基胺基、C1-3烷基胺基磺醯基、苯基胺基磺 酿基、胺基（其中可單獨將氮原子以cl-3烷基、苯基、吡 咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、噁唑 基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基或 苯幷嘍唑基等單-或二-取代）， 或I是卣素、羥基、氧基、羧基、氰基或羧醯胺基，可進 一步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是C1-3烷基、Cl_3烷氧基、C3-7環烷基、苯基、莕 基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四 氫吡喃基、啕哚基、噻嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、吡呢烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、苯 幷噁唑基、C1-3烷醯基、芳醯基、Ci_3烷醯基氧基、苯 氧基、芊氧基、C1-3烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯醯氧 基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以cl-3烷基、苯基、 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑基、嘧唑 -130- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） Μ.----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7
五、發明說明（128 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基或苯幷嗓 唑基等單-或二-取代）， 或Re是C1-3烷醯基胺基、苯醯胺基、C1-3烷基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞楓或楓）、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞楓或楓）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 C1 -3烷基、苯基、吡洛烷基、I啶基、嗎p林基、嗓嗅 基、p惡嗤基、p塞吐基、咪峻基、p比症燒基、喊淀基、苯 幷咪唑基或苯并嘍唑基等取代）， 或Re是C1-3烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、cl-3烷 基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、cl-3烷基磺醯基 胺基、苯基磺醯基胺基、C1 _3烷基胺基磺醯基、苯基胺 基續酿基、胺基（其中可單獨將氮原子以CN3烷基、苯 基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑 基、嘍唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基 或苯幷p塞吐基等單-或二-取代）， 或Re是鹵素、羥基、氧基、羧基、氰基、硝基或羧醯胺 基，可進一步視需要將Re以一或數個Rf取代；及 Rf是甲基、苯基、甲苯基磺醯基、甲氧基、苯氧基、芊氧 基、氟基、氣基、溴基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺基； 是 #空基、腈或可視需要邵份或全部氫化之Cl_5飽和或不飽和 支化或不飽和碳鏈，其中可視需要將每一個C以〇、NH或 s(〇h替換，並且其中可視需要將該鏈單獨以1-2個氧基、 -NH2、一或數個ci-4烷基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、 -131- ------------•裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 297公釐）
1230159 五、發明說明（129) 硫代嗎啉基、，辰嗪基丨哚滿基、吡喃基、硫代吡喃基、 呋喃基、嘧嗯基、吡咯基、噁唑基、異噁唑基、噻唑基、 咪吐基”比㈣基、錢基”比嗪基、㈣基、苯酿咬喃 基、苯醯噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、喳啉基、異 喹啉基、喳唑啉基、苯醯噁唑基或喹噁啉基等取代； 及 X是0 〇 在本發明的另一個具體實施例中，其係提供剛根據以上 説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中：
Ri是鍵、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、乙氧基、環丙 基、環戊基、環己基、苯氧基、苯基、芊基、莕基、吡咯 烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、 4嗯基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、吡嗪基或胺基；其 中可視需要將R丨以一或數個Ra取代；
Ra疋鍵、甲基、乙基、環丙基、苯基、p比洛燒基、喊症 基、嗎琳基、硫代嗎琳基、喊唤基、P塞嗯基、咪π坐基、 甲氧基、乙醯基、乙醯氧基、苯氧基、芊氧基、甲氧基 羰基、苯氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨 將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或Ra疋乙酿胺基、苯驢胺基、甲基硫代、苯基硫代（其中 可將硫原子氧化成亞砜或颯）、醯脲基（其中或可單獨將 氮原子以甲基、乙基或苯基等取代）， 或Ra是甲氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、甲基胺甲醯 基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基磺醯基胺基、苯基磺 ______-132- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -----------裝--------訂-------—^9. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（130 ) 酉盔基胺基、甲基胺基橫醯基、苯基胺基續醯基、胺基 (其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取代）， 或Ra是氟基、氯基、溴基、碘基、羥基、氧基、羧基、 氰基、硝基或羧醯胺基，可進一步視需要將1以一或數 個Rb取代；
Rb是甲基、環丙基、苯基、甲氧基、苯氧基、芊氧 基、氟基、氯基、羥基、氧基、複基或複醯胺基； 是鍵、C1-3烷基、C2-4烯基、C5-6環烷基、芊基或萘甲 基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是甲基、乙基、正丙基、異丙基、C5-6環烷基、茚滿 基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環[4.1.0] 庚燒基、雙環[3· 1.0]己烷基、雙環[1·1·1]戊烷基、五環 辛烷基、1，2,3,4-四氫莕基、嘧嗯基、噁唑基、嘧唑基、 吲哚基、苯醯呋喃基、苯醯嘍嗯基、苯幷嘍唑基、甲氧 基、乙氧基、苯氧基、乙醯基、苯醯基、曱氧基羰基、 苯氧基獄基、乙g盛氧基、苯酸氧基、胺甲驢基（其中可 單獨將氮原子以甲基、乙基或芳基等單·或二-取代）； 或Rc是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將 硫原子氧化成亞砜或颯）、苯基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞砜或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲 基、乙基或芳基等取代）， 或Rc疋甲氧基藏基胺基、苯氧基談基胺基、甲基胺甲酿 基乳基、苯基胺甲醯基氧基、甲基續醯基胺基、苯基續 酿基胺基、甲基胺基績醯基、苯基胺基確醯基、胺基 -133- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------ill 裝--------訂--------- (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ' ------B7 _______ 五、發明說明（131 ) (其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或苯基等單_或二_取 代）， 或Rc疋氟基、氣基或氧基，可進一步視需要將Rc以一或 數個Rd取代；
Rd是甲基、環丙基、苯基、甲氧基、氟基、氯基或氧 基； h是鍵、氫、羰基、C1-4燒基、C⑷完氧基C1_4燒基、C1_4 烷胺基C1-4烷基、C1-4烷基硫代〇1_4烷基（其中可將硫原子 氧化成亞颯或颯）、C1-4烷氧基、苯氧基、環丙基、環戊 基、環己基、苯基、|基、；基、莽滿基、選自峨。各燒 基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、四氫吡喃基、噁唑基、噻 唑基^咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪唑基及苯幷噻 唑基等之雜環基、雜環氧基，其中雜環基部份係選自那些 在本段中説明之部份、C1-2烷醯基、苯醯基、萘醯基、α_2 烷臨基氧基、芊氧基、C1-2烷氧基羰基、苄氧基羰基、苯 氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以 Cl_2烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、 噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等單-或二— 取代）， 或R5是Cl-2fe 8盛基胺基、苯酿基胺基、ci-2：)：完基硫代（其中 可和叾乂原子氧化成亞楓或礙）、苯基硫代（其中可將硫原子 氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以ci 2 烷基、苯基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、嗓嗪基、嗓唆 基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、苯幷咪峻基或 I----------4P t--------1--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁〕 -134-
!23〇159 A7 五、發明說明（132 苯幷p塞唑基等取代）， 或R5是C1-2燒氧基談基胺基、苯氧基談基胺基、（^1-2貌基 胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、C1-2烷基磺醯基胺 基、苯基磺醯基胺基、C1-2烷基胺基磺醯基、苯基胺基磺 醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1-2烷基、苯基、吡哈 燒基、0瓜淀基、嗎琳基、喊嘻基、ΪΙ惡U坐基、P塞峻基、味唾 基、吡啶烷基或嘧啶基等單-或二-取代）， 或R5是氟基、氣基、溴基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺 基，可進一步視需要將r5以一或數個Re取代； 1是〇1-3烷基、C1-2烷氧基、C3-6環烷基、苯基、茶 基、茚滿基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、旅嗪基、四 氫吡喃基、吲哚基、嘧嗯基、噁唑基、噻唑基、咪唑 基、说淀燒基、喊淀基、苯幷咪吐基、苯幷屬嗤基、苯 幷σ惡峻基、C1 - 2坑醯基、芳酿基、C1 - 2燒醯基氧基、苯 氧基、苄氧基、C1-2烷氧基羰基、苯氧基羰基、苯醯氧 基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以Cl_2烷基、苯基、 吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、哌嗪基、噁唑基、噻唑 基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等單-或二-取代）， 或Re是C1-2烷醯基胺基、苯醯基胺基、C1-2烷基硫代（其 中可將硫原子氧化成亞颯或颯）、苯基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞砜或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子 以C1 - 2 基、苯基、p比哈燒基、u辰淀基、嗎琳基、嗓嗪 基、噁唑基、噻唑基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等取 代）， 135- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝--------訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 五、發明說明（133 ) 或1是(：1-2烷氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺基、充 基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、C1-2力完基績酸基 胺基、苯基磺醯基胺基、Cl_2烷基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以C1-2烷基、苯 基、莕基、p比哈虎基、喊淀基、嗎琳基、喊嗪基、噁峻 基、嘧唑基、咪唑基、吡啶烷基或嘧啶基等單-或二-取 代）， 或Re是氟基、氯基、溴基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺 基，可進一步視需要將Re以一或數個Rf取代；
Rf是甲基、苯基、甲苯基磺醯基、甲氧基、苯氧基、 芊氧基、氟基、氯基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺 基；及 R6是腈或可視需要部份或全部氫化之C1-5飽和或不飽和支 化或不飽和竣鏈，其中可視需要將每一個C以Ο、N Η或 s ( 〇 )2替換，並且其中可視需要將該鏈單獨以氧基、 -ΝΗ2、喊淀基、嗎琳基、硫代嗎琳基、峰嗪基、ρ比淀燒 基、喃淀基或ρ比嗪基等取代。 在本發明還有的另一個具體貫施例中，其係提供剛根據 以上説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中：
Het是喊啶-4-基、味啶-3-基、吡洛烷-3-基、一氮四圜-3-基、吖 -3-基、吖 -4-基或四氫吡喃-4-基，可視需要將每 一個環以一或數個R5取代；
Ri是鍵、甲基、乙基、異丙基、甲氧基、環丙基、環己 基、苯氧基、苯基、苄基、萘基、吡咯烷基、哌啶基、嗎 -136- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----訂---------^^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --—---- B7__ 五、發明說明（134) 琳基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噻唑基、 咪唑基、吡啶烷基、吡嗪基或胺基；其中可視需要將&以 一或數個心取代；
Ra疋甲基、冬基、p塞嗯基、甲氧基、乙醯基、乙酿氧 基、秦氧基、+氧基、甲氧基談基、苯醯氧基、胺甲醯 基（其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取 代）， 或Ra是乙醯胺基、甲基硫代、苯基硫代（其中可將硫原 子氧化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 甲基或苯基等取代）， 或Ra是甲氧基羰基胺基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲 酿基氧基、甲基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺基、胺基 (其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單·或二_取代）， 或Ra是氟基、氯基、羥基、氧基、瘦基、氰基或羧醯胺 基； R3是鍵、甲基、乙基、正丙基、丙烯基、丁烯基、異丁晞 基、環己基、芊基或苯甲基，其中可視需要將以3以一或數 個Re取代；
Rc是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環己基、環戊基、 茚滿基、雙環[2.2.1]庚烷基、雙環[2.2.2]辛烷基、雙環 [4· 1.0]庚说基、雙環[3.1 _0]己燒基、雙環[1 1 1 ]戊燒 基、五環辛基、1，2,3,4-四氫莕基、甲氧基、苯氧基、 乙醯基、苯醯基、甲氧基羰基、苯氧基羰基、乙醯氧 基、苯醯氧基、甲基硫代（其中可將硫原子氧化成亞石風 -137- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 裝--------訂—------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（135 ) 或颯）、苯基硫代(其中可將硫原子氧化成亞颯或砜）、 氟基、氣基或氧基；並且其中當不同時，則在以 定義在立體中心之組態及將附著在其上的碳定義 成L ;及 R5是鍵、氫、羰基、C1-4燒基、C1_2燒氧基c⑶完基、C1_2 燒胺基基、基硫代C1錢基（其中可將硫原子 氧化成亞颯或砜）、C1-2烷氧基、苯氧基、環丙基、環戊 基、環己基、苯基、爷基、選自P比洛燒基”辰淀基、嗎琳 基、四氫吡喃基、吡啶烷基及嘧啶基等之雜環基、雜環氧 基，其中雜環基部份係選自那些在本段中説明之部份、乙 臨基、苯驗基、乙醯氧基、芊氧基、甲氧基羰基、乙氧基 羰基、芊氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基（其中可單獨將 氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二·取代）， 或R5是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞砜或颯）、苯基硫代（其中可將硫原子氧化成 亞颯或砜）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲基、乙基 或苯基等取代）， 或R5疋甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺 基甲基胺甲酿基氧基、苯基胺甲酸基氧基、甲基績g盛基 月女基、苯基磺醯基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺基磺醯 基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或心是氟基、氣基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺基，可進 一步視需要將R5以一或數個取代； — ____-138- 本紐尺度翻中國國家標準（CNS)A4規格（21G X 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（136 )
Re是甲基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環戊基、環己 基、苯基、萘基、茚滿基、哌啶基、嗎啉基、吲哚基、 嘧嗯基、乙醯基、苯醯基、乙醯氧基、苯氧基、爷氧 基 甲氧基談基、乙乳基談基、胺甲酿氧（其中可單獨 將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二_取代）， 或是乙酿基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將 硫原子氧化成亞观或諷）、苯基硫代（其中可將硫原子氧 化成亞颯或楓）、g盛脲基（其中或可單獨將氮原子以甲 基、乙基或苯基等取代）， 或Re是甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基 胺基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基確 醯基胺基、苯基磺醯基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或 冬基寺早-或二-取代）， 或Re疋氟基、氯基、每基、氧基、叛基或叛醯胺基，可 進一步視需要將Re以一或數個Rf取代；及
Rf是甲基、苯基、甲苯基磺醯基、苯氧基、苄氧基、 氟基、氯基或氧基； R6是腈或可視需要部份或全部氫化之C1-5飽和或不飽和支 化或不飽和碳鏈，其中可視需要將每一個c以Ο、N Η或 S ( Ο )2替換，並且其中可視需要將該鏈單獨以氧基、 -ΝΗ2、嗎啦基或喊唤基取代。 在本發明仍然還有的另一個具體實施例中，其係提供剛 根據以上説明之化學式（la)及（lb)之新穎化合物，及其中： -139- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 ----訂---------^^1. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 五、發明說明（137 )
Het是喊啶-4-基、喊啶-3-基、p比洛虎-3-基、一氮四國-3·基 或四氲吡喃-4-基，可視需要將每一個環以一或數個1取 代；是異丙基、苯氧基、環己基、苯基、4-(乙醯基胺 基）-苯基、4-(甲烷磺醯基胺基）_苯基、4_甲氧基苯基、3-苯氧基苯基、4-氣基苯基、4 -氟基苯基、2-氟基苯基、2-氟基-4-氣基苯基、莕基、嘧嗯基甲基、哌啶基、嗎啉基、 叶匕p各烷基、哌嗪基、呋喃基、嘍嗯基、5 _氯基p塞嗯基、吡 呢燒-4-基、吡嗪基、甲基胺基、乙基胺基、二甲基胺基或 二乙基胺基； I是乙基、正丙基、丙晞基、丁締基、異丁晞基、苄基或 蕃甲基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是甲基、環己基、茚滿基、1，2, 3,4-四氫荅基、甲氧 基、甲基硫代（其中可將硫原子氧化成亞颯或颯）、氟基 或氯基；
Rs是键、羰基、甲基、乙基、正丙基、正丁基、特丁基、 異丙基、異丁基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、芊 基、哌啶基、四氫吡喃基、嘧啶基、乙醯基、苯醯基、乙 氧基羰基、苄氧基羰基、甲基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺 基、甲基胺基、二甲基胺基、氟基、氧基或羧基，可進一 步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是甲基、環丙基、環戊基、環己基、苯基、莕基、印 滿基、ρ塞嗯基、5 -甲基p塞嗯基、甲氧基、苯氧基、爷氧 基、哌啶基、吡啶烷基、吲哚基、1 -(甲苯基磺醯基）吲 哚基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以甲基、苯基或 -140- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) _裝 ----訂--------- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------B7_______ 五、發明說明（138 ) 苄基等單-或二-取代）， 或Re是羥基、氟基、氯基、氧基、二甲基胺基或三氟甲 基； R6是乙醯基、Cl_3烷基胺基羰基或C 1-3烷氧基羰基。 在本發明仍有的另一個具體實施例中，其係提供剛根據 以上説明之化學式（Ia)及（Ib)之新穎化合物，及其中：
Het疋喊淀-4 -基或旅淀-3-基；
Ri是嗎啉-4-基、對-氟基苯基或對-甲氧基苯基； R5是甲基、丙基、正戊基或環己基；及 R6是乙醯基、乙基胺基羰基或乙氧基羰基。 本發明的任何一般的熟練者以參考本技藝、以整個申請 書提供的指南及以在以’，生物學特性評定”爲標題之章節中 説明的網篩可以無不當的實驗測定本文揭示的抗組織蛋白 醯K之特殊化合物的活性。 主張以下的化學式（la)及（lb)之化合物的副屬觀點具有組 織蛋白酶K活性： 根據本文以上説明的化學式（la)及（lb)最廣泛的具體實施 例及其中··
Het是哌啶基、吡咯烷基、一氮四圜基、吖基、噁基、 四氫吡喃基、吖環丁烷基或四氫硫代吡喃基，可視需要將 每一個環以一或數個R5取代；
Ri是鍵、C1-4烷基、C1-4烷氧基、環丙基、環己基、苯氧 基、奈軋基、苯基、爷基、茶基、咐洛燒基、p辰淀基、嗎 啉基、硫代嗎啉基、哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁也基、 -141- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） .11 I------**^袭------！訂--------- Γ 清先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 1230159 A7
五、發明說明（139 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 p塞嗤基、咪唑基、吡啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、 W嗓基、峻琳基、苯醯吱喃基、苯幷噻嗯基、苯并咪唑 基、苯幷嘍唑基、苯幷噁唑基或胺基；其中可視需要將Rl 以一或數個Ra取代；
Ra是甲基、乙基、丙基、異丙基、環丙基、環己基、苯 基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、岐嗪 基、嘧嗯基、咪唑基、甲氧基、乙氧基、乙醯基、乙醯 氧基、苯氧基、莕氧基、苄氧基、甲氧基羰基、乙氧基 羰基、苯氧基羰基、莕氧基羰基、苯醯氧基、胺甲醯基 (其中可單獨將氮原子以甲基、乙基、苯基、萘基、吡 略坑基、喊淀基、嗎P林基、硫代嗎淋基或喊嗪基等單-或 二-取代）， 或Ra是乙醯胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞颯或砜）、甲基硫代（其中可將硫原子氧化 成亞砜或颯）、苯基硫代（其中可將硫原子氧化成亞砜或 楓）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲基、乙基、苯 基、莕基、p比洛虎基、喊淀基、嗎琳基、硫代嗎琳基或 哌嗪基等取代）， 或Ra是甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基 胺基、C1-2烷基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、；I： 基胺甲醯基氧基、C1-2烷基磺醯基胺基、苯基磺醯基胺 基、奈基續醯基胺基、Cl-2fe基胺基續驢基、苯基胺基 磺醯基、萘基胺基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子 以甲基、乙基、苯基、莕基、吡咯烷基、喊啶基、嗎_木 -142- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — - — — 裝 -----—訂--— — — — — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Ϊ230159
五、發明說明（14〇 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基、硫代嗎啉基或哌嗪基等單·或二-取代）， 或Ra是鹵素、護基、氧基、叛基、氰基、硝基、叛醯胺 基、脒基或胍基，可進一步視需要將Ra以一或數個心取 代；
Rb是甲基、乙基、環丙基、環己基、苯基、甲氧基、 乙氧基、苯氧基、芊氧基、氟基、氣基、溴基、羥 基、氧基、羧基、氰基、硝基或羧醯胺基； R2是氫或甲基； 是鍵、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、正戊基、丙晞基、異丁烯基、環己基、芊基或萘甲 基’其中可視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc是甲基、乙基、環己基、環戊基、苯基、蕃基、雙環 [3 ·1·0]己烷基、雙環[1.1.1]戊烷基、五環辛烷基、呋喃 基、四氫Ρ比喃基、Ρ塞嗯基、噁唑基、屬峻基、咪峻基、 嘧啶基、甲氧基、乙氧基、苯氧基、乙醯基、苯醯基、 甲氧基羰基、苯氧基羰基、乙醯氧基、苯醯氧基、胺甲 醯基（其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取 代）； 或Rc是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將 硫原子氧化成亞諷或碱）、苯基硫代（其中可將疏原子氧 化成亞颯或颯）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲基 或苯基等取代）， 或Rc是甲氧基羧基胺基、苯氧基羰基胺基、甲基胺甲醯 基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基續醯基胺基、苯基磺 -143· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） -----------裝--------訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230159 五、發明說明（141) 醞基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺基磺醯基、胺基 (其中可單獨將氮原子以甲基或苯基等單-或二-取代）， 或Re是氯基、氟基、羥基、氧基、羧基或氰基； 可視而要將R2及R3與碳附著在一起形成選自環戊基、環己 基、壞庚基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃 基、吡咯烷基、哌啶基、哌嗪基、嗎啉基或四氫硫代苯基 之環； R4是氫； R5疋鍵、氫、羰基、C1-5烷基、C1-5烷氧基C1-5烷基、C1-5 烷胺基C1-5烷基、C1-5坑基硫代C1-5烷基（其中可將硫原子 氧化成亞颯或颯）、C1-5烷氧基、苯氧基、萘氧基、環丙 基、環戊基、環己基、苯基、芊基、選自吡咯烷基、哌啶 基、嗎淋基、四氫吡喃基、吡啶烷基及嘧啶基等之雜環 基、雜環氧基，其中雜環基部份係選自那些在本段中説明 之邵份、乙醯基、苯醯基、乙醯氧基、芊氧基、甲氧基羰 基、乙氧基窥基、爷氧基羧基、苯驢氧基、胺甲驢基（其 中可單獨將氮原子以甲基、乙基或苯基等單-或二-取 代）， 或R5是乙醯基胺基、苯驢基胺基、苯基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞楓或楓）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以 甲基、乙基或苯基等取代）， 或R5是甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基胺 基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、苯基續醯基 胺基、苯基胺基橫醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲 -144- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ▼装--------訂----- MM MM 蜃 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 五、發明說明（142) 基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或R5是氟基、氯基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺基，可進 一步視需要將R5以一或數個Re取代；
Re是甲基、乙基、甲氧基、乙氧基、環丙基、環戊基、 晨己基冬基、各基、印滿基、P比哈燒基、ϊτ辰淀基、嗎 啉基、吲哚基、嘧嗯基、吡啶烷基、甲氧基、乙氧基、 乙醯基、苯醯基、乙醯氧基、苯氧基、芊氧基、甲氧基 羰基、乙氧基羰基、胺甲醯基（其中可單獨將氮原子以 甲基、乙基或苯基等單-或二-取代）， 或Re是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代（其中可將硫 原子氧化成亞砜或砜）、苯基硫代（其中可將硫原子氧化 成亞諷或職）、醯脲基（其中或可單獨將氮原子以甲基、 乙基或苯基等取代）， 或Re疋甲氧基羰基胺基、乙氧基羰基胺基、苯氧基羰基 胺基、甲基胺甲醯基氧基、苯基胺甲醯基氧基、甲基磺 醯基胺基、苯基磺醯基胺基、甲基胺基磺醯基、苯基胺 基續酿基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲基、乙基或 冬基等早-或二-取代）， 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 或Re是氟基、氯基、羥基、氧基、羧基或羧醯胺基，可 進步視需要將Re以一或數個Rf取代；
Rf是甲基、苯基、甲苯基磺醯基、苯氧基、芊氧基、 氟基、氯基或氧基。 較佳的組織蛋白醯K抑制劑是那些以上剛説明者，及其 中： -145- ^紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1230159 A7 五、發明說明（143 ) R!疋鍵、甲基、乙基、正丙基、異丙基、甲氧基、乙氧 基、芊氧基、環丙基、環己基、苯氧基、蓁氧基、苯基、 芊基、莕基、吡咯烷基、哌啶基、嗎啉基、硫代嗎啉基、 哌嗪基、呋喃基、噻嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、吡 啶烷基、嘧啶基、吡嗪基、噠嗪基、吲哚基、喳啉基、苯 醯呋喃基、苯并噻嗯基、苯幷咪唑基、苯幷噻唑基、苯幷 噁唑基或胺基；其中可視需要將R1以一或數個K取代；
Ra是甲基、環丙基、苯基、鹵素、羥基、氧基、羧基、 氰基、硝基或幾醯胺基； R3是鍵、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、正戊基、丙烯基、異丁烯基、芊基或萘甲基，其中可 視需要將R3以一或數個Rc取代；
Rc疋甲基、乙基、環己基、環戊基、苯基、咬喃基、四 氫吡喃基、嘍嗯基、噁唑基、嘧唑基、甲氧基、苯氧 基、乙醯基、苯醯基、甲氧基羰基、胺甲醯基（其中可 單獨將氮原子以甲基或苯基單-或二-取代）； 或Rc是乙醯基胺基、苯醯基胺基、甲基硫代、甲氧基羰 基胺基、甲基胺甲醯基氧基、甲基磺醯基胺基、甲基胺 基磺醯基、胺基（其中可單獨將氮原子以甲基經單-或二_ 取代）， 或是氟基或氧基； 可視需要將R2及R3與碳附著在一起形成選自環戊基、環己 基、環庚基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃 基、吡咯烷基或哌啶基之環； -146- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公爱) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 _____Β7 __ 五、發明說明（彳44 ) R5是甲基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2-戊基、3-戊基、苯乙基、苯丙基、2,2-二甲基丙基、特丁基、異丙 基、異丁基、環丙基、環戊基、環己基、環丙基甲基、環 戊基甲基、環己基甲基、苯基、芊基、2-甲基苄基、3-甲 基爷基、4 -甲基爷基、2，6 -二甲基爷基、2,5 -二甲基爷 基、2,4-二甲基爷基、2,3-二甲基爷基、3,4_二甲基士基、 3,5-二甲基芊基、2,4,6-三甲基芊基、2-甲氧基芊基、3-甲 氧基芊基、4-甲氧基芊基、2-苯氧基苄基、3-苯氧基芊 基、4-苯氧基苄基、2-氟基苄基、3-氟基苄基、4-氟基苄 基、2,6 -二氣基爷基、2,5 -二氟基卞基、2,4 -二敦基爷基、 2，3 -二氟基亨基、3，4 -二氟基爷基、3，5 -二氟基爷基、 2,4,6-三氟基芊基、2-三氟基甲基芊基、3-三氟基甲基芊 基、4 -三氟基甲基苄基、莕甲基、茚滿基甲基、吡啶烷基 甲基、啕哚基甲基、嘧嗯基甲基、5 -甲基嘧嗯基甲基、，底 啶基、哌啶基羰基、吡啶烷基羰基、四氫吡喃基、，症 基、乙醯基、苯醯基、乙氧基黢基、字氧基黢基、特丁氧 基羰基、甲基胺甲醯基、苯基胺甲醯基、芊基胺甲醯基、 甲基續醯基胺基、苯基橫醯基胺基、甲基胺基、二甲基胺 基、氟基、氧基或複基。 最佳的組織蛋白醯K抑制劑是那些以上剛説明者，及其 中·· 1^是甲氧基、苄氧基、環己基、苯氧基、莕氧基、苯基、 芊基、莕基、吡咯烷基、喊啶基、嗎淋基、硫代嗎yr林基、 哌嗪基、呋喃基、嘧嗯基、噁唑基、嘧唑基、咪唑基、叶匕 -147， 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱1 ~一 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 --------gL_ —__ 五、發明說明（145 ) 咬烷基、嘧啶基、吡嗪基、吲哚基、喳啉基、苯醯呋喃 基、、苯幷嘧嗯基、苯幷咪唑基、苯幷嘧唑基、苯幷噁唑基 或胺基；其中可視需要將&以一或數個&取代； 1疋甲基、苯基、氟基、氣基、羥基、氧基、羧基或羧 醯胺基； R3疋鍵、甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁 基、正戊基、丙烯基、異丁烯基或芊基，其中可視需要將 以一或數個Re個取代；
Rc疋甲基、乙基、環己基、環戊基、苯基、吱喃基、四 氫吡喃基、嘧嗯基、噁唑基、噻唑基、甲氧基、苯氧 基、乙醯基、苯醯基、甲氧基羰基、乙醯基胺基、甲基 硫代、甲基磺醯基胺基或氟基； 可視需要將R2及I與碳附著在一起形成選自環戊基、環己 基、環庚基、四氫吡喃基、四氫硫代吡喃基或四氫呋喃基 之環； R5是甲基、乙基、正丙基、正丁基、苯乙基、苯丙基、特 丁基、異丙基、異丁基、環丙基、環己基、環丙基甲基、 環己基甲基、苯基、芊基、2-甲氧基苄基、3-甲氧基芊 基、4·甲氧基芊基、4-氟基苄基、3, 5-二氟基苄基、4-三 氟基甲基芊基、萘甲基、吡啶烷基甲基、啕哚基甲基、嘧 嗯基甲基、乙醯基、苯醯基、乙氧基羰基、芊氧基羰基、 特丁氧基羰基、苯基胺甲醯基、苯基磺醯基胺基或氟基。 最佳的組織蛋白醯K抑制劑是那些以上剛説明者，及其 中： -148- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — —---裝 1 — -訂 - — ！ — — (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（146 )
Het是吡咯烷基、咬啶基或四氳吡喃基；
Ri是芊氧基、苯氧基、茬氧基、苯基、萘基、吡咯烷基、 岐症基、嗎琳基、疏代嗎淋基、旅唤基、P比咬燒基、4丨嗓 基、喳啉基、苯醯呋喃基、苯并噻嗯基、苯幷咪唑基、苯 幷嘧唑基、苯幷噁唑基或胺基； R3是正丙基、異丁基、丙晞基或2,2-二甲基丙基； 可視需要將R2及R3與碳附著在一起形成選自環戊基、環己 基或環庚基之環； R5是甲基、乙基、正丙基、苯乙基、特丁基、異丙基、異 丁基、環己基、環己基甲基、苄基、4 -氟基苄基、莕甲 基、乙醯基、苯醯基或芊氧基羰基。 以下是本發明的代表性化合物，根據Riese r· j.等人在 Immimity，1996年，4,357-366中説明的以細胞爲基礎之檢 定（將其併入本文以供參考），其具有預期的組織蛋白醯S 抑制活性。 2-[(乙酿基亞胺基苯基甲基）_胺基]-氯基-1-(1-乙基 丙基）-吡咯烷-3-基]-3-環己基丙酸醯胺； ’（{ 1-[3·氰基-1-(1-乙基丙基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2-環 己基-乙基胺基}-嗎啉-4_基甲叉基）-胺基甲酸乙酯； 2_(1^_散基苯弁亞胺酸基胺基）-]^-(4-氰基-1-甲基-喊症-4-基）-3 -環己基丙酸醯胺； ’N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）·3-環己基-2-[(乙基胺甲 醯基亞胺基苯基甲基）_胺基]-丙酸醯胺； ’Ν-(4·氰基-1-甲基-哌啶_4_基）-3-環己基-2-(1，1-二氧基- -149- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---1 訂---- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 五、發明說明（147) 1Η-λό-苯醯[d]-異噻唑-3-基胺基）_丙酸醯胺； (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) N-[3 -篆基-1-(1-乙基丙基）-p比哈燒-3 -基]-3· ί幕己基-2-(1，1-二氧基-1Η- Λ 6-苯醯基[d]_異邊唑基胺基）_丙酸醯 胺； N-(3-氰基-1-環己基-p比洛虎—3-基）-3-環己基-2-(1,1-二氧 基-1Η-λ ό-苯醯基[d]-異噻唑_3_基胺基）-丙酸醯胺； 仏(4_氰基-1-丙基-哌啶-4-基）-3_環己基-2-(1，1_二氧基_ 1H- Λ 6-苯醯基[d]-異π塞唑-3-基胺基）-丙酸醯胺； f2-(l，l-二氧基-1Η-Λ 6-苯驢基[d]-異p塞峻-3-基胺基_4,4-二 甲基丙酸（4-氰基-1-丙基-旅淀-4-基）-酸胺 及其在製菜學可接受之衍生物等。 本發明的另一個具體實施例提供以下的化合物，已例證其 在5 0毫微克分子量或更低的濃度之以細胞爲基礎之檢定中 的組織蛋白醯S之蛋白質抑制作用。 {[1-(4-氰基-1-丙基·哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁 基亞胺基]-嗎琳_4_基甲基}-胺基甲酸乙酯； N-(4-氰基甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(3-氧基-3H-異钊 哚-1-基胺基）-丙酸醯胺； 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4, 4-二甲基-2-(3-氧基-3H-異吲哚-1-基胺基）戊酸（4 -氰基 丙基-喊淀-4 ·基）-S盛胺； N-(4 -氨基-1-甲基-喊淀-4-基）-3 -環己基-2-(2 -氧基-2H -苯 醯[e][l，3]-噁嗪-4-基胺基）_丙酸醯胺； {[1-(4-氰基-1-甲基-p瓜淀-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 胺基]-哌啶-1·基甲基}_胺基甲酸乙酯； -150- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（148 ) ’2-[(乙醯亞胺基苯基甲基）-胺基]-N-(4-氰基-l-甲基-哝啶 -4-基）-3·環己基丙酸醯胺； ’{Π-(4·氰基-1-甲基-哌啶-心基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 胺基 >嗎啉-4-基甲叉基）-胺基甲酸乙酯； 2-[(乙亞胺苯基甲基）-胺基]-N-[3-"fL基-1-(1-乙基丙 基）-吡咯-3-基]-3-環己基丙酸醯胺； ’（Π-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 胺基]嗎啉-4-基甲叉基卜胺基甲酸乙酯； ’2-[(乙醯亞胺基-苯基-甲基）-胺基]-Ν-[3-氰基-1-(1-乙基 -丙基）-吡咯烷-3-基]-3-環己基-丙酸醯胺； ’（{1-[3 -氰基-1·(1-乙基丙基）-p比洛燒-3-基胺甲酸基]-2 -環 己基-乙基胺基}-嗎啉-4-基甲叉基}-胺基甲酸乙酯； ’Ν-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-[(乙基胺甲醯 基亞胺基苯基甲基）·胺基]-丙酸醯胺； ’仏（4-氯基-1-甲基-峰淀-4-基）-3-環己基-2-(1，1-一氧基-lH-λ6-苯醯基[d]-異噻唑-3-基胺基）-丙酸醯胺； ’N-[3 -氰基-1-(1-乙基丙基）比p各fe-3 -基]-3 -壤己基-2-(1，1_二氧基-1H- λ 6-苯醯基[d]-異噻唑-3-基胺基）-丙酸醯胺； N-(3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基）-3-環己基-2-(l，l-二氧 基-lH-λ6-苯醯基[d]-異嘧唑-3-基胺基）-丙酸醯胺； N-(4 -氰基-1-丙基，定·4_基）-3-環己基·2_(1，1-一氧基-lH-λ6-苯醯基[d]-異嘧唑-3-基胺基）-丙酸醯胺；及 •2-(l，l-二氧基-1H- λ 6_苯醯基[d]-異噻唑-3-基胺基）-4,4-二甲基戊酸（4-氰基-1-丙基-哌啶-4_基）-醯胺。 可將含一或數個不對稱碳之本發明的任何化合物當成外 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------! 裝— —訂---I I I I I I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159
五、發明說明（149 ) 消從物與外消旋異構物、單一對映異構物、非對映異構混 合物及單獨的非對映異構物出現。明確地是所有這些化合 物的兴構物形式屬於本發明範圍内。每一個立體基因碳可 以疋R或S組態（非有其它的指定）或組態之混合物。 化學式（I)、（II)、（la)及（lb)的一些化合物可以超過一種以 上的互鲛兴構形式出現。本發明包括所有的互變異構物。 本技蟄中的任何一般熟練者將明白本發明的所有化合物 是那些具有化學穩定性者。 本發明包括化學式（I)、（Π)、（Ia)及（Ib)之化合物在製藥學 可接受之衍生物。以”製藥掌可接受之衍生物，，代表本發明 化合物的任何製藥學可接受之酸、鹽或酯或其它化合物， 在投予病患時，其能夠提供（直接或間接）本發明化合物、 其製要學活性代謝物或其製藥學活性殘留物。 此外，本發明化合物包括化學式（Ι)、（π)、及（ib)之化 合物的前體藥物。前體藥物包括在單一轉化時會改良產生 本發明化合物的那些化合物。單一化學轉化作用包括以酵 素、代謝或其它方式發生的水解作用、氧化作用及還原作 用。尤其是在將本發明的前體藥物投予病患時，可將前體 藥物轉化成化學式（I)、（II)、（Ia)及(Ib)之化合物，藉以提供 預期的藥理學效應。 爲了可以更完整瞭解本文説明的本發明，以下將陳述詳 細的説明。根據本文的應用，使用以下的縮寫·· BOC或t-BOC是特丁氧基羰基； t-Bu是特丁基； -152- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 -----------Β7_ _ 五、發明說明（150 ) DMF是二甲基甲酸醯胺；
EtOAc是醋酸乙酯； THF是四氫吱喃； A r是氬； EDC是1-(3-二甲基胺基丙基）_3_乙基碳化二亞胺氫氣化物 及 H0BT是1-經基苯酿三唆。 也將根據本文以下單獨使用或與其它術語結合使用之每 一個術語定義如下（除非有不同的註解）： 以’’烷基π術語代表含有從1至1 〇碳碳原子之飽和脂肪族 基或含有從2至12個碳原子之單-或聚不飽和脂肪族烴基。 單-或聚不飽和脂肪族烴基分別包括至少一個雙鍵或三 鍵。以坑基"代表支化及非支化燒基兩種。’’燒基’’實例包 括含有從1至8個碳原子之直鏈、烷基之燒基及包括含有從3 至8個碳原子之支化烷基。其它實例包括低碳烷基，其是 含有從1至6個碳原子之直鏈烷基及含有從3至6個碳原子之 支化燒基。應該明白利用以nalkn或” alkyl’’字首之任合組合 術語代表根據以上”烷基”定義之同類物。例如，如”烷氧 基’’及’’烷基硫代”之類的術語代表經由氧或硫原子連結成 第二種基之烷基。以”烷醯基”代表連結成羰基（c = 〇)之烷 基。當然可視需要將在本文説明的每一個烷基或烷基同類 物部份或完全卣化。 以’’環fe基’’術語代表根據以上定義的燒基之環系同類 物。％、丨元基貫例疋含有從3至8個碳原子之飽和或不飽和環 ------------"4^^------- —訂--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -153-
1230159
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，裝--------訂— 屢 1230159 A7 -------- B7 _ 五、發明說明（152 ) 咬4坑基、嗎P林基、硫代嗎琳基、P比喃基、硫代T7比喃基、 哌嗪基、吲哚滿基、一氮四圜基、四氫吡喃基、四氫硫代 P比喃基、四氲咬喃基、：氫喃症基、六氫p比嘻基、 1，4,5,6-四氫嘧啶-2-基胺、二氫噁唑基、1，2_嘍嗪喃-1，1_基 一氧化物、l，2,6-p塞二嗪喃- l，i-基二氧化物及咪π坐燒·2,4-基二嗣等基。 在與其它邵份缔結時，”雜環"、，，雜芳基，，或”芳基，術語 將具有與以上提供的意義相同，除非有其它的指定。例 如，'’芳醯基f’代表連結至羰基（〇〇)之苯基或萘基。 每一個芳基或雜芳基包括其部份或完全氫化之衍生物， 除非有其它的説明。例如，喳啉基可以包括十氫喳啉基及 四氫喳，莕基可以包括其氫化衍生物，如四氫莕基。本技 藝的任何一般熟練者將會明白本文説明的芳基及雜芳基化 合物之其它邵份或完全氫化衍生物。 以爲雜環包含’’Het’’ ’故應該明白以”雜環，，術語代表穩定 的非芳族螺旋雜環、4 - 8員化（但以5或6員化較佳）單環 系、7 -12員化聚環系，以雙環系雜環基較佳，其可以是或 飽和，或不飽和，或C6-C10架橋雙環，其中可視需要將一 或數個破以雜原子替換。每一個雜環由碳原子及從1至4個 選自氮、氧及硫之雜原子組成的◦可以環的任何原子附著 雜環，其會產生穩定的結構。”Het”實例包括以下的雜環·· 口丫吟基、喊咬基、吡咯烷基、一氮四圜基、噁基、四氫 吡喃基、四氫硫代吡喃基、四氫呋喃基、噁環丁烷基、吖 咁基、噁咁基、1,3-二吖咁基、1，4-二吖咁基、15 —二吖咁 -155- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 五 、發明說明（153 ) 基、1，3-二噁咁基、1,4-二噁咁基、1,5-二嗯咁基、1，3-噁 "坐咐基、14-噁唑咁基、丨，5-噁唑咁基、1，3-二吖Vf基、 L4-二吖咏基、丨，3_二噁蜂基、丨，4_二噁今基、込夂噁烷 基、K噁烷\^基、1,2-噻唑咁基-1，1-二氧化物、1,2,8-嘧 —唉咐基-1，1-二氧化物、12-噻吖_基-1，1-二氧化物、 ’ ’ 7 p塞一叶基-1，1-二氧化物、四氫硫代苯基、六氫p密咬 基、六氳噠嗪基、哌嗪基、1，4,5,6_四氫嘧啶基、吡唑烷 基、二氫噁唑基、二氫噻唑基、二氫咪唑基、異噁唑啉 基、p惡唾烷基、1,2-噻嗪烷基·ΐ，ι_二氧化物、i，2,6-噻二嗪 k基-1，1 -二氧化物、異峰嗤燒基-1，1 _二氧化物、咪嗤燒基 -2,4-二酮、咪唑烷基、嗎啉基、二噁烷基、四氫吡啶烷 基、硫代嗎啉基、噻唑烷基、二氫吡喃基、二噻烷基、十 氮4琳基、十氫異喳啉基、1，2,3,4_四氫p奎啉基、吲哚滿 基、八氫喳嗪基、二氫吲哚嗪基、八氫啕哚嗪基、八氫⑷ 衣基、十氫P查唆琳基、十氫4 P惡琳基、1，2,3，4-四氫4咬琳 基或1，2,3,4-四氫喹噁唑啉基、氮雜雙環[3·2·ι]辛烷、氮雜 臨基[2.2.1]庚烷、氮雜雙環[2 2 2]辛烷、氮雜雙環[3·2·2]壬 、氮雜雙環[2.1.1]己烷、氮雜雙環[311]庚烷、氮雜雙 % [3.3.2]癸烷及2-氧雜或2-硫雜-5-氮雜雙環[2.2_1]庚烷， 將每一個雜環系環以一個數個r5取代。將取代基&定義如 上。 根據本文以上及整個説明書中使用的，，氮”及”硫”包栝氮 及硫的任何氧化形式與任何鹼性氮之四級化形式。 爲了可以更％整暸解本文説明的本發明，以下將陳述詳 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -156· 1230159 . A7 ----------B7 —__ 五、發明說明(154 ) ~ 〜—- 、’、田的Λ月這t實^例是以例證本發明較佳的具體實施例 爲目的，並不是將其侷限成以任何方式限制本發明的範 圍。 本技藝的熟練者確信以下的實施例是例證用，並可根據 各個化合物的需要修改特殊的試劑或條件。在以下方程式 中使用的起始物或可自商業上取得，或可以本技藝的那些 熟練者以可自商業上取得的物質輕易製得。 一般的合成方法 本啦明也長:供製造這些新穎化合物之方法。可由以下説 明的方法製備本發明化合物。在這些合成中使用標準的肽 偶合、保護及去保護反應（參考例如M. B〇danszky，1984 年，The Practice of Peptide Synthesis，Springer-Verlag)，並 將其併入本文以供參考。 化學式⑴及（II)之化合物 可以方程式1例證之方法A製備具有化學式（I)及（II)之本 發明化合物。 方程式I (方法A ) --------------------訂---------線_· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -157- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 B7 五、發明說明（彳55)
匚 X =〇R. (v) X = 〇H (VI) II! +
R5 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 —x = conh2 . —► X = CN (l/ll) 根據方法A，允許承載n Her之適當的保護胺基與氨在標 準的偶合條件下反應。一個適合的保護基實例是特丁氧基 羰基（BOC)。一個標準的偶合條件是在偶合劑的存在下與 物質（如1_(3_二甲基胺基丙基）_3_乙基碳二亞醯胺（EDC)與 1 - ¾基苯酿三峻（HOBT)在適合的溶劑中（如DMF或二氯甲 -158- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） --------------------訂----^-----線-^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
烷）組合。可加入鹼（如^甲基嗎啉）。接著以去保護作用提 ^胺基酸醯胺111。接著將承載R2、R3及除了 Η之外的可視 而要< R4<胺基酸（IV)與活化酸[r】c(〇)l]_(如醯基氯， L = C1)在適當的鹼存在下（如n，n_:異丙基乙基胺基）反 應，以提供V。可替換使用羧酸[R/O^L，L=OH]-及利用 “準的肽偶合條件活化（如以上説明的£〇(：及h〇bt)。如果 在中的R4疋Η，則可視需要將ν與烷基鹵化物在適當的鹼 存在下（如氫化鈉）的適合溶劑中（DMF或THF)反應，以提供 V，其中I疋烷基，則將羧酸轉換，以提供乂〗。在m及ν 之標準的肽偶合作用之|，以醯胺的脱氫作用提供預期的 腈I或II。適合的脱氫條件是在DMF中的氰脲醯氯。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在方程式II中例證的變更法（方法B)中，將承載，，Het，，之 胺基酸醯胺與承載R2及I之以胺保護之胺基酸偶合。適合 的保護基及偶合條件可根據以上的説明。在去保護作用之 後與反應（如方法八中的説明）。根據以上，將醯胺 轉換成腈，以提供I或π。 方程式11 (方法B ) -159- 本紙張尺度適用中國0家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 0^----------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（157)
R，HN
OH HN^^CON^ 、厂Het冬R,
Λ
R· = Boc R. = H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 也可以方程式III例證之方法C製備具有化學式（I)及（II)之 本發明化合物。 方程式111(方法C)
R.HN
OH 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ,Λ
160- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 五、發明說明（158 在該變更法（方法C)中，將承栽” Het，，之胺基赌與承队 及K以胺保護之胺基酸偶合。適合的保護基及偶合條件 説明如上。根據以上的説明，在去保護作用之後與 RiCCCOL反應，以供給腈（Ι/Π)。 也可由以下標示的方程式IV(方法D)製備具有化學式⑴ 及（II)之本發明化合物。 方程式I V (方法D ) 巳、R：
〇R· 驗
--------------------訂----^-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作、社印製 在以方程式I V例證的進一步的變更法（方法d )中，將承 載I、&及除了 Η之外的可視需要之&之胺基酸酯（IV)與 RiC(〇)L反應，如方法Α中的説明。以轉換成羧酸提供 ν Ϊ。以承載” Het”之胺基腈之標準的肽偶合作用產生預期 的腈（I/II)。 可由標示的方程式V製備在以上方法C及D中使用的中間 161- 本、紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 B7 五、發明說明（159)
物胺基腈。 方程式V
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 在該方法中，將承載’’ Het”之酮與一級胺或銨鹽（如氯化 銨）及氰化物鹽（如氰化鉀或氰化鈉）在適合的溶液中（如水） 或在甲醇中的氨溶液中以約回k的室溫下反應。 在每一個上述的方法中，需要的起始物或可自商業上取 得，或可輕>易由本技藝的熟練者製得，例如參考：
Leung, M.-k.; Lai5 J.-L.; Lau9 K.-H.-; Yu, H.-h.; Hsiao, J.-J. J. Org. Chern. 1996, 61, 4175-4179.
Mee，J.D. J· Org. Chem. 1975, 40, 2135-2136.
Micovic，I.V·; Roglic，G. M_; Ivanovic，M. D·; Dosen_Micovic，L·; Kiricojevic，V. D·; Popovic，J. B. J. Chem. Soc，Perkin Trans. 1， 1996, 2041-2050.
Tornus，I·; Schaumann，E. Tetrahedron 1996, 52, 725-732. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
Jadhav, P.K.; Woerner, F. J. Tetrahedron Letters 1995, 36, 6383-6386. '
Kochhar, K· S_; et al. Tetrahedron Letters 1984, 25，1871-1874· Fordon, K. J.; Crane, C. G·; Burrows, C. J. Tetrahedron Letters 1994, 35, 6215-6216。將這些文獻全部併入本文以供參考。 -162- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
五、發明說明（160 )
1230159 式（la)及（lb)之化合物： 本發明也提供製造化學式（la)及（lb)之新穎化合物之方 法。可由以下説明的方法製備本發明化合物。
在化學式（la)及（lb)之化合物的製備作用中的一個關键中 間物是二肽腈中間物（VII)。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ----!!訂----Ί I I ! 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
在美國專利臨時申請案編號第60/153，738號中説明及在 以下方程式VI及VII標示之化學式（VII)之中間物合成作 用。 方程式V I
VIII
X: R· = Boc VII: R· = Η -163· 線
本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 Β7 五、發明說明（161 ) 根據方私式V I的例邊：’將承載適合的保護基r，(yin)之 胺基酸與胺基腈（IX)在適當的偶合條件下反應。適合的保 護基實例是特丁基羰基（BOC)。一個標準的偶合條件實例 是可在偶合劑的存在下與物質如1-(3_二甲基胺基丙基 基碳二亞醯胺（EDC)與1 -羥基苯醯三唑（Η〇ΒΤ)在適合的溶 劑中（如DMF或二氯甲燒）組合。可加入驗（如n ·甲基嗎 4 )。接著以去保護作用提供胺基酸腈γη。 可由標示的方程式VII製備在以上方程式vi中使用的中 間物胺基腈（IX)。 方程式VII '
IX 經濟部智慧財產局員工消費合卞社印製 在該方法中，將承載” Het，，（XI)之酮與一級胺或銨鹽（如 氣化铵）及氰化物鹽（如氰化4甲或氰化鈉）在適合的溶液中 (如水）或在甲醇中的氨溶液中以約回流的室溫下反應。 可以方程式VIII-IX例證之方法E - Η製備具有化學式（Ia/Ib) 之化合物。' 方程式VII(方法E)
R^n XII (VII) 鹼，偶合劑 (la/lb) --------------------訂----.-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -1 64 - ^適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）· 1230159 A7 B7 五、發明說明（162 ) 根據方法E，允許二肽腈中間物（VII)或其鹼性鹽與（XII) 在適當的偶合劑存在下反應，以提供預期產物（Ia/Ib)。本 技藝的那些熟練者已知適當的反應條件，並且適當的偶合 劑的一些實例包括2 -氣基-1-甲基·吡錠碘（Yong，Y.F.等 人，J. Org. Chem. 1997，62，1540)、光氣或三光氣（Barton， D.H.等人，J. Chem. Soc. Perkin Trans. I，1982，2085)、燒 基硤（Brand，E.及Brand，F. C.，Org. Synth.，1955，3，440)、 碳基二亞醯胺（Poss，M_A.等人，Tetrahedron Lett.，1992，40, 5933)及汞鹽（Su，W.，Synthetic Comm·，1996，26，407 及 Wiggall, K. J.及 Richardson，S.K. J·，Heterocyclic Chem.， 1995, 32, 867)。 也可以·方程式I V例證之方法B製備具有化學式（la)及（lb) 之化合物，在此R是烷基或芳基。 方程式VIII(方法F)
XII
S + (VII) 鹼，偶合齊I (la/lb) ------------嗓--------訂----Ί----線. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) •經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據方法F，允許二肽腈中間物（VII)或其鹼性鹽與XII及 與或不與加入的鹼（如三乙胺）反應，以提供預期產物 (Ia/Ib)。本技藝的那些熟練者已知適當的反應條件，並在 化學文獻中發現這些胺加成作用之實例，例如，Haake，M. 及 Schummelfeder，B·，Synthesis，1991，9，753; Dauwe，C.及 -165- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） 1230159 A7 B7 五、發明說明（163 ) Buddrus，J·，Synthesis 1995，2，171; Ried，W.及 Piechaczek， D.，Justus Liebigs Ann. Chem. 1996，97，696與Dean，W.D·及 Papadopoulos，E.P·，J. Heterocyclic Chem.，1982，19，1117。 中間物XII或可自商業上取得，或可由本技藝的那些熟練 者已知及在文獻中説明的方法製得，例如prancesconi，I.等 人 ’ J· Med· Chem. 1999，42, 2260; Kurzer，F·，Lawson，A·， Org. Synth. 1963, 645及Gutman A.D·之美國專利申請案第 3984410號，1976 。 在類似的方法中，以在方程式I X之方法G之例證，可使 用具有ΐ素或其它適當的離基（X)之中間物XIV替換XIII。 方程式I X (方法G )
R
XIV
X (VII) 鹼 (la/lb) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據方法G，允許二肽腈中間物或其鹼性鹽中間物χιν 及與或不與加入的鹼（如三乙胺）反應，以提供預期產物 (Ia/Ib).。本技藝的那些熟練者已知及在化學文獻中説明完 成該反應之步驟（例 M，Dunn，A.D.，Org.Prep.Proceed· Int·，1998，3Q，709; Lindstroem，S.等人，Heterocycles，1994, 38，529; Katritzky，A.R.與 Saczewski，F·，Synthesis，1990, 561; Hontz，A.C.與Wagner，E. C.，Org Synth·，1963, IV，383; Stephen，E·與Stephen, H·，J. Chem. Soc·，1957，490) 0 -166· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） --------------------訂-----.----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 五、發明說明（164 ) 也可以在方程式X中例證的方法H製備具有化學式㈣⑻ 之化合物，其中R!是胺。 方程式x(方法n) N=c= R2 R3
(la/ib) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據方法Η，允許（VII)之碳基二亞醯胺（χν)衍生物與胺 反應，以k供預期的胍產物（la/Ib)。本技藝的那些熟練者 已知.及在文獻中説明以胺成爲碳基二亞醯胺之轉換作用 (例如，.PH-Bar，I.與8〇1^&1^，】.，】.（^111.8〇〇.0：1^111· Commim.，1997, 347; Hirao, T.與 Saegusa，τ·，j. 0rg· Chem·， 1975, 40，298)。也在文獻中説明碳基二亞醯胺與胺親核劑 % 之反應（例如，Yoshiizumi，K·等人，Chem. Pharm. Bull.， 1997，45，2005; Thomas，E. W·等人，J. Med. Chem.，1989，32, 228; Lawson，A.與 Tinkler，R· B.，J. Chem. Soc· C，1971， 1429)。 在方法H之改良作用中，可以硫脲XVI(以對應胺與異硫 代氰酸酯R6N=C = S的反應形成的）開始，並接著在適當的 溶劑中（如DMF或丙烯腈）與適當的脱硫化試劑（如HgCl2)反 應，當場形成對應的碳基二亞醯胺（XV)。 IT-----.----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -167- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 R7 五、發明說明（165 )
可利用M. Haake及B. Schummfelder説明之一般步驟 (Synthesis，1991，753)製備化學式（lb)·之化合物（其中尺1是 胺）。根據該步驟（方法I，方程式XI )，將承載兩個適當的 離基Z(如苯氧基）之中間物XVII接著與胺在適 當的溶劑中（如甲·醇或異丙醇）反應，以提供預期的產物。 第一個反應可在室溫下進行及第二個反應可在溶劑的回流 溫度下以加熱進行。如果允許\111與二官能親核劑中間物 XVIII反應，在丼γ是親核性原子（如n、〇或S)，則可獲 得化學式（ib)之產物，、在此心與心會形成雜環系統。以νπ (R4-Η)與一氣基一苯氧基甲fe (其可依次以加熱二苯基碳 酸鹽與PCI5製得）的反應可製備中間物XVII (R· L· Webl^ C.S. Labow，J. Het. Chem.，1982，1205)。 方程式XI(方法I) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -168- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 1230159 A7 B7 五、發明說明（166 )
1ST 2.
XVII
lb 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 爲了更完整瞭解本文二 説明。這些:實施例是以例』f明’以下將陳述詳細 的，並不是將其侷限成：广明較佳的具體實施例爲 本技藝的孰練者確：任何万式限制本發明的範圍。 ..^崔‘以下的實施例是例證明，並可根 各個化合物的需要修改特殊的試劑或條件。在以下方程 中使用的起始物或可自商業上取得，或可以本技藝的那 熟練者可自商業取得的物質輕易製得。. 合成實施例 實施例1 酸甲基-哌啶-4-某胺甲醯基）-2_瑷 基-乙基1 -醯、胺 (a) 4-胺基_4_氰基_1_甲基·哌啶 在50毫升水中準備氣化銨（1.89公克，35.37毫莫耳）與氰 化鉀（2.30公克，35.37毫莫耳）之溶液。將1 -甲基-4-哌啶 己 酉同 169- 本紙張尺度適用中國國家標準*(CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（167 ) (1.0公克，8.84毫莫耳）加入溶液中，並攪拌2天。以固體 碳酸鈉將溶液成爲pH 11，並以3 X 100毫升EtOAc萃取反應 溶液。將有機層在無水Na2S04上乾燥，傾析及濃縮成有機 油（857亳克）。iH NMR顯示油是預期的胺基腈、偕醇腈與 起始自同以2:1:1之混合物。在以下的步驟中使用未進一步純 化之粗混合物。 (b) N-(4-(嗎啉羰基）-L-環己基丙胺酸甲酯 將曱基-LJ-環甲基丙胺酸氫氯化物（1.45公克，6.54毫 莫耳）溶解在20毫升DMF中，並加入10毫升胡尼格氏 (Hunig’s)鹼，以得到澄清的無色溶液。加入4 -嗎啉羰基氯 化物（1.17公克，7.85毫莫耳），並將生成之反應物在室溫 下攪拌6小時。將反應混合物在眞空中濃縮，並在200毫升 CH2C12中處理殘留物，並以1乂100毫升£犯八〇及2乂100毫 升鹽水清洗。將有機層在無水Na2S04上乾燥，傾析及濃縮 成半固體（1·86公克），在以下的步驟中使用未進一步純化 之粗半固體。 (c) Ν-(4-嗎啉羰基）-L-環己基丙胺酸 將Ν-(4-嗎啉羰基）-L-環己基丙胺酸甲酯（1.86公克，6.23 毫莫耳）溶解在50毫升MeOH中，並加入50毫升THF及5 0 毫升水。將LiOH—水合物（2.61公克，62.3毫莫耳）加入反 應溶液中，並在5分鐘時監控反應，並在利用在CH2C12中 的5 % MeOH之後，以每2 0分鐘監控反應。起始物會在2小 時時消耗掉，並以1 50毫升二乙醚清洗反應物，將有機層 丢棄。以濃縮HC1使有機層成爲pH 1，並以2 X 100毫升 -170- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（168 )
EtOAc萃取產物。將組合的有機層在無水Na2s〇4上乾燥， 傾析及濃縮成固體泡沫（1.63公克）：4 NMR (CDC13) β 8.90-7.90 (br，1Η)，5.05-4.99 (m，1Η)，4.55-4.39 (m，1Η)， 3.71-3.62 (m，4H)，3.50-3.36 (m，4H)，1.90-0.83 (m，13H)。 (d) 嗎啉叛酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）_ 2-環己基-乙基]-醯胺 將N-(4-嗎4窥基）-L-環己基丙胺酸（350毫克，1.23毫莫 耳）溶解在1 5毫升DMF中。加入EDC (235毫克，1.23毫莫 耳）及HOBT (166毫克，1.23毫莫耳），並將生成之反應物 在室溫下攪掉2 0分鐘，在此期間，固體會成爲液體。將 4 -胺基-4-氰基-1 -甲基-喊啶（胺基腈：偕醇腈：酮以2: J: i 之混合物310毫克，三1.1毫莫耳胺基腈）溶解在5毫升DMF 中，並將N_甲基嗎啉加入該溶液中（497亳克，4.92毫莫 耳）’並爿t生成之;谷液加入活化g旨洛液中。將生成之混合 物在室溫下攪拌1 6小時。將揮發物在眞空中除去，並將生 成之殘留物溶解在200毫升EtO Ac中，並接著以2x100毫升 飽和碳酸氫鈉及IX 1〇〇毫升鹽水清洗。將有機層在無水 NaJCU上乾燥，傾析及濃縮成厚油。以Si〇2(利用在 CH2C12中的100% CH2Cljl2% MeOH之洗提液）之管柱色 層分離法純化油，以得到成爲白色粉末之預期產物（225毫 克）：111圓11(€〇(：13)4 7.55(3，111)，5.13-5.08(111，即，4.40· 4.20 (m9 1H)9 3.77-3.62 (m9 4H)5 3.5 1-3.33 (m? 4H)9 2.88-2.55 (m? 2H)，2.53-2.39 (m，2H)，2.30 (s，3H)，2.10-0.83 (m，17H)。 依照以上的步驟可合成以下的化合物： -171- 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） ------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（169 ) 嗎啉-4_羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-莕 -2 -基-乙基]-酿胺 嗎啉_4_羧酸[2-(3-氯基-苯基1 -(4-氰基-1-甲基-哌啶-4- 基胺甲醯基）-乙基]-醯胺 嗎啉_4-羧酸[1_(4_氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-(3,4 -二氣基-苯基）-乙基]-酿胺 嗎啉-4-羧酸[2-(4-氯基-苯基）-1-(4-氰基-1 -甲基-哌啶-4- 基胺甲醯基）-乙基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-戊 基]-醯胺 嗎啉-4_羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3_甲 基-丁基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4_氰基-1-苯基-2,6-二氧基-哌啶-4-基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-苯基-2,6-二氧基-哝啶-4-基胺 甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-2-氧基-哝啶-4-基胺甲醯基）-2_環 己基-乙基]-醯胺 嗎啉-4-叛酸[1-(4-氰基-2-氧基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3- 二甲基-丁基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-2-氧基-哌啶-4-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]-醯胺 嗎琳-4 -複酸[1-(4 -來基-1-甲基-2 -氧基·咬淀-4-基胺甲酿 基）-3,3-二甲基-丁基]•醯胺 -172- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^----1!!-^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 _B7_ 五、發明說明（17〇 ) 嗎琳-4-竣酸[1-(5-裹基-1，1-一氧基-1 λ 6-[1，2]p塞嗅-5-基 胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 嗎啉-4-羧酸[1-(5-氰基-1，1-二氧基-1 λ 6-[1，2]嘧嗪烷-5-基 胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(5-氰基-2-甲基-1，1-二氧基-1 λ 6-[1，2]嘍嗪 烷-5-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(5-氰基-2-甲基-1,1-二氧基-1 Λ 6-[1，2]嘧嗪 烷-5-基胺曱醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎淋-4 -瘦酸[1 - (5 -氰基-2 -氧基-六氫-喊淀-5 -基胺甲醢 基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎。林-4-複酸[1-(5-氰基-1,3-二甲基-2-氧基-六氫-喊咬- 5-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1，1-二氧基-1 λ 6-[1，2,6]嘧二嗪烷· 4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-2,6-二甲基-1，1-二氧基-1几6-[1，2,6]嘧二嗪烷-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺 嗎啉_4_羧酸[1-(3-氰基-5-氧基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-甲基-5-氧基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基）-2-環己基-乙基]•醯胺 嗎啉_4_羧酸[1-(3-氰基-5-氧基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基卜醯胺 嗎啉-4-羧酸[1 -(3-氰基-1 -甲基-5-氧基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 -173- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1230159 五、發明說明（171 ) 實施例2 嗎啉-4-羧酸丨1-(4-氰基-四氫-外h喃-4-基胺甲酸基）-2_ 基-乙基1 -醯胺 (a) 4 -胺基-4-氣基-甲基四氯p比喃 在50毫升水中準備氣化銨（2.12公克，39.57毫莫耳）與氰 化钾（2.5 8公克’ 3 9 · 57毫莫耳）之溶液。將四氫p比喃-/μ酮 (1.0公克’ 9.89¾莫耳）加入落液中，並：|覺摔2天。以固體 碳酸鈉將溶液成爲pH 11，並以3 X 100毫升EtOAc萃取反應 溶液。將有機層在無水Na〗S〇4上乾燥，傾析及濃縮成澄清 油（1 _02公克）。iH NMR顯示油是預期的胺基腈對偕醇腈以 7:1之混合物。在以下的步驟中使用未進一步純化之粗混 合物。 (b) 嗎4 - 4-叛酸[1-(4_氰基-四氫-p比喃-4-基胺甲酼基）_2_ 環己基-乙基]-醯胺 將N-(4 -嗎4木羰基）-L-環己基丙胺酸（350毫克，1.23毫莫 耳）溶解在1 5毫升DMF中。加入EDC (235毫克，1.23毫莫 耳）及H0BT (166毫克，1.23毫莫耳），並將生成之反應物 在室溫下揽拌2 0分鐘，在此期間，固體會成爲液體。將 4-胺基-4-氰基-四氫吡喃（161毫克之胺基腈以7:1之混合 物’ e 1 · 1毫莫耳胺基腊）溶解在5毫升DMF中，並將n _甲基 嗎啉加入該溶液中（497毫克，4.92毫莫耳），並將生成之溶 液加入活化酯溶液中。將生成之混合物在室溫下攪拌丨6小 時。將揮發物在眞空中除去，並將生成之殘留物與1〇〇毫 升之水碳酸氫鈉以1 ·· 1之混合物聚烈攪拌3 〇分鐘，以過遽 -174- 本紙張尺度適用中國國豕標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7
五、發明說明（172 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 得到蓬鬆的白色固體。以3 X 50毫升清洗固體，並乾燥， 以得到預期產物（210毫克）：4 NMR (CDCl3)ci7.80 (s，1H)， 5.25-5.15(m，lH)，4.41-20(m，lH)，3.97-3.62 (m，8H)，3.50- 3·41 (m5 4H), 2.50-2.37 (m? 1H)9 2.35-2.20 (m? 1H)? 2.05-1.88 (m，2H)，1.79-0.75 (m，13H) 〇 實施例3 -~基-4 { 3 - 己基-2·「（嗎淋-4 -談基）-胺基1-丙酸基胺 基1-哌啶-1-羧酸乙酯 ⑷4-胺基-4·氰基-哌啶-1-羧酸乙酯 在250毫升水中準備氯化銨（31公克，584毫莫耳）與氰化 鉀（7.61公克，116.8毫莫耳）之溶液。將1_(乙氧基羰基）_4_ 哌啶酮（10公克，58.4毫莫耳）加入溶液中，接著加入5〇毫 升MeOH，並連續攪拌3天。以固體碳酸鈉（2 0公克）將溶 液成爲pH 1 1，並以3 X 250毫升EtOAc萃取反應溶液。將 有機層組合，在無水Na2S04上乾燥，傾析及濃縮成厚油。 將油以500毫升己烷搗碎，並以過濾收集生成之固體（8.3公 克）。4 NMR顯示產物純度超過95%。 (b) 4氧基-4- {3-壤己基-2-[(嗎淋-4_談基）-胺基]-丙酿基胺 基}-喊淀-1 -竣乙酉旨 將N-(4-嗎啉羰基）-L-環己基丙胺酸（555毫克，1.95毫莫 耳）溶解在1 5毫升DMF中。加入EDC (3 73毫克，1.95亳莫 耳）及HOBt (264毫克，1.95毫莫耳），並將生成之反應物在 室溫下攪拌2 0分鐘，在此期間，固體會成爲溶液。將4 -胺基-4-氰基-哌啶-1-羧酸乙酯（350毫克，1.77毫莫耳）溶解 -175- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線Φ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（173 ) 在5毫升DMF中，並加入活性酯溶液，接著加入2毫升n_ 甲基嗎啉。將生成之混合物在室溫下攪拌丨6小時。將揮發 物在具i中除去，並將生成之殘留物溶解在2〇〇毫升Et〇 Ac 中’並接著以2 X 200毫升飽和碳酸氫鈉及1χ 1〇〇毫升鹽水 清洗。將有機層在無水NaJCU上乾燥，傾析及濃縮成白色 固體。以 Si02(利用在 CH2C12 中的 l〇〇〇/0 CH2C12至5% MeOH 之洗提液）之管柱色層分離法純化固體，以得到成爲白色 粉末之標題化合物（511毫克）：熔點i4(M43°C。 實施例4 |哄-4-羧酸丨1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶_4_基胺甲醯基）_2_環 己基-乙基酿胺 (a) 根據實施例1的步驟a，以1 -苯乙基-4-哌啶酮爲起 始製備4 -胺基-4 -氰基-1-苯乙基定。 (b) 根據實施例2的步驟b，以N-(4-嗎琳窥基）-L-環己基 丙胺酸及4-胺基-4·氰基-1-苯乙基-哌啶爲起始製備標題化 合物，除了利用20 X 250毫米C18反相管柱（以在水中的30% 乙腈至100%乙腈爲方法）之HPLC純化化合物之外。MS， m/z 496=M+1。 實施例5 嗎啉-4-羧酸丨Ml-芊基-4-氰基-哌啶-土基胺甲醯基V2-環己 基-乙基1 s盛胺 (a) 根據實施例1的步驟a，以1 - +基-4-旅咬酮爲起始 製備4-胺基-4-氰基-1-苄基-哌啶。 (b) 根據實施例2的步驟b，以N-(4_嗎啉羰基）-L-環己基 -176- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（174 ) 丙胺酸及4 -胺基-4-氰基-卜苄基-哌啶爲起始製備標題化合 物，除了利用20 X 250毫米C18反相管柱（以在水中的30%乙 月眚對100%乙腈爲方法）之HPLC純化化合物之外。MS，m/z 482=M+1 0 實施例6 嗎淋-4-藏酸「1-(4-氰基-1-丙基-喊噬-4-基皞甲醯基）_2-環己 基-乙基卜醯胺 (a) 根據實施例1的步驟a，以1 -丙基-4_哌啶酮爲起始 製備4-胺基-4-氰基-1-丙基-哌啶。 (b) 根據實施例2的步騍b，以N-(4-嗎啉羰基）_L-環己基 丙胺酸及4 -胺基-4-氰基-：1 -丙基-哌啶爲起始製備標題化合 物，除了利用20 X 250毫米C〗8反相管柱（以在水中的30%乙 月膏至100%乙腈爲方法）之HPLC純化化合物之外。MS，m/z 434 = Μ+1 〇 實施例7 4 -氰基-4-丨3-環己基-24(嗎啉-4-羰基脸 基卜哌啶-1-羧酸芊酯 (a)在曱醇中的5克分子量氨中（8.6毫升，43毫莫耳）準 備氰化鈉（1052毫克，21.5毫莫耳）、氣化銨（1265毫克， 23.65¾莫耳）與4 -氧基-1-咬爷g旨（5.〇毫克，21.5毫 莫耳）之溶液。將溶液回流4小時及接著冷卻至室溫。然後 將溶液過濾及以甲醇（100毫升）清洗，並將過遽物在眞空 中濃縮。將生成的油在MTBE (250毫升）中處理及再過滤。 將濾塊以MTBE (100毫升）清洗，並將過濾物在眞空中濃 -177- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） Γ ϋ —mmm ϋ ϋ ϋ mmmmm · ϋ .^1 ϋ ϋ I I ϋ ^ ^ ϋ ϋ 11 ί I ϋ 11 I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（175 ) 縮，以得到成爲澄清油之4 -胺基-4-氰基-哌啶-1 -羧酸芊酯 (3 _5公克），在以下使用未進一步純化之該產物。 (b)根據實施例2的步驟b，以N-(4·嗎啉羰基）-L-環己基 丙胺酸及4 -胺基-4-氰基—哌啶-1 -羧酸芊酯爲起始製備標題 化合物，除了利用20 X 250毫米C18反相管柱（以在水中的 30%乙腈至100%乙腈爲方法）之HPLC純化化合物之外。MS， m/z 526=M+1 〇 實施例8 嗎啉-4-羧酸「1-(4-氰基-四氣-硫代吡喃-4-基胺甲醯某V2-環己基-乙基1 -醯胺 (a) 根據實施例7的步驟a，以四氫硫代吡喃-4-酮爲起始 製備4 ·胺基-四氫-硫代吡喃-4-腈。 (b) 根據實施例2的步驟b，以N-(4-嗎啉羰基）環己基 丙胺酸及4 ·胺基-4-氰基-六氫吡啶· 1 -羧酸苄酯爲起始製備 標題化合物’除了利用2 0 X 2 5 0毫米C! 8反相管柱（以在水中 的30%乙腈至1〇〇〇/0乙腈爲方法）之HPLC純化化合物之外。 MS，m/z 409=M+1 〇 實施例9 焉/林-4-叛酸[1-(4-氰基- I-。密淀-2-基-喊淀-4-基胺甲酼基ν 2_環己基-乙基1 -醯胺 (a) 根據貫施例7的步驟a，以1 -(喊淀-2-基）-4-喊淀嗣爲 起始製備4 -胺基-4-氰基-1 - p密淀_2_基-旅淀，除了以在甲醇 中的2克分子量氨替換在甲醇中的5克分子量氨之外。 (b) 根據實施例2的步驟b，以N-(4-嗎啉羰基;)-L-環己基 --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1230159 A7 p-----B7______ 五、發明說明（176 ) 丙胺酸及4_胺基-4 -氰基-1-p密症-2-基-成淀爲起始製備標題 化合物，除了利用20 X 250毫米C1S反相管柱（以在水中的 3 0%乙腈至100%乙腈爲方法）之HPLC純化化合物之外。MS m/z 469-M+1。 實施例1 0 隻啉羧酸Π-(4-氰基-2,6-二笨基-哌啶-4-基進^醯基）_2_ j尽己基-乙基酿胺 (a) 根據貫施例9的步驟a ’以2,6-^ —冬基-4-喊淀酮爲起 始製備4-胺基-4-氰基-2,6-二苯基-哌啶。 (b) 根據貪施例2的步骤b ’以N - (4 -嗎琳談基）_ l -環己基 丙胺fe及4 -胺基-4-氣基-2,6 -二苯基-喊淀爲起始製備標題 化合物，除了利用20 X 250毫升Cls反相管柱（以在水中的 30%乙腈至1〇〇〇/0乙腈爲方法）之HPLC純化化合物之外。MS m/z 544=M+1 〇 實施例1 1 !琳-4-複酸[l-(4 -氰基-2,6-二苯基-喊啶-4-某脸jp酿基）_ i，3-二甲基-丁某卜醯脖 (a) 2-胺基_4,4_二甲基-丙酸甲酯 將2-胺基-4,4-二甲基-丙酸（1.00公克，6.84毫莫耳）懸浮 在50毫升甲醇中及在冰浴中冷卻。將亞硫醯氯〇 82公 克，15.0毫莫耳）逐滴加入，在此期間所有的酸會成爲溶 液。接著將反應離開冰浴及加熱至回流經3·5小時。將反 應混合物在眞空中濃縮，並在以下的步驟中使用未進一步 純化之生成固體（1·1〇公克）。MS，m/z l59.9=M+1。 -179- --------------------訂---------線-^· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7____. 五、發明說明（177) (b) 4,4- 一·曱基-2-[(嗎琳-4-談基）-胺基]-丙酸甲酉旨 將2-胺基-4,4-二甲基-丙酸甲酯（5.35公克，27.4毫莫耳） 溶解在100毫升二氯甲燒中。加入胡尼格氏驗（7 07公克， 54.7毫莫耳）及嗎啉羰基氯化物（4.08公克，27.4毫莫耳）， 並將反應在室溫下攪拌1 6小時。將反應混合物在眞空中濃 縮’並在1 50毫升EtOAc中處理。形成白色沉澱物，並將其 過濾及以EtOAc清洗。將EtOAc溶液組合及以3X50毫升之 1當量HC1(水）、3X50毫升飽和NaHC03(水）及1X50毫升鹽 水清洗。將有機層在無水Na2S〇4上乾燥，傾析及濃縮成白 色固體（6.33公克）。MS，m/z 273=M+1。 c) N-(4-嗎啉羰基）-L-新戊基丙胺酸 ^ 4,4- 一甲基-2-[(嗎琳-4 -援基）-胺基]-丙酸甲酉旨（6 33公 克，23.2毫莫耳）溶解在1〇〇毫升THF及50毫升甲醇中。將 溶液在冰浴中冷卻，並加入在5 0毫升水中成爲懸浮液之氯 氧化經一水合物（5.80公克，U6毫莫耳）。將反應在室溫下 攪拌1小時。將另外的水加入反應中（2 5毫升），並以2 X 75 毫升二乙醚萃取混合物。將有機層丟棄。將水層以2〇% HC1(水）酸化成pH 2，並以3 X 75毫升EtOAc萃取產物。將 EtOAc層以1 X 50毫升鹽水清洗，並在無水Na2S04上乾燥， 傾析及在眞空中濃縮成白色固體（5.85公克）。Ms，m/z 259=M+1 〇 (d)嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-2,6-二苯基-哌啶·4-基胺甲酿 基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 4^Ν-(4 -嗎ρ林談基）-L -新戊基甘胺酸（214毫克，〇83毫莫 -180- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 -------— B7____ 五、發明說明（178 ) 耳）落解在2 5毫升二氣甲烷中。將edC (175毫克，0.91毫 莫耳）、HOBT (123毫克，〇·91毫莫耳）、4 -胺基-4-氰基-2,6-二苯基-哌啶（實施例1 0 )(278毫克，0.91毫莫耳）及N-甲基嗎啉（420毫克，4.2毫莫耳）加入溶液中。將反應在室 溫下攪拌1 6小時。將反應在眞空中濃縮，並將生成之殘留 物溶解在150毫升EtOAc中。將EtOAc層2 X 50毫升飽和 仏1^〇3及1乂50毫升鹽水清洗，並在無水心28〇4上乾燥， 傾析及濃縮成油。將產物自EtOAc/己烷中結晶，以得到白 色固體（42 毫克）。MS，m/z 518=M+1。 實施例1 2
G基-乙基1·驢胺 U)根據實施例9的步驟a，以1 -乙醯基-4-哌淀酮爲起 始製備4-胺基·4_氰基-i_乙醯基-哌啶。 (b)根據實施例2的步驟b，以N-(4-嗎啉羰基環己美 丙胺fe及4 -胺基-4-氰基-1 -乙醯基-旅淀爲起始製備標題化 合物’除了利用20 X 250毫米Cu反相管柱（以在水中的3〇% 乙腈至100%乙腈爲方法）之HPLC純化化合物之外。Ms rn / z 4 3 3 = Μ +1 〇 實施例1 3 隻盛^4-羧酸丨1-(4-氰某-四氪-吡喃-4-基胺 基·丁基1 -醯胺 (a)根據實施例1步驟a，以四氫吨喃-4- S同爲起始製備 4 -胺基-4 -氰基四氫-p比喃。 -1 81 - 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） --------------------訂---------線 41^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ____—__Β7____ 五、發明說明（179 ) (b) 根據實施例2的步驟b，以N-(4-嗎啉羰基）-L·新戊基 甘胺酸（實施例1 1，步骤c )及4 -胺基-4-氰基-四氫吡喃爲 起始製備標題化合物，除了利用20 X 250毫米C18反相管柱 (以在水中的30%乙腈至100%乙腈爲方法）之HPLC純化化 合物之外。MS, m/z 367=M+1。 實施例1 4 嗎啉-4-羧酸n-(4-氰基-四氣-硫代吡喃-4-基胺甲醯基）-3,3· 二甲基-丁基1 -醯胺 根據實施例2的步驟b，以>1-(4_嗎啉羰基）-L-新戊基甘胺 酸（實施例1 1，步驟c )及4 -胺基-4-氰基-四氫-吡喃（實施 例8 )爲起始製備標題化合物，除了利用20 X 250毫米C18反 相管柱（以在水中的30%乙腈至100%乙腈爲方法）之HPLC 純化化合物之外。MS，m/z 383=M+1。 實施例1 5 嗎啉-4-羧酸「1-Π-芊基-4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基上 甲基-丁基1-醯胺 根據實施例1的步驟d，以Ν-(4-嗎啉羰基）-L-新戍基甘胺 酸（實施例11，步驟c)及4-胺基-4·氰基-1-芊基-哌啶（實施 例5，步驟a )爲起始製備標題化合物，除了利用20 X 250毫 米C18反相管柱（以在水中的30%乙腈至100%乙腈爲方法）之 HPLC純化化合物之外。μS，m/z 456=M+1。 實施例1 6 嗎啉-4-羧酸Π-Π-異丙基-4-氰基-哌啶-4-基胺甲 二甲基-丁基1-酿胺 ____ —_ -182- 本紙張尺度適用中_家標準（CNS)A4規格⑽X 297公釐) --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 --------B7__ 五、發明說明（18〇 ) (a) 根據實施例1步驟a，以1 -異丁基-4-哌啶酮爲起始 製備4 -胺基-4-氰基-1-異丙基-咬淀。 (b) 根據實施例1的步驟d，以Ν·(4-嗎啉羰基）-L-新戊基 甘胺(貫施例1 ，步驟c )及4 -胺基-4 -戴基-1 -兴丙基 ν辰 啶起始製備標題化合物，除了利用20 X 250毫米C18反相管 柱（以在水中的30%乙腈至100%乙腈爲方法）之HPLC純化 化合物之外。MS，m/z 456=M+1。 實施例1 7 嗎啉-4-羧酸笨乙基-4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3- 二甲基-丁基1 -醯胺 根據實施例1的步驟d，以N-(4-嗎啉羰基）-L-新戊基甘胺 酸（實施例11，步驟c)及4·胺基-4-氰基-1-苯乙基-哌啶（實 施例4)爲起始製備標題化合物，除了利用20 X 250毫米C18 反相管柱（以在水中的30%乙腈至100%乙腈爲方法）之 HPLC純化化合物之外。MS，m/z 470=M+1。 實施例1 8 嗎並-4-—羧酸」1-(1-正丙基-4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3- 甲基-丁基1 -酼脖 根據實施例1的步驟d，以N-(4-嗎啉羰基）-L-新戊基甘胺 酸（實施例11，步驟c)及4 -胺基_4_氰基-1-正丙基·峰淀（實 施例6 )爲起始製備標題化合物，除了利用20 X 250毫米C 反相管柱（以在水中的30%乙腈至100%乙腈爲方法）之 HPLC純化化合物之外。MS，m/z 408=M+1。 實施例1 9 -183- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • --------訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 18 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ___B7 _ 五、發明說明（181 ) 4 -吼基-4-{3,3-~ —甲基-2-『（嗎琳-4-竣基）-胺基1 -戊酿基胺 基卜口瓜淀-1·瘦酸爷酉旨 根據實施例1的步驟d，以N-(4-嗎啉羰基）-L-新戊基甘胺 酸（實施例11，步驟c)及4-胺基-4-氰基-旅啶-1-羧酸苄酯 (實施例7，步驟a )爲起始製備標題化合物，除了利用20 X 250毫米C18反相管柱（以在水中的30%乙腈至1〇〇%乙腈爲方 法）之HPLC純化化合物之外。MS，m/z 500=M+1。 實施例2 0 焉淋-4 -叛酸丨1-(1-乙醯基-4 -氰基-喊淀-4 -基胺甲醯基）-3,3- r甲基-丁基醯胺 (a) 1 -乙醯基-4-胺基-喊淀-4-腈 根據實施例9的步驟a，以N _乙酿基-4-咬症g同爲起始製 備1 -乙醯基-4-胺基·哌啶-4-腈。 (b) 根據實施例1 1的步驟d，以1 -乙醯基-4-胺基-哌淀· 4-腈及Ν·(4·嗎琳羰基）-L-新戊基甘胺酸（實施例1 1，步驟c ) 爲起始製備標題化合物，並以反相HPLC純化（4 3毫克）。 MS，m/z 408=M+1 〇 實施例2 1 苯醯基-4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基 三二丁基1-醯胺 (a) 根據實施例9的步驟a，以N -苯醯基-4-旅淀酮爲起 始製備4-胺基_丨_苯醯基-哌淀_心腈。ms，m/z 168=M+1。 (b) 根據實施例1 1的步驟d，以4 -胺基· 1 _苯醯基_喊淀· 4月3及N-(4-嗎琳談基）-L-新戊基甘胺酸（實施例1 1，步驟e ) --------------------訂---------線* (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁}
1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 五、發明說明（182 ) 爲起始製備標題化合物，並以反相HPLC純化（6 6毫克）。 MS，m/z 470=M+1 〇 實施例2 2 1：^^ -4-{4,4-二甲基嗎啉-4-羰基）-胺基1 -戊醯基胺 羞哌啶-1-羧酸乙酯 U)根據實施例1的步驟a，以4 -氧基-哌啶-1-羧酸乙酯 爲起始製備4-胺基-4-氰基-喊啶-1-幾酸乙酯。 (b)根據實施例1 1的步驟d，以4 -胺基-4-氰基-哌啶-1 -複酸乙酯及N-(4-嗎啉羰基）-L-新戊基甘胺酸（實施例1 1， 步驟c )爲起始製備標題化合物，並以反相HPLC純化（6 7毫 克）。MS，m/z 438=M+1 〇 實施例2 3 嗎啉-4-羧酸{144-氰基-1-(2-二甲基胺基-乙醯基哌啶-4-基胺甲酿基1-2 -環己基-乙基卜酸胺 根據實施例1 -(d)部份説明的偶合法，以ν,Ν-二甲基胺基 甘胺酸及嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環 己基-乙基]-醯胺氫氯化物製備標題化合物，將產物以反 相HPLC純化，以得到成爲濁白色固體之標題化合物；MS， m/z 477=M+1 0 實施例2 4 4 -乙醯碁_胺基-Ν-Π-(4-氰基-四氤-吡喃-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基1 -笨#醯胺 (a)特丁氧羧酸Π-(4-氰基-四氫-吡喃-4-基胺甲醯基）-2_環 己基-乙基]-醯胺 -1 8 5 - ‘紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐)" --------訂---------線· (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（183) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據實施例2-(b)部份説明之方法，#N-B〇c-L_環己基丙 胺酸及4 -胺基-4-氰基-四氫-吡喃製備特丁氧基瘦酸[丨_(4-氰基-四氫-p比喃_4_基胺甲醯基）_2·環己基-乙基]-醯胺。在 以下的步驟中使用未進一步純化之產物。 (b) [1-(4-氰基-四氫-吡喃-4-基胺甲醯基）-2·環己基-乙 基]-胺氫氯化物 將特丁氧基複敗[1-(4 -夜基-四氫·ρ比喃_4·基胺甲醯基）-2_ 環己基-乙基]-醯胺（1000毫克，2·62毫莫耳）溶解在二噁烷 中的15毫升之4克分子量HC1中。將溶液在室溫下攪拌1小 時。在眞空中除去揮發物，並將生成之泥漿物以2 5毫升二 乙醚搗碎’以得到以過滤及在眞空中乾燥的方式收集之細 白固體。使用未進一步純化之產物。 (c) 4 -乙醯基胺基-N-[ 1-(4-氰基-四氫-吡喃-4-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]-苯幷醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將4 -乙醯胺基苯甲酸（353毫克，1.98毫莫耳.）、EDC (378 毫克，1.98毫莫耳）及HOBT(268毫克，1_98毫莫耳）組合在 1 5毫升DMF中，並攪拌20分鐘。加入固體氰基-四 氫-吡喃-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基卜胺氫氣化物（625 毫克，1.98毫莫耳）。將反應攪拌1 6小時。以泵抽除去揮 發物，並以2 5 0毫升飽和水碳酸氫鈉以快速攪掉的方式搗 碎生成之殘留物。以過濾收集生成之固體，將其以25〇毫 升水清洗。將固體在眞空中乾燥，以得到標題產物（25〇毫 克）。MS，m/z 441=Μ+1 〇 可根據以上的步驟合成以下的化合物； -186- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 —__________B7_____ 五、發明說明（184 ) 4 -氣基-N-[ 1-(4-氰基-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己 基-乙基]-醯胺 N-[1-(4-氰基甲基·哌啶_4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基]-4-甲氧基-笨幷醯胺 N_[l-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基]-異煙醯胺 哌嗪-2-羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環 己基-乙基]-醯胺 N-[l-(4_氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基]-3 -苯氧基-苯幷醯胺 呋喃-2-羧酸[1-(4-氰基-卜甲基-哌啶·4_基胺甲醯基）-2-環 己基-乙基]_醯胺 p塞吩-2-叛酸[1-(4-氰基-1-甲基-來症-4-基胺甲醯基）_2-環 己基-乙基]-醯胺 5 -氣基-噻吩-2-羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯 基）-2·環己基-乙基]-縫胺 N-(4-氰基-1-甲基·哌啶-4-基）-3-環己基-2-(2-硫代苯-2-基 -乙醯基胺基）-丙酸醯胺 實施例2 5 嗎啉-4-羧酸丨1-(4-氰基-1-甲基-哌 <-心基胺甲醯基上 甲基-丁基1-醯胺 (a)特丁氧羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶·4·基胺甲祕基> 3,3-二甲基-丁基]-酉盛胺 根據實施例2-(b)部份説明之方法，以N-B〇c-L-新戍基甘 ____-187- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂---------線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159
五、發明說明（185) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 胺：及4-胺基-4-氰基小甲基-味咬製備特丁氧羧酸[H4_ 最基-1-甲基·哌啶-4_基胺甲醯基）_3,3_二 πα. ’公-J丞J - B盈 如。使用未進一步純化之產物。 (b) [1-(4_氰基甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）_3,3_二甲基_ 丁基]-胺二氫氣化物 根據類似於實施例24_(b)部份説明之方法製備[丨_(4_氰基_ 1-曱基-哌啶-4-基胺甲醯基）_3,3_二甲基-丁基]_胺二"氯'"氯 化物。使用未進一步純化之產物。 (c) 嗎啉羧酸[M4-氰基-丨-甲基-哌啶_4_基胺甲醯基）_ 3,3-二甲基-丁基卜醯胺 將[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基_丁 基卜胺二氫氯化物（35〇毫克，1〇3毫莫耳）與加入i毫升 甲基嗎啉之ίο毫升DMF混合，接著加入在5毫升DMF中成 爲溶液之4-嗎啉羰基氯化物（180毫克，12〇毫莫耳）。將反 應攪拌16小時，並在眞空中除去揮發物。將殘留物再溶解 在150¾升EtOAc中，並接著以50毫升飽和水碳酸氫鈉及 5 〇毫升鹽水清洗。將有機層在硫酸鈉上乾燥，傾析及濃 縮。以閃蒸色層分離法利用1〇〇〇/0二氣甲烷至在二氯甲烷中 的12%甲醇當成提液之二氧化矽上純化產物，以得到成爲 厚油之標題產物（8 5毫克）。MS，m/z 380=M+1。 可根據以上的步驟合成以下的化合物； 4 -氟基-N-[ 1-(4-氰基-1-甲基-喊淀-4-基胺甲驢基）-3,3-二 甲基-丁基]-苯幷醯胺 N-[l-(4-氰基-l-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁 ---------------------訂--------·線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) -188- 1230159 A7 B7 五、發明說明（186 ) 基]-4-甲氧基-笨幷醯胺 N-[l-(4-氰基-1-甲基-哌啶基胺甲醯基）_3,3-二甲基-丁 基]-異煙醯胺 嗓嗪叛酸[κ(4-氰基-1-甲基-哌啶-4_基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-S&胺 呋喃-2-羧酸[1-(4-氰基_丨_甲基^辰啶基胺甲醯基）-3,3_ 二甲基-丁基]-S盛胺 噻吩-2-羧酸[1-(4-氰基_1_甲基_哌啶基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-酿胺 4,4-二甲基-2-(2-嘧吩-2-基-乙醯基胺基）-丙酸（4-氰基-1-甲基-咬淀-4-基）-酿胺 N-[l-(4-氰基·1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）_3,3-二甲基-丁 基]-3 -苯氧基-笨幷醯胺 5 -氣基-嘍吩-2-羧酸[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯 基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 實施例2 6 4_-乙酿基胺基-N-丨1 -(4-氰基-1-甲基-口辰咬-4-基胺甲_美 2-環己基-乙基1-笨# g落胺 以根據類似於實施例2 4之方法製備標題化合物；]viS， m/z 454=M+1 〇 實施例2 7 4 -乙酿基胺基-N -丨1-(4 -氛基-1-甲基瓜淀-4 -基胺甲酿基）_ 3,3-二甲基-丁基1-笨弁醯胺 以根據類似於實施例2 4之方法製備標題化合物；]viS, 189- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) --------訂---------線. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 五、發明說明（187 ) m/z 428=M+1 0 實施例2 8 4_夜基-4-(3-¾己基-2-K嗎琳-4 -藏基）-胺基卜丙酸基胺 基}-哌啶-1 -羧酸特丁酯 (a) 4-胺基-4·氰基-哌啶-1-羧酸特丁酯 以根據類似於實施例3 -(a)邵份之方法製備4 -胺基-4-氰基 -喊咬-1-致酸特丁醋。 (b) 4 -氰基-4-{3-環己基-2-[(嗎琳-4-黢基）_胺基]-丙醯基 胺基}-哌啶-1 -羧酸特丁酯 以根據類似於實施例3-(b)部份之方法製備4 -氰基-4-{3-環己基-2-[(嗎琳-4-羰基）-胺基]-丙醯基胺基}—旅啶-1-竣 酸特丁酯；MS，m/z 391=M-特丁氧基羰基。 實施例2 9 嗎啉-4-羧酸「1-(4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基1 -醯胺氪氪化物 將4-氰基-4-{3-環己基-2-[(嗎啉-4-羰基）-胺基]_丙醯基 胺基卜哌啶-1-羧酸特丁酯（1〇〇〇毫克，2.03毫莫耳）溶解在 二噁烷中的2 0毫升之4克分子量HC1中，並攪拌1小時，在 此期間在眞空中除去揮發物。將生成之殘留物以1 〇〇毫升 二乙醚搗碎，並在惰性大氣中以過濾收集生成之固體（固 體是非常濕的），並以2 X 5 0毫升二乙醚清洗及在眞空中乾 燥，以得到成爲亮白色粉末之標題化合物（802毫克）；MS， m/z 392, M-35。 實施例3 0 190- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----- ▲ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 ___ 五、發明說明（188 ) 氰基-1-π-甲基-乙基）-哌啶-4-基胺甲醯 基1 -醯胺 (a) 4-胺基_4_氰基甲基-乙基）_哌啶 以根據類似於實施例l-(a)部份之方法製備4 -胺基-4-氰基 -1-(1-甲基-乙基）_旅淀。 (b) 嗎啉-4-羧酸‘氰基_卜（1_甲基-乙基哌啶基胺 甲酿基>2-環己基-乙基；I-醯胺 以根據類似於實施例l-(d)部份之方法製備嗎啉-4-羧酸 {1-[4-氰基-1-(1-甲基-乙基哌啶_4_基胺甲醯基]-2-環己基 -乙基}-酉盔胺；MS，m/z 434=M+1。 實施例3 1 嗎氰基-1-芊基-吡咯烷-3-基胺甲醯 己基-乙基1-酿月安 (a) 3 -胺基-3-氰基-1-芊基-吡咯烷 以根據類似於實施例1 -(a)部份之方法製備3 _胺基氰基 -1-芊基-吡咯烷，除了未將任何碳酸鈉加入反應混合物中 之外。以3xi〇〇毫升EtO Ac自粗反應物萃取出產物，並接 著使用未進一步純化之產物。 (b) 嗎琳-4-羧酸{l-[3 -氰基-1-芊基-p比略燒-3_基胺甲醯 基]-2-環己基-乙基]-醯胺。分離的非對映異構物。 以根據類似於實施例1 -(d)部份之方法製備非對映異構之 嗎啉-4-羧酸{i-[3-氰基-1-苄基-吡咯烷_3_基胺甲醯基]環 己基-乙基]-醯胺。以反相製備性HPLC (Hypersil HyPURITYTM，C18管柱’ 250x21.25#)進行純化，以分離 -191- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7
五、發明說明（189) 兩個非對映異構物；MS，m/z 468=M+1。 實施例3 2 ^^1：^酸「1-「4-氰基-2,6-二甲基-哌啶-4_基胺甲醯基1-2-二乙基1 -醯胺 (a) 順式-2,6-二甲基-4-峰淀酉同 在氨使維持在-25 °C之二甲基丙酮二羧酸酯（1 〇公克， 57·4亳莫耳）及乙醛（4.4公克，100毫莫耳）之混合物起泡， 直到i液飽和爲止（小心必要的起泡，因爲nh3的放熱溶解 作用）。將生成之溶液在〇 °C下貯存2 0小時，在此期間其 是白色的泥漿狀。加入2 5毫升之3當量氫氣酸，並將溶液 在备Ά浴上加熱。迅速排出二氧化碳，但在2 4小時之後仍 會緩慢排出。將溶液蒸發至幾乎乾掉。將2 5毫升水加入深 更褐色沉澱物中，並將溶液再蒸發。將在45毫升水及2 0毫 升氣仿中的1 〇公克碳酸鈉之溶液加入殘留物中。將層搖動 及分離。將水層以整份2 〇毫升二氣甲烷萃取6次。將有機 層在硫酸鎂上乾燥及濃縮，以得到預期的粗產物，在以下 使用未進一步純化之該粗產物。 (b) 4 -胺基-4 -览基-2,6-二甲基-旅口定 將在5毫升甲醇中的順式_2,6_二甲哌啶酮（1.27公克， 9_98毫莫耳）加入氣化銨（0.58公克，9.98毫莫耳）、氰化鈉 (0.50公克，η·0毫莫耳）及氫氧化銨（2毫升）之混合物中。 將生成之混合物回流4小時。將反應混合物蒸發至乾掉， 並在5 0毫升EtOAc中處理，以3 X 50毫升飽和碳酸氫鈉清 洗。將有機層蒸發至乾掉，並以閃蒸色層分離法利用在 -192- 本A張尺度週用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------------------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 五、發明說明（190 ) 90:9之二氯甲烷對甲醇之-Λb —乳切凝膠上純化，以得到 期產物 (c)嗎啉_4_羧酸[1-(4-氰基_2,心 基]-2-環己基-乙基卜驢胺 預 甲基-嗓p定-4-基胺甲 酿 以根據頒似於貫她例1 -(d)部份之 I羊万法製備標題化合 物；MS, m/z 420=M+1 〇 〜u 口 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 3 透_琳-4 -羧fl-(4 -氰基_ -甲其口/e / /1甘 環己基-乙基1 -醯胺 — (a) 1，3-二甲基-4-哌啶酮氫氯化物 將在20毫升甲醇中的甲酸丙晞酸甲醋（3〇·2公克，3⑻亳 莫耳）之溶液在0°C下以i小時的㉟間加丨甲胺溶液中（^ 醇中的HH)毫升之2.0克分子量溶液）。允許生成之溶液放置 3天，在此期間在旋轉蒸發器上除去揮發物，並將殘留物 以具S蒸餾，以得到成澄清油之預期產物，在8·5毫米之 熔點是48-49°C。將油溶解在i⑽毫升甲醇中，並加入丙烯 酸甲酯（14.8公克，200毫莫耳），允許反應放置3天。除去 揮發物。 在納（2.42公克）上準備30毫升二甲苯，回流2小時，並 冷卻至6 0 C。加二酯加入該混合物中，並將反應物回流， 直到鈉粒子消失爲止。將生成之暗紅色液體冷卻及倒入 1 5 0毫升冰水中。將相分離及以5 〇毫升濃縮的氫氯酸萃 耳又’然後以5 0毫升異丙醚清洗，將水層冷卻，以碳酸钟驗 化，並以整份7 5毫升乙醚萃取8次。將組合之醚萃取物在 --------^-------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線_ .193- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 1230159 B7____ 五、發明說明（191 ) 碳酸钾上乾燥，並以過量的乾燥氯化氫_處理；將生成之 鹽過濾及乾燥。 以60毫升之6當量氫氯酸處理該鹽，並將其在水浴上加 熱3小時，在結束時，已可忽略初期劇烈的二氧化碳。將 生成之溶液蒸發至乾掉，並在眞空中乾燥，以得到1，3-二 甲基-4-哌啶酮氫氯化物（5公克），在以下的步驟中使用未 進一步純化之該產物。 (b) 4_胺基_4_氰基· 1，3-二甲基-哌啶 根據先前4 -胺基-4_氰基-2,6-二甲基-喊淀之實例的説明 製備標題化合物，在以下的步驟中使用未進一步純化之該 粗產物。 (c) 嗎琳-4-叛酸[1-(4-氰基-1,3-二甲基-喊啶-4-基胺甲醯 基]-2_環己基-乙基]-醯胺 以根據實施例l-(d)部份製備標題化合物；MS，m/z 420=M+1 ° 實施例3 4 4·氰基-4-丨3-環己基-2·「（Μ-乙醯基胺基卜苯基-1-羰基）-胺 基1 ·丙醯基胺基卜哌啶-1 -羧酸乙酯 以根據類似於實施例2 4之方法製備標題化合物；MS， m/z 5 12=Μ+1 〇 實施例3 5 4 -乙酿基胺基-氛基-1-卞基-’派淀-4-基胺甲酿基）-2-環己基-乙基1-苯幷醯胺 以根據類似於實施例2 4之方法製備標題化合物；MS， -194- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 五、發明說明（192) m/z 530=M+1 〇 實施例3 6 4 -乙醯基胺基-N-U44-氰基-W1-甲某-乙基哌啶-4-基胺 甲醯基）-2·環己基-乙基卜苯幷醯胺 以根據類似於實施例2 4之方法製備標題化合物·，MS， m/z 482=M+1 〇 實施例3 7 嗎啦-4-#i酸（1-「3·氰基-1·芊基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環 己基-乙基1 -苯幷醯月安 以根據類似於實施例3 1之方法製備分離成兩個非對映異 構物之標題化合物；MS, m/z 482=M+1。 實施例3 8 4-氰基-4-Π-環己基_2-「（{4-乙醯基胺基卜苯基-1-羰基胺 基丙酉盛基月安基}-旅淀_1_叛酸字酉旨 以根據類似於實施例2 4之方法製備標題化合物；MS， m/z 574=M+1 0 實施例3 9 N-「W4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）·2-環己基-乙 基1 苯并醯月安 以根據類似於實施例2 4之方法製備標題化合物；MS， m/z 397=Μ+1 0 實施例4 Ο 4 -乙酸基胺基丨4·氣基-1-(2 -苯基-乙基）-旅淀-4 -基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基1·笨 -195- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 ^297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _____B7__ 五、發明說明（193 ) 以根據類似於實施例2 4之方法製備標題化合物；MS， m/z 544=M+1 〇 實施例4 1 4_(乙醯基_避_基甲基氰基·丨_甲基：哌啶-4-基胺甲 酉篮基）-2-環己基-乙基1_苯幷驢月安 (a) 4 -(乙醯基胺基-甲基）_苯甲酸 利用類似於實施例1 -(d)部份之方法自4 -(胺基甲基）苯甲 酸甲@旨製備4-(乙醯基胺基-甲基）苯甲酸甲@旨。 利用類似於實施例1 -(c)邵份之方法將粗n - Si基醋皂化。 使用未進一步純化之該粗產物。 (b) 4-(乙醯基胺基-甲基）-Ν-[1-(4-氰基-卜甲基·哌啶-4-基 胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-苯幷醯胺 以根據類似於實施例24-(c)部份之方法製備標題化合 物；MS，m/z 468=M+1 0 實施例4 2 嗎啉—4-羧酸Π-Π-氰基-8-甲基-8-吖雙環「3.2.1.1-辛-3-基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基1-醯胺 (a) 3 -胺基_3_氰基-8-甲基-8-吖雙環[3.2.1.]-辛烷 利用類似於實施例1 -(a)部份之方法自托品酮製備胺基 月膏。 (b) 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-8-甲基-8-吖雙環[3·2·1·]-辛-3- 基胺甲醯基）-2 -環己基-乙基]-S&胺 利用類似於實施例l-(d)部份之方法製備標題化合物；MS， m/z 432=M+1。 -196- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐了 --------------------訂---------線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ______ B7_ 五、發明說明（194 ) 實施例4 3 嗎p林-4-複酸n-(l-carbamimidoyl-4-氰基-喊症-3-基胺甲酿 基）-2-環己基-乙基1-醯胺對甲笨碏_酯 (a) l-carbamimidoyM，2,3-苯幷三唑對甲苯磺酸酯 將在二噁烷中的苯幷三唑（11.9公克，100毫莫耳）、胺基 腈（4.2公克，100毫莫耳）及對甲苯磺酸水合物（19.2公克， 100毫莫耳）之混合物回流2 4小時。允許反應混合物冷卻至 室溫及以乙醚稀釋，劇烈攪拌，並接著過濾。將濾塊以乙 醚清洗及自乙醇再結晶，以得到成爲白色固體之預期產 物0 (b) 嗎琳-4-瘦酸[l-(l-carbamimidoyl-4 -氰基-旅淀-4-基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺對甲苯磺酸酯 將嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基_ 乙基卜醯胺氫氣化物（0.2公克，0.47毫莫耳）溶解在3毫升 DMF中，並加入2當量胡尼格氏驗，接著加入1_ (carbamimidoyl-l，2,3-苯并三峻對甲苯確酸醋（0.16公克， 0.47毫莫耳）。將反應物攪拌24小時，在此期間，在眞空 下除去溶劑。以HPLC純化生成之泥漿物，以得到標題化 合物；MS，m/z 434=M+1-對甲苯磺酸酯。 實施例4 4 4 -乙酿基胺基-Ν-Π-(4 -氯基四氫？比喃基-4·基胺甲酿基）_ 3J-二甲基-丁基1-苯幷醯胺 根據實施例1的步驟a，以四氫吡喃-4-酮爲起始製備4 -胺基-4-氰基四氫吡喃。 -197- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 Α7 ---—---___ 五、發明說明（195 ) 以類似於實施例24説明的步驟，以4-胺基-4_氰基四氫 P比喃、L_新戊基甘胺酸及4•乙醯基胺基苯甲酸製備標題化 合物。 實施例4 5 嗎琳-4_i毯丄基-哌啶-4-某胺甲醯基）-2-環己棊· 以在岭剤中（如二氣甲烷）的甲烷磺醯氯及三級胺鹼（如 N-甲基嗎啉)處理嗎啉_4_羧酸[“屮氰基-哌啶_4_基胺甲醯 基）-2-環己基_乙基卜醯胺氫氯化物之方式製備標題化合 物。 實施例4 6 心乙政基聲基-甲基-哌啶-4-基胺 甲醯基基-乙基·[_醯 以類似於實施例2 4之方法製備標題化合物。 實施例4 7 馬味…氯基爷基_吡咯烷-3-其fl念甲祕 基]-2-環己I-乙基}-醯胺 以類似於實施例31之方法製備標題化合物。 實施例4 8 馬U I毯·『1 -(1 -下基胺甲^^4·氰基·咬啶_4_基胺甲醯 基1-3，3-二曱基-丁基μ醯胺 以在溶劑中（如二氯甲烷）的嗎啉-4_羧酸[〗·(仁氰基-哌啶_ 4-基胺甲醞基）-3,3_二甲基_丁基]•醯胺氫氯化物及異氰酸 爷醋在三級胺鹼（如Ν_甲基嗎啉）的存在下製備化合 -198· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（196 ) 物。 實施例4 9 嗎琳·4·殘苯基胺甲色签4耷其‘ / j甘、 -氰基-哌哫_4_幕胺甲醯 基]-3,3-二甲基-丁某卜醯肱 以t溶劑中（如二氣甲燒）的嗎琳领酸[W4-氰基-喊淀. 4-基Μ基）_3,3_二甲基_丁基卜酿胺氫氯化物及異氰酸 苯醋在三級胺驗(如Ν-甲基嗎琳)的存在下製備標題化合 物0 實施例5 0 羰基）_嗓“_基胺甲酿 基〗-3,3 -一甲基-丁基1-酿胺 以在洛劑中（如二氯甲烷）的嗎啉_4_羧酸[丨_(4_氰基-哌啶_ 4-基胺甲醯基）_3,3二甲基_ 丁基]_醯胺氫氯化物及4_嗎淋 碳醯氣在三級胺鹼（如N_甲基嗎啉）的存在下製備標題化合 物0 實施例5 1 嗎羧酸{1-[生-氰基基甲某)—_胺甲醯基卜 哌基胺甲查羞}-3,3-二i基-丁某卜醯肱 以在溶劑中（如二氣甲烷）的嗎啉羧酸[丨_(4_氰基-哌啶_ 4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基_ 丁基]_醯胺氫氣化物及3 _吡啶 基甲基異氰酸酯在三級胺鹼（如N -甲基嗎啉）的存在下製備 標題化合物。 實施例5 2 嗎U·叛酸{Ι-Li·盖基小（甲基-哌嗪-1-農羱|)_哌啶_4_基 -199- f紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（197 默· 甲醯基上^^己基-乙基卜 以在溶劑中（如二氣甲燒）的嗎琳_4_幾酸[i ^ =胺甲酿基)_2_環己基_乙基卜醯胺氫氯化二甲基_ =蟠氯在三級胺驗（如N•甲基嗎琳）的存在下製備標題化 實施例5 3 基卜丙醯某胺 基}·旅淀-1-基丁齡 、在/合片！中（如一氯甲烷）的嗎琳_4_幾酸[卜（心氯基_哌淀_ 4-基胺甲醱基）.2_環己基_乙基]-驢胺氯氯化物及仁漠基一 丁酸在三級胺鹼(胡尼格式鹼)的存在下製備標題化合物。 實施例5 4 .嗎啉-4-羧酸「上胺甲醯基） 己基-乙基1-S盛胺 在溶劑系統中（如在甲醇中的醋酸），以嗎啉_4_羧酸 (4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）_2•環己基_乙基]_醯胺氫氣化 物及1 -乙氧基-1-三甲基甲矽烷氧基環丙烷利用還原劑（如 氰基氫硼化鈉）可製備標題化合物。 實施例5 5 嗎琳·4·複蜂二甲基胺基-乙某）·哌啶 胺甲峻.基]二2 -續^基-乙基丨_ g義胺 以實施例33之方法製備標題化合物。 實施例5 6 嗎 4 -4-羧邕苯基-哌淀 -200- 本紙張尺度適用中國國家標準(21〇 x 297公f 1230159 A7 B7 五、發明說明（198) 某-乙基1-醯胺 以類似於實施例5 8之方法製備標題化合物。 實施例5 7 嗎琳-4-複酸{ W4-氰基甲基-乙n _喊症-4-基胺 甲醯基卜2-環己基-乙基卜醯月& 以類似於實施例5 9之方法製備標題化合物。 實施例5 8 嗎p林-4 -致酸Π-(4 -散基-1-苯基·岐淀_4·ί基胺甲酸基）-3,3 -二 甲基-丁基1 -醯胺 (a) Ν-苯基-4-哌啶酮 〇
-------------------訂----^-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1,4-二噁基-8-吖螺旋[4.5]-癸烷（2.0公克，14.0毫莫 耳，1.0 當量）、Pd2(DBA)3 (0.31公克，0.34 毫莫耳，0.024 當量）、BINAP (0.64公克，1.0 毫莫耳，0.073 當量）、NaO-t-Bu (3.9公克，41毫莫耳，3.0當量）及溴基苯（2.6公克， 17.7毫莫耳，1.3當量）在Ar下的50毫升乾甲苯中組合。將 生成的混合物在A r下回流4小時。將反應混合物冷卻及倒 入2 5 0毫升飽和碳酸氫鋼溶液中。將產物以3 X 10 0毫升 -201- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（199 ) CH2C12萃取。將有機層組合及濃縮。以閃蒸色層分離法利 用在CH2C12中的50%己烷對純CH2Cl2i Si02上純化產物， 以得到N -苯基縮酮（2.9公克）。將純化的縮酮溶解在5 0毫 升1，4-二噁烷、、50毫升水及20毫升濃縮的HC1之混合物 中。將混合物回流3小時，在此期間的質譜儀顯示起始的 縮酮消失了。將冷卻的混合物小心倒入600毫升飽和碳酸 氫鈉溶液中，並將產物以3 X 200毫升EtOAc萃取。將組合 的有機萃取組合及在Na2S04上乾燥，傾析及濃縮成紅色油 (2.3公克），以下使用未進一步純化之該產物；MS，m/z 1 7 6 二M+1 0 (b) 4 -胺基-4-氛基-1-苯基-旅淀
將N-苯基-4-哌啶酮（2.3公克，13毫莫耳，1.0當量）溶解 在MeOH中的26毫升之2克分克量NH3，並加入NaCN (0.76 公克，15毫、莫耳’ 1.2當量）及NH4CI (0.80公克’ 15¾莫 耳，1.2當量），將混合物回流2小時，在此期間另外加入 26毫升之2克分子量NH3/MeOH，接著再另外回流2小時。 將反應混合物冷卻及過濾。將過濾物濃縮。以閃蒸色層分 -202· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -------------------訂-----Ί---線^^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 _____B7___ 五、發明說明（2〇〇 ) 離法在以100% CH2C12及在CH2C12中的2% MeOH洗提之 Si〇2上純化粗產物，以得到成爲厚黃色油之純產物（1.92公 克），其會在靜置時固化；MS, m/z 202=M+1。 (c) 嗎淋-4 -竣酸[1-(4 -乱基-1_苯基-旅淀-4 -基胺甲酿基）_ 3,3-二甲基-丁基]-醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N-(4-嗎啉舉基）-L-新戊基甘胺酸（0.2公克，0.97毫莫 耳，L0當量）及EDC (0.19公克，0.97毫莫耳，1·0當量）在 10毫升CH2C12中組合，並在室溫下攪捽15分鐘。加入在5 毫升CHfh中的4 -胺基-4-氰基-1-苯基-哌啶（0.20公克， 0.97毫莫耳，1·〇當量）與N-甲基-嗎啉（〇·3ΐ公克，^丨毫莫 耳，4.0當量）之溶液，並持續攪拌1 6小時。將反應物在眞 s ;辰縮’並以1 〇 〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液經快速揽拌將殘 留物以2小時搗碎。以過濾收集生成之固體，並將其自 CH/N與水（2:1)中再結晶，以得到成爲濁白色固體之標題 化合物（165毫克，39%) ; MS，m/z 443=M+1。 依照以上的步驟可合成以下的化合物： 訂----·-----線. ____ -203- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（2〇1 ) 嗎啉-4-羧酸{l-[4-氰基-1-(2-甲氧基苯基）-哌啶-4-基胺甲 醯基]_3,3-二甲基-丁基}-醯胺 嗎啉-4-羧酸氰基-1-(3-甲氧基-苯基）-哌啶_4·基胺 甲醯基]-3，3-二甲基-丁基卜醯胺 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1-(4-甲氧基-苯基）-哝啶-4-基胺 甲酿基]-3,3-二甲基-丁基}-驢胺 嗎啉-4-羧酸{1_[4-氰基-1-(2-甲基-苯基）-哝啶-4-基胺甲 酉盛基]-3,3-二甲基-丁基}-醯胺 嗎啉-4-羧酸U-[4-氰基-1-(3-甲基-苯基）-哌啶-4-基胺甲 酉盛基]-3,3-二甲基-丁基}-醯胺 嗎啉-4-羧酸U-[4-氰基-1-(4-甲基-苯基）-哝啶-4-基胺甲 醯基l·3,3-二甲基-丁基}-醯胺 嗎啉-4-羧酸氰基-1-(2-苯基-苯基）-哌啶-4-基胺甲 醯基]-3,3_二甲基-丁基}-驢胺 嗎琳-4-藏酸{氰基-1-(3-苯基-苯基）-喊症-4-基胺甲 醯基l·3,3·二甲基·丁基卜酿胺 嗎淋-4 -瘦酸-散基-苯基-苯基）-峰咬-4-基胺甲 醯基]-3,3_二甲基_丁基}-®盛胺 嗎，林-4-羧酸U-[4·氰基甲氧基-苯基）-哌啶基胺 甲醯基l·2-環己基-乙基卜酿胺 嗎，林_4-羧酸U-[4_氰基-1-(3-甲氧基·苯基）_哝啶_4_基胺 甲醯基l·2·環己基-乙基}-酸胺 喝淋_4-羧酸U-[4-氰基-1-(4-曱氧基-苯基）-哌啶-4-基胺 甲醯基]_2_環己基-乙基卜酿胺 •204- 準（CNS)A4 規格（210 X 297 公釐^ " _ --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 1230159 B7___ 五、發明說明（202 ) 嗎啉_4_羧酸{1-[4-氰基-1-(2-甲基-苯基）_哌啶-4-基胺甲 醯基]-2_環己基-乙基}-醯胺 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1_(3-甲基-苯基）_哌啶_4-基胺甲 醯基]-2-環己基乙基}-醯胺 嗎淋-4-獲酸{1-[4 -氰基-1-(4 -甲基-苯基）_旅淀-4 -基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺 嗎p林-4-致酸{1-[4-氰基-1-(2-苯基-苯基）-味淀-4-基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1-(3-苯基-苯基）_哌啶-4-基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基} •醯胺 · 嗎琳-4 -叛酸{1-[4 -氯基-苯基-苯基）_旅淀_4_基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺 實施例5 9 焉琳-4 -幾酸『1 - (1 -特丁基-4 -氰基‘-苯基_ p辰淀_ 4 -基胺甲醯 基）-3、3-二甲基-丁基卜 (a) N -甲氧基-N-甲基-乙缔酿胺
I ^γΝ、〇/ 將丙烯醯氣（20公克，221毫莫耳，1.0當量）溶解在5〇〇毫 升CHzCl2中，並冷卻至0C。將固體Ν，0 -二甲基經基胺氫 氣化物（2 1.5公克，221毫莫耳，1.0當量）立即全部加入。 將EtsN以2小時的期間逐滴加入，以提供深黃色混合物。 _^__ -205· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - -- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 — ϋ ϋ 一 δ、1 ϋ —.1 I I ^^^^1 ϋ ϋ I ϋ .^1 ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 I ϋ I ϋ ^1 ^1 ^1 ^1 ^1 _ Α7
1230159 五、發明說明（2〇3) 將反應物另外揽拌1小時，在此期間，允許其溫熱至室 溫。將混合物倒入1公升水中。將層分離，並將有機層以J X 500毫升水及1 X 500毫升鹽水清洗，並在Na2S04上乾燥。 將溶液傾析及在、眞空中濃縮，以得到成爲黃色油之預期產 物（2 3公克，90%)，以下使用未進一步純化之該產物。 (b) 3 -(特丁基-胺基）-N-甲氧基-N-甲基丙醯胺
將N -甲氧基-N-甲基丙烯醯胺（5公克，43.4毫莫耳，1〇 當里）〉谷角千在特丁基胺中（3.36公克，46毫莫耳，1〇6當 量）。將生成之多液在室溫下攪拌4 8小時，在眞空中除去 過量的一級胺，並以、閃蒸色層分離法在1〇〇% ch2ci2及在 CH2C12中的2% MeOH之Si02上純化粗產物，以得Slj成爲淡 黃色油之預期產物（5·7公克，70%) ; MS，m/z 189=M+1。 (c) 1-特丁基-4 -喊淀酉同 C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} •Ί」--------訂----；-----線* 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ο
-206- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐） 1230159 A7
五、發明說明（2〇4 ) 將3 -(特丁基-胺基）-N-甲氧基-N-甲基丙酸胺（5公克， 26.6毫莫耳，1·〇當量）在Ar下溶解在乾THF (50毫升）中。 將溶液冷卻至-78°C，並將乙晞基溴化鎂（66.5毫升，665亳 莫耳，2 · 5當量）、之1克分子量溶液以2 0分鐘的期間逐滴加 入。將反應物在-78°C下攪掉3 0分鐘及在〇。〇下攪拌3 〇分 鐘，在此期間，將反應溶液經由雙頭套管在A r下轉入冰冷 的飽和碳酸氫鋼溶液中。將混合物攪摔1 〇分鐘，並將粗產 物以2 X 150毫升EtOAc萃取。將有機層組合及在眞空中濃 縮成紅色油。以閃蒸色層分離法在利用100% CH2C12至在 CH2C12中的4、8及16% MeOH之Si02上進行純化。將產物 分離成橘色油（1.3公克，32%) ; MS，m/z 156=M+1。 (d) 4 -胺基Μ-特丁基-4-氰基-哌啶
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將卜特丁基-4-哌啶酮（1.3公克，8.4毫莫耳，ι·〇當量）、 NaCN (0·61公克，12.6毫莫耳，1.5當量）及NH4C1 (0.67 公 克，12.6毫蕙耳，1.5當量）在MeOH中的34毫升之2克分子 量NH3中組合。將混合物回流2小時’在此期間另外加入 在MeOH中的34毫升之2克分子量NH3 ’接著再另外回流2 小時。將混合物冷卻及過濾。將過濾物在眞空下濃縮，並 -207- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公f ) · _·—— ϋ I I*^OJ 1 ϋ MmmK 線— ----------------------- 1230159
Ο A7 B7 五、發明說明（2〇5 ) 以CHbCh搗碎，並再過濾。將溶液濃縮成深紅色油，以下 使用未進一步純化之該產物；MS, m/z 182=M+1。 (e) 嗎琳-4-叛酸[1_(1_特丁基氰基-苯基-喊淀-4-基胺甲 醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺
將N-(4-嗎啉羰基）-L-新戊基甘胺酸（0.070公克，0.27毫莫 耳，1_0當量）及EDC (0.057公克，0.30毫莫耳，1.1當量）在 1 0毫升DMF中組合，並在室溫下攪拌丨5分鐘。加入在5毫 升DMF中的4-胺基_1_特丁基·4-氰基-哌啶（0.054公克，0.30 毫莫耳，1.1當量）與Ν-甲基-嗎啉（〇.11公克，1.1毫莫耳， 4.0當量）之溶液，並持續攪掉！ 6小時。將反應物以5 0毫升 飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並將產物以3 X 50毫升EtOAc萃 取。將有機層組合及在眞空中濃縮。利用在水中的2 〇至 60% CHgCN以經2 5分鐘梯度之半製備性反相HPLC純化產 物，在濃縮之後得到成爲白色固體之標題化合物（2 5毫 克，22%) ; MS，m/z 422 = M+1 ° 實施例6 0 -208- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公楚） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159
A7 五、發明說明（2〇6 ) 遇」爸-4_瘦酸『1-(4:ϋ-1?2_二甲基-哌啶_4_^^甲醯基 3,3-二甲基-丁基1-醯胺 (a) 3 -(芊基-甲基-胺基）-丁酸甲酯 0、 只將芊基甲胺（20公克，165毫莫耳，ΐ·〇當量）加入巴豆 酸甲醋（19.8公克，198毫莫耳，1.2當量）中，將生成之$ 液在室溫下攪拌72小時。在眞空中除去過量的巴豆酸，以 得到預期產物（40.3公克，〜100%)，以下使用未進一步純化 之該產物；MS，m/z 222=M+1。
V (b) 3 -甲基胺基-丁酸乙酯 χτα 將3-(芊基-甲基-胺基）-丁酸甲酯（1 5公克，67.8亳莫 耳，1 ·0當量、）放入帕爾（Parr)氫化瓶中及溶解在5 0毫升 MeOH中。加入在碳上的20%氫氧化鈀（0.5公克，0.94毫莫 耳，0.014當量），並將混合物在5 0磅/平方英吋之H2下搖 動1 6小時。在H2的吸收終止時則判定反應完成。將瓶子打 209- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------· I------訂----.-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ___B7__；____— 五、發明說明（2〇7 ) 開，並加入在100毫升MeOH中的1 0公克矽藻土。將混合物 在矽藻土墊上過濾，接著將其以2 X 100毫升MeOH清洗。 將過濾物組合及在眞空中濃縮，以得到成爲油之預期產物 (具有一些揮發物）（7.6公克，85%)。以下使用未進一步純 化之粗產物；MS，m/z 132=M+1。 (c) 3-[(2-甲氧基羰基-乙基）-甲基-胺基]-丁酸甲酯
只將3 -甲基胺基-丁酸乙酯（7_6公克，5 8毫莫耳，1.0當 量）加入丙晞酸甲酯（7.5公克，87毫莫耳，1.5當量）中。將 生成之溶液回流1 6小時。將反應物冷卻及以己烷（200毫升） 稀釋，並將不可溶之聚合物分離q將己烷溶液傾析，並以 % 劇烈攪拌之2 X 100毫升清洗聚合物。接著在眞空下濃縮組 合的己烷。以閃蒸色.層分離法在利用純CHf ]2當成洗提液 之S i Ο2上純化產物。將純產物分離成澄清的無色油（7 3公 克，58%) ; MS，m/z 218=M+1 〇 (d) 1，2-二甲基-4-哌啶酮 Ο
將在CHAh中的1克分子量TiC“溶液（23毫升，23毫莫 -210- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------4^^--------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（208 ) 耳’ 1 ·0當量）加入在a r下的燒瓶中，並以MeOH/冰水浴冷 卻至-15°C。將在乾CH2Ch中成75毫升溶液之弘[(2_甲氧基 羰基-乙基）-甲基-胺基]_ 丁酸甲酯（5公克，23亳莫耳，1〇 當量）以2 5分鐘妁期間逐滴加入，以得到不易以磁攪拌棒 揽拌之厚紅色混合物。持續另外攪掉1小時，並接著將 Et3N (5.1公克，50_6毫莫耳，2.2當量）以30分鐘的期間逐 滴加入，並接著將反應物在-1 5°C下再攪拌1 ·5小時。將混 合物倒入150毫升鹽水中，並加入15〇毫升ch2C12。在完全 混合之後，以EtsN使水之pH成爲8-9。將混合物過濾，並 以3 X 100毫升CHAh清洗似凝膠固體。將過濾層分離，並 以3 X 50毫升CH2C12清洗。將全邵的有機層組合及濃縮成 深紅色油。將殘留物在1 50毫升濃縮的HC1中處理，並將溶 液回流4小時。將冷卻的反應溶液蒸發至乾掉，並將殘留 物溶解在200毫升飽和碳酸氫鈉溶'液中。將產物縮酮以2 X 100毫升EtOAc萃取。辦有機層組合及在Na2S04上乾燥。以 閃蒸色層分離法在利用以純CH2C12至在CH2C12中的4 % MeOH當成洗提液之Si02上純化產物。將產物分離成橘色 油（1.23公克，42%) ♦’ MS，m/z 128=M+1。 (e) 4_胺基氰基-I，2·二甲基_哌啶 --------訂----.-----線 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-211- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1230159 A7 -----B7________ 五、發明說明（209 ) 將1，2-二甲基-4-哌啶酮（1.23公克，9.67毫莫耳，1·〇當量） 溶解在MeOH中的39毫升之2克分子量NH3中。加入NaCN (〇·52公克，10·6毫莫耳，1.1當量）及NH4C1 (0.57公克， 10.6毫莫耳，1 · 1、當量）。將生成之混合物回流2小時。在此 期間另外加入在MeOH中的39毫升之2克分子量NH3，接著 再另外回流2小時。將混合物冷卻及過濾。將過濾物濃縮 及在100毫升CH2C12中處理，以得到多鹽之沉澱物，將其 以第二次過濾去除。將過濾物濃縮成橘色厚油（1.34公克， 89%)。NMR顯示出3 : 1的未知結構之非對映異構物之混 合物。使用未進一步純化之該粗產物；MS，m/z 154=M+1 〇 (f) 嗎啉複酸[1-(4-氰基-1，2-二甲基-旅啶-4-基胺甲醯 基）-3,3-二甲基-丁基]•醯胺 Ο
將N-(4-嗎4羰基）_L-新戊基甘胺酸（〇.20公克，0.77毫莫 耳，1.0當量）及EDC (0.1 5公克，0.77毫莫耳，1.0當量）在 1 0毫升DMF中組合，並在室溫下攪捽1 5分鐘。加入在5毫 升DMF中的4 -胺基-4-氰基-1,2-二甲基-哌啶（0.11公克， -212- 本紙張尺度適用中國國家標準（C；NS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159
五、發明說明（210 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 0.74¾莫耳，0.95當量）與^甲基_嗎啉（〇31公克，31毫莫 耳，4.0當量）夂溶液，並持續攪拌丨6小時。將反應物以5〇 f升飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並將產物以3χ5〇毫升Et〇Ac 萃取。將有機層組合及濃縮。利用在水中的2〇% cH3CN至 在水中的60% CHfN以1 6分鐘梯度之半製備性反相HpLC 純化產物，以得在13.1及14.0分鐘洗提的兩個峰（非對映異 構物）（分別是4 9耄克及2 0毫克）；MS, m/z 394=M+1。 依照以上的步驟可合成以下的化合物： 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-2-甲基-丨-丙基_哌啶_4_基胺甲醯 基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎琳-4-羧酸[1-(4-氰基-2·乙基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯 基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎嘛-4-羧酸[1-(4-氰基-1,2-二丙基-哌啶_4_基胺甲醯基）-3,3 - 一甲基-丁基]-酿胺 嗎琳-4-羧酸[1-(2-丁基-4-氰基-1-丙基-哌咬-4-基胺甲醯 基）_3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎琳-4-叛酸[1-(2-苄基-4-氰基-1-丙基-喊啶-4-基胺甲醯 基）·3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-2-環己基-1·丙基-哝啶-4-基胺甲 基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-2-環己基甲基-1-丙基-哌啶-4-基 胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-2-甲基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]-醯胺 -213- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明説明（211 ) 嗎4-4-羧酸[1-(4-氰基-2-乙基-1-丙基-哌淀-4-基胺甲酸 基^2-環己基-乙基]-醯胺 嗎，林-4-羧酸[1-(4-氰基-1，2-二丙基-哌啶-4-·基胺甲醯基）-2一環己基-乙基]7醯胺 嗎啉-4-羧酸[1_(2_ 丁基-4-氰基-1-丙基-哝啶-4-基胺甲醯 基]_2-環己基-乙基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1_(2_芊基-4·氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯 基;)-2-環己基-乙基]-醯胺 嗎4-4-複酸[1-(4-氰基-2-環己基-1-丙基-旅淀-4-基胺甲 醯基環己基-乙基]-驢胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-2-環己基甲基-1-丙基-哌啶-4-基 胺甲酿基）-2 -壤己基-乙基]-酿胺 實施例6 1 嗎it林-4-複-裹基-1-¾己基辰淀-4-基胺甲酿基1 · 3,3 - 基·丁基1 -酉盛胺 (a) 4-胺基-4-氰基-哌啶-1-羧酸特丁酯 --------訂---- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將特丁基-4-氧基-哌啶_1-羧酸酯（1〇公克，50毫莫耳， 1.0當量）溶解在MeOH中的100毫升之2克分子量NH3中。加 •214- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1230159 Α7 -__Β7__ 五、發明說明（212 ) 入NaCN(2·7公克，55毫莫耳，l·l當量）及NH4Cl(3公克， 5 5毫莫耳，1 · 1當量），並將生成之混合物回流2小時，在 此期間另外加入在MeOH中的1〇〇毫升之2克分子量ΝΗ3， 接著再另外回流、2小時。將混合物冷卻及過滤。在眞空下 除去MeOH及以100毫升CH2C12搗碎殘留物，並再過濾。將 過濾物濃縮約75%，並加入200毫升己烷，以得到以' 過濾收 集的黃褐色沉澱物，‘眞空下乾燥後得到成爲膏狀無色固 體之預期產物（10· 1公克），以下使用未進一步純化之該產 物0 (b) 4 -來基-4-{3,3-二甲基-2-(嗎琳-4-談基）-胺基]-戊醯 基胺基}-吡啶-1 _羧酸特丁酯 · (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁)
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1^-(4-嗎淋複基）-!^-新戊基甘胺酸（1.〇〇公克，3 87毫莫 耳，1·〇當量）及EDC (0.739公克，3.87亳莫耳，i 〇〇當量） 在2 0毫升CH^Ch中混合，並在室溫下攪掉} 5分鐘。加入 在10¾升CH^Cl2中的4 -胺基-4 -散基-嗓淀叛酸特丁酉旨 (0.872公克，3.87毫莫耳，1.00當量）與N -甲基_嗎，林（1·56 公克，15·5毫莫耳，4.0當量）之溶液，並將生成之溶液在 -215- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7
五、發明說明（213 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 室溫下攪摔1 6小時。將反應物以1〇〇毫升CH2Cl2及1〇〇毫升 飽和碳酸氫鈉落液稀釋。將層分離，並將水層以2 X 5〇毫 升CH/h清洗。將有機層組合及在上乾燥。將溶液 傾析及;辰成白、色固體。將固體溶解在2 〇亳升ch3cn中， 並以加入水（100毫升）沉澱產物。以過濾收集蓬鬆的白色 固體，並在高眞空下乾燥，以得到成爲白色固體之預期化 合物（1·51公克）。 (c)嗎琳·4_叛酸[1_(4-氰基-哌啶基胺甲醯基）-3,3_二甲 基-丁基]-醯胺氫氣化物
將4 -氰基_4-{3,3-二甲基-2-[(嗎啉-4-羰基）-胺基]-戊醯 基胺基}-哌啶_1_羧酸特丁酯（1.51公克，3.24毫莫耳，ίο 當量）在Ar下溶解在50毫升乾Et2〇中。加入在1，4·二嚼燒 (1 6毫升，2 0當量）中的4克分子量HC1，並將混合物攪拌 2 0分鐘。在加入酸時，則幾乎會立刻沉殿出白色固體。將 混合物在A r下過濾，並以2 X 2 5毫升乾EkO清洗固體。將 固體在高眞空下乾燥，以得到亮白色粉末（1 ·25公克， 96%)，以下使用未進一步純化之該粉末。 (d)嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶基胺甲醯 -216- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） ------------- I--------訂----^-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
〇, A7 B7 五、發明說明（214 ) 基）-3,3 -«·>^甲基-丁基]-酿胺 Λ
將嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）_3 3 一甲 基-丁基]-醯胺氫氯化物（0.050公克，0.12亳莫耳，i 〇令 量）、瓖己酮（0.015公克，0.15毫莫耳，丨.2當量）^ Na(OAc)3BH (0.046公克，0.22毫莫耳，1.75當量）在 THF中 的1 5毫升1 % Ac,OH中混合。將反應物在室溫下檀掉i 6小 時。將反應物以2 5毫、升飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並以4 χ 25毫升EtOAc清萃。將有機層組合及濃縮。以半製備性反 相HPLC在利用在水中的20至80% CH^CN以25分鐘梯度期 間純化粗產物，以得到成爲白色固體的純預期產物（〇.〇 12 公克，21%) ; MS，m/z 448=M+1。 依照以上的步驟合成以下的化合物： 嗎p休-4-幾酸{1-[4_氰基-1-(四氫-吡喃_4_基）-喊啶-4-基胺 甲醯基]-3,3-二甲基-丁基}醯胺；MS，m/z 450=M+1。 依照以上的步驟可合成以下的化合物： 嗎啉-4-羧酸[1-(1-丁基-4-氰基·哌啶-4-基胺甲醯基]-3,3- -217- 本紙張尺度適用中國國家標準#(CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---I-----線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ---— B7___ 五、發明說明（215 ) 二甲基-丁基]-醯胺 嗎啉羧酸[1-(4-氰基-1-戊基-哌啶-4-基胺甲醯基]-3,3· 二甲基-丁基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-丨-己基-哌啶-4-基胺甲醯基]-3,3- 二甲基-丁基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基·ΐ_(ι_乙基-丙基）-哌啶-4-基胺甲 醯基]-3,3-二甲基-丁基}-|盛胺 嗎啉-4-羧酸{1-[4_氰基-1-(2-甲基-環己基）-哌啶-4-基胺 甲醯基]-3,3-二甲基-丁基卜醯胺 嗎啉-4-羧酸氰基-1_(3_甲基-環己基）·哌啶-4-基胺 甲醯基]-3，3_二甲基-丁基卜醯胺 嗎琳-4_羧酸{1-[4-氰基-1-(4-甲基-環己基）-哌啶-4·基胺 甲醯基]-3，3·二甲基-丁基卜醯胺 嗎啉羧酸U-[4-氰基-1-(2-苯基-環己基）-哌啶-4-基胺 甲醯基]-3，3-二甲基-丁基卜醯胺 嗎琳-4_竣酸{1 - [4 -氰基_ i-(3 -苯基-環己基）-喊淀-4 -基胺 甲醯基]-3，3-二甲基-丁基卜醯胺 嗎啉-4-羧酸{l-[4-氰基-1-(4-苯基-環己基）·哌啶-4-基胺 甲醯基]-3，3-二甲基-丁基卜醯胺 嗎啉-4-羧酸{l-[4-氰基-1-(環己基-甲基）-哌啶基胺甲 醯基]-3,3-二甲基-丁基卜醯胺 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1-(環丙基-甲基）-哌啶基胺甲 醯基]·3,3-二甲基-丁基卜醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(1-丁基-4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環 ___-218- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 '^^-________B7 五、發明說明(216 ) 己基_乙基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基_1-戊基_哌啶_4_基胺甲醯基）-2-環 己基_乙基]_醯胺 嗎琳-4-瘦酸[1-(4-氰基-1-己基-味咬-4-基胺甲驢基）-2-環 己基-乙基]-醯胺 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1-(1-乙基-丙基）·哌啶_4_基胺甲 驢基]環己基-乙基卜醯胺 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1-(2-甲基-環己基）_哌啶_4_基胺 甲醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺 嗎琳-4-#复酸{1-[4 -氰基-1-(3-甲基-環己基）-旅淀-基胺 甲醯基]-2_環己基-乙基}-醯胺 嗎琳-4-叛酸{1-[4-氰基-1-(4 -甲基-環己基）-辰症基胺 甲醯基]-2-環己基-乙基}-縫胺 嗎琳-4-叛酸{1-[4-氰基-1-(2-苯基-環己基）-喊啶_4·基胺 甲酿基]-2-環己基乙基}-酸胺 嗎琳-4-叛酸{1-[4-氰基-苯基-環己基）-旅啶-基胺 甲酿基]-2-環己基-乙基卜酿胺 嗎琳-4-幾酸{1-[4-氰基-1-(環丙基-甲基）-來症-4-基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺 嗎琳-4-叛酸{1 - [4_氰基_1-(心苯基-環己基）-咬淀-基胺 甲醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺 嗎啉-4-#复酸{M4-氰基-1-(環己基-甲基）_哌啶基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺 實施例6 2 _ -219- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐) --------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 _—— ___Β7 五、發明說明（217 ) 嗎啉-4-羧酸Π-Π-(氨某-1-環丙基甲基-吡咯烷-3-基胺甲醯 基）-2 -環己基-乙基1-醯胺 (a) 1 -環丙基甲基-3-羥基-吡咯蜣 >
〇/H 6, 將3-羥基-吡咯烷（5.65克，65毫莫耳，1.0當量）溶解在 THF 中的 100 毫升之 l〇/〇 AcOH 中。加入 Na(OAc)3BH (24 公 克，114毫莫耳，1.75當量）及環丙基羧醛（5.0公克，71毫 莫耳，1:1當量），並將生成之混合物在0°C下攪拌1小時及 在室溫下攪掉隔夜（1 6小時）。將反應物以200毫升2當量 NaOH稀釋，並和產物以3 x 200毫升CH2C12萃取。將有機層 組合及在Na2S04上乾、燥，傾析及濃縮，以得到成爲自由流 動油之預期產物（7.26公克，79%)，以下使用未進一步純化 之該產物；MS，m/z 142=M+1。 (b) 1 -環丙基甲基-羥基-吡咯烷-3-酮 ' 在200毫升乾CH2C12中製備草醯氯（13.1公克，1〇3毫莫 耳，2.0當量）溶液，並在Ar下冷卻至-78°C。將在20毫升 -220- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210^ 297公釐） -------------·--------訂 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線----------------------- -- 1230159 A7 B7 五、發明說明（218 ) CH2C12中成爲溶液之DMSO (16.1公克，206毫莫耳，4.0當 量）以3 0分鐘的期間逐滴加入，以產生劇烈的氣體形成作 用。在加入之後，將混合物另外掩拌1 5分鐘，並接著將在 5 0毫升CH/l2中的1 -環丙基甲基-3·幾基-p比洛境（7.26公 克，52毫莫耳，1.0當量）溶液以30分鐘的期間逐滴加入。 在加入冗成之後，將溶液在-7 8 C下再攪拌1小時。將 (3 1公克，309毫莫耳，6·0當量）以1 0分鐘的期間加入。除 去冷浴，並將混合物攪拌1小時，同時溫熱。將混合物以 500毫升水及100毫升CHWl2稀釋。在完全混合之後，將層 分離，並將有機層以200毫升水清洗，在Na2S04上乾燥， 傾析及濃縮成黃色油（6· 1公克，85%)，以下使用未進一步 純化之讀產物。 (c) 3 -胺基-3 -氯基-1 -壤丙基-洛紀 Η0Ν
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 豐 訂----·-----線· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將1 -環丙基甲基羥基-吡咯烷-3-酮（6· 1公克，4 4毫莫 耳，1.0當量）、NaCN (2.4公克，48毫莫耳，1.1當量）及 NH4C1 (2.6公克，48毫莫耳，1.1當量）在MeOH中的88亳升 之2克分子量NH3中混合，並將生成之混合物回流2小時， 在此期間另外加入在MeOH中的88毫升之2克分子量NH3， 接著再另外回流2小時。將混合物冷卻，過濾，濃縮及在 100毫升CH2C12中處理。將混合物第二次過濾及濃縮，以 •221- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 B7 五 、發明説明（219 ) 得到紅色油（5·9公克），以下使用未進一步純化之該產物。 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環丙基甲基-吡咯烷-3-基胺 甲酿基）-2 -環己基-乙基]-酿知
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將N-(4-嗎啉羰基）-L-新戊基甘胺酸（1.00公克，3·52毫莫 耳，1_0當量）、EDC (1_01公克，4.58毫莫耳，1.30當量）及 HoBt (0.72公克，4_58毫莫耳，1.30當量）在20毫升DMF中 混合1 5分鐘，並接著加入3 -胺基-3 -散基-1 -環丙基-p比p各燒 (0.86公克，5.2声毫莫耳，1.5當量）與N-甲基嗎啉（1.42公 克，14.1毫莫耳，4·ρ當量）。將生成之溶液在室溫下揽拌 1 6小時。將反應物以100毫升飽和碳酸氫鈉溶液稀釋，並 將產物以2Χ 100毫升EtOAc萃取。將有機層組合及濃縮。 利用在水中的4 0至90% CI^CN以3 0分鐘梯度時間之半製 備性反相HPLC純化產物，以得到分別在9·5分鐘及ι〇·3分 鐘洗提的兩個峰（非對映異構物）之預期產物（12 8亳克及9 8 毫克，15%總純化產物）；兩個峰之MS，m/z 432=Μ+1。 也依照以上的步驟合成以下的化合物： 嗎琳-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(2-氯基芊基）-吡咯烷-3_基胺甲 睡基]-2-環己基-乙基} _醯胺；MS，m/z 502=M+1 -222- 本紙張尺度過用中關家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公董 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -SI —--訂·丨丨 1·—丨！_ · 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 _____B7_____ 五、發明說明（22Q ) 嗎vr林_4 -叛酸{l-[3 -氨基-1-(1-環己基-甲基基 胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺；MS, m/z 474=M+1 嗎淋-4 -瘦酸基-1-(1-甲基-乙基各燒-3 -基胺 甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺；MS, m/z 420=M+1 嗎琳_4_叛酸{l-[3-氰基-1-(3-苄氧基-苄基）-吡咯烷-3-基 胺甲酼基]-2-環己基-乙基}-酼胺；MS，m/z 574=M+1 嗎淋_4 —瘦酸{l-[3-氰基-1-(2-节氧基-字基）-p比洛燒-3-基 胺甲_:基]-2-環己基-乙基}-醯胺；MS，m/z 574=M+1 嗎琳-4-叛酸{1-[3-戴基-1-(3,5-二氟基-卞基）-1?比洛祝-3-基胺甲醯基]-2-環己基乙基} - S盔胺；MS，m/z 504=M+1 嗎琳_4-複酸{1-[3-氧基-1-(2,6-二氟基-爷基）-?比洛燒-3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺；MS，m/z 504=M+1 嗎淋-4 -叛酸{l-[3 -戴基-1-(3-二氟甲基-爷基）-p比p各坑- 3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}_醯胺；MS, m/z 536=M+1 嗎p林-4 -複酸{l-[3 -篆基-1-(3-苯氧基-节基）-p比p各fe-3 -基 胺甲醯基]-2-環己基·乙基}-醯胺；MS, m/z 560=M+1 嗎p林-4 -瘦酸[1 - (3 -氣基-1 -壞己基-p比哈- 3 -基胺甲酿基）-2-環己基-乙基]-醯胺；MS，m/z 460 = M+1 嗎p林-4 -叛酸{l-[3 -氰基-1-(1-甲基-峰淀-4 -基）-p比洛燒- 3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺；MS，m/z 475=M+1 嗎啉-4-羧酸{1 -[3-氰基-1 -(3-甲基-芊基）-吡咯烷-3-基胺 甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺；MS，m/z 482=M+1 嗎啉_4_羧酸{l-[3-氰基-1-(2-苯氧基-芊基）-吡咯烷-3-基 胺甲醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺；MS, m/z 560 = M+1 -223- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） — — — — — — — — — — —— — — — — — — — -----I--^ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（221 ) 嗎啉_4-羧酸{1-[3-氰基-1-(4-氟基-苄基）_吡咯烷-3·基胺 甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺；MS, m/z 486=M+1 嗎啉-4-羧酸{l-[3-氰基-l-(2,4,6-三甲基-芊基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺；MS，m/z510=M+l 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(1 H-吲哚-3·基甲基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺；MS，m/z 507=M+1 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環丙基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-¾ 己基-乙基]-Θ盛胺；MS，m/z 418=M+1 嗎啉-4-羧酸{l-[3-氰基-1-(1-哌啶-3-基甲基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺；MS，m/z 469=M+1 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺；MS，m/z 448=M+1 嗎啉-4-羧酸[1-(1-芊基_3_氰基-2-羥甲基-吡咯烷-3-基胺 甲醯基）-3-二甲基-丁基]-醯胺；MS, m/z 472二M+1 嗎淋-4 -竣酸[1-(3 -乱基-1-異丁基比洛:fe-3-基胺甲酿基）_ 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺；MS，m/z 434二M+1 嗎啉_4_羧酸[1-(3-氰基-1-異丙基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基卜醯胺；MS，m/z 394=M+1 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基·1-異丁基·吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺；MS，m/z 408=M+1 嗎啉-4-羧酸氰基-1-(1-乙基-丙基）-吡咯烷-3-基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基}-醯胺；MS, m/z 448=M+1 嗎啉-4-羧酸{l-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基）-吡咯烷-3-基胺 甲醯基）-3,3-二甲基-丁基卜醯胺；MS，m/z 422=M+1 -224- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂--------^線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（222 ) 嗎琳-4-幾酸[1-(3-氰基-1-苯乙基-p比洛燒_3-基胺甲醯基）- 2- 環己基乙基]-醯胺；MS，m/z 482=M+1 嗎啉_4_羧酸[1-(3-氰基-1_甲基-哌啶-3-基胺甲醯基）_2-環 己基乙基]-酿胺；MS，m/z 406=M+l 嗎p林·4 -複酸[1-(3 -氣基-1-丙基-P比哈燒^-3-基胺甲酿基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺；MS，m/z 394=M+1 嗎琳-4-叛酸[1-(3-氰基-1-丙基-p比略燒-3-基胺甲醯基）-2_ 環己基-乙基]-醯胺；MS，m/z 420=M+1 嗎啉-4-羧酸{l-[3-氰基-1-(反式-4-甲基-環己基）-吡咯烷- 3- 基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺；]VIS，m/z 474=M+1 嗎琳-4-叛酸{l-[3-氰基-1-(順式-4-甲基-環己基）-ρ比哈燒- 3-基胺甲酿基]-2-壤己基-乙基}-驢胺；MS，m/z 474=Μ+1 嗎淋-4-叛酸[1-(3-氰基-1-環戊基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基]-5&胺；^18，111/2 420:=^1+1 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基·1-異丁基-哌啶_3_基胺甲醯基）-2-壤己基乙基]-酿胺·，MS，m/z 448二M+1 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環戊基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 2- ¾ 己基-乙基]-酿胺；MS，m/z 446=M+1 1- +基-3·氰基- 3-{3-環己基-2-[(嗎淋_4-黢基）-胺基]-丙 醯基胺基卜吡咯烷-2-羧酸甲酯；MS，m/z 526=M+1 嗎啉-4-羧酸{l-[3-氰基-1-(順式-4-甲基-環己基）-吡咯烷- 3- 基胺甲醯基]-3,3-二甲基-丁基卜醯胺；MS, m/z 448=M+1 嗎淋-4-幾酸{1 - [3-氰基-1 -(反式_4-甲基-環己基）-p比咯燒- 3-基胺甲醯基]-3,3·二甲基-丁基卜醯胺；MS，m/z 448=M+1 -225- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公餐） --------訂---------線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
1發明說明（223 ) 嗎啦-4-羧酸[1-(3·氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2·(4·碘基-苯基）-乙基]-醯胺；MS，m/z 580二M+1 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(3-甲氧基-芊基）-吡咯烷-3-基 月女甲醯基]-2-環p基_乙基卜醯胺；MS, m/z 498=M+1 嗎啉-4_羧酸{1-[3·氰基-1-(莕-2-基甲基）-吡咯烷-3-基胺 甲酉蠢基>2-環己基-乙基卜醯胺；MS，m/z 518=M+1 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環戊基甲基-吡咯烷-3-基胺甲 驢基>2-環己基_乙基卜醯胺；MS，m/z 460=M+1 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基胺甲 基）_3_ 甲基-丁基]_ 醯胺；ms，m/z 434=M+1 (1-Ο-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-3-己基-丁基]-胺 基、甲酸芊酯；MS，m/z 455=M+1 實施例6 3 羧酸（M3-氰基-l-Π-ί甲苯.-4-磺醯某V1H-㈣哚-3- % 吡咯烷-3-基胺甲醯基卜2-環己基-乙基V醯胺 0) 1-[1-(甲苯-4-磺醯基）-1士吲哚-3_基甲基]」3-羥基-吡咯烷
0H (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -t 訂---- 線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •226- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7
五、發明說明（224 ) 根據實施例60(a)部份中關於環丙基羧醛之説明，將^(甲苯 _4-續®篮基叛酸（根據 chatterjee，R· k._ Indian j· Chem Sect· B 1994, 33(1)，32-37的説明製得的）與3 _經基 -吡哈坑反應，％提供預期產物。 (b)嗎啉-4-羧酸（1]3-氰基小[1-甲苯_4_磺醯基）_iH_p引嗓-3· 基甲基]-吡咯烷-3_基胺甲醯基卜2-環己基-乙基）_醯胺
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 根據實施例6 0説明之步驟，以（a)部份之產物與Ν-(4-嗎 啉羰基）-L-環己基丙胺酸製備標題化合物；MS，m/z 66 1 =M+1 〇 .實施例64 嗎啉-4-羧酸氰基-1-Π-甲基-哝幾基略 胺甲醯基1-2<環己基-乙基卜醯胺 -227- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） i^w--------訂-----.---- 線------------------------ 1230159 A7 五 、發明說明（225
〇、
N
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在1 5毫升DMF中製備1 _甲基-哌啶_心基羧酸（0.050公 克’ 〇·30毫莫耳，1.0當量）與edc (0.057公克，0_30毫莫 耳，1.0當量）之溶液。在1 5分鐘之後，加入嗎啉-4-羧酸 Π -(4-氰基-咬淀-4-基胺基酿基）_2_環己基-乙基]-醯胺氫氣 化物（0.128公克，0.30毫莫耳，lo當量），接著加入N-烷 基嗎啉（0.12公克，1.2毫莫耳，4.〇當量），然後攪拌隔夜 (1 6小時）。將反應物以1〇〇毫升飽和碳酸氫鈉溶液稀釋， 並將產物以2 X 100毫升EtOAc萃取。將有機層組合及濃 縮。利用在水中20至80% CH3CN以25分鐘梯度之半製備 性反相HPLC純化粗產物，以得到成爲白色固體之預期產 物（39 毫克）；MS，m/z517=M+1。 也依照以上的步驟合成以下的化合物： 嗎p林-4 -讀> 版{1 - [ 4 -來基-1 - [ p辰呢-4 -談基）-p辰咬-4 -基胺甲 醯基]-2-環己基-乙基卜醯胺；MS，m/z 497=M+1。 實施例6 5 -228- 本紙張尺度適用中國®家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） -· ϋ ϋ ϋ n I ϋ ϋ ϋ 1 I ϋ I ϋ -ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 βϋ I I -ϋ 123〇159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 多、發明說明（226 ) 氰基-1-甲基-」派啶-4-基胺甲醯基）-2-環匕 醯基胺基-苯幷醯胺 (a) 4 -甲基橫驢基胺基-苯甲酸. * 〇
將4-胺基-苯甲酸乙酯（5公克，30.毫莫耳，1·〇當量）與
Et3N (6_1公克，60毫莫耳，2.0當量）在50毫升CH2CI2中混 合。將溶液冷卻至0 °C，並將在1 5毫升CH2C12中成爲落液 之甲烷磺醯氯（3.8公克，3 3毫莫耳.，1.1當量）以1 5分鐘期 間逐滴加入。將反應物攪拌4小時，在此期間，將其以5 〇 毫升水稀釋。將層分離，並將有機層以5 〇毫升飽和碳酸氫 納溶液清洗及濃縮。將生成之酯溶解在5 〇毫升Me〇H中及 % 以5 0亳升之5當量NaOH處理4小時。將反應混合物以Et20 % / 萃取’並將水層酸化，以得到以過濾收集的白色沉澱物。 將固體乾燥，並在以下使用未進一步純化之該固體。 (b) Ν-[κ(4_氰基-丨_甲基-哌啶基胺甲醯基）_2_環己基-乙 基扒4_甲烷磺醯基胺基-苯并醯胺 --------------------訂-----·----線-^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
1230159 A7 _______B7_—五、發明說明（227 ) 根據實施例2 4説明之步驟，以（a)部份之產物製備標題化 合物，以得到成爲白色固體之予員期產物；MS，m/z 490==M+1 〇 * 也依照以上的涉驟合成以下的化合物： N-[l-(l_苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）·3,3-二曱基-丁基]_4_甲烷磺醯基胺基-苯幷醯胺；MS，m/z 526=Μ+1 Ν-[1-(1·卞基-3-孰基-ρ比洛抗-3-基胺甲酸基）-2-¾己基-乙 基]-4-甲烷磺醯基胺基-苯幷醯胺；MS，m/z 552=M+1 N-[ 1-(4-氰基-1·甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁 基]-4-甲紀續g盛基胺基-苯幷醯胺，· MS，m/z 464=1^1+1 實施例6 6 嗎淋-4·叛酸fl-(1 -字基·3-氛基-1 -氧基_叶匕洛-3-基胺甲酉盔 Φ------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 基）-2_環己基-乙基1-醯胺 (a) 嗎p林-4-竣酸[1-(1-字基-3-戴基-1-氧基比洛fe -3_基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
將嗎啉-4-羧酸[1-(1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺（0.50公克，1.1毫莫耳，1.0當量）溶 -230· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） I I k 1230159 A7 ____B7__ 五、發明說明（228 ) 解在CH2C12中（25毫升），並在Ar下冷卻至-78°C。加入固 體K2C03 (0.22公克，1.7毫莫耳，K5當量），接著加入固體 間-CPBA (0.24公克，1.1毫莫耳，ι·〇當量）。將生成之混合 物在-78°C下攪摔2小時及接著允許其溫熱至室溫。將反應 混合物過濾及在眞空下除去溶劑。以閃蒸色層分離法在利 用以10-75% MeOH-EtOAc當成洗提液之二氧化矽凝膠上純 化殘留物，以得到成爲白色固體之預期產物（0.32公克， 62%) ; MS, m/z 484=M+1° 實施例6 6 3-戴基-3- {3_$衣己基-2-f(嗎琳- 4- M基）-胺基1-丙酿基胺某 吡咯烷-1-羧酸芊酯 (a) 3 -羥基·吡咯烷-1 -羧酸芊酯 -------------»11 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I 訂
Y
線 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 將3-羥基-吡咯烷（10公克，115毫莫耳，1〇當量）溶解 在2當量NaOH中（100毫升），並將混合物冷卻至〇χ：。將氯 基甲酸苄酯（21公克，126毫莫耳，1·1當量）以45分鐘期間 逐滴加入。在加完之後，將反應物在室溫下攪拌4小時， 在此期間，利用濃縮的HC1將pH調整至7 - 8。將產物以3 χ 1〇〇毫升ch/I2萃取。將有機層組合及在Ν^8〇4上乾燥， 傾析及在眞空中濃縮，以得到成爲淡黃色油之預期2物 -231- 1230159 A7 B7 五、發明說明（229 ) (24.1公克，95%)，在以下使用未進一步純化之該產物 (b) 3-氧基-吡咯烷-1-羧酸苄酯
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 在250耄升乾CHAl2中製備草醯氣(12.6公克，99亳莫 耳，2.0當量）溶液，並在Ar下冷卻至-78°C。將DMSO (15.5公克’ 199¾莫耳，4.0當量）以1 5分鐘的期間逐滴加 入’以產生劇烈的氣體形成作用。在加入之後，將混合物 另外攪拌2 5分鐘，並接著將在2 〇毫升CH2Cl2中的3 _幾基_ 峨洛燒-1 -幾酸卞酯（1 1公克，5 〇毫莫耳，1 〇當量）溶液以 1 〇分鐘的期間多滴加入。在加入，完成之後，將溶液在-78 °C下再攪拌1小時。，Et3N (55毫升，398毫莫耳，8 〇當量） 以1 0分鐘的期間加入。將混合物以500毫升水稀釋。在完 全混合之後，將層分離，將水層以2 X 15〇毫升CH2Ch萃 取。將組合的有機層以200毫升碳酸氫鈉溶液及2〇〇毫升鹽 水清洗，在NadCU上乾燥，傾析及濃縮成黃色油。以閃蒸 色層分離法在利用以CH/b當成洗提液之二氧化矽凝膠上 純化產物，以得到成爲無色油之預期產物（8 5公克）。 (c) 3 -氰基-3-氰基-吡咯烷-1-叛酸苄酯
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ---------訂----：-----線' 1230159 A7 B7 又
五、發明說明（23〇 )
H0N
利用實施例1 (a)部份説明之步驟，以（b)部份之縮酮製備 3-氰基-3-氰基-吡咯烷-1-羧酸苄酯，以得到成爲胺基腈\ 偕醇腈與起始縮酮之混合物（2:1:1)的預期產物，在以下使 用未進一步純化之該產物。 (d) 3-氰基-3-{3-環己基-2-[(嗎啉-4-羰基）-胺基]-丙醯基 胺基}-吡咯烷-1 -羧酸苄酯 〇0 利用實施例1 (a)部份説明之步驟，以（c)部份之胺製備3 氰基-3-{3-環己基-2-[(嗎啉-4_羰基）-胺基]-丙醯基胺基丨、咐 咯烷-1-羧酸芊酯，在二氧化矽的純化之後會得到成爲濁白 硬質泡沫之預期產物；MS，m/z 512二M+1。 也依照以上的步驟合成以下的化合物： -233- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂----^-----i^wi (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 合 作 社 印 製 五、發明說明（231 ) 3 -氰基-3-{3-環己基_2-[(嗎琳-4-談基）-胺基]-丙醯基胺 基卜吡咯烷-1-羧酸（2-丙烯-卜基）酯；MS，m/z 512=M+1 實施例6.8 林-4-羧酸基·ι_(5,5_二甲某-3_氣基環己烯-1 — 蓋）_峨咯烷_3_基胺t醯基環己基-乙基卜醯胺 (
將3 -氰基-3_{3-環己基_2-[(嗎啉-4-羰基）_胺基]-丙醯基 % 胺基}-说咯烷-1-羧酸（2-丙晞-1_基）酯（1.35公克，2.93毫 莫耳，1.0.0當量）與g甲酮（3.30公克，23.5毫莫耳，8.03當 量）一起溶解在35亳升CH2C12中。加入Pd(PPh3)4 (0.25公 克’0.22愛莫耳’〇.〇7當量），並將懸浮液在室溫下攪摔3.5 小時。將反應混合物濃縮及在Et〇Ac (100毫升）中處理，並 以1當量HC1 (2 X 50毫升）萃取。以有機相的濃縮作用及以 反相HPLC之粗產物純化步驟提供成爲兩個分離的非對映 異構物之產物；MS，m/z 500=M+1。 實施例6 9 [(哌ϋ羰基）-胺基卜丙醯基胺 --------------------訂-----·----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -234- 1230159 A7 ___B7 五、發明說明（232 ) 基}-旅淀-1-叛酸乙酉旨 (a) 4-氰基-4-{3-環己基-2-[(l-特丁基羰基-哌症-4-藏基）- 胺基]-丙醯基胺基}-旅淀-l-複敗乙酉旨
利用實’施例2 4説明之方法，以1 -特丁基羰基-哌啶羧酸 及4-氰基-4-{[3-環己基-2-胺基卜丙醯基胺基卜哌啶羧酸乙 酯氫氣化物製備該中間物。 ’ % (b) 4 -氣基-4-{3-稼己基-2-[(喊呢-4竣基）-胺基]-丙酿基 胺基卜哌啶-1-羧酸乙酯 ’ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-235- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐）
1230159 A7 ____B7______ 五、發明說明（233 ) 將來自（a)之酯在0 °C下以1小時溶解在1，4-二噁烷中的1 0 毫升之4當量HC1中。將溶液在眞空中濃縮及以碳酸氫鈉溶 • 液中和鹽，並以CH2C12萃取產物。在有機萃取物的濃縮作 用之後，以反楫HPLC純化粗產物，以得到預期產物；MS， 111/2 462=^4+10 也依照以上的步驟合成以下的化合物： 4-氰基-4-{3-環己基-2-[(4-甲基-哌嗪-1-羰基）_胺基]-丙 醯基胺基卜哌啶-1-羧酸乙酯；MS, m/z.477=M+l 4 -甲基-哌嗪-1-羧酸[1-(4-氰基四氫吡喃-4-基胺甲醯基 2-環己基-乙基]醯胺；MS，m/z· 406=M+1 實施例7 0 嗎4 -4-羧酸丨Ml·芊基-3-氰基一氮四圜-3-基胺甲醯基）-2- 璜己某-乙基1 -醯胺 (a) 3·胺基- l-爷基-3-氰基一氮四圜 j〇 將根據文獻（Katritzky，A.R.; Cundy，D.J.; J· Heterocyclic Chem. 1994,' 3 1 271-275)的説明製備之1-芊基-3-氰基一氮 四圜（1.6公克，10毫莫耳，1.0當量）溶解在乾MeOH中，並 將溶液冷卻至-7 8 C。將氣態氨以3 0分鐘起泡流經溶液， 在此期間，加入3埃分子篩，並將混合物轉移至壓力管 -236- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐）~' " --------訂-----·----線 f請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 B7 五、發明說明（234 ) 中。將溶液在6 0 °C下加熱3 0分鐘。將混合物冷卻至_78 °C，將管子打開，並加入KCN (0.65公克，1 〇毫莫耳，1.0 當量）及NH4C1 (0.27公克，5毫莫耳，0.5當量），並將管以 再密封及在6 0 °ζ：下加熱4小時。將反應混合物過濾及將過 濾物蒸發。以閃蒸色層分離法利用在CH2C12中2% MeOH純 化粗殘留物，以得到成爲棕色油之預期產物（〇· 11公克， 6%) ; MS，m/z 188=M+1 〇 (b) 嗎啉-4-羧酸[1-(1-芊基-3-氰基一氮四圜-3-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基卜醯胺
利用實施例1的步驟（d)説明之步驟，以3 -胺基-1-芊基-3-氰基一氮四圜及N-(4-嗎啉羰基）-L-環己基丙胺酸製備標題 化合物，以得到成爲白色固體之預期產物；MS，m/z 454=M+1 〇 ' 實施例7 1 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺 -237- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 I 0 1 n I ϋ mmm— ϋ ϋ I ·1 I ^«#----------------------- 1230159 A7 ____B7 五、發明說明（235 )
將3-氰基·3_{3-環己基-2-[(嗎啉-4-羰基）-胺基]-丙醯 基胺基卜吡咯烷_1_羧酸芊酯（0.1公克，〇·2〇毫莫耳，ι·〇當 量）溶解在1 5毫升絕對EtOH中。加入在碳上的1〇%鈀（2 〇 克）’並將混合物在H2的1大氣壓下攪拌，直到以 TLC(在CH2C12中的.5% MeOH)未發現起始物爲止。將粗混 合物在矽藻土上過濾及將過濾物濃縮。以反相HPLC純化 粗物質，以得到兩個非對映異構物；MS，m/z 378=M+l。 實施例7 2
X 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1_(2-甲基-2-苯基丙基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺 --------------------訂-----.----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-238- 本紙張尺度適角中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ____B7_ . 五、發明說明（236 ) 以嗎琳-4-瘦酸[1-(3-氰基-p比洛燒基胺甲醯基）-2-環己 基-乙基]-醯胺與2,2-二甲基**2-苯基-乙醛及在1°/〇八〇011中 的Na(OAc)3BH在THF中的還原胺化作用提供預期產物； MS，m/z 510=M+1 ° 也依照以上的步驟合成以下的化合物： 嗎啉-4-羧酸{ 1-[3-氰基-1-(茚滿_2-基甲基）-吡咯烷-3-基 •胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺；MS，m/z 508=M+1 嗎啉-4-羧酸{l-[3-氰基-1-(5-甲基噻吩-2-基甲基）-吡咯烷 -3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺；MS，m/z 488=M+1 實施例7 2
2-{[乙醯基亞胺基-(4-甲氧基-苯基）-甲基]-胺基卜Ν-(4·氰 基-1-甲基-哌啶_4_基）-3-環己基丙醯胺（方法Ε) (a) Ν·(4·甲氧基硫代苯醯基）乙醯胺 將在丙酮（20毫升）中的乙醯氣（4.69公克，59.8毫莫耳） 加入在丙酮㈠0毫升）中的4 -甲氧基硫代苯醯‘胺（5.00公 克，29.9毫莫耳）及吡啶（4.76公克，60.1毫莫耳）中。將反 應混合物加熱至回流，並倒入在冰水上。將生成之沉澱物 經過濾分離，並在眞空下經隔夜乾燥，以提供淡黃色/橘 -239- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公釐）" --------------------訂----·-----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) A7
1230159 五、發明說明（237 ) 色固體（4.52公克，72%)。]h NMR (400 MHz, CDC13) d 2.56 (s，3H)，3.87 (s，3H)，6.89 (dd，J二6.9, 2.0 Hz，2H)，7.77 (dd， J=6.9? 2.0 Hz5 2H) 〇 (b) 2-{[乙醯基胺基-(4-甲氧基-苯基）_甲基]_胺基卜n-(4- 氰基-1-曱基-哌啶-4-基）-3-環己基丙醯胺 將2 -氯基-N-甲基-吡錠碘化物（660毫克，2.58毫莫耳）加 入在·一氣甲Ί(8·〇毫升）中的N-(4 -甲氧基硫代苯酿基）乙酶 胺（420毫克，2.01毫莫耳）、2-胺基-N-(4-氰基-1-甲基-嗓 啶-4-基）-3-環己基丙醯胺雙鹽酸鹽（730毫克，2·00毫莫耳） 及Ν，Ν -二異丙基乙胺（1.05毫升，6.02毫莫耳）之溶液中。 將反應混合物在室溫下攪# 2小時，接著以二氯甲烷（1 〇〇 毫升）稀釋及以2 X 1 5 0毫升飽和碳酸氫鋼清洗。將有機相 乾燥（MgSCU)及濃縮。將生成之殘留物先利用EtOAc，接著 以9 : 1之二氯甲烷/甲醇當成洗提液在100公克閃蒸二氧化 矽上以色層分離，以提供成爲濁白色固體之預期產物（377 毫克，40%)。NMR (400 MHz，DMSO-d6) d 0.70-0.90 (m， 2H)，1.00-1.30 (m, 4H)，1.35- 1.65 (m，8H)，1.72 (s，3H)， 1.85-2.20 (m, 6H), 2.48-2.60 (m, 1H), 3.78 (s, 3H)9 4.20-4.35 (m，1H)，6.95-6.99 (m，2H)，7.33 (d，J = 8.4 Hz，1H)，7.72 (d5 J=8.4 Hz，1H) o MS，m/z 468=M+1 0 實施例7 3 -240- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ---------------------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 五、發明說明（238 )
2-[(乙酿基益胺基-冬基甲基）-胺基]_n_(4 -來基-1-甲基_ 口辰 啶-4-基）-3-環己基丙醯胺 (a) 根據實施例1的步驟a，以硫代苯醯胺爲起始製備硫 代苯醯基-乙醯胺。 (b) 根據實施例7 2的步驟b，以硫代苯酿基乙酿胺及2 _ 月i基-N-(4 -氧基-1-甲基-喊淀-4-基）-3-環己基丙酸胺雙鹽酸 鹽爲起始製備標題化合物；MS，m/z 438=M+1。 實施例7 4
N (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-{[乙醯基亞胺基-(4-氟基-苯基）-甲基]•胺基卜ν·(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）·3-環己基丙醯胺。 (a)根據實施例7 2的步驟a，以4 -氟基硫代苯酿胺爲起 始製備N-(4-氟基硫代苯醯基）乙醯胺。 -241 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297 4釐）
I ϋ I H ϋ n I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I I I ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ n ϋ ϋ I ϋ I ϋ I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ______Β7______ 五、發明說明（239 ) (b) 根據實施例72的步驟b，以N-(4-氟基硫代苯醯基）_ 乙醯胺及2-胺基·Ν-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基丙 醯胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物；MS, m/z 456=M+1 〇 、 實施例7 5
2-[(乙醯基亞胺基-苯基甲基）-胺基]-N-(3_氰基-1-(1-乙基 丙基）_吡咯烷-3·基]-3-環己基丙醯胺 % (a)根據實施例7 2的步驟b，以硫代苯醯基-乙酸胺及2 -胺基-N-[3-氰基-1-(1-乙基丙基）-吡咯烷-3-基]-3-環己基丙 醯胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物，除了以HPLC利用 20 X 250毫米C1 8反相管柱以在水中的20%乙腈至在水中的 90%乙腈爲方法純化化合物之外。MS，m/z 480=M+1。 實施例7 6
-2 4 2 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 x 297公釐） -^1 ^1 ^1 ϋ I ϋ ϋ ϋ ϋ · ϋ ^1 I I ϋ I 一-口、» I ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ I I n ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ^1 ϋ I ϋ ^1 ϋ ^1 ϋ ^1 - (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ___B7____ 五、發明說明（240 ) {[1-(4·氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）_2·環己基-乙基胺 基]-嗎4 -4-基甲叉基}_胺基甲酸乙酯（方法ε ) (a) (嗎淋-4-carbothioyl)-胺基甲酸乙酯 將嗎4 (7.5毫升，86.0毫莫耳）逐滴加入在四氫吱喃（2〇〇 毫升）中的異氰硫基甲酸乙酯中（10.0亳升，84.8毫莫耳）。 將反應混合物在室溫下攪拌2.5小時，接著濃縮及在眞空 下乾燥，以提供成爲白色固體之預期產物（16.5公克， 89%)。在以下使用未進一步純化之該物質。1H NMR (400 MHz, CDC13) d 1·28 (t，J=7.1 Ηζ，3Η)，3.61-3.97 (m，8Η)， 4.16 (q，7·1 Hz，2H)，7.44 (br s，1H)。 (b) {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基胺基]-嗎淋-4-基甲叉基}-胺基甲酸乙酉旨 將2-氯基-N-甲基-吡錠碘化物（680毫克，2.66毫莫耳）加 入在二氯甲燒（8.0毫升）中的（嗎琳-4-carbothioyl)胺基甲酸 乙酯（450毫克，2.06毫莫耳）、2-胺基-仏(4-氰基-1-甲基_ 哌啶-4-基）-3-環己基丙醯胺雙鹽酸鹽（745毫克，2.04毫莫 耳）及N，N-二異丙基-乙胺（1.10毫升，6.3毫莫耳）之溶液 中。將反應物在室溫下攪拌2.5小時，接著在10%擰檬酸溶 液中處理及以EtOAc清洗。接著以飽和碳酸氫鈉驗化水 層，並以EtOAc萃取。將有機萃取物乾燥（MgS04)及濃縮， 以提供成爲白色固體之預期產物（250亳克，26%)。以 HPLC利用20 X 250毫升C18反相管柱以在水中的20%乙腈至 在水中的90%乙腈爲方法純化該物質。MS，m/z 477=M+1。 實施例7 7 -243- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱Γ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ^1 ϋ It ϋ ϋ 一 θ* ·ϋ ϋ ϋ ·ϋ ·ϋ ^1_1 »^1 I I ϋ n n ϋ· n I ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ^1 n ϋ I ϋ 1230159 A7 五、發明說明（241 )
U 1-(4-氰基-1-丙基-哌啶_4•基胺甲醯基）_2·環己基·乙基亞 胺基]-嗎琳-4-基甲基卜胺基甲酸乙酯 根據實施例76的步驟b，以·（嗎啉_4-carbothioyl)胺基甲 酸乙及2-胺基-N-(4-氰基-1-丙基·喊啶_4-基）-3-環己基丙 醯胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物，除了以色層分離法 在利用9 : 1之一鼠甲燒：甲醇爲洗提液之二氧化石夕凝膠上 純化化合物之〖卜，先前是反相HPLC純化作用。MS，m/z 505=M+1 〇 實施例7 8 -! --------訂----：-----線' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
{Π·(4·氰基·1-丙基-喊淀-4-基胺甲酿基）-3,3-二甲基_ 丁亞 胺基]-嗎啉-4-基甲基}-胺基甲酸乙酯 -ammmm ϋ ϋ «ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ ϋ I ϋ a— I 1 ^1 ϋ _ -244· 1230159 A7 B7 五、發明說明（242 ) 根據實施例7 6的步驟’以（嗎淋-4-carbothioyl)胺基甲酸 乙酉旨及2 -胺基-4,4-二甲墓丙酸（4-氰基-1-丙基-喊咬-4-基） 醯胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物。MS，m/z 460=M+1 0 、 實施例7 9
{[1-(3-氰基-1-(1-乙基丙基）-吡咯烷_3-基胺甲醯基]-2-環己 基乙基胺基卜嗎琳-4 -基甲叉基）-胺基甲酸乙酉旨 根據實施例76的步、驟b，以（嗎啉_4-carb〇thioyl)胺基甲 酸乙酯及2·胺基·Ν-(3-氰基-1-(1-乙基丙基）_p比咯烷基卜 3-環己基丙醯胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物。MS，m/z 519=M+1 〇 實施例8 0 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
245- -· I ί I n n 一50, ϋ n ϋ ϋ ml ϋ I 1 I ϋ 1· ·ϋ ϋ H ϋ ϋ ϋ ϋ ^1 ϋ ϋ 1 n ϋ ϋ n ϋ ^1 _ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4視格（210 χ 297公釐） 1230159
五、發明說明（243 ) N-(4-氰基小甲基·旅淀_4_基）_3_環己基·2_[(乙基胺甲醯基 亞胺基-冬基甲基）-胺基]-丙酿胺（方法F ) (a) 苯幷亞胺酸甲酯 將苯幷亞胺酸甲酯氫氣化物（5公克，291毫莫耳）分布在 飽和碳酸鈉溶液（200毫升）與二乙醚（1〇〇亳升）之間。將有 機層乾燥（MgS〇4)及丨辰縮’以提供成爲無色液體之預期產 物（3.20公克，81%)。在以下使用未進一步純化之該物質。 4 NMR (400 MHz，CDCl3)d 3·93 (s，3H)，7.39-7.46 (m，3H)， 7.75 (d，J=l.l Ηζ，2Η)。 (b) 1-乙基-3-(甲氧基-苯基甲叉基）尿素 將苯幷亞胺酸甲酯（750毫克，5.56亳莫耳）與異氰酸乙酉旨 (808毫克，1 1.3毫莫耳）之純混合物在5 〇。(：下攪拌24小 時。在眞空下除去過量的異氰酸酯，以提供成爲無色黏狀 油之預期產物（1.09公克，95%)。在以下使用未進一步純化 之該物質。1H NMR (400 MHz，CDC13) cM.07 (t，J二7·3 Ηζ， 3H)，3.25 (q，卜7·3 Hz，2H)，3.87 (s，3H)，4.97 (br s，1H)， 7.26-7.40 (m，2H)，7.45 (d，J=7.4 Hz，1H)，7.69-7.71 (m5 2H)。MS, m/z 207二M+l o (c) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基_2-[(乙基胺甲 醯基亞胺基-苯基甲基）-胺基]-丙醯胺 將在乾甲醇（5.0毫升）中的1 -乙基-3-(甲氧基-苯基甲叉 基）-尿素（350毫克，1.70毫莫耳）、2-胺基-Ν·(4-氰基-1-甲 基·哌啶-4-基）_3-環己基丙醯胺雙鹽酸鹽（512毫克，1·40亳 莫耳）及Ν，Ν-二異丙基-乙胺（352毫克，2.73毫莫耳）之溶液 -246- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -_·--------訂— 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ϋ I I ϋ ϋ ϋ I ϋ I ϋ ϋ .1 I ϋ ϋ ϋ H ^1 ^1 ^1 ϋ 1230159 A7 B7 五、發明說明（244 ) 在室溫下揽拌6 0小時。將反應混合物濃縮，並將生成之殘 留物在利用二氯甲烷至在二氯甲烷中的5 %甲醇當成洗提 液之5 0公克閃蒸二氧化梦凝膠上以色層分離。其會提供成 爲淡黃色固體之預期產物（280毫克，43%)。將其以HPLC 利用20 X 250耄米Cu反相管柱以在水中的2〇〇/。乙腈至在水 中的90%乙腈爲方法進一步純化。MS，m/z 467=M+1。 實施例8 1
ΚΤ-Μ-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3-環己基-2- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) n ϋ -ϋ ϋ ϋ n ϋ^OJβ ϋ ϋ _ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 章，基-1H-1 Λ 6-苯醯基『d~|異魂峻-3-基胺基1 -丙醯胺（方法g ) (a) 在5.5毫升乙腈中準備3 -氯基-苯醯基[d]異嘧唑1，1-二氧化物（300毫克，1.49毫莫耳）與2-胺基-N-(4-氰基-1 一甲 基-哌啶-4-基）-3-環己基丙醯胺雙鹽酸鹽（500毫克，1.37毫 莫耳）之懸浮液。加入三乙胺（575微升，4.10毫莫耳），並 將反應混合物在室溫下攪拌1天。將懸浮液過濾，以除去 三乙胺氫氣化物，並將過濾物濃縮。將生成之殘留物以 9 : 1之二氣甲烷/甲醇當成洗提液在5 0公克閃蒸二氧化矽 上以色層分離，以提供成爲淡黃色固體之預期產物（3 10毫 克，49%)。咕 NMR (400 MHz, CDC13) β 0.25-0.45 (m，1H)， -247- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐）# 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 _B7__ 五、發明說明（245 ) 0.65-0.85 (m，2H)，0.95-1.10 (m，2H)，1.30-1.60 (m，7H)， 1.75-1.85 (m，2H)，1·85_2·2 (m，2H)，2.31 (s，3H)，2.35-2.50 (m，3H)，2.65-2.80 (m，2H)，4.60-4.70 (m，1H)，7.35-7.50 (m， 2H)，7.58 (t，J=7.3，1H)，7.78 (d，J=7.7 Hz，1H)，7.81 (br s， 1H)，8.91 (br s，1H)。MS，m/z 458=M+1。 實施例8 2
N-(4-氯基-1-丙基-喊症-4-基胺甲醯基)-3-環己基- 2- (1 1 _ 一一 氣基-1H-1 Λ6-笨醯基丨dl異嘧唑-3,基胺基1-丙醯胺 % 根據實施例8 1的步驟’以3 -氯基-苯酸基[d ]異p塞吐1，1 - % 二氧化物及2 -胺基-N-(4-氰基-1-丙基-喊啶-4-基）-3-環己基 丙醯胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物，除了以HPLC利 用20 X 250毫米Cu反相管柱以在水中的20%乙腈至在乙腈 爲方法純化化合物之外。MS，m/z 486=M+1。 實施例8 3
N -248. 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 ___B7 . 1 一, _ 1 一 五、發明說明（246 ) 2-(1，1_二氧基m A 6二萎醯基塞唑_3_基胺基）_4,4二^ 甲基丙酸（4-戴基二j二丙基·喊淀_4_基κ _吟 根據實施例8 1的步碟，以3 -氣基-苯醯基[d]異嘧唑1，1 -二氧化物及2 -胺、基-4,4-二甲基丙酸（4_氰基-；1_丙基-喊啶-4-基）醯胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物，除了以HPLC利 用20 X 250耄米C】8反相管柱以在水中的2〇〇/0乙腈至在乙腈 爲方法純化化合物之外。MS，m/z 460=M+1。 實施例8 4
N-丨3-氰基-1-(1-乙基丙基吡咯烷-3-基1-3-環己基-2-(1，1- 二氧基-1 Η- λ β-苯醯基fdl異嘧唑-3-基胺基）_丙醯胺 根據貫施例8 1的步驟’以3-鼠基·苯酿基[d]異坐1，1_ 二氧化物及2 -胺基-N-[3-氰基乙基丙基）-吡咯烷-3-基]-3”環己基丙醯胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物，除 了以HPLC利用20 X 250毫米C18反相管柱以在水中的40%乙 腈至在乙腈爲方法純化化合物之外。MS，m/z 500=M+1。 實施例8 5 249- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -# 訂-----i — 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（247)
N43-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基V3-環己基二^丨，]^二氧基一 1H-Α β-苯醯基fdl異嘧唑-3-基胺基）-丙醯胺_ 根據實施例8 1的步騍，以3:氯基·苯醯基[d]異邊吐u_ 二氧化物及2-胺基-N-[3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基）-3_環 己基丙酼胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物，除了以 HPLC利用20 X 250毫米C18反相管柱以在水中的40%乙腈至 在乙腈爲方法純化化合物之外。MS，m/z 512=M+1。 % 實施例8 6 N-(4-氰基甲基-哌啶-4-基V3-環己基-2-(3-氧基-3H-異⑻哚- 1 -基醯基）-丙醯胺 根據實施例8 1的步驟，以3 -亞胺基-2,3-二氫異吲哚-卜 酮及2-胺基-N-[4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基]-3-環己基丙醯胺 雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物，除了使用回流的THF當 成溶劑之外、。以HPLC利用20 X 250毫米Ci8反相管柱以在水 中的20%乙腈至在乙腈爲方法純化化合物。MS，m/z 422.5=M+1° 實施例8 7 -250- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 χ 297公釐） --------------------訂-----：----線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（248 )
二甲基-2-(3-氧基-3H-異⑷哚-1-基胺基）·丙酸-(4-氰基-1-丙基-咬啶-4-基）-醯脸 根據實施例86的步驟，以3 :亞胺基_2,3_二氫異峭哚-1-酮及2-胺基-4,4-二甲基丙酸（4-氰基-1-丙基-喊淀-4-基）醯 胺雙鹽酸鹽製備標題化合物。MS，m/z 424.5=M+1。 實施例8 8
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 N-(4-散基-1-'甲基-喊π定-4 -基）-3-環己基-2-(5,6-二氟基-3H· 異吲哚-l-基胺基）丙醯胺 (a) 2 -氯基-4,5-二氟基-苯甲酸甲酯 將2-氣基-4,5-二氟基-苯甲酸（1.93公克，1〇毫莫耳）溶解 -251-
一：0、I ^1 ϋ ϋ »^1 ϋ —1 I n a^i ϋ i_i i i_i ϋ I 1 I _1 ϋ I 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 五、發明說明（249 ) 在20毫升丙酮中。加入碳酸鳃（5·29公克，15毫莫耳），接 著加入碘代甲烷（1 ·〇耄升，丨5毫莫耳）。將該反應混合物 在回流下加熱1小時，接著冷卻至室溫。接著將懸浮液以 4 0毫升乙酿稀釋。以過濾除去固體，並以乙醚清洗。將過 濾物在眞2下蒸發，以得到成爲澄清油之定量產率之標題 化合物。 (b) 2 -氰基-4,5-二氟基-苯甲酸甲酉旨 將以上的油（2.06公克，1 〇亳莫耳）溶解在1 〇毫升N-甲基 環吡啶酮中。加入氰化銅（Ι) (1·79公克，2〇毫莫耳）。將該 混合物在氮氣下以195°C加熱1小時，在冷卻至室溫之後， 將該溶液以100毫升水稀釋。以過濾收集生成之固體。將 該固體在3 0毫升水中快速攪拌的氰化鉀（〇·5公克）溶液中 懸浮1小時。加入EtOAc (30毫升）。將混合物經由矽藻土 過濾。將有機層分離，並以Et0Ac (20毫升X 2 )萃取水 相。將組合的有機相以鹽水清洗及在硫酸鎂上乾燥。在眞 2中除去溶劑。將殘留物自乙醚及石油醚中結晶，以得到 成爲黃色固體之標題化合物（1.26公克，64%)。 (c) 5,6-—氟基-2,3-二氫-3-亞胺基-1^1-異4|嗓_1-酮 將以上的油（0.493公克，2.5毫莫耳）溶解在20毫升Me0H 中。將溶液在0 °C下以氨飽和，並接著在室溫的壓力管中 攪拌3天。以過濾收集固體，並以乙醚清洗，以得到成爲 黃色固體之標題化合物（0.363公克，80%)。 根據實施例86的步驟，以5,6-二氟基-2,3-二氫-3-亞胺基_ 1H井木·ι —酮及2_胺基_N-(4 -氰基-1-甲基-喊淀_4_基）_3_ 本紙張尺錢用中關家鮮（CNS)A4 規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 MS，m/z 五、發明說明（250 ) 環己基丙醯胺雙鹽酸鹽製備標題化合物 458.3=M+1 0 實施例89 ·
N-(4-氰基-1-甲基-哌啶己某9。β ；--苯醯 基『el『1,31噁嗪-4-基胺基）-丙醯胺 根據實施例81的步驟，以4-氣基_苯醯基[e][l，3]噁嗪-^ 酮（以苯醯基[e]j；l，3]噁嗪-2,4-二酮與PCls在回流的甲苯中 製得的）及2 ·胺基-N-(4_氰基甲基-哌啶基環己基 丙醯胺雙鹽酸鹽爲起始製備標題化合物。Ms，m/z 438=M+1 〇 實施例9 0 ---------------------訂----.-----線· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
-253· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 B7 五、發明說明（251 N-(4-氰基二1二甲卷二^啶_4_基氰基嘧啶_2_某胺基 環己基丙醯胺（方法G \ 將 2 -氯基-4-嘧啶腈（0.3 毫莫耳，Daves，G.D. Jr.，CVBrien， D.E_，Cheng，C.、C. J. Het· Chem. 1964，1，130)及 2-胺基-Να-氰基-1-甲基-哌啶-4-基 ）-3·環己基 丙醯胺（0.7毫莫耳） 溶 解在含有Ν，Ν·二異丙基-乙胺（0·6毫莫耳）之乙腈（1〇毫升） 中。將溶液加熱至緩和回流經1 7小時。將揮發物蒸發，並 使殘留物進行色層分離法（二氧化矽凝膠，洗提液 = ：EtOAc，接著是MeOH) 〇將甲醇系餾份濃縮成無色固 體’將其以色層分離（10% MeOH/EtOAc)提供成爲無色固 體之標題化合物（52%)。自二氯甲烷/石油醚結晶該物質。 實施例9 1
N-(4 -氰基-1-甲基旅淀-4 -基）-2-(4-三氟甲基口密淀-2-其Hi： (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
訂-----；-----線 _ I I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 基）-3-環己基丙醯胺 根據實施例9 0之步驟，以2 -氯基_4_三氟甲基嘧淀及2 _ 胺基N-(4-氰基-1-甲基-峰啶-4-基）-3-環己基丙醯胺製備標 題化合物。MS，m/z 439·5=Μ+1。 實施例9 2 -254· 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1230159 A7 __B7 五、發明說明（252 )
N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(N-氰基嗎啉-4-carboximidoyl)-胺基]•丙醯胺（方法Η ) (a) 2-(N-氰基亞胺基甲叉基胺基）-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶 -4-基）-3-環己基丙醯胺 將在異丙烷（5.0毫克）中的二苯基氰基碳基亞胺酸酯（455 毫克，1.91毫莫耳）、2 -胺基-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基丙醯胺雙鹽酸鹽（680毫克，1.86毫莫耳）與 N5N-二異丙基·乙胺（482毫克，3.73毫莫耳）之溶液在室溫 下攪拌隔夜。接著將反應混合物過濾，以提供成爲白色粉 末之預期的碳基二亞醯胺（140毫克，22%)。在以下使用未 進一步純化之該物質。1HNMR(400 MHz，CDCl3)¢y0.80-1.00 (m，2H)，1.05-1.20 (m，1H)，1.20-1,40 (2H)，1.50-1.85 (m，8H)，2.32 (s，3H)，2·40-2·50 (m，2H)，2.55-2.70 (m，4H)， 2·85·2·95 (m，2H)，4.10-4.20 (m，1H)，.8.77 (br s，1H)，MS， m/z 343二M+l' 0 (b) 2-(N-氰基-1-苯幷咪唑醯基-胺基）-N-(4-氰基-1-甲基-穴鼠卩比淀-4-基）-3 -環己基-丙酿胺（方法Η ) 將在四氫呋喃（1毫升）中的2-(Ν-氰基亞胺基甲叉基胺 -255- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) # 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
一：0, 1- ϋ ϋ ϋ -ϋ I a— ϋ I ϋ ·ϋ ϋ ϋ 1 ϋ ϋ ^1 ^1 ^1 1 ^1 ϋ a^i I 1230159 A7 B7 五、發明說明（253 基）-N-(4-氛基-1-甲基-旅淀-4-基）-3-環己基丙醯胺（12〇毫 克，0.35毫莫耳）之懸浮液以嗎啉（4亳升，45·9毫莫耳）處 理。將反應混合物在室溫下攪拌3天及接著濃縮至乾燥。 以HPLC利用20Υ 250毫米Cu反相管柱以在永中的2〇%乙腊 至在水中的90%乙腈爲方法純化殘留物。MS， 430=M+1 0 實施例9 3
(請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) t 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν·(4 -氣基-1·甲基-喊咬-4 -基）-3-環己基-2-{[(二乙基胺甲醯 基亞胺基）-嗎淋-4 -基甲基]-胺基}-丙酿胺（方法η ) (a) Ν，Ν-二乙基胺甲醯基硫代氰酸酯 以乾乙腈（1 5毫升）中的Ν，Ν-二乙基胺甲醯氣（5,〇公克， 36.9毫莫耳）之溶液逐滴處理在乾乙腈（2 5亳升）中的硫代 氰酸鈉（3.30公克，40.7毫莫耳）。將反應混合物在8 〇。(：下 攪拌5 0分鐘。冷卻至室溫，接著經由細玻璃料過滤。將生 成之過濾物當成在乙腈中0.9克分子量Ν,Ν-二乙基胺甲醯基 硫代氰酸酯使用。 (b) N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(3-二乙基 -256- 本紙張尺度適甩中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 訂----Ί----線_ 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（254 ) 窥基硫脲基）-丙醯胺 ^乙腈（3.0毫升，2·7毫莫耳）中的N，N_二乙基胺甲醯基硫 代氰酸酯;容液處理在乙腈（4毫升）中的2 _胺基_N-(4_氰基_ 1-丙基-旅啶-4-基）-3-環己基丙醯胺雙鹽酸鹽（56〇毫克， 1.53毫莫耳）及三乙胺（500微升，3·59毫莫耳）之溶液。將 反應混合物在室溫下揽拌隔夜及在旋轉蒸發器上濃縮。將 生成之殘留物以色層分離（以1 : 1之醋酸乙酯：己虎及最後 以1 : 9之甲醇··二氯甲烷當成洗提液）提供成爲淡黃色固體 (340毫克，49%)之預期產物。MS，m/z 451.3=Μ+1。 以氣化汞（II) (225毫克，0.83毫莫耳）及嗎啉（200微升， 2_23毫莫耳）處理在乾乙腈（4毫升）中的生成之硫脲（34〇毫 克，0.75耄莫耳）及三乙胺（230微升，1.65毫莫耳）之溶 液’以製備標題化合物。將反應混合物在室溫下攪拌4小 時，接著經由0.45微米過濾圓盤過濾。將生成之過濾物經 由二氧化矽管柱過濾（以5 %甲醇/二氣甲烷當成洗提液）， 並將生成之粗產物以HPLC利用20 X 250毫米C18反相管柱以 在水中的20%乙赌至乙赌爲方法進一步純化。MS，m/z 504·6=Μ+1 〇 以與方法Η並行的方式製備以下的實施例。 實施例9 4 {[1-(4•氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基胺 基]-吡咯烷-1-基甲基卜胺基甲酸乙酯。MS，m/z 461=M+1。 實施例9 5 {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基胺 -257- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------^--------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 五、發明說明（255 ) 基]-哌啶-1-基甲基卜胺基甲酸乙酯。MS，m/z 477=M+1。 實施例9 6 {吖啥-l-基[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶_4_基胺甲醯基）-2·環己 基-乙基胺基]-甲叉基}-胺基甲酸乙酯。MS，m/z 490=M+1 ° 實施例9 7 {吖咁-1-基[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己 基-乙基胺基]-甲叉基卜胺基甲酸乙酯。MS，m/z 504=M+1 ° 實施例9 8 1_{[ 1-(4-氰基-1_甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 胺基]•乙氧基羰基亞胺基甲基}•哌啶-4-羧酸乙醋。MS，m/z 548=Μ+1 〇 實施例9 9 ^{[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 胺基]-乙氧基羰基亞胺基甲基卜哌啶-3-羧酸乙醋。MS，m/z 548=M+1 ° 實施例100 [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基胺 基]-(4-吡咯烷-1-基-哌啶-1-基）-甲叉基]-胺基甲酸乙醋。 MS, m/z 545=M+1 0 實施例101 {[1，4，]二哌啶-1，-基-1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲驢基）- 2-環己基-乙基胺基]-甲叉基}-胺基甲酸乙酉旨。MS，m/z -258- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -·--------訂------ ----線— ----------------------- A7 1230159 _____ 五、發明說明（256 ) 559=M+1 0 實施例102 [[1-(4-氰基-1-甲基-喊淀-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基胺 基]-(4_苯基-哌嗪小基）-甲叉基]-胺基甲酸乙酯。MS，m/z 553 = M+卜 實施例103 [[1-(4-氰基-1-甲基-來啶_4_基胺甲醯基）_2_環己基-乙基胺 基]_(4-乙基-哌嗪-1-基）-甲叉基]•胺基甲酸乙酯。MS，m/z 505=M+1 〇 實施例104 {(4-乙醯基-哌嗪-1-基）-[1-(4·氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲 醯基）-2-環己基-乙基胺基]-甲叉基}-胺基甲酸乙酯。MS， m/z 5 1 9=M+ 1 〇 實施例105 4-{[1-(4-氣基-1-甲基-旅淀-4-基胺甲酿基）-2 -環己基-乙基 胺基]乙氧基黢基亞胺基甲基}-喊嗪_1_瘦酸乙醋。MS，m/z 549=M+1 〇 實施例106 [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）_2_環己基-乙基胺 基]-(3,3,5-三甲基-6-吖雙環[3.2.1]辛_6_基）_甲叉基]-胺基 甲酸乙酉旨。MS, m/z 544二M+1。 可由以上説明的方法進行以下的實施例： 2_[(乙基胺甲醯基亞胺基_嗎啉基甲基）_胺基]_4,4_二 甲基-戊酸（4-氰基-1-丙基-哌啶基卜醯胺 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 線------------------------ -259· 1230159 A7 B7 五、發明說明（257 ) 2-[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉_4_基甲基）-胺基]-4,4-二甲 基-戊酸（4-氰基-1-丙基-喊咬-4-基）-酸胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎#木-4-基甲基）-胺基]-4,4-二甲基-戊敗（4-氣基-1-丙基-旅淀-4 -基）-酿胺 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎淋_4-基甲基）-胺基]-4,4-二 甲基-戊酸（4_氰基-1-甲基·哌啶-4-基）-醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎淋-4-基甲基）-胺基]-4,4-二甲基-戊酸（4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-醯胺 2·[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎琳-4-基甲基）-胺基]-4,4-二甲 基-戊酸（4-氰基-1-甲基·哌啶-4-基）-醯胺 {[1-(4-氰基-1-甲基-喊啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁 基胺基]-嗎啦-4-基甲叉基}-胺基甲酸乙酯 {[1-(3-篆基-1-環己基甲基比略燒-3-基胺甲醯基）-3,3 -二 甲基-丁基胺基]-嗎啉-4-基-甲叉基卜胺基甲酸乙酯 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-4,4-二 甲基-戊酸（3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基·嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-4,4-二甲基-戊酸（3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-[(甲燒績醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-4,4-二甲 基-戊酸（3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2·[(甲燒續SS基亞胺基-嗎4 -4-基-甲基）-胺基]-4,4-二甲 基-戊酸（3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎4 -4-基-甲基）-胺基]_4,4-二 曱基-戊酸（3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基）-醯胺 -260- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) #· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 a 1 i_i 1 ϋ 1 ϋ· __1 a-i-i ·ϋ I ϋ 11 ^11· ^1 ^1 ϋ ϋ ^1 _ 1230159 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（258 ) 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基_甲基）_胺基]-4,4_二甲基_ 戊酸（3-氰基-1-環己基-吡咯烷_3_基）_醯胺 {[1-(3-氰基-1-環己基_吡咯烷基胺甲醯基）-3,3-二甲基 -丁基胺基]-嗎淋-4-基-甲又基}_胺基甲酸乙酉旨 {[1-(3-氰基-1-(4-甲基環己基）_吡咯烷-3_基胺甲醯基]· 3,3-二甲基-丁基胺基}-嗎啉_4_基-甲叉基卜胺基甲酸乙酯 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-4,4-二 甲基-戊酸[3-氰基_ 1-(4-甲基環己基）-吡咯烷_3-基卜醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉基-甲基胺基]_4，‘二甲基-戊fe [3-氰基-1 - (4 -甲基-環己基）_ p比洛燒^3_基）-Si胺 2-[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉_4-基-甲基）-胺基]-4,4-二甲 基-戊酸[3-氰基-1-(4-甲基-環己基）_吡咯烷_3_基）_醯胺 2-[(甲燒績酸基亞胺基-嗎淋—4-基-甲基）-胺基]-4,4-二甲 基-戊故[3 -氣基-1-(1-乙基-丙基）-p比洛娱^3 -基）《醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-4,4-二甲基-戊酉父[3 -孰基-1-(1-乙基丙基）-p比p各'j：完-3-基）-自盛胺 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎淋-4 -基-甲基）-胺基]-4，4 -二 甲基-戊酸[3 -來基-1-(1-乙基-丙基）-p比p各燒-3-基]-S盛胺 ({1-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-3,3-二甲基-丁基胺基}-嗎啉-4-基甲叉基）-胺基甲酸乙酯 ({1-[3-氰基- l-(l-H-p5丨嗓-3-基-甲基）-p比哈燒-3-基胺甲醯 基]-3,3-二甲基·丁基胺基卜嗎啉-4-基-甲叉基)-胺基甲酸乙酯 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-4,4-二 甲基-戊酸[3-氰基啕哚-3-基-甲基）-吡咯烷-3-基：醯胺 -261- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------------------訂---------線 IAWI (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 2-[(甲烷磺醯基亞胺基·嗎啉_4_基_甲基）_胺基]_4，‘二甲 基-戊酸[3-氨基小（1-HH3·基-甲基卜比咯烷_3_基]_酿胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉_4-基_甲基）_胺基]_4,4_二甲基_ 戊酸[3-氰基哚-3-基-甲基）-吡咯烷_3_基]_醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基_甲基卜胺基]_4,4_二甲基_ 戊酸（1-芊基-3_氰基-吡咯烷_3_基）-醯胺 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基·嗎琳-4-基_甲基）_胺基]_4,‘二 甲基-戊fe (1 -爷基_ 3 -氰基_ ρ比洛燒_ 3 -基）·醯胺 {[1-(1-芊基-3-氰基-吡咯烷基胺甲醯基）_3,夂二甲基_ 丁基胺基]-嗎琳-4-基-甲叉基}-胺基甲酸乙酉旨 2·[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉基·甲基）_胺基]_4,4_二甲 基-戊酸（1-苄基-3-氰基_ ρ比哈燒-3-基]-醯胺 2-[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]_4,4_二甲 基-戊酸（3-氰基_1·苯乙基_说ρ各'j；完基]-酿胺 {Π·(3-氰基-1-苯乙基_吡咯烷_3_基胺甲醯基)_3,3_二甲基 -丁基胺基]-嗎啉-4-基-甲叉基}-胺基甲酸乙酯 2-[(乙基胺甲酸基亞胺基-嗎琳·4_基-甲基）_胺基]_4,4_二 甲基-戊酸（3-氰基-1-苯乙基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-4,4-二甲基_ 戊酸（3-氰基-1·苯乙基-吡洛烷基）-醯胺 氰基-ΐ_丙基-哌啶基）-3-環己基-2·[(乙基胺-甲醯 基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 氰基-丨_丙基-哌啶-4_基）_3-環己基-2-[(甲烷磺醯基 亞胺基-嗎啉_4_基_甲基胺基]_丙醯胺 -------1 ^— (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 11 I I— I 11 -262- 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（26〇 ) 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]·Ν_(4-氰基_1_ 丙基-成淀-4-基）-3-環己基-丙醯胺 N-(4-氰基-1-甲基-喊淀-4-基）-3-環己基-2-[(乙基胺甲酸 基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]_丙醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-N-(4-氰基-1-甲基-峰淀-4·基）-3-環己基-丙醯胺 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-[(甲烷磺醯基 亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 {[1-(3-氰基-1-環乙基甲基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己 基-乙基胺基]-嗎琳-4-基甲叉基}-胺基甲酸乙酯 N-(3-氰基-1-環己基甲基-吡哈烷-3-基）-3-環己基-2-[(乙 基胺甲醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 N-(3-夜基-1_環己基甲基-p比洛燒_3_基）-3-環己基-2-[(甲 烷續醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉_4_基-甲基）胺基]_N_(3_氰基-卜 環己基甲基_叫：咯烷_3-基）-3-環己基-丙醯胺 N-(3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基）-3-環己基-2-[(甲烷磺 醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 N-(3-氰基-1-環己基-吡咯烷_3_基）-3-環己基-2-[(乙基胺 甲酿基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-丙酿胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉_4_基-甲基）-胺基]-N-(3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基）-3-環己基丙醯胺 {[1-(3-氰基-1-環乙基-吡咯烷-3·基胺甲醯基）-2-環己基_ 乙基胺基]-嗎啉-4-基·甲叉基}-胺基甲酸乙酯 -263- 本紙張K度過用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------訂---------線 i^w. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 ------B7 _ 五、發明說明（26〇 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) {[1-(3 -氣基-1-(4 -甲基-環乙基）-p比洛纪-3-基胺甲酿基]· 2-環己基-乙基胺基}-嗎啉基-甲叉基）-胺基甲酸乙酯 N-[3-氰基-1-(4-甲基-環己基）-吡咯烷-3-基]-3-環己基-2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-Ν-(3·氰基-1-(4-甲基-環己基）-吡咯烷_3_基]-3-環己基-丙醯胺 Ν-[3-氰基-1-(4-甲基-環己基）_吡咯烷-3-基]_3_環己基-2-[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基胺基]-丙醯胺 基-1-(1-乙基-丙基比略燒-3 -基]-3-環己基-2-[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基)-胺基]-丙醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-N-(3-氰基-ΙΟ-乙 基丙基）-吡咯烷-3-基]-3-環己基- 丙醯胺 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Ν-[3-|基-1-(1-乙基《•丙基）-Ρ比洛虎-3 -基]-3-環己基-2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基·甲基）-胺基]-丙醯胺 ({1-[3-氰基-1-(1 H-W哚-3-基-甲基）-吡咯烷-3-基胺甲醯 基]-2·環己基-乙基胺基卜嗎啉基-甲叉基）-胺基甲酸乙酯 N-[3·氰基-1·(1Η·啕哚-3-基-甲基）-吡咯烷-3-基]-3-環己基 -2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉基-甲基)-胺基]-丙醯胺 Ν-[3-氰基小（1Η-啕哚-3-基-甲基）-吡咯烷·3-基]_3_環己基 -2-[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉基-甲基）-胺基]-丙醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基_甲基胺基]_ν-[3-氰基-1-(1Η-啕哚-3-基-甲基）-吡咯烷_3-基]_3·環己基-丙醯胺 N-(l-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基）-2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎 啉-4-基-甲基）-胺基]-3-環己基—丙醯胺 -264- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格(210 X 297公髮） 1230159 A7 B7 五、發明說明（262) N-(卜芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基）-3-環己基-2-[(乙基胺甲 醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 {[1-(卜苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基胺基]-嗎啉-4-基-甲叉基卜胺基甲酸乙酯 N-(l_芊基-3·氰基-p比咯燒-3-基）-3-環己基-2·[(甲虎續醯 基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 Ν-[3-氰基-1-苯乙基-吡咯烷-3-基）-3-環己基-2-[(甲烷磺 醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 {[1-(3-氰基-1-苯乙基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基胺基]-嗎啉-4-基-甲叉基}-胺基甲酸乙酯 N-[3-氰基-1-苯乙基-吡咯烷-3-基）-3-環己基_2-[(乙基胺 甲醯基亞胺基-嗎淋-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基_嗎啉-4-基甲基）-胺基]-ίί-[3-氰基-1-苯乙基-吡咯烷-3-基]-3-環己基-丙醯胺 {[1-(4 -氣基-1-丙基-喊症-4-基胺甲酿基）-3-甲基-丁基胺 基]-嗎啉-4-基-甲叉基}-胺基甲酸乙酯 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊酸（4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基）-醯胺 2-[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]·4·甲基-戊 酸（4-氰基-1-丙基-喊啶-4-基）-醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉_4_基_甲基）_胺基]-4-甲基-戊酸 (4_氰基-1-丙基-哌啶-4-基）-醯胺 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊酸（4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）·醯胺 -265- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 •線----------------------- 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（263 ) 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]_4_甲基-戊酸 (4 -氰基-1-甲基-旅淀-4-基）-醯胺 2-[(甲fe續酿基亞胺基-嗎琳-4 -基-甲基）-胺基]_4-甲基-戊 酸（4-來基-1-甲基-峰咬-4-基）-g盛胺 {[1-(4·氰基-1-甲基·喊啶-4-基胺甲醯基）_3·甲基-丁基胺 基]-嗎17林-4-基-甲叉基}-胺基甲酸乙酉旨 {[1-(3-氣基-1-環己基甲基-p比洛完-3-基胺甲醯基）_3_甲基 -丁基胺基]-嗎淋-4-基甲叉基}-胺基甲酸乙酯 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎琳-4-基·甲基）-胺基]_4_甲基_ 戊酸（3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊 酸（3-氰基-1-環己基甲基-p比洛虎-3-基）-醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊酸 (3 -來基-1-¾己基甲基-ρ比洛燒-3-基）-S盛胺 2-[(甲烷磺醯基亞胺基·嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊 fe(3 -裹基-1-ί衣己基-p比ρ各紀-3-基）-酷胺 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊酸（3-氰基-1-環己基-ρ比洛燒-3-基）_ SI胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎淋-4-基-甲基）-胺基]_4_甲基-戊酸 (3-氰基-1-環己基·吡咯烷-3-基）-醯胺 {[1-(3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3-甲基-丁 基胺基卜嗎啉-4-基·甲叉基}-胺基甲酸乙酯 {[ 1 - (3 -散基-1 - (4 -甲基-J衣己基）-ρ比p各- 3 -基胺甲酿基]_ 3-甲基-丁基胺基卜嗎啉_4_基-甲叉基）-胺基甲酸乙酯 -266- ‘紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） -I II — II — -----I — I 1 — I —----I II — ^— II —--I------------- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7 五、發明說明（264 ) 2-[(乙基胺甲酿基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]_4 -甲基-戊酸[3-氰基-1-(4-甲基-環己基）-p比洛燒-3-基]-醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊酸 [3-氰基-1-(4-甲基-環己基）-吡咯烷-3-基]-醯胺 2-[(甲虎績醯基亞胺基-嗎琳-4-基·甲基）-胺基卜4 -甲基-戊 酸[3-氰基-1-(4-甲基環己基）-p比哈燒-3-基]-醯胺 2-[(甲燒續S盛基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基卜4 -甲基-戊 酸[3 ·氰基-1 -(1 -乙基-丙基）—p比洛燒-3 ·基]-醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎琳_4_基-甲基）-胺基]甲基-戊酸 [3-氰基-1-(1-乙基-丙基）-?比洛燒-3-基]•醯胺 2_[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]—4-甲基-戊酸[3-氰基-1-(1_乙基-丙基）_咕p各燒_3-基]-驗胺 ({1·[3-氰基-1-(1-乙基-丙基）_吡咯烷-3-基胺甲醯基]_3· 甲基-丁基胺基}-嗎啉-4-基-甲叉基）-胺基甲酸乙酯 ({1-[3-氰基-1-(1-H-吲哚-3-基-甲基）-吡咯燒-3·基胺甲醯 基]-3 -甲基-丁基胺基}-嗎琳基-甲叉基）·胺基甲酸乙酯 2_ [(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）_胺基]甲基_ 戊酸[3-氰基响哚-3-基-甲基）-吡咯烷-3-基]-醯胺 2-[(甲烷磺醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基）-胺基;1-4-甲基-戊 酸[3-氰基丨哚-3-基-甲基）-吡咯烷-3-基]•醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4_基_甲基）_胺基]甲基-戊酸 [3-氰基吲嗓-3-基-甲基）-吡咯燒-3-基]-醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4—基-甲基胺基]_4_甲基-戊酸 (1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基）-醯胺 -267- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） --------訂---------線 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 _____ 五、發明說明（265 ) 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎啉_4_基_甲基卜胺基]甲基一 戊酸（1-爷基-3-氣基比嘻纟完-3-基）_醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎啉-4-基-甲基卜胺基]甲基_戊酸 (1-卞基-3-來基-叶各fe-3 -基）-醯胺 2-[(甲fe續醯基亞胺基-嗎琳_4-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊 敗（1-卞基-3-散基-卩比洛燒_3·基）·驢胺 2-[(甲fe續醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊 缸（3 -氣基-1-苯乙基比p各燒-3-基）_酿胺 {[1-(3-氰基-卜苯乙基-吡咯烷_3-基胺甲醯基广3·甲基-丁 基胺基]-嗎淋-4-基-甲叉基卜胺基甲酸乙酉旨 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-嗎琳-4-基-甲基）-胺基]-4 -甲基-戊fe(3-裁基-1-丰乙基-p比哈纪-3-基）-酿胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-嗎琳-4-基··甲基）-胺基]-4-甲基-戊酸 (3 -氣基-1 -冬乙基-ρ比洛- 3 -基）-酸胺 {[1-(4-氰基-1-丙基-喊啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁 基胺基]-苯基-甲叉基}-胺基甲酸乙酯 2·[(乙基胺甲醯基亞胺基-苯基-甲基）-胺基]-4,4-二甲基-戊酸（4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基）·醯胺 2-[(甲fe績S蠢基亞胺基-苯基-甲基）-胺基]-4,4-二甲基-戊 酉艾（4 -裹基-1-丙基瓜淀-4·基）-S&胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-苯基-甲基）-胺基]_4,4_二甲基-戊酸 (4 -氣基-1-丙基-峰咬-4-基）-酿胺 {[1-(3-氯基-1-環己基甲基比洛燒-3-基胺甲酸基）-3 -甲基 -丁基胺基]•哌嗪-1-基-甲叉基卜胺基甲酸乙酯 -268- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
• _ ϋ· _1 1 ϋ n 一"JI ϋ ϋ n I ϋ I a^i 1 .^1 i_i ϋ ϋ —^i IBP ϋ 1 —i I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 __B7___ 五、發明說明（266 ) 2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-旅嗪-1-基-甲基）-胺基]-4-甲基-戊酸（3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-[(甲烷磺醯基亞胺基-哌嗪-1-基-甲基）-胺基]_4-甲基-戊 酸（3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-[(胺甲酿基亞胺基-喊唤-1-基-甲基）-胺基]-4 -甲基-戊酸 (3-氰基-1·環己基甲基-吡咯烷-3-基）-醯胺 ({1-[3-氰基-1-(4-甲基-環己基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基胺基}-旅淀-4-基-甲叉基）-胺基甲酸乙酯 Ν-[3·氰基-1-(4-甲基-環己基）-吡咯烷-3-基]-3-環己基-2-[(乙基胺甲醯基亞胺基-吡啶-4-基-甲基）-胺基]-丙醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-吡啶-4-基-甲基）-胺基]-N-[3-氰基-ΙΟ-甲基-環己基）-吡咯烷-3-基）-3-環己基- 丙醯胺 1^-[3-夜基-1-(4-甲基-環己基）_ρ比哈坑-3_基]-3-環己基- 2· [(甲烷磺醯基亞胺基-吡啶-4_基-甲基）-胺基]-丙醯胺 Ν-[4-戴基-1-甲基-喊淀-4 -基）-3-環己基-2-[(乙基胺甲睡 基亞胺基-吡嗪-2-基·甲基）-胺基]-丙醯胺 2-[(胺甲醯基亞胺基-吡嗪-2-基-甲基）-胺基]-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-丙醯胺 N-[4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基·2·[(甲烷磺醯基 亞胺基-吡嗪-2-基-甲基）-胺基]_丙醯胺 {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 胺基]-哌嗪-2-基-甲叉基}胺基甲酸乙酯 {[1-(1-苄基-3·氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3·甲基-丁基 胺基]-胺甲醯基亞胺基-甲基卜胺基甲酸芊酯 -269- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I I I I I I I 1111111 I ^^^ 1111111111111111 — 111.. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1230159 A7 _____Β7_____ 五、發明說明（267 ) {[1-( 1_苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）_3·甲基-丁基 胺基]-乙基胺甲醯基亞胺基甲基}-胺基甲酸芊酯 {[1-(1-卞基-3-孰基-ρ比洛燒-3-基胺甲酿基）·3 -甲基-丁基 胺基]-甲烷磺醯基亞胺基-甲基}-胺基甲酸芊酯 —氧基-1Η-1 λ 6 -苯酉盛基[d]異口塞口坐-3-基胺基）_4，4-一甲基-戊-來基-1-甲基-旅淀-4-基）-酿胺 2-(1，1-一氧基-1H-1 λ6-苯酿基[d]異p塞峻-3·基胺基）-4,4_ 二甲基-戊酸（3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-(1,1-二氧基-1H-1 λ 6-苯醯基[d]異嘧唑-3-基胺基）-4,4-二甲基-戊酸[3-氰基-1-(4-甲基-環己基)-吡咯烷-3-基]-醯胺 2-(1，1_ 一氧基-1H-1 λ 6-苯驢基[d]異口塞峻_3-基胺基）_4,4· 一甲基-戊酸[3-氰基-1-(1-乙基-丙基）-π比洛统_3_基]_ g盛胺 2-( 1，1-二氧基-1H-1 λ 6-苯醯基[d]異p塞峻-3-基胺基）-4,4-二 甲基-戊故[3-氰基-1-(im嗓-3-基-甲基)比洛、Jt完-3-基]-醯胺 2-(1，1-二氧基-1H-1 λ 6-苯醯基[d]異噻唑-3-基胺基）-4,4· 二甲基·戊酸（3-氰基-1-苯乙基-p比洛燒_3_基）-醯胺 2-(1，1·二氧基-1H-1 λ 6-苯醯基[d]異噻唑_3_基胺基）·4,4- 二甲基-戊酸（1-苄基-3-氰基-外1：哈垸_3_基）-醯胺 Ν-(3-氰基-1-環己基甲基_吡0各烷_3_基）_3_環己基_2-(1，卜 二氧基-1Η-1 λ 6-苯醯基[d]異嘍唑-3-基胺基）_丙醯胺 N-[3-氰基-1-(4-甲基-環己基）-吡咯烷_3_基]_3-環己基-2 -(1，1-二氧基-1H-1 λ 6-苯醯基[d]異噻唑_3_基胺基）-丙醯胺 N-[3-氰基嗓-3_基-甲基）_ p比洛燒_3-基]-3 -環己 基-2 -(1，1-二氧基-1H-1 λ 6-苯驢基[d]異噻唑·3·基胺基）·丙 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -I «^1 ϋ ϋ I n ϋ ϋ I .^1 n I I I — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — — —
1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 B7_______ 五、發明說明（268 ) 醯胺 N-(3-氰基-1-苯乙基-吡咯烷-3-基）-3-環己基-2-(1，1-二氧 基-1Η·1 λ 6-苯醯基[d]異嘧唑-3-基胺基）-丙醯胺 N-(l-爷基-3·氣基-p比哈:t完-3-基)-3 -環己基-2-(1,1-二氧基 •1H-1 λ ό-苯醯基[d]異嘧唑-3-基胺基）_丙醯胺 2-(1,1-二氧基-1H-1 λ 6-苯醯基[d]異噻唑-3-基胺基）-4-甲 基-戊酸（4 -氰基-1-丙基-來咬-4-基）-g盛胺 2-(1,1-二氧基-1H-1 λ 6-苯醯基[d]異嘧唑-3-基胺基）-4-甲 基-戊酸（4-篆基-1-丙基-旅淀-4-基）-酿胺 2-(1,1-二氧基-1H-1 λ 6-苯醯基[d]異噻唑-3-基胺基）-4-甲 基-戊酸（3-氰基-1-環己基甲基-p比洛垸^ _ 3-基)-SS胺 2·(1，1-二氧基-1H-1 Λ 6-苯醯基[d]異嘍唑-3·基胺基）-4·甲 基-戊酸（3_氰基-1-環己基-p比洛燒-3-基）-醯胺 2-(1，1-二氧基-1H-1 λ 6-苯醯基[d]異噻唑-3-基胺基）-4-甲 基-戊酸[3-氰基-1-(4-甲基-環己基）-p比洛燒-3-基）-酿胺 2-(1，1-二氧基-1Η-1 λ 6-苯酿基[d]異ρ塞口坐-3·基胺基）-4 -甲 基-戊酸[3-氰基-1-(1-乙基-丙基）-吡咯烷_3-基)-醯胺 二氧基-1Η·1 λ 6·苯醯基[d]異p塞嗤-3-基胺基）-4 -甲 基-戊ifei [3-夜基-1·(1Η_ρ5ΐ嗓-3-基-甲基）-p比m3-基）-醯胺 2-(1，1-一乳基-1Η-1 λ 6-苯醯基[d]異ρ塞口坐-3-基胺基）-4 -甲 基-戊酸（3-氰基-1-苯乙基-p比洛燒-3-基)-醯胺 2-(1，1_二氧基-1Η-1 λ 6·苯醯基[d]異嘍唑-3-基胺基）-4_甲 基-戊酸（1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基）-醯胺 N-(4-氰基-1-丙基-味淀-4-基）-3-環己基- 2-(3-氧基-3 H-異 -271- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) I 1111111 11111111 I — — — — — — — — — — — — — — — — _ — II _ I. 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（269) p引哚-1 -基胺基）-丙醯胺 4 -甲基-2-(3-氧基-3H-異㈤哚-1-基胺基）-戊酸（4-氰基-1-丙基-旅咬-4-基）-S&胺 N-(4-氰基·1_甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(3,4-二氫-1H-外匕喃基[4，3 _ c ] - p比淀燒-5 -基胺基）-丙醯胺 2-(3,4-二氫-1H-吡喃基[4,3_c]吡啶烷-5-基胺基）-4,4-二甲 基-戊酸（4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-醯胺 2-(3,4 -二氮-1H - p比喃基[4，3 - c ] p比淀坑_ 5 -基胺基）-4-甲基_ 戊敗（4_氣基-1-甲基辰淀-4 -基）·β盛胺 Ν-(3·氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基）-3-環己基-2-(異喹 p林-1 —基胺基）-丙酿胺 2-(異喳啉-1-基胺基）-4,4-二甲基-戊酸（3-氰基-1-環己基 甲基-吡咯烷_3-基;)-醯胺 2-(異喹啉-1-基胺基）-4-甲基-戊酸（3-氰基-1·環己基甲基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-(咪唑[l，5-a]吡啶烷-3-基胺基）-4-甲基-戊酸（3-氰基-1-環己基-吡咯烷-3-基）-醯胺 2-(咪唑[l，5-a]吡啶烷-3-基胺基）-4,4-二甲基-戊酸（3-氰基 -1-環己基-吡咯烷-3-基）-醯胺 N-(3-氰基-1_環己基·吡咯烷-3-基）-3-環己基-2-(咪唑[1，5-a]吡啶烷-3-基胺基）-丙醯胺 N-[3-*fl基-1_(4-甲基環己基）-ρ比洛虎-3 -基]-3·環己基-2-(8-氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-基胺基）-丙醯胺 4 -甲基-2-(8-氧基·8,9-二氫_7H-嘌呤-6-基胺基）-丙酸[3- -272- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ··
一-ov 1-· Bn IB1 I ^1 I ϋ I ϋ ϋ —Bi I ϋ I I I ϋ ϋ n If I 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 Α7 Β7 五、發明說明（27〇 ) 氰基-1-(4-甲基-環己基）-吡咯烷-3-基]-醯胺 4.4- 二甲基-2-(8-氧基-8,9-二氫-7H-嘌呤-6-基胺基）-丙酸 [3_氰基-1-(4-甲基-環己基）-吡咯烷_3-基]-醯胺 2_{1-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]_ 3，3-二甲基· 丁基胺基}-嘧啶-4-羧酸醯胺 2-{1-[3-氰基_1-(1-乙基-丙基）-吡咯烷-3-基胺甲醯基]_3-甲基-丁基胺基卜嘧啶-4-羧酸醯胺 2-{1-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基）-吡洛烷-3·基胺甲醯基]-2-環己基-乙基胺基卜嘧啶-4-羧酸醯胺 4 -甲基-2-(2-氧基-1，2-二敷-異4嗤淋-4-基胺基）-戊酸（3_ 氣基_ 1 -環戊基甲基-p比洛燒-3 -基）-酿胺 Ν·(3-氰基-1-環戊基甲基-吡咯烷-3-基）-3-環己基-2-(2-氧 基-1，2 -二氮-異峻^7坐琳-4-基胺基）-丙酸胺 4.4- 二甲基-2-(2-氧基-1，2·二氫-異喳唑啉-4-基胺基）_戊 酸（3-氰基-1-環戊基甲基-吡咯烷-3-基）·醯胺 Ν-(4·氰基-1-戊基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(4-氧基-3，4-二 氫-酞嗪-1 -基胺基）-丙醯胺 4 -甲基-2-(4-氧基_3,4_二氫-酞嗪-1-基胺基）-戊酸（4-氰基 -1-戊基-哌啶-4·基）-醯胺 4,4_二甲基-2-(4_氧基-354-二氫-酞嗪-1-基胺基）-戊酸（4-氯基-1-戊基-p辰淀-4 -基）-酿胺 2-(1Η-啕唑-3-基胺基）-4-甲基-戊酸（4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-醯胺 丨唆-3-基胺基）-4,4-二甲基-戊酸（4-說基-1-丙基- -273-
1本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格（21〇 X 297公tT ---------------------^---------$--^1 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（271 ) 旅淀-4 -基）-S盛胺 N-[4_氰基-1-(2-羥-乙基）-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(1 H-吲 唑-3-基胺基）·丙醯胺 4 -甲基-2-(2-氧基-2H-苯醯基[e][l，3]噁嗪-4-基胺基）_戊 酸（4-氰基-1-甲基-哌啶-4_基）-醯胺 4.4- 二甲基-2-(2-氧基-2H-苯醯基[e][l，3]噁嗪-4-基胺基）-戊fe (4 -氣基-1 -甲基-咏症-4 -基）-胺 N-[4-氰基·1_(2-羥-乙基）-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(2-氧基 -2H-苯醯基[e][l，3]唑嗪-4_基胺基）-丙醯胺 2-(6-羥基-1，1-二氧基-1Η·1 λ 6-苯醯基[d]異噻唑-3-基胺 基）-4,4-二甲基-戊酸（4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基）-醯胺 嗎啉-4-羧酸[1-(4V氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3· 二甲基-丁基胺基]_嗎啉-4_基-甲叉醯胺 4 -甲基-哌嗪-1-基羧酸[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4_基胺甲 醯基）-3,3_二曱基-丁基胺基]-嗎啉-4-基-甲叉醯胺 4.4- 二甲基-2-{[嗎啉-4-基-(2-嗎啉-4-乙基胺甲醯基亞胺 基）-甲基卜胺基}-戊酸（4-氰基-1 -丙基-旅淀-4-基）-醯胺 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-{[N-(5-甲基· 口惡吐-2-基）-嗎琳_4_基carboximidoyl]胺基} •丙醯胺 仏（4_氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-{[Ν-(1-甲基-1H-咪峻-2_基）-嗎琳-4-基carboximidoyl]-胺基卜丙醯胺 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-{[N_(2-甲基· 2Η·[1，2,4]三唆-3-基）嗎琳-4-基 carboximidoyl]·胺基}-丙酿胺 [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 -274- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) Φ 訂--- 1 I ϋ n ϋ ϋ I ϋ ϋ ϋ I ^1 I ^1 ϋ ·ϋ ^1 ϋ ^1 n - 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（272 ) 胺基]-(2-噁-5·吖雙環[2.2.1]庚-5-基）-甲叉基]-胺基甲酸乙酯 [[1_(4_氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 胺基]-(2-甲氧基-嗎啉-4-基）-甲叉基]-胺基甲酸乙酯 [[1-(4 -氣基-1-甲基-旅淀-4 -基胺甲驢基）-2 -線己基-乙基 胺基]-(2,6-二甲基-嗎啉-4-基）-甲叉基]-胺基甲酸乙酯 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-{[N-(4-甲氧基 -苯基）-嗎4木-4-基〇31>13〇\丨111丨(1〇71]-胺基}-丙醯胺 4- ({]^-([1-4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-2-環己基-乙基]-嗎17林-4-基〇&1*13〇\丨11^(1〇;^1}-胺基）_苯幷醯胺 2·({Ν-([1-4-氰基-1-甲基·哌啶-4-基）-2-環己基-乙基]-嗎 琳-4-基carboximidoyl}·胺基]-p惡峻-5-叛酸酿胺 2-({1^-([1-4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-2-環己基-乙基]-嗎 4 - 4·基carboximidoyl}-胺基]_ p惡哇-4-複酸醯胺 5- ({N-[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-2-環己基-乙基]-嗎4木-4_基。&1'13€^111丨〇1〇;^1}-胺基）-说淀-2-叛酸醯胺 2-({义[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-2-環己基-乙基]-嗎 淋-4-基carboximidoyl}-胺基）-3H-咪吐-4-瘦酸醯胺 2-[(N -苯酿 p惡吐-2 -基·嗎琳-4 -基 carboximidoyl)·胺基]-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基丙醯胺 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-[(N-噻唑-2-基-嗎口林_4-carboximidoyl)-胺基]-丙酿胺 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-{[N-(5-苯基-口塞口坐-2-基）-嗎琳-4-〇&1^3〇\丨111丨(1〇}^1]_胺基}-丙酿胺 2 -{[N-(5-胺甲醯基甲基-p惡嗤-2-基）-嗎琳-‘carboximidoylJ- ^S· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) -·---- 訂_丨 -線 1#----------------------- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 1230159 A7 B7___.___ 五、發明說明（273 ) 胺基}-N-(4 -戴基-1-甲基-咬淀-4-基）-3-環己基丙醯胺 N-(4-氰基-1-甲基-哝啶-4-基）-3-環己基·2_{[Ν-(2-甲基-鳴、唆-5-基）-嗎琳-4-〇&1>1)〇\丨111丨(1〇}^1]-胺基]-丙醯胺 义（4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(5,6-二氫-811-咪唑基[5，1-〇][1，4]噁嗪-3-基胺基）-丙醯胺 Ν-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(5,6,8,8a-四氫-lH-咪唑基[5，l-c；|[l，4]噁嗪-3-基胺基）-丙醯胺 [[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 胺基]-(2-甲基胺甲醯基-嗎啉-4-基）-甲叉基]-胺基甲酸乙酯 {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 胺基]-(3-(1-甲基胺甲醯基-2-苯基-乙基胺甲醯基）-嗎啉-4-基]-甲叉基}-胺基甲酸乙酯 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(1 Η 〃引哚-2-基 胺基;)-丙醯胺 ([1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基-胺甲醯基）-2-莕-2-基-乙基 胺基]-嗎啉-4-基-甲叉基）-胺基甲酸乙酯 ([1-(4-氣基-1-甲基-旅淀-4-基-胺甲酿基）-2-(6-二甲基胺 基甲基，莕-2-基-乙基胺基]-嗎啉-4-基-甲叉基）-胺基甲酸 乙酉旨 2-(苯醯噁唑-2-基胺基）-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3_ 環己基丙醯胺 2-(苯醯噁唑-2-基胺基）-4,4-二甲基-戊酸（4-氰基-1-丙基-旅啶-4-基）-醯胺 2-(苯醯嘧唑-2-基胺基）-N-(4_氰基-1-甲基-哌啶- 4- -276- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) • Γ • ι§ ί ϋ ί J 丨，I ϋ ·ϋ 言 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
1 ϋ I I i·— ϋ·· 11 ϋ ϋ ^1 ^1 ϋ ·ϋ ϋ ·ϋ ^1 ^1 ΙΒ1 1 ϋ 1^— ^1 I 1230159 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明（274 ) 基）-3-環己基丙醯胺 2-(苯醯p塞吐-2-基胺基）-4,4-二甲基-戊酸（4 -氰基-1-丙基_ 哌啶-4-基）·醯胺 2-(1Η_苯醯咪唑-2-基胺基）-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基丙醯胺 2-(1Η-苯醯咪唑-2-基胺基）-4,4-二甲基-戊酸（4-氰基-1-丙 基-旅啶-4-基）-醯胺 N-(4-氰基-1-甲基-喊啶-4-基）-3·環己基_2_(6_甲燒橫醯基 胺基-2 Η - 17坐-3 -基胺基）-丙驢胺 2-(6 -甲燒續酿基胺基- 2H-P?1吐-3-基胺基）_4,4-二甲基·戊 (4 -氣基-1 -丙基-p瓜淀-4 -基）·酿胺 2-(苯醯基[d]異噁唑-3-基胺基）-N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3_環己基-丙醯胺 2-(苯醯基[d]異噁唑-3-基胺基）-4,4-二甲基-己酸（4-氰基-1 -丙基-。瓜咬-4 -基）-酿胺 2-(苯醯基[d]異噁唑-3-基胺基）-N-(4-氰基-1 -甲基-哌啶-4 -基）-3-¾己基-丙酿胺 2-(苯醯基[d]異噁唑-3-基胺基）-4,4-二甲基-戊酸（4-氰基-1-丙基·哌啶-4-基）-醯胺 N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(7_甲烷磺醯基 胺基-咪唑基[1，5_d]吡啶烷-3-基胺基）-丙醯胺 2-(7-甲烷磺醯基胺基-咪唑基[l，5-a]吡啶烷-3-基胺基）-4,4-二甲基-戊酸（4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基）-醯胺 2-[1-(2-胺甲醯基-乙基）-11^-咪唑-2-基胺基]-4,4-二甲基- -277- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)
-ϋ ϋ 一5JI ϋ ϋ -ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ϋ I t I I ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ ϋ I ^1 ϋ ^1 n I ϋ I ϋ I I 1230159 A7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 B7 五、發明說明（275 ) 戊酸（4-氰基-1-丙基-喊症-4_基）-醯胺 N-(4-氰基-1-甲基-味症-4-基）-3·環己基-2-(3-脲基-p比淀 燒-2 -基胺基）-丙酿胺 4.4- 二甲基-2-(3-脲基-吡啶烷-2-基胺基）_丙酸（心氰基4-甲基-哌啶-4-基）-醯胺 2-[1-(2-胺甲醯基-乙基）-111-咪唑-2-基胺基]->^(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基）-3-環己基丙醯胺 4.4- 二甲基-2-(4-三氟甲基-嘧啶-2-基胺基）-戊酸（4·氰基-1-丙基-六氫p比读>4-基）-醯胺 {[1-(1·苄基-4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基 亞胺基卜嗎啉-4-基-甲基}-甲基胺基甲酸乙酯 {[1-(4-戴基-1-異丙基-旅咬-4-基胺甲酿基）-3-甲基-丁基 胺基卜嗎啉_4_基-甲叉基卜胺基甲酸苄酯 {[1-(4-氰基-1-乙基-咬p定-4-基胺甲醯基）_3,3-二甲基-丁 基胺基]-嗎琳-4-基-甲叉基}-胺基甲酸環戊酉旨. {[1-(4-孰基-1-本乙基-旅症-4·基胺甲酿基）_3 3_二甲基· 丁基胺基]•嗎啉-4-基-甲叉基卜胺基甲酸甲氧基-乙酯 {[1-(4-氰基-1-環乙基-喊淀-4-基胺甲酶基）二甲基_ 丁基胺基]-苯基-甲叉基}_胺基甲酸乙酯 治療使用法 本發明的化合物有用於抑制組織蛋白酶s、K、F乙及 B活性。在這樣的抑制作用中，這歧化 一1G。物有用於以這些 半胱胺酸蛋白酶阻斷介入的疾病進展。 本發明的化合物有效於以組織蛋白酶 啤阻斷無變度鏠降解 -278- 私紙張尺度適財國國家鮮（CN^^；格⑵G χ撕公髮 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 線ι·----------------------- 1230159 A7 五、發明說明（276 成CLIP，並因此抑制抗原出現及抗原特異免疫反應。抗原 特異免疫之控制是治療自身免疫疾病及其它不希望以T _細 胞介入之免疫反應等吸引人的方式。因此，其係提供以本 發明的化合物治療這些症狀之方法。這些症狀包含自身免 疫疾病及與不當的抗原特異免疫反應有關的其它疾病，其 包括（但不限於此）風濕性關節炎、全身紅斑性狠瘡、克隆 氏病、潰瘍性結腸炎、多發性硬化、季蘭-巴爾（GuiUain_ B/rre)徵狀群、牛皮癖、格瑞夫氏（Grave，s)疾病、重症肌 無力、硬皮病、血管球性腎炎、異位性皮膚炎、胰導素依 賴型糖尿病及氣喘病。也可以使用本發明的化合物治療與 細胞外蛋白水解有關連的其它疾病，如阿耳滋海默氏病及 動脈硬化症。也可以使用本發明的化合物治療與不當的自 身兄疫反應、以τ -細胞介入的免疫反應或以組織蛋白酶s 介入的細胞外蛋白水解與那些以上在本發明背景中那些陳 列及討論無關的有關連的其它失調。因此， 調節自身免疫疾病之方法，其包含以這些治療== 本發明化合物以製藥學上有效量投藥予病患。 本發明的化合物也會抑制組織蛋白酶κ。在這樣的抑制 作用中，其可以阻斷股蛋白膠原及其它的骨介 當的降解。因此，其提供一種治療疾病的方法，在這些進 展中扮演一個角色，如骨質稀鬆症。組織蛋白酶F、 也在本發明的範圍内，因爲在上述的半胱胺酸蛋白酶中的 活性位置相似性之故。 關於治療的用途，可將本發明的化合物以任何熟知的劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 #--------tr---------$1#----------------------- 279- 1230159
五、發明說明（277 ) 里 '式以任何热知的方式投藥。投藥路徑包括(但不限於 =)靜脈内、肌肉内、皮下、滑膜内、以擴散、舌下、經 經 濟 部 智 慧 財 產 局 員 工 消 費 ί膚'口服、局部或吸入”乂 口服及靜脈是較佳的投藥方 式。 可知本&明化合物單獨或與佐劑組合投藥，讓佐劑 抑制劑穩定性、促進在料具體實施例中包含該佐劑之製 藥組合物之投藥、提供增加的溶解作用或分散作用、增加 抑制活性、提供輔助治療及其它等，*包括其它的活性成 =。有利地是這些組合物治療係利用較低的熟知治 !’因此避免在將這些試劑#成單—治療使用時引發的可 能的毒性及反效果。可將本發明的化合物與熟知的治療上 或其它的劑以物理方式組合成單—的製藥學組合物。有 地是接著可將本發明的組合物一起以單一形式投藥 些具體實施例中，含有這些化合物組合之製藥學組合物 括至少約15。/。（重量/重量）的本發明組合物或其組合物，ρ 以至：約20。/。更佳。可選擇將化合物(以依順序或 獨投藥。單獨的劑量允許在劑量攝取時更大的彈性。 根據以上的説明，本發明化合物的劑量形式包括本技蓺 的那些熟練者已知的製藥學可接受之載體及佐劑。這些： 體及佐劑包括例如離子交換劑、氧化銘、硬脂^ 脂:血清蛋白f、緩衝物質、水、鹽或電解質及以纖維: 爲主之物質。較佳的劑量形式包括藥片、膠囊、以…以了 液體、溶液、懸浮液、乳液、1〇zenges、糖漿、可再重組 粉末、顆粒、栓劑及皮膚貼藥。已知製備這些劑量形式= 利 I I 訂 包 但 社 印 製 _______-280- ^紙張尺度適用中關家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） 1230159 A7 ------^_ 五、發明說明（278 ) 方法（參考例如H.C. Ansel及N.G. Popovish，第五版的製藥 劑量形式及藥物輸送系統（pharmaceutical D〇sage Forms (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) and Drug Delivery Systems)，Lea 及 Febiger (1990 年））。本技 藝完全確知劑量値及必要物，並且本技藝的那些熟練者可 自適合於特殊病患之有效方法及技術選擇劑量値及必要 物。在一些具體實施例中，就7 〇公斤的病患而言，劑量値 以從約1 (M 〇〇〇毫克/劑量爲範圍。雖然每天一份劑量可能 足夠了，但是可提供每天至多5份劑量。關於口服劑量， 可能需要至多2000毫克/天。因爲熟練的技藝者知道可能 需要較低或較鬲的劑量，其係根據特殊的因素而定。例 如’特定的劑量及治療攝取將根據如病患的一般健康分 布、病患失調或其性情之嚴重性與原因及治療醫師之判斷 等因素。 生物特性之檢定 重j且體人類組織蛋白酶s之表現及純化作用： 人類組織蛋白酶s之無性繁殖： 使U937 RNA進行與設計成會特別放大組織蛋白酶S cDNA 之引子 A (5’ cacaatgaaacggctggtttg 3，）及引子 B (5, ctagattctgggtaagaggg 31)之反轉錄酶/聚合酶鏈反應。將生 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 成之 900 bp DNA 片段 subcloned成pGEM-T (Promega)及繼續 確為其同一性。將該建構用於所有的後續操作。該步驟是 已知基因典型的無性繁殖及在該範噚中建立的步驟。 以限制酵素SacII的消化作用自pGem-T帶菌者（Promega， 2800 Woods Hollow Rd，Madison威斯康辛州 5371 1)取出人 _____-281- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21〇 χ 297公釐） 1230159 A7 B7 五、發明說明（279) 類Pre-Pro-Cat S，接著以T4DNA處理，以產生鈍端，以 Sail消化地二個限制酵素。將其subcloned成已以限制酵素 BamHl切割、鈍端化及接著以限制酵素Sail切割之 pFastBacl 供體質粒（GibcoBRL，8717 Grovemont Cr·， Gaithersburg，馬里蘭州）。利用結紮混合物轉化DH5a競爭 細胞（GibcoBRL)及覆蓋在含有1 〇〇微克/毫升氨苄青霉素之 LB淺盤上。在含有50微克/毫升氨芊青霉素之lb介質之 隔夜培養物中生長無性繁殖，將質粒DNA分離，並以限制 酵素確認正確的插入物。將重組體pFastBac供體質粒轉化 成DHlOBac競爭細胞（GibcoBRL)。自含有50微克/毫升卡 那霉素、7微克/毫升慶大霉素、1〇微克/毫升四環素、1〇〇 微克/毫升半布魯歐（Bluo-gal)及40微克/毫升IPTG之LB淺 盤取出大的白色無性繁殖物。將DNA分離，並利用 CellFECTIN試劑（GibcoBRL)將DNA用於轉染Sf9昆蟲細 胞。在7 2小時之後收穫細胞及上層清液。將病毒上層清液 通過兩次，並以上層清液之PCR確認Cat S的存在。 以48_72小時使SF9感染5份MOI之重組體桿狀病毒。將細 胞片溶解及以在pH 4.5的緩衝液中以3 7 °C培育2小時，使 Cat S自先前形式活化成成熟形式（Bromme，D & McGrath， M·，蛋白質科學(Protein Science). 1996, 5 :789-791)。利用兔 子抗人類proCat S之SDS-PAGE及威士頓（Western)斑痕確認 Cat S的存在。 組織蛋白酶S之抑制作用 利用在緩衝液中1 0毫微克子量之最終濃度的桿狀病毒中 -282- 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） C請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 線— ----------------------- 1230159 A7 五、發明說明（28〇 ) 表現的人類重組蛋白酶S。緩衝液是5 0亳克分子量醋酸 鈉，pH 6.5，2.5亳克分子量EDTA，2.5毫克分子量TCEp。 將酵素以或化合物，或DMSO在37°C下培育10分鐘。將基 底7-胺基-4-甲基香豆素、CBZ_L_纈氨醯基丄-精胺酸醯二 (由Molecular Probes之慣用合成法）在水中稀釋成2 〇微克分 子量（5微克分子量之最終濃度），將其加入分析液中及在 37°C下再培育1〇分鐘。以在360毫微米激發及46〇毫微米 放射下讀得減少的螢光値（與DMSO控制物比較）測量化合 物活性。 在以上的分析中評估以上陳列的實施例之組織蛋白酶s 之抑制作用。所用均具有100微克分子量或更低的IC5〇値。 j且織蛋白酶K、F、L及B之抑制作用： 可利用以下提供由本技藝認知之方法，以無不當的實驗 測定本發明的特殊化合物對這些酵素之抑制作用，將每一 種方法併入本文以供參考。 在以下的文獻中發現組織蛋白酶B及L之分析： 1 .在酵素學中的方法（Methods in Enzymology)，第244 册’蛋白酶：絲胺酸及半胱胺酸肽酶（pr〇te〇lyticEnzymes: Serine and Cysteine Peptidases), Alan J. Barrett, ed. 在以下的文獻中發現組織蛋白酶K之分析： 2· Bromme，D.，Okamoto，K.，Wang，Β·Β_，及 Biroc，S. (1996年）J. Biol· Chem，271，2126-2132。 在以下的文獻中發現組織蛋白酶F之分析： 3. Wang, B., Shi9 G.P., Yao, P.M.5 Li, Z.5 Chapman, H.A. 283- 表紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公爱） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂i 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 線 ----------------------- 1230159 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 ______ B7_ 五、發明說明（281 ) 及Bromme，D. (1998年）J. Biol· Chem，273, 32000-32008。 4. Santamaria，I·，veiasc〇，g.，Pendas，A.M·，Paz，A·，及 Lopez-Otin，C (1999年）J· Biol. Chem· 274, 13800-13809。 可期望由以上分析的評估較佳的化合物之組織蛋白酶 K、F、L及B之抑制作用具有ι〇0微克分子量或更低的IC5〇 値0 -284- ϋ張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱7 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁)

Claims (1)

1230159 第089118587號專利申請案 中文申請篡料染衝嗜換本(93年1月）
丨修正. 1· 一種化學式（I)之化合物，及其醫藥可接受之鹽··
其中： Het是哌啶基、吡咯烷基或四氫吡喃基，可視需要將每 一個環以一或數個r5取代； Y是0 ; Ri是苯基、嗎啉基、咪唑基或吡嗪基；其中可視需要將 Ri以一個Ra取代； Ra是C1-5烷醯基胺基； R2是氫； R3是C1-5烷基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代； Rc是CM烷基或C3-7環烷基，可進一步視需要將Rc以 一或數個Rd取代； Rd是C1-5烷基或C3-6環烷基； R4是氮； R5是C1-5烷基、C6-10芳基C1-3烷基、C1-5烷氧基羰基或 芊氧基羰基，可進一步視需要將R5以一或數個Re取代； Re疋丨嗓滿基或鹵素； X是0 〇 2·根據申請專利範圍第丨項之化合物， 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） 1230159 A B c D :、申請專利範圍 其中： Het是喊。定基、p比π各烧基或四氫π比喊基’將每一個環以 一或數個R5取代； Y是Ο ; Ri是苯基、嗎啉基或吡嗪基；其中可視需要將Ri以一個 Ra取代； Ra是C1-5烷醯基胺基； R2是氫； R3是C1-5烷基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代； Rc是C1-4烷基或C5-6環烷基，可進一步視需要將1以 一或數個1^取代； Rd是甲基； R4是氫； R5是C1-4烷基、苯基C1-2烷基或C1-4烷氧基羰基，玎進 一步視需要將R5以一或數個Re取代； Re是鹵素；及 X是〇 〇 3·根據申請專利範圍第2項之化合物， 其中： I是苯基、嗎啉基或吡嗪基；其中可視需要將Ri以一個 Ra取代； Ra是C1-3烷醯基胺基； R3是甲基、乙基、正丙基、正丁基或異丁基，其中可視 需要將r3以一或數個rc取代； -2- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐） ο 3 2 9 5 A B c D 々、申請專利範圍 Rc是甲基、乙基、正丙基、正丁基、異丁基、特丁基 或環己基，可進一步視需要將Rc以一或數個Rd取代； Rd是甲基； R5是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基、 特丁基、甲氧基羰基、乙氧基羰基、正丙氧基羰基、異 丙氧基羰基、正丁氧基羰基、異丁氧基羰基或特丁氧基 羰基，可進一步視需要將R5以一或數個Re取代； Re是溴基、氣基、氟基或碘基。 4. 根據申請專利範圍第3項之化合物， 其中： Het是哌啶基或吡咯烷基； RtSN-乙醯基胺基-苯基或嗎啉基； R3是正丁基、異丁基、2,2-二甲基丙基或環己基甲基； 及 其中當112及113不同時，則在以112及113定義在立體中心之 組態及將附著在其上的碳定義成L ;及 R5是甲基、丙基、異丙基、乙氧基羰基、芊氧基羰基、 苄基或苯乙基。 5. 根據申請專利範圍第4項之化合物， 其中： Het是哌啶-4-基或吡咯烷基； Ri是嗎啉基或N-乙醯基胺基-苯基； R3是2,2-二甲基丙基或環己基曱基；及 R5是甲基、丙基、異丙基、乙氧基羰基、芊氧基羰基、 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐) ο 3 2 9 5 A B c D 六、申請專利範圍 芊基或苯乙基。 6.根據申請專利範圍第1項之化合物，選自由下列組成之 群： 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-曱基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 4 -乙酿基胺基-N-[l-(4 -氣基-1 -甲基-♦咬-4·基胺甲酿 基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 4 -乙醯基胺基-N-[l-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯 基）-3,3-二曱基-丁基卜苯并醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-曱基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎淋-4 -竣酸[1-(1-卞基-4-乳基-0底咬-4 -基胺甲酿基）-2 _ 環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺氫氯化物； 嗎啉-4-羧酸{1-[4-氰基-1-(1-甲基-乙基）-哌啶-4-基胺 甲醯基）-2-環己基-乙基}-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-苯乙基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氱基-1-芊基-p比咯烷-3-基胺曱醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺； 嗎淋-4 -緩酸[1-(4 -乳基-1-丙基底淀-4 -基胺甲酿基）-2 _ 環己基-乙基]-酿胺， 嗎淋-4 -敌酸[1-(4 -乳基-1-異丙基-峰°定-4-基胺甲酿基）- -4- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 9 5 ΊΧ ο 32 A B c D 六、申請專利範圍 3，3 -二甲基-丁基]-酿胺， 嗎啉-4-羧酸[1-(1-苯乙基-4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(1-正丙基-4-氰基-哌啶-4-基胺甲醯基）- 3.3- 二甲基-丁基]-酿胺， 嗎琳-4 -竣酸[1-(1 —^基-4-氣基-喊°定-4 -基胺曱蕴基）_ 3.3- 二甲基-丁基]-酿胺， 4 -乙酿基胺基-N-[l-(l-卞基-4 -氧基-17展咬-4·基胺甲酿 基）-2-¾己基-乙基]-苯弁酿胺， 4 -乙酿基胺基-N-[ 1-(4-乱基-1 -異丙基-峰。定-4-基胺曱 醯基）-2-環己基-乙基]-苯并醯胺； 嗎琳-4 -竣酸[1-(1-卞基-3-亂基-17展咬-3-基胺曱酿基）-2 _ 環己基-乙基]-醯胺； N-[ 1 - (4 -氣基-1 -甲基-成。定-4-基胺甲酿基）-2-壞己基-乙 基]-苯并醯胺； 4-(乙酿基胺基-甲基）-N-[ 1-(4 -亂基-1 -甲基-p瓜咬-4-基 胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-苯并醯胺； N-[ 1 - (4 -氣基-1 -甲基-成。定-4-基胺甲酿基）-2-壞己基-乙 基]-異煙醯胺； 吡嗪-2-羧酸[1-(4-氰基-1-曱基-哌啶-4-基胺曱醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 5 -氣基p塞吩-2 -基魏酸[1 - (4 -氣基-1 -甲基-17瓜淀-4 -基胺 曱醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 4 -氣基-N-[l-(4 -乳基-1-甲基-峰淀-4 -基胺甲酿基）-2 -壞 -5- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1230159 A B c D 六、申請專利範圍 己基-乙基]-笨并醯胺； N-[レ（4-氰基-l-曱基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2_環己基-乙 基]-3-苯氧基-苯并醯胺； N-[l-(l-苄基-3-氰基-外1：咯烷-3-基胺甲醯基）_2-環己基-乙基··乙基]-異煙醯胺； 吡嗪-2-羧酸[ι_(1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺曱醯基）-2-環己基-乙基]_醯胺； 嗎啉-4-羧酸{i-[3-氰基-1-(環己基-甲基）-吡咯烷-3-基 胺曱酿基]-2 -環己基-乙基}-酿胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-芊基-说咯烷-3-基胺曱醯基）· 3.3- 二曱基-丁基]_醯胺； N-(l-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-苯并醯胺； 吡嗪-2-羧酸[1-(1-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 3.3- 二曱基-丁基]_醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-1-(甲基-乙基）-吡咯烷-3-基胺 曱醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺； 苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3,3-二甲 基-丁基]-4-甲烷磺醯基胺基-苯并醯胺； Ν·[ 1-(1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-4-甲院石黃醯基胺基-苯并醯胺； N-[l-(4-氰基-1-曱基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-苯并醯胺； N-[l-(4-氰基-1-曱基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 -6- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1230159 A B c D 六、申請專利範圍 基]-2-氟基-苯并醯胺； Ν-Π-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-4 -甲烧石黃酿基胺基-本弁酿胺， 嗎淋-4 -竣酸[1 - (3 *氣基-1 -私己基-ρ比洛烧-3 -基胺甲^ 基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-乙基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基·乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-甲基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 2- 環己基-乙基]-醯胺； 嗎琳-4 -敌酸{1-[3-氰基-1-(3 -曱基爷基）-p比ρ各烧-3-基胺 甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺； 嗎琳-4-竣酸{1-[3 -氰基-1-(2 -甲基戊-2-稀基）比σ各烧- 3-基胺甲醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3-氰基-卜（1Η-啕哚-3-基曱基）-吡咯烷- 3- 基胺曱醯基]-2-環己基-乙基}-醯胺； 叶匕0各烧-1-叛酸爷基-3-亂基比洛烧-3-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]•醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1·(3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4 -竣酸[1-(3 -氰基-1-異丁基比°各烧-3 -基胺甲酿 基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎琳-4 -魏酸[1-(3 -氰基-1-異丙基〃比洛烧-3 -基胺甲醯 基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4 -緩酸-亂基-1-異丁基各烧-3 -基胺甲酿 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公爱) 9 5 Ίχ 32 A BCD 六、申請專利範圍 基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4 -魏酸{1-[3-氛基-1-(1-乙基-丙基）-17比洛炫•基 胺甲酿基）-2 -壞己基-乙基}·-酿胺’ 嗎淋-4 -叛酸{1-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基各烧-3-基 胺曱醯基]-3,3-二甲基-丁基}-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-卜苯乙基-吡咯烷-3-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環丙甲基-吡咯烷-3-基胺甲醯 基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-甲基-哌啶-3-基胺曱醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉_4_羧酸[1-(1-芊基-3-氰基一氮四圜-3-基胺甲醯基）· 2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-丙基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-丙基·吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸{1-[3 -氰基-1-(反式-4-甲基環己基）-吡咯 烷-3-基胺甲醯基）-2-環己基-乙基}-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環戊基-吡咯烷-3-基胺甲醢 基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基異丁基-哌啶-3-基胺甲醯基）_ 2-環己基-乙基]-醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(3-氰基-1-環戊基-吡咯烷-3-基胺甲醯 -8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 x 297公釐）
1230159 A B c D --——-- 六、申請專利範圍 基）-2-環己基-乙基醯胺； 嗎林-心竣酸Π-(3·氰基-吡咯烷-3-基胺曱醯基）-2-環己 基-乙基]-g篮胺； 嗎淋-心竣酸U-[3-氰基-1-(反式-4-甲基-環己基）-吡咯 烷-3-基胺曱醯基]-3,弘二甲基-丁基}_醯胺； 嗎淋_心幾酸[1-U-芊基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）-2-秦-2-基-乙基卜醯胺； 嗎P林竣酸Π_(1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基）- 2- (4-氣基-苯基卜乙基卜醯胺； 嗎"林-4·竣酸U-[3-氰基-1-(5-曱基-噻吩-2-基甲基）-吡 洛烧-3-基胺甲醯基]-2_環己基-乙基卜醯胺； 嗎琳羧酸Π-(1-苄基-3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基)- 3- 曱基-丁-3-烯基]-醯胺； 嗎"林-4_羧酸Π-(3-氰基-1-環戊基曱基-吡咯烷-3-基胺甲 醯基）-2-環己基_乙基卜醯胺； 嗎"林―4-羧酸Π-(3-氰基-1-環己基甲基-吡咯烷-3-基胺甲 酿基）-3 -甲基-丁基]_醯胺； 4 -氣基-N-[l-(4·氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基]_3,3-一甲基-丁基]-苯并醯胺； 口比嗪-2-羧酸[1-(4_氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺曱醯基]_ 3，3-二甲基-丁基]-苯并醯胺； 4,4-二甲基-2-(2-嘍吩-2-基-乙醯基胺基）-丙酸（4 -氰 基-1-丙基-哌啶_4_基）_醯胺； 嗎啉-4-羧酸苄基_3-氰基-吡咯烷-3-基胺甲醯基 -9- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ο 3 2 9 5 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 3 -曱基-丁基]-酸胺， 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-環己基-哌啶-4-基胺甲醯基）-3,3-二甲基-丁基]-醯胺； 嗎琳-4 -魏酸[2-(4 -氣基-本基）-1-(4 -氣基-1-丙基-旅唉- 4 -基胺甲酿基）-乙基]-酿胺， 嗎琳-4 -敌酸[1-(4-泉基-1-丙基-喊淀-4 -基胺甲酿基]-2-(3,4 -二氣基-苯基）-乙基]-酿胺， 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基]-2-奈-2-基-乙基]-酿胺， 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基]-3-甲基-丁基；I -醯胺； 嗎啉-4-羧酸[1-(4-氰基-1,2-二甲基-哌啶-4-基胺甲醯 基]-3,3-二甲基-丁基]-酿胺 及其醫藥可接受之鹽。 7. —種化學式（la)之化合物，及其醫藥可接受之鹽：
la) 其中： Het是 哌啶基或吡咯烷基； 可視需要將每一個以一或數個心取代； -10-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) Α4規格(210 X 297公釐) 1230159 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 I是苯基、吖咩基、吖咁基或嗎啉基；其中可視需要將 Ri以一個Ra取代； Ra是C1-10烷基或C1-10烷氧基； R2是氫； I是C1-10烷基，其中可視需要將R3以一或數個Re取代； Rc是C1-10烷基或C3-8環烷基，可進一步視需要將Rc 以一或數個Rd取代； Rd是C1-5烷基或C3-6環烷基； 每一個R4單獨是氫； R5是C1-10烧基或C3-8環院基，可進一步視需要將以5以_ 個Re取代； 1是p塞嗯基，可進一步視需要將Re以一個Rf取代； Rf是C1-5烷基； R6是C 1 - 6烷醯基、C 1 - 6烧氧羰基（視需要以一個四氯咬 喃基取代）、腈或C1-6烷基胺甲醯基； 其中可視需要將Ri及R6形成4至8員化單·或m員化苯并 雜環系統，其中每一個芳族或非芳族的雜環包含一或一 個選自N、Ο或S之雜原子，可視需要將每一個雜環以= 或數個R7取代； R7是鹵素或氧基； X是0。 8·根據申請專利範圍第7項之化合物， 其中： Het是^定基或^各院基；將每一個環以_或數個 -11- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公董） 1230159 8 8 8 8 A B c D 六、申請專利範圍 代； R:是苯基或嗎啉基；其中可視需要將R1以一個Ra取代； 1^是(：1-7烷基或C1-7烷氧基； R2是氫； R3是C1-5烷基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代； Rc是C1-5烷基或C3-7環烷基，可進一步視需要將Rc以 一或數個Rd取代； Rd是C1-5烷基或C3-6環烷基； R4是氮， R5是C1-8烷基或C3-7環烷基，可進一步視需要將r5以一 個Re取代； 1是噻嗯基，可進一步視需要將Re以一個Rf取代； Rf是甲基、乙基或特丁基； R6是C1-6烧酿基、C1-6烧氧幾基（視需要以一個四氣吱 喃基取代）、腈或C 1 - 6烷基胺甲醯基； 其中以化學式（la)中的Ri及&形成可視需要以取代之 單環系5、6或7員化芳族或非芳族雜環系環； 或具有一個經稠合至苯環之5、6或7員化芳族或非芳族 雜環系環之雙環系環，其中可視需要將每一個環單獨= 一或數個R7取代； R7是鹵素或氧基； X是0。 9·根據申請專利範圍第8項之化合物，其中： Het是岭啶基或吡咯烧基；可視需要將每一個環以—气數 -12- 1230159 A BCD 申請專利範圍 個R5取代； Ri是苯基或嗎啉基；其中可視需要將Ri以一個Ra取代 Ra是C1-3烷基或C1-3烷氧基； 是氫 R3是C1-5烷基，其中可視需要將r3以一或數個Rc取代； Rc是C1-4烷基或C5-6環烷基，可進一步視需要將 一或數個Rd取代； Rd是C1-3烷基或C3-6環烷基； R4是氫； R5是C1-6烷基或C3-6環烷基，可進一步視需要將&以一 個1取代； 是噻嗯基，可進一步視需要將Re以一個心取代； Rf是甲基、乙基或特丁基； ϋ t以化學式（Ia)中的心及心形成可視需要以I取代之 單環系5或6員化芳族或非芳族雜環系環； 以 ^具有-個經稠合至苯環之5、6或7員化芳族或非芳族 雜壞糸環之雙環系環，其中可視需要將每—個環單、 一或數個R7取代； I是鹵素或氧基； 及 X是0 〇 10.根據申請專利範圍第9項之化合物，其中·· Het是W基或㈣烧基，可視需要將每— 個R5取代； 式歎 -13- 巧張尺度適财g S家辟(CNS) A4g^· X 297公釐） A B c D 1230159 六、申請專利範圍 Ri是苯基或嗎淋基；其中可視需要將Rl以一個Ra取代； Ra是C1-3烷基或CU烷氧基； R2是氫； R3是C1-3烷基，其中可視需要將R3以一或數個rc取代； Rc是C1-3烧基或C5-6環烧基，可進一步視需要將Rc以 一或數個Rd取代； Rd是甲基、環丙基或環己基； R5是C1-5烧基或C3-6環烧基，可進一步視需要將r5以一 個Re取代； Re是噻嗯基，可進一步視需要將Re以一個Rf取代； 及 Rf是曱基； 其冲以化學式（la)中的1及116形成具有一個經稠合至苯 基環之5或6員化芳族或非芳族雜環系環之雙環系環，其 中可視需要將每一個環單獨以一或兩個r7取代。 11·根據申請專利範圍第1 0項之化合物，其中： Het是峰咬基或p比洛烧基，可視需要將每一個環以一或 數個R5取代； Ri是苯基或嗎啉基；其中可視需要將Rl以一個Ra取代； Ra是甲基、乙基或甲氧基； R3是C1-3烧基，其中可視需要將r3以一或數個取代； Rc是甲基、乙基、正丙基、異丙基或C5-6環烷基，可 進一步視需要將Rc以一或數個Rd取代； Rd是曱基或環丙基； -14- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公釐）
」疋C1-4烷基、環丙基、環戊基或環己基，可進一步視 需要將R5以一個Re取代； 1疋噻嗯基，可進一步視需要將Re以一個Rf取代； Rf是甲基；及 其中以化學式（Ia)中的1及R6形成具有一個經稠合至苯 基環之5 - 6員化芳族或非芳族雜環系環之雙環系環，其 中可視需要將每一個環單獨以一或兩個R?取代。 12·根據申請專利範圍第1 1項之化合物，其中： Het是喊啶-心基、哌啶-3_基或吡咯烷基，可視需要將 每一個環以一或數個r5取代； Ri是笨基或嗎啉基；其中可視需要將心以一個Ra取代； Ra是曱基或甲氧基； R3是甲基、乙基或正丙基，其中可視需要將尺3以一或數 個Re取代； Rc是曱基、乙基、正丙基、異丙基、環己基或環戊 基； R5是C1-4烷基、環丙基、環戊基或環己基，可進一步視 需要將R5以一個Re取代； Re是峰嗯基，可進一步視需要將Re以一個Rf取代； 及 Rf是甲基； 其中以化學式（la)中的1及116形成雙環系環， -15- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公董) A8 B8 C8
1230159
其中 W是-s(0)n-、-〇_c(0)-或-N-C(0)-，n 是0、1 或2 ,並 且其中可視需要將每一個環單獨以一或兩個取代。 13.根據申請專利範圍第12項之化合物，其中·· Het疋旅。疋-4-基、喊。定_3-基或p比洛烧_3_基，可視需要將 每一個環以一或數個r5取代； 1是苯基、4-曱氧基-苯基或嗎啉基； I是乙基或正丙基，其中可視需要將Rs以一或數個1取 代； Rc是甲基或環己基； R5是曱基、乙基、正丙基、正丁基、特丁基、異丙基、 異丁基、環丙基、環戊基或環己基，可進一步視需要將 R5以一個Re取代； Re是噻嗯基或5 -曱基噻嗯基； 及 η是2 〇 14·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中： 將1^及116維持非環系； Het是峰咬基或ρ比π各烧基，可視需要將每一個環以一或數 個R5取代； R1疋本基或嗎淋基，其中可視需要將R1以一個R a取代； Ra是C1-3烷基或C1-3烷氧基； -16- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐) A BCD 1230159 六、申請專利範圍 R2是氫； R3是C1-3烷基，其中可視需要將r3以一或數個Rc取代； Rc是C1-3烷基或C5_6環烷基，可進一步視需要將Rc以 一或數個Rd取代； Rd是甲基、環丙基或環己基； R4是氫； R5是C1-5烷基或C3-6環烷基，可進一步視需要將R5以一 個Re取代； Re是噻嗯基，可進一步視需要將Re以一個Rf取代；及 Rf是曱基； R6是C 1 - 6烷醯基、C 1 - 6烷氧羰基（視需要以一個四氫呋 喃基取代）、腈或C1-6烷基胺甲醯基； 及 X是0。 15.根據申請專利範圍第1 4項之化合物，其中： Ri是苯基或嗎啉基；其中可視需要將心以一個Ra取代； Ra是甲基、乙基或甲氧基； R3是C1 -3烷基，其中可視需要將R3以一或數個Rc取代； Rc是甲基、乙基、正丙基、異丙基或C5-6環烷基’可 進一步視需要將Rc以一或數個Rd取代； Rd是甲基或環丙基； R5是C1-4烷基、環丙基、環戊基或環己基，可進一步視 需要將R5以一個Re取代； Re是噻嗯基，可進一步視需要將Re以一個Rf取代； -17- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X 297公I) A B c D 1230159 申請專利範圍 Rf是曱基；及 h是C卜6烷醯基、C1-6烷氧羰基（視需要以一個四氫呋 喃基取代）、腈或C1-6烧基胺甲酿基。 16·根據申請專利範圍第i 5項之化合物，其中·· Het是哌啶-4-基、哌啶-3-基或吡咯烷基，可視需要將 每一個環以一或數個R5取代； h是苯基或嗎4基；其中可視需要將心以一個&取代； Ra是甲基或曱氧基； 尺3是甲基、乙基或正丙基，其中可視需要將心以一或數 個Re取代； Rc是甲基、乙基、正丙基、異丙基、環己基或環戊 基； 並且 其中當R2及R3不同時，則在以反2及R3定義在立體中心之 組態及將附者在其上的碳定義成L ;及 R5是C1-4烷基、環丙基、環戊基或環己基，可進一沪視 需要將R5以一個Re取代； Re是嘍嗯基，可進一步視需要將Re以一個Rf取代； Rf是曱基； 心是C1-6烷醯基、C1-6烷氧羰基（視需要以一個四氫呋 喃基取代）、腈或C 1 - 6烷基胺曱醯基。 17.根據申請專利範圍第1 6項之化合物，其中♦· Het是嗓啶-4-基、喊啶-3-基或吡σ各院基，可視需要將 每一個環以一或數個R5取代； -1 8 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 1230159
、申請專利範圍 A8 B8 C8 D8
3疋乙基或正丙基，其中可視需要將以一或數個心取 代； 正丙基、正丁基、特丁基、異丙基、 環戊基或環己基，可進一步視需要將 Rc是甲基或環己基； Rs是甲基、乙基、正汽 異丁基、環丙基、環Λ R5以一個Re取代； 是喧嗯基； 及6是乙醯基或C1-3烷氧基羰基。 18·根據申請專利範圍第1 7項之化合物，其中： Het是哌啶-4-基或哌啶_3-基； Ri是嗎啉-4-基或對_甲氧基_苯基； 是甲基、丙基、正戊基或環己基； 及 尺6是乙醯基或乙氧基魏基。 19·根據申請專利範圍第7項之化合物，其中： Het是喊咬基或吡咯烷基，可視需要將每一個環以一或 數個R5取代； I是笨基或嗎啉基；其中可視需要將Ri以一個Ra取代； Ra是曱基、乙基、丙基、異丙基、甲氧基或乙氧基； R2是氫； R3是曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或 正戊基’其中可視需要將R3以一或數個Re取代； Rc是曱基、乙基、環己基或環戊基； 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐)
l23〇159 _ _ ^、申請專利範圍 R4是氫； R5是Cl-5烧基、環丙基、環戊基或環己基，可進一步視 需要將尺5以一個Re取代； Re是p塞嗯基，可進一步視需要將Re以一個Rf取代； Rf是曱基。 2〇·根據申請專利範圍第1 9項之化合物，其中·· I是苯基或嗎啉基；其中可視需要將1以一個Ra取代； 1是甲基； 汉3疋曱基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或 正戊基’其中可視需要將Rs以一或數個取代； Rc是曱基、乙基、環己基或環戊基； Rs疋曱基、乙基、正丙基、正丁基、正戊基、2_戊基、 3-戊基、2,2-二甲基丙基、特丁基、異丙基、異丁基、 %丙基、環戊基、環己基、嘧嗯基甲基或5 _甲基p塞嗯基 甲基。 21·根據申請專利範圍第20項之化合物，其中： I是苯基或嗎啉基；其中可視需要將心以一個K取代； Ra是曱基； 汉3疋甲基、乙基、正丙基、異丙基、正丁基、異丁基或 正戊基’其中可視需要將&以一或數個心個取代； Rc是甲基、乙基、環己基或環戊基； RS疋甲基、乙基、正丙基、正丁基、特丁基、異丙基、 異丁基、環丙基、環己基、或嘍嗯基f基。 22.根據申請專利範圍第2 1項之化合物，其中·· -20- A B c D 1230159 六、申請專利範圍 Het是吡咯烷基或哌啶基； R1是苯基或嗎淋基； R3是正丙基、異丁基或2,2_二甲基丙基； R5是曱基、乙基、正丙基、特丁基、異丙基、異丁基或 環己基。 23 ·根據申請專利範圍第7項之化合物，其係選自由下列組 成之群·· {[1-(4-氰基-1-丙基-哌啶-4-基胺甲醯基）_3,3-二甲基-丁基亞胺基]-嗎淋-4-基-甲基}-胺基甲酸乙g旨； N-(4-氰基-甲基-哌啶冰基卜3_環己基_2兴3-氧基-311_異 p弓1嗓-1 -基胺基）—丙酸醯胺； 4, 4-二曱基-2-(3-氧基-3H-異啕哚-1-基胺基）-戊酸（4-氰 基-1-丙基-喊啶-4-基）-醯胺； N-(4 -氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(2-氧基-2H-苯醯[e][l，3]噁嗪-4-基胺基）-丙酸醯胺； {[1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基胺曱醯基）-2-環己基-乙 基胺基]-哌啶-1-基-曱基卜胺基甲酸乙酯； 2-[(乙酿基亞胺基-苯基-甲基）-胺基]-N-(4 -氣基-1-甲 基-咬咬-4-基）-3-環己基-丙酸醯胺； ’ {[1-(4-氰基-1-曱基-哌啶-4-基胺甲醯基）-2-環己基-乙 基胺基]-嗎啉-4-基-曱叉基）-胺基甲酸乙酯； ，2-[(乙醯亞胺基-苯基-甲基）-胺基]-N-[3-氰基-1-(1-乙 基-丙基）-吡咯烷-3·基]-3-環己基-丙酸醯胺； 彳U-[3-氰基-1-(1-乙基-丙基）-吡咯烷-3-基胺曱醯基]- -21- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210X297公釐） A B c D 1230159 々、申請專利範圍 2-環己基-乙基胺基}-嗎啉-4-基甲叉基）_胺基甲酸乙醋； ，（{ 1-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-[(乙基胺曱 醯基亞胺基-苯基-甲基）-胺基]-丙酸醯胺； ’N-(4-氰基-1-甲基-哌啶-4-基）-3-環己基-2-(l，l-二氧 基- lH-λ6 -本酉版基[d] -異p塞xj坐-3-基胺基）-丙酸^胺’ ’N-[3 -氰基-1-(1-乙基-丙基）比洛炫-3 -基]-3-環己基-2-(1，1-二氧基-1H- λ 6-笨醯基[d]異噻唑-3-基胺基）-丙酸醯 胺； N-(3 -氣基-1-環己基比σ各烧-3-基）-3-環己基-2-(1，1-二 氧基-1Η-λό-苯龜基[d]異魂。坐-3-基胺基）-丙酸醯胺； Ν-(3 -氰基-1-環己基-Ρ比π各烧·3_基）-3-環己基- 2-(1，1-二 氧基-1Η-Α6-苯醯基[d]異p塞σ坐-3-基胺基）-丙酸酿胺； Ν-(4 -氰基-1-丙基-喊咬_4-基）-3-環己基-2-(1，1-二氧 基-ΙΗ-λ0-苯醯基[d]異嘧唑_3-基胺基）-丙酸醯胺；及 •2-(l，l-二氧基-1H- λ 6-苯醯基[d]異噻唑-3-基胺基M，4-二甲基戊酸（4-氰基-1-丙基-p辰啶_4·基）-醯胺， 及其醫藥可接受之鹽。 24· —種用於可逆抑制組織蛋白酶之醫藥組合物，其包含醫 藥有效量之根據申請專利範圍第1、7或1 9項之化合 物0 25. —種用於調節自身免疫疾病之醫藥組合物，包含醫藥有 效量之根據申請專利範圍第1或7項之化合物。 26. 根據申凊專利範圍第2 5項之醫藥組合物，其中自身免疫 疾病是風濕性關節炎、全身紅斑性狼瘡、克隆氏病、潰 -22- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） 六、申請專利範圍 瘍性結腸炎、落恭u ; •、格瑞夫氏疾二石化二季蘭-巴爾徵狀群、牛皮 炎、異位性皮膚火 ^肌無力、硬皮/病、血管球性腎 醫 η-種用於治滋:r氏:賴型糖蝴^ 藥有效量之根據申组合物，其包含 28 -種… 利範圍第1或7項之化合物。 •用於4動脈硬化m合物 罝之根據申請專利範圍第15戈7項之化合物有效 有 29‘：？用於治療骨質稀鬆症之醫藥組合物，其包含醫率 效置之根據申請專利範圍第19項之化合物。… 量 30.種用於;治療氣喘病之醫藥組合物，其包含醫藥有效 之根據申請專利範圍第1或7項之化合物。 31· —種製備化學式⑴之化合物的方法，
其中Ri、R2、R3、r4、Het及R5係根據申請專利範圍第工 項之定義，並且Y與X都是〇 ;該方法包含： a)將胺基酸酯（IV)(其中R’是保護基）與RiC(〇)l(其中L 是離基）在適當的反應條件下反應： R L
X IV 1230159 圍範利 專請 »^1 8 8 8 8 A BCD b)除去步驟a)產生的化合物 酸； 之保護基R，，以產生對應羧
Het +-RC VI ⑴ 32. —種製備化學式⑴之化合物的方
/、Τ -Κ ] —队佩ψ請j 項之定義，並且Υ與χ都是ο ;該方法包人. a)將具有保護基R ’之經保護之胺其分 妝暴酸與具有丨，Het- 腈化合物在偶合條件下反應；
-24- 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 x 297公爱) 六、申請專利範圍 b )除去步驟a )產生的化合物之保護基r，； c)將步驟b)產生之化合物與活化酸RiC(y)l(其中L是離 基）反應，以產生化學式⑴之腈； (I) A 33. —種製備化學式⑴之化合物的方法，
其中K、R2、R3、r4、Het及1係根據申請專利範圍第 項之定義，並且Y與X都是〇 ;該方法包含： a)將氨與承載”Het-R5，，之經保護之胺基酸（其中R，，是保讀 基）在適當的偶合條件下反應：
C〇NH2 VRS ’以產生化合物ΙΠ ; b )除去步驟a)之產物之保護基r 1230159 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍
c)將化學式（IV)之胺基酯與(其中L是離基）在適 當的鹼存在下反應，以產生化學式（V);
+ R1 〇 OA」1 R
P· IV d)將步驟c)之產物水解，以產生羧酸（VI)；
e)將步驟b)之產物（III)與步驟d)之產物（VI)在適當的偶 合條件下反應，接著以脫水作用產生化學式（I)之腈化合 物。 34. —種製備化學式（I)之化合物的方法，
-26-
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐） ο 3 2 9 5 8 8 8 8 A B c D 申請專利範圍 其中I、R2、R3、R4、Het及115係根據申請專利範圍第1 項之定義，並且γ與X都是〇 ;該方法、包含： a)將承載”Het-R5’f之胺基酸醯胺化合物與承載R2及R3基 之經保護之胺基酸在偶合條件下反應； R'HN
OH ·+ hn、 .c〇nh
b )除去步驟a )產生的化合物之保護基R ’ ； c)將步驟b)產物與RiCCCOL(其中&是離基）在適當的條件 下反應，接著以脫水作用產生化學式（I)之腈化合物。 27· 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS) A4規格(210 X 297公釐）
TW089118587A 1999-09-13 2000-09-11 Novel compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases TWI230159B (en)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15373899P 1999-09-13 1999-09-13
US22290000P 2000-08-03 2000-08-03

Publications (1)

Publication Number Publication Date
TWI230159B true TWI230159B (en) 2005-04-01

Family

ID=26850810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
TW089118587A TWI230159B (en) 1999-09-13 2000-09-11 Novel compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1218372B1 (zh)
JP (1) JP2003529546A (zh)
KR (1) KR20030024651A (zh)
CN (1) CN100410250C (zh)
AR (1) AR032136A1 (zh)
AT (1) ATE244235T1 (zh)
AU (1) AU782246B2 (zh)
BG (1) BG106483A (zh)
BR (1) BR0013966A (zh)
CA (1) CA2385130C (zh)
CZ (1) CZ2002844A3 (zh)
DE (1) DE60003702T2 (zh)
DK (1) DK1218372T3 (zh)
EE (1) EE200200132A (zh)
ES (1) ES2199856T3 (zh)
HK (1) HK1048807A1 (zh)
HR (1) HRP20020221A2 (zh)
HU (1) HUP0302380A2 (zh)
IL (2) IL148184A0 (zh)
MY (1) MY122696A (zh)
NO (1) NO323354B1 (zh)
NZ (1) NZ518255A (zh)
PL (1) PL364045A1 (zh)
PT (1) PT1218372E (zh)
RU (1) RU2255937C2 (zh)
SA (1) SA00210456B1 (zh)
SK (1) SK286463B6 (zh)
TW (1) TWI230159B (zh)
WO (1) WO2001019816A1 (zh)
YU (1) YU17402A (zh)

Families Citing this family (47)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2002539192A (ja) 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物
US6420364B1 (en) * 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
CN1324008C (zh) 2001-09-14 2007-07-04 安万特药物公司 作为组织蛋白酶抑制剂的新化合物和组合物
EP1434769A2 (en) 2001-10-02 2004-07-07 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003037892A1 (en) * 2001-10-29 2003-05-08 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
WO2003042197A1 (en) 2001-11-14 2003-05-22 Aventis Pharmaceuticals Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
WO2003075853A2 (en) 2002-03-08 2003-09-18 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
US7101880B2 (en) 2002-06-24 2006-09-05 Schering Aktiengesellschaft Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
ATE555087T1 (de) 2002-11-27 2012-05-15 Incyte Corp 3-aminopyrrolidinderivate als modulatoren von chemokinrezeptoren
WO2004052921A1 (en) * 2002-12-05 2004-06-24 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7109243B2 (en) 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7384970B2 (en) 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
CA2526694A1 (en) * 2003-06-04 2004-12-16 John W. Patterson Amidino compounds as cysteine protease inhibitors
US7173051B2 (en) 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
SG146658A1 (en) * 2003-09-18 2008-10-30 Schering Ag Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US8163735B2 (en) 2004-12-02 2012-04-24 Virobay, Inc. Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0609695A2 (pt) 2005-03-21 2011-10-18 Applera Corp composto ou um sal farmaceuticamente aceitável do mesmo, composição farmacêutica, e, método para tratar uma doença e uma paciente sofrendo uma terapia
WO2006102535A2 (en) 2005-03-22 2006-09-28 Celera Genomics Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
BRPI0612545A2 (pt) * 2005-06-14 2010-11-23 Schering Corp compostos inibidores de protease, composições farmacêuticas e uso dos mesmos
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
WO2007053499A2 (en) 2005-11-01 2007-05-10 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of ccr2
UY30090A1 (es) * 2006-01-16 2007-08-31 Syngenta Participations Ag Insecticidas novedosos
WO2007137738A1 (de) * 2006-06-01 2007-12-06 Sanofi-Aventis Spiro-cyclische nitrile als protease-inhibitoren
CA2664878A1 (en) 2006-10-04 2008-04-10 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
DE102006057036A1 (de) 2006-12-04 2008-06-05 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte spirocyclische Ketoenole
EP2240491B1 (en) 2008-01-09 2015-07-15 Amura Therapeutics Limited TETRAHYDROFURO(2,3-b)PYRROL-3-ONE DERIVATIVES AS INHIBITORS OF CYSTEINE PROTEINASES
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
US8680152B2 (en) 2011-05-02 2014-03-25 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
JP5859000B2 (ja) * 2011-06-07 2016-02-10 株式会社クレハ オキセタン化合物の製造方法、アゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法、および中間体化合物
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
CN106831541B (zh) 2011-11-18 2019-09-06 赫普泰雅治疗有限公司 毒蕈碱性m1受体激动剂
GB201513743D0 (en) 2015-08-03 2015-09-16 Heptares Therapeutics Ltd Muscarinic agonists
GB201617454D0 (en) * 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB202020191D0 (en) 2020-12-18 2021-02-03 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
GB2595975B (en) * 2020-06-09 2022-12-07 Pardes Biosciences Inc Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
JP2024509936A (ja) * 2021-03-10 2024-03-05 ビンシア・バイオサイエンシーズ・インコーポレイテッド Ｕｓｐ３０阻害剤及びその使用
WO2023044171A1 (en) * 2021-09-20 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
KR19980703261A (ko) * 1995-03-24 1998-10-15 다니엘 이이치. 페트리 가역성 프로테아제 억제제
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
JP2002539192A (ja) * 1999-03-15 2002-11-19 アクシス・ファーマシューティカルズ・インコーポレイテッド プロテアーゼ阻害剤としての新規な化合物及び組成物

Also Published As

Publication number Publication date
IL148184A0 (en) 2002-09-12
IL148184A (en) 2007-03-08
DE60003702D1 (de) 2003-08-07
NO20021207D0 (no) 2002-03-12
WO2001019816A1 (en) 2001-03-22
HRP20020221A2 (en) 2005-10-31
NO20021207L (no) 2002-03-12
EP1218372A1 (en) 2002-07-03
CA2385130C (en) 2009-10-20
YU17402A (sh) 2004-11-25
EP1218372B1 (en) 2003-07-02
EE200200132A (et) 2003-12-15
AU7081800A (en) 2001-04-17
DE60003702T2 (de) 2004-04-22
NO323354B1 (no) 2007-04-10
AU782246B2 (en) 2005-07-14
AR032136A1 (es) 2003-10-29
CN1384830A (zh) 2002-12-11
HUP0302380A2 (hu) 2004-03-01
RU2255937C2 (ru) 2005-07-10
CN100410250C (zh) 2008-08-13
DK1218372T3 (da) 2003-10-20
KR20030024651A (ko) 2003-03-26
ATE244235T1 (de) 2003-07-15
HRP20020221B1 (zh) 2007-01-31
ES2199856T3 (es) 2004-03-01
NZ518255A (en) 2004-11-26
BR0013966A (pt) 2004-06-15
PL364045A1 (en) 2004-12-13
MY122696A (en) 2006-04-29
SK286463B6 (sk) 2008-10-07
CZ2002844A3 (cs) 2002-06-12
HK1048807A1 (zh) 2003-04-17
CA2385130A1 (en) 2001-03-22
SK4902002A3 (en) 2002-09-10
JP2003529546A (ja) 2003-10-07
PT1218372E (pt) 2003-11-28
BG106483A (bg) 2002-10-31
SA00210456B1 (ar) 2006-10-03

Similar Documents

Publication Publication Date Title
TWI230159B (en) Novel compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
AU2017200801B2 (en) Pyridin- 2 -amides useful as CB2 agonists
US7056915B2 (en) Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
ES2363269T3 (es) Amidas sustituidas, procedimiento de preparación y procedimiento de utlización de las mismas.
ES2430223T3 (es) Derivados de isoxazol-piridina como moduladores de GABA
US20110124626A1 (en) Benzazepine derivatives and their use as histamine h3 antagonists
JP5947307B2 (ja) Ｋｃｎｑ２／３調節因子としての置換６−アミノ−ニコチンアミド
CN102834380B (zh) 蛋白激酶的抑制剂
TW200815412A (en) A pharmaceutical combination comprising 3-or 4-monosubstituted phenol and thiophenol derivatives
TW200536829A (en) Tetrahydroquinoline derivatives and a process for preparing the same
BR112013023048B1 (pt) Compostos de guanidina ou um sal dos mesmos, composição farmacêutica compreendendo os ditos compostos e uso dos mesmos para tratar nefropatia diabética ou edema macular diabético
TW200526601A (en) Substituted acylpiperazine derivatives
CN102271682A (zh) 用于治疗疼痛的p2x3受体拮抗剂
KR20050040928A (ko) Ｍｃｈ-길항 효과를 지닌 신규한 카복스아미드 화합물, 당해 화합물을 함유하는 약제 및 이의 제조방법
EP1957073A2 (en) Medicinal drug
TW201041870A (en) New compounds
KR102281550B1 (ko) 아미노피리딘 유도체 및 이의 선택적 alk-2 억제제로서의 용도
MX2014015057A (es) Derivados piperidina para agonista gpr119.
CN101511789A (zh) 5,6-双芳基-2-吡啶-甲酰胺衍生物及其制备和作为硬骨鱼紧张肽ii受体拮抗剂在治疗中的应用
CN111601807A (zh) Menin-mll相互作用的外型-氮杂螺抑制剂
US20140213569A1 (en) Substituted 6-amino-nicotinamides as KCNQ2/3 modulators
TW200815425A (en) 2,5-disubstituted piperidines
MXPA05001782A (es) Nuevos derivados de tiofeno, su metodo de preparacion y las composiciones farmaceuticas que los contienen.
TW202132288A (zh) Ｔｒｅｋ（ｔｗｉｋ相關的ｋ＋通道）通道功能的調節劑
EP3743414A1 (en) Inhibitors of ras-effector protein interactions

Legal Events

Date Code Title Description
MM4A Annulment or lapse of patent due to non-payment of fees