HRP20020221A2 - Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases - Google Patents

Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases Download PDF

Info

Publication number
HRP20020221A2
HRP20020221A2 HR20020221A HRP20020221A HRP20020221A2 HR P20020221 A2 HRP20020221 A2 HR P20020221A2 HR 20020221 A HR20020221 A HR 20020221A HR P20020221 A HRP20020221 A HR P20020221A HR P20020221 A2 HRP20020221 A2 HR P20020221A2
Authority
HR
Croatia
Prior art keywords
alkyl
phenyl
piperidinyl
methyl
pyrrolidinyl
Prior art date
Application number
HR20020221A
Other languages
English (en)
Inventor
J. Emmanuel Michael
Lynn Frye Leah
R. Hickey Eugene
Liu Weimin
M. Morwick Tina
M. Spero Denice
Sun Sanxing
S. Thomson David
D. Ward Yancey
R. R. Young Erick
Original Assignee
Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc. filed Critical Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals Inc.
Publication of HRP20020221A2 publication Critical patent/HRP20020221A2/hr
Publication of HRP20020221B1 publication Critical patent/HRP20020221B1/xx

Links

Classifications

    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/04—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings directly linked by a ring-member-to-ring-member bond
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
    • A61P1/04—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system for ulcers, gastritis or reflux esophagitis, e.g. antacids, inhibitors of acid secretion, mucosal protectants
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P11/00—Drugs for disorders of the respiratory system
    • A61P11/06—Antiasthmatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P13/00—Drugs for disorders of the urinary system
    • A61P13/12—Drugs for disorders of the urinary system of the kidneys
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P17/00—Drugs for dermatological disorders
    • A61P17/06—Antipsoriatics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P19/00—Drugs for skeletal disorders
    • A61P19/08—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease
    • A61P19/10—Drugs for skeletal disorders for bone diseases, e.g. rachitism, Paget's disease for osteoporosis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P21/00—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system
    • A61P21/04—Drugs for disorders of the muscular or neuromuscular system for myasthenia gravis
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/02—Drugs for disorders of the nervous system for peripheral neuropathies
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/28—Drugs for disorders of the nervous system for treating neurodegenerative disorders of the central nervous system, e.g. nootropic agents, cognition enhancers, drugs for treating Alzheimer's disease or other forms of dementia
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
    • A61P3/08—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis
    • A61P3/10—Drugs for disorders of the metabolism for glucose homeostasis for hyperglycaemia, e.g. antidiabetics
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/08—Antiallergic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P5/00—Drugs for disorders of the endocrine system
    • A61P5/14—Drugs for disorders of the endocrine system of the thyroid hormones, e.g. T3, T4
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P9/00—Drugs for disorders of the cardiovascular system
    • A61P9/10—Drugs for disorders of the cardiovascular system for treating ischaemic or atherosclerotic diseases, e.g. antianginal drugs, coronary vasodilators, drugs for myocardial infarction, retinopathy, cerebrovascula insufficiency, renal arteriosclerosis
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D205/00—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D205/02—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C07D205/04—Heterocyclic compounds containing four-membered rings with one nitrogen atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D207/00—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom
    • C07D207/02—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D207/04—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D207/10—Heterocyclic compounds containing five-membered rings not condensed with other rings, with one nitrogen atom as the only ring hetero atom with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D207/16—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/56—Nitrogen atoms
    • C07D211/58—Nitrogen atoms attached in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D211/00—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings
    • C07D211/04—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom
    • C07D211/06—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D211/36—Heterocyclic compounds containing hydrogenated pyridine rings, not condensed with other rings with only hydrogen or carbon atoms directly attached to the ring nitrogen atom having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D211/60—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals
    • C07D211/62—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4
    • C07D211/66—Carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals attached in position 4 having a hetero atom as the second substituent in position 4
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D309/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings
    • C07D309/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members
    • C07D309/08—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one oxygen atom as the only ring hetero atom, not condensed with other rings having no double bonds between ring members or between ring members and non-ring members with hetero atoms or with carbon atoms having three bonds to hetero atoms with at the most one bond to halogen, e.g. ester or nitrile radicals, directly attached to ring carbon atoms
    • C07D309/14—Nitrogen atoms not forming part of a nitro radical
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D335/00—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom
    • C07D335/02—Heterocyclic compounds containing six-membered rings having one sulfur atom as the only ring hetero atom not condensed with other rings
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D401/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom
    • C07D401/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings
    • C07D401/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, at least one ring being a six-membered ring with only one nitrogen atom containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D403/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00
    • C07D403/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings
    • C07D403/06—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, having nitrogen atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D401/00 containing two hetero rings linked by a carbon chain containing only aliphatic carbon atoms
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D413/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms
    • C07D413/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings
    • C07D413/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and oxygen atoms as the only ring hetero atoms containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links
    • C—CHEMISTRY; METALLURGY
    • C07—ORGANIC CHEMISTRY
    • C07D—HETEROCYCLIC COMPOUNDS
    • C07D417/00—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00
    • C07D417/02—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings
    • C07D417/12—Heterocyclic compounds containing two or more hetero rings, at least one ring having nitrogen and sulfur atoms as the only ring hetero atoms, not provided for by group C07D415/00 containing two hetero rings linked by a chain containing hetero atoms as chain links

Description

Podaci o srodnoj patentnoj prijavi
Ova patentna prijava zahtjeva prednost prema US privremenim patentnim prijavama serijskih brojeva 60/163,738 koja je uložena 09.13.1999. g i 60/222,900 koja je uložena 03.08.2000. g.
Tehničko područje izuma
Izum se odnosi na peptidil spiroheterocikličke, amidino i gvanidino spojeve. Ovi spojevi su reverzibilni inhibitori cistein proteaza katepsina S, K, F, L i B i oni se zbog toga mogu upotrijebiti za liječenje autoimunosnih i drugih srodnih bolesti. Izum se također odnosi i na postupak za proizvodnju takovih spojeva i farmaceutskih pripravaka koji ih sadrže.
Pozadina izuma
Katepsin S i katepsin K su članovi porodice papaina, iz papainske superporodice cistein proteaza. Papainska porodica je najveća skupina cistein proteaza i uključuje proteaze kao što su katepsini B, H, K, L, O i S (A. J. Barret et al., 1996, Perspective in Drug Discovery and Design, 6, 1). Cistein proteaze imaju važnu ulogu u ljudskoj biologiji i bolestima koje uključuju aterosklarozu, emfizem, osteoporozu, kroničnu upalu i imunosne poremećaje (H.A. Chapman et al., 1997, Ann. Rev. Physiol., 59, 63). Katepsin S ima ključnu ulogu u regulaciji otkrivanja antigena i imunitetu (H.A. Chapman, 1998, Current Opinion in Immunology, 10, 93; R.J. Riese et al., 1998, J. Clin. Invest, 101, 2351; R.J. Riese et al., 1996, Immunity, 4, 357) . Miševi s nedostatkom katepsina S imaju pogoršanu degradaciju invarijantnog lanca što ima za posljedicu porast otkrivanja antigena i stvaranje germinalnog središta, i smanjenu sklonost prema artritisu izazvanom s kolagenom, što pokazuje terapeutsku mogućnost za inhibitor katepsina S (G. Shi et al., Immunity, 10, 197; T.Y. Nagakawa et al., 1999, Immunity, 10, 207).
Specifičnost imunosne reakcije oslanja se na preradu stranog peptida i otkrivanje antigenog peptida na površini stanice. Antigeni peptid se otkriva povezan na razred II MHC, heterodimerni glikoprotein ekspresioniran u određenom antigenu koji predstavlja stanicu hematopojetske vrste, kao što su B stanice, makrofagi i dendritičke stanice. Otkrivanje antigena prema efektorskim stanicama, kao što su T stanice, je osnovni korak u prepoznavanju ne-sebe i time je on početak imunosne reakcije.
U novije vrijeme se je pokazalo da se heterodimeri MHC razreda II povezuju intracelularno s trećom molekulom označenom invarijanatni lanac. Invarijantni lanac olakšava prijenos razreda II u endosomalni prostor i stabilizira protein razreda II prije opterećenja s antigenom. Invarijantni lanac ulazi izravno u interakciju s dimerima razreda II u žlijebu za vezanje antigena i zbog toga se mora proteolizirati i odstraniti ili se antigen ne može utovariti ili otkriti. Novija istraživanja navode na zaključak da se invarijantan lanac selektivno proteolizira s katepsinom S, koji je veže u s kompleksima razreda II MHC unutar stanice. Katepsin S razgrađuje invarijanatan lanac na mali peptid nazvan CLIP, koji zauzima žlijeb za vezanje antigena. CLIP se oslobađa iz razreda II MHC interakcijom razreda II MHC s HLA-DM, molekulom sličnom MHC, i tako oslobađa razred II MHC da se povezuje antigenim peptidima. Kompleksi razred II MHC-antigen se zatim prenose na površinu stanice za otkrivanje prema T stanicama i inicijaciju imunosne reakcije.
Katepsin S, proteolitičkom razgradnjom invarijantnog lanca na CLIP, osigurava osnovni stupanj u nastanku imunosne reakcije. Slijedi da bi inhibicija otkrivanja antigena prevencijom razgradnje invarijantnog lanca s katepsinom mogla osigurati mehanizam za regulaciju imuniteta. Kontrola imunosne reakcije specifične za antigen bila je dugo poželjna kao korisna i sigurna terapija za autoimunosne bolesti. Takove bolesti uključuju Crohnovu bolest i artritis, kao i druge imunosne reakcije posredovane s T stanicama (C. Janeway and P. Travers, 1996, Immunolobiology, The Immune System in Health and Disease, poglavlje 12). Osim toga, katepsin S, koji ima visoku Ph specifičnost, bio je uključen u razne druge bolesti koje uključuju ekstralularnu proteolizu, kao što je Alzheimerova bolest (U. Muller-Ladner et al., 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6,87) i ateroskleroza (G.K. Sukkova et al., 1998, J. Clin. Invest., 102, 576).
U modelu plućne preosjetljivosti na miševima, nađeno je da inhibitor katepsina S blokira povećanje IgE titra i infiltraciju eozinofila u pluća, iz čega se može zaključiti da bi katepsin S mogao biti uključen u astmu (R.J. Riese et al., J. Clin. Investigation, 1988, 101, 2351).
Druga cistein proteaza, katepsin F, je nađena u makrofagima i ona je također uključena u preradu antigena. Pretpostavlja se da katepsin F u stimuliranim plućnim makrofagima, a vjerojatno i u drugim stanicama koje otkrivaju antigen, može imati ulogu u upali dišnih puteva (G.P. Shi et al., J. Exp. Med., 2000, 191, 1177).
Nađeno je da se katepsin K, druga cistein proteaza, jako ekspresionira u osteoklastima i da razgrađuje koštani kolagen i druge proteine koštanog matriksa. Na miševima se je pokazalo da inhibitori katepsina inhibiraju koštanu apsorpciju. Zbog toga katepsin K može imati ulogu u osteoklastičnoj resorpciji kosti i inhibitori katepsina K mogli bi biti korisni za liječenje bolesti koje uključuju resorpciju kosti kao što je osteoporoza (F. Lazner et al., Human Molecular Genetics, 1999, 8, 1839).
Cistein proteaze su karakterizirane time da imaju cisteinski ostatak na aktivnom mjestu koji služi kao nukleofil. Aktivno mjesto može također sadržavati histinski ostatak. Imidazolni prsten na histidinu služi kao baza za stvaranje tiolatnog aniona na cisteinu aktivnog mjesta povećavajući nukleofilnost. Kad proteaza prepozna supstrat, amidna veza koja će se cijepati usmjerena je prema aktivnom mjestu, gdje tiolat napada karbonilni ugljik stvarajući intermedijarni acil-enzim i cijepa amidnu vezu, oslobađajući amin. Nakon toga voda cijepa vrste acil-enzima obnavljajući enzim i oslobađajući drugi proizvod cijepanja iz supstrata, karboksilnu kiselinu.
Inhibitori cistein proteaza sadrže funkcionalnu skupinu koja reagira reverzibilno ili ireverzibilno sa cisteinom aktivnog mjesta. Primjeri reaktivnih funkcionalnih skupina koje su bile opisane (D. Rasnik, 1996, Perspectives in Drug Discovery and Design, 6, 47) na inhibitorima cistein proteaze uključuju peptidil diazo-metane, epokside, monofluoralkane i aciloksimetane, koji ireverzibilno alkiliraju cistein tiol. Drugi ireverzibilni inhibitori uključuju Mechaelove receptore kao što su peptidil vinil esteri i drugi derivati karboksilnih kiselina (S. Liu et al., J. Med. Chem., 1992, 35, 1067) i vinil sulfone (J. T. Palmer et al., 1995, J. Med. Chem., 38, 3193).
Reaktivne funkcionalne skupine koje tvore reverzibilne komplekse sa cisteinom aktivnog mjesta uključuju peptidil aldehide (R.P. Hanzlik et al., 1991, Biochim. Biophys. Acta, 1073, 33) koji su ne-selektivni, i koji inhibiraju kako cistein proteazu, tako također i serin proteazu, kao i druge nukleofile. Peptidil nitrili (R.P. Hanzlik et al., 1990, Biochim. Biophys. Acta, 1035, 62) su manje reaktivni od aldehida i zbog toga su selektivniji prema nukleofilnijim cistein proteazama. Za razne reaktivne ketone je također objavljeno da su reverzibilni inhibitori cistein proteaza (D. Rasnick, 1996, ibid). K tome, reagirajući s nukleofilnim cisteinom aktivnog mjesta, reaktivni ketoni mogu reagirati s vodom, čime nastaje poluketal koji može djelovati kao inhibitor prijelaznog stanja.
Opisani su i primjeri inhibitora katepsina S. J.L. Kalus et al. (WO 9640737) su opisali reverzibilne inhibitore cistein proteaza, uključiv katepsina S, koji sadrže etilen diamin. U US patentnu br. 5, 776,718, Palmera i sur., opisan je u najširem generičkom aspektu inhibitor proteaze koji uključuju ciljnu skupinu povezanu preko lanca od dva ugljikovog atoma na skupinu koja privlači elektron (EWG, e. electron withdrawing group). Spojevi predložene patentne prijave su strukturno drugačiji i stoga su oni isključeni iz patenta 5,776,718 s posebnim izvedbama koje imaju neočekivano veće djelovanje od najbližih spojeva iz stanja tehnike. Druge primjere inhibitora katepsina S su opisali E.T Altmann et al. (WO 9924460) koji opisuju dipeptidne nitrile za koje tvrde da imaju djelovanje kao inhibitori katepsina B, K, L i S. WO publikacija ne opisuje nikakve spojeve koji imaju imino ili gvanidino skupinu i ne daje nikakav opis, postupke ili primjere posebnih spiroheterocikličkih skupina u položaju P2.
K tome, peptidil nitrili su objavljeni kao inhibitori proteaze. Na primjer, B.A. Rowe et al. (US 5,714,471) opisuju oboje, nitrile i heterocikle kao inhibitore proteaze koji se mogu upotrijebiti za liječenje neurodegenerativnih bolesti. Peptidil nitrile su opisali B. Malcolm et al. (WO 9222570) kao inhibitore proteaze pikonarvisura. B.J. Gour-Salin (Can. J. Chem., 1991, 69, 1288) i T.C. Liang (Arch. Biochim. Biophys., 1987, 252, 626) su opisali peptidil nitrile kao inhibitore papaina.
Reverzibilni inhibitor predstavlja poželjniju terapiju od ireverzibilnih inhibitora. Čak i spojevi s visokom specifičnošću prema pojedinačnoj proteazi mogu vezati ne-ciljne enzime. Zbog toga bi ireverzibilan spoj mogao inaktivirati ne-ciljni enzim, povisujući vjerojatnost toksičnosti. Osim toga, svi toksični učinci koji su posljedica inaktivacije ciljnog enzima izbjegnuti su s reverzibilnim inhibitorima i mogu se lako ispraviti modifikacijom ili sniženjem doziranja. Konačno, kovalentna modifikacija enzima s ireverzibilnim inhibitorom mogla bi eventualno izazvati reakciju antitijela djelovanjem kao hapten.
U svjetlu gore iznesenog, jasna je potreba za spojevima koji reverzibilno i selektivno inhibiraju cistein proteaze katepsin S, K, F, L i B i za indikacije u kojima te proteaze pogoršavaju bolest.
Kratki opis izuma
Cilj ovog izuma je stoga osigurati nove spojeve u skladu s formulama (I), (II), (Ia) i (Ib), kako su ovdje opisane, koji reverzibilno inhibiraju cistein proteaze katepsin S, K, F, L i B. Cilj izuma je nadalje osigurati metode za liječenje bolesti i patoloških stanja uzrokovanih s tim cistein proteazama kao što su, ali ne ograničavajući se samo na, reumatoidni artritis, multipla skleroza, astma i osteoporoza. Također, daljnji cilj izuma je osigurati nove postupke za pripravu gore spomenutih novih spojeva.
Opis izuma u pojedinostima
Predloženi mehanizam djelovanja inhibitora cistein proteaza ovog izuma je taj da inhibitori sadrže funkcionalnu skupinu koja može reagirati (reverzibilno ili ireverzibilno) sa cisteinom aktivnog mjesta. Reaktivna funkcionalna skupina je povezana na peptid, ili nešto slično peptidu, koji se može prepoznati i smjestiti u područje proteaze koja okružuje aktivno mjesto. Narav obojega, reaktivne funkcionalne skupine i preostalog dijela inhibitora određuje stupanj selektivnosti i jačinu prema pojedinačnoj proteazi.
Poznavajući sličnost aktivnog mjesta u cistein proteazama, može se očekivati da će dati razred inhibitora moći djelovati protiv više od jedne cistein proteaza. Može se također očekivati da zbog strukturnih razlika između pojedinačnih cistein proteaza, različiti spojevi izuma mogu imati različite inhibitorske jačine prema različitim cistein proteazama. Tako se od nekih spojeva izuma može također očekivati da će biti najučinkovitiji u liječenju bolesti posredovanih sa cistein proteazama koje oni inhibiraju najjače. Djelovanje pojedinačnih, ovdje opisanih spojeva prema cistein proteazama katepsinu S, K, F, L i B može se utvrditi pokusima koji su opisani u odlomku s naslovom "Ispitivanje bioloških svojstava".
U najširem generičkom aspektu, izumom su dati novi spojevi formule
[image]
u kojoj
Het je piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, heksahidro-pirimidinil, heksahidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamin, dihidrooksazolil, 1,2-tiazinil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid ili imidazolidinil-2,4-dion, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
Y je O ili S;
R1je C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, C3-7-cikloalkil, fenil, benzil, naftil, tetrahidronaftil, C1-5-alkil-sulfonil-C1-5-alkil, C3-7-cikloalkilsulfonil-C1-5-alkil, arilsulfonil-C1-5-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benzatiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil, kinoksalinil, ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je C1-5-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, C1-5-alkanoil, C1-5-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksi-karbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-8-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido gdje dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-imidazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, Ra može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili C1-3-alkil;
R3 je vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C3-7-cikloalkil, aril-C1-3-alkil ili aril, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RC je C1-5-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, ariloksi, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, C1-5-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil, gdje dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RCje C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu atom sumpora može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil,
C1-5-alkoksi-karbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoil-oksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkil-sulfonilamino, aril-sulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino,
RCmože biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, arilalkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, amino, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino;
R4 je vodik ili C1-3-alkil;
R5je C1-5-alkilni lanac prema potrebi prekinut s jednim ili dva O ili S, fenil, naftil, aril C1-3-alkil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, benziloksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil, pirolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, benzimidazolil ili kinolinil, ili
R5 je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkilsulfonilamino, aril-sulfonilamino, C1-5-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, piridinilkarbonil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil ili arilsulfonil, ili
R5 je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino,
R5 može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aroil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, furanil, tienil, pirolil ili piridinil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, benziloksi, aril-C1-3-alkoksikarbonil, amidino ili gvanidino;
X je O ili S;
i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore prikazane formule (I) u kojoj:
Het je piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil ili tetrahidrotiopiranil pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više Ra;
Y je O;
R1je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, benzil, naftil, tetrahidronaftil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil, piridinil, izoksazolil, pirazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benz-imidazolil, benzoizoksazolil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je C1-3-alkil, fenil, naftil, piperidinil, indolinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil, benz-imidazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, fenoksi, naftil-oksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil ili piridinil, ili
Ra je C1-5-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkil-sulfonil, fenilsulfonil, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, furanil, tienil ili piridinil, C1-3-alkoksikarbonilamino, C1-5-alkil-karbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-5-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil ili piridinil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitro ili cijano,
Ra može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je halogen, hidroksi, benziloksi, okso ili cijano;
R2 je vodik;
R3je C1-5-alkil ili C2-5-alkilen, C4-6-cikloalkil ili benzil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RC je C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benzoil, benziloksi, indolinil, imidazolil, C1-3-alkiltio, C1-3-alkilsulfonil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitro ili cijano,
RC može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, fenil, benzil, benziloksi, C1-3-alkoksi, halogen, hidroksi, nitro ili cijano;
R4 je vodik;
R5 je C1-4-alkilni lanac prema potrebi prekinut s jednim O ili S atomom, fenil, fenil C1-2-alkil, furanil, pirimidinil, tienil, C1-3-alkanoil, benzoil, C1-4-alkoksi-karbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil ili piridinil, C1-3-alkiltio, feniltio, C1-5-alkilaminosulfonil, fenil-aminosulfonil, C1-5-alkilamino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine naftilsulfonil ili piridinilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, okso ili cijano,
R5 može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftilmetil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, C1-4-alkoksi, benzoil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, furanil, tienil ili piridinil, halogen, hidroksi, okso ili cijano; i
X je O.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (I) u kojoj:
R1je metil, etil, fenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, piridinil, pirazinil, furanil, tienil, benzil, benzofuranil, cikloheksil, kinolinil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je C1-3-alkil, fenil, piperidinil, tienil, C1-3-alkoksi, fenoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkoksikarbonil, benziloksi, C1-3-alkanoilamino, tiofenil, benzimidazolil, C1-3-alkiltio ili klor,
Ra može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je brom, klor, fluor, jod, hidroksi, okso ili cijano;
R3 je metil, etil, n-propil, n-butil, izobutil, propenil, butenil, izobutenil, C3-7-cikloalkil ili benzil pri čemu rs je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RC je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio, cikloheksil, fenil, naftil, imidazolil, indolinil, brom, klor, fluor, jod, hidroksi, okso, karboksi, nitro, benzoil, benziloksi, N-benzilimidazolil ili cijano;
RC može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, metoksi, etoksi, klor, fluor, nitro ili hidroksi;
R5je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, fenil, metoksikarbonil, etoksi-karbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, izobutiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil i pirimidinil;
R5može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Reje metil, etil, n-propil, izopropil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, terc-butoksikarbonil, brom, klor, fluor, jod, hidroksi, okso ili cijano.
Također u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (I) u kojoj:
Het je piperidinil ili pirolidinil;
R1je N-acetilaminofenil, klorfenil, metoksifenil, m-fenoksifenil, morfolinil, pirazinil, piridinil, furanil, klortienil, tienil ili tienilmetil;
R3 je n-butil, izobutil, 2,2-dimetilpropil, ciklo-heksilmetil, p-metoksibenzil ili 2-naftilmetil;
i pri čemu konfiguracija na stereo središtu definiranom s R2 i R3 ako su oni različiti i ugljiku kojeg oni dodiruju je definirana kao L; i
R5je metil, propil, izopropil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, fenetil, N,N-dimetilaminoacetil ili pirimidinil.
Također u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (I) u kojoj
Het je piperidin-4-il ili pirolidinil;
R1 je morfolinil ili N-acetilaminofenil;
R3je 2,2-dimetilpropil ili cikloheksilmetil; i
R5je metil, propil, izopropil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, fenetil, N,N-dimetilaminoacetil ili pirimidinil.
U drugom širokom generičkom aspektu izuma dati su novi spojevi formule (II)
[image]
u kojoj
Het je azepanil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, azokanil, oksokanil, 1,3-di-azokanil, 1,4-diazokanil, 1,5-diazokanil, 1,3-dioksokanil, l, 4-dioksokanil, 1,5-dioksokanil, 1,3-oksazokanil, 1,4-oksazokanil, 1,5-oksazokanil, 1,3-diazepanil, 1,4-di-azepanil, 1,3-dioksepanil, 1,4-dioksepanil, 1,3-oksazepanil, 1,4-oksazepanil, l, 2-tiazokanil-1,1-dioksid, 1,2,8-tiadiazokanil-1,1-dioksid, 1,2-tiazepanil-1,1-dioksid, 1,2,7-tiadiazepanil-1,1-dioksid, tetrahidro-tiofenil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil, pirazolidinil, dihidro-oksazolil, dihidro-tiazolil, dihidroimidazolil, izoksazolinil, oksazolidinil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazolidinil-2,4-dion, imidazolidinil, morfolinil, dioksanil, tetrahidro-piridinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, dihidropiranil, ditianil, dekahidro-kinolinil, dekahidro-izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, indolinil, oktahidro-kinolizinil, dihidro-indolizinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-indolil, dekahidrokinazolinil, dekahidrokinoksalinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinazolinil ili 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalinil;
A je C6-10 premošteni bicikl pri čemu je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s heteroatomima odabranim između N, O i S; od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
Y je C(O), C(S) ili S(O)2;
R1je veza, vodik, C1-10-alkil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkiloksi, aril, benzil, tetrahidronaftil, indenil, indanil, C1-10-alkilsulfonil-C1-10-alkil, C3-8-cikloaikilsulfonil C1-10-alkil, arilsulfonil-C1-10-alkil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, furanil, tetrahidro-furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tetrazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolinil, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između skupina koje su opisane u ovom odlomku, hidroksi ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, tetra-hidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, C1-10-alkanoil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroil-oksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino,
Ra može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; pod uvjetom da R1 i Ra istovremeno ne mogu biti veza;
Rb je C1-e zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgrant ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma je prema potrebi zamijenjeno s O, N, S (O), 8(O)2 ili S i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, ili s jednim ili s više supstituenata iz razreda koji čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil; ili
Rbje C3-6-cikloalkil, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, mono-C1-5-alkilamino, di-C1-5-alkilamino, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili C1-3-alkil;
R3je veza, vodik, C1-10-alkil, C2-10-alkilen, C3-8-cikloalkil, aril-C1-5-alkil ili aril, pri čemu rs je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RC je C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo[2.2.1]heptanil, bicikle[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, deka-hidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetrahidro-furanil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, dihidrobenzofuranil, oktohidrobenzo-furanil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, tetrahidrokinolinil, kinolinil, tetrahidro-izokinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, C1-10-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RC je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil/ aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RC je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonilamino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkil-aminosulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolrnil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RC je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, i RC može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, amino, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino;
R2 i R3 zajedno s ugljikom na koji su oni povezani tvore prema potrebi nearomatski 5-7-člani cikloalkilni ili heterociklički prsten;
R4 je vodik, hidroksi ili C1-3-alkil;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-10-alkoksi- C1-10-alkil, C1-10-alkilamino- C1-10-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-cikloalkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indenil, indanil, C3-7-cikloalkilsulfonil-C1-5-alkil, arilsulfonil-C1-5-alkil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidro-furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridizinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolinil, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, benzil-oksi, C1-10-alkoksikarbonil, aril-C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, il
R5je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i R5 može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-10-alkil, C1-10-alkoksi- C1-10-alkil, C1-10-alkilamino-C1-10-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, C3-8-cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, piranil, tetrahidropiranil, tetra-hidrofuranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benz-izoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, aril-C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirol.il, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil/ kinolinil, izokinolinil, qumazolinil ili kinoksalinil; ili
Re je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonilamino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkil-aminosulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Re može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf,
Rf je C1-5-alkil, C3-6-cikloalhil, tolilsulfonil, C1-5-alkoksi, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
X je O ili S
i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (II) u kojoj
Het je piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidrofuranil, oksetanil, heksahidropirimidinil, heksa-hidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil, dekahidro-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazolidinil, pirazolidinil ili premošteni bicikl odabran iz skupine koju čine aza-biciklo[3.2.1]oktan, aza-biciklo[2.2.1]heptan, aza-biciklo[2.2.2]oktan, aza-biciklo[3.2.2]nonan, aza-biciklo [2.1.1]heksan, aza-biciklo[3.1.1]heptan, aza-biciklo[3.3.2]dekan i 2-oksa- ili 2-tia-5-aza-biciklo-[2.2.1]heptan;
pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
Y je C(O) ili S(O)2;
R1je veza, vodik, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi, C3-7-ciklo-alkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, tetrahidro-naftil, C1-7-alkilsulfonil-C1-7-alkil, C3-7-cikloalkil-sulfonil-C1-7-alkil, arilsulfonil-C1-7-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoizoksazolil, benz-oksazolil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-7-alkoksi, C1-7-alkanoil, C1-7-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-7-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benzmiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili metil ili etil;
R3 je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C3-7-cikloalkil, aril-C1-4-alkil ili aril pri čemu rs je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RCje C1-5-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetrahidropiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, ariloksi, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkoksikarbonil, aril-oksikarbonil, C1-5-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RC je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RC je C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RC je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino;
RC može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-4-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, halogen, hidroksi, okso ili cijano;
R4 je vodik ili metil;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-8-alkil, C1-8-alkoksi-C1-8-alkil, C1-8-alkilamino-C1-8-alkil, C1-8-alkiltio-C1-8 alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-8-alkoksi, , ariloksi, C3-7-cikloalkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi, pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-7-alkanoil, aroil, C1-7-alkanoiloksi, benzil-oksi, C1-7-alkoksikarbonil, aril-C1-4-alkoksikarbonil, aril-oksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkil-amino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-7-alkil, C1-7-alkoksi C1-7-alkil, C1-7-alkil-amino-C1-7-alkil, C1-7-alkiltio-C1-7-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-7-alkoksi, C3-7-cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tiopiranil, tetrahidro-tiopiranil, tetrahidro-piranil, tetrahidrofuranil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkil-amino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino,
Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf,
Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, C1-3-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenil, naftil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; i
X je O.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (II) u kojoj
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil ili aza-biciklo[3.2.1]oktanil, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, C1-3-alkilsulfbnil-C1-3-alkil, C3-6-cikloalkilsulfonil-C1-3-alkil, arilsulfonil-C1-3-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino,
Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-3-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili metil;
R3je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C4-6-ciklo-alkil ili aril-C1-2-alkil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RC je C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetrahidro-piranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-4-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-5-alkanoil, benzoil, C1-5-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, C1-3-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili
RCje C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili
RC je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili
RCje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, i RC može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, benzil, C1-3-alkoksi, fenoksi, fenil-C1-3-alkoksi, benzoil, halogen, hidroksi, okso ili cijano;
R4 je vodik;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi-C1-6-alkilamino-C1-6-alkil, C1-6-alkiltio-C1-6-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-6-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetra-hidropiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidro-furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, benzofuranil, benzo-tienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil i benzoksazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran iz skupine koja je opisana u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-4-alkanoiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, aril-C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, benzoiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5je C1-4-alkanoilamino, aroilamino, C1-4-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-4-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5 je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidropiranil, tetrahidroiuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-4-alkanoil, aroil, C1-4-alkanoiloksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoil-oksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supsrituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, ili benztiazolil, ili
Re je C1-4-alkanoilamino, benzoilamino, C1-4-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-4-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4- alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-4-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil ili benztiazolil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, metoksi, ciklopropil, fenil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (II) u kojoj
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiornorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu me sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R2 je vodik;
R3 je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RCje C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, benzofuranil, benzo-tienil, benztiazolil, C1-3-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-2-alkanoil, benzoil, C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, C1-2-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili
RCje C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil ili aril, ili
RCje C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil ili fenil, ili
RCje halogen, hidroksi, okso, karboksi ili cijano, i
RCmože biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, cikloneksil, fenil, benzil, metoksi, fenoksi, benziloksi, benzoil, fluor, klor, okso ili cijano;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, C3-6cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran iz skupina koje su opisane u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-3-alkanoiloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazoiil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil ili benztiazolil, ili
R5je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkanoil, aroil, C1-3-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-3-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je halogen, hidroksi,. okso, karboksi, cijano ili karboksamid, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; i
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (II) u kojoj
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil ili tetrahidropiranil pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
Y je C(O) ;
R1 je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, metil, etil, ciklopropil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R3 je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RCje metil, etil, n-propil, i-propil, C5-6-cikloalkil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, tienil, oksazolil, tiazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili
RCje acetilamino, benzoilamino, metiltilio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili
RC je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
RCje fluor, klor ili okso, RC može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fluor, klor ili okso;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi-C1-4-alkil, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-alkiltio-C1-4-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-4-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-2-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-2-alkanoiloksi, benziloksi, C1-2-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2- alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C1-2-alkoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-2-alkanoil, aroil, C1-2-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-2-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; i
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid.
Također, u daljnjoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (II) u kojoj
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il, azepan-3-il, azepan-4-il ili tetrahidro-piran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, fenil, tienil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je acetilamino, memiltio, feniltio pri čemu me sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid;
Ra je veza, metil, etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RC je metil, etil, n-propil, i-propil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo-[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]-heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetra-hidronaftil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksi-karbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor, klor ili okso;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-2-alkoksi-C1-2-alkil, C1-2-alkilamino-C1-2-alkil, C1-2-alkiltio-C1-2-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-2-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil, i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su ovdje opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, R5 može biti, nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benz-iloksi, fluor, klor ili okso.
Također u daljnjoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (II) u kojoj
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il ili tetrahidropiran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
R1je i-propil, benziloksi, cikloheksil, fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4-(metansulfonilamino)-fenil, 4-metoksifenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, naftil, tienilmetil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, furanil, tienil, 5-klortienil, piridin-4-il, pirazinil, metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino;
R3 je etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, benzil ili naftilmetil pri čemu R5 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RCje metil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor ili klor;
R5 je veza, karbonil, metil, etil, n-propil, n-butil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, piperidinil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benzil-oksi-karbonil, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, tienil, 5-metiltienil, metoksi, fenoksi, benziloksi, piperidinil, piridinil, indolil, 1-(tolil-sulfonil)-indolil, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, fenilom ili benzilom, ili
Re je hidroksi, fluor, klor, okso, dimetilamino ili trifluormetil.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su novi spojevi neposredno gore opisane formule (II) u kojoj
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il ili azetidin-3-il, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
R1je fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4-(metansulfonil-amino)-fenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil,4-fluorfenil, tienilmetil, morfolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 5-klortienil, piridin-4-il ili pirazinil;
R3je n-butil, i-butil, 2,2-dimetilpropil, ciklo-heksilmetil, propenil, i-butenil, 4-metoksibenzil, 4-klor-benzil, 3,4-diklorbenzil, 3-klorbenzil, 2,4-diklorbenzil, 4-metilbenzil, 3-metilbenzil ili naft-2-ilmetil; pri čemu konfiguracija na stereo središtu definirana s R2 i R3 ako su oni različiti i ugljiku koji oni dodiruju je definiran kao L; i
R5 je veza, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, fenetil, fenpropil, 2,2-dimetilpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, ciklo-heksilmetil, fenil, benzil, naftilmetil, indanilmetil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, 5-metil-tienil-metil, piperidinil, piperidinilkarbonil, piridinil-karbonil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, metilkarbamoil, fenilkarbamoil, benzilkarbamoil, metil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetil-amino, metilcikloheksil, metilbenzil, metoksibenzil, fenoksibenzil, benziloksibenzil, N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-indolilmetil, fluorbenzil, difluorbenzil, klor-benzil, N,N-dimetilaminoacetil, trifluormetilbenzil, fluor, okso ili karboksi.
Drugom izvedbom izuma dati su slijedeći spojevi gornjih formula (I) i (II) koji su pokazali jaku inhibiciju katepsina S ispitivanjem u stanicama pri koncentracijama od 1 μM ili manjim:
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetra-hidropiran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbamoil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina t-butil ester;
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbamoil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil)-amid hidro-klorid ;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-benzil-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbamoil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-izo-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-fenetil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-n-propil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetra-hidrotiopiran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-di-metilamino-acetil)-4-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-pirimidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
4-cijano-4-(4,4-dimeti1-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester;
4-acetilamino-N-[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-karbamimidoil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid-p-toluensulfonat;
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
4-(acetilamino-metil)-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
4-cijano-4-{4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-acetil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzoil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; 3-cijano-3-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil ester;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-izonikotinamid;
pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-acetil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzoil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2-klor-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
5-klor-tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
4-klor-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenil-karbamoil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzilkarbamoil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-3-fenoksi-benzamid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil-etil]-izonikotmamid;
pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
N-(l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-propionamid;
5-klor-tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(ciklo-heksil-metil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbainoil)-2-cikloheksil-etil]-3-fenoksi-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-benzil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-klor-benzamid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid;
pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-metil-etil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-benziloksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
N-[l- (l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-metansulfonilamino-beozamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2-benziloksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3,5-difluor-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2,6-difluor-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-trifluormetil-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-2-fluor-benzamid;
4-klor-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-2-fluor-benzamid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-metoksi-benzamid;
N-[1-(4-cijano-1-meti]-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-fluor-benzamid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil}-3,3-dumetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-[3-cijano-1-(3-fenoksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-metil-piperidin-4-il)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-metil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-metil-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-[3-cijano-1-(2-fenoksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2-metil-pent-2-enil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(4-fluor-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-ciklobeksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2,4,6-trimetil-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-piridin-3-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
pirolidin-1-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-1-oksi-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
izoksazol-5-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izo-butil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
lH-imidazol-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(5,5-dimetil-3-okso-cikloheks-1-enil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izo-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izo-butil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-propilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-metil-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-azetidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(4-metil-piperazine-1-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(trans-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(cis-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
N-[4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-izonikotinamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-bulil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izobutil-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(cis-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfoline-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(trans-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{3-cijano-1-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-pirolidin-3-il-karbamoil}-2-cikloheksil-etil)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-(4-jod-fenil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-p-tolil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [(3-cijano-1-ciklo-heksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-cikloheksil-metil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-(4-klor-fenil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2-metil-2-fenil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(indan-2-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
1-benzil-3-cijano-3-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-pirolidin-2-karboksilna kiselina metil ester;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-izobutiramid;
[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-karbaminska kiselina benzil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-but-3-enil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-metoksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(naftalen-2-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
cikloheksan-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(piridin-4-karbonil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-2-hidroksimetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
4-klor-[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid;
pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
4,4-dimetil-2- (2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbotioil)-amino]-propionamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-ciklo-heksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(4-klor-fenil)-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(3,4-diklor-fenil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-l,2-di-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
naftalen-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Spojevi formula (I) i (II) izuma kojima se daje prednost su slijedeći:
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid hidroklorid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-benzil-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-fenetil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-n-propil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
4-acetilamino-N-[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-il-karbanioil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
4-(acetilamino-metil)-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-izonikotinamid;
pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
5-klor-tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
4-klor-N-[l- (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil)-benzamid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-3-fenoksi-benzamid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil-etil]-izonikotinamid;
pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(ciklo-heksil-metil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-benzil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid;
pirazine-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-metil-etil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamid;
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamid;
N-[l-{4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-fluor-benzamid;
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-metil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-metil-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2-metil-pent-2-enil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
pirolidin-1-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izobutil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izopropil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izobutil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-propilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-metil-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-azetidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(trans-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izobutil-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-penlil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(trans-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-(4-klor-fenil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-(3-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-but-3-enil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
4-klor-N-[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid;
pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-ciklo-heksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(4-klor-fenil)-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(3,4-diklor-fenil)-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilnakiselina [1-(4-cijano-1,2-di-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
Aktivnost posebnih spojeva koji su ovdje opisani protiv cistein katepsina K stručnjak može odrediti bez nepotrebnih ispitivanja uvažavanjem smjernica datih u ovom opisu i ispitivanjima koja su opisana u poglavlju "Ispitivanje bioloških svojstava".
Slijedeća supgenerička skupina spojeva formule (II) pokazuju djelovanje protiv katepsina K:
Spoj u skladu s trećom izvedbom gornje formule (II) u kojoj:
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomoifolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, etil, propil, i-propil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolrnil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, fenoksikarbonil, naftil-oksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstitunetom iz skupine koju čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, etiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenil-karbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonil-amino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, C1-2-alkil-aminosulfonil, fenilaminosulfonil, naftilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstitunetom iz skupine koju čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomoifolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, etil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R2 je vodik ili metil;
R3je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RC je metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, naftil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
RCje acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili
RCje metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilanunosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
RCje klor, fluor, hidroksi, okso, karboksi ili cijano;
R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tetrahidro-tiofenil;
R4 je vodik;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je acetilamino, benzoilamino, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil etil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklo-pentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, metoksi, etoksi, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilainino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor ili okso.
U drugoj izvedbi spojeva formule (II) katepsin K djelovanje pokazuju neposredno dolje opisani spojevi:
R1je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, metoksi, etoksi, benziloksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, ciklopropil, fenil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R3je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, i-butenil, benzil ili naftil-metil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RC je metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
RCje acetilamino, benzoilamino, metiltio, metoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, metilsulfonil-amino, metilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, ili
Rc je fluor ili okso;
R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil ili piperidinil;
R5je metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, fenetil, fenpropil, 2,2-dimetilpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklopentimetil, cikloheksil-metil, fenil, benzil, 2-metilbenzil, 3-metilbenzil, 4-metilbenzil, 2,6-dimetilbenzil, 2,5-dimetilbenzil, 2,4-di-metilbenzil, 2,3-dimetilbenzil, 3,4-dimetilbenzil, 3,5-dimetilbenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, 2-metoksibenzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil, 2-fenoksibenzil, 3-fenoksi-benzil, 4-fenoksibenzil, 2-benziloksibenzil, 3-benziloksi-benzil, 4-benziloksibenzil, 2-fluorbenzil, 3-fluorbenzil, 4-fluorbenzil, 2,6-difluorbenzil, 2,5-difluorbenzil, 2,4-difluorbenzil, 2,3-difluorbenzil, 3,4-difluorbenzil, 3,5-difluorbenzil, 2,4,6-triflurbenzil, 2-trifluormetilbenzil, 3-trifluormetilbenzil, 4-trifluor-metilbenzil, naftilmetil, indanilmetil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, 5-metiltienilmetil, piperidinil, piperidinilkarbonil, piridinilkarbonil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, t-butoksi-karbonil, metilkarbamoil, fenil-karbamoil, benzilkarbamoil, metilsulfonilamino, fenil-sulfonilamino, metilamino, di-metilamino, fluor, okso ili karboksi.
Također, u drugoj izvedbi spojeva formule (II) katepsin K djelovanje pokazuju neposredno dolje opisani spojevi:
R1je metoksi, benziloksi, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, fenil, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R3je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, 1-butil, n-pentil, propenil, i-butenil ili benzil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RCje metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, acetil-amino, metiltio, metilsulfonilamino ili fluor;
R2 i R3 zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil ili tetrahidroraranil;
R5je metil, etil, n-propil, n-butil, fenetil, fenpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopropilmetil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 2-metoksibenzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil 4-fluor-benzil, 3,5-difluorbenzil, 4-trifluormetilbenzil, naftil-metil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, t-butoksi-karbonil, fenilkarbamoil, fenilsulfonilamino ili fluor.
Također, u drugoj izvedbi spojeva formule (II) katepsin K djelovanje pokazuju neposredno dolje opisani spojevi:
Het je pirolidinil, piperidinil ili tetrahidropiranil;
R1je benziloksi, fenoksi, naftiloksi, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piridinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili fenilamino;
R3je n-propil, i-butil, propenil, i-butenil ili 2,2-dimetilpropil;
R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil;
R5je metil, etil, n-propil, fenetil, t-butil, i-propil, i-butil, cikloheksil, cikloheksilmetil, benzil, 4-fluorbenzil, naftilmetil, acetil, benzoil ili benzil-oksi-karbonil.
Tipični spojevi koji pokazuju CAT K djelovanje jesu slijedeći:
[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-karbaminska kiselina benzil ester;
[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina t-butil ester;
[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-karbaminska kiselina benzil ester;
[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-cikloheksil]-karbaminska kiselina benzil ester;
naftalene-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
naftalen-2-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-karbaminska kiselina benzil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
[1-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il-karbamoil)-3-metil-butil]-karbaminska kiselina benzil ester;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid;
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-but-3-enil]-amid.
U trećem širokom generičkom aspektu izuma dati su novi spojevi formula (Ia) i (Ib)
[image]
u kojima
Het je azepanil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, azokanil, oksokanil, 1,3-di-azokanil, 1,4-diazokanil, 1,5-diazokanil, 1,3-diokso-kanil, 1,4-dioksokanil, 1,5-dioksokanil, 1,3-oksazokanil, 1,4-oks-azokanil, 1,5-oksazokanil, 1,3-diazepanil, 1,4-diazepanil, 1,3-dioksepanil, 1,4-dioksepanil, 1,3-oksazepanil, 1,4-oks-azepanil, 1,2-tiazokanil-1,1-dioksid, 1,2, 8-tiadiazokanil-1,1-dioksid, 1,2-tiazepanil-1,1-dioksid, 1,2,7-tiadi-azepanil-1,1-dioksid, tetrahidro-tiofenil, heksahidro-pirimidinil, heksahidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinil, pirazolidinil, dihidrooksazolil, dihidrotiazolil, dihidroimidazolil, izoksazolinil, oks-azolidinil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadi-azinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imid-azolidinil-2,4-dion, imidazolidinil, morfolinil, dioksanil, tetrahidropiridinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, dihidro-piranil, ditianil, dekahidro-kinolinil, dekahidro-izo-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, indolinil, okta-hidro-kinolizinil, dihidro-indolizinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-indolil, dekahidrokinazolinil, deka-hidrokinoksalmil, 1,2,3,4-tetrahidrokinazolmil ili 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalinil;
A je C6-C10 premošteni bicikl pri čemu je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s heteroatomom odabranim između N, O i S; od kojih svaki može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, vodik, C1-10-alkil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkiloksi, aril, benzil, tetra-hidronaftil, indenil, indanil, C1-10-alkilsulfonil-C1-10-alkil, C3-8-cikloalkilsulfonil-C1-10-alkil, arilsulfonil-C1-10-alkil, heterociklil odabran iz skupine koju čine azepanil, azokanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetra-hidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tetrazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetra-hidro-izokinolinil, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benz-oksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane ovdje u ovom odlomku, hidroksi ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, tetra-hidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izo-kinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, C1-10-alkanoil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoil-oksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil i kinoksalinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; pod uvjetom da R1 i Ra ne mogu istovremeno biti veza;
Rb je C1-6 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s O, N, S(O), S(O)2 ili S i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, ili s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-4- alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzmiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil; ili
Rb C3-6-cikloalkil, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, mono-C1-5-alkilamino, di-C1-5-alkilamino, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili C1-3-alkil;
R3 je veza, vodik, C1-10-alkil, C2-10-alkilen, C3-8-cikloalkil, aril-C1-5-alkil ili aril, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RCje C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]octanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, dekahidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetra-hidrofuranil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, dihidrobenzofuranil, oktohidrobenzofuranil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, tetrahidrokinolinil, kinolinil, tetrahidroizokinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, C1-10-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RCje C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RCje C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonilamino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkil-aminosulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazotil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RCje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, i RC može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, amino, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino;
R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore nearomatski 5-7-člani cikloalkilni ili heterociklički prsten;
svaki R4 je neovisno vodik, hidroksi ili C1-3-alkil;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-10-alkil, C1-10-alkoksi-C1-10-alkil, C1-10-alkilamino-C1-10-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-ciklo-alkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indenil, indanil, C3-7-cikloalkilsulfonil-C1-5-alkil, arilsulfonil-C1-5-alkil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidro-furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridizinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, tetrahidro-kinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolinil, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, benzil-oksi, C1-10-alkoksikarbonil, aril-C1-5-alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supsituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirilidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5 je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-10-alkil, C1-10-alkoksi-C1-10-alkil, C1-10-alkil-amino-C1-10.-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, C3-8-cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, tiopiranil, tetra-hidrotiopiranil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksi karbonil, aril-C1-3-alkoksikarbonil, ariloksi-karbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolmil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10- alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom "može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkil-amino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidmo, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, tolilsulfonil, C1-5-alkoksi, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R6 je vodik, hidroksi, nitril ili C1-6-zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikovov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, S(O), S(O)2 ili S i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, s jednim ili više supstituenata iz niza kojeg čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil;
pri čemu R1 i R6 u formulama (I) ili (II) prema potrebi tvore 4- do 8-člani mono- ili 7-12-člani policiklički sistem hetero atoma, od kojih svaki može biti aromatski ili nearomatski i pri čemu svaki hetero prsten je prema potrebi supstituiran s jednim ili više R7;
svaki od R7 i R8 neovisno predstavlja:
C1-5-alkilni lanac prema potrebi prekinut s jednim ili dva N, O ili S(O)m i prema potrebi supstituiran je s 1-2 supstituenta iz niza koji čine okso, amino, hidroksi, halogen, C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil, aril, ariloksi, aroil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, C1-5-alkanoil, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, benziloksikarbonil, C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio, ariltio-C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, C3-6-cikloalkil i benziloksi,
pri čemu svaki od gore spomenutih može biti prema potrebi halogeniran,
halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitril, nitro ili NH2C(O)-;
m je 0, 1 ili 2;
X je =O, =S ili =N-R6 pri čemu R6 je definiran kao gore,
i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U drugoj izvedbi izuma, dati su neposredno dolje opisani novi spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
Het je piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidrofuranil, oksetanil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil, dekahidro-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazolidinil, pirazolidinil ili premošteni bicikl odabran iz niza kojeg čine aza-biciklo[3.2.1]oktan, aza-biciklo[2.2.1]heptan, aza-biciklo[2.2.2]oktan, aza-biciklo[3.2.2]nonan, aza-biciklo [2.1.1]heksan, aza-biciklo[3.1.1]heptan, aza-biciklo[3.3.2]dekan i 2-oksa- ili 2-tia-5-aza-biciklo-[2.2.1]heptan;
pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, vodik, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi, C3-7-ciklo-alkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, tetrahidronaftil, C1-7-alkilsulfonil-C1-7-alkil, C3-7-cikloalkilsulfonil-C1-7-alkil, arilsulfonil-C1-7-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoizoksazolil, benz-oksazolil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-7-alkoksi, C1-7-alkanoil, C1-7-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-7-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkil-amino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili metil ili etil;
R3je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C3-7-cikloalkil, aril-C1-3-alkil ili aril pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RCje C1-5-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, bicikle[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetrahidropiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzamidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, ariloksi, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkoksikarbonil, aril-oksikarbonil, C1-5-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RCje C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RCje C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsutfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
RCje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, RC može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-4-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, halogen, hidroksi, okso ili cijano;
R4 je vodik ili metil;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-8-alkil, C1-8-alkoksi-C1-8-alkil, C1-8-alkilamino C1-8-alkil, C1-8-alkiltio-C1-8-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-8-alkoksi, ariloksi, C3-7-ciklo-alkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetra-hidrotiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-7-alkanoil, aroil, C1-7-alkanoiloksi, benzil-oksi, C1-7-alkoksikarbonil, aril-C1-4-alkoksikarbonil, aril-oksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolididil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzolhienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
R5je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-7-alkil, C1-7-alkoksi-C1-7-alkil, C1-7-alkil-amino-C1-7-alkil, C1-7-alkiltio-C1-7-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-7-alkoksi, C3-7-cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indanil, pilrolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidropiranil, tetrahidrofuranil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benziroidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pinolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Reje C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf,
Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, C1-3-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenil, naftil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R6je vodik, hidroksi, nitril ili C1-6 zasićen ili nezasićen razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran pri čemu je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, S(O), 8(O)2 ili S i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, s jednim ili više supstituenata iz niza kojeg čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil;
R1 i R6u formuli (Ia) ili formuli (Ib) tvore monociklički 5-, 6- ili 7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten prema potrebi supstituiran s R7;
ili biciklički prsten koji ima jedan 5-, 6- ili 7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na drugi 5-7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički ili karbociklički prsten, pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili više R7;
R7 i R8su neovisno C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, pri čemu svaki od gore spomenutih radikala je prema potrebi halogeniran ili Rx je halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitril, nitro ili NH2C(O)-;
m je 0, 1 ili 2 i
X je O ili S.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje opisani spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil ili aza-biciklo[3.2.1]oktanil, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, C1-3-alkilsulfonil-C1-3-alkil, C3-6-cikloalkilsulfonil-C1-3-alkil, arilsulfonil-C1-3-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu, dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-3-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino;
R2 je vodik ili metil;
R3je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C4-6-ciklo-alkil ili aril-C1-2-alkil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više RC;
RCje C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, bicido[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, pipendinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetrahidro-piranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-4-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-3-alkanoil, benzoil, C1-3-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, C1-3-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili
RCje C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili
RCje C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilamiosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili
RCje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, RC može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, benzil, C1-3-alkoksi, fenoksi, fenil-C1-3-alkoksi, benzoil, halogen, hidroksi, okso ili cijano;
R4 je vodik;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilamino-C1-6-alkil, C1-6-alkiltio-C1-6-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-6-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiornorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil i benzoksazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-4-alkanoiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, aril-C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5 je C1-4-alkanoilamino, aroilamino, C1-4-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-4-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidropiranil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazoiil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-4-alkanoil, aroil, C1-4-alkanoiloksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, ili benztiazolil, ili
Re je C1-4-alkanoilamino, benzoilamino, C1-4-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-4-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-4-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, metoksi, ciklopropil, fenil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid,
R1 i R6 u formuli (Ia) ili formuli (Ib) prema potrebi tvore monociklički 5- ili 6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten prema potrebi supstituiran s R7;
ili biciklički prsten koji ima jedan 5-, 6- ili 7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na drugi 5-6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički ili karbociklički prsten, pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili više R7;
R7 i R8su neovisno C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, C1-4-alkoksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitril, nitro ili NH2C(O)-; i
X je O.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje opisani spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R2 je vodik;
R3je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, benzofuranil, benzo-tienil, benztiazolil, C1-3-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-2-alkanoil, benzoil, C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, C1-2-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili
Rcje C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa C1-3- alkilom ili arilom, ili
Rcje C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili fenilom, ili
Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi ili cijano, i Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, benzil, metoksi, fenoksi, benziloksi, benzoil, fluor, klor, okso ili cijano;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pindinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane ovdje u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-3-alkanoiloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3- alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkanoil, aroil, C1-3-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-3-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-substituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinii, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i Re može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; i
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R1 i R6u formuli (Ia) ili formuli (Ib) tvore biciklički prsten koji ima jedan 5- ili 6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na drugi 5-6-člani heteroarilni, heterociklički ili fenilni prsten; pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili dva R7.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje opisani spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil ili tetrahidropiranil pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, metil, etil, ciklopropil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R3je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje metil, etil, n-propil, i-propil, C5-6-cikloalkil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, tienil, oksazolil, tiazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili
Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili
Rcje metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Rcje fluor, klor ili okso, Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fluor, klor ili okso;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi-C1-4-alkil, C1-5-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-alkiltio-C1-4-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-4-alkoksifenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-2-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-2-alkanoiloksi, benziloksi, C1-2-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5je fluor, klor, bromo, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C1-2-alkoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-2-alkanoil, aroil, C1-2-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-2-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid i
R1 i R6 u formuli (Ia) ili u formuli (Ib) tvore biciklički prsten koji ima jedan 5-6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na fenilni prsten;
pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili dva R7.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje opisani spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il, azepan-3-il, azepan-4-il ili tetrahidro-piran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, ciklo-propil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, fenil, tienil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je acetilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamino, metiloarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid;
r3je veza, metil, etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje metil, etil, n-propil, i-propil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo-[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]-heksanil, biciklo [1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor, klor ili okso;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-2-alkoksi-C1-2-alkil, C1-2-alkilamino-C1-2-alkil, C1-2-alkiltio-C1-2-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-2-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil, i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između skupina koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklo-pentil, ciklobeksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksi-karbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf, i
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benzil-oksi, fluor, klor ili okso;
R1 i R6u formuli (Ia) ili formuli (Ib) tvore biciklički prsten
[image]
pri čemu
W je-S(O)n-, -O-C(O)- ili -N-C(O)-,
n je 0, 1 ili 2,
i pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili dva R7.
Također, u daljnjoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje opisani spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il ili tetrahidropiran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
R1je i-propil, benziloksi, cikloheksil, fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4-(metansulfonilamino)-fenil, 4-metoksifenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, naftil, tienilmetil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, furanil, tienil, 5-klortienil, piridin-4-il, pirazinil, metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino;
R3je etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, benzil ili naftilmetil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje metil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor ili klor;
R5je veza, karbonil, metil, etil, n-propil, n-butil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, piperidinil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metil-amino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, tienil, 5-metiltienil, metoksi, fenoksi, benziloksi, piperidinil, piridinil, indolil, 1-(tolil-sulfonil)-indolil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, fenilom ili benzilom, ili
Re je hidroksi, fluor, klor, okso, dimetilamino ili trifluormetil; i
n je 2.
U drugoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje u najširem generičkom smislu opisani novi spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
R1 i R6ostaju aciklički;
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinii, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R2 je vodik;
Ra je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, benzofuranil, benzo-tienil, benztiazolil, C1-3-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-2-alkanoil, benzoil, C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, C1-2-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili
Rc je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s C1-3-alkilom ili arilom, ili
Rcje C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili fenilom, ili
Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi ili cijano, Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, benzil, metoksi, fenoksi, benziloksi, benzoil, fluor, klor, okso ili cijano;
R4 je vodik;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran između onih skupina koje su opisane u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-3-alkanoiloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5 je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil ili benztiazolil, ili
R5je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkanoil, aroil, C1-3-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-3-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, feailkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R6 je hidroksi, nitril ili C1-5 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, ili S(O)2 i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 supstituenta iz niza koji čine okso skupine, -NH2, jedan ili više supstituenata iz niza koji čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinii, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil; i
X je O.
U drugoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje opisani spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je veza, metil, etil, ciklopropil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R3je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje metil, etil, n-propil, i-propil, C5-6-cikloalkil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, tienil, oksazolil, tiazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili
Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili
Rcje metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Rcje fluor, klor ili okso, Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd;
Rd je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fluor, klor ili okso;
R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi-C1-4-alkil, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-alkiltio-C1-4-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-4-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran između skupina koje su opisane u ovom odlomku, C1-2-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-2-alkanoiloksi, benziloksi, C1-2-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili rs je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2- alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili
R5je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
R5je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je C1-5-alkil, C1-2-alkoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-2-alkanoil, aroil, C1-2-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-2-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2- alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili
Re je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf,
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid i
R6 je nitril ili C1-5 zasićen ili nezasićen razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran pri čemu jedan ili više C atoma je prema potrebi zamijenjeno s O, NH, ili S(O)2 i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine okso, -NH2, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje opisani spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il, azepan-3-il, azepan-4-il ili tetrahidro-piran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, ciklo-propil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, fenil, tienil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je acetilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je metoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Ra je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid;
R3 je veza, metil, etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje metil, etil, n-propil, i-propil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo-[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]-heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, metiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor, klor ili okso; i
pri čemu konfiguracija na stereo središtu definiranom s R2 i R3 ako su oni različiti i ugljikovom atomu koji oni dodiruju je definiran kao L; i
R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-2-alkoksi-C1-2-alkil, C1-2-alkilamino-C1-2-alkil, C1-2-alkiltio-C1-2-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-2-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil, i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamide, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklo-pentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksi-karbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaniinosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf,
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benzil-oksi, fluor, klor ili okso;
R6je nitril ili C1-5 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran pri čemu je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, ili S(O)2 i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s okso, -NH2, morfolinilom ili piperazinilom.
Također, u drugoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje opisani novi spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il ili tetrahidropiran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5;
R1je i-propil, benziloksi, cikloheksil, fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4-(metansulfonilamino)-fenil, 4-metoksifenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, naftil, tienilmetil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, furanil, tienil, 5-klortienil, piridin-4-il, pirazinil, metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino;
R3je etil, n-propil,propenil, butenil, i-butenil, benzil ili naftilmetil pri čemu R5 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje metil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor ili klor;
R5je veza, karbonil, metil, etil, n-propil, n-butil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, piperidinil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, tienil, 5-metiltienil, metoksi, fenoksi, benziloksi, piperidinil, piridinil, indolil, 1-(tolil-sulfonil)-indolil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, fenilom ili benzilom, ili
Re je hidroksi, fluor, klor, okso, dimetilamino ili trifluormetil; i
R6je acetil, C1-3-alkilaminokarbonil ili C1-3-alkoksikarbonil.
Također, u daljnjoj izvedbi izuma dati su neposredno dolje opisani novi spojevi formula (Ia) i (Ib) u kojima
Het je piperidin-4-il ili pirolidin-3-il;
R1je morfolin-4-il, p-fluorfenil ili p-metoksifenil;
R5je metil, propil, n-pentil ili cikloheksil i
R6je acetil, etilaminokarbonil ili etoksikarbonil.
Aktivnost posebnih spojeva koji su ovdje opisani prema katepsinu K stručnjak može odrediti bez nepotrebnih ispitivanja uvažavanjem smjernica datih u ovom opisu i ispitivanjima koja su opisana u poglavlju "Ispitivanje bioloških svojstava".
Za slijedeću supgeneričku skupinu spojeva formula (Ia) i (Ib) se pretpostavlja da ima katepsin K djelovanje:
Najšira izvedba gore opisanih spojeva formula (Ia) i (Ib) je ona u kojoj ima
Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5;
R1je veza, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, etil, propil, i-propil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolmii, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, fenoksikarbonil, naftil-oksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, etiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenil-karbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonil-amino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, C1-2-alkil-aminosulfonil, fenilaminosulfonil, naftilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili
Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb;
Rb je metil, etil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R2 je vodik ili metil;
R3je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, naftil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Rcje metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Rcje klor, fluor, hidroksi, okso, karboksi ili cijano;
R2 i R3 zajedno s ugljikom kojeg oni dodiruju prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklo-pentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tetrahidro-tiofenil;
R4 je vodik;
R5 je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkilmino-C1-5-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je acetilamino, benzoilamino, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
R5 je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re;
Re je metil etil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, metoksi, etoksi, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio, metiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili
Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf;
Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor ili okso.
Prednost se daje inhibitorima katepsina K koji su opisani neposredno gore i u kojima
R1je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, metoksi, etoksi, benziloksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, ciklopropil, fenil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid;
R3je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, i-butenil, benzil ili naftil-metil, pri čemu rs je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili
Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio, metoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, metilsulfonil-amino, metilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran s metilom, ili Rc je fluor ili okso;
R2 i R3zajedno s ugljikom kojeg oni dodiruju prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil ili piperidinil;
R5je metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, fenetil, fenpropil, 2,2-dimetilpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksil-metil, fenil, benzil, 2-metilbenzil, 3-metil-benzil, 4-metilbenzil, 2,6-dimetilbenzil, 2,5-dimetil-benzil, 2,4-di-metilbenzil, 2,3-dimetilbenzil, 3,4-dimetil-benzil, 3,5-di-metilbenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, 2-metoksi-benzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil, 2-fenoksibenzil, 3-fenoksi-benzil, 4-fenoksibenzil, 2-benziloksibenzil, 3-benziloksi-benzil, 4-benziloksibenzil, 2-fluorbenzil, 3-fluorbenzil, 4-fluorbenzil, 2, 6-difluorbenzil, 2,5-difluor-benzil, 2,4-difluorbenzil, 2, 3-difluorbenzil, 3,4-difluor-benzil, 3,5-difluorbenzil, 2,4,6-triflurobenzil, 2-trifluormetilbenzil, 3-trifluormetilbenzil, 4-trifluor-metilbenzil, naftilmetil, indanilmetil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, 5-metiltienilmetil, piperidinil, piperidinilkarbonil, piridinilkarbonil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, t-butoksi-karbonil, metilkarbamoil, fenil-karbamoil, benzilkarbamoil, metilsulfonilamino, fenil-sulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi.
Najveću prednost se daje inhibitorima katepsina K koji su opisani neposredno gore i u kojima
R1je metoksi, benziloksi, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra;
Ra je metil, fenil, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid;
R3je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, i-butenil ili benzil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc;
Rcje metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, acetil-amino, metiltio, metilsulfonilamino ili fluor;
R2 i R3zajedno s ugljikom kojeg oni dodiruju prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil ili tetrahidrofuranil;
R5je metil, etil, n-propil, n-butil, fenetil, fen-propil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopropilmetil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 2-metoksibenzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil 4-fluor-benzil, 3,5-difluorbenzil, 4-trifluormetilbenzil, naftil-metil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, 1-butoksi-karbonil, fenilkarbamoil, fenilsulfonilamino ili fluor.
Najveću prednost se daje inhibitorima katepsina K koji su opisani neposredno gore i u kojima
Het je pirolidinil, piperidinil ili tetrahidropiranil;
R1je benziloksi, fenoksi, naftiloksi, fenil, naftil-pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piridinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili fenilamino;
R3 je n-propil, i-butil, propenil, i-butenil ili 2,2-dimetilpropil;
R2 i R3zajedno s ugljikom kojeg oni dodiruju prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil;
R5je metil, etil, n-propil, fenetil, t-butil, i-propil, i-butil, cikloheksil, cikloheksilmetil, benzil, 4-fluorbenzil, naftilmetil, acetil, benzoil ili benzil-oksikarbonil.
Slijedeći spojevi su tipični spojevi izuma koji imaju željeno inhibicijsko djelovanje prema katepsinu S u stanicama na osnovi pokusa koji su opisali Riese, R. J. et al., Immunity, 1996, 4, 357-366, a što je ovdje uvršteno kao literatura:
2-[(acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamid;
((1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester;
2-(N-cijano-benzimidoil-amino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid;
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-fenil-metil)-amino]-propionamid;
N-[4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid;
N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-ciklo-heksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-il-amino)-propionamid;
N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-ciklo-heksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid;
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid;
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid
i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
U drugoj izvedbi izuma dati su slijedeći spojevi koji su pokazali jaku inhibiciju katepsina S u stanicama na osnovi ispitivanja pri koncentracijama od 50 μM ili manjim:
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester;
N-(4-cijano-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)-propionamid;
4,4-dimetil-2-(3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)-pentanska kiselina-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid;
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid;
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-piperidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester;
2-[(acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid;
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-piperidin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester;
2-[(acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-[3-ciJano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamid;
({1-[3-cijano-1-(l-etil-propil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester;
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilamino-fenil-metil)-amino]-propionamid;
N-[4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid;
N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-il-amino)-propionamid;
N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-ciklo-heksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid;
N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-ciklo-heksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid;
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid;
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid.
Svi spojevi ovog izuma koji sadrže jedan ili više asimetričnih ugljikovih atoma mogu se pojaviti kao racemati i racemične smjese, jednostruki enantiomeri, diastereomerne smjese i pojedinačni diastereomeri. Svi takovi izomerni oblici ovih spojeva su izričito uključeni u predloženi izum. Svaki stereogeni ugljik može biti u R ili S konfiguraciji ako nije navedeno drugačije, ili u kombinaciji konfiguracija.
Neki spojevi formula (I), (II), (Ia) i (Ib) mogu postojati u više od jednog tautomernog oblika. Izum uključuje sve takove tautomere.
Podrazumijeva se da je prosječnom stručnjaku jasno da izum obuhvaća sve one spojeve koji su kemijski postojani.
Izum uključuje farmaceutski prihvatljive derivate spojeva formula (I), (II), (Ia) i (Ib). "Farmaceutski prihvatljivi derivati" odnose se na sve farmaceutski prihvatljive kiseline, soli ili estere spojeva ovog izuma, ili bilo kojeg drugog spoja koji nakon davanja pacijentu može dati (izravno ili posredno) spoj ovog izuma, njegov farmakološki aktivan metabolit ili njegov farmakološki aktivan ostatak.
K tome, spojevi ovog izuma uključuju predlijekove spojeva formula (I), (II), (Ia) i (Ib). Predlijekovi uključuju one spojeve koji se nakon jednostavne pretvorbe modificiraju tako da daju spojeve izuma. Jednostavne kemijske pretvorbe uključuju hidrolizu, oksidaciju i redukciju do kojih dolazi enzimski, metabolički ili drugačije. Specifično, kad se predlijek ovog izuma dade pacijentu, predlijek se može prevesti u spoj formule (I), (II), (Ia) i (Ib), i time dovesti do željenog farmakološkog učinka.
Da bi se ovdje opisan izum mogao bolje razumjeti, daje se slijedeći opis u pojedinostima. U nastavku se koriste slijedeće kratice:
BOC ili t-BOC je tercijaran butoksikarbonil;
t-Bu je tercijaran butil;
DMF je dimetilformamid;
EtOAc je etil acetat;
THF je tetrahidrofuran;
Ar je argon;
EDC je 1-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodimid hidroklorid i
HOBT je 1-hidroksibenzotriazol.
Također, kako se ovdje rabe, svaki od slijedećih pojmova, upotrijebljen sam ili zajedno s drugim pojmovima, definirani su kako slijedi (osim ako je navedeno drugačije):
Pojam "alkil" odnosi se na zasićen alifatski radikal koji sadrži od jednog do deset ugljikovih atoma ili mono-ili poli-nezasićen alifatski ugljikovodični radikal koji sadrži od dva do dvanaest ugljikovih atoma. Mono- ili poli-nezasićen alifatski ugljikovodični radikal koji sadrži najmanje jednu dvostruku ili trostruku vezu. "Alkil" se odnosi kako na razgranate tako također i na nerazgranate alkilne skupine. Primjeri alkila uključuju alkilne skupine koje imaju alkilne skupine ravnog lanca i koji sadrže od jednog do osam ugljikovih atoma i razgranate alkilne skupine koje sadrže od tri do osam ugljikovih atoma. Drugi primjeri uključuju niže alkilne skupine, a koje su alkilne skupine s ravnim lancem i koje sadrže od jednog do šest ugljikovih atoma i razgranate alkilne skupine koje sadrže od tri do šest ugljikovih atoma. Podrazumijeva se, da se bilo koja kombinacija pojmova u kojoj se koriste prefiksi "alk" ili "alkil" odnosi se također na analoge u skladu s gornjom definicijom "alkila". Na primjer, pojmovi kao "alkoksi", "alkitio" odnose se na alkilne skupine povezane na drugu skupinu preko atoma kisika ili sumpora. "Alkanoil" se odnosi na alkilnu skupinu povezanu na karbonilnu skupinu (C=O). Podrazumijeva se da svaki alkil ili alkilni analog koji je ovdje opisan može biti prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran.
Pojam "cikloalkil" odnosi se na ciklički analog alkilne skupine definirane kao gore. Primjeri cikloalkilnih skupina su zasićene ili nezasićene nearomatske cikloalkilne skupine koje sadrže od tri do osam ugljikovih atoma, a drugi primjeri uključuju cikloalkilne skupine koje imaju do šest ugljikovih atoma. Podrazumijeva se da svaki cikloalkil koji je ovdje opisan može biti prema potrebi potpuno ili djelomično halogeniran.
Pojam "aril" odnosi se na fenil i naftil. Pojam "halo" odnosi se na halogeni radikal odabran između fluora, klora, broma i joda. Tipične halo skupine izuma su fluor, klor i brom.
Pojam "heteroaril" odnosi se na stabilan 5-8-člani (ponajprije 5- ili 6-člani) monociklički ili 7-12-člani policiklički, ponajprije biciklički aromatski hetero-ciklički radikal. Svaki heterocikl sastoji se od ugljikovih atoma i od l do 4 heteroatoma odabrana između dušika, kisika i sumpora. Heterocikl može biti povezan pomoću bilo kojeg atoma cikla, što ima za posljedicu stvaranje stabilne strukture. Primjeri heteroarila uključuju radikale kao što su furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil/ imidazolil, pirazolil, izoksazolil, izotiazolil, oksadiazolil, triazolil, tetrazolil, tiadiazolil, piridinil, piridazinil, pirimidinil, pirazinil, indolizinil, indolil, izoindolil, benzofuranil, benzo-tienil, indazolil, benzimidazolil, benz-tiazolil, benz-oksazolil, purinil, kinolizinil, kinolinil, izokinolinil, cinolinil, ftalazinil, kinazolinil, kinoksalinil, naftiridinil, pteridinil, karbazolil, akridinil, fenazinil, fenotiazinil i fenoksazinil.
Pojam "heterocikla" odnosi se na stabilan 4-8-člani (ponajprije 5- ili 6-člani) monociklički ili 7-12-člani policiklički, ponajprije biciklički heterociklički radikal koji može biti zasićen ili nezasićen i nije aromatski. Svaki heterocikl sastoji se od ugljikovih atoma i od l do 4 heteroatoma odabranih između dušika, kisika i sumpora. Heterocikl može biti povezan preko bilo kojeg atoma cikla, koji ima za posljedicu stvaranje stabilne strukture. Primjeri "heterocikla" uključuju radikale kao što je pirolinil, pirolidinil, pirazolinil, pirazolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piranil, tiopiranil, piperazinil, indolinil, azetidinil, tetrahidro-piranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, heksa-hidropirimidinil, heksahidropiridazinil, 1,4,5,6-tetra-hidropirimidin-2-ilamin, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, l, 2, 6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid i imidazolidinil-2,4-dion.
Pojmovi "heterocikl", "heteroaril" ili "aril", ako su povezani s drugom skupinom, i ako nije navedeno drugačije, imaju isto značenje kao što je gore navedeno. Na primjer, "aroil" se odnosi se na fenil ili naftil povezan na karbonilnu skupinu (C=O).
Svaki aril ili heteroaril, ako nije navedeno drugačije, uključuje djelomično ili potpuno hidrogenirani derivat. Na primjer, kinolinil može uključiti dekahidro-kinolinil i tetrahidrokinolinil, naftil može uključiti njegove hidrogenirane derivate kao što je tetrahidranaftil. Ostale djelomično ili potpuno hidrogenirane derivate ovdje opisanih arilnih i heteroarilnih spojevi će prosječan stručnjak lako prepoznati.
Podrazumijeva se da pojam heterocikla, na kojeg se također odnosi i "Het" znači stabilan ne-aromatski spiroheterocikl, 4-8-člani (ponajprije 5- ili 6-člani) monociklički, 7-12-člani policiklički, ponajprije biciklički heterociklički radikal koji može biti zasićen ili nezasićen ili C6-C10 primošteni bicikl u kojem je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s heteroatomima. Svaki heterocikl sastoji se od ugljikovih atoma i od 1 do 4 heteroatoma odabrana između dušika, kisika i sumpora. Heterocikl može biti povezan preko bilo kojeg atoma cikla, koji ima za posljedicu nastanak stabilne strukture. Primjeri "Het"-a uključuju slijedeće heterocikle: azepanil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil, tetrahidrofuranil, oksetanil, azokanil, oksokanil, 1,3-diazokanil, 1,4-diazokanil, 1,5-diazokanil, 1,3-dioksokanil, 1,4-dioksokanil, 1,5-dioksokanil, 1,3-oksazokanil, 1,4-oksazokanil, 1,5-oksazokanil, 1,3-di-azepanil, 1,4-diazepanil, 1,3-dioksepanil, 1,4-dioksepanil, 1,3-oksazepanil, 1,4-oksazepanil, 1,2-tiazokanil-1,1-dioksid, 1,2,8-tiadiazokanil-1,1-dioksid, 1,2-tiazepanil-1,1-dioksid, 1,2,7-tiadiazepanil-1,1-dioksid, tetrahidro-tiofenil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinil, pirazolidinil, dihidro-oksazolil, dihidrotiazolil, dihidroimidazolil, izo-ksazolinil, oksazolidinil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazolidinil-2,4-dion, imidazolidinil, morfolinil, dioksanil, tetrahidropiridinil, ditiomorfolinil, tiazolidinil, dihidropiranil, ditianil, dekahidro-kinolinil, dekahidro-izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, indolinil, oktahidro-kinolizinil, dihidro-indolizinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-indolil, dekahidrokinazolinil, dekahidrokinoksalinil, 1,2,3,4-tetra-hidrokinazolinil ili 1,2,3,4-tetrahidro-kinoksalinil, aza-biciklo[3.2,1]oktan, aza-biciklo[2.2.1]-heptan, aza-biciklo[2.2.2]oktan, aza-biciklo[3.2.2]nonan, aza-biciklo [2.1.1]beksan, aza-bicik]o[3.1.1]heptan, aza-biciklo[3.3.2]degan i 2-oksa- ili 2-tia-5-aza-biciklo-[2.2.1]heptan pri čemu svaki heterociklički prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5. Supstituent R5 je gore definiran.
Kako se rabi ovdje i kroz ovu patentnu prijavu, "dušik" i "sumpor" uključuju svaki oksidirani oblik dušika i sumpora i kvaternizirani oblik bilo kojeg bazičnog dušika.
Zbog potpunijeg razumijevanja ovog izuma u nastavku se daju slijedeći primjeri. Svrha ovih primjera je prikaz prednosnih izvedbi ovog izuma i oni nisu zamišljeni kao ograničenje smisla izuma na bilo koji način.
Ovi primjeri koji slijede su ilustrativni i stručnjaku je jasno da se određeni reagenti ili uvjeti mogu modicirati ako je potrebno za pojedinačne spojeve. Polazni materijali upotrijebljeni u donjoj shemi su komercijalno dostupni ili ih stručnjak može lako proizvesti iz komercijalno dostupnih materijala.
Opće metode sinteze
Izumom su također dati postupci za proizvodnju predloženih novih spojeva. Spojevi izuma mogu se proizvesti dolje opisanim postupcima. U ovim sintezama se koriste reakcije standardnog peptidnog povezivanja, uvođenja zaštite i odstranjivanja zaštite, vidi na primjer M. Bodanszky, 1984, The Practice of Peptide Synthesis, Springer-Verlag, što je ovdje u cijelosti uvršteno kao literatura.
Spojevi formula (I) i (II)
Spojevi izuma koji imaju formule (I) i (II) mogu se proizvesti metodom prikazanom u shemi I.
[image]
U skladu s ovom metodom prikladno zaštićenu amino kiselinu koja nosi "Het" pusti se reagirati s amonijakom pod standardnim uvjetima za povezivanje. Primjer prikladne zaštitne skupine je skupina t-butoksikarbonil (BOC). Primjer standardnih uvjeta za povezivanje bilo bi miješanje polaznih materijala u prisutnosti reagenta za povezivanje kao što je l-(3-dimetilaminopropil)-3-etilkarbodiimid (EDC) s 1-hidroksibenzotriazolom (HOBT) u prikladnom otapalu kao što je DMF ili metilen klorid. Može se dodati bazu kao što je N-metilmorfolin. Nakon toga slijedi deprotekcija čime se dobije amid amino kiseline III. Ester amino kiseline (IV) koji nosi R2, R3 i prema potrebi R4 je različiti od H, reagira s aktiviranom kiselinom [R1C(O)L] kao što je kiselinski klorid (L = Cl) u prisutnosti prikladne baze kao što je N,N-diizopropiletilamin, čime se dobije spoj V. Alternativno, može se upotrijebiti karboksilnu kiselinu [R1C(O)L, L = OH] i aktivirati primjenom standardnih uvjeta peptidnog povezivanja, kao što je EDC i HOBT kako je gore opisano. Ako R4 u spoju V predstavlja H, spoj V može prema potrebi reagirati s alkil halidom u prisutnosti prikladne baze kao što je natrijev hidrid, u prikladnom otapalu kao što je DMF ili THF, čime se dobije spoj V u kojem R4 predstavlja alkil. Pretvorbom u karboksilnu kiselinu dobije se VI. Standardnim peptidnim povezivanjem spojeva III i VI, i zatim dehidratacijom amida dobije se željeni nitril I ili II. Primjer prikladnih uvjeta za dehidrataciju je cijanurni klorid u DMF-u.
U inačici (postupak B) prikazanoj u shemi II, amid amino kiseline koji nosi "Het" povezuje se s amino-zaštićenom amino kiselinom koja nosi R2 i R3. Prikladna zaštitna skupina i uvjeti povezivanja su kao gore opisani. Zatim slijedi deprotekcija reakcijom s R1C(O)L (kao što je opisano za postupak A) . Pretvorbom amida u nitril kao gore dobije se I ili II.
Shema II (postupak B)
[image]
Spojevi izuma koji imaju formulu (I) i (II) mogu se također proizvesti postupkom C kako je prikazano u shemi III.
Shema III (postupak C)
[image]
U ovoj inačici (postupak C), "Het" koji nosi amino nitril povezuje se s aminom zaštićenom amino kiselinom koja nosi R2 i R3. Prikladna zaštitna skupina i uvjeti povezivanja su gore opisani. Zatim slijedi deprotekcija reakcijom s R1C(O)L kako je gore opisano čime se nitril (I/II).
Spojevi izuma koji imaju formule (I) i (II) mogu se također proizvesti kako je dolje prikazano u shemi IV (postupak D).
Shema IV (postupak D)
[image]
U slijedećoj inačici (postupak D) koja je prikazana u shemi IV, ester amino kiseline (IV) koji nosi R2, R3 i prema potrebi R4 je različit od H reagira s R1C(O)L kako je opisano za postupak A. Pretvorbom u karboksilnu kiselinu dobije se spoj VI. Standardnim peptidnim povezivanjem amino nitrila koji nosi "Het" sa spojem VI dobije se željeni nitril (III).
Intermedijarni aminomtril upotrijebljen gore u postupcima C i D, može se proizvesti kako je prikazano u shemi V.
Shema V
[image]
Ovim porupkom, keton koji nosi "Het" reagira s primarnim aminom ili s amonijevom soli, kao što je amonijev klorid, i sa cijanidnom soli, kao što je kalijev cijanid ili natrijev cijanid, u prikladnom otapalu, kao što je voda ili otopina amonijaka u metanolu, pri pribl. sobnoj temperaturi do temperature refluksa.
U svakom od gore opisanih postupaka, potreban polazni materijal je komercijalno dostupan ili ga stručnjak može lako proizvesti, vidi primjer:
Leung, M.K.; Lai, J.L.; Lau, K.H.; Yu, H.H.; Hsiao, J.J., J. Org. Chem. 1996, 61, 4175-4179;
Mee, J. D., J. Org. Chem. 1975, 40, 2135-2136;
Micovic, I.V.; Roglic,G. M.; Ivanovic, M.D.; Dosen-Micovic, L., Kiricojevic, V.D., Popovic, J.B., J. Chem. Soc. Perkin Trans, l, 1996, 2041-2050;
Tornus, I., Schaumann, E., Tetrahedron 1996, 52, 725-732;
Jadhav, P.K., Woerner, F.J., Tetrahedron Letters 1995, 36,6383-6386;
Kochhar, K. S. et al., Tetrahedron Letters 1984, 25, 1871-1874;
Fordon, K.J., Cran, C.G., Burrows, C., J. Tetrahedron Letters 1994, 35, 6215-6216.
Ove publikacije su ovdje uvrštene u cijelosti kao literatura.
Spojevi formula (Ia) i (Ib)
Izumom su također dati postupci za proizvodnju novih spojeva formula (Ia) i (Ib). Spojevi izuma mogu se proizvesti dolje opisanim postupcima.
[image]
Ključni intermedijat u pripravi spojeva formula (Ia) i (Ib) je dipeptidni nitrilni intermedijat (VII).
[image]
Sinteza intermedijata formule (VII) opisana je u US privremenoj patentnoj prijavi br. 60/153,738 i prikazana je u dolnjim shemama VI i VII. Shema VI
[image]
Kako je prikazano u shemi VI, amino kiselina koja nosi prikladnu zaštitnu skupinu R' (VIII) reagira s amino nitrilom (IX) pod prikladnim uvjetima za povezivanje. Primjer prikladne zaštitne skupine je t-butoksikarbonilna (BOC) skupina. Primjer standardnih uvjeta za povezivanje bilo bi miješanje polaznih materijala u prisutnosti reagenta za povezivanje kao što je 1-(3-dimetilamino-propil)-3-etilkarbodiimid (EDC) s 1-hidroksibenzotriazolom (HOBT), u prikladnom otapalu kao što je DMF ili metilen klorid. Može se dodati bazu kao što je N-metilmorfolin. Nakon toga slijedi deprotekcija čime se dobije nitril amino kiseline VII.
Intermedijarni aminonitril (IX) upotrijebljen gore u shemi VI može se proizvesti kako je prikazano u shemi VII.
Shema VII
[image]
U ovom postupku, keton koja nosi "Het" (XI) reagira s primarnim aminom ili amonijevom soli, kao što je amonijev klorid, i cijanidnom soli, kao što je kalijev cijanid ili natrijev cijanid, u prikladnom otapalu, kao što je voda ili otopina amonija u metanolu, pri pribl. sobnoj temperaturi do temperature refluksa.
Spojevi koji imaju formule (Ia/Ib) mogu se proizvesti postupcima E-H, kako je prikazano u shemama VTII-IX.
Shema VII (postupak E)
[image]
U skladu s postupkom E, dipeptidni nitrilni intermedijat (VII), ili njegovu bazičnu sol, pusti se reagirati sa spojem (XII) u prisutnosti prikladnog sredstva za povezivanje, čime se dobije željeni proizvod (Ia/Ib). Prikladni reakcijski uvjeti su stručnjaku poznati i u nekim primjerima prikladna sredstva za povezivanje uključuju 2-klor-1-metilpiridinijev jodid (Yong, Y.F. et al, , J. Org. Chem. 1997, 62, 1540), fozgen ili trifozgen (Barton, D.H. et al., J. Chem. Soc. Perkin Trans, l, 1982, 2085), alkil halide (Brand, E. i Brand, F.C., Org. Synth., 1955, 3, 440) karbodiimide (Poss, M.A. et al., Tetrahedron Lett., 1992, 40, 5933) i živine soli (Su, W., Synthetic Comm., 1996, 26, 407 i Wiggall, K.J., i Richardson, S.K., J. Heterocyclic Chem., 1995,32, 867).
Spojevi koji imaju formule (Ia) i (Ib) mogu se također proizvesti postupkom B kako je prikazano u shemi IV, gdje R predstavlja alkilnu ili arilnu skupinu.
Shema VIII (postupak F)
[image]
U skladu s postupkom F, dipeptidni nitrilni intermedijat (VII), ili njegova bazična sol se pusti reagirati sa spojem XII, sa ili bez dodatka baze kao što je trietilamin, čime se dobije željeni proizvod (Ia/Ib). Prikladni reakcijski uvjeti su stručnjaku poznati i primjeri takovih amina za dodavanje mogu se naći u kemijskoj literaturi, na primjer Haake, M. i Schummelfeder, B., Synthesis, 1991, 9, 753; Dauwe. C. i Buddrus, J., Synthesis 1995, 2, 171; Ried, W. i Piechaczek, D., Justus Liebigs Ann. Chem. 1966, 97, 696 i Dean, W.D. i Papadopoulos, E.P., J. Heterocyclic Chem., 1982, 19, 1117.
Intermedijat XII je komercijalno dostupan ili se može sintetizirati postupcima koji su stručnjaku poznati i opisani su u literaturi, na primjer Francesconi, I. et al., J. Med. Chem. 1999, 42, 2260; Kurzer, F., Lawson, A., Org. Synth. 1963, 645, i Gutman, A.D., US 3984410, 1976.
U sličnoj reakciji, intermedijat XIV koji ima halogen ili drugu prikladnu otpusnu skupinu (X) može se upotrijebiti umjesto intermedijata XIII, kako je prikazano za postupak G, u shemi IX.
Shema IX (postupak G)
[image]
U skladu s postupkom G, dipeptidni nitrilni intermedijat, ili njegova bazična sol se pusti reagirati s intermedijatom XIV, sa ili bez dodatka baze kao što je trietilamin, čime se dobije željeni proizvod (Ia/Ib). Postupak za provedbu ove reakcije je stručnjaku poznat i opisan je u kemijskoj literaturi (na primjer, Dunn, A.D., Org. Prep. Proceed, Int., 1998, 30, 709; Lindstroem, S. et al., Heterocycles, 1994, 38, 529; Katritzky, A.R. i Saczewski, F., Sγnthesis, 1990, 561; Hontz, A.C. i Wagner, E.C., Org Synth., 1963, IV, 383; Stefen, E. i Stefen, H., J. Chem. Soc., 1957,490).
Spojevi koji imaju formulu (Ia/Ib) u kojoj R1 predstavlja amin mogu se također proizvesti postupkom H kako je prikazano u shemi X.
Shema X (postupak H)
[image]
U skladu s postupkom H, karbodiimidni (XV) derivat spoja (VII) se pusti reagirati s aminom (R1) čime se dobije željeni gvanidinski (Ia/Ib) proizvod. Pretvrba amina u karbodiimide je stručnjaku poznata i opisana je u literaturi (na primjer, Pri-Bar, I. i Schwartz, J., J. Chem. Soc. Chem. Commun., 1997, 347; Hirao, T. i Saegusa, T., J. Org. Chem., 1975, 40, 298). Reakcija karbodiimida s aminskim nukleofilom je također opisana u literaturi (na primjer, Yoshiizumi, K. et al., Chem. Pharm. Buli., 1997, 45, 2005; Tomas, E.W. et al., J. Med. Chem., 1989, 32, 228; Lawson, A. i Tinkler, R.B., J. Chem. Soc. C, 1971, 1429.
U modificiranom postupku H, može se započeti s tioureom XVI (koju se dobije reakcijom odgovarajućeg amina s izotiocianatom R6N=C=S) i zatim se oblikuje odgovarajući karbodiimid (XV) in situ reakcijom s prikladnim reagentom za desumporizaciju, kao što je HgCl2, u prikladnom otapalu kao što je DMF ili acetonitril.
[image]
Spojevi formule (Ib), u kojoj R1 predstavlja amin mogu se proizvesti općim postupkom koju su opisali M. Haake i B. Schummfelder (Synthesis, 1991, 753). U skladu s tim postupkom (postupak I, shema XI), intermedijat XVII koji nosi dvije prikladne otpusne skupine Z, kao što su fenoksi skupine, reagira uzastopno s aminima R1 i R6R8NH u prikladnom otapalu kao što je metanol ili izopropanol čime se dobije željeni proizvod. Reakciju prvog amina može se provesti pri pribl. sobnoj temperaturi, a reakciju drugog amina se provodi povoljno grijanjem pri temperaturi refluksa otapala. Ako se spoj XIII pusti reagirati s bifunkcionalnim nukleofilnim intermedijatom XVIII, gdje Y predstavlja nukleofilni heteroatom kao što je N, O ili S, može se dobiti proizvod formule (Ib) u kojoj R1 i R6 tvore heterociklički prsten. Intermedijat XVII se može proizvesti reakcijom spoja VII (R4 = H) s diklordifenoksimetanom, koji se sa svoje strane može proizvesti grijanjem difenil karbonata s PCl5 (R.L. Webb i C.S. Labow, J. Het. Chem., 1982, 1205).
Shema XI (postupak I)
[image]
Da bi se izum potpunio shvatio, u nastavku se daju slijedeći primjeri. Ti primjeri su dati samo kao prikaz izvedbi ovog izuma i ni na koji način nisu zamišljeni kao ograničenje izuma.
Ovi primjeri koji slijede su ilustrativni i stručnjaku je jasno da se pojedinačni reagenti ili uvjeti mogu modificirati ako je potrebno za pojedinačne spojeve. Polazni materijali upotrijebljeni u donjim shemama su komercijalno dostupni ili ih stručnjak može lako proizvesti iz komercijalno dostupnih materijala.
PRIMJERI SINTEZE
PRIMJER 1
(a) 4-amino-4-cijano-1-metilpiperidin
Otopinu amonijevog klorida (1,89 g, 35,37 mmolova) i kalijevog cijanida (2,30 g, 35,37 mmolova) se pripravi u 50 ml vode. U otopinu se doda l-metil-4-piperidon (1,0 g, 8,84 mmolova) i miješa se 2 dana. Otopinu se namjesti na pH 11 s krutim natrijevim karbonatom i reakcijsku otopinu se ekstrahira 3 x 100 ml EtOAc. Organski sloj se osuši preko bezvodnog Na2SO4, dekantira i koncentrira u narančasto ulje (857 mg). 1H NMR pokazuje da je to ulje 2:1:1 smjesa željenog aminonitrila, cijanohidrina i polaznog ketona. Sirovu smjesu se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
(b) N-(4-morfolinkarbonil)-1-cikloheksil alanin metil ester
Metil L-P-cikloheksilalanin hidroklorid (1,45 g, 6,54 mmolova) se otopi u 20 ml DMF-a i doda se 10 ml Hunigove baze čime se dobije bistru bezbojnu otopinu. Doda se 4-morfolinkarbonil klorid (1,17 g, 7,85 mmolova) i dobivenu reakcijsku se miješa 6 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se preuzme u 200 ml CH2Cl2 i ispere s 1 x 100 ml EtOAc i 2 x 100 ml zas. otopine NaCl. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, dekantira i koncentrira u polukrutu tvar (1,86 g) koja se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
(c) N-(4-morfolinkarbonil)-1-cikloheksil alanin
N-(4-morfolinkarbonil)-1-cikloheksil alanin metil ester (1,86 g, 6,23 mmolova) se otopi u 50 ml MeOH kojem se doda 50 ml THF-a i 50 ml vode. U reakcijsku otopinu se doda LiOH monohidrat (2,61 g, 62,3 mmola) i reakciju se kontrolira svakih 5 min i svakih 20 min nakon toga se uzme 5% MeOH u CH3Cl2. Polazni materijal se potroši za 2 h i reakcijsku smjesu se ispere sa 150 ml dietil etera pri čemu se organski sloj odbaci. Vodeni sloj se namjesti na pH 1 s koncentriranom HCl i proizvod se ekstrahira s 2 x 100 ml EtOAc. Sjedinjeni organski slojevi se osuše preko Na2SO4, dekantiraju i koncentriraju u bijelu krutu pjenu (1,63 g): 1H NMR (CDCl3) δ 8,90-7,90 (br, 1H), 5,05-4,99 (m, H), 4,55-4,39 (m, 1H), 3,71-3,62 (m, 4H), 3,50-3,36 (m, 4H), 1,90-0,83 (m, 13H).
(d) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
N-(4-morfolinkarbonil)-1-cikloheksil alanin (350 mg, 1,23 mmola) se otopi m 15 ml DMF-a. Dodaju se EDC (235 mg, 1,23 mmola) i HOBT (166 mg, 1,23 mmola) i dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 20 min nakon čega krutine prijeđu u otopinu. 4-amino-4-cijano-1-metil-piperidin (310 mg 2:1:1 smjese aminonitril:cijanohidrin:ketona, = 1,1 mola aminonitrila) se otopi u 5 ml DMF-a, u tu otopinu se doda N-metilmorfolin (497 mg, 4,92 mmola) i dobivenu otopinu se doda u otopinu aktiviranog estera. Dobivenu smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Hlapljivo se odstrani u vakuumu i dobiveni ostatak se otopi u 200 ml EtOAc i ispere uzastopno s 2 x 200 ml zasićenog natrijevog bikarbonata i 1 x 100 ml zas. otopine NaCl. Organski sloj se osuši preko bezvodnog Na2SO2, dekantira i koncentrira u gusto ulje. Ulje se očisti kromatografijom na stupcu Si02 ispiranjem sa 100% CH2Cl2 do 12% MeOH u CH2C12, čime se dobije željeni proizvod kao bijeli prah (225 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7,55 (s, 1H), 5,13-5,08 (m, 1H), 4,40-4,20 (m, 1H), 3,77-3,62 (m, 4H), 3,51-3,33 (m, 4H), 2,88-2,55 (m, 2H), 2,53-2,39 (m, 2H), 2,30 (s, 3H), 2,10-0,83 (m, 17H).
U skladu s gornjim postupcima mogu se sintetizirati slijedeći spojevi:
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(3-klor-fenil)-1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(3,4-diklor-fenil)-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(4-klor-fenil)-1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-pentil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenil-2, 6-diokso-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenil-2,6-diokso-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2-okso-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2-okso-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-2-okso-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-2-okso-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(5-cijano-1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazinan-5-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(5-cijano-1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazinan-5-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(5-cijano-2-metil-1,1-diokso-1λ6-[1,2]tiazman-5-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(5-cijano-2-metil-1,1-diokso-1λ6-[,2]tiazinan-5-ilkarbarnoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(5-cijano-2-okso-heksahidro-pirimidin-5-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil)-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(5-cijano-1,3-dimetil-2-okso-heksahidro-pirimidin-5-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1,1-diokso-1λ6-[1,2,6] tiadiazinan-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2,6-dimetil-1,1-diokso-1λ6-[1,2,6]tiadiazinan-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-5-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-metil-5-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-5-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-metil-5-okso-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid.
PRIMJER 2
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-tetrahidropiran
Otopinu amonijevog klorida (2,12 g, 39,57 mmolova) i kalijevog cijanida (2,58 g, 39,57 mmolova) se pripravi u 50 ml vode. U otopinu se doda tetrahidropiran-4-on (1,0 g, 9,89 mmolova) i miješanje se nastavi 2 dana. Otopinu se namjesti na pH 11 s krutim natrijevim karbonatom i reakcijsku otopinu se ekstrahira 3 x 100 ml EtOAc. Organski sloj se osuši preko bezvodnog Na2SO4, dekantira i koncentrira u bistro ulje (1,02 g). 1H NMR pokazuje da je to ulje 7:1 smjesa željenog aminonitrila i cijanohidrina. Sirovu smjesu se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
(b) Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
N-(4-morfolinkarbonil)-1-cikloheksil alanin (350 mg, 1,23 mmola) se otopi u 15 ml DMF-a. Dodaju se EDC (235 mg, 1,23 mola) i HOBT (166 mg, 1,23 mmola) i dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 20 min nakon čega krutine prijeđu u otopinu. 4-amino-4-cijano-tetrahidropiran (161 mg 7:1 smjese aminonitrila, = 1/1 mmola aminonitrila) se otopi u 5 ml DMF-a, u tu otopinu se doda N-metilmorfolin (497 mg, 4,92 mmola) i dobivenu otopinu se doda k otopini aktivnog estera. Dobivenu smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Hlapljivo se odstrani u vakuumu i dobiveni ostatak se snažno miješa 30 min sa 100 ml 1:1 mješavine vode i zasićenog natrijevog bikarbonata, čime se dobije pahuljastu bijelu krutu tvar koju se skupi filtracijom. Krutu tvar se ispere s 3 x 50 ml vode i osuši, čime se dobije željeni proizvod (210 mg): 1H NMR (CDCl3) δ 7,80 (s, 1H), 5,25-5,15 (m, 1H), 4,41-20 (m, 1H), 3,97-3,62 (m, 8H), 3,50-3,41 (m, 4H), 2,50-2,37 (m 1H), 2,35-2,20 (m, 1H), 2,05-1,88 (m, 2H), 1,79-0,75 (m, 13H).
PRIMJER 3
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester
(a) 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester
Otopinu amonijevog klorida (31 g, 584 mmola) i kalijevog cijanida (7,61 g, 116,8 mmolova) se pripravi u 250 ml vode. U otopinu se doda l-(etoksikarbonil)-4-piperidon (10 g, 58,4 mmolova) i zatim 50 ml MeOH i miješanje se nastavi 3 dana. Otopinu se namjesti na pH 11 s krutim natrijevim karbonatom (20 g) i reakcijsku otopinu se ekstrahira s 3 x 250 ml EtOAc. Organski slojevi se sjedine, osuše preko Na2SO4, dekantiraju i koncentriraju u gusto ulje. Ulje se triturira s 500 ml heksana i dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom (8,3 g). 1H NMR pokazuje da proizvod ima čistoću veću od 95%.
(b) 4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[ (morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester
N-(4-morfolinkarbonil)-1-cikloheksil alanin (555 mg, 1,95 mmola) se otopi u 15 ml DMF-a. Dodaju se EDC (373 mg, 1,95 mmola) i HOBt (264 mg, 1,95 mmola) i dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 20 min nakon čega krutine prijeđu u otopinu. 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester (350 mg, 1,77 mmola) se otopi u 5 ml DMF-a i doda u otopinu aktivnog estera i zatim se doda 2 ml N-metilmorfolina. Dobivenu smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h. Hlapljivo se odstrani u vakuumu i dobivenu ostatak se otopi u 200 ml EtOAc i ispere uzastopno s 2 x 200 ml zasićenog natrijevog bikarbonata, 1 x 100 ml zas. otopine NaCl. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, dekantira i koncentrira u bijelu krutu tvar. Krutu tvar se očisti kromatagrafijon na stupcu SiO2 upotrebom za ispiranje 100% CH2Cl2 do 5% MeOH u CH2Cl2, čime se dobije Naslovni spoj kao bijeli prah (51 Img): tal. 140-143°C.
PRIMJER 4
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-1-fenetilpiperidin se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši s 1-feniletil-4-piperidonom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-cikloheksil alaninom i 4-amino-4-cijano-1-fenetilpiperidinom u skladu s postupkom iz primjera 2, stupanj b, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 496 = M+1.
PRIMJER 5
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-1-benzilpiperidin se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši s 1-benzil-4-piperidonom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-cikloheksil alaninom i 4-amino-4-cijano-1-benzilpiperidinom u skladu s postupkom iz primjera 2, stupanj b, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 m stupca reverzne faze Ci8 ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 482 = M+1.
PRIMJER 6
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-f4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-1-propilpiperidin se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši s 1-propil-4-piperidonom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-cikloheksil alaninom i 4-amino-4-cijano-1-propilpiperidinom u skladu s postupkom iz primjera 2, stupanj b, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 434 = M+1.
PRIMJER 7
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino)-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester
(a) Otopinu natrijevog cijanida (1052 mg, 21,5 mmola), amonijevog klorida (1265 mg, 23,65 mmola) i benzil 4-okso-1-piperidin-karboksilata (5,0 g, 21,5 mmola) se pripravi u 5 M amonijaka u metanolu (8,6 ml, 43 mmola). Otopinu se grije 4 h pod refluksom i zatim se pusti ohladiti na sobnu temperaturu. Otopinu se zatim profiltrira i ispere s metanolom (100 ml) i filtrat se koncentrira u vakuumu. Dobiveno ulje se preuzme u MTBE (250 ml) i ponovno profiltrira. Ostatak na filteru se ispere s MTBE (100 ml) i filtrat se koncentrira u vakuumu čime se dobije 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester kao bistro ulje (3,5 g) koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-cikloheksil alaninom i 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil esterom u skladu s postupkom iz primjera 2, stupanj b, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 m C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 526 = M+1.
PRIMJER 8
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetrahidro-tiopiran-4-ilkarbarnoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 4-amino-tetrahidro-tiopiran-4-karbomtril se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši s tetrahidrotiopiran-4-onom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-cikloheksil alaninom i 4-amino-4-cijano-tetra-hidrotiopiranom u skladu s postupkom iz primjera 2, stupanj b, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotreom stupca reverzne faze 20 x 250 mm C18 ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z409 = M+1.
PRIMJER 9
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-pirimidin-2-il-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-1-pirimidin-2-il-piperidin se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši s 1-(pirimidin-2-il)-4-piperidonim s izuzetkom da se 2 M amonijak u metanolnoj otopini zamijeni s 5 M amonijakom u metanolnoj otopinu.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-cikloheksil alaninom i 4-amino-4-cijano-1-pirimidin-2-il-piperidinom u skladu s postupkom iz primjera 2, stupanj b, osim da se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 469 = M+1.
PRIMJER 10
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2,6-difenil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-2,6-difenil-piperidin se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 9, stupanj a, počevši s 2,6-difenil-4-piperidonom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-cikloheksil alaninom i 4-amino-4-cijano-2,6-difenil-piperidinom u skladu s postupkom iz primjera 2, stupanj b, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 544 = M+1.
PRIMJER 11
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2,6-difenil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil)-amid
(a) 2-amino-4,4-dimetil-pentanska kiselina metil ester
2-amino-4,4-dimetil-pentanska kiselina (1,00 g, 6,84 mmolova) se suspendira u 50 ml metanola i ohladi na ledenoj kupelji. Kap po kap doda se tionil klorid (1,82 g, 15,0 mmolova) nakon čega sva kiselina prijeđe u otopinu. Reakcijsku smjesu se zatim odstrani s ledene kupelji i grije se pod refluksom 3,5 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobivenu krutu tvar (1,10 g) se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja. MS, m/z 159,9 = M+1.
(b) 4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanska kiselina metil ester
2-amino-4,4-dimetil-pentanska kiselina metil ester (5,35 g, 27,4 mmolova) se otopi u 100 ml diklormetana. Doda se Hunigovu bazu (7,07 g, 54,7 mmola) i 4-morfolinkarbonil klorid (4,08 g, 27,4 mmolova) i reakcijsku smjesu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i preuzme u 150 ml EtOAc. Nastane bijeli talog i on se odfiltrira i ispere s EtOAc. Otopine u EtOAc se sjedinjene i isperu s 3 x 50 ml 1N HCl (aq.), 3 x 50 ml zasićenim NaHCO3 (aq. ) i 1 x 50 ml zas. otopinom NaCl. Organski sloj se osuši preko Na2SO4, dekantira i koncentrira do bijele krute tvari (6,33 g). MS, m/z 273 = M+1.
(c) N-(4-morfolinkarbonil)-1-neopentil glicin
4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanska kiselina metil ester (6,33 g, 23,2 mmola) se otopi u 100 ml THF-a i 50 ml metanola. Otopinu se ohladi na ledenoj kupelji i doda se litijev hidroksid monohidrat (5,80 g, 116 mmolova) kao suspenzija u 50 ml vode. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 h. U reakcijsku smjesu se doda još vode (25 ml) i smjesu se ekstrahira s dietil eterom 2 x 75 ml. Organski sloj se odbaci. Vodeni sloj se zakiseli na pH 2 s 20% HCl (aq) i proizvod se ekstrahira s 3 x 75 ml EtOAc. EtOAc sloj se ispere s 1 x 50 ml zas. otopine NaCl i osuši preko Na2SO4, dekantira, i koncentrira u vakuumu u bijelu krutu tvar (5,85 g). MS, m/z 259 = M+1.
(d) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2,6-difenil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
N-(4-morfolinkarbonil)-1-neopentil glicin (214 mg, 0,83 mmola) se otopi u 25 ml diklormetana. U otopinu se dodaju EDC (175 mg, 0,91 mmola), HOBT (123 mg, 0,91 mmola), 4-amino-4-cijano-2,6-difenilpiperidin (primjer 10) (278 mg, 0,91 mmola) i N-metilmorfolin (420 mg, 4,2 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i dobiveni ostatak se otopi u 150 ml EtOAc. EtOAc sloj se ispere s 2 x 50 ml zasićenog HaHCO3, 1 x 50 ml zas. otopine NaCl, zatim se osuši preko Na2SO4, dekantira i koncentrira u ulje. Proizvod se prekristalizira iz EtOAc/heksana čime se dobije bijelu krutu tvar (42 mg). MS, m/z 518 = M+1.
PRIMJER 12
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-acetil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-1-acetilpiperidin se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 9, stupanj a, počevši s 1-acetil-4-piperidonom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-cikloheksil alaninom i 4-amino-4-cijano-1-acetilpiperidinom u skladu s postupkom iz primjera 2, stupanj b, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm stupca C18 reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 433 = M+1.
PRIMJER 13
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-tetrahidropiran se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši s tetrahidropiran-4-onom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) i 4-amino-4-cijano-tetrahidropiranom u skladu s postupkom iz primjera 2, stupanj b, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 367 = M+1.
PRIMJER 14
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetrahidro-tiopiran-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) i 4-amino-4-cijano-tetrahidrotiopiranom (primjer 8) u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj d, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 383 = M+1.
PRIMJER 15
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) i 4-amino-4-cijano-1-benzilpiperidinom (primjer 5, stupanj a) u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj d, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 456 = M+1.
PRIMJER 16
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-izopropil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-1-izopropilpiperidin se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši s 1-i-propil-4-piperidonom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) i 4-amino-4-cijano-1-izopropilpiperidinom u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj d, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 456 = M+1.
PRIMJER 17
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-fenetil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) i 4-amino-4-cijano-1-fenetilpiperidin (primjer 4) u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj d, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 470 = M+1.
PRIMJER 18
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-n-propil-4-cijano-pipendin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) i 4-amino-4-cijano-1-n-propilpiperidinom (primjer 6) u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj d, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm Ci8 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila. MS, m/z 408 = M+1.
PRIMJER 19
4-cijano-4-{3,3-dimetil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-morfolin-karbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) i 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil esterom (primjer 7, stupanj a) u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj d, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 30% acetonitrila u vodi do 100% acetonitrila, MS, m/z 500 =175 M+1.
PRIMJER 20
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-acetil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
(a) 1-acetil-4-amino-piperidin-4-karbonitril l-acetil-4-amino-piperidin-4-karbonitril se pripravi iz N-acetil-4-piperidona u skladu s postupkom iz primjera 9, stupanj a.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s l-acetil-4-amino-piperidin-4-karbonitrilom i N-(4-morfolinkarbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) u skladu s postupkom iz primjera 11, stupanj d i očisti se pomoću HPLC reverzne faze (43 mg). MS, m/z 408 = M+1.
PRIMJER 21
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1l-benzoil-4-cijano-piperidin-4-ilkarba.moil)-3,3-dimetil-butil]-amid
(a) 4-amino-1-benzoil-piperidin-4-karbonitril se pripravi iz N-benzoil-4-piperidona u skladu s postupkom iz primjera 9, stupanj a. MS, m/z 168 = M+1.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s 4-amino-1-benzoil-piperidin-4-karbonitrilom i N-(4-morfolinkarbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) u skladu s postupkom iz primjera 11, stupanj d i očisti pomoću HPLC reverzne faze (66 mg). MS, m/z 470 = M+1.
PRIMJER 22
4-cijano-4-{4,4-dimetil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester
(a) 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, iz 4-oksopiperidin-1-karboksilna kiselina etil estera.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši sa 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina etil esterom i N-(4-morfolinkarbonil)-1-neopentil glicinom (primjer 11, stupanj c) u skladu s postupkom iz primjera 11, stupanj d i očisti se pomoću HPLC reverzne faze (67 mg). MS, m/z 438 = M+1.
PRIMJER 23
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-dimetil-amino-acetil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
Naslovni spoj se pripravi iz N,N-dimetilaminoglicina i morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid hidroklorida primjenom metode povezivanja koja je opisana u primjeru 1, dio (d). Proizvod se očisti pomoću preparativne HPLC reverzne faze, čime se dobije naslovni spoj kao sivo-bijela kruta tvar; MS, m/z 477 = M+1.
PRIMJER 24
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid
(a) t-butoksikarboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil)-amid
t-butoksikarboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid se pripravi iz N-Boc-1-cikloheksilalanina i 4-amino-4-cijano-tetrahidropirana metodom iz primjera 2, dio (b). Proizvod se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
(b) [1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amin hidroklorid
t-butoksikarboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid (1000 mg, 2,62 mmola) se otopi u 15 ml 4 M HCl u dioksanu. Otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 1 h. Hlapljivo se odstrani u vakuumu i dobivenu pastu se triturira s 25 ml dietil etera, čime se dobije finu bijelu krutu tvar koju se skupi filtracijom i osuši u vakuumu. Proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
(c) 4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid
4-acetamidobenzojeva kiselina (353 mg, 1,98 mmola), EDC (378 mg, 1,98 mmola) i HOBT (268 mg, 1,98 mmola) se pomiješaju u 15 ml DMF-a i miješaju se 20 min. Doda se kruti [1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amin hidroklorid (625 mg, 1,98 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati. Hlapljivo se odstrani s pumpom i dobiveni ostatak se triturira uz brzo miješanje s 250 ml zasićenog vodenog natrijevog bikarbonata. Dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom i ispere s 250 ml vode. Krutu tvar se osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj (250 mg); MS, m/z 441 = M+1.
U skladu s gornjim postupcima mogu se sintetizirati slijedeći spojevi:
4-klor-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karboamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid,
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-metoksi-benzamid,
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-izonikotinamid,
pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-3-fenoksi-benzamid,
furan-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
5-klor-tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-propionamid.
PRIMJER 25
Morfolin-4-karboksilna kiselina [l- (4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
(a) t-butoksikarboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
t-butoksikarboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamol)-3,3-dimetil-butil]-amid se pripravi iz N-Boc-1-neopentilglicina i 4-amino-4-cijano-1-metil-piperidina metodom koja je analogna onoj iz primjera 2, dio (b). Proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
(b) [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amin dihidroklorid
[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amin dihidroklorid se pripravi metodom koja je analogna onoj iz primjera 24, dio (b). Proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
(c) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amin dihidroklorid (350 mg, 1,03 mmola) se pomiješa u 10 ml DMF-a u koji se doda l ml N-metil morfolina i zatim se doda 4-morfolin karbonil klorid (180 mg, 1,20 mmola) kao otopinu u 5 ml DMF-a. Reakcijsku smjesu se miješa 16 sati nakon čega se hlapljivo odstrani u vakuumu. Ostatak se ponovno otopi u 150 ml EtOAc i ispere uzastopno s 50 ml zasićenog vodenog bikarbonata i 50 ml zas. otopine NaCl. Organski sloj se osuši preko natrijevog sulfata, dekantira i koncentrira. Proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom 100% metilen klorida do 12% metanola u metilen kloridu za ispiranje, čime se dobije naslovni spoj kao gusto ulje (85 mg); MS, m/z 380 = M+1.
U skladu s gornjim 'postupcima mogu se sintetizirati slijedeći spojevi:
4-klor-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid,
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-4-metoksi-benzamid,
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-izonikotinamid,
pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
furan-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-3-fenoksi-benzamid,
5-klor-tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid.
PRIMJER 26
4-acetilamino-N-1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid
Naslovni spoj se pripravi postupkom koji je analogan onom iz primjera 24; MS, m/z 454 M+1.
PRIMJER 27
4-acetilamino-N-[l-4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid
Naslovni spoj se pripravi postupkom koji je analogan onom iz primjera 24; MS, m/z 428 M+1.
PRIMJER 28
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina t-butil ester
(a) 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina t-butil ester
4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina t-butil ester se pripravi analogno postupku iz primjera 3, dio (a). Proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
(b) 4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina
t-butil ester 4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina t-butil ester se pripravi analogno postupku iz primjera 3, dio (b); MS, m/z 391, M-t-butoksikarbonil).
PRIMJER 29
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid hidroklorid
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina t-butil ester (1000 mg, 2,03 mmola) se otopi u 20 ml 4 M HCl u dioksanu i miješa se l sat nakon čega se hlapljivo odstrani u vakuumu. Dobiveni ostatak se triturira sa 100 ml dietil etera i dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom u inertnoj atmosferi (ta kruta tvar je vrlo higroskopna) i ispere se s 2 x 50 ml dietil etera i osuši u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj kao svijetli bijeli prah (802 mg) ; MS, m/z 392, M-35).
PRIMJER 30
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
(a) 4-amino-4-cijano-1-(1-metil-etil)-piperidin
4-amino-4-cijano-1-(1-metil-etil)-piperidin se pripravi analogno postupku iz primjera 1, dio (a). Proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
(b) Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-[4-cijano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid se pripravi analogno postupku iz primjera 1, dio (d) ; MS, m/z 434 = M+1.
PRIMJER 31
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-benzil-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
(a) 3-amino-3-cijano-1-benzilpirolidin
3-amino-3-cijano-1-benzilpirolidin se pripravi analogno postupku iz primjera 1, dio (a) s izuzetkom da se natrijev karbonat ne dodaje u reakcijsku smjesu. Proizvod se ekstrahira iz sirove reakcijske smjese s 3 x 100 ml EtOAc i upotrebljava se bez čišćenja.
(b) Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-benzil-pirolidin-3-ilkarbamoill-2-ciklohesil-etil)-amid, rastavljeni diastereomeri Diastereomerni morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-benzil-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid se pripravi analogno postupku iz primjera 1, dio (d). Čišćenje se vrši preparativnom HPLC reverzne faze (Hypersil HyPURITITM, stupac C18, 250 x 21,2 5 μ) da se rastave dva diastereomera; MS, m/z 468 = M+1.
PRIMJER 32
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2,6-dimetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) cis-2, 6-dimetil-4-piperidon
U smjesu dimetil acetondikarboksilata (10 g, 57,4 mmola) i acetaldehida (4,4 g, 100 mmola) koju se drži pri -25°C pušta se amonijak dok se otopinu zasiti (oprezno propuštanje plina potrebno je zbog egzotermnog otapanja NH3). Dobivenu otopinu se pohrani na 20 sati pri 0°C, nakon čega se ona pretvori u bijelu kašu. K tome se doda 25 ml 3 N solne kiseline i otopinu se grije na parnoj kupelji. Ubrzo se počne razvijati ugljični dioksid, ali se nakon 24 sata još uvijek razvija vrlo polako. Otopinu se ispari skoro do suhog. Zatim se k teškom talogu doda 25 ml vode i otopinu se ponovno ispari. K ostatku se doda otopinu od 10 g natrijevog karbonata u 45 ml vode i 20 ml kloroforma. Slojevi se promućkaju i rastave. Vodeni sloj se ekstrahira šest puta s obrocima od po 20 ml metilen klorida. Organski slojevi se osuše preko magnezijevog sulfata i koncentriraju, čime se dobije željeni sirov proizvod koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
(b) 4-amino-4-cijano-2, 6-dimetil-piperidin
U smjesu amonijevog klorida (0,58 g, 9,98 mmolova), natrijevog cijanida (0,50 g, 11,0 mmolova) i amonijevog hidroksida (2 ml) doda se otopinu cis-2,6-dimetilpiperidona (1,27 g, 9,98 mmolova) u 5ml metanola. Dobivenu smjesu se refluktira 4 sata. Reakcijsku smjesu se ispari do suhog i ostatak se preuzme u 50 ml EtOAc, ispere se sa zasićenim natrijevim bikarbonatom, 3 x 50 ml. Organski sloj se ispari do suhog i očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom 90 do 9 metilen klorida i metanola, čime se dobije željeni proizvod, (c) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2,6-dimetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
Naslovni spoj se pripravi standardnim postupkom iz primjera 1, dio (d); MS, m/z 420 = M+1.
PRIMJER 33
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1,3-dimetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid (a) 1,3-dimetil-4-piperidon hidroklorid
U otopinu metilamina (100 ml 2,0 M otopine u metanolu) doda se tijekom l sata pri 0°C otopinu metil metakrilata (30,2 g, 300 mmolova) u 20 ml metanola. Dobivenu otopinu se pusti stajati tri dana, nakon čega se hlapljivo odstrani na rotacijskom uređaju za isparavanje i ostatak se vakuumski destilira, čime se dobije željeni proizvod kao bistro ulje, vrelište 48-49°C pod 8,5 mm. Ulje se otopi u 100 ml metanola i doda se metil akrilat (14,8 g, 200 mmolova) i reakcijsku smjesu se pusti stajati 3 dana. Hlapljivo se odstrani.
30 ml ksilena se obradi preko natrija (2,42 g), refluktira se 2 sata i ohladi na 60°C. K toj smjesi doda se diester i reakcijsku smjesu se refluktira do nestanka čestica natrija. Dobivenu tamno crvenu tekućinu se ohladi i prelije u 150 ml ledene vode. Faze se rastave i ksilen se ekstrahira s 50 ml koncentrirane solne kiseline i, nakon ispiranja s 50 ml izopropil etera, vodeni sloj se ohladi, zaluži s kalijevim karbonatom i ekstrahira osam puta s obrocima od 75 ml etil etera. Sjedinjeni eterski ekstrakti se osuše preko kalijevog karbonata i pomiješaju sa suviškom suhog HCl u eteru. Dobivenu sol se odfiltrira i osuši.
Sol se preuzme u 60 ml 6 N solne kiseline i grije se tri sata na vodenoj kupelji, pri čemu najprije jako razvijanje ugljičnog dioksida pred kraj postane neznatno. Dobivenu otopinu se ispari do suhog i osuši se u vakuumu, čime se dobije 1,3-dimetil-4-piperidon hidroklorid (5g) koji se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
(b) 4-amido-4-cijano-1,3-dimetilpiperidin
Naslovni spoj se pripravi kao što je opisano u prethodnom primjeru za 4-amino-4-cijano-2,6-dimetil-piperidin. Sirov proizvod se upotrebljava u slijedećem stupnju bez daljnjeg čišćenja.
(c) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1,3-dimetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
Naslovni spoj se pripravi kao u primjeru 1, dio (d) ; MS, m/z 420 = M+1.
PRIMJER 34
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-karbonil-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester
Naslovni spoj se pripravi analogno postupku iz primjera 24; MS, m/z 512 = M+1.
PRIMJER 35
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-benzil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid
Naslovni spoj se pripravi analogno postupku iz primjera 24; MS, m/z 530 = M+1.
PRIMJER 36
4-acetilamino-N-{1-[4-cijano-1-(1-metil-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-benzamid
Naslovni spoj se pripravi metodom iz primjera 24; MS, m/z 482 = M+1.
PRIMJER 37
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-benzil-piperidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
Naslovni spoj, rastavljan na dva diastereomera se pripravi analogno postupku iz primjera 31; MS, m/z 482 = M+1.
PRIMJER 38
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[({4-acetilamino}-fenil-1-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina benzil ester
Naslovni spoj se pripravi analogno postupku iz primjera 24; MS, m/z 574 = M+1.
PRIMJER 39
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid
Naslovni spoj se pripravi analogno postupku iz primjera 24; MS, m/z 397 = M+1.
PRIMJER 40
Acetilamino-N-{1-[4-cijano-1-(2-fenil-etil)-piperidin-4-il-karbanioil]-2-cikloheksil-etil}-benzamid
Naslovni spoj se pripravi analogno postupku iz primjera 24; MS, m/z 544 = M+1.
PRIMJER 41
4-acetilamino-metil)-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid
(a) 4-(acetilamino-metil)-benzojeva kiselina
Metil-4-(acetilamo-metil)-benzoat se pripravi iz octene kiseline i metil 4-(aminometil)benzoata primjenom analognog postupka kao u primjeru 1, dio (d) . Sirov N-acil ester se saponificira analognim postupkom kao u primjeru 1, dio(c). Sirov proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
(b) 4-(acetilamo-metil)-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid
Naslovni spoj se pripravi "analogno postupku iz primjera 24, dio (c); MS, m/z 468 = M+1.
PRIMJER 42
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbamoil-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 3-amino-3-cijano-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]oktan
Aminonitril se pripravi iz tropinona analogno postupku iz primjera 1, dio (a).
(b) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-8-metil-8-aza-biciklo[3.2.1]okt-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
Naslovni spoj je proizveden analognim postupkom kao u primjeru 1, dio (d); MS, m/z 432 = M+1.
PRIMJER 43
Morfolin-4-karboksvilna kiselina [1-(1-karbamimidoil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil-2-cikloheksil-etil]-amid
p-toluensulfonat
(a) 1-karbamimidoil-1,2,3-benztriazol p-toluensulfonat
Smjesu benztriazola (11,9 g, 100 mmolova), cijanamida (4,2 g, 100 mmolova) i p-toluen sulfonska kiselina hidrata (19,2 g, 100 mmolova) u dioksanu se refluktira 24 sata. Reakcijsku smjesu se pusti ohladiti na sobnu temperaturu i razrijedi s eterom, snažno se promiješa i zatim se profiltrira. Ostatak na filteru se ispere s eterom i prekristalizira iz etanola čime se dobije željeni proizvod kao bijela kruta tvar.
(b) Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-(1-karbamimidoil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid p-toluensulfonat
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid hidroklorid (0,2 g, 0,47 mmola) se otopi u 3 ml DMF-a i dodaju se 2 ekvivalenta Hunigove baze i zatim 1-karbamimidoil-1,2,3-benztriazol p-toluensulfonat (0,16 g, 0,47 mmola) . Reakcijsku smjesu se miješa 24 sa i nakon toga se otapalo odstrani u vakuumu. Dobivenu pastu se očisti preparativnom HPLC čime se dobije naslovni spoj; MS, m/z 434, M+1 (p-toluen sulfonat).
PRIMJER 44
4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid
4-amino-4-cijano-tetrahidropiran proizveden je u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši od tetrahidropiran-4-ona.
Naslovni spoj se pripravi iz 4-amino-4-cijano-tetra-hidropirana, L-neopentil glicina i 4-acetilamino-benzojeve kiseline analogno postupku opisanom u primjeru 24.
PRIMJER 45
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metan-sulfonil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
Naslovni spoj je proizveden miješanjem morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid hidroklorida s metansulfonil kloridom i baze tercijarnog amina kao što je N-metil-morfolin u otapalu kao što je metilen klorid.
PRIMJER 46
4-acetilamino-piperidin-1-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
Naslovni spoj je proizveden analognim postupkom kao u primjeru 24.
PRIMJER 47
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[1-(2-klor-benzil)-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil]-amid
Naslovni spoj je proizveden analognim postupkom kao u primjeru 31.
PRIMJER 48
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzilkarbamoil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
Naslovni spoj je proizveden iz morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid hidroklorida i benzil izocijanata u prisutnosti baze tercijarnog amina kao što je N-metil-morfolin u otapalu kao što je metilen klorid.
PRIMJER 49
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-fenilkarbamoil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
Naslovni spoj je proizveden iz morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid hidroklorida i fenil izocijanata u prisutnosti baze tercijarnog amina kao što je N-metilmorfolin u otapalu kao što je metilen klorid.
PRIMJER 50
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(morfolin-4-karbonil)-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
Naslovni spoj je proizveden iz morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid hidroklorida i 4-morfolin karbonil klorida u prisutnsoti baze tercijarnog amina kao što je N-metilmorfolin u otapalu kao što je metilen klorid.
PRIMJER 51
Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{4-cijano-1-[(piridin-3-ilmetil)-karbamoil]-piperidin-4-ilkarbamoil}-3,3-dimetil-butil)-amid
Naslovni spoj je proizveden iz morfolin-4-karboksilna kiselina [l- (4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid hidroklorida i 3-piridil-metil izocijanata u prisutnosti baze tercijarnog amina kao što je N-metilmorfolin u otapalu kao što je metilen klorid.
PRIMJER 52
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-metil-piperazin-1-karbonil)-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
Naslovni spoj je proizveden iz morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etil]-amid hidroklorida i 4-metil-piperazin karbonil klorida u prisutnosti baze tercijarnog amina kao što je N-metilmorfolin u otapalu kao što je metilen klorid.
PRIMJER 53
4-(4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-il)-maslačna kiselina
Naslovni spoj je proizveden iz morfolin-4-karboksilna kiselina [l- (4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etil]-amid hidroklorida i 4-brom-maslačne kiselina u prisutnosti baze zapriječenog tercijarnog amina kao što je Hunigova baza u otapalu kao što je metilen klorid.
PRIMJER 54
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-ciklopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
Naslovni spoj se može proizvesti iz morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid hidroklorida i 1-etoksi-1-trimetil-silil-oksi-ciklopropana upotrebom redukcijskog sredstva kao što je natrijev cijanoborhidrid u sistemu otapala kao što je octena kiselina u metanolu.
PRIMJER 55
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-dimetil-amino-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
Naslovni spoj je proizveden postupkom iz primjera 33.
PRIMJER 56
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenil-piperidm-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
Naslovni spoj je proizveden analognim postupkom kao u primjeru 58.
PRIMJER 57
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(1,1-dimetil-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
Naslovni spoj se može dobiti analognim postupkom kao u primjeru 59.
PRIMJER 58
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
(a) M-fenil-4-piperidon
[image]
1,4-dioksa-8-a.zaspiro[4.5]-dekan (2,0 g, 14,0 mmolova, 1,0 ekv.), Pd2(DBA)3 (0,31 g, 0,34 mmola, 0,024 ekv.), BINAP (0,64 g, 1,0 mmol, 0,073 ekv.), NaO-t-Bu (3,9 g, 41 mmol, 3,0 ekv.) i brombenzen (2,6 g, 17,7 mmolova, 1,3 ekv.) se pomiješaju pod Ar u 50 ml suhog toluena. Dobivenu smjesu se refluktira 4 h pod Ar. Reakcijsku smjesu se ohladi i prelije u 250 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata. Proizvod se ekstrahira s 3 x 100 ml CH2Cl2. Organski ekstrakti se sjedine i koncentriraju. Proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na Si02 upotrebom 50% heksana u CH2Cl2 do čistog CH2Cl2, čime se dobije N-fenil ketal (2,9 g). Očišćeni ketal se otopi u mješavini od 50 ml 1,4-dioksana, 50 ml vode i 20 ml koncentrirane HCl. Smjesu se refluktira 3 h nakon čega masena spektrometrija pokazuje nestanak polaznog ketala. Ohlađenu smjesu se oprezno prelije u 600 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i proizvod se ekstrahira s 3 x 200 ml EtOAc. Organski ekstrakti se sjedine i osuše preko Na2SO4, dekantiraju i koncentriraju u crveno ulje (2,3 g) koje se može upotrijebiti bez daljnjeg čišćenja; MS, m/z 176 = M+1.
(b) 4-amino-4-cijano-1-fenil-piperidin
[image]
N-fenil-t-piperidon (2,3 g, 13 mmolova, 1,0 ekv.) se otopi u 26 ml 2 M NH3 u MeOH i dodaju se NaCN (0,76 g, 15 mmolova, 1,2 ekv.) i NH4Cl (0,80 g, 15 mmolova, 1,2 ekv.) i smjesu se refluktira 2 h nakon čega se doda još 26 ml 2 M NH3/MeOH i zatim se refluktira još 2 h. Reakcijsku smjesu se ohladi i profiltrira. Filtrat se koncentrira. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na SiO2 ispirući sa 100% CH2Cl2 i 2% MeOH u CH2Cl2, čime se dobije čisti proizvod (1,92 g) kao gusto žuto ulje koje se skrutne stanjanjem; MS, m/z 202 = M+1.
(c) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
[image]
N-(4-morfolinkarbonil)-1-neopenilglicin (0,2 g, 0,97mmola, 1,0 ekv.) i EDC (0,19 g, 0,97 mmola, 1,0 ekv.) se pomiješaju u 10 ml CH2Cl2 i miješaju 15 min pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu 4-amino-4-cijano-1-fenil-piperidina (0,20 g, 0,97 mmola, 1,0 ekv.) u 5 ml CH2Cl2 i N-metil-morfolin (0,31 g, 3,1 mmol, 4,0 ekv.) i miješanje se nastavi još 16 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira u vakuumu i ostatak se triturira sa 100 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata s brzim miješanjem 2 h. Dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom i prekristalizira iz CH3CN i vode (2:1), čime se dobije naslovni spoj kao sivo bijela kruta tvar (165 mg, 39%); MS, m/z 443 = M+1.
Gornjim postupcima mogu se proizvesti slijedeći spojevi:
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-metoksi-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-metoksi-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-metil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-metil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil)-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-fenil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-fenil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-fenil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-metoksi-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-metoksi-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil)-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-metoksi-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-metil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-metil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-metil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-fenil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-fenil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-fenil-fenil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-
amid.
PRIMJER 59
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-terc-butil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil-amid
(a) N-metoksi-N-metil-akrilamid
[image]
Akrolil klorid (20 g, 221 mol, 1,0 ekv.) se otopi n 500 ml CH2Cl2 i ohladi se na 0°C. Odjednom se doda kruti N, O-dimetil-hidroksilamin hidroklorid (21,5 g, 221 mol, 1,0 ekv.). Kap po kap tijekom perioda od 2 sata doda se Et3N, čime se dobije gustu uljastu smjesu. Reakcijsku smjesu se miješa još jedan sat nakon čega se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Smjesu se prelije uli vode. Slojevi se rastave i organski sloj se ispere s 1 x 500 ml vode, 1 x 500 ml zas. otopine NaCl i osuše se preko Na2SO4. Otopinu se dekantira i koncentrira u vakuumu čime se dobije željeni proizvod kao žuto ulje (23 g, 90%) koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja,
(b) 3-(t-butil-amino)-N-metoksi-N-metil-propanamid
[image]
N-metoksi-N-metil-akrilamid (5 g, 43,4 mola, 1,0 ekv.) se otopi u t-butilaminu (3,36 g, 46 molova, 1,06 ekv.). Dobivenu otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 48 h. Suvišak primarnog amina se odstrani u vakuumu i sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom 100% CH2Cl2 do 2% MeOH u CH2Cl2, čime se dobije željeni proizvod kao svjetlo žuto ulje (5,7 g, 70%); MS, m/z 189 = M+1.
(c) 1-t-butil-4-piperidon
[image]
3-(t-butil-amino)-N-metoksi-N-metil-propanamid (5 g, 26,6 molova, 1,0 ekv.) se otopi u suhom THF-u (50 ml) pod Ar. Otopinu se ohladi na -78°C i kap po kap tijekom perioda od 20 minuta doda se 1M otopinu vinilmagnezijevog bromida (66,5 ml, 66,5 mmolova, 2,5 ekv.). Reakcijsku smjesu se zatim miješa 30 minuta pri -78°C i 30 minuta pri 0°C, nakon čega se pod Ar reakcijsku otopinu prenese pomoću pipete s dva kraja u ledeno hladnu zasićenu otopinu natrijevog bikarbonata. Smjesu se miješa 10 minuta i sirov proizvod se ekstrahira s 2 x 150 ml EtOAc. Organski ekstrakti se sjedine i koncentriraju u vakuumu u crveno ulje. Čišćenje se provodi vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom 100% CH2C2 do 4, 8, i 16% MeOH u CH2Cl2. Proizvod se izolatira kao narančasto ulje (1,3 g, 32%); MS, m/z 156 = M+1.
(d) 4-amino-1-t-butil-4-cijano-piperidin
[image]
l-t-butil-4-piperidon (1,3 g, 8,4 molova, 1,0 ekv.), NaCN (0,61 g, 12,6 mol, 1,5 ekv.) i NH4Cl (0,67 g, 12,6 mol, 1,5 ekv.) se sjedine u 34 ml 2 M NH3 u MeOH. Smjesu se refluktira 2 h nakon čega se doda još 34 ml 2 M NH3 u MeOH i zatim se refluktira još 2 h. Smjesu se ohladi i profiltrira. Filtrat se koncentrira u vakuumu i ostatak se triturira sa CH2Cl2 i ponovno profiltrira. Otopinu se koncentrira u gusto crveno ulje koja se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja; MS, m/z 182 = M+1.
(e) Morfolin-4-karboksilria kiselina [1-(1-terc-butil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
[image]
N-(4-morfolinkarbonil)-1-neopenilglicin (0,070 g, 0,27 mola, 1,0 ekv.) i EDC (0,057 g, 0,30 mola, 1,1 ekv.) se stave zajedno u 10 ml DMF-a i miješaju se 15 min pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu 4-amino-1-t-butil-4-cijano-piperidina (0,054 g, 0,30 mola, 1,1 ekv.) u 5 ml DMF-a i N-metil-morfolina (0,11 g, 1,1 mol, 4,0 ekv.) i miješanje se nastavi još 16 h. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 50 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i proizvod se ekstrahira s 3 x 50 ml EtOAc. Organski ekstrakti se sjedine i koncentriraju u vakuumu. Proizvod se očisti pomoću semi-prep HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta 20 do 60% CH3CN u vodi tijekom 25 minuta, čime se nakon koncentriranja dobije naslovni spoj kao bijelu krutu tvar (25 mg, 22%); MS, m/z 422 = M+1
PRIMJER 60
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1,2-dimetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
(a) 3-(benzil-metil-amino)-maslačna kiselina metil ester
[image]
Benzil-metil-amin (20 g, 165 molova, 1,0 ekv.) se doda čist u metil krotonat (19,8 g, 198 molova, 1,2 ekv.). Dobivenu otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 72 h. Suvišak krotonskog estera se odstrani u vakuumu čime se dobije željeni proizvod (40,3 g, -100%) koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja; MS, m/z 222 = M+1.
(b) 3-metilamino-maslačna kiselina metil ester
[image]
3-(benzil-metil-amino)-maslačna kiselina metil ester (15 g, 67,8 molova, 1,0 ekv.) se stavi u Parovu bocu za hidrogeniranje i otopi u 50 ml MeOH. Doda se 20%-tni paladijev hidroksid na ugljenu (0,5 g, 0,94 mola, 0,014 ekv.) i smjesu se mućka 16 sati pod 50 psi H2. Reakciju se smatra gotovom kad prestane uzimanje vodika. Bocu se otvori i doda se 10 g dijatomejske zemlje u 100 ml MeOH. Smjesu se profiltrira kroz čep od dijatomejske zemlje koju se zatim ispere s 2 x 100 ml MeOH. Filtrati se sjedine i koncentriraju u vakuumu čime se dobije željeni proizvod kao ulje koje je donekle hlapljivo (7,6 g, 85%). Sirov proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja; MS, m/z 132 = M+1.
(c) 3-[(2-metoksikarbonil-etil)-metil-amino]-maslačna kiselina metil ester
[image]
3-metilamino-maslačna kiselina metil ester (7,6 g, 58 molova, 1,0 ekv.) doda se čist u metil akrilat (7,5 g, 87 molova, 1,5 ekv.). Dobivenu otopinu se refluktira 16 h. Reakcijsku smjesu se ohladi i razrijedi s heksanom (200 ml) i netopivi polimer se odvoji. Otopinu u heksanu se dekantira i polimer se ispere s 2 x 100 ml heksana uz snažno miješanje. Sjedinjene otopine u heksanu se zatim koncentriraju u vakuumu. Sirov proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na Si02 upotrebom čistog CH2Cl2 za ispiranje. Čisti proizvod se izolira kao bistro bezbojno ulje (7,3 g, 58%); MS, m/z 218 = M+1.
(d) 1,2-dimetil-4-piperidon
[image]
1M otopinu TiCl4 u CH2Cl2 (23 ml, 23 mola, 1,0 ekv.) stavi se u tikvicu pod Ar i ohladi se na -15°C na kupelji MeOH/ledena voda. Kao po kap tijekom 25 minuta doda se 3-[(2-metoksikarbonil-etil)-metil-amino]-maslačna kiselina metil ester (5 g, 23 mola, 1,0 ekv.) kao otopinu u 75 ml suhog CH2Cl2, čime se dobije tamno crvenu smjesu koja se teško miješa s magnetskim štapićem. Miješanje se nastavi još 1 h i zatim se kap po kap tijekom perioda od 30 minuta doda Et3N (5,1 g, 50,6 molova, 2,2 ekv.) i reakcijsku smjesu se miješa još 1,5 h pri -15°C. Reakcijsku smjesu se prelije u 150 ml zas. otopine NaCl i doda se 150 ml CH2Cl2.
Temeljito se primiješa i zatim se vodeni dio namjesti na pH 8-9 s Et3N. Smjesu se profiltrira i krutu tvar sličnu gelu se ispere s 3 x 100 ml CH2Cl2. Slojevi filtrata se rastave i vodeni sloj se ispere s 3 x 50 ml CH2Cl2. Svi organski slojevi se sjedine i koncentriraju u gusto crveno ulje. Ostatak se preuzme u 150 ml koncentrirane HCl i otopinu se refluktira 4 h. Ohlađenu reakcijsku otopinu se ispari do suhog i ostatak se otopi u 200 ml zasićene otopine natrij evog bikarboriata. Dobiveni keton se ekstrahira s 2 x 100 ml EtOAc. Organski slojevi se sjedine i osuše preko Na2SO4, proizvod se očisti vakuumskom kromatograf ijom na SiO2 upotrebom čistog CH2Cl2 do 4% MeOH u CH2Cl2 za ispiranje. Proizvod se izolira kao narančasto ulje (1,23 g, 42%); MS, m/z 128 = M+1.
(e) 4-amino-4-cijano-1,2-dimetil-piperidin
[image]
1,2-dimetil-4-piperidon (1,23 g, 9,61 molova, 1,0 ekv.) se otopi u 39 ml 2 M NH3 u MeOH (8 ekv. NH3). U tu otopinu se doda NaCN (0,52g, 10,6 molova, 1,1 ekv.) i NH4Cl (0,57 g, 10,6 molova, 1,1 ekv.). Dobivenu smjesu se refluktira 2 h nakon čega se doda još 39 ml 2 M NH3 u MeOH i refluktira se još 2 h. Reakcijsku smjesu se ohladi i profiltrira. Filtrat se koncentrira i preuzme u 100 ml CH2Cl2, čime se dobije još taloga soli koji se odstrani drugom filtracijom. Filtrat se zatim koncentrira u gusto narančasto ulje (1,32 g, 89%). 1H NMR pokazuje 3:1 smjesu diastereomera nepoznate konfiguracije. Sirov proizvod se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja; MS, m/z 154 = M+1.
(f) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1,2-di-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
[image]
N-(4-morfolinkarbonil)-1-neopenilglicin (0,20 g, 0,77 mola, 1,0 ekv.) i EDC (0,15g, 0,77 mola, 1,0 ekv.) se pomiješaju u 10 ml DMF-a i miješaju se 15 min pri sobnoj temperaturi. Doda se otopinu 4-amino-4-cijano-1,2-dimetil-piperidina (0,11 g, 0,74 mola, 0,95 ekv.) u 5 ml DMF-a i N-metil-morfolin (0,31 g, 3,1 mola, 4,0 ekv.) i miješanje se nastavi 16 h. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 50 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i proizvod se ekstrahira s 3 x 50 ml EtOAc. Organski slojevi se sjedine i koncentriraju. Sirov proizvod se očisti pomoću semi-prep HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta od 20% CH3CN u vodi do 60% CH3CN u vodi kroz 16 minuta, čime se dobiju dva pika (diastereomeri) ispirući pri 13,1 i 14,0 minuta (49 mg, odnosno 20 mg); MS, m/z 394 = M+1 za svaki pik.
U skladu s gornjim postupcima mogu se sintetizirati slijedeći spojevi:
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2-metil-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2-etil-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1,2-di-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(2-butil-4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(2-benzil-4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2-ciklo-heksil-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2-ciklo-heksilmetil-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-(4-cijano-2-metil-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2-etil-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1,2-di-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(2-butil-4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(2-benzil-4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2-ciklo-heksil-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-2-ciklo-heksilmetil-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid.
PRIMJER 61
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-cikloheksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
(a) 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina t-butil ester
[image]
t-butil 4-okso-1-piperidin-karboksilat (10 g, 50 molova, 1,0 ekv.) se otopi 100 ml 2 M NH3 u MeOH. Dodaju se NaCN (2,7 g, 55 molova, 1,1 ekv.) i NH4Cl (3 g, 55 molova, 1,1 ekv.) i dobivenu smjesu se refluktira 2 h nakon čega se doda još 100 ml 2 M NH3 u MeOH i refluktira se još 2 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi i profiltrira. MeOH se odstrani u vakuumu i ostatak se triturira sa 100 ml CH2Cl2 i ponovno se profiltrira. Filtrat se koncentrira za otprilike 75% i doda se 200 ml heksana, čime se dobije žuto smeđi talog koji se skupi filtracijom, čime se, nakon sušenja pod vakuumom, dobije željeni proizvod kao krem obojena kruta tvar (10,1 g) koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja,
(b) 4-cijano-4-{3,3-dimetil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina
t-butil ester
[image]
N-(4-morfolinkarboni])-1-neopenilglicin (1,00 g, 3,87 mola, 1,00 ekv.) i EDC (0,739 g, 3,87 mmola, 1,00 ekv.) se pomiješaju u 20 ml CH2Cl2 i miješa se 15 min. Doda se otopinu 4-amino-4-cijano-piperidin-1-karboksilna kiselina t-butil estera (0,872 g, 3,87 mola, 1,00 ekv.) u 10 ml CH2Cl2 i N-metil-morfolin (1,56 g, 15,5 molova, 4,0 ekv.) i dobivenu otopinu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 sati. Reakcijsku smjesu se razrijedi sa 100 ml CH2Cl2 i 100 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata. Slojevi se rastave i vodeni sloj se ispere s 2 x 50 ml CH2Cl2. Organski ekstrakti se sjedine i osuše preko Na2S04, otopinu se dekantira i koncentrira u bijelu krutu tvar. Krutu tvar se otopi u 20 ml CH3CN i doda se vodu (100 ml) da se proizvod istaloži. Pahuljastu bijelu krutu tvar se skupi filtracijom i osuši se pod visokim vakuumom čime se dobije željeni spoj kao bijeli prah (1,51 g).
(c) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid hidroklorid
[image]
4-cijano-4-{3,3-dimetil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-pentanoilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina t-butil ester (1,51 g, 3,24 mola, 1,0 ekv.) se otopi u 50 ml suhog Et2O pod Ar. Doda se 4M HCl u 1,4-dioksanu (16 ml, 20 ekv.) i smjesu se miješa 20 min. Bijela kruta tvar se taloži odmah neposredno nakon dodatka kiseline. Smjesu se filtrira pod Ar i krutu tvar se ispere s 2 x 25 ml suhog Et2O. Krutu tvar se osuši pod visokim vakuumom čime se dobije svijetli bijeli prah (1,25 g, 96%) koji se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja,
(d) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-ciklo-heksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid
[image]
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid hidro-klorid (0,050 g, 0,12 mol, 1,0 ekv.), cikloheksanon (0,015 g, 0,15 mola, 1,2 ekv.) i Na(OAc)3BH (0,046 g, 0,22 mola, 1,75 ekv.) se pomiješaju u 15 ml 1% AcOH u THF-a. Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 16 h. Reakcijsku smjesu se razrijedi s 25 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i proizvod se ekstrahira sa 4 x 25 ml EtOAc. Organski ekstrakti se sjedine i koncentriraju. Sirov proizvod se očisti pomoću semi-prep HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta od 20 do 80% CH3CN u vodi kroz 25 minuta, čime se dobije željeni proizvod, čist, kao bijela kruta tvar (0,012 g, 21%); MS, m/z 448 = M+1.
U skladu s gornjim postupcima može se sintetizirati slijedeći spoj:
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(tetra-hidro-piran-4-il)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid; MS, m/z 450 = M+1.
U skladu s gornjim postupcima mogu se sintetizirati slijedeći spojevi:
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-butil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-pentil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-ka2:boksilna kiselina [1-(4-cijano-1-heksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(1-etil-propil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-metil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-metil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-fenil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-fenil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-fenil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(ciklo-heksil-metil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(ciklopropil-metil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-butil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-pentil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-heksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(1-etil-propil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(2-metil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-metil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-ka2rboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-[4-cijano-1-(2-fenil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(3-fenil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(ciklo-propil-metil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(4-fenil-cikloheksil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(ciklo-heksil-metil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid.
PRIMJER 62
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklopropil-metil-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
(a) 1-ciklopropilmetil-3-hidroksi-pirolidin
[image]
3-hidroksi-pirolidin (5,65 g, 65 molova, 1,0 ekv.) se otopi u 100 ml 1% AcOH u THF-u i ohladi se na 0°C. Doda se Na(OAc)3BH (24 g, 114 molova, 1,75 ekv.) i ciklopropil-karboksaldehid (5,0 g, 71 mol, 1,1 ekv.) i dobivenu smjesu se miješa 1 h pri 0°C i preko noći pri sobnoj temperaturi (16 h). Reakcijsku smjesu se razrijedi s 200 ml 2 N NaOH i proizvod se ekstrahira s 3 x 200 ml CH2Cl2. Organski ekstrakti se sjedine, osuše preko Na2SO4, dekantiraju i koncentriraju, čime se dobije željeni proizvod kao lako tecivo ulje (7,26 g, 79%) koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja; MS, m/z 142= M+1.
(b) 1-ciklopropilmetil-pirolidin-3-on
[image]
Otopinu oksalil klorida (13,1 g, 103 mola, 2,0 ekv.) se pripravi u 200 ml suhog CH2Cl2 i ohladi pod Ar na -78°C. Doda se DMSO (16,1 g, 206 molova, 4,0 ekv.) kao otopina u 20 ml CH2Cl2, kap po kap tijekom perioda od 30 minuta, pri čemu dolazi do jakog razvijanja plina. Po završenom dodavanju, smjesu se miješa još 15 minuta i zatim se kap po kap tijekom perioda od 10 minuta doda otopinu 1-ciklo-propil-metil-3-hidroksi-pirolidina (7,26 g, 52 mol, 1,0 ekv.) u 50 ml CH2Cl2. Po završenom dodavanju, reakcijsku smjesu se miješa još jedan sat pri-78°C. Tijekom perioda od 10 minuta doda se Et:3N (31 g, 309 mol, 6,0 ekv.). Kupelj za hlađenje se odstrani i smjesu se miješa uz zagrijavanje 1 h. Smjesu se razrijedi s 500 ml vode i 100 ml CH2Cl2. Nakon temeljitog miješanja, slojevi se rastave i organski sloj se ispere s 200 ml vode, osuši preko Na2SO4, dekantira i koncentrira u žuto ulje (6,1 g, 85%) koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja,
(c) 3-amino-3-cijano-1-ciklopropil-pirolidin
[image]
l-ciklopropilmetil-pirolidin-3-on (6,1 g, 44 mola, 1,0 ekv.), NaCN (2,4 g, 48 molova, 1,1 ekv.) i NH4Cl (2,6 g, 48 mol, 1,1 ekv.) se pomiješaju u 88 ml 2 M NH3 i dobivenu smjesu se refluktira 2 h, nakon čega se doda još 88 ml 2 M NH3 u MeOH i zatim se refluktira još 2 sata. Reakcijsku smjesu se ohladi, profiltrira, koncentrira i preuzme u 100 ml CH2Cl2. Smjesu se ponovno profiltrira i koncentrira u crveno ulje (5,9 g) koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja,
(d) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-propilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
[image]
N-(4-morfolinkarbonil)-1-cikloheksil alanin (1,00 g, 3,52 mmola, 1,00 ekv.), EDC (1,01 g, 4,58 mmola, 1,30 ekv.) i HoBt (0,72 g, 4,58 mmola, 1,30 ekv.) se miješaju 15 minuta u 20 ml DMF-a i zatim se doda 3-amino-3-cijano-1-ciklopropil-pirolidin (0,86 g, 5,28 mmolova, 1,5 ekv.) i N-metil-morfolin (1,42 g, 14,1 mmolova, 4,0 ekv). Dobivenu otopinu se miješa 16 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku otopinu se razrijedi sa 100 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i proizvod se ekstrahira s 2 x 100 ml EtOAc. Organski ekstrakti se sjedine i koncentriraju. Sirov proizvod se očisti pomoću semi-prep HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta od 40 do 90% CH3CN u vodi kroz 30 minuta, čime se dobije željeni proizvod u dva pika (diastereomeri) ispirući pri 9,5 min, odnosno 10,3 min (128 mg i 98 mg, 15%-tno ukupno iskorištenje čistog proizvoda); MS, m/z 432 = M+1 za oba pika.
Gornjim postupcima također su proizvedeni i slijedeći spojevi:
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-[3-cijano-1-(2-klor-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 502 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(ciklo-heksil-metil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 474 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-metil-etil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid, MS, m/z 420 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-benziloksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 574 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2-benziloksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid; MS, m/z 574 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3,5-difluor-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 504 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2,6-difluor-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 504 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-[3-cijano-1-(3-trifluormetil-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 536 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-fenoksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 560 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-(cikloheksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; MS, m/z 460 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-metil-piperidin-4-il)-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etil}-amid; MS, m/z 475 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-metil-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 482 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2-fenoksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 560 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(4-fluor-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 486 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2,4,6-trimetil-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 510 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-[3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 507 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; MS, m/z 418 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-piridin-3-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 469 = M+1,
morfolin-4-ka2:boksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; MS, m/z 448 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-2-hidroksimetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; MS, m/z 472 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izobutil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; MS, m/z 434 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izopropil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; MS, m/z 394 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izobutil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; MS, m/z 408 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 448 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid; MS, m/z 422 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; MS, m/z 482 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-metil-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; MS, m/z 406 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; MS, m/z 394 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; MS, m/z 420 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-[3-cijano-1-(trans-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-ciklo-heksil-etil}-amid; MS, m/z 474 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(cis-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 474 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilj-amid; MS, m/z 420 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izobutil-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilj-amid; MS, m/z 448 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; MS, m/z = 446 M+1,
1-benzil-3-cijano-3-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-pirolidin-2-karboksilna kiselina metil ester; MS, m/z 526 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina (1-[3-cijano-1-(cis-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid; MS, m/z 448 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(trans-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil)-amid; MS, m/z 448 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-(4-jod-fenil)-etil]-amid; MS, m/z 580 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-metoksi-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 498 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(naftalen-2-ilmetil)-pinolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; MS, m/z 518 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; MS, m/z 460 = M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; MS, m/z 434 = M+1,
[1-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il-karbamoil)-3-metil-butil]-karbaminska kiselina benzil ester, MS, m/z 455 = M+1.
PRIMJER 63
Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{3-cijano-1-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-pirolidin-3-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etil)-amid
(a) 1-[1-toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-3-hidroksi-pirolidin
[image]
1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-karboksaldehid (proizveden kako je opisano u Chatterjee, R.K.; Indian J. Chem. Sect. B 1994, 33(1), 32-37) reagira s 3-hidroksi-pirolidinom kao što je opisano za ciklopropilkarboks-aldehid u primjeru 60, dio (a), čime se dobije željeni proizvod, (b) Morfolin-4-karboksilna kiselina (1-{3-cijano-1-[1-(toluen-4-sulfonil)-1H-indol-3-ilmetil]-pirolidin-3-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etil)-amid
[image]
Naslovni spoj je proizveden iz proizvoda iz dijela (a) i N-(4-morfolinkarbonil)-1-cikloheksil alanina postupkom koji je opisan u primjeru 60; MS, m/z 661 = M+1.
PRIMJER 64
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(1-metil-piperidin-4-karbonil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-ciklo-heksil-etil}-amid
[image]
Otopinu 1-metil-piperidin-4-il karbosilne kiseline (0,050 g, 0,30 mmola, 1,0 ekv.) i EDC (0,057 g, 0,30 mmol, 1,0 ekv.) se pripravi u 15 ml DMF-a. Nakon 15 min doda se morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid hidroklorid (0,128 g, 0,30 mmola, 1,0 ekv.) i zatim N-metil-morfolin (0,12 g, 1,2 mmola, 4,0 ekv.) i zatim se miješa preko noći (16 h). Reakcijsku smjesu se razrijedi sa 100 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i proizvod se ekstrahira s 2 x 50 ml EtOAc. Sjedinjeni organski ekstrakti se koncentriraju. Sirov proizvod se očisti pomoću semi-prep HPLC reverzne faze upotrebom gradijenta od 20 do 80% CH3CN u vodi kroz 25 min, čime se dobije željeni proizvod kao bijela kruta tvar (39 mg); MS, m/z 517 = M+1.
Gornjim postupkom također se može sintetizirati sliejdeći spoj:
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1-(piridin-4-karbonil)-piperidin-4-ilkarbaraoil]-2-ciklo-heksil-etil}-amid; MS, m/z 497 = M+1.
PRIMJER 65
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbonil)-2-cikloheksil-etil]-4-metansulfonilamino-benzilamid
(a) 4-metansulfonilamino-benzojeva kiselina
[image]
Etil 4-amino-benzoat (5 g, 30 molova, 1,0 ekv.) se pomiješa u 50 ml CH2Cl2 s Et3N (6,1 g, 60 molova, 2,0 ekv.). Otopinu se ohladi na 0°C i doda se metansulfonil klorid (3,8 g, 33 molam 1,1 ekv.) kao otopina u 15 ml CH2Cl2, kap po kap tijekom perioda od 15 minuta. Reakcijsku smjesu se miješa 4 sata, nakon čega se razrijedi s 50 ml vode. Slojevi se rastave i organski sloj se ispere s 50 ml zasićene otopine natrijevog bikarbonata i koncentrira.
Dobiveni ester se otopi u 50 ml MeOH i miješa se 4 h s 50 ml 5 N NaOH. Reakcijsku otopinu se ekstrahira s Et2O i vodeni sloj se zakiseli, čime se dobije bijeli talog koji se skupi filtracijom. Krutu tvar se osuši i upotrebljava bez daljnjeg čišćenja.
(b) N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamid
[image]
Ovaj spoj se pripravi iz proizvoda iz dijela (a) primjenom postupka opisanog u primjeru 24, čime se dobije željeni proizvod kao bijelu krutu tvar; MS, m/z 490 = M+1.
U skladu s gornjim postupcima također su proizvedeni slijedeći spojevi:
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamid; MS, m/z 526 = M+1,
N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamid; MS, m/z 552 = M+1,
N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamid; MS, m/z 464 = M+1.
PRIMJER 66
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-1-oksi-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-1-oksi-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil] amid
[image]
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid (0,50 g, 1,1 mola, 1,0 ekv.) se otopi u CH2Cl2 (25 ml) i ohladi na -78°C pod Ar. Doda se kruti K2CO3 (0,22 g, 1,7 mola, 1,5 ekv.) i zatim se doda kruti m-CPBA (0,24 g, 1,1 mola, 1,0 ekv.). Dobivenu smjesu se miješa 2 h pri -78°C i zatim se pusti zagrijati na sobnu temperaturu. Reakcijsku smjesu se profiltrira i otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom gradijenta 10-75% MeOH-EtOAc za ispiranje, čime se dobije željeni proizvod (0,32 g, 62%) kao bijelu krutu tvar; MS, m/z 484 = M+1.
PRIMJER 66
3-cijano-3-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil ester
(a) 3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil ester
[image]
3-hidroksi-pirolidin (10 g, 115 molova, 1,0 ekv.) se otopi u 2N NaOH (100 ml) i smjesu se ohladi na 0°C. Kap po kap tijekom perioda od 45 minuta doda se benzilkloroformat (21 g, 126 mmolova, 1,1 ekv.). Nakon dodavanja, reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi nakon čega se pH namjesti na 7-8 upotrebom koncentrirane HCl. Proizvod se ekstrahira s 3 x 100 ml CH2Cl2. Organski ekstrakti se sjedine i osuše preko Na2S04, dekantiraju i koncentriraju u vakuumu, čime se dobije željeni proizvod kao svjetlo žuto ulje (24,1 g, 95%) koje se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja,
(b) 3-okso-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil ester
[image]
Otopinu oksalil klorida (12,6 g, 99 mol, 2,0 ekv.) se pripravi u 250 ml suhog CH2Cl2 i ohladi se pod Ar na -78°C. Kap po kap tijekom perioda od 15 minuta doda se DMSO (15,5 g, 199 mol, 4,0 ekv.) pri čemu dolazi do jakog razvijanja plina. Nakon dodavanja, smjesu se miješa još 25 min i zatim se kap po kap tijekom perioda od 10 minuta doda otopinu 3-hidroksi-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil estera (11 g, 50 molova, 1,0 ekv.) u 20 ml CH2Cl2. Po završenom dodavanju, reakcijsku smjesu se miješa još jedan sat pri -78°C. Zatim se tijekom perioda od 10 minuta doda Et3N (55 ml, 398 molova, 8,0 ekv.). Kupelj za hlađenje se odstrani i smjesu se miješa 2 h pri čemu se ona zagrije. Smjesu se razrijedi s 500 ml vode. Temeljito se promiješa, slojevi se rastave i vodeni sloj se ekstrahira s 2 x 150 ml CH2Cl2. Sjedinjeni organski slojevi se isperu s 200 ml otopine natrijevog bikarbonata i 200 ml zas. otopine NaCl, osuše se preko Na2SO4, dekantiraju i koncentriraju u žuto ulje. Proizvod se očisti vakuumskom kromatografijom na silika gelu upotrebom CH2Cl2 za ispiranje, čime se dobije željeni proizvod kao bezbojno ulje (8,5 g).
(c) 3-amino-3-cijano-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil ester
[image]
3-amino-3-cijano-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil ester se pripravi iz ketona iz dijela (b) primjenom postupka opisanog u primjeru 1, dio (a), čime se dobije željeni proizvod kao 2:1:1 smjesa amino-nitrila, cijano-hidrina i polaznog ketona, koju se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja,
(d) 3-cijano-3-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil ester
[image]
3-cijano-3-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamo}-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil ester se pripravi iz amina iz dijela (c) primjenom postupka opisanog u primjeru l dio (a), čime se, nakon čišćenja na silika gelu, dobije željeni proizvod kao sivo-bijelu tvrdu pjenu; MS, m/z 512 = M+1.
U skladu s gornjim postupcima također je sintetiziran slijedeći spoj:
3-cijano-3-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-pirolidin-1-karboksilna kiselina (2-propen-1-il) ester; MS, m/z 462 = M+1.
PRIMJER 68
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(5,5-di-metil-3-okso-cikloheks-1-enil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
[image]
3-cijano-3-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-pirolidin-1-karboksilna kiselina (2-propen-1-il) ester (1,35 g, 2,93 mola, 1,00 ekv.) se otopi u 35 ml CH2Cl2 zajedno s dimedonom (3,30 g, 23,5 mola, 8,03 ekv.). Doda se Pd(PPh3)4 (0,25 g, 0,22 mola, 0,07 ekv.) i suspenziju se miješa pri sobnoj temperaturi 3,5 h. Reakcijsku smjesu se koncentrira i preuzme u EtOAc(100 ml) i ekstrahira s l N HCl (2 x 50 ml) . Koncentriranjem organske faze i čišćenjem sirove smjese pomoću HPLC reverzne faze dobije se proizvod kao dva odvojena diastereomera; MS, m/z 500 = M+1.
PRIMJER 69
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(piperidin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester
(a) 4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(1-t-butoksikarbonil-piperidin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidine-1-karboksilna kiselina etil ester
[image]
Ovaj intermedijat se pripravi iz 1-t-butoksikarbonil-piperidin karboksilne kiseline i 4-cijano-4-{[3-ciklo-heksil-2-amino]-propionilamino}-piperidin karboksilna kiselina etil ester hidroklorida primjenom postupka opisanog u primjeru 24.
(b) 4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(piperidin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester
[image]
Ester iz (a) se otopi u 10 ml 4 N HCl u 1,4-dioksanu pri 0°C i drži se 1 sat. Otopinu se koncentrira u vakuumu i sol se neutralizira s otopinom natrijevog bikarbonata, a proizvod se ekstrahira sa CH2Cl2. Nakon koncentriranja organskog ekstrakta, sirov proizvod se očisti pomoću HPLC reverzne faze, čime se dobije željeni proizvod; MS, m/z 462 = M+1.
U skladu s gornjim postupcima sintetizirani su također i slijedeći spojevi:
4-cijano-4-{3-cikloheksil-2-[(4-metil-piperazine-1-karbonil)-amino]-propionilamo}-piperidin-1-karboksilna kiselina etil ester; MS, m/z 477 = M+1,
4-metil-piperazin-1-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-tetrahidro-piran-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]amid; MS, m/z 406 = M+1.
PRIMJER 70
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-azetidin-3-ilkarbamoil}-2-cikloheksil-etil]-amid
(a) 3-amino-1-benzil-3-cijano-azetidin
[image]
1-benzil-3-okso-azetidin (1,6 g, 10 mol, 1,0 ekv.), proizveden kako je opisano u literaturi (Katritzky, A.R.; Cundy, D.J.; J. Heterocyclic Chem. 1994, 31 271-275), se otopi u suhom MeOH i otopinu se ohladi na -78°C. Kroz otopinu se 30 minuta propušta plinoviti amonijak i nakon toga se dodaju molekulara sita od 3 A i smjesu se prenese u tlačnu posudu. Otopinu se grije 30 min pri 60°C. Smjesu se ohladi na -78°C, posudu se otvori i dodaju se KCN (0,65 g, 10 molova, 1,0 ekv.) i NH4Cl (0,27 g, 5 molova, 0,5 ekv.) i posudu se ponovno zatvori i grije 4 sata pri 60°C. Reakcijsku smjesu se profiltrira i filtrat se ispari. Sirov ostatak se očisti vakuumskom kromatografijom upotrebom 2% MeOH u CH2Cl2, čime se dobije željeni proizvod (0,11 g, 6-kao smeđe ulje; MS, m/z 188 = M+1.
(b) Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-azetidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
[image]
Naslovni spoj se pripravi iz 3-amino-1-benzil-3-cijano-azetidina i N-(4-morfolinkarbonil)-1-ciklobeksil alanina primjenom postupka opisanog u primjeru 1, stupanj (d), čime se dobije željeni proizvod kao bijelu krutu; MS, m/z 454 = M+1.
PRIMJER 71
Morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid
[image]
3-cijano-3-{3-cikloheksil-2-[(morfolin-4-karbonil)-amino]-propionilamino}-pirolidin-1-karboksilna kiselina benzil ester (0,1 g, 0,20 mola, 1,0 ekv.) se otopi u 15 ml apsolutnog EtOH. Doda se 10% Pd na ugljiku (20 mg) i smjesu se miješa pod l a trn ez dok polazni materijal nestane prema TLC (5% MeOH u CH2Cl2). Smjesu se profiltrira na dijatomejskoj zemlji i filtrat se koncentrira. Sirov materijal se očisti pomoću HPLC reverzne faze, čime se dobiju dva diastereomera; MS, m/z 378 = M+1.
PRIMJER 72
Morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2-metil-2-fenil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid
[image]
Željeni proizvod dobiven je redukcijskim aminiranjem morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amida s 2,2-dimetil-2-fenil-acetaldehidom i Na(OAc)3BH u 1% AcOH u THF-u; MS, 510 = M+1.
Gornjim postupkom također su sintetizirani slijedeći spojevi:
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(indan-2-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-emil}-amid; MS, m/z 508 == M+1,
morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-ciklo-heksil-etil}-amid; MS, m/z 488 = M+1.
PRIMJER 72
2-{[acetilimino-(4-metoksi-fenil)-metil]-amino}-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid (metoda E)
[image]
(a) N-(4-metoksi-tiobenzoil)acetamid
Otopinu acetil klorida (4,69 g, 59,8 mmolova) u acetonu (20 ml) doda se kap po kap u otopinu 4-metoksi-tiobenzamida (5,00 g, 29,9 mmolova) i piridina (4,76 g, 60,1 mmolovaa) u acetonu (30 ml). Reakcijsku smjesu se grije 30 minuta pod refluksom i zatim se prelije na ledenu vodu. Dobiveni talog se izolira filtracijom i osuši pod vakuumom preko noći, čime se dobije svjetlo žuto/narančastu krutu tvar (4,52 g, 72%). 1H NMR (400 MHz, CDCl2) δ 2,56 (s, 3H), 3,87 (s, 3H), 6,89 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H), 7,77 (dd, J = 6,9, 2,0 Hz, 2H).
(b) 2-{[acetilimino-(4-metoksi-fenil)-metil]-amino}-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
2-klor-N-metilpiridinijev jodid (660 mg, 2,58 mmola) se doda u otopinu N-(4-metoksi-tiobenzoil)acetamida (420 mg, 2,01 mmola), 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida bis hidrokloridne soli (730 mg, 2,00 mmola) i N,N-diizopropiletilamina (1,05 ml, 6,02 mmolova) u diklormetanu (8,0 ml). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2 h, zatim se razrijedi s diklormetanom (100 ml) i ispere s 2 x 150 ml zasićenog natrijevog bikarbonata. Organsku fazu se osuši (MgSO4) i koncentrira. Dobiveni ostatak se vakuumski kromatografira preko 100 g silika gela ispirući najprije s EtOAc, a zatim s diklormetan/metanolom 9:1, čime se dobije željeni proizvod kao sivo bijelu krutu tvar (377 mg, 40%). 1H NMR (400 MHz, DMSO-d6) δ 0,70-0,90 (m, 2H), 1,00-1,30 (m, 4H), 1,35-1,65 (m, 8H), 1,72 (s, 3H), 1,85-2,20 (m, 6H), 2,48-2,60 (m, 1H), 3,78 (s, 3H), 4,20-4,35 (m, 1H), 6,95-6,99 (m, 2 H), 7,33 (d, J = 8,4 Hz, 1H), 7,72 (d, J = 8,4 Hz, 1H) . MS, m/z 468 == M+1.
PRIMJER 73
[image]
2-[(acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
(a) Tiobenzoil acetamid se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 1, stupanj a, počevši s tiobenzamidom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s tiobenzoil acetamidom i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid bis hidrokloridnom soli u skladu s postupkom iz primjera 72, stupanj h. MS, m/z 438 = M+1.
PRIMJER 74
[image]
2-{[(acetilimino-(4-fluor-fenil)-metil]-amino}-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
(a) N-(4-fluoro-tiobenzoil)acetamid se pripravi u skladu s postupkom iz primjera 72, stupanj a, počevši sa 4-fluortiobenzamidom.
(b) Naslovni spoj se pripravi počevši s N-(4-fluor-tiobenzoil)acetamidom i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid bis hidro-kloridnom soli u skladu s postupkom iz primjera 72, stupanj b. MS, m/z 456 = M+1.
PRIMJER 75
[image]
2-[(acetilimino-fenil-metil)]-amino]-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamid
(a) Naslovni spoj se pripravi počevši s tiobenzoil acetamidom i 2-amino-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamid bis hidro-kloridnom soli u skladu s postupkom iz primjera 72, stupanj b, osim što se spoj očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 m C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 20% aceto-nitrila u vodi do 90% acetonitrila u vodi. MS, m/z 480 = M+1.
PRIMJER 76
[image]
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester (metoda E)
(a) (morfolin-4-karbotioil)-karbaminska kiselina etil ester Morfolin (7,5 ml, 86,0 mmolova) se doda kap po kap u otopinu etil izotiocijanat formata (10,0 ml, 84,8 mmola) u tetrahidrofuranu (200 ml). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2,5 h, zatim se koncentrira i osuši pod vakuumom, čime se dobije željeni proizvod kao bijelu krutu tvar (16,5 g, 89%). Taj materijal se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,28 (t, J = 7,1 Hz, 3H), 3,61-3,97 (m, 8H), 4,16 (o, 7,1 Hz, 2H), 7,44 (br s, IH).
(b) {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester
2-klor-N-metilpiridinijev jodid (680 mg, 2,66 mmola) se doda u otopinu (morfolin-4-karbotioil)-karbaminska kiselina etil estera (450 mg, 2,06 mmola), 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid bis hidrokloridne soli (745 mg, 2,04 mmola) i N,N-di-izopropiletilamina (1,10 ml, 6,3 mmolova) u diklormetanu (8,0 ml). Reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi 2,5 h i zatim se preuzme 10%-tnu otopinu limunske kiseline i ispere s EtOAc. Vodenu fazu se zatim zaluži sa zasićenim natrijevim karbonatom i ekstrahira s EtOAc. Organski ekstrakt se osuši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije željeni proizvod kao bijelu krutu tvar (250 mg, 26%). Taj materijal se dalje očisti pomoću HPLC upotrebom 20 x 250 mm C18 stupca reverzne faze ispiranjem s 20% acetonitrila u vodi do 90% acetonitrila u vode. MS, m/z 477 = M+1.
PRIMJER 77
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester
Naslovni spoj se pripravi počevši s (morfolin-4-karbotioil)-karbaminska kiselina etil esterom i 2-amino-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksilpropionamid bis hidrokloridnom soli u skladu s postupkom iz primjera 76, stupanj b, osim što se spoj najprije očisti kromatografijom preko silika gela upotrebom 9:1 metilen klorid:metanola za ispiranje prije čišćenja pomoću HPLC reverzne faze. MS, in/z 505 = M+1.
PRIMJER 78
[image]
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester
Naslovni spoj je proizveden počevši od (morfolin-4-karbotioil)-karbaminska kiselina etil estera i 2-amino-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)amid bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 76, MS, m/z 460 = M+1.
PRIMJER 79
[image]
((1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester
Naslovni spoj je proizveden počevši od (morfolin-4-karboltioil)-karbaminska kiselina etil estera i 2-amino-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamid bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 76, stupanj b, MS, m/z 519 = M+1.
PRIMJER 80
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-fenil-metil)-amino]-propionamid (metoda F)
(a) Benzimidinska kiselina metil ester
Benzimidinska kiselina metil ester hidroklorid (5 g, 29,1 mmol) se podijeli između zasićene otopine natrijevog karbonata (200 ml) i dietil etera (100 ml) . Organski sloj se osuši (MgSO4) i koncentrira, čime se dobije željeni proizvod kao bezbojna tekućina (3,20 g, 81%). Taj materijal se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 3,93 (s, 3H), 7,39-7,46 (m, 3H), 7,75 (d, J = 1,1 Hz, 2H).
(b) 1-etil-3-(metoksi-fenil-metilen)-urea
Čistu mješavinu benzimidinska kiselina metil estera (750 mg, 5,56 mmol ova) i etil izocijanata (808 mg, 11,3 mmolova) se miješa 24 h pri 50°C. Suvišak izocijanata se odstrani pod vakuumom, čime se dobije željeni proizvod kao bezbojno viskozno ulje (1,09 g, 95%). Taj materijal se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 1,07 (t, J = 7,3 Hz, 3 H), 3,25 (q, J = 7,3 Hz, 2 H), 3,87 (s, 3H), 4,97 (br s, 1H), 7,26-7,40 (m, 2H), 7,45 (d, J = 7,4 Hz, 1H), 7,69-7,71 (m, 2H). MS, m/z 207 = M+1.
(c) N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-fenil-metil)-amino]-propionamid
Otopinu 1-etil-3-(metoksi-fenil-metilen)-uree (350 mg, 1,70 mmola), 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid bis hidrokloridne soli (512 mg, 1,40 mmola) i N,N-diizopropiletilamina (352 mg, 2,73 mmola) u suhom metanolu (5,0 ml) miješa se 60 h pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se koncentrira i dobiveni ostatak se kromatografira preko 50 g vakuumskog silika gela upotrebom diklormetana do 5% metanola u diklormetanu za ispiranje. Time se dobije željeni proizvod kao svjetlo žuta kruta tvar (280 mg, 43%) koju se dalje očisti pomoću HPLC upotrebom stupca 20 x 250 mm C18 reverzne faze ispiranjem s gradijentom od 20% acetonitrila u vodi do 90% acetonitrila u vodi. MS, m/z 467 = M+1.
PRIMJER 81
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid
(metoda G)
(a) Suspenziju 3-klor-benzo[d]izotiazol 1,1-dioksida (300 mg, 1,49 mmola) i 2-amino-N-(-4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksilpropionamid bis hidrokloridne soli (500 mg, 1,37 mmol) se pripravi u 5,5 ml acetonitrila. Doda se trietilamin (575 ml, 4,10 mmola) i reakcijsku smjesu se miješa pri sobnoj temperaturi l dan. Suspenziju se profiltrira da se odstrani trietilamin hidroklorid i filtrat se koncentrira. Dobiveni ostatak se kromatografira na 50 g vakuumskkog silika gela upotrebom diklormetan/metanola 9:1 za ispiranje, čime se dobije željeni proizvod kao svjetlo žuta kruta tvar (310 mg, 49%). 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,25-0,45 (m, 1H), 0,65-0,85 (m, 2H), 0,95-1,10 (m, 2H), 1,30-1,60 (m, 7H), 1,75-1,85 (m, 2H), 1,85-2,2 (m, 2H), 2,31 (s, 3H), 2,35-2,50 (m, 3H), 2,65-2,80 (m, 2H), 4,60-4,70 (m, 1H), 7,35-7,50 (m, 2H), 7,58 (t, J = 7,3, 1H), 7,78 (d, J = 7,7 Hz, 1H), 7,81 (br s, 1H), 8,91 (br s, IH). MS, m/z 458 = M+1.
PRIMJER 82
[image]
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(l,1-diokso-1H-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-klor-benzo-[d]izotiazol-1,1-dioksida i 2-amino-N-(-4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksilpropionamid bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 81, osim što je spoj dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca 20 x 250 mm C18reverzne faze ispiranjem s 20% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 486 = M+1.
PRIMJER 83
[image]
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-di-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propilpiperidin-4-il)-amid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-klor-benzo-[d]izotiazol 1,1-dioksida i 2-amino-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)amid bis hidro-kloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 81, osim što je spoj dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca 20 x 250 mm C18 reverzne faze ispiranjem s 20% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 460 = M+1.
PRIMJER 84
[image]
N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-ciklo-heksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-klor- benzo-[d]izotiazol 1,1-dioksida i 2-amino-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamid bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 81, osim što je spoj dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca 20 x 250 mm C18 reverzne faze ispiranjem sa 40% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 500 = M+1.
PRIMJER 85
[image]
N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-in-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo [diizotiazol-3-ilamino)-propionamid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-klorbenzo-[d]izotiazol 1,1-dioksida i 2-amino-N-(3-cijano-1-ciklo-heksil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-propionamid bis hidro-kloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 81, osim što je spoj dalje očišćen HPLC upotrebom stupca 20 x 250 mm C18 reverzne faze ispiranjem s 40% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 512 = M+1.
PRIMJER 86
N-(4-cijano-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(3-okso-3H-izoindol-J-ilamino)-propionamid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 3-imino-2,3-dihidro-izoindol-1-ona i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 81, osim što je za refluks upotrijebljen THF kao otapalo. Spoj je dalje očišćen pomoću HPLC upotrebom stupca 20 x 250 mm C18reverzne faze ispiranjem s 20% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 422,5 = M+1.
PRIMJER 87
[image]
4,4-dimetil-2(3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)-pentanska kiselina- (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid
Naslovni spoj je proizveden iz 3-imino-2,3-dihidro-izoindol-1-ona i 2-amino-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)amid bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 86, MS, m/z 424,5 = M+1.
PRIMJER 88
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-difluor-3-okso-3H-izoindol-ilamino)propionamid
(a) 2-klor-4,5-difluorbenzojeva kiselina metil ester
2-klor-4,5-difluorbenzojeva kiselina (1,93 g, 10 mmolova) se otopi u 20 ml acetona. Doda se cezijev karbonat (5,29 g, 15 mmolova) i zatim jodmetan (1,0 ml, 15 mmolova). Tu reakcijsku smjesu se grije l h pod refluksom i zatim se ohladi na sobnu temperaturu. Tu suspenziju se zatim razrijedi sa 40 ml etil etera. Krutu tvar se odstrani filtracijom i ispere s etil eterom. Filtrat se ispari u vakuumu, čime se dobije naslovni spoj u kvantitativnom iskorištenju kao bistro ulje.
(b) 2-cijano-4,5-difluorbenzojeva kiselina metil ester
Gornje ulje (2,06 g, 10 mmolova) se otopi u 10 ml N-metilpirolidinona. Doda se bakreni(I)cijanid (1,79 g, 20 mmolova). Tu smjesu se grije l sat pri 195°C i pod dušikom. Kad se ohladi na sobnu temperaturu, tu otopinu se razrijedi sa 100 ml vode. Dobivenu krutu tvar se skupi filtracijom. Tu krutu tvar se zatim suspendira tijekom l sata u brzo miješanoj otopini kalijevog cijanida (0,5 g) u 30 ml vode. Doda se EtOAc (30 ml). Smjesu se filtrira kroz dijatomejsku zemlju. Organsku fazu se odvoji i vodenu fazu se ekstrahira s EtOAc (20 ml x 2). Sjedinjenu organsku fazu se ispere sa zas. otopinom NaCl i osuši preko magnezijevog sulfata. Otapalo se odstrani u vakuumu. Ostatak kristalizira iz etil etera i petrol etera, čime se dobije naslovni spoj kao žuta kruta tvar (1,26 g, 64%).
(c) 5,6-difluor-2,3-dihidro-3-imino-1H-izoindol-1-on
Gornju krutu tvar (0,493 g, 2,5 mmola) se otopi u 20 ml MeOH. Tu otopinu se zasiti s amonijakom pri 0°C i zatim se miješa u tlačnoj posudi 3 dana pri sobnoj temperaturi. Krutu tvar se skupi filtracijom i ispere s etil eterom, čime se dobije naslovni spoj kao žutu krutu tvar (0,363 g, 80%).
Naslovni spoj je proizveden iz 5,6-difluor-2,3-dihidro-3-imino-1H-izoindol-1-ona i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid bis hidro-kloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 86, MS, m/z 458,3 = M+1.
PRIMJER 89
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid
Naslovni spoj je proizveden počevši od 4-klor-benzo[e][1,3]oksazin-2-ona (proizveden iz benzo[e][1,3]-oksazin-2,4-diona i PCl5 u toluenu pod refluksom) i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propion-amid bis hidrokloridne soli u skladu s postupkom iz primjera 81, MS, m/z 438 = M+1.
PRIMJER 90
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-2-(4-cijano-pirimidin-2-ilamino)-3-cikloheksil-propionamid (metoda G)
2-klor-4-pirimidin karbonitril (0,3 mmola, Daves, G. D. Jr., O'Brien, D.E., Cheng, C.C., J. Het. Chem, 1964, 1, 130) i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid (0,7 mmol) se otope u acetonitrilu (10 ml) koji sadrži N,N-diizopropiletilamin (0,6 mmola). Otopinu se grije 17 h pod blagin refluksom. Hlapljivo se ispari i ostatak se podvrgne kromatografiji (silika gel, eluent = EtOAc zatim MeOH). Frakciju u metanolu se koncentrira u bezbojnu krutu tvar koju se ponovno kromatografira (10% MeOH/EtOAc) čime se dobije naslovni spoj kao bezbojna kruta tvar (52%). Taj materijal prekristalizira iz diklormetan/petrol etera.
PRIMJER 91
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperiridin-4-il)-2-(4-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-3-cikloheksil-propionamid
Naslovni spoj je proizveden iz 2-klor-4-trifluormetil pirimidina i 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida u skladu s postupkom iz primjera 90, MS, m/z 439,5 = M+1.
PRIMJER 92
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2[N-cijano-morfolin-4-karboksimidoil)-amino]-propionamid (metoda H)
(a) 2-(N-cijano-iminometilen-amino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
Otopinu difenilcijanokarbonimidata (455 mg, 1,91 mmola), 2-amino-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid bis hidrokloridne soli (680 mg, 1,86 mmola) i N,N-diizopropiletilamina (482 mg, 3,73 mmol) u izopropanolu (5,0 ml) se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi. Reakcijsku smjesu se zatim profiltrira, čime se dobije željeni karbodiimid kao bijeli prah (140 mg, 22%). Taj materijal se upotrebljava bez daljnjeg čišćenja. 1H NMR (400 MHz, CDCl3) δ 0,80-1,00 (m, 2H), 1,05-1,20 (m, 1H), 1,20-1,40 (2H), 1,50-1,85 (m, 8H), 2,32 (s, 3H), 2,40-2,50 (m, 2H), 2,55-2,70 (m, 4H), 2,85-2,95 (m, 2H), 4,10-4,20 (m, 1H), 8,77 (br s, IH). MS, m/z 343 = M+1.
(b) 2-(N-cijano-benzimidoil-amino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid
Suspenziju 2-(N-cijano-iminometilen-amino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamida (120 mg, 0,35 mmola) u tetrahidrofuranu (1 ml) se pomiješa s morfolinom (4 ml, 45,9 mmolova). Reakcijsku smjesu se miješa 3 dana pri sobnoj temperaturi i zatim se koncentrira do suhog. Ostatak se očisti pomoću HPLC upotrebom stupca 20 x 250 mm C18 reverzne faze ispirući s 20% acetonitrila u vodi do 90% acetonitrila u vodi. MS, m/z 430 = M+1.
PRIMJER 93
[image]
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[(dietil-karbamoilimino)-morfolin-4-il-metil]-amino}-propionamid (metoda H)
(a) N,N-dietil karbamoil tiocijanat
Suspenziju natrijevog tiocijanata (3,30 g, 40,7 mmolova) u suhom acetonitrilu (25 ml) pri 80°C se pomiješa kap po kap s otopinom N,N-dietil karbamoil klorida (5,0 g, 36,9 mmolova) u suhom acetonitrilu (15 ml). Reakcijsku smjesu se miješa 50 minuta pri 80°C, ohladi se na sobnu temperaturu, zatim se filtrira kroz finu staklenu fritu. Dobiveni filtrat se upotrebljava kao O,9 M otopina N,N-dietil karbamoil tiocijanata u acetonitrilu.
(b) N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(3-dietilamino-karbonil-tioureido)-propionamid
Otopinu 2-amino-N-(-4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksilpropionamid bis hidrokloridne soli (560 mg, 1,53 mmola) i trietilamina (500 μl, 3,59 mmola) u acetonitrilu (4 ml) se pomiješa s otopinom N,N-dietil karbamoil tiocijanata u acetonitrilu (3,0 ml, 2,7 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa preko noći pri sobnoj temperaturi i koncentrira na rotacijskom isparivaču. Dobiveni ostatak se kromatografira (etil acetatrheksan 1:1 i zatim etil acetat i konačno metanolrmetilen klorid 1:9 kao eluent), čime se dobije željeni proizvod kao svjetlo žuta kruta tvar (340 mg, 49%). MS, m/z 451,3 = M+1.
Naslovni spoj je proizveden miješanjem otopine dobivene tiouree (340 mg, 0,75 mmola) i trietilamina (230 μl, 1,65 mmola) u suhom acetonitrilu (4 ml) sa živinim(II) kloridom (225 mg, 0,83 mmola) i morfolinom (200 μl, 2,23 mmola). Reakcijsku smjesu se miješa 4 h pri sobnoj temperaturi i zatim se filtrira kroz filtarsku pločicu od 0,45 μm. Dobiveni filtrat se filtrira kroz stupac silika gela (5% metanol/metilen klorid za ispiranje) i dobiveni sirov proizvod se dalje očisti pomoću HPLC upotrebom stupca 20 x 250 mm C18 reverzne faze ispiranjem s 20% acetonitrila u vodi do acetonitrila. MS, m/z 504,6 = M+1.
Slijedeći primjeri su proizvedeni metodom H paralelnom sintezom.
PRIMJER 94
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilamino]-pirolidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 461 = M+1.
PRIMJER 95
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilamino]-piperidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 477 = M+1.
PRIMJER 96
{azepan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-metilen}-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 490 = M+1.
PRIMJER 97
{azokan-1-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-metilen}-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 504 = M+1.
PRIMJER 98
1-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-etoksikarbonilimino-metil}-piperidin-4-karboksilna kiselina etil ester, MS, m/z 548 = M+1.
PRIMJER 99
1-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilamino]-etoksikarbonilimino-metil}-piperidin-3-karboksilna kiselina etil ester, MS, m/z 548 = M+1.
PRIMJER 100
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilamino]-(4-pirolidin-1-il-piperidin-1-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 545 : M+1.
PRIMJER 101
{[1,4']-bipiperidinil-1'-il-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-metilen}-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 559 = M+1.
PRIMJER 102
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(4-fenil-piperazin-1-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 553 = M+1.
PRIMJER 103
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(4-etil-piperazin-1-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 505 = M+1.
PRIMJER 104
{(4-acetil-piperazin-1-il)-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-metilen}-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 519 = M+1.
PRIMJER 105
4-{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-etoksikarbonilimino-metil}-piperazin-1-karboksilna kiselina etil ester, MS, m/z 549 = M+1.
PRIMJER 106
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-ciklo-heksil-etilamino]-(3,3,5-trimetil-6-aza-biciklo[3,2,1]okt-6-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester, MS, m/z 544 = M+1.
Slijedeći primjeri se također mogu proizvesti gore opisanim metodama:
2-[(etilkarbamoilimlno-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-di-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
{[1-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska-kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-metil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-metil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-amid,
{[1-(3-cijano-1-cikloheksi)-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
({1-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-di-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-amid,
({1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
({1-[3-cijano-1-(l-H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-3,3-dimetil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1H-indol-3-il-metil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1H-indol-3-il-metil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-amid,
{[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-amid,
{[1-(3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amin]-4,4-di-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-amid,
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propion-amid,
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propion-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propion-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amin]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(metansulfonilimino-morfolin)-4-il-metil)-amino]-propion-amid,
{[1-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
N-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
N-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-propionamid,
N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-ciklo-heksil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-ciklo-heksil-2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-propion-amid,
{[1-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
{1-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
N-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-3-ciklo-heksil-propionamid,
N-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-ciklo-heksil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamid,
N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-ciklo-heksil-2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
({1-[3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
N-[3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
N-[3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-N-[3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il]-3-ciklo-heksil-propionamid,
N-(l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-2-[(karbamoil-imino-morfolin-4-il-metil)-amino]-3-cikloheksil-propionamid,
N-(l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
{[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
N-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
N-(3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
{[1-(3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
N-(3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino)-morfolin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-H-(3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-propionamid,
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]-morf olin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-animo]-4-metil-pentaska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
{[1-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il-karbamoil)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-S-il]-amid,
{[1-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
({1-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-3-metil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-ciklo-heksil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-ciklo-heksil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-amid,
({1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-3-metil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
({1-[3-cijano-1-(l-H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-3-metil-butilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(l-H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-amid,
{[1-(3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-morfolin-4-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-amid,
{[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-fenil-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-fenil-metil)-amino]-4,4-di-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-feni]-metil)-amino]-4,4-di-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-fenil-metil)-amino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
{[1-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il-karbamoil)-3-metil-butilamino]-piperazin-1-il-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
2-[(etilkarbamoilimino-piperazin-1-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(metansulfonilimino-piperazin-1-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-[(karbamoilimino-piperazin-1-il-metil)-amino]-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
({1-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-piridin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
N-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-piridin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
2-[(karbamoilimino-piridin-4-il-metil)-amino]-N-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-3-ciklo-heksil-propionamid,
N-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-2-[(metansulfonilimino-piridin-4-il-metil)-amino]-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilimino-pirazin-2-i]-metil)-amino]-propionamid,
2-[(karbamoilimino-pirazin-2-il-metil)-amino]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(metansulfonilimino-pirazin-2-il-metil)-amino]-propionamid,
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-pirazin-2-i1-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
{[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]-karbamoilanino-metil}-karbaminska kiselina benzil ester,
{[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]-etilkarbamoilimino-metil)-karbaminska kiselina benzil ester,
{[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]-metansulfonilimino-metil}-karbaminska kiselina benzil ester,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-ciklo-heksil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1H-indol-3-il-metil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-amid,
N-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-il-amino)-propionamid,
N-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-il-amino)-propionamid,
N-[3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-il-amino)-propionamid,
N-[3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid,
N-(l-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ,6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina [3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamimo)-4-metil-pentanska kiselina (1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-il)-amid,
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)-propionamid,
4-metil-2-(3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(3, 4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin-5-ilamino)-propionamid,
2-(3, 4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin-5-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
2-(3,4-dihidro-1H-pirano[4,3-c]piridin-5-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
N-(3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-3-cikloheksil-2-(izokinolin-1-ilamino)-propionamid,
2-(izokinolin-1-ilmino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-(izokinolin-1-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
2-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-amid,
2-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-amid,
N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-ciklo-heksil-2-(imidazo[1,5-a]piridin-3-ilamino)-propionamid,
N-[3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-2-(8-okso-8,9-dihidro-7H-purin-6-ilamino)-propionamid,
4-metil-2-(8-okso-8,9-dihidro-7H-purin-6-ilamino)-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-amid,
4,4-dimetil-2- (8-okso-8,9-dihidro-7H-purin-6-ilamino)-pentanska kiselina [3-cijano-1-(4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-il]-amid,
2-{1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-3,3-dimetil-butilamino}-pirimidin-4-karboksilna kiselina amid,
2-{1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-3-metil-butilamino}-pirimidin-4-karboksilna kiselina amid,
2-{1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-pirimidin-4-karboksilna kiselina amid,
4-metil-2-(2-okso-1,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-pentanska kiselina (3-cijano-1-ciklopentilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
N-(3-cijano-1-ciklopentilmetil-pirolidin-3-il)-3-(cikloheksil-2-(2-okso-1,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-propionamid,
4,4-dietil-2-(2-okso-l,2-dihidro-kinazolin-4-ilamino)-pentanska kiselina (3-cijano-1-ciklopentilmetil-pirolidin-3-il)-amid,
N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(4-okso-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilamino)-propionamid,
4-metil-2-(4-okso-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
4,4-dimetil-2- (4-okso-3,4-dihidro-ftalazin-1-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidim-4-il)-amid,
2-(1H-indazol-3-ilamino)-4-metil-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-.il)-amid,
2-(1H-indazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
N-[4-cijano-1-(2-hidroksi-etil)-piperidin-4-il]-3-cikloheksil-2-(1H-indazol-3-ilamino)-propionamid,
4-meti1-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-amid,
4,4-dimetil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-il-amino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
N-[4-cijano-1-(2-hidroksi-etil)-piperidin-4-il]-3-cikloheksil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid,
2-(6-hidroksi-1,l-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilenamid,
4-metil-piperazin-1-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilenamid,
4,4-dimetil-2-{[morfolin-4-il-(2-morfolin-4-il-etil-karbamoilamino)-metil]-amino}-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[N-(5-metil-oksazol-2-il)-morfolin-4-karboksimidoil]-amino}-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[N-(1-metil-1H-imidazol-2-il)-morfolin-4-karboksimidoil]-amino}-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[N-(2-metil-2H-[1,2,4]triazol-3-il)-morfolin-4-karboksimidoil)-amino}-propionamid,
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(2-oksa-5-aza-biciklo[2,2,1]hept-5-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester,
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(2-metoksimetil-morfolin-4-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester,
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(2,6-dimetil-morfolin-4-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[N-(4-metoksi-fenil)-morfolin-4-karboksimidoil]-amino)-propionamid,
4-((N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-morfolin-4-karboksimidoil}-amino)-benzamid,
2-({N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-morfolin-4-karboksimidoil}-amino)-oksazol-5-karboksilna kiselina amid,
2-({N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-morfolin-4-karboksimidoil}-amino)-oksazol-4-karboksilna kiselina amid,
5-({N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-morfolin-4-karboksimidoil}-amino)-piridin-2-karboksilna kiselina amid,
2-({N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-morfolin-4-karboksimidoil}-amino)-3H-imidazol-4-karboksilna kiselina amid,
2-[(N-benzooksazol-2-il-morfolin-4-karboksimidoil)-amino]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2- [(N-tiazol-2-il-morfolin-4-karboksimidoil)-amino]-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[N-(5-fenil-tiazol-2-il)-morfolin-4-karboksimidoil]-amino}-propionamid,
2-{[N-(5-karbamoilmetil-oksazol-2-il)-morfolin-4-karboksimidoil]-amino}-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-{[N-(2-metil-oksazol-5-il)-morfolin-4-karboksimidoil]-amino}-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(5,6-dihidro-8H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-3-ilamino)-propionamid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(5,6,8,8a-tetrahidro-1H-imidazo[5,1-c][1,4]oksazin-3-il-amino)-propionamid,
[[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-(2-metilkarbamoil-morfolin-4-il)-metilen]-karbaminska kiselina etil ester,
{[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-[3-(l-metilkarbamoil-2-fenil-etil-karbamoil)-morfolin-4-il]-metilen}-karbaminska kiselina etil ester,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1H-indol-2-il-amin)-propionamid,
([1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-naftalen-2-il-etilamino]-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etilil ester,
([1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-(6-dimetilaminometilnaftalen-2-il-etilamino]-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester,
2-(benzooksazol-2-ilamino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
2-(benzooksazol-2-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-(benzotiazol-2-ilamino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
2-(benzotiazol-2-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-{1H-benzoimidazol-2-ilamino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
2-(1H-benzoimidazol-2-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(6-metansulfonilamino-2H-indazol-3-ilamino)-propionamid,
2-(6-metansulfonilamino-2H-indazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-(benzo[d]izoksazol-3-ilamino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
2-(benzo[d]izoksazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-heksanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-(benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
2-(benzo [d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(7-metansulfonilamino-imidazo[1,5-d]piridin-3-ilamino)-propionamid,
2-(7-metansulfonilamino-imidazo[1,5-a]piridin-3-il-amino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-[1-(2-karbamoil-etil)-1H-imidazol-2-ilamino]-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(3-ureido-piridin-2-ilamino)-propionamid,
4,4-dimetil-2-(3-ureido-piridin-2-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
2-[1-(2-karbamoil-etil)-1H-imidazol-2-ilamino]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid,
4,4-dimetil-2-(4-trifluormetil-pirimidin-2-ilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid,
{[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilimino]-morfolin-4-il-metil}-metil-karbaminska kiselina etil ester,
{[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina benzil ester,
{[1-(4-cijano-1-etil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-di-metil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina ciklopentil ester,
{[1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-morfolin-4-il-metilen}-karbaminska kiselina 2-metoksi-etil ester,
{[1-(4-cijano-1-cikloheksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilamino]-fenil-metilen}-karbaminska kiselina etil ester.
METODE TERAPEUTSKE UPOREBE
Spojevi izuma se mogu upotrijebiti za inhibiciju djelovanja katepsina S, K, F, L i B. Zbog toga se ovi spojevi mogu upotrijebiti za blokiranje bolesnih procesa posredovanih s tim cistein proteazama.
Spojevi ovog izuma učinkovito blokiraju degradaciju nepromjenljivog lanca prema CLIP s katepsinom S i time inhibiraju izlaganje antigena i za antigen specifičnu imunosnu reakciju. Suzbijanje imunosne reakcije specifične za antigen je privlačno sredstvo za liječenje autoimunosnih bolesti i drugih nepoželjnih imunosnih reakcija posredovanih s T stanicama. Zbog toga su uzimanjem spojeva ovog izuma osigurane metode za liječenje takovih stanja. Ona obuhvaćaju autoimunosne bolesti i druge bolesti koje uključuju nepravilne imunosne reakcije specifične za antigen koje uključuju ali se ne ograničavaju samo na reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Crohnovu bolest, ulcerativni kolitis, multiplu sklerozu, Guillam-Bareov sindrom, psorijazu, Grave-ovu bolest, miasteniju gravis, sklerodermu, glomerulonefritis, površinski dermatitis, dijabetes melitus ovisan o inzulinu i astmu. Spojevi izuma se mogu upotrijebiti za liječenje i drugih poremećaja povezanih s ekstracelularnom proteolizom kao što je Alzheimerova bolest i ateroskleroza. Spojevi izuma se također mogu upotrijebiti za liječenje drugih poremećaja povezanih s nepravilnim autoimunosnim reakcijama, imunosnim reakcijama koje su posredovane s T stanicama ili s ekstracelularnom proteolizom koja je posredovana s katepsinom S, a koje nisu srodne s gore navedenim ili s onima koje su spomenute u dijelu opisa koji se odnosi na pozadinu izuma. , Zbog toga izum također osigurava metode za moduliranje autoimunosne bolesti koje se sastoje u tome da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja u skladu s izumom.
Spojevi izuma također inhibiraju katepsin K. Zbog toga oni mogu blokirati nepravilnu degradaciju koštanog kolagena i drugih proteaza koštanog matriksa. Time je osigurana metoda za liječenje bolesti u kojima imaju ulogu ti procesi kao što je osteoporoza. Inhibicije katepsina F, L, i B spadaju također u opseg izuma zbog sličnosti aktivnih mjesta u cistein proteazi kako je gore opisano.
Za terapeutsku upotrebu, spojevi izuma se mogu dati u bilo kojem uobičajenom obliku doziranja i na bilo koji uobičajen način. Načini aplikacije uključuju, ali se ne ograničavaju samo na intravensko, intramuskularno, supkutano, intrasinovijalno, infuzijom, suplingvalno, transdermalno, oralno, površinski ili inhalacijom. Prednost se daje oralnom i intravenskom davanju.
Spojevi ovog izuma mogu se dati sami ili u kombinaciji s pomoćnim sredstvima koja povećavaju postojanost inhibitora, olakšavaju davanje farmaceutskih pripravaka koji ih sadrže u određenim izvedbama, omogućuju poboljšano otapanje ili dispergiranje, povisuju djelovanje inhibitora, omogućuju dodatnu terapiju, i slično, uključiv druge aktivne sastojke. Ponajprije, u takovim kombiniranim terapijama koriste se niža doziranja konvencionalnih terapeutika, čime se izbjegava moguću toksičnost i štetne sporedne učinke do kojih dolazi ako se ta sredstva upotrebljavaju kao monoterapija. Spojevi izuma mogu se fizički kombinirati s konvencionalnim terapeuticima ili s drugim pomoćnim sredstvima u jednostrukom farmaceutskom pripravku. Ponajprije, spojevi se mogu zatim dati zajedno u jednostrukom obliku doziranja. U nekim izvedbama, farmaceutski pripravci koji uključuju takove kombinacije spojeva sadrže najmanje pribl. 15%, a još bolje najmanje pribl. 20% spoja izuma (masa/masa) ili njegove kombinacije. Alternativno, spojevi se mogu dati odvojeno (uzastopce ili istovremeno). Odvojeno doziranje omogućuje bolje prilagođavanje režima doziranja.
Kako je gore spomenuto, oblici doziranja spojeva ovog izuma uključuju farmaceutski prihvatljive nosače i pomoćna sredstva koja su poznata prosječnom stručnjaku. Ti nosači i pomoćna sredstva uključuju, na primjer, ionske izmjenjivače, aluminijev oksid, aluminjev stearat, lecitin, serumske proteine, puferske tvari, vodu, soli ili elektrolite i tvari na osnovi celuloze. Prednosni oblici doziranja uključuju tablete, kapsule, pilule, tekućine, otopine, suspenzije, emulzije, pastile, sirup, prašak koji se može rekonstituirati, granule, čepiće i transdermalne flastere. Metode za pripravljanje takovih oblika doziranja su poznate (vidi, na primjer, H.C. Ansel i N.G. Popovish, Pharmaceutical Dosage Forms and Drug Delivery Systems, 5. izd., Lea i Febiger (1990)). Količine doziranja i zahtjeve stručnjak može odabrati pomoću raspoloživih metoda i tehnika prikladnih za dotičnog pacijenta. U nekim izvedbama količine doziranja mogu biti od pribl. 10-1000 mg/dozi za pacijenta teškog 70 kg. Iako jedna doza dnevno može biti dovoljna, može se dati i do 5 doza dnevno. Za oralno doziranje može biti potrebno i do 2000 mg/dnevno. Stručnjak može procijeniti da ovisno o posebnim faktorima može biti .potrebna niža ili viša doza. Na primjer, specifični režimi doziranja i liječenja ovise o faktorima kao što je opći profil zdravlja pacijenta, ozbiljnost i tijek poremećaja ili njegovo sklonost prema tome, te o procjeni liječnika koji provodi liječenje.
ISPITIVANJE BIOLOŠKIH SVOJSTAVA
Ekspresija i čišćenje rekombinantnog humanog katepsina S
Kloniranje humanog katepsina S:
U937 RNA je podvrgnuta lančanoj reakciji reverzne transkriptaze/polimeraze s prajmerom A (5'cacaatgaaacggctggtttg 3') i prajmerom B (5'ctagatttctgggtaagaggg 3') konstruiranom za specifično povećanje katepsin S cDNA. Dobiveni fragment 900 bp DNA je supkloniram u pGEM-T (Promega) i sekvenciran da se potvrdi njegov identitet. Taj konstrukt je upotrijebljen za sve kasnije manipulacije. Taj postupak je tipičan za kloniranje poznatih gena i prihvaćen je u ovom području.
Humani Pre-Pro-cat S je odstranjen iz pGem-T vektora (Promega, 2800 Woods Hollow Rd, Madison, WI 53711) probavom s restrikcijskim enzimom Sadi, zatim obradom s T4 DNA polimerazom da se dobije otvoren kraj, a druga probava s restrikcijskim enzimom je izvršena sa Sali. To je supklonirano u pFastBad donor plazmid (GibcoBRL, 8717 Grovemont Cr., Gaithersburg, MD 20884) koji je bio odrezan s restrikcijskim enzimom BamH1 i završen otvoreno i odrezan s restrikcijskim enzimom Sali. Povezivanje smjese je primijenjeno za transformaciju DH5a kompetentnih stanica (GibcoBRL) i smjesa je stavljena na LB pločice koje su sadržavale 100 μg/ml ampicilina. Kolonije su rasle u prekonoćnim kulturama medija LB koji je sadržavao 50 μg/ml ampicilina, plazmid DNA je izoliran i pravilno umetanje je potvrđeno probavom s restrikcijskim enzimom. Rekombinantni pFastBac donor plazmid je transformiran u DHlOBac kompetentnim stanicama (GibcoBRL). Velike bijele kolonije su pobrane iz LB pločica koje su sadržavale 50 μg/ml kanamicina, 7 μg/ml gentamicina, 10 μg/ml tetraciklina, 100 μg/ml Bluo-gala i 40 μg/ml IPTG. DNA je izolirana i upotrijebljena za transfekciju Sf9 stanica insekta upotrebom reagenta CellFECTIN (GibcoBRL). Stanice i supernatant su skupljeni nakon 72 sata. Virusni supernatant je propušten dva puta i prisutnost Gat S je potvrđena pomoću PCR supernatanta.
Stanice SF9 su inficirane s rekombinantnim bakulovirusma pri MOI vrijednosti 5 tijekom 48-72 sata. Talog stanica je liziran i inkubiran u puferu pri pH 4,5 pri 37°C tijekom 2 sata da se aktivira Gat S iz pred-oblika da se aktivira zreli oblik (Bromine, D & McGrat, M., Protein Science, 1996, 5:789-791.) Prisutnost Gat S je potvrđena pomoću SDS-PAGE i Western blota upotrebom zečjeg anti-humanog proCat S.
Inhibicija katepsina S
Humani rekombinantni katepsin S ekspresioniran u bakulovirusu upotrijebljen je pri krajnjoj koncentraciji od 10 nM u puferu. Pufer je bio 50 mM Na acetat, pH 6,5, 2,5 mM EDTA, 2,5 mM TCEP. Enzim je inkubiran sa spojem ili s DMSO tijekom 10 minuta pri 37°C. Supstrat 7-amino-4-metil-kumarin, CBZ-1-valil-1-valil-1-argininamid (uobičajena sinteza s Molecular Probes) je razrijeđen na 20 μM u vodi (krajnja koncentracija 5 μM), dodan je za ispitivanje i inkubiran još 10 minuta pri 37°C. Aktivnost spoja izmjerena je smanjenjem fluorescenccije u usporedbi s DMSO kontrolom s očitavanjem pri 360 nm za pobudu i 460 nm za emisiju.
Gore navedeni primjer su ispitani u pogledu inhibicije katepsina S gornjim pokusom. Svi su imali 100 mikromolarne ili niže IC50 vrijednosti.
Inhibicija katepsina K, F, L i R
Inhibiciju ovih enzima s pojedinačnim spojevima izuma može se odrediti bez nepotrebnih pokusa primjenom poznatih i dolje navedenih metoda, a što je ovdje uvršteno kao literatura.
Ispitivanje katepsina; B i L može se naći u slijedećoj literaturi:
1. Methods in Enzymology, Vol. 244, Proteolytic Enzγmes: Serine i Cysteine Peptidases, Alan J. Baren, ed.,
Ispitivanje katepsina K može se naći u slijedećoj literaturi:
2. Bromme, D., Okamoto, K., Wang, B. B., i Biroe, S. (1996) J. Biol. Chem. 271, 2126-2132.
Ispitivanje katepsina F može se naći u slijedećoj literaturi:
3. Wang, B., Shi, G.P., Yao, P.M., Li, Z., Chapman, HA., i Bromme, D. (1998) J. Biol. Chem. 273, 32000-32008,
4. Santamaria, I., Velasco, G., Pendas, A.M., Paz, A., i Lopez-Otin, C (1999), J. Biol. Chem. 274, 13800-13809.
Prednost se daje spojevima koji pri ispitivanju inhibicije katepsina K, F, L i B u gornjim pokusima imaju poželjne 100 mikromolarne ili niže IC50 vrijednosti.

Claims (47)

1. Spoj formule (I): [image] naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiran.il, tetrahidrofuranil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidropirimidin-2-ilamin, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid ili imidazolidinil-2,4-dion, od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; Y je O ili S; R1 je C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, C3-7-cikloalkil, fenil, benzil, naftil, tetrahidronaftil, C1-5-alkil-sulfonil-C1-5-alkil, C3-7-cikloalkilsulfonil-C1-5-alkil, arilsulfonil-C1-5-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benzatiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil, kinoksalinil, ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je C1-5-alkil, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, C1-5-alkanoil, C1-5-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksi-karbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-8-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido gdje dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino gdje dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-imidazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, Ra može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino; R2 je vodik ili C1-3-alkil; R3 je vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C3-7-cikloalkil, aril-C1-3-alkil ili aril, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rc je C1-5-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, ariloksi, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, C1-5-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil, gdje dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu atom sumpora može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, C1-5-alkoksi-karbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoil-oksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, aril-sulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, Rcmože biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, arilalkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, amino, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino; R4je vodik ili C1-3-alkil; R5je C1-5-alkilni lanac prema potrebi prekinut s jednim ili dva O ili S, fenil, naftil, aril C1-3-alkil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, benziloksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil, pirolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, benzimidazolil ili kinolinil, ili R5je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkilsulfonilamino, aril-sulfonilamino, C1-5-alkilaminosulfon.il, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, piridinilkarbonil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil ili arilsulfonil, ili R5je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, R5može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aroil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, furanil, tienil, pirolil ili piridinil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, benziloksi, aril-C1-3-alkoksikarbonil, amidino ili gvanidino; X je O ili S; i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
2. Spoj prema zahtjevu 1, naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil ili tetrahidrotiopiranil pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5; Y je O; R1je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, benzil, naftil, tetrahidronaftil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil, piridinil, izoksazolil, pirazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benzimidazolil, benzoizoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je C1-3-alkil, fenil, naftil, piperidinil, indolinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil, benzimidazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, fenoksi, naftil-oksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil ili piridinil, ili Ra je C1-5-alkanoilamino, benzoilamino, C1-5-alkil-sulfonil, fenilsulfonil, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, furanil, tienil ili piridinil, C1-3-alkoksikarbonilamino, C1-5-alkil-karbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-5-alkilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil ili piridinil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitro ili cijano, Ra može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je halogen, hidroksi, benziloksi, okso ili cijano; R2 je vodik; R3je C1-5-alkil ili C2-5-alkilen, C4-6-cikloalkil ili benzil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, C1-4-alkoksi, fenoksi, benzoil, benziloksi, indolinil, imidazolil, C1-3-alkiltio, C1-3-alkilsulfonil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitro ili cijano, Rcmože biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je metil, fenil, benzil, benziloksi, C1-3-alkoksi, halogen, hidroksi, nitro ili cijano; R4 je vodik; R5je C1-4-alkilni lanac prema potrebi prekinut s jednim O ili S atomom, fenil, fenil C1-2-alkil, furanil, pirimidinil, tienil, C1-5-alkanoil, benzoil, C1-4-alkoksi-karbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, furanil, tienil ili piridinil, C1-3-alkiltio, feniltio, C1-5-alkilaminosulfonil, fenil-aminosulfonil, C1-5-alkilamino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine naftilsulfonil ili piridinilkarbonil, halogen, hidroksi, karboksi, okso ili cijano, R5može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftilmetil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, benzimidazolil, kinolinil, izokinolinil, C1-4-alkoksi, benzoil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili disupstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, fenil, piperidinil, morfolinil, furanil, tienil ili piridinil, halogen, hidroksi, okso ili cijano; i X je O.
3. Spoj prema zahtjevu 2, naznačen time, da R1je metil, etil, fenil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, piridinil, pirazinil, furanil, tienil, benzil, benzofuranil, cikloheksil, kinolinil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je C1-3-alkil, fenil, piperidinil, tienil, C1-3- alkoksi, fenoksi, C1-3-alkanoil, C1-5-alkoksikarbonil, benziloksi, C1-5-alkanoilamino, tiofenil, benzimidazolil, C1-3-alkiltio ili klor, Ra može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb, Rb je brom, klor, fluor, jod, hidroksi, okso ili cijano; R3je metil, etil, n-propil, n-butil, izobutil, propenil, butenil, izobutenil, C3-7-cikloalkil ili benzil pri čemu rs je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, metoksi, etoksi, metiltio, etiltio, cikloheksil, fenil, naftil, imidazolil, indolinil, brom, klor, fluor, jod, hidroksi, okso, karboksi, nitro, benzoil, benziloksi, N-benzilimidazolil ili cijano; Rcmože biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Rdje metil, metoksi, etoksi, klor, fluor, nitro ili hidroksi; R5je metil, etil, n-propil, izopropil, n-butil, izobutil, terc-butil, fenil, metoksikarbonil, etoksi-karbonil, n-propoksikarbonil, izopropoksikarbonil, n-butoksikarbonil, izobutiloksikarbonil, terc-butoksikarbonil i pirimidinil; R5može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je metil, etil, n-propil, izopropil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, izopropoksi, n-butoksi, izobutoksi, terc-butoksikarbonil, brom, klor, fluor, jod, hidroksi, okso ili cijano.
4. Spoj prema zahtjevu 3, naznačen time, da Het je piperidinil ili pirolidinil; R1je N-acetilaminofenil, klorfenil, metoksifenil, m-fenoksifenil, morfolinil, pirazinil, piridinil, furanil, klortienil, tienil ili tienilmetil; R3je n-butil, izobutil, 2,2-dimetilpropil, ciklo-heksilmetil, p-metoksibenzil ili 2-naftilmetil; i pri čemu konfiguracija na stereo središtu definiranom s R2 i R3 ako su oni različiti i ugljiku kojeg oni dodiruju je definirana kao L; i R5je metil, propil, izopropil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, fenetil, N,N-dimetilaminoacetil ili pirimidinil.
5. Spoj. prema zahtjevu 4, naznačen time, da Het je piperidin-4-il ili pirolidinil; R1je morfolinil ili N-acetilaminofenil; R3je 2,2-dimetilpropil ili cikloheksilmetil; i R5je metil, propil, izopropil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzil, fenetil, N,N-dimetilaminoacetil ili pirimidinil.
6. Spoj formule (II): [image] naznačen time, da Het je azepariil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, azokanil, oksokanil, 1,3-di-azokanil, 1,4-diazokanil, 1,5-diazokanil, 1,3-dioksokanil, 1,4-dioksokanil, 1,5-dioksokanil, 1,3-oksazokanil, 1,4-oksazokanil, 1,5-oksazokanil, 1,3-diazepanil, 1,4-di-azepanil, 1,3-dioksepanil, 1,4-dioksepanil, 1,3-oksazepanil, 1,4-oksazepanil, 1,2-tiazokanil-1,1-dioksid, 1,2,8-tiadiazokanil-1,1-dioksid, 1,2-tiazepanil-1,1-dioksid, 1,2,7-tiadiazepanil-1,1-dioksid, tetrahidro-tiofenil, heksahidropirimidinil, heksahidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil, pirazolidinil, dihidro-oksazolil, dihidro-tiazolil, dihidroimidazolil, izoksazolinil, oksazolidinil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazolidinil-2,4-dion, imidazolidinil, morfolinil, dioksanil, tetrahidro-piridinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, dihidropiranil, ditianil, dekahidro-kinolinil, dekahidro-izokinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, indolinil, oktahidro-kinolizinil, dihidro-indolizinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-indolil, dekahidrokinazolinil, dekahidrokinoksalinil, 1,2,3,4-tetrahidrokinazolinil ili 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalinil; A je C6-10 premošteni bicikl pri čemu je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s heteroatomima odabranim između N, O i S; od kojih je svaki prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; Y je C(O), C(S) ili S(O)2; R1je veza, vodik, C1-10-alkil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkiloksi, aril, benzil, tetra-hidronaftil, indenil, indanil, C1-10-alkilsulfonil-C1-10-alkil, C3-8-cikloalkilsulfonil C1-10-alkil, arilsulfonil-C1-10-alkil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tetra-hidrotiopiranil, tiopiranil, furanil, tetrahidro-furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tetrazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolinil, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između skupina koje su opisane u ovom odlomku, hidroksi ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, tetra-hidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, C1-10-alkanoil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroil-oksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10- alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonilamino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkil-sulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; pod uvjetom da R1 i Ra istovremeno ne mogu biti veza; Rbje C1-6 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgrant ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu jedan ili više ugljikovih atoma je prema potrebi zamijenjeno s O, N, S(O), S(O)2 ili S i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, ili s jednim ili s više supstituenata iz razreda koji čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil; ili Rbje C3-6-cikloalkil, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, mono-C1-5-alkilamino, di-C1-5-alkilamino, karboksamid, amidino ili gvanidino; R2 je vodik ili C1-5-alkil; R3je veza, vodik, C1-10-alkil, C2-10-alkilen, C3-8-cikloalkil, aril-C1-5-alkil ili aril, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, deka-hidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetrahidro-furanil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, dihidrobenzofuranil, oktohidrobenzo-furanil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, tetrahidrokinolinil, kinolinil, tetrahidro-izokinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkoksi-karbonil, ariloksikarbonil, C1-10-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonilamino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkil-aminosulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, Rc može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rdje C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, amino, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino; R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani tvore prema potrebi nearomatski 5-7-člani cikloalkilni ili heterociklički prsten; R4 je vodik, hidroksi ili C1-3-alkil; R5je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-10-alkoksi-C1-10-alkil, C1-10-alkilamino-C1-10-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-cikloalkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indenil, indanil, C3-7-cikloalkilsulfonil-C1-5-alkil, arilsulfonil-C1-5-alkil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidro-furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridizinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolinil, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, benzil-oksi, C1-10-alkoksikarbonil, aril-C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, rs može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re Re je C1-10-alkil, C1-10-alkoksi-C1-10-alkil, C1-10-alkilamino-C1-10-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, C3-8cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, piranil, tetrahidropiranil, tetra-hidrofuranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benz-izoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, aril-C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, gumazolinil ili kinoksalinil, ili Re je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, .ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonilamino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkil-aminosulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Re može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf, Rf je C1-5-alkil, C3-6-cikloalhil, tolilsulfonil, C1-5-alkoksi, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino; X je O ili S i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
7. Spoj prema zahtjevu 6, naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidrofuranil, oksetanil, heksahidropirimidinil, heksa-hidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil, dekahidro-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazolidinil, pirazolidinil ili premošteni bicikl odabran iz skupine koju čine aza-biciklo[3.2.1]oktan, aza-biciklo[2.2.1]heptan, aza-biciklo[2.2.2]oktan, aza-biciklo[3.2.2]nonan, aza-biciklo [2.1.1]heksan, aza-biciklo[3.l.l]heptan, aza-biciklo [3.3.2]dekan i 2-oksa- ili 2-tia-5-aza-biciklo-[2.2.1]heptan; pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5; Y je C(O) ili S(O)2; R1je veza, vodik, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi, C3-7-ciklo-alkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, tetrahidro-naftil, C1-7-alkilsulfonil-C1-7-alkil, C3-7-cikloalkil-sulfonil-C1-7-alkil, arilsulfonil-C1-7-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoizoksazolil, benz-oksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-7-alkoksi, C1-7-alkanoil, C1-7-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-7-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benzmiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino; Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino; R2 je vodik ili metil ili etil; R3 je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C3-7-cikloalkil, aril-C1-4-alkil ili aril pri čemu R3 je prema potrebi supsrituiran s jednim ili više Rc; Rcje C1-5-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo [2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetrahidropiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, ariloksi, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkoksikarbonil, aril-oksikarbonil, C1-5-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino; Rcmože biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, halogen, hidroksi, okso ili cijano; R4 je vodik ili metil; R5je veza, vodik, karbonil, C1-8-alkil, C1-8-alkoksi-C1-8-alkil, C1-8-alkilamino-C1-8-alkil, C1-8-alkiltio-C1-8-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-8-alkoksi,, ariloksi, C3-7-cikloalkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetra-hidrotiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi, pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-7-alkanoil, aroil, C1-7-alkanoiloksi, benzil-oksi, C1-7-alkoksikarbonil, aril-C1-4-alkoksikarbonil, aril-oksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkil-amino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-7-alkil, C1-7-alkoksi C1-7-alkil, C1-7-alkil-amino-C1-7-alkil, C1-7-alkiltio-C1-7-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-7-alkoksi, C3-7-cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tiopiranil, tetrahidro-tiopiranil, tetrahidro-piranil, tetrahidrofuranil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkil-amino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf, Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, C1-3-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenil, naftil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; i X je O.
8. Spoj prema zahtjevu 7, naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil ili aza-biciklo[3.2.1]oktanil, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, C1-3-alkilsulfbnil-C1-3-alkil, C3-6-cikloalkilsulfonil-C1-3-alkil, arilsulfonil-C1-3-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rbje C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-3-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino; R2 je vodik ili metil; R3je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C4-6-ciklo-alkil ili aril-C1-2-alkil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetrahidro-piranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-4-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-3-alkanoil, benzoil, C1-3-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, C1-3-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili Rcje C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili Rcje C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rdje C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, benzil, C1-3-alkoksi, fenoksi, fenil-C1-3-alkoksi, benzoil, halogen, hidroksi, okso ili cijano; R4 je vodik; R5je veza, vodik, karbonil, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi-C1-6-alkil, C1-6-alkilamino-C1-6-alkil, C1-6-alkiltio-C1-6-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-6-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetra-hidropiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidro-furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, benzofuranil, benzo-tienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil i benzoksazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran iz skupine koja je opisana u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-4-alkanoiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, aril-C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, benzoiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je C1-4-alkanoilamino, aroilamino, C1-4-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5je C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-4-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5 je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidropiranil, tetrahidroiuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-4-alkanoil, aroil, C1-4-alkanoiloksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoil-oksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, ili benztiazolil, ili Re je C1-4-alkanoilamino, benzoilamino, C1-4-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Reje C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-4-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-4-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil,, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil ili benztiazolil, ili Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf. Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, metoksi, ciklopropil, fenil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid.
9. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, C1-3-alkoksi, C1-3- alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu me sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorpbolinil ili piperazinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; R2 je vodik; R3je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, -bicikle[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, benzofuranil, benzo-tienil, benztiazolil, C1-3-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-2-alkanoil, benzoil, C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, C1-2-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili Rcje C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2- alkiltio pri čemu. sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil ili aril, ili Rcje C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil ili fenil, ili Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi ili cijano, i Rcmože biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je metil, ciklopropil, cikloneksil, fenil, benzil, metoksi, fenoksi, benziloksi, benzoil, fluor, klor, okso ili cijano; R5je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran iz skupina koje su opisane u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-3-alkanoiloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil ili benztiazolil, ili R5je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkanoil, aroil, C1-3-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-3-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Re je C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Re je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; i Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid.
10. Spoj prema zahtjevu 9, naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil ili tetrahidropiranil pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5; Y je C(O); R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, metil, etil, ciklopropil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Ra je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid; R3je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, n-propil, i-propil, C5-6-cikloalkil, indanil, bicikle[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, tienil, oksazolil, tiazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltilio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili Rcje metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Rcje fluor, klor ili okso, Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fluor, klor ili okso; R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi-C1-4-alkil, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-alkiltio-C1-4-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-4-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-2-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-2-alkanoiloksi, benziloksi, C1-2-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, rs može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-3-alkil, C1-2-alkoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-2-alkanoil, aroil, C1-2-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-2-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili Re je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili Re je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-2-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili Re je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf, i Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid.
11. Spoj prema zahtjevu 10, naznačen time, da Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il, azepan-3-il, azepan-4-il ili tetrahidro-piran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je metil, fenil, tienil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je acetilamino, memiltio, feniltio pri čemu me sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je metoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid; R3je veza, metil, etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rc je metil, etil, n-propil, i-propil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo-[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]-heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetra-hidronaftil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor, klor ili okso; R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-2-alkoksi-C1-2-alkil, C1-2-alkilamino-C1-2-alkil, C1-2-alkiltio-C1-2-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-2-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil, i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su ovdje opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, R5 može biti, nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je metil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; i Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor ili okso.
12. Spoj prema zahtjevu 11, naznačen time, da Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il ili tetrahidropiran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5; R1je i-propil, benziloksi, cikloheksil, fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4-(metansulfonilamino)-fenil, 4-metoksifenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, naftil, tienilmetil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, furanil, tienil, 5-klortienil, piridin-4-il, pirazinil, metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino; R3 je etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor ili klor; R5je veza, karbonil, metil, etil, n-propil, n-butil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, piperidinil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benzil-oksi-karbonil, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je metil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, tienil, 5-metiltienil, metoksi, fenoksi, benziloksi, piperidinil, piridinil, indolil, 1-(tolil-sulfonil)-indolil, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, fenilom ili benzilom, ili Re je hidroksi, fluor, klor, okso, dimetilamino ili trifluormetil.
13. Spoj prema zahtjevu 12, naznačen time, da Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il ili azetidin-3-il, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5; R1je fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4-(metansulfonil-amino)-fenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil,4-fluorfenil, tienilmetil, morfolinil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, 5-klortienil, piridin-4-il ili pirazinil; R3 je n-butil, i-butil, 2,2-dimetilpropil, ciklo-heksilmetil, propenil, i-butenil, 4-metoksibenzil, 4-klor-benzil, 3,4-diklorbenzil, 3-klorbenzil, 2,4-diklorbenzil, 4-metilbenzil, 3-metilbenzil ili naft-2-ilmetil; pri čemu konfiguracija na stereo središtu definirana s R2 i R3 ako su oni različiti i ugljiku koji oni dodiruju je definiran kao L; i R5je veza, metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, fenetil, fenpropil, 2,2-dimetilpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, ciklo-heksilmetil, fenil, benzil, naftilmetil, indanilmetil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, 5-metil-tienil-metil, piperidinil, piperidinilkarbonil, piridinil-karbonil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, t-butoksikarbonil, metilkarbamoil, fenilkarbamoil, benzilkarbamoil, metil-sulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetil-amino, metilcikloheksil, metilbenzil, metoksiberizil, fenoksibenzil, benziloksibenzil, N-[(4-metilfenil)-sulfonil]-indolilmetil, fluorbenzil, difluorbenzil, klor-benzil, N,N-dimetilaminoacetil, trifluormetilbenzil, fluor, okso ili karboksi.
14. Spoj prema zahtjevu 8, naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomoifolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je metil, etil, propil, i-propil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, fenoksikarbonil, naftil-oksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, etiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenil-karbamoiloksi, naftllkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonil-amino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, C1-2-alkil-aminosulfonil, fenilaminosulfonil, naftilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstitunetom iz skupine koju čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je metil, etil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; R2 je vodik ili metil; R3 je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, naftil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili Rcje metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Rcje klor, fluor, hidroksi, okso, karboksi ili cijano; R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tetrahidro-tiofenil; R4 je vodik; R5je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5 je acetilamino, benzoilamino, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je metil etil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklo-pentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, metoksi, etoksi, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino i fenilsulfonilamino, metil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor ili okso.
15. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, da R1je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, metoksi, etoksi, benziloksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je metil, ciklopropil, fenil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; R3 je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, i-butenil, benzil ili naftil-metil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio, metoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, metilsulfonil-amino, metilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, ili Rcje fluor ili okso; R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil ili piperidinil; R5je metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, fenetil, fenpropil, 2,2-dimetilpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, ciklo-heksil, ciklopropilmetil, ciklopentimetil, cikloheksil-metil, fenil, benzil, 2-metilbenzil, 3-metilbenzil, 4-metilbenzil, 2,6-dimetilbenzil, 2,5-dimetilbenzil, 2,4-dimetilbenzil, 2,3-dimetilbenzil, 3,4-dimetilbenzil, 3,5-dimetilbenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, 2-metoksibenzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil, 2-fenoksibenzil, 3-fenoksi-benzil, 4-fenoksibenzil, 2-benziloksibenzil, 3-benziloksi-benzil, 4-benziloksibenzil, 2-fluorbenzil, 3-fluorbenzil, 4-fluorbenzil, 2,6-difluorbenzil, 2,5-difluorbenzil, 2,4-difluorbenzil, 2,3-difluorbenzil, 3,4-difluorbenzil, 3,5-difluorbenzil, 2,4,6-triflurbenzil, 2-trifluormetilbenzil, 3-trifluormetilbenzil, 4-trifluor-metilbenzil, naftilmetil, indanilmetil, piridinilmetil, indolilmemil, tienilmetil, 5-metiltienilmetil, piperidinil, piperidinilkarbonil, piridinilkarbonil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, t-butoksi-karbonil, metilkarbamoil, fenil-karbamoil, benzilkarbamoil, metilsulfonilamino, fenil-sulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi.
16. Spoj prema zahtjevu 15, naznačen time, da R1je metoksi, benziloksi, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je metil, fenil, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid; R3je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, 1-butil, n-pentil, propenil, i-butenil ili benzil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, acetil-amino, metiltio, metilsulfonilamino ili fluor; R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil ili tetrahidrofuranil; R5je metil, etil, n-propil, n-butil, fenetil, fenpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopropilmetil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 2-metoksibenzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil 4-fluor-benzil, 3,5-difluorbenzil, 4-trifluormetilbenzil, naftil-metil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, t-butoksi-karbonil, fenilkarbamoil, fenilsulfonilamino ili fluor.
17. Spoj prema zahtjevu 16, naznačen time, da Het je pirolidinil, piperidinil ili tetrahidropiranil; R1je benziloksi, fenoksi, naftiloksi, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piridinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili fenilamino; R3je n-propil, i-butil, propenil, i-butenil ili 2,2-dimetilpropil; R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; R5je metil, etil, n-propil, fenetil, t-butil, i-propil, i-butil, cikloheksil, cikloheksilmetil, benzil, 4-fluorbenzil, naftilmetil, acetil, benzoil ili benzil-oksikarbonil.
18. Spoj, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; 4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid; 4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil)-amid hidroklorid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[4-cijano-1- (1-metil-etil)-piperidin-4-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-fenetil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-benzil-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-izo-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-fenetil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-n-propil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; 4-acetilamino-N-[1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid; 4-acetilamino-N-[1-(4-cijano-1-izopropil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid; 4-(acetilamino-metil)-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid; N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-izonikotinamid; pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; 5-klor-tiofen-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; 4-klor-N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il-karbamoil)-2-cikloheksil-etil]-benzamid; N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-3-fenoksi-benzamid; N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil-etil]-izonikotinamid; pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(ciklo-heksil-metil}-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-benzil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; N-(1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid; pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-metil-etil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamid; N-[1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-metansulfonilamino-benzamid; N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid; N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-4-fluor-benzamid; N-[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-4-metansulfonilamino-benzamid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-etil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-metil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(3-metil-benzil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(2-metil-pent-2-enil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1H-indol-3-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid; pirolidin-1-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izo-butil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izo-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izo-butil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [l-{3-cijano-1-fenetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-propilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-metil-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-azetidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-propil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(trans-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil }-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-izo-butil-piperidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolme-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(trans-4-metil-cikloheksil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-3,3-dimetil-butil }-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-(4-klor-fenil)-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina {1-[3-cijano-1-(5-metil-tiofen-2-ilmetil)-pirolidin-3-ilkarbamoil]-2-cikloheksil-etil}-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-but-3-enil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-pentilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; 4-klor-N-[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il-karbamoil)-3,3-dimetil-butil]-benzamid; pirazin-2-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; 4,4-dimetil-2-(2-tiofen-2-il-acetilamino)-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-ciklo-heksil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [2-(4-klor-fenil)-1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-(3,4-diklor-fenil)-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-naftalen-2-il-etil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-l,2-di-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butil]-amid i njegovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
19. Spoj prema zahtjevu 14, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: [1-(1-benzil-4-cijano-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-karbaminska kiselina benzil ester, [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-ciklo-heksil]-karbaminska kiselina t-butil ester; [1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-karbaminska kiselina benzil ester, [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-ciklo-heksil]-karbaminska kiselina benzil ester; naftalen-2-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; naftalen-2-karboksilna kiselina [l-{3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-karbaminska kiselina benzil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; [1 {3-cijano-1-cikloheksilmetil-pirolidin-3-il-karbamoil)-3-metil-butil]'-karbaminska kiselina benzil ester; morfolin-4-karboksilna kiselina [l- (3-cijano-1-ciklo-heksilmetil-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-butil]-amid; morfolin-4-karboksilna kiselina [1-(1-benzil-3-cijano-pirolidin-3-ilkarbamoil)-3-metil-but-3-enil]-amid i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
20. Spoj formula (Ia) ili (Ib): [image] naznačen time, da Het je azepanil, piperidinil, pirolidinil, azetidinil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, azokanil, oksokanil, 1,3-di-azokanil, 1,4-diazokanil, 1,5-diazokanil, 1,3-diokso-kanil, 1,4-dioksokanil, 1,5-dioksokanil, 1,3-oksazokanil, 1,4-oks-azokanil, 1,5-oksazokanil, 1,3-diazepanil, 1,4-diazepanil, 1,3-dioksepanil, 1,4-dioksepanil, 1,3-oksazepanil, 1,4-oksazepanil, 1,2-tiazokanil-1,1-dioksid, 1,2,8-tiadiazokanil-1,1-dioksid, 1,2-tiazepanil-1,1-dioksid, 1,2,7-tiadiazepanil-1,1-dioksid, tetrahidrotiofenil, heksahidro-pirimidinil, heksahidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidropirimidinil, pirazolidinil, dihidrooksazolil, dihidrotiazolil, dihidroimidazolil, izoksazolinil, oks-azolidinil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadi-azinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imid-azolidinil-2,4-dion, imidazolidinil, morfolinil, dioksanil, tetrahidropiridinil, tiomorfolinil, tiazolidinil, dihidro-piranil, ditianil, dekahidro-kinolinil, dekahidro-izo-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, indolinil, okta-hidro-kinolizinil, dihidro-indolizinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-indolil, dekahidrokinazolinil, deka-hidrokinoksalmil, 1,2,3,4-tetrahidrokinazolmil ili 1,2,3,4-tetrahidrokinoksalinil; A je C6-C10 premoŠteni bicikl pri čemu je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s heteroatomom odabranim između N, O i S; od kojih svaki može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, vodik, C1-10-alkil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-cikloalkil, C3-8-cikloalkiloksi, aril, benzil, tetra-hidronaftil, indenil, indanil, C1-10-alkilsulfonil-C1-10-alkil, C3-8-cikloalkilsulfonil-C1-10-alkil, arilsulfonil-C1-10-alkil, heterociklil odabran iz skupine koju čine azepanil, azokanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetra-hidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, tetrazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzizoksazolil, kinolinil, tetrahidrokinolinil, izokinolinil, tetrahidro-izokinolinil, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benz-oksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi, pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, hidroksi ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, tetra-hidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, C1-10-alkanoil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotbienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Raje C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilaminosulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil i kinoksalinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, ciJano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; pod uvjetom da R1 i Ra ne mogu istovremeno biti veza; Rb je C1-6 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu je jedan ili je više ugljikovih atoma prema potrebi zamijenjeno s O, N, S(O), S(O)2 ili S i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, ili s jednim ili više supstituenata iz skupine koju čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidrnil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil; ili Rb C3-6-cikloalkil, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, mono-C1-5-alkilamino, di-C1-5-alkilamino, karboksamid, amidino ili gvanidino; R2 je vodik ili C1-3-alkil; R3 je veza, vodik, C1-10-alkil, C2-10-alkilen, C3-8-cikloalkil, aril-C1-5-alkil ili aril, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rc je C1-10-alkil, C3-8-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]octanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.OJheksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, deka-hidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetra-hidrofuranil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-tiopiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, dihidrobenzofuranil, okto-hidrobenzofuranil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, tetrahidrokinolinil, kinolinil, tetrahidroizokinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkoksi, ariloksi, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkoksikarbonil, ariloksi karbonil, C1-10-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkil-amino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, amino, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino; R2 i R3zajedno s ugljikom na koji su oni povezani prema potrebi tvore nearomatski 5-7-člani cikloalkilni ili heterociklički prsten; svaki R4 je neovisno vodik, hidroksi ili C1-3-alkil; R5je veza, vodik, karbonil, C1-10-alkil, C1-10-alkoksi-C1-10-alkil, C1-10-alkilamino-C1-10-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, ariloksi, C3-8-cikloalkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indenil, indanil, C3-7-cikloalkilsulfonil-C1-5-alkil, arilsulfonil-C1-5-alkil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetra-hidrotiopiranil, furanil, tetrahidro-furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridizinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, tetrahidro-kinolinil, izokinolinil, tetrahidroizokinolinil, kinazolinil, tetrahidrokinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, benzil-oksi, C1-10-alkoksikarbonil, aril-C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil/ imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonilamino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkil-aminosulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirilidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-10-alkil, C1-10-alkoksi-C1-10-alkil, C1-10-alkil-amino-C1-10-alkil, C1-10-alkiltio-C1-10-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-10-alkoksi, C3-8-cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indenil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, tiopiranil, tetra-hidrotiopiranil, piranil, tetrahidropiranil, tetrahidro-furanil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, benzizoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-10-alkanoil, aroil, C1-10-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-10-alkoksikarbonil, aril-C1-3-alkoksikarbonil, ariloksi-karbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je C1-10-alkanoilamino, aroilamino, C1-10- alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je C1-10-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-10-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-10-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-10-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-10-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; Rf je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, tolilsulfonil, C1-5-alkoksi, aril, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino; R6je vodik, hidroksi, nitril ili C1-6-zasićen ili nezasićen razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, S(O), S(O)2 ili S i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, s jednim ili više supstituenata iz niza kojeg čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil; pri čemu R1 i R6 u formulama (I) ili (II) prema potrebi tvore 4- do 8-člani mono- ili 7-12-člani policiklički sistem hetero atoma, od kojih svaki može biti aromatski ili nearomatski i pri čemu pri čemu svaki sistem hetero prstena je prema potrebi supstituiran s jednim ili više R7; svaki od R7 i R8 neovisno predstavlja: C1-5-alkilni lanac prema potrebi prekinut s jednim ili dva N, O ili S(O)m i prema potrebi supstituiran je s 1-2 supstituenta iz niza koji čine okso, amino, hidroksi, halogen, C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil, aril, ariloksi, aroil, furanil, tienil, pirolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, C1-5-alkanoil, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, benziloksikarbonil, C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio, ariltio-C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, C3-6-cikloalkil i benziloksi, pri čemu svaki od gore spomenutih može biti prema potrebi halogeniran, halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitril, nitro ili NH2C(O)-; m je 0, 1 ili 2; X je =O, =S ili =N-R6 pri čemu R6 je definiran kao gore, i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
21. Spoj prema zahtjevu 20 naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidrofuranil, oksetanil, heksahidropirimidinil, heksa-hidropiridazinil, piperazinil, 1,4,5,6-tetrahidro-pirimidinil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil, dekahidro-kinolinil, 1,2,3,4-tetrahidro-kinolinil, dihidro-oksazolil, 1,2-tiazinanil-1,1-dioksid, 1,2,6-tiadiazinanil-1,1-dioksid, izotiazolidinil-1,1-dioksid, imidazolidinil, pirazolidinil ili premošteni bicikl odabran iz niza kojeg čine aza-biciklo[3.2.1]oktan, aza-biciklo[2.2.1]heptan, aza-biciklo[2.2.2]oktan, aza-biciklo[3.2.2]nonan, aza-biciklo [2.1.1]heksan, aza-biciklo[3.1.1]heptan, aza-biciklo [3.3.2]dekan i 2-oksa- ili 2-tia-5-aza-biciklo-[2.2.1]heptan; pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, vodik, C1-7-alkil, C1-7-alkoksi, C3-7-ciklo-alkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, tetrahidronaftil, C1-7-alkilsulfonil-C1-7-alkil, C3-7-cikloalkilsulfonil-C1-7-alkil, arilsulfonil-C1-7-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoizoksazolil, benz-oksazolil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, C1-7-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-7-alkoksi, C1-7-alkanoil, C1-7-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-7-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkil-amino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino; R2je vodik ili metil ili etil; R3je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C3-7-cikloalkil, aril-C1-3-alkil ili aril pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje C1-5-alkil, C3-7-cikloalkil, aril, indanil, indenil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetrahidropiranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzamidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkoksi, ariloksi, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkoksikarbonil, aril-oksikarbonil, C1-5-alkanoiloksi, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonilamino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsutfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, triazolil, tetrazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, aril-C1-4-alkil, C1-5-alkoksi, ariloksi, aril-C1-5-alkoksi, aroil, halogen, hidroksi, okso ili cijano; R4 je vodik ili metil; R5je veza, vodik, karbonil, C1-8-alkil, C1-8-alkoksi-C1-8-alkil, C1-8-alkilamino-C1-8-alkil, C1-8-alkiltio-C1-8-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-8-alkoksi, ariloksi, C3-7-cikloalkil, aril, benzil, tetrahidronaftil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tetrahidropiranil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, tetrazolil, triazolil, pirazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil i kinoksalinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-7-alkanoil, aroil, C1-7-alkanoiloksi, benzil-oksi, C1-7-alkoksikarbonil, aril-C1-4-alkoksikarbonil, aril-oksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je C1-7-alkanoilamino, aroilamino, C1-7-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je C1-7-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-7-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-7-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-7-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-7-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzolhienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili R5je halogen, hidroksi, oksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-7-alkil, C1-7-alkoksi-C1-7-alkil, C1-7-alkil-amino-C1-7-alkil, C1-7-alkiltio-C1-7-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-7-alkoksi, C3-7-cikloalkil, aril, tetrahidronaftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tiopiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidro-piranil, tetrahidrofuranil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-5-alkanoil, aroil, C1-5-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-5-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benziroidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je C1-5-alkanoilamino, aroilamino, C1-5-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pinolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksalinil, ili Re je C1-5-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-5-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-5-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-5-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-5-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil ili kinoksaiinil, ili Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, C1-3-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenil, naftil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; R6je vodik, hidroksi, nitril ili C1-6 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, S(O), S(O)2 ili S i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 okso skupine, -NH2, s jednim ili više supstituenta iz niza kojeg čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolini], piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil; R1 i R6 u formuli (Ia) ili formuli (Ib) tvore monociklički 5-, 6- ili 7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten prema potrebi supstituiran s R7; ili biciklički prsten koji ima jedan 5-, 6- ili 7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na drugi 5-7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički ili karbociklički prsten pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili više R7; R7 i R8 su neovisno C1-5-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-5-alkoksi, ariloksi, benziloksi, pri čemu svaki od gore spomenutih radikala je sprema potrebi halogeniran ili Rx je halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitril, nitro ili NH2C(O)-; m je 0, 1 ili 2 i X je O ili S.
22. Spoj prema zahtjevu 21 naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidrofuranil, oksetanil, oktahidro-indolizinil, oktahidro-kinolizinil ili aza-biciklo[3.2.1]oktanil, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, C1-3-alkilsulfonil-C1-3-alkil, C3-6-cikloalkilsulfonil-C1-3-alkil, arilsulfonil-C1-3-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, izoksazolil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu, dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza kojeg čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, aril, C1-3-alkoksi, ariloksi, benziloksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino; R2je vodik ili metil; R3je veza, vodik, C1-5-alkil, C2-5-alkilen, C4-6-cikloalkil ili aril-C1-2-alkil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, pirolidinil, pipendinil, morfolinil, tiomorfolinil, indolinil, furanil, tetrahidrofuranil, piranil, tetrahidro-piranil, tienil, pirolil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-4-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-3-alkanoil, benzoil, C1-3-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, C1-3-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili Rcje C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3- alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili Rcje C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilamiosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-5-alkilom ili arilom, ili Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, amidino ili gvanidino, i Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je C1-3-alkil, C3-6-cikloalkil, fenil, benzil, C1-3-alkoksi, fenoksi, fenil-C1-3-alkoksi, benzoil, halogen, hidroksi, okso ili cijano; R4je vodik; R5je veza, vodik, karbonil, C1-6-alkil, C1-6-alkoksi-C1-6e-alkil, C1-6-alkilamino-C1-6-alkil, C1-6-alkiltio-C1-6-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-6-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, furanil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazolil, benzofaranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil i benzoksazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-4-alkanoiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, aril-C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je C1-4-alkanoilamino, aroilamino, C1-4-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5je C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-4-alkilcarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-4-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidrotiopiranil, tetra-hidropiranil, tetrahidrofuranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, kinoksalinil, C1-4-alkanoil, aroil, C1-4-alkanoiloksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, C1-4-alkoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoil-oksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, ili benztiazolil, ili Re je C1-4-alkanoilamino, benzoilamino, C1-4-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil ili benztiazolil, ili Re je C1-4-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonil-amino, C1-4-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-4-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-4-alkil-amino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz skupine koju čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil ili benztiazolil, ili Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; Rf je metil, etil, t-butil, tolilsulfonil, metoksi, ciklopropil, fenil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, R1 i R6 u formuli (Ia) ili u formuli (Ib) prema potrebi tvore monociklički 5- ili 6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten prema potrebi supstituiran s R7; ili biciklički prsten koji ima jedan 5-, 6- ili 7-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na drugi 5-6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički ili karbociklički prsten pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili više R7; R7 i R8su neovisno C1-4-alkil, C5-6-cikloalkil, C1-4-alkoksi, halogen, hidroksi, okso, karboksi, nitril, nitro ili NH2C(O)-; i X je O.
23. Spoj prema zahtjevu 22 naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksi-karbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; R2 je vodik; R3 je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, benzofuranil, benzo-tienil, benztiazolil, C1-3-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-2-alkanoil, benzoil, C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, C1-2-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili Rcje C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili Rcje C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili fenilom, ili Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi ili cijano, i Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je metil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, benzil, metoksi, fenoksi, benziloksi, benzoil, fluor, klor, okso ili cijano; R5je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz niza koji čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-3-alkanoiloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5 je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkanoil, aroil, C1-3-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-3-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Rcje C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Rc je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino, pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-substituirani sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, ili Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, Re može biti nadalje prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; i Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid; R1 i R6u formuli (Ia) ili u formuli (Ib) tvore biciklički prsten koji ima jedan 5- ili 6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na drugi 5-6-člani heteroarilni, heterociklički ili fenilni prsten; pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili dva R7.
24. Spoj prema zahtjevu 23, naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil ili tetrahidropiranil pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Raje veza, metil, etil, ciklopropil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Ra je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid; R3 je veza, C1-5-alkil, C2-4-4alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, n-propil, i-propil, C5-6-cikloalkil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, tienil, oksazolil, tiazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazolil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili Rcje metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Rcje fluor, klor ili okso, i RC može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fluor, klor ili okso; R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi-C1-4-alkil, C1-5-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4-alkiltio-C1-4-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-4-alkoksifenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-2-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-2-alkanoiloksi, benziloksi, C1-2-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkil-aminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5 je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i rs može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-3-alkil, C1-2-alkoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-2-alkanoil, aroil, C1-2-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-2-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili Re je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili Re je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili Re je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamide i R1 i R6 u formuli (Ia) ili u formuli (Ib) tvore biciklički prsten koji ima jedan 5-6-člani aromatski ili nearomatski heterociklički prsten kondenziran na fenilni prsten; pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednin ili dva R7.
25. Spoj prema zahtjevu 24, naznačen time, da Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il, azepan-3-il, azepan-4-il ili tetrahidropiran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je metil, fenil, tienil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je acetilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je metoksikarbonilamino, metiloarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid; R3 je veza, metil, etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, n-propil, i-propil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo-[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]-heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetra-hidronaftil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksi-karbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor, klor ili okso; R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-2-alkoksi-C1-2-alkil, C1-2-alkilamino-C1-2-alkil, C1-2-alkiltio-C1-2-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-2-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil, i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu te dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je metil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklo-pentil, ciklobeksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksi-karbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf, i Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benzil-oksi, fluor, klor ili okso; R1 i R6u formula (Ia) ili u formuli (Ib) tvore biciklički prsten [image] pri čemu W je-S(O)n-, -O-C(O)- ili -N-C(O)-, n je 0, 1 ili 2 i pri čemu svaki prsten je prema potrebi neovisno supstituiran s jednim ili dva R7.
26. Spoj prema zahtjevu 25 naznačen time, da Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il ili tetrahidropiran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5; R1je i-propil, benziloksi, cikloheksil, fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4-(metansulfonilamino)-fenil, 4-metoksifenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, naftil, tienilmetil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, furanil, tienil, 5-klortienil, piridin-4-il, pirazinil, metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino; R3 je etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, benzil ili naftilmetil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor ili klor; R5je veza, karbonil, metil, etil, n-propil, n-butil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, piperidinil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metil-amino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je metil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, tienil, 5-metiltienil, metoksi, fenoksi, benziloksi, piperidinil, piridinil, indolil, 1-(tolil-sulfonil)-indolil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, fenilom ili benzilom, ili Re je hidroksi, fluor, klor, okso, dimetilamino ili trifluormetil; i n je 2.
27. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, da R1 i R6ostaju aciklički; Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranil pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi, C3-6-cikloalkil, ariloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, C1-3-alkil, ciklopropil, ciklobeksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, C1-3-alkoksi, C1-3-alkanoil, C1-3-alkanoiloksi, ariloksi, benziloksi, C1-3-alkoksikarbonil, ariloksikarbonil, aroiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ariltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je C1-3-alkoksikarbonilamino, ariloksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, arilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, arilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, aril, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je metil, etil, n-propil, i-propil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, n-propoksi, i-propoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; R2je vodik; R3 je veza, C1-5-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje C1-3-alkil, C5-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, indolil, benzofuranil, benzo-tienil, benztiazolil, C1-3-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, C1-2-alkanoil, benzoil, C1-2-alkoksikarbonil, fenoksi-karbonil, C1-2-alkanoiloksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili arilom, ili Rcje C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2- alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s C1-3-alkilom ili arilom, ili Rcje C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, arilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa C1-3-alkilom ili fenilom, ili Rcje halogen, hidroksi, okso, karboksi ili cijano, i Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je metil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, benzil, metoksi, fenoksi, benziloksi, benzoil, fluor, klor, okso ili cijano; R4 je vodik; R5je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkiltio-C1-5-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, C3-6-ciklo-alkil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil i benztiazolil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran između onih skupina koje su opisane u ovom odlomku, C1-3-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-3-alkanoiloksi, benziloksi, C1-3-alkoksi-karbonil, benziloksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je C1-3-alkanoilamino, aroilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzofuranil, benzotienil, benz-imidazolil ili benztiazolil, ili R5je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je C1-3-alkil, C1-3-alkoksi, C3-7-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-3-alkanoil, aroil, C1-3-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-3-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Re je C1-3-alkanoilamino, benzoilamino, C1-3-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazoiil, imidazoiil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Re je C1-3-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-3-alkilkarbamoiloksi, feailkarbamoiloksi, C1-3-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-3-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-3-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili Re je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid; R6je hidroksi, nitril ili C1-5 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran, pri čemu je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, ili S(O)2 i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s 1-2 supstituenta iz niza koji čine okso skupine, -NH2, jedan ili više supstituenata iz niza koji čine C1-4-alkil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, indolinil, piranil, tiopiranil, furanil, tienil, pirolil, oksazolil, izoksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benzimidazolil, benztiazolil, kinolinil, izokinolinil, kinazolinil, benzoksazolil ili kinoksalinil; i X je O.
28. Spoj prema zahtjevu 27, naznačen time, da R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je veza, metil, etil, ciklopropil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Ra je metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je fluor, klor, brom, jod, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid, i Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid; R3je veza, C1-3-alkil, C2-4-alkilen, C5-6-cikloalkil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, n-propil, i-propil, C5-6-cikloalkil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo-[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, tienil, oksazolil, tiazolil, indolil, benzofuranil, benzotienil, benztiazoiil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili arilom, ili Rcje metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Rcje fluor, klor ili okso, i Rc može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rd; Rd je metil, ciklopropil, fenil, metoksi, fluor, klor ili okso; R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-4-alkil, C1-4-alkilamino-C1-4-alkil, C1-4 alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-4-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, benzil, indanil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil i benztiazoiil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, C1-2-alkanoil, benzoil, naftoil, C1-2-alkanoiloksi, benziloksi, C1-2-alkoksikarbonil, benzil-oksikarbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benzimidazolil ili benztiazolil, ili R5je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksi-karbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkil-aminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili R5je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili, više Re; Re je C1-3-alkil, C1-2-alkoksi, C3-6-cikloalkil, fenil, naftil, indanil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, tetrahidropiranil, indolil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil, C1-2-alkanoil, aroil, C1-2-alkanoiloksi, fenoksi, benziloksi, C1-2-alkoksi-karbonil, fenoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili Re je C1-2-alkanoilamino, benzoilamino, C1-2-alkiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili Re je C1-2-alkoksikarbonilamino, fenoksikarbonil-amino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, C1-2-alkilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine C1-2-alkil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, piperazinil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil ili pirimidinil, ili Re je fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf, Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, metoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid i R6je nitril ili C1-5 zasićen ili nezasićen razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran pri čemu je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, ili S(O)2 i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine okso, -NH2, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piridinil, pirimidinil ili pirazinil.
29. Spoj prema zahtjevu 28, naznačen time, da Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il, azepan-3-il, azepan-4-il ili tetrahidro-piran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, metil, etil, i-propil, metoksi, ciklo-propil, cikloheksil, fenoksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirazinil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je metil, fenil, tienil, metoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je acetilamino, metiltio, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je metoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Ra je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi, cijano ili karboksamid; R3je veza, metil, etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, n-propil, i-propil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, biciklo[2.2.1]heptanil, biciklo-[2.2.2]oktanil, biciklo[4.1.0]heptanil, biciklo[3.1.0]-heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, 1,2,3,4-tetra-hidronaftil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksi-karbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, metiltio, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor, klor ili okso; i pri čemu konfiguracija na stereo središtu definiranom s R2 i R3 ako su oni različiti i ugljikovom atomu koji oni dodiruju je definirana kao L; i R5je veza, vodik, karbonil, C1-4-alkil, C1-2-alkoksi-C1-2-alkil, C1-2-alkilamino-C1-2-alkil, C1-2-alkiltio-C1-2-alkil pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-2-alkoksi, fenoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil, i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabrana između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamide, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je metil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksi-karbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor ili okso; R6je nitril ili C1-5 zasićen ili nezasićen, razgranat ili nerazgranat ugljikov lanac prema potrebi djelomično ili potpuno halogeniran pri čemu je jedan ili je više C atoma prema potrebi zamijenjeno s O, NH, ili S(O)2 i pri čemu spomenuti lanac je prema potrebi neovisno supstituiran s okso, -NH2, morfolinilom ili piperazinilom.
30. Spoj prema zahtjevu 29, naznačen time, da Het je piperidin-4-il, piperidin-3-il, pirolidin-3-il, azetidin-3-il ili tetrahidropiran-4-il, pri čemu svaki prsten može biti supstituiran s jednim ili više R5; R1je i-propil, benziloksi, cikloheksil, fenil, 4-(acetilamino)-fenil, 4-(metansulfonilamino)-fenil, 4-metoksifenil, 3-fenoksifenil, 4-klorfenil, 4-fluorfenil, 2-fluorfenil, 2-fluor-4-klorfenil, naftil, tienilmetil, piperidinil, morfolinil, pirolidinil, piperazinil, furanil, tienil, 5-klortienil, piridin-4-il, pirazinil, metilamino, etilamino, dimetilamino ili dietilamino; R3 je etil, n-propil, propenil, butenil, i-butenil, benzil ili naftilmetil, pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, cikloheksil, ciklopentil, indanil, 1,2,3,4-tetrahidronaftil, metoksi, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, fluor ili klor; R5je veza, karbonil, metil, etil, n-propil, n-butil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, piperidinil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi, i R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je metil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, tienil, 5-metiltienil, metoksi, fenoksi, benziloksi, piperidinil, piridinil, indolil, 1-(tolil-sulfonil)-indolil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, fenilom ili benzilom, ili Re je hidroksi, fluor, klor, okso, dimetilamino ili trifluormetil; i R6je acetil, C1-3-alkilaminokarbonil ili C1-3-alkoksi-karbonil.
31. Spoj prema zahtjevu 30, naznačen time, da Het je piperidin-4-il ili pirolidin-3-il; R1je morfolin-4-il, p-fluorfenil ili p-metoksifenil; R5je metil, propil, n-pentil ili cikloheksil i R6je acetil, etilaminokarbonil ili etoksikarbonil.
32. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, da Het je piperidinil, pirolidinil, azetidinil, azepanil, oksepanil, tetrahidropiranil, oksetanil ili tetrahidro-tiopiranii pri čemu svaki prsten može biti prema potrebi supstituiran s jednim ili više R5; R1je veza, C1-4-alkil, C1-4-alkoksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benz-imidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu R1 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je metil, etil, propil, i-propil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, tienil, imidazolil, metoksi, etoksi, acetil, acetoksi, fenoksi, naftiloksi, benziloksi, metoksikarbonil, etoksikarbonil, fenoksikarbonil, naftil-oksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, etiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, C1-2-alkilkarbamoiloksi, fenil-karbamoiloksi, naftilkarbamoiloksi, C1-2-alkilsulfonil-amino, fenilsulfonilamino, naftilsulfonilamino, C1-2-alkil-aminosulfonil, fenilaminosulfonil, naftilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran sa supstituentom iz niza koji čine metil, etil, fenil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil ili piperazinil, ili Ra je halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro, karboksamid, amidino ili gvanidino, Ra može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rb; Rb je metil, etil, ciklopropil, cikloheksil, fenil, metoksi, etoksi, fenoksi, benziloksi, fluor, klor, brom, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; R2 je vodik ili metil; R3je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, i-butenil, cikloheksil, benzil ili naftilmetil pri čemu Ra je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rc je metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, naftil, biciklo[3.1.0]heksanil, biciklo[1.1.1]pentanil, kubanil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, pirimidinil, metoksi, etoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, fenoksikarbonil, acetoksi, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom ili fenilom, ili Rcje metoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoiloksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilaminosulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Rcje klor, fluor, hidroksi, okso, karboksi ili cijano; R2 i R3zajedno s ugljikom kojeg oni dodiruju prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil, piperidinil, piperazinil, morfolinil ili tetrahidro-tiofenil; R4 je vodik; R5je veza, vodik, karbonil, C1-5-alkil, C1-5-alkoksi-C1-5-alkil, C1-5-alkilamino-C1-5-alkil, C1-5-alkilmino-C1-5-alkil, pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, C1-5-alkoksi, fenoksi, naftiloksi, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, fenil, benzil, heterociklil odabran iz skupine koju čine pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tetrahidropiranil, piridinil i pirimidinil, heterocikliloksi pri čemu heterociklilna skupina je odabran između onih koje su opisane u ovom odlomku, acetil, benzoil, acetiloksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, benzoiloksi, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5 je acetilamino, benzoilamino, feniltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, fenilsulfonilamino, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili R5je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, R5 može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Re; Re je metil etil, metoksi, etoksi, ciklopropil, ciklo-pentil, cikloheksil, fenil, naftil, indanil, piperidinil, morfolinil, indolil, tienil, piridinil, metoksi, etoksi, acetil, benzoil, acetiloksi, fenoksi, benziloksi, metoksi-karbonil, etoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je acetilamino, benzoilamino, metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, feniltio metiltio pri čemu sumporni atom može biti oksidiran u sulfoksid ili sulfon, ureido pri čemu dušikov atom može biti neovisno supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je metoksikarbonilamino, etoksikarbonilamino, fenoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, fenilkarbamoil-oksi, metilsulfonilamino, fenilsulfonilamino, metilamino-sulfonil, fenilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, etilom ili fenilom, ili Re je fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid, i Re može biti, nadalje, prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rf; Rf je metil, fenil, tolilsulfonil, fenoksi, benziloksi, fluor, klor ili okso.
33. Spoj prema zahtjevu 32, naznačen time, da R1je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, metoksi, etoksi, benziloksi, ciklopropil, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, piridazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benz-tiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je metil, ciklopropil, fenil, halogen, hidroksi, okso, karboksi, cijano, nitro ili karboksamid; R3 je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, i-butil, n-pentil, propenil, i-butenil, benzil ili naftil-metil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, karbamoil pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono-ili di-supstituiran s metilom ili fenilom, ili Rcje acetilamino, benzoilamino, metiltio, metoksikarbonilamino, metilkarbamoiloksi, metilsulfonil-amino, metilaminosulfonil, amino pri čemu dušikov atom može biti neovisno mono- ili di-supstituiran s metilom, ili Rc je fluor ili okso; R2 i R3zajedno s ugljikom kojeg oni dodiruju prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetrahidrotiopiranil, tetrahidrofuranil, pirolidinil ili piperidinil; R5je metil, etil, n-propil, n-butil, n-pentil, 2-pentil, 3-pentil, fenetil, fenpropil, 2,2-dimetilpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, ciklopentil, cikloheksil, ciklopropilmetil, ciklopentilmetil, cikloheksil-metil, fenil, benzil, 2-metilbenzil, 3-metil-benzil, 4-metilbenzil, 2,6-dimetilbenzil, 2,5-dimetil-benzil, 2,4-dimetilbenzil, 2,3-dimetilbenzil, 3,4-dimetil-benzil, 3,5-dimetilbenzil, 2,4,6-trimetilbenzil, 2-metoksi-benzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil, 2-fenoksibenzil, 3-fenoksi-benzil, 4-fenoksibenzil, 2-benziloksibenzil, 3-benziloksi-benzil, 4-benziloksibenzil, 2-fluorbenzil, 3-fluorbenzil, 4-fluorbenzil, 2,6-difluorbenzil, 2,5-difluor-benzil, 2,4-difluorbenzil, 2,3-difluorbenzil, 3,4-difluor-benzil, 3,5-difluorbenzil, 2,4,6-triflurobenzil, 2-trifluormetilbenzil, 3-trifluormetilbenzil, 4-trifluor-metilbenzil, naftilmetil, indanilmetil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, 5-metiltienilmetil, piperidinil, piperidinilkarbonil, piridinilkarbonil, tetrahidropiranil, pirimidinil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksi-karbonil, t-butoksi-karbonil, metilkarbamoil, fenil-karbamoil, benzilkarbamoil, metilsulfonilamino, fenil-sulfonilamino, metilamino, dimetilamino, fluor, okso ili karboksi.
34. Spoj prema zahtjevu 33, naznačen time, da R1je metoksi, benziloksi, cikloheksil, fenoksi, naftiloksi, fenil, benzil, naftil, pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, furanil, tienil, oksazolil, tiazolil, imidazolil, piridinil, pirimidinil, pirazinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili amino; pri čemu ri je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Ra; Ra je metil, fenil, fluor, klor, hidroksi, okso, karboksi ili karboksamid; R3 je veza, metil, etil, n-propil, i-propil, n-butil, 1-butil, n-pentil, propenil, i-butenil ili benzil pri čemu R3 je prema potrebi supstituiran s jednim ili više Rc; Rcje metil, etil, cikloheksil, ciklopentil, fenil, furanil, tetrahidropiranil, tienil, oksazolil, tiazolil, metoksi, fenoksi, acetil, benzoil, metoksikarbonil, acetil-amino, metiltio, metilsulfonilamino ili fluor; R2 i R3zajedno s ugljikom kojeg oni dodiruju prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, cikloheptil, tetrahidropiranil, tetra-hidrotiopiranil ili tetrahidrofuranil; R5je metil, etil, n-propil, n-butil, fenetil, fenpropil, t-butil, i-propil, i-butil, ciklopropil, cikloheksil, ciklopropilmetil, cikloheksilmetil, fenil, benzil, 2-metoksibenzil, 3-metoksibenzil, 4-metoksibenzil 4-fluor-benzil, 3,5-difluorbenzil, 4-trifluormetilbenzil, naftil-metil, piridinilmetil, indolilmetil, tienilmetil, acetil, benzoil, etoksikarbonil, benziloksikarbonil, 1-butoksi-karbonil, fenilkarbamoil, fenilsulfonilamino ili fluor.
35. Spoj prema zahtjevu 34, naznačen time, da Het je pirolidinil, piperidinil ili tetrahidropiranil; R1je benziloksi, fenoksi, naftiloksi, fenil, naftil-pirolidinil, piperidinil, morfolinil, tiomorfolinil, piperazinil, piridinil, indolil, kinolinil, benzofuranil, benztienil, benzimidazolil, benztiazolil, benzoksazolil ili fenilamino; R3 je n-propil, i-butil, propenil, i-butenil ili 2,2-dimetilpropil; R2 i R3zajedno s ugljikom kojeg oni dodiruju prema potrebi tvore prsten odabran iz skupine koju čine ciklopentil, cikloheksil, ili cikloheptil; R5je metil, etil, n-propil, fenetil, t-butil, i-propil, i-butil, cikloheksil, cikloheksilmetil, benzil, 4-fluorbenzil, naftilmetil, acetil, benzoil ili benzil-oksikarbonil.
36. Spoj prema zahtjevu 20, naznačen time, da je odabran iz skupine koju čine: {[1-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-ilkarbamoil)-3,3-dimetil-butilimino]-morfolin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; N-(4-cijano-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)-propionamid; 4,4-dimetil-2-(3-okso-3H-izoindol-1-ilamino)-pentanska kiselina-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(2-okso-2H-benzo[e][1,3]oksazin-4-ilamino)-propionamid; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-piperidin-1-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; 2-[(acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-propionamid; {[1-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-ilkarbamoil)-2-cikloheksil-etilamino]-piperidin-4-il-metil}-karbaminska kiselina etil ester; 2-[(acetilimino-fenil-metil)-amino]-N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il]-3-cikloheksil-propionamid; ({1-[3-cijano-1-(l-etil-propil)-pirolidin-3-il-karbamoil]-2-cikloheksil-etilamino}-morfolin-4-il-metilen)-karbaminska kiselina etil ester; N-(4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-[(etilkarbamoilamino-fenil-metil)-amino]-propionamid; N-[4-cijano-1-metil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid; N-[3-cijano-1-(1-etil-propil)-pirolidin-3-il)-3-ciklo-heksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-il-amino)-propionamid; N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-ciklo-heksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid; N-(3-cijano-1-cikloheksil-pirolidin-3-il)-3-ciklo-heksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid; N-(4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-3-cikloheksil-2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-propionamid; 2-(1,1-diokso-1H-λ6-benzo[d]izotiazol-3-ilamino)-4,4-dimetil-pentanska kiselina (4-cijano-1-propil-piperidin-4-il)-amid, i njihovi farmaceutski prihvatljivi derivati.
37. Farmaceutski pripravak, naznačen time, da sadrži farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevima 1, 6, 14, 20 ili 32.
38. Postupak za modulaciju autoimunosne bolesti, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1, 6 ili 20.
39. Postupak prema zahtjevu 38, naznačen time, da autoimunosna bolest je reumatoidni artritis, sistemski eritematozni lupus, Crohnova bolest, ulcerativni kolitis, multipla skleroza, Guillain-Bareov sindrom, psorijaza, Graveova bolest, miastenija gravis, skleroderma, glomerulonefritis, površinski dermatitis ili dijabetes melitus ovisan o inzulinu.
40. Postupak za liječenje Alzheimerove bolesti, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1, 6 ili 20.
41. Postupak za liječenje ateroskleroze, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1, 6 ili 20.
42. Postupak za liječenje osteoporoze, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 14 ili 32.
43. Postupak za liječenje astme, naznačen time, da se pacijentu kojem je potrebno takovo liječenje daje farmaceutski učinkovitu količinu spoja prema zahtjevu 1, 6 ili 20.
44. Postupak za pripravu spoja formule (I) [image] u kojoj su R1, R2, R3, R4, Het i R5 definirani kao u zahtjevu 1, a obadva, Y i X su O; naznačen time, da spomenuti postupak uključuje: a) reakciju estera amino kiseline (IV), gdje R' je zaštitna skupina, pod prikladnim reakcijskim uvjetima, s RiC(O)L, gdje L je otpusna skupina; [image] b) odstranjivanje zaštitne skupine iz spoja dobivenog u stupnju a) čime se dobije odgovarajuću karboksilnu kiselinu; c) reakciju proizvoda iz stupanja b) pod uvjetima povezivanja s amino nitrilom koji nosi "Het-Rs", kako je dolje prikazano, čime se dobije spoj formule (I): [image]
45. Postupak za pripravu spoja formule (I) [image] u kojoj su R1, R2, R3, R4, Het i R5 definirani kao u zahtjevu 1, a obadva, Y i X su O; naznačen time, da spomenuti postupak uključuje: a) reakciju pod uvjetima za povezivanje amino kiseline, zaštićene sa zaštitnom skupinom R', i nitrilnog spoja koji sadrži "Het-Rs": [image] b) odstranjivanje zaštitne skupine R' iz spoja dobivenog u stupnju a) ; c) reakciju spoja dobivenog u stupnju b) s aktiviranom kiselinom R1C(Y)L, gdje L je otpusna skupina, čime se dobije nitril formule (I): [image]
46. Postupak za pripravu spoja formule (I) [image] u kojoj su R1, R2, R3, R4, Het i R5 definirani kao u zahtjevu 1, a obadva, Y i X su O; naznačen time, da spomenuti postupak uključuje: a) reakciju amionijaka sa zaštićenom amino kiselinom koja nosi Het-R5", pri čemu R" je zaštitna skupina, pod prikladnim uvjetima povezivanja; [image] b) odstranjivanje zaštitne skupine R" iz proizvoda dobivenog u stupnju a), čime se dobije spoj III [image] c) reakciju amino estera formule (IV) s RiC(O)L, gdje L je otpusna skupina, u prisutnosti prikladne baze, čime se dobije spoj (V): [image] d) hidrolizu proizvoda iz stupnja c), čime se dobije karboksilnu kiselinu (VI) : [image] e) reakciju pod prikladnim uvjetima povezivanja proizvoda (III) iz stupnja b) s proizvodom (VI) iz stupnja d), zatim dehidrataciju, čime se dobije nitrilni spoj formula (I).
47. Postupak za pripravu spoja formule (I) [image] i kojoj su R1, R2, R3, R4, Het i R5 definirani kao u zahtjevu 1, a obadva, Y i X su O; naznačen time, da spomenuti postupak uključuje: a) reakciju pod uvjetima povezivanja amida amino kiseline koji nosi Het-R5 sa zaštićenom amino kiselinom koja nosi skupine R2 i R3: [image] b) odstranjivanje zaštitne skupine R' iz spoja dobivenog u stupnju a); c) reakciju pod prikladnim uvjetima proizvoda iz stupnja b) sa spojem R1C(O)L gdje L je otpusna skupina, zatim dehidrataciju čime se dobije nitrilni spoj formule(I).
HR20020221A 1999-09-13 2002-03-12 Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases HRP20020221A2 (en)

Applications Claiming Priority (3)

Application Number Priority Date Filing Date Title
US15373899P 1999-09-13 1999-09-13
US22290000P 2000-08-03 2000-08-03
PCT/US2000/023584 WO2001019816A1 (en) 1999-09-13 2000-08-28 Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Publications (2)

Publication Number Publication Date
HRP20020221A2 true HRP20020221A2 (en) 2005-10-31
HRP20020221B1 HRP20020221B1 (hr) 2007-01-31

Family

ID=26850810

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
HR20020221A HRP20020221A2 (en) 1999-09-13 2002-03-12 Novel spiroheterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases

Country Status (30)

Country Link
EP (1) EP1218372B1 (hr)
JP (1) JP2003529546A (hr)
KR (1) KR20030024651A (hr)
CN (1) CN100410250C (hr)
AR (1) AR032136A1 (hr)
AT (1) ATE244235T1 (hr)
AU (1) AU782246B2 (hr)
BG (1) BG106483A (hr)
BR (1) BR0013966A (hr)
CA (1) CA2385130C (hr)
CZ (1) CZ2002844A3 (hr)
DE (1) DE60003702T2 (hr)
DK (1) DK1218372T3 (hr)
EE (1) EE200200132A (hr)
ES (1) ES2199856T3 (hr)
HK (1) HK1048807A1 (hr)
HR (1) HRP20020221A2 (hr)
HU (1) HUP0302380A2 (hr)
IL (2) IL148184A0 (hr)
MY (1) MY122696A (hr)
NO (1) NO323354B1 (hr)
NZ (1) NZ518255A (hr)
PL (1) PL364045A1 (hr)
PT (1) PT1218372E (hr)
RU (1) RU2255937C2 (hr)
SA (1) SA00210456B1 (hr)
SK (1) SK286463B6 (hr)
TW (1) TWI230159B (hr)
WO (1) WO2001019816A1 (hr)
YU (1) YU17402A (hr)

Families Citing this family (45)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
DK1178958T3 (da) 1999-03-15 2004-06-21 Axys Pharm Inc N-cyanomethylamider som proteaseinhibitorer
US6420364B1 (en) 1999-09-13 2002-07-16 Boehringer Ingelheim Pharmaceuticals, Inc. Compound useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
US7030116B2 (en) 2000-12-22 2006-04-18 Aventis Pharmaceuticals Inc. Compounds and compositions as cathepsin inhibitors
AR036375A1 (es) * 2001-08-30 2004-09-01 Novartis Ag Compuestos pirrolo [2,3-d] pirimidina -2- carbonitrilo, un proceso para su preparacion, una composicion farmaceutica y el uso de dichos compuestos para la preparacion de medicamentos
JP2005504078A (ja) 2001-09-14 2005-02-10 アベンティス・ファーマスーティカルズ・インコーポレイテツド カテプシン阻害剤としての新規化合物および組成物
JP2005504827A (ja) 2001-10-02 2005-02-17 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
JP2005508979A (ja) * 2001-10-29 2005-04-07 ベーリンガー インゲルハイム ファーマシューティカルズ インコーポレイテッド システインプロテアーゼの可逆性インヒビターとして有用な化合物
EP1446392A1 (en) 2001-11-14 2004-08-18 Aventis Pharmaceuticals, Inc. Oligopeptides and compositions containing them as cathepsin s inhibitors
US7087604B2 (en) 2002-03-08 2006-08-08 Bristol-Myers Squibb Company Cyclic derivatives as modulators of chemokine receptor activity
WO2004000838A1 (en) * 2002-06-24 2003-12-31 Axys Pharmaceuticals, Inc. Peptidic compounds as cysteine protease inhibitors
WO2004050024A2 (en) 2002-11-27 2004-06-17 Incyte Corporation 3-aminopyrrolidine derivatives as modulators of chemokine receptors
EP1569954A1 (en) * 2002-12-05 2005-09-07 Axys Pharmaceuticals, Inc. Cyanomethyl derivatives as cysteine protease inhibitors
US7384970B2 (en) 2003-03-24 2008-06-10 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
US7109243B2 (en) 2003-03-24 2006-09-19 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
JP2006526657A (ja) 2003-06-04 2006-11-24 アクシス ファーマシューティカルズ システインプロテアーゼ阻害剤としてのアミジノ化合物
US7173051B2 (en) 2003-06-13 2007-02-06 Irm, Llc Inhibitors of cathepsin S
US7256207B2 (en) 2003-08-20 2007-08-14 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
TW200524851A (en) 2003-09-18 2005-08-01 Axys Pharm Inc Haloalkyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US7297714B2 (en) * 2003-10-21 2007-11-20 Irm Llc Inhibitors of cathepsin S
WO2006060810A1 (en) 2004-12-02 2006-06-08 Schering Aktiengesellschaft Sulfonamide compounds as cysteine protease inhibitors
MX2007011617A (es) 2005-03-21 2008-03-13 Applera Corp Compuestos de alfa-cetoamida como inhibidores de la cisteina proteasa.
EP1866277B1 (en) 2005-03-22 2014-06-25 Virobay, Inc. Sulfonyl containing compounds as cysteine protease inhibitors
US8722708B2 (en) * 2005-06-14 2014-05-13 Merck Sharp & Dohme Inc. Substituted isoindolines as aspartyl protease inhibitors
US8067415B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
US8067457B2 (en) 2005-11-01 2011-11-29 Millennium Pharmaceuticals, Inc. Compounds useful as antagonists of CCR2
UY30090A1 (es) * 2006-01-16 2007-08-31 Syngenta Participations Ag Insecticidas novedosos
ES2392675T3 (es) 2006-06-01 2012-12-12 Sanofi Nitrilos espirocíclicos como inhibidores de proteasa
US7893112B2 (en) 2006-10-04 2011-02-22 Virobay, Inc. Di-fluoro containing compounds as cysteine protease inhibitors
KR101555931B1 (ko) 2006-10-04 2015-09-30 비로베이, 인코포레이티드 시스테인 프로테아제 억제제로서의 디­플루오로 함유 화합물
DE102006057036A1 (de) 2006-12-04 2008-06-05 Bayer Cropscience Ag Biphenylsubstituierte spirocyclische Ketoenole
JP5587790B2 (ja) 2008-01-09 2014-09-10 アミュラ セラピューティクス リミティド 化合物
EP2198879A1 (en) 2008-12-11 2010-06-23 Institut Curie CD74 modulator agent for regulating dendritic cell migration and device for studying the motility capacity of a cell
US8324417B2 (en) 2009-08-19 2012-12-04 Virobay, Inc. Process for the preparation of (S)-2-amino-5-cyclopropyl-4,4-difluoropentanoic acid and alkyl esters and acid salts thereof
WO2012151319A1 (en) 2011-05-02 2012-11-08 Virobay, Inc. Cathepsin inhibitors for the treatment of bone cancer and bone cancer pain
JP5859000B2 (ja) * 2011-06-07 2016-02-10 株式会社クレハ オキセタン化合物の製造方法、アゾリルメチルシクロペンタノール化合物の製造方法、および中間体化合物
EP2537532A1 (en) 2011-06-22 2012-12-26 J. Stefan Institute Cathepsin-binding compounds bound to a nanodevice and their diagnostic and therapeutic use
DK2780015T3 (en) 2011-11-18 2017-03-27 Heptares Therapeutics Ltd M1 MUSCARINRECEPTORAGONISTER
GB201617454D0 (en) * 2016-10-14 2016-11-30 Heptares Therapeutics Limited Pharmaceutical compounds
GB201810239D0 (en) 2018-06-22 2018-08-08 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
GB201819960D0 (en) 2018-12-07 2019-01-23 Heptares Therapeutics Ltd Pharmaceutical compounds
US11124497B1 (en) 2020-04-17 2021-09-21 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
US11174231B1 (en) 2020-06-09 2021-11-16 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof
KR20230040386A (ko) * 2020-06-09 2023-03-22 파르데스 바이오사이언시스, 인크. 시스테인 프로테아제의 억제제 및 이의 사용 방법
EP4305021A1 (en) * 2021-03-10 2024-01-17 Vincere Biosciences, Inc. Usp30 inhibitors and uses thereof
WO2023044171A1 (en) * 2021-09-20 2023-03-23 Pardes Biosciences, Inc. Inhibitors of cysteine proteases and methods of use thereof

Family Cites Families (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US5776718A (en) * 1995-03-24 1998-07-07 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
EP0817778A1 (en) * 1995-03-24 1998-01-14 Arris Pharmaceutical Corporation Reversible protease inhibitors
TW438591B (en) * 1995-06-07 2001-06-07 Arris Pharm Corp Reversible cysteine protease inhibitors
DK1178958T3 (da) * 1999-03-15 2004-06-21 Axys Pharm Inc N-cyanomethylamider som proteaseinhibitorer

Also Published As

Publication number Publication date
CN100410250C (zh) 2008-08-13
PT1218372E (pt) 2003-11-28
AR032136A1 (es) 2003-10-29
BG106483A (bg) 2002-10-31
IL148184A0 (en) 2002-09-12
WO2001019816A1 (en) 2001-03-22
CZ2002844A3 (cs) 2002-06-12
KR20030024651A (ko) 2003-03-26
YU17402A (sh) 2004-11-25
AU7081800A (en) 2001-04-17
EP1218372B1 (en) 2003-07-02
DE60003702T2 (de) 2004-04-22
PL364045A1 (en) 2004-12-13
NO20021207D0 (no) 2002-03-12
EP1218372A1 (en) 2002-07-03
TWI230159B (en) 2005-04-01
SK286463B6 (sk) 2008-10-07
IL148184A (en) 2007-03-08
DK1218372T3 (da) 2003-10-20
NO323354B1 (no) 2007-04-10
HK1048807A1 (zh) 2003-04-17
CN1384830A (zh) 2002-12-11
ATE244235T1 (de) 2003-07-15
ES2199856T3 (es) 2004-03-01
MY122696A (en) 2006-04-29
SA00210456B1 (ar) 2006-10-03
BR0013966A (pt) 2004-06-15
CA2385130A1 (en) 2001-03-22
DE60003702D1 (de) 2003-08-07
RU2255937C2 (ru) 2005-07-10
CA2385130C (en) 2009-10-20
JP2003529546A (ja) 2003-10-07
SK4902002A3 (en) 2002-09-10
NZ518255A (en) 2004-11-26
EE200200132A (et) 2003-12-15
HUP0302380A2 (hu) 2004-03-01
AU782246B2 (en) 2005-07-14
NO20021207L (no) 2002-03-12
HRP20020221B1 (hr) 2007-01-31

Similar Documents

Publication Publication Date Title
US6756372B2 (en) Compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
EP1218372B1 (en) Novel heterocyclic compounds useful as reversible inhibitors of cysteine proteases
UA73320C2 (en) Spiroheterocyclic compounds (variants), a pharmaceutical composition containing them, a method for preparing them (variants), a method for treatment (variants) and a method for modulation of autoimmune disease

Legal Events

Date Code Title Description
A1OB Publication of a patent application
ARAI Request for the grant of a patent on the basis of the submitted results of a substantive examination of a patent application
B1PR Patent granted
ODRP Renewal fee for the maintenance of a patent

Payment date: 20070816

Year of fee payment: 8

PBON Lapse due to non-payment of renewal fee

Effective date: 20080829